WO2010077074A2 - 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체를 포함하는 당뇨병 치료제 - Google Patents

아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체를 포함하는 당뇨병 치료제 Download PDF

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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to the use of arginine thiazolidine carboxylic acid or a derivative thereof used as an adjuvant to treat liver disease as a therapeutic agent for diabetes. More specifically, it improves insulin secretion ability of pancreatic beta-islet cells isolated from arginine thiazolidine carboxylic acid or its derivatives in normal mice (C57BL / 6), and in type 2 diabetic mice ( C57BL / KsJ-db / db Jcl) has an excellent effect of promoting lowering of blood sugar and secretion of insulin when intraperitoneally administered, and therefore, the present invention relates to the use of arginine thiazolidine carboxylic acid or a derivative thereof as a therapeutic agent for diabetes.
  • Diabetes is one of the biggest treatments to be solved in modern medicine, and in particular, type 2 diabetes, or adult diabetes, is caused by several factors such as obesity, lack of exercise and aging as well as genetic problems such as insulin resistance and insulin secretion deficiency. It is known as type 2 or adult type diabetes because it occurs in adults, and as the life expectancy becomes longer in modern society, the incidence rate increases with more harm (Lee, Eung-jin et al., Diabetes, Korea Medicine, 1-31, 1998). Jameson, JL, Diabetes Care, 21 (Suppl. 1): S5-S19, 1998; Pickup, JC & Crook, MA, Diabetologia, 41: 1241-1248, 1998; Liu, K. et al., J.
  • Sulfonylurea agents metformin, troglitazone, and glitazone are known as oral diabetes treatments (Eliasson, L et al., Science, 271: 813-815, 1996; McGraw-Hill Companies, USA, Part 13, Chapter 334, pp. 2060-2080, 1999; McCarthy, KJ et al., Kidney Int., 58: 2341-2350, 2000).
  • sulfonyl urea-based drugs are at risk of hypoglycemia by secreting insulin even when insulin maintains adequate blood sugar levels in vivo (Holman, RR & Turner, RC, In Textbook of Diabetes, Pickup, JC, Williams, G.
  • metformin inhibits hepatic cell's neosynthesis and increases insulin receptors, but causes gastrointestinal disorders and toxicity to death after prolonged administration It is known that there is (Innerfield, RJ, New Engl. J. Med., 334: 1611-1613, 1996).
  • Troglitazone or glitazones function to enhance insulin action, but are known to have side effects such as anemia, gastrointestinal disorders, and liver dysfunction (Lee Eung-jin et al., Diabetes, Korea Medicine, 345-359, 1998, Ishii, S., et al., Diabetes, 45: (Suppl. 2), 141A (abstracts), 1996; Watking, PB, et al., N. Engl. J. Med. 338: 916-917, 1998). Therefore, there is an urgent need for the development of drugs that have no risk of hypoglycemia and have minimal physiological side effects.
  • pancreatic beta-islet cells isolated from mice by arginine thiazolidin carboxylic acid, and directly administered to C57BL / KsJ-db / db Jcl, known as type 2 diabetic mice.
  • the present invention was completed by confirming the effect of promoting the drop of blood sugar and the secretion of insulin.
  • an object of the present invention is to improve the insulin secretion ability of pancreatic beta islet cells and to provide the use of arginine chiazolidine carboxylic acid or derivatives thereof having a hypoglycemic activity as a novel diabetes treatment.
  • the present invention provides pancreatic islets from ICR mice (25 g body weight) by HBSS (Hank's balance salt solution) according to the method of Lacy PE and Kotianovsky M. (Diabetes, 16: 35-39, 1967). ) To remove acinar cells, and to isolate pancreatic islets of constant size under a binocular dissecting microscope Dean carboxylic acid was treated and insulin concentrations were measured using an insulin radioimmunoassay kit (Linco Research, USA).
  • arginine chiazolidine carboxylic acid used in the present invention on blood glucose concentration and insulin secretion in vivo in C57BL / KsJ-db / db Jcl (Charles River, Japan)
  • a type 2 genetic diabetic mouse In order to inject the drug of the prescribed concentration into the abdominal cavity twice a day at 12 hour intervals, the insulin concentration was measured by glucose loading test and radioimmunoassay as described above. Achieved by confirming to promote secretion.
  • the present invention improves insulin secretion capacity of pancreatic beta-islet cells ( ⁇ -cells) isolated from mouse arginine chiazolidine carboxylic acid or derivatives thereof, and is a type 2 diabetic mouse.
  • ⁇ -cells pancreatic beta-islet cells isolated from mouse arginine chiazolidine carboxylic acid or derivatives thereof
  • arginine chiazolidine carboxylic acid is intraperitoneally administered at a concentration of 10 to 40 mg / kg body weight
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • Figure 1 shows the concentration of insulin secreted extracellularly after treatment with 0, 0.1, 0.5, and 1 mM arginine chiazolidin carboxylic acid under conditions in which pancreatic islet cells of the mouse were isolated and the extracellular glucose concentration was maintained at 12 mM.
  • FIG. 2 shows the intraperitoneal injection of arginine chiazolidine carboxylic acid into mice twice a day at concentrations of 0, 10, 20, and 40 mg / kg at 2 weeks (9 weeks old) and 4 weeks (11 weeks old) This is a graph verifying the effect of each concentration through the sugar load test.
  • Figure 3 is 0, 10, 20 minutes after glucose load at week 3 (10 weeks of age) after intraperitoneal injection of arginine chiazolidine carboxylic acid twice a day at a concentration of 0, 10, 20, 40 mg / kg, This is a graph showing the effect of increasing insulin secretion in the serum at 120 minutes.
  • FIG. 4 shows immunohistochemistry of insulin present in pancreatic islet cells after intraperitoneal administration of normal mice and arginine chiazolidine carboxylic acid to mice twice a day at concentrations of 0, 10, 20, and 40 mg / kg. It is a photograph compared with the dyeing method.
  • A Physiological saline administered type 2 diabetic mice
  • B 10 mg / kg
  • C 20 mg / kg
  • D 40 mg / kg arginine chiazolidine carboxylic acid administered type 2 diabetic mice .
  • the present invention is characterized by providing a therapeutic agent for type 2 diabetes as an active ingredient arginine chiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • a therapeutic agent for type 2 diabetes as an active ingredient arginine chiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • it is characterized by promoting the insulin secretion of pancreatic beta-islet cells in the presence of 12 mM glucose at an effective concentration of 0.1 mM to 10 mM of the arginine chiazolidine carboxylic acid or derivatives thereof.
  • the present invention is characterized by providing a pharmaceutical composition for preventing and treating diabetes, including arginine chiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. . More preferably, the present invention provides a composition for preventing and treating type 2 diabetes. In this case, it is characterized by promoting the insulin secretion of pancreatic beta-islet cells in the presence of 12 mM glucose at an effective concentration of 0.1 mM to 10 mM of the arginine chiazolidine carboxylic acid or derivatives thereof.
  • the present invention also provides a method for promoting insulin secretion of pancreatic beta-islet cells by administering an effective amount of arginine chiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof to a mammal in need thereof. Characterized in that.
  • the effective amount is characterized in that in the range of 10 to 40 mg per kg body weight.
  • the administration is characterized in that it is carried out by intraperitoneal administration.
  • Arginine chiazolidine carboxylic acid used in the present invention as shown in the following examples, the effect on the diabetic disease was identified by the following method: Lacy and Kotianovsky (Diabetes, 16, 35-39, 1967) According to the method, washing with HBSS (Hank's balance salt solution) to remove acinar cells, and then separating the constant size of pancreatic islet from ICR mice under binocular dissecting microscope, followed by 12 mM glucose and arginine chiazolidine carboxyl Acids were treated alone or in combination and insulin concentrations were measured by radioimmunoassay using an insulin radioimmunoassay kit.
  • HBSS Hortianovsky
  • the present invention is isolated from the pancreatic islet from the ICR mice according to the method of Lacy and Kotianovsky (Diabetes, 16, 35-39, 1967) and then 12 mM glucose and 0-1 mM arginine chiazolidine carbide. Treating the acid alone or in combination, and leaving it at 37 ° C.
  • pancreatic beta islet cells were removed;
  • arginine chiazolidine carboxylic acid on blood glucose levels following prolonged administration for 3 weeks in 7-week-old type 2 diabetic mice;
  • mice and C57BL / 6 mice used in the present invention were purchased from Orient Bio (Seongnam, Korea), and C57BL / KsJ-db / db Jcl, a type 2 diabetic mouse, was purchased from Charles River Company (Japan).
  • Arginine chiazolidine carboxylic acid and glucose which are experimental materials of the present invention, were used by Ilshin Chemical Co., Ltd. and Sigma Aldrich Co., Ltd., respectively.
  • the insulin measurement kit used a product of Linco Research (USA).
  • arginine thiazolidine carboxylic acid was dissolved in 0.85% NaCl and injected diabetic mice (C57BL / KsJ-db / db Jcl) twice daily for 3 weeks at 0, 10, 20, 40 mg / kg. It was.
  • an antidiabetic agent comprising an arginine thiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as an active ingredient.
  • an effective concentration of 0.1 mM or more of the arginine chiazolidine carboxylic acid it is possible to promote insulin secretion of pancreatic beta-islet cells in the presence of glucose.
  • arginine thiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is provided together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier to provide a pharmaceutical composition for preventing and treating diabetes disease.
  • a pharmaceutically acceptable diluent or carrier may exist in unsolvated form, such as hydrated form as well as solvated form.
  • the insulin secretion of the pancreatic beta-islet cells may be promoted in the presence of glucose at an effective concentration of at least 0.1 mM of the arginine chiazolidine carboxylic acid or a derivative thereof.
  • an arginine thiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus, more preferably type 2 diabetes.
  • the compound is suitably formulated as a pharmaceutical composition for use in this manner.
  • a method of promoting insulin secretion of pancreatic beta-islet cells by administering an effective amount of arginine chiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof to a mammal in need thereof.
  • an effective amount of arginine chiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof to a mammal in need thereof.
  • Specific diseases to which the compounds or compositions of the present invention may be applied include hypoglycemia, dyslipidemia, insulin resistance, in type 2 diabetes without the risk of serious hypoglycemia (and also potential to treat type 1 diabetes), Metabolic syndrome and impaired glucose tolerance.
  • the amount of the arginine thiazolidine carboxylic acid is not limited thereto, but as defined in the following examples, the abdominal administration of arginine thiazolidine carboxylic acid or a derivative thereof at a concentration of 10 to 40 mg / kg body weight At the same time, it promotes the secretion ability of insulin and excellent glycemic control ability to treat type 2 diabetes.
  • an arginine thiazolidine carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of diabetes, in particular for the treatment thereof.
  • the compounds of the present invention may be particularly suitable for use as medicaments due to their favorable physical and / or pharmacokinetic properties and / or preferred toxicity profiles and / or preferred metabolic profiles.
  • a preferred metabolic profile may also mean a reduced metabolic rate, for example resulting in a decrease in the amount of compound clearance from the body and thus increased exposure to the compound, or a preferred metabolic profile is for example (some It may mean that it does not form an active metabolite (which may be considered undesirable under circumstances).
  • compositions of the present invention may be in oral forms suitable for use (e.g. tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), suitable forms for topical use (e.g. Creams, ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions), forms suitable for inhalation administration (e.g. finely divided powders or liquid aerosols), forms suitable for administration by insufflation (e.g.
  • parenteral It may be in a form suitable for oral administration (eg, sterile aqueous or oily solutions for intravenous, subcutaneous, intramuscular or intramuscular administration, or suppositories for rectal administration). Dosage forms suitable for oral use are preferred.
  • compositions of the present invention can be obtained by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients known in the art.
  • compositions for oral use may contain, for example, one or more colorants, sweeteners, fragrances and / or preservatives.
  • compositions suitable for tablet formulations include, for example, inert diluents such as lactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate; Granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; Binders such as starch; Lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc; Preservatives such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate and antioxidants such as ascorbic acid. Tablet formulations are uncoated or are known in the art of conventional coatings and in any of these cases to change the absorption of the active ingredient in the gastrointestinal tract after disintegration of the tablet, or to improve its stability and / or appearance. It can be coated using the procedure in question.
  • inert diluents such as lactose, sodium carbonate, calcium phosphate or calcium carbonate
  • Granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid
  • Binders such as starch
  • Lubricants such as magnesium
  • Oral compositions may be in the form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or the active ingredient is water or oil such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. It may be a mixed soft gelatin capsule.
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • the active ingredient is water or oil such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. It may be a mixed soft gelatin capsule.
  • Aqueous suspensions generally comprise one or more suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; From dispersing or wetting agents, such as condensation products of lecithin or alkylene oxides with fatty acids (eg polyoxetylene stearate), or condensation products of long chain aliphatic alcohols such as ethylene oxide and heptadecaethyleneoxycetanol, or fatty acids and hexitols Condensation products of derived partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of long chain aliphatic alcohols such as ethylene oxide and heptadecaethyleneoxycetanol, or partial esters derived from fatty acids and hexitols; Condensation products of ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate
  • Aqueous suspensions also contain one or more preservatives (such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, antioxidants (such as ascorbic acid), colorants, fragrances and / or sweeteners (such as sucrose, saccharin or aspartame) You may.
  • preservatives such as ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, antioxidants (such as ascorbic acid), colorants, fragrances and / or sweeteners (such as sucrose, saccharin or aspartame) You may.
  • Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil (eg, arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil) or mineral oil (eg liquid paraffin). Oily suspensions may also contain thickeners such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those described above, and fragrances may be added to provide a delicious oral formulation. These compositions can be preserved by the addition of antioxidants such as ascorbic acid.
  • a vegetable oil eg, arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil
  • mineral oil eg liquid paraffin
  • Oily suspensions may also contain thickeners such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those described above, and fragrances may be added to provide a delicious oral formulation. These compositions can be preserved by the addition of antioxidants such as ascorbic acid.
  • Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by addition of water generally contain the active ingredient in combination with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already described above. Additional excipients such as sweeteners, fragrances and colorants may also be present.
  • compositions of the invention may also be present in the form of oil-in-water emulsions.
  • the oily phase may be a vegetable oil such as olive or arachis oil, or a mineral oil such as liquid paraffin or a mixture of any of these.
  • Suitable emulsifiers are, for example, esters or partial esters derived from naturally-occurring gums such as gum acacia or gum tragacanth, naturally-occurring phosphatides such as soybean, lecithin, fatty acids and hexitol anhydrides (eg sorbitan). Monooleate), and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • Emulsions may also contain sweetening, fragrance and preservatives.
  • Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose, and may also contain demulcents, preservatives, fragrances and / or colorants.
  • sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose, and may also contain demulcents, preservatives, fragrances and / or colorants.
  • compositions may also be in the form of injectable sterile aqueous or oily suspensions, which may be formulated according to known procedures using one or more of the suitable dispersing or wetting agents and suspending agents described above.
  • injectable sterile preparations may also be injectable sterile solutions or suspensions, such as solutions in 1,3-butanediol, parenterally acceptable non-toxic diluents or solvents.
  • Compositions for inhalation administration may be in the form of conventional pressurized aerosols arranged to dispense the active ingredient as an aerosol containing liquid droplets or finely divided solids.
  • Conventional aerosol propellants such as volatile fluorinated hydrocarbons or hydrocarbons can be used, and the aerosol device is conveniently arranged to dispense a metered amount of the active ingredient.
  • formulations for oral administration to humans generally range from 0.5 mg to 2 g mixed with an appropriate and convenient amount of excipient, which may be, for example, from about 5% to about 98% by weight of the total composition. Will contain the active ingredient.
  • Dosage unit forms generally contain from about 1 mg to about 500 mg of active ingredient.
  • Dosage scales for the treatment or prophylaxis of arginine chiazolidine carboxylic acids or pharmaceutically acceptable derivatives thereof include known anti-dyslipidemia such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg statins); PPAR ⁇ agonists (fibrate, such as gemfibrozil); Bile acid sequestrants (cholestyramine); Cholesterol absorption inhibitors (plant stanols, synthetic inhibitors); Bile acid absorption inhibitors (IBATi) and nicotinic acid and analogs (niacin and sustained release formulations); Antihypertensive agents such as ⁇ blockers (eg atenolol, inderal); ACE inhibitors (eg, ricinopril); Calcium antagonists (eg nifedipine); Angiotensin receptor antagonists (eg candesartan), ⁇ antagonists and diuretics (eg furosemide, benzthiazide); Hemostatic modulators such
  • pancreatic islets from 6-8 week old ICR mice (Orientbio, Seongnam, Korea), weighing 25-30 g, was analyzed by Lacy and Kotianovsky (Diabetes, 16, 35-39, 1967). Were separated as follows. Mice were sacrificed through the cervical distal bone, and the abdominal cavity was dissected to inject the pancreas by injecting Hank's balanced salt solution (HBSS, Gibcos, USA) containing 1 mg / mL of collagenase (collagenase, Sigma, USA) into the bile ducts. After expansion it was separated. The isolated pancreas was reacted at 37 ° C.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • pancreatic islets of constant size were separated under a binocular dissecting microscope.
  • Ten isolated pancreatic islets were left with 12 mM glucose (Sigma, USA) for 60 minutes at 37 ° C. in 100 ⁇ l of Krebs Ringer bicarbonate (Sigma, USA) buffer containing 10 mM Hepes. After treatment with 0 ⁇ 1 mM arginine chiazolidine carboxylic acid (ILSIN CHEMICAL, KOREA), insulin was measured with supernatant from which pancreatic beta islets were removed. The concentration of insulin was measured by radioimmunoassay using an insulin measurement kit (Linco Research, USA).
  • FIG. 1 Insulin secretion of pancreatic beta-islet cells isolated from mice with 0-1 mM arginine thiazolidine carboxylic acid in the presence of 12 mM glucose is shown in FIG. 1.
  • an essential condition for promoting insulin secretion of pancreatic beta-islet cells is that the effective concentration of arginine chiazolidine carboxylic acid in the presence of glucose is 0.1 mM or more.
  • This embodiment is to investigate the effect on the blood glucose concentration drop following the long-term administration of arginine chiazolidine carboxylic acid.
  • mice The 7-week-old type 2 diabetic mice were tested by intraperitoneal injection of a certain concentration of drug into the control group (five) and the test group every day under the same breeding conditions as in Example 1.
  • the arginine chiazolidine carboxylic acid administration group had a clear blood glucose level lowering effect.
  • the lowering effect of the blood sugar concentration of such arginine chiazolidine carboxylic acid is described in detail below.
  • Blood glucose levels were measured after glucose-loaded glucose in type 2 diabetic mice 2 and 4 weeks after 0, 10, 20, and 40 mg / kg of arginine thiazolidine carboxylic acid, respectively. Same as 2.
  • Blood glucose levels were measured at regular intervals for 15-120 minutes after fasting (fasting from 13 hours immediately before the test) of type 2 diabetic mice receiving arginine thiazolidine carboxylic acid.
  • the group of mice under administration began to decrease the blood glucose concentration starting at 30 minutes and returned to fasting blood sugar by 120 minutes.
  • control group of type 2 diabetic mice did not return to fasting blood sugar until 120 minutes after glucose load in fasting blood sugar, and thus, the ability to control blood glucose was lost.
  • This example is to investigate the effect on the change in blood insulin concentrations following the administration of arginine chiazolidine carboxylic acid.
  • Example 2 The same experimental method as listed in Example 2 was used, and 50 ul of blood was collected from the tail vein immediately before fasting glucose load, and the same amount of blood was collected at 30 minutes representing the highest blood glucose level and 120 minutes representing the lowest blood glucose level after glucose loading. Coagulated and serum separated. The isolated serum was measured for insulin concentration using an insulin immunoassay kit purchased from Lincoln Research (USA).
  • Insulin was measured from serum taken at 0, 30, and 120 minutes after fasting (fasting 13 hours before the test) of type 2 diabetic mice receiving arginine chiazolidine carboxylic acid. The group of mice receiving acid was confirmed that blood insulin concentration peaked at 30 minutes and maintained at a constant concentration until 120 minutes.
  • control group of type 2 diabetic mice also confirmed that some insulin concentrations increased after glucose loading at fasting insulin concentrations, but it was found that it was not sufficient to control blood glucose when it was confirmed in Example 2.
  • This example is to insulate the insulin secretion ability of pancreatic islet cells in type 2 diabetic mice administered with a control group and 10, 20, 40 mg / kg of arginine chiazolidine carboxylic acid for 3 weeks as in Example 3.
  • the antibody was demonstrated by immunohistochemical staining to provide an excellent effect of improving the ability of insulin to secrete insulin.
  • mice Each administered with arginine chiazolidine carboxylic acid or phosphate buffered saline were injected fasting 0.5 g / kg of glucose into the abdominal cavity, sacrificed by cervical distal bone 120 minutes, and immediately dissected. After the intestinal and pancreatic combinations were extracted and fixed in 4% paraformaldehyde solution (solvent, phosphate buffer; pH 7.4; Sigma, USA) for at least 12 hours, the pancreas was separated from the intestine or adipose tissue. After the above washing, paraffin buried tissue was prepared in a conventional manner. Tissue sections were cut from paraffin buried tissue using microtomes (Sandon, Germany) at 5 ⁇ m intervals and adhered to poly-L-lysine (Sigma, USA) coated slides for immunohistochemical staining.
  • Example 3 The above results indicate that the hypoglycemic effect of the blood glucose concentration found in Example 3 according to the administration of arginine chiazolidine carboxylic acid in type 2 diabetic mice is because the drug has an excellent effect of promoting insulin secretion.
  • the present invention improves the insulin secretion ability of the pancreatic beta-islet cells ( ⁇ -cells), which are isolated from the arginine chiazolidine carboxylic acid or derivatives thereof, and the type 2 diabetic mice.
  • ⁇ -cells pancreatic beta-islet cells
  • arginine chiazolidine carboxylic acid is intraperitoneally administered at a concentration of 10 to 40 mg / kg body weight
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus

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Abstract

본 발명은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체는 당뇨병 치료제로서 유용하다. 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체는 마우스에서 분리한 췌장 베타-소도세포 (β-cells)에서 인슐린 분비능을 향상시키고, 제 2형 당뇨병 마우스 (C57BL/KsJ-db/db Jcl)에 투여했을 때 혈당의 저하와 인슐린의 분비를 촉진시키는 뛰어난 효과가 있다.

Description

아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체를 포함하는 당뇨병 치료제
본 발명은 간장 질환 치료 보조제로 이용되고 있는 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 (arginine thiazolidine carboxylic acid) 또는 그 유도체의 당뇨병 치료제로서의 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체를 정상 마우스(C57BL/6)에서 분리한 췌장 베타-소도세포 (β-islet cells)의 인슐린 분비 능을 향상시키고, 제 2형 당뇨병 마우스 (C57BL/KsJ-db/db Jcl)에 복강 투여했을 때 혈당의 저하와 인슐린의 분비를 촉진시키는 뛰어난 효과가 있으므로 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체의 당뇨병 치료제로서의 이용에 관한 것이다.
당뇨병은 현대 의학이 안고 있는 해결해야할 가장 큰 치료 대상중의 하나이고 특히 제 2형 당뇨병, 즉 성인형 당뇨병은 인슐린 저항성, 인슐린분비 결손 등 유전적 문제뿐만 아니라 비만, 운동부족, 노화 등 여러 요인으로 성인에서 발병되기 때문에 제 2형 또는 성인형 당뇨병으로 알려져 현대사회에서 수명이 점차 길어짐에 따라 해를 더할수록 그 발병율이 크게 증가하는 추세에 있다 (이응진 등, 당뇨병학, 고려의학, 1-31, 1998; Jameson, J. L., Diabetes Care, 21(Suppl.1): S5-S19, 1998; Pickup, J. C. & Crook, M. A., Diabetologia, 41: 1241-1248, 1998; Liu, K. et al., J. Med. Chem., 43: 3487-3494, 2000). 특히 2010년에는 약 2억 3천만명 이상이 당뇨병으로 판정을 받게 될 전망이어서 여러 원인에 따른 당뇨병 치료제의 개발이 절실히 요구된다 (Betteridge, D. J., New Engl. J. Med., 342: 1533, 2000).
설포닐요소제, 메트포민, 트로글리타존, 글리타존 등이 경구용 당뇨병치료제로 알려져 있다 (Eliasson, L et al., Science, 271: 813-815, 1996; McGraw-Hill Companies, U.S.A., Part 13, Chapter 334, pp. 2060-2080, 1999; McCarthy, K. J. et al., Kidney Int., 58: 2341-2350, 2000). 그러나 설포닐요소 계열 약물은 인슐린이 생체에서 적정 수준의 혈당이 유지되고 있을때도 인슐린을 분비하여 저혈당의 위험이 있고 (Holman, R. R. & Turner, R. C., In Textbook of Diabetes, Pickup, J. C., Williams, G., Eds.; Blackwell Scientific Publ. London, pp 462-476, 1991), 메트포민은 간세포의 당의 신생 합성을 억제시키고 인슐린 수용체를 증가시키는 작용이 있으나 위장장애를 일으키며 과량을 장기간 투여했을 때 사망에 이르는 독성이 있는 것으로 알려졌다 (Innerfield, R. J., New Engl. J. Med., 334: 1611-1613, 1996).
트로글리타존 또는 글리타존은 인슐린 작용을 강화시키는 기능이 있지만 빈혈, 위장장애, 간기능 장애 등 부작용이 있는 것으로 알려져 있다 (이응진 등, 당뇨병학, 고려의학, 345-359, 1998, Ishii, S., et al., Diabetes, 45: (Suppl. 2), 141A (abstracts), 1996; Watking, P. B., et al., N. Engl. J. Med. 338: 916-917, 1998). 따라서 저혈당의 위험이 없고 생리적으로 부작용이 최소화된 약물의 개발이 절실히 요망된다.
본 발명자들은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산이 마우스에서 분리한 췌장 베타-소도세포 (β-islet cells)의 인슐린 분비능을 향상시키고, 제 2형 당뇨병 마우스로 알려진 C57BL/KsJ-db/db Jcl에 직접 투여했을 때 혈당의 강하와 인슐린의 분비를 촉진시키는 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 췌장 베타 소도세포의 인슐린 분비능을 향상시키고 혈당 강하능이 있는 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체의 신규 당뇨병 치료제로서의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위하여, ICR계 마우스 (체중 25 g)로부터 췌장 소도를 Lacy P. E.와 Kotianovsky M. (Diabetes, 16: 35-39, 1967)의 방법에 의거 HBSS (Hank's balance salt solution)로 세척하여 아시나 세포(acinar cell)를 제거한 다음 쌍안 해부현미경하에서 일정한 크기의 췌장 소도를 분리하고 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 (일신케미칼, 한국)과 글루코스 (시그마알드리치, 미국) 또는 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 처리하고 인슐린 방사면역 측정 키트 (린코 리서치사, 미국)를 이용하여 인슐린의 농도를 측정하였다.
또한, 본 발명에서 사용한 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산이 제 2형 유전적 당뇨병 마우스인 C57BL/KsJ-db/db Jcl (찰스 리버, 일본)의 생체에서 혈중 당농도와 인슐린 분비능에 미치는 영향을 확인하기 위하여 정해진 농도의 약물을 1일 2회 12시간 간격으로 복강 내에 주사하였고, 당부하 실험과 상기에서 기술한 바와 같이 방사면역측정방법으로 인슐린의 농도를 측정한 결과 이들 약물이 혈당의 강화와 인슐린의 분비를 촉진시키는 것을 확인함으로써 달성하였다.
이상, 상기 실시예를 통하여 설명한 바와 같이 본 발명은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체는 마우스에서 분리한 췌장 베타-소도세포 (β- cell)의 인슐린 분비능을 향상시키고, 제 2형 당뇨병 마우스 (C57BL/KsJ-db/db Jcl)에 투여했을 때 혈당의 저하와 인슐린의 분비를 촉진시키는 뛰어난 효과가 있고 특히, 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산은 생체 체중 kg당 10 ~ 40 mg의 농도로 복강 투여했을 때, 인슐린의 분비 능을 촉진하고 혈당 조절능이 우수하여 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병 (NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus)을 치료하는 뛰어난 효과가 있으므로 의약산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
도 1은 마우스의 췌장 소도세포를 분리하여 세포외 글루코오스 농도를 12 mM로 유지시킨 조건에서 0, 0.1, 0.5, 1 mM의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 처리한 후 세포외로 분비된 인슐린의 농도를 아르기닌 치아졸리딘을 대조군으로 하여 비교 측정한 그래프이다.
도 2은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 0, 10, 20, 40 mg/kg의 농도로 1일 2회 마우스에 복강 주사한 후 2주차 (생후 9주령)와 4주차 (생후 11주령)때 당부하 검사를 통해 각 농도별 효과를 검증한 그래프이다.
도 3은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 0, 10, 20, 40 mg/kg의 농도로 1일 2회 마우스에 복강 주사한 후 3주차 (생후 10주령)때 당부하 후 0, 30분, 120분에 혈청내 인슐린 분비 증가 효과를 검증한 그래프이다.
도 4은 정상 마우스와 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 0, 10, 20, 40 mg/kg의 농도로 1일 2회 마우스에 4주간 복강 투여한 후 췌장소도세포에 존재하는 인슐린을 면역조직화학염색법으로 비교한 사진이다. (A) 생리식염수 투여 제2형 당뇨 마우스군, (B) 10 mg/kg, (C) 20 mg/kg, (D) 40 mg/kg 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 투여 제 2형 당뇨 마우스군.
보다 구체적으로는, 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로 하는 제2형 당뇨병 치료제를 제공하는 것을 특징으로 한다. 이때, 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체의 유효 농도 0.1 mM ~ 10mM 에서 12mM 글루코오스 존재하에 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하여 당뇨병을 예방 및 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것을 특징으로 한다. 더 바람직하게는 본 발명은 제 2형 당뇨병을 예방 및 치료용 조성물을 제공한다. 이때, 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체의 유효 농도 0.1 mM ~ 10mM 에서 12mM 글루코오스 존재하에 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 유효량의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를, 당뇨병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진시키는 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 유효량은 체중 kg당 10 ~ 40 mg 범위내인 것을 특징으로 한다.
또한, 이때 상기 투여는 복강 투여에 의해 수행되는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용된 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산은 하기 실시예에서도 보듯이, 다음과 같은 방법을 통해 당뇨병 질환에 대한 효과를 규명하였다: Lacy와 Kotianovsky (Diabetes, 16, 35-39, 1967) 등의 방법에 의거 HBSS (Hank's balance salt solution)로 세척하여 아시나 세포 (acinar cell)를 제거한 다음 쌍안 해부현미경 하에서 ICR 마우스로부터 일정한 크기의 췌장 소도 (islet)를 분리한 다음 12mM 글루코스와 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 단독 또는 복합적으로 처리하고 인슐린 방사면역 측정 키트를 이용하여 방사면역측정법에 의하여 인슐린 농도를 측정하였다.
즉, 본 발명은 Lacy와 Kotianovsky (Diabetes, 16, 35-39, 1967) 등의 방법에 준한 ICR계 마우스로부터 췌장 소도 (islet)의 분리한 다음 12 mM 글루코스와 0 ~ 1 mM 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 단독 또는 복합적으로 처리하고 37℃에서 60분 동안 방치한 후 원심 분리하여 췌장 베타 소도세포를 제거한 상층액으로 인슐린을 방사면역측정법으로 측정하는 단계; 생후 7주령 제 2형 당뇨병 마우스에 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 3주간 장기 투여에 따른 혈중 당농도 강하에 미치는 영향을 조사하는 단계; 7주된 제 2형 당뇨병 마우스에 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 3주간 복강투여에 따른 인슐린의 분비능력을 측정하는 단계: 대조군과 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산이 4주간 투여된 제 2형 당뇨병 마우스를 대상으로 췌장 소도세포의 인슐린 분비능력을 항-인슐린 항체로 면역조직화학염색방법으로 확인하는 단계;를 통해 달성되었다.
이때 본 발명에서 사용한 ICR계 마우스와 C57BL/6 마우스는 오리엔트바이오 (성남, 한국)에서, 제 2형 당뇨병 마우스인 C57BL/KsJ-db/db Jcl은 찰스 리버사 (일본)로부터 구입하였다.
본 발명 실험재료인 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산과 글루코스는 각각 일신케미칼사와 시그마알드리치사 제품을 사용하였다.
상기 단계에서 인슐린 측정 키트는 린코 리서치사(미국)의 제품을 사용하였다.
상기 단계에 있어서 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 0.85% NaCl에 용해시켜 당뇨병 마우스 (C57BL/KsJ-db/db Jcl)에 0, 10, 20, 40 mg/kg으로 3주간 1일 2회 복강 주사하였다.
즉, 본 발명에 따르면, 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로 하는 당뇨병 치료제를 제공한다. 이때, 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 유효 농도 0.1 mM 이상에서 글루코오스 존재하에 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하여 당뇨병 질환을 예방 및 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체가 비용매화 형태, 예를 들어 수화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음도 이해해야 한다. 이때, 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체의 유효 농도 0.1 mM 이상에서 글루코오스 존재하에 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 당뇨병, 더 바람직하게는 제2형 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도가 제공된다. 상기 화합물은 이러한 방식으로 사용하기 위한 약학적 조성물로서 적당히 제형된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 유효량의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를, 당뇨병의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 적용될 수 있는 구체적 질환에는 심각한 저혈당증 위험이 없는 (또한 1형 당뇨병을 치료할 수 있는 잠재성이 있는) 2형 당뇨병에 있어서의 혈당 저하, 이상지혈증 (dyslipidemia), 인슐린 내성, 대사 증후군 및 손상된 포도당 내인성 (impaired glucose tolerance)이 포함된다. 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 사용량은 이에 한정하는 것은 아니나, 하기 실시예에서 규명된 바와 같이, 생체 체중 kg당 10 ~ 40 mg의 농도로 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체를 복강 투여시, 인슐린의 분비 능을 촉진하고 혈당 조절능이 우수하여 제 2형 당뇨병을 치료하는 뛰어난 효과를 보인다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 당뇨병의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도가 제공된다.
본 발명의 화합물은, 유리한 물리적 및/또는 약동학적 성질 및/또는 바람직한 독성 프로파일 및/또는 바람직한 대사 프로파일로 인해 약제로서 사용하기에 특히 적당할 수 있다.
바람직한 독성 프로파일은 아메스 (Ames) 시험 검정의 이용 및/또는 hERG 이온 통로에 대한 시험에 의해 입증될 수 있다. 또한 바람직한 대사 프로파일은 예를 들어 신체로부터의 화합물 소거량의 감소를 초래하고 이에 따라 화합물에 대한 노출을 증가시키기 되는, 감소된 대사 속도를 의미할 수 있거나, 바람직한 대사 프로파일은, 예를 들어 (일부 환경 하에서는 바람직하지 않은 것으로 고려될 수 있는) 활성 대사물을 형성하지 않음을 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용으로서 적당한 형태 (예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산가능한 분말 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 국소용으로 적당한 형태 (예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로서 적당한 형태 (예컨대, 미분 분말 또는 액상 에어로졸), 주입 (insufflation)에 의한 투여용으로서 적당한 형태 (예컨대, 미분 분말) 또는 비경구 투여용으로서 적당한 형태 (예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약용 좌약제)일 수 있다. 경구용에 적당한 투약 형태가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지되어 있는 통상적 약학적 부형제를 사용하여 통상적 방법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 사용하기 위한 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형물에 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제에는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 포함된다. 정제 제형물은 코팅되지 않거나, 정제의 붕해 후 위장관 내에서의 활성 성분의 흡수를 변화시키거나, 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 이 중 어느 경우에서도 통상의 코팅제 및 당업계에 공지되어 있는 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있거나, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 방향제 및/또는 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 (예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액상 파라핀)에 현탁시켜 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수도 있다. 상술된 것과 같은 감미제, 및 방향제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적당한 분산성 분말 및 과립제는 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제는 이미 상술된 것들로 예시된다. 부가적 부형제, 예컨대 감미제, 방향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 유화액의 형태로 존재할 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 오일들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는, 예를 들어 천연-발생 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연-발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 (예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 감미제, 방향제 및 보존제 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 사용하여 제형될 수 있고, 점활제 (demulcent), 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 상술되어 있는 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 하나 이상을 사용하여 공지된 절차에 따라 제형될 수 있는 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수도 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 무독성 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다.
흡입 투여용 조성물은 액체 소적 또는 미분 고체를 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배시키도록 배치된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 배치된다.
단일 투약 형태를 생성하도록 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 반드시 처리 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형물은 일반적으로 예를 들면, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 98%일 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 0.5 ㎎ 내지 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다.
아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량 규모는 공지되어 있는 항-이상지질증, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (예컨대, 스타틴); PPARα 작용자 (피브레이트, 예컨대 젬피브로질); 담즙산 격리제 (콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제 (식물 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제 (IBATi) 및 니코틴산 및 유사체 (니아신 및 서방성 제형물); 항고혈압제, 예컨대 β 차단제 (예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제 (예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제 (예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제 (예컨대, 칸데사르탄), α 길항제 및 이뇨제 (예컨대, 푸로세미드, 벤즈티아지드); 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 섬유소용해 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; 인자 Xa 억제제; 인자 VIIa 억제제; 항혈소판제 (예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제 (헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;　글루카곤의 작용을 길항하는 제제; 및 소염제, 예컨대 비스테로이드성 소염 약물 (예컨대, 아스피린) 및 스테로이드성 소염제 (예컨대, 코르티손) 등을 참조하여 결정될 수 있으며, 10 ~ 40 mg/kg 범위내이면 효과를 보기에 충분하다.
이하, 본 발명의 구체적인 방법을 실험예와 실시예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위는 이들 실험예와 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 마우스로부터 췌장 소도세포의 분리 및 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산처리에 따른 인슐린 분비능 측정
체중 25~30 g에 해당하는 6~8주령 ICR계 마우스 (오리엔트바이오, 성남, 한국)로부터 췌장 소도(islet)의 분리는 Lacy와 Kotianovsky (Diabetes, 16, 35-39, 1967) 등의 방법에 준하여 다음과 같이 분리하였다. 마우스를 경추 탈골을 통해 희생시키고 복강을 절개하여 담관으로 냉장 1 mg/mL의 콜라겐나제 (collagenase, 시그마사, 미국)가 포함된 Hank's balanced salt solution (HBSS, 기브코사, 미국)을 주입하여 췌장을 팽창시킨 후 분리하였다. 분리된 췌장을 37℃에서 20분간 반응시킨 후 균등하게 교반하고 반응액을 HBSS로 세척하여 아시나 세포 (acinar cell)를 제거한 다음 쌍안 해부현미경하에서 일정한 크기의 췌장 소도를 분리하였다. 분리된 췌장 소도 10개를 10 mM Hepes가 함유된 100 μl의 크렙스 링거 중탄산 (Krebs Ringer bicarbonate, 시그마, 미국) 완충용액 상태에서 12 mM 글루코스 (시그마사, 미국)를 37℃에서 60분 동안 방치한 후 0 ~ 1 mM 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 (일신케미칼, 한국)을 처리하여 췌장 베타 소도세포를 제거한 상층액으로 인슐린을 측정하였다. 인슐린의 농도 측정은 인슐린 측정 키트 (린코 리서치사, 미국)를 이용하여 방사면역측정법에 의하여 측정하였다.
글루코스 12 mM 존재하에서 0 ~ 1 mM 의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산이 마우스에서 분리한 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비능을 측정한 결과는 도 1에 나타낸 바와 같다.
마우스에서 분리된 췌장 베타 소도세포에 글루코스를 12 mM 농도로 유지시키고 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 농도별로 처리했을 때 대조군에 비하여 높은 인슐린이 분비되는 것이 확인되었다 (도 2). 특히 0.5 mM의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 처리군은 글루코스 (12 mM) 존재 하에서 인슐린의 분비 능을 크게 향상시키는 명백한 결과를 나타내었다 (도 1).
이상의 결과를 토대로, 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진하기 위한 필수 조건은 글루코스 존재 하에서 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 유효 농도는 0.1 mM 이상 임을 확인하였다.
실시예 2 : 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 장기 투여에 따른 혈중 당농도 강하에 미치는 영향
본 실시 예는 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 장기 투여에 따른 혈중 당농도 강하에 미치는 영향을 조사하기 위한 것이다.
7주령된 제 2형 당뇨병 마우스를 실시 예 1에서와 같은 사육조건으로 대조군(5 마리)과 시험군에 매일 정해진 시간에 일정 농도의 약물을 복강 주사하여 시험을 실시하였다. 멸균 인산완충생리식염수액에 0, 10, 20, 40 mg/kg에 해당하는 중량의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 200 μl에 용해시켜 매일 오전 8시와 오후 8시에 마우스의 복강내에 일회용 주사기를 이용하여 주사하였다.
실험결과를 도 2에 나타내었다. 0, 10, 20, 40 mg/kg의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산를 제 2형 당뇨병 마우스에 3주간 1일 2회 복강 투여하면서 2주(생후 9주령), 4주(생후 11주령)에 체중을 측정한 결과 주령이 경과 될수록 체중은 증가하였으나, 각 실험군당 체중의 유의한 차이는 없었다 (Data not shown).
그러나 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 투여군은 명백한 혈중 당농도 강하 효과가 있었다. 이와 같은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 혈중 당농도의 강하 효과는 하기에서 상세히 설명된다.
각각 0, 10, 20, 40 mg/kg의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 투여한지 2주와 4주일이 경과된 제 2형 당뇨병 마우스에서 글루코스로 당부하한 후 혈중 당농도를 측정한 결과는 도 2와 같다.
아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 투여 중인 제 2형 당뇨병 마우스의 공복시 (시험직전 13시간 전부터 금식) 당부하 후 15-120분간 일정 간격으로 혈중 당농도를 측정한 결과 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 투여중인 마우스 그룹은 혈중 당농도가 30분을 기점으로 감소하기 시작하여 120분에 이르러 공복시 혈당으로 복귀하는 것을 확인하였다.
한편, 제 2형 당뇨병 마우스의 대조군는 공복 시 혈당에서 당부하 후 120분까지도 공복시 혈당에 돌아오지 못하는 것으로 보아 혈당을 조절하는 능력이 상실된 것으로 나타났다.
이상에서 제 2형 당뇨병 마우스 생체에서 10, 20, 40 mg/kg 농도의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 3주간 복강투여는 당농도를 신속히 강하시키는 뚜렷한 효과가 있었다.
실시예 3 : 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 투여에 따른 혈중 인슐린 분비에 미치는 영향
본 실시예는 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 투여에 따른 혈중 인슐린 농도의 변화에 미치는 영향을 조사하기 위한 것이다.
실시예 2에서 열거한 바와 동일한 실험방법을 사용하였고, 공복시 당부하 직전 꼬리 정맥으로부터 50 ul의 혈액을 채취하고 당부하후 최고혈당치를 나타내는 30분과 최저 혈당치를 나타내는 120분에서 각각 동량의 혈액을 채취하여 응고시키고 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청은 린코리서치사 (미국)에서 구입한 인슐린방사면역측정키트를 사용하여 인슐린 농도를 측정하였다.
실험결과를 도 3에 나타내었다. 0, 10, 20, 40 mg/kg/d의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산를 제 2형 당뇨병 마우스에 3주간 복강투여하면서 3주 (생후 10주령)차에 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 투여군은 명백한 혈중 인슐린 분비량 증가 효과가 있었다. 이와 같은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산의 인슐린 분비량의 증가 효과는 하기에서 상세히 설명된다.
각각 0, 10, 20, 40 mg/kg의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 3주일간 복강 투여한 후 제 2형 당뇨병 마우스에서 글루코스로 당부하한 후 혈중 인슐린을 측정한 결과는 도 3과 같다.
아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 투여중인 제 2형 당뇨병 마우스의 공복시 (시험직전 13시간 전부터 금식) 당부하 후 0, 30, 120분에 채취한 혈청으로부터 인슐린을 측정한 결과 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 투여중인 마우스 그룹은 혈중 인슐린농도가 30분을 기점에 정점에 달해 120분까지 일정 농도를 유지하는 것을 확인하였다.
한편, 제 2형 당뇨병 마우스의 대조군도 공복시의 인슐린 농도에서 당부하 후 일부 인슐린 농도가 상승하는 것을 확인하였으나 실시예 2에서 확인하였던 것을 볼 때 혈당의 조절에는 충분하지 못한 것으로 나타났다.
실시예 4 : 면역조직화학염색방법에 의한 인슐린 분비능력 조사
본 실시 예는 실시 예 3과 같이 대조군과 10, 20, 40 mg/kg의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산이 3주간 투여된 제 2형 당뇨병 마우스를 대상으로 췌장 소도세포의 인슐린 분비능력을 항-인슐린 항체로 면역조직화학염색방법으로 증명하여 본 약물이 인슐린 분비 능력을 향상시키는 뛰어난 효과를 제공하기 위하여 실시하였다.
아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 인산완충생리식염수만 투여된 마우스 각 3마리를 대상으로 공복시 0.5 g/kg의 글루코스를 복강에 주사하고 120분이 경과된 후 경추탈골에 의해 희생시키고 즉시 복강을 절개한 후 장과 췌장 결합물을 적출하여 4% 파라포름알데하이드액 (용매, 인산완충액; pH 7.4; 시그마사, 미국)에 12시간 이상 고정한 후 췌장은 장 또는 지방조직으로부터 분리하였으며, 신선한 고정액으로 3번이상 세척한 다음 통상적인 방법으로 파라핀 매몰조직을 제작하였다. 조직절편은 파라핀 매몰조직으로부터 5 μm간격으로 마이크로톰 (산돈사, 독일)을 이용하여 잘라 폴리-L-라이신 (시그마사, 미국)이 코팅된 슬라이드에 접착하여 면역조직화학염색에 사용하였다.
췌장조직이 코팅된 슬라이드에 파라핀을 제거하기 위해서 자일렌 (준세이사, 일본)에 5분간 3번 반복 침습시켜 파라핀을 제거한 다음 100 - 70% 알콜 시리즈에 함수시킨 후 인산완충액 (pH 7.4)으로 5분간 방치한 후 내인성 퍼록시데이스를 제거하기 위해서 3% 과산화수소로 처리한 다음 항-인슐린 항체 (Anti-insulin antibody, 다코사, 미국)를 4℃에서 12시간 동안 결합시킨 후 슈퍼시그날 증폭 면역조직화학염색키트 (에이ㆍ비ㆍ아이사, 전주, 한국)를 이용하여 일련의 과정으로 항-인슐린 항체 면역조직화학염색법으로 표본을 제작하였다. 제작된 조직표본의 대비염색은 헤마톡실린으로 시행하였으며, 광학현미경 (라이카사, 미국) 40배 또는 100배 시야에서 검경한 후 소도를 촬영하였다.
실험결과 도 4에서 나타낸바와 같이 면역조직화학염색에 의한 췌장 베타-소도세포의 인슐린 염색상에 있어서, 인산완충액을 3주간 투여한 대조군은 췌장 베타-소도세포의 항-인슐린 항체에 대한 양성 반응이 현저히 줄어든 반면, 10, 20, 40 mg/kg 의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산을 4주간 투여한 실험군에서는 췌장 베타-소도세포의 항-인슐린 항체에 대한 양성 반응이 대조군에 비해 명백히 증가되어 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산이 인슐린 분비 능력을 촉진하는 뛰어난 효과가 있음을 증명하였다 (도 4).
이상의 결과는 제 2형 당뇨병 마우스의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 투여에 따른 실시 예 3에서 발견한 혈중 당농도의 강하효과는 이 약물이 인슐린의 분비를 촉진시키는 뛰어난 효과가 있기 때문인 것으로 나타났다.
이상, 상기 실시예를 통하여 설명한 바와 같이 본 발명은 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 그 유도체는 마우스에서 분리한 췌장 베타-소도세포 (β- cells)의 인슐린 분비능을 향상시키고, 제 2형 당뇨병 마우스 (C57BL/KsJ-db/db Jcl)에 투여했을 때 혈당의 저하와 인슐린의 분비를 촉진시키는 뛰어난 효과가 있고 특히, 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산은 생체 체중 kg당 10 ~ 40 mg의 농도로 복강 투여했을 때, 인슐린의 분비 능을 촉진하고 혈당 조절능이 우수하여 당뇨병, 특히 제 2형 당뇨병 (NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus)을 치료하는 뛰어난 효과가 있으므로 의약산업상 매우 유용한 발명이다.

Claims (9)

  1. 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 유효성분으로 하는 당뇨병 치료용 조성물
  2. 제1항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 유도체의 유효 농도 0.1 mM ~ 10mM 에서 글루코오스 존재하에 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진하는 것을 특징으로 하는 조성물
  4. 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하여 당뇨병을 예방 및 치료하기 위한 약학적 조성물
  5. 제4항에 있어서, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
  6. 제4항에 있어서, 상기 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 유도체의 유효농도 0.1 mM ~ 10mM 에서 글루코오스 존재하에 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물
  7. 유효량의 아르기닌 치아졸리딘 카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하여 췌장 베타-소도세포의 인슐린 분비를 촉진시키는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유효량은 체중 kg당 10 ~ 40 mg 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법
  9. 제7항에 있어서, 상기 투여는 복강 투여인 것을 특징으로 하는 방법
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