WO2010064414A1 - 遺伝子クラスタリングプログラム、遺伝子クラスタリング方法及び遺伝子クラスター解析装置 - Google Patents

遺伝子クラスタリングプログラム、遺伝子クラスタリング方法及び遺伝子クラスター解析装置 Download PDF

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ポリュリャーフナターリア
ノックリチャード
ニールセンフランク
北野宏明
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Definitions

  • the present invention relates to a gene clustering program, a gene clustering method, and a gene cluster analysis apparatus. More specifically, the present invention relates to a gene clustering program or the like that classifies each gene into a predetermined cluster based on the similarity of the expression level change with time indicated by each gene.
  • the intracellular signal network is constructed by a multi-layered network structure that changes dynamically.
  • a “bow-tie signal network” has been proposed as one basic network structure constituting an intracellular signal network (Non-patent Documents 1 and 2).
  • the bowtie signal network (hereinafter simply referred to as “bowtie network”) is a core molecule that functions as a “classifier” that defines the network structure in the shape of a bow tie and regulates the cellular response to stimuli at the bow tie knot. It is assumed to exist. That is, in a bowtie network, a wide variety of inputs in intracellular and intercellular signaling are aggregated into a core molecule located at the knot. Then, when the core molecule changes the intracellular concentration according to the input, a predetermined gene group (cluster) located downstream of the signal is activated according to the concentration state, and a specific output appears.
  • cluster predetermined gene group located downstream of the signal
  • Non-patent document 1 In addition to signal transduction between immune cells, the bowtie network is involved in metabolic signaling (Non-patent document 1), Toll-like receptor signaling (Non-patent document 2), and epidermal growth factor signaling (Non-patent document 3). Has also been reported. It is becoming clear that the bow tie network is an excellent network structure that is strong but also has flexibility for evolution (Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5).
  • genes located downstream of the signal are clustered as a single gene group (cluster) based on a predetermined core molecule concentration.
  • cluster to which each gene belongs from the measurement data of gene expression change, localization change, and activity change over time, to analyze the bowtie network, grasp the entire network configuration, There is a need for good geometric tools to predict the relationship.
  • Non-patent document 6 tools based on the K-means method (Non-patent document 6), hierarchical clustering (Non-patent document 7), and self-organizing map (Non-patent document 8) have been developed.
  • each of these tools that perform computation processing in only one process has its own drawbacks.
  • individual data elements are hierarchized by overlapping clusters, so that only a phylogenetic tree with no flexibility can be created.
  • genes are clustered based on one-to-one similarity, so there may be a situation in which there is no biological relevance between the genes that are finally located in one cluster. .
  • Non-Patent Document 9 is the most useful tool available at present, obtained by horizontally integrating these conventional tools. However, it cannot be said that it has sufficient ability to accurately cluster each gene from the data of gene expression over time and elucidate the bowtie network.
  • the main object of the present invention is to provide a gene clustering tool capable of performing gene clustering based on gene expression data over time with high accuracy without performing a priori data prediction.
  • the present invention includes (1) a step of calculating a feature amount reflecting similarity between each data from data indicating changes in the expression amount of a gene over time; (3) a step of converting the similarity matrix M into a Boolean matrix N while maintaining the eigenvalues of the eigenvectors, (4) A gene clustering program that performs at least the step of clustering each data based on the Boolean matrix N;
  • the feature amount is calculated from the data by linear regression analysis or wavelet transform.
  • the eigenvector is calculated from the feature amount by a kernel method or cosine similarity.
  • the similarity matrix M is converted to a Boolean matrix N by an FSNN (Filter by Symmetric Nearest Neighbors) algorithm.
  • the matrix is standardized by one of graph Laplacian, Markov chain, DSA (Doubly-Stochastic Approximation) algorithm, or DSS (Doubly-Stochastic Scaling) algorithm.
  • This gene clustering program performs soft clustering in the step (4) using an EM (Expectation Maximization) algorithm and a CP (Complete Positive factorization) algorithm.
  • EM Expoctation Maximization
  • CP Complete Positive factorization
  • the present invention provides a recording medium on which the gene clustering program is recorded so as to be readable by a computer.
  • the present invention includes (1) a step of calculating a feature amount reflecting the similarity between each data from data indicating a change in the expression amount of the gene over time, and (2) from the calculated feature amount, Calculating eigenvectors of similarity matrix M for all gene combinations; (3) converting similarity matrix M into Boolean matrix N while maintaining eigenvalues of eigenvectors; and (4) Boolean matrix.
  • a gene clustering method that performs at least the step of clustering each data based on N.
  • (1) means for calculating a feature value reflecting the similarity between each data from data indicating changes in the expression amount of the gene over time, and (2) between all the genes from the calculated feature value.
  • a gene cluster analysis device comprising at least a means for clustering data.
  • a gene clustering tool capable of performing gene clustering based on gene expression data over time with high accuracy without performing a priori data prediction.
  • the gene clustering program includes (1) a step of calculating a feature amount reflecting the similarity between each data from data indicating changes in the expression amount of the gene over time, and (2) between all genes. (3) a step of calculating an eigenvector of the similarity matrix M from the calculated feature quantity for the combination; (3) a step of converting the similarity matrix M into a Boolean matrix N while maintaining the eigenvalue of the eigenvector; And clustering each data based on the Boolean matrix N.
  • these steps will be described in order.
  • This step is a step corresponding to the above-mentioned (1) “Step of calculating feature amount reflecting similarity between each data from data indicating change in expression amount of gene over time” ( (See S1 in Figure 1).
  • FIG. 2 shows an example of data showing changes in gene expression over time.
  • the data obtained by measuring the expression levels of three genes a, b, and c at four time points 1, 2, 3, and 4 are shown.
  • Linear regression analysis is a simple method for comparing fluctuation curves indicating changes in expression level.
  • the wavelet transform can aggregate all the time-dependent information of the variation curve. Therefore, in the wavelet transform, even a gene for which expression data is obtained only at one time point that is excluded from the analysis target as incomplete measurement data by the conventional analysis method may be set as the analysis target. Is possible.
  • Fig. 3 shows a conceptual diagram of data processing by wavelet transform.
  • gene expression change data over time (in this case, data that changes over time as 9, 7, 3, and 5) is processed as a histogram instead of a fluctuation curve.
  • a histogram instead of a fluctuation curve.
  • This data is expressed as average [9, 7, 3, 5] in 4 dimensions, average [8, 4] and coefficients [1, -1] in 2 dimensions, and average [6] and coefficients [2 in 1 dimension. ] (See FIG. 3B). Therefore, this data is processed as [6 (basis), 2, 1, -1 (coefficient)] by the one-dimensional wavelet transform (see FIG. 3C).
  • wavelet transform by processing the gene expression change data with time as a histogram in this way, it is possible to perform optimal fitting with significantly fewer coefficients than when processing as a fluctuation curve.
  • FIG. 4 shows a conceptual diagram for making a histogram of data showing changes in gene expression over time as shown in FIG.
  • the change in the expression level indicated by a solid line or a dotted line can be converted into a histogram as shown in FIG.
  • FIG. 5 is a conceptual diagram showing changes in the data dimension before and after this step.
  • the similarity matrix M (semi-definite positive matrix) is calculated from the calculated features using the kernel (Heat kernel) method or cosine similarity. M) Calculate the eigenvector of.
  • the similarity matrix M is simply referred to as “matrix M”.
  • step (2) of the gene clustering program corresponds to step (2) of the gene clustering program according to the present invention “step of calculating eigenvectors of similarity matrix M from calculated feature quantities for all gene combinations” (FIG. 1). (See S2).
  • Standardization (3-1) Conversion by FSNN This matrix M is processed by an FSNN (Filter by Symmetric Nearest Neighbors) algorithm similar to the LLE (Local Linear Embedding) algorithm. This makes it possible to obtain a Boolean similarity matrix that is easier to process than the LLE algorithm.
  • FSNN algorithm and LLE algorithm ⁇ A simple locally adaptive nearest neighbor rule with application to pollution forecasting.International Journal on Pattern Recognition and Artificial Intelligence, 17: 1-14, 2003 '' and ⁇ Nonlinear dimensionality reduction by locally linear embedding. Science, 290: 2323-2326, 2000 ".
  • This step corresponds to the step (3) of the gene clustering program according to the present invention, “the step of converting the similarity matrix M into the Boolean matrix N while maintaining the eigenvalues of the eigenvectors” (in FIG. 1). , See S3).
  • FIG. 6 shows a conceptual diagram of the calculated symmetric nearest neighbor of gene i.
  • the Boolean matrix N is simply referred to as “matrix N”.
  • 1 is assigned to mij when the genes i and j are symmetric nearest neighbors, and 0 is assigned when they are not symmetric nearest neighbors.
  • the symmetric matrix M can be normalized to the matrix N that may be asymmetric while maintaining the eigenvalues.
  • FIG. 7 the conceptual diagram of the conversion process from the similarity matrix M to the Boolean matrix N is shown.
  • the LLE algorithm reconstructs the neighborhood of each gene under restricted conditions based on the standard q nearest neighbor method. That is, the LLE algorithm has a restriction that the finally obtained matrix must be symmetric. On the other hand, since the FSNN algorithm does not have such a restriction, simple and high-speed processing can be performed.
  • the matrix N is defined by the following equation (3).
  • equation (3) For graph Laplacian, see “On spectral Clustering: Analysis and an Algorithm. Neural Information Processing Systems, 2001”.
  • the matrix N is defined by the following equation (4).
  • the matrix N is defined by the following equation (4).
  • the matrix N is defined by the solution to the following equation (5).
  • the problem of standardization using this DSA algorithm is that the deviation in the matrix N is larger than the deviation of the eigenvector in the matrix M.
  • the gene clustering program according to the present invention preferably performs standardization using the DSS algorithm prior to standardization using the DSA algorithm. Thereby, the shift of deviation can be suppressed and the manifold can be held.
  • FIG. 8 shows a conceptual diagram of a matrix ⁇ M (B) based on new gene coordinates and a Boolean matrix N (A) obtained by the DSS algorithm.
  • the equation (7) is changed to obtain the minimum value (the left parameter is on the convexity of Bregman divergence), and ⁇ satisfying the following equation (8) is obtained.
  • ⁇ can be expressed by the following equation (9), and an approximate value of ⁇ can be obtained with arbitrary accuracy by a simple binary search. According to the binary search, the amount of data processing can be remarkably suppressed, so that quick processing is possible.
  • the DSA algorithm described above obtains an intermediate stage matrix M between the initial manifold and the clustering prediction described below.
  • the DSS algorithm does not change the geometric display, the number of iterations of the DSA algorithm can be remarkably reduced by performing the standardization using the DSS algorithm prior to the standardization using the DSA algorithm.
  • Clustering (4-1) Soft Clustering As algorithms for soft membership clustering, EM (Expectation Maximization) algorithm and CP (Complete Positive factorization) algorithm can be used. The EM algorithm optimizes the parameter density, and the CP algorithm contributes to minimize information loss.
  • This step is a step corresponding to step (4) “step of clustering each data based on Boolean matrix N” of the gene clustering program according to the present invention (see S4 in FIG. 1).
  • the cluster number k is fixed and the solution of the following equation (10) is obtained.
  • the matrix G gives the probability that each gene is a soft membership of cluster k.
  • one gene can be classified into two or more clusters. This soft membership can be converted as a hard membership in which one gene belongs to only one cluster.
  • Hard clustering Algorithms for hard membership clustering include the Bregman k-means (BkM) method, the hierarchical clustering (HC) algorithm, and the AP (Affinity Propagation) algorithm. And are used.
  • BkM method is a generalization of the K-means method and can be applied to membership of exponential distribution families.
  • HC is an integrated clustering algorithm.
  • the AP algorithm does not set the cluster number in advance, and based on the similarity matrix, the probability (responsibility) of selecting a node candidate (exemplar) whose case node is central in the space and the central node are It is an algorithm that converges to a cluster based on the probability (availability: attribute probability) that another node belongs to its own group.
  • “probability” may be referred to as “probability message” (see “Clustering by Passing Messages Between Data Points. Science 315: 972-976, 2007”).
  • the center of the cluster is selected at random and a prototype is created.
  • the deflection distribution existing at the center x obtained with the probability p (x) is used.
  • This probability p (x) is expressed by the following equations (11) and (12).
  • the prototype means a state where each gene has the most meaningful coordinate axis because of the geometric structure.
  • This equation (12) represents the minimum divergence between one of the genes selected as the center C of the cluster and the gene X.
  • the generator of Bergman divergence can be arbitrary. In particular, when the square Euclidean distance is selected as the Bregman divergence, it is returned to the Arthur-Vassilvitskii initialization.
  • the process by BkM is executed, and the process of assigning each gene to the center of the cluster and calculating a new center is repeated.
  • the calculation of the new center may follow the normal k-Means algorithm (the arithmetic mean of cluster members is the new center), but the reallocation of each gene is performed according to a more general rule. That is, it is performed assuming that the gene X is related to a set center c that is a solution of C that satisfies the following equation (13).
  • the HC algorithm is executed using both the increment in the sum of squares of distance (Ward linkage distance) and the shortest distance (Single linkage distance).
  • the algorithm input is a similarity matrix M between genes.
  • the similarity matrix M may include a negative number.
  • the input of row i and column j of matrix M is defined by the following equation (14).
  • a gene group showing the average profile of each cluster is defined as a model.
  • the AP algorithm is executed by repeating the exchange of attribute probability messages and winning probability messages between genes.
  • the attribute probability message sent from gene i to gene j as a model candidate can be defined by the following equation (15).
  • the attribute probability message is set to 0, and when the winning probability message is updated, the attribute probability message is updated according to the following two rules.
  • each message is suppressed so that the new value is equal to ⁇ times the previous value plus (1- ⁇ ) times the updated value.
  • the algorithm ends when the model no longer changes during m iterations.
  • Cluster calculation is performed based on aij + rij of each gene pair.
  • Each cluster corresponds to a model gene and a gene group using the gene as a model.
  • a communication medium such as a network or a satellite in addition to a recording medium such as a magnetic disk, a CD-ROM, or a solid-state memory. it can.
  • the gene cluster analysis apparatus includes (1) means for calculating a feature amount reflecting similarity between each data from data indicating changes in expression amount of the gene over time, and (2) the calculated feature. Means for calculating eigenvectors of similarity matrix M for all gene combinations from the quantity; (3) means for converting similarity matrix M into Boolean matrix N while maintaining eigenvalues of eigenvectors; (4 And at least means for clustering each data based on the Boolean matrix N.
  • This gene cluster analysis apparatus can be configured by installing the above gene clustering program in a normal computer.
  • FIG. 10 is a block diagram showing a configuration example of the gene cluster analysis apparatus according to the present invention.
  • the internal bus 10 is configured by, for example, PCI (Peripheral Component Interconnect) or a local bus, and connects the CPU 11, the ROM 12, the RAM 13, and the interface 14 to each other. Each unit exchanges data via the internal bus 10.
  • the CPU 11 executes processing according to the gene clustering program stored in the ROM 12.
  • the RAM 13 appropriately stores data, programs, and the like necessary for the CPU 11 to execute various processes.
  • a keyboard 15 and a mouse 16 are connected to the interface 14, and the user can set parameters and the like using these.
  • the interface 14 outputs the operation signals output from these to the CPU 11.
  • a monitor 17 and a hard disk 18 are connected to the interface 14.
  • the monitor 17 is controlled by the CPU 11 and displays a predetermined image.
  • the CPU 11 can record or read data or programs on the hard disk 18 via the interface 14.
  • the gene clustering method according to the present invention can be implemented by the above-described gene clustering program or gene cluster analyzer, and (1) reflect the similarity between each data from the data indicating the change in gene expression over time. (2) a step of calculating eigenvectors of the similarity matrix M for all combinations between genes from the calculated feature amounts; and (3) eigenvalues of the eigenvectors of the similarity matrix M. At least, the step of converting to the Boolean matrix N and the step of (4) clustering each data based on the Boolean matrix N are performed.
  • multi-dimensional data is converted into low-dimensional manifolds while maintaining biological information about similarity of gene expression patterns by using multiple optimized algorithms. be able to. Therefore, it is possible to quickly perform advanced clustering analysis and detect an accurate clustering structure without performing a priori data prediction.
  • the gene clustering program according to the present invention can perform gene clustering based on gene expression data over time with high accuracy without performing a priori data prediction. It can be used effectively for analysis.

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Abstract

遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップS1 と、全ての遺伝子間の組合せについて、算出された特徴量から類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップS2 と、類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップS3 と、ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップS4 と、を少なくとも行う遺伝子クラスタリングプログラムを提供する。

Description

遺伝子クラスタリングプログラム、遺伝子クラスタリング方法及び遺伝子クラスター解析装置
　本発明は、遺伝子クラスタリングプログラム、遺伝子クラスタリング方法及び遺伝子クラスター解析装置に関する。より詳しくは、各遺伝子が示す経時的な発現量変化の類似度に基づいて、それぞれの遺伝子を所定のクラスターに分類する遺伝子クラスタリングプログラム等に関する。
　システム生物学の分野では、遺伝子の経時的な発現量変化や局在変化、活性変化の測定データに基づいて、遺伝子が細胞内で構築するシグナルネットワークを解明しようとする試みがなされている。
　細胞内シグナルネットワークは、ダイナミックに変化する多階層のネットワーク構造によって構築されている。近年、細胞内シグナルネットワークを構成するひとつの基本的なネットワーク構造として、「ボウタイ（bow-tie）シグナルネットワーク」の存在が提唱されてきている（非特許文献１及び非特許文献2）。
　ボウタイシグナルネットワーク（以下、単に「ボウタイネットワーク」という）は、そのネットワーク構造を蝶ネクタイの形に見立て、蝶ネクタイの結び目に、刺激に対する細胞の応答を規定する「分類器」として機能するコア分子の存在を仮定するものである。すなわち、ボウタイネットワークでは、細胞内及び細胞間のシグナル伝達における多種多様なインプットは、結び目に位置するコア分子に集約される。そして、コア分子がインプットに応じて細胞内濃度を変化させることにより、その濃度状態に応じてシグナル下流に位置する所定の遺伝子集団（クラスター）が活性化し、特定のアウトプットが現れる。
　ボウタイネットワークは、免疫細胞間のシグナル伝達の他、代謝シグナル伝達（非特許文献１）やToll-likeレセプターシグナル伝達（非特許文献2）、上皮成長因子シグナル伝達（非特許文献3）への関与も報告されている。ボウタイネットワークは、強固でありながら進化のための柔軟性をも備えた優れたネットワーク構造であることが明らかにされつつある（非特許文献4及び非特許文献5）。
　ボウタイネットワークにおいては、シグナル下流に位置する遺伝子は、所定のコア分子濃度のもとに一つの遺伝子集団（クラスター）としてクラスタリングされる。遺伝子の経時的な発現量変化や局在変化、活性変化の測定データから、各遺伝子が属するクラスターを明らかにし、ボウタイネットワークを解析するためには、ネットワーク全体の構成を把握して、各クラスター間の関係を予測するための優れた幾何学的ツールが必要となる。
　これまでに、K平均（k-means）法（非特許文献6）や、階層的クラスタリング（非特許文献7）、自己組織化マップ（非特許文献8）に基づくツールが開発されている。
　しかし、演算処理をひとつの工程のみで行うこれらのツールには、それぞれ欠点が存する。すなわち、階層的クラスタリングでは、クラスターを重ね合わせていくことにより、個々のデータ要素を階層化するため、柔軟性のない系統樹しか作成できない。また、階層的クラスタリングでは、遺伝子を一対一の類似性によってクラスター化していくため、最終的に一つのクラスター内に位置づけられた遺伝子間に生物学的な関連性がみられないという事態が生じ得る。
　自己組織化マップ（Self Organizing Map; SOM）に基づくツール（例えば、「GENECLUSTER」）は、特にデータの予備解析に優れた能力を発揮するが、クラスター数の予測初期値のためのグリッドサイズを予め設定することが必要となる。従来のK平均法でも、初めにクラスター数の設定が必要で、クラスタリング結果がこの設定数に依存するため、生物学的に意味のない結果が得られてしまうことがある。
　「GENEPattern」（非特許文献9）は、これらの従来ツールを水平統合して得られた、現状入手可能な最も有用なツールである。しかし、遺伝子の経時的発現量データ等から正確に各遺伝子をクラスタリングして、ボウタイネットワークを解明するためには、いまだ十分な能力を有しているとはいえない。
"The Edinburghhuman metabolic network reconstruction and its functional analysis." Molecular System Biology, 2007;3:135 "A comprehensive map of the toll-like receptor signaling network." Molecular System Biology, 2006;2:2006.0015 "A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling." Molecular System Biology, 2005;1:2005.0010 "Bow ties, metabolism and disease." Trends in Biotechnology, 2004;22(9): 446-50 "Biological robustness." Nature Reviews Genetics, 2004;5(11):826-37 "Systematic determination of genetic network architecture." Nature Genetics, 1999;22(3):281-285 "Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns." Proceeding of National Academyof Sciences, 1998;95(25):14863-14868 "Interpreting patterns of gene expression with self-organizing maps: Methods and application to hematopoietic differentiation." Proceeding of National Academy of Sciences, 1999;96(6):2907-2912 "GenePattern2.0." Nature Genetics, 2006;38:500-501
　そこで、本発明は、遺伝子の経時的発現量データに基づく遺伝子クラスタリングを、先験的なデータ予測を行うことなく、高精度に行うことができる遺伝子クラスタリングツールを提供することを主な目的とする。
　上記課題解決のため、本発明は、（１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップと、（２）全ての遺伝子間の組合せについて、算出された特徴量から類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップと、（３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップと、（４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップと、を少なくとも行う遺伝子クラスタリングプログラムを提供する。
　この遺伝子クラスタリングプログラムは、前記（１）のステップにおいて、線形回帰分析又はウェーブレット変換により、前記データから前記特徴量を算出する。
　前記（２）のステップにおいては、カーネル法又はコサイン類似度により、前記特徴量から前記固有ベクトルを算出する。
　また、前記（３）のステップにおいては、FSNN（Filter by Symmetric Nearest Neighbors）アルゴリズムにより、類似度行列Ｍをブール行列Ｎに変換する。
　さらに、前記（３）のステップでは、FSNNアルゴリズムによる処理後、グラフラプラシアン、マルコフ連鎖、DSA（Doubly-Stochastic Approximation）アルゴリズム又はDSS（Doubly-Stochastic Scaling）アルゴリズムのいずれかにより、行列を標準化する。
　この遺伝子クラスタリングプログラムは、前記（４）のステップにおいて、EM（Expectation Maximization）アルゴリズムとCP（Complete Positive factorization）アルゴリズムにより、ソフトクラスタリングを行う。
　さらに、前記（４）のステップでは、ソフトクラスタリング後、BAV（Bregman-Arthur-Vassilvitskiiinitialization）アルゴリズムにより、ハードクラスタリングを行う。
　また、本発明は、上記遺伝子クラスタリングプログラムをコンピュータが読み取り可能に記録した記録媒体を提供する。
　併せて、本発明は、（１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップと、（２）算出された特徴量から、全ての遺伝子間の組合せについて類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップと、（３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップと、（４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップと、を少なくとも行う遺伝子クラスタリング方法を提供する。
　さらに、（１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出する手段と、（２）算出された特徴量から、全ての遺伝子間の組合せについて類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出する手段と、（３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換する手段と、（４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングする手段と、を少なくとも備える遺伝子クラスター解析装置をも提供する。
　本発明により、遺伝子の経時的発現量データに基づく遺伝子クラスタリングを、先験的なデータ予測を行うことなく、高精度に行うことができる遺伝子クラスタリングツールが提供される。
本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムの処理ステップを説明するフローチャートである。 本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムで処理される遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータの一例を説明する図である。 ウェーブレット変換によるデータ処理を説明する概念図である。 遺伝子の経時的発現量変化のヒストグラム化を説明する概念図である。 特徴量の算出ステップの前後でのデータ次元の変化を説明する概念図である。 遺伝子 iの対称最近傍を説明する概念図である。 類似度行列Ｍからブール行列Ｎへの変換処理を説明する概念図である。 ブール行列とDSS行列を説明する概念図である。 本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムにおいて、最終的なクラスタリング結果が得られるまでのデータ処理を説明する概念図である。 本発明に係る遺伝子クラスター解析装置の構成例を示すブロック図である。
　本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムは、（１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップと、（２）全ての遺伝子間の組合せについて、算出された特徴量から類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップと、（３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップと、（４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップと、を少なくとも行うものである。以下、これらのステップについて順に説明する。
１．特徴量の算出
　本ステップは、上記（１）の「遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップ」に対応するステップである（図1中、S1参照）。
　まず、遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、スケーリング関数係数D4-20を用いて、線形回帰分析又はウェーブレット変換（Haar wavelet transform又はDaubechies wavelet transform）により、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出する。図２に、遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータの一例を示す。ここでは、３つの遺伝子（gene）a, b, cについて、４つのタイムポイント（time）1, 2, 3, 4で発現量を測定して得たデータを示す。
　線形回帰分析は、発現量の変化を示す変動曲線を比較するための簡便な方法である。他方、ウェーブレット変換は、変動曲線の全ての経時的情報を集約することができる。従って、ウェーブレット変換では、従来の解析手法では不完全な測定データとして解析対象から排除されてしまうような１つのタイムポイントでしか発現データが得られていない遺伝子であっても解析対象とすることが可能である。
　図３に、ウェーブレット変換（Harr wavelet transform）によるデータ処理の概念図を示す。
　ウェーブレット変換では、遺伝子の経時的発現量変化データ（ここでは、経時的に9, 7, 3, 5と変化するデータ）を、変動曲線に代えてヒストグラムとして処理し、このヒストグラムを、例えば４つで一組のHarrウェーブレットコンポーネントに分解する（図３（Ａ）参照）。
　このデータは、４次元では平均［9, 7, 3, 5］、２次元では平均［8, 4］、係数［1, -1］と表され、１次元では平均［6］、係数［2］と表される（図３（Ｂ）参照）。従って、このデータは、１次元ウェーブレット変換により、［6（basis）, 2, 1, -1（係数）］と処理される（図３（Ｃ）参照）。ウェーブレット変換では、このように遺伝子の経時的発現量変化データをヒストグラムとして処理することで、変動曲線として処理する場合に比べて、顕著に少ない係数による最適なフィッティングが可能となる。
　図４に、図１に示したような遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータを、ヒストグラム化する概念図を示す。図４（Ａ）中、実線あるいは点線で示す発現量変化は、（Ｂ）に示すようなヒストグラムに変換できる。
　本ステップでは、遺伝子の経時的発現量変化データをこのように変換したヒストグラムとして処理し、特徴量を上記のような係数の集まりとして算出することにより、データ次元を減少させる。図５に、本ステップの前後でのデータ次元の変化を概念図として示す。
２．類似度行列（Similarity matrix）の固有ベクトルの算出
　次に、全ての遺伝子間の組み合せについて、算出された特徴量からカーネル（Heat kernel）法又はコサイン類似度により、類似度行列M（semi-definite positive matrix M） 
の固有ベクトルを算出する。以下、類似度行列Ｍを、単に「行列Ｍ」と称する。
　このステップは、本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムの（２）のステップ「全ての遺伝子間の組合せについて、算出された特徴量から類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップ」に対応するステップ（図1中、S2参照）である。
（2-1）カーネル法による行列M
　２つの遺伝子をi及びj（i及びjは１以上の整数）とすると、カーネル法による行列Mの横列（row）i、縦列（column）jの入力は、以下の式（１）によって定義される。この入力は、遺伝子i及び遺伝子jの類似度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
（2-2）コサイン類似度による行列M
　また、コサインシミラリティ法による行列Mでは、以下の式（２）によって定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
３．標準化
（3-1）FSNNによる変換
　この行列Mを、LLE（Local Linear Embedding）アルゴリズムに類似したFSNN（Filter by Symmetric Nearest Neighbors）アルゴリズムによって処理する。これにより、LLEアルゴリズムに比べ、より処理が容易なブール行列（Boolean similarity matrix）を得ることができる。FSNNアルゴリズム及びLLEアルゴリズムについては、それぞれ「A simple locally adaptive nearest neighbor rule with application to pollution forecasting. International Journal on Pattern Recognition and Artificial Intelligence, 17: 1-14, 2003」及び「Nonlinear dimensionality reduction by locally linear embedding. Science, 290: 2323-2326, 2000」を参照。
　このステップは、本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムの（３）のステップ「類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップ」に対応するステップである（図1中、S3参照）。
　FSNNアルゴリズムでは、まず、1以上の整数qを指定する。そして、行列Mの各横列iについて、遺伝子iのｑ最近傍を定義する縦列を与えるｑ最大入力を求める。
　次に、行列Mの各横列iについて、遺伝子iの最近傍及び遺伝子iが最近傍となる遺伝子を集約することにより、各遺伝子iの対称最近傍（symmetric nearest neighbors）を算出する（「A simple locally adaptive nearest neighbor rule with application to pollution forecasting. International Journal on Pattern Recognition and Artificial Intelligence, 17: 1-14, 2003」参照）。図６に、算出された遺伝子iの対称最近傍の概念図を示す。
　最後に、行列Mを、対称最近傍を表示するブール行列Nに置換する。以下、ブール行列Nを、単に「行列N」と称する。行列Nでは、遺伝子i, jが対称最近傍である場合mijに対して1を付与し、対称最近傍でない場合には0を付与する。これにより、対称性の行列Mを、非対称性でもよい行列Nに、固有値を維持させたまま標準化することができる。図７に、類似度行列Ｍからブール行列Ｎへの変換処理の概念図を示す。
　LLEアルゴリズムは標準的なq最近傍法に基づいて、各遺伝子の近傍を制約された条件下で再構築するものである。すなわち、LLEアルゴリズムでは、最終的に得られる行列が対称性でなければならないという制約がある。これに対して、FSNNアルゴリズムではこのような制約がないため、簡便で高速な処理を行うことができる。
（3-2）DSS等による行列の標準化
　FSNNアルゴリズムによる標準化に続けて、さらにグラフラプラシアン、マルコフ連鎖、DSA（Doubly-Stochastic Approximation）アルゴリズムやDSS（Doubly-Stochastic Scaling）アルゴリズムによる標準化のいずれかを行うことにより、固有値の摂動（perturbation）を減少させることができる。なお、このうち、DSSアルゴリズムは、本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムのため、本発明者らによって新たに作製された新規なアルゴリズムである。
　グラフラプラシアンを用いた標準化では、行列Nは以下の式（３）によって定義される
。グラフラプラシアンについては、「On spectral Clustering: Analysis and an Algorithm. Neural Information Processing Systems, 2001」を参照。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　マルコフチェーンを用いた標準化では、行列Nは以下の式（４）によって定義される。
マルコフチェーンについては、「Soft Membership for spectral clustering, with application to permeable language distinction. Pattern Recognition, 2008」を参照。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　DSAアルゴリズムを用いた標準化では、行列Nは以下の式（５）に対する解によって定義される。DSAアルゴリズムについては、「Doubly Stochastic Normalization for Spectral Clustering. Neural Information and Processing Systems, 2006」を参照。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　より詳細には、DSAアルゴリズムを用いた標準化は、Xの初期値X0をMとして初期化を行った後、以下の式（６）を解くステップと、この式（６）を満たさない入力Xtを０に置換するステップと、を繰り返すことにより行われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　このDSAアルゴリズムを用いた標準化の問題点として、行列Mにおける固有ベクトルの偏差に比して、行列Nでの偏差が大きくなるという点がある。このDSAアルゴリズムにおける偏差拡大を抑制するため、本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムにおいては、DSAアルゴリズムを用いた標準化に先立ってDSSアルゴリズムによる標準化を行うことが好ましい。これにより、偏差のシフトを抑制してマニホールド(manifold)を保持することができる。
　DSSアルゴリズムを用いた標準化では、以下の式（７）に基づいて２値検索を行い、行列Mを行列κＭに置換する。得られた行列κＭは、二重確率行列に類似したものであり、当初の固有ベクトルを維持したものとなっている。図８に、DSSアルゴリズムにより得られる、新しい遺伝子座標による行列κＭ（Ｂ）と、ブール行列Ｎ（Ａ）の概念図を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　より詳細には、mi.、m.j、m..を、mi.＝ΣjMij、m.j＝Σimij、m..＝Σi,jmijにそれぞれ固定する。そして、式（７）を変化させてその最小値（左のパラメータがブレグマン発散の凸にある）を求め、以下の式（８）を満たすκを求める。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　これにより、κは以下の式（９）によって示すことができ、簡便な２値検索によって任意の確度でκの近似値を得ることができる。２値検索によればデータ処理量を顕著に抑制することができるため、迅速な処理が可能となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
　先に説明したDSAアルゴリズムは、当初のマニホールド(manifold)と、次に説明するクラスタリング予測との間で、中間的な段階の行列Mを得るものである。前者の多様体の幾何学的な表示を、可能な限り、後者のクラスタリング予測の表示に近似させるため、DSAアルゴリズムの反復回数はできるだけ少ないことが望ましい。述べたように、DSSアルゴリズムは幾何学的な表示を変化させないが、DSAアルゴリズムを用いた標準化に先立ってDSSアルゴリズムによる標準化を行うことで、DSAアルゴリズムの反復回数を顕著に少なくすることができる。
４．クラスタリング
（4-1）ソフトクラスタリング
　ソフトメンバーシップクラスタリングのためのアルゴリズムには、EM（Expectation Maximization）アルゴリズムとCP（Complete Positive factorization）アルゴリズムを用いて行うことができる。EMアルゴリズムはパラメータ密度を最適化し、CPアルゴリズムは情報量のロスを最小限に抑えるために寄与する。
　このステップは、本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムの（４）のステップ「ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップ」に対応するステップである（図1中、S4参照）。
　まず、標準化のステップで得られた行列Nにおいて、クラスターナンバーkを固定し、以下の式（１０）の解を求める。行列Gは、各遺伝子がクラスターkのソフトメンバーシップである確率を与える。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
　ソフトメンバーシップでは１つの遺伝子が２以上のクラスターに分類され得る。このソフトメンバーシップは、１つの遺伝子が１つのクラスターのみに属するハードメンバーシップとして変換することができる。
（4-2）ハードクラスタリング
　ハードメンバーシップクラスタリングのためのアルゴリズムには、ブレグマンK平均（Bregman k-means: BkM）法と、階層型クラスタリング（Hierarchical clustering：HC）アルゴリズムと、AP（Affinity Propagation）アルゴリズムと、を用いる。BkM法は、K平均法を一般化して、指数型分布族のメンバーシップへ適用可能としたものである。また、HCは、集積的なクラスタリングアルゴリズムである。さらに、APアルゴリズムは、クラスターナンバーを予め設定することなく、類似度行列に基づいて、空間中に格ノードが中心的なノード候補（exemplar）を選ぶ確率（responsibility：当選確率）と、中心ノードが他のノードを自分のグループに属させる確率（availability：属性確率）と、を元にクラスターへの収束をさせるアルゴリズムである。以下、「確率」を「確率メッセージ」という場合がある（「Clustering by Passing Messages Between Data Points. Science 315: 972-976, 2007」参照）。
　EMとBkMとに用いられる有力な初期化手法を統合したBAV（Bregman-Arthur-Vassilvitskiiinitialization）アルゴリズムにより、最適条件に近いハードクラスタリングを可能にすることができる（「k-Means++: the advantages of careful seeding. ACM-SIAM Symposium on Discrete Algorithms, 2007」参照）。
　BAVアルゴリズムにおいては、まず、クラスターの中心をランダムに選択し、プロトタイプを作成する。そして、他の中心候補に対しては、確率p(x)で求める中心xに存する偏向分布を用いる。この確率p(x)は、以下の式（１１）及び式（１２）によって表される。ここで、プロトタイプとは、幾何学的構造のために各遺伝子が最も意味のある座標軸をとる状態を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
　この式（１２）は、クラスターの中心Cとして選択された遺伝子の１つと遺伝子Xとの間の最小発散を表す。ベルグマン発散のジェネレーターは任意とすることができる。特に、ブレグマン発散として、２乗ユークリッド距離を選択した場合は、Arthur-Vassilvitskii初期化に回帰される。
　その後、通常のk-Means法と同様にBkMによる処理を実行し、各遺伝子をクラスターの中心に割り振って新たな中心の計算を行う処理を反復する。新たな中心の計算は通常のk-Means法のアルゴリズム（クラスターメンバーの相加平均を新しい中心とする）に従えばよいが、各遺伝子の再割り振りはより一般的な規則に従って行われる。すなわち、遺伝子Xが下記式（１３）を満たすCの解である設定された中心cに関連しているものとして行われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
　HCアルゴリズムは、距離の二乗和の中の増分（Ward linkage distance）と最短距離（Single linkage distance）とを両方使って実行される。
　APアルゴリズムにおいて、アルゴリズムのインプットは遺伝子間の類似度行列Mである。この類似度行列Mには、負の数を含んでいてもよい。行列Mの横列（row）i、縦列（column）jの入力は、以下の式（１４）によって定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
　ここで、相似性の代わりにベルグマン分散を用いる点については、上記の「Clustering by Passing Messages Between Data Points. Science 315: 972-976, 2007」も言及していな点に注意を要する。
　APアルゴリズムにおいて、各クラスターの最も平均的なプロファイルを示す遺伝子群をモデルとして定義される。APアルゴリズムは、遺伝子間での属性確率メッセージと当選確率メッセージの交換を反復することにより実行される。遺伝子iからモデル候補となる遺伝子jへ送られる属性確率メッセージは下記式（１５）によって定義できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
　初回の反復処理では属性確率メッセージは０に設定され、当選確率メッセージが更新されると属性確率メッセージは次の２つの規則に従って更新される。
　まず、jと異なるiについては、モデル候補となる遺伝子jから遺伝子iへ送られる属性確率メッセージは次の式（１６）によって示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
　また、遺伝子jの自己属性確率メッセージは、次の式（１７）によって算出される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
　アルゴリズムの収束を促進するため、各メッセージは、新しい値がそれ以前の値のλ倍に更新値の（1－λ）倍を加えたものに等しくなるように抑制される。アルゴリズムは、m回の反復処理の間にモデルが変化しなくなった時点で終了する。
　クラスターの計算は、各遺伝子ペアのaij＋rijに基づいて行われる。遺伝子iについて、この合計を最大にするjの値は、i＝jである場合においてiをモデルとして特定するか、又は遺伝子iのモデルとなる遺伝子を特定する。各クラスターは、モデルの遺伝子と、これをモデルとする遺伝子群に対応する。
　本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムにおいて、最終的なクラスタリング結果が得られるまでのデータ処理を、図９に概念図としてまとめた。
　以上に説明した各種の処理を行う遺伝子クラスタリングプログラムをユーザに提供する提供媒体としては、磁気ディスク、CD-ROM、固体メモリなどの記録媒体の他、ネットワーク、衛星などの通信媒体を利用することができる。
　本発明に係る遺伝子クラスター解析装置は、（１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出する手段と、（２）算出された特徴量から、全ての遺伝子間の組合せについて類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出する手段と、（３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換する手段と、（４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングする手段と、を少なくとも備えるものである。この遺伝子クラスター解析装置は、上記の遺伝子クラスタリングプログラムを通常のコンピュータにインストールして構成することができる。
　図１０は、本発明に係る遺伝子クラスター解析装置の構成例を示すブロック図である。
遺伝子クラスター解析装置１において、内部バス１０は、例えばPCI（Peripheral Component Interconnect）またはローカルバス等により構成され、CPU１１、ROM１２、RAM１３、およびインタフェース１４を相互に接続している。各部は、この内部バス１０を介してデータの授受を行う。CPU１１は、ROM１２に記憶されている遺伝子クラスタリングプログラムに従って処理を実行する。RAM１３には、CPU１１が各種の処理を実行する上において必要なデータやプログラム等が適宜記憶される。インタフェース１４には、キーボード１５とマウス１６が接続されており、ユーザは、これらを用いてパラメータ等の設定を行うことができる。インタフェース１４は、これらから出力された操作信号をCPU１１に出力する。また、インタフェース１４には、モニタ１７とハードディスク１８が接続されている。モニタ１７は、CPU１１に制御され、所定の画像を表示する。CPU１１は、ハードディスク１８に対して、インタフェース１４を介してデータまたはプログラム等の記録または読み出しを行うことができる。
　本発明に係る遺伝子クラスタリング方法は、上述の遺伝子クラスタリングプログラムや遺伝子クラスター解析装置によって実施が可能であり、（１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップと、（２）算出された特徴量から、全ての遺伝子間の組合せについて類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップと、（３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップと、（４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップと、を少なくとも行うものである。
　この遺伝子クラスタリング方法によれば、最適化された複数のアルゴリズムを用いることで、多次元のデータを、遺伝子発現パターンの類似性に関する生物学的情報を維持したまま、低次元の多様体に変換することができる。従って、先験的なデータ予測を行うことなく、高度なクラスタリング解析を迅速に行って、正確なクラスタリング構造を検出することが可能である。
　本発明に係る遺伝子クラスタリングプログラムは、遺伝子の経時的発現量データに基づく遺伝子クラスタリングを、先験的なデータ予測を行うことなく、高精度に行うことができるため、ボウタイネットワーク等の細胞内シグナルネットワーク解析のために有効に用いることができる。

Claims (10)

  1. （１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップと、
    （２）全ての遺伝子間の組合せについて、算出された特徴量から類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップと、
    （３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップと、
    （４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップと、
    を少なくとも行う遺伝子クラスタリングプログラム。
  2. 　前記（１）のステップにおいて、線形回帰分析又はウェーブレット変換により、前記データから前記特徴量を算出する請求項１記載の遺伝子クラスタリングプログラム。
  3. 　前記（２）のステップにおいて、カーネル法又はコサイン類似度により、前記特徴量から前記固有ベクトルを算出する請求項２記載の遺伝子クラスタリングプログラム。
  4. 　前記（３）のステップにおいて、FSNN（Filter by Symmetric Nearest Neighbors）アルゴリズムにより、類似度行列Ｍをブール行列Ｎに変換する請求項３記載の遺伝子クラスタリングプログラム。
  5. 　さらに、前記（３）のステップにおいて、FSNNアルゴリズムによる処理後、グラフラプラシアン、マルコフ連鎖、DSA（Doubly-Stochastic Approximation）アルゴリズム又はDSS（Doubly-Stochastic Scaling）アルゴリズムのいずれかにより、行列を標準化する請求項４記載の遺伝子クラスタリングプログラム。
  6. 　前記（４）のステップにおいて、EM（Expectation Maximization）アルゴリズムとCP（Complete Positive factorization）アルゴリズムにより、ソフトクラスタリングを行う請求項５記載の遺伝子クラスタリングプログラム。
  7. 　さらに、前記（４）のステップにおいて、ソフトクラスタリング後、BAV（Bregman-Arthur-Vassilvitskiiinitialization）アルゴリズムにより、ハードクラスタリングを行う請求項６記載の遺伝子クラスタリングプログラム。
  8. 　請求項１記載の遺伝子クラスタリングプログラムをコンピュータが読み取り可能に記録した記録媒体。
  9. （１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出するステップと、
    （２）算出された特徴量から、全ての遺伝子間の組合せについて類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出するステップと、
    （３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換するステップと、
    （４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングするステップと、
    を少なくとも行う遺伝子クラスタリング方法。
  10. （１）遺伝子の経時的な発現量変化を示すデータから、各データ間の類似度を反映した特徴量を算出する手段と、
    （２）算出された特徴量から、全ての遺伝子間の組合せについて類似度行列Ｍの固有ベクトルを算出する手段と、
    （３）類似度行列Ｍを、固有ベクトルの固有値を維持したまま、ブール行列Ｎに変換する手段と、
    （４）ブール行列Ｎに基づいて各データをクラスタリングする手段と、
    を少なくとも備える遺伝子クラスター解析装置。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018150878A1 (ja) 2017-02-14 2018-08-23 富士フイルム株式会社 生体物質解析方法および装置並びにプログラム
CN109934245A (zh) * 2018-11-03 2019-06-25 同济大学 一种基于聚类的转辙机故障识别方法
CN112307906A (zh) * 2020-10-14 2021-02-02 北方工业大学 一种近邻传播聚类下储能电池故障分类特征筛选降维方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013018139A8 (pt) * 2011-01-19 2018-02-06 Koninklijke Philips Electronics Nv Método para processar dados genômicos de um indivíduo, uso de informação de sequência genômica, opcionalmente na combinação com informação de expressão de gene, apoio à decisão clínica e sistema de armazenamento e sistema
CN102916426B (zh) * 2012-09-20 2015-01-21 中国电力科学研究院 一种基于数据聚类的小干扰稳定机组分群方法及其系统
GB201320858D0 (en) * 2013-11-26 2014-01-08 Univ Manchester Method of determining an islanding solution for an electrical power system
US20170249422A1 (en) * 2014-10-17 2017-08-31 Koninklijke Philips N.V. Cross platform transformation of gene expression data
US10832799B2 (en) * 2015-08-17 2020-11-10 Koninklijke Philips N.V. Multi-level architecture of pattern recognition in biological data
CN105205345A (zh) * 2015-08-28 2015-12-30 北京工业大学 基于ShRec3D和转换参数优化的染色体3D结构建模方法
CN105335626B (zh) * 2015-10-26 2018-03-16 河南师范大学 一种基于网络分析的群lasso特征分群方法
US11205103B2 (en) 2016-12-09 2021-12-21 The Research Foundation for the State University Semisupervised autoencoder for sentiment analysis
CN108171012B (zh) * 2018-01-17 2020-09-22 河南师范大学 一种基因分类方法与装置
WO2020071500A1 (ja) * 2018-10-03 2020-04-09 富士フイルム株式会社 細胞情報処理方法
CN110222745B (zh) * 2019-05-24 2021-04-30 中南大学 一种基于相似性学习及其增强的细胞类型鉴定方法
CN110414231B (zh) * 2019-06-25 2020-09-29 中国人民解放军战略支援部队信息工程大学 基于马尔科夫模型的内存中软件基因动态提取方法
CN110910952B (zh) * 2019-11-21 2023-05-12 衡阳师范学院 一种利用化学反应策略预测基本蛋白质方法
JP7378001B1 (ja) 2023-03-09 2023-11-10 株式会社 日立産業制御ソリューションズ マッピング装置、マッピング方法及びマッピングプログラム

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6470277B1 (en) * 1999-07-30 2002-10-22 Agy Therapeutics, Inc. Techniques for facilitating identification of candidate genes
AU2001231064A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-31 Lion Bioscience Ag Data analysis software
EP1448796A4 (en) * 2001-11-05 2008-04-02 California Inst Of Techn NON-METRIC TOOL FOR PREDICTING GENETIC RELATIONS FROM EXPRESSION DATA
US20030104394A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-05 Xudong Dai Method and system for gene expression profiling analysis utilizing frequency domain transformation
US20050027460A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Kelkar Bhooshan Prafulla Method, program product and apparatus for discovering functionally similar gene expression profiles
US20050209785A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-22 Wells Martin D Systems and methods for disease diagnosis
US8065089B1 (en) * 2004-03-30 2011-11-22 University Of North Carolina At Charlotte Methods and systems for analysis of dynamic biological pathways
WO2008127199A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Agency For Science, Technology And Research Methods of controlling tumorigenesis and diagnosing the risk thereof

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A comprehensive map of the toll-like receptor signaling network", MOLECULAR SYSTEM BIOLOGY, vol. 2, 2006, pages 0015
"A comprehensive pathway map of epidermal growth factor receptor signaling", MOLECULAR SYSTEM BIOLOGY, vol. 1, 2005
"A simple locally adaptive nearest neighbor rule with application to pollution forecasting", INTERNATIONAL JOURNAL ON PATTERN RECOGNITION AND ARTIFICIAL INTELLIGENCE, vol. 17, 2003, pages 1 - 14
"Biological robustness", NATURE REVIEWS GENETICS, vol. 5, no. 11, 2004, pages 826 - 37
"Bow ties, metabolism and disease", TRENDS IN BIOTECHNOLOGY, vol. 22, no. 9, 2004, pages 446 - 50
"Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns", PROCEEDING OF NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 95, no. 25, 1998, pages 14863 - 14868
"Clustering by Passing Messages Between Data Points", SCIENCE, vol. 315, 2007, pages 972 - 976
"Doubly Stochastic Normalization for Spectral Clustering", NEURAL INFORMATION AND PROCESSING SYSTEMS, 2006
"GenePattern 2.0", NATURE GENETICS, vol. 38, 2006, pages 500 - 501
"Interpreting patterns of gene expression with self-organizing maps: Methods and application to hematopoietic differentiation", PROCEEDING OF NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 96, no. 6, 1999, pages 2907 - 2912
"k-Means++: the advantages of careful seeding", ACM-SIAM SYMPOSIUM ON DISCRETE ALGORITHMS, 2007
"Nonlinear dimensionality reduction by locally linear embedding", SCIENCE, vol. 290, 2000, pages 2323 - 2326
"On spectral Clustering: Analysis and an Algorithm", NEURAL INFORMATION PROCESSING SYSTEMS, 2001
"Soft Membership for spectral clustering, with application to permeable language distinction", PATTERN RECOGNITION, 2008
"Systematic determination of genetic network architecture", NATURE GENETICS, vol. 22, no. 3, 1999, pages 281 - 285
"The Edinburghhuman metabolic network reconstruction and its functional analysis", MOLECULAR SYSTEM BIOLOGY, vol. 3, 2007, pages 135
HIROAKI KITANO, SYSTEM BIOLOGY, 1 July 2001 (2001-07-01), pages 72 - 90, XP008150657 *
KIKUYA KATO: "Idenshi Hatsugen Profile no Data Kaiseki", PROTEIN, NUCLEIC ACID AND ENZYME, vol. 48, no. 16, 14 December 2004 (2004-12-14), pages 2300 - 2309, XP008149723 *
NOBUHIRO TSUBOI: "Digital Shingo Shori ni Motozuku Idenshi Clustering", TRANSACTIONS OF INFORMATION PROCESSING SOCIETY OF JAPAN, vol. 41, no. SIG7, 15 November 2000 (2000-11-15), pages 49 - 56, XP008147979 *
See also references of EP2354988A4
TAKASHI ITO: "Kobo Genome no Taikeiteki Kino Kaiseki: Hatsugen Seigyo Network, Tanpakushitsu Kan Sogo Sayo Network", GENOME SCIENCE NO ARATANARU CHOSEN, vol. 46, no. 16, 10 December 2001 (2001-12-10), pages 2407 - 2413, XP008147925 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018150878A1 (ja) 2017-02-14 2018-08-23 富士フイルム株式会社 生体物質解析方法および装置並びにプログラム
CN109934245A (zh) * 2018-11-03 2019-06-25 同济大学 一种基于聚类的转辙机故障识别方法
CN109934245B (zh) * 2018-11-03 2023-01-17 同济大学 一种基于聚类的转辙机故障识别方法
CN112307906A (zh) * 2020-10-14 2021-02-02 北方工业大学 一种近邻传播聚类下储能电池故障分类特征筛选降维方法
CN112307906B (zh) * 2020-10-14 2023-07-04 北方工业大学 一种近邻传播聚类下储能电池故障分类特征筛选降维方法

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