WO2009154308A1 - 電極 - Google Patents

電極 Download PDF

Info

Publication number
WO2009154308A1
WO2009154308A1 PCT/JP2009/061665 JP2009061665W WO2009154308A1 WO 2009154308 A1 WO2009154308 A1 WO 2009154308A1 JP 2009061665 W JP2009061665 W JP 2009061665W WO 2009154308 A1 WO2009154308 A1 WO 2009154308A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
electrode
linear core
tip
nerve
sheath tube
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/061665
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
國武孝人
河南洋
Original Assignee
国立大学法人宮崎大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人宮崎大学 filed Critical 国立大学法人宮崎大学
Priority to US13/000,221 priority Critical patent/US8608664B2/en
Priority to CN200980132458.XA priority patent/CN102124323B/zh
Priority to CA2728252A priority patent/CA2728252C/en
Priority to JP2010518063A priority patent/JP4984102B2/ja
Priority to EP09766756.2A priority patent/EP2320221B1/en
Publication of WO2009154308A1 publication Critical patent/WO2009154308A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/25—Bioelectric electrodes therefor
    • A61B5/279—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses
    • A61B5/294—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses for nerve conduction study [NCS]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/25—Bioelectric electrodes therefor
    • A61B5/279—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses
    • A61B5/291—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses for electroencephalography [EEG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
    • A61B5/25—Bioelectric electrodes therefor
    • A61B5/279—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses
    • A61B5/296—Bioelectric electrodes therefor specially adapted for particular uses for electromyography [EMG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
    • A61B5/4029—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system for evaluating the peripheral nervous systems
    • A61B5/4041—Evaluating nerves condition
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/0209—Special features of electrodes classified in A61B5/24, A61B5/25, A61B5/283, A61B5/291, A61B5/296, A61B5/053
    • A61B2562/0217—Electrolyte containing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/12—Manufacturing methods specially adapted for producing sensors for in-vivo measurements
    • A61B2562/125—Manufacturing methods specially adapted for producing sensors for in-vivo measurements characterised by the manufacture of electrodes

Definitions

  • the present invention relates to an electrode suitable for use in measuring nerve activity or stimulating nerve cells in the brain of animals such as humans.
  • Measurement of single nerve activity in freely moving animals is important for elucidating brain function. However, the measurement is not easy and inefficient.
  • Microelectrodes conventionally used for measuring nerve action potentials are metal wires that are coated with insulating paint on the outer periphery of a metal wire having a thickness of about 20 to 80 ⁇ . The end of was exposed. Microelectrodes are usually used as multichannel electrodes in bundles. When the conventional microelectrodes are multichanneled and measured in a neuronal population, the percentage of microelectrodes that can record neural activity is small (for example, only 1 to 3 of the 8 microelectrodes can record neural activity) . The amplitude of the recorded action potential waveform was small, about several times the amplitude of the background noise (100 to 200 microvolts).
  • Patent documents 1 and non-patent document 1 are presented as patent documents related to the present invention.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 6— 2 1 2 1 3 3
  • Non-Patent Document 1 Umeda et.al, Electrochimica Acta, 48 (2003) 1367-1374 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a microelectrode capable of recording an action potential of a nerve cell as a waveform having a large amplitude with respect to background noise.
  • the performance difference between the microelectrodes is small, and it is possible to record the nerve action potential in most, preferably all the microelectrodes.
  • a microelectrode capable of forming an electrode aimed to Conventionally, it has been common to manufacture a microelectrode having a tip portion where a conductive core material is exposed by cutting a wire composed of a conductive core material and an insulating film covering the conductive core material with scissors or the like. It was.
  • the microelectrode manufactured by such a conventional method has a problem that the shape of the tip portion is not constant for each microelectrode and the detection sensitivity varies.
  • An object of the present invention is to solve such problems of the prior art.
  • the coating layer is formed by extending an end portion on one end side of the linear core material in the longitudinal direction of the linear core material so as to extend further to the distal end side than the distal end.
  • An electrode comprising:
  • the extending direction end of the extending part is located on a plane perpendicular to the axis of the linear core member, and outside the extending direction end of the extending part.
  • the shortest length in the extending direction of the inner surface of the extending portion is 0.1 to 10 times the thickness of the linear core material. (1) to (4) Any one of the electrodes.
  • the nerve cells located outside the cavity are communicated with the tip of the linear core material in the cavity via a force electrolyte solution.
  • a nerve activity measuring apparatus comprising at least one electrode according to any one of (1) to (7) as an element for measuring nerve activity.
  • a nerve cell stimulating device comprising at least one electrode according to any one of (1) to (7) as an element for stimulating nerve cells.
  • the microelectrode of the present invention can record the action potential of a nerve cell as a waveform with a large amplitude.
  • the action potential is recorded only with some of the microelectrodes, and the action potential is not recorded with the remaining microelectrodes.
  • the proportion of microelectrodes that can record action potentials increases.
  • the nerve cell action potential could be recorded in all the electrodes.
  • the measurement efficiency is remarkably increased.
  • FIG. 1 shows a cross section along the major axis direction in the vicinity of the tip of the electrode of the present invention.
  • FIG. 2 shows the procedure for producing the electrode of the present invention.
  • FIG. 3 is a schematic cross-sectional view of the tip portion of a multi-channel electrode fine movement device provided with a plurality of (eight) microelectrodes that was created and used in the examples.
  • FIG. 4 shows the multi-channel electrode micro-movement device that was created and used in the example, and that has multiple (8) microelectrodes and that includes position adjustment means for freely adjusting the protruding length of the microelectrodes. It is a perspective view.
  • FIG. 5 shows the measurement results of nerve action potential for each electrode when eight electrodes of the present invention are combined.
  • Figure 6 shows the results of measuring the nerve action potential for each electrode when eight conventional nerve activity measurement electrodes are combined.
  • FIG. 7 shows a perspective view (a) and a cross section (b) along the longitudinal direction in the vicinity of the tip of the electrode of the present invention.
  • FIG. 8 schematically shows a state when nerve activity is measured or nerve cells are stimulated using the electrode of the present invention.
  • FIG. 9 shows an embodiment of a nerve activity measuring device including the electrode of the present invention.
  • FIG. 10 shows an embodiment of a nerve cell stimulating device provided with the electrode of the present invention.
  • FIG. 11 shows an embodiment of a nerve activity measuring neuron stimulating apparatus comprising the electrode of the present invention.
  • Fig. 12 shows the result of measuring the electrode characteristics of the electrode of the present invention by impedance measurement.
  • Figure 12A shows the real part of the impedance obtained as a complex number for each frequency.
  • Figure 12B shows the imaginary part.
  • Figure 12C shows the phase angle between the real part and the imaginary part on the complex plane for each frequency.
  • Figure 12D is a Nyquist diagram that plots the points where the real part and imaginary part obtained for each frequency are both 200 k ⁇ or less. (Explanation of data series in the figure.
  • Electrode of the present invention (electrolysis time 3 minutes), 15 min .; Electrode of the present invention (electrolysis time 15 minutes) ), 20 min .; electrode of the present invention (electrolysis time 20 minutes), 30 min .; electrode of the present invention (electrolysis time 30 minutes), 50 min .; electrode of the present invention (electrolysis time 50 minutes))
  • Figure 1 shows a cross section near the tip of electrode 1 along the long axis direction.
  • the electrode 1 of the present invention comprises a conductive linear core material 2, an insulating coating layer 3a covering the entire outer periphery of the linear core material 2, and an extended portion 3b at the tip.
  • the extending portion 3 b extends the entire end portion of the coating layer 3 a on the one end side of the linear core material 2 in the longitudinal direction of the linear core material to the front end side from the front end.
  • This is a cylindrical body that is formed inward and forms a cavity 6 that is open in the extending direction.
  • the covering layer 3a and the extending portion 3b are formed integrally, both are formed of the same material and have the same inner diameter and outer diameter.
  • the inner diameter of the extending portion 3 b is the same as the outer diameter of the linear core material 2. It is preferable that the outer diameter of the extending portion 3 b is configured to be reduced toward the extending direction at the end portion in the extending direction to form the tapered surface 4.
  • the outer diameter of the distal end portion of the linear core member 2 is also configured to be reduced in the distal direction to form the tapered surface 5.
  • the outer diameter of the linear core member is not reduced at the tip portion, and the tip surface is configured to be flat.
  • FIG. 1 relates to an embodiment in which the extension direction end of the extension part is configured to be located on a single plane perpendicular to the axis of the linear core material. Not.
  • the extending direction end of the extending portion is formed in a sharp shape.
  • FIG. 7 an example of the structure of the electrode tip portion of the present embodiment will be described.
  • Figure 7 (a) is a perspective view of the vicinity of the tip of the electrode 701
  • FIG. 7 (b) is a cross-sectional view of the vicinity of the tip.
  • the extending portion 70 3 b has a cylindrical shape with one end cut by a plane inclined with respect to the axis of the linear core member 70 2.
  • the shortest length in the extending direction of the inner surface of the extended portions 3 b, 70 3 b is the thickness of the linear core material 2, 70 2 On the other hand, it is preferably 0.1 to 10 times, and more preferably 0.5 to 8 times. If the shortest length in the extending direction is different, the volume in the cavity at the tip is different. For this reason, depending on the ratio, the impedance resulting from the electrolyte solution filling the cavity varies in use. When the shortest length in the extending direction of the inner surface of the extending portion is within the above specific range with respect to the thickness of the linear core material, the measurement sensitivity increases due to the impedance change at the electrode of the present invention.
  • the material constituting the linear core material 2, 70 2 is not particularly limited as long as it is a conductive material, but typically, Nichrome, tungsten, stainless steel, platinum iridium, etc. can be exemplified.
  • Examples of the thickness of the linear core material include 5 to 80 m.
  • the length of the linear core material 2, 70 2 can be appropriately changed according to the measurement site, etc., as long as the tip of the electrode can reach the site where nerve activity is measured or nerve cells are stimulated. Typically, it is about several 10 cm, for example, 10 to 20 cm.
  • “Linear” refers to an elongated shape whose length is sufficiently large with respect to the thickness (for example, 10 times or more, typically 50 times or more).
  • the linear core material may have any cross-sectional shape, but typically, a linear core material having a circular shape that is a perfect circle or an ellipse, or a polygonal cross-section such as a quadrangle is used.
  • the thickness of the linear core refers to the dimension of the maximum width in a cross section perpendicular to the longitudinal axis of the linear core.
  • the most distal side (side where the extension part is formed) of the linear core material part where the entire circumference of the cross section is covered with the insulating coating layer The thickness value at the position in the row direction can be used.
  • the above ratio regarding the shortest length in the extending direction of the inner surface of the extending portions 3 b and 70 3 b and the thickness of the linear core material is as follows.
  • the thickness of the linear core material 2, 70 2 covered by What is necessary is just to calculate on the basis of a value.
  • the material constituting the covering layer 3 a, 7 0 3 a and the extending portion 3 b, 7 0 3 b is not particularly limited as long as it is an insulating material, but it is inserted into a nerve tissue such as an epoxy resin or the like. It is preferable to use a resin capable of forming a film having a strength that does not break or deform during grinding.
  • the thicknesses of the covering layers 3 a and 70 3 a and the extending portions 3 b and 70 3 b are preferably 3 to 20 m.
  • any form of electrode is included in the scope of the present invention.
  • the conductive portion only needs to have at least the above-mentioned linear shape portion on the tip side.
  • the conductive portion is large in addition to the linear shape portion on the tip side.
  • a diameter portion may be further included.
  • a plurality of electrodes 1, 7 0 1 of the present invention can be combined to form a multi-channel.
  • the electrodes 1 and 70 1 of the present invention are sometimes referred to as “microelectrodes”, and a combination of a plurality of microelectrodes is also referred to as “multi-channel electrodes”.
  • the form and method of arranging the microelectrodes are not particularly limited and can be selected according to the purpose.
  • the plurality of microelectrodes may be arranged such that a gap is formed between the side surfaces of adjacent microelectrodes, or the side surfaces of adjacent microelectrodes may be arranged in close contact with each other.
  • the arrangement form may be combined.
  • a gap is formed between the side surfaces of adjacent microelectrodes
  • a plurality of microelectrodes are parallel to each other, spaced apart from each other without contacting the side surfaces, and the tips are directed in the same direction.
  • An example of this is an example of standing up on a flat surface and arranging it like a sword mountain (see, for example, US Pat. No. 5 2 1 5 0 8 8).
  • Embodiments in which the side surfaces of adjacent microelectrodes are placed in close contact with each other include a form in which a plurality of microelectrodes are bundled in parallel and a form in which a plurality of microelectrodes are twisted together.
  • the microelectrodes are further provided. They may be bonded together.
  • Fig. 3 (a) shows an example of a combination of an embodiment in which a gap is formed between the side surfaces of adjacent microelectrodes and an embodiment in which the side surfaces of adjacent microelectrodes are in close contact with each other. Such a form is mentioned. In the embodiment of FIG.
  • a gap is formed between the side surfaces of the microelectrodes at the tip portion, and the microelectrodes are in close contact with each other at the other portions.
  • the arrangement of the tips of a plurality of multi-channel microelectrodes can also be determined according to the purpose. For example, at least one tip of the plurality of microelectrodes may be arranged at a different position in the axial direction of the assembly of microelectrodes compared to the tips of other microelectrodes (for example, FIG. )) The tips of a plurality of microelectrodes may be arranged at the same position in the axial direction of the assembly of microelectrodes (for example, FIG. 3 (b)).
  • the tips may be arranged so that a gap is generated between the side surfaces of the tips of the adjacent microelectrodes (for example, FIG. 3 (a)), or the side surfaces of the tips of the adjacent microelectrodes are in close contact with each other.
  • Each tip may be disposed on the surface.
  • the thickness of the linear core constituting the microelectrode can be determined according to the arrangement of the tip of the microelectrode inserted into the sample when the number of channels is increased. For example, when there is a gap between the tips of the microelectrodes at the time of sample insertion as in Example 1, the thickness of the linear core material of the microelectrodes may be 15 to 80. preferable. On the other hand, as in Example 2, when the tip of the microelectrode at the time of sample insertion is twisted or bonded, the thickness of the linear core material of the microelectrode is 5 to 30 ⁇ m. ⁇ is preferred.
  • a plurality of multi-channel microelectrodes can be used such that, for example, as in the first and second embodiments, an electrical signal can be input and output independently from each other.
  • the microelectrode according to the present invention can record the action potential of a nerve cell as a waveform with a large amplitude. This effect is presumed to be caused by a cavity formed at the tip of the microelectrode according to the present invention.
  • FIG. 8 schematically shows a state when the microelectrode 1 of the present invention is used for measurement of nerve activity or stimulation of nerve cells.
  • the nerve tissue 8 1 including nerve cells located outside the cavity 6 1 and the tip of the linear core 2 inside the cavity 6 are formed so as to communicate with each other via the electrolyte solution 80. ing.
  • the electrolyte solution 80 can be an extracellular fluid in neural tissue or a prepared artificial cerebrospinal fluid.
  • the electrolyte solution 80 enters the cavity 6 from the end in the extending direction of the insulating extension (corresponding to the opening of the cavity 6), and the cavity 6
  • the electrolyte solution 80 in the cavity 6 that has been filled with the electrolyte solution 80 is in contact with the electrolyte solution 80 around the microelectrode only at the opening of the cavity 6.
  • nervous activity The change in the ion density generated in the Balta electrolyte solution 80 due to the movement causes a change in the ion density of the electrolyte solution 80 in the cavity 6 through the end in the extending direction.
  • the change in the ion density of the electrolyte solution 80 in the cavity 6 is not affected by the surroundings of the electrode and does not affect the surroundings. It is possible to detect on the electrode surface without affecting the surface.
  • the structure of the tip of the microelectrode according to the present invention can be seen to be similar to that of a conventional electrochemical measurement electrode (for example, Umeda et. Al, Electrochimica Acta, 48 (2003) 1367-1374 Fig. 1 reference).
  • the tip of this conventional electrode is used for measurement by filling the cavity of the tip with a conductive material such as carbon paste or a catalyst.
  • the cavity inside the extension part of the microelectrode according to the present invention is not provided with other elements such as a catalyst and a conductive substance, and functions as a space for accommodating the electrolyte solution during use. Since various measurements with conventional electrochemical measurement electrodes capture the reaction that occurs at the interface between the filled conductive material and the electrolyte, the measurement state with the microelectrode according to the present invention is technical. It can be said that the electrodes have different characteristics.
  • the measurement state of the conventional electrochemical measurement electrode is considered to be similar to the measurement state of a conventionally used microelectrode having a tip portion where the conductive core material is exposed.
  • the electrode of the present invention can be suitably used as an electrode for measuring nerve activity or stimulating nerve cells.
  • the electrode of the present invention is not only useful as an electrode for nerve activity measurement, but can also be used as a stimulation electrode for nerve cell stimulation.
  • FIG. 9 shows a configuration of an embodiment of a nerve activity measuring apparatus provided with at least one microelectrode of the present invention as an element for measuring nerve activity.
  • the nerve activity measuring device 900 includes at least one microelectrode 9101 according to the present invention and at least an amplifier 902.
  • the microelectrode 9 0 1 inserted into the nerve tissue 9 5 0 derives an electric signal (ie, nerve action potential) resulting from the nerve activity to the amplifier 9 0 2.
  • the amplifier 9 0 2 can be composed of a preamplifier 9 0 3 and a main amplifier 9 0 4.
  • the output signal from the amplifier 9 0 2 is input to the arithmetic processing unit 9 0 5.
  • Arithmetic processor 9 0 5 is input Based on the received signal, analysis such as waveform analysis is performed, and the analysis result is output to the display device 96. Further, if necessary, the arithmetic processing unit 9 05 can output the analysis result to the storage device 9 0 7 for storage. Further, an input device 9 0 8 such as a keyboard can be provided as necessary. In the embodiment in which a plurality of microelectrodes 9 0 1 are combined and used as a multi-channel electrode, the arithmetic processing device 9 5 5 can independently analyze the signals derived from each micro electrode and amplified by the amplifier. it can.
  • FIG. 10 shows the configuration of an embodiment of a nerve cell stimulating apparatus provided with at least one microelectrode of the present invention as an element for stimulating nerve cells.
  • the nerve cell stimulating apparatus 100 includes at least one microelectrode 10 100 according to the present invention and an electrical stimulation signal applying apparatus 10 0 10.
  • the electrical stimulation signal applied by the electrical stimulation signal applying apparatus 10 0 1 0 is propagated to the nerve tissue 1 0 5 0 through the microelectrode 1 0 0 1.
  • the arithmetic processing device 1 0 0 5 outputs a control signal for controlling the output of the electrical stimulation signal to the electrical stimulation signal applying device 1 0 0 2 based on the information input by the input device 1 0 0 8.
  • the arithmetic processing unit 1 0 0 5 can have a display device 1 0 0 6 and a storage device 1 0 0 7 as necessary.
  • FIG. 11 shows an embodiment of a nerve activity measuring / neuron stimulating device 1 100 having the above nerve activity measuring device and nerve cell stimulating device integrated.
  • Each component in FIG. 11 has the same function as the component having the same name described with reference to FIGS. 9 and 10, and a description thereof will be omitted.
  • the initial coating layer 3 (which eventually becomes the coating layer 3 a and the extension 3 b) is formed on the outer periphery of the linear core material 2.
  • an insulating material such as epoxy resin is applied to the surface of the linear core material 2 such as nichrome wire, dried at room temperature, heated in an oven, and this process is repeated as necessary, so that the linear core
  • An initial covering layer 3 ′ is formed on the outer periphery of the material 2.
  • the linear core material 2 having the initial coating layer 3 ′ is cut with scissors or the like to form end portions.
  • the primary electrode 101 (Fig. 2 (a)) obtained in this way is conventionally used as an electrode for measuring nerve activity.
  • the edge produced by cutting is not smooth and has a non-uniform structure that varies from electrode to electrode. '
  • the tip of the primary electrode 1 0 1 is mechanically polished with an electric file etc. As a result, a secondary electrode 10 2 having a taper-like structure reduced in the tip direction is obtained (FIG. 2 (b)).
  • the linear core material 2 of the secondary electrode 10 2 is eluted from the tip portion by electrolysis, the tip is retracted to the inside of the initial coating layer 3 ′, and as a result, the outer diameter of the linear core material 2 is increased.
  • a cylindrical extension 3 b having the same inner diameter and having a cavity 6 formed inside is formed.
  • the method of electrolysis is to immerse both the tip of the secondary electrode 10 2 and the silver wire as the counter electrode in saline solution, and the positive side of the constant current device is connected to the secondary electrode 10 2 and the negative side. This can be done by connecting each to a silver wire and conducting electricity.
  • the energization conditions can be appropriately determined according to the thickness of the core material and the constituent materials. For example, when a -chrome wire having a diameter of 40 m is used as the core material, the energization condition of 5 to 60 microamperes for 1 to 60 minutes is preferable.
  • the sharply shaped electrode 71 of the present invention can also be produced by the same procedure as in FIG. However, in the process of mechanical polishing using an electric file, etc., it is shown in FIG. 2 that polishing is performed so that a flat surface inclined with respect to the axis of the linear core material is formed at the tip. It is different from the method.
  • Example 1
  • a 40-inch diameter nichrome wire was cut to 15 centimeters and suspended vertically with a weight at the bottom.
  • a brush with epoxy was applied to it, and the required length was moved downward before releasing the brush.
  • the same operation was performed again with the direction changed by 180 degrees. After drying at room temperature for about 5 minutes, it was put in an open space and heated at 100 ° C. for 20 minutes, and further at 180 ° C. for 30 minutes. This operation (application to warming) was repeated 10 times.
  • the resulting epoxy coating had a thickness of 12 m.
  • One end was cut with scissors to create a primary electrode. Note that the cross section of the nichrome wire used in this example is almost a circle.
  • the diamond powder fixed to the tip of the small motor shaft was rotated at high speed, and the tip of the primary electrode obtained in 1.1 above was brought into contact.
  • a secondary electrode with a tapered tip was obtained by gradually shifting the three-dimensional positional relationship between the small motor and the electrode.
  • the positive side of the constant current device is the secondary electrode, and the negative side is the silver wire. Connected and energized. The energization was performed at 5 microamperes for 12 minutes. At the tip of the electrode of the present invention thus obtained, a cavity (cavity) having a depth of 110 micrometers was formed.
  • the electrode of the present invention obtained in 1 above and the primary electrode at the end of 1.1 described above, the action potential of nerve cells was measured.
  • the electrode and the primary electrode of the present invention are sometimes collectively referred to as a microelectrode. '
  • Multi-channel electrode micro-movement device including 8 microelectrodes 1 1 used in this experiment
  • the multichannel electrode fine movement device 10 includes at least a plurality (eight in this embodiment) of microelectrodes 11, an inner sheath tube 12, and an outer sheath tube 13.
  • the inner sheath tube 12 is a hollow tubular member having a tip opening 14 at one end.
  • Outer sheath tube 1 is a hollow tubular member having a tip opening 15 at one end.
  • the inner diameter of 3 is the same as the outer diameter of the inner sheath tube 1 2 ⁇ which is slightly larger than that.
  • the outer sheath tube 13 is shorter than the inner sheath tube 12.
  • Inner sheath tube 1 2 has its tip opening 1 4 side portion (hereinafter simply referred to as “the tip portion of the inner sheath tube”) force. Inside the outer sheath tube 1 3, the tip opening 14 and the tip opening 15 are the same. It is inserted so that it can be reciprocated in the longitudinal direction and in the longitudinal direction.
  • the inner sheath tube 1 2 has an inner sheath tube 1 2 on the side wall of the end portion of the inner sheath tube 1 2 that is different from the end opening 1 4 (hereinafter simply referred to as “the rear end portion of the inner sheath tube”).
  • Side wall openings 16 are formed to connect the interior space of the interior and the exterior.
  • the plurality of microelectrodes 1 1 is the same as the process 1 above.
  • the applied tip protrudes from the tip opening 14 (hereinafter referred to as the “protruded portion 1 1 ′”), and the other end (hereinafter referred to as “the rear end portion 1 1 ′ ′” of the microelectrode) is the side wall.
  • the plurality of microelectrodes 1 1 are oriented in different directions within an angle range of less than 90 ° with respect to the opening direction of each protruding portion 1 1 ′ force tip opening 1 4. 2 is bent near the tip opening 1 4.
  • the microelectrode 11 is fixed to the inner sheath tube 12 by injecting an adhesive 17 through the side wall opening 16.
  • the adhesive is also injected into the inner sheath tube 1 2 inserted with the microelectrode 1 1 from the tip opening 14, and the microelectrode 1 1 Is fixed to the inner sheath tube 12 even in the vicinity of the tip opening 14.
  • Opening of outer sheath tube 1 3 1 5 side end is located on the distal side in the inner sheath tube longitudinal direction from inner sheath tube 1 2nd opening 1 4 side end (inner sheath tube tip) If the distance L from the distal end of the inner sheath tube to the distal end of the outer sheath tube is smaller than the length of the wire-like electrode protruding portion 1 1 ′, a part from the tip of the electrode protruding portion 11 is Exposed outside.
  • FIG. 3 (a) shows the case where the outer sheath tube tip and the inner sheath tube tip are located at the same position in the longitudinal direction of the inner sheath tube.
  • a multi-channel electrode including a position adjusting means for freely adjusting the protruding length of the microelectrode 11 by freely adjusting the position of the inner sheath tube 12 relative to the outer sheath tube 13
  • a first support plate 21 is fixed to the rear end portion of the inner sheath tube 12 and a second support plate 2 2 is fixed to the outer sheath tube 13 and fixed vertically.
  • the first support plate 21 and the second support plate 22 each have two bolt shaft through holes, the first support plate 21 and the second support plate 22 Are formed at positions facing each other.
  • the two ports 23 and 23 are arranged in parallel through the port shaft through hole so that the head portion is on the second support plate 22 side and the shaft portion is on the first support plate 21 side.
  • the heads of the bolts 23 and 23 are fixed to the second support plate 22 by tightening the bolt head fixing nuts 24 and 24 to the second support plate 22 side.
  • Panel support nuts 25 and 25 for supporting one end of urging panels 26 and 26, which will be described later, are further screwed onto the shaft ends of the bolts 23 and 23 from the port head fixing nuts 24 and 24. ing.
  • Biasing springs 26 and 26 are disposed between the bolt shaft end surface of the spring support nuts 25 and 25 and the bolt head side surface of the first support plate 21. The biasing panels 26 and 26 bias the first support plate 21 toward the bolt shaft end.
  • Fig. 4 (a) is a view of the loosened positioning nuts 2 7 and 2 7. At this time, the protruding portions 1 1 'of the microelectrodes are all stored in the outer sheath tube 13.
  • the internal structure of the tip in Fig. 4 (a) corresponds to Fig. 3 (b).
  • Fig. 4 (b) is a diagram of the state in which the positioning nuts 27, 27 are tightened. At this time, the protruding portion 1 1 'of the microelectrode is exposed to the outside through the tip opening 15 of the outer sheath tube 1 3. Yes.
  • the internal structure of the tip in Fig. 4 (b) corresponds to Fig. 3 (a). In this way, by appropriately adjusting the tightening positions of the positioning nuts 27 and 27, it is possible to freely adjust the protruding amount of the protruding portion 1 1 ′ of the microelectrode from the outer sheath tube 13.
  • the electrode rear end portion 1 1 ′′ is electrically connected to a device for measuring the potential change. '
  • a stainless steel pipe having an inner diameter of 0.6 mm and an outer diameter of 0.3 mm is used as the inner sheath pipe 12, and a stainless steel inner diameter of 0.9 mm and an outer diameter of 0 mm is used as the outer sheath pipe 13.
  • a 6mm tube was used.
  • the microelectrode 11 the electrode of the present invention obtained in the above 1 or eight primary electrodes were used.
  • the length of the protruding portion 1 1 'of the microelectrode was 7 mm.
  • the protruding portion of the microelectrode 1 1 ' If the length (movement distance) sent from the distal end opening 15 of the outer sheath tube 1 3 is up to about 3 mm, the bundle of the projecting portions 1 1 and 1 does not spread radially. If you move it further, it will gradually spread.
  • the tip of the outer sheath tube 13 was inserted into the rat brain while the microelectrode 11 was completely retracted inside the outer sheath tube 13 (ie, the state shown in FIG. 4 (a)).
  • rats were anesthetized with pentobarbital (50 mg / kg) and fixed on a stereotaxic device, and a 2 mm hole was drilled in the skull 2 mm behind Bregma and 0.5 mm right from the midline.
  • the tip of the outer sheath tube 13 was inserted to a depth of 5.5 mm, and fixed with acrylic resin in the inserted state.
  • the distal end of the outer sheath tube 13 was positioned 2 mm above the hypothalamic paraventricular nucleus.
  • a recording preamplifier was connected to the rear end portion 11 ′′ of the microelectrode through a connector.
  • FIG. 5 An example of the measurement result with the electrode of the present invention is shown in FIG. 5, and an example of the measurement result with the primary electrode (conventional electrode) is shown in FIG. Figures 5 and 6 both extract action potentials with amplitudes above a certain level and overlay them for each electrode (# 1 to # 8).
  • an activity with a maximum amplitude of 1.5 mV could be recorded in 6 to 7 of the 8 electrodes.
  • about lmV of activity was recorded simultaneously in # 3 and # 7.
  • # 3 and # 7 we could record more than 100-200 microphone mouth bolt activities.
  • 1 mV class of activity was recorded on electrodes other than # 3 and # 7.
  • nerve activity was recorded at each electrode without interruption, although the amplitude varied.
  • a sharp microelectrode 70 1 was prepared using a 6.5 ⁇ tungsten wire and an extracellular action potential was recorded from a brain slice specimen.
  • a sample obtained by thinning a 400 m thin slice with a special slicer from a brain that was quickly removed after anesthetizing an animal was used.
  • this sample perfused with artificial cerebrospinal fluid recording was performed by gently pressing the electrode against the slice surface while observing neurons near the surface under a microscope.
  • An epoxy resin film was formed on the outer periphery of a 6.5 ⁇ tungsten wire in the same manner as described in 1.1 of Example 1.
  • the thickness of the epoxy film thus obtained was 3 ⁇ .
  • the tungsten wire used in this example has a substantially circular cross section. Three or seven of these were bundled together and the center was tied with a thin thread. In order to integrate them, apply a brush containing re-epoxy to fill the gap between the bundles, and cure by heating at 100 ° C for 30 minutes and at 180 ° C for 30 minutes. I let you. However, care was taken so that this epoxy does not reach the part used as the electrode tip so that it is not unnecessarily thick.
  • the end of the electrode was tilted and brought into contact with the rotating grindstone, a flat surface inclined with respect to the wire axis was formed at the end, and the end was processed into a sharp shape.
  • the angle of inclination was set to 30 °, the same angle at which the electrode approached the brain slice.
  • electrolytic polishing was performed by energizing for 5 minutes at a current of 1 A. In this way, an electrode in which a number of sharp microelectrodes 70 1 as shown in FIG. 7 were bundled was obtained.
  • the electrode characteristics of the electrode 1 of the present invention obtained by the same procedure as the method 1 in Example 1 are as follows. Confirmed by impedance measurement. However, instead of conducting energization for 12 minutes at 5 microamperes in 1.3 above, in this experiment, 5 microamperes were used.
  • the impedance measurement was performed using a sine wave signal with a constant voltage of 10 mV while the frequency of the electrode was changed from 10 Hz to 100 kHz by immersing the electrode of the present invention in physiological saline (H ioki LCR meter 3522-50).
  • physiological saline H ioki LCR meter 3522-50
  • the primary electrode at the end of 1.1 and the secondary electrode at the end of 1.2 were used.
  • the nerve cell action potential has a duration of around 1 ms e c.
  • Table 1 shows a comparison of impedance values at 1 kHz. The measurement results are shown in Fig. 12.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)

Abstract

本発明は神経細胞の活動電位を大きな振幅の波形として記録でき、多チャネル化に適した微小電極を提供することを目的とする。 　本発明の電極１は、導電性の線状芯材２と、前記線状芯材の外周を被覆する絶縁性の被覆層３ａと、前記被覆層の、前記線状芯材の一方の先端の側の端部を、前記線状芯材の長手方向に、前記先端よりも先端側にまで延出して形成される、延出方向に開放された空洞を内側に形成する延出部３ｂとを備えることを特徴とする。

Description

電極 技術分野
本発明は、 ヒ ト等の動物の脳内等における神経活動の計測又は神経細胞の刺激 に用いるのに適した電極に関する。 明
背景技術 細
自由行動中の動物における単一神経活動の測定は、 脳機能解明のため重要であ る。 しかしながらその測定は容易でなく非効率的である。
神経活動電位の測定に従来から用いられている微小電極は、 2 0〜8 0 μ πι程 度の太さを有する金属線の外周に絶縁塗料で被覆したものをハサミなどで切断し て金属線の端部を露出させたものであった。 微小電極は通常、 複数本束にして多 チャネル電極として用いられる。 従来の微小電極を多チャネル化し神経細胞集団 中で測定を行うと、 神経活動が記録できる微小電極の割合が少ない （例えば 8本 の微小電極のうち 1〜 3本のみが神経活動を記録できる）。また、記録される活動 電位の波形の振幅は小さく、 背景ノィズの振幅の数倍程度 （1 0 0〜 2 0 0マイ クロボルト） であった。
本発明に関連する特許文献として特許文献 1及び非特許文献 1を提示する。 特許文献 1 特開 2 0 0 6— 2 1 2 1 3 3号公報
非特許文献 1 Umeda et. al, Electrochimica Acta, 48 (2003) 1367-1374 発明の開示
本発明は、 神経細胞の活動電位を背景ノイズに対して大きな振幅の波形として 記録できる微小電極を提供することを目的とする。
本発明はまた、 複数本束ねて多チャネル化したときに、 微小電極間での性能差 が小さく、 大部分の、 好ましくは全ての微小電極において神経活動電位を記録す ることができる多チャネル化電極を形成することができる微小電極を提供するこ とを目的とする。 従来は、 導電性芯材とそれを覆う絶縁性被膜とからなるワイヤ をハサミなどで切断することにより、 導電性芯材が露出した先端部分を有する微 小電極を製造することが一般的であった。 このような従来の方法で製造された微 小電極は、 微小電極ごとに先端部分の形状が一定でなく検出感度にばらつきがあ るという問題があった。 このため、 従来の微小電極を多チャネル化しても、 神経 活動電位を記録できる微小電極は一部に限られ、 大部分は活動電位を記録できな いという問題があった。 そのために、 不良率を考慮した上で必要以上に電極の数 を增やす必要があった。 本発明は、 このような従来技術の問題点を解決すること を目的とする。
本発明者らは驚くべきことに以下の構成により上記課題が解決できることを見 出した。
(1) 導電性の線状芯材と、
前記線状芯材の外周を被覆する絶縁性の被覆層と、
前記被覆層の、 前記線状芯材の一方の'先端の側の端部を、 前記線状芯材の長手 方向に、 前記先端よりも先端側にまで延出して形成される、 延出方向に開放され た空洞を内側に形成する延出部と
を備えることを特徴とする電極。
(2) 神経活動の計測又は神経細胞の刺激に用いるための、 （1) 記載の電極。
(3) 前記延出部の延出方向端が、 前記線状芯材の軸心に対して垂直な一平面上 に位置しており、 かつ、 前記延出部の延出方向端部の外径が延出方向に縮小する ように形成されている、 （1) 又は （2) 記載の電極。
(4) 前記延出部の延出方向端部が先鋭形状に形成されている、 （1) 又は （2) 記載の電極。
(5) 前記延出部の内側表面の、 延出方向の最短長さは、 前記線状芯材の太さに 対して、 0. 1〜10倍である、 （1) 〜 （4) のいずれか記載の電極。
(6) 前記線状芯材の太さが 5〜80 μηιである、 （1) 〜 （5) のいずれか記載 の電極。
(7) 神経活動の計測又は神経細胞の刺激に用いるとき、 前記空洞外に位置する 神経細胞と、前記空洞内の線状芯材の先端と力 電解質溶液を介して連絡される、 (2) 記載の電極。
(8) (1) 〜 （7) のいずれか記載の電極を複数組み合わせてなる多チャネル電 極 o
(9) 神経活動を計測するための素子として、 （1) 〜 （7) のいずれか記載の電 極を少なくとも一つ備える、 神経活動計測装置。
(10) 神経細胞を刺激するための素子として、 （1) 〜 （7) のいずれか記載の 電極を少なくとも一つ備える、 神経細胞刺激装置。 発明の効果
本発明の微小電極は神経細胞の活動電位を大きな振幅の波形として記録できる。 また、 従来の微小電極を複数組み合わせて多チャネル化すると一部の微小電極 のみで活動電位が記録され、 残りの微小電極では活動電位が記録されないという 問題があつたが、 本発明の微小電極を多チャネル化した場合には、 活動電位を記 録できる微小電極の割合が高まる。 実際に実施例 1では、 本発明の微小電極を多 チャネル化したとき、 全ての電極において神経細胞活動電位が記録できた。 この ように、 本発明の微小電極を多チャネル化して神経活動電位の測定を行う場合、 測定効率が顕著に高まる。 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2008-161995 号の明細書および Zまたは図面に記載される内容を包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の電極の先端近傍の、 長軸方向に沿った断面を示す。
図 2は、 本発明の電極の作成手順を示す。
図 3は、 実施例で作成し使用した、 複数本 （8本） の微小電極を備えた多チヤ ネル電極微動装置の先端部分の断面模式図である。
図 4は、 実施例で作成し使用した、 複数本 （8本） の微小電極を備え、 微小電 極の突出長さを自在に調整するための位置調整手段を含む多チャネル電極微動装 置の斜視図である。 図 5は、 本発明の電極を 8本組み合わせたときの神経活動電位の測定結果を電 極毎に示す。
図 6は、 従来型の神経活動計測用電極を 8本組み合わせたときの神経活動電位 の測定結果を電極毎に示す。
図 7は、本発明の電極の先端近傍の、斜視図（a)及び長軸方向に沿った断面（b) を示す。
図 8は、 本発明の電極を用いて神経活動の計測又は神経細胞の刺激を行うとき の状態を模式的に示す。
図 9は、 本発明の電極を備える神経活動計測装置の一実施形態を示す。
図 1 0は、 本発明の電極を備える神経細胞刺激装置の一実施形態を示す。
図 1 1は、 本発明の電極を備える神経活動計測ノ神経細胞刺激装置の一実施形 態を示す。
図 1 2は、 本発明の電極の電極特性をインピーダンス測定により測定した結果 を示す。 図 1 2Aは、 複素数として求めたインピーダンスの実数部を周波数ごと に表示したものである。 図 1 2 Bは、 その虚数部を示す。 図 1 2 Cは、 複素平面 上で実数部と虚数部がなす位相角を周波数ごとに示す。 図 1 2 Dは、 周波数ごと に求めた実数部および虚数部が両者とも 2 0 0 k Ω以下の点をプロットしたナイ キスト線図である。 （図中データ系列の説明。 Cut；第一次電極、 File；第二次電 極、 3min. ；本発明の電極 （電解時間 3分間）、 15min. ；本発明の電極 （電解時間 1 5分間）、 20min. ；本発明の電極 （電解時間 2 0分間）、 30min. ；本発明の電極 (電解時間 3 0分間）、 50min. ；本発明の電極 （電解時間 5 0分間）） 符号の説明
1， 7 0 1 · · ·電極
2， 7 0 2 · · ·線状芯材
3， · · .初期被覆層
3 a , 7 0 3 a ' * '被覆層
3 b , 7 0 3 b · · ·延出部
4 · · ·テーパー面 5 · · ·ァ パー面
6， 706 · · ·空洞
101 · • ·第一次電極
102 · • -第二次電極
10 · · •多チャネル電極微動装置
1 1 · · •微小電極
1 1， · • ·微小電極の突出部分
1 1 " · • ·微小電極の後端部分
1 2 · · •内側シース管
1 3 · · •外側シース管
14 · · •内側シース管の先端開口
1 5 · · •外側シース管の先端開口
16 · · •内側シース管の側壁開口
1 7 · · •接着剤
21 « · .第一支持板
22 · · •第二支持板
23 · · •ポルト
24 · · •ボルト頭部固定用ナツト
25 · · •パネ支持用ナツト
26 · · •付勢バネ
80 · · •電解質溶液
8 1 · · •神経組織
900 · • ·神経活動計測装置
1000 • · ·神経細胞刺激装置
1 1 00 • · ·神経活動計測ノ神経細胞刺激装置
90 1, 1001， 1 101 · · ·電極
902, 1 102 · · ·増幅器
903， 1 103 · · ·前置増幅器
904, 1 104 · · ·主増幅器 9 0 5 , 1 0 0 5 , 1 1 0 5 · • ·演算処理装置
9 0 6 , 1 0 0 6 , 1 1 0 6 · • ·表示装置
9 0 7 , 1 0 0 7 , 1 1 0 7 · • ·記憶装置
9 0 8 , 1 0 0 8 , 1 1 0 8 · • ·入力装置
9 5 0， 1 0 5 0 , 1 1 5 0 · • ，神経組織
1 0 1 0 , 1 1 1 0 • • •電気刺激信号印加装置 発明を実施するための最良の形態
以下図面を参照して本発明の電極について説明する。 図 1は電極 1の先端近傍 の、 長軸方向に沿った断面を示す。
本発明の電極 1は、 導電性の線状芯材 2と、 線状芯材 2の外周の全周を被覆す る絶縁性の被覆層 3 aと、 先端部の延出部 3 bとからなる。 延出部 3 bは、 被覆 層 3 aの、線状芯材 2の一方の先端の側の端部の全体を、線状芯材の長手方向に、 該先端よりも先端側にまで延出して形成され、 延出方向に開放された空洞 6を内 側に形成する筒状体である。 本発明の一実施形態では、 被覆層 3 aと延出部 3 b とは一体に形成されるため、 両者は同一の材料で形成され、 同一の内径及び外径 を有する。
延出部 3 bの内径は線状芯材 2の外径と同一である。 延出部 3 bの外径は、 延 出方向端部において延出方向に向けて縮小し、 テーパー面 4を形成するように構 成されることが好ましい。
本発明の一実施形態では、 線状芯材 2の先端部の外径もまた、 先端方向に向け 縮小しテーパー面 5を形成するように構成される。 本発明の他の実施形態 （図示 せず） では、 線状芯材の外径はその先端部において縮径せず、 先端面は平坦であ るように構成される。
図 1は、 延出部の延出方向端が、 前記線状芯材の軸心に対して垂直な一平面上 に位置するように構成された実施形態に関するものであるが、 これには限定され ない。
本発明の他の実施形態では、 前記延出部の延出方向端部は先鋭形状に形成され ている。 図 7に基づいて、 本実施形態の電極先端部の構造の一例を説明する。 図 7 (a)は電極 7 0 1の先端近傍の斜視図を、 図 7 ( b ) は先端近傍の断面図をそれ ぞれ示す。 延出部 7 0 3 bは、 線状芯材 7 0 2の軸心に対して傾斜した平面によ り一端が切断された筒の形状を有する。
本明細書の説明は、 特に断りのない限り、 図 1の実施形態と、 図 7の実施形態 のどちらにも適用される。
前記延出部 3 b , 7 0 3 bの内側表面（すなわち空洞 6、 7 0 6側の表面）の、 延出方向の最短長さは、 線状芯材 2， 7 0 2の太さに対して、 0 . 1〜1 0倍で あることが好ましく、 0 . 5〜 8倍であることが更に好ましい。 延出方向の最短 長さが異なると、先端部の空洞内の容積が異なる。このため、前記比率に応じて、 使用時においては、 空洞内を満たす電解質溶液に起因するインピーダンスが異な ることとなる。 延出部の内表面の延出方向の最短長さが線状芯材の太さに対して 上記の特定の範囲にあるとき、 本発明の電極でのインピーダンス変化により測定 感度が上昇する。
線状芯材 2， 7 0 2を構成する材料は導電性材料であるかぎり特に限定されな いが、 典型的には、 ニクロム、 タングステン、 ステンレス、 プラチナイリジウム 等が例示できる。 線状芯材の太さとしては例えば 5〜 8 0 mが例示できる。 線 状芯材 2 , 7 0 2の長さは測定部位等に応じて適宜変更でき、 神経活動の計測又 は神経細胞の刺激を行おうとする部位に電極の先端が到達できる長さであればよ く、 典型的には数 1 0 c m程度、 例えば 1 0〜2 0 c mである。 「線状」 とは、 長 さが、 太さに対して十分に大きい （例えば 1 0倍以上、 典型的には 5 0倍以上で ある）、細長い形状を指す。線状芯材はどのような断面形状を有するものであって もよいが、 典型的には、 真円形又は楕円形である円形、 或いは、 四角形等の多角 形の断面を有する線状芯材を用いる。 線状芯材の太さとは、 線状芯材の長手方向 軸に対し垂直な横断面における最大幅の寸法を指す。線状芯材の太さの値として、 横断面の全周囲が絶縁性の被覆層に覆われている、 線状芯材の部分の、 最も先端 側 （延出部が形成される側） の畏手方向位置における太さの値を採用することが できる。 例えば、 延出部 3 b， 7 0 3 bの内側表面の延出方向の最短長さと線状 心材の太さに関する上記の比は、 横断面の全周囲が被覆層 3 a , 7 0 3 a に覆わ れている、 線状芯材 2， 7 0 2の部分の、 最も先端側の長手方向位置での太さの 値を基準として算出すればよい。
被覆層 3 a， 7 0 3 a及ぴ延出部 3 b， 7 0 3 bを構成する材料は絶縁性材料 であるかぎり特に限定されないが、 エポキシ樹脂等の、 脳等の神経組織に刺入す る際に破損又は変形しない強度を有する膜が形成できる榭脂を使用することが好 ましい。 被覆層 3 a， 7 0 3 a及び延出部 3 b， 7 0 3 bの厚さは、 3 ~ 2 0 mであることが好ましい。
本発明に係る微小電極の上記特徴を先端部に備える限り、 どのような形態の電 極も本発明の範 ¾に包含ざれる。 例えば、 導電性部分は、 少なくとも先端側に上 記の線状形状の部分を有していればよく、機械的強度を高めることを目的として、 先端側の線状形状の部分に加えて、 大径化された部分を更に含んでいてもよい。 本発明の電極 1， 7 0 1を複数本組み合わせて多チャネル化することができる。 以下、 本発明の電極 1， 7 0 1を 「微小電極」、微小電極を複数本組み合わせたも のを 「多チャネル電極」 と称することがある。 複数本の微小電極を組み合わせる 場合の、 微小電極の配置の形態及び方法は特に限定されず、 目的に応じて選択で きる。
複数の微小電極は、 例えば、 隣接する微小電極の側面聞に隙間ができるように 配置してもよいし、 隣接する微小電極の側面同士が密接するように配置してもよ いし、 これら二つの配置形態を組み合わせてもよい。 隣接する微小電極の側面間 に隙間ができるように配置する実施形態の例としては、 複数の微小電極を、 互い に平行に、 側面同士を接触させずに間隔を空け、 先端が同一方向を向くように一 平面上に立設して剣山状に配置する例が挙げられる （例えば米国特許第 5 2 1 5 0 8 8号参照）。隣接する微小電極の側面同士が密接するように配置する実施形態 には、 複数の微小電極を平行に束ねる形態や、 複数の微小電極を撚り合せる形態 が包含され、 この実施形態では更に、 微小電極同士が互いに接着されていてもよ い。 隣接する微小電極の側面間に隙間ができるように配置する実施形態と、 隣接 する微小電極の側面同士が密接するように配置する実施形態とを組み合わせた例 としては、 図 3 ( a ) に示すような形態が挙げられる。 図 3 ( a ) の実施形態で は、 先端部分において、 微小電極の側面間に隙間が形成され、 その他の部分では 微小電極同士は互いに密接している。 多チャネル化された複数の微小電極の先端の配置もまた、 目的に応じて決定す ることができる。 例えば、 複数の微小電極のうち少なくとも一つの先端が、 他の 微小電極の先端と比較して、 微小電極の集合体の軸方向の異なる位置に配置され ていてもよいし （例えば図 3 ( a ) )、 複数の微小電極の先端が、 微小電極の集合 体の軸方向の同一位置に配置されていてもよい （例えば図 3 ( b ) )。 更に、 隣接 する微小電極の先端の側面間に間隙が生じるように各先端が配置されていてもよ いし （例えば図 3 ( a ) )、 隣接する微小電極の先端の側面同士が互いに密接する ように各先端が配置されていてもよい。
微小電極を構成する線状芯材の太さは、 多チャネル化した場合の、 試料に刺入 される微小電極先端の配置に応じて決定することができる。 例えば実施例 1のよ うに、 試料刺入時の微小電極の先端同士の間に間隙が存在する場合には、 微小電 極の線状芯材の太さは 1 5〜8 0 であることが好ましい。 一方、 例えば実施 例 2のように、 試料刺入時の微小電極の先端が複数撚り合わされている又は接着 されている場合には、 微小電極の線状芯材の太さは 5〜 3 0 μ ιηであることが好 ましい。
多チャネル化された複数の微小電極は、 例えば実施例 1及び 2のように、 電気 的に独立させ、 それぞれから独立に電気信号を入力または出力するよう用いるこ とができる。
本発明に係る微小電極は、 微小電極は神経細胞の活動電位を大きな振幅の波形 として記録することができる。 この効果は、 本発明に係る微小電極の先端部分に 形成された空洞に起因すると推定される。 本発明の微小電極 1を神経活動の計測 又は神経細胞の刺激に用いるときの状態を図 8に模式的に示す。 空洞 6の外に位 置する神経細胞を含む神経組織 8 1と、 空洞 6の内部の線状芯材 2の先端とが、 電解質.溶液 8 0を介して相互に連絡されるように形成されている。 電解質溶液 8 0は神経組織中の細胞外液や、 調製された人工脳脊髄液であることができる。 本 発明に係る微小電極の使用状態においては、 絶縁性の延出部の延出方向端部 （空 洞 6の開口に相当する） から空洞 6内に電解質溶液 8 0が浸入し空洞 6内が電解 質溶液 8 0で満たされる状態となり、また浸入した空洞 6内の電解質溶液 8 0は、 空洞 6の開口でのみ微小電極周囲の電解質溶液 8 0と接する。 このとき、 神経活 動によりバルタ電解質溶液 8 0で生じたイオン密度変化が延出方向端部を介して 空洞 6内の電解質溶液 8 0のイオン密度変化を生じさせる。
空洞 6内は、空洞外周の絶縁性の被覆層により電極周囲と隔離されているため、 この空洞 6内の電解質溶液 8 0のイオン密度変化は電極周囲の影響を受けず、 ま た周囲に影響を及ぼすことも無く、 電極表面で検知することが可能である。
さらに、 本発明に係る微小電極を複数本用いて多チャンネル電極として使用す る場合、 各微小電極の先端部分の形状を均一化すれば、 各電極間でそれぞれ同等 の性能を発揮することが可能となり、 測定効率を顕著に高めることができる。 本発明に係る微小電極の先端部の構造は、 従来の電気化学測定用電極に類似の 構造を見ることができる （例えば、 Umeda et. al, Electrochimica Acta, 48 (2003) 1367-1374 Fig. 1 参照）。 しかしながら、 この従来の電極の先端部はカーボンぺ ースト等の導電性物質や触媒で先端部の空洞を充填して測定に使用するものであ る。 一方、 本発明に係る微小電極における延出部の内側の空洞には触媒や導電性 物質等の他の要素を備えておらず、 使用時において電解質溶液を収容するための 空間として機能する。 従来型電気化学測定用電極での種々の測定は、 充填された 導電性物質等と電解質との界面で生じる反応を捉えるものであるから、 本発明に 係る微小電極での測定状態とは技術的特徴を異にする電極であると言える。なお、 従来型電気化学測定用電極の測定状態は、 導電性芯材が露出した先端部分を有す る従来から用いられている微小電極での測定状態に類すると考えられる。
, 本発明の電極は、 神経活動の計測又は神経細胞の刺激に用いるための電極とし て好適に使用できる。 本発明の電極は神経活動計測用の電極として有用であるだ けでなく、 神経細胞の刺激のための刺激電極として用いることもできる。
本発明の微小電極を少なくとも一つ、 神経活動を計測するための素子として備 える、 神経活動計測装置の一実施形態の構成を図 9に示す。 神経活動計測装置 9 0 0は、 少なくとも 1つの本発明の微小電極 9 0 1と、 増幅器 9 0 2を少なくと も含む。 神経組織 9 5 0に刺入された微小電極 9 0 1は、 神経活動に起因する電 気信号 （すなわち神経活動電位） を増幅器 9 0 2に導出する。 増幅器 9 0 2は、 前置増幅器 9 0 3と主増幅器 9 0 4から構成することができる。 増幅器 9 0 2か らの出力信号は演算処理装置 9 0 5に入力される。 演算処理装置 9 0 5は入力さ れた信号に基づき、 波形の解析等の解析を行い、 解析結果を表示装置 9 0 6に出 力する。 更に、 必要に応じて、 演算処理装置 9 0 5は解析結果を記憶装置 9 0 7 に出力し、 記憶させることができる。 また、 必要に応じて、 キーボード等の入力 装置 9 0 8を備えることができる。 微小電極 9 0 1を複数組み合わせて多チャン ネル電極として用いる実施形態では、 演算処理装釁 9 0 5は、 各微小電極から導 出され、 増幅器により増幅された信号を独立して解析することができる。
本発明の微小電極を少なくとも一つ、 神経細胞を刺激するための素子として備 える、 神経細胞刺激装置の一実施形態の構成を図 1 0に示す。 神経細胞刺激装置 1 0 0 0は、 少なくとも 1つの本発明の微小電極 1 0 0 1と、 電気刺激信号印加 装置 1 0 1 0とを少なくとも含む。 電気刺激信号印加装置 1 0 1 0により印加さ れた電気刺激信号は、微小電極 1 0 0 1を介して神経組織 1 0 5 0に伝播される。 演算処理装置 1 0 0 5は、 入力装置 1 0 0 8により入力された情報に基づき、 電 気刺激信号印加装置 1 0 0 2に電気刺激信号の出力を制御する制御信号を出力す る。 演算処理装置 1 0 0 5は必要に応じて表示装置 1 0 0 6と記憶装置 1 0 0 7 を傭えることができる。
上記の神経活動計測装置と神経細胞刺激装置とを一体化した、 神経活動計測/ 神経細胞刺激装置 1 1 0 0の実施形態を図 1 1に示す。図 1 1中の各構成要素は、 図 9及び 1 0に基づき説明した同一名称の構成要素と同じ機能を有するため、 そ の説明は省略する。
次に本発明の電極 1の作成方法について図 2に基づき説明する。
はじめに線状芯材 2の外周に初期被覆層 3， (最終的には被覆層 3 a及ぴ延出部 3 bとなる） を形成する。 例えばニクロム線などの線状芯材 2の表面にエポキシ 榭脂などの絶縁材料を塗布し、 室温で乾燥きせ、 オーブン中で加熱し、 この工程 を必要に応じて反復することにより、 線状芯材 2の外周に初期被覆層 3 ' を形成 する。ハサミ等で初期被覆層 3 'を有する線状芯材 2を切断し、端部を形成する。 こうして得られた第一次電極 1 0 1 (図 2 ( a ) ) は従来から神経活動計測用電極 として使用されているものである。 切断により生じる端部は平滑でなく、 電極毎 に異なる不均一な構造となる。 '
第一次電極 1 0 1の先端部を、 電動ヤスリなどを用いて機械的に研磨し、 外径 が先端方向に向け縮小されだテーパー状構造を有する第二次電極 1 0 2を得る (図 2 ( b ) )。
次いで、 第二次電極 1 0 2の線状芯材 2を、 先端部から電解により溶出させ、 先端を初期被覆層 3 ' の内側にまで後退させ、 結果として線状芯材 2の外径と同 一の内径を有する、 内側に空洞 （キヤビティ） 6が形成された筒状の延出部 3 b が形成される。 こうして本発明の電極 1が作成される。 電解の方法としては、 第 二次電極 1 0 2の先端部と、 対極としての銀線とを共に食塩水等に浸し、 定電流 装置のプラス側を第二次電極 1 0 2に、 マイナス側を銀線にそれぞれ接続し、 通 電することで行うことができる。 通電の条件は芯材の太さ、 構成材料に応じて適 宜決定することができる。 例えば、 直径が 4 0 mの-クロム線を芯材として使 用する場合、 5マイクロアンペアで 1〜6 0分間の通電条件が好ましい。
先鋭形状の本発明の電極 7 0 1もまた、 図 2と同様の手順により作成すること ができる。 ただし、 電動ヤスリなどを用いて機械的に研磨する工程において、 線 状芯材の軸心に対して傾斜した一平面が先端部に形成されるように研磨加工を行 う点で図 2に示す方法とは異なる。 実施例 1
以下に、 本発明の電極 1を実際に作成し、 従来型の電極 （第一次電極 1 0 1 ) と比較した実施例を示す。 .
1 . 電極の作成
1 . 1 . エポキシ被膜の作成
直径 4 0 in直径のニクロム線を 1 5センチに切り、 最下部に重りを付け垂直 に吊るした。 それにエポキシを含ませたブラシを当て、 必要な長さを下方向に移 動させてからブラシを離した。 同様の操作を方向を 1 8 0度変えてもう一度行つ た。 室温で 5分程度乾燥させてからオープンに入れて 1 0 0 °Cで 2 0分間、 更に 1 8 0 °Cで 3 0分間加温した。 この操作 （塗布〜加温） を 1 0回反復した。 こう して得られたエポキシ被膜の厚さは 1 2 mであった。 一端をハサミで切断し、 第一次電極を作成した。 なお、 本実施例で用いたニクロム線の横断面はほぼ真円 形である。 1 . 2 . 機械的研磨
小型モーターシャフ トの先端に固着されたダイアモンドパウダーを高速回転さ せ、 上記 1 . 1で得られた第一次電極の先端を接触させた。 小型モータと電極の 立体位置関係を少しずつずらすことにより先端がテーパー状となった第二次電極 を得た。
1 . 3 . 電解
1 . 2で得られた第二次電極の先端部と、 対極としての銀線とを共に食塩水等 に浸し、 定電流装置のプラス側を第二次電極に、 マイナス側を銀線にそれぞれ接 続し、 通電を行った。 通電は、 5マイクロアンペアで 1 2分間行った。 こう して 得られた本発明の電極の先端には、 1 1 0マイクロメータの深さを有するキヤビ ティ (空洞) が形成された。
2 . 神経細胞の活動電位の測定
上記 1で得られた本発明の電極と、 上記 1 . 1終了時の第一次電極とを用いて 神経細胞の活動電位を測定した。 以下、 本発明の電極及び第一次電極を総称して 微小電極と呼ぶことがある。 '
本実験において使用した、 8本の微小電極 1 1を含む多チャネル電極微動装置
1 0の構造及ぴ機能を図 3及ぴ 4に基づいて説明する。
多チャネル電極微動装置 1 0は、 複数本 （本実施例では 8本） の微小電極 1 1 と、 内側シース管 1 2と、 外側シース管 1 3とを少なくとも備える。 内側シース 管 1 2は一方の端に先端開口 1 4を有する中空の管状部材である。 外側シース管
1 3は一方の端に先端開口 1 5を有する中空の管状部材である。 外側シース管 1
3の内径は、 内側シース管 1 2の外径と同一である力 \ それよりも若干大きレ、。 外側シース管 1 3の長さは、内側シース管 1 2よりも短い。内側シース管 1 2は、 その先端開口 1 4側部分 （以下単に 「内側シース管の先端部分」 と呼ぶ） 力 外 側シース管 1 3内に、 先端開口 1 4と先端開口 1 5とが同一方向に向き、 かつ、 長手方向に往復動可能となるように揷入されている。 内側シース管 1 2の、 内側 シース管 1 2の先端開口 1 4とは異なる端の側の部分 （以下単に 「内側シース管 の後端部分」 と呼ぶ） の側壁には、 内側シース管 1 2の内部空間と外部とを連絡 する側壁開口 1 6が形成されている。 複数本の微小電極 1 1は、 上記 1の処理を 施した先端が先端開口 1 4から突出し （以下、 突出した部分を 「突出部分 1 1 '」 と呼ぶ）、 他端 （以下、 「微小電極の後端部分 1 1 ' '」 と呼ぶ） が側壁開口 1 6か ら外部に現れるように、 内側シース管 1 2の内部空間内に固定して配置される。 このとき、 複数の微小電極 1 1は、 それぞれの突出部分 1 1 ' 力 先端開口 1 4 の開口方向に対して 9 0 ° 未満の角度の範囲内で異なる方向を向くように、 内側 シース管 1 2の先端開口 1 4の近傍で屈曲されている。 微小電極 1 1は、 側壁開 口 1 6から接着剤 1 7を注入することにより内側シース管 1 2に固定される。 更 に、 微小電極 1 1と重なるため図示していないが、 微小電極 1 1を揷入してなる 内側シース管 1 2の内部に先端開口 1 4からも接着剤が注入され、 微小電極 1 1 は先端開口 1 4の近傍においても内側シース管 1 2に固定される。 外側シース管 1 3の開口 1 5側端（外側シース管先端）が内側シース管 1 2め開口 1 4側端（内 側シース管先端） よりも、 内側シース管長手方向に関し先端側に位置する場合で あって、 内側シース管先端から外側シース管先端までの距離 Lがワイャ状電極突 出部分 1 1 ' の長さよりも小さい場合には、 電極突出部分 1 1， の先端からの一 部は外部に露出する。 外側シース管先端と内側シース管先端とが内側シース管長 手方向に関し同一位置に位置する場合、 または、 外側シース管先端が内側シース 管先端よりも、 内側シース管長手方向に関し後端側に位置する場合には、 電極突 出部分 1 1， の全体が外部に露出する。 図 3 ( a ) では、 外側シース管先端と内 側シース管先端とが内側シース管長手方向に関し同一位置に位置する場合を示す。 図 3 ( b ) では、 外側シース管先端が内側シース管先端よりも、 内側シース管長 手方向に関し先端側に位置する場合であって、 距離 Lが突出部分 1 1 ' の長さと 同一である場合を示す。 このとき、 ワイヤ状電極突出部分 1 1 ' は外側シース管 1 3の内部に格納され、 外部には露出しない。
図 4に基づき、 内側シース管 1 2の外側シース管 1 3に対する位置を自在に調 整することにより微小電極 1 1の突出長さを自在に調整するための位置調整手段 を含めた多チャネル電極微動装置 1 0の全体構造について説明する。 内側シース 管 1 2の後端部分には第一支持板 2 1が、 外側シース管 1 3には第二支持板 2 2 がそれぞれ垂直に固定され取り付けられている。 第一支持板 2 1および第二支持 板 2 2にはそれぞれボルト軸揷通孔が 2つ、 第一支持板 2 1と第二支持板 2 2と を対向させたときに対向する位置に形成されている。 2本のポルト 23， 23は、 それぞれ頭部が第二支持板 22側、 軸部が第一支持板 2 1側になるように前記ポ ルト軸揷通孔を通して平行に配置される。 ボルト 23, 23の頭部は、 ボルト頭 部固定用ナット 24， 24を第二支持板 22側に締め付けることにより、 第二支 持板 22に固定される。 ボルト 23， 23の、 ポルト頭部固定用ナット 24， 2 4よりも軸端側には更に、 後述する付勢パネ 26, 26の一端を支持するパネ支 持用ナット 25， 25が螺合されている。 バネ支持用ナット 25， 25のボルト 軸端側の面と、 第一支持板 2 1のボルト頭部側の面との間には付勢バネ 26, 2 6が配置されている。 付勢パネ 26， 26はそれぞれ、 第一支持板 2 1をボルト 軸端方向に付勢している。 ボルト 23， 23の第一支持板 21よりも軸端側には 位置決め用ナット 27， 27が螺合されている。 位置決め用ナット 27， 27を 締め付け方向に回すことにより第一支持板 2 1に固定された内側シース管 1 2を、 外側シース管 1 3の先端方向に送り出すことができる。 一方、 位置決め用ナット 27， 27を緩め方向に回すことにより内側シース管 1 2を逆方向に後退させる ことができる。 図 4 (a) は、 位置決め用ナット 2 7， 2 7を緩めた状態の図で あり、 このとき、 微小電極の突出部分 1 1 ' は全て外側シース管 1 3に格納され ている。 図 4 (a) における先端の内部構造は図 3 (b) に対応する。 図 4 (b) は、 位置決め用ナット 27， 27を締め付けた状態の図であり、 このとき、 微小 電極の突出部分 1 1 ' は外側シース管 1 3の先端開口 1 5を通じて外部に露出し ている。 図 4 (b) における先端の内部構造は図 3 (a) に対応する。 このよう にして、位置決め用ナツト 2 7， 27の締め付け位置を適宜調整することにより、 微小電極の突出部分 1 1 ' の外側シース管 1 3からの突出量を自在に調整するこ とができる。 なお、 図 3及び 4には図示を省略したが、 電極後端部分 1 1 '' は電 位変化を測定するための装置に電気的に接続される。 '
本実施例では、 内側シース管 1 2としてステンレス鋼製の内径 0. 6mm、 外 径 0. 3 mmの管を使用し、 外側シース管 1 3としてステンレス鋼製の内径 0. 9mm, 外径 0. 6mmの管を使用した。 微小電極 1 1としては、 上記 1で得ら れた本発明の電極、または第一次電極を 8本使用した。微小電極の突出部分 1 1 ' の長さは 7mmとした。 本実施例に用いた装置では、 微小電極の突出部分 1 1 ' が外側シース管 1 3の先端開口 1 5から送り出される長さ （移動距離） が 3mm 程度までであれば、 突出部分 1 1， の束は放射状には広がらない。 それ以上移動 させると徐々に広がっていく。
まず、 外側シース管 1 3の内部に微小電極 1 1を完全に格納-した状態 （すなわ ち図 4 (a) の状態） で、 ラットの脳内に外側シース管 1 3の先端を挿入した。 具体的には、 ラットをペントバルビタール （50mg/k g) で麻酔し脳定位装 置に固定して B r e gma より 2 mm後方、 正中より 0. 5 mm右の頭蓋骨 に約 2mmの穴を開け脳表より 5. 5 mmの深さまで外側シース管 1 3の先端を 刺入し、 刺入した状態でァクリルレジンにより固定した。 外側シース管 1 3の先 端は視床下部室傍核の上方 2 mmiこ位置するようにした。 麻酔から覚醒する前に 記録用の前置ァンプを微小電極の後端部分 1 1 ''にコネクタ一を介して接続した。
ラットの十分な回復を待って、 約 3日以降より 2つの位置決め用ナツト 27， 27を交互に締め付け方向に回しながら微小電極先端を送り出して移動させ、 目 的の部位に近づけながら記録を行った。 微小電極先端が 3 mm移動したところを 終点とした。
本発明の電極による測定結果の一例を図 5、 第一次電極 （従来の電極） による 測定結果の一例を図 6にそれぞれ示す。 図 5及び 6はどちらも、 一定以上の振幅 をもつ活動電位を切り出し、 電極毎 （# 1〜# 8) に重ね合わせたものである。 本発明の電極では 8本のうち 6〜 7本の電極において最大で 1. 5mVの振幅 の活動が記録できた。 図 5に示した例では # 3及び # 7において同時に約 lmV の活動が記録できた。 # 3及ぴ# 7以外の 6本についても 1 00〜 200マイク 口ボルトの活動が複数記録できた。 また、 8本の電極を同時に脳内で 3 mm移動 させる間に、 # 3及ぴ # 7以外の電極でも 1 mV級の活動が記録された。 移動中 はそれぞれの電極において、 振幅は変化するものの途切れなく神経活動が記録さ れた。
従来型の第一次電極では 8本のうち 1〜3本 （図 6では # 3及ぴ #4) のみに おいて 1 00〜 200マイクロボルト程度の振幅の波形が記録された。 また電極 微動装置を用いて 8本の電極を同時に 3 mm移動させたとき、 特定の電極 （図 6 では # 3及び # 4) のみに数個ずつの神経活動が記録されただけであった。 実施例 2
以下に、 6 . 5 μ πιのタングステンワイヤを用いて先鋭形状の微小電極 7 0 1 を作成し、 脳スライス標本から細胞外活動電位を記録した実施例を示す。
本実施例では、 測定対象試料として、 動物を麻酔してから迅速に取り出した脳 を専用のスライサーで 4 0 0 mの薄いスライスにした試料を用いた。 この試料 を、 人工脳脊髄液で灌流した状態で、 顕微鏡下にその表面近くの神経細胞を礒認 しながら、 電極をスライス表面に軽く押し当て、 記録を行った。
6 . 5 μ πιのタングステンワイヤの外周に、 実施例 1の 1 . 1記載の方法と同 様の方法でエポキシ樹脂被膜を形成した。 こうして得られたエポキシ被膜の厚さ は 3 μ πιであった。 なお、 本実施例で用いたタングステンワイヤの横断面はほぼ 真円形である。 この 3本もしくは 7本を束にして揃え中央部を細い糸で縛った。 それらを一体化させるために、 再ぴェポキシを含ませたブラシを当てて塗布を行 い束の隙間を埋め、 1 0 0 °C 3 0分間と 1 8 0 °C 3 0分間の加熱により硬化させ た。 ただし電極先端として使う部分は不必要に太くしないように、 このエポキシ がおよばないように注意した。
硬化後、 電極の端部を回転砥石に対して傾斜させて当接させ、 ワイヤ軸心に対 して傾斜した一平面を端部に形成して、 端部を先鋭形状に加工した。 傾斜の角度 は、 電極を脳スライスにアプローチする角度と同じ 3 0 ° に設定した。
機械的研磨が終了した後に、 電流量 1 Aにて 5分通電することにより電解研 磨を行った。 こうして、 図 7に示すような先鋭形状の微小電極 7 0 1が、 数本束 になった電極を得た。
こうして得られた、 複数本を束にした、 先鋭形状の微小電極を 3次元マニュピ レータに装着して、 脳スライスの表面に軽く押し当てるようにすると細胞外活動 電位が記録できることを確認した。 実施例 3
電極特性の確認
実施例 1の上記 1の方法と同様の手順で得られた本発明の電極 1の電極特性を インピーダンス測定にて確認した。 ただし、 上記 1. 3において 5マイクロアン ペアで 12分聞通電を行ったことに代えて、 本実験では、 5マイクロアンペアで
3分間、 1 5分間、 20分間、 30分間、 及ぴ 50分間のいずれかの時間通電し た。インピーダンス測定は、 生理食塩水中に本発明の電極を浸漬させて、 1 0 H zから 100 kH zまで周波数を変化させながら、 定電圧 10 mVのサイン波 状の信号を用いて行った（H i o k i社 LCRメーター 3522— 50)。比較 として、上記 1. 1終了時の第一次電極及び 1. 2終了時の第二次電極を用いた。 神経細胞の活動電位はその持続時間が 1 ms e c前後であることから、周波数
1 kH zでのインピーダンス値の比較を表 1に示す。また、測定結果を図 1 2に 示す。
本発明の電極では、 第一次電極と比較してインピーダンスが大幅に減少するこ とが確認された。 また図 12 Dに示す測定例により、電解時間 （ 3、 1 5、 20、 30、 50分間） に応じて電極特性を変化させることが可能であることが確認さ れた。 ここで、 上記 1. 3の電解により空洞が生じることに鑑みると、 これらの 測定結果から空洞と霪極特性との関連が強く示唆される。 表 1
Figure imgf000020_0001
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許および特許出願をそのまま参考として 本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
1 . 導電性の線状芯材と、
前記線状芯材の外周を被覆する絶縁性の被覆層と、
前記被覆層の、 前記線状芯材の一方の先端の側の端部を、 前記線状芯材の長手 方向に、 前記先端よりも先端側にまで延出して形成される、 延出方向に開放され た空洞を内側に形成する延出部と
を備えることを特徴とする電極。
2 . 神経活動の計測又は神経細胞の刺激に用いるための、 請求項 1記載の電 極。
3 . 前記延出部の延出方向端が、 前記線状芯材の軸心に対して垂直な一平面 上に位置しており、 かつ、 前記延出部の延出方向端部の外径が延出方向に縮小す るように形成されている、 請求項 1又は 2記載の電極。
4 . 前記延出部の延出方向端部が先鋭形状に形成されている、 請求項 1又は 2記載の電極。
5 . 前記延出部の内側表面の、 延出方向の最短長さは、 前記線状芯材の太さ に対して、 0 . 1〜1 0倍である、 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の電極。
6 . 前記線状芯材の太さが 5〜8 0 μ πιである、 請求項 1〜5のいずれか 1 項記載の電極。
7 . 神経活動の計測又は神経細胞の刺激に用いるとき、 前記空洞外に位置す る神経細胞と、 前記空洞內の線状芯材の先端とが、 電解質溶液を介して連絡され る、 請求項 2記載の電極。
8 . 請求項 1〜 7のいずれか 1項記載の電極を複数組み合わせてなる多チヤ ネル電極。
9 . 神経活動を計測するための素子として、 請求項 1〜 7のいずれか 1項記 載の電極を少なくとも一つ備える、 神経活動計測装置。
1 0 . 神経細胞を刺激するための素子として、 請求項 1 ~ 7のいずれか 1項 記載の電極を少なくとも一つ備える、 神経細胞刺激装置。
PCT/JP2009/061665 2008-06-20 2009-06-19 電極 WO2009154308A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/000,221 US8608664B2 (en) 2008-06-20 2009-06-19 Electrode
CN200980132458.XA CN102124323B (zh) 2008-06-20 2009-06-19 电极
CA2728252A CA2728252C (en) 2008-06-20 2009-06-19 Electrode
JP2010518063A JP4984102B2 (ja) 2008-06-20 2009-06-19 電極
EP09766756.2A EP2320221B1 (en) 2008-06-20 2009-06-19 Electrode

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008161995 2008-06-20
JP2008-161995 2008-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009154308A1 true WO2009154308A1 (ja) 2009-12-23

Family

ID=41434215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/061665 WO2009154308A1 (ja) 2008-06-20 2009-06-19 電極

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8608664B2 (ja)
EP (1) EP2320221B1 (ja)
JP (1) JP4984102B2 (ja)
KR (1) KR101623607B1 (ja)
CN (2) CN105662390A (ja)
CA (1) CA2728252C (ja)
WO (1) WO2009154308A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2420187A1 (en) * 2010-08-16 2012-02-22 Yun Bai Individually adjustable multi-channel systems in vivo recording
JP2013181796A (ja) * 2012-02-29 2013-09-12 Dkk Toa Corp 微小電極の製造方法、微小電極及び隔膜型センサ
CN107670120A (zh) * 2017-11-20 2018-02-09 中南大学 一种植入式神经微电极导线及其制备方法
JP2019536982A (ja) * 2016-09-08 2019-12-19 ザ フランシス クリック インスティチュート リミティッド 電気化学ワイヤ電極アレイ及び対応する製造方法
US11246637B2 (en) 2020-05-11 2022-02-15 Alphatec Spine, Inc. Stimulating targeting needle

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8788042B2 (en) 2008-07-30 2014-07-22 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Apparatus and method for optimized stimulation of a neurological target
CA2743575C (en) 2008-11-12 2017-01-31 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Microfabricated neurostimulation device
JP2013512062A (ja) 2009-12-01 2013-04-11 エコーレ ポリテクニーク フェデラーレ デ ローザンヌ 微細加工表面神経刺激デバイスならびにそれを作製および使用する方法
WO2011121089A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Device for interacting with neurological tissue and methods of making and using the same
US11229789B2 (en) 2013-05-30 2022-01-25 Neurostim Oab, Inc. Neuro activator with controller
EP3441109A1 (en) 2013-05-30 2019-02-13 Graham H. Creasey Flexible dermal patch for a topical nerve stimulator system
US11311718B2 (en) 2014-05-16 2022-04-26 Aleva Neurotherapeutics Sa Device for interacting with neurological tissue and methods of making and using the same
EP3142745B1 (en) * 2014-05-16 2018-12-26 Aleva Neurotherapeutics SA Device for interacting with neurological tissue
US9474894B2 (en) 2014-08-27 2016-10-25 Aleva Neurotherapeutics Deep brain stimulation lead
US9403011B2 (en) 2014-08-27 2016-08-02 Aleva Neurotherapeutics Leadless neurostimulator
US11077301B2 (en) 2015-02-21 2021-08-03 NeurostimOAB, Inc. Topical nerve stimulator and sensor for bladder control
EP3411111A1 (en) 2016-02-02 2018-12-12 Aleva Neurotherapeutics SA Treatment of autoimmune diseases with deep brain stimulation
JP2021510608A (ja) 2017-11-07 2021-04-30 ニューロスティム オーエービー インコーポレイテッド 適応回路を有する非侵襲性神経アクティベーター
US10702692B2 (en) 2018-03-02 2020-07-07 Aleva Neurotherapeutics Neurostimulation device
CN114126704A (zh) 2019-06-26 2022-03-01 神经科学技术有限责任公司 具有自适应电路的非侵入性神经激活器
CN110384859A (zh) * 2019-07-24 2019-10-29 开封市学国生物科技有限公司 用于急慢性深部脑信号记录和刺激的自发散微电极阵列
CN114728161A (zh) 2019-12-16 2022-07-08 神经科学技术有限责任公司 具有升压电荷输送的非侵入性神经激活器
AU2021397138A1 (en) * 2020-12-10 2023-06-15 Neuronano Ab Device for insertion of microfilaments in soft tissue

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
WO2006059430A1 (ja) * 2004-11-30 2006-06-08 Inter-University Research Institute Corporation National Institutes Of Natural Sciences 痛覚神経刺激用電極
JP2006212133A (ja) 2005-02-02 2006-08-17 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 埋め込み型電極装置及び電極埋め込み方法、電極埋め込み装置
WO2007091633A1 (ja) * 2006-02-09 2007-08-16 The University Of Tokushima 生体用デバイス、生体用デバイスの接触部構造および生体センサ
JP2008161995A (ja) 2006-12-29 2008-07-17 Toyota Industries Corp 部品実装用ピンセット

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3433789B2 (ja) * 1998-06-11 2003-08-04 松下電器産業株式会社 電極プローブおよびそれを具備した体液検査装置
CN2465660Y (zh) * 2000-01-26 2001-12-19 农德斌 体腔内多道针型电极
US7340300B2 (en) * 2003-04-25 2008-03-04 Medtronic, Inc. Neurostimulation delivery during transurethral prostate treatment
AU2005214041B2 (en) * 2004-02-12 2011-08-25 Spr Therapeutics, Inc. Portable assemblies, systems and methods for providing functional or therapeutic neuromuscular stimulation
JP4241547B2 (ja) * 2004-08-19 2009-03-18 富士フイルム株式会社 光情報記録担体
JP4832045B2 (ja) * 2005-09-28 2011-12-07 ロート製薬株式会社 メキタジン、イブプロフェン及びトラネキサム酸含有医薬組成物
US8186792B2 (en) * 2005-10-28 2012-05-29 Seiko Epson Corporation Timing signal generator and liquid ejecting apparatus incorporating the same
CN201135436Y (zh) * 2007-12-12 2008-10-22 中国科学院半导体研究所 带位置稳定结构的针状神经微电极

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
WO2006059430A1 (ja) * 2004-11-30 2006-06-08 Inter-University Research Institute Corporation National Institutes Of Natural Sciences 痛覚神経刺激用電極
JP2006212133A (ja) 2005-02-02 2006-08-17 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 埋め込み型電極装置及び電極埋め込み方法、電極埋め込み装置
WO2007091633A1 (ja) * 2006-02-09 2007-08-16 The University Of Tokushima 生体用デバイス、生体用デバイスの接触部構造および生体センサ
JP2008161995A (ja) 2006-12-29 2008-07-17 Toyota Industries Corp 部品実装用ピンセット

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2320221A4
UMEDA, ELECTROCHIMICA ACTA, vol. 48, 2003, pages 1367 - 1374

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2420187A1 (en) * 2010-08-16 2012-02-22 Yun Bai Individually adjustable multi-channel systems in vivo recording
JP2013181796A (ja) * 2012-02-29 2013-09-12 Dkk Toa Corp 微小電極の製造方法、微小電極及び隔膜型センサ
JP2019536982A (ja) * 2016-09-08 2019-12-19 ザ フランシス クリック インスティチュート リミティッド 電気化学ワイヤ電極アレイ及び対応する製造方法
CN107670120A (zh) * 2017-11-20 2018-02-09 中南大学 一种植入式神经微电极导线及其制备方法
US11246637B2 (en) 2020-05-11 2022-02-15 Alphatec Spine, Inc. Stimulating targeting needle
US11819254B2 (en) 2020-05-11 2023-11-21 Alphatec Spine, Inc. Stimulating targeting needle

Also Published As

Publication number Publication date
JP4984102B2 (ja) 2012-07-25
CN102124323A (zh) 2011-07-13
EP2320221A1 (en) 2011-05-11
EP2320221A4 (en) 2013-08-28
EP2320221B1 (en) 2017-04-05
US20110190656A1 (en) 2011-08-04
KR101623607B1 (ko) 2016-05-23
CA2728252A1 (en) 2009-12-23
CA2728252C (en) 2016-10-18
US8608664B2 (en) 2013-12-17
CN102124323B (zh) 2015-11-25
JPWO2009154308A1 (ja) 2011-12-01
CN105662390A (zh) 2016-06-15
KR20110036811A (ko) 2011-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4984102B2 (ja) 電極
US10799132B2 (en) Multi-site electrode arrays and methods of making the same
Pancrazio et al. Thinking small: Progress on microscale neurostimulation technology
Han et al. In vivo validation of custom-designed silicon-based microelectrode arrays for long-term neural recording and stimulation
US20120027058A1 (en) Portable, wireless multi-channel impedance analyzer
CN110623655A (zh) 模拟失重大鼠的植入式微纳电极阵列芯片及其制备方法
US20170035582A1 (en) Array of Microelectrodes for Interfacing to Neurons within Fascicles
US20100140111A1 (en) Method and arrangement for electrically contacting an object surrounded by a membrane, using an electrode
Morrison et al. A 3D printed device for low cost neural stimulation in mice
AU2019232370A1 (en) Auditory implant
Piironen et al. Ultrasmall and customizable multichannel electrodes for extracellular recordings
Márton et al. In vivo measurements with robust silicon-based multielectrode arrays with extreme shaft lengths
JP3979574B2 (ja) 生体試料用アレイ電極及びその作製方法
Zuo et al. Design and fabrication of a three-dimensional multi-electrode array for neuron electrophysiology
US11666263B2 (en) Three dimensional printed mold for electrochemical sensor fabrication, method and related system and devices thereof
Fomani et al. Development and characterization of multisite three-dimensional microprobes for deep brain stimulation and recording
US20120041294A1 (en) Individually Adjustable Multi-channel Systems in vivo Recording
Wang et al. A high-density drivable microelectrodes array for multi-brain recording
EP2420187B1 (en) Individually adjustable multi-channel systems in vivo recording
JP2010088821A (ja) ワイヤ状電極の刺入・微動・保持装置
Pezaris et al. Tetrodes for monkeys
O'Mahony et al. Design, modelling and preliminary characterisation of microneedle-based electrodes for tissue electroporation in vivo
Qin et al. Fabrication of bio-microelectrodes for deep-brain stimulation using microfabrication and electroplating process
CN111000548B (zh) 可重复使用的慢性多通道电极装置及其应用
Hou et al. An implantable piezoelectric ultrasound stimulator (ImPULS) for deep brain activation

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980132458.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09766756

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010518063

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2728252

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117001345

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2009766756

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009766756

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13000221

Country of ref document: US