WO2009150349A2 - Procede et systeme automatise d'assistance au pronostic de la maladie d'alzheimer, et procede d'apprentissage d'un tel systeme - Google Patents

Procede et systeme automatise d'assistance au pronostic de la maladie d'alzheimer, et procede d'apprentissage d'un tel systeme Download PDF

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WO2009150349A2
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spatial
patient
physiological characteristic
discriminant
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Jean-François HORN
Marie-Odile Habert
Bernard Fertil
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Universite Pierre Et Marie Curie
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    • G06T2207/30016—Brain

Definitions

  • the invention relates to a method and an automated system for assisting the prognosis of progression and assistance in the diagnosis of Alzheimer's disease for patients with mild memory impairment, or MCI (for "MiId Cognitive Impairment").
  • It also relates to a method of learning such a system relating to the identification of discriminating regions in the brain and the use of these regions to refine the assistance process from new known cases.
  • the invention can also be applied to assistance with diagnosis or prognosis for other neurological diseases or conditions.
  • MCI MiliId Cognitive Impairment
  • patients with MCI may remain stable (i.e., have little or no evolution of their memory disorders over time) or progress to dementia, particularly Alzheimer's disease.
  • Imaging tools include in particular Tomography
  • PET Positon or PET
  • PET scan for “Positron Emission Tomography” in English
  • TEM P Monophotonic Emission Tomography
  • SPECT Single-Photon Emission Computed Tomography
  • TEMP imaging measures cerebral blood flow, or perfusion, in the brain (123-IAMP, 99mTc-HMPAO or 99mTc-ECD), while imaging PET measures glucose metabolism (18F-FDG).
  • hypoperfusion or hypometabolism in certain brain regions may be significant for a probability of conversion to Alzheimer's disease within one to three years.
  • Hirao et al. (Hirao, Ohnishi et al., 2005) carried out analyzes of gouges using the logistic S PM99 in order to determine the most discriminating anatomical regimes in a population composed of 24 stable subjects and 52 converts. He thus showed a decrease of the activity within the left angular gyrus, the lower parietal cortex and the precuneus for the converted MCI. Logistic regression was then used to determine the diagnostic value of the extracted regions, with an accuracy of 73% for imaging. This accuracy was then compared with that of neuropsychological tests, which was between 70 and 78% for neuropsychological tests.
  • Huang et al. (Huang, Wahlund et al., 2003) used a logistic regression using a similar approach. He also performed a group analysis using the SPM99 software, between 54 stable MCIs and 23 converted MCIs. She highlighted a decrease in activity in the left and right parietal cortex. Logistic regression was then used to evaluate the discriminating power of imaging and neuropsychological testing after anatomically segmenting each examination into 46 volumes of interest using the BRASS software. It thus obtains an area under the ROC curve of 0.75 for imaging and between 0.75 and 0.77 for the different neuropsychological tests. Finally, she combined imaging with neuropsychological tests. The performances were thus improved (area under the ROC curve between 0.82 and 0.84.
  • Principal Component Analysis is a projection method that modifies the representation space, which entails a loss of information and can be a source of bias or inaccuracy ("From a set n of objects in a space of descriptors, its goal is to find a representation in a reduced space of k dimensions (k ⁇ p) which preserves "the best summary", in the sense of the maximum of the projected variance.
  • An object of the invention is to assist a practitioner in his diagnosis and / or his prognosis aiming to identify a prodromal phase of Alzheimer's disease or to predict the evolution of a patient suffering from MCI type.
  • the invention proposes an automated tool capable of presenting a statistical classification of examination data of such an unknown patient, or of placing it among examination data originating from a reference population of subjects. or patients of known evolutions, as described in the description and in the figures below. According to this aspect, the invention thus provides an automated method of processing spatial data representing a physiological characteristic within the brain of a patient for assisting in the prediction of Alzheimer's disease.
  • the invention seeks to facilitate and make reliable the use of information concerning such a patient of unknown evolution, so as to to make the work of a person making a diagnosis or making a decision based on the real nature of the disease or disorders affecting the patient in question more reliable and easier.
  • the invention seeks in particular to improve the performance of the statistical classification obtained, and therefore potentially the final diagnosis and the prognosis of evolution, in particular in sensitivity and specificity, and if possible exceeding the value of 80%.
  • the tool according to the invention thus proposes to calculate and present a numerical probability base that can be used to evaluate the results of a patient studied, and / or to compare intuitively the results of the patient studied with those of a population of known and validated reference.
  • the invention also proposes to improve the statistical classification obtained, in particular by a method as described below. According to this aspect, the invention further proposes to use at least one discriminant region defined according to spatial coordinates set out below.
  • the invention proposes a combination of several types of examination to improve the statistical classification obtained, as set out below.
  • the improvements achieved are particularly in the area of predictive reliability, ergonomics and the relevance of the practitioner's use of his knowledge and experience. In particular, it allows him to put the new case in perspective with respect to known situations, in a visual and intuitive way and in relation to a knowledge base updated and / or refined as and when progress and evolution of the cases studied.
  • Another aim is to propose a method for validating and refining the prediction and positioning capabilities of such a tool, to enable the validation and / or the subsequent improvement of a method or system implementing this automation.
  • a goal is also to maintain this evolution as close as possible to the real data by minimizing the biases or alterations that can be caused or amplified by the modeling, for example by modeling that is too simplistic or distorting.
  • the invention thus proposes to change the proposed tool as time and use, for example from the evolution of known cases or an increase in the population of reference.
  • the invention adds at least one new patient to the reference population in one or more iterations, and comprises for it an input of imaging data for that patient, as well as a recalculation of the patient. discriminant index from the new reference population.
  • the invention also provides a method for automating the identification of scribing regions usable in imaging to produce the examination data and to refine the use of these regions, as described hereinafter. It may thus be easier and more ergonomic to prepare the imaging data for the calculation of the discriminant data, for example during a first implementation of the tool, or for example during a readjustment or a recalibration based on the tool using a new protocol, or a new imaging resolution, or even a new imaging technology measuring a near feature or a similar representativeness, such as a TEMP imaging pass to an imagery PET.
  • the invention is based on scientific and statistical research of inventors published elsewhere, aiming in particular to differentiate automatically within the MCI population, individuals who will not present changes within 3 years, individuals who will progress to Alzheimer's disease, in particular by relying on the analysis of TEMP (Monophotonic Emission Tomography) scintigraphic images and neuropsychological tests.
  • TEMP Monitoring Photonic Emission Tomography
  • Such a classification can then be used, for example by an experienced medical practitioner, as an additional element of decision to decide a diagnosis from his experience of this tool.
  • Automated classifications can of course be made from such a statistical classification, for example by deciding on a zone or scale limit positioned on a graphical representation of this statistical classification.
  • the system can then automatically provide a classification of the patient under study, in a given category of the patient or the patient, using a graphical representation.
  • the deductive medical phase comprising the attribution of the results to a clinical picture then corresponds to the setting up of such a category limit and to the choice its position relative to the reference population.
  • the invention proposes a preferred embodiment, resulting from the research work of the inventors, which will be detailed later.
  • a neuropsychological index (Grobert & Buschke Libre Reminder test)
  • the software learns to classify the subjects using a database of MCI patients of known evolution, ie declared stable or converted by a neuropsychologist from the review of the follow-up of clinical and neuropsychological data.
  • the software provides assistance to detect for new MCI subjects, so-called “unknown” or “unknown” patients, those who present a significant risk of conversion to Alzheimer's disease.
  • This com m a m ent is processing im ag es with automatic extraction of regions of interest, and using neuropsychological test results, in a context of methods automatized by learning, may possibly apply to other neurological pathologies.
  • FIG. 1 is a process for constituting and teaching a prognostic assistance software according to the invention in an embodiment with imaging alone or in combination with neuropsychological tests;
  • FIG. 2 is a diagram illustrating the constitution and use of a prognostic assistance software according to the invention in an embodiment with imaging alone;
  • FIG. 3 is a diagram illustrating the constitution and use of a prognostic assistance software according to the invention in an embodiment with imaging alone and neuropsychological tests;
  • FIGURE 4 is a representation in three TEMP image views, showing a discriminating region close to the right hippocampus, obtained during the constitution of a prognostic assistance software according to the invention;
  • FIGURE 5 is a representation similar to FIGURE 4, for an extracted region close to the right parietal cortex;
  • FIGURE 6a and FIGURE 6b are taken from a tomographic series of TEMP images referenced H 1 to H 1 2, to which are shown in scale, in a complete H5 view (FIGURE 6a) and taken again in detail for all the views (FIGURE 6b): o on the one hand the extracted discriminant region (401) closest to the right hippocampus, obtained during the constitution of a prognostic assistance software according to the invention on the other hand, the anatomical region (602) defined as the right hippocampus; FIGS.
  • FIG. 7a and 7b are taken from a tomographic series of TEMP images referenced P1 to P21, on which are represented in scale, in a complete H5 view (FIGURE 7a) and taken in detail for all the views (FIG. FIGURE 7b): o on the one hand the discriminant region used (501) close to the right parietal cortex, o on the other hand three close anatomical regions defined as being:
  • FIGURE 8 is a two-dimensional graphical representation of the positioning of a reference population of 83 patients by their TEMP imaging data combined with the "G & B Free Total Recall" test, including: o patient positioning, o the scale of colors representing a statistical classification obtained by linear discriminant analysis, and o a decision boundary represented by a separator positioned on the 50% isoprobability line;
  • FIGURE 9 is a graphical representation similar to FIGURE 8, for the same population minus an individual u (represented by a triangle) considered as atypical;
  • FIG. 10 is a screen shot of the diagnostic aid interface of the software implementing the invention, showing a two-dimensional graphical representation according to FIG. 9 used according to the combined TEMP imaging usage option. with the test "G & B Total Free Reminder";
  • FIGURE 11 is a screenshot of the software diagnostic aid interface embodying the invention, showing a two-dimensional graphical representation according to FIGURE 9 used according to the imaging option alone.
  • the research work at the origin of the present invention was carried out with a reference population composed of 83 individuals all diagnosed MCI at a given time t 0 , and followed over a period of 3 years.
  • a brain scintigraphy obtained after injection of a radioactive tracer, here 99mTc-ECD, by TEMP imaging was performed on these patients, as well as a battery of 57 neuropsychological tests.
  • the patients were then followed over a period of 3 years by a neurologist.
  • Reference population The reference population with MCI, not meeting the clinical diagnostic criteria for dementia, was recruited according to the following criteria:
  • DSM-IIIR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Edition
  • Patients were followed regularly every 6 months for 3 years.
  • diagnosis was re-examined by an expert committee composed of 3 neoplasms, 3 neuropsychologists, 3 geriatric experts and 3 psychiatrists. They determined whether the clinical criteria for dementia were met using the DSM-IIIR criteria.
  • dementia Alzheimer's
  • a full battery of neuropsychological tests was performed 6 months later to confirm the diagnosis.
  • Imaging Examination Data Examination data from imaging for different patients, either reference or unknown, must undergo standardization treatments to be comparable to each other and exploitable. These standardization treatments must be similar for the different patients, that is either identical or include patches intended to compensate for known or observed variations, for example according to the equipment used or the circumstances of data collection.
  • the images are spatially re-calibrated so that they are in the same frame of reference (based on referential of Talairach) and therefore, comparable.
  • the spatial recalibration was carried out using SPM2 software (Statistical Parametric Mapping) [6, 7]. It consists in applying deformations to the volume so that the anatomical regions of the brain to be recalibrated are located in the same place as those of a reference image, called "template” (average image made from 75 healthy subjects).
  • SPM 2 automatically normalizes the images.
  • SPM2 uses the "IRM template” (model used in Magnetic Resonance Image) to detect voxels (volume pixels) inside the cortex by thresholding values (especially with a threshold of 0.8 ). Then he scales the scintigraphy values so that the overall brain activity (represented by the infusion) is 50 ml / min. Age, gender, and imaging center were also reported as variables that could interfere with the analysis. Determination of discriminating regions
  • FIG. 1 illustrates an important characteristic of the invention, which consists in selecting for the statistical treatment of the so-called discriminant brain regions, which are not necessarily confused with anatomically defined regions in the state of the art.
  • discriminant brain regions are defined and named by scientists specializing in the structure of the brain, and have so far served as a minimum unit of analysis for previous work, for example in prior art documents. cited above.
  • the invention thus proposes to use regions defined directly by their spatial position, of a volume if possible smaller and corresponding for example to one or more unit minimum volumes (typically voxels) as they can be distinguished by the imaging devices used.
  • These discriminant regions are thus determined and identified according to the (known) evolutions of the patients of the reference population.
  • discriminant regions thus forms a "mask” (102, FIGURE 1) in three dimensions which is used (123, 223 FIGURE 2 and 323 FIGURE 3) by the system according to the invention to select, or "extract” , the only imaging data to be considered as discriminant: ie the imaging data measured in these only discriminant regions, or "extracted” regions.
  • This discriminant region is identified (1231 FIGURE 1) by statistical processing of the imagery data (103) of a reference population (101), and is defined by its spatial coordinates in a determined spatial reference (typically: Talairach) common at different individuals and providing a spatial coordinate system within the brain volume.
  • This determination method comprises the following steps:
  • 103 representing a spatial distribution within the brain of at least one quantitative cerebral physiological characteristic (typically: perfusion or metabolism), observed by three-dimensional imaging (typically: TEMP or PET) according to a protocol common to said reference patients;
  • at least one quantitative cerebral physiological characteristic typically: perfusion or metabolism
  • three-dimensional imaging typically: TEMP or PET
  • a spatial normalization 121 by registration or deformation of the images to provide a spatial representation of the brain that conforms to a determined spatial reference system
  • said reference providing a spatial coordinate system within the cerebral volume, which also has a non-parametric ratio adjusting the set of values of the physiological characteristic noted. within the brain of this patient, so as to provide an overall quantitative value of said physiological characteristic that is consistent with a specific quantitative reference, common to the different patients (here: 50ml / min); group comparison 123 (here with SPM2 software) values of the physiological characteristic measured between at least two groups of reference patients that have evolved differently, for each spatial zone or voxel observed, thus providing at least one so-called discriminant region 401, 501 defined by spatial location according to this spatial reference.
  • FIGURE 4 and FIGURE 5 show the two discriminant regions 401 and 501, respectively extracted from the imaging data, in the right hemisphere and near the anatomical regions of the hippocampus (FIGURE 4) and the parietal cortex respectively (FIGURE 5 ). These regions are consistent with the topography of known lesions in Alzheimer's disease.
  • FIG. 6 and FIG. 7 thus illustrate, for these same two regions 401 and 501 discriminant "extracted” according to the invention, the localization of the closest anatomical regions as defined according to the AAL ("Automated Anatomical Labeling") standard and defined manually on the SPM2 IRM template (cf.Tzourio-Mazoyer N, Landeau
  • the invention thus proposes to use at least one discriminant region having spatial coordinates (according to the atlas proposed by the Montreal Neurological Institute ", close to that of Talairach) including at least one of the following sets of coordinates (the lines in bold represent the most significant part of the region):
  • Puncorrected indicates the level of significance of the test; PFDR- ⁇ - is a corrected Puncorrected value that takes into account the number of tests performed; T is the statistical value of the test; x, y and z are used to localize the regions in the repository used.
  • the invention proposes to use one or more discriminant regions (401, 501) that do not correspond to any of the so-called anatomical regions defined in the state of the art.
  • the invention proposes to use at least one discriminating region comprising at least two zones located in different anatomical regions and comprising less than 75% of each of said different anatomical regions.
  • such a discriminating region 501 comprises at least three zones situated in the following anatomical regions:
  • FIG. 6 and FIG. 7 thus illustrate two discriminant regions according to the invention, here called “hippocampal discriminating region” 401 and “discriminatory region of right parietal cortex” 501, as identified and used by the invention in the embodiment described here (TEMP imagery). These figures illustrate the location of the anatomical regions closest to the discriminant regions extracted according to the invention. These anatomical regions are respectively the region 602 of the hippocampus according to its “anatomical” definition, and respectively the “anatomical” regions that are close to the "angular gyrus” region 702, the “lower parietal cortex” region 703 and the "gyrus” region. supra marginal "704.
  • the two discriminating regions 401 and 501 in the right hippocampus and in the right parietal cortex were extracted following the analysis of groups 123 carried out in SPM2, and retained for the constitution of the mask 106.
  • included in this mask 106 are the regions of the hemisphere which are symmetrical with discriminating regions 401 and 501 located in the right hemisphere.
  • the different combinations of these variables can be used in the process according to the invention as well as the different combinations obtained by grouping certain variables (for example, by calculating the average activity over the whole of the left and right hippocampus).
  • the combination chosen is a single variable obtained by grouping, calculating the average of the activity on the four extracted regions, ie the regions extracted in the hippocampus and the parietal cortex, at right and left.
  • imaging makes it possible to obtain a figure that reflects the average activity in this region, through the measured radioactivity.
  • This figure is proportional to the blood flow (infusion), but does not provide an absolute value for this blood flow. It can be expressed as a percentage of the average recorded for the same patient: for example 70% or 120% of the overall mean cerebral value of the patient.
  • This figure can also be reduced to a physiological value, as in the case of the SPM2 software which assigns the standard value of 50 ml / min to the average value (100%) of the activity recorded for each patient, for example in the quantitative standardization phase (122, 221, 321).
  • Classification As a function of their subsequent evolution 104, the reference patients are classified by a discriminant analysis statistical treatment, providing a numerical probability scale. Discriminant analysis will calculate the probability that a given individual belongs to each of the classes present. To calculate this probability, one uses the information of the learning base (for example, the average or the variance).
  • this classification provides a first numerical scale 108 of conversion probabilities.
  • This scale 108 is said to be “physiological” and is based on the "physiological" isocrine inhibitory indices 105 of the reference patients, that is to say obtained solely from their imaging data 103.
  • Such a scale can to be graphically represented 124 in the form of a one-dimensional scale, for example as the scale of color gradients shown vertically to the right of FIGURE 8, FIGURE 9 and FIGURE 10 and graduated from 0 to 1.
  • the invention thus proposes a computer tool implementing an automated method for developing a probability scale 108 (FIG. 1) for conversion to Alzheimer's Disease for patients with mild cognitive impairment, or MCI (for "MiId Cognitive Impairment”).
  • This process comprises the following steps:
  • At least one discriminant region 401 and 501 defined by its coordinates in a determined spatial reference system (typically: Talairach), common to different patients 101, 201, 301 and providing a spatial coordinate system within the brain volume ;
  • a determined spatial reference system typically: Talairach
  • extracted imaging data representing said discriminant region, within digital data 103 representing a spatial distribution of at least one characteristic quantitative cerebral physiology (typically: perfusion or metabolism), observed by three-dimensional imaging (typically: TEMP or PET) according to a protocol common to said patients;
  • characteristic quantitative cerebral physiology typically: perfusion or metabolism
  • three-dimensional imaging typically: TEMP or PET
  • this process also comprises, alternatively or successively:
  • a spatial standardization step 121 of the imaging data 103 arranged so as to provide for all these patients 101 a spatial representation of the brain that conforms to a determined stable spatial reference from one patient to another, said reference system providing a system spatial coordinates within the brain volume;
  • a step of quantitative normalization 122 of the imaging data including an adjustment of the set of values of the physiological characteristic found within the brain of each patient 101, arranged so as to provide an overall quantitative value of said physiological characteristic which is in conformity with to a specific quantitative reference, common to the different patients (here: 50ml / min for infusion).
  • the method may then further comprise calculating the discriminant indices 105 of a plurality 100 of reference patients from their measured values for the physiological characteristic, and the graphical positioning 124 of said reference patients on a one-dimensional probability scale 108. converting from said discriminant index.
  • the inventors' research also focused on a combination of imaging data with the results of one or more neuropsychological tests. This combination has shown an improvement in the performances obtained and may or may not be included in the tool proposed by the invention.
  • Two types of test were selected for their performance, among 57 types of neuropsychological tests that were performed for each patient 101 of the reference population 100. In the same way as for imaging, a study of the discriminating power of each test was performed (by monovariable classification) to select these two tests.
  • a test is chosen from the two Grober and Buschke tests, which are the "free call” type test or the "cupped callback” type test.
  • results 102 of this test are associated with the physiological discriminant index 105, to be used as coordinates 126 to position that patient on a two-dimensional graphical representation. As illustrated in FIGURE 8, the combination of test results
  • the imagery-only one-dimensional conversion probability scale 108 then provides a numerical scale 109 of conversion probability that can be described as "two-dimensional” or "composite". That is, the numerical values of this probability scale 109 are positioned within a two-dimensional space, here by the color variation within a rectangular array 800 along two perpendicular axes 812 and 813 representing the test data 102 and respectively the discriminant index 105 obtained for the imaging data 103. Representing on this scale the bid i mension nel the 109 associations 125 of data 102 and 103 corresponding to all patients of reference 101, a two-dimensional graphical visualization 110 of the reference population 100 is then obtained with respect to the bidimensional probability scale.
  • the reference patients are shown in FIGURE 8 by the points 807, 808 positioned in Table 800.
  • the 807 square dots represent those of reference patients 101 who converted to Alzheimer's disease, and the 808 round dots represent those which remained stable.
  • the discriminant analysis step also relates to a numerical result 103 of at least one same neuropsychological or cognitive test performed by each of the patients. 101 reference.
  • the invention also includes the generation of a graphical representation of a two-dimensional distribution probability scale 109 based on a part of the value of the discriminant index 105 for each variable. the physiological characteristic and on the other hand the value of the cognitive test result 103.
  • the invention proposes the calculation of the discriminant indices of a plurality of 100 reference patients for the imaging data 103 and the graphical positioning 126 of these reference patients on a distributed conversion probability scale 109. on two dimensions depending on a part of the value of the discriminant index 105 for the physiological characteristic and on the other hand of the value of the cognitive test result 103.
  • the invention When learning such a computer tool, the invention also proposes a step of calculating at least one statistical performance indicator using the "leave-one-out" method.
  • This validation method consists of successively extracting each individual from the database. The model obtained by learning on all but one data is then tested on the extracted data.
  • the invention thus proposes a combination of imaging and neuropsychological tests, which should therefore make it possible to improve the results of each modality.
  • the preferred embodiment of the invention thus combines the best performing variable (average of the activity of the four extracted regions) for imaging with the most effective neuropsychological test (G & B Free Recall).
  • the following table represents the confusion matrix obtained through linear discriminant analysis, by combining the most efficient variables for imaging (mean of the activity of the four regions extracted) and the neuropsychological tests (G & B Free Recall), after validation in leave-one-out:
  • FIG. 9 illustrates a "two-dimensional" numerical scale of conversion probability 109b of the same type as that of FIG. 8, but without taking into account a "converted" individual 809, which is particularly atypical within the converted population (red squares ) for the following reasons.
  • This atypical individual has a high activity in the regions examined by imaging, an activity that is close to stable individuals and not to other converted individuals.
  • the G & B Free Recall results are consistent with those of other converts.
  • his clinical evaluation by a neurologist showed that his evolution was compatible with Alzheimer's disease.
  • this individual is the only convert present in an area of the numerical scale where the stable individuals (green circles) are mostly represented.
  • the following table represents the confusion matrix obtained by linear discriminant analysis, by combining the most effective for imaging (average of the activity of the four extracted regimens) and neuropsychological tests (G & B Free Recall), after leave-one-out validation:
  • the statistical rankings made on this reference population are used as the engine and database of a software executed by a computer system, and implementing a method of assisting prediction for patients whose evolution is not still known.
  • a computer system In the preferred mode of realization, several options are available in the computer system and implement several alternatives or variants for this prediction assist method.
  • one or the other of the options may be chosen.
  • the system according to the invention then comprises means arranged to classify the examination data of a patient optionally:
  • the combination of the test results 103 with the imagery-only one-dimensional conversion probability scale 108 then provides a two-dimensional numerical scale 109 of conversion probability.
  • FIG. 2 illustrates the method implemented by the prediction assistance option 229 with imaging data only.
  • This positioning 224 can be done numerically, simply by obtaining an index 205 on a purely digital scale. It can also be done visually, by graphically positioning 224 an indicator for this patient to be predicted on the same graphical scale as patients 101 of the reference population 100.
  • the invention provides an automated method of treating imaging data 203 representing at least one cerebral physiological characteristic in a patient 201 with mild memory impairment, or MCI (for "MiId Cognitive Impairment"), in view of assistance in predicting the onset of Alzheimer 's disease, or conversion. This includes the following steps:
  • - Normalization processing 221 of the image data obtained comprising: o on the one hand a spatial normalization of the images obtained, so as to provide a spatial representation of the brain according to a determined stable spatial reference of a patient to the other, said frame providing a spatial coordinate system within the cerebral volume; and o on the other hand a quantitative normalization adjusting the set of values of the physiological characteristic found in the brain of said patient, so as to provide an overall quantitative value of said physiological characteristic that is in accordance with a specific quantitative reference, common to the different patients (here: 50ml / min);
  • a classification method with supervised learning preferably a linear discriminant analysis 223, of the functional characteristic values recorded in a selection of one or more voxels forming at least one predetermined discriminant region 401, 501, 106 defined by its coordinates within said spatial reference system, said discriminant analysis providing for said patient a value 205 of said physiological characteristic that can be compared with a plurality of reference values identified and calculated for patients 101 of known evolution reference.
  • FIGURE 3 illustrates the method implemented by the 329-based prediction assist option based on test data including 303 imaging data and 302 results of a neuropsychological cognitive test for 301 patient. evolution 304 to predict.
  • the patient to be predicted can then be positioned 326 on a two-dimensional graphical representation comprising a two-dimensional numerical scale 109 of conversion probability, on which reference population 100 can also be included.
  • FIG. 10 illustrates an interface screen of the software implementing the invention.
  • This screen includes a computer window 9 displaying the same scale as the one shown in FIG. 8 for the constitution and the graphical representation illustrated in FIGURE 8. learning the help tool.
  • This screen also includes a frame 902 of choice of the prediction option, allowing to select or not the use of a type test
  • This frame also comprises an input field receiving the result 302 of the test chosen for the patient to be predicted 301.
  • the software displays in the graphic frame 900 a point 901 (here star-shaped) representing the patient to be predicted 301 and positioned along a vertical axis 912 to the test result 302 and a horizontal axis 913 for the discriminant index 305 from the imaging data 303.
  • a point 901 here star-shaped representing the patient to be predicted 301 and positioned along a vertical axis 912 to the test result 302 and a horizontal axis 913 for the discriminant index 305 from the imaging data 303.
  • the bidimensional probability scale 109 as defined previously for the reference population 100 makes it possible to easily evaluate (here by the value of the color gradient at the level of the 901) a conversion probability value for this new patient 301. This value is also displayed numerically by the software in a display field 905.
  • this patient 301 to be predicted thus quickly and intuitively provides a practitioner or a user with a basis for deciding on a prognosis or diagnosis, for example by using his experience or according to a diagnosis. clinical strategy.
  • all or some of the reference patients 101 are also positioned in the graphical representation frame 900 according to their own results.
  • the converted patients are here represented by a 907 square, and the stable patients by a 908 round.
  • This graphical distribution of the reference population 100 thus makes it possible to easily and intuitively display the position 901 of the new patient 301 among the positions 907, 908 of the reference patients.
  • This visualization thus makes it possible not only to quickly locate the distances between them, but also to evaluate simply whether the patient to be predicted 301 is in a graphic zone of the frame 900 where the reference patients 101 are numerous or not, which can give an intuitive insight into the specific reliability of this 901 prediction.
  • the operator can intuitively visualize that the prediction provided may not be as reliable as the overall performances of the represented model.
  • the representation of the scale here the color gradient
  • the visualization of the reference population can be performed concurrently or separately, depending on the options or the embodiments.
  • this screen can also be used to calculate or display a prediction on imaging alone, for example according to the choice checked by the user in the 902 selection frame of the test.
  • predicted patients 201 and reference 101 are displayed in a linear fashion.
  • the reference patients are furthermore divided into several lines to indicate in a visible way whether they are patients having converted 907 or not 908, 909.
  • the subjects can also be displayed on the vertical scale. 108 on the right, for example in the form of a vertical slider for the predicted patient 201 and a shaded more or less dark depending on the concentration of reference patients 101 at each height of this scale.
  • the graphic frame 900 can also simply be modified to have vertical uniformity and to represent the one-dimensional scale 108 on the horizontal axis 913.
  • the method of assisting the prediction according to the invention further comprises the following steps: - association 327 of the value 305 of physiological characteristic, obtained for the evaluated patient 301, with at least a quantitative value 302 cognitive performance from at least one neuropsychological test performed by said patient;
  • the method of constitution can then comprise one or more iterations of adding at least one new patient of known evolution to the reference population 100, comprising on the one hand an input of imaging data for said patient and secondly a recalculation for the new reference population of the numerical function of obtaining the discriminant index for the conversion from the value of the measured physiological characteristic.
  • This learning can for example be realized as and when by the operators of the assistance system:

Landscapes

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Abstract

L'invention concerne un procédé et un système automatisé d'assistance au pronostic d'évolution, et d'assistance au diagnostic, de la maladie d'Alzheimer pour les patients atteints troubles mémoriels légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »). Elle concerne en outre un procédé d'apprentissage d'un tel système portant sur l'identification de régions discriminantes dans le cerveau et sur l'utilisation de ces régions pour affiner le procédé d'assistance à partir de nouveaux cas connus. L'invention utilise des données d'imagerie (TEP ou TEMP) représentant l'activité cérébrale dans une pluralité de zones spatiales (voxels). Le procédé comprend alors un traitement de normalisation des données d'image, et une analyse des valeurs d'activité cérébrale relevées dans une sélection de voxels formant au moins une région discriminante prédéterminée, définie par ses coordonnées au sein d'un référentiel spatial. L'invention peut aussi comprendre une combinaison des résultats d'imagerie avec les résultats d'un ou plusieurs tests cognitifs.

Description

« Procédé et système automatisé d'assistance au pronostic de la maladie d'Alzheimer, et procédé d'apprentissage d'un tel système »
L'invention concerne un procédé et un système automatisé d'assistance au pronostic d'évolution et d'assistance au diagnostic de la maladie d'Alzheimer pour les patients atteints troubles mémoriels légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »).
Elle concerne en outre un procédé d'apprentissage d'un tel système portant sur l'identification de régions discriminantes dans le cerveau et sur l'utilisation de ces régions pour affiner le procédé d'assistance à partir de nouveaux cas connus.
L'invention peut aussi s'appliquer à l'assistance au diagnostic ou pronostic pour d'autres maladies ou affections neurologiques.
On sait que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentent une phase préalable, ou prodromale, caractérisée par de légers troubles de la mémoire, dits MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »).
Cependant, de tels légers troubles de la mémoire sont communs parmi les patients âgés, et peuvent être dus à de nombreuses causes. Ainsi, les patients atteints de MCI peuvent rester stables (c'est-à-dire présenter peu ou pas d'évolution de leurs troubles mnésiques au cours du temps) ou évoluer vers une démence, en particulier la maladie d'Alzheimer.
Al ors q ue de n ouvea ux méd ica ments cherchent à ra lenti r l a progression de la maladie d'Alzheimer, il devient de plus en plus important de pouvoir effectuer un diagnostic précoce de cette maladie dans sa phase prodromale.
Récemment, la recherche a commencé à se focaliser sur de nouveaux outils, comme la neuro-imagerie et les marqueurs biologiques du fluide cérébro-spinal, qui pourraient améliorer la spécificité du diagnostic de la maladie d'Alzheimer en phase prodromale. Les outils d'imagerie comprennent en particulier la Tomographie par
Emission de Positon ou TEP (PET ou « PET scan », pour « Positron Emission Tomography » en anglais), ou la Tomographie d'Emission Monophotonique ou TEM P (SPECT pour « Single-Photon Emission Computed Tomography » en anglais). Il s'agit de techniques d'examen in vivo avec traceur radioactif fournissant une image fonctionnelle numérique en 3 dimensions obtenue par tranches, qui mesure une caractéristique physiologique représentant l'activité cérébrale. Cette caractéristique physiologique peut être différente d'un procédé à l'autre : l'imagerie TEMP mesure le débit sanguin cérébral, ou perfusion, dans le cerveau (123-IAMP, 99mTc-HMPAO or 99mTc-ECD), alors que l'imagerie TEP mesure le métabolisme du glucose (18F-FDG).
Depuis cinq ans, les études montrent que la présence d'hypoperfusion ou d'hypométabolisme dans certaines régions cérébrales pourraient être significative d'une probabilité de conversion vers la maladie d'Alzheimer dans les un à trois ans qui suivent.
La publication Encinas et al . (2003), Encinas et al . a étudié une population MCI par imagerie TEMP. L'activité cérébrale a été analysée pour 16 régions anatomiques du cerveau. Au sein de chaque région anatomique, un test statistique a été réalisé afin de déterminer si l'activité moyenne de chaque région était significativement différente entre le groupe des MCI stables et celu i des MCI convertis. Il a ainsi montré des d ifférences significatives dans chacune des régions étudiées. Les régions apparues comme les plus discriminantes entre les groupes sont : les régions frontales et pré-frontales gauches, ainsi qu'une région pariétale gauche (sensibilité et spécificité supérieures à 0,75).
Hirao et al. (Hirao, Ohnishi et al. 2005) a procédé à des analyses de g rou pes à l 'a ide d u log iciel S PM99 afi n de détermi ner les rég io ns anatomiques les plus discriminantes au sein d'une population composée de 24 sujets stables et 52 convertis. Il a ainsi mis en évidence une diminution de l'activité au sein du gyrus angulaire gauche, du cortex pariétal inférieur et du précunéus pour les MCI convertis. Une régression logistique a ensuite été utilisée afin de déterminer la valeur diagnostique des régions extraites, avec une exactitude s'élevant à 73 % pour l'imagerie. Cette exactitude a ensuite été comparée avec celle de tests neuropsychologiques, qui a été comprise entre 70 et 78% pour les tests neuropsychologiques.
Borroni et al . (Borroni, Anchisi et al . 2006) a utilisé l'analyse en composante principale (ACP) afin d'obtenir des variables orthogonales. Il a ensuite utilisé une analyse de variance (appliquée sur les composantes de l'ACP) et n'a gardé que les deux premières variables canoniques afin d'effectuer de la classification. Ces variables canoniques sont supposées offrir la meilleure séparation entre les groupes. Cette méthode lui a permis de séparer sans aucune erreur 18 MCI convertis et 9 MCI stables. Il a ensuite combiné l'imagerie et les tests neuropsychologiques par une analyse canonique des corrélations. Il n'obtient pas d'amélioration, puisque 5 erreurs sont commises (2 sur les individus stables et 3 sur les individus convertis). Par ailleurs, lors de leur analyse de groupe à l'aide d'SPM, il a mis en évidence une hypoperfusion au sein des régions anatomiques du cortex pariétal supérieur et inférieur, ainsi que du précunéus pour les MCI convertis.
Huang et al. (Huang, Wahlund et al. 2003) a utilisé une régression logistique selon une approche similaire. Il a aussi effectué une analyse de groupes à l'aide du logiciel SPM99, entre 54 MCI stables et 23 MCI convertis. Elle a mis en évidence une diminution de l'activité au sein du cortex pariétal gauche et droit. Une régression logistique a ensuite été utilisée afin d'évaluer le pouvoir discriminant de l'imagerie et de tests neuropsychologiques après avoir segmenté anatomiquement chaque examen en 46 volumes d'intérêt à l'aide du logiciel BRASS. Elle obtient ainsi une aire sous la courbe ROC de 0,75 pour l'imagerie et comprise entre 0,75 et 0,77 pour les différents tests neuropsychologiques. Enfin, elle a combiné l'imagerie aux tests neuropsychologiques. Les performances ont ainsi été améliorées (aire sous la courbe ROC comprise entre 0,82 et 0,84.
Par ailleurs, la publication Jean-Francois Horn et al . (2007-04-01 ISBI) décrit l'utilisation de données d'imagerie en trois dimensions de type SPECT/TEMP pour effecteur un diagnostic. Toutefois, cette méthode se base sur les régions anatomiques et cherche à fournir un diagnostic différentiel entre des patients souffrant déjà d'une pathologie avérée, pour différentier les cas d'Alzheimer et les cas de Démence Fronto-Temporale in vivo, sans avoir recours à l'autopsie. Ainsi, cette méthode ne permet pas d'effectuer une prédiction à l'avance et donc ne permet pas d'entreprendre des actions préventives ou curatives précoces.
De tels résultats gagneraient cependant à être améliorés quant à leur exactitude. En particulier, ils sont souvent en dessous des 80% pour la sensibilité et la spécificité, qui sont considérés comme un minimum pour une fiabilité satisfaisante, et sont spécifiés comme tels par le « Reagan Biomarker Working group on : "Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer's Disease" » depuis 1998.
En outre, l'Analyse en Composante Principale est une méthode de projection qui modifie l'espace de représentation, ce qui comporte une perte d'information et peut être une source de biais ou d'imprécision (« A partir d'un ensemble n d'objets dans un espace de p descripteurs, son but est de trouver une représentation dans un espace réduit de k dimensions (k << p) qui conserve « le meilleur résumé », au sens du maximum de la variance projetée.
De plus, l'imagerie TEMP est souvent considérée comme moins fiable que l'imagerie TEP, à cause de sa résolution plus basse et de sa plus grande variabilité de mesure. Par ailleurs, l'imagerie TEP est plus complexe, plus coûteuse et moins courante dans la pratique courante. Or certains auteurs, par exemple Dubois et al., 2007, ont considéré que l'activité de perfusion par imagerie TEMP n'était pas acceptable comme marqueur biologique pour la maladie d'Alzheimer, car étant en général en dessous de ce niveau pré requis de 80%. Objectifs de l'invention Un but de l'invention est d'assister un praticien dans son diagnostic et/ou son pronostic visant à identifier une phase prodromale de maladie d'Alzheimer ou à prédire l'évolution d'un patient atteint de troubles de type MCI.
Selon un premier aspect, l'invention propose un outil automatisé à même de présenter un classement statistique de données d'examen d'un tel patient inconnu, ou de le situer parmi des données d'examen issues d'une population de référence de sujets ou patients d'évolutions connues, comme décrit dans la description ainsi que dans les figures ci-après. Selon cet aspect, l'invention fournit ainsi un procédé automatisé de traitement de données spatiales représentant une caractéristique physiologique au sein du cerveau d'un patient en vue d'une assistance à la prédiction de la maladie d'Alzheimer.
De plus, l'invention cherche à faciliter et fiabiliser l'utilisation des informations concernant un tel patient d'évolution inconnue, de façon à fiabiliser et faciliter le travail d'une personne cherchant à établir un diagnostic ou à prendre une décision basée sur la nature réelle de la maladie ou des désordres affectant le patient en question.
L'invention cherche en particulier à améliorer les performances du classement statistique obtenu, et donc potentiellement du diagnostic final et du pronostic d'évolution, en particulier en sensibilité et en spécificité, et si possible en dépassant la valeur de 80%.
L'outil selon l'invention propose ainsi de calculer et présenter une base numérique de probabilité utilisable pour l'évaluation des résultats d'un patient étudié, et/ou permettant de comparer intuitivement les résultats du patient étudié avec ceux d'une population de référence connue et validée.
Selon un deuxième aspect, l'invention propose aussi d'améliorer le classement statistique obtenu, en particulier par un procédé tel que décrit ci-après. Selon cet aspect, l'invention propose en outre d'utiliser au moins une région discriminante définie selon des coordonnées spatiales énoncées plus loin.
De pl us, selon un troisième aspect, l'invention propose une combinaison de plusieurs types d'examen permettant d'améliorer le classement statistique obtenu, comme énoncé ci-après. Les améliorations obtenues le sont en particulier dans le domaine de la fiabilité de prédiction, de l'ergonomie et de la pertinence de l'utilisation par le praticien de ses connaissances et de son expérience. Il s'agit en particulier de lui permettre de mettre le nouveau cas en perspective par rapport à des situations connues, de façon visuelle et intuitive et par rapport à une base de connaissances mise à jour et/ou affinée au fur et à mesure de l'avancement et l'évolution des cas étudiés.
Un autre but est de proposer une méthode de validation et d'affinage des capacités de prédiction et de positionnement d'un tel outil, de permettre la validation et/ou l'amélioration ultérieure d'un procédé ou d'un système réalisant cette automatisation. Un but est aussi de maintenir cette évolution la plus proche possible des données réelles en minimisant les biais ou altérations pouvant être provoqués ou amplifiés par la modélisation, par exemple par une modélisation trop simplificatrice ou déformante. Selon un quatrième aspect, l'invention propose ainsi de faire évoluer l'outil proposé au fur et à mesure du temps et de l'utilisation, par exemple à partir de l'évolution des cas connus ou d'une augmentation de la population de référence. Selon cet aspect, l'invention d'ajouter d'au moins un nouveau patient à la population de référence en une ou plusieurs itérations, et comprend pour cela une entrée de données d'imagerie pour ce patient, ainsi qu'un recalcul de l'indice discriminant à partir de la nouvelle population de référence.
Selon un cinquième aspect, l'invention propose aussi un procédé permettant d'automatiser l'identification de régions d iscriminantes utilisables en imagerie pour produire les données d'examen et d'affiner l'utilisation de ces régions, comme décrit ci-après. Il peut ainsi être plus facile et plus ergonomique de préparer les données d'imagerie pour le calcul des données discriminantes, par exemple lors d'une première mise en place de l'outil, ou par exemple lors d'un réajustement ou d'un réétalonnage basé de l'outil utilisant un nouveau protocole, ou une nouvelle résolution d'imagerie, voire même une nouvelle technologie d'imagerie mesurant une caractéristique proche ou d'une représentativité proche, telle qu'un passage d'imagerie TEMP à une imagerie TEP.
L'invention est basée sur des travaux de recherche scientifiques et statistiques des inventeurs publiés par ailleurs, visant en particulier à différencier de manière automatique au sein de la population MCI, les individus qui ne présenteront pas d'évolution dans les 3 ans, des individus qui évolueront vers une maladie d'Alzheimer, en particulier en s'appuyant sur l'analyse d'images scintigraphiques de type TEMP (Tomographie par Émission Monophotonique) et de tests neuropsychologiques.
Ces recherches ont mené à la réalisation d'un logiciel et système informatique utilisant ces données pour fournir une assistance automatisée aux praticiens dans leur diagnostic et pronostic. Cet outil est agencé pour pouvoir intégrer de nouveaux patients de référence, ou intégrer des données d'évolution constatée en association avec des données d'examen de patients précédemment inconnus. II est à noter q ue le procédé et le système sel on l 'i nvention fournissent des résultats qui ne constituent pas un diagnostic en eux- mêmes, mais simplement un classement statistique des données d'un patient par rapport à des données provenant d'autres patients. Selon l'invention, un tel « classement statistique » peut présenter différentes formes et en particulier :
- une échelle numérique statistiq ue, issue des mathématiq ues de la probabilité, permettant de situer un patient sur une échelle continue, et/ou - une représentation graphique mono- ou bidimensionnelle permettant de situer visuellement et/ou intuitivement ce patient par rapport aux patients de référence.
Un tel classement peut ensuite être utilisé, par exemple par un médecin praticien expérimenté, comme élément supplémentaire de décision pour décider d'un diagnostic à partir de son expérience de cet outil.
Des classifications automatisées peuvent bien sûr être réalisées à partir d'un tel classement statistique, par exemple en décidant d'une limite de zone ou d'échelle positionnée sur une représentation graphique de ce classement statistique. Le système peut alors fournir automatiquement une classification du patient étudié, dans une catégorie déterminée de d ia g n ostic o u p ro n ostic d él i m itée a u sei n d 'u ne tel l e échel le o u représentation graphique.
Le choix et la décision du positionnement d'une telle limite de catégorie constitue ainsi une étape ultérieure à l'élaboration du classement statistique et/ou de sa représentation graphique.
Au sein d'un processus global de diagnostic utilisant le classement statistique fourni par l'invention, la phase médicale déductive comprenant l'attribution des résultats à un tableau clinique correspond alors à la mise en place d'une telle limite de catégorie et au choix de son positionnement par rapport à la population de référence.
Résumé d'un mode de réalisation préféré
Plus particulièrement, l'invention propose un mode de réalisation préféré, issu des travaux de recherche des inventeurs, qui sera détaillé plus loin. Ce mode de réalisation comprend un système informatique exécutant u n l ogiciel de traitement statistique et de classification automatique, permettant de distinguer plus facilement et avec une meilleure fiabilité, au sein d'une population à risque (MiId Cognitive Impairment = MCI), les patients ne présentant pas ou peu de risque d'évolution, dits patients « stables », des patients évol uant vers une maladie d 'Alzheimer, d its patients « convertis ». Il se fonde pour cela sur des informations extraites d'images cérébrales, ici de type TEMP, et des tests neuropsychologiques. La méthode est basée sur une technique par apprentissage précédée par un prétraitement des images. Cette méthode comprend en particulier les étapes suivantes :
• Acquisition des images TEMP du cerveau ;
• Recalage spatial des images ;
• Extraction de régions d'intérêt ; • Prise en compte du symétrique gauche des régions extraites ;
• Normalisation de l'intensité des images par rapport à l'activité globale du cortex ;
• Calcul de la moyenne de l'activité au sein des régions extraites pour chaque image ; Chaque patient est ainsi caractérisé par deux attributs :
• La moyenne de l'activité cérébrale au sein des régions définies
• Un index neuropsychologique (test Grobert & Buschke Rappel Libre) Dans un premier temps, lors de la phase de constitution ou d'apprentissage, le logiciel apprend à classer les sujets grâce à une base de données constituée de patients MCI d'évolution connue, c'est à dire déclarés stables ou convertis par un neuropsychologue à partir de l'examen du suivi des données cliniques et neuropsychologiques.
Dans un second temps, lors de la phase d'utilisation, le logiciel fournit une assistance pour permettre de détecter pour les nouveaux sujets MCI, dits patients « inconnus » ou « d'évolution inconnue », ceux qui présentent un risque important de conversion vers la maladie d'Alzheimer.
Cette co m bi n a iso n d e tra itement d 'i m ag es avec extractio n automatique de régions d'intérêt, et d'utilisation de résultats de tests neuropsychologiques, dans un contexte de méthodes automatisées par apprentissage, peut possiblement s'appliquer à d 'a utres pathol og ies neurologiques.
D'autres particularités et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée d'un mode de mise en œuvre nullement limitatif, et des dessins annexés sur lesquels :
- l a FIG U RE 1 est u n d i a g ra m me i l l u strant la constitution et l'apprentissage d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention dans un mode de réalisation avec imagerie seul ou combinée avec tests neuropsychologiques ; - la FIGURE 2 est un diagramme illustrant la constitution et l'utilisation d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention dans un mode de réalisation avec imagerie seule ;
- la FIGURE 3 est un diagramme illustrant la constitution et l'utilisation d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention dans un mode de réalisation avec imagerie seule et tests neuropsychologiques ; la FIGURE 4 est une représentation en trois vues par images TEMP, montrant une région discriminante proche de l'hippocampe droit, obtenue lors de la constitution d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention ; - la FIGURE 5 est une représentation similaire à la FIGURE 4, pour une région extraite proche du cortex pariétal droit ;
- les FIGURE 6a et FIGURE 6b sont tirées d'une série tomographique d'images TEMP réfé re n cées H l à H 1 2 , s ur lesquelles sont représentées à l'échelle, dans une vue H5 complète (FIGURE 6a) et repris en détail pour toutes les vues (FIGURE 6b) : o d'une part la région discriminante extraite (401) la plus proche de l'hippocampe droit, obtenue lors de la constitution d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention, o d 'autre part la rég ion anatomiq ue (602) définie com me l'hippocampe droit ; - les FIGURE 7a et FIGURE 7b sont tirées d'une série tomographique d'images TEMP référencées Pl à P21, sur lesquelles sont représentées à l'échelle, dans une vue H5 complète (FIGURE 7a) et repris en détail pour toutes les vues (FIGURE 7b) : o d'une part la région discriminante utilisée (501) proche du cortex pariétal droit, o d'autre part trois régions anatomiques proches définies comme étant :
- la région « gyrus angulaire » (702), - la région « cortex pariétal inférieur » (703),
• la région « gyrus supramarginal » (704) ;
- la FIGURE 8 est une représentation graphique bidimensionnelle de positionnement d'une population de référence de 83 patients par leurs données d'imageries TEMP combinées avec le test « G&B Rappel Libre Total », comprenant : o le positionnement des patients, o l'échelle de couleurs représentant un classement statistique obtenu par analyse discriminante linéaire, et o une frontière de décision représentée par une séparatrice positionnée sur la ligne d'isoprobabilité à 50% ; la FIGURE 9 est une représentation graphique similaire à la FIGURE 8, pour la même population moins un individ u (représenté par un triangle) considéré comme atypique ;
- la FIGURE 10 est une copie d'écran de l'interface d'aide au diagnostic du logiciel mettant en œuvre l'invention, montrant une représentation graphique bidimensionnelle selon la FIGURE 9 utilisée selon l'option d'utilisation d'imagerie TEMP combinée avec le test « G&B Rappel Libre Total » ;
- la FIGURE 11 est une copie d'écran de l'interface d'aide au diagnostic du logiciel mettant en œuvre l'invention, montrant une représentation graphique bidimensionnelle selon la FIGURE 9 utilisée selon l'option d'imagerie seule. Méthodes mises en œuyre
Les travaux de recherche à l'origine de la présente invention ont été réalisés avec une population de référence composée de 83 individus tous diagnostiqués MCI à un temps t0 déterminé, et suivis sur une période de 3 ans. Une scintigraphie cérébrale obtenue après injection d'un traceur radioactif, ici le 99mTc-ECD, par imagerie TEM P. a été réalisée sur ces patients, ainsi q u'une batterie de 57 tests neuropsycholog iq ues. Les patients ont ensuite été suivis sur une période de 3 ans par un neurologue.
Nous avons donc connaissance des patients qui sont restés stables au stade MCI et de ceux qui ont converti vers une MA.
Une partie de ces travaux a donc consisté à détecter les différences entre les deux g roupes de patients, à partir des données acquises au temps « t0 », c'est-à-dire lors de l'inclusion dans l'étude.
Lors de l'inclusion dans l'étude, les patients répondaient tous aux critères cliniques de MCI. Pour 71 d'entre eux, c'était toujours le cas 3 ans après. Pour 12 d'entre eux, ils ont évolué vers ce q u 'on appel le une démence (avec aussi des critères cliniques bien définis), qui était une
Maladie d'Alzheimer pour 11 sur les 12.
Population de référence La population de référence atteinte de MCI, ne répondant pas aux critères diagnostiques cliniques de démence, a été recrutée sur les critères suivants :
- des troubles mnésiques subjectifs détectées au travers d'un questionnaire portant sur le vécu des patients vis-à-vis de leurs troubles de la mémoire dans des activités quotidiennes ou concernant des événements récents ;
- des troubles mnésiques objectifs mis en évidence par au moins un mot manquant sur le rappel de trois mots du test MMSE (« Mini Mental State Examination ») et/ou un score inférieur à 29 au test Isaac ;
- une conservation générale des fonctions cognitives mise en évidence par un score supérieur à 25 sur 30 au test MMSE ;
- un score normal ou un seul objet manqué au premier niveau de l'IADL (« Instrumental Activities of Daily Living ») ; et
- l'absence du critère DSM-IIIR (« Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd édition ») pour les démences. Les patients ont été suivis régulièrement tous les 6 mois durant 3 ans. Pendant le suivi, lorsqu'une conversion vers une démence était suspectée, le diagnostic était ré-étudié par un comité d'experts composé de 3 ne u ro l og ues, 3 neuropsychologues, 3 experts en gériatrie et 3 psychiatres. Ils déterminaient si les critères cliniques de démence étaient remplis en utilisant les critères DSM-IIIR. Lorsqu'une démence (Alzheimer) était détectée, une batterie complète de tests neuropsychologiques était réalisée 6 mois plus tard afin de confirmer le diagnostic.
Une batterie de 57 tests neuropsychologiques a été réalisée sur tous les patients lors de leur inclusion, puis annuellement. Ces tests incluaient en particulier :
- les tests de rappel libre et indicé pour la mémoire verbale épisodique
- le test de rétention visuelle Benton pour la mémoire visuelle le DENO 100 et la fluence verbale (lettre S et catégorie des fruits en 2 minutes) pour le langage
- le test d'organisation sérielle de chiffres et le test des taches doubles de Baddeley pour le fonctionnement de la mémoire
- le test de similarité WAIS pour l'élaboration conceptuelle le test Stroop, le Tra i l M a ki n g Test et le test des symboles numériques WAIS pour les fonctions executives
Au sein de cette population, il s'est avéré que 11 patients seulement sur les 83 présents ont converti vers une maladie d'Alzheimer pendant le suivi de 3 ans.
Données d'examen par imagerie Les données d'examen issues de l'imagerie pour différents patients, de référence ou inconnus, doivent subir des traitements de normalisation pour être comparables entre elles et exploitables. Ces traitements de normalisation doivent être similaires pour les différents patients, c'est à dire soit identiq ues soit incl ure des correctifs destinés à compenser des variations connues ou constatées, par exemple selon les matériels utilisés ou les circonstances de recueil des données.
Les traitements de normalisation décrits ci-après pour les travaux de recherche sont compris en tout ou pa rtie d ans les procédés sel on l'invention, comme énoncé dans la description du procédé d'assistance à la prédiction et du procédé de détermination de région discriminante, et comme décrits plus loin en référence aux FIGURE 1 à FIGURE 3. Normalisation spatiale
À cause des variations de volume et de forme du cerveau d'un individu à l'autre, mais aussi des variations de position lors de l'acquisition, les images sont recalées spatialement afin qu'elles soient dans le même référentiel (basé sur le référentiel de Talairach) et donc, comparables. Le recalage spatial a été réalisé à l'aide du logiciel SPM2 (Statistical Parametric Mapping) [6, 7] . Il consiste à appliquer des déformations au volume afin que les régions anatomiques du cerveau à recaler soient situées au même endroit que celles d'une image de référence, appelée « template » (image moyenne réalisée à partir de 75 sujets sains).
Tout d'abord, 12 transformations affines sont appliquées afin de positionner le volume original dans le référentiel souhaité, mais aussi de corriger les variations intrinsèques à l'acquisition. Il s'agit de 4 types de transformations (translations, rotations, agrandissements et étirements) appliquées dans les 3 dimensions de l'espace. Enfin, des déformations non linéaires sont appliquées sur les régions anatomiques afin d'obtenir un recalage optimal. Normalisation quantitative
Après la normalisation spatiale, et avant d'effectuer le traitement statistique, par exemple la comparaison de groupe, chaque image a été lissée en utilisant un noyau gaussien (FWHM = 12 mm) avec le logiciel statistique « SPM2 » . De pl us, avant de com pa rer les g rou pes, SPM 2 normalise automatiquement les images. Pour ce faire, SPM2 se sert du « template IRM » (modèle utilisé en Image par Résonance Magnétique) afin de détecter les voxels (pixels volumiques) à l'intérieur du cortex par seuillage des valeurs (en particulier avec un seuil à 0,8). Puis il adapte l'échelle des valeurs de la scintigraphie de façon à ce que l'activité cérébrale globale (représentée par la perfusion) soit de 50 ml/min. L'âge, le sexe et le centre d'imagerie ont par ailleurs été renseignés comme variables pouvant interférer avec l'analyse. Détermination des régions discriminantes
En FIGURE 1 est illustrée une caractéristique importante de l'invention, qui consiste à sélectionner pour le traitement statistique des régions cérébrales, dites discriminantes, qui ne sont pas forcément confondues avec des régions définies anatomiquement dans l'état de la technique. Ces « régions anatomiques » sont définies et nommées par les scientifiques spécialistes de la structure du cerveau, et ont servi jusqu'à présent d 'unité minimale d 'analyse pour les travaux précédents, par exemple dans les documents de l'état de la technique cités plus haut. L'invention propose ainsi d'utiliser des régions définies directement par leur position spatiale, d'un volume si possible plus réduit et correspondant par exemple à un ou plusieurs volumes minimaux unitaires (typiquement les voxels) tels qu'ils peuvent être distingués par les appareils d'imagerie utilisés. Ces régions discriminantes sont ainsi déterminées et identifiées en fonction des évolutions (connues) des patients de la population de référence. La définition de ces régions discriminantes, forme ainsi un « masque » (102, FIGURE 1) en trois dimensions qui est utilisé (123, 223 FIGURE 2 et 323 FIGURE 3) par le système selon l'invention pour sélectionner, ou « extraire », les seules données d'imagerie devant être considérées comme discriminantes : c'est à dire les données d'imagerie mesurées dans ces seules régions discriminantes, ou régions « extraites ».
Selon l'invention, il est ainsi proposé un procédé automatisé de détermination d'au moins une région cérébrale présentant un caractère discriminant pour la prédiction de conversion vers une Maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de troubles mémoriels légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »), à travers au moins une caractéristique physiologique du milieu étudié mesurée par imagerie en trois dimensions, typiquement la perfusion pour les images TEM P ou le métabolisme du glucose pour les images TEP. Cette région discriminante est identifiée (1231 FIGURE 1) par un traitement statistique des données d'imagerie (103) d'une population de référence (101), et est définie par ses coordonnées spatiales dans un référentiel spatial déterminé (typiquement : Talairach) commun à différents individus et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral.
Ce procédé de détermination comprend les étapes suivantes :
- pour une population 100 de patients 101 dite de référence à l'évolution ultérieure connue 104, préparation ou acquisition de données numériques
103 représentant une distribution spatiale au sein du cerveau d'au moins une caractéristique physiologique cérébrale quantitative (typiquement : perfusion ou métabolisme), observée par imagerie en trois dimensions (typiquement : TEMP ou TEP) selon un protocole commun auxdits patients de référence ;
- traitement de normalisation des données d 'imagerie des différents patients, comprenant pour chacun desdits patients : o d 'une part une normal isation spatiale 121 par recalage ou déformation des images pour fournir une représentation spatiale du cerveau qui soit conforme à un référentiel spatial déterminé
(typiquement : Talairach) commun aux différents patients, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral, o d 'a utre pa rt u ne n orma l isatio n q uantitative 122 ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau de ce patient, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (ici : 50ml/min) ; - comparaison de groupe 123 (ici avec le logiciel SPM2) des valeurs de la caractéristique physiologique mesurée entre au moins deux groupes de patients de référence ayant connu des évolutions différentes, pour chaque zone spatiale ou voxel observé, fournissant ainsi au moins une région dite discriminante 401, 501 définie par localisation spatiale selon ce référentiel spatial.
Un seuil de significativité a été utilisé sur les valeurs du test-t (typiquement : p < 0.05 ) afi n de ne g a rd er q ue les rég i o ns les p l us discriminantes. Les FIGURE 4 et FIGURE 5 représentent les deux régions discriminantes 401 et 501, respectivement extraites des données d'imageries, dans l'hémisphère droit et à proximité des régions anatomiques respectivement de l'hippocampe (FIGURE 4) et du cortex pariétal (FIGURE 5). Ces régions sont cohérentes avec la topographie des lésions connues au sein de la maladie d'Alzheimer.
Les FIGURE 6 et FIGURE 7 illustrent ainsi, pour ces deux mêmes régions 401 et 501 discriminantes « extraites » selon l'invention, la localisation des régions anatomiques les plus proches telles que définies selon le standard AAL (« Automated Anatomical Labeling ») et définies manuellement sur le template IRM d'SPM2 (cf.Tzourio-Mazoyer N, Landeau
B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N, et al . Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical p a rce l l a t i o n o f t h e M N I M RI s i n g l e-subject brain. Neurolmage. 2002; 15 : 273-89).
Pour ces régions extraites 401 et 501 , les régions anatomiques proches sont respectivement :
- la région 602 de l'hippocampe selon sa définition « anatomique », et
- les régions « anatomiques » « gyrus angulaire » 702, la région « cortex pariétal inférieur 703 et la région « gyrus supra marginal » 704.
L'invention propose ainsi d'utiliser au moins une région discriminante présentant des coordonnées spatiales (selon l'atlas proposé par le Montréal Neurological Institute », proche de celui de Talairach) incluant au moins un des jeux de coordonnées suivants (les lignes en gras représentent la partie la plus significative de la région) :
Figure imgf000019_0001
Puncorrected indique le niveau de significativité du test ; PFDR-∞Π- est une valeur corrigée de Puncorrected qui tient compte du nombre de tests réalisés ; T est la valeur statistique du test ; x, y et z permettent de local iser les régions dans le référentiel utilisé.
Ainsi, l'invention propose d'utiliser une ou plusieurs régions discriminantes (401, 501) qui ne correspondent à aucune des régions dites anatomique définies dans l'état de la technique.
Plus particulièrement, l'invention propose d'utiliser au moins une région discriminante comprenant au moins deux zones situées dans des régions anatomiques différentes et comprenant moins de 75% de chacune desdites région anatomiques différentes.
Dans le mode de réalisation ici décrit, une telle région discriminante 501 comprend au moins trois zones situées dans les régions anatomiques suivantes :
- une partie inférieure à 75% du gyrus supra marginal droit (702)
- une partie inférieure à 75% du gyrus angulaire droit (703), et
- une partie inférieure à 75% du cortex pariétal inférieur droit (704). Les FIGURE 6 et FIGURE 7 illustrent ainsi deux régions discriminantes selon l'invention, ici appelées « région discriminante de l'hippocampe » 401 et « région discriminante du cortex pariétal droit » 501, telles qu'elles sont identifiées et utilisées par l'invention dans le mode de réalisation ici décrit (imagerie TEMP). Ces figures illustrent la loca l isation des rég ions anatomiques les plus proches des régions discriminantes extraites selon l'invention. Ces régions anatomiques sont respectivement la région 602 de l'hippocampe selon sa définition « anatomique », et respectivement les régions « anatomiques » proches que sont la région « gyrus angulaire » 702, la région « cortex pariétal inférieur » 703 et la région « gyrus supra marginal » 704.
Les régions extraites à l'aide de SPM2 ont été définies sur notre base de données par une approche supervisée prenant en compte le résultat souhaité et donc, sont peut-être spécifiques à nos données. Afin de définir u ne méthodol og ie l a pl us généra le possible, nous avons envisagé l'utilisation de régions plus générales, définies indépendamment de nos données.
Parallèlement aux régions extraites, l'utilisation des régions anatomiques correspondantes a été testée et s'est révélée moins efficace que les régions extraites à l'aide de SPM2. Cette comparaison est illustrée plus loin par rapport à l'utilisation des régions extraites.
Constitution et apprentissage de l'outil informatique - Imagerie seule En utilisant les données d'imagerie des patients de référence, sélectionnées pour les seules régions discriminantes choisies, c'est à dire selon le masque 106 précédemment obtenu, les patients 101 de la population de référence 100 sont ensuite caractérisés à partir de leurs données d'examen 102 et 103, puis classés en fonction de leur évolution ultérieure 104.
Caractérisation Les deux régions discriminantes 401 et 501 dans l'hippocampe droit et dans le cortex pariétal droit ont été extraites suite à l'analyse de groupes 123 réalisée dans SPM2, et retenues pour la constitution du masque 106. Dans le mode de réalisation testé, on a inclut dans ce masque 106 les rég ions de l 'hémisphère ga uche q u i sont symétriq ues des rég ions discriminantes extraites 401 et 501 localisées dans l'hémisphère droit.
Du fait de la taille réduite de la base de données (83 individus), une approche par rég ions, c'est à dire pouvant contenir pl usieu rs voxels (indépendamment des régions dites « anatomiques »), a été privilégiée à une approche par voxels afin de réduire le nombre de variables caractéristiques. Ainsi, l'activité moyenne sur chacune de ces quatre régions a été calculée. Les variables ou combinaisons de variables les plus efficaces ont été déterminées grâce à l'analyse discriminante linéaire. Nous avions à dispositions les quatre variables suivantes : hippocampe droit cortex pariétal droit hippocampe gauche - cortex pariétal gauche
Les différentes combinaisons de ces variables peuvent être utilisées dans le procédé selon l'invention ainsi que les différentes combinaisons obtenues en regroupant certaines variables (par exemple, en calculant l'activité moyenne sur l'ensemble de l'hippocampe gauche et droit). Dans le mode de réalisation préféré, la combinaison retenue est une variable unique obtenue par regroupement, en calculant la moyenne de l'activité sur les quatre régions extraites, c'est à dire les régions extraites dans l'hippocampe et le cortex pariétal, à droite et à gauche.
En effet, dans chaque région analysée, l'imagerie permet d'obtenir un chiffre qu i reflète l 'activité moyenne dans cette rég ion, à travers la radioactivité mesurée. Ce chiffre est proportionnel au débit sanguin (la perfusion), mais ne fournit pas une valeur absolue pour ce débit sanguin. Il peut être exprimé par un pourcentage par rapport à la moyenne enregistrée pour un même patient : par exemple 70% ou 120% de la valeur moyenne cérébrale globale du patient. Ce chiffre peut aussi être ramené à une valeur physiologique, comme dans le cas du logiciel SPM2 qui affecte la valeur standard de 50 ml/min à la valeur moyenne (100%) de l'activité enregistrée pour chaq ue patient, par exemple dans la phase de normalisation quantitative (122, 221, 321). En testant chaque région séparément puis combinées ensemble, il s'est avéré q ue les meil leurs résultats étaient obtenus en prenant la moyenne de l'activité moyenne des 4 régions extraites.
Classification En fonction de leur évolution ultérieure 104, les patients 101 de références sont classifiés par un traitement statistique d'analyse discriminante, fournissant une échelle numérique de probabilité. L'analyse discriminante va calculer la probabilité qu'un individu donné appartienne à chacune des classes présentes. Pour calculer cette probabilité, on utilise les informations de la base d'apprentissage (par exemple, la moyenne ou la variance).
A partir des données d'imageries 102 des régions discriminantes choisies 401 et 501, cette classification fournit une première échelle 108 numérique de probabilités de conversion. Cette échelle 108 est dite « physiologique » et est basée sur les ind ices d iscrim inants 105 d its « physiologiques » des patients de référence, c'est à dire obtenus uniquement à partir de leurs données d'imageries 103. Une telle échelle peut être représentée 124 de façon graphique sous la forme d'une échelle monodimensionnelle, par exemple comme l'échelle de dégradés de couleurs représentée verticalement sur la droite des FIGURE 8, FIGURE 9 et FIGURE 10 et graduée de 0 à 1.
L'invention propose ainsi un outil informatique mettant en œuvre un procédé automatisé d'élaboration d'une échelle de probabilités 108 (cf. FIGURE 1) de conversion vers une Maladie d'Alzheimer pour des patients atteints de troubles cognitifs légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »). Ce procédé comprend les étapes suivantes :
- sélection ou détermination d'au moins une région discriminante 401 et 501 définie par ses coordonnées dans un référentiel spatial déterminé (typiquement : Talairach), commun à différents patients 101, 201, 301 et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral ;
- acquisition ou sélection de données d'imagerie dites extraites représentant ladite région discriminante, au sein de données numériques 103 représentant une distribution spatiale d'au moins une caractéristique physiologique cérébrale quantitative (typiquement : perfusion ou métabolisme), observée par imagerie en trois dimensions (typiquement : TEMP ou TEP) selon un protocole commun auxdits patients ;
- pour un groupe 100 des patients 101 de référence, traitement statistique 123 desdites données extraites comprenant une analyse discriminante fournissant une fonction numérique pour le calcul d'un indice discriminant pour la prédiction de conversion, par exemple une probabilité de conversion, à partir des valeurs de la caractéristique physiologique observée dans la ou les régions discriminantes. De préférence, ce procédé comprend en outre, alternativement ou successivement :
- une étape de normalisation spatiale 121 des données d'imagerie 103, agencée de façon à fournir pour tous ces patients 101 une représentation spatiale du cerveau conforme à un référentiel spatial déterminé stable d'un patient à l'autre, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral ; et/ou
- une étape de normalisation quantitative 122 des données d'imagerie incluant un ajustement l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau de chaque patient 101, agencée de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (ici : 50ml/min pour la perfusion).
Le procédé peut alors comprendre en outre le calcul des indices discriminants 105 d'une pluralité 100 de patients 101 de référence à partir de leurs valeurs mesurées pour la caractéristique physiologique, et le positionnement graphique 124 desdits patients de référence sur une échelle 108 monodimensionnelle de probabilité de conversion à partir dudit indice discriminant.
Constitution et apprentissage de l'outil informatique - Imagerie et Tests combinés
Les travaux de recherche des inventeurs ont également porté sur une combinaison des données d'imagerie avec les résultats d'un ou plusieurs tests neuropsychologiques. Cette combinaison a montré une amélioration des performances obtenues et peut être comprise ou non dans l'outil proposé par l'invention.
Deux types de test ont été sélectionnés pour leurs performances, parmi 57 types de tests neuropsychologiques qui ont été réalisés pour chaque patient 101 de la population de référence 100. De la même manière que pour l'imagerie, une étude du pouvoir discriminant de chaque test à été réalisé (par classification monovariable) pour sélectionner ces deux tests.
De préférence, un test est choisi parmi les deux tests de Grober et Buschke que sont le test du type « rappel libre » ou le test du type « rappel indicé ».
Pour chaque patient 101 individuellement, les résultats 102 de ce test sont associés 125 avec l'indice discriminant physiologique 105, pour être utilisés comme coordonnées 126 pour positionner ce patient sur une représentation graphique bidimensionnelle. Ainsi qu'illustré en FIGURE 8, la combinaison des résultats des tests
103 avec l'échelle 108 monodimensionnelle de probabilité de conversion basée sur l'imagerie seule fournit alors une échelle 109 numérique de probabilité de conversion que l'on pourra qualifier de « bidimensionnelle » ou « composite ». C'est à dire que les valeurs numériques de cette échelle de probabil ité 109 sont position nées au sein d 'un espace g raph iq ue bidimensionnel, ici par la variation de couleur au sein d'un tableau 800 rectangulaire selon deux axes perpendiculaires 812 et 813 représentant les données de test 102 et respectivement l'indice discriminant 105 obtenu pour les données d'imagerie 103. En représentant sur cette échel le bid i mension nel le 109 les associations 125 de données 102 et 103 correspondant à tous les patients de référence 101, on obtient alors une visualisation 110 graphique bidimensionnelle de la population de référence 100 par rapport à l'échelle bidimensionnellel09 de probabilité. Les patients 101 de référence sont représentés en FIGURE 8 par les points 807, 808 positionnés dans le tableau 800. Les points carrés 807 représentent ceux des patients de référence 101 qui ont convertis vers la maladie d'Alzheimer, et les points ronds 808 représentent ceux qui sont restés stables. Dans une variante de l'invention pouvant être optionnelle au sein de l'outil informatique, l'étape d'analyse discriminante porte en outre sur un résultat 103 numérique d'au moins un même test neuropsychologique, ou cognitif, réalisé par chacun des patients 101 de référence. L'i nventio n p ropose a l ors en o utre l a génératio n 126 d 'u ne représentation graphique d'une échelle de probabilité 109 de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant 105 pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat 103 de test cognitif. En outre, l'invention propose alors le calcul des indices discriminants d'une plural ité 100 de patients 101 de référence pour les données d'imagerie 103 et le positionnement graphique 126 de ces patients de référence sur une échelle 109 de probabilité de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant 105 pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat de test cognitif 103.
Performances pour la population de référence
Lors de l'apprentissage d'un tel outil informatique, l'invention propose alors aussi une étape de calcul d'au moins un indicateur de performances statistiques utilisant la méthode "leave-one-out". Cette méthode de validation consiste à extraire successivement chaque individu de la base de données. Le modèle obtenu par apprentissage sur toutes les données sauf une est ensuite testé sur la donnée extraite.
Une évaluation des performances des différentes options a été réalisée, en comparant pour chacun des patients de référence 101 :
- d'une part son évolution ultérieure telle que diagnostiquée, et
- d'autre part une prédiction « virtuelle » effectuée pour ce patient à partir de l'échelle de probabilité 108 ou 109 fournie par l'outil informatique de classement statistique, en considérant qu'une position au-dessus de la valeur de 0,5 (50%) devenait un pronostic vers la conversion, et qu'une position en dessous correspondait à un pronostic vers la stabilité.
Pour une variable unique obtenue par la moyenne sur l'ensemble des quatre régions extraites, les tableaux suivants présentent les performances obtenues selon les données employées. Le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire pour l'imagerie seule, après validation en leave-one-out :
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
De manière similaire, une classification a été effectuée en considérant chacun des tests neuropsychiques indépendamment les uns des autres. Le test procurant les meilleurs résultats est le Grober & Buschke (G&B) Rappel Libre.
Le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire pour le test G&B Rappel Libre, après validation en leave-one-out :
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0003
On constate que l'imagerie seule permet de différencier les individus st a b l e s d e s c o n ve rt i s d e fa ç o n p l u s e ff i c a ce q u e l e s te sts neuropsychologiques à eux seuls. Cependant, les erreurs commises dans chacune des options ne sont pas les mêmes (seulement 4 erreurs communes sur les individus stables).
L'invention propose ainsi une combinaison de l'imagerie et des tests neuropsychologiques, qui devrait donc permettre l'amélioration des résultats de chaque modalité. Le mode de réalisation préféré de l'invention combine ainsi la variable la plus performante (moyenne de l'activité des quatre régions extraites) pour l'imagerie avec le test neuropsychologique le plus efficace (G&B Rappel Libre).
Dans cette combinaison, le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire, par combinaison des variables les plus efficaces pour l'imagerie (moyenne de l'activité des quatre régions extraites) et les tests-neuropsychologiques (G&B Rappel Libre), après validation en leave-one-out :
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
La FIGURE 9 illustre une échelle numérique « bidimensionnelle » de probabilité de conversion 109b du même type que celle de la FIGURE 8, mais sans prendre en compte un individu 809 « converti », qui est particulièrement atypique au sein de la population convertie (carrés rouges) pour les raisons suivantes.
Cet individu atypique présente une activité élevée dans les régions examinées par imagerie, activité qui se rapproche des individus stables et non des autres individus convertis. Cependant, les résultats obtenus au test G&B Rappel Libre sont conformes avec ceux des autres convertis. De plus, son évaluation clinique par un neurologue a montré que son évolution était compatible avec une maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, il se trouve que cet individu est le seul converti présent dans une zone de l'échelle numérique où les individus stables (ronds verts) sont majoritairement représentés. De plus, il est loin du groupe formé par les individus convertis. Son influence sur l'établissement de la règle de décision est alors très importante : les classes ayant été rééquilibrées, le classifieur va tenter d'équilibrer les erreurs commises dans les deux classes, et donc va déplacer sa frontière de décision afin de tenter de classer cet individu correctement. Ce faisant, il commet de nombreuses erreurs sur les individus stables, erreurs qui a u ra ient pu être évitées si le cl assifieu r ava it ren o n cé à cl asse r correctement cet individu. D'un point de vue purement statistique et afin d'éviter qu'un individu atypique n'ai une trop forte importance sur la règle de prédiction, il a donc été décidé d'enlever cet individu 807 de la base de donnée.
Dans cette combinaison, et après retrait de l'individu atypique, le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire, par combinaison des variables les plus efficaces pou r l 'imagerie (moyenne de l 'activité des q uatre rég ions extraites) et les tests-neuropsychologiques (G&B Rappel Libre), après validation en leave-one-out :
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0001
Grâce à l'invention, on constate que la classification par prédiction virtuelle des individus est améliorée.
On constate entre autres que les performances de sensibilité, de spécificité et d'efficacité obtenues par l'invention sont au-dessus des critères de 0,80 considérés comme nécessaires.
En particulier, ces résultats sont meilleurs lorsque l'on utilise les régions discriminantes spécifiques extraites comme décrits ici, qu'en utilisant la présente méthode mais avec les régions cérébrales déterminées selon leur définition anatomique habituelle.
A titre de comparaison, le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire en utilisant la moyenne sur les régions anatomiques et le G&B Rappel Libre, après validation en « leave-one-out » :
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Figure imgf000028_0003
Système automatisé d'assistance à la Prédiction
Les classements statistiques réalisés sur cette population de référence sont utilisés comme moteur et base de données d'un logiciel exécuté par un système informatique, et mettant en œuvre un procédé d'assistance à la prédiction pour des patients dont l'évolution n'est pas encore connue. Da ns le mode de réa l isatio n préféré, pl usieu rs o ptions sont disponibles dans le système informatique et mettent en œuvre plusieurs alternatives ou variantes pour ce procédé d'assistance à la prédiction.
Ainsi, selon la nature des données d'examen disponibles pour le patient à prédire, l'une ou l'autre des options pourra être choisie.
Le système selon l'invention comprend alors des moyens agencés pour classifier les données d'examen d'un patient optionnellement :
- soit uniquement à partir de données d'imagerie
- soit à partir de données d'imagerie et d'un type de test cognitif ou d'un type de test à choisir parmi une pluralité de sélections possibles.
Optionnellement, il serait aussi possible de combiner plusieurs tests cognitifs sans sortir de l'esprit de l'invention.
Ainsi qu'illustré en FIGURE 8 et FIGURE 10, la combinaison des résultats des tests 103 avec l'échelle 108 monodimensionnelle de probabilité de conversion basée sur l'imagerie seule fournit alors une échelle 109 numérique bidimensionnelle de probabilité de conversion.
Prédiction - Imagerie seule
La FIGURE 2 illustre l'option le procédé mis en œuvre par l'option d'assistance à la prédiction 229 avec données d'imagerie seulement. Une fois l'outil informatique constitué 220, une application 223 similaire de ces traitements mathématiques aux données d'imagerie 203 d'un patient 201 d'évolution 204 à prédire permet de positionner ce patient sur la même échelle numérique monodimensionnelle 108 que la population de référence 100.
Ce positionnement 224 peut se faire de façon numérique, simplement en obtenant un indice 205 sur une échelle purement numérique. Il peut aussi se faire visuellement, en positionnant graphiquement 224 un indicateur pour ce patient à prédire sur une même échelle graphique que les patients 101 de la population 100 de référence.
Le positionnement de ce patient 201 à prédire fournit ainsi rapidement et intuitivement à un praticien ou à un utilisateur une base pour décider 227 d'un diagnostic ou d'un pronostic d'évolution, par exemple à l'aide de son expérience ou en fonction d'une stratégie clinique. Ainsi, l'invention propose un procédé automatisé de traitement de don nées d 'imagerie 203 représentant au moins u ne caractéristiq ue physiologique cérébrale chez un patient 201 atteint de troubles mémoriels légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »), en vue d'une assistance à la prédiction d'apparition de la maladie d 'Alzheimer, ou conversion. Ce comprend les étapes suivantes :
- acquisition ou préparation de données numériques représentant une image en trois dimensions 203 et mesurant de façon quantitative au moins une caractéristique physiologique (notamment de perfusion en imagerie TEMP ou de métabolisme en imagerie TEP) dans une pluralité de zones spatiales en trois dimensions, ou voxels, au sein du cerveau dudit patient ;
- traitement de normalisation 221 des données d'image obtenues, ledit traitement comprenant : o d'une part une normalisation spatiale des images obtenues, de façon à fournir une représentation spatiale du cerveau conforme à un référentiel spatial déterminé stable d'un patient à l'autre, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral; et o d'autre part une normalisation quantitative ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau dudit patient, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (ici : 50ml/min) ;
- utilisation d'une méthode de classification avec apprentissage supervisé, de préférence une analyse discriminante linéaire 223, des valeurs de caractéristiques fonctionnelles relevées dans une sélection d'un ou plusieurs voxels formant au moins une région discriminante 401, 501, 106 prédéterminée, définie par ses coordonnées au sein dudit référentiel spatial, ladite analyse discriminante fournissant pour ledit patient une valeur 205 de ladite caractéristique physiologique apte à être comparée avec une pluralité de valeurs de référence relevées et calculées pour des patients 101 de référence d'évolution connue. Prédiction - Imagerie et Tests combinés
La FIGURE 3 illustre le procédé mis en œuvre par l'option d'assistance à la prédiction 329 basée sur des données d'examen comprenant des données d'imagerie 303 et les résultats 302 d'un test cognitif neuropsychologique pour le patient 301 d'évolution 304 à prédire. Une fois l'outil informatique constitué 320, une application 323 similaire de ces traitements mathématiques aux données d'imagerie 303 du nouveau patient 301 fournit un indice discriminant 305.
Le patient à prédire peut alors être positionné 326 sur une représentation graphique bidimensionnelle comprenant une échelle numérique 109 bidimensionnelle de probabilité de conversion, sur laquelle peut aussi figurer la population de référence 100.
La FIGURE 10 illustre un écran d'interface du logiciel mettant en œuvre l'invention. Cet écran comprend une fenêtre informatique 9 affichant l 'éche l l e b i d i me nsi o n ne l l e 109 d e p ro ba b i l ité d a n s u n ca d re d e représentation graphique bidimensionnel 900, de façon similaire à la représentation graphique illustrée en FIGURE 8 pour la constitution et l'apprentissage de l'outil d'assistance.
Cet écran comprend aussi un cadre 902 de choix de l'option de prédiction, permettant de sélectionner ou non l'utilisation d'un test de type
« Cued Recall » (rappel indicé) ou « Free Recall » (rappel libre) au choix. Ce cadre comprend aussi un champ de saisie recevant le résultat 302 du test choisi pour le patient à prédire 301.
Dans ce même écran figure aussi un champ de saisie 903 du chemin informatique pointant vers un fichier contenant les données d'imagerie 303 du patient à prédire 301.
Une fois que le traitement des données d'examen 301 et 302 a été réalisé, le logiciel affiche dans le cadre graphique 900 un point 901 (ici en forme d'étoile) représentant le patient à prédire 301 et positionné selon un axe vertical 912 pour le résultat 302 de test et un axe horizontal 913 pour l'indice discriminant 305 issu des données d'imagerie 303.
Au sein du cadre, l'échelle bidimensionnelle de probabilité 109 telle que définie précédemment pour la population de référence 100 permet d'évaluer facilement (ici par la valeur du dégradé de couleur au niveau du point 901 ) une valeur de probabilité de conversion pour ce nouveau patient 301. Cette valeur est aussi affichée numériquement par le logiciel dans un champ d'affichage 905.
Le positionnement de ce patient 301 à prédire fournit ainsi rapidement et intuitivement à un praticien ou à un utilisateur une base pour décider 327 d'un pronostic ou d'un diagnostic, par exemple à l'aide de son expérience ou en fonction d'une stratégie clinique.
Ainsi qu'illustré sur la figure, tout ou partie des patients 101 de référence sont aussi positionnés dans le cad re de représentation graphique 900 en fonction de leurs résultats propres. Contrairement à la FIGURE 8, il est à noter que les patients convertis sont ici représentés par un carré 907, et les patients stables par un rond 908.
Cette distribution graphique de la population de référence 100 permet ainsi de visualiser facilement et intuitivement la position 901 du nouveau patient 301 parmi les positions 907, 908 des patients de référence. Cette visualisation permet ainsi non seulement de situer rapidement les distances entre eux, mais aussi d'évaluer simplement si le patient à prédire 301 se trouve dans une zone graphique du cadre 900 où les patients de référence 101 sont nombreux ou non, ce qui peut donner un aperçu intuitif de la fiabilité spécifique de cette prédiction 901. Si le patient est seul dans une zone peu peuplée par les patients de référence 101, ou peuplée par des patients de référence 909 pour lesquelles les prédictions virtuelles se sont révélées fausses (ici des patients stables 909 dans une zone de probabilité supérieure à la ligne séparatrice 950 représentant la valeur de probabilité de 50%), l'opérateur peut intuitivement visualiser que la prédiction fournie pourrait ne pas être aussi fiable que les performances globales du modèles représenté.
Il est à noter que la représentation de l'échelle (ici le dégradé de couleur) ou la visualisation de la population de référence peuvent s'effectuer concurremment ou séparément, selon les options ou selon les modes de réalisation.
Ainsi qu'illustré en FIGURE 11, cet écran peut en outre servir aussi au calcul ou à l'affichage d'une prédiction sur imagerie seule, par exemple selon le choix coché par l'utilisateur dans le cadre 902 de sélection du test. Lorsqu'aucun test n'est sélectionné, les patients prédits 201 et de référence 101 sont affichés de façon linéaire. Sur la figure, les patients de référence sont en outre répartis sur plusieurs lignes pour signifier de façon visible s'il s'agit de patients ayant convertis 907 ou non 908, 909. Alternativement, les sujets peuvent être aussi affichés sur l'échelle verticale 108 figurant à droite, par exemple sous la forme d'un curseur vertical pour le patient prédit 201 et d'un grisé plus ou moins foncé selon la concentration de patients de référence 101 à chaque hauteur de cette échelle. Le cadre graphique 900 peut aussi être simplement modifié pour présenter une uniformité verticale et figurer l'échelle monodimensionnelle 108 sur l'axe horizontal 913.
Ainsi, dans cette option, le procédé d'assistance à la prédiction selon l'invention comprend en outre les étapes suivantes : - association 327 de la valeur 305 de caractéristique physiologique, obtenue pour le patient évalué 301, avec au moins une valeur 302 quantitative de performance cognitive issue d'au moins un test neuropsychologique réalisé par ledit patient ;
- positionnement graphique 326 d'une évaluation 901 dudit patient, par ses valeurs obtenues pour la caractéristique physiologique et pour sa performance cognitive, dans un espace 900 d'évaluation bidimensionnel représentant : o les évaluations 907, 908, 909 d'une population de référence 100 comprenant une pluralité de patients 101 associés à leur évolution 104, et/ou o une échelle 109 numérique de probabilité de conversion issue d'une analyse discriminante linéaire 123 portant sur ladite population de référence 100, en fonction d'une part de ses variations 305 pour ladite caractéristique physiologique et d'autre part de ses variations 302 de performance cognitive.
Apprentissage complémentaire au fur et à mesure Selon l'invention, le procédé de constitution peut alors comprendre une ou plusieurs itérations d'ajout d'au moins un nouveau patient d'évolution connue à la population de référence 100, comprenant d'une part une entrée de données d'imagerie pour ledit patient et d'autre part un recalcul pour la nouvelle population de référence de la fonction numérique d'obtention de l'indice discriminant pour la conversion à partir de la valeur de la caractéristique physiologique mesurée. Cet apprentissage peut par exemple être réalisé au fur et à mesure par les opérateurs du système d'assistance :
- lors d'un calcul de probabilité pour un nouveau patient 301, ses données d'examen 302 et 303 sont mémorisées dans le système ; puis
- lorsque son évolution est connue ou considérée comme telle, son résultat 304 est saisi lui aussi et ce patient est intégré à la base de données du système. Un nouveau processus de classement statistique (cf. FIGURE 1) peut être lancé pour intégrer ce patient à la population de référence et affiner le moteur d'assistance en recalculant les échelles de probabilité 108 et 109. Bien sûr, l'invention n'est pas limitée aux exemples qui viennent d'être décrits et de nombreux aménagements peuvent être apportés à ces exemples sans sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé automatisé de traitement de données numériques d'imagerie représentant au moins une caractéristique physiologique cérébrale mesurée de façon quantitative dans une pluralité de zones spatiales en trois dimensions, ou voxels, au sein du cerveau d'un patient atteint de troubles cognitifs légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »), en vue d'une assistance à la prédiction de l'apparition de la maladie d'Alzheimer, ou conversion, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : - traitement de normalisation des données d'image selon une norme déterminée en fonction des données d'images d'une population de patients de référence d'évolution connue ;
- analyse des valeurs de ladite caractéristique physiologique relevées dans une sélection d'un ou plusieurs voxels formant au moins une région discriminante prédéterminée, définie par ses coordonnées au sein d'un référentiel spatial déterminé, ladite analyse fournissant pour ledit patient étudié une valeur de ladite caractéristique physiologique apte à être comparée avec une pluralité de valeurs de référence relevées et calculées pour lesdits patients de référence.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte sur des données numériques représentant une image en trois dimensions, le traitement de normalisation comprenant les étapes suivantes :
- d'une part une normalisation spatiale des données d'image obtenues pour le patient étudié, de façon à fournir une représentation spatiale du cerveau conforme à un même référentiel spatial déterminé stable d'un patient à l'autre ; et
- d'autre part une normalisation quantitative ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau dudit patient étudié, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé stable d'un patient à l'autre.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce qu'il utilise au moins une région discriminante comprenant au moins deux zones situées dans des régions anatomiques différentes et comprenant moins de 75% de chacune desdites région anatomiques différentes.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il utilise au moins une région discriminante comprenant au moins trois zones situées dans les régions anatomiques suivantes :
- gyrus supra marginal droit
- gyrus angulaire droit, et
- cortex pariétal inférieur droit.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il utilise au moins une région discriminante présentant au moins un des jeux de coordonnées spatiales suivants :
Figure imgf000036_0001
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend en outre les étapes suivantes :
- association (327) de la valeur (305) de caractéristique physiologique, obtenue (323) pour le patient évalué (301), avec au moins une valeur quantitative de performance (302) cognitive issue d'un test neuropsychologique réalisé par ledit patient ; - positionnement graphique (326) d'une évaluation dudit patient, par ses valeurs obtenues pour la caractéristique physiologique et pour sa performance cognitive, dans un espace graphique d'évaluation bidimensionnel (900) représentant : o les évaluations (907, 908, 909) d'une population de référence
(900) comprenant une pluralité de patients (101) associés à leur évolution (104), et/ou o une échelle (109) numérique de probabilité de conversion issue d'un traitement statistique de classification (123) portant sur ladite population de référence (100), en fonction d'une part de ses variations (305) pour ladite caractéristique physiologique et d'autre part de ses variations (302) de performance cognitive.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les données d'imageries (103, 203, 303) sont obtenues par procédé TEMP ou TEP.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 7, caractérisé en ce que le test cognitif (102, 202, 302) est un test du type « free recall »
(rappel libre) ou du type « Cued recall » (rappel indicé).
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce l'étape (123, 223, 323) de classification comprend une analyse discriminante linéaire.
10. Procédé automatisé d'élaboration d'une échelle de probabilités de conversion vers une Maladie d'Alzheimer pour des patients (101) atteints de troubles mémoriels légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »), comprenant les étapes suivantes :
- sélection ou détermination d'au moins une région discriminante (106, 401, 501) définie par ses coordonnées dans un référentiel spatial déterminé, commun à différents patients (101, 201, 301) et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral ; - acquisition ou sélection (106) de données d'imagerie dites extraites représentant ladite région discriminante, au sein de données numériques (103) représentant une distribution spatiale d'au moins une caractéristique physiologique cérébrale quantitative, observée par imagerie en trois dimensions selon un protocole commun auxdits patients ;
- pour un groupe (100) de patients de référence (101), traitement statistique (123) de classification avec apprentissage supervisé appliqué auxdites données extraites et comprenant une analyse discriminante linéaire fournissant une fonction numérique pour le calcul d'un indice discriminant (105) pour la prédiction de conversion, par exemple une probabilité de conversion, à partir des valeurs de la caractéristique physiologique observée dans ladite ou lesdites régions discriminantes.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de normalisation spatiale des données d'imagerie, de façon à fournir pour chaque patient (101) une représentation spatiale du cerveau conforme à un référentiel spatial déterminé stable d'un patient à l'autre (100), ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de normalisation quantitative des données d'imagerie (103) incluant un ajustement l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau de chaque patient (101), de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (100).
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend en outre le calcul des indices discriminants (105) d'une pluralité (100) de patients (101) de référence à partir de leurs va l e u rs m es u rées p o u r l a ca ra cté ri sti q u e p h ys i o l o g i q u e , et l e positionnement graphique (124) desdits patients de référence sur une échelle ( 108) monodimensionnelle de probabilité de conversion à partir dudit indice discriminant.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 0 à 13, caractérisé en ce que l'étape d'analyse discriminante porte en outre sur un résultat numérique d'au moins un même test neuropsychologique, ou cognitif, réalisé par chacun des patients de référence.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend en outre la génération d'une représentation graphique d'une échelle de probabilité de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat de test cognitif.
16. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend en outre le calcul des indices discriminants d'une pluralité de patients de référence pour les données d'imagerie et le positionnement graphique de ces patients de référence sur une échelle de probabilité de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat de test cognitif.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de calcul d'au moins un indicateur de performances statistiques utilisant la méthode « leave-one- out ».
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend une ou plusieurs itérations d'ajout d'au moins un patient d'évolution connue à la population de référence, comprenant d'une part une entrée de données d'imagerie pour ledit patient et d'autre part un recalcul pour la nouvelle population de référence de la fonction numérique d'obtention de l'indice discriminant pour la conversion à partir de la valeur de la caractéristique physiologique mesurée.
19. Procédé automatisé de détermination d'au moins une région cérébrale présentant, à travers au moins une caractéristique physiologique mesurée par imagerie en trois dimensions, un caractère discriminant pour la prédiction de conversion vers une Maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de troubles cognitifs légers, ou MCI (pour « MiId Cognitive Impairment »), ladite région discriminante étant définie par ses coordonnées spatiales dans un référentiel spatial déterminé commun à différents individus et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
- pour une population (100) de patients (101) dite de référence à l'évolution ultérieure (104) connue, préparation ou acquisition de données numériques d'imagerie (103) représentant une distribution spatiale au sein du cerveau d'au moins une caractéristique physiologique cérébrale quantitative, observée par imagerie en trois dimensions selon un protocole commun auxdits patients de référence (101) ; - traitement de normalisation des données d'imagerie des différents patients, comprenant pour chacun desdits patients : o d'une part une normalisation spatiale (121) par recalage ou déformation des images pour fournir une représentation spatiale du cerveau qui soit conforme à un référentiel spatial déterminé commun aux différents patients, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral, et o d'autre part une normalisation quantitative (122) ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau dudit patient, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients de référence (101) ;
- comparaison de groupe (123) des valeurs de la caractéristique physiologique mesurée entre au moins deux groupes de patients de référence ayant connu des évolutions différentes, pour chaque zone spatiale ou voxel observé, fournissant ainsi au moins une région dite discriminante (401, 501) définie par localisation spatiale selon ledit référentiel spatial.
20. Système informatique comprenant des moyens agencés pour mettre en œuvre un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19.
21. Système informatique comprenant des moyens agencés pour mettre en œuvre un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens agencés pour classifier optionnellement les données d'examen d'un patient soit uniquement à partir de données d'imagerie soit à partir de données d'imagerie et d'au moins un test cognitif.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014508340A (ja) * 2011-01-05 2014-04-03 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ 非対称性の自動定量化
WO2020098936A1 (fr) * 2018-11-14 2020-05-22 Qynapse Procede de determination d'un modele de prediction, procede de prediction de l'evolution d'un k-uplet de marqueurs mk et dispositif associe

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103314412B (zh) * 2011-01-04 2017-06-09 美国医软科技公司 用于spect‑ct图像中的柔软器官划分区的功能分析的系统和方法
US20140153795A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 The Texas A&M University System Parametric imaging for the evaluation of biological condition
EP3170145B1 (fr) 2014-07-15 2020-03-25 Koninklijke Philips N.V. Test statistique de données d'imagerie comprenant une normalisation stéréotaxique avec une image modèle personnalisée
RU2582180C1 (ru) * 2015-03-20 2016-04-20 Виктор Маркович Шкловский Аппаратно-программный комплекс для обеспечения физической, профессиональной или когнитивной терапии пациентов с нарушением высших психических функций
WO2017010119A1 (fr) * 2015-07-14 2017-01-19 日本メジフィジックス株式会社 Technique pour normaliser une image de scintigraphie
WO2019044090A1 (fr) 2017-08-29 2019-03-07 富士フイルム株式会社 Dispositif, procédé et programme de fourniture d'informations
EP3677179A4 (fr) * 2017-08-29 2020-08-12 FUJIFILM Corporation Dispositif, procédé et programme d'affichage d'informations médicales
US11723579B2 (en) 2017-09-19 2023-08-15 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement
US11717686B2 (en) 2017-12-04 2023-08-08 Neuroenhancement Lab, LLC Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance
EP3731749A4 (fr) 2017-12-31 2022-07-27 Neuroenhancement Lab, LLC Système et procédé de neuro-activation pour améliorer la réponse émotionnelle
KR102064811B1 (ko) * 2018-01-19 2020-01-13 사회복지법인 삼성생명공익재단 아밀로이드 양성 경도인지장애 환자의 치매 진행을 예측하여 분류하는 방법 및 장치
US11364361B2 (en) 2018-04-20 2022-06-21 Neuroenhancement Lab, LLC System and method for inducing sleep by transplanting mental states
CN113382683A (zh) 2018-09-14 2021-09-10 纽罗因恒思蒙特实验有限责任公司 改善睡眠的系统和方法
CN114080646A (zh) * 2019-07-26 2022-02-22 富士胶片株式会社 信息处理装置、程序、学习完毕模型、诊断支援装置、学习装置及预测模型的生成方法
CN117918792A (zh) * 2019-07-26 2024-04-26 麦克赛尔株式会社 用于tmt检查结果显示的系统、计算机程序以及方法
KR102067412B1 (ko) * 2019-08-21 2020-01-17 서울대학교병원 치매 평가 방법 및 이를 이용한 장치
EP3836019A1 (fr) 2019-12-09 2021-06-16 Siemens Aktiengesellschaft Procédé et système d'aide à la vérification au niveau des motifs vis-à-vis des erreurs
US20230169648A1 (en) * 2020-04-28 2023-06-01 Splink, Inc. System, Control Method, Information Providing Method, and Recording Medium
CN112051604B (zh) * 2020-09-07 2023-06-30 北京永新医疗设备有限公司 Spect探测器成像中基于数字掩膜的pmt一致性调节方法
KR102649096B1 (ko) * 2021-11-23 2024-03-18 연세대학교 산학협력단 Pet 영상 변환 방법 및 이를 이용한 뇌질환 진단 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5632276A (en) * 1995-01-27 1997-05-27 Eidelberg; David Markers for use in screening patients for nervous system dysfunction and a method and apparatus for using same
US6463315B1 (en) * 2000-01-26 2002-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Analysis of cerebral white matter for prognosis and diagnosis of neurological disorders
IL139655A0 (en) * 2000-11-14 2002-02-10 Hillman Yitzchak A method and a system for combining automated medical and psychiatric profiling from combined input images of brain scans with observed expert and automated interpreter using a neural network
US20050215889A1 (en) * 2004-03-29 2005-09-29 The Board of Supervisory of Louisiana State University Methods for using pet measured metabolism to determine cognitive impairment
US7873405B2 (en) * 2004-06-02 2011-01-18 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Automated detection of Alzheimer's disease by statistical analysis with positron emission tomography images
EP1984029A2 (fr) * 2006-02-16 2008-10-29 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Procedes d'identification et de traitement de patients pour lesquels une therapie avec des acides gras omega-3 est susceptible d'etre benefique pour la demence, la demence vasculaire, la demence de parkinson, la maladie d'alzheimer et/ou un trouble cognitif
US7899225B2 (en) * 2006-10-26 2011-03-01 Mcgill University Systems and methods of clinical state prediction utilizing medical image data

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUANG C, WAHLUND LO ET AL: "Voxel- and VOI-based analysis of SPECT CBF in relation to clinical and psychological heterogeneity of mild cognitive impairment" NEUROIMAGE 19(3):1137-44, [Online] juillet 2003 (2003-07), XP002513043 Extrait de l'Internet: URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12880839> [extrait le 2009-01-30] cité dans la demande *
JEAN-FRANCOIS HORN ET AL: "ALZHEIMER'S DISEASE AND FRONTOTEMPORAL DEMENTIA DIFFERENTIAL AUTOMATIC DIAGNOSIS BASED ON SPECT IMAGES" BIOMEDICAL IMAGING: FROM NANO TO MACRO, 2007. ISBI 2007. 4TH IEEE INTE RNATIONAL SYMPOSIUM ON, IEEE, PI, 1 avril 2007 (2007-04-01), pages 1336-1339, XP031084529 ISBN: 978-1-4244-0671-5 *
O'BRIEN J T ET AL: "Alpha4beta2 nicotinic receptor status in Alzheimer's disease using 123I-5IA-85380 single-photon-emission computed tomography" JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY & PSYCHIATRY, BMJ PUBLISHING GROUP, GB, vol. 78, no. 4, 1 avril 2007 (2007-04-01), pages 356-362, XP008101365 ISSN: 0022-3050 [extrait le 2006-11-29] *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014508340A (ja) * 2011-01-05 2014-04-03 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ 非対称性の自動定量化
WO2020098936A1 (fr) * 2018-11-14 2020-05-22 Qynapse Procede de determination d'un modele de prediction, procede de prediction de l'evolution d'un k-uplet de marqueurs mk et dispositif associe

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