CA2721854A1 - Procede et systeme automatise d'assistance au pronostic de la maladie d'alzheimer, et procede d'apprentissage d'un tel systeme - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé et un système automatisé d'assistance au pronostic d'évolution, et d'assistance au diagnostic, de la maladie d'Alzheimer pour les patients atteints troubles mémoriels légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ). Elle concerne en outre un procédé d'apprentissage d'un tel système portant sur l'identification de régions discriminantes dans le cerveau et sur l'utilisation de ces régions pour affiner le procédé d'assistance à partir de nouveaux cas connus. L'invention utilise des données d'imagerie (TEP ou TEMP) représentant l'activité cérébrale dans une pluralité de zones spatiales (voxels). Le procédé comprend alors un traitement de normalisation des données d'image, et une analyse des valeurs d'activité cérébrale relevées dans une sélection de voxels formant au moins une région discriminante prédéterminée, définie par ses coordonnées au sein d'un référentiel spatial. L'invention peut aussi comprendre une combinaison des résultats d'imagerie avec les résultats d'un ou plusieurs tests cognitifs.

Description

Procédé et système automatisé d'assistance au pronostic de la maladie d'Alzheimer, et procédé d'apprentissage d'un tel système L'invention concerne un procédé et un système automatisé
d'assistance au pronostic d'évolution et d'assistance au diagnostic de la maladie d'Alzheimer pour les patients atteints troubles mémoriels légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ).
Elle concerne en outre un procédé d'apprentissage d'un tel système portant sur l'identification de régions discriminantes dans le cerveau et sur l'utilisation de ces régions pour affiner le procédé d'assistance à partir de nouveaux cas connus.
L'invention peut aussi s'appliquer à l'assistance au diagnostic ou pronostic pour d'autres maladies ou affections neurologiques.
On sait que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentent une phase préalable, ou prodromale, caractérisée par de légers troubles de la mémoire, dits MCI (pour Mild Cognitive Impairment ).
Cependant, de tels légers troubles de la mémoire sont communs parmi les patients âgés, et peuvent être dus à de nombreuses causes. Ainsi, les patients atteints de MCI peuvent rester stables (c'est-à-dire présenter peu ou pas d'évolution de leurs troubles mnésiques au cours du temps) ou évoluer vers une démence, en particulier la maladie d'Alzheimer.
Alors que de nouveaux médicaments cherchent à ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer, il devient de plus en plus important de pouvoir effectuer un diagnostic précoce de cette maladie dans sa phase prodromale.
Récemment, la recherche a commencé à se focaliser sur de nouveaux outils, comme la neuro-imagerie et les marqueurs biologiques du fluide cérébro-spinal, qui pourraient améliorer la spécificité du diagnostic de la maladie d'Alzheimer en phase prodromale.
Les outils d'imagerie comprennent en particulier la Tomographie par Emission de Positon ou TEP (PET ou PET scan , pour Positron Emission Tomography en anglais), ou la Tomographie d'Emission Monophotonique ou TEMP (SPECT pour Single-Photon Emission Computed Tomography en anglais). Il s'agit de techniques d'examen in vivo avec traceur radioactif

-2-fournissant une image fonctionnelle numérique en 3 dimensions obtenue par tranches, qui mesure une caractéristique physiologique représentant l'activité cérébrale. Cette caractéristique physiologique peut être différente d'un procédé à l'autre : l'imagerie TEMP mesure le débit sanguin cérébral, ou perfusion, dans le cerveau (123-IAMP, 99mTc-HMPAO or 99mTc-ECD), alors que l'imagerie TEP mesure le métabolisme du glucose (18F-FDG).
Depuis cinq ans, les études montrent que la présence d'hypoperfusion ou d'hypométabolisme dans certaines régions cérébrales pourraient être significative d'une probabilité de conversion vers la maladie d'Alzheimer dans les un à trois ans qui suivent.
La publication Encinas et al. (2003), Encinas et al. a étudié une population MCI par imagerie TEMP. L'activité cérébrale a été analysée pour 16 régions anatomiques du cerveau. Au sein de chaque région anatomique, un test statistique a été réalisé afin de déterminer si l'activité moyenne de chaque région était significativement différente entre le groupe des MCI
stables et celui des MCI convertis. Il a ainsi montré des différences significatives dans chacune des régions étudiées. Les régions apparues comme les plus discriminantes entre les groupes sont : les régions frontales et pré-frontales gauches, ainsi qu'une région pariétale gauche (sensibilité et spécificité supérieures à 0,75).
Hirao et al. (Hirao, Ohnishi et al. 2005) a procédé à des analyses de groupes à l'aide du logiciel SPM99 afin de déterminer les régions anatomiques les plus discriminantes au sein d'une population composée de 24 sujets stables et 52 convertis. Il a ainsi mis en évidence une diminution de l'activité au sein du gyrus angulaire gauche, du cortex pariétal inférieur et du précunéus pour les MCI convertis. Une régression logistique a ensuite été utilisée afin de déterminer la valeur diagnostique des régions extraites, avec une exactitude s'élevant à 73 % pour l'imagerie. Cette exactitude a ensuite été comparée avec celle de tests neuropsychologiques, qui a été
comprise entre 70 et 78% pour les tests neuropsychologiques.
Borroni et al. (Borroni, Anchisi et al. 2006) a utilisé l'analyse en composante principale (ACP) afin d'obtenir des variables orthogonales. Il a ensuite utilisé une analyse de variance (appliquée sur les composantes de l'ACP) et n'a gardé que les deux premières variables canoniques afin

-3-d'effectuer de la classification. Ces variables canoniques sont supposées offrir la meilleure séparation entre les groupes. Cette méthode lui a permis de séparer sans aucune erreur 18 MCI convertis et 9 MCI stables. Il a ensuite combiné l'imagerie et les tests neuropsychologiques par une analyse canonique des corrélations. Il n'obtient pas d'amélioration, puisque 5 erreurs sont commises (2 sur les individus stables et 3 sur les individus convertis). Par ailleurs, lors de leur analyse de groupe à l'aide d'SPM, il a mis en évidence une hypoperfusion au sein des régions anatomiques du cortex pariétal supérieur et inférieur, ainsi que du précunéus pour les MCI
convertis.
Huang et al. (Huang, Wahlund et al. 2003) a utilisé une régression logistique selon une approche similaire. Il a aussi effectué une analyse de groupes à l'aide du logiciel SPM99, entre 54 MCI stables et 23 MCI
convertis. Elle a mis en évidence une diminution de l'activité au sein du cortex pariétal gauche et droit. Une régression logistique a ensuite été
utilisée afin d'évaluer le pouvoir discriminant de l'imagerie et de tests neuropsychologiques après avoir segmenté anatomiquement chaque examen en 46 volumes d'intérêt à l'aide du logiciel BRASS. Elle obtient ainsi une aire sous la courbe ROC de 0,75 pour l'imagerie et comprise entre 0,75 et 0,77 pour les différents tests neuropsychologiques. Enfin, elle a combiné
l'imagerie aux tests neuropsychologiques. Les performances ont ainsi été
améliorées (aire sous la courbe ROC comprise entre 0,82 et 0,84.
Par ailleurs, la publication Jean-Francois Horn et al. (2007-04-01 ISBI) décrit l'utilisation de données d'imagerie en trois dimensions de type SPECT/TEMP pour effecteur un diagnostic. Toutefois, cette méthode se base sur les régions anatomiques et cherche à fournir un diagnostic différentiel entre des patients souffrant déjà d'une pathologie avérée, pour différentier les cas d'Alzheimer et les cas de Démence Fronto-Temporale in vivo, sans avoir recours à l'autopsie. Ainsi, cette méthode ne permet pas d'effectuer une prédiction à l'avance et donc ne permet pas d'entreprendre des actions préventives ou curatives précoces.
De tels résultats gagneraient cependant à être améliorés quant à leur exactitude. En particulier, ils sont souvent en dessous des 80% pour la sensibilité et la spécificité, qui sont considérés comme un minimum pour

-4-une fiabilité satisfaisante, et sont spécifiés comme tels par le Reagan Biomarker Working group on : "Molecular and Biochemical Markers of Alzheimer's Disease" depuis 1998.
En outre, l'Analyse en Composante Principale est une méthode de projection qui modifie l'espace de représentation, ce qui comporte une perte d'information et peut être une source de biais ou d'imprécision ( A partir d'un ensemble n d'objets dans un espace de p descripteurs, son but est de trouver une représentation dans un espace réduit de k dimensions (k p) qui conserve le meilleur résumé , au sens du maximum de la variance projetée.
De plus, l'imagerie TEMP est souvent considérée comme moins fiable que l'imagerie TEP, à cause de sa résolution plus basse et de sa plus grande variabilité de mesure. Par ailleurs, l'imagerie TEP est plus complexe, plus coûteuse et moins courante dans la pratique courante.
Or certains auteurs, par exemple Dubois et al., 2007, ont considéré
que l'activité de perfusion par imagerie TEMP n'était pas acceptable comme marqueur biologique pour la maladie d'Alzheimer, car étant en général en dessous de ce niveau pré requis de 80%.
Objectifs de l'invention Un but de l'invention est d'assister un praticien dans son diagnostic et/ou son pronostic visant à identifier une phase prodromale de maladie d'Alzheimer ou à prédire l'évolution d'un patient atteint de troubles de type MCI.
Selon un premier aspect, l'invention propose un outil automatisé à
même de présenter un classement statistique de données d'examen d'un tel patient inconnu, ou de le situer parmi des données d'examen issues d'une population de référence de sujets ou patients d'évolutions connues, comme décrit dans la description ainsi que dans les figures ci-après. Selon cet aspect, l'invention fournit ainsi un procédé automatisé de traitement de données spatiales représentant une caractéristique physiologique au sein du cerveau d'un patient en vue d'une assistance à la prédiction de la maladie d'Alzheimer.
De plus, l'invention cherche à faciliter et fiabiliser l'utilisation des informations concernant un tel patient d'évolution inconnue, de façon à

-5-fiabiliser et faciliter le travail d'une personne cherchant à établir un diagnostic ou à prendre une décision basée sur la nature réelle de la maladie ou des désordres affectant le patient en question.
L'invention cherche en particulier à améliorer les performances du classement statistique obtenu, et donc potentiellement du diagnostic final et du pronostic d'évolution, en particulier en sensibilité et en spécificité, et si possible en dépassant la valeur de 80%.
L'outil selon l'invention propose ainsi de calculer et présenter une base numérique de probabilité utilisable pour l'évaluation des résultats d'un patient étudié, et/ou permettant de comparer intuitivement les résultats du patient étudié avec ceux d'une population de référence connue et validée.
Selon un deuxième aspect, l'invention propose aussi d'améliorer le classement statistique obtenu, en particulier par un procédé tel que décrit ci-après. Selon cet aspect, l'invention propose en outre d'utiliser au moins une région discriminante définie selon des coordonnées spatiales énoncées plus loin.
De plus, selon un troisième aspect, l'invention propose une combinaison de plusieurs types d'examen permettant d'améliorer le classement statistique obtenu, comme énoncé ci-après.
Les améliorations obtenues le sont en particulier dans le domaine de la fiabilité de prédiction, de l'ergonomie et de la pertinence de l'utilisation par le praticien de ses connaissances et de son expérience. Il s'agit en particulier de lui permettre de mettre le nouveau cas en perspective par rapport à des situations connues, de façon visuelle et intuitive et par rapport à une base de connaissances mise à jour et/ou affinée au fur et à
mesure de l'avancement et l'évolution des cas étudiés.
Un autre but est de proposer une méthode de validation et d'affinage des capacités de prédiction et de positionnement d'un tel outil, de permettre la validation et/ou l'amélioration ultérieure d'un procédé ou d'un système réalisant cette automatisation. Un but est aussi de maintenir cette évolution la plus proche possible des données réelles en minimisant les biais ou altérations pouvant être provoqués ou amplifiés par la modélisation, par exemple par une modélisation trop simplificatrice ou déformante.

-6-Selon un quatrième aspect, l'invention propose ainsi de faire évoluer l'outil proposé au fur et à mesure du temps et de l'utilisation, par exemple à
partir de l'évolution des cas connus ou d'une augmentation de la population de référence. Selon cet aspect, l'invention d'ajouter d'au moins un nouveau patient à la population de référence en une ou plusieurs itérations, et comprend pour cela une entrée de données d'imagerie pour ce patient, ainsi qu'un recalcul de l'indice discriminant à partir de la nouvelle population de référence.

Selon un cinquième aspect, l'invention propose aussi un procédé
permettant d'automatiser l'identification de régions discriminantes utilisables en imagerie pour produire les données d'examen et d'affiner l'utilisation de ces régions, comme décrit ci-après. Il peut ainsi être plus facile et plus ergonomique de préparer les données d'imagerie pour le calcul des données discriminantes, par exemple lors d'une première mise en place de l'outil, ou par exemple lors d'un réajustement ou d'un réétalonnage basé
de l'outil utilisant un nouveau protocole, ou une nouvelle résolution d'imagerie, voire même une nouvelle technologie d'imagerie mesurant une caractéristique proche ou d'une représentativité proche, telle qu'un passage d'imagerie TEMP à une imagerie TEP.
L'invention est basée sur des travaux de recherche scientifiques et statistiques des inventeurs publiés par ailleurs, visant en particulier à
différencier de manière automatique au sein de la population MCI, les individus qui ne présenteront pas d'évolution dans les 3 ans, des individus qui évolueront vers une maladie d'Alzheimer, en particulier en s'appuyant sur l'analyse d'images scintigraphiques de type TEMP (Tomographie par Émission Monophotonique) et de tests neuropsychologiques.
Ces recherches ont mené à la réalisation d'un logiciel et système informatique utilisant ces données pour fournir une assistance automatisée aux praticiens dans leur diagnostic et pronostic. Cet outil est agencé pour pouvoir intégrer de nouveaux patients de référence, ou intégrer des données d'évolution constatée en association avec des données d'examen de patients précédemment inconnus.

-7-Il est à noter que le procédé et le système selon l'invention fournissent des résultats qui ne constituent pas un diagnostic en eux-mêmes, mais simplement un classement statistique des données d'un patient par rapport à des données provenant d'autres patients. Selon l'invention, un tel classement statistique peut présenter différentes formes et en particulier :
- une échelle numérique statistique, issue des mathématiques de la probabilité, permettant de situer un patient sur une échelle continue, et/ou - une représentation graphique mono- ou bidimensionnelle permettant de situer visuellement et/ou intuitivement ce patient par rapport aux patients de référence.
Un tel classement peut ensuite être utilisé, par exemple par un médecin praticien expérimenté, comme élément supplémentaire de décision pour décider d'un diagnostic à partir de son expérience de cet outil.
Des classifications automatisées peuvent bien sûr être réalisées à
partir d'un tel classement statistique, par exemple en décidant d'une limite de zone ou d'échelle positionnée sur une représentation graphique de ce classement statistique. Le système peut alors fournir automatiquement une classification du patient étudié, dans une catégorie déterminée de diagnostic ou pronostic délimitée au sein d'une telle échelle ou représentation graphique.
Le choix et la décision du positionnement d'une telle limite de catégorie constitue ainsi une étape ultérieure à l'élaboration du classement statistique et/ou de sa représentation graphique.
Au sein d'un processus global de diagnostic utilisant le classement statistique fourni par l'invention, la phase médicale déductive comprenant l'attribution des résultats à un tableau clinique correspond alors à la mise en place d'une telle limite de catégorie et au choix de son positionnement par rapport à la population de référence.
Résumé d'un mode de réalisation préféré
Plus particulièrement, l'invention propose un mode de réalisation préféré, issu des travaux de recherche des inventeurs, qui sera détaillé plus loin.

-8-Ce mode de réalisation comprend un système informatique exécutant un logiciel de traitement statistique et de classification automatique, permettant de distinguer plus facilement et avec une meilleure fiabilité, au sein d'une population à risque (Mild Cognitive Impairment = MCI), les patients ne présentant pas ou peu de risque d'évolution, dits patients stables , des patients évoluant vers une maladie d'Alzheimer, dits patients convertis . Il se fonde pour cela sur des informations extraites d'images cérébrales, ici de type TEMP, et des tests neuropsychologiques. La méthode est basée sur une technique par apprentissage précédée par un prétraitement des images. Cette méthode comprend en particulier les étapes suivantes :
= Acquisition des images TEMP du cerveau = Recalage spatial des images ;
= Extraction de régions d'intérêt = Prise en compte du symétrique gauche des régions extraites = Normalisation de l'intensité des images par rapport à l'activité globale du cortex ;
= Calcul de la moyenne de l'activité au sein des régions extraites pour chaque image ;
Chaque patient est ainsi caractérisé par deux attributs = La moyenne de l'activité cérébrale au sein des régions définies = Un index neuropsychologique (test Grobert & Buschke Rappel Libre) Dans un premier temps, lors de la phase de constitution ou d'apprentissage, le logiciel apprend à classer les sujets grâce à une base de données constituée de patients MCI d'évolution connue, c'est à dire déclarés stables ou convertis par un neuropsychologue à partir de l'examen du suivi des données cliniques et neuropsychologiques.
Dans un second temps, lors de la phase d'utilisation, le logiciel fournit une assistance pour permettre de détecter pour les nouveaux sujets MCI, dits patients inconnus ou d'évolution inconnue , ceux qui présentent un risque important de conversion vers la maladie d'Alzheimer.
Cette combinaison de traitement d'images avec extraction automatique de régions d'intérêt, et d'utilisation de résultats de tests neuropsychologiques, dans un contexte de méthodes automatisées par

9 PCT/FR2009/050905 apprentissage, peut possiblement s'appliquer à d'autres pathologies neurologiques.
D'autres particularités et avantages de l'invention ressortiront de la description détaillée d'un mode de mise en oeuvre nullement limitatif, et des dessins annexés sur lesquels :
- la FIGURE 1 est un diagramme illustrant la constitution et l'apprentissage d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention dans un mode de réalisation avec imagerie seul ou combinée avec tests neuropsychologiques ;
- la FIGURE 2 est un diagramme illustrant la constitution et l'utilisation d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention dans un mode de réalisation avec imagerie seule ;
- la FIGURE 3 est un diagramme illustrant la constitution et l'utilisation d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention dans un mode de réalisation avec imagerie seule et tests neuropsychologiques ;
- la FIGURE 4 est une représentation en trois vues par images TEMP, montrant une région discriminante proche de l'hippocampe droit, obtenue lors de la constitution d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention ;
- la FIGURE 5 est une représentation similaire à la FIGURE 4, pour une région extraite proche du cortex pariétal droit ;
- les FIGURE 6a et FIGURE 6b sont tirées d'une série tomographique d'images TEMP référencées H1 à H12, sur lesquelles sont représentées à l'échelle, dans une vue H5 complète (FIGURE 6a) et repris en détail pour toutes les vues (FIGURE 6b) :
o d'une part la région discriminante extraite (401) la plus proche de l'hippocampe droit, obtenue lors de la constitution d'un logiciel d'assistance au pronostic selon l'invention, o d'autre part la région anatomique (602) définie comme l'hippocampe droit ;

- 10-- les FIGURE 7a et FIGURE 7b sont tirées d'une série tomographique d'images TEMP référencées P1 à P21, sur lesquelles sont représentées à l'échelle, dans une vue H5 complète (FIGURE 7a) et repris en détail pour toutes les vues (FIGURE 7b) :
o d'une part la région discriminante utilisée (501) proche du cortex pariétal droit, o d'autre part trois régions anatomiques proches définies comme étant :
= la région gyrus angulaire (702), = la région cortex pariétal inférieur (703), = la région gyrus supramarginal (704) ;
- la FIGURE 8 est une représentation graphique bidimensionnelle de positionnement d'une population de référence de 83 patients par leurs données d'imageries TEMP combinées avec le test G&B Rappel Libre Total , comprenant :
o le positionnement des patients, o l'échelle de couleurs représentant un classement statistique obtenu par analyse discriminante linéaire, et o une frontière de décision représentée par une séparatrice positionnée sur la ligne d'isoprobabilité à 50% ;
- la FIGURE 9 est une représentation graphique similaire à la FIGURE 8, pour la même population moins un individu (représenté par un triangle) considéré comme atypique ;
- la FIGURE 10 est une copie d'écran de l'interface d'aide au diagnostic du logiciel mettant en oeuvre l'invention, montrant une représentation graphique bidimensionnelle selon la FIGURE 9 utilisée selon l'option d'utilisation d'imagerie TEMP combinée avec le test G&B Rappel Libre Total ;
- la FIGURE 11 est une copie d'écran de l'interface d'aide au diagnostic du logiciel mettant en oeuvre l'invention, montrant une représentation graphique bidimensionnelle selon la FIGURE 9 utilisée selon l'option d'imagerie seule.

-11-Méthodes mises en oeuvre Les travaux de recherche à l'origine de la présente invention ont été
réalisés avec une population de référence composée de 83 individus tous diagnostiqués MCI à un temps to déterminé, et suivis sur une période de 3 ans. Une scintigraphie cérébrale obtenue après injection d'un traceur radioactif, ici le 99mTc-ECD, par imagerie TEMP. a été réalisée sur ces patients, ainsi qu'une batterie de 57 tests neuropsychologiques. Les patients ont ensuite été suivis sur une période de 3 ans par un neurologue.
Nous avons donc connaissance des patients qui sont restés stables au stade MCI et de ceux qui ont converti vers une MA.
Une partie de ces travaux a donc consisté à détecter les différences entre les deux groupes de patients, à partir des données acquises au temps to , c'est-à-dire lors de l'inclusion dans l'étude.
Lors de l'inclusion dans l'étude, les patients répondaient tous aux critères cliniques de MCI. Pour 71 d'entre eux, c'était toujours le cas 3 ans après. Pour 12 d'entre eux, ils ont évolué vers ce qu'on appelle une démence (avec aussi des critères cliniques bien définis), qui était une Maladie d'Alzheimer pour 11 sur les 12.
Population de référence La population de référence atteinte de MCI, ne répondant pas aux critères diagnostiques cliniques de démence, a été recrutée sur les critères suivants :
- des troubles mnésiques subjectifs détectées au travers d'un questionnaire portant sur le vécu des patients vis-à-vis de leurs troubles de la mémoire dans des activités quotidiennes ou concernant des évènements récents ;
- des troubles mnésiques objectifs mis en évidence par au moins un mot manquant sur le rappel de trois mots du test MMSE ( Mini Mental State Examination ) et/ou un score inférieur à 29 au test Isaac ;
- une conservation générale des fonctions cognitives mise en évidence par un score supérieur à 25 sur 30 au test MMSE ;
- un score normal ou un seul objet manqué au premier niveau de l'IADL
( Instrumental Activities of Daily Living ) ; et - l'absence du critère DSM-IIIR ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd édition ) pour les démences.

- 12 -Les patients ont été suivis régulièrement tous les 6 mois durant 3 ans. Pendant le suivi, lorsqu'une conversion vers une démence était suspectée, le diagnostic était ré-étudié par un comité d'experts composé de 3 neurologues, 3 neuropsychologues, 3 experts en gériatrie et 3 psychiatres. Ils déterminaient si les critères cliniques de démence étaient remplis en utilisant les critères DSM-IIIR. Lorsqu'une démence (Alzheimer) était détectée, une batterie complète de tests neuropsychologiques était réalisée 6 mois plus tard afin de confirmer le diagnostic.
Une batterie de 57 tests neuropsychologiques a été réalisée sur tous les patients lors de leur inclusion, puis annuellement. Ces tests incluaient en particulier :
- les tests de rappel libre et indicé pour la mémoire verbale épisodique - le test de rétention visuelle Benton pour la mémoire visuelle - le DENO 100 et la fluence verbale (lettre S et catégorie des fruits en 2 minutes) pour le langage - le test d'organisation sérielle de chiffres et le test des taches doubles de Baddeley pour le fonctionnement de la mémoire - le test de similarité WAIS pour l'élaboration conceptuelle - le test Stroop, le Trail Making Test et le test des symboles numériques WAIS pour les fonctions exécutives Au sein de cette population, il s'est avéré que 11 patients seulement sur les 83 présents ont converti vers une maladie d'Alzheimer pendant le suivi de 3 ans.
Données d'examen par imagerie Les données d'examen issues de l'imagerie pour différents patients, de référence ou inconnus, doivent subir des traitements de normalisation pour être comparables entre elles et exploitables. Ces traitements de normalisation doivent être similaires pour les différents patients, c'est à
dire soit identiques soit inclure des correctifs destinés à compenser des variations connues ou constatées, par exemple selon les matériels utilisés ou les circonstances de recueil des données.
Les traitements de normalisation décrits ci-après pour les travaux de recherche sont compris en tout ou partie dans les procédés selon l'invention, comme énoncé dans la description du procédé d'assistance à la

- 13 -prédiction et du procédé de détermination de région discriminante, et comme décrits plus loin en référence aux FIGURE 1 à FIGURE 3.
Normalisation spatiale A cause des variations de volume et de forme du cerveau d'un individu à l'autre, mais aussi des variations de position lors de l'acquisition, les images sont recalées spatialement afin qu'elles soient dans le même référentiel (basé sur le référentiel de Talairach) et donc, comparables. Le recalage spatial a été réalisé à l'aide du logiciel SPM2 (Statistical Parametric Mapping) [6, 7]. Il consiste à appliquer des déformations au volume afin que les régions anatomiques du cerveau à recaler soient situées au même endroit que celles d'une image de référence, appelée template (image moyenne réalisée à partir de 75 sujets sains).
Tout d'abord, 12 transformations affines sont appliquées afin de positionner le volume original dans le référentiel souhaité, mais aussi de corriger les variations intrinsèques à l'acquisition. Il s'agit de 4 types de transformations (translations, rotations, agrandissements et étirements) appliquées dans les 3 dimensions de l'espace. Enfin, des déformations non linéaires sont appliquées sur les régions anatomiques afin d'obtenir un recalage optimal.
Normalisation quantitative Après la normalisation spatiale, et avant d'effectuer le traitement statistique, par exemple la comparaison de groupe, chaque image a été
lissée en utilisant un noyau gaussien (FWHM=12 mm) avec le logiciel statistique SPM2 . De plus, avant de comparer les groupes, SPM2 normalise automatiquement les images. Pour ce faire, SPM2 se sert du template IRM (modèle utilisé en Image par Résonance Magnétique) afin de détecter les voxels (pixels volumiques) à l'intérieur du cortex par seuillage des valeurs (en particulier avec un seuil à 0,8). Puis il adapte l'échelle des valeurs de la scintigraphie de façon à ce que l'activité
cérébrale globale (représentée par la perfusion) soit de 50 ml/min. L'âge, le sexe et le centre d'imagerie ont par ailleurs été renseignés comme variables pouvant interférer avec l'analyse.

- 14-Détermination des régions discriminantes En FIGURE 1 est illustrée une caractéristique importante de l'invention, qui consiste à sélectionner pour le traitement statistique des régions cérébrales, dites discriminantes, qui ne sont pas forcément confondues avec des régions définies anatomiquement dans l'état de la technique. Ces régions anatomiques sont définies et nommées par les scientifiques spécialistes de la structure du cerveau, et ont servi jusqu'à
présent d'unité minimale d'analyse pour les travaux précédents, par exemple dans les documents de l'état de la technique cités plus haut.
L'invention propose ainsi d'utiliser des régions définies directement par leur position spatiale, d'un volume si possible plus réduit et correspondant par exemple à un ou plusieurs volumes minimaux unitaires (typiquement les voxels) tels qu'ils peuvent être distingués par les appareils d'imagerie utilisés.
Ces régions discriminantes sont ainsi déterminées et identifiées en fonction des évolutions (connues) des patients de la population de référence. La définition de ces régions discriminantes, forme ainsi un masque (102, FIGURE 1) en trois dimensions qui est utilisé (123, 223 FIGURE 2 et 323 FIGURE 3) par le système selon l'invention pour sélectionner, ou extraire , les seules données d'imagerie devant être considérées comme discriminantes : c'est à dire les données d'imagerie mesurées dans ces seules régions discriminantes, ou régions extraites .
Selon l'invention, il est ainsi proposé un procédé automatisé de détermination d'au moins une région cérébrale présentant un caractère discriminant pour la prédiction de conversion vers une Maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de troubles mémoriels légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ), à travers au moins une caractéristique physiologique du milieu étudié mesurée par imagerie en trois dimensions, typiquement la perfusion pour les images TEMP ou le métabolisme du glucose pour les images TEP. Cette région discriminante est identifiée (1231 FIGURE 1) par un traitement statistique des données d'imagerie (103) d'une population de référence (101), et est définie par ses coordonnées spatiales dans un référentiel spatial déterminé (typiquement : Talairach) commun à

- 15 -différents individus et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral.
Ce procédé de détermination comprend les étapes suivantes - pour une population 100 de patients 101 dite de référence à l'évolution ultérieure connue 104, préparation ou acquisition de données numériques 103 représentant une distribution spatiale au sein du cerveau d'au moins une caractéristique physiologique cérébrale quantitative (typiquement :
perfusion ou métabolisme), observée par imagerie en trois dimensions (typiquement : TEMP ou TEP) selon un protocole commun auxdits patients de référence - traitement de normalisation des données d'imagerie des différents patients, comprenant pour chacun desdits patients :
o d'une part une normalisation spatiale 121 par recalage ou déformation des images pour fournir une représentation spatiale du cerveau qui soit conforme à un référentiel spatial déterminé
(typiquement : Talairach) commun aux différents patients, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral, o d'autre part une normalisation quantitative 122 ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau de ce patient, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (ici : 50m1/min) ;
- comparaison de groupe 123 (ici avec le logiciel SPM2) des valeurs de la caractéristique physiologique mesurée entre au moins deux groupes de patients de référence ayant connu des évolutions différentes, pour chaque zone spatiale ou voxel observé, fournissant ainsi au moins une région dite discriminante 401, 501 définie par localisation spatiale selon ce référentiel spatial.
Un seuil de significativité a été utilisé sur les valeurs du test-t (typiquement : p<0.05) afin de ne garder que les régions les plus discriminantes.

- 16-Les FIGURE 4 et FIGURE 5 représentent les deux régions discriminantes 401 et 501, respectivement extraites des données d'imageries, dans l'hémisphère droit et à proximité des régions anatomiques respectivement de l'hippocampe (FIGURE 4) et du cortex pariétal (FIGURE 5). Ces régions sont cohérentes avec la topographie des lésions connues au sein de la maladie d'Alzheimer.
Les FIGURE 6 et FIGURE 7 illustrent ainsi, pour ces deux mêmes régions 401 et 501 discriminantes extraites selon l'invention, la localisation des régions anatomiques les plus proches telles que définies selon le standard AAL ( Automated Anatomical Labeling ) et définies manuellement sur le template IRM d'SPM2 (cf.Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N, et al. Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical p a rce l l a t i o n of the M N I M RI si n g l e-subject brain. Neurolmage.
2002;15: 273-89).
Pour ces régions extraites 401 et 501, les régions anatomiques proches sont respectivement :
- la région 602 de l'hippocampe selon sa définition anatomique , et - les régions anatomiques gyrus angulaire 702, la région cortex pariétal inférieur 703 et la région gyrus supra marginal 704.

- 17-L'invention propose ainsi d'utiliser au moins une région discriminante présentant des coordonnées spatiales (selon l'atlas proposé par le Montreal Neurological Institute , proche de celui de Talairach) incluant au moins un des jeux de coordonnées suivants (les lignes en gras représentent la partie la plus significative de la région) :

rég. selon Voxel-level MNI coordinates l'invention régions anatomiques T Zscore Puncorrected X z référence nom & référence PFDR corr 401 partie de 0.041 4.21 4.01 0.000 32 -18 -12 l'hippocampe (602) 401 hors de l'hippocampe 0.041 3.32 3.21 0.001 32 -36 -6 401 hors de l'hippocampe 0.041 2.39 2.39 0.009 34 -4 -22 501 partie du gyrus supra 0.041 4.04 3.87 0.000 58 -22 36 marginal droit (702) 501 partie du gyrus 0.041 4.01 3.84 0.001 44 -66 36 angulaire droit (703) 501 partie du cortex pariétal inférieur droit 0.041 3.73 3.73 0.001 54 -46 56 (704) Puncorrected indique le niveau de significativité du test ; PFDR-corr est une valeur corrigée de Puncorrected qui tient compte du nombre de tests réalisés ;
T
est la valeur statistique du test ; x, y et z permettent de localiser les régions dans le référentiel utilisé.
Ainsi, l'invention propose d'utiliser une ou plusieurs régions discriminantes (401, 501) qui ne correspondent à aucune des régions dites anatomique définies dans l'état de la technique.
Plus particulièrement, l'invention propose d'utiliser au moins une région discriminante comprenant au moins deux zones situées dans des régions anatomiques différentes et comprenant moins de 75% de chacune desdites région anatomiques différentes.
Dans le mode de réalisation ici décrit, une telle région discriminante 501 comprend au moins trois zones situées dans les régions anatomiques suivantes :
- une partie inférieure à 75% du gyrus supra marginal droit (702) - une partie inférieure à 75% du gyrus angulaire droit (703), et - une partie inférieure à 75% du cortex pariétal inférieur droit (704).

- 18-Les FIGURE 6 et FIGURE 7 illustrent ainsi deux régions discriminantes selon l'invention, ici appelées région discriminante de l'hippocampe 401 et région discriminante du cortex pariétal droit 501, telles qu'elles sont identifiées et utilisées par l'invention dans le mode de réalisation ici décrit (imagerie TEMP). Ces figures illustrent la localisation des régions anatomiques les plus proches des régions discriminantes extraites selon l'invention. Ces régions anatomiques sont respectivement la région 602 de l'hippocampe selon sa définition anatomique , et respectivement les régions anatomiques proches que sont la région gyrus angulaire 702, la région cortex pariétal inférieur 703 et la région gyrus supra marginal 704.
Les régions extraites à l'aide de SPM2 ont été définies sur notre base de données par une approche supervisée prenant en compte le résultat souhaité et donc, sont peut-être spécifiques à nos données. Afin de définir une méthodologie la plus générale possible, nous avons envisagé
l'utilisation de régions plus générales, définies indépendamment de nos données.
Parallèlement aux régions extraites, l'utilisation des régions anatomiques correspondantes a été testée et s'est révélée moins efficace que les régions extraites à l'aide de SPM2. Cette comparaison est illustrée plus loin par rapport à l'utilisation des régions extraites.
Constitution et apprentissage de l'outil informatique - Imagerie seule En utilisant les données d'imagerie des patients de référence, sélectionnées pour les seules régions discriminantes choisies, c'est à dire selon le masque 106 précédemment obtenu, les patients 101 de la population de référence 100 sont ensuite caractérisés à partir de leurs données d'examen 102 et 103, puis classés en fonction de leur évolution ultérieure 104.
Caractérisation Les deux régions discriminantes 401 et 501 dans l'hippocampe droit et dans le cortex pariétal droit ont été extraites suite à l'analyse de groupes 123 réalisée dans SPM2, et retenues pour la constitution du masque 106.

- 19-Dans le mode de réalisation testé, on a inclut dans ce masque 106 les régions de l'hémisphère gauche qui sont symétriques des régions discriminantes extraites 401 et 501 localisées dans l'hémisphère droit.
Du fait de la taille réduite de la base de données (83 individus), une approche par régions, c'est à dire pouvant contenir plusieurs voxels (indépendamment des régions dites anatomiques ), a été privilégiée à
une approche par voxels afin de réduire le nombre de variables caractéristiques. Ainsi, l'activité moyenne sur chacune de ces quatre régions a été calculée. Les variables ou combinaisons de variables les plus efficaces ont été déterminées grâce à l'analyse discriminante linéaire. Nous avions à
dispositions les quatre variables suivantes - hippocampe droit - cortex pariétal droit - hippocampe gauche - cortex pariétal gauche Les différentes combinaisons de ces variables peuvent être utilisées dans le procédé selon l'invention ainsi que les différentes combinaisons obtenues en regroupant certaines variables (par exemple, en calculant l'activité moyenne sur l'ensemble de l'hippocampe gauche et droit).
Dans le mode de réalisation préféré, la combinaison retenue est une variable unique obtenue par regroupement, en calculant la moyenne de l'activité sur les quatre régions extraites, c'est à dire les régions extraites dans l'hippocampe et le cortex pariétal, à droite et à gauche.
En effet, dans chaque région analysée, l'imagerie permet d'obtenir un chiffre qui reflète l'activité moyenne dans cette région, à travers la radioactivité mesurée. Ce chiffre est proportionnel au débit sanguin (la perfusion), mais ne fournit pas une valeur absolue pour ce débit sanguin. Il peut être exprimé par un pourcentage par rapport à la moyenne enregistrée pour un même patient : par exemple 70% ou 120% de la valeur moyenne cérébrale globale du patient. Ce chiffre peut aussi être ramené à une valeur physiologique, comme dans le cas du logiciel SPM2 qui affecte la valeur standard de 50 ml/min à la valeur moyenne (100%) de l'activité enregistrée pour chaque patient, par exemple dans la phase de normalisation quantitative (122, 221, 321).

- 20 -En testant chaque région séparément puis combinées ensemble, il s'est avéré que les meilleurs résultats étaient obtenus en prenant la moyenne de l'activité moyenne des 4 régions extraites.
Classification En fonction de leur évolution ultérieure 104, les patients 101 de références sont classifiés par un traitement statistique d'analyse discriminante, fournissant une échelle numérique de probabilité. L'analyse discriminante va calculer la probabilité qu'un individu donné appartienne à
chacune des classes présentes. Pour calculer cette probabilité, on utilise les informations de la base d'apprentissage (par exemple, la moyenne ou la variance).
A partir des données d'imageries 102 des régions discriminantes choisies 401 et 501, cette classification fournit une première échelle 108 numérique de probabilités de conversion. Cette échelle 108 est dite physiologique et est basée sur les indices discriminants 105 dits physiologiques des patients de référence, c'est à dire obtenus uniquement à partir de leurs données d'imageries 103. Une telle échelle peut être représentée 124 de façon graphique sous la forme d'une échelle monodimensionnelle, par exemple comme l'échelle de dégradés de couleurs représentée verticalement sur la droite des FIGURE 8, FIGURE 9 et FIGURE
10 et graduée de0à 1.
L'invention propose ainsi un outil informatique mettant en oeuvre un procédé automatisé d'élaboration d'une échelle de probabilités 108 (cf. FIGURE 1) de conversion vers une Maladie d'Alzheimer pour des patients atteints de troubles cognitifs légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ). Ce procédé comprend les étapes suivantes :
- sélection ou détermination d'au moins une région discriminante 401 et 501 définie par ses coordonnées dans un référentiel spatial déterminé
(typiquement : Talairach), commun à différents patients 101, 201, 301 et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral ;
- acquisition ou sélection de données d'imagerie dites extraites représentant ladite région discriminante, au sein de données numériques 103 représentant une distribution spatiale d'au moins une caractéristique

- 21 -physiologique cérébrale quantitative (typiquement : perfusion ou métabolisme), observée par imagerie en trois dimensions (typiquement TEMP ou TEP) selon un protocole commun auxdits patients ;
- pour un groupe 100 des patients 101 de référence, traitement statistique 123 desdites données extraites comprenant une analyse discriminante fournissant une fonction numérique pour le calcul d'un indice discriminant pour la prédiction de conversion, par exemple une probabilité de conversion, à partir des valeurs de la caractéristique physiologique observée dans la ou les régions discriminantes.
De préférence, ce procédé comprend en outre, alternativement ou successivement :
- une étape de normalisation spatiale 121 des données d'imagerie 103, agencée de façon à fournir pour tous ces patients 101 une représentation spatiale du cerveau conforme à un référentiel spatial déterminé stable d'un patient à l'autre, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral ; et/ou - une étape de normalisation quantitative 122 des données d'imagerie incluant un ajustement l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau de chaque patient 101, agencée de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (ici : 50m1/min pour la perfusion).
Le procédé peut alors comprendre en outre le calcul des indices discriminants 105 d'une pluralité 100 de patients 101 de référence à partir de leurs valeurs mesurées pour la caractéristique physiologique, et le positionnement graphique 124 desdits patients de référence sur une échelle 108 monodimensionnelle de probabilité de conversion à partir dudit indice discriminant.
Constitution et apprentissage de l'outil informatique - Imagerie et Tests combinés Les travaux de recherche des inventeurs ont également porté sur une combinaison des données d'imagerie avec les résultats d'un ou plusieurs tests neuropsychologiques.

- 22 -Cette combinaison a montré une amélioration des performances obtenues et peut être comprise ou non dans l'outil proposé par l'invention.
Deux types de test ont été sélectionnés pour leurs performances, parmi 57 types de tests neuropsychologiques qui ont été réalisés pour chaque patient 101 de la population de référence 100. De la même manière que pour l'imagerie, une étude du pouvoir discriminant de chaque test à été
réalisé (par classification monovariable) pour sélectionner ces deux tests.
De préférence, un test est choisi parmi les deux tests de Grober et Buschke que sont le test du type rappel libre ou le test du type rappel indicé .
Pour chaque patient 101 individuellement, les résultats 102 de ce test sont associés 125 avec l'indice discriminant physiologique 105, pour être utilisés comme coordonnées 126 pour positionner ce patient sur une représentation graphique bidimensionnelle.
Ainsi qu'illustré en FIGURE 8, la combinaison des résultats des tests 103 avec l'échelle 108 monodimensionnelle de probabilité de conversion basée sur l'imagerie seule fournit alors une échelle 109 numérique de probabilité de conversion que l'on pourra qualifier de bidimensionnelle ou composite . C'est à dire que les valeurs numériques de cette échelle de probabilité 109 sont positionnées au sein d'un espace graphique bidimensionnel, ici par la variation de couleur au sein d'un tableau 800 rectangulaire selon deux axes perpendiculaires 812 et 813 représentant les données de test 102 et respectivement l'indice discriminant 105 obtenu pour les données d'imagerie 103.
En représentant sur cette échelle bidimensionnelle 109 les associations 125 de données 102 et 103 correspondant à tous les patients de référence 101, on obtient alors une visualisation 110 graphique bidimensionnelle de la population de référence 100 par rapport à l'échelle bidimensionnelle109 de probabilité.
Les patients 101 de référence sont représentés en FIGURE 8 par les points 807, 808 positionnés dans le tableau 800. Les points carrés 807 représentent ceux des patients de référence 101 qui ont convertis vers la maladie d'Alzheimer, et les points ronds 808 représentent ceux qui sont restés stables.

- 23 -Dans une variante de l'invention pouvant être optionnelle au sein de l'outil informatique, l'étape d'analyse discriminante porte en outre sur un résultat 103 numérique d'au moins un même test neuropsychologique, ou cognitif, réalisé par chacun des patients 101 de référence.
L'invention propose alors en outre la génération 126 d'une représentation graphique d'une échelle de probabilité 109 de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant 105 pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat 103 de test cognitif.
En outre, l'invention propose alors le calcul des indices discriminants d'une pluralité 100 de patients 101 de référence pour les données d'imagerie 103 et le positionnement graphique 126 de ces patients de référence sur une échelle 109 de probabilité de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant 105 pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat de test cognitif 103.
Performances pour la population de référence Lors de l'apprentissage d'un tel outil informatique, l'invention propose alors aussi une étape de calcul d'au moins un indicateur de performances statistiques utilisant la méthode "leave-one-out". Cette méthode de validation consiste à extraire successivement chaque individu de la base de données. Le modèle obtenu par apprentissage sur toutes les données sauf une est ensuite testé sur la donnée extraite.
Une évaluation des performances des différentes options a été
réalisée, en comparant pour chacun des patients de référence 101 - d'une part son évolution ultérieure telle que diagnostiquée, et - d'autre part une prédiction virtuelle effectuée pour ce patient à partir de l'échelle de probabilité 108 ou 109 fournie par l'outil informatique de classement statistique, en considérant qu'une position au-dessus de la valeur de 0,5 (50%) devenait un pronostic vers la conversion, et qu'une position en dessous correspondait à un pronostic vers la stabilité.
Pour une variable unique obtenue par la moyenne sur l'ensemble des quatre régions extraites, les tableaux suivants présentent les performances obtenues selon les données employées.

- 24-Le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire pour l'imagerie seule, après validation en leave-one-out :
Tableau 1 Prédiction virtuelle Sensibilité 0,91 Stables Convertis Spécificité 0,88 Référence Stables 63 9 Exactitude 0,89 Convertis 1 10 De manière similaire, une classification a été effectuée en considérant chacun des tests neuropsychiques indépendamment les uns des autres. Le test procurant les meilleurs résultats est le Grober & Buschke (G&B) Rappel Libre.
Le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire pour le test G&B Rappel Libre, après validation en leave-one-out :
Tableau 2 Prédiction virtuelle Sensibilité 0,64 Stables Convertis Spécificité 0,78 Référence Stables 56 16 Exactitude 0,76 Convertis 4 7 On constate que l'imagerie seule permet de différencier les individus stables des convertis de façon plus efficace que les tests neuropsychologiques à eux seuls. Cependant, les erreurs commises dans chacune des options ne sont pas les mêmes (seulement 4 erreurs communes sur les individus stables).
L'invention propose ainsi une combinaison de l'imagerie et des tests neuropsychologiques, qui devrait donc permettre l'amélioration des résultats de chaque modalité. Le mode de réalisation préféré de l'invention combine ainsi la variable la plus performante (moyenne de l'activité des quatre régions extraites) pour l'imagerie avec le test neuropsychologique le plus efficace (G&B Rappel Libre).
Dans cette combinaison, le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire, par combinaison des variables les plus efficaces pour l'imagerie (moyenne de l'activité des

- 25 -quatre régions extraites) et les tests-neuropsychologiques (G&B Rappel Libre), après validation en leave-one-out :
Tableau 3 Prédiction virtuelle Sensibilité 0,91 Stables Convertis Spécificité 0,90 Référence Stables 65 7 Exactitude 0,90 Convertis 1 10 La FIGURE 9 illustre une échelle numérique bidimensionnelle de probabilité de conversion 109b du même type que celle de la FIGURE 8, mais sans prendre en compte un individu 809 converti , qui est particulièrement atypique au sein de la population convertie (carrés rouges) pour les raisons suivantes.
Cet individu atypique présente une activité élevée dans les régions examinées par imagerie, activité qui se rapproche des individus stables et non des autres individus convertis. Cependant, les résultats obtenus au test G&B Rappel Libre sont conformes avec ceux des autres convertis. De plus, son évaluation clinique par un neurologue a montré que son évolution était compatible avec une maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, il se trouve que cet individu est le seul converti présent dans une zone de l'échelle numérique où les individus stables (ronds verts) sont majoritairement représentés. De plus, il est loin du groupe formé par les individus convertis. Son influence sur l'établissement de la règle de décision est alors très importante : les classes ayant été rééquilibrées, le classifieur va tenter d'équilibrer les erreurs commises dans les deux classes, et donc va déplacer sa frontière de décision afin de tenter de classer cet individu correctement. Ce faisant, il commet de nombreuses erreurs sur les individus stables, erreurs qui auraient pu être évitées si le classifieur avait renoncé à classer correctement cet individu.
D'un point de vue purement statistique et afin d'éviter qu'un individu atypique n'ai une trop forte importance sur la règle de prédiction, il a donc été décidé d'enlever cet individu 807 de la base de donnée.
Dans cette combinaison, et après retrait de l'individu atypique, le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à
l'analyse discriminante linéaire, par combinaison des variables les plus

- 26-efficaces pour l'imagerie (moyenne de l'activité des quatre régions extraites) et les tests-neuropsychologiques (G&B Rappel Libre), après validation en leave-one-out :
Tableau 4 Prédiction Sensibilité 0,90 Stables Convertis Spécificité 0,93 Référence Stables 67 5 Efficacité 0,93 Convertis 1 9 Grâce à l'invention, on constate que la classification par prédiction virtuelle des individus est améliorée.
On constate entre autres que les performances de sensibilité, de spécificité et d'efficacité obtenues par l'invention sont au-dessus des critères de 0,80 considérés comme nécessaires.
En particulier, ces résultats sont meilleurs lorsque l'on utilise les régions discriminantes spécifiques extraites comme décrits ici, qu'en utilisant la présente méthode mais avec les régions cérébrales déterminées selon leur définition anatomique habituelle.
A titre de comparaison, le tableau suivant représente la matrice de confusion obtenue grâce à l'analyse discriminante linéaire en utilisant la moyenne sur les régions anatomiques et le G&B Rappel Libre, après validation en leave-one-out :
Tableau 5 Prédiction Sensibilité 0,86 Stables Convertis Spécificité 0,90 Référence Stables 62 10 Exactitude 0,85 Convertis 2 8 Système automatisé d'assistance à la Prédiction Les classements statistiques réalisés sur cette population de référence sont utilisés comme moteur et base de données d'un logiciel exécuté par un système informatique, et mettant en oeuvre un procédé
d'assistance à la prédiction pour des patients dont l'évolution n'est pas encore connue.

- 27 -Dans le mode de réalisation préféré, plusieurs options sont disponibles dans le système informatique et mettent en oeuvre plusieurs alternatives ou variantes pour ce procédé d'assistance à la prédiction.
Ainsi, selon la nature des données d'examen disponibles pour le patient à prédire, l'une ou l'autre des options pourra être choisie.
Le système selon l'invention comprend alors des moyens agencés pour classifier les données d'examen d'un patient optionnellement - soit uniquement à partir de données d'imagerie - soit à partir de données d'imagerie et d'un type de test cognitif ou d'un type de test à choisir parmi une pluralité de sélections possibles.
Optionnellement, il serait aussi possible de combiner plusieurs tests cognitifs sans sortir de l'esprit de l'invention.
Ainsi qu'illustré en FIGURE 8 et FIGURE 10, la combinaison des résultats des tests 103 avec l'échelle 108 monodimensionnelle de probabilité de conversion basée sur l'imagerie seule fournit alors une échelle 109 numérique bidimensionnelle de probabilité de conversion.

Prédiction - Imagerie seule La FIGURE 2 illustre l'option le procédé mis en oeuvre par l'option d'assistance à la prédiction 229 avec données d'imagerie seulement. Une fois l'outil informatique constitué 220, une application 223 similaire de ces traitements mathématiques aux données d'imagerie 203 d'un patient 201 d'évolution 204 à prédire permet de positionner ce patient sur la même échelle numérique monodimensionnelle 108 que la population de référence 100.
Ce positionnement 224 peut se faire de façon numérique, simplement en obtenant un indice 205 sur une échelle purement numérique. Il peut aussi se faire visuellement, en positionnant graphiquement 224 un indicateur pour ce patient à prédire sur une même échelle graphique que les patients 101 de la population 100 de référence.
Le positionnement de ce patient 201 à prédire fournit ainsi rapidement et intuitivement à un praticien ou à un utilisateur une base pour décider 227 d'un diagnostic ou d'un pronostic d'évolution, par exemple à
l'aide de son expérience ou en fonction d'une stratégie clinique.

- 28-Ainsi, l'invention propose un procédé automatisé de traitement de données d'imagerie 203 représentant au moins une caractéristique physiologique cérébrale chez un patient 201 atteint de troubles mémoriels légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ), en vue d'une assistance à la prédiction d'apparition de la maladie d'Alzheimer, ou conversion. Ce comprend les étapes suivantes :
- acquisition ou préparation de données numériques représentant une image en trois dimensions 203 et mesurant de façon quantitative au moins une caractéristique physiologique (notamment de perfusion en imagerie TEMP ou de métabolisme en imagerie TEP) dans une pluralité de zones spatiales en trois dimensions, ou voxels, au sein du cerveau dudit patient ;
- traitement de normalisation 221 des données d'image obtenues, ledit traitement comprenant :
o d'une part une normalisation spatiale des images obtenues, de façon à fournir une représentation spatiale du cerveau conforme à
un référentiel spatial déterminé stable d'un patient à l'autre, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral; et o d'autre part une normalisation quantitative ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau dudit patient, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à
un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (ici : 50m1/min) ;
- utilisation d'une méthode de classification avec apprentissage supervisé, de préférence une analyse discriminante linéaire 223, des valeurs de caractéristiques fonctionnelles relevées dans une sélection d'un ou plusieurs voxels formant au moins une région discriminante 401, 501, 106 prédéterminée, définie par ses coordonnées au sein dudit référentiel spatial, ladite analyse discriminante fournissant pour ledit patient une valeur 205 de ladite caractéristique physiologique apte à être comparée avec une pluralité de valeurs de référence relevées et calculées pour des patients 101 de référence d'évolution connue.

- 29-Prédiction - Imagerie et Tests combinés La FIGURE 3 illustre le procédé mis en oeuvre par l'option d'assistance à la prédiction 329 basée sur des données d'examen comprenant des données d'imagerie 303 et les résultats 302 d'un test cognitif neuropsychologique pour le patient 301 d'évolution 304 à prédire. Une fois l'outil informatique constitué 320, une application 323 similaire de ces traitements mathématiques aux données d'imagerie 303 du nouveau patient 301 fournit un indice discriminant 305.
Le patient à prédire peut alors être positionné 326 sur une représentation graphique bidimensionnelle comprenant une échelle numérique 109 bidimensionnelle de probabilité de conversion, sur laquelle peut aussi figurer la population de référence 100.
La FIGURE 10 illustre un écran d'interface du logiciel mettant en oeuvre l'invention. Cet écran comprend une fenêtre informatique 9 affichant l'échelle bidimensionnelle 109 de probabilité dans un cadre de représentation graphique bidimensionnel 900, de façon similaire à la représentation graphique illustrée en FIGURE 8 pour la constitution et l'apprentissage de l'outil d'assistance.
Cet écran comprend aussi un cadre 902 de choix de l'option de prédiction, permettant de sélectionner ou non l'utilisation d'un test de type Cued Recall (rappel indicé) ou Free Recall (rappel libre) au choix. Ce cadre comprend aussi un champ de saisie recevant le résultat 302 du test choisi pour le patient à prédire 301.
Dans ce même écran figure aussi un champ de saisie 903 du chemin informatique pointant vers un fichier contenant les données d'imagerie 303 du patient à prédire 301.
Une fois que le traitement des données d'examen 301 et 302 a été
réalisé, le logiciel affiche dans le cadre graphique 900 un point 901 (ici en forme d'étoile) représentant le patient à prédire 301 et positionné selon un axe vertical 912 pour le résultat 302 de test et un axe horizontal 913 pour l'indice discriminant 305 issu des données d'imagerie 303.
Au sein du cadre, l'échelle bidimensionnelle de probabilité 109 telle que définie précédemment pour la population de référence 100 permet d'évaluer facilement (ici par la valeur du dégradé de couleur au niveau du

- 30 -point 901) une valeur de probabilité de conversion pour ce nouveau patient 301. Cette valeur est aussi affichée numériquement par le logiciel dans un champ d'affichage 905.
Le positionnement de ce patient 301 à prédire fournit ainsi rapidement et intuitivement à un praticien ou à un utilisateur une base pour décider 327 d'un pronostic ou d'un diagnostic, par exemple à l'aide de son expérience ou en fonction d'une stratégie clinique.
Ainsi qu'illustré sur la figure, tout ou partie des patients 101 de référence sont aussi positionnés dans le cadre de représentation graphique 900 en fonction de leurs résultats propres. Contrairement à la FIGURE 8, il est à noter que les patients convertis sont ici représentés par un carré 907, et les patients stables par un rond 908.
Cette distribution graphique de la population de référence 100 permet ainsi de visualiser facilement et intuitivement la position 901 du nouveau patient 301 parmi les positions 907, 908 des patients de référence. Cette visualisation permet ainsi non seulement de situer rapidement les distances entre eux, mais aussi d'évaluer simplement si le patient à prédire 301 se trouve dans une zone graphique du cadre 900 où les patients de référence 101 sont nombreux ou non, ce qui peut donner un aperçu intuitif de la fiabilité spécifique de cette prédiction 901. Si le patient est seul dans une zone peu peuplée par les patients de référence 101, ou peuplée par des patients de référence 909 pour lesquelles les prédictions virtuelles se sont révélées fausses (ici des patients stables 909 dans une zone de probabilité
supérieure à la ligne séparatrice 950 représentant la valeur de probabilité
de 50%), l'opérateur peut intuitivement visualiser que la prédiction fournie pourrait ne pas être aussi fiable que les performances globales du modèles représenté.
Il est à noter que la représentation de l'échelle (ici le dégradé de couleur) ou la visualisation de la population de référence peuvent s'effectuer concurremment ou séparément, selon les options ou selon les modes de réalisation.
Ainsi qu'illustré en FIGURE 11, cet écran peut en outre servir aussi au calcul ou à l'affichage d'une prédiction sur imagerie seule, par exemple selon le choix coché par l'utilisateur dans le cadre 902 de sélection du test.

- 31 -Lorsqu'aucun test n'est sélectionné, les patients prédits 201 et de référence 101 sont affichés de façon linéaire. Sur la figure, les patients de référence sont en outre répartis sur plusieurs lignes pour signifier de façon visible s'il s'agit de patients ayant convertis 907 ou non 908, 909.
Alternativement, les sujets peuvent être aussi affichés sur l'échelle verticale 108 figurant à droite, par exemple sous la forme d'un curseur vertical pour le patient prédit 201 et d'un grisé plus ou moins foncé selon la concentration de patients de référence 101 à chaque hauteur de cette échelle.
Le cadre graphique 900 peut aussi être simplement modifié pour présenter une uniformité verticale et figurer l'échelle monodimensionnelle 108 sur l'axe horizontal 913.
Ainsi, dans cette option, le procédé d'assistance à la prédiction selon l'invention comprend en outre les étapes suivantes :
- association 327 de la valeur 305 de caractéristique physiologique, obtenue pour le patient évalué 301, avec au moins une valeur 302 quantitative de performance cognitive issue d'au moins un test neuropsychologique réalisé par ledit patient ;
- positionnement graphique 326 d'une évaluation 901 dudit patient, par ses valeurs obtenues pour la caractéristique physiologique et pour sa performance cognitive, dans un espace 900 d'évaluation bidimensionnel représentant :
o les évaluations 907, 908, 909 d'une population de référence 100 comprenant une pluralité de patients 101 associés à leur évolution 104, et/ou o une échelle 109 numérique de probabilité de conversion issue d'une analyse discriminante linéaire 123 portant sur ladite population de référence 100, en fonction d'une part de ses variations 305 pour ladite caractéristique physiologique et d'autre part de ses variations 302 de performance cognitive.
Apprentissage complémentaire au fur et à mesure Selon l'invention, le procédé de constitution peut alors comprendre une ou plusieurs itérations d'ajout d'au moins un nouveau patient d'évolution connue à la population de référence 100, comprenant d'une part

- 32 -une entrée de données d'imagerie pour ledit patient et d'autre part un recalcul pour la nouvelle population de référence de la fonction numérique d'obtention de l'indice discriminant pour la conversion à partir de la valeur de la caractéristique physiologique mesurée.
Cet apprentissage peut par exemple être réalisé au fur et à mesure par les opérateurs du système d'assistance :
- lors d'un calcul de probabilité pour un nouveau patient 301, ses données d'examen 302 et 303 sont mémorisées dans le système ; puis - lorsque son évolution est connue ou considérée comme telle, son résultat 304 est saisi lui aussi et ce patient est intégré à la base de données du système. Un nouveau processus de classement statistique (cf. FIGURE 1) peut être lancé pour intégrer ce patient à la population de référence et affiner le moteur d'assistance en recalculant les échelles de probabilité
108 et 109.
Bien sûr, l'invention n'est pas limitée aux exemples qui viennent d'être décrits et de nombreux aménagements peuvent être apportés à ces exemples sans sortir du cadre de l'invention.

Claims (21)

1. Procédé automatisé de traitement de données numériques d'imagerie représentant au moins une caractéristique physiologique cérébrale mesurée de façon quantitative dans une pluralité de zones spatiales en trois dimensions, ou voxels, au sein du cerveau d'un patient atteint de troubles cognitifs légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ), en vue d'une assistance à la prédiction de l'apparition de la maladie d'Alzheimer, ou conversion, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
- traitement de normalisation des données d'image selon une norme déterminée en fonction des données d'images d'une population de patients de référence d'évolution connue ;
- analyse des valeurs de ladite caractéristique physiologique relevées dans une sélection d'un ou plusieurs voxels formant au moins une région discriminante prédéterminée, définie par ses coordonnées au sein d'un référentiel spatial déterminé, ladite analyse fournissant pour ledit patient étudié une valeur de ladite caractéristique physiologique apte à être comparée avec une pluralité de valeurs de référence relevées et calculées pour lesdits patients de référence.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il porte sur des données numériques représentant une image en trois dimensions, le traitement de normalisation comprenant les étapes suivantes :
- d'une part une normalisation spatiale des données d'image obtenues pour le patient étudié, de façon à fournir une représentation spatiale du cerveau conforme à un même référentiel spatial déterminé stable d'un patient à l'autre ; et - d'autre part une normalisation quantitative ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau dudit patient étudié, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé stable d'un patient à l'autre.

3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé
en ce qu'il utilise au moins une région discriminante comprenant au moins deux zones situées dans des régions anatomiques différentes et comprenant moins de 75% de chacune desdites région anatomiques différentes.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé
en ce qu'il utilise au moins une région discriminante comprenant au moins trois zones situées dans les régions anatomiques suivantes - gyrus supra marginal droit - gyrus angulaire droit, et - cortex pariétal inférieur droit.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé
en ce qu'il utilise au moins une région discriminante présentant au moins un des jeux de coordonnées spatiales suivants:

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé
en ce qu'il comprend en outre les étapes suivantes :
- association (327) de la valeur (305) de caractéristique physiologique, obtenue (323) pour le patient évalué (301), avec au moins une valeur quantitative de performance (302) cognitive issue d'un test neuropsychologique réalisé par ledit patient ;

- positionnement graphique (326) d'une évaluation dudit patient, par ses valeurs obtenues pour la caractéristique physiologique et pour sa performance cognitive, dans un espace graphique d'évaluation bidimensionnel (900) représentant :
~ les évaluations (907, 908, 909) d'une population de référence (900) comprenant une pluralité de patients (101) associés à
leur évolution (104), et/ou ~ une échelle (109) numérique de probabilité de conversion issue d'un traitement statistique de classification (123) portant sur ladite population de référence (100), en fonction d'une part de ses variations (305) pour ladite caractéristique physiologique et d'autre part de ses variations (302) de performance cognitive.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé
en ce que les données d'imageries (103, 203, 303) sont obtenues par procédé TEMP ou TEP.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 7, caractérisé
en ce que le test cognitif (102, 202, 302) est un test du type free recall (rappel libre) ou du type Cued recall (rappel indiçé).

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé
en ce l'étape (123, 223, 323) de classification comprend une analyse discriminante linéaire.

10. Procédé automatisé d'élaboration d'une échelle de probabilités de conversion vers une Maladie d'Alzheimer pour des patients (101) atteints de troubles mémoriels légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ), comprenant les étapes suivantes :
- sélection ou détermination d'au moins une région discriminante (106, 401, 501) définie par ses coordonnées dans un référentiel spatial déterminé, commun à différents patients (101, 201, 301) et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral ;

- acquisition ou sélection (106) de données d'imagerie dites extraites représentant ladite région discriminante, au sein de données numériques (103) représentant une distribution spatiale d'au moins une caractéristique physiologique cérébrale quantitative, observée par imagerie en trois dimensions selon un protocole commun auxdits patients ;
- pour un groupe (100) de patients de référence (101), traitement statistique (123) de classification avec apprentissage supervisé appliqué
auxdites données extraites et comprenant une analyse discriminante linéaire fournissant une fonction numérique pour le calcul d'un indice discriminant (105) pour la prédiction de conversion, par exemple une probabilité de conversion, à partir des valeurs de la caractéristique physiologique observée dans ladite ou lesdites régions discriminantes.

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de normalisation spatiale des données d'imagerie, de façon à fournir pour chaque patient (101) une représentation spatiale du cerveau conforme à un référentiel spatial déterminé stable d'un patient à
l'autre (100), ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de normalisation quantitative des données d'imagerie (103) incluant un ajustement l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau de chaque patient (101), de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients (100).

13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend en outre le calcul des indices discriminants (105) d'une pluralité (100) de patients (101) de référence à partir de leurs valeurs mesurées pour la caractéristique physiologique, et le positionnement graphique (124) desdits patients de référence sur une échelle (108) monodimensionnelle de probabilité de conversion à partir dudit indice discriminant.

14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisé en ce que l'étape d'analyse discriminante porte en outre sur un résultat numérique d'au moins un même test neuropsychologique, ou cognitif, réalisé par chacun des patients de référence.

15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend en outre la génération d'une représentation graphique d'une échelle de probabilité de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat de test cognitif.

16. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il comprend en outre le calcul des indices discriminants d'une pluralité de patients de référence pour les données d'imagerie et le positionnement graphique de ces patients de référence sur une échelle de probabilité de conversion répartie sur deux dimensions en fonction d'une part de la valeur de l'indice discriminant pour la caractéristique physiologique et d'autre part de la valeur du résultat de test cognitif.

17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape de calcul d'au moins un indicateur de performances statistiques utilisant la méthode leave-one-out .

18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend une ou plusieurs itérations d'ajout d'au moins un patient d'évolution connue à la population de référence, comprenant d'une part une entrée de données d'imagerie pour ledit patient et d'autre part un recalcul pour la nouvelle population de référence de la fonction numérique d'obtention de l'indice discriminant pour la conversion à
partir de la valeur de la caractéristique physiologique mesurée.

19. Procédé automatisé de détermination d'au moins une région cérébrale présentant, à travers au moins une caractéristique physiologique mesurée par imagerie en trois dimensions, un caractère discriminant pour la prédiction de conversion vers une Maladie d'Alzheimer chez les patients atteints de troubles cognitifs légers, ou MCI (pour Mild Cognitive Impairment ), ladite région discriminante étant définie par ses coordonnées spatiales dans un référentiel spatial déterminé commun à
différents individus et fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral, ledit procédé comprenant les étapes suivantes - pour une population (100) de patients (101) dite de référence à
l'évolution ultérieure (104) connue, préparation ou acquisition de données numériques d'imagerie (103) représentant une distribution spatiale au sein du cerveau d'au moins une caractéristique physiologique cérébrale quantitative, observée par imagerie en trois dimensions selon un protocole commun auxdits patients de référence (101) ;
- traitement de normalisation des données d'imagerie des différents patients, comprenant pour chacun desdits patients :
.cndot. d'une part une normalisation spatiale (121) par recalage ou déformation des images pour fournir une représentation spatiale du cerveau qui soit conforme à un référentiel spatial déterminé
commun aux différents patients, ledit référentiel fournissant un système de coordonnées spatiales au sein du volume cérébral, et .cndot. d'autre part une normalisation quantitative (122) ajustant l'ensemble des valeurs de la caractéristique physiologique relevée au sein du cerveau dudit patient, de façon à fournir une valeur quantitative globale de ladite caractéristique physiologique qui soit conforme à un référentiel quantitatif déterminé, commun aux différents patients de référence (101) ;
- comparaison de groupe (123) des valeurs de la caractéristique physiologique mesurée entre au moins deux groupes de patients de référence ayant connu des évolutions différentes, pour chaque zone spatiale ou voxel observé, fournissant ainsi au moins une région dite discriminante (401, 501) définie par localisation spatiale selon ledit référentiel spatial.

20. Système informatique comprenant des moyens agencés pour mettre en oeuvre un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19.

21. Système informatique comprenant des moyens agencés pour mettre en oeuvre un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens agencés pour classifier optionnellement les données d'examen d'un patient soit uniquement à partir de données d'imagerie soit à partir de données d'imagerie et d'au moins un test cognitif.