WO2009133861A1 - 環状アミン化合物 - Google Patents

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Abstract

　アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な環状アミン化合物を提供すること。 式（Ｉ）〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ3 は置換基を有していてもよい複素環基；Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ7 は置換基を有していてもよいアルキルＲ8 は水素原子、ハロゲン原子等；Ｒ9 は酸素原子を介する基；および環ＡはＲ6～Ｒ9 に加えて、置換基をさらに有していてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示す。〕

Description

環状アミン化合物
　本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして有用な環状アミン化合物などに関する。
［発明の背景］
　アンドロゲンは精巣および副腎皮質で合成され、標的臓器でアンドロゲン受容体に結合し、様々な生理活性を発揮する。天然のアンドロゲンは化学的にはすべてC19ステロイドに属する。その中で主要なアンドロゲンは、主として精巣で合成されるテストステロンであり、標的細胞への取り込み、生理活性が強い。女性では副腎皮質が主要なアンドロゲンの供給源となっている。
　アンドロゲンは生殖器官（前立腺、精嚢、副精巣、精管など）の発育・機能維持、胎生期の性分化、精子形成、二次性徴の発現（筋肉骨格、音声、脂肪分布などの雄性化の誘起など）、筋肉などでのタンパク質同化の促進作用、骨代謝への作用などがある。したがって、精巣機能障害や去勢などによりアンドロゲンが不足すると、このような作用が不十分となり、種々の疾病やＱＯＬ（quality of life、生活の質）の低下につながる。これに対して、通常、アンドロゲンを補充する治療法が行われる。テストステロン以外にも、アンドロゲンの作用のバランスが異なる合成アンドロゲンも研究され、臨床で用いられている。
　一方、アンドロゲンが病態の進行に関わっている場合には、アンドロゲンを低下させる治療が行われる。例えば、アンドロゲン依存性の前立腺癌では、去勢術やＧｎＲＨアゴニスト投与により、テストステロンを低下させ、治療効果を上げている。
　アンドロゲンを補充する場合、通常、テストステロンや合成アンドロゲンが用いられている。しかしながら、それらはステロイド骨格を有しており、肝臓への負担が大きかったり、他のステロイドホルモン作用を示すことがあったりする。したがって、非ステロイド骨格を有するアンドロゲン受容体モジュレーター（特にアゴニスト）は、アンドロゲン作用が不足している病態（ハイポゴナディズム、男性更年期障害など）の改善やアンドロゲンが有する作用により改善が期待できる病態（骨粗鬆症など）に有用であると考えられる。
　国際公開第２００４／１６５７６号パンフレット、国際公開第２００７／１５５６７号パンフレット、国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７３０５７号明細書および日本特許出願第２００７－２９９６５８号明細書（特許文献１～４）には、アンドロゲン受容体モジュレーター作用を有するピロリジン誘導体が記載されている。
国際公開第２００４／１６５７６号パンフレット 国際公開第２００７／１５５６７号パンフレット 国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０７３０５７号明細書 日本特許出願第２００７－２９９６５８号明細書
　本発明は、さらに優れたアンドロゲン受容体調節作用を有する化合物を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記の課題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、式（Ｉ）で表される環状アミノベンゼン化合物が、予想外にも優れたアンドロゲン受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３は置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基または窒素原子を介する基；
Ｒ９は酸素原子を介する基；および
環ＡはＲ６～Ｒ９に加えて、置換基をそれぞれさらに有していてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある。）またはその塩；
〔２〕Ｒ３が、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾリル、または置換基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾリルである、上記〔１〕記載の化合物；
〔３〕Ｒ１が、(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキル；
Ｒ２が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ３が、(1)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)Ｃ３－８シクロアルキル、(4)シアノ、(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル、(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(7)カルバモイル、(8)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(9)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を１～３個有していてもよい５員の芳香族複素環基；
Ｒ４が、水素原子；
Ｒ５が、水素原子；
Ｒ６が、水素原子；
Ｒ７が、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ８が、水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ９が、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；
環Ａが、Ｒ６～Ｒ９に加えて、メチル、エチレンおよびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよいピロリジン環である、
上記〔１〕記載の化合物；
〔４〕式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、
環Ｂａは置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環；
Ｒ１ａは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ７ａはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ８ａは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ９ａはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１－６アルキルを示すか、あるいは
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する；
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａはそれぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは一緒になってオキソを形成する。〕
で表される、上記〔１〕記載の化合物；
〔５〕環Ｂａが、置換基を有していてもよいチオフェン環、置換基を有していてもよいフラン環、置換基を有していてもよいピラゾール環、置換基を有していてもよいイソオキサゾール環、置換基を有していてもよいチアゾール環、置換基を有していてもよいピロール環、置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾール環、または置換基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾール環である、上記〔４〕記載の化合物；
〔６〕環Ｂａが、
（１）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル－カルボニルおよびＣ１－６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよいチオフェン環、
（２）フラン環、
（３）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよいピラゾール環、
（４）イソオキサゾール環、
（５）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよいチアゾール環、
（６）ピロール環、
（７）（ａ）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル、(ｃ)シアノ、(ｄ)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(ｅ)カルバモイル、(ｆ)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(ｇ)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾール環、または
（８）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾール環
である、上記〔４〕記載の化合物；
〔７〕式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、
環Ｂｂは５員の芳香族複素環；
ＲｂはカルバモイルまたはＣ１－６アルキル；
Ｒ１ｂは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ２ｂはハロゲン原子；
Ｒ７ｂはＣ１－６アルキル；
Ｒ８ｂは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは一緒になってオキソを形成する。〕
で表される、上記〔１〕記載の化合物；
〔８〕部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
が、（１）カルバモイルもしくはＣ１－６アルキルで置換されたオキサジアゾール環、または（２）Ｃ１－６アルキルで置換されたチオフェン環である、上記〔７〕記載の化合物；
〔９〕３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、またはその塩；
〔１０〕（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－フルオロ－２－メチル－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩；
〔１１〕（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩；
〔１２〕（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩；
〔１３〕（４Ｓ，５Ｓ）－1－［３－クロロ－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）フェニル］－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン、またはその塩；
〔１４〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１５〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１６〕アンドロゲン受容体調節剤である、上記〔１５〕記載の医薬；
〔１７〕アンドロゲン受容体アゴニストである、上記〔１５〕記載の医薬；
〔１８〕臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤である、上記〔１５〕記載の医薬；
〔１９〕ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である、上記〔１５〕記載の医薬；
〔２０〕体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症、筋萎縮障害、疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤、前立腺の重量低下剤である、上記〔１５〕記載の医薬；
〔２１〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法；
〔２２〕ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；等に関する。
　以下、化合物（Ｉ）の置換基の定義について説明する。
［発明の詳細な説明］
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８で表される「炭素原子を介する基」としては、例えば、シアノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいイミドイル、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基などが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルなどが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子）、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
(iii) Ｃ２－６アルケニル（例、ビニル、アリル等）、
(iv) Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）、
(v) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
(vi) アミノ、
(vii) モノＣ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、
(viii) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
(ix) モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ等）、
(x) ジ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、ジ（アセチル）アミノ、ジ（プロパノイル）アミノ、ジ（ブタノイル）アミノ等）、
(xi) ヒドロキシ、
(xii) シアノ、
(xiii) アミジノ、
(xiv) Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、プロパノイル等）、
(xv) カルボキシル、
(xvi) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、
(xvii) カルバモイル、
(xviii) モノＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
(xix) モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等）、
(xx) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、
(xxi) 環状アミノカルボニル（例、１－アゼチニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）、
(xxii) ウレイド、
(xxiii) Ｃ１－６アルキル－ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド等）等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」の「アルケニル」としては、例えば、Ｃ２－６アルケニル（例、ビニル、アリル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、(1)上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基と同様のものおよび(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」の「アルキニル」としては、例えば、Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、Ｃ６－１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアリール」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」の「アラルキル」としては、例えば、Ｃ７－１４アラルキル（例、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「アシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」がカルボニルと結合してなる基が挙げられる。
　上記の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」でエステル化されていてもよいカルボキシルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいイミドイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいイミドイルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアミジノ」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１～３個有していてもよいアミジノが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいカルバモイルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいチオカルバモイルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」の、「炭素原子を介する複素環基」としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１～３種（好ましくは１～２種）を少なくとも１個（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１～２個）含む芳香族複素環基、または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）であって、かつ炭素原子を介して結合する基などが挙げられる。
　該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５～６員の単環式芳香族複素環基、および、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ－ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α－カルボリニル、β－カルボリニル、γ－カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２－ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５－ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２－ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５－ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２－ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２－ａ〕ピリミジニル、１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ａ〕ピリジル、１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ｂ〕ピリダジニルなどの８～１４員の縮合多環式芳香族複素環基などが挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３～８員（好ましくは５～６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリルなどのように上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ８で表される「窒素原子を介する基」としては、例えば、(i)アミノ、(ii)上記の「炭素原子を介する基」でモノ置換されたアミノおよび(iii)上記の「炭素原子を介する基」およびＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）でジ置換されたアミノ等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ９で表される「酸素原子を介する基」としては、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいヒドロキシ等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６で表される「硫黄原子を介する基」としては、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいメルカプト等が挙げられる。なお、該メルカプトは酸化されていてもよい。
　Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１～３種（好ましくは１～２種）を少なくとも１個（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１～２個）含む芳香族複素環基、または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５または６員の単環式芳香族複素環基などが挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３～８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
　Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　Ｒ７で表される「置換基を有していてもよいアルキル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」と同様のものが挙げられる。
　環ＡはＲ６～Ｒ９に加えて、置換基をさらに有していてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示す。環Ａで表される「Ｒ６～Ｒ９に加えて、置換基をさらに有していてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環」の「ピロリジン環またはピペリジン環」としては、ピロリジン環が好ましい。
　環Ａがさらに有していてもよい置換基としては、例えば、(1)上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの、(2)Ｃ１－３（ポリ）メチレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン）（同一炭素原子に結合していても、２つの炭素原子に結合していてもよい）、(3)オキソ等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　Ｒ１およびＲ５としては、同一もしくは異なって、それぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよいアルキルが好ましく、なかでも(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子または(2)メチルが好ましい。
　Ｒ１としては、(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよいアルキルが好ましく、なかでも(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子または(2)メチルが好ましい。
　Ｒ５としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ２およびＲ４としては、同一もしくは異なって、それぞれ(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。なかでも、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子、(2)フッ素原子、(3)塩素原子または(4)フッ素原子を１～３個有していてもよいメチルが好ましい。
　Ｒ２としては、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。なかでも、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子、(2)フッ素原子、(3)塩素原子または(4)フッ素原子を１～３個有していてもよいメチルが好ましい。
　Ｒ４としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ３としては、置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環基が好ましい。なかでも、置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環基が好ましい。とりわけ、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾリル、または置換基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾリルが好ましい。
　特に、Ｒ３としては、(1)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)Ｃ３－８シクロアルキル、(4)シアノ、(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル、(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(7)カルバモイル、(8)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(9)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を１～３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等、好ましくはチエニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）が好ましい。とりわけ、(1)メチル、(2)エチル、(3)トリフルオロメチル、(4)臭素原子、(5)１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、(6)シクロプロピル、(7)シアノ、(8)アセチル、(9)エトキシカルボニル、(10)カルバモイル、(11)メチルカルバモイルおよび(12)シクロプロピルカルバモイルから選ばれる置換基を１～３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等、好ましくはチエニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）が好ましい。
　Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ７としては、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルが好ましい。なかでも、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)メチルまたは(2)フッ素原子を１～３個有していてもよいエチルが好ましい。
　Ｒ８としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。なかでも、水素原子またはＣ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、水素原子またはメチルが好ましい。
　Ｒ９としては、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシが好ましい。なかでも、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシが好ましい。とりわけ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルカルボニルオキシが好ましい。
　環Ａとしては、Ｒ６～Ｒ９に加えて、(1)Ｃ１－６アルキル、(2)Ｃ１－３（ポリ）メチレンおよび(3)オキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよいピロリジン環が好ましい。なかでも、Ｒ６～Ｒ９に加えて、メチル、エチレン（同一炭素原子に結合する）およびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよいピロリジン環が好ましい。
　化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ２が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ３が、置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環基；
Ｒ４が、水素原子；
Ｒ５が、水素原子；
Ｒ６が、水素原子；
Ｒ７が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ８が、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ９が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；および
環Ａが、Ｒ６～Ｒ９に加えて、(1)Ｃ１－６アルキル、(2)Ｃ１－３（ポリ）メチレンおよび(3)オキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよいピロリジン環である化合物が好ましい。
　なかでも、
Ｒ１が、(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキル；
Ｒ２が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ３が、(1)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)Ｃ３－８シクロアルキル、(4)シアノ、(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル、(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(7)カルバモイル、(8)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(9)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を１～３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等）；
Ｒ４が、水素原子；
Ｒ５が、水素原子；
Ｒ６が、水素原子；
Ｒ７が、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ８が、水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ９が、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；
環Ａが、Ｒ６～Ｒ９に加えて、メチル、エチレンおよびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよいピロリジン環である化合物が好ましい。
　とりわけ、
Ｒ１が、(1)水素原子または(2)メチル；
Ｒ２が、(1)水素原子、(2)フッ素原子、(3)塩素原子または(4)フッ素原子を１～３個有していてもよいメチル；
Ｒ３が、(1)メチル、(2)エチル、(3)トリフルオロメチル、(4)臭素原子、(5)１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、(6)シクロプロピル、(7)シアノ、(8)アセチル、(9)エトキシカルボニル、(10)カルバモイル、(11)メチルカルバモイルおよび(12)シクロプロピルカルバモイルから選ばれる置換基を１～３個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等）；
Ｒ４が、水素原子；
Ｒ５が、水素原子；
Ｒ６が、水素原子；
Ｒ７が、(1)メチルまたは(2)フッ素原子を１～３個有していてもよいエチル；
Ｒ８が、水素原子またはメチル；
Ｒ９が、(1)ヒドロキシまたは(2)トリフルオロメチルカルボニルオキシ；
環Ａが、Ｒ６～Ｒ９に加えて、メチル、エチレン（同一炭素原子に結合する）およびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよいピロリジン環である化合物が好ましい。
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、
環Ｂａは置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環；
Ｒ１ａは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ７ａはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ８ａは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ９ａはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；
Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１－６アルキルを示すか、
あるいはＲ１０ａおよびＲ１１ａは隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する；
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａはそれぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは一緒になってオキソを形成する。〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉａ）と略記する場合がある）が挙げられる。
　好ましくは、環Ｂａは、置換基を有していてもよいチオフェン環、置換基を有していてもよいフラン環、置換基を有していてもよいピラゾール環、置換基を有していてもよいイソオキサゾール環、置換基を有していてもよいチアゾール環、置換基を有していてもよいピロール環、置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾール環、または置換基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾール環である。
　より好ましくは、環Ｂａは、(1)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)Ｃ３－８シクロアルキル、(4)シアノ、(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル、(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(7)カルバモイル、(8)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(9)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を１～３個それぞれ有していてもよい、チオフェン環、フラン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、ピロール環、１，２，４－オキサジアゾール環または１，３，４－オキサジアゾール環である。
　さらに好ましくは、環Ｂａは、
（１）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル－カルボニルおよびＣ１－６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよいチオフェン環、
（２）フラン環、
（３）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよいピラゾール環、
（４）イソオキサゾール環、
（５）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよいチアゾール環、
（６）ピロール環、
（７）（ａ）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル、(ｃ)シアノ、(ｄ)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(ｅ)カルバモイル、(ｆ)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(ｇ)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよい、１，２，４－オキサジアゾール環、または
（８）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾール環である。
　化合物（Ｉ）の別の好適な具体例としては、式（Ｉｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、
環Ｂｂは５員の芳香族複素環；
ＲｂはカルバモイルまたはＣ１－６アルキル；
Ｒ１ｂは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ２ｂはハロゲン原子；
Ｒ７ｂはＣ１－６アルキル；
Ｒ８ｂは水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ水素原子を示すか、あるいは
Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは一緒になってオキソを形成する。〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉｂ）と略記する場合がある）が挙げられる。
　好ましくは、部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
は、
（１）カルバモイルもしくはＣ１－６アルキルで置換されたオキサジアゾール環、または
（２）Ｃ１－６アルキルで置換されたチオフェン環である。
　より具体的には、後述の実施例１～４２に記載の化合物またはその塩が好ましい。
　特に好ましくは、
３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、またはその塩；
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－フルオロ－２－メチル－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩；
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩；
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩；
（４Ｓ，５Ｓ）－1－［３－クロロ－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）フェニル］－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン、またはその塩；
である。
　また、本発明は、式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、
Ｒ１’は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ２’は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３’は置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ４’は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５’は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６’は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ７’は置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ８’は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ９’は酸素原子を介する基；または、
Ｒ８’とＲ９’が一緒になってオキソを形成する；および
環Ａ’はＲ６’～Ｒ９’に加えて、置換基をさらに有していてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示す。〕
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）と略記する場合がある。）またはその塩に関する。
　以下、化合物（Ｉ’）の置換基の定義について説明する。
　Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’またはＲ８’で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’またはＲ８’で表される「炭素原子を介する基」としては、例えば、シアノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換基を有していてもよいイミドイル、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基などが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキルなどが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子）、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
(iii) Ｃ２－６アルケニル（例、ビニル、アリル等）、
(iv) Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）、
(v) Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
(vi) アミノ、
(vii) モノＣ１－６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、
(viii) ジＣ１－６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
(ix) モノＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ等）、
(x) ジ（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ（例、ジ（アセチル）アミノ、ジ（プロパノイル）アミノ、ジ（ブタノイル）アミノ等）、
(xi) ヒドロキシ、
(xii) シアノ、
(xiii) アミジノ、
(xiv) カルボキシル、
(xv) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、
(xvi) カルバモイル、
(xvii) モノＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、
(xviii) モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等）、
(xix) ジＣ１－６アルキル－カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等）、
(xx) 環状アミノカルボニル（例、１－アゼチニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）、
(xxi) ウレイド、
(xxii) Ｃ１－６アルキル－ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド等）等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」の「アルケニル」としては、例えば、Ｃ２－６アルケニル（例、ビニル、アリル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、(1)上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基と同様のものおよび(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子等）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」の「アルキニル」としては、例えば、Ｃ２－６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３－８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、Ｃ６－１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアリール」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」の「アラルキル」としては、例えば、Ｃ７－１４アラルキル（例、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等）等が挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアラルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　上記の「アシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」がカルボニルと結合してなる基が挙げられる。
　上記の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」でエステル化されていてもよいカルボキシルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいイミドイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいイミドイルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいアミジノ」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１～３個有していてもよいアミジノが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいカルバモイルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」としては、上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいチオカルバモイルが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」の、「炭素原子を介する複素環基」としては、例えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１～３種（好ましくは１～２種）を少なくとも１個（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１～２個）含む芳香族複素環基、または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）であって、かつ炭素原子を介して結合する基などが挙げられる。
　該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５～６員の単環式芳香族複素環基、および、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ－ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α－カルボリニル、β－カルボリニル、γ－カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２－ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５－ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２－ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５－ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２－ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２－ａ〕ピリミジニル、１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ａ〕ピリジル、１，２，４－トリアゾロ〔４，３－ｂ〕ピリダジニルなどの８～１２員の縮合多環式芳香族複素環基などが挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３～８員（好ましくは５～６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリルなどのように上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基などが挙げられる。
　上記の「置換基を有していてもよい炭素原子を介する複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’またはＲ８’で表される「窒素原子を介する基」としては、例えば、(i)アミノ、(ii)上記の「炭素原子を介する基」でモノ置換されたアミノおよび(iii)上記の「炭素原子を介する基」およびＣ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）でジ置換されたアミノ等が挙げられる。
　Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ８’またはＲ９’で表される「酸素原子を介する基」としては、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいヒドロキシ等が挙げられる。
　Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’またはＲ８’で表される「硫黄原子を介する基」としては、例えば、上記の「炭素原子を介する基」で置換されていてもよいメルカプト等が挙げられる。なお、該メルカプトは酸化されていてもよい。
　Ｒ３’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１～３種（好ましくは１～２種）を少なくとも１個（好ましくは１～４個、さらに好ましくは１～２個）含む芳香族複素環基、または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５または６員の単環式芳香族複素環基などが挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３～８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
　Ｒ３’で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　Ｒ７’で表される「置換基を有していてもよいアルキル」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル」と同様のものが挙げられる。
　環Ａ’はＲ６’～Ｒ９’に加えて、置換基をさらに有していてもよい５または６員環を示す。環Ａ’で表される「Ｒ６’～Ｒ９’に加えて、置換基をさらに有していてもよい５または６員環」の「５または６員環」としては、ピロリジン環およびピペリジン環が挙げられ、なかでもピロリジン環が好ましい。
　環Ａ’がさらに有していてもよい置換基としては、例えば、(1)上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基と同様のもの、(2)Ｃ１－３（ポリ）メチレン（例、メチレン、エチレン、トリメチレン）（同一炭素原子に結合していても、２つの炭素原子に結合していてもよい）、(3)オキソ等が挙げられ、置換可能な位置に１～３個有していてもよい。
　Ｒ１’およびＲ５’としては、同一もしくは異なって、それぞれ(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよいアルキルが好ましく、なかでも(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子または(2)メチルが好ましい。
　Ｒ１’としては、(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよいアルキルが好ましく、なかでも(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子または(2)メチルが好ましい。
　Ｒ５’としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ２’およびＲ４’としては、同一もしくは異なって、それぞれ(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。なかでも、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子、(2)フッ素原子、(3)塩素原子または(4)フッ素原子を１～３個有していてもよいメチルが好ましい。
　Ｒ２としては、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。なかでも、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、(1)水素原子、(2)フッ素原子、(3)塩素原子または(4)フッ素原子を１～３個有していてもよいメチルが好ましい。
　Ｒ４’としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ３’としては、置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環基が好ましい。なかでも、(1)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、(2)Ｃ３－８シクロアルキル、(3)シアノ、(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(5)カルバモイル、(6)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(7)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等）が好ましい。とりわけ、(1)メチル、(2)トリフルオロメチル、(3)１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、(4)シクロプロピル、(5)シアノ、(6)エトキシカルボニル、(7)カルバモイル、(8)メチルカルバモイルおよび(9)シクロプロピルカルバモイルから選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等）が好ましい。
　Ｒ６’としては、水素原子が好ましい。
　Ｒ７’としては、Ｃ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、メチルまたはエチルが好ましい。
　Ｒ８’としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。なかでも、水素原子またはＣ１－６アルキルが好ましい。とりわけ、水素原子またはメチルが好ましい。
　Ｒ９’としては、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシが好ましい。なかでも、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシが好ましい。とりわけ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルカルボニルオキシが好ましい。
　また、Ｒ８’とＲ９’が一緒になってオキソを形成する場合も好ましい例として挙げられる。
　環Ａ’としては、Ｒ６’～Ｒ９’に加えて、(1)Ｃ１－６アルキル、(2)Ｃ１－３（ポリ）メチレンおよび(3)オキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよい５員環（ピロリジン環）が好ましい。なかでも、Ｒ６’～Ｒ９’に加えて、メチル、エチレン（同一炭素原子に結合する）およびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよい５員環（ピロリジン環）が好ましい。
　化合物（Ｉ’）としては、
Ｒ１’が、(1)水素原子または(2)置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ２’が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ３’が、置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環基；
Ｒ４’が、水素原子；
Ｒ５’が、水素原子；
Ｒ６’が、水素原子；
Ｒ７’が、Ｃ１－６アルキル；
Ｒ８’が、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル；
Ｒ９’が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；または、
Ｒ８’とＲ９’が一緒になってオキソを形成する
環Ａ’が、Ｒ６’～Ｒ９’に加えて、(1)Ｃ１－６アルキル、(2)Ｃ１－３（ポリ）メチレンおよび(3)オキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよい５員環（ピロリジン環）である化合物が好ましい。
　なかでも、
Ｒ１’が、(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキル；
Ｒ２’が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
Ｒ３’が、(1)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、(2)Ｃ３－８シクロアルキル、(3)シアノ、(4)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(5)カルバモイル、(6)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(7)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等）；
Ｒ４’が、水素原子；
Ｒ５’が、水素原子；
Ｒ６’が、水素原子；
Ｒ７’が、メチルまたはエチル；
Ｒ８’が、水素原子またはＣ１－６アルキル；
Ｒ９’が、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；
環Ａ’が、Ｒ６’～Ｒ９’に加えて、メチル、エチレンおよびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよい５員環（ピロリジン環）である化合物が好ましい。
　とりわけ、
Ｒ１’が、(1)水素原子または(2)メチル；
Ｒ２’が、(1)水素原子、(2)フッ素原子、(3)塩素原子または(4)フッ素原子を１～３個有していてもよいメチル；
Ｒ３’が、(1)メチル、(2)トリフルオロメチル、(3)１－ヒドロキシ－１－メチルエチル、(4)シクロプロピル、(5)シアノ、(6)エトキシカルボニル、(7)カルバモイル、(8)メチルカルバモイルおよび(9)シクロプロピルカルバモイルから選ばれる置換基を１個有していてもよい５員の芳香族複素環基（例、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル等）；
Ｒ４’が、水素原子；
Ｒ５’が、水素原子；
Ｒ６’が、水素原子；
Ｒ７’が、メチルまたはエチル；
Ｒ８’が、水素原子またはメチル；
Ｒ９’が、(1)ヒドロキシまたは(2)トリフルオロメチルカルボニルオキシ；
環Ａ’が、Ｒ６’～Ｒ９’に加えて、メチル、エチレン（同一炭素原子に結合する）およびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよい５員環（ピロリジン環）である化合物が好ましい。
　以下に化合物（Ｉ）の製造法について記載する。化合物（Ｉ）は、一般有機合成法を用いることにより、または公知の合成法（例、ＷＯ２００４／０１６５７６号パンフレット、ＷＯ２００７／１５５６７号パンフレット等）に準じて製造することができる式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と略記する場合があり、他式で表される化合物においても同様である。）から、下式に示すように製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、Ｍは脱離基を、Ｒ２０はシアノ基等の電子吸引性基あるいは臭素原子、ヨウ素原子であり、他の記号は上記と同義を示す。〕
　化合物（ＩＶ）は、例えば式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、各記号は上記と同義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
〔式中、各記号は上記と同義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。
　Ｍで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
　化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩１モルに対して通常１から３モルを用いる。必要に応じ、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。更に触媒として遷移金属触媒（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　１９９７，　６２，　ｐｐ１２６４－１２６７に記載の触媒）を用いることも好適である。
　反応は、不活性溶媒、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）等、またはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０～１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは、０．５～７２時間である。
　化合物（ＩＩＩ）の環Ａの窒素原子にオキソが置換した炭素原子が隣接している場合は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩と化合物（ＩＩ）またはその塩とを、パラジウム触媒および適当な配位子の存在下で反応させることで、効果的に化合物（ＩＶ）を製造することができる。
　化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩１モルに対して通常１から３モルを用いる。必要に応じ、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
　パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）等を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）が好ましい。
　反応に使用する配位子としては、トリス（オルト－トリル）ホスフィン、ＢＩＮＡＰ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等を用いることができ、中でも４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンが好ましい。
　反応は、不活性溶媒、例えばエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）等、またはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０～１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは、０．５～７２時間である。
　化合物（ＩＶ）から、公知の合成法、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２巻、２８１５－２８２４頁、２００４年またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，４２巻、１４４１－１４４４頁、２００１年記載の合成法に準じて、Ｒ３が１，２，４－オキサジアゾールである化合物（Ｉ）を製造することができる。
　化合物（ＩＶ）のＲ２０が臭素原子またはヨウ素原子である場合には、公知の合成法、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１巻、１４２－１４８頁、１９８６年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　５０巻、９５８３－９６０８頁、１９９４年、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３１巻、１３７７－１３８０頁、１９９４年記載の合成法に準じて、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、またはトリアルキルスズを置換基に有する芳香族複素環と化合物（ＩＶ）とを縮合させることで、Ｒ３がフリル、チエニル、ピラゾリル等の芳香族複素環基である化合物（Ｉ）を製造することができる。
　さらに、化合物（Ｉ）の環Ａ上の１個またはそれより多くの置換基は、他の置換基に変換することができる。例えば、自体公知の方法に準じて、(1)カルボニルを還元反応に付すことによるアルコールへの変換、(2)アルコールを脱水反応に付すことによるオレフィンへの変換、(3)アルコールをアルキル化に付すことによるエーテルへの変換等を行うことができる。
　出発物質として用いる化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
　ここで、上記式中の各基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていてもよく、反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。
　かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換、塩析、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
　以下に化合物（Ｉ’）の製造法について記載する。化合物（Ｉ’）は、一般有機合成法を用いることにより、または公知の合成法（例、ＷＯ２００４／０１６５７６号パンフレット、ＷＯ２００７／１５５６７号パンフレット等）に準じて製造することができる式（ＩＶ’）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ’）と略記する場合があり、他式で表される化合物においても同様である。）から、下式に示すように製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式中、Ｍ’は脱離基を示し、Ｒ２０’はシアノ等の電子吸引性基あるいは臭素原子、ヨウ素原子であり、他の記号は上記と同義を示す。〕
　化合物（ＩＶ’）は、例えば式（ＩＩ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、各記号は上記と同義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式中、各記号は上記と同義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、保護基を有する場合は保護基を除去することにより製造することができる。
　Ｍ’で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等が挙げられる。
　化合物（ＩＩＩ’）またはその塩は、化合物（ＩＩ’）またはその塩１モルに対して通常１から３モルを用いる。必要に応じ、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。更に触媒として遷移金属触媒（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　１９９７，　６２，　ｐｐ１２６４－１２６７に記載の触媒）を用いることも好適である。
　反応は、不活性溶媒、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）等、またはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０～１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは、０．５～７２時間である。
　化合物（ＩＩＩ’）の環Ａ’の窒素原子にオキソが置換した炭素原子が隣接している場合は、化合物（ＩＩＩ’）またはその塩と化合物（ＩＩ’）またはその塩とを、パラジウム触媒および適当な配位子の存在下で反応させることで、効果的に化合物（ＩＶ’）を製造することができる。
　化合物（ＩＩＩ’）またはその塩は、化合物（ＩＩ’）またはその塩１モルに対して通常１から３モルを用いる。必要に応じ、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン等の塩基を添加することにより、円滑に反応を進行させることもできる。
　パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）等を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）が好ましい。
　反応に使用する配位子としては、トリス（オルト－トリル）ホスフィン、ＢＩＮＡＰ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等を用いることができ、中でも４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンが好ましい。
　反応は、不活性溶媒、例えばエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）等、またはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は約０～１８０℃の温度範囲で行われる。反応時間は特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは、０．５～７２時間である。
　化合物（ＩＶ’）から、公知の合成法、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２巻、２８１５－２８２４頁、２００４年またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，４２巻、１４４１－１４４４頁、２００１年記載の合成法に準じて、Ｒ３’が１，２，４－オキサジアゾールである化合物（Ｉ’）を製造することができる。
　化合物（ＩＶ’）のＲ２０’が臭素原子またはヨウ素原子である場合には、公知の合成法、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１巻、１４２－１４８頁、１９８６年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　５０巻、９５８３－９６０８頁、１９９４年、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３１巻、１３７７－１３８０頁、１９９４年記載の合成法に準じて、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、またはトリアルキルスズを置換基に有する芳香族複素環と化合物（ＩＶ’）とを縮合させることで、Ｒ３’がフリル、チエニル、ピラゾリル等の芳香族複素環基である化合物（Ｉ’）を製造することができる。
　さらに、化合物（Ｉ’）の環Ａ’上の１個またはそれより多くの置換基は、他の置換基に変換することができる。例えば、自体公知の方法に準じて、(1)カルボニルを還元反応に付すことによるアルコールへの変換、(2)アルコールを脱水反応に付すことによるオレフィンへの変換、(3)アルコールをアルキル化に付すことによるエーテルへの変換等を行うことができる。
　出発物質として用いる化合物（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）および（ＩＶ’）は、公知の方法またはそれに準じた方法により合成することができ、例えば後記の参考例に示す方法により製造することができる。
　ここで、上記式中の各基は、一般有機合成上用いられる保護基で保護されていてもよく、反応後所望により公知の方法で保護基を除去することができる。
　かくして得られた化合物（Ｉ’）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、液性変換、塩析、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
　化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ）〔以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある。〕が遊離体で得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができる。また、化合物（Ｉ）が塩として得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体、または目的とする他の塩に変換することができる。
　化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
　化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする光学活性体を分離することができる。
　化合物（Ｉ）は同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ等）等で標識されていてもよい。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、または胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　化合物（Ｉ）［プロドラッグを含む］は塩を形成していてもよい。化合物の塩としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、アンドロゲン受容体調節作用、特にアンドロゲン受容体アゴニスト作用を有し、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患の予防または治療に用いることができる。アンドロゲン受容体アゴニストの投与が有効な疾患には、ハイポゴナディズム、骨粗鬆症、ホルモン抵抗性癌（特にＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌）、更年期障害（特に男性更年期障害）、体力低下（frailty）、悪液質（カケクシア）、貧血、動脈硬化、アルツハイマー病、勃起不全、うつ病または消耗性疾患および高TG血症（高脂血症）などが含まれる。本発明の化合物は、特にハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療に用いられる。
　本発明の化合物は、臓器選択的アンドロゲン受容体調節作用を有し、例えば、前立腺に対してはアンタゴニスト、筋肉に対してはアゴニスト作用を有する。具体的には、本発明の化合物は筋肉（例えば、肛門挙筋など）の重量を増加する投与量で、前立腺の重量を増加させない作用を有する。より具体的には、肛門挙筋重量を約２０％以上（好ましくは約２０％～約５０％）増加させる投与量で、前立腺重量の増加が約１０％以下（好ましくは０％以下）である。ここで「前立腺重量の増加が０％以下」とは、前立腺重量の増加が０％、または前立腺重量の増加が０％未満を意味し、「前立腺重量の増加が０％未満」とは、前立腺重量がその絶対値の分減少することを意味する。従って、本発明の化合物は以下のような医薬として用いることができる。
（１）体力低下の抑制剤。
（２）筋力増強剤または筋肉増加剤（高齢入院患者を寝たきりにさせない、リハビリ期間を短縮できる等の効果を有する）。
（３）例えば、AIDSや癌などに起因する悪液質の抑制剤。
（４）体重減少抑制剤。
（５）前立腺肥大症の予防・治療剤（前立腺重量を低下させる）。
（６）筋萎縮障害の予防・治療剤。
（７）前立腺の重量低下剤。
（８）疾患（例えば、筋ジストロフィー、筋萎縮症、Ｘ－連鎖脊髄延髄筋萎縮症（SBMA）、悪液質、栄養不良、ハンセン病、糖尿病、腎疾患、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、癌、末期腎不全、サルコペニア（高齢による筋損失）、肺気腫、骨軟化症、HIV感染、AIDS、心筋症など）に起因する筋肉減少の予防・治療剤。
（９）閉経後女性の筋力低下の抑制剤。
（１０）閉経後女性の骨塩量低下の抑制剤。
（１１）閉経後女性のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。
（１２）ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）などのＬＨＲＨ調節薬の副作用軽減剤。
（１３）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の筋力低下の抑制剤。
（１４）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後の骨塩量低下の抑制剤。
（１５）ＬＨＲＨ調節薬などの薬剤投与後のホットフラッシュ（例、ほてり・発汗など）の抑制剤。
　また、本発明の化合物は、前立腺肥大症の予防・治療剤または前立腺重量低下剤として用いながら、体力低下の抑制剤、筋力増強剤または筋肉増加剤として効果を有し、高齢入院患者を寝たきりにさせずリハビリ期間を短縮することが期待できる。前立腺重量を増加する副作用がないので、前立腺癌の可能性が高い患者に対する前立腺癌の治療または予防剤として期待される。さらに、男性化の副作用がなく、女性への適用が可能であり、閉経後女性の筋力低下もしくは骨塩量低下の抑制剤または閉経後女性のホットフラッシュ（ほてり・発汗等）抑制剤としても期待される。さらに、ＬＨＲＨアゴニスト（リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、ナファレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（ガニレリックス、セトロレリックス、アンタレリックス、アバレリックス、スフォゴリックスなど）の副作用軽減剤、これらの薬剤投与後の筋力低下または骨塩量低下の抑制剤、これらの薬剤投与後のホットフラッシュ（ほてり・発汗など）の抑制剤としても期待される。
　本発明の化合物は、アンドロゲンに高感受性になることでホルモン治療に抵抗性を獲得した癌に対して逆に過剰の刺激を与えて増殖阻害や細胞死を導くことにより、種々の癌のなかでもホルモン抵抗性を獲得した、乳癌、前立腺癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、甲状腺癌、骨腫瘍、陰茎癌に対する予防または治療剤として用いることができ、特に前立腺癌の予防または治療剤として有用である。
　ホルモン抵抗性癌としては、例えばＬＨＲＨ誘導体抵抗性癌が挙げられ、好ましくはＬＨＲＨアゴニスト抵抗性癌である。
　本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
　医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）、制吐剤等を含有させてもよい。
　本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。
　本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０～８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１～５０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２～３回に分けて投与することができる。
　本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。
　滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられる。
　結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が用いられる。
　崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が用いられる。
　溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が用いられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が用いられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が用いられる。
　等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が用いられる。
　緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が用いられる。
　無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が用いられる。
　防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が用いられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が用いられる。
　医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１～９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
　また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）(i)他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ii)他のホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（iii）非薬剤療法からなる群から選ばれる１～３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
　例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、他の抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤、血管新生を阻害する薬剤）、制吐剤等（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用することができる。
　本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強または患者のＱＯＬを改善させることができる。
　該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例えばフルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ－ＲＨ誘導体（例、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α－レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。好ましくはＬＨ－ＲＨ誘導体である。
　該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤等が用いられる。
　「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。
　「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。
　「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。
　「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、DJ-927、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
　「その他の化学療法剤」としては、ソブゾキサン等が用いられる。
　該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。またワクチンとしてはＢＣＧワクチン、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001などが用いられる。
　該「抗体」としてはEpiCAMに対する抗体、PSCAに対する抗体、PSMAに対する抗体が用いられる。
　該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン、ＴＧＦ－α、ＨＢ－ＥＧＦ等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）－１、IＧＦ－２等〕、（３）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ-１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ－２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）等〕等が挙げられる。
　該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体およびそれと同じファミリーに属する受容体であるＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体－１またはＦＧＦ受容体－２等が挙げられる。
　該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ等が挙げられる。
　該「血管新生を阻害する薬剤」としては、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ阻害剤（例、SU11248等）、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤、サリドマイド等が用いられる。
　前記の薬剤の他に、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、α－ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α－ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。
　「制吐剤」としては、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５－ＨＴ３拮抗剤、ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５－ＨＴ４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
　上記ＬＨ－ＲＨ誘導体としては、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性癌（例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍、肝癌など）、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患および避妊（もしくは、その休薬後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症）に有効なＬＨ－ＲＨ誘導体またはその塩が用いられる。さらに性ホルモン非依存性であるがＬＨ－ＲＨ感受性である良性または悪性腫瘍などに有効なＬＨ－ＲＨ誘導体またはその塩も用いられる。
　ＬＨ－ＲＨ誘導体またはその塩の具体例としては、例えば、トリートメント　ウイズ　ＧｎＲＨ　アナログ：コントラバーシス　アンド　パースペクティブス（Treatment with GnRH analogs: Controversies and perspectives）［パルテノン　パブリッシング　グループ（株）(The Parthenon Publishing Group Ltd.)発行1996年］、特表平３－５０３１６５号公報、特開平３－１０１６９５号、特開平７－９７３３４号および特開平８－２５９４６０号公報などに記載されているペプチド類が用いられる。
　ＬＨ－ＲＨ誘導体としては、ＬＨ－ＲＨアゴニストまたはＬＨ－ＲＨアンタゴニストが挙げられるが、ＬＨ－ＲＨアンタゴニストとしては、例えば、式
X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2
〔式中、ＸはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、ＡはNMeTyr、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、ＢはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyFur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる残基を、ＣはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられ、特に好ましくはアバレリクス、ガニレリクス、セトロレリクス、５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノメチル）－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－６－［４－（３－メトキシウレイド）フェニル］－３－フェニルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノメチル）－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－６－［４－（３－エチルウレイド）フェニル］－３－フェニルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、５－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルアミノメチル）－１－（２，６－ジフルオロベンジル）－６－［４－（３－エチルウレイド）フェニル］－３－フェニルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン　塩酸塩などが用いられる。
　ＬＨ－ＲＨアゴニストとしては、例えば、式
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z
〔式中、ＹはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2NalおよびDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ＺはNH-C2H5またはGly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩などが用いられる。例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリンなどである。特に、ＹがDLeuで、ＺがNH-C2H5であるペプチド（即ち、5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチドＡ；リュープロレリン）またはその塩（例、酢酸塩）が好適である。
　本明細書中に記載されるポリペプチドにおけるアミノ酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ　Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
　略号の例を以下に示す。
Ｎ（４Ｈ２－furoyl）Ｇｌｙ　 ：Ｎ－テトラヒドロフロイルグリシン残基
ＮＡｃ　　　　　　　　　　　：Ｎ－アセチル基
Ｄ２Ｎａｌ　　　　　　　　　：Ｄ－３－(２－ナフチル）アラニン残基
Ｄ４ＣｌＰｈｅ　　　　　　　：Ｄ－３－(４－クロロフェニル)アラニン残基
Ｄ３Ｐａｌ　　　　　　　　　：Ｄ－３－(３－ピリジル)アラニン残基
ＮＭｅＴｙｒ　　　　　　　　：Ｎ－メチルチロシン残基
Ａｐｈ（Ａｔｚ）　　　　　　 ：Ｎ－〔５'－（３'－アミノ－１'Ｈ－１'，２'，４'－トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基
ＮＭｅＡｐｈ（Ａｔｚ）　　　：Ｎ－メチル－〔５'－（３'－アミノ－１'Ｈ－１'，２'，４'－トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基
ＤＬｙｓ（Ｎｉｃ）　　　　　 ：Ｄ－(ε－Ｎ－ニコチノイル)リシン残基
ＤＣｉｔ　　　　　　　　　　 ：Ｄ－シトルリン残基
ＤＬｙｓ（ＡｚａｇｌｙＮｉｃ）：Ｄ－(アザグリシルニコチノイル)リシン残基
ＤＬｙｓ（ＡｚａｇｌｙＦｕｒ）：Ｄ－(アザグリシルフラニル)リシン残基
ＤｈＡｒｇ（Ｅｔ２）　　　　　：Ｄ－（Ｎ,Ｎ'-ジエチル）ホモアルギニン残基
ＤＡｐｈ（Ａｔｚ）　　　　　　：Ｄ－Ｎ－〔５'－（３'－アミノ－１'Ｈ－１'，２'，４'－トリアゾリル）〕フェニルアラニン残基
ＤｈＣｉ　　　　　　　　　　 ：Ｄ－ホモシトルリン残基
Ｌｙｓ（Ｎｉｓｐ）　　　　　 ：（ε－Ｎ－イソプロピル）リシン残基
ｈＡｒｇ（Ｅｔ２）　　　　　　：（Ｎ,Ｎ'－ジエチル）ホモアルギニン残基
ＤＳｅｒ（ｔＢｕ）　　　　　　：Ｏ－tert－ブチル－Ｄ－セリン
ＤＨｉｓ(ＩｍＢｚｌ)　　　　　：Ｎｉｍim－ベンジル－Ｄ－ヒスチジン
　上記した中でも、併用薬としては、ＬＨ－ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）等が好ましい。
　本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
　本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
　例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ　６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
　経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール　６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン　８０、プルロニック　Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合）、色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
　例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が用いられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体等が用いられる。
　上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が用いられる。
　徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
　本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
　併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
　以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
　本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
　該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と、所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
　上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機酸塩等が用いられる。
　注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０.５～５０ｗ／ｖ％、好ましくは３～２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５～５０ｗ／ｖ％、好ましくは３～２０ｗ／ｖ％である。
　また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
　注射剤はｐＨ調節剤の添加によりｐＨ２～１２、好ましくはｐＨ２.５～８.０に調整するのがよい。
　注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
　注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に例えば濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
　注射用水溶液は、例えば１００℃～１２１℃の条件で５分～３０分間高圧加熱滅菌するのがよい。
　さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液に抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
　本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質、膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
　被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ－１００、ＲＬ－１００、ＲＳ－３０Ｄ、ＲＬ－３０Ｄ、ＲＬ－ＰＯ、ＲＳ－ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ－３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が用いられる。
　被膜剤に用いられる膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸、大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
　このような酸性の解離基を有しｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（carcium polycarbophil）（上記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が用いられる。
　徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
　該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が用いられる。
　徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０～約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５～約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０～７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３～約１５％(ｗ／ｗ)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(ｗ／ｗ)以下、好ましくは約５～約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５～約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
　徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質、膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
　被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
　核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０～２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００～約１,４００μｍである。
　核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤、潤滑剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
　核の薬物含量は、約０.５～約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５.０～約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０～約７０％（ｗ／ｗ）である。
　核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ＥＣＧ５０５)、クロスカルメロースナトリウム(Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としては、ポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。
　核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍ～約１,５００μｍであるものが好ましい。
　核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば上記親水性物質、水不溶性物質等が用いられる。防護剤としては、好ましくはポリエチレングリコール、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１～約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２～約８％（ｗ／ｗ）である。
　防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
II．核の被膜剤による被覆
　上記Ｉで得られた核を、上記水不溶性物質又はｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
　核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法等が用いられる。
　被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ上記含有率となるように適宜選ばれる。
　被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１～約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５～約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５～約３５％（ｗ／ｗ）である。
　被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１～１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１～約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。
　噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。
　被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
　速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
　速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ－システイン等が用いられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が用いられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５～約９９．４％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０～約９８．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０～約９７％（ｗ／ｗ）である。
　速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５～約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１～約６０％（ｗ／ｗ）の範囲から適宜選択することができる。
　速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ－５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５～約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５～約１５％（ｗ／ｗ）である。
　速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。
　上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。
　速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、上記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、上記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ－５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合し、その後湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。
　このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜製剤賦形剤等と共に、常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜製剤賦形剤等と共に、一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
　舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
　舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ－シクロデキストリン又はβ－シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。
　上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が用いられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が用いられ、特に、ステアリン酸マグネシウム、コロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が用いられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水ケイ酸、ケイ酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が用いられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩等が用いられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が用いられ、特に、クエン酸、アスコルビン酸が好ましい。
　舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
　粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させたりしてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０～１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
　好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が用いられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から、溶媒を昇華することによって得られる。
　該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるものが好ましい。
　該マトリックス形成剤としてはゼラチン類；デキストリン類；大豆、小麦、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子タンパク等の動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天、キサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン－アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、トレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒドロキシプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。
　マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
　該口腔内速崩壊剤は、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料、食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてもよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色および黄色酸化鉄類並びにエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号およびＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料としては、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーおよびグレープフレーバー並びにその組合せたものが挙げられる。適当なｐＨ調整剤としては、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が挙げられる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫ、タウマチン等が挙げられる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質およびマイクロカプセル化アポモルフィンが挙げられる。
　製剤には通常約０．１～約５０重量％、好ましくは約０．１～約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分～約６０分の間、好ましくは約１分～約１５分の間、より好ましくは約２分～約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１～６０秒以内に、好ましくは１～３０秒以内に、さらに好ましくは１～１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
　上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０～約９９重量％、好ましくは約３０～約９０重量％である。β－シクロデキストリン又はβ－シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０～約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１～約１０重量％、好ましくは約１～約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１～約９０重量％、好ましくは、約１０～約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１～約５０重量％、好ましくは約１０～約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１～約３０重量％、好ましくは約１０～約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１～約１０重量％、好ましくは約１～約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
　本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、投与対象の年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、前立腺癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、なかでも約１．５～約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が用いられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が用いられる。
　好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１～２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０.００５～１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
　また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。
　例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。
　また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（i）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ii）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（iii）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（iv）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与、（v）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
　このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としては、具体的には、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの５－ＨＴ３拮抗剤；ｓｅｎｄｉｄｅ、ＣＰ－９９９９４、ＣＰ－１００２６３、ＣＰ－１２２７２１－１、ＣＰ－９６３４５、ＦＫ２２４、ＲＰＲ１００８９３、ＮＫＰ６０８、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（ＥＭＥＮＤ（商標））などのＮＫ１受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの５－ＨＴ４拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなどのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
　上記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
　手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分～２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月～６ヶ月前に１～３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
　手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分～２４時間後に、例えば数週間～３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
　以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ２５４（７０～２３０メッシュ）あるいはMORITEX社製　Purif-Pack(SI 60μm)、Purif-Pack(NH 60μm)を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ　Ｇｅｍｉｎｉ－２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）、ＶＡＲＩＡＮ　Ｍｅｒｃuｒｙ－３００（３００ＭＨｚ）または日本電子株式会社　ＪＭＴＣＯ４００／５４（４００ＭＨｚ）型　ＢＲＵＫＥＲ　ＡＶＡＮＣＥ　ＩＩ　３００にて測定し、δ値をｐｐｍで表した。
　実施例３２～３８におけるＬＣ／ＭＳ分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウオーターズ社　ＺＱ
カラム：資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＵＧ１２０　Ｓ－３　３μｍ，　３５×１．５ｍｍ
溶媒：Ａ液；５ｍＭ　酢酸アンモニウム水／アセトニトリル＝９８／２
　　　Ｂ液；１００ｍＭ　酢酸アンモニウム水／アセトニトリル＝５／９５
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．０１分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、３．８０分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ　ポジティブ及びネガティブイオンピークを検出）
該当生成物ピークのＵＶ：２２０ｎｍにおいて検出されるピーク面積の百分率値をもって化合物の純度とした。
　実施例３２～３８における分取ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ　Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ　Ｃ１８、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
　参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
　ｓ　　：シングレット
　ｂｒ　：ブロード（幅広い）
　ｄ　　：ダブレット
　ｔ　　：トリプレット
　ｑ　　：クワルテット
　ｄｄ　：ダブルダブレット
　ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
　ｄｔ　：ダブルトリプレット
　ｍ　　：マルチプレット
　Ｊ　　：カップリング定数
　Ｈｚ　：ヘルツ
ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ　：Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ　：トリフルオロ酢酸
X-Phos　：２－ジシクロヘキシルフォスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
参考例１
（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－２－オン（１０．４５ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（４１８ｍＬ）懸濁液に氷冷、窒素気流下、Ｒｅｄ－Ａｌ（１０４．９ｇ、３６３ｍｍｏｌ、７０％トルエン溶液）を滴下した。室温で２０分間攪拌し、さらに３時間還流した。反応液を再度氷冷し、窒素気流下、炭酸ナトリウム・１０水和物（４１．６ｇ）を添加した。室温で終夜攪拌後、セライトを用いて不溶物を濾去し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジンを得た。本化合物はこれ以上精製することなくジメチルスルホキシドで希釈し０．９ｍｏｌ／Ｌ　ジメチルスルホキシド溶液とした。（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジンの０．９ｍｏｌ／Ｌ　ジメチルスルホキシド溶液（１７０ｍＬ）を水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２４．６ｇ）とクロロギ酸ベンジル（１５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２０．６４ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０－１．３０（３Ｈ，ｂｒ），１．６０－２．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０－４．４０（５Ｈ，ｍ），７．２０－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例２
（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（２０．５ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に粉末モレキュラーシーブス４Ａ（２５ｇ）および４－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（２０．４ｇ）を加え、０℃に冷却した後、テトラ－ｎ－プロピルアンモニウムペルルテナート（３．０ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌した後、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルで懸濁し、不溶物をハイフロスーパーセルで濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→２／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１８．０ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０－２．７０（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９０－４．１０（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．３０－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例３
（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　塩化セリウム（４７ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液を－７８℃に冷却し、３ｍｏｌ／Ｌ　メチルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液（５６ｍＬ）を溶液温度が－７０℃以下となるように調節しながら滴下した。滴下終了後、－７８℃で３０分間攪拌し、（２Ｓ）－２－メチル－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１８ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を溶液温度が－７０℃以下となるように調節しながら滴下した。反応液を２時間かけて０℃に昇温した後、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、不溶物を濾去した。濾液に水を加え、分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１６．２ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０－１．３５（３Ｈ，ｂｒ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．７５－１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９１－２．００（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５５－３．６５（１Ｈ，ｍ），５．０５－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４
（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　０．５シュウ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１６．１ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に５０％含水－１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）を加え、水素雰囲気下、激しく攪拌した。触媒を濾去し、濾液にシュウ酸（２．９０ｇ）を加え、減圧濃縮した。残留固体に酢酸エチルを加え懸濁させた後、濾過することで表題化合物を無色固体として得た（収量：９．０９ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．７４－１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９８－３．１０（１Ｈ，ｍ），４．００－５．２０（３Ｈ，ｍ）．
参考例５
２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　０．５シュウ酸塩（２２８ｍｇ）、２，４－ジフルオロベンゾニトリル（２９２ｍｇ）および炭酸リチウム（２０６ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を８０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→２／１）にて精製した後、ヘキサン－イソプロピルエーテルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１８８ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｓ），１．９５－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．２６（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．８Ｈｚ）．
参考例６
２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　０．５シュウ酸塩（２２８ｍｇ）、２，４－ジフルオロ－３－メチルベンゾニトリル（３２１ｍｇ）および炭酸リチウム（２０６ｍｇ）を用いて、参考例５と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１９４ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．６６（１Ｈ，ｓ），１．８４－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８５－３．９５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
参考例７
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　０．５シュウ酸塩（１．５０ｇ）、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（３．０４ｇ）および炭酸リチウム（１．０４ｇ）を用いて、参考例５と同様の操作を行い、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．７０ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｓ），１．９０－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．６０（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例８
３－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（１４．０ｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．４ｍＬ）および４－ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ）を加え、８０℃で２時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物（２３０ｍｇ）に無水酢酸（５ｍＬ）を加え、１２０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３３／１→１／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：５５ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例９
ｔｅｒｔ－ブチル　シクロプロパンカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３６．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に－３０℃で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７巻，２９８４－２９９４頁，　２００４年　記載の方法に準じて合成したｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロブタノアート（３７．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を加えた後、－３０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮（７０ｍｍＨｇ，３５℃）した。残留物を減圧蒸留（７２ｍｍＨｇ，８０℃）することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１３．７ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７０－０．８３（２Ｈ，ｍ），０．８４－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．４１－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
参考例１０
ｔｅｒｔ－ブチル　１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル］シクロプロパンカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　ジイソプロピルアミン（０．７４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（３．２６ｍＬ）を滴下し、滴下終了後－７８℃で１時間攪拌した。続いて、ｔｅｒｔ－ブチル　シクロプロパンカルボキシラート（８００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した後、さらに－７８℃で３０分間攪拌した。（４Ｓ）－４－メチル－１，３－オキサゾリジン－２，５－ジオン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で１０分間滴下し、さらに３０分間－７８℃で攪拌した。反応液に－７８℃で酢酸を加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：４０１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０－１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５４－１．７８（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１６－５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４６－５．６２（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．４３（５Ｈ，ｍ）．
参考例１１
ｔｅｒｔ－ブチル　１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ヒドロキシプロピル］シクロプロパンカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル］シクロプロパンカルボキシラート（１．６７ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３０５ｍｇ）を加えた後、０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．５８ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８－１．３５（７Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８７－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．５３－４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９１－５．１７（３Ｈ，ｍ），７．２９－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
参考例１２
ｔｅｒｔ－ブチル　１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］シクロプロパンカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ヒドロキシプロピル］シクロプロパンカルボキシラート（１．５８ｇ）および２，６－ルチジン（１．０５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．５６ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、１６時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．５７ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３－０．１４（６Ｈ，ｍ），０．７８－１．２９（７Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．８３－４．２８（３Ｈ，ｍ），３．８４－４．９９（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．４１（５Ｈ，ｍ）．
参考例１３
（６Ｓ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］シクロプロパンカルボキシラート（６９４ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した後、反応液を濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４０４ｍｇ）を加え、４時間還流した。反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：２０１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．００－０．０９（６Ｈ，ｍ），０．５７－１．３８（４Ｈ，ｍ），０．８６－０．９２（９Ｈ，ｍ），１．２６－１．３３（３Ｈ，ｍ），３．４７－４．４９（２Ｈ，ｍ），５．６６－５．９５（１Ｈ，ｍ）．
参考例１４
４－［（６Ｓ，７Ｒ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（６Ｓ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（１．２７ｇ）、４－ヨード－２－トリフルオロメチルベンゾニトリル（１．７０ｇ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２２７ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５７６ｍｇ）を用いて、実施例１３と同様の操作を行うことで、表題化合物（１．０２ｇ）および４－［（６Ｓ，７Ｓ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４８０ｍｇ）をそれぞれ無色固体として得た。
４－［（６Ｓ，７Ｒ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９９－１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２１－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３１－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７９－３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．２５（１Ｈ，ｍ），７．７９－７．８６（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
４－［（６Ｓ，７Ｓ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．６９－０．８１（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．９３－１．０９（１Ｈ，ｍ），１．１８－１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４３－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
参考例１５
（４Ｒ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　ジイソプロピルアミン（７４．５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に対して、７８℃で１．６ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（３２９ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した後、酢酸エチル（５１．６ｍＬ）をゆっくり滴下した。－７８℃で１時間攪拌した後、続いて、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（５０ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（３９．５ｇ）より調製したベンジル　［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルカルボニル）プロピル］カルバマートのテトラヒドロフラン溶液（４２１ｍＬ）を－７８℃でゆっくり滴下し、－７８℃で１時間攪拌した。反応液に、酢酸を加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→２／１）にて精製することでエチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソヘキサノアートを無色油状物（３４．０１ｇ）として得た。同じ操作を再度行い、エチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソヘキサノアートを３６．６７ｇ得た。
　エチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソヘキサノアート（７０．６８ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に－７８℃で水素化ホウ素ナトリウム（９．６６ｇ）を加えた後、－７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製することでエチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシヘキサノアート（６３．２ｇ）を無色固体として得た。
　エチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－ヒドロキシヘキサノアート（６３．２ｇ）および２，６－ルチジン（４７．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（７０ｍＬ）を加え、室温に昇温した後、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製することでエチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノアート（６４．０ｇ）を無色油状物として得た。
　エチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノアート（６４．０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、６．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間半攪拌した後、反応液をメタノ－ル（１００ｍＬ）より濾液した。濾液にナトリウムメトキシド（１３．６ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１／４）にて精製することで表題化合物（２１．６ｇ）および（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オン（４．６４ｇ）をそれぞれ無色固体、無色油状物として得た。
（４Ｒ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オン
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３３－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．７１（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．６Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．９Ｈｚ），３．３０－３．４１（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．１８（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オン
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６８（３Ｈ，ｓ），０．０７０（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３－１．７６（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．２Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．３Ｈｚ），３．４３－３．５６（１Ｈ，ｍ），４．３９－４．５０（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１６
４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（４Ｒ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オン（３２０ｍｇ）、４－ブロモ－２－クロロベンゾニトリル（３２５ｍｇ）、炭酸セシウム（６４３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６０ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５２ｍｇ）を用いて、実施例１３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：３６６ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１１（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．７９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．３Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ），４．２１－４．２８（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
参考例１７
エチル　３－｛４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（９１７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（１．３３ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で３０分間攪拌した後、４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（５５７ｍｇ）を得た。
　４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（５５７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２０４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にクロログリオキシル酸エチル（０．１７６ｍＬ）を加え、室温で３時間、７０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水酢酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／２）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：３３８ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４０－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．０Ｈｚ），３．９７－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例１８
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オン（４７０ｍｇ）、４－ブロモ―２－クロロベンゾニトリル（４７７ｍｇ）、炭酸セシウム（９４４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８９ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２２４ｍｇ）を用いて、実施例１３と同様の操作を行うことで、表題化合物を無色固体として得た（収量：５５０ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１３（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６０－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７６－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ），４．０９－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
参考例１９
エチル　３－｛４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（６４２ｍｇ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（９３２ｍｇ）をゆっくり加えた。５０℃で１時間攪拌した後、４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル（３５０ｍｇ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（３９８ｍｇ）を得た。
　４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（３９８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にクロログリオキシル酸エチル（０．１２３ｍＬ）を加え、室温で２０時間、７０℃で２０時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水酢酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→１／２）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：２７２ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．９０－０．９８（３Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．８１（２Ｈ，ｍ），４．１０－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例２０
エチル　４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２，２－ジメチル－３－オキソペンタノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１巻、３９７９－３９８２ページ、２０００年　記載の方法に準じて合成したエチル　（４Ｓ）－４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－オキソペンタノアート（１３．８ｇ）、ヨウ化メチル（８．７９ｍＬ）および炭酸カリウム（１３．０１ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を終夜、還流下攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物を無色油状物として得た（収量：１１．８２ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），４．０６－４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ），５．０２－５．１７（２Ｈ，ｍ），５．２３－５．３７（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．４６（５Ｈ，ｍ）．
参考例２１
３，３，５－トリメチルピロリジン－２，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　エチル　４－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２，２－ジメチル－３－オキソペンタノアート（１０．５ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水、５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄することによって表題化合物を無色固体として得た（収量４．００ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例２２
（４Ｓ，５Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　国際公開第ＷＯ２００９／０２０２３４号パンフレット記載の方法に準じて合成した（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２．０ｇ）および１－ブロモ－３－クロロベンゼン（３．５６ｇ）の１，４－ジオキサン溶液（６０ｍＬ）に、炭酸セシウム（７．５７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７０９ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．７９ｇ）を加えて、アルゴン雰囲気下８０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／４）で精製し、表題化合物を淡黄色固体物として得た（収量：２．７２ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．６２－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１６－７．４３（４Ｈ，ｍ）．
参考例２３
（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　氷冷下、（４Ｓ，５Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－４，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２．７２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に、６５～８０％　Ｒｅｄ－Ａｌ－トルエン溶液（１１．７９ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温にまで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／４）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１．９９ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．５０－１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８９－２．００（１Ｈ，ｍ），２．００－２．２１（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．５５（２Ｈ，ｍ），６．４０－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６０－６．６６（ｍ，１Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例２４
（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（１．９９ｇ）、ヨウ素（２．６９ｇ）およびトリフルオロ酢酸銀（２．８２ｇ）のアセトニトリル懸濁液（２５ｍＬ）を室温で１６時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、不溶物をハイフロスーパーセルで濾過した。濾液を分液処理して、有機層を得た。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．０１ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４８－１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８８－２．００（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．２２（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．５４（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
参考例２５
２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゾニトリル（５．０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、８ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、９０℃で３時間半攪拌した。反応液を０℃に冷却し、６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→１／４）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．４１ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．８４－２．０７（３Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），３．４６－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８４－３．９６（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例２６
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（３．６ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）－メタノール（１５ｍＬ）混合溶液に、８ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、９０℃で３時間半攪拌した。反応液を０℃に冷却し、６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（１４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を再びエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、１０ｍｏｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、９０℃で２４時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（３４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／４）で精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：１．１４ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８７－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．０８－２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．６８（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
参考例２７
（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－（３－クロロフェニル）－５－エチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オン（３．０ｇ）、１－ブロモ－３－クロロベンゼン（２．８３ｇ）、炭酸セシウム（６．０２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５６４ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．０７ｇ）を用いて、参考例２５と同様の操作を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：３．４５ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．８５－０．９４（３Ｈ，ｍ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．５３－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．５７－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．８Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ），４．０１－４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．６７（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３８－７．４３（１Ｈ，ｍ）．
参考例２８
（４Ｓ，５Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－（３－クロロフェニル）－５－エチルピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１４３ｍｇ）および硫酸（０．１５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／４）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１０９ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６－１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８９（１Ｈ，ｍ），３．９５－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例２９
２－クロロ－４－［３－ヒドロキシ－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（３．８６ｇ）、２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸塩酸塩（４．００ｇ）および炭酸セシウム（１２．１ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）懸濁液を、９０℃で終夜撹拌した。室温に戻した後、トルエンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽出した。水相を合わせてクエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で溶媒を留去し、２－［（３－クロロ－４－シアノフェニル）アミノ］－４，４，４－トリフルオロブタン酸を褐色の油状物として得た（収量：４．８１ｇ）。
　２－［（３－クロロ－４－シアノフェニル）アミノ］－４，４，４－トリフルオロブタン酸（４．８０ｇ）、メラドラム酸（２．８４ｇ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４．７９ｇ）および４－ジメチルアミノピリジン（３．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。次いで５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を更に５％硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて４５分間還流した。室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を褐色の油状物として得た（収量：４．８８ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２８－３．５０（２Ｈ，ｍ），４．７６－４．８２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例３０
２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　２－クロロ－４－［３－ヒドロキシ－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル］ベンゾニトリル（４．８７ｇ）の酢酸（９．６８ｍＬ）－アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６）を０℃において少しずつ加えた。そのまま１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色の結晶とした（収量：２．０６ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３２－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７１－２．９５（２Ｈ，ｍ），４．４２－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６９－４．７９（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例３１
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ）および２，６－ルチジン（０．１６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（０．２６ｍＬ）を０℃において加えた。室温で２時間撹拌した後、さらに、２，６－ルチジン（０．１６ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（０．２６ｍＬ）を０℃において加え、室温に戻して１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→２／３）で精製し、表題化合物を無色の固体として得た（収量：３９３ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），２．１４－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．１１（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６１－４．６８（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．６７－７．７３（２Ｈ，ｍ）．
参考例３２
４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　ヒドロキシルアミン塩酸塩（６１０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（８８５ｍｇ）を５０℃で少しずつ加えた後、５０℃で３０分間撹拌した。次いで４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル（３８０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を加えた後、８０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色の固体として得た（収量：１５１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．２３－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．９５（２Ｈ，ｍ），４．６６－４．７８（２Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），７．３２－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４１－７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１
（２Ｓ，３Ｓ）－１－｛３－フルオロ－４－［５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］フェニル｝－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（３．１４ｇ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（４．５６ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で１時間攪拌した後、２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（１．０６ｇ）を加え、８０℃で６４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（１．５１ｇ）を淡黄色固体として得た。
　２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（３５４ｍｇ）および無水トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のピリジン（８ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製した。得られた淡黄色油状物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ　テトラブチルアンモニウムフルオリド－ＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：１９．２ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４４－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２８（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４４－３．６７（２Ｈ，ｍ），６．２９－６．４７（２Ｈ，ｍ），７．８２－７．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－フルオロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（１７７ｍｇ）に無水酢酸（８ｍＬ）を加え、室温で１４時間、５０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：４３．５ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９２－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．１７－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．６２（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例３
エチル　３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（３５２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液にクロログリオキシル酸エチル（０．１８ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：１９４ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４３－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９０－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２７（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．６３（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ｍｐ：９０－９３℃．
実施例４
３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例３で得たエチル　３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（１６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をトルエンで洗浄することで、表題化合物を無色固体として得た（収量：１１４．３ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．９１－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．６４（２Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，２．２Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ｍｐ：１７１－１７４℃．
実施例５
３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例２１で得た（２Ｓ，３Ｓ）－１－［４－（５－シアノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－フルオロフェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－イル　トリフルオロアセタート（４０．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、水（２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／２）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：１０．２ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５２－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．９３－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．６５（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ｍｐ：１２８－１２９℃．
実施例６
３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例２２で得たエチル　３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（１７１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をトルエンで洗浄することで、表題化合物を無色固体として得た（収量：５５．８ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．５Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ｍｐ：１９１－１９３℃．
実施例７
３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例６で得た３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（７５．２ｍｇ）およびピリジン（０．０５ｍＬ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、水（３ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：３２．５ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．６９－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８６－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．８５－３．０２（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５８（１Ｊ，ｍ），３．８４－４．０２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例８
３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－Ｎ－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例２２で得たエチル　３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（１７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ　メチルアミン－ＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：２８．６ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，ｓ），１．８８－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．３，７．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ｍｐ：６８－７０℃．
実施例９
Ｎ－シクロプロピル－３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例２２で得たエチル　３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（１７５ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（０．２１ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：３９．８ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６９－０．８３（２Ｈ，ｍ），０．８９－１．００（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｓ），１．８７－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．８２－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ｍｐ：６８－７２℃．
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［４－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（１４．０ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（２０．３ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で１時間攪拌した後、２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゾニトリル（５．０ｇ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキシミドアミド（５．５６ｇ）を淡黄色固体として得た。
　２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキシミドアミド（５３０ｍｇ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（３００ｍｇ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．１８８ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水酢酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物（４８１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）で溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ　テトラブチルアンモニウムフルオリド－ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／４）にて精製した後、ジエチルエーテルで再結晶し、表題化合物を無色固体として得た（収量：３１７ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１５－１．３７（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．８６－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１９－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．７４－２．８７（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，７．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ｍｐ：１１２－１１４℃．
実施例１１
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－フルオロ－２－メチル－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（５．６ｇ）のジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（８．１３ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で３０分間攪拌した後、２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゾニトリル（５．０ｇ）を加え、８０℃で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキシミドアミド（２．５２ｇ）を淡黄色固体として得た。
　２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキシミドアミド（６１９ｍｇ）に無水酢酸（１６ｍＬ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／４）にて精製した後、ジエチルエーテルで再結晶し、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：７２．１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．８６－２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．２，７．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ｍｐ：１０８－１１０℃．
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ）－１－｛３－フルオロ－４－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－メチルフェニル｝－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（１４．０ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（２０．３ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で１時間攪拌した後、２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゾニトリル（５．０ｇ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキシミドアミド（５．５６ｇ）を淡黄色固体として得た。
　２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキシミドアミド（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１６６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、２－アセトキシイソブチリルクロリド（２１０ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物（５０３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ　テトラブチルアンモニウムフルオリド－ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加え、室温で７８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／４）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：６７．４ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．７４（６Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８９－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．７９－２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，７．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例１３
３，３，５－トリメチル－１－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］ピロリジン－２，４－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　３，３，５－トリメチルピロリジン－２，４－ジオン（３２．５ｍｇ）および３－（４－ブロモフェニル）－５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（５５ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１１ｍｇ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５ｍｇ）を加えて、アルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／２）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：２３．１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１４
ｒａｃ－（４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－３，３，５－トリメチル－１－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］ピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例１３で得た３，３，５－トリメチル－１－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］ピロリジン－２，４－ジオン（１５．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ　Ｌ－セレクトライド－ＴＨＦ溶液（０．１ｍＬ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製することで表題化合物を無色固体として得た（収量：８．３ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），４．０３－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ｍｐ：１７７－１８０℃．
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（４．１６ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（６．０３ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で１時間攪拌した後、２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（１．５ｇ）を加え、８０℃で１００時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（１．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
　２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（６００ｍｇ）に無水酢酸（１５ｍＬ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：７４．６ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９１－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．１６－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．６３（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
実施例１６
３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（４．１６ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（６．０３ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で１時間攪拌した後、２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（１．５ｇ）を加え、８０℃で１００時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（１．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
　２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２７４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にクロログリオキシル酸エチル（０．２３５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水酢酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／２）にて精製し、エチル　３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（１６８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
　エチル　３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（１６８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で９６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：２９．６ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４５－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．６５（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
ｍｐ：１６６－１６８℃．
実施例１７
（６Ｓ，７Ｒ）－７－ヒドロキシ－６－メチル－５－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（８３．４ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）および４－［（６Ｓ，７Ｒ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－４－オキソ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタ－５－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２４ｍｇ）を加え、１００℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に無水酢酸（８ｍＬ）を加え、６０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／８）にて精製し、（６Ｓ，７Ｒ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－５－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（１４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
　（６Ｓ，７Ｒ）－７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－６－メチル－５－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－オン（８５．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）－エタノール（４ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→０／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２２．２ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０－１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２７－１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１０－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３３－４．４４（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
実施例１８
エチル　３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　エチル　３－｛４－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（３３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）－エタノール（４ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／４）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２２５ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９－１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．１Ｈｚ），４．０６－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
実施例１９
３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例１８で得たエチル　３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（３３８ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／９）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：１１７ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．５Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．１Ｈｚ），４．０６－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．４２（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ｍｐ：１９５－１９９℃．
実施例２０
３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例２３で得たエチル　３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（１８４ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→０／１）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：４２．８ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０－１．８７（３Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．８Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．４Ｈｚ），４．１０－４．２１（１Ｈ，ｍ），４．６２－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．８３－５．９５（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２１
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［４－（５－シアノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－フルオロフェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－イル　トリフルオロアセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例４で得た３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（９０．６ｍｇ）およびピリジン（０．０６ｍＬ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．０７１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（収量：１０９ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．５７（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．６１（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．１７（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ｍｐ：１０５－１０６℃．
実施例２２
エチル　３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（５．６ｇ）のジメチルスルホキシド（４５ｍＬ）溶液を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（８．１３ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で３０分間攪拌した後、２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゾニトリル（２．０ｇ）を加え、８０℃で７２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキサミド（２．５２ｇ）を淡黄色固体として得た。
　２－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルベンゼンカルボキサミド（１．９ｇ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）にクロログリオキシル酸エチル（０．９５ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／３）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：１．８５ｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８７－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．８２－２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８１－３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例２３
エチル　３－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－２－エチル－３－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－１－イル］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　エチル　３－｛４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシラート（２７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）－エタノール（４ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（４ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／９）にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１９６ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０－１．８４（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．８Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．４Ｈｚ），４．０８－４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６３－４．７５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２４
（４Ｓ，５Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）フェニル］－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　（４Ｓ，５Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（６６．１ｍｇ）、（３－メチルチオフェン－２－イル）ボロン酸（４６ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．０ｍｇ）、X-Phos（１８ｍｇ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ）のジメトキシエタン（２．０ｍＬ）－Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）縣濁液をマイクロウェーブ照射下、１１５℃で３０分間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル＝１０／１→１／３）およびＨＰＬＣで精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３．１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２３－１．２８（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．２Ｈｚ），４．０２－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，５．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２１－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３５－７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
実施例２５
（４Ｓ，５Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　塩化ヒドロキシルアンモニウム（２．８１ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍＬ）を５０℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム（４．０７ｇ）をゆっくり加えた。５０℃で３０分間攪拌した後、（４Ｓ，５Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－エチルピロリジン－２－オンを用いて、参考例２０と同様の方法で合成した４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロベンゾニトリル（１．５３ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（１．６４ｇ）を淡黄色固体として得た。
　４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－２－エチル－５－オキソピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（１．６４ｇ）の無水酢酸溶液（２０ｍＬ）を８０℃で３時間攪拌し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／４）で精製した。得られた淡黄色油状物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ　テトラブチルアンモニウムフルオリド－ＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１→１／９）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：４２７ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６２－１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５８－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．３Ｈｚ），４．０７－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５８－４．６９（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２６
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－５－エチル－４－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　ジイソプロピルアミン（０．１５４ｍＬ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を－７８℃に冷却し、１．６ｍｏｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（０．６８１ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。続いて、実施例２５で得た（４Ｓ，５Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１３４．８ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を滴下した後、さらに－７８℃で３０分間攪拌した。反応液に－７８℃でヨウ化メチル（０．１３０ｍＬ）を滴下し、０℃から－５０℃で１５時間攪拌した後、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→１／４）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１４．７ｍｇ、収率：１０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６５－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１４－４．３４（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例２７
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］安息香酸（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）－イソプロパノール（５ｍＬ）混合液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（８８０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／４）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシラートを無色油状物として得た（２９７ｍｇ）。
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（２９７ｍｇ）のメタノール溶液中（５ｍＬ）に、４ｍｏｌ／Ｌ　塩化水素－メタノール溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌し、減圧濃縮した。残留物をオルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）に溶解し、トシル酸一水和物（５ｍｇ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→１／９）で精製し、表題化合物を無色固体物として得た（収量：８８ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｓ），１．９３－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，８．７Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．１７－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．６４（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
実施例２８
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－フルオロ－２－メチル－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチル安息香酸（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）－イソプロパノール（５ｍＬ）混合液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４６ｍｇ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド（７２５ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／３）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシラートを無色固体物として得た（７７０ｍｇ）。
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート（２２１ｍｇ）のエタノール溶液（４ｍＬ）中に、６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（４．０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をオルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）に溶解し、トシル酸一水和物（３ｍｇ）を加え、１００℃で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル－ヘキサンに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーで濾過した。濾液を減圧濃縮した後、残留物をオルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）に溶解し、１４０℃で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→１／９）および薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：５．１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．９０－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，９．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
実施例２９
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（４８．９ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（８３ｍｇ）、X-Phos（１４ｍｇ）、酢酸パラジウム（３．２ｍｇ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）－水（０．２ｍＬ）混合液をマイクロウェーブ照射下、１２０℃で３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３３／１→１／２）で精製した後、ヘキサン－ジエチルエーテルから再結晶することで表題化合物を無色固体として得た（収量：１０．６ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｓ），１．８８－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．２４（１Ｈ，ｍ），３．１１－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．６１（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２４－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．８１－７．８８（２Ｈ，ｍ）．
実施例３０
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（１Ｈ－ピロール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（４８．３ｍｇ）、｛１－［トリス（１－メチルエチル）シリル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝ボロン酸（７６ｍｇ）、X-Phos（１４ｍｇ）、酢酸パラジウム（３．２ｍｇ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）－水（０．２ｍＬ）混合液をマイクロウェーブ照射下、１１０℃で１５分間攪拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン／酢酸エチル＝８／１→１／４）で精製し、（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－｛１－［トリス（１－メチルエチル）シリル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝フェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールを無色油状物として得た（３３．１ｍｇ）。
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－｛１－［トリス（１－メチルエチル）シリル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝フェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（３３．１ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、６ｍｏｌ／Ｌ　塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→１／２）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：７．１ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．４３－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８９－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．２０（１Ｈ，ｍ），３．１１－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５７（２Ｈ，ｍ），６．４３－６．５５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７８－６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０５－７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．３６（１Ｈ，ｍ），８．１６－８．３０（１Ｈ，ｍ）．
実施例３１
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（５０ｍｇ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６０ｍｇ）、X-Phos（１４ｍｇ）、酢酸パラジウム（３．２ｍｇ）および炭酸セシウム（２００ｍｇ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）－水（０．２ｍＬ）混合液をマイクロウェーブ照射下、１００℃で３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１／２）および薄層クロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色固体として得た（収量：２．７ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．８７－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，８．７Ｈｚ），３．１１－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
実施例３２
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（２，４－ジメチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールの０．１２ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）に、２，４－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－チアゾール（２８．７ｍｇ）、X-Phosの０．０２４ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ）および炭酸セシウムの３ｍｏｌ／Ｌ　水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００～１２０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水で抽出し、有機層を分離し、減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：１１．７ｍｇ、収率：５８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（イソオキサゾール－４－イル）フェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールの０．１２ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキエタン溶液（０．５０ｍＬ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（２３．４ｍｇ）、X-Phosの０．０２４ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）および酢酸パラジウム（２ｍｇ）を用いて、実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：５．１ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールの０．１２ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）、１，３，５－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２８．３ｍｇ）、X-Phosの０．０２４ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）および酢酸パラジウム（２ｍｇ）を用いて、実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：２．０ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールの０．１２ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキエタン溶液（０．５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシラート（３８．７ｍｇ）、X-Phosの０．０２４ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）および酢酸パラジウム（２ｍｇ）を用いて、実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：６．７ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールの０．１２ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキエタン溶液（０．５０ｍＬ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５．０ｍｇ）、X-Phosの０．０２４ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキエタン溶液（０．５０ｍＬ）および酢酸パラジウム（２ｍｇ）を用いて、実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：８．７ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（フラン－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールの０．１２ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）、フラン－３－イルボロン酸（１３．４ｍｇ）、X-Phosの０．０２４ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）および酢酸パラジウム（２ｍｇ）を用いて、実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３．１ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
１－（５－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝チオフェン－２－イル）エタノン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オールの０．１２ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）、（５－アセチルチオフェン－２－イル）ボロン酸（２０．４ｍｇ）、X-Phosの０．０２４ｍｏｌ／Ｌ　ジメトキシエタン溶液（０．５０ｍＬ）および酢酸パラジウム（２ｍｇ）を用いて、実施例３２と同様の操作を行い、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３．６ｍｇ）。
ＭＳ（ｍ/ｚ）：３５０(Ｍ＋Ｈ)
実施例３９
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（１２２ｍｇ）、（３－メチルチオフェン－２－イル）ボロン酸（７１．６ｍｇ）、X-Phos（２７ｍｇ）、酢酸パラジウム（７．０ｍｇ）および炭酸セシウム（２７８ｍｇ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）－水（０．２ｍＬ）混合液をマイクロウェーブ照射下、１１５℃で３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／２）およびＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：４．３ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９０－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．０８－２．２３（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．６４（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
実施例４０
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［４－（４－ブロモチオフェン－３－イル）－３－クロロフェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（１１３ｍｇ）、（４－ブロモチオフェン－３－イル）ボロン酸（１３３ｍｇ）、X-Phos（３１ｍｇ）、酢酸パラジウム（７．３ｍｇ）および炭酸セシウム（３００ｍｇ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）－水（０．２ｍＬ）混合液をマイクロウェーブ照射下、１１５℃で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１／３）およびＨＰＬＣで精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（収量：２４．４ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８８－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ），３．１３－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．６１（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
実施例４１
５－｛２－クロロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］フェニル｝チオフェン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　（２Ｓ，３Ｓ）－１－（３－クロロ－４－ヨードフェニル）－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール（２００ｍｇ）、（５－シアノチオフェン－２－イル）ボロン酸（１１３ｍｇ）、酢酸パラジウム（１２．８ｍｇ）、X-Phos（５４．２ｍｇ）および炭酸セシウム（５５６ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）－水（１ｍＬ）懸濁液を、マイクロウェーブ照射下、１００℃で２時間撹拌した。室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝９/１→２/８）およびＨＰＬＣを用いて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（収量：６ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．９２－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２４（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５９（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
実施例４２
（４Ｓ，５Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－４－ヒドロキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－５－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－イル］－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（１４０ｍｇ）を無水酢酸（５ｍＬ）に溶解した後、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→酢酸エチル）で精製した。得られた残渣をテトラヒドフラン（５ｍＬ）に溶解した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ　テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．９０ｍＬ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１０/１→酢酸エチル）で精製後、更にＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色油状物として得た（収量：３ｍｇ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３０－２．５１（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７４（４Ｈ，ｍ），２．８１－３．０２（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
試験例１　AR結合阻害試験（野生型）
　野生型を有するアンドロゲン受容体(AR)を含む溶液に３ｎＭのラジオラベルミボレロンおよび１００ｎＭの被験化合物を加え、４℃で３時間インキュベーションした後、デキストラン/チャーコール法にてB (Bound) / F (Free)分離した。Bのラベルカウントを測定し、被験化合物の阻害率を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
試験例２　Cos７細胞を用いたレポーターアッセイ系での化合物評価
　Cos-７を１５０cm2フラスコに５,０００,０００ cells播き、培養液（１０％Dextran Charcoal (DCC)-Fetal Bovine Serum (FBS)、２ｍＭ　glutamineを含むDMEM培地）中で２４時間培養後、AR遺伝子を含むベクターDNA、およびMMTV(Mouse Mammary Tumor Virus)由来のアンドロゲン応答性プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を結合させたベクターDNAをリポソーム法によってコトランスフェクションした。４時間培養後、細胞を回収し、９６well plateに１０,０００ cells播き３時間培養後、１μＭの５α-ジヒドロテストステロンまたは１００ｎＭの被験化合物を添加して、さらに２４時間培養した後、ルシフェラーゼ活性を測定した。１μＭの５α-ジヒドロテストステロン添加時に誘導されるルシフェラーゼ活性を１００として、被験化合物の誘導率を求めた。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
製剤例１　実施例１記載の化合物含有注射剤
(1)実施例１記載の化合物　　　　　　　　　　　　５.０ｍｇ
(2)食塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０.０ｍｇ
(3)蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　全量２．０ｍＬ
　実施例１記載の化合物（５.０ｍｇ）および食塩（２０.０ｍｇ）を蒸留水に溶解させ、蒸留水を加えて全量２.０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
　本発明化合物は、アンドロゲン受容体調節薬（特にアゴニスト）として優れた作用を有し、アンドロゲンの投与が有効なハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質、骨粗鬆症等の予防・治療に有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－１１７６５３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (22)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
    Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
    Ｒ３は置換基を有していてもよい複素環基；
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
    Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
    Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
    Ｒ７は置換基を有していてもよいアルキル；
    Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基または窒素原子を介する基；
    Ｒ９は酸素原子を介する基；および
    環ＡはＲ６～Ｒ９に加えて、置換基をそれぞれさらに有していてもよい、ピロリジン環またはピペリジン環を示す。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｒ３が、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾリル、または置換基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾリルである、請求項１記載の化合物。
  3. 　Ｒ１が、(1)水素原子または(2)Ｃ１－６アルキル；
    Ｒ２が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
    Ｒ３が、(1)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)Ｃ３－８シクロアルキル、(4)シアノ、(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル、(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(7)カルバモイル、(8)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(9)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を１～３個有していてもよい５員の芳香族複素環基；
    Ｒ４が、水素原子；
    Ｒ５が、水素原子；
    Ｒ６が、水素原子；
    Ｒ７が、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
    Ｒ８が、水素原子またはＣ１－６アルキル；
    Ｒ９が、ハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；
    環Ａが、Ｒ６～Ｒ９に加えて、メチル、エチレンおよびオキソから選ばれる置換基をさらに１～３個有していてもよいピロリジン環である、
    請求項１記載の化合物。
  4. 　式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、
    環Ｂａは置換基を有していてもよい５員の芳香族複素環；
    Ｒ１ａは水素原子またはＣ１－６アルキル；
    Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
    Ｒ７ａはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル；
    Ｒ８ａは水素原子またはＣ１－６アルキル；
    Ｒ９ａはハロゲン原子を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルで置換されていてもよいヒドロキシ；
    Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１－６アルキルを示すか、あるいは
    Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する；
    Ｒ１２ａおよびＲ１３ａはそれぞれ水素原子を示すか、あるいは
    Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは一緒になってオキソを形成する。〕
    で表される、請求項１記載の化合物。
  5. 　環Ｂａが、置換基を有していてもよいチオフェン環、置換基を有していてもよいフラン環、置換基を有していてもよいピラゾール環、置換基を有していてもよいイソオキサゾール環、置換基を有していてもよいチアゾール環、置換基を有していてもよいピロール環、置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾール環、または置換基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾール環である、請求項４記載の化合物。
  6. 　環Ｂａが、
    （１）ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル－カルボニルおよびＣ１－６アルキルから選ばれる置換基を有していてもよいチオフェン環、
    （２）フラン環、
    （３）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよいピラゾール環、
    （４）イソオキサゾール環、
    （５）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよいチアゾール環、
    （６）ピロール環、
    （７）（ａ）ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ１－６アルキル、（ｂ）Ｃ３－８シクロアルキル、(ｃ)シアノ、(ｄ)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、(ｅ)カルバモイル、(ｆ)モノＣ１－６アルキル－カルバモイルおよび(ｇ)モノＣ３－８シクロアルキル－カルバモイルから選ばれる置換基を有していてもよい１，２，４－オキサジアゾール環、または
    （８）Ｃ１－６アルキル基を有していてもよい１，３，４－オキサジアゾール環
    である、請求項４記載の化合物。
  7. 　式（Ｉｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、
    環Ｂｂは５員の芳香族複素環；
    ＲｂはカルバモイルまたはＣ１－６アルキル；
    Ｒ１ｂは水素原子またはＣ１－６アルキル；
    Ｒ２ｂはハロゲン原子；
    Ｒ７ｂはＣ１－６アルキル；
    Ｒ８ｂは水素原子またはＣ１－６アルキル；
    Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂはそれぞれ水素原子を示すか、あるいは
    Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは一緒になってオキソを形成する。〕
    で表される、請求項１記載の化合物。
  8. 　部分構造
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     が、（１）カルバモイルもしくはＣ１－６アルキルで置換されたオキサジアゾール環、または（２）Ｃ１－６アルキルで置換されたチオフェン環である、請求項７記載の化合物。
  9. 　３－｛２－フルオロ－４－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジメチルピロリジン－１－イル］－３－メチルフェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、またはその塩。
  10. 　（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－フルオロ－２－メチル－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩。
  11. 　（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩。
  12. 　（２Ｓ，３Ｓ）－１－［３－クロロ－４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］－２，３－ジメチルピロリジン－３－オール、またはその塩。
  13. 　（４Ｓ，５Ｓ）－1－［３－クロロ－４－（３－メチルチオフェン－２－イル）フェニル］－５－エチル－４－ヒドロキシピロリジン－２－オン、またはその塩。
  14. 　請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  15. 　請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  16. 　アンドロゲン受容体調節剤である、請求項１５記載の医薬。
  17. 　アンドロゲン受容体アゴニストである、請求項１５記載の医薬。
  18. 　臓器選択的アンドロゲン受容体調節剤である、請求項１５記載の医薬。
  19. 　ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤である、請求項１５記載の医薬。
  20. 　体力低下抑制剤、筋力増強剤、筋肉増加剤、悪液質抑制剤、体重減少抑制剤、前立腺肥大症、筋萎縮障害、疾患に起因する筋肉減少の予防・治療剤、前立腺の重量低下剤である、請求項１５記載の医薬。
  21. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療方法。
  22. 　ハイポゴナディズム、男性更年期障害、体力低下、悪液質または骨粗鬆症の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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