WO2009118173A1 - Substituierte spirocyclische cyclohexan-derivate - Google Patents

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cyclohexane
amine
spiro
indole
phenyl
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Saskia Zemolka
Bert Nolte
Sven Frormann
Claudia Hinze
Klaus Linz
Wolfgang Schröder
Werner Englberger
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
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Grünenthal GmbH
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    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to substituted spirocyclic cyclohexane derivatives which have an affinity for the ⁇ -opioid receptor and the ORL1 receptor, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • Spirocyclic cyclohexane derivatives which have affinity for the ⁇ -opioid receptor and the ORL1 receptor are known in the art.
  • the known compounds sometimes exhibit some affinity for the hERG ion channel, for the L-type calcium ion channel (phenylalkylamine, benzothiazepine, dihydropyridine binding sites) or for the sodium channel in the BTX assay (batrachotoxin) each can be interpreted as an indication of cardiovascular side effects.
  • many of the known compounds show only low solubility in aqueous media, resulting in, i.a. may have a negative impact on bioavailability.
  • the chemical stability of the known compounds is often insufficient.
  • the compounds sometimes do not show adequate pH, UV or oxidation stability. may have a negative effect on storage stability and also on oral bioavailability.
  • some of the known compounds have an unfavorable PK / PD (pharmacokinetic / pharmacodynamic) profile, which is evident, e.g. in too long duration of action can show.
  • the metabolic stability of the known compounds seems to be in need of improvement. Improved metabolic stability may indicate increased bioavailability. A weak or non-existent interaction with transporter molecules involved in the uptake and excretion of drugs is also indicative of improved bioavailability and, at best, low drug-drug turnover. Evaluate effects. Furthermore, the interactions with the enzymes involved in the degradation and excretion of drugs should also be as low as possible, since such test results also indicate that little or no drug interactions are to be expected.
  • the invention has for its object to provide compounds which are suitable for pharmaceutical purposes and have advantages over the compounds of the prior art.
  • substituted spirocyclic cyclohexane derivatives can be prepared which have an affinity for the ⁇ -opioid receptor and the ORL1 receptor.
  • the invention relates to compounds of the general formula (1),
  • W is -NR 4 -, -O- or -S-, preferably -NR 4 - or -O-;
  • R 0 is each independently C 1-8 aliphatic, C 3-12 cycloaliphatic, aryl, heteroaryl, C 1-8 aliphatic C 3-12 cycloaliphatic, C 1-8 aliphatic Aryl, C 1-8 aliphatic heteroaryl, C 3-8 cycloaliphatic C 1-8 aliphatic, Cs-C cycloaliphatic aryl, or C 3-8 cycloaliphatic heteroaryl;
  • R 1 and R 2 independently represent -H or -R 0 ; or R 1 and R 2 together are -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 - or - (CH 2 ) 3-6 -;
  • R 3 is -R 0 ;
  • Each R 12 is independently -H, -R 0 , -OR 13 , or -NR 14 R 15 ;
  • Each R 13 is independently -H or R 0 ;
  • R 14 and R 15 are independently -H or R 0 ; or R 14 and R 15 together are -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 NR 16 CH 2 CH 2 - or - (CH 2 ) 3-6 -;
  • R 16 is -H or -C 1-6 -aliphatic
  • Aryl is in each case independently a carbocyclic ring system having at least one aromatic ring, but without heteroatoms in this ring, wherein the aryl radicals may optionally be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems and each aryl radical is unsubstituted or may be monosubstituted or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and in any and possible position of the aryl;
  • Heteroaryl is a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different nitrogen, oxygen or sulfur, and the heterocycle is unsubstituted or may be mono- or polysubstituted; in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and in any and possible position of the heteroaryl; and wherein the heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system; wherein with respect to "aryl” and “heteroaryl” by “mono- or polysubstituted” the one or more substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system by substituents selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I , -CN, -NO 2 , -CHO, O, -R 0 , -C (O) R 0 , -C (O) H, -C (O
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 When summarizing various radicals, for example R 7 , R 8 , R 9 and R 10 and the summary of radicals on their substituents, such as.
  • substituents such as.
  • a substituent, for example R 13 for two or more radicals, for example R 7 , R 8 , R 9 and R 10 , within a substance assume different meanings.
  • the compounds of the invention show good binding to the ORL1 receptor and the ⁇ -opioid receptor.
  • the compounds according to the invention have a ratio ORL1 / ⁇ affinity of at least 0.1.
  • the ORL1 / ⁇ ratio is defined as 1 / [Ki ( ORL1) / Ki ( ⁇ ) ]. More preferably, the ORL1 / ⁇ ratio is at least 0.2 or at least 0.5, more preferably at least 1, 0 or at least 2.0, more preferably at least 3.0 or at least 4.0, most preferably at least 5.0 or at least 7.5, and most preferably at least 10 or at least 15. In a preferred embodiment, the ORL1 / ⁇ ratio is in the range of zero , 1 to 30, more preferably 0.1 to 25.
  • the compounds of the invention have an ORL1 / ⁇ affinity ratio of greater than 30, more preferably at least 50, even more preferably at least 100, most preferably at least 200, and most preferably at least 300.
  • the compounds according to the invention preferably have a K, value at the ⁇ -opioid receptor of at most 500 nM, more preferably at most 100 nM, even more preferably 50 nM, most preferably at most 10 nM and especially at most 1.0 nM.
  • the compounds of the invention preferably have a K, value at the ORL1 receptor of at most 500 nM, more preferably at most 100 nM, even more preferably 50 nM, most preferably at most 10 nM and especially at most 1.0 nM.
  • the compounds of the invention show efficacy in acute pain models, which is sometimes comparable to the more common stage-3 opioids. At the same time, however, they are distinguished by a significantly better compatibility compared to classical ⁇ -opioids.
  • the compounds according to the invention show markedly higher efficacy in mono- and polyneuropathic pain models, which is due to synergism of ORL1 and ⁇ -opioid components.
  • the compounds according to the invention exhibit a substantial, preferably complete, separation of antiallodynic or antihyperalgesic action and antinociceptive effect in neuropathic animals.
  • the compounds of the present invention show a marked increase in the effects of acute pain in animal models of chronic inflammatory pain (including carrageenan or CFA-induced hyperalgesia, visceral inflammatory pain).
  • ⁇ -opioidative side effects including respiratory depression, opioid-induced hyperalgesia, physical dependence / withdrawal, psychological dependence / addiction
  • side effects including respiratory depression, opioid-induced hyperalgesia, physical dependence / withdrawal, psychological dependence / addiction
  • side effects including respiratory depression, opioid-induced hyperalgesia, physical dependence / withdrawal, psychological dependence / addiction
  • side effects including respiratory depression, opioid-induced hyperalgesia, physical dependence / withdrawal, psychological dependence / addiction
  • the mixed ORL1 / ⁇ agonists are characterized by significantly increased safety margins compared to pure ⁇ -opioids. This results in a significantly enlarged "therapeutic window" in the treatment of pain conditions, preferably chronic pain, more preferably neuropathic pain.
  • Preferred embodiments of the compounds of the general formula (1) according to the invention have the general formula (1.1), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) or (1.7):
  • a preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3) or (1.1.4)
  • Another preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (1.2.1), (1.2.2), (1.2.3) or (1.2.4)
  • Another preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (1.3.1), (1.3.2), (1.3.3) or (1.3.4)
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (1.4.1), (1.4.2), (1.4.3) or (1.4.4)
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (1.5.1), (1.5.2), (1.5.3) or (1.5.4)
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (1.6.1), (1.6.2), (1.6.3) or (1.6.4)
  • a further preferred embodiment of the invention relates to compounds of the general formula (1.7.1), (1.7.2), (1.7.3) or (1.7.4)
  • aryl is -aryl or -Heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • Preferred embodiments of the compounds of the general formula (2) have the general formula (2.1), (2.2), (2.3) or (2.4):
  • R A is -H, -F, -Cl, -CN or -CH 3 , preferably -H.
  • W is preferably -NH-.
  • Particularly preferred embodiments of the compounds of the general formula (2.1) have the general formula (2.1.1) and particularly preferred embodiments of the compounds of the general formula (2.4) have the general formula (2.4.1):
  • X is -O- or -NR 17 -, preferably -O- or -NH-;
  • Each R 0 is independently C 1-8 aliphatic, C 3-12 cycloaliphatic, aryl, heteroaryl, C 1-8 aliphatic
  • R 1 is -CH 3 ;
  • R 2 is -H or -CH 3 ;
  • R 8 is -H or -F
  • Each R 12 is independently -H, -R 0 , -OR 13 , or -NR 14 R 15 ;
  • Each R 13 is independently -H or R 0 ;
  • R 14 and R 15 are independently -H or R 0 ; or R 14 and R 15 together for -
  • R 16 is -H or -C 1-6 -aliphatic
  • Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 ', Y 3 , Y 3 ', Y 4 and Y 4 ' are each independently selected from
  • Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 ', Y 3 , Y 3 ', Y 4 and Y 4 ' is not -H;
  • R A is -H, -F, -Cl, -CN or -CH 3 .
  • Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 ', Y 3 , Y 3 ', Y 4 and Y 4 ' are each independently selected from the group consisting of -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN 1 -NH 2, -NH-C 1-6 aliphatic, -NH-C 3- 8 -Cycloaliphat, -NH-C 1-6 aliphatic-OH, -N (C 1-6 - Aliphatic) 2 , -N (C 3 -8-cycloaliphatic) 2 , -N (C 1-6 -aliphatic-OH) 2 , -NO 2 , -NH-C 1-6 -aliphatic-C 3-8 -cycloaliphatic , -NH-C 1-6 -aliphatic-aryl, -NH-C 1-6 -aliphatic-heteroaryl, -NH-aryl, -NH-NH
  • Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 ', Y 3 , Y 3 ', Y 4 and Y 4 ' are each independently selected from the group consisting of -H, -F, -Cl, -Br 1 -I 1 -CN, -C 1-6 -Aliphat, -C 1-6 -Aliphat- NHC 1-6 -Aliphat, -C 1-6 -Aliphat-N (C 1-8 -Aliphat) 2l -C 1 -6- Cycloaliphatic, -C 1-6 -aliphatic-C 3-8 -cyclo-aliphatic, -C 1-6 -aliphatic-aryl, -C 1-6 -aliphatic-heteroaryl, -SC 1-8 -aliphatic, -S-aryl, -aryl or -heteroaryl.
  • Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 ', Y 3 , Y 3 ', Y 4 and Y 4 ' are each independently selected from the group consisting of -H, -F, -Cl, -C C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 1-6 -alkyl, -NH-C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkyl-N (C 1-6 -alkyl) 2 , -Aryl, -C 1-6 -alkyl-aryl, -SC 1-6 -alkyl and -S-aryl.
  • Preferred representatives are the compounds E-1 to E-9, in which X is -O- or -NH- in each case:
  • one of the radicals Yi, Yi ⁇ Y 2, Y 2 ', Y 3, Y 3', Y 4 and Y 4 ' preferably Y 1, Y 1', Y 3 or Y 3 ', for aryl (preferably -phenyl or 4-fluoro-phenyl) or -C 1-6 -aliphatic-aryl (preferably -benzyl or 4-fluoro-benzyl) and the remaining radicals are -H.
  • Preferred representatives are the compounds E-10 to E-13, in which X is -O- or -NH- in each case:
  • one of the radicals Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 ', Y 3 . Y 3 1 . Y 4 and Y 4 ' preferably Y 1 , Y 1 ", Y 3 or Y 3 ', or are two of the radicals Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 ', Y 3, Y 3 ', Y 4 and Y 4 1 each is -F and the remainder are -H.
  • Preferred representatives are the compounds E-14 to E-17, in which X is -O- or -NH-:
  • one of the radicals Y 1 , Y 1 ', Y 2 , Y 2 1 . Y 3 . Y 3 ', Y 4 and Y 4 ' preferably Y 1 , Y 1 ', Y 3 or Y 3 ', for -SC 1-6 -aliphatic (preferably - SC 1-6 alkyl), -S-aryl (preferably -S-phenyl) or -C 1 . 6- aliphatic-N (C 1-6 -aliphatic) 2 (preferably -C 1-6 -alkyl-N (C 1-6 -alkyl) 2 ) and the remaining radicals are -H.
  • Preferred representatives are the compounds E-18 to E-20, in which X is -O- or -NH- in each case:
  • R 0 is preferably each independently C 1-8 aliphatic, C 3-12 cycloaliphatic, aryl, heteroaryl, C 1-8 aliphatic C 3-12 cycloaliphatic, C 1-8 Aliphatic aryl or -C 1-8 aliphatic heteroaryl.
  • C 1-8 aliphatic C 3-12 cycloaliphatic, C 1-8 aliphatic aryl or C 1-8 aliphatic heteroaryl mean that the radicals C 3-12 cycloaliphatic, aryl or heteroaryl are each bonded via a divalent bridge -C 1-8 -aliphatic.
  • R 1 and R 2 are independently -H; -C 1-6 aliphatic; -C 3-8 -cyclo-aliphatic, -C 1-6 -aliphatic-aryl, -C 1-6 -aliphatic-C 3-8 -cycloaliphatic or -C 1-6 -aliphatic-heteroaryl; or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 NR 11 CH 2 CH 2 - or - (CHz) 3-6 -.
  • R 1 and R 2 are independently -H; -C 1-5 aliphatic; or the radicals R 1 and R 2 together form a ring and are -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 NR 11 - CH 2 CH 2 - or - (CH 2 ) 3-6 -, wherein R 11 is preferably -H or -C 1-5 -aliphatic.
  • R 1 and R 2 independently of one another, are -CH 3 or -H, where R 1 and R 2 are not simultaneously -H; or R 1 and R 2 form a ring and are - (CH 2 ) 3-4 -.
  • R 3 is C 1-8 aliphatic, C 3-8 cycloaliphatic, aryl, heteroaryl; or -aryl-heteroaryl or -C 3-8 -cycloaliphatic bonded in each case via a -C 1-3 -aliphatic group.
  • R 3 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, thiophene, benzothio phenyl, furyl, benzofuranyl, benzodioxolanyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; -C 5-6 -cycloaliphatic, -phenyl, -naphthyl, -anthracenyl, -thiophenyl, -benzothiophenyl, -pyridyl, -furyl, -benzofuranyl,
  • R 3 is propyl, butyl, pentyl, hexyl, phenyl, furyl, thiophenyl, naphthyl, benzyl, benzofuranyl, indolyl, indanyl, benzodioxanyl, benzodioxolanyl, pyridyl, Pyrimidyl, pyrazinyl, triazolyl or benzothiophenyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; phenyl, furyl or thiophenyl bonded via a saturated, unbranched C 1-3 -aliphatic group, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • R 3 is propyl, butyl, pentyl, hexyl, phenyl, phenethyl, thiophenyl, pyridyl, triazolyl, benzothiophenyl or benzyl, each substituted or unsubstituted, most preferably propyl, 3-methoxypropyl, butyl, pentyl, hexyl, phenyl, 3-methylphenyl, 3-fluorophenyl, benzo [1,3] -dioxolyl, thienyl, benzothiophenyl, 4-chlorobenzyl, Benzyl, 3-chlorobenzyl, 4-methylbenzyl, 2-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 3-methylbenzyl, 2-methylbenzyl, 3-fluorobenzyl, 2-fluorobenzyl, 1-methyl 1, 2,4-triazolyl or phenethyl.
  • R 3 is butyl, ethyl, 3-methoxypropyl, benzothiophenyl, phenyl, 3-methylphenyl, 3-fluorophenyl, benzo [1,3-dioxolyl, -benzyl, -1- Methyl-1, 2,4-triazolyl, thienyl or phenethyl.
  • R 3 is phenyl, benzyl or phenethyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted on the ring; C 1-5 aliphatic, C 4-6 cycloaliphatic, pyridyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, -1, 2,4, triazolyl or benzimidazolyl unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • R 3 is phenyl, benzyl, phenethyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, imidazolyl, -1,4,4-triazolyl, benzimidazolyl or benzyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with F, -Cl, -Br, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -NH 2 , -NO 2 , -SH, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 or - N (CH 3 ) 2 ; Ethyl, n-propyl, -2-propyl, allyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, -neo -Pentyl, -
  • R 3 is phenyl, unsubstituted or monosubstituted with -F, -Cl, -CN, -CH 3 ; thienyl; -Ethyl, -n-propyl or -n-butyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted with -OCH 3 , -OH or -OC 2 H 5 , in particular with -OCH 3 .
  • R 4 is -H; C 1-6 aliphatic, aryl, heteroaryl, C 1-6 aliphatic aryl, C 1-6 aliphatic heteroaryl or C 1-6 aliphatic cycloaliphatic, COR 12 or SO 2 R 12 .
  • R 4 is -H.
  • R 5 is preferably -H 1 -C 1-5 -aliphatic or -COOR 13 . More preferably R 5 is -CH 3 , -CH 2 OH 1 -COOH or -COOCH 3 . Most preferably, R 5 is -H.
  • R 6 is -H, C 1-5 -aliphatic, -aryl or -aryl linked via a C 1-3 -aliphatic group (bridge). More preferably R 6 is -H, -CH 3 , -phenyl or -benzyl. Most preferably, R 6 is -H.
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 each independently represent -H 1 -F 1 -Cl, -Br 1 -I, -NO 2 , -CF 3 , -OR 13 , -SR 13 , -SO 2 R 13 , -SO 2 OR 13 , -CN, -COOR 13 , -NR 14 R 15 ; C 1-5 aliphatic, C 3-8 cycloaliphatic; Aryl or heteroaryl; or -Aryl, -C 3-8 -cycloaliphatic or -heteroaryl bonded in each case via C 1-3 -aliphatic.
  • R 7, R 8, R 9 and R 10 are each independently of one another -H, -methyl, -ethyl, -propyl, -butyl, -pyridyl, -O-benzyl, -F, -Cl, -Br, - I, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -COOH, -CO-OCH 3 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 or -NO 2 .
  • R 7 , R 8, R 9 and R 10 are each independently of one another -H, -F, -OH, -CH 3 , -Cl 1 -OCH 3 , -Br or -NO 2 .
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are -H.
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are -H and the remainder, preferably R 8 or R 9 , is other than -H 1, preferably -F, -Cl 1 -OH or -OCH 3 .
  • two of the radicals R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are -H and the remaining two radicals are not equal to -H.
  • R 13 is -H, -C 1-5 aliphatic, -C 3-8 -Cycloaliphat, -aryl or -heteroaryl; or -Aryl, -C 3-8 -cycloaliphat or -Heteroaryl bonded via -C 1-3 -aliphatic in each case.
  • R 14 and R 15 independently of one another are -H, -C 1-5 -aliphat, -C 3-8 -cycloalkyl, -aryl or -heteroaryl; or -Aryl, -C 3-8 -cycloalkyl or -heteroaryl bonded in each case via C 1-3 -aliphatic; or R 14 and R 15 together form -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 N-R 16 CH 2 CH 2 - or - (CH 2 ) 3-6 -.
  • R 16 is -H or -C 1-5 -aliphatic.
  • R 17 is -H, -R 0 , (preferably -C 1-8 -aliphatic), -COR 12 or -SO 2 R 12 .
  • R 18 and R 19 each independently represent -H, -C 1-5 -aliphat, -C 3-8 -cycloaliphatic, -aryl or -Heteroaryl; or -Aryl, -C 3-8 -cycloaliphatic or -heteroaryl bonded in each case via C 1-3 -aliphatic.
  • Particularly preferred are R 18 and R 19 -H.
  • hydrocarbon radicals are divided into aliphatic hydrocarbon radicals on the one hand and aromatic hydrocarbon radicals on the other.
  • cycloaliphatic includes pure aliphatic carbocycles (e.g., cyclohexyl), pure aliphatic heterocycles (e.g., piperidyl or piperazyl), and non-aromatic, multicyclic, optionally mixed systems (e.g., decalinyl, decahydroquinolinyl).
  • the assignment of multicyclic, at least partially aromatic systems preferably depends on whether at least one aromatic ring of the multicyclic system has at least one heteroatom (usually N, O or S) in the ring. If at least one such heteroatom is present in this ring, it is preferably a "heteroaryl" (even if a further carbocyclic aromatic or non-aromatic ring with or without heteroatom is optionally present as an additionally present cycle of the multicyclic system); If no such heteroatom is present in any of the several aromatic rings of the multicyclic system, it is preferably "aryl" (even if a ring heteroatom is present in an optionally additionally present non-aromatic cycle of the multicyclic system).
  • C 1-3 -aliphatic comprises, depending on the context of meaning, for example both C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkenyl and C 1-3 alkynyl as well as, for example, -C 1-3 - alkylene, C 1-3 alkenylene and C 1-3 alkynylene.
  • aliphatic includes acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which may be branched or straight-chain, ie, alkanyls, alkenyls, and alkynyls.
  • Preferred substituted monovalent aliphatic compounds include -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CHOHCH 3 , -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3, and -CH 2 N (CH 3 ) 2 .
  • Preferred substituted divalent aliphatic compounds include -CF 2 -, -CF 2 CF 2 -, -CH 2 CHOH-, -CHOHCH 2 - and -CH 2 CHOHCH 2 -. Particularly preferred are methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl
  • cycloaliphatic is in each case a saturated or a mono- or polyunsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, aliphatic (ie non-aromatic), mono- or multicyclic hydrocarbon radical.
  • the number of ring carbon atoms is preferably within the given range (ie, a "C 3-8 " cycloaliphatic preferably has 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ring carbon atoms).
  • C 3-8 cycloaliphatic is preferably a cyclic hydrocarbon having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ring carbon atoms, saturated or unsaturated, but not aromatic, optionally with one or two carbon atoms independently of one another Heteroatom S, N or O are replaced.
  • C 3-8 cycloaliphatic is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, but also tetrahydropyranyl, dioxanyl, dioxolanyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolinonyl and pyrrolidinyl.
  • Multiple substitution can be with the same or different substituents. Possibly. a substituent may also be substituted for its part; for example, -OAliphat also includes -OCH 2 CH 2 O- CH 2 CH 2 OH.
  • aliphatic or cycloaliphatic compounds are substituted by -F 1 -Cl, -Br, -I, -CN 1 -CH 3 , -C 2 H 5 , -NH 21 -NO 2 , -SH 1 -CF 3 , it is preferred -OH 1 -OCH 3 , -OC 2 H 5 or -N (CH 3 ) 2 . It is very particularly preferred if aliphatic or cycloaliphatic are substituted by -OH, -OCH 3 or -OC 2 H 5 .
  • Aryl is preferably in each case independently a carbocyclic ring system having at least one aromatic ring, but without heteroatoms in this ring, where the aryl radicals may optionally be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems and each aryl radical is unsubstituted or may be mono- or polysubstituted, wherein the aryl substituents may be the same or different and in any arbitrary and possible position of the aryl.
  • Preferred aryls are phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluoranthenyl, fluorenyl, indanyl and tetralinyl.
  • aryl and naphthyl are phenyl and naphthyl.
  • Preferred substituted aryls are 2-fluoro-phenyl, 3-fluoro-phenyl, 4-fluoro-phenyl, 2,3-difluoro-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 3,4-difluoro-phenyl, 2-chloro-phenyl Phenyl, 3-chloro-phenyl, 4-chloro-phenyl, 2,3-dichloro-phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 3,4-dichloro-phenyl, 2-methoxy-phenyl, 3-methoxy-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 2,3-dimethoxy-phenyl, 2,4-dimethoxy-phenyl, 3,4-dimethoxy-phenyl, 2-methyl-phenyl, 3-methyl-phenyl, 4-methyl-phenyl, 2, 3-dimethyl-phenyl, 2,4-dimethyl-phenyl and 3,4-dimethyl-
  • heteroaryl is a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms wherein the heteroatoms are the same or different nitrogen, oxygen or sulfur and the heterocycle is unsubstituted or in - or may be substituted several times; in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be identical or different and in any desired and possible position of the heteroaryl; and wherein the heterocycle may also be part of a bi- or polycyclic system.
  • Heteroaryl is preferably selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzooxadiazolyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl, pyrazolyl , Imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazoyl, Pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, carbazolyl, phenazinyl, phenothiazinyl or
  • aryl or “heteroaryl”, by “mono- or polysubstituted” is meant the single or multiple, e.g. two-, three-, four- or five-fold, substitution of one or more hydrogen atoms of the ring system.
  • substituents are -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC ⁇ -alkyl.
  • the compounds of the invention may be in the form of a single stereoisomer or mixture thereof, the free compounds and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates.
  • the compounds according to the invention may be chiral or achiral, depending on the substitution pattern.
  • the compounds according to the invention are isomers in which the substitution pattern on the spiro-cyclohexane ring system can also be designated cis / trans, Z / E or syn / anti.
  • “Cis-trans isomers” are a subset of stereoisomers (configurational isomers).
  • the diastereomeric excess of the cis isomer is at least 50% de, more preferably at least 75% de, even more preferably at least 90% de, most preferably at least 95% de, and most preferably at least 99% de.
  • the diastereomeric excess of the trans isomer is at least 50% de, more preferably at least 75% de, even more preferably at least 90% de, most preferably at least 95% de and especially at least 99% de.
  • Suitable methods for the separation of the isomers are known in the art. As examples, there can be mentioned column chromatography, preparative HPLC and crystallization methods.
  • the compounds according to the invention are chiral, they are preferably in the form of a racemate or in the enriched form of an enantiomer.
  • the enantiomeric excess (ee) of the S-enantiomer is at least 50% ee, more preferably at least 75% ee, even more preferably at least 90% ee, most preferably at least 95% ee, and most preferably at least 99% ee.
  • the enantiomeric excess (ee) of the R-enantiomer is at least 50% ee, more preferably at least 75% ee, even more preferably at least 90% ee, most preferably at least 95% ee, and most preferably at least 99% ee.
  • Suitable methods for separating the enantiomers are known to the person skilled in the art.
  • preparative HPLC on chiral stationary phases and conversion into diastereomeric intermediates can be mentioned.
  • the conversion into diastereomeric intermediates can be carried out, for example, as salt formation with the aid of chiral, enantiomerically pure acids.
  • the salt can then be converted back into the free base or another salt.
  • any reference to the compounds of the invention includes all isomers (e.g., stereoisomers, diastereomers, enantiomers) in any mixture ratio.
  • any reference to the compounds of the invention includes the free compounds (ie, the forms which are not in the form of a salt) and all physiologically acceptable salts.
  • physiologically acceptable salts of the compounds of the invention as salts with anions or acids of the respective compound with inorganic or organic acids, which are physiologically - especially when used in humans and / or mammal - compatible.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline , Hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • Particularly preferred are the hydrochloride, the citrate and the hemicitrate.
  • Physiologically acceptable salts with cations or bases are salts of the respective compound - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which are physiologically compatible - especially when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred are the salts of alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.
  • the compounds of the invention are defined by substituents, for example by R 1 , R 2 and R 3 (substituents of the 1st generation), which in turn are optionally substituted (substituents of the 2nd generation). Depending on the definition, these substituents of the substituents may in turn be substituted again (substituents of the 3rd generation).
  • the 3rd generation substituents may not be substituted again, i. then there are no 4th generation substituents.
  • the substituents of the second generation can not be substituted again, ie there are already no substituents of the 3rd generation.
  • the functional groups for R 0 to R 19 may each be optionally substituted, but the respective substituents may not be substituted again in turn.
  • the substituents of the 1st generation may not be substituted again, ie there are then neither substituents of the 2nd nor 3rd generation substituents.
  • the functional groups for R 0 to R 19 may each be unsubstituted.
  • R 1 and R 2 together form a ring and stand for -CH 2 CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • Particularly preferred are compounds in which R 1 and R 2 form a ring and together are -CH 2 CH 2 CH 2 -.
  • R 3 is phenyl, benzyl or phenethyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted on the ring; C 1-5 alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; -C 4-6 -cycloalkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Pyridyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, -1,4,4-triazolyl or benzimidazolyl unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • R 3 is phenyl, benzyl, phenethyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, imidazolyl, -1,4,4-triazolyl, benzimidazolyl or benzyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -NH 21 -NO 2 , -SH, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 or -N (CH 3 ) 2 ; Ethyl, n-propyl, -2-propyl, allyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, -neo -Pent
  • the R 5 is -H, -CH 3 , -COOH, -COOCH 3 , -CH 2 O-phenyl, where the phenyl radical with -F, -Cl, -Br, -I , -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -NH 2 , -NO 2 , -SH, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 or -N (CH 3 ) 2 can be, or -CH2OH stands. Particular preference is given to compounds in which R 5 is H.
  • R 6 is -H; Methyl, ethyl, -CF 3 , benzyl or phenyl, where the benzyl or phenyl radical with -F, -Cl, -Br, -I 1 -CN, -CH 3 , -C 2 H 5 , -NH 2 , -NO 2 . -SH, -CF 3 , -OH 1 -OCH 3 , -OC 2 H 5 or -N (CH 3 ) 2 may be substituted. Particular preference is given to spirocyclic cyclohexane derivatives in which R 6 is H.
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently -H; C 1-5 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; -F, -Cl, -Br, -I, -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -COOH, -COOCH 3 , -NHCH 3 , -Thienyl, -Pyrimidinyl, -Pyridyl, -N ( CH 3 ) 2 or -NO 2 ; preferably one of R 7 , R 8 , R 9 and R 10 is -H; C 1-5 alkyl, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH 3 ,
  • Preferred embodiments of the compounds according to the invention of the general formulas (1.2.1), (1.2.4), (1.3.1), (1.3.4), (1.4.1), (1.4.4), (1.5.1), (1.5.4), (1.6.1), (1.6.4), (1.7.1) and (1.7.4) have the general formula (1.2.1.1), (1.2.1.2), (1.2.4.1) , (1.2.4.2), (1.3.1.1), (1.3.1.2), (1.3.4.1), (1.3.4.2), (1.4.1.1), (1.4.1.2), (1.4.4.1), ( 1.4.4.2), (1.5.1.1), (1.5.1.2), (1.5.4.1), (1.5.4.2), (1.6.1.1), (1.6.1.2), (1.6.4.1), (1.6. 4.2), (1.7.1.1), (1.7.1.2), (1.7.4.1) and (1.7.4.2): R 8
  • R 1 is -CH 3 ;
  • R 2 is -H or -CH 3 ;
  • R 3 is phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted by -F, -Cl, -CN or
  • R 4 is -H or -COR 12 ;
  • R 8 is -H or -F
  • R 17 is -H or -COR 12 ; and Y 1 , Y 1 ', Y 2 . Y 2 ', Y 3 and Y 4 , when present, are each independently selected from the group consisting of -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN 1 -C 1-6 -aliphatic, -C 1-6 -aliphatic-NHC 1 -
  • the compounds according to the invention act, for example, on the ORL1 receptor relevant in connection with various diseases, so that they are suitable as a pharmaceutical active ingredient in a pharmaceutical.
  • Another object of the invention therefore relates to medicaments containing at least one compound of the invention, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semisolid Dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / Spray plasters or aerosols are administered. The choice of excipients etc.
  • compositions in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Compounds according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous administration preparations.
  • Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the compounds according to the invention with a delay.
  • the compounds of the invention can also be used in parenteral long-term depot forms such as implants or implanted pumps.
  • parenteral long-term depot forms such as implants or implanted pumps.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.00005 to 50 mg / kg, preferably 0.001 to 0.5 mg / kg of at least one compound according to the invention are administered.
  • the medicament contains, in addition to at least one compound according to the invention, also another active substance, in particular an opioid, preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • an opioid preferably a strong opioid, in particular morphine, or an anesthetic, preferably hexobarbital or halothane.
  • a contained compound of the invention is present as a pure diastereomer and / or enantiomer.
  • the ORL1 receptor has been identified in particular in pain. Accordingly, compounds of the invention can be used to prepare a medicament for the treatment of pain, especially acute, neuropathic or chronic pain. Another object of the invention therefore relates to the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, neuropathic or chronic pain.
  • Another object of the invention relates to the use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of anxiety, stress and stress associated syndromes, depression, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, general cognitive dysfunctions, learning and memory disorders (as Nootropic), withdrawal symptoms, alcohol and / or drug and / or drug abuse and / or dependence, sexual dysfunctions, cardiovascular diseases, hypotension, hypertension, tinnitus, pruritus, migraine, deafness, poor intestinal motility, impaired food intake, anorexia, Obesity, locomotory disorders, diarrhea, cachexia, urinary incontinence or as muscle relaxant, anticonvulsant or anesthetic or for co-administration when treated with an opioid analgesic or with an anesthetic, for diuresis or antinatriuresis, anxiolysis, for modulation ofsecuritysinitä t, for modulation of neurotransmitter release and treatment of associated neurodegenerative diseases, for the treatment of withdrawal symptoms and /
  • a compound used to be present as a pure diastereomer and / or enantiomer as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention relates to a method for the treatment, in particular in one of the aforementioned indications, of a non-human mammal or human who or a treatment of pain, especially chronic pain, requires, by administering a therapeutically effective dose of a compound of the invention, or medicament of the invention.
  • Another object of the invention relates to a process for the preparation of the compounds of the invention as set forth in the following description and examples.
  • Substituted cyclohexanedione ketals of type A-3 can be synthesized by methods known to those skilled in the art from known starting materials A-1.
  • the literature describes the oxidation of phenols A-1 by means of hypervalent iodine reagents to the intermediate cyclohexadiene ketones A-2 (Rose et al., Jan. Chem., 74, 1996, 1836).
  • Compounds of formula A-3 may then be prepared from the corresponding ketals A-2 by methods known to those skilled in the art by reduction under hydrogen atmosphere and in the presence of metal catalysts e.g. obtained on rhodium.
  • ⁇ -Substituted cyclohexanedione ketals of general formula A-5 can be obtained by reacting the unsubstituted ketals A-3 with a base, for example lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), potassium hexamethyldisilazide (KHMDS), sodium hydride (NaH), potassium hydride (KH), sodium methoxide (NaOMe), potassium tert-butoxylate (K 1 OBu), amine bases such as diethylamine (HNEt 2 ), diisopropylethylamine (Hünig's base), piperidine, pyrrolidine, proline, and with the corresponding electrophiles z.
  • a base for example lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), potassium hexamethyldisilazide (KHMDS), sodium hydr
  • Dischwefelitatien S-alkyl or S-aryl
  • Aldol-type reactions can also be carried out in an acidic medium.
  • substituents can be introduced by means of a Mannich reaction under acidic conditions (camphor sulfonic acid, p-TosOH, etc.).
  • Structures of formula A-6 can be prepared by reaction of ketones A-3 with amines and acidic reactants Z-H.
  • Suitable reactants Z-H are, for. As hydrogen cyanide, 1, 2,3-triazole, benzotriazole or pyrazole.
  • a particularly preferred route to compounds of structure A-6 is the reaction of ketones with metal cyanides and the corresponding amine in the presence of acid, preferably in an alcohol, at temperatures of from -40 to 60 ° C, preferably at room temperature with alkali metal cyanides in methanol.
  • Another particularly preferred route to compounds of structure A-6 is the reaction of ketones with 1,2,3-triazole and the corresponding amine in the presence of dehydrating conditions, preferably using a water trap at elevated temperature in an inert solvent or using Molsieb or another desiccant.
  • A-6 analog structures with benzotriazole or pyrazole instead of triazole groups can be introduced.
  • ketals A-7 can also be obtained by substitution of suitable leaving groups Z in structures of formula A-6.
  • Suitable leaving groups are preferably cyano groups; 1, 2,3-triazol-1-yl groups.
  • Other suitable leaving groups are M-I-benzo [d] [1, 2,3] triazol-1-yl groups and pyrazol-1-yl groups (Katritzky et al., Synthesis 1989, 66-69).
  • a particularly preferred route to compounds of structure A-7 is the reaction of aminonitriles A-6 with corresponding organometallic compounds, preferably Grignard compounds, preferably in ethers, preferably at RT.
  • the organometallic compounds are either commercially available or can be prepared by known methods.
  • Another particularly preferred route to compounds of structure A-7 is the reaction of aminotriazoles A-6 with corresponding organometallic compounds, preferably Grignard compounds, preferably in ethers, preferably at RT.
  • the organometallic compounds are either commercially available or can be prepared by literature methods.
  • ketal A-7 Compounds of formula A-8 can be liberated from corresponding ketal A-7, or from their salts, by methods known to those skilled in the art by deprotection with acids.
  • X is selected from the group alkyl, alkyl / alkylidene / aryl or alkyl (saturated / unsaturated) substituted alkylidene.
  • the imine A-16 is synthesized from a ketone precursor A-3, which is converted into the building block A-7 and further into A-8 using a nucleophile MR3.
  • the required imine building blocks A-16 can be prepared by a method known to the person skilled in the art (Layer, Chem. Rev., 1963, 8, 489-510).
  • Methods known from the literature eg Maddox et al., J.Med.Chem., 1965, 8, 230-235, Kudzma et al., J.Med.Chem., 1989 , 32, 2534-2542.).
  • Amino acetals A-7.1 having at most one substituent on the nitrogen atom can be prepared by methods known in the art, e.g. be converted by reductive amination, in corresponding amino acetals A-7 with one or two further substituents (R2 ⁇ H) on the nitrogen.
  • Substituted aminocyclohexanones of type A-9 can be synthesized by methods known to those skilled in the art from known starting materials A-8.
  • ⁇ -Substituted aminocyclohexanones of type A-9 can be obtained by reacting the unsubstituted ketals A-8 with a base, for example lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), potassium hexamethyldisilazide (KHMDS) 1 sodium hydride (NaH), potassium hydride (KH ), Sodium methoxide (NaOMe) 1 potassium tert-butoxylate (K 1 OBu) 1 amine bases such as diethylamine (HNEt 2 ), diisopropylethylamine (Hünig's base), piperidine, pyrrolidine, proline, and with the corresponding electrophiles z.
  • a base for example lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), potassium hexamethyldisilazide (KHMDS) 1 sodium hydr
  • At least one reagent from the group of carboxylic acids, phosphoric acids or sulfonic acids or their respective anhydrides, carboxylic acid trialkyl silyl esters, acid-reacting salts, mineral acids or Lewis acids selected from the group consisting of boron trifluoride, indium (III) chloride, titanium tetrachloride, aluminum (III) chloride, or with addition of at least one transition metal salt, preferably with the addition of at least one transition metal triflate (transition metal trifluoromethanesulfonate), particularly preferably with the addition of at least one transition metal trifluoromethanesulfonate selected from the group consisting of scandium (III) trifluoromethanesulfonate, ytterbium (III) trifluoromethanesulfonate and indium (III) trifluoromethanesulfonate, optionally with the addition of Celite, with solid phase-bound reactants or reagents, with increased or decreased
  • pyridinium para-toluenesulfonate phosphorus pentoxide in the presence of Celite, boron trifluoride etherate, trifluoroacetic acid, tetraisopropyl orthotitanate together with trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonyl trimethylsilyl ester, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, polyphosphate ester, p-toluenesulfonic acid Hydrochloric acid HCl gas, sulfuric acid together with acetate buffer, tin tetrachloride used.
  • a leaving group for example -OSO 2 -Me -OSO 2 -p-toluene, -OTf
  • lithium amides eg LDA
  • step 3 the metalated organyls of the general formula Ic in the sense of a 1, 2 addition to the carbonyl group of cyclohexanones of the general formula A-8 / A-9 to the corresponding Alkinbausteine type Id umgesezt.
  • step 1 compounds of the general formula III in which X is a halogen radical or a sulfonic acid ester are reacted in the sense of an indole synthesis according to Larock with the addition of a palladium catalyst with alkynes of the general formula Id to give indoles of the general formula IVa.
  • Compounds of the general formula III are commercially available (for exemplary syntheses, see also WO2008009416).
  • step 2 compounds of the general formula IVa are desilylated in the presence of fluoride or in the presence of an organic or inorganic acid and converted into compounds of the general formula IVb.
  • the alcohols of the general formula IVb are reacted with addition of an organic acid or its trimethylsilyl ester or an inorganic acid or with addition of a transition metal salt.
  • Secondary amines of type A-13 may be acylated, sulfonylated or carbamoylated by methods known to those skilled in the art to give compounds of type A-15. These reactions are preferably carried out at elevated temperature, particularly preferably under microwave irradiation.
  • Such a method known to the person skilled in the art can be the reaction with an anhydride or an acid chloride with the addition of a base, for example triethylamine.
  • compounds of general formula A-13 can be reacted with aldehydes with addition of at least one reducing agent in the sense of a reductive amination to compounds of type A-15
  • ether means diethyl ether, "EE” ethyl acetate and “DCM” dichloromethane.
  • equivalents means molar equivalents, "mp” melting point or melting range, “decomp.” Decomposition, "RT” room temperature, “abs.” absolute (water-free), “rac.” racemic, “conc.” concentrated, “min” minutes, “h” hours, “d” days, “vol.%” volume percent, “m%” mass percent and “M” is a concentration in mol / l.
  • the stationary phase used for the column chromatography was silica gel 60 (0.040-0.063 mm) from E. Merck, Darmstadt.
  • the thin-layer chromatographic investigations were carried out with H PTLC ready plates, Kieselgel 60 F 254, from E. Merck, Darmstadt.
  • the mixing ratios of eluents for chromatographic investigations are always given in volume / volume.
  • the organic phases were treated with 1 N HCl (50 ml) and shaken thoroughly.
  • the acidic, aqueous phase was separated, the organic phase washed with water (2 x 20 ml).
  • the combined aqueous phases were washed with ethyl acetate (1 x 30 ml).
  • the aqueous solution was added to 70 ml of 2N NaOH. An oil precipitated out of the alkaline solution.
  • the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml).
  • the combined organic phases were dried over MgSO4 and then concentrated.
  • the combined aqueous phases were washed with ethyl acetate (3 x 20 ml) and then added to a saturated NaHCO 3 solution (about 30 ml) for neutralization.
  • the resulting emulsion was basified with 2N NaOH and extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml).
  • the combined organic phases were dried over MgSO 4 and then concentrated.
  • the acidic, aqueous phase was separated, the organic phase washed with water (2 x 20 ml). The combined aqueous phases were washed with ethyl acetate (1 x 30 ml). Then, the aqueous solution was added to 2N NaOH (70 ml). An oil precipitated out of the alkaline solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and then concentrated.
  • the residual pale yellow resin was coated on coarse silica gel with ethyl acetate (50 mL) and separated by chromatography [silica gel (150 g), cyclohexane / ethyl acetate 3: 1 (500 mL), 2: 1 (500 mL), 1: 1 (500 ml), 1: 2 (1000 ml)]. 663 mg (2.82 mmol, 12%) of the nonpolar ketone and 1488 mg (6.32 mmol, 27%) of the polar ketone were isolated as colorless, microcrystalline powders.
  • Lithium diisopropylamide solution (1.8M in hexanes, 6 mL, 10 mmol) was initially charged in absolute tetrahydrofuran (10 mL). The solution was cooled to -78 ° C. After reaching this temperature, the 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (1, 1 g, 5 mmol), dissolved in dry THF (5 ml), was added dropwise within 1 min. The batch was left at -78 ° C. for 30 min. Then the N- (bromomethyl) phthalimide (3.6 g, 15 mmol) was dissolved in dry THF (20 ml), added within 1 min.
  • the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 h, then the cooling was removed. After reaching room temperature, the mixture was stirred for a further 18 h.
  • the mixture was carefully mixed with water (1 ml), followed by the addition of saturated NH 4 Cl solution (40 ml).
  • the organic phase was separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml).
  • the combined organic phases were washed with saturated NH 4 Cl solution (1 x 40 ml). Subsequently, the organic phases were treated with 1 N HCl (50 ml) and shaken thoroughly. The acidic, aqueous phase was separated, the organic phase washed with water (2 x 20 ml).
  • the 4- (dimethylamino) -4-phenylcyclohexanone (2.17 g, 10 mmol) was added to a solution of cyclohexylamine (109 mg, 1 mmol), glacial acetic acid (26 mg, 0.43 mmol) and 4-methoxyphenol (26 mg , 0.21 mmol) in 10 ml of toluene.
  • the mixture was heated to 90 ° C (bath temperature) and within 2 h with acrylonitrile (4 ml, 60.8 mmol) was added. Subsequently, the batch was heated to 120 ° C. After 3 h, the heating was removed and the mixture after reaching RT with 1 N NaOH (20 ml) was added.
  • Example No. 1 and Example No. 2 are Example No. 1 and Example No. 2:
  • Step 1 N, N, 2-trimethyl-phenyl-4 ', 9'-dihydroxy-S ⁇ -spirotcyclohexane-i .i'-pyranot S 1 -blindo ⁇ -1-amine (non-polar diastereomer and polar mixture of diastereomers)
  • Step 2 N, N, 2-trimethyl-phenyW. ⁇ '-dihydro-S'H-spirotcyclohexane-i.i'-pyranot S -b-indolylamine; 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate (1: 1) (Example No. 1, nonpolar diastereomer)
  • Step 1
  • Step 1
  • Step 1
  • the ( ⁇ ) -2- (3-fluorobenzyl) -4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone (325 mg, 1 mmol, one of two possible racemic diastereoisomers) was used together with 5-fluorotryptophol (179 mg, 1 mmol) in dichloromethane ( 30 ml) and treated with trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.22 ml, 1.14 mmol). The clear pale yellow solution turned brown. The batch was stirred for 2 h at RT. For workup, the reaction mixture was treated with 1 N NaOH (30 ml) and stirred for 15 min.
  • Example No. 7 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 22.4, 27.5, 31.6, 32.2, 36.1, 38.2, 44.6, 59.9, 61.6, 74.5, 103.0, 103.3, 109.6, 109.9, 111.3, 111.4 , 12.5, 112.7, 115.5, 115.7, 124.7, 126.7, 127.3, 127.4, 127.9, 128.0, 129.4, 132.2, 136.4, 138.8, 143.8, 156.7, 159.0, 161.5, 164.0
  • Example No. 8 and Example No. 9 and Example No. 10 Step 1 are identical to Example No. 8 and Example No. 9 and Example No. 10 Step 1 :
  • a second polar racemic diastereoisomeric pair was also obtained by triturating the corresponding fraction residues with methanol (about 1 ml) in crystalline form (melting point from 138 ° C with crystal transformation) in a yield of 8 mg (1.7%, second polar isomer).
  • Example No. 8 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 23.0, 28.2, 32.2, 33.0, 36.5, 38.1, 39.7,
  • Step 1
  • Example No. 11 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 22.4, 26.9, 28.0, 30.4, 36.5, 38.0, 54.4, 60.48, 60.52, 75.0, 109.5, 111.0, 118.2, 119.4, 121.6, 126.7 , 126.9, 127.0, 127.4, 128.6, 133.0, 135.8, 136.1, 136.9, 138.6
  • Step 1
  • Example No. 12 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 23.3, 29.9, 35.6, 38.1, 38.9, 39.6, 55.4, 56.2, 62.1, 111.0, 111.3, 118.1, 119.1, 121.8, 126.4, 127.2 , 127.4, 127.8, 128.2, 128.8, 132.2, 132.6, 134.4, 136.0
  • Example No. 13 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 23.0, 27.0, 33.2, 35.2, 38.3, 39.6, 55.7, 55.8, 62.8, 110.7, 110.9, 118.0, 119.0, 121.3, 126.9, 127.2 , 127.4, 127.9, 128.1, 128.4, 133.7, 134.2, 135.5, 136.3, 137.5
  • Step 1
  • Example No. 14 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 22.4, 28.2, 29.5, 34.1, 34.8, 37.0, 38.1, 51.3, 59.4, 59.8, 74.4, 109.2, 111.1, 118.0, 119.3, 121.6 , 126.6, 126.8, 127.3, 135.9, 137.1, 139.2, 174.3
  • Step 1
  • reaction solution obtained as the mother liquor was added with 2N NaOH (10 ml) and stirred for 20 minutes.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase extracted with dichloromethane (3 x 20 ml).
  • the combined organic phases were dried with MgSO 4 .
  • the solvent was removed in vacuo.
  • the resulting solid was added with methanol (2 ml) and heated to boiling. The mixture was left at 5 ° C for 17 h after reaching RT to complete the precipitation. Subsequently, the solid was separated by means of a frit and dried in vacuo.
  • Step 1
  • Step 1 2-allyl-N ) N-dimethyl-4-phenyl-4 ' , 9 ' -dihydros-3 '- - / - piro [cyclohexane-1, 1 ' -pyrano [3,4- ⁇ ]] indole] -4 - amine (Example No. 17, from the more polar ketone, one of 4 possible racemic diastereoisomeric pairs)
  • Example No. 17 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm: 22.4, 27.5, 31.7, 32.1, 34.5, 38.2, 42.2, 59.8, 62.1, 74.5, 109.3, 110.8, 116.2, 117.9, 119.4, 121.5 , 126.8, 126.9, 128.0, 128.1, 135.6, 136.7, 136.9, 137.3
  • Step 1
  • the 2-allyl-N, N-dimethyl-4-phenyl-4 was', 9 '-dihydros-3'H- piro [cyclohexane-1, 1' -pyrano [3,4-b] indole ] -4-amine from Step 1 (290 mg, 0.72 mmol) in hot isopropanol (80 ml) and treated with a likewise hot, isopropanolic citric acid solution (140 mg, 0.72 mmol in 3 ml). Subsequently, the reaction mixture was stored for 16 h in the refrigerator. The resulting solid was filtered off with suction. The citrate was thus obtained in a yield of 157 mg (37%) as a white solid (melting point: 233-236 ° C).
  • Example No. 18 13 C-NMR (101 MHz, DMSOd 6 ) ⁇ ppm: 22.1, 27.9, 29.4, 32.5, 34.2, 37.9, 38.9, 42.9, 59.1, 59.4, 72.2, 74.5, 106. 111.3, 115.9, 117.4 , 118.3, 120.4, 126.4, 126.5, 127.4, 136.0, 137.7, 137.8, 139.2, 171.3, 175.0
  • Step 1
  • Example No. 13 C 13 C (1 H) NMR (101
  • Step 1
  • Step 1
  • the pH of the reaction mixture was adjusted to pH 11 under ice-cooling with 1 N sodium hydroxide solution. There was a rainfall. The mixture was stirred for 1 h. The precipitate was separated by means of a frit. Since the precipitate was not uniform by NMR, it was separated by flash chromatography [Kieselgel 60 (80 g); Ethyl acetate / methanol 2: 1 (1000 ml), methanol (500 ml), tetrahydrofuran (500 ml)]. The ketone isomerized during the reaction. Therefore, more than the two possible diastereoisomers could be isolated.
  • Step 1
  • Example No. 29 13 C-NMR (101 MHz, DMSO-d 6, ⁇ ppm): 22.1, 27.9, 30.5, 31.0, 37.9, 43.9, 59.1, 60.8, 61.6, 73.8, 106.5, 111.0, 117.3, 118.2, 120.4, 126.2, 126.3, 127.59, 127.63, 135.9, 136.6, 137.4
  • Step 1
  • Step 1
  • Example No. 31 13 C-NMR (101 MHz, DMSOd 6 ) ⁇ ppm: 22.2, 27.9, 29.5, 33.1, 33.9, 36.5, 38.0, 58.6, 59.0, 59.7, 74.9, 106.7, 111.3, 117.3, 118.1, 120.3 , 126.2, 126.4, 127.2, 136.0, 138.4, 139.8
  • Step 1
  • Tryptophol (97mg, 0.6mmol) was added, with exclusion of moisture, along with the 2- (5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexylmethyl) isoindoline-1,3-dione (220mg, 0.6mmol) in dry dichloromethane (20 ml) and treated quickly with trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester (0.26 ml, 1, 44 mmol). The batch was stirred at RT for 24 h. To work up the mixture, the mixture was admixed with 2N sodium hydroxide solution (10 ml) and stirred for 15 minutes. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 x 30 ml).
  • Example No. 32 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 , ⁇ ppm, AS 05791): 22.0, 27.8, 29.2, 32.0, 37.7, 37.9, 38.4, 58.5, 59.4, 73.2, 106.9, 111.1, 117.1, 117.9, 120.3, 122.3, 126.1, 126.3, 127.3, 131.1, 133.7, 136.1, 136.8, 139.4, 167.6
  • Step 1
  • Example No. 33 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d 6 , ⁇ ppm): 22.2, 28.0, 29.3, 30.4, 31.7, 37.9, 58.6, 59.3, 74.0, 106.7, 111.4, 112.9, 113.1, 113.4, 117.4, 118.2, 120.4, 122.3, 122.5, 126.3, 127.4, 128.8, 128.9, 129.0, 129.2, 134.9, 136.2, 137.4, 138.2, 142.9, 142.9, 160.7, 163.1, 164.8
  • Step 1 tert -Butyl 2- (2- (4- (dimethylamino) -4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3 ⁇ -spiro [cyclohexane-1, 1'-pyrano [3,4-b] indole ] -2-yl) ethoxy) acetate (Example No.
  • Example No. 34 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 , ⁇ ppm): 22.4, 28.1, 28.2, 29.9, 34.1, 36.1, 38.1, 59.6, 59.7, 68.5, 69.9, 75.0, 81.5, 108.2, 111.2, 117.8, 119.0, 121.5, 126.5, 126.9, 127.3, 136.0, 138.3, 139.6, 169.9
  • Example No. 36 13 C-NMR (101 MHz, CDCl 3 , ⁇ ppm): 15.1, 22.3, 26.1, 27.4, 31.5, 32.7, 38.3,
  • the compounds were tested in a receptor binding assay with 3 H-nociceptin / orphanin FQ with membranes from recombinant CHO-ORL1 cells.
  • This test system was tested according to the method described by Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824).
  • the concentration of 3 H-nociceptin / orphanin FQ was 0.5 nM in these experiments.
  • the binding assays were carried out with 20 ⁇ g membrane protein per 200 ⁇ l batch in 50 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl 2 and 1 mM EDTA.
  • Binding to the ORL1 receptor was determined using 1 mg each of WGA-SPA beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), incubation of the mixture at RT for one hour and subsequent measurement in the scintillation counter Trilux (Wallac, Finland).
  • the receptor affinity for the human ⁇ -opiate receptor was determined in a homogeneous batch in microtiter plates. For this purpose, dilution series of the compound to be tested with a receptor membrane preparation (15-40 ⁇ g protein per 250 ⁇ l incubation mixture) of CHO-K1 cells expressing the human ⁇ -opiate receptor (RB-HOM receptor membrane preparation of the company NEN, Zaventem, Belgium) in the presence of 1 nmol / l of the radioactive ligand [ 3 H] -naloxone (NET719, NEN, Zaventem, Belgium) and of 1 mg of WGA-SPA beads (wheat germ agglutinin SPA beads from the company Amersham / Pharmacia, Freiburg, Germany) in a total volume of 250 ⁇ l for 90 minutes at room temperature.
  • a receptor membrane preparation 15-40 ⁇ g protein per 250 ⁇ l incubation mixture
  • CHO-K1 cells expressing the human ⁇ -opiate receptor RB-HOM receptor membrane preparation of the company N
  • the incubation buffer used was 50 mmol / l Tris-HCl supplemented with 0.05% by weight sodium azide and with 0.06% by weight bovine serum albumin. To determine the unspecific binding an additional 25 .mu.mol / l naloxone was added. After completion of the ninety-minute incubation period, the microtiter plates were centrifuged off for 20 minutes at 1000 g and the radioactivity was measured in a ⁇ -counter (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac, Freiburg, Germany).
  • the percentage displacement of the radioactive ligand from its binding to the human ⁇ -opiate receptor at a concentration of the test substances of 1 .mu.mol / l was determined and expressed as a percentage inhibition (% inhibition) of the specific binding.
  • IC 50 inhibitory concentrations were calculated, which cause a 50% displacement of the radioactive ligand.
  • Ki values were obtained for the test substances. In some cases the determination of the Ki value was omitted and only the inhibition was determined at a test concentration of 1 ⁇ M.
  • This method examines the solubility of a substance at specified concentrations (1 ⁇ M, 3 ⁇ M, 10 ⁇ M, 30 ⁇ M and 100 ⁇ M) in 10 mM phosphate buffer solution at pH 7.4. Initially, a 10 mM solution of the substances in DMSO is required, from which 100-fold stock solutions of the abovementioned concentration level are again prepared in DMSO; the final DMSO concentration in the test batch is 1% (v / v). The experiment is carried out in multiple determination. After addition of the stock DMSO solutions to the buffer, the mixture is incubated for 2 h at 37 ° C before an absorbance determination at 620 nm takes place.
  • the lower limit of solubility is the concentration that precedes that with the first precipitate formation (e.g., 3 ⁇ M when precipitate formation was detected at 10 ⁇ M).

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen, welche eine Affinität an den µ-Opioid-Rezeptor und den ORL1-Rezeptor aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte spirocyclische Cyclohexan-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte spirocyclische Cyclohexan-Derivate, welche eine Affinität an den μ-Opioid-Rezeptor und den ORL1 -Rezeptor aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Spirocyclische Cyclohexan-Derivate, welche eine Affinität an den μ-Opioid-Rezeptor und den ORL1 -Rezeptor aufweisen, sind im Stand der Technik bekannt. In diesem Zusammenhang kann beispielsweise vollumfänglich verwiesen werden auf WO2004/043967, WO2005/ 063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/124903 und WO2008/009416.
Die bekannten Verbindungen sind jedoch nicht in jeglicher Hinsicht zufrieden stellend und es besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit vergleichbaren oder besseren Eigenschaften.
So zeigen die bekannten Verbindungen in geeigneten Bindungsassays mitunter eine gewisse Affinität zum hERG-lonenkanal, zum L-Typ Calcium-Ionenkanal (Phenylalkylamin-, Benzothiazepin-, Dihydropyridin-Bindungsstellen) bzw. zum Natrium-Kanal im BTX-Assay (Batrachotoxin), was jeweils als Anzeichen für kardiovaskuläre Nebenwirkungen gedeutet werden kann. Ferner zeigen zahlreiche der bekannten Verbindungen eine nur geringe Löslichkeit in wässrigen Medien, was sich u.a. negativ auf die Bioverfügbarkeit auswirken kann. Darüber hinaus ist die chemische Stabilität der bekannten Verbindungen oft nur unzureichend. So zeigen die Verbindungen mitunter keine ausreichende pH-, UV- bzw. Oxidations- stabilität, was sich u.a. negativ auf die Lagerstabilität und auch auf die orale Bioverfügbarkeit auswirken kann. Ferner weisen die bekannten Verbindungen teilweise ein ungünstiges PK/PD (Pharmakokinetik/Pharmakodynamik)-Profil auf, was sich z.B. in einer zu langen Wirkdauer zeigen kann.
Auch die metabolische Stabilität der bekannten Verbindungen scheint verbesserungsbedürftig. Eine verbesserte metabolische Stabilität kann auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit hinweisen. Auch eine schwache oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit Transportermolekülen, die an der Aufnahme und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind, ist als Hinweis auf eine verbesserte Bioverfügbarkeit und allenfalls geringe Arzneimittelwechsel- Wirkungen zu werten. Ferner sollten auch die Wechselwirkungen mit den am Abbau und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligten Enzymen möglichst gering sein, da solche Testergebnisse ebenfalls darauf hindeuten, dass allenfalls geringe oder überhaupt keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche sich zu pharmazeutischen Zwecken eignen und Vorteile gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Es wurde überraschend gefunden, dass substituierte spirocyclische Cyclohexan-Derivate hergestellt werden können, welche eine Affinität an den μ-Opioid-Rezeptor und den ORL1- Rezeptor aufweisen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1),
Figure imgf000004_0001
worin
A1 für -N= oder -CR7= steht, A2 für -N= oder -CR8= steht, A3 für -N= oder -CR9= steht, A4 für -N= oder -CR10= steht; mit der Maßgabe, dass höchstens zwei der Reste A1, A2, A3 und A4, vorzugsweise 0, 1 oder 2 der Reste A1, A2, A3 und A4, für -N= stehen;
W für -NR4-, -O- oder -S- steht, vorzugsweise für -NR4- oder -O-;
X für -NR17-, -O-, -S(=O)o.2- oder -CR18R1g- steht, vorzugsweise für -NR17- oder -O-;
Yi. Y2- Y2', Y3, Y3'. Y4 und Y4 1 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -Br, -I1 -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)- H, -C(=O)-OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)-NHR0, -NHC(=O)-N(R0)2; vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -CN, -C1-8-Aliphat, -C1-8-Aliphat-NHC1-8-Aliphat, -C1-8-Aliphat- N(C1-8-Aliphat)2, -S-C1-8-Aliphat, -S-Aryl, -Aryl, -C1-8-Aliphat-Aryl; oder Y1 und Y1', oder Y2 und Y2', oder Y3 und Y3', oder Y4 und Y4' gemeinsam für =O stehen; mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4 1, vorzugsweise einer oder zwei der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4', nicht für -H steht;
R0 jeweils unabhängig für -C1-8-Aliphat, -C3-12-Cycloaliphat, -Aryl, -Heteroaryl, -C1-8- Aliphat-C3-12-Cycloaliphat, -C1-8-Aliphat-Aryl, -C1-8-Aliphat-Heteroaryl, -C3-8-Cycloaliphat- C1-8-Aliphat, -Cs^-Cycloaliphat-Aryl oder -C3-8-Cycloaliphat-Heteroaryl steht;
R1 und R2, unabhängig voneinander für -H oder -R0 stehen; oder R1 und R2 zusammen für -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- oder -(CH2)3-6- stehen;
R3 für -R0 steht;
R4 für -H, -R0, -COR12 oder -S(=O)2R12 steht;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -SO2R13, -S(=O)2OR13, -CN, -COOR13, -CONR13, -NR14R15, =O oder -R0 stehen; oder R5 und R6 gemeinsam für -(CH2)2-6- stehen, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN oder -C1-6-Aliphat ersetzt sein können;
R11 jeweils unabhängig für -H, -R0 oder -C(=O)R0 steht;
R12 jeweils unabhängig für -H, -R0, -OR13, oder -NR14R15 steht;
R13 jeweils unabhängig für -H oder R0 steht;
R14 und R15 unabhängig voneinander für -H oder R0 stehen; oder R14 und R15 zusammen für -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- oder -(CH2)3-6- stehen;
R16 für -H oder -C1-6-Aliphat steht;
R17 für -H, -R0, -COR12 oder -S(=O)2R12 steht; wobei "Aliphat" jeweils ein verzweigter oder unverzweigter, gesättigter oder ein ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist;
"Cycloaliphat" jeweils ein gesättigter oder ein ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter, alicyclischer, mono- oder multicyclischer Kohlenwasserstoffrest ist, dessen Zahl der Ringkohlenstoffatome vorzugsweise im angegebenen Bereich liegt (d.h. "C3-8-"Cycloaliphat weist vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Ringkohlenstoffatome auf); wobei in Bezug auf "Aliphat" und "Cycloaliphat" unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome, z.B. die einfache, zweifache, dreifache oder vollständige Substitution, durch Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(O)R0, -C(=O)H, -C(=O)-OH, -C(O)OR0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(O)H, -OC(O)R0, -OC(O)OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(O)1-2-R0, -S(O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(O)R0, -NHC(O)OR0, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHR0, -NH-C(O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2 verstanden wird;
"Aryl" jeweils unabhängig für ein carbocyclisches Ringsystem mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in diesem Ring steht, wobei die Aryl-Reste ggf. mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein können und jeder Aryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert vorliegen kann, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können;
"Heteroaryl" für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest steht, der 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; wobei im Falle der Substitution am Heterocyclus die Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein können; und wobei der Heterocyclus auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann; wobei in Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, O, -R0, -C(O)R0, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OR0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)-N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(O)H, -OC(O)R0, -OC(O)OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(O)1-2-R0, -S(O)1- 2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-1 -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH- C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2 verstanden wird; wobei ggf. vorhandene N-Ringatome jeweils oxidiert sein können (N-Oxid); in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate.
Bei der Zusammenfassung verschiedener Reste, beispielsweise R7, R8, R9 und R10 sowie der Zusammenfassung von Resten an deren Substituenten, wie z. B. -OR13, -SR13, -SO2R13 oder -COOR13, kann ein Substituent, z.B. R13, für zwei oder mehrere Reste, beispielsweise R7, R8, R9 und R10, innerhalb einer Substanz unterschiedliche Bedeutungen annehmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Bindung an den ORL1 -Rezeptor und den μ-Opioid-Rezeptor.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Verhältnis ORL1/μ-Affinität von wenigstens 0,1 auf. Das ORL1/μ-Verhältnis ist definiert als 1 /[Ki(ORL1) /Ki(μ)]- Besonders bevorzugt beträgt das ORL1/μ-Verhältnis wenigstens 0,2 oder wenigstens 0,5, bevorzugter wenigstens 1 ,0 oder wenigstens 2,0, noch bevorzugter wenigstens 3,0 oder wenigstens 4,0, am bevorzugtesten wenigstens 5,0 oder wenigstens 7,5 und insbesondere wenigstens 10 oder wenigstens 15. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das ORL1/μ-Verhältnis im Bereich von 0,1 bis 30, bevorzugter 0,1 bis 25.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Verhältnis ORL1/μ-Affinität von mehr als 30, bevorzugter wenigstens 50, noch bevorzugter wenigstens 100, am bevorzugtesten wenigstens 200 und insbesondere wenigstens 300 auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bevorzugt einen K,-Wert am μ-Opioid- Rezeptor von höchstens 500 nM, bevorzugter höchstens 100 nM, noch bevorzugter 50 nM, am bevorzugtesten höchstens 10 nM und insbesondere höchstens 1 ,0 nM auf.
Methoden zur Bestimmung des K,-Werts am μ-Opioid-Rezeptor sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Bestimmung wie im Zusammenhang mit den Beispielen beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bevorzugt einen K,-Wert am ORL1 -Rezeptor von höchstens 500 nM, bevorzugter höchstens 100 nM, noch bevorzugter 50 nM, am bevorzugtesten höchstens 10 nM und insbesondere höchstens 1 ,0 nM auf.
Methoden zur Bestimmung des K,-Werts am ORL1 -Rezeptor sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Bestimmung wie im Zusammenhang mit den Beispielen beschrieben.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass Verbindungen mit Affinität zum ORL1- und μ- Opioid-Rezeptor, bei denen das durch 1 /[Ki(ORL1) /Ki(μ)] definierte Verhältnis von ORL1 zu μ im Bereich von 0,1 bis 30 liegt, vorzugsweise von 0,1 bis 25, ein pharmakologisches Profil aufweisen, das verglichen mit dem anderer Opioidrezeptorliganden deutliche Vorteile aufweist:
1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Wirksamkeit in Akutschmerzmodellen, die mitunter vergleichbar ist mit der gebräuchlicher Stufe-3 Opioide. Gleichzeitig zeichnen sie sich aber durch eine gegenüber klassischen μ-Opioiden deutlich bessere Verträglichkeit aus.
2. Im Gegensatz zu gebräuchlichen Stufe-3 Opioiden zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich höhere Wirksamkeit in Mono- und Polyneuropathieschmerz- modellen, was auf einen Synergismus von ORL1- und μ-Opioid Komponente zurückzuführen ist.
3. Im Gegensatz zu gebräuchlichen Stufe-3 Opioiden zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in neuropathischen Tieren eine weitgehende, bevorzugt eine vollständige, Trennung von antiallodynischer bzw. antihyperalgetischer Wirkung und antinociceptivem Effekt.
4. Im Gegensatz zu gebräuchlichen Stufe-3 Opioiden zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tiermodellen für chronischen Entzündungsschmerz (u.a. Carrageenan- oder CFA-induzierte Hyperalgesie, viszeraler Entzündungsschmerz) eine deutliche Wirkverstärkung gegenüber dem Akutschmerz.
5. Im Gegensatz zu gebräuchlichen Stufe-3 Opioiden sind μ-opioidtypische Nebenwirkungen (u.a. Atemdepression, opioidinduzierte Hyperalgesie, körperliche Abhängigkeit/Entzug, psychische Abhängigkeit/Sucht) bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im therapeutisch wirksamen Dosisbereich deutlich reduziert, bzw. vorzugsweise nicht zu beobachten.
Aufgrund der reduzierten μ-opioiden Nebenwirkungen einerseits und der erhöhten Wirksamkeit bei chronischem, bevorzugt neuropathischem Schmerz andererseits zeichnen sich die gemischten ORL1/μ-Agonisten somit durch deutlich vergrößerte Sicherheitsabstände gegenüber reinen μ-Opioiden aus. Daraus resultiert ein deutlich vergrößertes „therapeutisches Fenster" bei der Behandlung von Schmerzzuständen, bevorzugt chronischen Schmerzen, noch bevorzugter neuropathischen Schmerzen.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) haben die allgemeine Formel (1.1 ), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) oder (1.7):
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
bei denen jeweils einige der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y31, Y4 und Y4 1 jeweils -H bedeuten und nur diejenigen Reste, welche ggf. ungleich -H sind (aber auch -H sein können), abgebildet sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen (1 ), (1.1 ), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) oder (1.7) sind A1, A2, A3 und A4 ungleich -N=. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen (1 ), (1.1 ), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) oder (1.7) sind drei der Reste A1, A2, A3 und A4 ungleich -N= und der übrige der Reste ist gleich -N=. Vorzugsweise sind A1, A2 und A3 ungleich -N=; oder A1, A2 und A4 sind ungleich -N=; oder A1, A3 und A4 sind ungleich -N=; oder A2, A3 und A4 sind ungleich -N=. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen (1 ), (1.1 ), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) oder (1.7) sind zwei der Reste A1, A2, A3 und A4 ungleich -N= und die anderen beiden Reste sind -N=. Vorzugsweise sind A1 und A2 -N= und A3 und A4 sind ungleich -N=; oder A2 und A3 sind -N= und A1 und A4 sind ungleich -N=; oder A3 und A4 sind -N= und A1 und A2 sind ungleich -N=; oder A1 und A3 sind -N= und A2 und A4 sind ungleich -N=; oder A1 und A4 sind -N= und A2 und A3 sind ungleich -N=; oder A2 und A4 sind -N= und A1 und A3 sind ungleich -N=.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1.1.1 ), (1.1.2), (1.1.3) oder (1.1.4)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1.2.1 ), (1.2.2), (1.2.3) oder (1.2.4)
Figure imgf000011_0002
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1.3.1 ), (1.3.2), (1.3.3) oder (1.3.4)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0002
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1.4.1 ), (1.4.2), (1.4.3) oder (1.4.4)
Figure imgf000012_0004
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1.5.1 ), (1.5.2), (1.5.3) oder (1.5.4)
Figure imgf000013_0001
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1.6.1), (1.6.2), (1.6.3) oder (1.6.4)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (1.7.1 ), (1.7.2), (1.7.3) oder (1.7.4)
Figure imgf000014_0002
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) haben die allgemeine Formel (2):
Figure imgf000015_0001
worin (Hetero-)aryl für -Aryl oder -Heteroaryl steht, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert.
Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der allgemeinen Formel (2) haben die allgemeine Formel (2.1), (2.2), (2.3) oder (2.4):
Figure imgf000015_0002
worin RA für -H, -F, -Cl, -CN oder -CH3 steht, bevorzugt für -H.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (2), (2.1 ), (2.2), (2.3) und (2.4) ist W bevorzugt -NH-. Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der allgemeinen Formel (2.1 ) haben die allgemeine Formel (2.1.1 ) und besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der allgemeinen Formel (2.4) haben die allgemeine Formel (2.4.1 ):
Figure imgf000016_0001
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (2.1.1 ) oder (2.1.4), worin
X für -O- oder -NR17- steht, bevorzugt für -O- oder -NH-;
R0 jeweils unabhängig für -C1-8-Aliphat, -C3-12-Cycloaliphat, -Aryl, -Heteroaryl, -C1-8-Aliphat-
C3-12-Cycloaliphat, -C1-8-Aliphat-Aryl, -C1-8-Aliphat-Heteroaryl, -C3-8-Cycloaliphat-C1-8-Aliphat, - C3-8-Cycloaliphat-Aryl oder -C3-8-Cycloaliphat-Heteroaryl steht;
R1 für -CH3 steht;
R2 für -H oder -CH3 steht;
R8 für -H oder -F steht;
R12 jeweils unabhängig für -H, -R0, -OR13, oder -NR14R15 steht;
R13 jeweils unabhängig für -H oder R0 steht;
R14 und R15 unabhängig voneinander für -H oder R0 stehen; oder R14 und R15 zusammen für -
CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- oder -(CH2)3-6- stehen;
R16 für -H oder -C1-6-Aliphat steht;
R17 für -H1 -R0, -COR12 oder -S(=O)2R12 steht; und
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -CN, -C1-8-Aliphat, -C1-8-Aliphat-NHC1-8-Aliphat, -C1-8-
Aliphat-N(C1-8-Aliphat)2, -S-C1-8-Aliphat, -S-Aryl, -Aryl und -C1-8-Aliphat-Aryl; mit der
Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4' ungleich -H ist; und
RA für -H, -F, -Cl, -CN oder -CH3 steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist W -NR4- und X ist -NR17-, -O-, -S-, -S(=O)1-2- (d.h. -S(=O)- oder -S(=O)2-), oder -CR18R19-. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist W -O- und X ist -NR17-, -O-, -S-, -S(=O)1-2-, oder -CR18R19-.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen ist W -S- und X ist -NR17-, -O-, -S-, -S(=O)1-2-, oder -CR18R19-.
Bevorzugt sind Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN1 -NH2, -NH-C1-6-Aliphat, -NH-C3- 8-Cycloaliphat, -NH-C1-6-Aliphat-OH, -N(C1-6-Aliphat)2, -N(C3-8-Cycloaliphat)2, -N(C1-6-Aliphat- OH)2, -NO2, -NH-C1-6-Aliphat-C3-8-Cycloaliphat, -NH-C1-6-Aliphat-Aryl, -NH-C1-6-Aliphat- Heteroaryl, -NH-Aryl, -NH-Heteroaryl, -SH1 -S-C1-6-Aliphat, -S-C3-8-Cycloaliphat, -S-C1-6- Aliphat-C3-8-Cycloaliphat, -S-C1-6-Aliphat-Aryl, -S-C1-6-Aliphat-Heteroaryl, -S-Aryl, -S-Hetero- aryl, -OH, -O-C1-6-Aliphat, -O-C3-8-Cycloaliphat, -O-C1-6-Aliphat-OH, -O-C1-6-Aliphat-C3-8- Cycloaliphat, -O-C1-6-Aliphat-Aryl, -O-C1-6-Aliphat-Heretoaryl, -O-Aryl, -O-Heteroaryl, -O- C(=O)C1-6-Aliphat, -O-C(=O)C3-8-Cycloaliphat, -O-C(=O)C1-6-Aliphat-OH, -O-C(=O)C1-6- Aliphat-C3-8-Cycloaliphat, -O-C(=O)C1-6-Aliphat-Aryl, -O-C(=O)C1_6-Aliphat-Heretoaryl, -O- C(=O)Aryl, -O-C(=O)Heteroaryl, -C1-6-Aliphat, -C1-8-Aliphat-NHC1-8-Aliphat, -C1-8-AIiPhat-N(C1- 8-Aliphat)2, -C3-8-Cycloaliphat, -C1-6-Aliphat-C3-8-Cycloaliphat, -C1-6-Aliphat-Aryl, -C1-6-Aliphat- Heteroaryl, -Aryl, -Heteroaryl, -C(=O)C1-6-Aliphat, -C(=O)C3-8-Cycloaliphat, -C(=O)C1-6- Aliphat-C3-8-Cycloaliphat, -C(=O)C1-6-Aliphat-Aryl, -C(=O)C1-6-Aliphat-Heteroaryl, -C(=O)Aryl, -C(=O)Heteroaryl, -CO2H, -CO2-C1-6-Aliphat, -CO2-C3-8-Cycloaliphat, -CO2-C1-6-Aliphat-C3-8- Cycloaliphat, -CO2-C1-6-Aliphat-Aryl, -CO2-C1-6-Aliphat-Heteroaryl, -CO2-Aryl, -CO2-Hetero- aryl; oder Y1 und Y1', oder Y2 und Y2', oder Y3 und Y3', oder Y4 und Y4' stehen gemeinsam für =O; mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4' nicht für -H steht.
Bevorzugter sind Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -Br1 -I1 -CN, -C1-6-Aliphat, -C1-6-Aliphat- NHC1-6-Aliphat, -C1-6-Aliphat-N(C1-8-Aliphat)2l -C1-6-Cycloaliphat, -C1-6-Aliphat-C3-8-Cyclo- aliphat, -C1-6-Aliphat-Aryl, -C1-6-Aliphat-Heteroaryl, -S-C1-8-Aliphat, -S-Aryl, -Aryl oder -Heteroaryl.
Besonders bevorzugt sind Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -C1-6-Alkyl, -C2-6-Alkenyl, -C1-6-Alkyl- NH-C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2, -Aryl, -C1-6-Alkyl-Aryl, -S-C1-6-Alkyl und -S-Aryl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4', vorzugsweise Y1, Y1', Y3 oder Y3', oder stehen zwei der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4' jeweils für -C1-6-Aliphat, vorzugsweise für -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 oder -CH2CH=CH2, und die übrigen Reste stehen für -H.
Bevorzugte Vertreter sind die Verbindungen E-1 bis E-9, bei denen X jeweils -O- oder -NH- ist:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform steht einer der Reste Yi, Yi\ Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4', vorzugsweise Y1, Y1', Y3 oder Y3', für -Aryl (vorzugsweise -Phenyl oder 4-Fluor-Phenyl) oder -C1-6-Aliphat-Aryl (vorzugsweise -Benzyl oder 4-Fluor-benzyl) und die übrigen Reste stehen für -H.
Bevorzugte Vertreter sind die Verbindungen E-10 bis E-13, bei denen X jeweils -O- oder -NH- ist:
E-10 E-11
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform steht einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3. Y3 1. Y4 und Y4', vorzugsweise Y1, Y1", Y3 oder Y3', oder stehen zwei der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3. Y3', Y4 und Y4 1 jeweils für -F und die übrigen Reste stehen für -H.
Bevorzugte Vertreter sind die Verbindungen E-14 bis E-17, bei denen X jeweils -O- oder - NH- ist:
Figure imgf000020_0002
In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform steht einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2 1. Y3. Y3', Y4 und Y4', vorzugsweise Y1, Y1', Y3 oder Y3', für -S-C1-6-Aliphat (vorzugsweise - S-C1-6-Alkyl), -S-Aryl (vorzugsweise -S-Phenyl) oder -C1.6-Aliphat-N(C1-6-Aliphat)2 (vorzugsweise -C1-6-AIkVl-N(C1-6-AIkVl)2) und die übrigen Reste stehen für -H.
Bevorzugte Vertreter sind die Verbindungen E-18 bis E-20, bei denen X jeweils -O- oder -NH- ist:
Figure imgf000021_0001
R0 steht bevorzugt jeweils unabhängig für -C1-8-Aliphat, -C3-12-Cycloaliphat, -Aryl, -Heteroaryl, -C1-8-Aliphat-C3-12-Cycloaliphat, -C1-8-Aliphat-Aryl oder -C1-8-Aliphat-Heteroaryl. Dabei bedeuten -C1-8-Aliphat-C3-12-Cycloaliphat, -C1-8-Aliphat-Aryl oder -C1-8-Aliphat-Heteroaryl, dass die Reste -C3-12-Cycloaliphat, -Aryl oder -Heteroaryl jeweils über eine zweibindige Brücke -C1-8-Aliphat- gebunden sind. Bevorzugte Beispiele für -C1-8-Aliphat-Aryl sind -CH2- C6H5, -CH2CH2-C6H5, und -CH=CH-C6H5.
Bevorzugt stehen R1 und R2, unabhängig voneinander für -H; -C1-6-Aliphat; -C3-8-CyCIo- aliphat, -C1-6-Aliphat-Aryl, -C1-6-Aliphat-C3-8-Cycloaliphat oder -C1-6-Aliphat-Heteroaryl; oder die Reste R1 und R2 bilden zusammen einen Ring und bedeuten -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- oder -(CHz)3-6-. Bevorzugter stehen R1 und R2 unabhängig voneinander für -H; -C1-5-Aliphat; oder die Reste R1 und R2 bilden zusammen einen Ring und bedeuten -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11- CH2CH2- oder -(CH2)3-6-, wobei R11 bevorzugt -H oder -C1-5-Aliphat bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 und R2 unabhängig voneinander für -CH3 oder -H stehen, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig -H bedeuten; oder R1 und R2 bilden einen Ring und bedeuten -(CH2)3-4-.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 und R2 für -CH3 stehen.
Bevorzugt steht R3 für -C1-8-Aliphat, -C3-8-Cycloaliphat, -Aryl, -Heteroaryl; oder für jeweils über eine -C1-3-Aliphat-Gruppe gebundenes -Aryl, -Heteroaryl oder -C3-8-Cycloaliphat.
Besonders bevorzugt steht R3 für -Ethyl, -Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl, -Heptyl, -Cyclo- pentyl, -Cyclohexyl, -Phenyl, -Benzyl, -Naphthyl, -Anthracenyl, -Thiophenyl, -Benzothio- phenyl, -Furyl, -Benzofuranyl, -Benzodioxolanyl, -Indolyl, -Indanyl, -Benzodioxanyl, -Pyrrolyl, -Pyridyl, -Pyrimidyl oder -Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte -C1-3-Aliphat-Gruppe gebundenes -C5-6- Cycloaliphat, -Phenyl, -Naphthyl, -Anthracenyl, -Thiophenyl, -Benzothiophenyl, -Pyridyl, -Furyl, -Benzofuranyl, -Benzodioxolanyl, -Indolyl, -Indanyl, -Benzodioxanyl, -Pyrrolyl, -Pyrimidyl, -Triazolyl oder -Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert.
Bevorzugter steht R3 für -Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl, -Phenyl, -Furyl, -Thiophenyl, -Naphthyl, -Benzyl, -Benzofuranyl, -Indolyl, -Indanyl, -Benzodioxanyl, -Benzodioxolanyl, -Pyridyl, -Pyrimidyl, -Pyrazinyl, -Triazolyl oder -Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte, unverzweigte -C1-3-Aliphat-Gruppe gebundenes -Phenyl, -Furyl oder -Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert.
Noch bevorzugter steht R3 für -Propyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl, -Phenyl, -Phenethyl, -Thiophenyl, -Pyridyl, -Triazolyl, -Benzothiophenyl oder -Benzyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert, besonders bevorzugt für -Propyl, -3-Methoxypropyl, -Butyl, -Pentyl, -Hexyl, -Phenyl, -3-Methylphenyl, -3-Fluorphenyl, -Benzo[1 ,3]-dioxolyl, -Thienyl, -Benzothiophenyl, -4-Chlor- benzyl, -Benzyl, -3-Chlorbenzyl, -4-Methylbenzyl, -2-Chlorbenzyl, -4-Fluorbenzyl, -3-Methyl- benzyl, -2-Methylbenzyl, -3-Fluorbenzyl, -2-Fluorbenzyl, -1-Methyl-1 ,2,4-triazolyl oder -Phenethyl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für -Butyl, -Ethyl, -3-Methoxypropyl, -Benzothiophenyl, -Phenyl, -3-Methylphenyl, -3-Fluorphenyl, -Benzo[1 ,3]-dioxolyl, -Benzyl, -1-Methyl-1 ,2,4- triazolyl, -Thienyl oder -Phenethyl.
Am bevorzugtesten steht R3 für -Phenyl, -Benzyl oder -Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder am Ring ein- oder mehrfach substituiert; -C1-5-Aliphat, -C4-6-Cycloaliphat, -Pyridyl, -Thienyl, -Thiazolyl, -Imidazolyl, -1 ,2,4 Triazolyl oder -Benzimidazolyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert.
Insbesondere bevorzugt steht R3 für -Phenyl, -Benzyl, -Phenethyl, -Thienyl, -Pyridyl, -Thiazolyl, -Imidazolyl, -1 ,2,4 Triazolyl, -Benzimidazolyl oder -Benzyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 oder -N(CH3)2; -Ethyl, -n-Propyl, -2-Propyl, -AIIyI, -n-Butyl, -iso-Butyl, -sec.-Butyl, -tert.-Butyl, -n-Pentyl, -iso-Pentyl, -neo-Pentyl, -n-Hexyl, -Cyclopentyl oder -Cyclohexyl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -OCH3 oder -OC2H5, wobei vorzugsweise -Thienyl, -Pyridyl, -Thiazolyl, -Imidazolyl, -1 ,2,4 Triazolyl und -Benzimidazolyl unsubstituiert sind.
Insbesondere bevorzugt steht R3 für -Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit -F, -Cl, -CN, -CH3; -Thienyl; -Ethyl, -n-Propyl oder -n-Butyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit -OCH3, -OH oder -OC2H5, insbesondere mit -OCH3.
Bevorzugt steht R4 für -H; -C1-6-Aliphat, -Aryl, -Heteroaryl, -C1-6-Aliphat-Aryl, -C1-6-Aliphat- Heteroaryl oder -C1-6-Aliphat-Cycloaliphat, -COR12 oder -SO2R12.
Besonders bevorzugt steht R4 für -H.
Bevorzugt steht R5 für =O; -H; -COOR13, -CONR13, -OR13, -C1-6-Aliphat, C3-8-Cycloaliphat, Aryl-, oder Heteroaryl, oder jeweils über C1-3-Aliphat gebundenes Aryl, C3-8-Cycloaliphat oder Heteroaryl.
Bevorzugt steht R6 für -H, -F, -Cl, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -SO2R13, -SO2OR13, -CN, -COOR13, -NR14R15, -C1-5-Aliphat, -C3-8-Cycloaliphat, -Aryl- oder Heteroaryl; oder jeweils über C1-3-Aliphat gebundenes -Aryl, -C3-8-Cycloaliphat oder -Heteroaryl; oder R5 und R6 bedeuten bevorzugt gemeinsam -(CH2)n- mit n = 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN oder -C1-5-Aliphat ersetzt sein können. Außerdem bevorzugt steht R5 für -H1 -C1-5-Aliphat oder -COOR13. Besonders bevorzugt steht R5 für -CH3, -CH2OH1 -COOH oder -COOCH3. Ganz besonders bevorzugt steht R5 für -H.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, bei denen R6 für -H, -C1-5-Aliphat, -Aryl oder über eine -C1-3-Aliphat-Gruppe (Brücke) verknüpftes -Aryl steht. Besonders bevorzugt steht R6 für -H, -CH3, -Phenyl oder -Benzyl. Ganz besonders bevorzugt steht R6 für -H.
Bevorzugt stehen R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für -H1 -F1 -Cl, -Br1 -I, -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -SO2R13, -SO2OR13, -CN, -COOR13, -NR14R15; -C1-5-Aliphat, -C3-8- Cycloaliphat; -Aryl oder -Heteroaryl; oder jeweils über -C1-3-Aliphat gebundenes -Aryl, -C3-8- Cycloaliphat oder -Heteroaryl.
Bevorzugter stehen R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für -H, -Methyl, -Ethyl, -Propyl, -Butyl, -Pyridyl, -O-Benzyl, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -CO- OCH3, -NHCH3, -N(CH3)2 oder -NO2.
Besonders bevorzugt stehen R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für -H, -F, -OH, -CH3, -Cl1 -OCH3, -Br oder -NO2.
In einer bevorzugten Ausführungsform stehen R7, R8, R9 und R10 für -H.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stehen drei der Reste R7, R8, R9 und R10 für -H und der übrige Rest, vorzugsweise R8 oder R9, ist ungleich -H1 vorzugsweise -F, -Cl1 -OH oder -OCH3.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stehen zwei der Reste R7, R8, R9 und R10 für -H und die übrigen beiden Reste sind ungleich -H.
Bevorzugt steht R11 für -H, -C1-5-Aliphat, -C3-8-Cycloaliphat, -Aryl, -Heteroaryl, -C1-6-Aliphat- Aryl, -C1-6-Aliphat-C3-8-Cycloaliphat, -C1-6-Aliphat-Heteroaryl, -C(=O)Aryl, -C(=O)Heteroaryl, oder -C(=O)C1-6-Aliphat.
Bevorzugt steht R12 für -H, -C1-5-Aliphat, -C3-8-Cycloaliphat, -Aryl- oder -Heteroaryl, oder jeweils über -C1-3-Aliphat gebundenes -Aryl, -C3-8-Cycloaliphat oder -Heteroaryl, oder für -OR13 oder -NR14R15. Besonders bevorzugt ist R12 über -C2-Aliphat, vorzugsweise über -CH2CH2- oder -CH=CH-, gebundenes -Aryl, vorzugsweise Phenyl. Bevorzugt steht R13 für -H, -C1-5-Aliphat, -C3-8-Cycloaliphat, -Aryl oder -Heteroaryl; oder jeweils über -C1-3-Aliphat gebundenes -Aryl, -C3-8-Cycloaliphat oder -Heteroaryl.
Bevorzugt stehen R14 und R15 unabhängig voneinander für -H, -C1-5-Aliphat, -C3-8-CyClOaIi- phat, -Aryl oder -Heteroaryl; oder jeweils über -C1-3-Aliphat gebundenes -Aryl, -C3-8-CyCIo- aliphat oder -Heteroaryl; oder R14 und R15 bilden zusammen -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2N- R16CH2CH2- oder -(CH2)3-6-.
Bevorzugt steht R16 für -H oder -C1-5-Aliphat.
Bevorzugt steht R17 für -H, -R0, (bevorzugt -C1-8-Aliphat), -COR12 oder -SO2R12. In einer bevorzugten Ausführungsform steht R17 für -H oder -COR0, bevorzugter für -H oder -CO-C1-8- Aliphat-Aryl, besonders bevorzugt für -H oder -CO-CH=CH-Aryl.
Bevorzugt stehen R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für -H, -C1-5-Aliphat, -C3-8- Cycloaliphat, -Aryl oder -Heteroaryl; oder jeweils über -C1-3-Aliphat gebundenes -Aryl, -C3-8- Cycloaliphat oder -Heteroaryl. Besonders bevorzugt sind R18 und R19 -H.
Zum Zwecke der Beschreibung werden Kohlenwasserstoffreste unterteilt in aliphatische Kohlenwasserstoffreste einerseits und aromatische Kohlenwasserstoffreste andererseits.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste werden ihrerseits unterteilt in nicht-cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffreste einerseits (= "Aliphat") und cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffreste, d.h. alicyclische Kohlenwasserstoffreste, andererseits (= "Cycloaliphat"). Cycloaliphaten können monocyclisch oder multicyclisch sein. Alicyclische Kohlenwasserstoffreste ("Cycloaliphat") umfassen sowohl reine aliphatische Carbocyclen als auch aliphatische Heterocyclen, d.h. - sofern nicht ausdrücklich spezifiziert - umfasst "Cycloaliphat" reine aliphatische Carbocyclen (z.B. Cyclohexyl), reine aliphatische Heterocyclen (z.B. Piperidyl oder Piperazyl) sowie nicht-aromatische, multicyclische, ggf. gemischte Systeme (z.B. Decalinyl, Decahydrochinolinyl).
Aromatische Kohlenwasserstoffe werden ihrerseits unterteilt in carbocyclische aromatische Kohlenwasserstoffe einerseits (= "Aryl") und heterocyclische aromatische Kohlenwasserstoffe andererseits (= "Heteroaryl").
Die Zuordnung von multicyclischen, wenigstens teilaromatischen Systemen richtet sich vorzugsweise danach, ob wenigstens ein aromatischer Ring des multicyclischen Systems wenigstens ein Heteroatom (üblicherweise N, O oder S) im Ring aufweist. Ist wenigstens ein solches Heteroatom in diesem Ring vorhanden, handelt es sich bevorzugt um ein "Hetero- aryl" (selbst wenn ggf. als zusätzlich vorhandener Cyclus des multicyclischen Systems ein weiterer carbocyclischer aromatischer oder nicht-aromatischer Ring mit oder ohne Heteroatom vorhanden ist); ist in keinem der ggf. mehreren aromatischen Ringe des multicyclischen Systems ein solches Heteroatom vorhanden, handelt es sich bevorzugt um "Aryl" (selbst wenn in einem ggf. zusätzlich vorhandenen, nicht-aromatischen Cyclus des multicyclischen Systems ein Ringheteroatom vorhanden ist).
Innerhalb der cyclischen Substituenten gilt demnach bevorzugt folgende Priorität bei der Zuordnung: Heteroaryl > Aryl > Cycloaliphat.
Zum Zwecke der Beschreibung werden einbindige und mehrbindige, z.B. zweibindige Kohlenwasserstoffreste nicht begrifflich unterschieden, d.h. "C1-3-Aliphat" umfasst, je nach Sinnzusammenhang, z.B. sowohl -C1-3-Alkyl, -C1-3-Alkenyl und -C1-3-Alkinyl, als auch z.B. -C1-3- Alkylen-, -C1-3-Alkenylen- und C1-3-Alkinylen.
Bevorzugt ist Aliphat jeweils ein verzweigter oder unverzweigter, gesättigter oder ein ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter, alipha- tischer Kohlenwasserstoffrest. Soweit Aliphat ein- oder mehrfach substituiert ist, sind die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I1 -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. So umfasst "Aliphat" acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sein können, d.h. Alkanyle, Alkenyle und Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C=C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C≡C-Dreifachbindung auf. Bevorzugte unsubstituierte einbindige Aliphaten umfassen -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3l -CH2CH2CH2- CH2CH3 und -CH2CH2CH2CH2CH2CH3; aber auch -CH=CH2, -C≡CH, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C=CH, -C≡CCH3 und -CH=CHCH=CH2. Bevorzugte unsubstituierte zweibindige Aliphaten umfassen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH-(CH2CH3)CH2- und -CH2CH2-CH2CH2-; aber auch -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C=C- und -C=CCH2-. Bevorzugte substituierte einbindige Aliphaten umfassen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3 und -CH2N(CH3)2. Bevorzugte substituierte zweibindige Aliphaten umfassen -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- und -CH2CHOHCH2-. Besonders bevorzugt sind -Methyl-, -Ethyl-, -n-Propyl- und -n-Butyk
Bevorzugt ist Cycloaliphat jeweils ein gesättigter oder ein ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter, aliphatischer (d.h. nicht aromatischer), mono- oder multicyclischer Kohlenwasserstoffrest. Die Zahl der Ringkohlenstoffatome liegt vorzugsweise im angegebenen Bereich (d.h. ein "C3-8-"Cycloaliphat weist vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Ringkohlenstoffatome auf). Zum Zwecke der Beschreibung ist "C3-8-Cycloaliphat" bevorzugt ein cyclischer Kohlenwasserstoff mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Ringkohlenstoffatomen, gesättigt oder ungesättigt, aber nicht aromatisch, wobei ggf. ein oder zwei Kohlenstoffatome unabhängig voneinander durch ein Heteroatom S, N oder O ersetzt sind. Soweit Cycloalkyl ein- oder mehrfach substituiert ist, sind die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2. -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2l -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Vorteilhaft ist C3-8-Cycloaliphat aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, aber auch Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolinonyl und Pyrrolidinyl.
Bevorzugt wird im Zusammenhang mit "Aliphat" bzw. "Cycloaliphat" unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache Substitution, z.B. einfache, zweifache, dreifache oder vierfache Substitution, eines oder mehrerer Wasserstoffatome durch -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OC1-6-Alkyl, -OC(=O)C1-6-Alkyl, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -C(=O)OC1-6- Alkyl oder -C(=O)OH verstanden. Besonders bevorzugte Substituenten sind -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 und -C(=O)OH.
Unter mehrfach substituierten Resten sind solche Reste zu verstehen, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z. B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom, wie im Falle von -CF3 oder -CH2CF3, oder an verschiedenen Stellen, wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Ggf. kann ein Substituent auch seinerseits substituiert sein; so umfasst -OAliphat u.a. auch -OCH2CH2O- CH2CH2OH. Bevorzugt ist es, wenn Aliphat oder Cycloaliphat substituiert sind mit -F1 -Cl, -Br, -I, -CN1 -CH3, -C2H5, -NH21 -NO2, -SH1 -CF3, -OH1 -OCH3, -OC2H5 oder -N(CH3)2. Ganz besonders bevorzugt ist es, wenn Aliphat oder Cycloaliphat substituiert sind mit -OH, -OCH3 oder -OC2H5.
Bevorzugt steht Aryl jeweils unabhängig für ein carbocyclisches Ringsystem mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in diesem Ring, wobei die Aryl-Reste ggf. mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein können und jeder Aryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert vorliegen kann, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Bevorzugte Aryle sind Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluoranthenyl, Fluorenyl, Indanyl und Tetralinyl. Besonders bevorzugt sind Phenyl und Naphthyl. Soweit Aryl ein- oder mehrfach substituiert ist, können die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein, und sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(O)1-2-R0, -S(O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(O)R0, -NHC(O)OR0, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHR0, -NHC(O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Bevorzugte substituierte Aryle sind 2- Fluor-Phenyl, 3-Fluor-Phenyl, 4-Fluor-Phenyl, 2,3-Difluor-Phenyl, 2,4-Difluor-Phenyl, 3,4- Difluor-Phenyl, 2-Chlor-Phenyl, 3-Chlor-Phenyl, 4-Chlor-Phenyl, 2,3-Dichlor-Phenyl, 2,4- Dichlor-Phenyl, 3,4-Dichlor-Phenyl, 2-Methoxy-Phenyl, 3-Methoxy-Phenyl, 4-Methoxy- Phenyl, 2,3-Dimethoxy-Phenyl, 2,4-Dimethoxy-Phenyl, 3,4-Dimethoxy-Phenyl, 2-Methyl- Phenyl, 3-Methyl-Phenyl, 4-Methyl-Phenyl, 2,3-Dimethyl-Phenyl, 2,4-Dimethyl-Phenyl und 3,4-Dimethyl-Phenyl.
Bevorzugt steht Heteroaryl für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; wobei im Falle der Substitution am Heterocyclus die Substi- tuenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Hetero- aryls sein können; und wobei der Heterocyclus auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann. Bevorzugt ist "Heteroaryl" ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzo- thiadiazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzooxazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxo- lanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chino- linyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl, wobei die Bindung über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Soweit Heteroaryl ein- oder mehrfach substituiert ist, können die Heteroaryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein, und sind unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =O, -R0, -C(=O)R0. -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; wobei ggf. vorhandene N-Ringatome jeweils oxidiert sein können (N-Oxid).
In Bezug auf "Aryl" oder "Heteroaryl" versteht man unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems.
Besonders bevorzugt sind die (Hetero-)Aryl-Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, -I1 -CN, -CHO, -CO2H, -NH2, -NO2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -SH, -SR0, -OH, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)NfR0)2, -Sf=O)1. 2R0, -Sf=O)2NH2, -SO3H, =O oder -R0. Bevorzugte Substituenten sind -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCβ-Alkyl. -O-C(=O)-C1-6-Alkyl, -SH, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6-Alkyl)2, -C(=O)OC1-6-Alkyl oder -C(=O)OH. Besonders bevorzugte Substituenten sind -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 und -C(=O)OH.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach Substitutionsmuster chiral oder achiral sein.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich in Bezug auf das spiro-Ring- system um Isomere, bei denen das Substitutionsmuster am spiro-Cyclohexanringsystem auch mit cis/trans, Z/E oder syn/anti bezeichnet werden kann. "Cis-trans-lsomere" sind eine Untergruppe der Stereoisomere (Konfigurationsisomere). In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Diastereomerenüberschuss des cis- Isomers wenigstens 50 %de, bevorzugter wenigstens 75 %de, noch bevorzugter wenigstens 90%de, am bevorzugtesten wenigstens 95%de und insbesondere wenigstens 99%de. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform beträgt der Diastereomerenüberschuss des trans-lsomers wenigstens 50 %de, bevorzugter wenigstens 75 %de, noch bevorzugter wenigstens 90%de, am bevorzugtesten wenigstens 95%de und insbesondere wenigstens 99%de.
Geeignete Methoden zur Trennung der Isomere (Diastereomere) sind dem Fachmann bekannt. Als Beispiele können Säulenchromatographie, präparative HPLC und Kristallisationsverfahren genannt werden.
Sind die erfindungsgemäßen Verbindungen chiral, so liegen sie vorzugsweise als Racemat oder in angereicherter Form eines Enantiomers vor. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Enantiomerenüberschuss (ee) des S-Enantiomers wenigstens 50%ee, bevorzugter wenigstens 75%ee, noch bevorzugter wenigstens 90%ee, am bevorzugtesten wenigstens 95%ee und insbesondere wenigstens 99%ee. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform beträgt der Enantiomerenüberschuss (ee) des R-Enantiomers wenigstens 50%ee, bevorzugter wenigstens 75%ee, noch bevorzugter wenigstens 90%ee, am bevorzugtesten wenigstens 95%ee und insbesondere wenigstens 99%ee.
Geeignete Methoden zur Trennung der Enantiomere sind dem Fachmann bekannt. Als Beispiele können präparative HPLC an chiralen stationären Phasen und Überführung in diastereomere Intermediate genannt werden. Die Überführung in diastereomere Intermediate kann beispielsweise als Salzbildung mit Hilfe chiraler, enantiomerenreiner Säuren erfolgen. Nach der Trennung der so gebildeten Diastereomere kann das Salz dann wieder in die freie Base oder ein anderes Salz überführt werden.
Sofern nicht ausdrücklich spezifiziert umfasst jeder Verweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen alle Isomere (z.B. Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere) in beliebigem Mischungsverhältnis.
Sofern nicht ausdrücklich spezifiziert umfasst jeder Verweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen die freien Verbindungen (d.h. die Formen, welche nicht als Salz vorliegen) und alle physiologisch verträglichen Salze. Zum Zwecke der Beschreibung liegen physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen vor als Salze mit Anionen oder Säuren der jeweiligen Verbindung mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind.
Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Aspara- ginsäure. Besonders bevorzugt sind das Hydrochlorid, das Citrat und das Hemicitrat.
Physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen sind Salze der jeweiligen Verbindung - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch Substituenten definiert, beispielsweise durch R1, R2 und R3 (Substituenten der 1. Generation), welche ihrerseits ggf. substituiert sind (Substituenten der 2. Generation). Je nach Definition können diese Substituenten der Substituenten ihrerseits erneut substituiert sein (Substituenten der 3. Generation). Ist beispielsweise Yi = -R0 wobei R0 = -C1-8-Aliphat (Substituent der 1. Generation), so kann -C1- 8-Aliphat seinerseits substituiert sein, z.B. mit -OR0 wobei R0 = -Aryl (Substituent der 2. Generation). Es ergibt sich daraus die funktionelle Gruppe -C1-8-Aliphat-OAryl. -Aryl kann dann seinerseits erneut substituiert sein, z.B. mit -Cl (Substituent der 3. Generation). Es ergibt sich daraus dann insgesamt die funktionelle Gruppe -C1-8-Aliphat-OAryl-CI.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 3. Generation jedoch nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann keine Substituenten der 4. Generation.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Substituenten der 2. Generation nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann bereits keine Substituenten der 3. Generation. Mit anderen Worten können in dieser Ausführungsform die funktionellen Gruppen für R0 bis R19 jeweils ggf. substituiert sein, die jeweiligen Substituenten können dann ihrerseits jedoch nicht erneut substituiert sein.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können bereits die Substituenten der 1. Generation nicht erneut substituiert sein, d.h. es gibt dann weder Substituenten der 2. noch Substituenten der 3. Generation. Mit anderen Worten können in dieser Ausführungsform die funktionellen Gruppen für R0 bis R19 jeweils nicht substituiert sein.
Bevorzugt sind Verbindungen, wobei „Aliphat substituiert" oder „Cycloaliphat substituiert" Aliphat oder Cycloaliphat substituiert mit -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 oder -N(CH3)2 bedeutet; und „Aryl substituiert" oder „Heteroaryl substituiert" Aryl oder Heteroaryl substituiert mit -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 oder -N(CH3)2 bedeutet, in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, dass R1 und R2 gemeinsam einen Ring bilden und für -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2- stehen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R1 und R2 einen Ring bilden und gemeinsam -CH2CH2CH2- bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind auch Verbindungen, worin R3 für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils unsubstituiert oder am Ring ein- oder mehrfach substituiert; -C1-5-Alkyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; -C4-6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; -Pyridyl, -Thienyl, -Thiazolyl, -Imidazolyl, -1 ,2,4 Triazolyl oder -Benzimidazolyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R3 -Phenyl, -Benzyl, -Phenethyl, -Thienyl, -Pyridyl, -Thiazolyl, -Imidazolyl, -1 ,2,4 Triazolyl, -Benzimidazolyl oder -Benzyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH21-NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 oder -N(CH3)2; -Ethyl, -n-Propyl, -2-Propyl, -AIIyI, -n-Butyl, -iso-Butyl, -sec.-Butyl, -tert.-Butyl, -n-Pentyl, -iso-Pentyl, -neo-Pentyl, -n-Hexyl, -Cyclopentyl oder -Cyclohexyl steht, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit -OH, -OCH3 oder -OC2H5, wobei -Thienyl, -Pyridyl, -Thiazolyl, -Imidazolyl, -1 ,2,4 Triazolyl und -Benzimidazolyl vorzugsweise unsubstituiert sind; insbesondere -Phenyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit -F1 -Cl, -CN, -CH3; -Thienyl; -Ethyl, -n-Propyl oder -n-Butyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit -OCH3, -OH oder -OC2H5, insbesondere mit -OCH3.
Für eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen gilt, .dass R5 für -H, -CH3, -COOH, -COOCH3, -CH2O-Phenyl, wobei der Phenylrest mit -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 oder -N(CH3)2 substituiert sein kann, oder -CH2OH steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R5 für H steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, worin R6 -H; -Methyl, -Ethyl, -CF3, -Benzyl oder -Phenyl bedeuten kann, wobei der Benzyl- oder Phenylrest mit -F, -Cl, -Br, -I1 -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2. -SH, -CF3, -OH1 -OCH3, -OC2H5 oder -N(CH3)2 substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexanderivate, worin R6 H bedeutet.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen, worin R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander -H; -C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -COOH, -COOCH3, -NHCH3, -Thienyl, -Pyrimidinyl, -Pyridyl, -N(CH3)2 oder -NO2 bedeuten; vorzugsweise einer der Reste R7, R8, R9 und R10 für -H; -C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHCH3 oder -N(CH3)2 oder -NO2 steht, während die übrigen Reste -H sind; oder zwei der Reste R7, R8, R9 und R10 unabhängig voneinander für -H; -C1-5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHCH3 oder -N(CH3)2 oder -NO2 stehen, während die übrigen Reste -H sind. Besonders bevorzugt sind spirocyclische Cyclohexanderivate, worin R7, R81 R9 und R10 unabhängig voneinander für -H1 -F, -OH, -Cl oder -OCH3 stehen.
Verbindungen, bei denen X für -O- steht, sind besonders bevorzugt. Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen X für -NR17- steht.
Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (1.2.1 ), (1.2.4), (1.3.1 ), (1.3.4), (1.4.1 ), (1.4.4), (1.5.1 ), (1.5.4), (1.6.1 ), (1.6.4), (1.7.1 ) und (1.7.4) haben die allgemeine Formel (1.2.1.1 ), (1.2.1.2), (1.2.4.1 ), (1.2.4.2), (1.3.1.1 ), (1.3.1.2), (1.3.4.1 ), (1.3.4.2), (1.4.1.1 ), (1.4.1.2), (1.4.4.1 ), (1.4.4.2), (1.5.1.1 ), (1.5.1.2), (1.5.4.1 ), (1.5.4.2), (1.6.1.1 ), (1.6.1.2), (1.6.4.1 ), (1.6.4.2), (1.7.1.1 ), (1.7.1.2), (1.7.4.1 ) und (1.7.4.2):
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
R8
(1.7.1.1 ) (1.7.1.2)
(1.7.4.1 ) (1.7.4.2)
R2
Figure imgf000036_0001
worin vorzugsweise
R1 für -CH3 steht;
R2 für -H oder -CH3 steht;
R3 für -Phenyl steht, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -CN oder
-CH3;
R4 für -H oder -COR12 steht;
R8 für -H oder -F steht;
R17 für -H oder -COR12 steht; und Y1, Y1', Y2. Y2', Y3 und Y4, soweit vorhanden, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN1 -C1-6-Aliphat, -C1-6-Aliphat-NHC1-
6-Aliphat, -C1-6-Aliphat-N(C1-8-Aliphat)2, -C3-8-Cycloaliphat, -C1-6-Aliphat-C3-8-Cycloaliphat, -C1- 6-Aliphat-Aryl, -C1-6-Aliphat-Heteroaryl, -S-C1-8-Aliphat, -S-Aryl, -Aryl und -Heteroaryl; mit der
Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3 und Y4 ungleich -H ist.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe:
• (±)-N,N,2-Trimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrano[3,4-b]indol]- 4-amin; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat;
• (±)-N,N,2-Trimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiroIcyclohexan-1 ,1'-pyrano[3,4-b]indol]- 4-amin; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat;
• (±)-2- Methyl-4-(dimethylamino)l-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat; • (±)-2-Ben2yl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9t-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• (±)-2-Ben2yl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat;
• (i^^S-FluorbenzyO-N.N-dimethyM-phenyl-^.θ'-dihydro-SΗ-spirofcyclohexan-i , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• N,N,3,5-Tetramethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N,2,6-Tβtramethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N,2,5-Tetramethyl-4-phenyl-4',9*-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-(4-Fluorobβnzyl)-N,N-dimβthyl-4-phenyl-4',9<-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• N,N,2,3-Tetramethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimethyl-3,4-diphβnyl-4',9'-dihydro-3Η-spirotcyclohβxan-1 , 1 '-pyrano[3,4-b]indol]-4- amin;
• 2-(4-Fluorophenyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3-((Dimethylamino)mβthyl)-N,N-dimβthyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohβxan- 1 , 1 '-pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• N.N.S-Trimethyl^-phenyl-^.θ'-dihydro-S'H-spirolcyclohexan-i.i'-pyranop^-blindol]-^ amin;
• S-Fluoro-N.N-dimethyM-phenyM'.g'-dihydro-SΗ-spirolcyclohexan-i , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-Fluoro-N,N-dimβthyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimethyl-2-(mβthylthio)-4-phβnyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimethyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 3,3-Difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin; • 2,2-Difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 f-pyrano[3,4-b]indol]- 4-amin;
• N,N,3,5-Tβtramethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tβtrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N,2,6-Tetramethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• N.N^.δ-Tetramethyl^-phenyl^'.S'.^.θ'-tetrahydrospirolcyclohexan-i.r-pyridolSΛ- b]indol]-4-amin;
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-(4-Fluorobenzyl)-N,N-dimβthyl-4-phenyl-2',3',4<,9l-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• N.N^.S-Tetramethyl^-phenyl^'.S'.^.g'-tetrahydrospiroIcyclohexan-i.i'-pyridotS^- b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimβthyl-3,4-diphenyl-2',3',4',9f-tβtrahydrospiro[cyclohβxan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]- 4-amin;
• 2-(4-Fluorophβnyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1'- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3-((Dimethylamino)methyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• N.N.S-Trimethyl^-phenyl^'.S'.^.θ'-tetrahydrospiroIcyclohexan-i.i'-pyridop^-blindol]^- amin;
• S-Fluoro-N.N-dimethyl^-phenyl^'.S'Λ'.θ'-tetrahydrospiroIcyclohexan-i , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-Fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimethyl-2-(methylthio)-4-phenyl-2*,3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• N, N-Dimethyl-4-phenyl-2-(phβnylthio)-2',3',4',9'-tβtrahydrospiro[cyclohβxan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3,3-Difluoro-N,N-dimethyl-4-phβnyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2,2-Difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-2*,3t,4t,9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin; • 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4l,9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-Benzyl-6'-fluor-NlN-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• β'-Fluor^S-fluorbenzylJ-N.N-dimethyl-Φphenyl^'.S'-dihydro-S'H-spirolcyclohexan-i , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-(3-Fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phβnyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiroIcyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 3,3,6'-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,2,6'-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-phβnyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6,6t-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4I,9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,2,6<-Trifluoro-N-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2,6'-Difluoro-N-mβthyl-4-phenyl-4',9l-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2,6,6'-Trifluoro-N-mβthyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• S.S.β'-Trifluoro-N.N-dimβthyl^thiophen^-ylH'.θ'-dihydro-SΗ-spirolcyclohexan-i , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-3,3,6'-trifluoro-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2,2,6'-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-2,2,6'-trifluoro-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2,6,6'-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-4'.9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-2,6,6'-trifluoro-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohβxan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin; • a.β'-Difluoro-N.N-dimethyl-^thiophen^-ylH'.θ'-dihydro-SΗ-spirolcyclohexan-i , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-3,6'-difluoro-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2,6'-Difluoro-N,N-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-2,6'-difluoro-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• S.S.β'-Trifluoro^S-fluorophβnylJ-N.N-dimethyl^'.S'^'.θ'-tetrahydrospirolcyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 212,6t-Trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1.1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• S.β'-Difluoro^S-fluorophenyO-N.N-dimethyl-Z.S'.^.θ'-tβtrahydrospirolcyclohβxan-i ,1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6'-Difluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',4',9'-tβtrahydrospiro[cyclohβxan-1 , 1 *- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6,6'-Trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 ,1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• S.S-Difluoro-N.N-dimethyl^-phenyl-Z.S'Λ'.θ'-tetrahydrospirolcyclohβxan-i.i'-pyridoIS.Φ b]indol]-4-amin;
• 2,2-Difluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• S-Fluoro^S-fluorophenyl^N.N-dimethyl^'.S'.^.θ'-tetrahydrospirblcyclohβxan-i , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-Fluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1t- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6-Difluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2l,3t,4',9'-tβtrahydrospiro[cyclohexan-1,11- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• (E)-1 -(4-(Dimethylamino)-3-fluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-2'(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on;
• (E)-1 -(4-(Dimβthylamino)-2-fluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-yl)-3-phenylprop-2-en-1-on;
• (E)-1-(4-(Dimβthylamino)-3,3-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 l-pyrido[3,4-b]indol]-2t(9'H)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,2-difluoro-4-(3-fluorophβnyl)-3t,4t-dihydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 f-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-yl)-3-phenylproρ-2-en-1 -on; • (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,6-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (EJ-I^^DimethylaminoJ-S.β'-difluoro-^S-fluorophenylJ-S'.^-dihydrospiroIcyclohexan- 1 , 1 '-ρyrido[3,4-b]indolJ-2'(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,6'-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 t-pyrido[3,4-b]indol]-2l(9'H)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (EJ-i-t^DimethylaminoJ-S.S.β'-trifluoro-^S-fluorophenylJ-S'.^-dihydrospirolcyclohexan- 1 , 1 l-pyrido[3,4-b]indol]-2t(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,2,6'-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-3t l4'-dihydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyridoß^-bJindoll-ZφΗJ-yO-S-phenylprop^-en-i -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,6,6l-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohβxan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9Η)-yl)-3-phβnylprop-2-en-1 -on;
• 2- Methyl-4-(dimethylamino)l-4-phβnyl-spiro[cyclohβxan-1 ,8'-{5,6,7,8,9-Pentahydro- pyrido[3,4-b]-7-aza-indol)]:
• N.N^-Trimethyl^phβnyl^'.S'Λ'.θ'-tetrahydrospirolcyclohβxan-i , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4- amin;
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin; und
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9*-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin
• 6 '-Fluor^^S-fluorbenzyO-N.N-dimethyl^-phenyl^'^'-dihydrospirolcyclo-hexan-i , 1 '- pyrano-[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-(3-Fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohβxan-1 ,1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• N,N-Dimβthyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-4',9'-dihydro-3Η-spiro-[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin
• N,N-Dimβthyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-(3-Fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2>,3',4',9>-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)essigsäure-methylester
• 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H-piro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohβxan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin • 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3Η-piro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 l1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-b]indol]- 2-yl)methanol
• 2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-2l,3'l4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)ethanol
• 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)methyl)isoindolin-1 ,3-dion
• N-((4-(Dimethylamino)-4-(3-fluorphenyl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,Y- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)methyl)-3-phenylzimtsäureamid
• tert-Butyl 2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)ethoxy)acetat
• 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)acetonitril oder deren physiologisch verträgliche Salze und/oder Solvate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten ORL1 -Rezeptor, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in einem Arzneimittel eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher Arzneimittel, welche wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, sowie ggf. geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder ggf. weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung ggf. geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, ggf. unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freisetzen. Die erfin- ungsgemäßen Verbindungen können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z.B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,001 bis 0,5 mg/kg wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung noch einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anästhetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt eine enthaltene erfindungsgemäße Verbindung als reines Diastereomer und/oder Enantiomer vor.
Der ORL1 -Rezeptor wurde insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis- Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovasku- lären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomoto- rischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikon- vulsivum oder Anästhetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anästhetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn eine verwendete Verbindung als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht- äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.
a) Derivatisierunq in der 2,3,5 und/oder 6-Position der Cvclohexandionketale
Figure imgf000045_0001
Substituierte Cyclohexandionketale des Typs A-3 lassen sich durch dem Fachmann bekannte Methoden aus den bekannten Edukten A-1 synthetisieren. In der Literatur wird die Oxidation von Phenolen A-1 mittels hypervalenten lodreagenzien zu den intermediären Cyclohexadienonketalen A-2 beschrieben (Rose et al.Can. J. Chem., 74, 1996, 1836.). Verbindungen der Formel A-3 können dann aus den entsprechenden Ketalen A-2, nach dem Fachmann bekannten Methoden durch Reduktion unter Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit von Metallkatalysatoren z.B. auf Rhodiumbasis erhalten werden.
b) Derivatisierunα in 2-Position der Cvclohexandionketale
Figure imgf000045_0002
α-substituierte Cyclohexandionketale der allgemeinen Formel A-5 können durch Umsatz der unsubstituierten Ketale A-3 mit einer Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS), Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS), Natriumhydrid (NaH), Kaliumhydrid (KH), Natriummethanolat (NaOMe), Kaliumtertbutoxylat (K1OBu), Aminbasen wie z.B. Diethylamin (HNEt2), Diisopropylethylamin (Hünig's Base), Piperidin, Pyrrolidin, Prolin, und mit den entsprechenden Elektrophilen z. B. vom Typ Y4-X (mit X= z. B. Br, I, OTos, OTf etc. und Y4 = z.B. Alkyl, Benzyl) in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Dichlormethan (DCM), Dichlorethan (DCE), Diethylether (Et2O), Tehtrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) bei Temperaturen zwischen -78CC und 150cC umgesetzt werden. Desweiteren kann das generierte Anion mit entsprechenden Michael-Akzeptorsystemen umgesetzt werden. Die Einführung von Heteroatomen kann durch Umsetzung mit Dischwefelverbindungen (Y4 = S-alkyl oder S-aryl), entsprechenen elektrophilen Fluorierungsreagenzien wie z.B. Selectfluor™ (Y4 = F)1 entsprechenen elektrophilen Aminierungsreagenzien wie z.B. N-alkoxycarbonyl- oder N- carboxamido-Oxaziridine (Y4 = NR2) oder entsprechenen elektrophilen Hydroxylierungs- reagenzien wie z.B. Oxodiperoxymolybdän(pyridin)(hexamethylphosphortriamid)-Komplex (MoOPH (Y4 = OH) erfolgen.
Aldolartige Umsetzungen können auch im sauren Milieau erfolgen. Substiuenten können darüber hinaus mittels einer Mannichreaktion unter sauren Bedingungen (Camphersulfon- säure , p-TosOH etc.) eingeführt werden.
c) Synthese der Aminocyclohexanone
(1 ) Aminonitril-/ Triazol-Route
Figure imgf000046_0001
Strukturen der Formel A-6 lassen sich durch Reaktion von Ketonen A-3 mit Aminen und aciden Reaktanden Z-H herstellen. Geeignete Reaktanden Z-H sind z. B. Cyanwasserstoff, 1 ,2,3-Triazol, Benzotriazol oder Pyrazol.
Ein besonders bevorzugter Weg zu Verbindungen der Struktur A-6 ist die Umsetzung von Ketonen mit Metallcyaniden und dem entsprechenden Amin in Gegenwart von Säure, vorzugsweise in einem Alkohol, bei Temperaturen von - 40 bis 60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur mit Alkalimetallcyaniden in Methanol. Ein weiterer besonders bevorzugter Weg zu Verbindungen der Struktur A-6 ist die Umsetzung von Ketonen mit 1 ,2,3-Triazol und dem entsprechenden Amin in Gegenwart unter wasserentziehenden Bedingungen, vorzugsweise unter Verwendung eines Wasserabscheiders bei erhöhter Temperatur in einem inerten Löungsmittel oder unter Verwendung von Molsieb oder einem anderen Trockenmittel. Analog lassen sich A-6 analoge Strukturen mit Benzotriazol- oder Pyrazol- statt Triazolgruppen einführen.
Allgemein können Ketale A-7 auch durch Substitution von geeigneten Abgangsgruppen Z in Strukturen der Formel A-6 erhalten werden. Geeignete Abgangsgruppen sind bevorzugt Cyanogruppen; 1 ,2,3-Triazol-1-yl-Gruppen. Weitere geeignete Abgangsgruppen sind M-I- Benzo[d][1 ,2,3]triazol-1-yl-Gruppen und Pyrazol-1-yl-Gruppen (Katritzky et al., Synthesis 1989, 66-69).
Ein besonders bevorzugter Weg zu Verbindungen der Struktur A-7 ist die Umsetzung von Aminonitrilen A-6 mit entsprechenden Organometallverbindungen, vorzugsweise Grignard- verbindungen, vorzugsweise in Ethern, vorzugsweise bei RT. Die Organometallverbindungen sind entweder käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Ein weiterer besonders bevorzugter Weg zu Verbindungen der Struktur A-7 ist die Umsetzung von Aminotriazolen A-6 mit entsprechenden Organometallverbindungen, vorzugsweise Grignardverbindungen, vorzugsweise in Ethern, vorzugsweise bei RT.
Die Organometallverbindungen sind entweder käuflich erhältlich oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel A-8 können aus entsprechenden Ketalen A-7, oder aus deren Salzen, nach dem Fachmann bekannten Methoden durch Entschützen mittels Säuren freigesetzt werden. Dabei ist X aus der Gruppe Alkyl, Alkyl/ Alkyliden/ mit Aryl oder Alkyl (gesättigt/ungesättigt) substituiertem Alkyliden ausgewählt.
(2) Iminroute
Figure imgf000048_0001
In der Imin-Route wird aus einem Ketonvorläufer A-3 das Imin A-16 synthetisiert, welches unter Verwendung eines Nukleophils MR3 in den Baustein A-7 und weiter in A-8 überführt wird. Die benötigten Iminbausteine A-16 können nach einer dem Fachmann bekannten Methode hergestellt werden (Layer, Chem. Rev., 1963, 8, 489-510). Für Addition der Organometallspezies MR3 an das Imin A-16 wurde auf literaturbekannte Verfahren (z.B. Maddox et al., J. Med. Chem., 1965, 8, 230-235. Kudzma et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2534-2542.) zurückgegriffen.
Figure imgf000048_0002
Aminoacetale A-7.1 mit maximal einem Substituenten am Stickstoffatom können nach dem Fachmann prinzipiell bekannte Verfahren, z.B. durch reduktive Aminierung, in entsprechende Amino-acetale A-7 mit einem oder zwei weiteren Substituenten (R2 ≠H) am Stickstoff übergeführt werden.
d) Derivatisierunq in 2-Position der Aminocvclohexanone
Figure imgf000049_0001
Substituierte Aminocyclohexanone des Typs A-9 lassen sich durch dem Fachmann bekannte Methoden aus den bekannten Edukten A-8 synthetisieren.
Methode 1 :
In der Literatur wird die α-Arylierung von Ketonen A-8 mit den entsprechenden Arylhalo- geniden z. B. vom Typ Y1-X (mit Y1 = Aryl/Hetaryl und X= Br1 1) durch Palladiumkatalyse in Anwesenheit von geeigneten Phosphinliganden wie z.B. Xantphos beschrieben (Elliott et al. Bioorg. Med. Chem. Lett; EN; 16; 11 ; 2006; 2929; Dirat et al. Tetrahedron Lett.; EN; 47; 8; 2006; 1295.)
Methode 2:
α-Substituierte Aminocyclohexanone des Typs A-9 können durch Umsatz der unsubsti- tuierten Ketale A-8 mit einer Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithium- hexamethyldisilazid (LHMDS), Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS)1 Natriumhydrid (NaH), Kaliumhydrid (KH), Natriummethanolat (NaOMe)1 Kaliumtertbutoxylat (K1OBu)1 Aminbasen wie z.B. Diethylamin (HNEt2), Diisopropylethylamin (Hünig's Base), Piperidin, Pyrrolidin, Prolin, und mit den entsprechenden Elektrophilen z. B. vom Typ Y4-X (mit X= z. B. Br, I1 OTos, OTf etc.) in organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, beispielsweise Dichlormethan (DCM), Dichlorethan (DCE), Diethylether (Et2O), Tehtrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Dimethylformamid (DMF)1 Dimethylsulfoxid (DMSO) bei Temperaturen zwischen -78°C und 150°C umgesetzt werden. Desweiteren kann das generierte Anion mit entsprechenden Michael-Akzeptorsystemen umgesetzt werden. Die Einführung von Heteroatomen kann durch Umsetzung mit Dischwefelverbindungen (Y4 = S-alkyl oder S-aryl), entsprechenen elektrophilen Fluorie- rungsreagenzien wie z.B. Selectfluor™ (Y4 = F), entsprechenen elektrophilen Aminierungs- reagenzien wie z.B. N-alkoxycarbonyl- oder N-carboxamido-Oxaziridine (Y4 = NR2) oder entsprechenen elektrophilen Hydroxylierungsreagenzien wie z.B. Oxodiperoxymolybdän- (pyridin)(hexamethylphosphortriamid)-Komplex (MoOPH (Y4 = OH) erfolgen. Aldolartige Umsetzungen können auch im sauren Milieau erfolgen. Substiuenten können darüber hinaus mittels einer Mannichreaktion unter sauren Bedingungen (Camphersulfonsäure , p-TosOH etc.) eingeführt werden.
e) Synthese spirozyklischer Verbindungen vom Typ A-11 und A-13
Figure imgf000050_0001
Tryptophole bzw. andere Heterocyclen des Typs A-10 (K = O) können in Reaktionen von Typ der Oxa-Pictet-Spengler-, und Tryptamine bzw. andere Heterocyclen des Typs A-12 in Reaktionen von Typ der Pictet-Spengler-Reaktion, mit Ketonen von Typ A-8/A-9 unter Zugabe von mindestens einem geeigneten Reagens aus der Gruppe Säuren, Säureanhydride, Ester oder schwach sauer reagierende Salze oder Lewissäuren unter Bildung von Produkten der Formel A-11/A-13 zur Reaktion gebracht werden. Für X = SH verläuft die Reaktion analog. Bevorzugt kommt dabei mindestens ein Reagens aus der Gruppe der Carbonsäuren, Phosphorsäuren oder Sulfonsäuren oder deren jeweiligen Anhydriden, Carbonsäuretrialkyl- silylester, sauer reagierenden Salze, Mineralsäuren oder Lewissäuren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bortrifluorid, lndium(lll)chlorid, Titantetrachlorid, Aluminium-(lll)- chlorid, oder unter Zusatz wenigstens eines Übergangsmetallsalzes, vorzugsweise unter Zusatz wenigstens eines Übergangsmetalltriflats (Übergangsmetalltrifluormethansulfonats), besonders bevorzugt unter Zusatz wenigstens eines Übergangsmetalltrifluormethansulfonats ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Scandium(lll)trifluormethansulfonat, Ytterbium- (lll)-trifluormethansulfonat und lndium(lll)trifluormethansulfonat, ggf. unter Zusatz von Celite, mit festphasengebundenen Reaktanden oder Reagenzien, bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur, mit oder ohne Mikrowelleneinstrahlung, ggf. in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise, chlorierten oder unchlorierten, vorzugsweise aromatischen, Kohlenwasserstoffen, Acetonitril; in etherischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Diethylether oder THF; oder in Nitromethan, in geeigneten Fällen auch in Alkoholen oder Wasser, zum Einsatz.
Besonders bevorzugt werden dabei Pyridinium-para-Toluolsulfonat, Phosphorpentoxid in Gegenwart von Celite, Bortrifluorid-etherat, Trifluoressigsäure, Orthotitansäure-tetraiso- propylester zusammen mit Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphatester, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure HCl-Gas, Schwefelsäure zusammen mit Acetatpuffer, Zinntetrachlorid, eingesetzt.
f) Synthese spirozyklischer Verbindungen vom Typ A-14
Bausteinsynthesen- Alkine
Figure imgf000052_0001
In Stufe 1 werden Alkohole der allgemeinen Formel Ia entweder nach Überführung in eine Abgangsgruppe (z. B. -OSO2-Me -OSO2-p-Toluol, -OTf) oder direkt (im Sinne einer Mukaiyama Redoxkondensation) in Halogenide der allgemeinen Formel Ib (X= Cl1 Br, I) überführt. Diese weredn durch Halogen-Metallaustausch entweder zu den entsprechenden Lithiumorganylen ([M]=Li] oder Grignardreagenzien ([M]= MgX] vom Typ Ic umgesetzt (Stufe 2).
Alternativ dazu werden in Stufe 2' ausgehend von Alkinen der allgemeinen Formel Ie (mit R18 oder Rig = z.B. SO2Ph, SOPh, -CN1 -C(=O)N(CH3)OCH3) durch Deprotonierung mit Lithium- amiden (z. B. LDA) Lithiumorganyle vom Typ Ic hergestellt.
In Stufe 3 werden die metalierten Organyle der allgemeinen Formel Ic im Sinne einer 1 ,2- Addition an die Carbonylgruppe von Cyclohexanonen der allgemeinen Formel A-8/A-9 zu den entsprechenden Alkinbausteine vom Typ Id umgesezt.
Larockreaktion und Spirozyklisierung
Figure imgf000053_0001
In Stufe 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X für einen Halogenrest oder einen Sulfonsäureester steht im Sinne einer Indolsynthese nach Larock unter Zusatz eines Palladiumkatalysators mit Alkinen der allgemeinen Formel Id zu Indolen der allgemeinen Formel IVa umgesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel IM sind kommerziell erhältlich (exemplarische Synthesen siehe auch WO2008009416). In Stufe 2 werden Verbindungen der allgememeinen Formel IVa in Gegenwart von Fluorid oder in Gegenwart einer oganischen oder anorganischen Säure desilyliert und zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVb umgesetzt. Zur Herstellung der spirocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel A-14 werden die Alkohole der allgemeinen Formel IVb unter Zusatz einer organischen Säure oder deren Trimethylsilylester oder einer anorganischen Säure oder unter Zuatz eines Übergangsmetallsalzes umgesetzt.
g) Derivatisierung spirozyklischer Verbindungen (sekundäre Amine)
Figure imgf000053_0002
Sekundäre Amine des Typs A-13 können nach dem Fachmann bekannten Verfahren zu Verbindungen des Typs A-15 acyliert, sulfonyliert oder carbamoyliert werden. Bevorzugt werden diese Reaktionen bei erhöhter Temperatur, besonders bevorzugt unter Mikrowelleneinstrahlung, durchgeführt.
Eine solche, dem Fachmann bekannte Methode kann die Umsetzung mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid unter Zugabe einer Base, beispielsweise Triethylamin, darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel A-13 können mit Isocyanaten in die entsprechende Harnstoffderivate vom Typ A-15 überführt werden.
Desweiteren können Verbindungen der allgemeinen Formel A-13 mit Aldehyden unter Zusatz wenigstens eines Reduktionsmittels im Sinne einer reduktiven Aminierung zu Verbindungen des Typs A-15 umgesetzt werden
h) Vorstufen
Verbindungen der allgemeinen Formeln A-1 , A-3, A-10 und A-12 sind entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung ist aus dem Stand der Technik bekannt oder in für den Fachmann offensichtlicher Weise aus dem Stand der Technik ableitbar. Insbesondere relevant sind hierfür die folgenden Zitate: Jirkovsky et al., J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al., J. Chem. Soc. Perkin 1 , 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett, 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; Bandini et al. J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386 - 5389; Davis et al., J. Med. Chem. 35, 1 , 1992, 177-184; Yamagishi et al., J. Med. Chem. 35, 11 , 1992, 2085-2094; Gleave et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 10, 1998, 1231-1236; Sandmeyer, Helv.Chim.Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31 , 6, 1988; 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001 , 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1 , 1999, 5 - 8.
Bezüglich weiterer Einzelheiten zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere im Hinblick auf die Synthese geeigneter Eduktbausteine, wird ferner vollumfänglich verwiesen auf WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2006/018184, WO2006/108565, WO2007/124903 und WO2008/009416. Ein Fachmann erkennt, dass geeignete Eduktbausteine für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen in Analogie zu den in diesen Druckschriften offenbarten Syntheseschemata und Ausführungsbeispielen hergestellt werden können. Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert. Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlor- methan. Die Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, „Zers." Zersetzung, „RT" Raumtemperatur, „abs." absolut (wasser- frei),"rac." racemisch, „konz." konzentriert, „min" Minuten, „h" Stunden, „d" Tage, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit H PTLC-Fertig platten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
1. Bausteinsynthese:
Ketonbausteine
(±)-4-Dimethylamino-2-methyl-4-phenylcyclohexanon
Diisopropylamin (2,1 ml, 15 mmol) wurde in trockenem THF unter Argon vorgelegt und bei 30 °C mit n-Butyllithium in Hexan (2,5M, 6 ml, 15 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclo- hexanon (2,17 g, 10 mmol), gelöst in 10 ml trockenem THF, innerhalb von 10 min zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei -78 ° C gerührt und anschliessend mit Methyljodid (1 ,86 ml, 30 mmol) versetzt. Es wurde auf RT erwärmt und weitere 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Es wurde mit 1 N HCl (3 x 30 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH (20 ml) basisch gestellt und mit DCM (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O gewaschen (2 x 10 ml) und über Na2SO4 getrocknet. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene halbfeste Rückstand (1 ,2 g) wurde aus Ethylacetat (1 ml) umkristallisiert. Ausbeute: 549 mg (23 %) Schmelzpunkt: 50 °C
(±)-2-Benzyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon
Diisopropylamin (2,1 ml, 15 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) unter Argon vorgelegt und bei -30 °C (Badtemperatur) mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5M, 6 ml, 15 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78 °C abgekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (2,17 g, 10 mmol), gelöst in trockenem THF (10 ml), innerhalb von 15 min zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei -78 ° C belassen. Dann wurde Benzylbromid (3,6 ml, 30 mmol), gelöst in trockenem THF (20 ml), innerhalb von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min bei 78 °C gerührt, dann wurde die Kühlung entfernt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde der Ansatz weitere 18 h gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz vorsichtig mit Wasser (1 ml) versetzt, dann erfolgte Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung (40 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NH4CI-Lösung (2 x 40 ml) gewaschen. Anschließend wurden die organischen Phasen mit 1 N HCl (50 ml) versetzt und gründlich ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wurde abgetrennt, die organische Phase mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (1 x 30 ml) gewaschen. Dann wurde die wäßrige Lösung auf 70 ml 2N NaOH gegeben. Aus der alkalischen Lösung fiel ein Öl aus. Die entstandene Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand (2,27 g) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (50 g); Ethylacetat (1000 ml)] eins der möglichen Diastereoisomeren isoliert. Ausbeute; 1 ,2 g (40 %).
13C NMR(101 MHz, CDCI3) δ ppm: 32.8, 33.2, 34.9, 37.3, 38.1 , 38.3, 38.7, 47.6, 61.5, 126.1 , 127.0, 127.6, 128.2, 128.3, 129.0, 135.4, 139.8, 211.4.
(±)-2-(3-Fluorbenzyl)-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon
Diisopropylamin (2,1 ml, 15 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) unter Argon vorgelegt und bei -30 °C (Badtemperatur) mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5M, 6 ml, 15 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78 °C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (2,17 g, 10 mmol), gelöst in trockenem THF (20 ml), innerhalb von 15 min zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei -78 ° C belassen. Dann wurde 1-(Brommethyl)-3-fluorbenzol (3,7 ml, 30 mmol), gelöst in trockenem THF (10 ml), innerhalb von 1 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min bei -78 °C gerührt, dann wurde die Kühlung entfernt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde der Ansatz weitere 18 h gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz vorsichtig mit Wasser (1 ml) versetzt, dann erfolgte Zugabe von gesättigter NH4CI- Lösung (40 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wurden mit gesättigter NH4CI-Lösung (2 x 40 ml) gewaschen. Anschließend wurden die organischen Phasen mit 1N HCl (30 ml) versetzt und gründlich ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wurde abgetrennt, die organische Phase mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (1 x 30 ml) gewaschen. Dann wurde die wäßrige Lösung auf 70 ml 2N NaOH gegeben. Aus der alkalischen Lösung fiel ein Öl aus. Die entstandene Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrockneten und anschließend eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand (2,1 g) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (70 g); Ethylacetat (700 ml)] eins der möglichen Diastereoisomeren, isoliert. Ausbeute : 1 ,11 g (ca. 34 % ), Reinheit ca. 90%.
13C NMR (W MHz, CDCI3) δ ppm: 33.0, 34.7, , 38.1 , 38.3, 38.7, 38.8, 47.3, 61.5, 113.0, 113.1 , 115.7, 115.9, 124.7, 127.0, 127.1 , 127.3, 127.5, 127.9, 128.3, 129.7, 129.8, 135.4, 142.4, 142.5, 161.7, 164.1 , 211.0.
(±)-4-Dimethylamino-4-phenyl-2-thiophenylcyclohexanon (unpolareres Diastereoisomer und polareres Diastereoisomer)
Diisopropylamin (1 ,65 ml, 11 ,4 mmol) wurde in trockenem THF (20 ml) unter Argon vorgelegt und bei -30 °C (Badtemperatur) mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5M, 5 ml, 12,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78 °C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde das 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (2,17 g, 10 mmol), gelöst in trockenem THF (10 ml), innerhalb von 1-2 min zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei -78 ° C belassen. Dann wurde Diphenyldisulfid (2,18 g, 10 mmol), gelöst in trockenem THF (10 ml), innerhalb von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 60 min bei -78 °C gerührt, dann wurde die Kühlung entfernt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde der Ansatz weitere 18 h gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz vorsichtig mit Wasser (1 ml) versetzt, dann erfolgte Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung (40 ml). Nach intensiver Durchmischung der Phasen wurde das organische Lösungsmittel abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit gesättigter NH4CI-Lösung (2 x 40 ml) gewaschen. Anschließend wurden die organischen Phasen mit 1 N HCl (50 ml) versetzt und gründlich ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (1 x 30 ml) gewaschen. Dann wurde die wäßrige Lösung auf 2N NaOH (70 ml) gegeben. Aus der alkalischen Lösung fiel ein Öl aus. Die entstandene Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand (2,48 g) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (50 g); Cyclohexan (500 ml), Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 (500 ml), Ethylacetat (500 ml)] das unpolarere Diastereoisomer des Ketons in einer Ausbeute von 540 mg (16 %) und das polarere Diastereoisomer des Ketons in einer Ausbeute von 730 mg (22 %) als weiße Feststoffe isoliert. Die beiden Diastereoisomeren enthielten das jeweils andere Isomer in einer Menge von ca. 10 %*, so das es nicht möglich war, die Schmelzpunkte der reinen Substanzen zu bestimmen.
* Bei längerem Stehen in chloroformischer Lösung wurde eine Isomerisierung der Diastereoisomeren (das Isomerenverhältnis veränderte sich nach 14 Tagen von unpolar/polar von ca. 1 : 9 auf ca. 1 : 1 ,7) beobachtet, so daß es wahrscheinlich nicht möglich ist, die Isomeren in jeweils reiner Form zu isolieren. Unpolareres Diastereoisomer: 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 33.8, 36.5, 38.0, 41.4,
53.5, 60.0, 126.6, 127.1, 127.5, 127.7, 128.9, 132.9, 133.9, 137.2, 206.4 (nach Subtraktion der Signale des anderen Isomers)
Polareres Diastereoisomer: 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 32.4, 37.2, 38.7, 40.7, 54.4,
61.6, 127.3, 127.4, 127.6, 128.4, 128.9, 132.9, 133.8, 135.9, 206.0 (nach Subtraktion der Signale des anderen Isomers)
(±)-(5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)essigsäure-methylester (unpolareres Diastereoisomer und polareres Diastereoisomer)
Diisopropylamin (2,1 ml, 15 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) unter Argon vorgelegt und bei -30 °C (Badtemperatur) mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2.5M, 5 ml, 12,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78 °C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde das 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (2,17 g, 10 mmol), gelöst in trockenem THF (10 ml), innerhalb von 1 min zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei -78 ° C belassen. Dann wurde der Bromessigsäure-methylester (1 ml, 10,6 mmol), gelöst in trockenem THF (5 ml), innerhalb von 1 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -78 °C gerührt, dann wurde die Kühlung entfernt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde der Ansatz weitere 4 h gerührt. Nach ca. 2 h trübte sich der Ansatz ein und es begann ein Niederschlag auszufallen. - Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz vorsichtig mit Wasser (1 ml) versetzt, dann erfolgte Zugabe eines Gemisches aus gesättigter NaCl-Lösung (30 ml) und 2 N HCl (20 ml). Der Ansatz wurde 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und mit gesättigter NaCl-Lösung (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (3 x 20 ml) gewaschen und anschließend zur Neutralisation auf eine gesättigte NaHCO3-Lösung (ca. 30 ml) gegeben. Die entstandene Emulsion wurde mit 2N NaOH streng basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand (2,53 g) wurden durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (10 g); Cyclohexan/Ethylacetat 2 : 1 (70 ml), Cyclohexan/ Ethylacetat 1 : 1 (70 ml), Ethylacetat (70 ml)] die beiden möglichen Diastereoisomeren des Ketons in Ausbeuten von 710 mg (unpolareres Diastereoisomer, 24 %) bzw. 260 mg (polareres Diastereoisomer, mit ca. 10 % eines Diesters verunreinigt, ca. 8 %) isoliert. Da die zweifachsubstituierten Keton nach allen bisherigen Beobachtungen nicht mit Tϊyptophol reagieren, konnte auf eine weitere Reinigung der polareren Verbindung verzichtet werden.
(±)-2-Allyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (unpolareres Diastereoisomer und polareres Diastereoisomer)
Diisopropylamin (2,1 ml, 15 mmol) wurde in trockenem THF (30 ml) unter Argon vorgelegt und bei -30 °C (Badtemperatur) mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (2,5M, 6 ml, 15 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -78 °C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde das 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (2,17 g, 10 mmol), gelöst in trockenem THF (20 ml), innerhalb von 15 min zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei -78 ° C belassen. Dann wurde das Allylbromid (2,6 ml, 30 mmol), gelöst in trockenem THF (20 ml), innerhalb von 1 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 min bei -78 °C gerührt, dann wurde die Kühlung entfernt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde der Ansatz weitere 18 h gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz vorsichtig mit Wasser (1 ml) versetzt, dann erfolgte Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung (40 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wurden mit gesättigter NH4CI-Lösung (2 x 40 ml) gewaschen. Anschließend wurden die organischen Phasen mit 1 N HCl (30 ml) versetzt und gründlich ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wurde abgetrennt, die organische Phase mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (1 x 30 ml) gewaschen. Dann wurde die wäßrige Lösung auf 2N NaOH (70 ml) gegeben. Aus der alkalischen Lösung fiel ein Öl aus. Die entstandene Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand (2 g) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (50 g); Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 10 (700 ml)] das unpolarere Diastereoisomer des Ketons in einer Ausbeute von 540 mg (22 %) isoliert. Das polarere Diastereoisomer wurde in einer Ausbeute von 470 mg (19 %) erhalten.
(±)-4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanon
Zu einer Lösung des 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanons (5,00 g, 23,01 mmol) in absolutem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde in einer Argonatmosphäre bei -78 °C Lithium- diisopropylamid (16,6 ml, 29,91 mmol, 1 ,8M in Tetrahydrofuran, Heptan, Ethylbenzol) getropft. Die Mischung wurde bei -78 °C 10 min gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung wieder auf -78 °C gekühlt und N- Fluor-bis(phenylsulfonyl)amin (NFSI, 9,43 g, 29,91 mmol) in absolutem Tetrahydrofuran (100 ml) hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h gerührt. Dann wurden im Vakuum die flüchtigen Bestandteile vollständig entfernt. Anschließend wurde der Rückstand mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (80 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Das verbliebene, hellgelbe Harz wurde mit Ethylacetat (50 ml) auf grobes Kieselgel aufgezogen und chromatographisch getrennt [Kieselgel (150 g), Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1 (500 ml), 2 : 1 (500 ml), 1 : 1 (500 ml), 1 : 2 (1000 ml)]. Es wurden 663 mg (2,82 mmol, 12 %) des unpolaren Ketons und 1488 mg (6,32 mmol, 27 %) des polaren Ketons als farblose, mikrokristalline Pulver isoliert. 13C(1HJ-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (unpolareres Diastereoisome): 32.9 (1 C), 35.2 (1 C), 37.9 (2 C), 39.3 (1 C. d, J = 18 Hz, unter DMSO-D5), 61.2 (1 C, d, J = 11 Hz), 90.0 (1 C, d, J = 185 Hz), 126.7 (2 C), 126.9 (1 C), 127.5 (2 C), 136.3 (1 C), 205.0 (1 C, d, J = 13 Hz) 13C(1H)-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (polareres Diastereoisomer): 32.0 (1 C), 34.8 (1 C), 38.3 (2 C), 39.4 (1 C, d, J = 18 Hz, unter DMSO-D5), 61.4 (1 C, J = 11 Hz), 89.4 (1 C, d, J = 187 Hz), 127.1 (1 C), 127.3 (2 C), 128.0 (2 C), 135.4 (1 C), 204.3 (1 C, d, J = 14 Hz)
2-(5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexylmethyl)isoindolin-1 ,3-dion (eins von zwei möglichen Diastereoisomeren)
Lithiumdiisopropylamid-Lösung (1 ,8M in Hexan, 6 ml, 10 mmol) wurde in absolu- temTetrahydrofuran (10 ml) vorgelegt. Die Lösung wurde auf -78 °C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde das 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (1 ,1 g, 5 mmol), gelöst in trockenem THF (5 ml), innerhalb von 1 min zugetropft. Der Ansatz wurde 30 min bei -78 °C belassen. Dann wurde das N-(Brommethyl)phthalimid (3,6 g, 15 mmol) gelöst in trockenem THF (20 ml), innerhalb von 1 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -78 °C gerührt, dann wurde die Kühlung entfernt. Nach Erreichen von Raumtemperatur wurde der Ansatz weitere 18 h gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz vorsichtig mit Wasser (1 ml) versetzt, dann erfolgte die Zugabe von gesättigter NH4CI-Lösung (40 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NH4CI-Lösung (1 x 40 ml) gewaschen. Anschließend wurden die organischen Phasen mit 1 N HCl (50 ml) versetzt und gründlich ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wurde abgetrennt, die organische Phase mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (1 x 30 ml) gewaschen. Dann wurde die wäßrige Lösung auf 2N NaOH (70 ml) gegeben. Aus der alkalischen Lösung fiel ein Öl aus. Die entstandene Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand (2 g) wurden durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (50 g); Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 (700 ml)] eins der zwei möglichen Diastereoisomeren des Ketons in einer Ausbeute von 223 mg (12 %) isoliert.
(±)-3-(5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)propionitril (eins von zwei möglichen Diastereoisomeren)
Das 4-(Dimethylamino)-4-phenylcyclohexanon (2,17 g, 10 mmol) wurde zu einer Lösung von Cyclohexylamin (109 mg, 1 mmol), Eisessig (26 mg, 0,43 mmol) und 4-Methoxyphenol (26 mg, 0,21 mmol) in 10 ml Toluol gegeben. Die Mischung wurde auf 90 °C (Badtemperatur) erhitzt und innerhalb von 2 h mit Acrylnitril (4 ml, 60,8 mmol) versetzt. Anschließend wurde der Ansatz auf 120 °C erhitzt. Nach 3 h wurde die Heizung entfernt und der Ansatz nach Erreichen von RT mit 1 N NaOH (20 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand (2,2 g) wurde beim Stehen fest und bestand hauptsächlich aus dem Ausgangsketon und einem im Verhältnis zu diesem unpolareren Produkt. Durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (10 g); Cyclohexan/ Ethylacetat 1 : 1 (120 ml)] wurde eins der beiden möglichen Diastereoisomeren des Ketons in einer Ausbeute von 400 mg (14 %) als Öl erhalten.
Beispiel Nr. 1 und Beispiel Nr.2:
Stufe 1 : N,N,2-Trimethyl-^phenyl-4',9'-dihyclro-SΗ-spirotcyclohexan-i .i'-pyranotS^-blindoπ-^amin (unpolares Diastereomer und polares Diastereomerengemisch)
(±)-4-Dimethylamino-2-methyl-4-phenylcyclohexanon (461 mg, 2 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (322 mg, 2 mmol) in DCM (100 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure (0,19 ml, 2,14 mmol) versetzt. Es wurde 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2N NaOH (2 ml) und H2O (2 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde zunächst mit 2N NaOH (5 ml), dann mit H2O (5 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene halbfeste Rückstand wurde in 10 ml Ethanol aufgenommen und 2 h auf 5 °C gekühlt. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde verworfen. Der in der Mutterlauge verbliebene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g, EE/Ethanol= 4:1 ) gereinigt. Ausbeute (unpolares Diastereomer): 375 mg (50 %), weisser Feststoff Schmelzpunkt: 190-210 °C
Ausbeute (polareres Diastereomerengemisch): 83 mg (11 %), zu etwa 20 % mit einem weiteren Diastereoisomer verunreinigt.
Stufe 2: N,N,2-Trimethyl^-phenyW.Θ'-dihydro-S'H-spirotcyclohexan-i.i'-pyranotS^-bJindolJ^-amin; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat (1 :1) (Beispiel Nr. 1 , unpolares Diastereomer)
(iJ-N,N,2-TrimethyW-phenyl-4',9'-dihydro-SΗ-spirotcyclohexan-i .i'-pyranotS^-blindol]^- amin (240 mg, 0,64 mmol) wurde in siedendem Ethanol (100 ml) gelöst. Anschließend wurde Citronensäure (124 mg, 0,65 mmol), gelöst in Ethanol (10 ml), hinzugegeben und das Reaktionsgemisch auf ca. 5 °C abgekühlt, ach 60 h bei dieser Temperatur wurde der ausgefallene Feststoff abgetrennt. Ausbeute: 135 mg (37 %), hellgelber kristalliner Feststoff Schmelzpunkt: 221-223 °C HPLC/MS-Analytik: Rt = 2,87 min; m/z = 374,9.
N,N,2-Trimethyl^-phenyl^'.θ'-dihydro-S'H-spiroIcyclohexan-i .i'-pyranotS^-blindoπ^-amin; 2-hydroxypropan-1,2,3-tricarboxylat (1 :1) (Beispiel Nr. 2, polares Diastereomerengemisch)
Das polarere Spiroethergemisch (83 mg, 0,22 mmol) wurde in siedendem Ethanol (20 ml) gelöst. Anschließend wurde Citronensäure (43 mg, 0,22 mmol), gelöst in Ethanol (10 ml), hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde Citrat als ein glasiger Festsoff erhalten. Ausbeute: 124 mg (100%)
Schmelzpunkt: 64-83 °C
HPLC/MS-Analytik: Rt = 2,63 min; m/z = 375,0 (80 %) und Rt = 2,76min; m/z = 374,9 (20 %).
Beispiel Nr. 3:
Stufe 1 :
2- Methyl^dimethylaminoJI^-phenyl-spirotcyclohexan-i .δXδ.θ.δ.θ-Tetrahydro-pyranotS^- b]-7-aza-indol)]
4-Dimethylamino-2-methyl-4-phenylcyclohexanon (0,42 g, 1 ,85 mmol) wurde zusammen mit 2-(1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol (0,30 g, 1 ,85 mmol) unter Stickstoff in Dichlormethan (5 ml) ultratrocken vorgelegt. Anschließend erfolgte eine schnelle Zugabe von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (1 ,43 ml, 7,4 mmol). Das Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde das Gemisch mit 1 M Na2CO3-Lösung basisch gestellt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (5 ml) versetzt und das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und am Ölpumpenvakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 0,2 g (28%)
Stufe 2:
2-Methyl-4-(dimethylamino)l-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,8,9-Tetrahydro-pyrano[3,4- b]-7-aza-indol)]; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat (1 :1 ) (Beispiel Nr. 3, ein Diastereomer)
(±)-2- Methyl^dimethylaminoJI^-phenyl-spirotcyclohexan-i .δXδ.e.δ.θ-Tetrahydro- pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)] (0,194 g, 0,52 mmol) wurde in heißem Ethanol (6 ml) aufgeschlämmt und mit einer ebenfalls heißen Lösung von Citronensäure (0,099 g) in Ethanol (3 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abgesaugt, portionsweise mit Ether gewaschen und am Hochvakuum bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 0,215 g (73%). HPLC/MS-Analytik: Rt = 2,0 min; m/z = 376,0. Beispiel Nr. 4:
2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4l,9l-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1 l1'-pyrano[3,4-b]indol]- 4-amin (Beispiel Nr. 4, ein Diastereomer)
(±)-2-Benzyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (349 mg, 1,14 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (184 mg, 1 ,14 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,24 ml, 1 ,24 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 3 h bei RT gerührt. Nach einiger Zeit (ca. 1 h) begann ein Niederschlag auszufallen. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (20 ml) versetzt und 20 min gerührt. Dabei ging der Niederschlag in Lösung. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand (535 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (10 g); Ethylacetat 300 ml] einer der möglichen diastereoisomeren Spiroether isoliert. Ausbeute: 392 mg (76 %) Schmelzpunkt : 122-125 °C (aus Toluol).
13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 22.5, 27.8, 31.7, 31.9, 36.3, 38.2, 44.9, 60.0, 61.7, 74.7, 109.5, 110.8, 118.0, 119.4, 121.6, 125.7, 126.6, 127.0, 127.6, 127.8, 128.0, 129.0, 135.8, 136.3, 137.0, 141.2.
Beispiel Nr. 5:
Stufe 1 :
2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4l,9l-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1l-pyrido[3,4-b]indol]-
4-amin
(±)-2-Benzyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (307 mg, 1 mmol) wurde zusammen mit Tryptamin (160 mg, 1 mmol) in Methanol gelöst und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit Trifluoressigsäure (1 ,7 ml, 22,8 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (20 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand (260 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (10 g); Ethylacetat/Ethanol 1 : 1 (80 ml), Methanol (60 ml)] eins der möglichen
Diastereoisomeren isoliert.
Ausbeute: 80 mg (17 %), glasiger Feststoff (Reinheit ca. 95 %)
13C NMR (W MHz, CDCI3-D6) δ ppm: 23.1 , 28.4, 32.0, 33.2, 36.7, 38.1 , 39.7, 45.1 , 55.6,
61.9, 110.7, 110.9, 117.9, 119.2, 121.4, 125.9, 126.6, 127.5, 127.8, 127.9, 128.1 , 129.1 ,
135.5, 135.6, 138.3, 141.0
Stufe 2:
2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2l,3I,4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrido[3,4-b]indol]- 4-amin 2-Hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat (1 :1 ) (Beispiel Nr. 5, ein Diastereomer)
2-Benzyl-N)N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrido[3,4-b]indol]- 4-amin (eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren, 62 mg, 0,14 mmol) wurde in 2-Propanol (3 ml) in der Siedehitze gelöst und mit einer heißen Lösung von Citronensäure [40 mg, 0,2 mmol, in heißem Isopropanol (1 ml)] versetzt. Es fiel sofort ein Niederschlag aus. Der Ansatz wurde zur Vervollständigung der Fällung 2 h bei 5 °C belassen, dann wurde der Feststoff mittels einer Fritte abgetrennt und getrocknet. Ausbeute: 48 mg (53 %), Reinheit ca. 90 % Schmelzpunkt: ab 148 °C
13C NMR (W MHz, DMSO-D6) δ ppm: 21.8, 23.1 , 26.0, 29.8, 32.5, 35.6, 37.3, 43.1 , 43.9, 56.0, 61.9, 71.4, 108.6, 111.1 , 117.4, 118.2, 120.6, 126.0, 126.6, 128.0, 128.2, 128.4, 128.6, 129.0, 131.7, 136.0, 137.0, 139.9, 171.2, 176.4
Beispiel Nr. 6:
2-(3-Fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin (Beispiel Nr. 6, ein Diastereomer)
(±)-2-(3-Fluorbenzyl)-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (325 mg, 1 mmol) wurde zusammen mit Tϊyptophol (161 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,22 ml, 1 ,14 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2,5 h bei RT gerührt. Nach einiger Zeit (ca. 1 h) begann ein Niederschlag auszufallen. - Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (20 ml) versetzt und 20 min gerührt. Dabei ging der Niederschlag in Lösung. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand (352 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (10 g); Ethylacetat (150 ml)] eins der möglichen
Diastereoisomeren isoliert.
Ausbeute : 240 mg (51 %)
Schmelzpunkt : ab 108 °C
'3C MWR (101 MHz, CDCI3) δ ppm : 22.5, 27.6, 31.6, 32.1 , 36.1 , 38.2, 44.7, 60.0, 61.7, 74.6,
109.6, 110.9, 112.5, 112.7, 115.5, 115.7, 118.0, 119.5, 121.7, 124.8, 126.7, 127.0, 127.9,
128.0, 129.3, 129.4, 135.7, 136.3, 136.7, 143.8, 143.9,161.5, 164.0
Beispiel Nr. 7
Stufe 1 :
6'-Fluor-2-(3-fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydrospiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin (Beispiel Nr. 7, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Das (±)-2-(3-Fluorbenzyl)-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (325 mg, 1 mmol, eins von zwei möglichen racemischen Diastereoisomeren) wurde zusammen mit 5-Fluortryptophol (179 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure- trimethylsilylester (0,22 ml, 1,14 mmol) versetzt. Die klare hellgelbe Lösung färbte sich braun. Der Ansatz wurde 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N NaOH (30 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand (477 mg) sollte für die Chromatographie in Ethylacetat gelöst werden. Dabei fiel ein weißer Feststoff (86 mg) aus, der mittels NMR und im LC/MS als eins der 4 möglichen Diastereoisomeren identifiziert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und chromatographisch gereinigt [Kieselgel 60 (20 g); Ethylacetat (600 ml)]. Das erhaltene Produkt (242 mg) wurde mit dem Feststoff vereinigt. Eins der 4 möglichen Diastereoisomeren wurde so in einer Gesamtausbeute von 328 mg (67 %) mit einem Schmelzpunkt von 133-136 °C erhalten.
Beispiel Nr. 7: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm : 22.4, 27.5, 31.6, 32.2, 36.1 , 38.2, 44.6, 59.9, 61.6, 74.5, 103.0, 103.3, 109.6, 109.9, 111.3, 111.4, 1 12.5, 112.7, 115.5, 115.7, 124.7, 126.7, 127.3, 127.4, 127.9, 128.0, 129.4, 132.2, 136.4, 138.8, 143.8, 156.7, 159.0, 161.5, 164.0
Beispiel Nr. 8 und Beispiel Nr. 9 und Beispiel Nr. 10 Stufe 1 :
2-(3-Fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2l,3'l4',9'-tetrahyclrospiro[cyclohexan-1 ,r- pyrido[3,4-J_>]indol]-4-amin (Beispiel Nr. 8, polareres Isomer, Beispiel Nr. 9, unpolareres Isomer, Beispiel Nr. 10, zweitpolareres Isomer, 3 von 4 racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Das (i^-CS-Fluorbenzyl^-dimethylamino^-phenylcyclohexanon (478 mg, 1 ,47 mmol, eins von zwei möglichen Diastereoisomeren) wurde zusammen mit Tryptamin (235 mg, 1 ,47 mmol) in Methanol (20 ml) gelöst und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit Trifluoressigsäure (1 ,5 ml, 20,3 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (24 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem erhaltenen Rückstand (510 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (30 g); Methanol (1000 ml)] ein relativ polares racemisches Diastereoisomerenpaar (eins der vier möglichen Isomeren) in einer Ausbeute von 130 mg (18 %, Öl, welches beim Stehen fest wurde) in über 95 % Reinheit (polareres Isomer) als glasiger Feststoff isoliert.
Durch eine zweite chromatographische Trennung der unpolaren Fraktionen [Kieselgel 60 G (10 g); Ethylacetat (140 ml), Ethylacetat/Ethanol 1 : 1 (30 ml)] konnten zwei weitere der vier möglichen racemischen Diastereoisomerenpaare isoliert werden. Aus den Fraktionen, die das unpolarere Isomer enthielten, wurde durch Auswaschen mit Methanol (1 ml) unumgesetztes Keton abgetrennt. Das racemische Diastereoisomerenpaar wurde so in einer Ausbeute von 29 mg (4 % Ausbeute, unpolareres Isomer) mit einem Schmelzpunkt ab 258 °C erhalten. Ein zweitpolareres racemisches Diastereoisomerenpaar wurde ebenfalls durch Anreiben der entsprechenden Fraktionsrückstände mit Methanol (ca. 1 ml) in kristalliner Form (Schmelzpunkt ab 138 °C unter Kristallumwandlung) in einer Ausbeute von 8 mg (1 ,7 %, zweitpolareres Isomer) erhalten. Beispiel Nr. 8: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 23.0, 28.2, 32.2, 33.0, 36.5, 38.1, 39.7,
44.7, 50,5, 61.7, 110.7, 112.6, 112.8, 115.6, 115.8, 117.9, 119.1 , 121.3, 124.9, 126.6, 127.3, 127.8, 128.0, 129.4, 129.5, 135.6, 135.7, 138.1 , 143.8, 143.9, 161.5, 163.9
Beispiel Nr. 9: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3 δ ppm: 23.2, 28.5, 31.6, 32.3, 36.6, 37.8, 39.8,
42.8, 55.6, 59.3, 110.6, 110.9, 112.6, 112.8, 115.7, 115.9, 118.0, 119.2, 121.4, 124.8, 126.6, 126.7, 127.3, 127.6, 129.5, 129.6, 135.8, 139.0, 139.1 , 144.3, 144.4, 161.5, 164.0 Beispiel Nr. 10: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 23.1 , 31.2*. 36.4, 36.9, 38.1 , 39.7, 45.4, 56.1 , 61.5*. 111.2, 112.8, 113.0, 115.7, 115.8, 118.0, 119.2, 121.6, 124.78, 124.81 , 126.6, 127.2, 127.9, 128.1, 129.6. 129.7, 135.9, 143.7, 161.7, 164.1 *stark verbreiterte Signale
Beispiel Nr. 11
Stufe 1 :
N.W-Dimethyl^-phenyl^phenylthioH'.θ'-dihydro-S'H-spirofcyclohexan-i .i '-pyranoIS^- ö]indol]-4-amin (Beispiel Nr. 11 , eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Ein Gemisch des (±)-4-Dimethylamino-4-phenyl-2-thiophenylcyclohexanons (300 mg, 0,92 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (148 mg, 0,92 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (10 ml) versetzt und 2 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem erhaltenen Rückstand (420 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (10 g); Cyclohexan/Ethylacetat 4 : 1 (150 ml)] eins der vier möglichen Diastereoisomeren als glasiger Feststoff isoliert, der nach Anreiben mit Ethanol (2 ml) fest wurde. Das Produkt konnte so in einer Ausbeute von 79 mg (18 %) mit einem Schmelzpunkt von 228-233 °C (ab 120 °C Kristallumwandlung) isoliert werden.
Beispiel Nr. 11 : 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 22.4, 26.9, 28.0, 30.4, 36.5, 38.0, 54.4, 60.48, 60.52, 75.0, 109.5, 111.0, 118.2, 119.4, 121.6, 126.7, 126.9, 127.0, 127.4, 128.6, 133.0, 135.8, 136.1 , 136.9, 138.6
Beispiel Nr. 12 und Beispiel Nr. 13
Stufe 1 :
^N-Dimethyl^-phenyl^phenylthio^'.S'^'.g'-tetrahydrospirofcyclohexan-i .i'-pyridop^- b]indol]-4-amin (Beispiel Nr. 12, unpolareres Isomer und Beispiel Nr. 13, polareres Isomer, zwei von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Das polarere 4-Dimethylamino-4-phenyl-2-thiophenylcyclohexanon (277 mg, 0,85 mmol) wurde zusammen mit Tryptamin (136 mg, 0,85 mmol) in Methanol (20 ml) gelöst und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1 ,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit Trifluoressigsäure (1 ,5 ml, 20,3 mmol) versetzt und 24 h bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (20 ml) versetzt und 30 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand (410 mg) wurden durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 G (10 g); Ethylacetat/Ethanol 3 : 1 (150 ml] zwei der möglichen Diastereoisomeren erhalten. Ein unpolareres Isomerenpaar fiel in einer Ausbeute von 72 mg (17 %) als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 190-192 °C (nach Anreiben mit MeOH) an. Ein polareres Isomerenpaar wurde durch Anreiben der entsprechenden Fraktionsrückstände mit Methanol (1 ml) in einer Ausbeute von 129 mg (32 %) und einem Schmelzpunkt von 171-173 °C erhalten.
Beispiel Nr. 12: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 23.3, 29.9, 35.6, 38.1 , 38.9, 39.6, 55.4, 56.2, 62.1 , 111.0, 111.3, 118.1 , 119.1 , 121.8, 126.4, 127.2, 127.4, 127.8, 128.2, 128.8, 132.2, 132.6, 134.4, 136.0
Beispiel Nr. 13: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 23.0, 27.0, 33.2, 35.2, 38.3, 39.6, 55.7, 55.8, 62.8, 110.7, 110.9, 118.0, 119.0, 121.3, 126.9, 127.2, 127.4, 127.9, 128.1 , 128.4, 133.7, 134.2, 135.5, 136.3, 137.5
Beispiel Nr. 14
Stufe 1 :
2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-b]indol]-2- yl)essigsäure-methylester (Beispiel Nr. 14, unpolareres Diastereoisomer aus unpolarerem Keton, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Der unpolarere (5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)essigsäure-methylester (310 mg, 1 ,07 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (172 mg, 1 ,07 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,1 mmol) versetzt. Nach 3 h wurde eine DC Probe genommen, die einen weitgehenden Umsatz anzeigte. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (10 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde zum Sieden erhitzt, wobei der Feststoff nur teilweise in Lösung ging. Das Gemisch wurde zur Vervollständigung der Fällung 2 h bei 5 "C belassen. Anschließend wurde der Feststoff mittels einer Fritte abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Eins der 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaare konnte so in einer Ausbeute von 317 mg (68 %) mit einem Schmelzpunkt von 262-268 °C isoliert werden.
Beispiel Nr. 14: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm : 22.4, 28.2, 29.5, 34.1 , 34.8, 37.0, 38.1 , 51.3, 59.4, 59.8, 74.4, 109.2, 111.1, 118.0, 119.3, 121.6, 126.6, 126.8, 127.3, 135.9, 137.1 , 139.2, 174.3
Beispiel Nr. 15
Stufe 1 :
2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,r-pyrano[3,4-b]indol]-2- yl)essigsäure-methylester (Beispiel Nr. 15, polareres Diastereoisomer aus polarerem Keton, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Der polarere (5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)essigsäure-methylester (350 mg, mit ca. 10 % eines Diesters verunreinigt, berechnet auf reinen Monoester, 1 ,2 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (194 mg, 1 ,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,24 ml, 1,33 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. Der aus der Lösung ausgefallene Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt und - da es sich um das Trifluormethansulfonsäuresalz des Spiroethers handelte, 2 h in einem Gemisch aus Dichlormethan (10 ml) und 2N NaOH (5 ml) bei RT gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine erste Charge eines Isomeren des Spiroethers wurde so in einer Ausbeute von 67 mg mit einem Schmelzpunkt von 253-269 °C erhalten. Zur Vervollständigung der Aufarbeitung wurde die als Mutterlauge erhaltene Reaktionslösung mit 2N NaOH (10 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (2 ml) versetzt und zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde nach Erreichen von RT zur Vervollständigung der Fällung 17 h bei 5 °C belassen. Anschließend wurde der Feststoff mittels einer Fritte abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Eine weitere Charge des racemischen Diastereoisomerenpaars konnte so in einer Ausbeute von 198 mg [Gesamtausbeute: 265 mg, 51 % (berechnet auf 100 % Monoesterketon)] mit einem Schmelzpunkt von 256-263 °C isoliert werden. Beispiel Nr. 15: 13C-NMR (101 MHz1 CDCI3) δ ppm : 22.3, 28.1 , 31.3, 33.0, 35.1 , 38.3, 39.0, 51.3, 59.7, 61.9, 74.1 , 109.5, 11 1.0, 118.0, 119.5, 121.7, 126.9, 128.0, 128.2, 135.7, 136.2, 136.4, 174.1
Beispiel Nr. 16
Stufe 1 :
2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-b]indol]-2- yl)essigsäure-methylester (Beispiel Nr. 16, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Der (5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)essigsäure-methylester (310 mg, 1 ,07 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (172 mg, 1 ,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,2 ml, 1 ,1 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 20 h bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit 2N NaOH (10 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde mit Methanol (3 ml) versetzt und 2 h bei 5 °C belassen. Anschließend wurde der Feststoff mittels einer Fritte abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Eine erste Charge des gewünschten Produktes konnte so in einer Ausbeute von 47 mg isoliert werden. Die methanolische Mutterlauge wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand (385 mg) chromatographisch gereinigt [Kieselgel 60 G (10 g); Ethylacetat/Ethanol 2 : 1 (120 ml)]. Neben wenig bereits hydrolysiertem Produkt (freier Alkohol) konnten Fraktionen erhalten werden, die ein racemisches Diastereoisomerenpaar enthielten, das sich als mit der ersten Charge identisch herausstellte. Zur Entfernung vorhandener Verunreinigungen wurden die Fraktionen gemeinsam eingeengt, mit Methanol (1 ml) angerieben und 48 h bei 5 °C stehen gelassen. Das racemische Diastereoisomerenpaar konnte so in einer Gesamtausbeute von 98 mg (21 %) mit einem Schmelzpunkt von 233-237 °C isoliert werden. Beispiel Nr. 16: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm : 20.6, 22.2, 27.6, 30.9, 31.7, 38.3, 41.5, 59.8, 61.5, 65.7, 73.0, 108.7, 110.8, 118.0, 119.5, 121.7, 126.9, 127.0, 127.8, 128.2, 135.9, 136.3, 136.5, 170.9
Beispiel Nr. 17
Stufe 1 : 2-Allyl-N)N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'/-/-piro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-έ)]indol]-4- amin (Beispiel Nr. 17, aus dem polareren Keton, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Das polarere 2-Allyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (230 mg, 0,89 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (143 mg, 0,89 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,21 ml, 1 ,2 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (20 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 * 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem erhaltenen Rückstand (390 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (50 g); Ethylacetat (500 ml)] eins der möglichen Diastereoisomeren in einer Ausbeute von 130 mg (37 %) mit einem Schmelzpunkt von 69-71 °C isoliert.
Beispiel Nr. 17: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3) δ ppm: 22.4, 27.5, 31.7, 32.1 , 34.5, 38.2, 42.2, 59.8, 62.1 , 74.5, 109.3, 110.8, 116.2, 117.9, 119.4, 121.5, 126.8, 126.9, 128.0, 128.1 , 135.6, 136.7, 136.9, 137.3
Beispiel Nr. 18
Stufe 1 :
2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3Η-piro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-/?]indol]-4- amin (aus dem unpolareren Keton, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Das unpolarere 2-Allyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (250 mg, 0,97 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (156 mg, 0,97 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-thmethylsilylester (0,245 ml, 1 ,35 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 2N NaOH (20 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Aus dem erhaltenen Rückstand (400 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (50 g); Ethylacetat (500 ml)] eins der möglichen Diastereoisomeren in einer Ausbeute von 290 mg (74 %) isoliert.
Stufe 2: 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4' l9'-dihydros-3Η-piro[cyclohexan-1 l1 '-pyrano[3I4-ö]indol]-4- amin Hydroxypropan-1 ,2,3-tricarbonsäure (Beispiel Nr. 18, aus dem unpolareren Keton, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Zur Herstellung des Citrates wurde das 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H- piro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-b]indol]-4-amin aus Stufe 1 (290 mg, 0,72 mmol) in heißem Isopropanol (80 ml) gelöst und mit einer ebenfalls heißen, isopropanolischen Citronensäure- Lösung (140 mg, 0,72 mmol in 3 ml) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 16 h im Kühlschrank gelagert. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt. Das Citrat wurde so in einer Ausbeute von 157 mg (37 %) als weißer Feststoff (Schmelzpunkt: 233-236 °C) erhalten.
Beispiel Nr. 18: 13C-NMR (101 MHz, DMSOd6) δ ppm: 22.1 , 27.9, 29.4, 32.5, 34.2, 37.9, 38.9, 42.9, 59.1 , 59.4, 72.2, 74.5, 106. 111.3, 115.9, 117.4, 118.3, 120.4, 126.4, 126.5, 127.4, 136.0, 137.7, 137.8, 139.2, 171.3, 175.0
Beispiel Nr. 19 und Beispiel Nr. 20 und Beispiel Nr. 21
Stufe 1:
2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-/?]indol]-4- amin (Beispiel Nr. 19, unpolares Diastereomer und Beispiel Nr. 20, mittleres Diastereomer und Beispiel Nr. 21 , polares Diastereomer)
Das (±)-4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanon (1 ,61 g, 6,83 mmol, Mischung beider Diastereoisomere, hauptsächlich polares Diastereoisomer) wurde zusammen mit Tryptophol (1 ,10 g, 6,83 mmol) in absolutem Dichlormethan (75 ml) bei 0 °C (Innentemperatur) gelöst. Anschließend wurde Trimethylsilyltriflat (1 ,67 g, 7,51 mmol, 1 ,36 ml, 1 ,225 g/ml) in absoluten Dichlormethan (10 ml) schnell hinzugetropft. Die Reaktionsmischung verfärbte sich sofort von gelb zu rotbraun. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und trübte sich dabei ein. Es wurde 5N Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und 10 min gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum vollständig von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es wurde versucht, den Rückstand chromatographisch zu trennen [Kieselgel (150 g), Chloroform/Ethanol 50 : 1 (500 ml), 19 : 1 (500 ml), 9 : 1 (1000 ml), 1 : 1 (500 ml), Methanol (1000 ml)]. Es wurden 467 mg (1 ,23 mmol, 18 %, Smp. 259- 263 °C) eines unpolareren Diastereomers, 506 mg (1 ,34 mmol, 20 %, Smp. 217-222 °C) eines Diastereomers mittlerer Polarität und 168 mg (0,44 mmol, 6 %, Smp. 245-247 °C) eines polareren Diastereoisomers isoliert. Die einzelnen Fraktionen wurden aus Methanol umkristallisiert.
Beispiel Nr. 19: 13C(1H)-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (unpolareres Diastereoisomer):
21.9 (1 C)1 27.2 (1 C), 28.2 (1 C), 33.3 (1 C1 d, J = 18 Hz), 38.4 (2 C), 58.5 (1 C), 60.0 (1 C),
72.6 (1 C, J = 22 Hz), 92.1 (1 C, d, J = 181 Hz), 106.5 (1 C), 111.7 (1 C), 117.6 (1 C), 118.3
(1 C), 120.7 (1 C), 125.8 (1 C), 126.5 (2 C), 127.4 (2 C), 128.2 (1 C, d, J = 26 Hz), 135.0 (1
C), 136.2 (1 C), 137.7 (1 C)
Beispiel Nr. 20: 13C(1H)-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (Diastereoisomer mittlerer
Polarität): 21.8 (1 C), 26.6 (1 C), 30.6 (1 C, d, J = 5 Hz), 33.3 (1 C, d, J = 19 Hz), 38.0 (2 C),
60.7 (1 C), 62.4 (1 C, d, J = 13 Hz), 73.6 (1 C, J = 16 Hz), 92.5 (1 C, d, J = 182 Hz), 107.7 (1
C), 111.0 (1 C), 117.6 (1 C), 118.3 (1 C), 120.8 (1 C), 126.4 (1 C, d, J = 8 Hz), 126.8 (1 C),
127.3 (2 C), 127.9 (2 C), 134.4 (1 C), 135.9 (1 C), 136.2 (1 C)
Beispiel Nr. 21 : 13C(1H)-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (polareres Diastereoisomer): 21.4
(1 C), 27.3 (1 C), 31.3 (1 C, d, J = 5 Hz), 33.9 (1 C, d, J = 20 Hz), 38.7 (2 C), 61.4 (1 C), 63.2
(1 C, br, d, J = 15 Hz), 74.3 (1 C1 J = 16 Hz), 93.2 (1 C, d, J = 182 Hz), 108.4 (1 C), 111.7 (1
C), 118.2 (1 C), 119.1 (1 C), 121.5 (1 C), 127.5 (1 C), 127.0 (1 C), 128.1 (2 C), 128.6 (2 C),
135.1 (1 C), 136.4 (1 C, br), 136.6 (1 C)
Beispiel Nr. 22 und Beispiel Nr. 23
Stufe 1 :
2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,r-pyrano[3,4- /?]indol]-4-amin (Beispiel Nr. 22, unpolareres Diastereomer und Beispiel Nr. 23, polareres Diastereomer)
Das polarere 4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanon (950 mg, 4,04 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (723 mg, 4,04 mmol) in absolutem Dichlormethan (45 ml) bei 0 °C (Innentemperatur) gelöst. Anschließend wurde Trimethylsilyltriflat (987 mg, 4,44 mmol, 0,81 ml, 1 ,225 g/ml) in absoluten Dichlormethan (10 ml) schnell hinzugetropft. Die Reaktionsmischung verfärbte sich sofort von gelb zu rotbraun. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und trübte sich dabei ein. Es wurde 5N Natriumhydroxid- Lösung (60 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und 10 min gerührt. Aus dem Zwei- Phasen-Gemisch fiel ein farbloser Feststoff aus. Dieser wurde mit Hilfe einer Fritte abfiltriert und anschließend mit Methanol (50 ml) gewaschen. Bei dem Feststoff handelte es sich um das polarere Diastereoisomer (241 mg). Aus dem Filtrat fiel erneut das polarere Diastereoisomer aus, welcher ebenfalls abfiltriert wurde. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum vollständig von flüchtigen Bestandteilen befreit. Es wurde versucht, den Rückstand chromatographisch zu trennen [Kieselgel (150 g), Chloroform/Ethanol 19 : 1 (1000 ml), Methanol (500 ml)]. Es wurden 676 mg (1 ,70 mmol, 42 %, Smp. 260-265 °C) eines unpolareren Diastereomers und insgesamt 572 mg (1 ,44 mmol, 36 %, Smp. 237-242 °C) des polareren Diastereoisomers isoliert.
Beispiel Nr. 22: 13C(1H)-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (unpolareres Diastereoisomer): 21.8 (1 C), 27.2 (1 C), 28.1 (1 C), 33.2 (1 C, d, J = 18 Hz), 38.3 (2 C), 58.5 (1 C), 60.0 (1 C), 72.5 (1 C, J = 22 Hz), 92.0 (1 C, d, J = 179 Hz), 102.3 (1 C, d, J = 23 Hz), 106.9 (1 C, d, J = 5 Hz)1 108.7 (1 C, d, J = 26 Hz), 112.5 (1 C, d, J = 10 Hz), 125.9 (1 C, d, J = 10 Hz), 126.4 (1 C), 126.5 (2 C), 127.3 (2 C), 132.8 (1 C), 137.0 (1 C), 137.6 (1 C), 156.7 (1 C, d, J = 231 Hz) Beispiel Nr. 23: 13C(1HJ-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm (polareres Diastereoisomer): 21.7 (1 C), 26.6 (1 C), 30.5 (1 C, d, J = 5 Hz), 33.3 (1 C, d, J = 19 Hz), 38.0 (2 C), 60.6 (1 C), 62.4 (1 C, d, J = 13 Hz), 73.6 (1 C, J = 16 Hz), 92.5 (1 C, d, J = 182 Hz), 102.4 (1 C, d, J = 23 Hz), 108.1 (1 C, d, J = 5 Hz), 108.6 (1 C, d, J = 26 Hz), 111.8 (1 C, d, J = IO Hz), 126.5 (1 C, d, J = 10 Hz), 126.8 (1 C), 127.3 (2 C), 127.9 (2 C), 132.5 (1 C), 135.7 (1 C), 136.6 (1 C), 156.7 (1 C, d, J = 231 Hz)
Beispiel Nr. 24
Stufe 1 :
2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'/-/-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- jfc>]indol]-4-amin (Beispiel Nr. 24, ein Diastereomer)
Das unpolarere 4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanon (400 mg, 1 ,70 mmol) wurde zusammen mit 5-Fluortryptophol (305 mg, 1 ,70 mmol) in absolutem Dichlormethan (20 ml) bei 0 °C (Innentemperatur) gelöst. Anschließend wurde Trimethylsilyltriflat (416 mg, 1 ,87 mmol, 0,34 ml, 1,225 g/ml) in absolutem Dichlormethan (10 ml) schnell hinzugetropft. Die Reaktionsmischung verfärbte sich sofort von gelb zu rotbraun. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt und trübte sich dabei ein. Danach wurde 5N Natriumhydroxid-Lösung (60 ml) zugegeben und das Gemisch 10 min gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (4 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum vollständig von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde chromatographisch getrennt [Kieselgel 60 (80 g), Trichlormethan/Ethanol 19 : 1 (500 ml); Trichlormethan/Ethanol 9 : 1 (1000 ml), Trichlormethan/Ethanol 9 : 1 + 1 % wäßrige Ammoniak-Lösung (1000 ml), Methanol + 1 % wäßrige Ammoniak-Lösung (500 ml)]. Eins der zwei möglichen Diastereoisomeren (50 mg, 0,13 mmol, 7 %) konnte als farbloser Feststoff (Smp. 258-264 °C) isoliert werden.
Beispiel Nr. 24: 13C(1H)-NMR (101 MHz, DMSO-D6, δ ppm, AS 03391 ): 21.7 (1 C), 27.2 (1 C), 29.9 (1 C, d, J = 4 Hz), 33.2 (1 C, d, J = 20 Hz), 37.9 (2 C), 60.6 (1 C), 61.4 (1 C, d, J = 12), 73.6 (1 C1 J = 16 Hz), 92.4 (1 C, d, J = 180 Hz), 102.5 (1 C, d, J = 23 Hz), 108.0 (1 C, d, J = 5 Hz), 108.6 (1 C, d, J = 26 Hz), 112.0 (1 C, d, J = 10 Hz), 126.4 (2 C), 126.7 (1 C), 126.8 (1 C), 127.4 (2 C), 132.7 (1 C), 137.2 (1 C), 138.2 (1 C), 156.7 (1 C, d, J = 231 Hz)
Beispiel Nr. 25 und Beispiel Nr. 26 und Beispiel Nr. 27 und Beispiel Nr. 28
Stufe 1 :
2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrido[3,4-ö]indol]- 4-amin (Beispiel Nr. 25, Beispiel Nr. 26, Beispiel Nr. 27, Beispiel Nr. 28, 4 racemische Diastereoisomerenpaare)
Umsetzung des unpolareren 4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanons
Das unpolarere 4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanon (481 mg, 2,04 mmol) und Tryptamin (327 mg, 2,04 mmol) wurden in einer Argonatmosphäre in trockenem Methanol (25 ml) gelöst und die entstandene Reaktionsmischung 12 h gerührt. Anschließend wurde das Methanol im Vakuum vollständig entfernt und der Rückstand in trockenem 1 ,2- Dichlorethan (25 ml) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Trifluoressigsäure (2,5 ml) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) und 1 ,2-Dichlorethan (25 ml) verdünnt. Unter Eiskühlung wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 11 eingestellt und 1 h gerührt. Es entstand kaum Niederschlag. Beim Abtrennen mit Hilfe einer Fritte blieb kein Rückstand zurück. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde chromatographisch getrennt [Kieselgel 60 (80 g), Ethylacetat/Methanol 2 : 1 (1000 ml), Methanol (500 ml), Tetrahydrofuran (500 ml)]. Das Keton isomerisierte während der Reaktion, daher konnten mehr als zwei Diastereoisomere der Zielverbindung isoliert werden. Es wurde zum einen ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren (9 %, 71 mg, 0,189 mmol, Smp. 206-236 °C) isoliert (Beispiel Nr. 28). Weiterhin konnte ein unpolareres Diastereoisomer (81 mg, 0,21 mmol, 10 %, Smp. 197-237 °C) isoliert werden (Beispiel Nr. 25). Darüber hinaus wurde ein polareres Diastereoisomer (73 mg, 0,19 mmol, 9 %, Smp. 180-182 °C) isoliert (Beispiel Nr. 26). Umsetzung des polareren 4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanon
Das polarere 4-Dimethylamino-2-fluor-4-phenylcyclohexanon (1 ,47 g, 6,27 mmol) und Tryptamin (1 ,00 g, 6,27 mmol) wurden in einer Argonatmosphäre in trockenem Methanol (63 ml) gelöst und 10 h gerührt. Anschließend wurde das Methanol vollständig im Vakuum entfernt und der Rückstand in trockenem 1 ,2-Dichlorethan (63 ml) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Trifluoressigsäure (6,3 ml) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (50 ml) und 1 ,2- Dichlorethan (25 ml) verdünnt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 11 eingestellt. Es entstand ein Niederschlag. Die Mischung wurde 1 h gerührt. Der Niederschlag wurde mit Hilfe einer Fritte abgetrennt. Da der Niederschlag laut NMR nicht einheitlich war, wurde er mit Hilfe einer Flashchromatographie aufgetrennt [Kieselgel 60 (80 g); Ethylacetat/Methanol 2 : 1 (1000 ml), Methanol (500 ml), Tetrahydrofuran (500 ml)]. Das Keton isomerisierte während der Reaktion. Daher konnten mehr als die zwei möglichen Diastereoisomere isoliert werden. So wurde ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren in einer Ausbeute von 1 % (20 mg, 0,05 mmol) isoliert (Beispiel Nr. 28). Es wurde ein weiteres unpolareres Diastereoisomer (122 mg, 0,32 mmol, 5 %, Beispiel Nr. 25) isoliert. Außerdem konnte noch ein Gemisch aus zwei Diastereoisomeren isoliert werden (6 %, 145 mg, 0,38 mmol). - Die Phasen des Filtrates wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt [Kieselgel 60 (80 g); Ethylacetat/Methanol 2 : 1 (1000 ml), Methanol (500 ml), Tetrahydrofuran (500 ml)]. Es wurde das polarere der beiden Diastereoisomere aus dem Gemisch (Beispiel Nr. 28) (84 mg, 0,22 mmol, 4 %, Smp. 239-246 °C, Beispiel Nr. 27) isoliert. Ein unpolareres Diastereoisomer (241 mg, 0,64 mmol, 10 %) konnte ebenfalls isoliert werden (Beispiel Nr. 25). Ferner wurde ein polareres Diastereoisomer (163 mg, 0,43 mmol, 7 %) isoliert (Beispiel Nr. 26).
Beispiel Nr. 25: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6, δ ppm, ein Diastereoisomer): 22.5 (1 C), 26.4 (1 C)1 31.4 (1 C, d, J = 6 Hz), 32.8 (1 C, d, J = 19 Hz), 38.0 (2 C), 55.1 (1 C, d, J = 16 Hz), 62.7 (1 C, d, 13 Hz), 93.9 (1 C, J = 178 Hz), 109.2 (1 C), 110.9 (1 C), 117.3 (1 C), 118.0 (1 C), 120.5 (1 C), 126.7 (1 C)1 127.0 (1 C), 127.4 (2 C), 127.9 (2 C), 135.7 (1 C), 136.3 (1 C), 136.9 (1 C), n.b. (1 C)
Beispiel Nr. 26: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6, δ ppm, ein Diastereoisomer): 22.6 (1 C), 26.5 (1 C), 29.9 (1 C), 33.7 (1 C, d, J = 19 Hz), 37.6 (2 C), 53.7 (1 C, d, J = 20 Hz), 59.5 (1 C, d, 2 Hz), 94.2 (1 C1 J = 174 Hz), 108.2 (1 C), 111.3 (1 C)1 117.3 (1 C), 117.9 (1 C), 120.3 (1 C), 126.1 (1 C), 126.3 (1 C), 127.0 (2 C)1 127.3 (2 C)1 135.7 (1 C), 136.7 (1 C), 137.0 (1 C)1 n.b. (1 C) Beispiel Nr. 27: 13C-NMR (101 MHz1 DMSO-D6, δ ppm, identisch mit dem polareren Diastereoisomer aus dem Beispiel Nr. 28): 22.6 (1 C), 27.1 (1 C), 30.4 (1 C), 30.7 (1 C, d, J = 5 Hz), 32.9 (1 C, d, J = 19 Hz), 38.0 (2 C), 55.1 (1 C, d, J = 16 Hz), 61.6 (1 C, d, 12 Hz), 93.7 (1 C, J = 176 Hz), 109.0 (1 C), 111.1 (1 C), 117.4 (1 C), 118.1 (1 C), 120.5 (1 C), 126.4 (2 C), 126.5 (1 C), 127.0 (1 C), 127.3 (2 C), 135.8 (1 C), 137.5 (1 C), 138.6 (1 C)
Beispiel Nr. 29
Stufe 1 :
4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'/-/-spiro[cyclohexan-1 ,r-pyrano[3,4-/?]indol]-2- yl)methanol (Beispiel Nr. 29, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Der 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)essigsäure-methylester (Beispiel Nr. 16, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren) (190 mg, 0,44 mmol) wurde in einem Gemisch aus 2N HCl (20 ml) und Ethanol (20 ml) gelöst und 18 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Ethanol im Vakuum abgezogen, der wäßrige Rückstand mit NaHCO3 neutralisiert und mit 2 N NaOH streng basisch gemacht. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand erwies sich als eines der vier möglichen Diastereoisomeren des gewünschten Alkohols in reiner Form. Das Produkt wurde so in einer Ausbeute von 153 mg (89 %) mit einem Schmelzpunkt von 219-233 °C (aus Propan-2-ol) erhalten.
Beispiel Nr. 29: 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 22.1 , 27.9, 30.5, 31.0, 37.9, 43.9, 59.1, 60.8, 61.6, 73.8, 106.5, 111.0, 117.3, 118.2, 120.4, 126.2, 126.3, 127.59, 127.63, 135.9, 136.6, 137.4
Beispiel Nr. 30
Stufe 1 :
2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'/-/-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-ö]indol]-2- yl)ethanol (Beispiel Nr. 30, eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren) Der polarere 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)essigsäure-methylester (254 mg, 0,58 mmol) wurde in trockenem THF (20 ml) gelöst und bei RT innerhalb von 10 min portionsweise mit LiAIH4 (50 mg, 1 ,16 mmol) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 90 min bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde überschüssiges LiAIH4 durch Zugabe von feuchtem THF (2 ml eines Gemisches aus Wasser (ca. 0,3 ml) und THF (2 ml) zersetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf eine Fritte mit Kieselgur (Schichthöhe ca. 2 cm) gegeben und der Filterkuchen mit Ethylacetat (3 x 30 ml) und Tetrahydrofuran (3 x 30 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockne eingeengt. Bei dem so erhaltenen Feststoff (230 mg) handelte es sich um das gewünschte racemische Diastereoisomerenpaar. Der gewünschten Alkohol konnte so in einer Ausbeute von 230 mg (98 %, Zersetzung ab 215°C) isoliert werden. Beispiel Nr. 30: 13C-NMR (101 MHz, DMSOd6) δ ppm: 22.1 , 27.5, 30.4, 31.0, 33.0, 33.4, 34.3, 37.9, 38.3, 59.0, 59.5, 61.0, 74.8, 106.8, 111.1 , 117.3, 118.1 , 120.3, 124.8, 126.2, 126.4, 127.5, 127.6, 135.8, 136.7, 137.8, 139.1
Beispiel Nr. 31
Stufe 1 :
2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-b]indol]-2- yl)ethanol (Beispiel Nr. 31 , eins von 4 möglichen racemischen Diastereoisomerenpaaren)
Der 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)essigsäure-methylester (279 mg, 0,65 mmol) wurde in trockenem THF (20 ml) gelöst und bei RT innerhalb von 10 min portionsweise mit LiAIH4 (50 mg, 1,32 mmol) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde der Ansatz 90 min bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde überschüssiges LiAIH4 durch Zugabe von feuchtem THF (2 ml eines Gemisches aus Wasser (ca. 0,3 ml) und THF (2 ml) zersetzt. Die erhaltene Mischung wurde auf eine Fritte mit Kieselgur (Schichthöhe ca. 2 cm) gegeben und der Filterkuchen mit Ethylacetat (3 x 30 ml) gewaschen. Aus dem Filtrat fiel ein Feststoff aus, der auch beim Ausschütteln mit 2N NaOH in der organischen Phase verblieb. Der Feststoff wurde mittels Filtration aus dem Lösungsmittelgemisch abgetrennt. Eine erste Charge des gewünschten racemischen Diastereoisomerenpaares konnte so in einer Ausbeute von 77 mg mit einem Schmelzpunkt von 311-314 ° (ab 280 °C Kristallumwandlung) erhalten werden. Die organische Phase der Mutterlauge wurde aus dem Lösungsmittelgemisch abgetrennt und eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde mit Chloroform (1 ml) angerieben und die entstandenen Kristalle mittels einer Fritte isoliert. Bei dem so erhaltenen Feststoff handelte es sich ebenfalls um den gewünschten Alkohol der somit in einer Gesamtausbeute von 130 mg (49 %) isoliert werden konnte.
Beispiel Nr. 31: 13C-NMR (101 MHz, DMSOd6) δ ppm: 22.2, 27.9, 29.5, 33.1 , 33.9, 36.5, 38.0, 58.6, 59.0, 59.7, 74.9, 106.7, 111.3, 117.3, 118.1 , 120.3, 126.2, 126.4, 127.2, 136.0, 138.4, 139.8
Beispiel Nr. 32
Stufe 1 :
2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'/-/-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4-jb]indol]-2- yl)methyl)isoindolin-1 ,3-dion (Beispiel Nr. 32, eins von vier möglichen Diastereoisomeren)
Trypthophol (97 mg, 0,6 mmol) wurde unter Feuchtigkeitsausschluß zusammen mit dem 2- (5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexylmethyl)isoindolin-1 ,3-dion (220 mg, 0,6 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) vorgelegt und schnell mit Trifluormethansulfonsäure- trimethylsilylester (0,26 ml, 1 ,44 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde bei RT 24 h gerührt. - Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde die Mischung mit 2N Natronlauge (10 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen (Na2SO4) eingeengt, wobei ein braunes Öl (300 mg) erhalten wurde. Nach Zugabe von Methanol (3 ml) fiel ein weißer Feststoff aus, welcher abgesaugt und anschließend getrocknet wurde. Eins der vier möglichen Diastereoisomeren konnte so in 100 mg Ausbeute (32 %) mit einem Schmelzpunkt von 148-166 °C erhalten werden .
Beispiel Nr. 32: 13C NMR (101 MHz, CDCI3, δ ppm, AS 05791): 22.0, 27.8, 29.2, 32.0, 37.7, 37.9, 38.4, 58.5, 59.4, 73.2, 106.9, 111.1 , 117.1 , 117.9, 120.3, 122.3, 126.1 , 126.3, 127.3, 131.1 , 133.7, 136.1 , 136.8, 139.4, 167.6
Beispiel Nr. 33
Stufe 1 :
2-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'/-/-spiro[cyclohexan-1 ,r- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin (eins von vier möglichen Diastereoisomeren)
Zu einer Lösung des 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)methyl)isoindolin-1 ,3-dions (190 mg, 0,35 mmol, Beispiel Nr. 31 ) in Methanol (50 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur Hydrazinhydrat (97 μl, 1 ,99 mmol) gegeben. Der Ansatz wurde 2 d bei 150 °C im Teflongefäß gerührt und dann mit H2O (50 ml) versetzt. Das im Lösungsmittelgemisch enthaltene Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Der ölige Rückstand (130 mg, 90 % Ausbeute) erwies sich im NMR als weitgehend einheitliches Produkt.
Stufe 2:
/^-((^(DimethylaminoH^S-fluorphenylH'.θ'-dihydro-SΗ-spirotcyclohexan-i .i '-pyranotS^- ό]indol]-2-yl)methyl)-3-phenylzimtsäureamid (Beispiel Nr. 33, eins von vier möglichen Diastereoisomeren)
Unter Argon wurde das 2-(Aminomethyl)-4-(3-fluorphenyl)-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'/-/- spiro[cyclohexan-1,r-pyrano[3,4-(b]indol]-4-amin (130 mg, 0,31 mmol) in absolutem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Zur klaren Lösung wurden bei Raumtemperatur nacheinander Hünig-Base (0,1 ml, 0,63 mmol) und Zimtsäurechlorid (105 mg, 0,63 mmol), gelöst in absolutem Tetrahydrofuran (8 ml), hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 45 min wurde der Ansatz mit Wasser (10 ml) und 2N Natronlauge (10 ml) versetzt und 1 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Tetrahydrofuran vollständig abdestilliert. Das wäßrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 * 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden noch einmal mit Wasser (20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (247 mg) wurde chromatographisch aufgetrennt [Kieselgel 60 (30 g); Ethylacetat/Cyclohexan 5 : 1 (600 ml)]. Eins von vier möglichen Diastereoisomeren wurde in einer Ausbeute von 108 mg (65 %) mit einem Schmelzpunkt von 134-140 °C als weißer Feststoff erhalten.
Beispiel Nr. 33: 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, δppm): 22,2, 28.0, 29.3, 30.4, 31.7, 37.9, 58.6, 59.3, 74.0, 106.7, 111.4, 112.9, 113.1 , 113.4, 117.4, 118.2, 120.4, 122.3, 122.5, 126.3, 127.4, 128.8, 128.9, 129.0, 129.2, 134.9, 136.2, 137.4, 138.2, 142.9, 142.9, 160.7, 163.1 , 164.8
Beispiel Nr. 34
Stufe 1 : tert-Butyl 2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)ethoxy)acetat (Beispiel Nr. 34, eins von 4 möglichen Diastereoisomeren, aus unpolarerem Keton) Zu einer Lösung des 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)ethanol (285 mg, 0,7 mmol) und Tetra-/>butylammoniumbromid (10 mg, 0,03 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 50-proz. wäßrige Natronlauge (15 ml) bei 0 °C gegeben. Anschließend wurde ebenfalls bei 0 °C eine Lösung von Bromessigsäure-tert- butylester (275 mg, 208 μl, 1 ,4 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugetropft. Das heterogene Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde nochmals eine Lösung von Bromessigsäure-te/t-butylester (550 mg, 416 μl, 2,8 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugetropft und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (4 * 30 ml) neutral gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand (410 mg) wurde durch chromatographische Reinigung [Kieselgel 60 (30 g); Ethylacetat (500 ml)] eins der vier möglichen Diastereoisomeren in einer Ausbeute von 30 mg (8 %) als Öl isoliert.
Beispiel Nr. 34: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3, δ ppm): 22.4, 28.1 , 28.2, 29.9, 34.1 , 36.1 , 38.1 , 59.6, 59.7, 68.5, 69.9, 75.0, 81.5, 108.2, 111.2, 117.8, 119.0, 121.5, 126.5, 126.9, 127.3, 136.0, 138.3, 139.6, 169.9
Beispiel Nr. 35 und Beispiel Nr. 36
Stufe 1:
2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4-b]indol]-2- yl)acetonitril (Beispiel Nr. 35, unpolares Diastereomer und Beispiel Nr. 36, polares
Diastereomer)
Das (±)-3-(5-Dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)propionitril (400 mg, 1 ,48 mmol) wurde zusammen mit Tryptophol (238 mg, 1 ,48 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester (0,3 ml, 1 ,66 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 18 h bei RT gerührt. - Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit 2N NaOH (10 ml) versetzt und 20 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand (601 mg) wurde mit Methanol (20 ml) versetzt, wobei eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und 2 h bei bei 5 °C belassen. Der entstandene Niederschlag wurde mittels einer Fritte abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Ein unpolareres Diastereoisomer konnte so in einer ersten Charge (254 mg, 41 %) als beiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 208-213 °C isoliert werden. Die Kristalle enthielten etwa 1 Äquivalent Methanol. Im Eindampfrückstand der Mutterlauge (390 mg) befand sich neben weiterem unpolaren Produkt auch ein polareres Diastereoisomer. Durch Säulenchromatograpie [Kieselgel 60 G (10 g); Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 (120 ml), Ethylacetat (100 ml), Ethylacetat/Ethanol 1 : 1 (100 ml)] konnte weiteres unpolareres racemisches Diastereoisomer [61 mg (nach Umkrsitallisation aus Methanol), [Gesamtausbeute 51 %] sowie das polarere racemische Diastereoisomer (29 mg, 4 %, Schmelzpunkt 260-267 °C) isoliert werden. Beispiel Nr. 35: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3, δ ppm): 15.4, 22.5, 25.9, 28.1 , 29.6, 33.4, 38.2,
38.8, 59.4, 59.8, 74.5, 108.8, 111.3, 118.0, 119.5, 120.2, 121.8, 126.77, 126.79, 127.5, 135.8, 137.1 , 138.9
Beispiel Nr. 36: 13C-NMR (101 MHz, CDCI3, δ ppm): 15.1 , 22.3, 26.1 , 27.4, 31.5, 32.7, 38.3,
40.9, 59.8, 61.7, 74.3, 109.2, 111.1 , 118.0, 119.6, 120.0, 121.9, 126.7, 127.1 , 127.9, 128.3, 135.7, 136.2
Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindunqsgemäßen Verbindungen
Messung der ORL1 '-Bindung
Die Verbindungen wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51 , 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein je 200 μl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1 -Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham- Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei RT und anschließende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als nanomolarer Kj-Wert in oder % Inhibition bei c=1 μM angegeben.
Messung der μ-Bindung
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wurde in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu wurden Verdünnungsreihen des jeweils zu prüfenden Verbindung mit einer Rezeptormembranpräparation (15-40 μg Protein pro 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation der Firma NEN, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der Firma Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/l Tris-HCl supplementiert mit 0,05 Gew.-% Natriumazid und mit 0,06 Gew.-% bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wurde zusätzlich 25 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit wurden die Mikrotiter- platten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Firma PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wurde die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als prozentuale Hemmung (%Hemmung) der spezifischen Bindung angegeben. Teilweise wurden ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der zu prüfenden Verbindungen der allgemeinen Formel I IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff-Beziehung wurden Ki-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten. In einigen Fällen wurde auf die Bestimmung des Ki-Wertes verzichtet und nur die Hemmung bei einer Testkonzentration von 1 μM bestimmt.
Nephelometήsche Löslichkeitsuntersuchung (Phosphatpuffer pH 7.4):
Diese Methode untersucht die Löslichkeit einer Substanz bei festgelegten Konzentrationen (1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM und 100 μM) in 10 mM Phosphatpufferlösung bei pH 7.4. Initial wird eine 10 mM Lösung der Substanzen in DMSO benötigt, aus der 100-fach Stammlösungen der oben genannten Konzentrationslevel wiederum in DMSO hergestellt werden, die finale DMSO Konzentration im Versuchsansatz beträgt 1% (v/v). Das Experiment wird in mehrfach Bestimmung durchgeführt. Nach Zugabe der DMSO Stammlösungen zum Puffer, wird der Ansatz 2h bei 37°C inkubiert, bevor eine Absorptionsbestimmung bei 620 nm stattfindet. Steigt die Absorption der Proben über die der reinen Puffer/DMSO Lösung an, so gilt dies als Indikator für eine Präzipitatbildung. Die untere Löslichkeitsgrenze („lower bound") ist die Konzentration, die derjenigen mit erster Präzipitatbildung vorangegangen ist (z.B. 3 μM, wenn Präzipitatbildung bei 10 μM detektiert wurde).
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen vom Typ 1 mit X = O oder -NH, R6 = H und Y3 ≠ H (Bsp. 29, 30 und 25) wurden mit entsprechenden Verbindungen vom Typ 1 mit X = O oder ■ NH, R6 = H und Me und Y3 = H (V-1 und V-2) verglichen:
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Wie der vorstehende Vergleich belegt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu strukturell ähnlichen Spiroverbindungen (Y3 = H) eine bessere Löslichkeit in wässrigen Medien auf, was insbesondere Vorteile im Hinblick auf die Resorptionseigenschaften und/oder die Bioverfügbarkeit mit sich bringen sollte.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindung der allgemeinen Formel (1 ),
Figure imgf000087_0001
worin
A1 für -N= oder -CR7= steht, A2 für -N= oder -CR8= steht, A3 für -N= oder -CR9= steht, A4 für -N= oder -CRi0= steht; mit der Maßgabe, dass höchstens zwei der Reste A1, A2, A3 und A4 für -N= stehen;
W für -NR4-, -O- oder -S- steht;
X für -NR17-, -O-, -S(=0)o-2- oder -CR18R19- steht;
Yi. Y2, Y21. Y3. Y31. Y4 und Y4' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)- H, -C(=O)-OH, -C(=0)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)-R0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -Sf=O)1-2-R0, -Sf=O)1- 2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0),, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0 und -NHC(=O)-N(R0)2; oder Y1 und Y1', oder Y2 und Y2', oder Y3 und Y3', oder Y4 und Y4' gemeinsam für =0 stehen; mit der Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4 1 nicht für -H steht;
R0 jeweils unabhängig für -C1-8-Aliphat, -C3-12-Cycloaliphat, -Aryl, -Heteroaryl, -C1-8- Aliphat-C3-12-Cycloaliphat, -C1-8-Aliphat-Aryl, -C1-8-Aliphat-Heteroaryl, -C3-8-Cycloaliphat- C1-8-Aliphat, -C3-8-Cycloaliphat-Aryl oder -C3-8-Cycloaliphat-Heteroaryl steht;
R1 und R2, unabhängig voneinander für -H oder -R0 stehen; oder R1 und R2 zusammen für -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR11CH2CH2- oder -(CH2)3-6- stehen;
R3 für -R0 steht; R4 für -H1 -R0, -COR12 oder -S(=O)2Ri2 steht;
R5, Rβ. R7, R8. R9. Rio, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für -H, -F, -Cl, -Br, -I1 -NO2, -CF3, -OR13, -SR13, -SO2R13, -S(=O)2OR13, -CN, -COOR13, -CONR13, -NR14R15, =0 oder -R0 stehen; oder R5 und R6 gemeinsam für -(CH2J2^- stehen, wobei einzelne Wasserstoffatome auch durch -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CF3, -OR13, -CN oder -C1-6-Aliphat ersetzt sein können;
R11 jeweils unabhängig für -H, -R0 oder -C(=0)R0 steht;
R12 jeweils unabhängig für -H, -R0, -OR13, oder -NR14R15 steht;
R13 jeweils unabhängig für -H oder R0 steht;
R14 und R15 unabhängig voneinander für -H oder R0 stehen; oder R14 und R15 zusammen für -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- oder -(CH2)3_3- stehen;
R16 für -H oder -C1-6-Aliphat steht;
R17 für -H, -R0, -COR12 oder -S(=O)2R12 steht; wobei
"Aliphat" jeweils ein verzweigter oder unverzweigter, gesättigter oder ein ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist;
"Cycloaliphat" jeweils ein gesättigter oder ein ein- oder mehrfach ungesättigter, unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter, alicyclischer, mono- oder multicyclischer Kohlenwasserstoffrest ist; wobei in Bezug auf "Aliphat" und "Cycloaliphat" unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome durch -F, - Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -R0, -C(=0)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(=0)OR0, -C(=O)NH2, -CC=O)NHR0, -C(=0)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)- OR0, -OC(=0)NHR0, -OC(=0)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -Sl=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHq=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=0)NHR0, -NHC(=0)-N(R0)2> -Si(R0)3 oder -PO(OR0)2 verstanden wird;
"Aryl" jeweils unabhängig für ein carbocyclisches Ringsystem mit mindestens einem aromatischen Ring, aber ohne Heteroatome in diesem Ring steht, wobei die Aryl-Reste ggf. mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein können und jeder Aryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert vorliegen kann, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können; "Heteroaryl" für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest steht, der 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind, und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; wobei im Falle der Substitution am Heterocyclus die Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein können; und wobei der Heterocyclus auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein kann; wobei in Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -C(=O)OH, -C(O)OR0, -C(=O)NH2, -CC=O)NHR0, -C(=0)-N(R0)2, -OH, -0(CH2J1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(O)R0, -OC(O)OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(O)1-2-R0, -S(O)1. 2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(O)R0, -NHC(O)OR0, -NH- C(O)NH2, -NHC(O)NHR0, -NHC(O)-N(R0)2, -Si(R0)3 und -PO(OR0)2 verstanden wird, wobei ggf. vorhandene N-Ringatome jeweils oxidiert sein können; in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , welche die allgemeine Formel (1.1 ), (1.2), (1.3), (1.4), (1.5), (1.6) oder (1.7)
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
aufweist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, welche die allgemeine Formel (2)
Figure imgf000090_0002
aufweist, worin (Hetero-)aryl für -Aryl oder -Heteroaryl steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3, welche die allgemeine Formel (2.1 ), (2.2), (2.3) oder (2.4)
Figure imgf000091_0001
aufweist, worin RA für -H, -F, -Cl, -CN oder -CH3 steht.
5. Verbindung nach Anspruch 4, welche die allgemeine Formel (2.1.1) oder (2.1.4)
Figure imgf000091_0002
aufweist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X für -O- oder -NR17- steht;
R0 jeweils unabhängig für -C1-8-Aliphat, -C3.12-Cycloaliphat, -Aryl, -Heteroaryl, -C1-8- Aliphat-C3-12-Cycloaliphat, -C1-8-Aliphat-Aryl, -C1-8-Aliphat-Heteroaryl, -C3-8-Cycloaliphat- C1-8-Aliphat, -C3-8-Cycloaliphat-Aryl oder -C3-8-Cycloaliphat-Heteroaryl steht; R1 für -CH3 steht;
R2 für -H oder -CH3 steht;
R8 für -H oder -F steht;
R12 jeweils unabhängig für -H, -R0, -OR13, oder -NR14R15 steht;
R13 jeweils unabhängig für -H oder R0 steht;
R14 und R15 unabhängig voneinander für -H oder R0 stehen; oder R14 und R15 zusammen für -CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2NR16CH2CH2- oder -(CH2J3-6- stehen;
R16 für -H oder -C1-6-Aliphat steht;
R17 für -H, -R0, -COR12 oder -S(O)2R12 steht; und
Yi. Y2, Y2'. Y3. Y3. Y4 und Y4 1 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -H, -F, -Cl1 -CN1 -C1-8-Aliphat,
Figure imgf000092_0001
-
C1-8-Aliphat-N(C1^-Aliphat)2, -S-C1-8-Aliphat, -S-Aryl, -Aryl und -C1-8-Aliphat-Aryl; mit der
Maßgabe, dass wenigstens einer der Reste Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 und Y4 1 ungleich -
H ist; und
RA für -H, -F, -Cl, -CN oder -CH3 steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
• (±)-N,N,2-Trimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat;
• (iJ-N,N,2-Trimethyl^-phenyl-4',9'-dihydro-SΗ-spirolcyclohexan-i .r-pyranotS^- b]indol]-4-amin; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat;
• (±)-2- Methyl-4-(dimethylamino)l-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1.δ'^δ.δ.δ.θ-Tetra- hydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indol)]; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat;
• (±)-2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1 ,1'- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• (i^-Benzyl-N.N-dimethyl^-phenyl^'.S'N.θ'-tetrahydrospiroIcyclohexan-i .r- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin; 2-hydroxypropan-1 ,2,3-tricarboxylat;
• (i^-^-FluorbenzylJ-N.N-dimethyM-phenyl^'.θ'-dihydro-S'H-spirofcyclohexan- 1 ,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• N.N.S.S-TetramethyM-phenyl-4',9'-dihydro-SΗ-spiroIcyclohexan-i .i'-pyranoßA b]indol]-4-amin;
• N,N,2.β-Tetramethyl^-phenyW.Θ'-dihydro-S'H-spirotcyclohexan-i .i'-pyranotSΛ- b]indol]-4-amin;
• N,N,2.δ-Tetramethyl^-phenyl-4',9'-dihydro-SΗ-spiroIcyclohexan-i .i'-pyranotS^- b]indol]-4-amin;
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin; • 2-(4-Fluorobenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1,1'- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• NX2,3-Tetramethyl-4φhenyl-4\9'<-ihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimethyl-3,4-diphenyl-4',9I-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 *-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-(4-Fluorophenyl)-N,N-dimethyl-4-phβnyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3-((Dimethylamino)methyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• N,N,3-Trimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• S-Fluoro-N.N-dimethyl^-phenyM'.θ'-dihydro-SΗ-spiroIcyclohexan-i , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-Fluoro-N, N-dimethyl-4-phβnyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N, N-Dimethyl-2-(methylthio)-4-phβnyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimethyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-4'.9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohβxan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• S.S-Difluoro-N.N-dimethyM-phenyM'.θ'-dihydro-SΗ-spirolcyclohβxan-i , 1 '-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,2-Difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-Allyl-N, N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• N,N,3,5-Tetramethyl-4-phβnyl-2*,3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• N.N^.β-Tβtramethyl^-phenyl^'.S'.^.θ'-tβtrahydrospiroIcyclohexan-i.i'-pyridoIS^ b]indol]-4-amin;
• N.N^.δ-Tetramethyl^-phβnyl^'.S'Λ'.θ'-tetrahydrospiroIcyclohexan-i , 1 *-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-(4-Fluorobenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2t,3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin; • NX2,3-Tetramethyl-4φhenyl-2\3\4\9Metrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• N.N-Dimethyl-S.Φdiphenyl^'.a'Λ'.θ'-tetrahydrospirolcyclohexan-i.i'-pyridolS.Φ b]indol]-4-amin;
• 2-(4-Fluorophenyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3-((Dimethylamino)methyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• N,N,3-Trimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• 3-Fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-Fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tβtrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido- [3,4-b]indol]-4-amin;
• N.N-Dimethyl^-Cmethylthio^phenyl^'.S'Λ'.θ'-tetrahydrospirolcyclohexan-i.i'- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• N,N-Dimethyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-2',3',4',9'-tβtrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3,3-Difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,2-Difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9l-tetrahydrospiro[cyclohβxan-1 , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4<,9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrido[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2-Benzyl-6'-fluor-N,N-dimethyl-4-phβnyl-4t,9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 *- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• β'-Fluor^^S-fluorbenzylJ-N.N-dimethyl^-phenyl-^.θ'-dihydro-SΗ-spirolcyclo- hexan-1 , 1 '-pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-(3-Fluorbβnzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohβxan-1,11- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 3,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 3,3,6'-Trifluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4f ,9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin; • 2,2,6l-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9l-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 >1'- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6,6'-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4'l9l-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,11- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2l2I6'-Trifluoro-N-methyl-4-phenyl-4',9I-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6l-Difluoro-N-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3IH-spiro[cyclohexan-1 ,1l-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin;
• 2l6F6'-Trifluoro-N-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 3,3>61-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan- 1 ,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-3,3>6I-trifluoro-NIN-dimethyl-4l,9'-dihydro-3IH-spiro[cyclohexan-1 ,1I-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2I2,6'-Trifluoro-N>N-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-4'I91-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan- 1 ,1'-pyranot3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-2,2,6l-trifluoro-NlN-dimethyl-4',9l-dihydro-3lH-spiro[cyclohexan-1 ,1I-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6,61-Trifluoro-N,N-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-2,6,6l-trifluoro-N,N-dimethyl-4l,9'-dihydro-3lH-spiro[cyclohexan-1 ,1l-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• S.Θ'-Difluoro-N.N-dimethyM-Cthiophen^-ylH'.θ'-dihydro-SΗ-spiroIcyclohexan-i .r- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-3,6l-difluoro-N,N-dimethyl-4l,9l-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1l1'-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6'-Difluoro-N)N-dimethyl-4-(thiophen-2-yl)-4I,9'-dihydro-3IH-spiro[cyclohexan-1 ,1'- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin;
• 4-Butyl-2,6I-difluoro-N,N-dimethyl-4l,9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrano- [3,4-b]indol]-4-amin;
• 3,3,61-Trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-21 I31 I4',91-tetrahydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,2,61-Trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-21,3',4',9I-tetrahydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• S.Θ'-Difluoro^S-fluorophenyO-N.N-dimethyl^'.S'^'.θ'-tetrahydrospiroIcyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin; • 2,6'-Difluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',41,9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,6,61-Trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',4t 191-tβtrahydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• S.S-Difluoro-N.N-dimethyl^-phenyl^'.S'^'.θ'-tetrahydrospirolcyclohexan-i , 1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2,2-Difluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3t,4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• S-Fluoro^S-fluorophenyO-N.N-dimethyl^'.S'.^.θ'-tetrahydrospiroIcyclohβxan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• 2-Fluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2t,3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyridoß^blindolH-amin;
• 2,6-Difluoro-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-3-fluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclohexan- 1,r-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9Η)-yl)-3-phenylρrop-2-en-1-on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2-fluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4l-dihydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-3,3-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimβthylamino)-2,2-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3t,4'-dihydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyridoIS^-blindoll^XΘΗJ-ylJ-S-phenylprop^-en-i -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,6-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-βn-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-3,6t-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclo- hβxan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2t(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,6'-difluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido(3,4-b]indol]-2'(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-3,3,6'-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-3',4*-dihydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimethylamino)-2,2,6'-trifluoro-4-(3-fluorophβnyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9Η)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• (E)-1-(4-(Dimβthylamino)-2,6,6'-trifluoro-4-(3-fluorophβnyl)-3',4'-dihydrospiro[cyclo- hexan-1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-2'(9'H)-yl)-3-phenylprop-2-en-1 -on;
• 2- Methyl-4-(dimethylamino)l-4-phenyl-spiro[cyclohexan-1 ,8'-(5,6,7,8,9-Pβnta- hydro-pyrido[3,4-b]-7-aza-indol)]: • N,N,2-Trimethyl-^phenyl^'.S'^'.θ'-tetrahydrospirotcyclohexan-i .i'-pyridotS^- b]indol]-4-amin;
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2t I3')4I,9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1'-pyrido- [3,4-b]indol]-4-amin; und
• 2-Benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2I,3l,4'l9l-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1l-pyrido- [3,4-b]indol]-4-amin;
• θ'-Fluor^S-fluorbenzylJ-N.N-dimethyl^-phenyl^'.θ'-dihydrospirotcyclo-hexan- 1 ,1 '-pyrano-[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-(3-Fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 , 1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• N,N-Dimethyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-4',9'-dihydro-3'H-spiro-[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin
• N.N-Dimethyl^-phenyl^phenylthio^'.S'^'.θ'-tetrahydrospiroIcyclohexan-i .i'- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-(3-Fluorbenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan- 1 ,1 '-pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)essigsäure-methylester
• 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H-piro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'l-l-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2-Allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H-piro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-4-amin
• 2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin
• 4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)methanol
• 2,6'-Difluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrano[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3l,4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-Fluor-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1 ,1 '- pyrido[3,4-b]indol]-4-amin
• 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)ethanol • 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 ,1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)methyl)isoindolin-1 ,3-dion
• N-((4-(Dimethylamino)-4-(3-fluorphenyl)-4',9'-dihydro-3Η-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)methyl)-3-phenylzimtsäureamid
• tert-Butyl 2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4'l9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '- pyrano[3,4-b]indol]-2-yl)ethoxy)acetat
• 2-(4-(Dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1 , 1 '-pyrano[3,4- b]indol]-2-yl)acetonitril oder deren physiologisch verträgliche Salze.
8. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, sowie ggf. geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmissbrauch und/oder -ab- hängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anästhetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem Opioiden Analgetikum oder mit einem Anästhetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse, zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des Suchtpotentials von Opioiden.
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