WO2009103336A1

WO2009103336A1 - Pulverinhalatoren

Info

Publication number: WO2009103336A1
Application number: PCT/EP2008/052085
Authority: WO
Inventors: Marc Egen; Michael Krueger; Joerg Schiewe
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date: 2008-02-20
Filing date: 2008-02-20
Publication date: 2009-08-27
Also published as: CA2716124A1; US20110203586A1; JP2011512209A; EP2254630A1

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Pulverinhalator zur Verabreichung von feuchteempfindlichen pharmazeutischen Formulierungen.

Description

Pulverinhalatoren

Stand der Technik

Die medizinische, auf die pulmonale Inhalation ausgerichtete Aerosoltherapie mittels Vernebler, Dosieraerosol oder Trockenpulverinhalator spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung von zahlreichen Krankheiten und insbesondere von Erkrankungen der Atemwege.

Auf dem Gebiet der Pulverinhalatoren sind Einzeldosen- und Mehrdosen-Geräte bekannt. Diese können in Form von einmalig verwendbaren oder wiederverwendbaren Geräten vorliegen. In Einzeldosen-Pulverinhalatoren kann die Dosierung in Form von Kapseln vorgenommen werden, die eine Pulverformulierung enthalten. Wird eine Kapsel als

Behältnis verwendet, dann wird diese in den Pulverinhalatoren vor dem Inhalationsmanöver durch Anstechen, Quetschen oder Schneiden geöffnet, damit das Pulver durch den Atemzug des Patienten aus der Kapsel gefördert werden kann und ein luftgetragenes Aerosol erzeugt wird, das der Patient einatmet. Man unterscheidet außerdem zwischen Mehrdosis- Pulverinhalatoren, die die Formulierung in Form eines Pulvervorrats enthalten, aus dem durch eine eingebaute Dosiereinheit die jeweilige Einzeldosis entnommen wird, und Pulverinhalatoren mit vordosierten, verpackten Einzeldosen.

Beispiele für Inhalatoren, die auf den genannten beiden Prinzipien aufbauen, sind im Stand der Technik bekannt.

Ein Beispiel für einen Eindosispulverinhalator ist der HandiHaler^®, wie er z.B. in der EP 1342483 offenbart wird.

DE 3348370 und DE 3336486 offenbaren Inhalatoren, die eine scheibenförmige

Blisterpackung, die mehrere kreisförmig angeordnete Kavitäten aufweist, beinhalten. Die einzelnen Kavitäten enthalten jeweils eine Dosis eines zur Inhalation bestimmten Medikamenten-Pulvers. Die Kavitäten sind beidseitig z.B. durch eine Siegelfolie geschlossen. Zum Ausbringen des Medikamentenpulvers wird die Kavität geöffnet. Ein Luftkanal verbindet die geöffnete Kavität mit dem Mundstück des Inhalators. Beispielhaft wird der Inhalator der DE 3336486 näher beschrieben. Dieser weist ein Gehäuse auf, in dem sich eine Kammer (Vorratskammer) findet, die einen Lufteinlass aufweist und in welcher sich ein scheibenförmiger, runder Blister mit abgepackten Medikamententaschen befindet. Der Blister ist lose mit einer runden, rotierbaren Scheibe verbunden. Auf der Scheibe sind umlaufend Löcher ausgebildet, die in axialer Richtung Kontakt mit den Medikamententaschen haben, d.h. die Taschen und Löcher liegen über- bzw. untereinander. Die Kammer weist einen Luftauslass auf. Der Inhalator weist auch einen Kolben auf, der so angeordnet ist, dass er jeweils eine Medikamententasche durchstoßend öffnen kann, so dass das Medikament in die Kammer freigesetzt wird und über ein Mundstück eingeatmet werden kann. Es wird auf die Zeichnungen der Patentanmeldung bzw. der US-Patentschrift verwiesen, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

DE 4106379 beschreibt ein Inhalationsgerät, in das ein Blister oder ähnliches für ein pulverförmiges Medikament eingebracht werden kann. Der Blister besteht aus zwei voneinander abziehbaren Materialbahnen, die wenigstens einen Behälter definieren, in dem sich das Medikament befindet. Das Gerät ist versehen mit einer Einrichtung, die zum Öffnen eines Behälters die beiden Materialbahnen an einer Öffnungsstation voneinander abzieht. Über ein Auslassteil, etwa ein Mundstück, das mit dem geöffneten Behälter verbunden ist, kann der Benutzer das pulverförmige Medikament aus dem geöffneten Behälter inhalieren. Dabei kann eine der Materialbahnen auch eine Trägerbahn mit mehreren Taschen sein und die andere Materialbahn eine Abdeckbahn. Jede Tasche und der angrenzende Bereich der Abdeckbahn bilden dann einen Behälter. An der Öffnungsstation kann eine Antriebseinrichtung vorgesehen sein, die die Trägerbahn und die Abdeckbahn voneinander abzieht. Diese Antriebseinrichtung besteht z.B. aus zwei Antriebsrädern (z.B. Zahnräder), welche die Abdeckbahn in Antriebseingriff zwischen sich halten. Auch in diesem Fall definiert jeder einzelne Blister eine Art Vorratskammer im Inhalator, die über einen Luftkanal mit dem Mundstück verbunden ist. In jedem Fall ist die Art und Weise, wie die Pulverformulierung in dem Gerät verpackt vorliegt, für die Produktqualität und damit die Eignung zur inhalativen Anwendung entscheidend.

Bezüglich der Verpackung der Medikamentenpulver unterscheidet man zwischen der Primärverpackung und der Sekundärverpackung.

Die Primärverpackung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie sich unmittelbar mit der Inhalationsformulierung in Kontakt befindet.

Gegebenenfalls kann die Primärverpackung von einem zweiten äußeren Schutz umgeben sein, dem Sekundärpackmittel.

Das Primärpackmittel kann dabei z.B. eine Kapsel, ein fester oder flexibler Blister mit Kavitäten oder eine Scheibe mit Kavitäten sein.

Das Sekundärpackmittel kann ein Blister sein, eine Tasche, ein Beutel oder ein anderes Behältnis. Das Sekundärpackmittel umschließt dabei in der Regel das Primärpackmittel vollständig. Sekundärpackmittel werden insbesondere dann verwendet, wenn das Primärpackmittel keinen ausreichenden Schutz vor Feuchtigkeit bietet.

Die Sekundärverpackungen, wie beispielsweise ein Ein- oder Mehrdosispulverinhalator, sind aus handelsüblichen Kunststoffen gefertigt.

Das Primärpackmittel und gegebenenfalls das Sekundärpackmittel haben die Aufgabe, den Wirkstoff als auch die gesamte Inhalationsformulierung vor chemischer oder physikalischer Veränderung zu schützen. Zu den physikalischen Veränderungen zählen dabei insbesondere Veränderungen der Kohäsion der Wirkstoffpartikel, Veränderungen der Adhäsion von

Wirkstoffpartikeln an Hilfsstoffen und Behälterwänden oder eine durch Wasser induzierte chemische Zersetzung, die das Ausbringen der vorbestimmten Feinpartikeldosis verändern können. Unter dem Begriff Feinpartikeldosis versteht man dabei die Dosis der pharmazeutischen Formulierung, die die Lunge des Patienten erreicht. Letztere wird von den Wechselwirkungen der mikronisierten Wirkstoffpartikel untereinander als auch der Wechselwirkungen mit den Hilfsstoffen oder mit den Behälterwänden beeinflusst. Es hat - A -

sich gezeigt, dass besonders durch Änderung des Feuchtigkeitsgrades im Inneren der Verpackung diese Wechselwirkungen derart zunehmen können, dass die Feinpartikeldosis deutlich vermindert ist. Derartige Veränderungen schließen dabei das Eindringen von Wasser in die Verpackung genauso ein, wie das Entfernen von Wasser aus dem Inneren der Verpackung.

Daher ist es eine Hauptaufgabe der Verpackung, die chemische Zusammensetzung der Atmosphäre im Inneren der Verpackung konstant zu halten, um physikalischen oder chemischen Veränderungen der Wirkstoffformulierung vorzubeugen, bzw. die Inhalationsformulierung stabil zu halten. In diesem Zusammenhang unterscheidet man zwischen der „In use- Stabilität" und der Langzeitstabilität. Erstere ist eine auf eine kurze Zeit ausgerichteten Stabilität, die die Inhalationsformulierung per se besitzen muss, auch wenn sie nicht durch das Packmittel ausreichend geschützt wird. Als Langzeitstabilität wird die Stabilität definiert, die gewährleistet sein muss, solange sich die Inhalationsformulierung in dem ungeöffneten Packmittel befindet.

Die Auswahl eines geeigneten Materials für das Sekundärpackmittel wird durch zwei

Faktoren bestimmt: - Zum einen muss das Material die angesprochene Schutzfunktion erfüllen können.

Zum anderen muss das Material derart sein, dass der Sekundärpackung die notwendige Form gegeben werden kann und das Sekundärpackmittel die ihm zugedachte Funktion erfüllen kann.

Industrieüblich werden als Materialien Kunststoffe aus der Gruppe der Polyolefme

(Poly(ethylen), Poly(propylen)), der Gruppe der Polystyrole, der Gruppe der Polycarbonate, der Gruppe der Polyamide, der Gruppe der Polyurethane und der Gruppe der Polyester verwendet. Diese besitzen die notwendige Steifheit bzw. Beweglichkeit, um die mechanischen Aufgaben zu erfüllen. Ihr Nachteil besteht darin, dass sie bauartbedingt für Luftfeuchtigkeit durchlässig sind. Damit besteht ein Bedarf, die Fähigkeit der Verpackungen, das Inhalationspulver stabil aufzubewahren, zu erhöhen. Beschreibung der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Pulverinhalator mit verbesserten Eigenschaften während der Langzeitlagerung und während der in-use Lagerung von feuchteempfindlichen Arzneimittelformulierungen bereitzustellen.

Der erfindungsgemäße Pulverinhalator ist dadurch charakterisiert, dass zumindest in einen Teil des Pulverinhalators ein entwässerndes Material eingearbeitet wird.

Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung des erfindungsgemäßen Pulverinhalators zur Verabreichung von feuchteempfindlichen, inhalierbaren Arzneimittelformulierungen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Pulverinhalatoren sind - wie oben beschrieben - aus dem Stand der Technik bekannt. Mit dem erfindungsgemäßen Pulverinhalator wird eine feuchteempfindliche

Inhalationsformulierung, die für längere Zeit in einem Pulverinhalator aufbewahrt werden muss, bevor sie ausgebracht wird, gegenüber dem Eindringen von Feuchtigkeit von der Außenumgebung besser abgeschirmt als es bei den aus dem Stand der Technik bekannten, vergleichbaren Pulverinhalatoren der Fall ist.

Der erfindungsgemäße Pulverinhalator besteht zumindest in einem oder mehreren Teilen aus entwässerndem Material. Teile des Pulverinhalators können z.B. die Außenwand, die Kapselhalter, die Kapselkammer oder auch die Blisterscheibe sein. Vorzugsweise wird das entwässernde Material in eine Wandung des Gehäuses des Pulverinhalators, ganz besonders bevorzugt in die Kapselkammer (wie z.B. bei dem Gerät der Marke HandiHaler) oder in die Wandung des Reservoirs eines Reservoirgerätes eingearbeitet.

Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise ein Ensemble aus einem Inhalator für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel mit einem entwässernden Material, wobei der Inhalator gekennzeichnet ist durch a) ein nach oben hin offenes, becherförmiges Unterteil (1), welches in der Ummantelung zwei gegenüber liegende Fenster (2) aufweist und am Rand der Öffnung ein erstes Scharnierelement mit einem Gelenkbolzen (3) hat, b) eine Platte (9), welches die Öffnung des Unterteils (1) bedeckt und ein zweites Scharnierelement aufweist, sowie eine Siebhalterung (11) mit einem Sieb (10) trägt, c) eine versenkbare

Kapselhalterung (4) zum Aufnehmen der Kapsel, die senkrecht zur Plattenebene an der zum Unterteil weisenden Seite der Platte (9) ausgebildet ist und an der ein gegen eine Feder beweglicher Kopf vorgesehen ist, wobei der Kopf mit ein oder zwei geschliffenen Nadeln (6) versehen ist, d) ein Mundstück (12) mit einem Mundrohr und ggfis. einer Griffhilfe (17) und einem dritten Scharnierelement, sowie e) einen Deckel (13), der ein viertes Scharnierelement aufweist, wobei die Scharnierelemente eins des Unterteils, zwei der Platte, drei des Oberteils und vier des Deckels miteinander verbunden sind. Außerdem besitzt der Inhalator ein Betätigungsorgan (7), welches zum Öffnen des Deckels (13) dient, indem das Verschlusselement (14) am Deckel (13) auf die geneigte Seitenwand (15) (gglfs. mit eine Riffe lung (16)) der Ausnehmung (8) stösst, welche bei weiterem Vorschub des Betätigungsorgans (7) als Gleitfiäche wirkt und für ein Lösen des Deckels (13) sorgt.

Die Führung der Nadel bzw. der Nadeln wird im wesentlichen über zwei seitlich angeordnete Führungsarme (18) realisiert. Die Führungsarme haben außerdem die Aufgabe, das Betätigungsorgan (7) unter einer Vorspannung zu halten. Hierfür sind die Führungsarme (18) an ihrem hauptkörperfernen Ende mit Endanschlägen versehen, die in der Ruhestellung des Betätigungsorgans (7) an den Führungshülsen der Kapselhalterung (4) anliegen. Die Führungshülsen befinden sich an der Außenseite der Kapselhalterung (4). Zwischen den Führungsarmen (18) ist eine Schraubenfeder (5) angeordnet, die in ihrer axialen Erstreckung parallel zu der bzw. den Nadeln (6) verläuft, wobei die Schraubenfeder (5) derart mit der Länge der Führungsarme (18) abgestimmt ist, dass das Betätigungsorgan (7) auch in Ruhestellung vorgespannt ist. Ein derartiger Inhalator ist in Figur 1 gezeigt. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem vorzugsweise einen aktiven Mehrdosispulverinhalator wie in PCT/EP2007/004417 offenbart, mit einem entwässernden Material. Bei diesem Inhalator ist die Abdeckung des Mundstücks derart mit einer Fördereinrichtung, wie einer Pumpe, und/oder mit einem Energiespeicher, wie einem Federspeicher, zu koppeln, dass durch Öffnen und/oder Schließen der Abdeckung die Fördereinrichtung betätigt und/oder Energie erzeugt und im Energiespeicher gespeichert wird. Insbesondere wird beim Öffnen der Abdeckung ein Fördermedium, vorzugsweise Luft, von der Fördereinrichtung angesaugt und/oder unter Druck gesetzt. Alternativ oder zusätzlich wird vorzugsweise durch Spannen des Federspeichers die durch Öffnen und/oder

Schließen der Abdeckung erzeugte Energie gespeichert. So wird eine sehr einfache, insbesondere intuitive Bedienung des Inhalators ermöglicht. Des weiteren ermöglicht dies einen besonders einfachen und damit auch kostengünstigen Aufbau. Beispielsweise kann nämlich ein separates Betätigungselement zum Betätigen der Fördereinrichtung bzw. Pumpe und/oder zum Spannen des Federspeichers o. dgl. entfallen.

Der Inhalator kann außerdem ein Getriebe aufweisen, um aus der Öffnungs- und/oder Schließbewegung der Abdeckung eine vorzugsweise axiale Bewegung zum Öffnen der nächsten Aufnahme, zum Verschieben und /oder Weiterbewegen des Speichers um eine Aufnahme, zum Spannen eines Federspeichers, zum Beätigen einer Fördervorrichtung, insbesondere Ansaugen von Luft, und/oder zum Betätigen einer Zähleinrichtung oder sonstigen Einrichtung des Inhalators zu erzeugen. Die Fördereinrichtung, der Energiespeicher und/oder eine Anschlusseinrichtung kann innerhalb eines ringförmigen Speichers bzw. einer ringförmigen Anordnung von Aufnahmen, die jeweils eine Dosis der Formulierung enthalten, angeordnet sein.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem vorzugsweise einen passiven Mehrdosispulverinhalator, wie in PCT/EP2007/004416 offenbart, mit einem entwässernden Material. Bei diesem Inhalator erstreckt sich der Träger über einen Umfangswinkel des Inhalators von weniger als 360°, ist zwischen zwei Umlenkungen jeweils mit zumindest im wesentlichen konstanter Krümmung geführt, verläuft ausschließlich in einem Ringsegment des Inhalators und/oder verläuft mit einem von zwei Umlenkungen verbindenden Abschnitten ausschließlich entlang einer Umfangs- bzw. Außenwand des Inhalators. Der Träger ist bandförmig und/oder als Blisterstreifen ausgebildet. Die Aufnahmen sind vorzugsweise durch Blistertaschen gebildet. Der Inhalator weißt außerdem eine Fördereinrichtung mit mehreren Rädern zum schrittweisen Weiterfördern und/oder Umlenken des Trägers auf. Die Räder weisen den gleichen Durchmesser auf, sind auf einem gemeinsamen Radius angeordnet, von einem gemeinsamen Antriebsmittel, insbesondere einem Sonnenrad o. dgl., antreibbar und/oder weisen die gleichen Drehrichtung auf.

Weiterhin kann das entwässernde Material in die Blisterscheibe eingearbeitet werden. Ausdrücklich ausgenommen werden in diesem Zusammenhang Kapseln als Primärverpackung und Blister, die mit einer Inhalationsformulierung gefüllt sind, zur Verwendung in Pulverinhalatoren: Aus der DE 10 2005 022 862.3 sind Kapseln als Primärverpackungen bekannt, die in ihrer Wandung ein Adsorbens enthalten. Aus der EP 04 025 038.3 sind Blister zur Verwendung in Inhalatoren bekannt, die in ihrer Wandung ein Entwässerungsmittel besitzen.

Inhalationsformulierung sind hierbei bevorzugt pharmazeutische Pulverformulierungen, die als aktiven Bestandteil ein Anticholinergikum enthalten und deren Partikel eine Größe von weniger als 100 Mikrometern aufweisen.

Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3 -Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W formuliert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären: W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Anticholinergikum,

Cortico Steroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten,

W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Betamimetikum,

Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten, - W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten

W stellt ein PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmer oder LTD4-

Antagonisten

W stellt ein EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.

Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und

3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzyl-sulfonamid - 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on

4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon

1 -(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2- [4-( 1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino] ethano 1

1 - [3 -(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl] -2- [4-( 1 -benzimidazo lyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol

1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-

2-methyl-2-propylamino] ethano 1

1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol - 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-

2-propylamino]ethanol - l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)- 1,2,4- triazo 1-3 -yl] -2-methyl-2-butylamino } ethano 1

- 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on 1 -(4-Amino-3 -chlor-5 -trifluormethylphenyl)-2-tert. -butylamino)ethano 1 - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , l-dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl} -4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on

- 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

- 8- {2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6- hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on

6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} -

4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)- 1 , 1 dimethyl-ethylamino]-ethyl} -

4H-benzo[l,4]oxazin-3-on

8- (2-[2-(4-Ethyl-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on

8- (2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on

- 4-(4- {2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure

8- (2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 1 -(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol

- 2-Hydroxy-5 -( 1 -hydroxy-2- {2- [4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl] - ethylamino } -ethyl)-benzaldehyd

- N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid - 8-Hydroxy-5-(l -hydroxy-2- {2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino } -ethyl)- 1 H-quino lin-2-on 8-Hydroxy-5 - [ 1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl] - 1 H-quino lin-2-on

5-[2-(2- {4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl} -ethylamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- 1 H-quino lin-2-on

[3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-5 -methyl-phenyl] -harnstoff

4-(2- {6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1

3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzylsulfonamid - 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}- propyl)-benzylsulfonamid

4-(2- {6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1

N- Adamantan-2-yl-2-(3 - {2- [2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,

Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.

Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.

Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I

worin X ^~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en

enthalten, worin X ^~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2

worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ^~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.

Weiterhin genannte Verbindungen sind:

2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difiuorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4'-Difiuorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difiuorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3'-Difiuorbenzilsäurescopinester-Methobromid

9-Hydroxy-fiuoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fiuoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid

2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X^" genannten Bedeutungen haben kann.

Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason,

Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und

6,9-Difluor- 17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo-androsta- 1 ,A- dien- 17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester - 6,9-Difluor- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo- 17-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3 S-yl)ester, 6α,9α-difluoro- 11 ß-hydroxy- 16α-methyl-3-oxo- 17α-(2,2,3 ,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta- 1 ,4-diene- 17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.

Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und

N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid

- (-)p-[(4αR^0£S*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s] [ 1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid - (R)-(+)- 1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-l-on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan- 1 -ol]

(R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat

(S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat

- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/f-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin - 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfmdungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.

Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC- 847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 und - l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,

- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure

[2- [ [2-(4-tert-Butyl-2-thiazo lyl)-5 -benzo furanyl]oxymethyl]phenyl] essigsaure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. AIs EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino }-

7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-diethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino} -7- cyclopentyloxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-

2-buten- 1 -yl] amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-

2-buten- 1 -yl] amino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-3 -yl)oxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-

2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yl]amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin

- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin 4- [(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino] -6-( {4- [N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino] - 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-((S)-tetrahydroniran-3-yloxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo- 2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyJ -chinazo lin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino] -chinazo lin

4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin

3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten- 1 -yljamino} -7-ethoxy-chino lin

4- {[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino} -6-(5- {[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} -

7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyJ -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7- [(R)-(tetrahydrofüran-2-yl)methoxy] -chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]- ethoxy} -7-methoxy-chinazo lin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-( 1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazo lin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} - 7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofüran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} - 7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(4-methyl-piperazin- 1 -yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[2-(2-oxopyrro lidin- 1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} - 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin

- 4- [(3 -Ethinyl-phenyl)amino] -6-( 1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazo lin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {cis-4- [N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino] - cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin

- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-chinazo lin

- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- { 1 - [(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin

4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclo hexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-

7- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazo lin

4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,

Als Dopamin- Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfmdungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid,

Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.

Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizo lastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.

Außerdem können inhalierbare Makromoleküle verwendet werden, wie in EP 1 003 478 offenbart. Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase- V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.

Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.

Bevorzugt handelt es sich bei dem Material für den erfmdungsgemäßen Pulverinhalator um Polymerzusammensetzungen, die wenigstens ein thermoplastisches Polymer, wenigstens ein Entwässerungsmittel und optional wenigstens ein Elastomer und/oder ggf. Weichmacher und/oder weitere Fasern enthalten. Das Material enthält dabei weder Gelatine, noch Cellulose oder Stärke oder Derivate derselben.

Bevorzugte Polymerzusammensetzungen bestehen beispielsweise aus • 60 - 80 Gew.% eines oder mehrerer thermoplastischer Polymere,

• b) 20 - 40 Gew.% eines oder mehrerer Entwässerungsmittel,

• weiterer Stoffe

Bevorzugt liegt die Menge des Entwässerungsmittels bei 10 - 40 Gew.%, stärker bevorzugt bei 20 - 30 Gew.%.

Als Polymerkomponente des Kunststoffes kommen vor allem thermoplastische Polymere in Frage wie z.B. Polystyrole, Polyolefme, Polyamide, Polyvinylchloride oder Polyurethane. Besonders bevorzugt sind Polyethylen (Hostalen), insbesondere Polyethylen mit einer Dichte zwischen 900 und 1000 kg/m³, bevorzugt von 940 - 980 kg/m3 , besonders bevorzugt von 960 kg/m3 (high-density Polyethylen), Polycarbonat, Polyester, Polypropylen oder Polyethylenterephthalat.

Als Entwässerungsmittel kommen beispielsweise Kieselgele, Zeolithe, Aluminiumoxid, Magnesiumsulfat, Molekularsiebe u.a. in Frage. Schließlich kann die Polymerzusammensetzung auch weitere anorganische oder organische Zusätze enthalten, die die folgende Funktion haben: Weichmacher, Stabilisator, Farbstoff, Pigment oder ähnliche.

Bevorzugt werden entwässernde Materialien - also Kunststoffe, die ein

Entwässerungsmittel enthalten - verwendet, die spritzguss- oder blastechnisch verarbeitet werden können. Bevorzugt sind zudem Kunststoffe für deren Verarbeitung kein Formtrennmittel notwendig ist, das ein Anhaften des Füllguts, d.h. der pharmazeutischen Formulierung, an der Wandung bewirken kann. Das hat den Vorteil, dass das Innere des Behältnisses nicht vom Formtrennmittel gereinigt werden muss, um z.B. den amtlichen Bestimmungen (z.B. nach DAB (Deutsches Arzneibuch)) genüge zu tun, die die Verwendung von Formtrennmitteln für Primärpackmittel einschränken.

In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das entwässernde Material keine ausgeprägte Adhäsion für pharmazeutisch-chemische Stoffe, insbesondere für Partikel mit lungengängiger Größe. Dies gewährleistet eine exaktere Dosierung, insbesondere des lungengängigen Feinanteils der pharmazeutischen Zubereitung.

Weitere Angaben zur Zusammensetzung oder die Verarbeitung betreffend können dem Stand der Technik entnommen werden, insbesondere der EP599690, EP432438 oder der EP400460.

In einer Ausführungsform kann die Wandung des Inhalatorbauteils Regionen mit unterschiedlicher Zusammensetzung aus Polymer/ Entwässerungsmittel enthalten.

In anderen Ausführungsformen besteht die Wandung des Inhalatorbauteils aus wenigstens zwei Schichten, einer inneren und wenigstens einer darüber liegenden äußeren Schicht. Eine Schicht des Inhalatorbauteils besteht dann aus einer Polymerzusammensetzung ohne Entwässerungsmittel, die andere Schicht enthält ein Entwässerungsmittel. Der erfϊndungsgemäße Pulverinhalator bietet vor allem dann Vorteile, wenn Wirkstoffe, Hilfsstoffe oder Formulierungen besonders vor einer Wasseraufnahme geschützt werden müssen. Beispielsweise trifft das auf Inhalationspulver zu, die mittels Sprühtrocknung hergestellt wurden und/oder für Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Formulierungen, die im amorphen Zustand vorliegen.

Ein erfindungsgemäßer und besonders bevorzugter Inhalator ist beispielsweise ein Gerät der Marke HandiHaler^®, wie er z.B. in der EP 1342483 offenbart wird. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung betrifft ein Ensemble aus einem Inhalator für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel und einer zweiteiligen Kapsel, wobei der Inhalator gekennzeichnet ist durch a) ein nach oben hin offenes, becherförmiges Unterteil, welches in der Ummantelung zwei gegenüber liegende Fenster aufweist und am Rand der Öffnung ein erstes Scharnierelement hat, b) eine Platte, welches die Öffnung des Unterteils bedeckt und ein zweites Scharnierelement aufweist, c) eine Inhalationskammer zum Aufnehmen der Kapsel, die senkrecht zur Plattenebene an der zum Unterteil weisenden Seite der Platte ausgebildet ist und an der ein gegen eine Feder beweglicher Kopf vorgesehen ist, wobei der Kopf mit zwei geschliffenen Nadeln versehen ist, d) ein Oberteil mit einem Mundrohr und einem dritten Scharnierelement, sowie e) einen Deckel, der ein viertes Scharnierelement aufweist, wobei die Scharnierelemente eins des Unterteils, zwei der Platte, drei des Oberteils und vier des Deckels miteinander verbunden sind.

Beispiele

Für fünf Mehrdosen-Pulverinhalatoren wurde beispielhaft die Berechnung der Wasserpermeation durch die Behälterwände der Reservoire und die mögliche Menge an Wasser, die von einem darin eingearbeiteten Entwässerungsmittel zurückgehalten werden könnte, untersucht. In Tabelle 1 sind für alle relevanten Inhalatorbauteile Masse, Wandstärke und Oberfläche aufgelistet.

Tabelle 1 : Maße der Inhalatorbauteile

Wenn man für das Entwässerungsmittel im Polymer von zwei möglichen Füllkonzentrationen ausgeht (z.B. 10 und 40 gew.-%), so ergeben sich die in Tabelle 2 aufgelisteten Wasseraufnahmekapazitäten. Die Berechnung erfolgte mit der Formel (1).

Tabelle 2: Summe der Massen und Wasseraufnahmekapazitäten von Gehäusebauteilen, die die Pulverformulierung einschließen, von ausgewählten Inhalatoren

* Summe aus zum Teil mehreren Bauteilen

** Wasseraufnahme entspricht 20 % des Eigengewichts des Entwässerungsmittels

Berechnungsformel (1) für Tabelle 2:

WK = m_c 20 % (1)

WK: Wasseraufnahmekapazität [g]

ΠI_R: Masse der Reservoirbehältniswand x: Gewichts-Prozentanteil des Entwässerungsmittels

Es wird die Annahme gemacht, dass die Permeation durch die Bauteilwand der einzige Eintrittsweg von Wasser ist. Damit ergeben sich für die unterschiedlichen Polymere unterschiedliche Wassereintrittsmengen (Permeationen), die in Tabelle 3 den einzelnen Wasseraufnahmekapazitäten gegenübergestellt sind.

Tabelle 3 : Wasseraufnahmekapazität der betrachteten Inhalatorbauteile im Vergleich zur Permeation von Wasser durch die Bauteilwand

* unter Berücksichtigung der Wandstärke und der chemischen Identität des Polymers, Permeationsberechnung nach Polymerhandbook (Brandrup, Wiley-Interscience, 1998) bei 25 ⁰C und 75 % r.h. außen (innen 0 % r.h.)

Berechnungsformel (2) für Tabelle 3 :

Δp - A- t - P M(H₂O)

(2) d R - T ^no WP: Wasserpermeation [g]

Δp: Unterschied des Wasserdampfdrucks außerhalb und innerhalb des Reservoirbehälters

(hier als 2411 Pa angenommen, was 75 % relativer Luftfeuchte bei 25 ⁰C entspricht)

A: Oberfläche des Reservoirbehälterbauteils t: Zeitraum für die Permeation (hier als 30 Tage angenommen) d: Wandstärke des Reservoirbehälterbauteils

P: Permeationskoeffizient [cm²/(s ^' Pa)]

P (Poly(styrol)) = 10^"10 cm²/(s ^• Pa)

P (Poly(alkylterephthalat)/Poly(carbonat)) = 10^"11 cm²/(s ^' Pa) P (Poly(propylene) atact.) = 10^~12 cm²/(s ^' Pa)

M(H₂O): 18 g/mol, molare Masse von Wasser

R: 8,314 J/(K ^' mol), Gaskonstante

T: 298 K (25 ⁰C), Raumtemperatur

Pnor_m: 101325 Pa, Standarddruck

Wie der Tabelle 3 zu entnehmen ist, hat der Einsatz von entwässernden Materialien große

Relevanz für den Schutz der Formulierung gegen Feuchtigkeit. Selbst niedrigere Anteile des

Entwässerungsmittels würden bei allen Inhalatoren, unter der Annahme eines ansonsten dichten Reservoirbehälters, die Formulierung schützen. Jedoch kann auch Wasser, welches durch die real vorhandenen Öffnungen der Reservoirbehälter, permeiert, durch den Einsatz von entwässernden Materialien in den Behältniswänden mit hoher Kapazität gebunden werden.

Claims

Patentansprüche

1. Pulverinhalator, der eine feuchteempfindliche Inhalationsformulierung enthält, dadurch charakterisiert, dass zumindest in einen Teil des Pulverinhalators ein entwässerndes Material eingearbeitet ist.

2. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das entwässernde Material in die Wandung des Gehäuses eingearbeitet ist.

3. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das entwässernde Material in die Kapselkammer des Pulverinhalators eingearbeitet ist.

4. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das entwässernde Material in die Blisterscheibe des Pulverinhalators eingearbeitet ist.

5. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das entwässernde Material in die Reservior-Behältniswände eines Reservoir-Mehrdosen- Pulverinhalators eingearbeitet ist.

6. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Pulverinhalator aus einer Polymerzusammensetzung besteht, die wenigstens ein thermoplastisches Polymer, wenigstens ein Entwässerungsmittel, gegebenenfalls wenigstens ein Elastomer und/oder gegebenenfalls Weichmacher und/oder weitere Fasern enthält.

7. Pulverinhalator nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Entwässerungsmittel in einer Menge von 10-40% Gew.% vorliegt.

8. Pulverinhalator nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das

Entwässerungsmittel in einer Menge von 20-30% Gew.% vorliegt.

9. Pulverinhalator nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Entwässerungsmittel Kieselgele, Zeolithe, Aluminiumoxid, Magnesiumsulfat , Molekularsiebe umfasst.

10. Pulverinhalator nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen Eindosen- oder Mehrdosen- Pulverinhalator handelt.

11. Pulverinhalator nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhalationsformulierung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen dient.

12. Pulverinhalator nach einem der vorangegangenen Ansprücke, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhalationsformulierung feuchtigkeitsempfindlich ist, enthaltend einen Wirkstoff vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR- Kinase-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl- Antihistaminika, PAF-Antagonisten, P13-Kinase Inhibitoren, P38 MAP-Kinase

Inhibitoren, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP- Antagonisten, Phosphodiesterase- V-Inhibitoren, Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, sowie Arzneimittelformulierungen enthaltend einen oder mehreren dieser Wirkstoffe.