WO2009081789A1 - スルホニル置換六員環誘導体 - Google Patents

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WO2009081789A1
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aryl
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Tsuyoshi Nagase
Takahide Sasaki
Toshiyuki Takahashi
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the sulfonyl-substituted six-membered ring derivative of the present invention is a long chain fatty acid elongase (Long chain fatty acyl elongase; hereinafter abbreviated as LCE) inhibitor, which is used for various cardiovascular diseases and nervous systems. It is useful as a therapeutic agent or herbicide for diseases, metabolic diseases, reproductive system diseases, gastrointestinal diseases, neoplasms, infectious diseases and the like.
  • LCE long chain fatty acid elongase
  • Obesity is a condition in which neutral fat accumulates in adipocytes due to the persistence of excessive intake energy compared to energy consumption, resulting in a marked increase in body weight compared to standard weight (Itagaki). Eiji, “STEP Metabolism / Endocrine”, Kaiba Shobo, 1st Edition, 1998, p. 105). It is known that excessive accumulated fat causes insulin resistance, diabetes, hypertension, hyperlipidemia, etc., and the risk of developing arteriosclerosis is greatly increased by combining these factors. Such symptoms are called metabolic syndrome.
  • hypertriglyceridemia or obesity is, for example, pancreatitis, liver dysfunction, cancer such as breast cancer / uterine cancer / ovarian cancer / colon cancer / prostate cancer, menstrual abnormality, arthritis, gout, cholecystitis, gastroesophageal reflux, obesity It is known to increase the risk of hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), sleep apnea syndrome, and the like.
  • diabetes is likely to cause, for example, angina pectoris, heart failure, stroke, lameness, retinopathy, decreased visual acuity, renal failure, neuropathy, skin ulcer, infection, etc. [The Merck Manual of Medical Information, Home 2nd Edition, Merck & Co, 2003].
  • LCE is an enzyme that exists in the endoplasmic reticulum in the cell, and is an enzyme that catalyzes the rate-limiting condensation step in an enzyme group that catalyzes the carbon chain elongation reaction of fatty acids having 12 or more carbon chains.
  • many of the fatty acids newly synthesized in vivo have a chain length of 16-18 carbons.
  • These long chain fatty acids are over 90% of the total fatty acids present in the cell. They are an important constituent of the cell membrane and a major component of adipose tissue, the largest energy storage organ in animals. It is the liver that has the highest rate of new fatty acid synthesis, and this synthesis converts excess glucose in the body into fatty acids.
  • Glycolysis converts glucose to pyruvate, which is converted to citrate by mitochondria and transported to the cytosol.
  • Cytosolic ATP citrate lyase produces acetyl CoA, a precursor of fatty acids and cholesterol.
  • Acetyl CoA is carboxylated by acetyl CoA carboxylase (ACC) to form malonyl CoA.
  • the multifunctional enzyme fatty acid synthase (FAS) uses malonyl CoA, acetyl CoA, and NADPH to elongate fatty acids by two carbons.
  • the main end product of FAS in rodents is palmitoyl CoA with 16 carbon chains, which is extended by two carbons by LCE [Journal of Biological Chemistry (J.
  • Patent Document 1 shows a direct relationship between LCE and obesity.
  • LCE mouse FACE
  • LCE is also present in protozoa and nematodes, and is known to be involved in cell growth.
  • trypanosomiasis which is the cause of African trypanosomiasis (popular name: African sleeping sickness)
  • long-chain fatty acids are synthesized by the fatty acid elongation pathway including LCE, and inhibition of intracellular fatty acid elongation reaction contributes to the growth of trypanosomes.
  • the compound of the present invention is a derivative having a sulfonyl in a saturated six-membered ring, but a compound in which aryl or heteroaryl is bonded to the 3-position of a substituted sulfonyl saturated six-membered ring via an amide bond or a urea bond is conventionally known. It is not done. J. et al. Lipid Res. 43 (6), 911-920 (2002) Cell, 126: 691-699 (2006)
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an LCE inhibitory action.
  • Z is selected from the group consisting of the following formulas (II-1), (II-2) and (II-3);
  • n and n are each 0, 1 or 2
  • Y represents CR 3 or N, provided that when Y represents N, in (II-2) or (II-3), n represents 0 or 2
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, amino (said amino, C 1-6 alkyl, 1 or 2 substituted by an aryl or heteroaryl Carbamoyl (the carbamoyl may be substituted with 1 to 2 alkyls by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (the sulfanyl is C 1-6 alky
  • the present invention provides (2) a long-chain fatty acid elongation enzyme (LCE) inhibitor comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (3) a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (4) There is also provided a preventive or therapeutic agent for diabetes, obesity or non-alcoholic fatty liver, comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • LCE long-chain fatty acid elongation enzyme
  • LCE LCE inhibitory action
  • various diseases involving LCE such as hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, lameness, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, visual acuity Decrease, electrolyte abnormality, arteriosclerosis and other cardiovascular diseases such as bulimia, diabetic neuropathy, etc.
  • Central nervous system diseases such as metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, hyperlipidemia, high cholesterol Metabolic disorders such as dyslipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, nonalcoholic fatty liver, abnormal hormone secretion, gout, fatty liver, etc.
  • reproductive system diseases such as menstrual disorders, sexual dysfunction, liver dysfunction , Pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal tract disease such as gastroesophageal reflux, obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), respiratory apnea syndrome such as sleep apnea syndrome, infection by bacteria, fungi, parasites Disease, malignant neoplasms, arthritis, preventive agents such as inflammatory diseases such as skin ulcers, therapeutic agents, or are useful as herbicides.
  • reproductive system diseases such as menstrual disorders, sexual dysfunction, liver dysfunction , Pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal tract disease such as gastroesophageal reflux, obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), respiratory apnea syndrome such as sleep apnea syndrome, infection by bacteria, fungi, parasites Disease, malignant neoplasms, arthritis, preventive agents such as inflammatory diseases such as skin ulcers, therapeutic agents, or are useful as herbicides.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl. , Isopentyl, hexyl, isohexyl and the like.
  • Halo C 1-6 alkyl substitutable or differently one, preferably refers to C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 same or different aforementioned halogen atoms, such as fluoro And methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, chloromethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, bromomethyl, iodomethyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • alkyl is optionally halogen, cyano, nitro, oxo, —OR 5 , —R 5 , —COR 5 , —CO 2 R 5 , —NR 6 R 7.
  • C 1-6 alkoxy means straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, Examples include pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy and the like.
  • Halo C 1-6 alkoxy substitutable or differently one, preferably means C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 same or different aforementioned halogen atoms, such as fluoro Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 1,2-difluoroethoxy, chloromethoxy, 2-chloroethoxy, 1,2-dichloroethoxy, bromomethoxy, iodomethoxy and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl is a group in which C 1-6 alkoxy is bonded to carbonyl, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonylamino is a group in which one hydrogen atom of an amino group (—NH 2 ) is substituted with C 1-6 alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n- And propyloxycarbonylamino.
  • C 1-6 alkylcarbonyl is a group in which C 1-6 alkyl is bonded to carbonyl, and examples thereof include acetyl, propionyl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with C 1-6 alkylcarbonyl.
  • acetylamino, propionylamino, isobutyrylamino, valerylamino, isovale Rylamino, pivaloylamino and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfonyl is a group in which C 1-6 alkyl is bonded to a sulfonyl group, and examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with C 1-6 alkylsulfonyl.
  • methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, etc. Can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfinyl is a group in which C 1-6 alkyl is bonded to a sulfinyl group, and examples thereof include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl and the like.
  • aryl examples include phenyl, naphthyl and the like.
  • Heteroaryl is a 5-membered or 6-membered monocyclic ring containing 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 heteroatoms, which are the same or different from the group consisting of oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom.
  • a fused cyclic heteroaryl in which the monocyclic heteroaryl is fused with the aryl, or the same or different monocyclic heteroaryl is fused with each other, such as pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl , Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2 , 4-Triazini 1,3,5-triazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzo
  • aryl or “heteroaryl” is, for example, hydroxy, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 Alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, amino, C 1-6 alkylamino, diC 1-6 alkylamino, halo C 1-6 alkylamino, dihalo C 1-6 alkylamino, C 3-8 cycloalkylamino, DiC 3-8 cycloalkylamino, carbamoyl, C 1-6 alkylcarbamoyl, diC 1-6 alkylcarbamoyl, haloC 1-6 alkylcarbamoyl, dihaloC 1-6 alkylcarbamoyl, C 3-8 cycloalkylcarbamoyl, di C 3-8 cycloalkylcarbamoyl, thiol
  • Arylcarbonyl is a group in which the aryl is bonded to carbonyl.
  • Heteroarylcarbonyl is a group in which the heteroaryl is bonded to carbonyl.
  • Arylcarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the arylcarbonyl.
  • Heteroarylcarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the heteroarylcarbonyl.
  • Aryloxy is a group in which the aryl is bonded to an oxygen atom.
  • Heteroaryloxy is a group in which the heteroaryl is bonded to an oxygen atom.
  • Aryloxycarbonyl is a group in which the aryloxy is bonded to carbonyl.
  • Heteroaryloxycarbonyl is a group in which the heteroaryloxy is bonded to carbonyl.
  • Aryloxycarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the aryloxycarbonyl.
  • Heteroaryloxycarbonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the heteroaryloxycarbonyl.
  • Arylsulfinyl is a group in which the aryl is bonded to sulfinyl.
  • Heteroarylsulfinyl is a group in which the heteroaryl is bonded to flufinyl.
  • Arylsulfonyl is a group in which the aryl is bonded to sulfonyl.
  • Heteroarylsulfonyl is a group in which the heteroaryl is bonded to sulfonyl.
  • Arylsulfonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the arylsulfonyl.
  • Heteroarylsulfonylamino is a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the heteroarylsulfonyl.
  • aralkyl means a group in which the aryl and C 1-6 alkyl are bonded, and examples thereof include benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like.
  • Heteroaralkyl means a group in which the heteroaryl is bonded to the C 1-6 alkyl.
  • Alkyloxy means a group in which the aralkyl is bonded to an oxygen atom.
  • Heteroaralkyloxy means a group in which the heteroaralkyl is bonded to an oxygen atom.
  • Heterocyclyl means monocyclic containing 4 to 10 atoms containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from saturated, partially saturated or unsaturated nitrogen, oxygen and sulfur
  • a bicyclic ring wherein the ring nitrogen atom may be substituted by a group selected from C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl, aryl-C 1-6 alkyl and acyl
  • the “salt” of the compound of the present invention means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, when it has a carboxyl group, a base addition salt at the carboxyl group or an amino group or a basic heterocyclic group And acid addition salts in the basic heterocyclic group.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine.
  • organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, Organic acid salts such as trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate
  • maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate Organic acid salts such as trifluoroacetates
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and the like.
  • Any substitutable position means a hydrogen atom that can be chemically substituted on a carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom, and is chemically stable as a result of the substitution. Represents the position to give the compound.
  • the compounds of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers and geometric isomers depending on the mode of the substituents or the salt form.
  • the compound also includes all these stereoisomers, tautomers and mixtures thereof.
  • the present invention includes various crystals, amorphous, salts, hydrates and solvates of the compounds according to the present invention.
  • prodrugs of the compounds of the invention are also within the scope of the invention.
  • such prodrugs are functional derivatives of the compounds of the present invention that can be readily converted into the required compounds in vivo. Therefore, in the method for treating various diseases according to the present invention, the term “administration” refers not only to the administration of the specified compound but also to the administration of a compound that is converted into the specified compound in vivo after being administered to a patient. including. Conventional means for selection and production of suitable prodrug derivatives are described, for example, in “Design of Prodrugs” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, etc. Metabolites of these compounds include active compounds produced by placing the compounds of the present invention in a biological environment and are within the scope of the present invention.
  • R 1 represents C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, amino (said amino, C 1-6 alkyl, 1 or 2 substituted by an aryl or heteroaryl Carbamoyl (the carbamoyl may be substituted with 1 to 2 alkyls by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), sulfanyl (the sulfanyl is C 1-6 alkyl, aryl or hetero aryl may be monosubstituted with), C 1-6 alkylsulfinyl, a Rusurufiniru, heteroaryl arylsulf
  • R 1 is preferably C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein the group is halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy The thing which may be substituted by the substituent selected from the group which consists of is illustrated.
  • R 1 examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3- Fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3- Methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyridazin-3-yl, 2-thieny
  • R 2 represents phenyl or heteroaryl, which is hydroxy, cyano, carboxyl, sulfo, halogen, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1 -6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, amino (said amino, C 1-6 alkyl, may be 1 or 2 substituted by an aryl or heteroaryl), carbamoyl (said carbamoyl, C 1-6 alkyl , Aryl or heteroaryl may be substituted by 1 to 2), sulfanyl (the sulfanyl may be monosubstituted by C 1-6 alkyl, aryl or heteroaryl), C 1-6 alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroaryl sulfinyl, C 1-6 alkylsulfamoyl , Arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl,
  • R 2 is preferably phenyl or heteroaryl, which is halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, aryl And those optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of aralkyl and aralkyloxy.
  • R 2 include phenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-isopropoxyphenyl, 3-isopropoxy Phenyl, 4-isopropoxyphenyl, 2-isobutyroxyphenyl, 3-isobutyroxyphenyl, 4-isobutyroxyphenyl, 2-cyclopropyloxyphenyl, 3-cyclopropyloxyphenyl, 4-cyclopropyloxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2- Feno Xylphenyl, 3-phenoxyphenyl, 4-phenoxyphenyl,
  • Y represents CR 3 or N, preferably CR 3 is recommended.
  • R 3 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl is halogen, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, C 1 It may be substituted with a substituent selected from the group consisting of -6 alkoxy and halo C 1-6 alkoxy.
  • R 3 examples include a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, and pyrimidine.
  • -2-yl, benzyl and the like are exemplified, and preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl or benzyl is recommended.
  • R 4 has the same meaning as R 3 .
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • Z is selected from the group consisting of the following formulas (II-1), (II-2) and (II-3).
  • n 0, 1 or 2 respectively.
  • Y is N
  • n is 0 or 2.
  • M is preferably 0 or 1.
  • N is preferably 0 or 1.
  • n is preferably 0.
  • the formula (II-1) or the formula (II-2) is particularly preferable, and more preferably (II-1) is recommended.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, or M 1 represents M 2 , M 3 Or together with M 4 to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, or M 4 together with M 2 to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 -Form.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are each independently a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl and the like. Or M 1 together with M 2 , M 3 or M 4 to form —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, or M 4 together with M 2 — CH 2 — or —CH 2 —CH 2 — is formed.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 1) M 1 together with M 2 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, and M 3 and M 4 are each independently a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 together with M 3 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —, and M 2 and M 4 are each independently a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 together with M 4 forms —CH 2 — or —CH 2 —CH 2 —
  • M 2 and M 3 are each independently a hydrogen atom or optionally halogen.
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are hydrogen atoms
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are hydrogen atoms
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen, and the other is a hydrogen atom
  • M 1 , M 2 , M 3 and M 4 are all preferably hydrogen atoms.
  • the compound according to the present invention can be produced , for example, by the following production method or the method shown in Examples. However, the method for producing the compound according to the present invention is not limited to these examples.
  • Manufacturing method 1 The compound represented by the formula (I-1) can be prepared by the following method.
  • Process 1 Compound 1 is subjected to an amidation reaction with Compound 2 in an organic solvent to obtain Compound 3.
  • the amidation method can be performed by a conventionally known method.
  • the compound 1 and the compound 2 are reacted in the presence of a condensing agent, or the carboxylic acid moiety of the compound 1 is activated by a conventionally known method. And then amidating the derivative with compound 2 (both methods are described in “Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments” (Nobuo Izumiya et al., Maruzen Co., Ltd., 1983)). See
  • the following method is exemplified as the reaction using a condensing agent.
  • compound 1 and compound 2 are condensed in a reaction solvent using a condensing agent to obtain compound 3.
  • the amount of compound 2 used is 1 to 3 moles per mole of compound 1.
  • Condensation agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, O-(-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra-methyl Examples thereof include uronium hexafluorophosphate (hereinafter referred to as “HATU”), and the amount used thereof is 1 to 3 moles per mole of compound 1.
  • HATU uronium hexafluorophosphate
  • hydroxybenzotriazole (hereinafter referred to as “HOBT”) or the like may be added to the reaction system for the purpose of promoting the reaction.
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • Examples of the amount of HOBT used include 1 to 3 moles per mole of Compound 1.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”), 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as “DMF”), dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as “DMSO”), dichloromethane, chloroform. Or the mixed solvent is illustrated.
  • reaction temperature 0 to 100 ° C. is exemplified, preferably 0 to 50 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Compound 3 obtained by the above method can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like (the same applies in the following methods).
  • the compound 1 is exemplified by 3-oxocyclohexanecarboxylic acid
  • the compound 2 is exemplified by 3-isopropoxy-1H-pyrazol-5-amine, 4-isopropoxyaniline and the like.
  • Process 2 Compound 3 is reduced to a compound 4 by a known method in a reaction solvent.
  • the reduction method is not particularly limited, and the ketone moiety may be reduced by a conventionally known method using a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride.
  • Process 3 Compound 4 is obtained by mesylating compound 4.
  • the method of mesylation is not particularly limited, for example, it can be performed by a method combining mesyl chloride as a mesylation reagent and triethylamine as a base.
  • Process 4 Compound 5 is reacted with Compound 6 in the presence of a base in a reaction solvent to obtain Compound 7.
  • the amount of compound 6 used is 1 to 10 moles per mole of compound 5, and preferably 1 to 5 moles.
  • Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of the amount of the base used include 1 to 10 mol per mol of compound 5, preferably 1 to 5 mol.
  • reaction solvent examples include DMF, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • the reaction temperature is 20 to 130 ° C., preferably 20 to 100 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 3 to 24 hours.
  • potassium iodide may be added to the reaction solution.
  • the amount of potassium iodide used is 1 to 10 mol per mol of compound 5, preferably 1 to 5 mol is recommended.
  • compound 6 examples include thiophenol, 2-mercaptopyridine, 2-mercaptopyrimidine, 2-mercaptothiazole and the like.
  • Process 5 The compound represented by formula (I-1) is obtained by oxidizing compound 7.
  • the oxidation method is not particularly limited, for example, m-chloroperbenzoic acid, potassium permanganate or the like can be used.
  • reaction is carried out in a solvent such as methylene chloride or chloroform.
  • Examples of the amount of m-chloroperbenzoic acid used include 2 to 5 moles with respect to 1 mole of compound 7, and the reaction may be usually performed at room temperature for 1 to 5 hours.
  • potassium permanganate when used, it is carried out in a mixed solvent of acetone / water.
  • acetic acid may be added to the reaction system.
  • Examples of the amount of potassium permanganate used include 2 to 6 mol per 1 mol of compound 7.
  • Examples of the amount of acetic acid used include 1 to 10 mol per mol of compound 7.
  • the reaction temperature is 20 to 80 ° C, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (I-1) thus obtained can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • Manufacturing method 2 is a method for separately synthesizing a compound represented by formula (I-1) using compound 1 ′ as a raw material.
  • Step 7 Compound 8 is obtained by mesylating compound 1 ′.
  • the mesylation method can be carried out according to Step 3.
  • Process 8 Compound 8 is reacted with Compound 6 to give Compound 9. This reaction can be performed according to Step 4.
  • Step 9 Compound 10 is obtained by oxidizing compound 9.
  • the oxidation method is in accordance with step 5.
  • Step 10 Compound 11 is obtained by hydrolyzing the ester of compound 10.
  • the method of hydrolysis is not particularly limited, and for example, the hydrolysis can be performed at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent using an aqueous solution of sodium hydroxide or aqueous potassium hydroxide in an organic solvent such as methanol or ethanol.
  • Step 11 Compound 11 is reacted with Compound 2 in a reaction solvent to obtain a compound represented by the formula (I-1).
  • the reaction method can be performed according to Step 1.
  • Manufacturing method 3 is a method for producing a compound represented by formula (I-1a).
  • Step 12 Compound 12 is reacted with Compound 6 in a reaction solvent to give Compound 13.
  • the reaction method is in accordance with step 4.
  • Compound 12 is exemplified by benzyl 3-[(methylsulfonyl) oxy] piperidine-1-carboxylate.
  • Step 13 Compound 14 is obtained by oxidizing compound 13.
  • the oxidation method is in accordance with step 5.
  • Step 14 The amino protecting group of compound 14 is deprotected to give compound 15.
  • the deprotection method include Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. It can be carried out by the method described in Green (TW Greene, John Wiley & Sons (1981)) or a method analogous thereto.
  • the protecting group include tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl and the like.
  • the deprotection can be carried out by subjecting compound 14 to a hydrogenation treatment in the presence of palladium carbon in a solvent such as methanol.
  • Step 15 Compound 15 is reacted with Compound 16 in an organic solvent to obtain a compound represented by the formula (I-1a).
  • the amount of compound 16 used is 1 to 4 moles per mole of compound 15, preferably 1 to 2 moles.
  • Examples of the compound 16 include phenyl (4-isopropoxyphenyl) carbamate, phenyl (2-methoxyphenyl) carbamate, and the like.
  • reaction solvent examples include chloroform, methylene chloride, THF, 1,4-dioxane and the like.
  • reaction temperature 0 to 100 ° C. is exemplified, preferably 0 to 80 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 5 hours.
  • Manufacturing method 4 is a method for producing a compound represented by formula (I-2) using compound 10 as a raw material.
  • Step 16 Reduction of the ester moiety of compound 10 using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride or the like by a conventionally known method yields compound 17.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride or the like
  • Step 17 Compound 18 and phthalimide are condensed by Mitsunobu reaction to obtain compound 18.
  • Examples of the azo compound include dimethyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidide, and the triarylphosphine includes triphenylphosphine, Examples include trilylphosphine, and examples of trialkylphosphine include triethylphosphine and tributylphosphine. Among them, a combination of diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, or a combination of 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidide and tributylphosphine is recommended.
  • Examples of the amount of phthalimide used include 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of compound 17.
  • the amount of the azo compound and organophosphorus compound used is, for example, 1 to 3 moles of the azo compound, preferably 1 to 1.5 moles per mole of the compound 17, and preferably 1 mole to phthalimide. On the other hand, 1 to 3 moles of the organophosphorus compound is exemplified, and preferably 1 to 1.5 moles is recommended.
  • reaction solvent examples include halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride; aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Ethers such as diethyl ether, THF, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; acetonitrile, N-methylpyrrolidone (hereinafter referred to as “NMP”), DMF, DMSO, or a mixed solvent thereof Is exemplified.
  • halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride
  • aliphatic hydrocarbons such as n-heptane and n-hexane
  • aromatic hydrocarbons such as benz
  • reaction temperature 0 ° C. to 100 ° C. is exemplified, preferably 0 ° C. to 50 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 2 hours to 24 hours.
  • Step 18 Compound 18 is treated with hydrazine in a reaction solvent to give compound 19.
  • Examples of the amount of hydrazine used include 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol per mol of compound 18.
  • reaction solvent examples include methanol and ethanol.
  • the reaction temperature is 0 to 60 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • Step 19 Compound 19 is condensed with compound 20 according to step 1 to obtain a compound represented by formula (I-2).
  • Examples of the compound 20 include 2-methoxybenzoic acid, 3-methoxybenzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, 4-isopropoxybenzoic acid and the like.
  • Production method 5 is a method for producing a compound represented by formula (I-3).
  • Step 20 Compound 19 is reacted with compound 21 in the presence of a base in a reaction solvent to obtain a compound represented by formula (I-3).
  • Examples of the compound 21 include phenyl isocyanate, 4-methoxyphenyl isocyanate and the like, and the amount used thereof is 1 to 4 moles, preferably 1 to 2 moles per mole of the compound 19. .
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like, and the amount of the base used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol based on 1 mol of the compound 19.
  • reaction solvent examples include pyridine, THF, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform, DMSO and the like.
  • reaction temperature 0 to 100 ° C. is exemplified, preferably 0 to 50 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • amino protecting group examples include aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl; C 1-6 alkanoyl such as pivaloyl; eg benzoyl; aryl alkanoyl such as phenylacetyl, phenoxyacetyl; C 1-6 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as carbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl; for example, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc. 1-6 include alkylsilyl etc., especially acetyl, pivaloyl, benzo
  • hydroxy protecting group examples include substituted silyl such as trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl (hereinafter sometimes referred to as “TBDMS”), tert-butyldiphenylsilyl and the like, methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl and the like.
  • examples include 1-6 alkoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl (hereinafter referred to as “Bn”), aralkyl such as p-methoxybenzyl, acyl such as formyl and acetyl, benzoyl and the like.
  • Examples of the “carboxyl-protecting group” include C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl; C 1-6 haloalkyl such as 2,2,2-trichloroethyl; C 2-6 alkenyl such as aralkyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl and the like, and particularly methyl, ethyl, tert-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-methoxy Benzyl, benzhydryl and the like are preferred.
  • the introduction and removal of the protecting group can be carried out according to the method described in the above document [Protective Groups in Organic Synthesis] or a method analogous thereto.
  • the compounds represented by the formula (I-1), formula (I-2) or formula (I-3) thus obtained can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
  • Pharmacological test example 1 (LCE enzyme activity inhibition test) The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a concentration of 10 mM and further diluted with DMSO to prepare a 1000-fold concentrated solution of the evaluation concentration.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the LCE enzyme activity inhibition test was performed by improving the method of Moon (J. Biol. Chem., 276, 45358-45366 (2001)).
  • phosphate buffer solution 100 mM potassium phosphate buffer solution (pH 6.5)
  • substrate solution 100 mM potassium phosphate buffer (pH 6.5)
  • 4.0 ⁇ M rotenone 80 ⁇ M fatty acid-free bovine serum albumin, 160 ⁇ M palmitoyl CoA, 80 ⁇ M malonyl CoA, 3.5 ⁇ M [ 14 C] -malonyl CoA ( 1.92 GBq / mmol, manufactured by Amersham) was added to each well, and 25 ⁇ L of enzyme solution (100 mM potassium phosphate buffer (pH 6.5), 100 ⁇ g / mL human LCE) was added and the top of the plate was sealed with a seal And mild at 37 ° C for 90 minutes It was incubated with stirring crab shaking.
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally and can be formulated into a form suitable for such administration, for example hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, lameness, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, vision loss, electrolyte abnormalities, cardiovascular diseases such as arteriosclerosis, for example central nervous system diseases such as bulimia, diabetic neuropathy, such as metabolic syndrome, obesity, diabetes, Metabolic diseases such as insulin resistance, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceremia, dyslipidemia, nonalcoholic fatty liver, abnormal hormone secretion, gout, fatty liver, such as menstrual disorders, sex Reproductive system diseases such as dysfunction, liver dysfunction, pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal tract disease such as gastroesophageal reflux, obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), respiratory apnea such as sleep apnea syndrome Disease, can be subjecte
  • one aspect of the present invention provides a disease, disease or condition resulting from modulation of LCE comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. It is to provide treatment or prevention of the condition.
  • Another aspect of the present invention includes metabolic syndrome, fatty liver, hyperlipidemia, comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. It is to provide a method for treating or preventing dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver disease, obesity, diabetes, bulimia, malignant neoplasms or infectious diseases.
  • Another aspect of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic method for diabetes comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. It is.
  • Another aspect of the present invention provides a method for treating or preventing obesity comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. That is.
  • Another aspect of the present invention is overeating, bulimia, hypertension, plasma insulin levels comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention.
  • Another aspect of the present invention is the treatment of hyperlipidemia or dyslipidemia comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention. Is to provide a law or prevention.
  • Another aspect of the present invention is to provide a caloric intake method comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for reducing food intake, comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. .
  • Another aspect of the present invention is to provide a method of increasing satiety comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof. .
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for reducing appetite, comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound according to the present invention to a subject in need thereof.
  • the invention also treats obesity comprising administering a compound according to the invention in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of another agent known to be useful in the treatment or prevention of the condition.
  • a compound according to the invention in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of another agent known to be useful in the treatment or prevention of the condition.
  • the present invention also provides a method for treating diabetes comprising administering a compound according to the present invention in combination with a therapeutically or prophylactically effective amount of another drug known to be useful in the treatment or prevention of the condition. Or it relates to prevention methods.
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Still another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment, prevention, or suppression of diseases caused by LCE in a subject in need thereof.
  • Yet another aspect of the invention is the metabolic syndrome, hyperlipidemia, dyslipidemia, non-alcoholic fatty liver, obesity, diabetes, bulimia, malignant neoplasm or infection of the subject in need thereof It relates to the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of sexually transmitted diseases.
  • Still another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of obesity in a subject in need thereof.
  • Still another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of diabetes in a subject in need thereof.
  • Yet another aspect of the present invention relates to the use of a compound according to the present invention for the manufacture of a medicament useful for the treatment or prevention of hyperlipidemia or dyslipidemia in a subject in need thereof.
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention an insulin sensitizer, an insulin analog, a sulfonylurea, an ⁇ -glucosidase inhibitor, dipeptidyl peptidase 4 (DPP- 4 or DP-IV) inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist, HMG-CoA reductase inhibitor, serotonin-like substance, ⁇ 3-adrenergic receptor agonist, neuropeptide Y1 antagonist, neuropeptide Y2 Agonist, neuropeptide Y5 antagonist, pancreatic lipase inhibitor, cannabinoid CB1 receptor antagonist or inverse agonist, melanin-concentrating hormone receptor agonist, melanocortin 4 receptor agonist, bombesin receptor subtype 3 agonist, ghrelin consisting antagonist, PYY, PYY 3-36 and NK-1 antagonist
  • a therapeutically effective amount of a more selected an insulin sensitizer, an insulin analog, a
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention an insulin sensitizer, an insulin analog, a sulfonylurea, an ⁇ -glucosidase inhibitor, dipeptidyl peptidase 4 (DPP- 4 or DP-IV) inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist, HMG-CoA reductase inhibitor, serotonin-like substance, ⁇ 3-adrenergic receptor agonist, neuropeptide Y1 antagonist, neuropeptide Y2 Agonist, neuropeptide Y5 antagonist, pancreatic lipase inhibitor, cannabinoid CB1 receptor antagonist or inverse agonist, melanin-concentrating hormone receptor agonist, melanocortin 4 receptor agonist, bombesin receptor subtype 3 agonist, ghrelin consisting antagonist, PYY, PYY 3-36 and NK-1 antagonist
  • a therapeutically effective amount of a more selected an insulin sensitizer, an insulin analog, a
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention an insulin sensitizer, an insulin analog, a sulfonylurea, an ⁇ -glucosidase inhibitor, dipeptidyl peptidase 4 (DPP- 4 or DP-IV) inhibitor, glucagon-like peptide 1 (GLP-1) agonist, HMG-CoA reductase inhibitor, serotonin-like substance, ⁇ 3-adrenergic receptor agonist, neuropeptide Y1 antagonist, neuropeptide Y2 Agonist, neuropeptide Y5 antagonist, pancreatic lipase inhibitor, cannabinoid CB1 receptor antagonist or inverse agonist, melanin-concentrating hormone receptor agonist, melanocortin 4 receptor agonist, bombesin receptor subtype 3 agonist, ghrelin consisting antagonist, PYY, PYY 3-36 and NK-1 antagonist Combination for simultaneous, separate or sequential use of obesity, diabetes
  • Yet another aspect of the present invention comprises a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention and simvastatin, mevastatin, ezetimibe, atorvastatin, sitagliptin, metformin, sibutramine, orlistat, Qnexa (trade name) and phentermine.
  • a therapeutically effective amount of an agent selected from the group or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of obesity, diabetes, diabetes-related diseases or obesity-related diseases in a subject in need thereof; The above use for the manufacture of a medicament useful for management or prevention.
  • a pharmaceutically acceptable additive in accordance with its administration form and administer it after various preparations.
  • various additives that are usually used in the pharmaceutical field can be used.
  • dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or liquid preparations such as syrups, elixirs or injections, etc. These can be prepared according to conventional methods in the pharmaceutical field.
  • a liquid preparation it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use.
  • injections they may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose solution as necessary, and buffering agents and preservatives may be added.
  • the compound according to the present invention is effective for animals and plants including humans or other mammals that require treatment with the compound.
  • the mammal is preferably a human and may be male or female.
  • mammals other than humans include pets such as dogs and cats.
  • the compound according to the present invention is also effective against obesity such as dogs and cats or diseases related to obesity. Whether or not treatment with the compound is required can be readily determined by a regular physician, veterinarian or clinician.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the sex, age, weight, degree of symptoms of the patient, and the type and range of the intended treatment effect.
  • 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.03 to 1 mg / kg per day for an adult is divided into 1 to several times, and in the case of parenteral administration, 0.001 to 10 mg / kg.
  • 1.0-1000 mg of active ingredient especially 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20 to adjust the dosage to the condition of the patient being treated.
  • 0.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0 800.0, 900.0 and 1000.0 mg tablets containing 1000.0 mg of the active ingredient are preferred.
  • the compounds can be administered on a regimen of 1 to 4 times per day, preferably once or twice per day.
  • the compounds according to the invention are applied for the treatment or prevention of obesity and / or diabetes and / or hyperlipidemia and / or dyslipidemia and / or non-alcoholic fatty liver, or other diseases
  • the daily dose of the compound of the present invention is about 0.1 mg to about 100 mg per kg body weight of the animal, it is more preferable to administer a single dose or divided dose of 2 to 6 times per day, or gradually. Satisfactory results can generally be obtained when using a releasable formulation.
  • the total daily dose is from about 1.0 mg to about 1000 mg, preferably from about 1 mg to about 50 mg.
  • the total daily dose will usually be from about 7 mg to about 350 mg.
  • This dosage regimen can be adjusted to provide the best therapeutic effect. Ordinary physicians, veterinarians or clinicians can easily determine and handle the effective amount of drug needed to treat, prevent, prevent, inhibit or stop disease progression.
  • These preparations can contain the compound according to the present invention in a ratio of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • cardiovascular diseases such as hypertension, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, stroke, lameness, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, vision loss, electrolyte abnormalities, arteriosclerosis, such as bulimia
  • Central nervous system diseases such as diabetic neuropathy, eg metabolic syndrome, obesity, diabetes, insulin resistance, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, nonalcoholic fat Metabolic diseases such as liver, hormonal secretion abnormalities, gout, fatty liver, reproductive system diseases such as menstrual disorders, sexual dysfunction, liver dysfunction, pancreatitis, cholecystitis, gastrointestinal diseases such as gastroesophageal reflux, low obesity
  • respiratory diseases such as ventilation syndrome (Pickwick syndrome), sleep apnea syndrome, infectious diseases caused by bacteria, fungi, and parasites, malignant neoplasms, arthritis, inflammatory diseases such as skin ulcers, etc.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or timed administrations, and administration in the present invention should be construed as such.
  • the range of combinations of the compounds of the present invention with other agents useful for the treatment of the above-mentioned diseases includes, in principle, combinations with any pharmaceutical preparations useful for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the combination includes not only one other active substance but also two or more other active substances in combination with the composition of the present invention.
  • combinations of the composition of the present invention with one, two or more activators selected from the above therapeutic agents For example, for the purpose of treatment / management / prevention of metabolic syndrome, one, two or more activators selected from the composition of the present invention and a hyperlipidemic agent, a lipid-reducing agent and an anti-diabetic agent The combination with is beneficial.
  • compositions comprising anti-obesity agents and anti-hypertensive agents have a synergistic effect on the treatment, management or prevention of metabolic syndrome To do.
  • drugs combined with this drug include ACAT inhibitor, ⁇ -procker, aldose reductase inhibitor, ⁇ -amylase inhibitor, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor antagonist, anion exchange resin, appetite suppressant, antioxidant Agent, antiplatelet agent, beta blocker, biguanide agent, calcium antagonist, CB1 receptor inverse agonist / antagonist, CETP inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, DGAT inhibitor, DP-IV inhibitor, diuretic, eicosapentaenoic acid , Endothelin antagonist, FLAP inhibitor, FXR modulator, ghrelin antagonist, GLP-1 agonist, GLP-1 secretion agent, glucagon antagonist, glucokinase activator, glucocorticoid receptor ligand, ⁇ -glycosidase inhibitor, GPAT inhibition Agent, histami H3 receptor ligand, HMG-CoA reductase inhibitor, HSD inhibitor, insulin and its similar drugs, kinase
  • the compound according to the present invention has an excellent LCE inhibitory action, and various diseases involving LCE such as cardiovascular disease, nervous system disease, metabolic disease, reproductive system disease, gastrointestinal disease, neoplasm, infection It is useful as a therapeutic agent for diseases, etc., or as a herbicide.
  • Thin-layer chromatography used Silica gel 60 F 254 (Merck) as a plate and a UV detector as a detection method.
  • column silica gel Wakogel TM C-300 or C-200 (Wako Pure Chemical Industries), FLASH + cartridge (Biotage) or Chromatorex (FUJI SILYSIA CHEMICAL) was used.
  • MS spectra were measured using ZQ2000 (Waters). When NMR spectra are measured with a deuterated dimethyl sulfoxide solution, dimethyl sulfoxide is used as an internal standard, and JNM-AL400 (JEOL), Mercury 400 (400 MHz; Varian), or Inova 400 (400 MHz; Varian) type spectrometer. The total ⁇ value was expressed in ppm.
  • (1R *, 3R *) means a 1: 1 mixture of (1R, 3R) and (1S, 3S), and (1R *, 3S *) means (1R, 3S) and (1S, 3R) It shall mean a 1: 1 mixture.
  • Reference example 1 3- ⁇ [(4-Isopropoxyphenyl) amino] carbonyl ⁇ cyclohexyl methanesulfonate
  • reaction solution was returned to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed twice with distilled water and once with saturated brine.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (252 mg, 79%).
  • the compound according to the present invention has an excellent LCE inhibitory action, and is a therapeutic agent or herbicidal agent for various diseases involving LCE, such as cardiovascular diseases, nervous system diseases, metabolic diseases, reproductive system diseases, gastrointestinal diseases. Useful as an agent.

Abstract

【課題】　循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患の予防剤又は治療剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｚは、式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）又は（ＩＩ－３）を表し、 【化１】 ｍ及びｎは、０、１又は２であり、Ｙは、ＣＲ３又はＮを表し、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル等を表し、Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリール等を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル等を表し、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル等を表す］で表される化合物。

Description

スルホニル置換六員環誘導体
　本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のスルホニル置換六員環誘導体は、長鎖脂肪酸伸張酵素（Ｌｏｎｇ　ｃｈａｉｎ　ｆａｔｔｙ　ａｃｙｌ　ｅｌｏｎｇａｓｅ；以下、ＬＣＥと略記する場合がある）阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。
　肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（板垣英二、「ＳＴＥＰ代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、１９９８年、ｐ．１０５）。過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪血症又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌等の癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション、家庭第２版、Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、２００３年］。
　ＬＣＥは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、炭素鎖が１２以上の脂肪酸の炭素鎖伸張反応を触媒する酵素群において律速縮合段階を触媒する酵素である。哺乳類では、生体内で新規合成される脂肪酸の多くは１６－１８炭素の鎖長を有している。これら長鎖脂肪酸は、細胞内に存在する全脂肪酸の９０％を超える。それらは細胞膜の重要構成物であり、動物における最大のエネルギー保存器官である脂肪組織の主要成分である。新規脂肪酸合成が起こる率が最も高いのは肝臓であり、この合成により体内の過剰なグルコースが脂肪酸に転換される。解糖によりグルコースはピルビン酸塩に転換され、ピルビン酸塩はミトコンドリアでクエン酸塩に転換され、シトゾルに搬送される。シトゾルのＡＴＰクエン酸リアーゼは、脂肪酸及びコレステロールの前駆体であるアセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）によりカルボキシル化され、マロニルＣｏＡを形成する。多機能酵素脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）はマロニルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨを使用して脂肪酸を２炭素分、伸長させる。げっ歯類におけるＦＡＳの主要な最終産物は炭素鎖が１６のパルミトイルＣｏＡであり、このパルミトイルＣｏＡはＬＣＥによって炭素鎖が更に２炭素分伸張される［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７６（４８），４５３５８－４５３６６，（２００１）］。生体内において過剰な脂肪酸合成の亢進は中性脂肪等の増加を引き起こし、ひいては脂肪の蓄積の原因となることが知られている。例えば、ＷＯ２００５／００５６６５号公報（特許文献１）には、ＬＣＥと肥満との直接的な関連性が示されている。また、摂食によりマウスＦＡＣＥ（ＬＣＥ）の発現量が変化する旨の報告もある（Ｍａｔｓｕｚａｋａ　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，４３（６）：９１１－９２０（２００２）；非特許文献１）。
　ＬＣＥは原虫、線虫にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、アフリカトリパノソーマ症（俗称：アフリカ睡眠病）の原因であるトリパノソーマ原虫では、ＬＣＥを含む脂肪酸伸張経路によって長鎖脂肪酸が合成されており、細胞内の脂肪酸伸張反応の阻害がトリパノゾーマ原虫の増殖に影響を及ぼすことが記載されている（Ｌｅｅ　Ｓ．Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２６：６９１－６９９（２００６）；非特許文献２）。
　ＬＣＥ阻害作用を有する化合物は、従来全く知られていない。一方、本発明化合物は、飽和六員環にスルホニルを有する誘導体であるが、置換スルホニル飽和六員環の３位にアミド結合又はウレア結合を介してアリール又はヘテロアリールが結合した化合物は、従来知られていない。
Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，４３（６），９１１－９２０頁（２００２年） Ｃｅｌｌ，１２６：６９１－６９９頁（２００６年）
　本発明の目的は、ＬＣＥ阻害作用を有する新規な化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、スルホニル置換シクロヘキサン環の３位またはスルホニル置換ピペリジン環の１位にアミド結合又はウレア結合を介してフェニル若しくはヘテロアリールが結合した化合物が優れたＬＣＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
（１）　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　　Ｚは、下記の式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）及び（ＩＩ－３）からなる群から選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　　ｍ及びｎは、それぞれ０、１又は２であり、
　　Ｙは、ＣＲ３又はＮを表し、但しＹが、Ｎを表す場合、（ＩＩ－２）又は（ＩＩ－３）においてｎは、０又は２を表し、
　　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びハロＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
　　　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成する］
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩（以下、「本発明の化合物」という）を提供する。
　更に本発明は、
　（２）　式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤、
　（３）　式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、
　（４）　式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤、をも提供する。
　特に、本発明の化合物は、ＬＣＥ阻害作用を有するので、ＬＣＥが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤、治療剤、又は除草剤として有用である。
　以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルキル」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキルを意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、クロロメチル、２－クロロエチル、１，２－ジクロロエチル、ブロモメチル、ヨードメチル等が挙げられる。
　「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、炭素数３ないし８のシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　尚、前記「アルキル」、「ハロアルキル」又は「シクロアルキル」は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、－ＯＲ５、－Ｒ５、－ＣＯＲ５、－ＣＯ２Ｒ５、－ＮＲ６Ｒ７、－ＳＲ５、－ＳＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５ＣＯＲ６、－ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、－ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、－ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７及び－ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そしてＲ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはへテロアリールを表すか、又はＲ６及びＲ７が一緒になって、それらが結合する窒素原子とともにヘテロシクリルを形成してもよい。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシを意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「ハロＣ１－６アルコキシ」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシを意味し、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ、クロロメトキシ、２－クロロエトキシ、１，２－ジクロロエトキシ、ブロモメトキシ、ヨードメトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」とは、カルボニルにＣ１－６アルコキシが結合した基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基（－ＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１－６アルコキシカルボニルと置換した基であり、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ－プロピルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」とは、カルボニルにＣ１－６アルキルが結合した基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の1つがＣ１－６アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」とは、スルホニル基にＣ１－６アルキルが結合した基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つがＣ１－６アルキルスルホニルと置換した基であり、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ－プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルフィニル」とは、スルフィニル基にＣ１－６アルキルが結合した基であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル等が挙げられる。
　「アリール」としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール又は該単環式ヘテロアリールと前記アリールが縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリールが互いに縮合した縮合環式ヘテロアリールを意味し、例えばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピリド［３，２－ｂ］ピリジル等が挙げられる。
　前記「アリール」又は「ヘテロアリール」は、例えば、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジＣ１－６アルキルアミノ、ハロＣ１－６アルキルアミノ、ジハロＣ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ、ジＣ３－８シクロアルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、ジＣ１－６アルキルカルバモイル、ハロＣ１－６アルキルカルバモイル、ジハロＣ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ３－８シクロアルキルカルバモイル、ジＣ３－８シクロアルキルカルバモイル、チオール、Ｃ１－６アルキルチオ、ハロＣ１－６アルキルチオ、Ｃ３－８シクロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、ハロＣ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ハロＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、ハロＣ１－６アルキルカルボニル、Ｃ３－８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、ハロＣ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、ハロＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３－８シクロアルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、ハロＣ１－６アルキルカルボニルアミノ及びＣ３－８シクロアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　「アリールカルボニル」とは、カルボニルに前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールカルボニル」とは、カルボニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記アリールカルボニルと置換した基である。
　「ヘテロアリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記ヘテロアリールカルボニルと置換した基である。
　「アリールオキシ」とは、酸素原子に前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールオキシカルボニル」とは、カルボニルに前記アリールオキシが結合した基である。
　「ヘテロアリールオキシカルボニル」とは、カルボニルに前記ヘテロアリールオキシが結合した基である。
　「アリールオキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の1つが前記アリールオキシカルボニルと置換した基である。
　「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の1つが前記ヘテロアリールオキシカルボニルと置換した基である。
　「アリールスルフィニル」とは、スルフィニルに前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールスルフィニル」とは、フルフィニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールスルホニル」とは、スルホニルに前記アリールが結合した基である。
　「ヘテロアリールスルホニル」とは、スルホニルに前記ヘテロアリールが結合した基である。
　「アリールスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記アリールスルホニルと置換した基である。
　「ヘテロアリールスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子の１つが前記ヘテロアリールスルホニルと置換した基である。
　「アラルキル」とは、前記アリールとＣ１－６アルキルが結合した基を意味し、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。
　「ヘテロアラルキル」とは、前記ヘテロアリールと前記Ｃ１－６アルキルが結合した基を意味する。
　「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に前記アラルキルが結合した基を意味する。
　「ヘテロアラルキルオキシ」とは、酸素原子に前記ヘテロアラルキルが結合した基を意味する。
　[ヘテロシクリル]とは、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４～１０個の原子を含む単環式或いは二環式の環であって、環窒素原子がＣ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－６アルキル及びアシルから選択される基によって置換されていてもよく、環炭素原子がＣ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソによって置換され得る環を示し、例えば、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル及びテトラヒドロピラニルが例示される。
　本発明の化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
　「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の化学的に置換が許容される水素原子を有し、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を与える位置を表す。
　本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明に係る化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
　本発明は、本発明に係る化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
　更に本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明に係る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　ｅｄ．　Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載される。これらの化合物の代謝物は、本発明に係る化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
　以下、本発明の化合物を具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき具体例を挙げて詳細に説明する。
　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ１として好ましくは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記基は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいものが例示される。
　具体的なＲ１としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、２－チエニル、３－チエニル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１，３，４-チアジアゾール－２－イル１，３－チアゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル等が例示され、好ましくはプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、フェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、２-チエニル、３－チエニル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１，３，４-チアジアゾール－２－イル１，３－チアゾール－２－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イルが推奨される。
　Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ２として好ましくは、フェニル又はヘテロアリールであって、該フェニル又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいものが例示される。
　具体的なＲ２としては、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－エトキシフェニル、３－エトキシフェニル、４－エトキシフェニル、２－イソプロポキシフェニル、３－イソプロポキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、２－イソブチロキシフェニル、３－イソブチロキシフェニル、４－イソブチロキシフェニル、２－シクロプロピルオキシフェニル、３－シクロプロピルオキシフェニル、４－シクロプロピルオキシフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－トリフルオロメチルフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、４－トリフルオロメチルフェニル、２－フェノキシフェニル、３－フェノキシフェニル、４－フェノキシフェニル、２－ベンジルオキシフェニル、３－ベンジルオキシフェニル、４－ベンジルオキシフェニル、２－ベンジルフェニル、３－ベンジルフェニル、４－ベンジルフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、５－イソプロポキシフェニルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシフェニルピリジン－３－イル、５－イソプロポキシピリミジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル等が例示され、好ましくは
フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、２－イソプロポキシフェニル、３－イソプロポキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、２－ベンジルフェニル、３－ベンジルフェニル、４－ベンジルフェニル、２－ベンジロキシフェニル、３－ベンジロキシフェニル、４－ベンジロキシフェニル、５－イソプロポキシフェニルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシフェニルピリジン－３－イル、５－イソプロポキシピリミジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル、５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルが推奨される。
　Ｙとしては、ＣＲ３又はＮを表し、好ましくはＣＲ３が推奨される。
　Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、前記アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
　具体的なＲ３としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ベンジル等が例示され、好ましくは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル又はベンジルが推奨される。
　Ｒ４としては、Ｒ３と同義である。
　Ｒ４として好ましくは、水素原子が推奨される。
　Ｚとしては、下記の式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）及び（ＩＩ－３）からなる群から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、ｍ及びｎは、それぞれ０、１又は２である］。ここで、ＹがＮである場合には、ｎは０又は２である。
　ｍとして好ましくは、０又は１である。
　ｎとして好ましくは、０又は１である。そしてＹがＮである場合は、ｎとして好ましくは０である。
　Ｚの中でも特に、式（ＩＩ－１）又は式（ＩＩ－２）が好ましく、より好ましくは、（ＩＩ－１）が推奨される。
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成する。
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４として具体的には、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が例示され、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４がＭ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成する。
　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４の具体的な組み合わせとしては、
1)　Ｍ１が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
2)　Ｍ１が、Ｍ３と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ２及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
3)　Ｍ１が、Ｍ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ２及びＭ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
4)　Ｍ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成し、そしてＭ１及びＭ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであるもの、
5)　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のすべてが水素原子であるもの、
6)　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のうちいずれか１つが、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、他が水素原子であるもの、
7)　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のうちいずれか２つが、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、他が水素原子であるもの、等が例示され、特にＭ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４が何れも水素原子が推奨される。
　式(Ｉ)で表される化合物として具体的には、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（ピリミジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（１，３－チアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル］シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリジン－４－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリミジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（１，３－チアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピラジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキサミド等が例示され、好ましくは
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリミジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（１，３－チアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド等が推奨される。
式（I）で表される化合物の製造方法
　本発明に係る化合物は、例えば下記の製造方法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明に係る化合物の製造方法はこれらの例に限定されるものではない。
製造方法１
　式（Ｉ－１）で表される化合物は、以下の方法で調製可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程１
　化合物１を、有機溶媒中、化合物２とアミド化反応を行い、化合物３を得る。
　アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、化合物１と化合物２とを縮合剤の存在下で反応させる方法、又は化合物１のカルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体と化合物２とをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。
　例えば縮合剤を用いる反応としては以下の方法が例示される。
　即ち、化合物１と化合物２とを反応溶媒中、縮合剤を用いて縮合し、化合物３を得る。
　化合物２の使用量としては、１モルの化合物１につき１～３モルが例示される。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド、Ｏ－（－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラ－メチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、「ＨＡＴＵ」という）等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物１につき１～３モルが例示される。
　又、反応を促進する目的でヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢＴ」という）等を反応系に添加してもよい。ＨＯＢＴの使用量としては、１モルの化合物１につき１～３モルが例示される。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(以下、「ＴＨＦ」という)、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(以下、「ＤＭＦ」という)、ジメチルスルホキシド(以下、「ＤＭＳＯ」という)、ジクロロメタン、クロロホルム又はその混合溶媒が例示される。
　反応温度としては、０～１００℃が例示され、好ましくは０～５０℃が推奨され、通常、１～２４時間で反応が完結する。
　上記の方法で得られた化合物３は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる(以下の方法において同じである)。
　ここで、化合物１としては、３－オキソシクロヘキサンカルボン酸が例示され、化合物２としては、３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン、４－イソプロポキシアニリン等が例示される。
工程２
　化合物３を、反応溶媒中で公知の方法により還元を行い、化合物４とする。
　還元の方法は特に限定されないが、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて従来公知の方法によりケトン部分の還元を行えばよい。
　例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、反応溶媒としてメタノール、エタノール等を用い、１モルの化合物３に対して水素化ホウ素ナトリウムを１～３モル使用し、室温で１～６時間反応を行うことにより、化合物４が得られる。
工程３
　化合物４をメシル化することにより、化合物５を得る。メシル化の方法は特に限定されないが、例えば、メシル化試薬としてメシルクロリドを、塩基としてトリエチルアミンを組み合わせた方法により行うことができる。
工程４
　化合物５を、反応溶媒中、塩基の存在下で化合物６と反応を行い、化合物７を得る。
　化合物６の使用量としては、１モルの化合物５につき１～１０モルが例示され、好ましくは１～５モルが推奨される。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が例示される。
　塩基の使用量としては、１モルの化合物５につき１～１０モルが例示され、好ましくは１～５モルが推奨される。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が例示される。
　反応温度としては２０～１３０℃が例示され、好ましくは２０～１００℃が推奨され、通常、３～２４時間で反応が完結する。
　反応促進のため、反応液中にヨウ化カリウムを加えてもよい。ヨウ化カリウムの使用量としては、１モルの化合物５につき１～１０モルが例示され、好ましくは１～５モルが推奨される。
　化合物６としては、チオフェノール、２－メルカプトピリジン、２－メルカプトピリミジン、２－メルカプトチアゾール等が例示される。
工程５
　化合物７を酸化することにより、式（Ｉ－１）で表される化合物を得る。
　酸化の方法としては特に限定されないが、例えば、ｍ－クロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム等により行うことができる。
　ｍ－クロロ過安息香酸を用いる場合、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で反応を行う。
　ｍ－クロロ過安息香酸の使用量としては、１モルの化合物７に対して２～５モルが例示され、通常、室温で１～５時間反応を行えばよい。
　一方、過マンガン酸カリウムを用いる場合、アセトン／水の混合溶媒中で行う。又、反応系に酢酸を添加してもよい。
　過マンガン酸カリウムの使用量としては、１モルの化合物７に対して２～６モルが例示される。
　酢酸の使用量としては、１モルの化合物７に対して１～１０モルが例示される。
　反応温度としては２０～８０℃が例示され、通常、１～２４時間で反応が完結する
　かくして得られた式（Ｉ－１）で表される化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
製造方法２
　製造方法２は、化合物１’を原料とした式（Ｉ－１）で表される化合物の別途合成方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程７
　化合物１’をメシル化することにより、化合物８を得る。メシル化の方法は、工程３に準じて行うことができる。
工程８
　化合物８を化合物６と反応を行い、化合物９を得る。この反応は、工程４に準じて行うことができる。
工程９
　化合物９を酸化することにより、化合物１０を得る。酸化の方法は、工程５に準じる。
工程１０
　化合物１０のエステルを加水分解することにより、化合物１１とする。加水分解の方法は特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール等の有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液等を用いて室温から溶媒の沸点までの温度で行うことができる。
工程１１
　化合物１１を反応溶媒中、化合物２と反応を行い、式（Ｉ－１）で表される化合物を得る。反応方法は、工程１に準じて行うことができる。
製造方法３
　製造方法３は、式（Ｉ－１ａ）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、Ｐは保護基を表し、各記号は前記に同じである］
工程１２
　化合物１２を、反応溶媒中、化合物６と反応を行い、化合物１３を得る。反応方法は、工程４に準じる。
　化合物１２としては、ベンジル　３－［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートが例示される。
工程１３
　化合物１３を酸化することにより化合物１４を得る。酸化の方法は、工程５に準じる。
工程１４
　化合物１４のアミノ保護基を脱保護して化合物１５とする。脱保護の方法としては、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ社（１９８１年））に記載の方法又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としては、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル等が例示される。
　例えば、保護基としてベンジルオキシカルボニル基を用いた場合、その脱保護は、化合物１４をメタノールのような溶媒中でパラジウムカーボン存在下、水素添加処理することにより行うことができる。
工程１５
　化合物１５を、有機溶媒中、化合物１６と反応を行い、式（Ｉ－１ａ）で表される化合物を得る。
　化合物１６の使用量としては、１モルの化合物１５につき１～４モルが例示され、好ましくは１～２モルが推奨される。
　化合物１６としては、フェニル　（４－イソプロポキシフェニル）カーバメート、フェニル　（２－メトキシフェニル）カーバメート等が例示される。
　反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等が例示される。
　反応温度としては０～１００℃が例示され、好ましくは０～８０℃が推奨され、通常、１～５時間で反応が完結する。
製造方法４
　製造方法４は、化合物１０を原料とする、式（Ｉ－２）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程１６
　化合物１０を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて従来公知の方法でエステル部分の還元を行い、化合物１７を得る。
工程１７
　化合物１７とフタルイミドとを、光延反応により縮合し化合物１８を得る。
　すなわち、反応溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート若しくは１，１’－（アゾジカルボニル）ジアミド等のアゾ化合物及びトリアリールホスフィン若しくはトリアルキルホスフィン等の有機リン化合物の存在下で、化合物１７とフタルイミドとを縮合することにより、化合物１８を得る。
　アゾ化合物としては、ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジド等が例示され、トリアリールホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等が例示され、トリアルキルホスフィンとしては、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が例示される。中でも、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの組み合わせ、又は１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジドとトリブチルホスフィンとの組み合わせが推奨される。
　フタルイミドの使用量としては、化合物１７　１モルに対し１モル乃至１０モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨される。
　又、アゾ化合物、及び有機リン化合物の使用量としては化合物１７　１モルに対しアゾ化合物１モル乃至３モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨され、又、フタルイミド１モルに対し有機リン化合物１モル乃至３モルが例示され、好ましくは１モル乃至１．５モルが推奨される。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類；ｎ－ヘプタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等又はこれらの混合溶媒等が例示される。
　反応温度としては、０℃乃至１００℃が例示され、好ましくは０℃乃至５０℃が推奨され、通常、２時間～２４時間で反応が終了する。
工程１８
　化合物１８を反応溶媒中、ヒドラジン処理を行い化合物１９とする。
　ヒドラジンの使用量としては、１モルの化合物１８に対して１～１０モルが例示され、好ましくは１～５モルが推奨される。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が例示される。
　反応温度としては、０～６０℃、好ましくは０～３０℃が例示され、通常、１～２４時間で反応が完了する。
工程１９
　化合物１９を工程１に準じて化合物２０と縮合を行い、式（Ｉ－２）で表される化合物を得る。
　化合物２０としては、２－メトキシ安息香酸、３－メトキシ安息香酸、４－メトキシ安息香酸、４－イソプロポキシ安息香酸等が例示される。
　製造方法５は、式（Ｉ－３）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、各記号は前記に同じである］
工程２０
　化合物１９を反応溶媒中、塩基の存在下、化合物２１と反応を行い、式（Ｉ－３）で表される化合物を得る。
　化合物２１としては、フェニルイソシアネート、４－メトキシフェニルイソシアネート等が例示され、その使用量としては、１モルの化合物１９に対して１～４モルが例示され、好ましくは１～２モルが推奨される。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が例示され、塩基の使用量としては、１モルの化合物１９に対して１～５モルが例示され、好ましくは１～３モルが推奨される。
　反応溶媒としては、ピリジン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＳＯ等が例示される。
　反応温度としては、０～１００℃が例示され、好ましくは０～５０℃が推奨され、通常、１～２４時間で反応が完結する。
　上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル等が存在する場合、当該アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシルは、適宜、保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
　「アミノの保護基」としては、例えばベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル；例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル等のＣ１－６アルカノイル；例えばベンゾイル；例えばフェニルアセチル、フェノキシアセチル等のアリールアルカノイル；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシカルボニル；例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル；例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等のＣ１－６アルキルシリル等が挙げられ、特にアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が好ましい。
　「ヒドロキシの保護基」としては、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（以下、「ＴＢＤＭＳ」ということがある）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル等の置換シリル、メトキシメチル、２－メトキシエトキシメチル等のＣ１－６アルコキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル（以下、「Ｂｎ」という）、ｐ－メトキシベンジル等のアラルキル、ホルミル、アセチル等のアシル、ベンゾイル等が挙げられる。
　「カルボキシルの保護基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等のＣ１－６アルキル；例えば２，２，２－トリクロロエチル等のＣ１－６ハロアルキル；例えば２－プロペニル等のＣ2－６アルケニル；例えばベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－プロペニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ベンズヒドリル等が好ましい。
　保護基の導入及び除去は、前記文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス］又はそれに準じる方法に従って行うことができる。
　かくして得られる式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）又は式（Ｉ－３）で表される化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等が例示される。
　これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
　本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において証明される。
薬理試験例１（ＬＣＥ酵素活性阻害試験）
　被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭとなるように溶解し、更にＤＭＳＯで希釈し、評価濃度の１０００倍濃縮溶液を作製した。ＬＣＥ酵素活性阻害試験はＭｏｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６巻，４５３５８－４５３６６頁（２００１年））らの方法を改良して行った。すなわち、希釈した被検化合物を９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、９６ウェルアッセイブロック）へ１ウェルあたり１．０μＬ添加した後、５０μＬのリン酸緩衝溶液（１００ｍＭ　リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５））、２５μＬの基質溶液（１００ｍＭ　リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、４．０μＭ ｒｏｔｅｎｏｎｅ、８０μＭ　脂肪酸不含ウシ血清アルブミン、１６０μＭ　パルミトイルＣｏＡ、８０μＭ　マロニルＣｏＡ、３．５μＭ［１４Ｃ］－マロニルＣｏＡ（１．９２ＧＢｑ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ製））を各ウェルに加え、更に２５μＬの酵素溶液（１００ｍＭ　リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、１００μｇ／ｍＬ　ヒトＬＣＥ）を添加してプレート上部をシールで密閉し、３７℃で９０分間穏やかに振盪攪拌しながらインキュベーションした。その後、各ウェルに１００μＬの５Ｎ　ＨＣｌを添加して室温で５分間アッセイプレートを攪拌して酵素反応を停止させるとともにアシルＣｏＡを加水分解した。その後、各ウェルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させておいた９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　ユニフィルター９６ＧＦ／Ｃ）の各ウェルに吸着させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニルＣｏＡを除去した後、５０℃で６０分間ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた。その後、各ウェルに３０μＬのシンチレーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　マイクロシンチ０）を加えてプレート上部をシールし、固定された［１４Ｃ］の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　トップカウント）で測定し酵素活性とした。被検化合物によるヒトＬＣＥの酵素阻害活性は被検化合物を含まないＤＭＳＯ添加のウェルにおける放射活性をコントロールとして算出した。本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物はヒトＬＣＥの活性を阻害した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の予防剤又は治療剤として供することができる。
　更に、本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、ＬＣＥの変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。
　本発明のもう1つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。
　また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。
　また本発明は本発明に係る化合物を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。
　本発明のもう１つの側面としては、本発明に係る化合物と、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のＬＣＥに起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４又はＤＰ－ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ－１）作動薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３－アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３－３６及びＮＫ－１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４又はＤＰ－ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ－１）作動薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３－アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３－３６及びＮＫ－１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物の有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４又はＤＰ－ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ－１）作動薬、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３－アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３－３６及びＮＫ－１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。
　本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物の治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ（商品名）及びフェンテルミンからなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
　本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
　これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
　本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
　本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３～１ｍｇ／ｋｇを１～数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１～０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇを１～数回に分けて投与するのが好ましい。
　経口投与のためには、１．０～１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１～４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。
　本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ～約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回～６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ～約３５０ｍｇであろう。この薬用量の処方は最高の治療効果を得るため調整することができる。
　通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
　これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０～１００重量％、好ましくは１．０～６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
　本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
　上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療・管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
　本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ－ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ－１アゴニスト、ＧＬＰ－１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ－ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤・ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５-ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、ニューロペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ-１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ－１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。
　本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の治療剤、又は除草剤として有用である。
　以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ　ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（ＦＵＪＩ　ＳＩＬＹＳＩＡ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ―ＡＬ４００（日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
　　ｓ：シングレット
　　ｄ：ダブレット
　　ｄｄ：ダブル　ダブレット
　　ｔ：トリプレット
　　ｄｔ：ダブル　トリプレット
　　ｑ：クァルテット
　　ｍ：マルチプレット
　　ｂｒ：ブロード
　　Ｊ：カップリング定数
　　Ｈｚ：ヘルツ
　　ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
　以下、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）とは（１Ｒ，３Ｒ）と（１Ｓ，３Ｓ）の１：１混合物を、（１Ｒ＊，３Ｓ＊）とは（１Ｒ，３Ｓ）と（１Ｓ，３Ｒ）の１：１混合物を意味するものとする。
実施例１
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、および（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （１）Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
　参考例１の表題化合物（８５ｍｇ、０．２３９ミリモル）及びチオフェノール（１１９ｍｇ、１．０７８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０７８ミリモル）及びヨウ化カリウム（１７９ｍｇ、１．０７８ミリモル）を加え８０度で２４時間攪拌した。室温にもどし、酢酸エチルを加え、蒸留水にて３度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（５６ｍｇ、６４％）を得た。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で得られた化合物（４９ｍｇ、０．１３３ミリモル）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液中にｍ－クロロ過安息香酸（６９％含有）（８３ｍｇ、０．３３２ミリモル）を加え、室温で５時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液反応溶液にて２度洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２１．４ｍｇ、４０％）と（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．９ｍｇ、３．５％）をそれぞれ得た。
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６７－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８３－１．９９（４Ｈ，ｍ），２．２０－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．７２（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５３－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８－７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６７－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８３－１．９９（４Ｈ，ｍ），２．２０－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．７２（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５３－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８－７．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （１）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（ピリジン－２－イルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
　参考例１の表題化合物と２－メルカプトピリジンを用いて実施例１（１）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物を用いて実施例１（２）に準じた方法で表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２９－１．３３（６Ｈ，ｍ），１．６８－１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８０－２．０１（５Ｈ，ｍ），２．０９－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９８（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４２－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７８－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１８－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１－７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９４－８．００（１Ｈ，ｍ），８．０９－８．１４（１Ｈ，ｍ），８．７３－８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（ピリミジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　参考例１の表題化合物と２－メルカプトピリミジンを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７３－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９０－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９０－２．９９（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．７９－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３０－７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５３－７．５９（１Ｈ，ｍ），８．９３－８．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（１，３－チアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　参考例１の表題化合物と２－メルカプトチアゾールを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７１－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．９４（３Ｈ，ｍ），１．９５－２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．９５（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．７２－７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０３－８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（１，３，４－チアジアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　参考例１の表題化合物と２－メルカプト－１，３，４－チアジアゾールを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２７（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６８－１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．０７－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３９－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８３－２．９１（１Ｈ，ｍ），４．１６－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７６－６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３７（２Ｈ，ｍ），９．３５－９．３７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－［（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）スルホニル］シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　参考例１の表題化合物と２－メルカプト－１－メチルイミダゾールを用いて実施例２に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５９－１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１８（３Ｈ，ｍ），２．３８－２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８９－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．９４－４．０４（４Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８１－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０１－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４１－７．４７（２Ｈ，ｍ），７．９８－８．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （１）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（フェニルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
　参考例２の表題化合物とチオフェノールを用いて、実施例２（１）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物（３９．５ｍｇ、０．１０７ミリモル）のアセトン（０．７５ｍＬ）－蒸留水（０．７５ｍＬ）の混合溶液に、酢酸（３０．５μＬ、０．５３５ミリモル）と過マンガン酸カリウム（５０．５ｍｇ、０．３２１ミリモル）を加え、室温にて１９時間攪拌した。反応溶液の大部分を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて３度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１９ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５－１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８１－２．００（４Ｈ，ｍ），２．２４－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９５（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．７４（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８－７．９３（３Ｈ，ｍ），７．９６－８．００（１Ｈ，ｍ），８．０１－８．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　参考例２の表題化合物と２－メルカプトピリジンを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６３－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７８－１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０１－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．９１－３．０１（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５２－７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９１－８．０３（３Ｈ，ｍ），８．０５－８．１４（２Ｈ，ｍ），８．７７－８．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリジン－４－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　参考例２の表題化合物と４－メルカプトピリジンを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８０－１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９０－２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２３－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９５（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．８８（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．８０（２Ｈ，ｍ），７．９０－７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９９－８．０６（２Ｈ，ｍ），８．８８－８．９５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリミジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　参考例２の表題化合物と２－メルカプトピリミジンを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６７－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９０－２．０４（３Ｈ，ｍ），２．０６－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５４－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９１－７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０８－８．１８（２Ｈ，ｍ），８．９９－９．０５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（１，３－チアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　参考例２の表題化合物と２－メルカプトチアゾールを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６５－１．９７（５Ｈ，ｍ），２．０３－２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．９１－２．９９（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．７３－７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９１－７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０１－８．１０（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－（ブチルスルホニル）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　参考例２の表題化合物と１－ブタンチオールを用いて、実施例７に準じた方法により表題化合物を合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３５－１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８６－２．０７（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８９－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．２６（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．９３－７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０３－８．０９（１Ｈ，ｍ），８．３６－８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピラジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （１）（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピラジン－２－イルチオ）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
　参考例２の表題化合物（６０ｍｇ、０．１６８ミリモル）、２－メルカプトピラジン（１１３ｍｇ、１．０１０ミリモル）および炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０１０ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で８０度で５時間攪拌した。反応系の温度を室温に戻し、酢酸エチルを加え、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を得た。
（２）表題化合物の合成
　上記（１）で合成した化合物を用いて、実施例７（２）に準じた方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６２－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９８－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．０１（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．５７（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２６（１Ｈ，ｍ），７．９０－７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０２－８．１２（２Ｈ，ｍ），８．７６－８．８１（１Ｈ，ｍ），８．８５－８．９０（１Ｈ，ｍ），９．２９－９．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　参考例３の表題化合物（１８４ｍｇ、０．６８３ミリモル）と３－アミノー５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール（１０１ｍｇ、０．７１７ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣと略する）（１４４ｍｇ、０．７５２ミリモル）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（５．７ｍｇ、２．１％）と（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド（３．１ｍｇ、１．１％）をそれぞれ得た。
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３１－１．３８（６Ｈ，ｍ），１．６５－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７９－２．０２（３Ｈ，ｍ），２．１３－２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１７（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．１１（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），７．５４－７．６３（１Ｈ，ｍ），７．９４－８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０７－８．１５（１Ｈ，ｍ），８．７４－８．８０（１Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３９－１．６４（３Ｈ，ｍ），１．７６－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．３７（２Ｈ，ｍ），３．５２－３．６６（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６６（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９４－８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０８－８．１４（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７４－８．８０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－（フェニルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （１）ベンジル３－（フェニルチオ）ピペリジン－１－カルボン酸の合成
　公知文献（ＷＯ９６／３９４０７号）記載の方法により合成されたベンジル３－［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸とチオフェノールを用いて実施例１（１）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（２）ベンジル３－（フェニルスルホニル）ピペリジン－１－カルボン酸の合成
　上記（１）で合成したベンジル３－（フェニルチオ）ピペリジン－１－カルボン酸を用いて、実施例１（２）に準じた方法により表題化合物を合成した。
（３）３－（フェニルスルホニル）ピペリジンの合成
　上記（２）で合成した化合物（８４ｍｇ、０．２３４ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（４０ｍｇ）を加え、水素存在下室温で１８時間攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて溶解後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的物（４３ｍｇ、８２％）を得た。
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で合成した化合物（４３ｍｇ、０．１９１ミリモル）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５７３ミリモル）とフェニル（４－イソプロポキシフェニル）カーバメート（６７．３ｍｇ、０．２４８ミリモル）を加え、８０度にて２４時間攪拌した。反応系を室温に戻し、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて１度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（４５．７ｍｇ、５９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４９－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１６－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８２－３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５１（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８－６．８４（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．５５－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８６－７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
３－｛［（４－イソプロポキシフェニル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシルメタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （１）Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－３－オキソシクロヘキサンカルボキサミドの合成
　３－オキソ－１－シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７０３ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４－イソプロポキシアニリン（１１７ｍｇ、０．７７４ミリモル）、ＨＡＴＵ（２９４ｍｇ、０．７７４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５４８ミリモル）を順次加え、室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、蒸留水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１９４ｍｇ、１００％）を得た。
（２）３－ヒドロキシ－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
　上記（１）で合成した化合物（１７５ｍｇ、０．６３６ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．７６３ミリモル）を氷冷下加え、しばらく攪拌後、室温でさらに３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、しばらく攪拌後、反応溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に蒸留水を加え、クロロホルムにて２度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１６２ｍｇ、９２％）を得た。
（３）表題化合物の合成
　上記（２）で得られた化合物（１６２ｍｇ、０．５８４ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液中にトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７ミリモル）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６４２ミリモル）を室温で順次加え、２４時間攪拌した。反応溶液を蒸留水で１度洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１７９ｍｇ、８６％）をシス体とトランス体の混合物として得た。
参考例２
３－｛［（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシルメタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （１）２－ブロモ－５－イソプロポキシピリジンの合成
　６－ブロモピリジン－３－オール（１ｇ、５．７５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２－ブロモプロパン（１．１３ｍＬ、１２ミリモル）及び炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．４ミリモル）を順次加え、８０度で２時間攪拌した。溶液の温度を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈後、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して、目的物（１．２８ｇ、１００％）を得た。
（２）エチル５－イソプロポキシピリジン－２－カルボン酸の合成
　上記（１）で得た化合物（６００ｍｇ、２．７８ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）との混合溶液中に酢酸パラジウム（３１．２ｍｇ、０．１４ミリモル）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７７．１ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、一酸化炭素存在下、５０度で２２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（３８６ｍｇ、６６％）を得た。
（３）５－イソプロポキシピリジン－２－カルボン酸の合成
　上記（２）で得られた化合物（３８６ｍｇ、１．８４ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）を加え、５０度で３時間攪拌した。反応液を氷冷し、５規定塩酸水溶液にて中和し、反応液をクロロホルムにて抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮し、目的物（２５８ｍｇ、７８％）を得た。
（４）ｔｅｒｔ－ブチル（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）カーバメートの合成
　上記（３）で得られた化合物（２５５ｍｇ、１．４ミリモル）のｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５８５ｍＬ、４．２ミリモル）及びジフェニルリン酸アジド（０．４５３ｍＬ、２．１ミリモル）を順次加え、１００度にて５時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１３７ｍｇ、３９％）を得た。
（５）２－アミノ－５－イソプロポキシピリジン塩酸塩の合成
　上記（４）で得られた化合物（１３７ｍｇ、０．５４ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４規定塩酸－酢酸エチル溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、目的物（１０２ｍｇ、１００％）を得た。
（６）表題化合物の合成
　上記（５）で得られた化合物を原料として参考例１に準じた方法により、表題化合物を得た。
参考例３
（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （１）メチル（１Ｓ＊，３Ｒ＊）－３－［（メチルスルホニル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
　文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３年，５９巻、７４６５－７４７１頁）公知の化合物であるメチル（１Ｓ＊，３Ｒ＊）－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（８５７ｍｇ、５．４２ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．５１ｍＬ、１０．８４ミリモル）及び塩化メシル（０．６３４ｍＬ、８．１３ミリモル）を順次加え、その後室温にて１時間攪拌した。反応溶液を氷冷下しばらく静置し、反応液をろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、目的物（１．１８ｇ、９２％）を得た。
（２）メチル（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－（ピリジン－２－イルチオ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　上記（１）で合成した化合物（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液中に２－メルカプトピリジン（８４７ｍｇ、７．６２ミリモル）と炭酸セシウム（２．４８ｇ、７．６２ミリモル）を順次加え、８０度にて４時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈し、蒸留水にて２度、飽和食塩水にて１度洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２５２ｍｇ、７９％）を得た。
（３）メチル（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
　上記（２）で合成した化合物（２５０ｍｇ、０．９９５ミリモル）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液にｍ－クロロ過安息香酸（６２２ｍｇ（６９％含有）、２．４９ミリモル）を加え、室温にて２４時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、しばらく攪拌後、クロロホルムにて２度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２４０ｍｇ、８５％）を得た。
（４）表題化合物の合成
　上記（３）で合成した化合物（２４０ｍｇ、０．８４７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８４７ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、５規定塩酸水溶液にて中和した。クロロホルムにて３度抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（２１０ｍｇ、９２％）を得た。
　本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患の治療剤又は除草剤として有用である。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　　Ｚは、下記の式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）及び（ＩＩ－３）からなる群から選択され、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　ｍ及びｎは、それぞれ０、１又は２であり、
    　　Ｙは、ＣＲ３又はＮを表し、但しＹが、Ｎを表す場合、（ＩＩ－２）又は（ＩＩ－３）においてｎは、０又は２を表し、
    　　Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、スルホ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、アミノ（該アミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、カルバモイル（該カルバモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、スルファニル（該スルファニルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルファモイル（該スルファモイルは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイルアミノ（該カルバモイルアミノは、Ｃ１－６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールで１乃至２置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルキルオキシ及びヘテロアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びハロＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
    　　　Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４は、それぞれ独立して、水素原子若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか、或いはＭ１が、Ｍ２、Ｍ３又はＭ４と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成するか、又はＭ４が、Ｍ２と一緒になって、－ＣＨ２－若しくは－ＣＨ２－ＣＨ２－を形成する］で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、フェニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－メトキシフェニル、ピリミジン－２－イル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル又は１，３，４－チアジアゾール－２－イルである請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ２が、フェニル又はヘテロアリールを表し、該フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、アラルキル及びアラルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ２が、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、４－イソプロピルフェニル、２－イソプロポキシフェニル、３－イソプロポキシフェニル、４－イソプロポキシフェニル、２－ベンジルフェニル、３－ベンジルフェニル、４－ベンジルフェニル、２－ベンジロキシフェニル、３－ベンジロキシフェニル、４－ベンジロキシフェニル、５－イソプロポキシフェニルピリジン－２－イル、６－イソプロポキシフェニルピリジン－３－イル、５－イソプロポキシピリミジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル又は５－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イルである請求項１～３のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｚが、式（ＩＩ－１）で表され、ｍが０又は１である、請求項１～５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｚが、式（ＩＩ－２）で表される、請求項１～５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. ＹがＣＲ３であり、Ｒ３が水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル又はベンジルである、請求項１～７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４が、いずれも水素原子である、請求項１～８のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物が、
    （１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    （１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    （１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（ピリミジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、
    （１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（５－イソプロポキシピリジン－２－イル）－３－（１，３－チアゾール－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミド、及び
    （１Ｒ＊，３Ｒ＊）－Ｎ－（３－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（ピリジン－２－イルスルホニル）シクロヘキサンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. 請求項１～１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  12. 請求項１～１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
  13. 請求項１～１０のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分とする、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の予防剤又は治療剤。
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