WO2008138822A1

WO2008138822A1 - Magnetresonanz-verfahren. zur aufnahme von knochen mit positivem kontrast

Info

Publication number: WO2008138822A1
Application number: PCT/EP2008/055600
Authority: WO
Inventors: Carsten Warmuth; Michael Reinhardt; Hanns-Joachim Weinmann
Original assignee: Siemens Aktiengesellschaft; Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2007-05-10
Filing date: 2008-05-07
Publication date: 2008-11-20
Also published as: DE102007021932A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufnahme von Magnetresonanzsignalen, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: Einbringen eines Kontrastmittels in einen Untersuchungsorganismus (4), der Knochen (5) aufweist, wobei das Kontrastmittel Partikel aufweist, die sich in den Knochen (5) des Untersuchungsorganismus (4) anreichern, und wobei die Partikel ein von auβen angelegtes Magnetfeld verändern, Einstrahlen von HF-Pulsen (31, 32), wobei die HF-Pulse (31, 32) eine Frequenz aufweisen, die mit der Magnetresonanzfrequenz von Protonen in einem vorbestimmten Bereich des von auβen angelegten durch die Partikel veränderten Magnetfeldes übereinstimmt, Aufnehmen von durch die HF-Pulse (31, 32) induzierten Magnetresonanzsignalen.

Description

Beschreibung

MAGNETRESONANZ-VERFAHREN . ZUR AUFNAHME VON KNOCHEN MIT POSITIVEM KONTRAST

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufnahme von Magnetresonanzsignalen und eine Magnetresonanzanlage dafür, insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Magnetresonanzdarstellung der Knochen bzw. des Knochenmarks eines Un- tersuchungsorganismus nach Gabe eisenoxidhaltiger Kontrastmittel mittels Offresonanz-Bildgebung.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein weit verbreitetes Verfahren zur bildlichen Darstellung von Strukturen im Inne- ren des Körpers von Patienten. Insbesondere wurden verschiedene Techniken entwickelt, um die verschiedenen Gewebearten eines Patienten zu unterscheiden. Beispielsweise verursachen unterschiedliche Gewebearten unterschiedliche charakteristische Relaxationszeiten Tl und T2 der Magnetisierung von Pro- tonenspins, und Magnetresonanzsignale können derart aufgenommen werden, dass ein Kontrast zwischen Regionen mit unterschiedlichen Tl-Zeiten oder zwischen Regionen mit unterschiedlichen T2-Zeiten entsteht. Diese Tl- bzw. T2-Wichtung wird durch eine vorbestimmte Abfolge von Magnetfeldgradienten und eingestrahlten Hochfrequenzpulsen (HF-Pulsen) erreicht. Eine Vielzahl von weiteren Techniken, die den Kontrast, die Aufnahmegeschwindigkeit und die Aufnahmequalität von Magnetresonanzbildern beeinflussen, ist darüber hinaus bekannt, wie beispielsweise die Spinechotechnik oder die Turbospinecho- technik. Im Allgemeinen werden Protonen angeregt, die sich in einem präparierten magnetischen Zustand befinden. Der Zerfall dieser Anregung induziert in der Regel das Magnetresonanzsignal. Das Magnetresonanzsignal ist somit von der Protonendichte abhängig. In Bereichen eines Untersuchungsobjekts, in de- nen die Protonendichte sehr gering ist, wie beispielsweise in luftgefüllten Bereichen oder in den Knochen, wird dadurch nur ein sehr geringes Magnetresonanzsignal erzeugt, welches auf Magnetresonanzbildern meist als dunkle Stelle („Void") darge- stellt wird. Da Voids auch durch andere Mechanismen, wie beispielsweise durch sehr kurze Zerfallszeiten, oder durch unterschiedliche Gewebearten hervorgerufen werden können, sind diese Bereiche für eine medizinische Diagnose in der Regel nicht geeignet. Insbesondere können Knochen mit herkömmlichen Magnetresonanzverfahren nicht dargestellt werden. Zum Erstellen knochenbezogener Befunde ist die Darstellung von Knochen mit der Magnetresonanztomographie wünschenswert.

Des Weiteren werden Kontrastmittel verwendet, um gezielt Zellen zu markieren. Diese Kontrastmittel können beispielsweise superparamagnetische Partikel aufweisen, die von verschiedenen Zellen unterschiedlich aufgenommen werden. Beispielsweise kann die Aufnahme der Partikel durch karzinogene Zellen er- höht oder unterdrückt sein. Bei einer bildgebenden Messung mittels der Magnetresonanztomographie verursachen die super- paramagnetischen Partikel ein stark inhomogenes Magnetfeld in ihrem Umfeld, wodurch wiederum „Voids" auf T2*-gewichteten Magnetresonanzbildern entstehen. Die Diagnosemöglichkeiten aufgrund solcher durch Kontrastmittel verursachte Voids sind sehr begrenzt, eine positive Darstellung der markierten Zellen mittels Magnetresonanztomographie wäre wünschenswert. Insbesondere in Bezug auf die Identifizierung von Metastasen im Knochenmark wäre eine solche Art der Darstellung sehr vor- teilhaft.

Mit herkömmlichen Magnetresonanzanlagen können Knochen bzw. das Knochenmark mittels Magnetresonanzbildgebung nicht spezifisch dargestellt werden, d.h. umliegendes Gewebe wird immer ebenfalls mit abgebildet. Für eine reine Knochendarstellung ähnlich eines Röntgenbildes müsste eine Segmentierung, d.h. eine Nachverarbeitung der Bilder, durchgeführt werden. Nach dem Stand der Technik können Knochen mit Röntgenverfahren, wie beispielsweise der Computertomographie, dargestellt wer- den. Da die Kalkeinlagerungen des Knochens das Röntgensignal stärker schwächen als andere biologische Gewebe, können Knochen mittels der Computertomographie zuverlässig automatisch segmentiert werden. Allerdings geht damit stets eine starke Strahlenbelastung des Patienten einher. Für eine medizinische Diagnose ist eine spezifische Darstellung der Knochen ohne umliegendes Gewebe wünschenswert und vorteilhaft.

Die Druckschrift „Positive Contrast Magnetic Resonance Ima- ging of Cells Labeled with Magnetic Nanoparticles", Charles H. Cunningham et al . , Magnetic Resonance in Medicine 53, S. 999-1005, 2005, (Dl) beschreibt ein Verfahren zur bildlichen Darstellung von Zellen mittels Magnetresonanztomographie, wo- bei ein Kontrastmittel in den Zellen angereichert worden ist und die Zellen mit positivem Kontrast dargestellt werden. Positiver Kontrast heißt, dass von Agglomeraten bzw. Anhäufungen von markierten Zellen ein größeres Magnetresonanzsignal hervorgeht als von den restlichen Bereichen des Untersu- chungsobjekts . Dieser im Übrigen sehr hohe Kontrast wird folgendermaßen erreicht. Zellen werden in vitro mit superpara- magnetischen Partikeln inkubiert und nehmen diese auf. Befindet sich ein Agglomerat von auf diese Weise markierten Zellen in einem angelegten Magnetfeld, wie beispielsweise das B₀- Feld einer Magnetresonanzanlage, so entsteht durch Ausrichtung der sich im Inneren der Zellen befindlichen superpara- magnetischen Partikel ein Magnetfeld, das das von außen angelegte Magnetfeld überlagert. Dieses Magnetfeld kann mit einem Dipolfeld einer magnetisierten Kugel angenähert werden. Durch dieses Dipolfeld wird das lokale B₀-FeId am Nordpol und am

Südpol der Kugel verstärkt, wohingegen es in der Äquatorialebene abgeschwächt wird. Da das Dipolfeld kubisch mit dem Abstand abfällt, ist die Verstärkung bzw. Abschwächung des Bo- Felds lokal stark begrenzt. Um nun den vorstehend genannten positiven Kontrast zu erhalten, wird folgendermaßen vorgegangen. Anstatt wie bei herkömmlicher Magnetresonanztomographie eine Schicht des Untersuchungsobjekts mittels eines Schichtselektionsgradienten und eines HF-Pulses, dessen Frequenz auf die Resonanzfrequenz von Protonen in freiem Wasser abgestimmt ist, anzuregen, werden ohne Anlegen eines Feldgradienten HF- Pulse eingestrahlt, deren Frequenz gegenüber der Resonanzfrequenz von freien Protonen verschoben ist (Offresonanz) . Aufgrund dieser Offresonanzanregung werden nun Protonen des Un- tersuchungsobjekts, die sich im unveränderten B₀-FeId befinden, nicht angeregt, wohingegen Protonen, die sich in einem Bereich des B₀-FeIdS befinden, in welchem das B₀-FeId durch die superparamagnetischen Partikel derart geändert wurde, dass die Protonen mit dem eingestrahlten HF-Feld in Resonanz sind, angeregt werden. Werden HF-Pulse mit einer gewissen Frequenzbandbreite eingestrahlt, so entspricht der Bereich, für den die Resonanzbedingung erfüllt ist und in dem also Protonen angeregt werden, für das oben genannte Dipolfeld ei- ner Schicht, deren Dicke durch die Bandbreite der HF-Pulse bestimmt wird. Im Fall eines negativen Offsets wird einen Schicht im Äquatorialbereich der Kugel angeregt, in welchem das resultierende Magnetfeld niedriger ist als B₀, und folglich die Resonanzfrequenz der Protonen (Lamorfrequenz) eben- falls erniedrigt ist. Für den Fall eines positiven Frequenzoffsets werden Schichten in Nähe des Nord- und Südpols der Kugel angeregt, in denen das resultierende Magnetfeld erhöht ist. Eine bildliche Darstellung der so angeregten Bereiche erfolgt mittels einer Magnetresonanzmessung basierend auf Phasencodiergradienten und Spinechosequenzen. Da keine Protonen des Hintergrunds, sondern nur Protonen in Nähe der markierten Zellen angeregt werden, wird ein sehr guter Kontrast mit dem Verfahren nach Dl erreicht. Es werden allerdings nur Agglomerate von Zellen in vitro dargestellt, oder Agglomerate von Zellen, die einem Untersuchungsorganismus injiziert wurden. Das Ziel des Verfahrens nach Dl ist die schnelle Visualisierung der Position einer Zellinjektion oder die Quantifizierung des Volumens der markierten Zellen.

Die Druckschrift „Iron-oxide-enhanced MR imaging of bone mar- row in patients with non-Hodgkin ' s lymphoma: differentiation between tumor infiltration and hypercellular bone marrow", Heike E. Daldrup-Link et al . , Eur Radiol (2002) 12, S. 1557- 1566 (D2) beschreibt ein Verfahren zur Darstellung von Kno- chenmark mittels Magnetresonanztomographie, in welchem der

Kontrast zwischen Metastasen im Knochenmark und hyperzellularem Knochenmark durch Einbringen von eisenoxidhaltigen Kontrastmitteln verbessert wurde. In der Studie werden zwei Kon- trastmittel intravenös verabreicht, beiden enthalten superpa- ramagnetische Eisenoxidpartikel mit einer mittleren Korngröße von 150 nm bzw. 35 nm. Das Kontrastmittel wird im Knochenmark angereicht, wo es vorzugsweise von gesunden Zellen aufgenom- men wird, hingegen nicht von Tumorzellen. Mittels herkömmlicher bildgebender Verfahren wird das Knochenmark nun dargestellt, wobei Bereiche, in denen sich das Kontrastmittel angereichert hat, an Signal verlieren, da die durch die super- paramagnetischen Partikel des Kontrastmittels erzeugten Mag- netfelder eine Dephasierung der Protonenspins bewirken. Diese Art der Darstellung ist mit dem entscheidenden Nachteil behaftet, dass die mit dem Kontrastmittel markierten Zellen nicht mehr dargestellt werden, wodurch eine Begutachtung dieser Zellen unmöglich wird. Darüber hinaus werden umliegende Gewebe des Untersuchungsorganismus weiterhin mit vollem Kontrast dargestellt, so dass es im Wesentlichen keine Kontrastverbesserung zwischen dem tumorhaltigen Gewebe und dem umliegenden Gewebe gibt. Aus den entstehenden Bildern ist es schwer ersichtlich, welche Bereiche zum Knochen, zum Knochen- mark oder zum umliegenden Gewebe gehören.

Die Druckschrift „Ultrasmall Superparamagnetic Iron-Oxide- enhanced MR Imaging of Normal Bone Marrow in Rodents: Original Resarch, Gerhard H. Simon et al . , Adac Radiol 2005, 12, S. 1190-1197" (D3) beschreibt ein Verfahren zur Magnetreso- nanzbildgebung von Knochenmark in Nagetieren, wobei die Darstellung durch superparamagnetische Eisenoxidpartikel verbessert wird. Die Studie vergleicht die Wirksamkeit verschiedener Kontrastmittel, wobei in der Regel das Magnetresonanzsig- nal von Knochenmark, in dem sich ein Kontrastmittel angereichert hat, verloren geht. Alle der drei untersuchten eisen- oxidhaltigen Kontrastmittel reichern sich im Knochenmark an und verursachen einen fast vollständigen Signalverlust bei T2*-gewichteten 3D-SPGR-Magnetresonanzmessungen . Den Knochen umgebendes Gewebe wird weiterhin mit normalem Kontrast dargestellt. Dies hat den Nachteil, dass nicht deutlich ersichtlich ist, welche Bereiche der Darstellung zum Knochen oder zum Knochenmark gehören. Nachteilig ist weiterhin der Verlust des Magnetresonanzsignals vom Knochenmark.

Herkömmliche Magnetresonanztomographieverfahren sind somit derzeit nicht in der Lage, Knochen selektiv mit positivem

Kontrast darzustellen, in einer von Röntgenbildern bekannten Weise. Der Begriff Knochen umfasst sowohl die Knochenstruktur als auch das Knochenmark. Gegenüber herkömmlichen Röntgenaufnahmen und der Computertomographie hat eine Darstellung der Knochen mit Magnetresonanztomographie den Vorteil, dass die Untersuchungsperson nicht durch Röntgenstrahlung belastet wird.

Daher ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Ver- fahren und eine Anlage bereitzustellen, um mittels Magnetresonanztomographie die Knochen eines Untersuchungsorganismus selektiv mit positivem Kontrast darzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren und eine Magnetresonanzanlage gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst. Die abhängigen Ansprüche definieren bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Aufnahme von Magnet- resonanzsignalen wird ein Kontrastmittel in einen Untersuchungsorganismus eingebracht, wobei der Untersuchungsorganismus Knochen aufweist, und wobei das Kontrastmittel Partikel aufweist, die sich in dem Knochen des Untersuchungsorganismus anreichern, und wobei die Partikel ein von außen angelegtes Magnetfeld verändern. Weiterhin erfolgt erfindungsgemäß ein Einstrahlen von HF-Pulsen, wobei die HF-Pulse eine Frequenz aufweisen, die mit der Magnetresonanzfrequenz von Protonen in einem vorbestimmten Bereich des von außen angelegten durch die Partikel veränderten Magnetfelds übereinstimmt, woraufhin durch die HF-Pulse induzierte Magnetresonanzsignale aufgenommen werden. Im Allgemeinem wird das Einstrahlen von HF-Pulsen und das Aufnehmen von Magnetresonanzsignalen im Rahmen einer bildgebenden Messung stattfinden, bei welcher verschiedene Magnetfeldgradienten geschaltet werden und Sequenzen von HF- Pulsen eingestrahlt werden, um eine Ortsauflösung und einen guten Kontrast der aufgenommenen Magnetresonanzsignale zu erreichen. Vorzugsweise wird das Kontrastmittel intravenös ver- abreicht. Das Kontrastmittel kann also beispielsweise durch eine Infusion in den Untersuchungsorganismus eingebracht werden. Das Kontrastmittel könnte jedoch auch durch Injektion oder oral verabreicht werden. Erfindungsgemäß weist das Kontrastmittel Partikel auf, die sich in den Knochen des Unter- suchungsorganismus anreichern. Vorzugsweise ist das Kontrastmittel derart ausgebildet, dass es sich im Knochenmark des Untersuchungsorganismus anreichert. Das Kontrastmittel kann beispielsweise superparamagnetische Partikel, paramagnetische Partikel oder beide Arten von Partikeln umfassen. Paramagne- tische Partikel weisen permanente magnetische Momente auf, die von einem äußeren Feld ausgerichtet werden können. Superparamagnetische Partikel sind ferromagnetische Partikel, die so klein sind, dass sie nur einen magnetischen Bezirk (Weiss- Bezirk) pro Partikel aufweisen, und wobei die zur Ummagneti- sierung benötigte Energie kleiner ist als die thermische E- nergie. Ein solches Partikel verhält sich paramagnetisch, wobei die magnetischen Momente der einzelnen Atome parallel ausgerichtet sind. Das Verwenden von superparamagnetischen Partikeln hat den Vorteil, dass sich die magnetischen Momente der Partikel in einem von außen angelegten Magnetfeld ausrichten .

Erfindungsgemäß verändern die Partikel ein von außen angelegtes Magnetfeld. Nach einem Aspekt der Erfindung weisen die Partikel magnetische Momente auf, wobei ein von außen angelegtes Magnetfeld die magnetischen Momente der Partikel und/oder die Partikel selbst derart ausrichtet, dass ein Magnetfeld erzeugt wird, welches das angelegte Magnetfeld derart überlagert, dass es mindestens in einigen Bereichen verstärkt wird. Ein von außen angelegtes Magnetfeld verursacht also die Ausrichtung der magnetischen Momente der Partikel, und diese ausgerichteten magnetischen Momente erzeugen wiederum ein Magnetfeld, welches das ursprünglich angelegte Magnetfeld ü- berlagert und somit verändert. Da die Verteilung der Partikel im Allgemeinen nicht vorhersehbar ist, können keine allgemeinen Angaben zur Veränderung des von außen angelegten Magnetfelds gemacht werden. Jedoch gibt es Bereiche, in denen das von außen angelegte Magnetfeld durch die magnetischen Momente der Partikel verstärkt wird, sowie Bereiche, in denen es abgeschwächt wird. Die Veränderung des Magnetfelds durch die Partikel des Kontrastmittels hat den Vorteil, dass Protonen, die sich in Bereichen veränderten Magnetfels befinden, eine Kernspinresonanzfrequenz aufweisen, die sich von der Kernspinresonanzfrequenz der Protonen in Bereichen von nicht verändertem oder nur unwesentlich verändertem äußeren Magnetfeld unterscheiden. Der Vorteil besteht insbesondere darin, dass Protonen mit einer durch die Partikel veränderten Resonanz- frequenz gezielt durch HF-Pulse einer vorbestimmten Frequenz angeregt werden können. Es sei hinzugefügt, dass die Veränderung des von außen angelegten Magnetfelds durch die Partikel des Kontrastmittels sehr kurzreichweitig ist. Die Verschiebung der Magnetresonanzfrequenz von Protonen ist also nur in unmittelbarer Nähe der Partikel erheblich, in anderen Bereichen des Untersuchungsorganismus ist diese Verschiebung nicht wesentlich.

Bei herkömmlichen Magnetresonanzverfahren werden HF-Pulse zur Anregung von Protonen mit einer Frequenz eingestrahlt, die der Magnetresonanzfrequenz von Protonen in freiem Wasser in dem im Messbereich der Magnetresonanzanlage vorhandenen Magnetfeld entspricht, wobei es sich bei dem Magnetfeld beispielsweise um ein B₀-FeId mit überlagertem Schichtselekti- onsgradienten handeln kann. Hingegen werden beim erfindungsgemäßen Verfahren HF-Pulse mit einer Frequenz eingestrahlt, die mit der Magnetresonanzfrequenz von Protonen in einem vorbestimmten Bereich des von außen angelegten durch die Partikel veränderten Magnetfelds übereinstimmt. Der vorbestimmte Bereich wird vorzugsweise durch die Verschiebung der eingestrahlten HF-Frequenz bezüglich der Magnetresonanzfrequenz von freien Protonen in einem unveränderten B₀-FeId bestimmt, als auch durch die Bandbreite des HF-Pulses. Gemäß einer Aus- führungsform weisen die eingestrahlten HF-Pulse eine solche Frequenz auf, dass mittels der HF-Pulse Protonen angeregt werden, die sich in einem Bereich vorbestimmter Feldstärker des von den Partikeln erzeugten Magnetfelds befinden. Werden beispielsweise HF-Pulse mit einer bezüglich der in dem B₀-

FeId vorherrschenden Magnetresonanzfrequenz erhöhten Frequenz eingestrahlt, so werden Protonen angeregt, die sich in Bereichen befinden, in denen sich das durch die Partikel des Kontrastmittels induzierte Magnetfeld konstruktiv mit dem von außen angelegten Bo-FeId überlagert, wodurch in diesem Bereich das resultierende Magnetfeld erhöht ist, wodurch wiederum die Magnetresonanzfrequenz (positiver Frequenzoffset) der Protonen in diesem Bereich erhöht ist. Entsprechend werden beim Einstrahlen von HF-Pulsen mit einer niedrigeren Fre- quenz (negativer Frequenzoffset) Protonen angeregt, die sich in Bereichen befinden, in denen das von außen angelegte Bo- FeId durch das von den Partikeln des Kontrastmittels hervorgerufene magnetische Feld abgeschwächt wird. Eine derartige Anregung von Protonen hat den Vorteil, dass nur Protonen an- geregt werden, die sich in der Nähe der Partikel des Kontrastmittels befinden, wobei Protonen, die sich in größerer Entfernung zu diesen Partikeln befinden, nur unwesentlich angeregt werden. Darüber hinaus kann mittels der Bandbreite und des Frequenzoffsets der Bereich gewählt werden, in welchem Protonen angeregt werden. Dadurch wird eine Optimierung der Anregung ermöglicht. Durch einen positiven Frequenzoffset können beispielsweise Bereiche in der Nähe des Nord- oder Südpols von Partikeln oder Partikelagglomeraten angeregt werden, wohingegen mit negativen Frequenzoffsets Protonen im ä- quatorialen Bereich der Partikel oder Partikelagglomerate angeregt werden. Vorzugsweise ist die Frequenz der eingestrahlten HF-Pulse 600-5000 Hz pro Tesla höher oder 600-5000 Hz pro Tesla niedriger als die Resonanzfrequenz von Protonen in freiem Wasser (ca. 42 MHz pro Tesla) .

Der Zerfall der Anregung der Protonen wird anschließend in Form von induzierten Magnetresonanzsignalen aufgenommen. Nach einem Aspekt der Erfindung wird die Frequenz der HF-Pulse derart optimiert, dass die Magnetresonanzsignale von Bereichen des Untersuchungsorganismus, in denen sich das Kontrastmittel angereichert hat, höher sind als die Magnetresonanzsignale von den restlichen Bereichen des Untersuchungsorga- nismus. Beispielsweise kann der Frequenzoffset der eingestrahlten HF-Pulse derart gewählt werden, dass nur Protonen im Umfeld der Partikel des Kontrastmittels angeregt werden, wodurch ein Magnetresonanzsignal nur aus dieser Umgebung aufgenommen wird. Da Protonen in den restlichen Bereichen des Untersuchungsorganismus, in denen sich das Kontrastmittel nicht angereichert hat, nicht angeregt werden, induzieren diese auch kein Magnetresonanzsignal. Eine solche Optimierung der HF-Pulse hat also den Vorteil, dass ein Magnetresonanzsignal selektiv von den Bereichen aufgenommen werden kann, in denen sich das Kontrastmittel angereichert hat. Vorzugsweise werden die Magnetresonanzsignale während einer bildgebenden Messung aufgenommen, wobei aufgrund des in den Knochen angereicherten Kontrastmittels ein Kontrast zwischen den Knochen und dem restlichen Körper des Untersuchungsorganismus ent- steht. Da die Protonen, die mittels der HF-Pulse im restlichen Körper des Untersuchungsorganismus angeregt werden, vernachlässigbar sind, und somit auch die induzierten Magnetresonanzsignale aus diesen Bereichen, entsteht ein hervorragender Kontrast zwischen den Knochen des Untersuchungsorganismus und dem restlichen Körper des Untersuchungsorganismus. Dies hat den Vorteil, dass die Knochen mittels Magnetresonanzbild- gebung spezifisch dargestellt werden können, d.h. ohne umliegendes Gewebe. Wie erwähnt umfasst der Begriff Knochen sowohl die äußere und innere Knochensubstanz als auch das Knochen- mark. Es kann also ein Kontrast zwischen dem Knochenmark, der Knochensubstanz, oder beidem und dem restlichen Untersuchungsorganismus entstehen. Der Kontrast wird sowohl von der Wahl des Kontrastmittels als auch von der Optimierung der HF- Pulsparameter abhängen. Durch gezielte Wahl des Kontrastmit- tels kann also beispielsweise nur das Knochenmark dargestellt werden. Mit der Verfügbarkeit und einer höheren Selektivität neuer Kontrastmittel werden auch die möglichen Anwendungen der vorliegenden Erfindung erweitert. Vorzugsweise werden die Magnetresonanzsignale während einer bildgebenden Messung aufgenommen, bei der Sequenzen von Magnetfeldgradienten und HF-Pulsen angelegt bzw. eingestrahlt werden. Dem Fachmann ist eine Vielzahl von Sequenzen von Magnetfeldgradienten und HF-Pulsen bekannt, womit beispielsweise ein Kontrast zwischen Geweben abhängig von den Tl- und T2- Zerfallszeiten erzeugt wird (z.B. Tl- bzw. T2-gewichtete Messungen) , und mit denen die Geschwindigkeit einer Magnetreso- nanzmessung beeinflusst werden kann (z.B. Turbospinechosequenz) . Es sollen an dieser Stelle nicht alle Gradient- und Pulssequenzen aufgezählt werden, vielmehr sollte klar sein, dass eine Vielzahl dieser Sequenzen auf die vorliegende Erfindung Anwendung finden kann. Die zu verwendende Sequenz wird von der jeweilig vorliegenden Fragestellung bestimmt. Aufgrund der großen vorliegenden Magnetfeldinhomogenitäten werden die Magnetresonanzsignale vorzugsweise während einer Spinechosequenz aufgenommen. Aufgrund der Magnetfeldinhomogenität und der Bandbreite der eingestrahlten HF-Pulse werden Protonen angeregt, die leicht unterschiedliche Lamorfrequen- zen aufweisen. Dementsprechend dephasieren die Spins der angeregten Protonen schnell, es liegt ein schneller T2*-Zerfall vor. Der Vorteil der Verwendung einer Spinechosequenz ist, dass durch die Rephasierung der Spins ein ausreichendes Mag- netresonanzsignal erhalten wird. Aus den aufgenommenen Magnetresonanzsignalen werden vorzugsweise mittels einer 2D- o- der 3D-Fouriercodierung Bilder erzeugt. Eine in einer Ausführungsform der Erfindung verwendete Sequenz kann also Phasen- codiergradienten in zwei Raumrichtungen umfassen, sowie einen Frequenzcodiergradienten in eine dritte Raumrichtung, sowie

90°- und 180 °-HF-Pulse . Mit Hilfe von Fouriertransformationen können dann aus den aufgenommenen Magnetresonanzsignalen Abbildungen des untersuchten Bereichs des Untersuchungsobjekts erstellt werden. Es sind jedoch auch andere Kombinationen von Magnetfeldgradienten und HF-Pulsen möglich. Es sollte klar sein, dass eine Vielzahl von Sequenzen verwendet werden kann, und dass es nur wichtig ist, dass die gewählte Sequenz geeignet ist, um eine bildliche Darstellung der Bereiche des Un- tersuchungsobjekts zu erzeugen, in denen sich das Kontrastmittel angereichert hat.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der Untersu- chungsorganismus eine Untersuchungsperson. Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die HF-Pulse und die Sequenzen derart optimiert, dass ein Kontrast zwischen Knochenmark und Tumoren im Knochenmark erzeugt wird. Tumore können beispielsweise krebserkrankte Zellen oder Karzinome umfassen, oder Metastasen von anderen Geschwülsten des Untersuchungsorganismus. Dieser Kontrast kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass gesundes Knochenmark das Kontrastmittel anreichert, wohingegen Metastasen dem Kontrastmittel nicht zugänglich sind. Bei einer bildgebenden Magnet- resonanzmessung mit einem der hier beschriebenen Verfahren werden die HF-Pulse dann beispielsweise so optimiert, dass nur das mit dem Kontrastmittel angereicherte gesunde Knochenmark dargestellt wird, wohingegen man kein Magnetresonanzsignal von den Metastasen erhält. Durch Vergleich mit einer her- kömmlichen Magnetresonanzaufnahme können so beispielsweise die Metastasen identifiziert werden. Alternativ wäre auch vorstellbar, dass sowohl die Metastasen als auch das gesunde Knochenmark Kontrastmittel anreichern, jedoch in unterschiedlichem Maße, wodurch mittels Optimierung der HF-Pulse ein Kontrast erhalten werden kann. Es ist ebenfalls vorstellbar, dass die Sequenz derart optimiert wird, dass diese beiden Gewebearten aufgrund unterschiedlicher Spinrelaxationszeiten unterschieden werden können. Das Erzeugen eines Kontrasts zwischen Knochenmark und Metastasen im Knochenmark wäre ein entscheidender Vorteil im Rahmen einer medizinischen Diagnose einer Untersuchungsperson. Andererseits können durch selektive Darstellung des Knochenmarks auch Schäden am Knochenmark festgestellt werden. Beispielsweise kann es nach einem Knochenbruch zur Schädigung des Knochenmarks kommen. Eine selek- tive Darstellung des Knochenmarks mit positivem Kontrast ist von großem Vorteil, um diese Schäden zu diagnostizieren oder um den Heilungsverlauf zu begutachten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die HF-Pulse und die Sequenzen derart optimiert, dass anhand der Magnetresonanzbilder eine Entzündung des Knochenmarks erkennbar wird. Eine Entzündung geht im Allgemeinen mit einer An- häufung von Makrophagen einher, welche das Kontrastmittel anreichern. Die HF-Pulse und Sequenzen können nun so optimiert werden, dass eine solche Anhäufung von Makrophagen auf den Magnetresonanzbildern erkennbar wird, was den Vorteil hat, dass auf diese Weise die Entzündung des Knochenmarks festge- stellt werden kann.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Kontrastmittel derart ausgebildet, dass es sich in einem an- deren Organ als dem Knochenmark anreichert, wobei die Magnetresonanzsignale während einer bildgebenden Messung aufgenommen werden, und wobei die Frequenz der HF-Pulse derart eingestellt wird, dass ein Kontrast entsteht zwischen dem Organ, in welchem sich das Kontrastmittel angereichert hat und dem restlichen Körper des Untersuchungsorganismus. Beispielsweise können sich auf Eisenoxid basierende Kontrastmittel mit kleinen Teilchengrößen in der Milz oder in den Lymphknoten einer Untersuchungsperson anreichern. Bei einer bildgebenden Magnetresonanzmessung können die HF-Pulse derart optimiert wer- den, dass die Milz bzw. die Lymphknoten selektiv und mit positivem Kontrast dargestellt werden. Das Organ, in dem sich die Partikel anreichern, kann z.B. mittels der Partikelgröße, der Zusammensetzung der Partikel oder der Oberflächenbe- schichtung der Partikel bestimmt werden.

Eine erfindungsgemäße Magnetresonanzanlage weist einen HF- Pulsgenerator zum Erzeugen von HF-Pulsen, eine Detektoreinheit zum Aufnehmen von durch die HF-Pulse induzierten Magnetresonanzsignalen, und weiterhin eine Steuereinheit auf, die derart ausgestaltet ist, dass sie Frequenz und das Einstrahlen von HF-Pulsen, sowie das Anlegen von Magnetfeldgradienten so steuert, dass die Magnetresonanzanlage Magnetresonanzsignale nach einem der oben genannten Verfahren aufnimmt. Die Steuereinheit kann also die Frequenz und die Bandbreite von HF-Pulsen derart steuern, dass die Knochen eines Untersuchungsobjekts, dem ein Kontrastmittel verabreicht wurde, selektiv und mit positivem Kontrast dargestellt werden. Eine derart ausgestaltete Magnetresonanzanlage hat den Vorteil, dass röntgenähnliche Abbildungen der Knochen des Untersuchungsorganismus erstellt werden können, ohne dass dabei der Untersuchungsorganismus einer Röntgenstrahlung ausgesetzt werden muss. Darüber hinaus ermöglicht eine solche Magnetre- sonanzanlage die Erstellung dreidimensionaler Bilder der Knochen, sowie die Verwendung unterschiedlicher Pulssequenzen zur Kontrastoptimierung.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Zeichnungen anhand bevorzugter Ausführungsformen erläutert .

Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung einer Magnetresonanzanlage, die eine Steuereinheit zum Steuern der Frequenz von eingestrahlten HF-Pulsen aufweist.

Fig. 2 zeigt ein Flussdiagram einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens .

Fig. 3 ist eine schematische Darstellung der bei einer Off-Resonanz-Spinechosequenz eingestrahlten HF- Pulse und angelegten Magnetfeldgradienten.

Fig. 4 zeigt Magnetresonanzbilder, die unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens und einer erfindungsgemäßen Magnetresonanzanlage erstellt wurden.

Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung einer beispielhaften Magnetresonanzanlage 1. Die Magnetresonanzanlage 1 weist einen Magneten 2 und eine HF-Spule 3 auf, in der sich der Untersuchungsorganismus 4 befindet. Der Untersuchungsorganismus 4 weist Knochen 5 auf, die Knochenmark 6 umfassen. Es sei darauf hingewiesen, dass in der schematischen Darstellung der Fig. 1 nur die Komponenten dargestellt sind, die für eine Beschreibung der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nötig sind. Weitere Komponenten der Magnetresonanzanlage, die für deren Betrieb notwendig sind, wie beispielsweise Gradien- tenspulen oder Ähnliches, sind aus Gründen der Übersichtlichkeit nicht dargestellt. Des Weiteren ist zur Veranschaulichung hier der Untersuchungsorganismus 4 nur als ein Gewebeteil mit innenliegendem Knochen 5 und Knochenmark 6 dargestellt. Die Magnetresonanzanlage 1 weist weiterhin eine Steu- ereinheit 7 und einen HF-Pulsgenerator 8 auf, sowie eine Aufnahmeeinheit 9 und eine Rechnereinheit 10. Bei einer herkömmlichen Magnetresonanztomographiemessung wird zunächst eine Kalibrierungsmessung durchgeführt, bei der die Resonanzfrequenz von Protonen im freien Wasser im mit dem Magneten 2 an- gelegten statischen B₀-FeId bestimmt wird (Tuning) . Diese

Frequenz soll hier als Bo-Resonanzfrequenz bezeichnet werden. Durch das Einstrahlen von HF-Pulsen mit dieser Frequenz bei gleichzeitigem Anlegen eines Schichtselektionsgradienten werden bei herkömmlichen Magnetresonanzmessungen beispielsweise Protonen in einer Schicht angeregt, in der die Lamorfrequenz der Protonen mit der Frequenz der eingestrahlten HF-Pulse ü- bereinstimmt . Protonen, die beispielsweise durch ein lokal verändertes Magnetfeld eine andere Lamorfrequenz aufweisen, werden nicht angeregt. Von Bereichen, in denen im Wesentli- chen keine Anregung der Protonen stattgefunden hat, kann auch kein Magnetresonanzsignal aufgenommen werden. Ein solcher Bereich erscheint in einem herkömmlichen Magnetresonanzbild als eine dunkle Stelle (Void) , wird also im Vergleich zu anderen Bereichen des Bildes mit negativem Kontrast dargestellt. Er- findungsgemäß wird ein Kontrastmittel in den Untersuchungsorganismus 4 eingebracht, wobei das Kontrastmittel Partikel aufweist, die sich in den Knochen 5 des Untersuchungsorganismus 4 anreichern. In der hier beschriebenen Ausführungsform werden superparamagnetische Partikel als Kontrastmittel ver- wendet, wie beispielsweise „Supravist^®", das Eisenoxidpartikel mit einer mittleren Größe von ca. 20 nm, die mit einer Hülle aus Carboxyldextran umgeben sind, umfasst. Werden diese Partikel in einen Untersuchungsorganismus eingebracht, wie beispielsweise ein Säugetier, so reichern sie sich hauptsächlich im Knochenmark des Untersuchungsorganismus an, jedoch kann auch eine Anreicherung in anderen Organen erfolgen, wie beispielweise der Leber. Aufgrund des von außen angelegten Bo-Feldes richten sich die magnetischen Momente der superpa- ramagnetischen Partikel aus. Da die superparamagnetischen Partikel permanente magnetische Momente aufweisen, werden diese derart im B₀-FeId ausgerichtet, dass an den Nord- und Südpolen der Partikel das von außen angelegte B₀-FeId ver- stärkt wird, wohingegen es im äquatorialen Bereich der Partikel abgeschwächt wird. Die Partikel des Kontrastmittels werden bevorzugt von Makrophagen aufgenommen. Da die Makrophagen relativ homogen im Knochenmark verteilt sind, liegt nach Gabe des Kontrastmittels auch eine im Wesentlichen homogene Ver- teilung der Partikel im Knochenmark vor. Da nur eine geringe Konzentration von Kontrastmittel eingebracht wird, werden im Allgemeinen keine Partikelagglomerate gebildet, die größer sind als die Voxelgröße einer nachfolgenden bildgebenden Magnetresonanzmessung. Werden nun HF-Pulse mit der B₀- Resonanzfrequenz eingestrahlt, so werden Protonen in den Bereichen, in denen das angelegte B₀-Magnetfeld durch die superparamagnetischen Partikel verändert wurde, nicht angeregt. Bei einer herkömmlichen bildgebenden Messung würde man auf der Abbildung einen dunklen Bereich an der Stelle des mit Kontrastmittel angereicherten Knochenmarks erhalten. Bei der hier beschriebenen Ausführungsform der Erfindung steuert die Steuereinheit 7 die Einstrahlung von HF-Pulsen jedoch auf eine Weise, das HF-Pulse eingestrahlt werden, die Protonen anregen, die sich in einem Bereich vorbestimmter Feldstärke des von den Partikeln des Kontrastmittels erzeugten Magnetfelds befinden. Die Steuereinheit 7 erreicht das, indem sie die Frequenz der eingestrahlten HF-Pulse gegenüber der B₀- Resonanzfrequenz verschiebt (Frequenzoffset) . Bei einem B₀- FeId von 1,5 Tesla und einer B₀-Resonanzfrequenz von ca. 63 MHz kann der Frequenzoffset beispielsweise 1000 Hz betragen. Beim Einstrahlen von HF-Pulsen mit einer solchen Frequenz werden also Protonen angeregt, deren Lamorfrequenz gegenüber der Lamorfrequenz von Protonen im unveränderten B₀-FeId um 1000 Hz verschoben ist. Für den Fachmann sollte klar sein, dass wenn von Frequenz gesprochen wird, immer eine mittlere Frequenz gemeint ist, da ein HF-Puls immer eine gewisse Bandbreite aufweist. Die superparamagnetischen Partikel im Kno- chenmark verstärken also das von außen angelegte B₀-FeId in einem Bereich, so dass die Lamorfrequenz der Protonen in diesem Bereich erhöht ist, und mit der Frequenz der eingestrahlten HF-Pulse übereinstimmt, wobei der Bereich der Übereinstimmung durch die HF-Pulsfrequenz und Bandbreite festgelegt wird. Bei einer größeren Frequenzverschiebung werden also Protonen angeregt, die sich näher an den superparamagnetischen Partikeln finden, da dort die Magnetfeldänderung größer ist. Jedoch ist an dieser Stelle auch der Gradient des Magnetfelds der superparamagnetischen Partikel größer, wodurch nur ein geringes Volumen von Protonen die Resonanzbedingung erfüllt, und somit angeregt wird. Hingegen werden bei einer geringeren Frequenzverschiebung Protonen angeregt, die weiter von den superparamagnetischen Partikeln entfernt sind, wodurch ein größeres Volumen von Protonen angeregt wird, da kleinere Magnetfeldgradienten des von den superparamagnetischen Partikeln verursachten Magnetfelds vorherrschen. Die genaue Position des Bereichs, in dem Protonen angeregt werden, ist hier nicht von Bedeutung, da die Partikelgröße bzw. die Größe von Partikelagglomeraten wesentlich kleiner ist als die Voxelgröße. Außerdem hängt der Bereich von der genauen Verteilung der Partikel ab. Im Allgemeinen kann aber davon ausgegangen werden, dass Protonen in einem Abstand zwischen 0 bis 100 nm zu einem Partikel angeregt werden. Die Frequenz, mit der die Steuereinheit 7 eine Einstrahlung von HF-Pulsen veranlasst, hängt von der jeweiligen Untersuchung ab, für die Magnetresonanzanlage 1 verwendet wird. Um eine spezifische Darstellung des Knochenmarks, in dem sich das Kontrastmittel angereichert hat, zu erreichen, sollte die minimale Frequenzverschiebung jedoch dermaßen gewählt werden, dass keine Pro- tonen angeregt werden, die außerhalb des Knochenmarks liegen. Der Frequenzoffset sollte nicht zu hoch sein, da sonst nur Protonen in einem relativ geringen Volumen angeregt werden, jedoch sollte er auch nicht zu niedrig sein, da sonst Proto- nen angeregt werden, die sich außerhalb des Knochenmarks befinden. Grund dafür sind Inhomogenitäten in dem statischen B₀-FeId, aufgrund derer bereits ein Spektrum an unterschiedlichen Lamorfrequenzen vorliegt. Vorzugsweise liegt der Fre- quenzoffset in einem Bereich von 0,6 bis 5 kHz pro Tesla.

Neben der Einstrahlung von HF-Pulsen steuert die Steuereinheit 7 auch das Anlegen von Magnetfeldgradienten. Einem Fachmann auf dem Gebiet der Magnetresonanztomographie ist eine Vielzahl von Sequenzen aus HF-Pulsen und Magnetfeldgradienten bekannt, die eingestrahlt oder angelegt werden, um eine bildgebende Magnetresonanzmessung durchzuführen. Ein Großteil dieser Sequenzen kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren und der erfindungsgemäßen Magnetresonanzanlage verwendet werden. Da diese Sequenzen nach dem Stand der Technik bekannt sind, soll hier auf eine ausführliche Beschreibung verzichtet werden. Die Ausführungsbeispiele werden anhand einer einfachen Spinechosequenz beschrieben, deren Pulsfolge nachstehend genauer erläutert wird. Die Steuereinheit 7 steuert also den Magneten 2 und den HF-Pulsgenerator 8 derart, dass nur Protonen des Untersuchungsorganismus 4 angeregt werden, die sich im Knochenmark 6 des Untersuchungsorganismus befinden, in welchem das Kontrastmittel angereichert ist, wobei die HF- Pulse und die Gradienten derart geschaltet werden, dass ein Spinecho von der Aufnahmeeinheit 6 aufgenommen wird. Da nur Protonen im Bereich des Knochenmarks angeregt wurden, werden auch nur Spinechomagnetresonanzsignale aus diesem Bereich empfangen. Eine Ortskodierung der Magnetresonanzsignale kann beispielsweise durch eine Fouriercodierung in x-Richtung und eine Phasencodierung in y-Richtung erfolgen, wobei ein Projektionsbild erstellt wird. Die von der Aufnahmeeinheit 9 aufgenommenen Daten werden an eine Rechnereinheit 10 weitergeleitet, in der mittels Fouriertransformationen das Magnetresonanzbild errechnet wird. Da nur Magnetresonanzsignale vom Knochenmark 6 des Untersuchungsorganismus 4 aufgenommen wurden, zeigt ein solches Magnetresonanzbild nur das Knochenmark 6 des Untersuchungsorganismus 4 in positivem Kontrast. Mit der Magnetresonanzanlage 1 kann also eine spezifische Dar- Stellung des Knochenmarks 6 erfolgen. Dadurch wird eine genaue Betrachtung des Knochenmarks 6 ermöglicht, ohne störende Beeinflussung durch umliegendes Gewebe. Durch diese Selektivität kann beispielsweise ein Projektionsbild des gesamten Knochenmarks eines Bereichs eines Untersuchungsorganismus erstellt werden, was bei einer Abbildung weiterer Gewebearten nicht möglich wäre. Diese spezifische Art der Darstellung ist sehr vorteilhaft für medizinische Diagnostik, beispielsweise um Schäden am Knochenmark oder krebsartige Veränderungen des Knochenmarks festzustellen. Wie bereits erwähnt wurde, gibt es Unterschiede in der Aufnahme des Kontrastmittels zwischen gesunden Zellen des Knochenmarks und Metastasen im Knochenmark. Eine spezifische Darstellung des Knochenmarks mit positivem Kontrast ist für ein Auffinden solcher Metastasen sehr vorteilhaft.

Fig. 2 zeigt ein Flussdiagram einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens. In einem ersten Schritt 21 wird ein Kontrastmittel in einen Untersuchungsorganismus einge- bracht. Vorzugsweise geschieht das Einbringen des Kontrastmittels durch intravenöse Infusion, es kann aber auch durch Injektion oder durch orale Aufnahme eingebracht werden. Vorzugsweise werden superparamagnetische Eisenoxidteilchen als Kontrastmittel verwendet, wobei diese Teilchen mit verschie- denen Partikelgrößen und verschiedenen Oberflächenbeschich- tungen erhältlich sind. Die Wahl des Kontrastmittels hängt von der jeweiligen Aufgabenstellung der Magnetresonanzuntersuchung ab. Wichtig ist nur, dass das Kontrastmittel derart ausgebildet ist, dass es sich in einem nächsten Schritt 22 in den Knochen des Untersuchungsorganismus anreichert. Die Anreicherung findet dabei im Knochenmark und genauer in im Knochenmark befindlichen Makrophagen statt. Kontrastmittel einer solchen Art sind beispielsweise aus den Druckschriften D2 und D3 bekannt. In einem Kaninchen kann beispielsweise eine er- höhte Konzentration des Kontrastmittels im Knochenmark bereits eine halbe Stunde nach Einbringen des Kontrastmittels festgestellt werden. Bis zu anderthalb Stunden nach Gabe des Kontrastmittels steigt die Konzentration im Knochenmark an, und verbleibt auf einem erhöhten Niveau noch bis 24 Stunden danach. Anschließend wird es durch biologische Prozesse wieder abgebaut. Die hier genannten Zeiten sind beispielhafte Werte, sie können sich je nach Kontrastmittel und Untersu- chungsorganismus ändern. Während der Zeiten einer erhöhten Kontrastmittelkonzentration im Knochenmark kann eine bildgebende Magnetresonanzmessung vorgenommen werden. Der Untersuchungsorganismus wird dafür in der Magnetresonanzanlage angeordnet, und in einem weiteren Schritt 23 wird ein Magnetfeld angelegt. Dieses ist im Allgemeinen ein statisches Bo-FeId. Sobald das Magnetfeld angelegt wird richten sich in Schritt 24 die magnetischen Momente der superparamagnetischen Partikel im Magnetfeld aus. Die Partikel stellen magnetische Dipole dar, deren Feld dem von außen angelegten Feld überlagert wird. Dadurch wird das B₀-Magnetfeld lokal in Nähe der Partikel geändert. Magnetische Felder sind natürlich langreichwei- tig, jedoch ist die Änderung des Magnetfelds durch die superparamagnetischen Partikel nur in einem lokal sehr begrenzten Bereich signifikant. Beispielsweise sind Magnetfeldänderun- gen, die von 20 nm Durchmesser superparamagnetischen Eisenoxidpartikeln in einem 1,5 Tesla B₀-FeId erzeugt werden, für das hier beschriebene Verfahren nicht mehr relevant, wenn sie weiter als 1 μm von den Partikeln entfernt sind, da dann die Magnetfeldänderung zu schwach wird. Durch Agglomeration von Partikeln des Kontrastmittels können jedoch stärkere Magnetfelder erzeugt werden, die somit auch weiter reichend signifikante Änderungen verursachen können. Solange diese Agglome- rate jedoch kleiner als die Voxelgröße einer bildgebenden Messung sind, ist die weiter reichende Veränderung des ange- legten Magnetfelds für das Verfahren nicht nachteilig. Wie bereits erwähnt werden Konzentration von Kontrastmittel verwendet, die eine im Wesentlichen homogene Verteilung der Partikel im Knochenmark bewirken, so dass es zu keiner wesentlichen Agglomeration der Partikel kommt.

In einem weiteren Schritt 25 werden HF-Pulse eingestrahlt. Die Pulse werden dabei nicht mit der B₀-Resonanzfrequenz eingestrahlt, sondern mit einer Frequenz, die gegenüber der BQ- Resonanzfrequenz um beispielsweise 1 kHz verschoben ist. Eine solche Frequenzverschiebung beim Einstrahlen kann beispielsweise durch eine fortlaufende Phasenveränderung der eingestrahlten HF-Pulse erreicht werden. HF-Pulse mit einer sol- chen Frequenz regen Protonen an, deren Lamorfrequenz gegenüber ihrer Lamorfrequenz in einem unveränderten Bo-FeId um dieselbe Frequenz verschoben ist. Es handelt sich dabei um Protonen, deren Magnetresonanzfrequenz durch die Anreicherung der magnetischen Dipole darstellenden superparamagnetischen Partikel verändert wurde. Bei Einstrahlen von HF-Pulsen mit einem positiven Frequenzoffset werden vorzugsweise Bereiche in der Nähe des Nord- und Südpols der Partikel des Kontrastmittels angeregt, wohingegen bei einem negativen Frequenzoffset Protonen in Bereichen um die Äquatorialebene der Partikel angeregt werden. Die HF-Pulse werden im Rahmen von typischen Magnetresonanzsequenzen eingestrahlt, wie beispielsweise einer Spinechosequenz, bei der 90°- und 180 °-HF-Pulse eingestrahlt werden. Um die Messzeit zu optimieren können auch Pulse mit sowohl positivem als auch negativem Frequenzoffset eingestrahlt werden. Jedoch ist ein positiver Frequenzoffset in der Regel besser geeignet, da bei einer gleichen Frequenzverschiebung ein größeres Volumen von Protonen angeregt wird, als bei einem negativen Offset. Wie bereits erwähnt sollte ein minimaler Frequenzoffset, beispielsweise 0,65 kHz pro Tesla, nicht unterschritten werden, da sonst Protonen angeregt werden, die sich nicht in Bereichen befinden, in denen sich das Kontrastmittel angereichert hat. Höhere Frequenzverschiebungen, wie beispielsweise 5 kHz pro Tesla, sind ebenfalls nicht vorteilhaft, da dann das Volumen von Protonen, die angeregt werden, wesentlich kleiner wird, wodurch auch das Magnetresonanzsignal stark abgeschwächt wird. Vor oder nach dem Einstrahlen der HF-Pulse können Magnetfeldgradienten geschaltet werden, um beispielsweise eine Phasencodierung der präzidierenden Protonenspins zu erreichen. Nach dem Einstrah- len der HF-Pulse folgt mit dem Schritt 26 das Aufnehmen von

Magnetresonanzsignalen. Der Zerfall der Anregungszustände der Protonen wird mit einer Empfangsspule aufgezeichnet, die sowohl als eine eigene Einheit vorhanden sein kann, als auch mit der HF-Spule 3 identisch sein kann. Da das hier beschriebene Verfahren vorzugsweise mit einer Spinechosequenz verwendet wird, werden die Magnetresonanzsignale im Allgemeinen nach dem Einstrahlen eines 180°-Pulses aufgenommen. Während dem Aufnehmen der Magnetresonanzsignale kann beispielsweise ein Magnetfeldgradient in x-Richtung geschaltet werden, um eine Fouriercodierung in x-Richtung zu erreichen. Der gewünschte Kontrast sowie die gewünschte Art der Bildgebung, beispielsweise Erstellung von Projektionsbildern oder 3D- Schichtbildern, bestimmt die genaue Abfolge der HF-Pulse und Magnetfeldgradienten. Im Wesentlichen werden nur Magnetresonanzsignale von Protonen aufgenommen, die durch die HF-Pulse angeregt wurden. Bei einer Aufnahme von Magnetresonanzsignalen zur Bildgebung werden also die Protonen gezielt darge- stellt, deren Resonanzfrequenz aufgrund der Anreicherung des Kontrastmittels gegenüber der Bo-Resonanzfrequenz um den Frequenzoffset der eingestrahlten HF-Pulse verschoben wurde. Es werden also nur Protonen im Knochenmark dargestellt, in welchem sich das Kontrastmittel angereichert hat, Protonen im übrigen Gewebe werden nicht angeregt und erzeugen kein Bildsignal. Aus den aufgenommenen Magnetresonanzsignalen werden je nach Codierung durch Fouriertransformationen Bilder erzeugt, beispielsweise in Projektion oder dreidimensional. Mit diesem Verfahren erzeugte Magnetresonanzbilder zeigen eine selektive Darstellung des Knochenmarks mit positivem Kontrast, ohne dass dabei umliegendes Gewebe dargestellt wird. Eine solche Darstellung ist sehr vorteilhaft für eine medizinische Diagnose, wie beispielsweise die Diagnose von Schäden des Knochenmarks oder von Knochenmarkmetastasen. Es sollte klar sein, dass das hier beschriebene Verfahren weitere

Schritte umfasst, die hier nicht explizit angegeben sind, die aber einem Fachmann auf dem Gebiet der Magnetresonanztomographie geläufig sind. Dazu zählt beispielsweise das Positionieren einer Untersuchungsperson auf einem Liegetisch, Einfahren des Liegetisches in die Magnetresonanzanlage, das Durchführen von Justagemessungen, das Anbringen von speziellen Spulen, wie beispielsweise Kopfsendeempfangsspulen oder Ähnliche, das wiederholte Einstrahlen von HF-Pulsen und Anlegen von Magnet- feldgradienten, sowie Aufnehmen von Magnetresonanzsignalen, das Auswerten der Magnetresonanzsignale, und andere Schritte, die hier nicht weiter erwähnt werden sollen.

Im Nachfolgenden soll anhand von Fig. 3 eine typische Magnetresonanzsequenz zur Bildgebung mit dem hier beschriebenen Verfahren erläutert werden. Fig. 3 zeigt fünf Diagramme, wobei das Diagramm mit der Bezeichnung HF die Einstrahlung von HF-Pulsen darstellt, die Diagramme mit der Bezeichnung G_x, G_y und G_z die Abfolge des Anlegens von Magnetfeldgradienten in x- bzw. y- bzw. z-Richtung darstellen, und das Diagramm mit der Bezeichnung ADC-Signal das Zeitfenster darstellt, in dem ein Magnetresonanzsignal aufgenommen wird. Die x-Achse der Diagramme bezeichnet die Zeit, die y-Achse bezeichnet die Größe der jeweiligen Variablen, wobei beide Achsen beliebig skalierbar sind, da es sich hier nur um eine schematische Darstellung handelt. Demgemäß sind auch die Formen der eingezeichneten Kurven nur als repräsentative schematische Darstellungen der wirklichen Kurvenformen zu verstehen. Die hier gezeigte Sequenz ist eine Sequenz, die beispielsweise im Rahmen der Schritte 25 und 26 des Verfahrens durchgeführt wird. Die Sequenz beginnt mit dem Anlegen von Magnetfeldgradienten in x-Richtung 33 und in y-Richtung 36. Diese so genannten Spoiler-Gradienten haben die Funktion, eine verbliebene Mag- netisierung einer vorangegebenen Sequenz zu dephasieren. Es wird nun ein 90°-HF-Puls 31 eingestrahlt, der eine Transversalmagnetisierung der um das B₀-FeId präzidierenden Protonenspins verursacht. Wie bereits oben erläutert, wird dieser HF-Puls mit einem Frequenzoffset eingestrahlt, so dass nur die Magnetisierung der Protonen geändert wird, die in einem Bereich vorbestimmter Feldstärke des durch die Partikel des Kontrastmittels erzeugten Magnetfelds angeordnet sind. Die Transversalmagnetisierung beginnt nun durch Spin-Spin- Wechselwirkung und Magnetfeldinhomogenitäten auseinander zu laufen. Um ein Spinechosignal zu erzeugen wird ein 180°-HF-

PuIs eingestrahlt, der die Magnetisierung in der xy-Ebene umklappt, wodurch die auseinanderlaufenden Protonenspins nun teilweise wieder zusammenlaufen und rephasieren, um anschlie- ßend erneut zu dephasieren. Dieser Prozess induziert das Magnetresonanzsignal in der Empfängerspule, es wird während dem Zeitfenster 40 aufgenommen. Vor dem Einstrahlen des 180°-HF- Pulses 32 werden Magnetfeldgradienten 34, 37 und 38 in x-, y- und z-Richtung angelegt. Der Gradient in x-Richtung 34 ist ein Dephasiergradient . Während des Auslesens des Magnetresonanzsignals 40 wird ebenfalls ein Gradient in x-Richtung 35 angelegt, um eine Fouriercodierung in x-Richtung zu erreichen. Durch diesen Gradienten findet ebenfalls eine Dephasie- rung der Spins statt. Um diese so gering wie möglich zu halten werden die Spins zunächst mit dem Gradienten 34 leicht dephasiert, so dass sie in der Mitte des Gradienten 35 wieder rephasieren. Der Gradient in y-Richtung 37 ist ein Phasenco- diergradient . Seine Stärke bzw. Dauer wird in einer vorbe- stimmten Anzahl aufeinanderfolgender Sequenzen verändert, um eine Phasencodierung in y-Richtung zu erhalten. Die Gradienten in z-Richtung 38 und 39 sind von gleicher Größe und Dauer. Sie sind ebenfalls Spoiler-Gradienten, um eine verbleibende Restmagnetisierung des 90 °-HF-Pulses, die nicht durch den 180°-HF-Puls umgeklappt wurde, zu dephasieren. Eine solche verbleibende Magnetisierung wäre ansonsten als FID-Signal in dem Magnetresonanzsignal enthalten, und würde die Bildge- bung stören. Die Dephasierung durch den ersten Gradienten 38 wird nach dem 180°-HF-Puls durch den zweiten Gradienten 39 wieder rückgängig gemacht. Die hier beschriebene Sequenz ist eine Sequenz zur Erzeugung eines Projektionsbilds, da keine Schichtselektionsgradienten oder Phasencodiergradienten in z- Richtung angelegt werden. Es kann jedoch ohne weiteres auch eine Phasencodierung in z-Richtung erfolgen, um ein dreidi- mensionales Bild zu erhalten. Darüber hinaus ist es vorstellbar, das Verfahren mit anderen bildgebenden Sequenzen, wie beispielsweise Turbospinechosequenzen anzuwenden. Ebenfalls können Sequenzen verwendet werden, bei denen die Frequenz der HF-Pulse sowohl mit positiven als auch mit negativen Frequen- zoffsets beaufschlagt wird. Wichtig dabei ist nur, dass die Sequenzen und die Pulsfrequenzen derart gewählt werden, dass die Bereiche des Untersuchungsorganismus, in denen sich das Kontrastmittel angereichert hat, selektiv und mit positivem Kontrast dargestellt werden.

Fig. 4 zeigt Magnetresonanzbilder in Projektion, die mit ei- ner Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens aufgenommen wurden. Es sind drei in-vivo-Projektionsbilder des Knochenmarks eines Kaninchens in verschiedenen Positionen dargestellt. Als Kontrastmittel wurden superparamagnetische Eisenoxid-Partikel verwendet. Die Bilder wurden mit 100 μmol Eisen pro kg Körpergewicht aufgenommen. Jedoch konnten ähnliche Bilder auch mit einer Konzentration von 10 μmol/kg aufgenommen werden. Für humanmedizinische Anwendungen könnte eine geeignete Konzentration bei beispielsweise bei 25 bis 50 μmol/kg liegen. Auf den Bildern ist das Knochenmark des Ka- ninchens deutlich erkennbar, wohingegen umliegendes Gewebe nicht dargestellt wird. Das Knochenmark wird hier also selektiv und mit positivem Kontrast dargestellt. Es ist ein sehr guter Kontrast zwischen dem Knochenmark und dem restlichen Gewebe des Kaninchens vorhanden. Eine solche Darstellung er- möglicht eine genauere Diagnose von Schäden des Knochenmarks. Beispielsweise können Verletzungen des Knochenmarks oder Metastasen im Knochenmark kenntlich gemacht werden. Entzündungen des Knochenmarks sollten sich auf diese Weise ebenfalls feststellen lassen, da eine Entzündung üblicherweise mit ei- ner Erhöhung der Makrophagenanzahl einhergeht, und da

Makrophagen die Zellen sind, die vornehmlich das Kontrastmittel anreichern. Somit sollte eine Entzündung des Knochenmarks an einer Erhöhung des Magnetresonanzsignals erkennbar sein. Auch kann auf diese Weise eine Schädigung der Knochenstruktur erkennbar gemacht werden. Solch eine Schädigung geht ebenfalls mit einer vermehrten Ansammlung von Makrophagen einher, die sodann mit der hier beschriebenen Methode selektiv und mit gutem Kontrast sichtbar gemacht werden können. Ebenfalls kann das Verfahren bei einer Knochenmarktransplantation hilf- reich sein. Das Verfahren ist sowohl für eine Diagnose vor der Knochenmarkentnahme von dem Spender geeignet, als auch für eine Überwachung der Regeneration des Knochenmarks beim Empfänger des Transplantats. Darüber hinaus kann die vorlie- gende Erfindung zur Detektion von bestrahlungsbedingten funktionellen Veränderungen des Endothels oder der Makrophagenak- tivität verwendet werden.

Neben der Anreicherung im Knochenmark kann es auch zu einer Anreicherung des Kontrastmittels in anderen Organen des Untersuchungsorganismus kommen. Mit entsprechenden Kontrastmitteln kann z.B. durch Modifikation der Oberfläche eine solche Anreicherung gezielt gefördert werden. Somit ist ebenfalls vorstellbar, dass mit dem hier beschriebenen Verfahren andere Organe eines Untersuchungsorganismus selektiv und mit positivem Kontrast dargestellt werden. Aufgrund der unterschiedlichen Gewebeeigenschaften kann es jedoch dazu kommen, dass sich trotz Anreicherung des Kontrastmittels ein Organ nicht darstellen lässt. So ist es beispielsweise bekannt, dass sich superparamagnetische Eisenoxidpartikel auch in der Leber anreichern, ohne dort jedoch entsprechende Magnetresonanzsignale zu erzeugen. Gründe hierfür können beispielsweise die Verteilung der Kontrastmittelpartikel, oder die spezifischen Zerfallszeiten einer angeregten Magnetisierung sein. Eine solche Anreicherung, die keine bildgebenden Signale verursacht, beeinträchtigt jedoch die technische Durchführbarkeit des hier beschriebenen Verfahrens nicht. Für die Durchführung des Verfahrens ist es nicht wichtig, in welchen anderen Kör- perbereichen des Untersuchungsorganismus sich Partikel des

Kontrastmittels anreichern, solange diese mit den verwendeten HF-Pulsen keine Magnetresonanzsignale erzeugen, und solange eine Anreicherung des Kontrastmittels im Knochenmark stattfindet, die groß genug ist, um Magnetresonanzsignale mit gu- tem Kontrast zu erzeugen.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Aufnahme von Magnetresonanzsignalen, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: - Einbringen eines Kontrastmittels in einen Untersuchungsorganismus (4), der Knochen (5) aufweist, wobei das Kontrastmittel Partikel aufweist, die sich in den Knochen (5) des Untersuchungsorganismus (4) anreichern, und wobei die Partikel ein von außen angelegtes Magnetfeld verändern,

Einstrahlen von HF-Pulsen (31, 32), wobei die HF-Pulse (31, 32) eine Frequenz aufweisen, die mit der Magnetresonanzfrequenz von Protonen in einem vorbestimmten Bereich des von außen angelegten durch die Partikel verän- derten Magnetfeldes übereinstimmt,

Aufnehmen von durch die HF-Pulse (31, 32) induzierten MagnetresonanzSignalen .

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel superparamagnetische Partikel umfasst.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel paramagnetische Partikel umfasst.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel des Kontrastmittels Eisenoxid aufweisen.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel derart ausgebildet ist, dass es sich im Knochenmark (6) anreichert.

6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel magnetische Momente aufwei- sen und derart ausgebildet sind, dass ein äußeres angelegtes Magnetfeld die magnetischen Momente der Partikel ausrichtet, wobei ein Magnetfeld erzeugt wird, welches das angelegte Mag- netfeld derart überlagert, dass es mindestens in einigen Bereichen verstärkt oder abgeschwächt wird.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Bereich, in dem Protonen angeregt werden, bestimmt wird mittels des Frequenzunterschieds der eingestrahlten HF-Pulse (31, 32) zur Resonanzfrequenz von Protonen im freien Wasser im unveränderten Bo-FeId und der Bandbreite der HF-Pulse.

8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die eingestrahlten HF-Pulse (31, 32) eine solche Frequenz aufweisen, dass mittels der HF-Pulse (31, 32) Protonen angeregt werden, die sich in einem Bereich vor- bestimmter Feldstärke des von den Partikeln erzeugten Magnetfeldes befinden.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die eingestrahlten HF-Pulse (31, 32) ei- ne Frequenz aufweisen, die 600-5000 Hz/T höher oder niedriger ist als die Resonanzfrequenz von Protonen in freiem Wasser.

10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel intravenös verab- reicht wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel durch Injektion oder oral verabreicht wird.

12. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Frequenz der HF-Pulse (31, 32) derart optimiert wird, dass die Magnetresonanzsignale von Bereichen des Untersuchungsorganismus (4), in denen sich das Kon- trastmittel angereichert hat, höher sind als die Magnetresonanzsignale von den restlichen Bereichen des Untersuchungsorganismus (4) .

13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnetresonanzsignale während einer bildgebenden Messung aufgenommen werden, wobei aufgrund des in den Knochen (5) angereicherten Kontrastmittels ein Kon- trast zwischen den Knochen (5) und dem restlichen Körper des Untersuchungsorganismus (4) entsteht.

14. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnetresonanzsignale während einer bildgebenden Messung aufgenommen werden, bei der Sequenzen von Magnetfeldgradienten (33-39) und HF-Pulsen (31, 32) angelegt beziehungsweise eingestrahlt werden.

15. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnetresonanzsignale während einer

Spinechosequenz aufgenommen werden.

16. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass aus den aufgenommenen Magnetresonanzsig- nalen mittels einer 2D- oder 3D-Fouriercodierung Bilder erzeugt werden.

17. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Untersuchungsorganismus (4) eine Un- tersuchungsperson ist.

18. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche und Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die HF-Pulse (31, 32) und die Sequenzen derart optimiert werden, dass ein Kontrast zwischen Knochenmark (6) und Tumoren im Knochenmark erzeugt wird.

19. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche und Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die HF-Pulse (31, 32) und die Sequenzen derart optimiert werden, dass anhand der Magnetresonanzbilder Schäden am Knochenmark (6) erkennbar werden .

20. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche und Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die HF-Pulse (31, 32) und die Sequenzen derart optimiert werden, dass anhand der Magnetresonanzbilder eine Entzündung des Knochenmarks (6) er- kennbar wird.

21. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel derart ausgebildet ist, dass es sich in einem anderen Organ als dem Knochenmark (6) anreichert, wobei die Magnetresonanzsignale während einer bildgebenden Messung aufgenommen werden, und wobei die Frequenz der HF-Pulse (31, 32) derart eingestellt wird, dass ein Kontrast entsteht zwischen dem Organ, in welchem sich das Kontrastmittel angereichert hat und dem restlichen Körper des Untersuchungsorganismus (4).

22. Magnetresonanzanlage, die aufweist: einen HF-Pulsgenerator (8) zum Erzeugen von HF-Pulsen (31 3? 1 - eine Aufnahmeeinheit (9) zum Aufnehmen von durch die HF- Pulse (31, 32) induzierten Magnetresonanzsignalen, weiterhin gekennzeichnet durch eine Steuereinheit (7), die derart ausgestaltet ist, dass sie die Frequenz und das Einstrahlen von HF-Pulsen (31, 32), sowie das Anlegen von Mag- netfeldgradienten (33-39) so steuert, dass die Magnetresonanzanlage (1) Magnetresonanzsignale gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21 aufnimmt.