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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Spezifikation bezieht sich allgemein auf die Magnetresonanztomographie und insbesondere auf ein System bzw. Verfahren zur Erzeugung von Bildkontrasten in der Magnetresonanztomographie.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Im Bereich Medizin sind Bildgebung und Bildführung ein wichtiger Bestandteil der klinischen Versorgung. Von der Diagnose und Überwachung der Erkrankung über die Planung des chirurgischen Ansatzes, hin bis zur Durchführung bei Verfahren und Nachbeobachtungen, nachdem das Verfahren abgeschlossen ist, liefert Bildgebung und Bildführung effektive und vielfältige Behandlungsansätze für eine Vielzahl von Verfahren einschließlich Chirurgie und Strahlentherapie. Gezielte Stammzellen-Abgabe, adaptive Chemotherapie-Regime und Strahlentherapie sind nur einige Beispiele für Verfahren, die eine bildgebende Anleitung im medizinischen Bereich nutzen.
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Fortgeschrittene Bildgebungsmodalitäten wie z. B. Magnetresonanztomographie (»MRT«) führten zu verbesserten Raten und Genauigkeit der Erkennung, Diagnose und Bereitstellung bei verschiedenen Bereichen der Medizin einschließlich Neurologie, wo die Bildgebung von Krankheiten wie Hirntumor, Schlaganfall, Intrazerebrale Blutung (»ICB«) und neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer durchgeführt werden. Als Bildgebungsmodalität ermöglicht das MRT eine dreidimensionale Visualisierung von Gewebe mit hohem Kontrast in Weichgewebe, ohne Verwendung ionisierender Strahlung. Diese Modalität wird oft in Verbindung mit anderen Modalitäten wie Ultraschall (»US«), Positronen-Emissions-Tomographie (»PET«) und Computer-Röntgen-Tomographie (»CT«) verwendet, indem man das gleiche Gewebe mit den verschiedenen physikalischen Prinzipien der jeweiligen Modalität untersucht. CT wird häufig verwendet, um Knochenstrukturen und Blutgefäße zu visualisieren, wenn sie in Verbindung mit einem intravenösen Mittel, wie z. B. einem jodierten Kontrastmittel, verwendet werden. MRT kann auch unter Verwendung eines ähnlichen Kontrastmittels, wie eines intravenösen Gadolinium-basierten Kontrastmittels, durchgeführt werden, das pharmakokinetische Eigenschaften aufweist, die die Visualisierung von Tumoren und den Abbau der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen. Diese Lösungen von Multimodalitäten können unterschiedliche Kontrastgrade zwischen verschiedenen Gewebetypen, Gewebefunktion und Krankheitszuständen liefern. Bildgebungmodalitäten können in Isolation verwendet werden, oder in Kombination zur besseren Differenzierung und Diagnose von Krankheiten.
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In der Neurochirurgie werden zum Beispiel Hirntumore typischerweise durch einen offenen, von der Bildgebung geführten Kraniotomieansatz entfernt. Die in diesen Lösungen gesammelten Daten bestehen typischerweise aus CT-Scans mit einem assoziierten Kontrastmittel wie einem jodierten Kontrastmittel sowie MRT-Scans mit einem assoziierten Kontrastmittel wie Gadolinium-Kontrastmittel. Zudem wird die optische Bildgebung oft in Form eines Mikroskops verwendet, um die Grenzen des Tumors von gesundem Gewebe zu unterscheiden, das als die periphere Zone bekannt ist. Die Verfolgung von Instrumenten relativ zum Patienten und die dazugehörigen Bilddaten werden oft auch über externe Hardwaresysteme wie mechanische Arme oder Hochfrequenz- oder optische Verfolgungsvorrichtungen erreicht. Als Set werden diese Geräte üblicherweise als chirurgische Navigationssysteme bezeichnet.
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Die Verbindung zwischen Bildgebung von immunologischer Reaktion und Therapie ist entscheidend für die Verwaltung der Behandlung in einer Reihe von Bereichen, wie Onkologie, MS Läsionen, Schlaganfall Penumbra, traumatische Hirnverletzung usw. Es ist daher wünschenswert, die natürliche Immunreaktion auf einen Tumor oder ein Trauma zu beobachten, sowie die durch die Therapie vermittelte Immunreaktion, wie beispielsweise eine erhöhte oder verminderte Immunreaktion als Folge einer Tumor- oder Hirnverletzungstherapie. Makrophagen spielen eine Schlüsselrolle bei der immunologischen Reaktion. Daher würde die Möglichkeit, die Makrophagenaktivität in vivo abzubilden und zu verfolgen, einen großen Einblick in die immunologische Antwort des Körpers geben.
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Nuklearmagnetische Resonanz(NMR)-Bildgebung, oder Magnetresonanztomographie (MRT) wie sie allgemein bekannt ist, ist eine nicht-invasive Bildgebungsmodalität, die hochauflösende, kontrastreiche Bilder des Innenraums eines Probanden erzeugen kann. MRT beinhaltet die Abfrage der kernmagnetischen Momente einer Probe, die in einem starken Magnetfeld mit Hochfrequenz(HF)-Magnetfeldern platziert ist. Während des MRT wird der Proband, typischerweise ein menschlicher Patient, in die Bohrung einer MRT-Maschine gelegt und einem gleichförmigen statischen polarisierenden Magnetfeld B0 unterworfen, das durch einen Polarisationsmagneten erzeugt wird, der in der MRT-Maschine untergebracht ist. Hochfrequenz(HF)-Pulse, die durch HF-Spulen erzeugt werden, die in der MRT-Maschine gemäß einem bestimmten Lokalisierungsverfahren untergebracht sind, werden typischerweise verwendet, um das Zielgewebe des Patienten zu scannen. MRT-Signale werden durch angeregte Kerne im Zielgewebe in den Intervallen zwischen aufeinanderfolgenden HF-Impulsen abgestrahlt und von den HF-Spulen erfasst. Während der MRT-Signalerfassung werden Gradientenmagnetfelder schnell umgeschaltet, um das einheitliche Magnetfeld an lokalisierten Bereichen zu verändern, wodurch eine räumliche Lokalisierung von MRT-Signalen ermöglicht wird, die von ausgewählten Scheiben des Zielgewebes abgestrahlt werden. Die erfassten MRT-Signale werden wiederum digitalisiert und verarbeitet, um Bilder der Zielgewebsscheiben unter Verwendung einer von vielen bekannten Methoden zu rekonstruieren.
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Wenn eine Substanz, wie menschliches Gewebe, dem statischen polarisierenden Magnetfeld B0 unterworfen wird, versuchen die einzelnen magnetischen Momente der Spins im Gewebe sich mit dem statischen polarisierenden Magnetfeld B0 auszurichten, aber präzedieren das statische polarisierende Magnetfeld B0 zufällig bei ihrer charakteristischen Larmor-Frequenz. Der Netzmagnetisierungsvektor liegt entlang der Richtung des statischen Polarisationsmagnetfeldes B0 und wird als Gleichgewichtsmagnetisierung M0 bezeichnet. In dieser Konfiguration ist die z-Komponente der Magnetisierung bzw. Längsmagnetisierung Mz gleich der gleichgewichtigen Magnetisierung M0. Wenn das Zielgewebe einem Anregungsmagnetfeld B1 unterworfen wird, das in der xy-Ebene liegt und das nahe der Larmor-Frequenz liegt, kann die Längsmagnetisierung Mz gedreht oder in die xy-Ebene „gekippt“ werden, um ein Netto-transversales magnetisches Moment Mxy zu erzeugen. Wenn das Anregungsmagnetfeld B1 beendet ist, tritt eine Relaxation der angeregten Spins auf, wobei ein Signal ausgesendet wird, das die Stärke der abgestrahlten MRT-Signale beeinflusst. Das emittierte Signal wird empfangen und verarbeitet, um ein Bild zu erzeugen.
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Insbesondere wenn das Anregungsmagnetfeld B1 beendet ist, entspannt sich die Längsmagnetisierung Mz in ihrem Gleichgewicht. Die Zeitkonstante, die beschreibt, wie die Längsmagnetisierung Mz zu ihrem Gleichgewichtswert zurückkehrt, wird üblicherweise als Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 bezeichnet. Die Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 charakterisiert die Zeit, die erforderlich ist, um die Differenz zwischen der Längsmagnetisierung Mz und ihrem Gleichgewichtswert M0 auf Null zu reduzieren.
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Das Netto-transversale magnetische Moment Mxy relaxt auch in seinem Gleichgewicht, wenn das Anregungs-Magnetfeld B1 beendet ist. Die Zeitkonstante, die beschreibt, wie das transversale magnetische Moment Mxy zu seinem Gleichgewichtswert zurückkehrt, wird üblicherweise als die transversale Relaxationszeit oder die Spin-Spin-Relaxationszeit T2 bezeichnet. Die transversale Relaxationszeit T2 charakterisiert die Zeit, die erforderlich ist, um das transversale magnetische Moment MXY auf Null zu reduzieren. Sowohl die Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 als auch die transversale Relaxationszeit T2 sind gewebespezifisch und variieren mit der Konzentration verschiedener chemischer Substanzen im Gewebe sowie mit unterschiedlichen mikrostrukturellen Eigenschaften des Gewebes. Variationen der Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 bzw. der transversalen Relaxationszeit T2 von normal können auch auf eine Krankheit oder eine Verletzung hindeuten.
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Wie viele diagnostische Bildgebungsmodalitäten, kann MRT verwendet werden, um Gewebetypen zu unterscheiden, wie z. B. Muskeln von Sehnen, weiße Substanz von grauer Substanz und gesundes Gewebe von pathologischem Gewebe. Es gibt viele verschiedene MRT-Methoden, deren Nützlichkeit von dem jeweiligen Gewebe unter Prüfung abhängig ist. Einige Methoden untersuchen einerseits die Rate der Gewebemagnetisierung, andererseits messen andere Methoden die Menge an gebundenem Wasser oder die Geschwindigkeit des Blutflusses. Häufig werden mehrere MRT-Methoden zusammen verwendet, um die Gewebeidentifizierung zu verbessern. Im Allgemeinen, je größer die Anzahl der verfügbaren Tests, desto besser wird die Chance, eine korrekte Diagnose zu produzieren.
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In einigen Fällen können Kontrastmittel verwendet werden, um bestimmte anatomische Regionen zu betonen. Zum Beispiel wird ein Gadoliniumchelat, das in ein Blutgefäß injiziert wird, eine Verstärkung des Gefäßsystems oder die Anwesenheit und Verteilung von undichten Blutgefäßen erzeugen. Eisen-beladene Stammzellen, die in den Körper injiziert und durch MRT nachgewiesen werden, erlauben Stammzellmigration und Implantation in vivo, um verfolgt zu werden. Damit ein Kontrastmittel wirksam sein kann, muss das Kontrastmittel bevorzugt einen Gewebetyp oder ein Organ über einen anderen hervorheben. Weiterhin muß die bevorzugte Verstärkung des Signals spezifisch für den jeweiligen Gewebetyp oder die interessierende Zelle sein.
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Alle Kontrastmittel verkürzen die T1- und T2-Relaxationszeiten des nahen Gewebes. Es ist jedoch sinnvoll, sie in zwei Hauptgruppen zu unterteilen. T1-Kontrastmittel bzw. „positive“ Mittel verringern T1 ungefähr zur gleichen Menge wie T2, wobei diese Mittel typischerweise zu einer Erhöhung der Signalintensität in Bildern führen. Beispiele für T1-Mittel sind paramagnetische Gadolinium- und Mangan-basierte Mittel. Die zweite Gruppe kann als T2-Kontrastmittel bzw. „negative“ Mittel klassifiziert werden, welche T2 viel mehr als T1 verringern und führen daher typischerweise zu einer Verringerung der Signalintensität in Bildern. Beispiele für T2-Kontrastmittel sind ferromagnetische und superparamagnetische Eisenoxid-basierte Partikel, die üblicherweise als superparamagnetisches Eisenoxid (SPIO) und ultra-kleine superparamegnetische Eisenoxid(USPIO)-Partikel bezeichnet werden.
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Kontrastmittel können weiter als zielgerichtet oder nicht zielgerichtet eingestuft werden. Ein zielgerichtetes Kontrastmittel hat die Fähigkeit, sich an spezifische Moleküle von Interesse zu binden. In einigen Fällen nimmt die T1-Relaxationszeit des Mittels bei der Bindung signifikant ab. Zum Beispiel ist MS-325 ein Mittel, das sich zu Serumalbumin im Blut bindet. Für viele Mittel (einschließlich MS-325) ist die T1-Relaxationszeit des Mittels im gebundenen Zustand eine starke Funktion der Magnetfeldstärke. Wenn dies der Fall ist (d.h. Die T1-Relaxationszeit eines Moleküls ist eine starke Funktion der Magnetfeldstärke), das Molekül sollte eine T1-Dispersion aufweisen.
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Delta-Relaxationsverstärkte Magnetresonanztomographie »DREMR«, die im Allgemeinen als feldzyklische Relaxometrie oder feldzyklische Bildgebung bezeichnet wird, ist eine MRT-Technik, die die Möglichkeit bietet, einen zugrunde liegenden Gewebekontrastmechanismus zu verwenden, der mit der Stärke des angelegten Magnetfeldes variiert, um neue Bildkontraste zu erzeugen. Um den DREMR-Kontrast zu erreichen, wird das Hauptmagnetfeld als Funktion der Zeit während bestimmter Abschnitte einer MR-Impulssequenz verändert. Eine Feldverschiebungs-Elektromagnetspule wird verwendet, um die Feldvariation durchzuführen. Das DREMR-Verfahren nutzt den Unterschied in der T1-Dispersionseigenschaft (Variation von T1 mit Feldstärke) von zielgerichteten T1-Kontrastmitteln in den gebundenen und ungebundenen Zuständen aus, um ein Bild zu erhalten, das nur das Kontrastmittel enthält, das sich im gebundenen Zustand befindet, während das Signal vom Kontrastmittel im ungebundenen Zustand unterdrückt wird.
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Es ist jedoch bekannt, aber noch nicht ausgenutzt, daß die T1-Relaxationszeit von auf Eisenoxid basierten Kontrastmitteln auch mit der Stärke des Magnetfeldes variiert. Daher kann das DREMR-Verfahren verwendet werden, um Bilder zu erhalten, die Signale, insbesondere wo sich die Kontrastmittel auf Basis von Eisenoxid angesammelt haben, enthalten.
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Seit kurzem sind Eisenoxid-Nanopartikel der bevorzugte Ansatz, um Makrophagenaktivität innerhalb des Körpers zu verfolgen. Dies ist erreichbar, weil Makrophagen eine natürlich hohe Endozytoseaktivität aufweisen und daher das Kontrastmittel „fressen“, nachdem es in den Probanden injiziert wurde. Sobald sich eine beträchtliche Menge an Kontrastmittel in der Makrophage angesammelt hat bzw. eine beträchtliche Menge an Makrophagen, die winzige Mengen an Kontrastmittel enthalten, sich angesammelt haben, wird das Signal im unmittelbaren Bereich aufgrund der durch das Kontrastmittel verursachten Verkürzung von T2 abnehmen. Diese Signaländerung kann durch die Subtraktion zwischen Bildern vor und nach der Injektion erkannt werden.
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Es gibt einige Probleme mit dem oben genannten Ansatz, das erste ist die Abhängigkeit von einer Subtraktion zwischen Bildern vor und nach der Injektion. Diese Bilder müssen zu verschiedenen Zeiten aufgenommen werden und Gewebe können sich zwischen Scans bewegen, und so Subtraktionsartefakte verursachen. Man kann diese Abhängigkeit eines Vorinjektions-Scans einfach vermeiden, indem man Stellen beobachtet, wo es Signalausfall gibt, aber dies bringt das zweite Problem mit dem obigen Ansatz mit sich: Signalausfall kann durch andere, nicht-kontrastbezogene Phänomene verursacht werden; wie z. B. Suszeptibilitätsunterschiede zwischen Geweben. Wenn ein Signalausfall aufgrund von anderen Phänomenen bereits vorliegt, kann kein zusätzlicher Signalausfall erkannt werden. Das bisherige Problem, daß einen zusätzlichen Signalausfall nicht erkennen kann, wenn er bereits vorhanden ist, weist auf ein drittes Problem mit der oben erwähnten Methode zur Beobachtung der Makrophagenaktivität hin: Sobald ausreichend Kontrastmittel akkumuliert sind, um einen ausreichenden Signalausfall zu erzeugen, kann keine zusätzliche Akkumulation erkannt werden. Dies führt zu einer maximalen Konzentration an Kontrastmittel, die innerhalb einer bestimmten Region detektiert werden kann, wodurch die oben erwähnte Methode zur Verfolgung der Makrophagenaktivität nicht quantifizierbar gemacht wird.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es ist ein Ziel, ein neuartiges System und Verfahren zur Beobachtung der Immunreaktion oder Makrophagenaktivität bereitzustellen, wie es bei der SPIO/USPIO-Aufnahme in Makrophagen durch den DREMR vermittelten Kontrast beobachtet wird, indem die T1-Dispersionseigenschaft von Kontrastmitteln auf Eisenoxidbasis ausgenutzt wird, die zumindest einen der oben genannten Nachteile des Standes der Technik beseitigt und mindert.
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Unter Verwendung eines Feldverschiebungs-MR-Systems ist es möglich, selektiv einen Kontrast von Gewebe zu erhalten, das eine T1-Dispersion aufweist (d.h. T1-Relaxationszeit von Gewebe, die stark von der Hauptmagnetfeldstärke abhängt). Dies kann erreicht werden, indem das polarisierende Magnetfeld des Systems während des longitudinalen Magnetisierungs-Relaxations-Wiedergewinnungsabschnitts der MR-Pulssequenz moduliert wird, wobei zwei Bilder oder Datensätze bei zwei verschiedenen polarisierenden Feldstärken erhalten werden und dann die Bilder oder Datensätze zu verarbeiten, um Informationen bezüglich der oben erwähnten T1-Dispersionseigenschaft zu extrahieren.
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In Übereinstimmung mit einem Aspekt wird ein diagnostisches Verfahren zur Bildgebung der Immunreaktion von Weichgewebe zur Therapie unter Verwendung eines Magnetresonanzbildgebungssystems bereitgestellt, wobei das Verfahren vor der Therapie folgendes umfasst: Verabreichen eines Kontrastmittels an das Weichgewebe; Abbilden einer Region von Interesse mittels Delta-Relaxationsverstärkter Magnetresonanz »DREMR«, um einen funktionalen Abschnitt zu definieren; selektives Abtasten lokaler Zellen im Funktionsabschnitt; Durchführen einer Immunassay-Analyse an den abgetasteten lokalen Zellen und weitere Bildgebung der Region von Interesse nach der Therapie mittels DREMR, um die Immunreaktion der Zellen auf die Therapie zu beurteilen.
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In Übereinstimmung mit einem anderen Aspekt wird ein Delta-Relaxation-Magnetresonanz-Bildgebungssystem »DREMR« zur Bildgebung der Immunreaktion von Weichgewebe zur Therapie gemäß dem Verfahren des vorhergehenden Absatzes bereitgestellt, welches folgendes umfasst: einen Hauptfeldmagneten, der ein Hauptmagnetfeld bei einem Bildgebungsvolumen erzeugt, und eine integrierte Magnetvorrichtung, die innerhalb der Bohrung des Hauptmagneten angeordnet ist, die integrierte Magnetvorrichtung umfasst Feldverschiebungs-Elektromagneten; Gradientenspulen; und mindestens eine Substratschicht, die eine mechanische Unterstützung für die Feldverschiebungs-Elektromagneten und die Gradientenspulen bereitstellt.
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Gemäß System und Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei dem das DREMR-Verfahren verwendet wird, um selektiv abzubilden, wo Nanopartikel, wie z. B. SPIOs z.B. USPIOs, innerhalb des Gewebes liegen, wie in den vorangehenden Absätzen dargelegt, ist eine Anzahl von Anwendungen möglich, wie zum Beispiel: Lokalisierung reaktiver Gehirnzellen (wie beispielsweise Astrozyten und Makrophagen) in oder am Rande von Hirntumoren; Intraoperative chirurgische Resektionsbewertung und Screening für Tumormetastasen.
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Diese, zusammen mit anderen Aspekten und Vorteilen, die nachfolgend offensichtlich werden, befinden sich in den Details des Aufbaus und des Betriebs, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben und beansprucht wird, wobei auf die begleitenden Zeichnungen Bezug genommen wird, die einen Teil hiervon bilden, wobei gleiche Bezugszeichen sich auf gleiche Teile im Ganzen beziehen.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Ausführungsformen werden nun lediglich beispielhaft unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben, in denen:
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1 zeigt ein Blockdiagramm von funktionalen Teilsystemen eines Delta-Relaxationsverstärktem Magnetresonanz-Bildgebungssystems »DREMR« gemäß einer Implementierung.
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2A zeigt eine beispielhafte DREMR-Impulssequenz unter Verwendung einer „positiven“ (verstärkenden) polarisierenden Feldverschiebung.
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2B zeigt eine beispielhafte DREMR-Impulssequenz unter Verwendung einer „negativen“ (vermindernden) polarisierenden Feldverschiebung.
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3 zeigt ein Beispiel „Positiv“-Feldverschiebungsabbildung, „Negativ“-Feldverschiebungsabbildung, nachfolgende subtrahierte Abbildung (Positivfeldverschiebungsabbildung minus Negativfeldverschiebungsabbildung), Intensitätskorrekturabbildung und die endgültige normalisierte subtrahierte Abbildung.
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4 zeigt ein Flussdiagramm, das Schritte zur Verwendung des DREMR-Bildgebungsverfahrens von 1–3 zeigt, um die Makrophagenaktivität und die Reaktion auf die Therapie nach der Verabreichung von Eisenoxid basierten Kontrastmitteln zu visualisieren.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
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Verschiedene Ausführungsformen und Aspekte der Offenbarung werden unter Bezugnahme auf die nachfolgend diskutierten Details beschrieben. Die folgende Beschreibung und die Zeichnungen veranschaulichen die Offenbarung und sind nicht als Einschränkung der Offenbarung auszulegen. Es werden zahlreiche spezifische Details beschrieben, um ein gründliches Verständnis verschiedener Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung zu ermöglichen. Jedoch werden in bestimmten Fällen bekannte oder herkömmliche Details nicht beschrieben, um eine genaue Diskussion von Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung zu liefern.
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Wie hierin verwendet, sind die Begriffe „umfasst“ und „umfassend“ so zu verstehen, daß sie einschließlich und offen und nicht exklusiv sind. Insbesondere werden die Begriffe „umfasst“ und „umfassend“ sowie Variationen davon die spezifizierten Merkmale, Schritte oder Komponenten enthalten, wenn sie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden. Diese Begriffe sind nicht zu interpretieren, um das Vorhandensein anderer Merkmale, Schritte oder Komponenten auszuschließen.
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Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „beispielhaft“ „als Beispiel, Instanz oder Illustration dienen“ und sollte nicht als bevorzugte oder vorteilhaft gegenüber anderen hierin offenbarten Konfigurationen ausgelegt werden.
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Unter Bezugnahme auf 1 ist ein Blockdiagramm eines Delta-Relaxations-Magnetresonanz-Bildgebungssystems »DREMR-System« gemäß einer beispielhaften Implementierung bei 100 gezeigt. Die Beispielimplementierung des mit 100 bezeichneten DREMR-Systems dient lediglich der Veranschaulichung und es sind Variationen mit zusätzlichen, weniger bzw. abwechslungsreichen Komponenten möglich. Herkömmliche Magnetresonanztomographie »MRT« -Systeme stellen eine bildgebende Modalität dar, die hauptsächlich verwendet wird, um Bilder von Magnetresonanzsignalen »MR« von Protonen wie Wasserstoffatomen in einem Objekt zu konstruieren. In der medizinischen MRT sind typische Signale wie MR-Signale von Wasser und Fett von Interesse, die wichtigsten Wasserstoff enthaltenden Komponenten von Geweben. DREMR-Systeme verwenden Feldverschiebungs-Magnetresonanzverfahren in Verbindung mit herkömmlichen MRT-Techniken, um Bilder mit unterschiedlichem Kontrast zu erhalten, anders als dies mit herkömmlicher MRT möglich ist, einschließlich molekular-spezifischem Kontrast.
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Wie in 1 gezeigt, umfasst das veranschaulichende DREMR-System (100) ein Datenverarbeitungssystem (105). Das Datenverarbeitungssystem (105) kann im Allgemeinen ein oder mehrere Ausgabevorrichtungen, wie beispielsweise eine Anzeige, eine oder mehrere Eingabevorrichtungen wie eine Tastatur und eine Maus sowie einen oder mehrere Prozessoren umfassen, die mit einem Speicher verbunden sind, der flüchtige und persistente Komponenten aufweist. Das Datenverarbeitungssystem (105) kann ferner eine oder mehrere Schnittstellen umfassen, die für die Kommunikation und den Datenaustausch mit den Hardwarekomponenten des MRT-Systems (100) geeignet sind, die zum Durchführen eines Scans verwendet werden.
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Weiter mit 1, kann das beispielhafte DREMR-System (100) auch einen Hauptfeldmagneten (110) umfassen. Der Hauptfeldmagnet (110) kann beispielsweise als permanenter, supraleitender oder resistiver Magnet realisiert sein. Andere Magnettypen, einschließlich Hybridmagnete, die für die Verwendung in dem DREMR-System (100) geeignet sind, werden nun von einem Fachmann gesichtet und in Betracht gezogen. Der Hauptfeldmagnet (110) ist betreibbar, um ein im Wesentlichen gleichförmiges Hauptmagnetfeld mit einer Stärke B0 und einer Richtung entlang einer Achse zu erzeugen. Das Hauptmagnetfeld wird verwendet, um ein Abbildungsvolumen zu erzeugen, in dem die gewünschten Atomkerne, wie die Protonen in Wasserstoff in Wasser und Fett, eines Objekts magnetisch in Vorbereitung für einen Scan ausgerichtet sind. In einigen Implementierungen kann, wie in dieser beispielhaften Implementierung, eine Hauptfeldsteuerung (115) in Kommunikation mit dem Datenverarbeitungssystem (105) verwendet werden, um den Betrieb des Hauptfeldmagneten (110) zu steuern.
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Das DREMR-System (100) kann ferner Gradientenspulen (120) umfassen, die zum kodieren von räumlicher Information im Hauptmagnetfeld verwendet werden, beispielsweise entlang einer der drei senkrechten Gradientenachsen. Die Größe und Ausgestaltung der Gradientenspulen (120) kann so sein, daß sie einen kontrollierten und gleichmäßigen linearen Gradienten erzeugen. Zum Beispiel können drei gepaarte orthogonale stromführende Hauptspulen, die sich innerhalb des Hauptfeldmagneten (110) befinden, entworfen werden, um gewünschte lineare Gradientenmagnetfelder zu erzeugen. Die Veränderung des Magnetfeldes erlaubt die Lokalisierung von Bildsegmenten sowie die Phasenkodierung und die Frequenzkodierung räumlicher Information.
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Die von den Gradientenspulen (120) erzeugten Magnetfelder können in Kombination bzw. sequentiell dem Hauptmagnetfeld überlagert werden, so daß eine selektive räumliche Anregung von Objekten innerhalb des Abbildungsvolumens erfolgen kann. Zusätzlich zu der räumlichen Anregung können die Gradientenspulen (120) räumlich spezifische Frequenz- und Phaseninformationen an die Atomkerne anbringen, die innerhalb des Abbildungsvolumens angeordnet sind, wodurch das resultierende MR-Signal in ein nützliches Bild rekonstruiert werden kann. Eine Gradientenspulensteuerung (125), die mit dem Datenverarbeitungssystem (105) in Verbindung steht, kann verwendet werden, um den Betrieb der Gradientenspulen (120) zu steuern.
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Das DREMR-System (100) umfasst ferner Hochfrequenzspulen »HF-Spulen« (130). Die HF-Spulen (130) werden verwendet, um ein HF-Magnetfeld mit einer Stärke B1 zu erzeugen, um die Atomkerne oder "Kernspin" anzuregen. Die HF-Spulen (130) können auch Signale detektieren, die von den "relaxenden" Spins innerhalb des abgebildeten Objekts emittiert werden. Dementsprechend können die HF-Spulen (130) in Form von separaten Sende- und Empfangsspulen oder einer kombinierten Sende- und Empfangsspule mit einem Schaltmechanismus zum Umschalten zwischen Sende- und Empfangsmodi sein.
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Die HF-Spulen (130) können als Oberflächenspulen implementiert sein, die typischerweise nur Spulen bzw. Volumenspulen, die Empfangs und Übertragungsspulen sein können, empfangen. Die HF-Spulen (130) können in die Hauptfeldmagnet-(110)Bohrung integriert werden. Alternativ können die HF-Spulen (130) in näherer Nähe zu dem abzutastenden Objekt, wie beispielsweise einem Kopf, implementiert werden und können eine Form annehmen, die der Form des Objekts angenähert ist, wie etwa einem eng anliegenden Helm. Eine HF-Spulensteuereinheit (135), die mit dem Datenverarbeitungssystem (105) in Verbindung steht, kann verwendet werden, um den Betrieb der HF-Spulen (130) zu steuern.
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Um ein Kontrastbild gemäß Feldverschiebungstechniken zu erzeugen, kann das DREMR-System (100) Feldschalt-Elektromagneten (140) während der Erzeugung und Erfassung der MR-Signale verwenden. Die Feldverschiebungs-Elektromagneten (140) können die Stärke des Hauptmagnetfeldes modulieren. Dementsprechend können die Feldverschiebungs-Elektromagneten (140) als Hilfsmittel für den Hauptfeldmagneten (110) dienen, indem ein Feldverschiebungs-Magnetfeld erzeugt wird, das das Hauptmagnetfeld verstärkt oder stört. Eine Feldverschiebungs-Elektromagnet-Steuerung (145), die mit dem Datenverarbeitungssystem (100) in Verbindung steht, kann verwendet werden, um den Betrieb der Feldverschiebungs-Elektromagneten (140) zu steuern.
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Es gibt viele Methoden zum Erhalten von Bildern, die einen Kontrast im Zusammenhang mit der T1-Dispersion von Gewebe unter Verwendung des DREMR-Systems (100) erzeugen. Um eine Veranschaulichung darzustellen, werden vereinfachte Operationen zum Erhalten eines Bildes mit Kontrast, der für die Änderung der Relaxationsrate (1/T1) zwischen zwei verschiedenen polarisierenden Magnetfeldstärken spezifisch ist, als ein nicht einschränkendes Beispiel beschrieben. Nun auf 2A und 2B sind beispielhafte DREMR-Pulssequenzen gezeigt. Insbesondere sind Zeitdiagramme für die beispielhaften Pulssequenzen angegeben. Die Zeitdiagramme zeigen Puls- oder Signalbetrag in Abhängigkeit von der Zeit für das gesendete (HF) Signal, die Magnetfeldgradienten (Gslice, Gphase und Gfreq) und das Feldverschiebungssignal (ΔB). Die HF-Impulse können durch den Sendeaspekt der HF-Spulen (130) erzeugt werden. Die Wellenformen für die drei Gradienten können durch die Gradientenspulen (120) erzeugt werden. Die Wellenform für das Feldverschiebungssignal kann durch den Feldverschiebungs-Elektromagneten (140) erzeugt werden. Das genaue Timing, die Amplitude, die Form und die Dauer der Impulse oder Signale können für verschiedene bildgebende Verfahren variieren. Beispielsweise kann das Feldverschiebungssignal für eine kürzere oder längere Dauer oder bei einer größeren oder kleineren Amplitude angewendet werden, so daß der Bildkontrast durch T1-Dispersion optimiert wird.
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Nun zu 2A, das erste Ereignis, das in der Impulsfolge (200) auftritt, kann einen HF-Impuls anlegen, so dass es eine 90-Grad-Drehung der Magnetisierung von der z-Achse (der Richtung des Hauptmagnetfeldes) in die xy-Ebene (die Ebene der Erkennung der Empfängerspulen) erzeugt. Dies hat die Wirkung, die Magnetisierung entlang der z-Achse, bezeichnet mit Mz, auf Null zu bringen. Sobald der erste 90-Grad-HF-Puls beendet ist, kann der Feldverschiebungs-Elektromagnet für eine Zeitperiode von tΔ eingeschaltet werden, wobei in dieser ersten Sequenz der Feldverschiebungs-Elektromagnet so eingeschaltet wird, daß das erzeugte Feld dem Hauptmagnetfeld additiv ist (d.h. erhöht). Sobald der Feldverschiebungs-Elektromagnet ausgeschaltet ist, kann die Pulsfolge mit einer bestimmten Abbildungssequenz fortfahren. Bei dieser beispielhaften Implementierung ist die verwendete Bildsequenz eine Spin-Echo-Sequenz.
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Nun zu 2B, das erste Ereignis, das in der Impulsfolge (201) auftritt, kann wiederum einen HF-Impuls anlegen, so dass es eine 90-Grad-Drehung der Magnetisierung von der z-Achse (der Richtung des Hauptmagnetfeldes) in die xy-Ebene (die Ebene der Erfassung der Empfängerspulen) erzeugt. Dies hat die Wirkung, die Magnetisierung entlang der z-Achse mit Mz, auf Null zu bringen. Sobald dieser erste 90-Grad-HF-Puls beendet ist, kann der Feldverschiebungs-Elektromagnet für eine Zeitperiode von tΔ eingeschaltet werden, wobei in dieser zweiten Sequenz der Feldverschiebungs-Elektromagnet so eingeschaltet wird, daß das erzeugte Feld vom Hauptmagnetfeld subtrahiert wird (d.h. verringert). Sobald der Feldverschiebungs-Elektromagnet ausgeschaltet ist, kann die Pulsfolge mit einer bestimmten Abbildungssequenz fortfahren. Bei dieser beispielhaften Implementierung ist die verwendete Bildsequenz eine Spin-Echo-Sequenz.
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Es wird nun auf 3 verwiesen, hier gibt es ein Bild, das der positiven Feldverschiebungssequenz aus 2A entspricht, das mit
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»Skalierte Positivfeldverschiebungsabbildung« bei 310 bezeichnet wird, wobei das Wort „skalierte“ in der Beschreibung dieses Bildes hinzugefügt wurde, um die benötigte Multiplikation mit einem Skalarfaktor vor der Subtraktion anzuzeigen (siehe DREMR-Referenz). In ähnlicher Weise gibt es ein Bild, das der negativen Feldverschiebungssequenz aus 2B entspricht, das mit »Skalierte Negativfeldverschiebungsabbildung« bei 320 bezeichnet wird, wobei erneut das Wort „skalierte“ der Beschreibung hinzugefügt wurde, um die benötigte Multiplikation mit einem Skalarfaktor vor der Subtraktion anzuzeigen. Diese beiden Bilder können voneinander subtrahiert werden, um ein „subtrahiertes Bild“ zu erzeugen, wie bei 330 angegeben. Aufgrund von Inhomogenitäten im Polarisationsfeld, die durch den Feldverschiebungs-Elektromagneten erzeugt werden (d.h. die Feldverschiebung in einem Raumbereich kann etwas größer als die Feldverschiebung in einem anderen Raumbereich sein), so muß das subtrahierte Bild auf einer Pixel-für-Pixel-Basis mit einem Intensitätskorrekturbild (340) multipliziert werden. Das Intensitätskorrekturbild (340) kann als Inverse von 1 plus der Differenz zwischen der Feldverschiebung an jeder Pixelposition aus der Feldverschiebung im Isozentrum (das Zentrum der Abbildungsregion), geteilt durch die Feldverschiebung beim Isozentrum, berechnet werden. Nach dem Multiplizieren des subtrahierten Bildes (330) mit dem Intensitätskorrekturbild (340) ist das Ergebnis die »Nominalisierte subtrahierte Abbildung« (350). Es ist wichtig zu beachten, daß die Feldverschiebungsbilder nicht notwendigerweise „positiv“ (d.h. Hinzufügen zum Hauptfeld) und „negativ“ (d.h. Subtrahieren vom Hauptfeld) sind, sie müssen nur auf zwei verschiedenen Polarisationsfeldern liegen.
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Gemäß vorliegender Erfindung werden MRT-Kontrastmittel wie SPIOs und USPIOs in Gewebe injiziert. Anschließend wird das Kontrastmittel durch entzündliche Zellen (Makrophagen) verschlungen, mit dem Ergebnis, daß das MRT-Signal aufgrund der T1-Dispersion (d.h. das Signal, das unter Verwendung der oben beschriebenen DREMR-Methodik erzeugt wurde) mit der Makrophagen-Dichte korreliert wird.
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Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das DREMR-Bildgebungssystem von 1–3 verwendet werden, um die Immunreaktion durch Verabreichung von auf Eisenoxid basierenden Kontrastmitteln gemäß den in 4 dargestellten Schritten zu visualisieren, wobei Bestandteil 400 die Schritte zur Visualisierung der natürlichen Immunreaktion von Gewebe in einer Region von Interesse (ROI) zeigt und Bestandteil 410 zeigt die Schritte zur Visualisierung der Immunreaktion, die durch eine Therapie vermittelt wird (z.B. erhöhte Immunreaktion durch immunologisch ansprechende Tumortherapie, oder verminderte Immunreaktion aufgrund von Gehirn oder anderer Verletzungstherapie).
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Bei 420 wird ein Kontrastmittel (z.B. über Injektion) verabreicht. In einer Ausführungsform ist das Kontrastmittel ein Nanopartikel, wie superparamagnetisches Eisenoxid »SPIO« oder ultra-kleines superparamagnetisches Eisenoxid »USPIO«. Bei 430 wird der ROI unter Verwendung von DREMR-Bildgebung abgebildet, um einen Funktionsabschnitt (z.B. von einem zu behandelnden Tumor oder Trauma) zu definieren. In dieser beispielhaften Implementierung ist der Begriff „Funktionsabschnitt“ als eine Region von Interesse definiert, wobei das Signal, das durch die DREMR-Methodik erzeugt wird, größer als ein vordefinierter Schwellenwert ist. Es ist wichtig anzumerken, daß sich die Kriterien für einen Funktionsabschnitt für andere Implementierungen ändern können, wie beispielsweise größer sein als ein gegebener Grenzwert und auch in unmittelbarer Nähe eines bekannten Trauma-Bereichs liegend und in Betracht gezogen werdend.
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Die selektive Analyse wird dann in einem Funktionsabschnitt in den Schritten 440 und 450 durchgeführt. In einer Ausführungsform werden (bei 440) lokale Zellen innerhalb des Funktionsabschnitts (wie z. B. durch Biopsie) selektiv abgetastet und dann wird (bei 450) eine Immunassay-Analyse an den abgetasteten Zellen in der ausgewählten Region durchgeführt, um beispielsweise die natürlichen Ziele des Tumors zu identifizieren. In alternativen Ausführungsformen führt die selektive Analyse einen Vergleich von Zellen innerhalb der Region von Interesse von bekannten Typen zu einem Datenbank- oder Informatiksystem durch.
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Dann wird, bei 460, eine geeignete Therapie auf der Grundlage des diagnostischen Prozesses vom Bestandteil 400 durchgeführt. Bei 470 wird der ROI erneut mit der DREMR-Bildgebung abgebildet, um die Immunreaktion zu beurteilen und die Therapie (460) zur Verbesserung der Immunreaktion auf diese Zellen anzupassen. Man beachte, daß die tatsächliche Therapie (460) nicht Teil des diagnostischen Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist.
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Das absolute Signal im DREMR-Subtraktionsbild (bei 430 und 470) hängt von der Kontrastmittelkonzentration ab, die unter der Annahme einer ausreichenden Aufnahme vom Pegel der Makrophagenaktivität abhängt. Somit ist die Signalmenge im DREMR-Subtraktionsbild mit dem absoluten Pegel der Makrophagenaktivität korreliert. Daher kann die Menge an Signal in dem DREMR-Subtraktionsbild gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um die Antwort von Gewebe auf eine Therapie zu messen, wo die Anwendung der Therapie darauf abzielt, eine spezifische Erhöhung oder Abnahme der Immunreaktion im Gewebe zu haben, als durch die DREMR-Subtraktionsbilder quantifiziert, die zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie (d.h. zunächst um 430 und sukzessive und wiederholt bei 470).
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Gemäß weiteren Aspekten der Erfindung werden mehrere Anwendungen des Systems und des Verfahrens, die oben dargelegt sind, in Betracht gezogen.
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In einer Anwendung wird die DREMR-Bildgebung bei 430 durchgeführt, um reaktive Gehirnzellen (z.B. Astrozyten und Makrophagen) in oder am Rande von Hirntumoren und an Stellen, die nicht anderweitig durch MR-Bildgebungsverfahren identifiziert wurden, zu lokalisieren. Unter Verwendung der Stelle der reaktiven Hirnzellen, die auf diese Weise identifiziert wurden, kann die Therapie (460) spezifisch zielgerichtet sein (z. B. um die Margen der Tumor-Resektion zu begleiten, die Injektion von Immunreaktion spezifischen Therapeutika zu leiten, die Gewebebiopsie zu führen usw.).
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In einer chirurgischen Anwendung, da sich SPIOs in den Bereichen der aktiven Makrophagen im Laufe vieler Stunden gezeigt haben und für 2–5 Tage nach der Injektion nachweisbar sind, kann die DREMR-Bildgebung (bei 470) intraoperativ durchgeführt werden, um das Ausmaß der chirurgischen Resektion zu beurteilen. Andere intraoperative MR-Bildgebungsverfahren, die auf Gewebekontrastmechanismen beruhen, können intraoperativ kompromittiert werden (z. B. T2-vermittelter Kontrast, der durch Blutung oder Flüssigkeitsansammlung in der Resektionskavität verwechselt werden kann; Gd kontrastverstärkte Bildgebung, die von Gd vermengt werden kann, der in die Resektionskavität eindringt; und andere akute vaskuläre Änderungen in Permeabilitäts aufgrund des chirurgischen Prozesses, die nicht mit der Tumorvaskularität zusammenhängen). Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann die intraoperative DREMR-Bildgebung (bei 470) verwendet werden, um SPIOs zu detektieren, die vorläufig (bei 420) verabreicht wurden, um restliche reaktive Gewebeziele für eine weitere Resektion zu visualisieren.
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In einer anderen diagnostischen Anwendung kann die DREMR-Bildgebung gemäß 400 und 410 verwendet werden, um Tumormetastasen (wie z.B. durch Lokalisierung von SPIOs, die sich in Gebieten aktiver Tumore angesammelt haben) zu detektieren.
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Obwohl die oben im Detail dargelegten Anwendungen auf die Behandlung der Immunreaktion bei der neurologischen Behandlung, wie der Behandlung von Hirntumoren und Verletzungen, gerichtet sind, kann die DREMR-Bildgebung mit SIPO-Kontrastverstärkung, wie sie hierin dargelegt ist, auf alle Bereiche der Onkologie sowie der Identifizierung und Behandlung von MS Läsionen, Schlaganfall Penumbra usw..
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Die oben beschriebenen spezifischen Ausführungsformen sind beispielhaft gezeigt worden, und es sollte verstanden werden, daß diese Ausführungsformen für verschiedene Modifikationen und alternative Formen anfällig sein können. Es versteht sich ferner, daß die Ansprüche nicht auf die offenbarten besonderen Formen beschränkt sein sollen, sondern um alle Modifikationen, Äquivalente und Alternativen, die in den Geist und Umfang dieser Offenbarung fallen, abzudecken.