WO2008131946A2 - Substituierte amid-derivate - Google Patents

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WO2008131946A2 PCT/EP2008/003416 EP2008003416W WO2008131946A2 WO 2008131946 A2 WO2008131946 A2 WO 2008131946A2 EP 2008003416 W EP2008003416 W EP 2008003416W WO 2008131946 A2 WO2008131946 A2 WO 2008131946A2
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Melanie Reich
Bernd Sundermann
Utz-Peter Jagusch
Beatrix Merla
Stefan Schunk
Werner Englberger
Timo STRÜNKER
Hagen-Heinrich Hennies
Edward Bijsterveld
Fritz Theil
Heinz Graubaum
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Definitions

  • the present invention relates to substituted amide derivatives, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of substituted amide derivatives for the preparation of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine are effective in the treatment of severe to severe pain. Their use, however, is limited by the known side effects, e.g. Respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development are limited. In addition, they are less effective in the case of neuropathic or incidental pain, in particular tumor patients.
  • the bradykinin 1 receptor (B1 R) is not or only weakly expressed in most tissues.
  • the expression of the B1R is inducible on different cells. For example, in the course of inflammatory reactions, a rapid and pronounced induction of the B1 R on neuronal cells but also on various peripheral cells such as fibroblasts, endothelial cells, granulocytes, macrophages and lymphocytes. Thus, in the course of inflammatory reactions, there is a switch from a B2R to a B1R dominance on the cells involved.
  • cytokines interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ) are of major importance in this B1R upregulation (Passos et al., J. Immunol., 2004, 172, 1839-1847).
  • B1 R-expressing cells can subsequently self-inflammatory To secrete cytokines such as IL-6 and IL-8 (Hayashi et al., Eur. Respir., J., 2000, 16, 452-458). This leads to the immigration of further inflammatory cells, for example neutrophilic granulocytes (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145).
  • neutrophilic granulocytes Piero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145.
  • B1R antagonists in acute and, in particular, chronic inflammatory diseases.
  • diseases of the respiratory tract bronchial asthma, allergies, COPD / chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, etc.
  • inflammatory bowel disease ulcerative colitis, CD / Crohn's disease, etc.
  • neurological diseases multiple sclerosis, neurodegeneration, etc.
  • Inflammation of the skin atopic dermatitis, psoriasis, bacterial infections, etc.
  • mucous membranes Behcet, pelvitis, prostatitis, etc.
  • rheumatic diseases rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.
  • septic shock and reperfusion syndrome after heart attack, stroke.
  • bradykinin (receptor) system is also involved in the regulation of angiogenesis (potential as an angiogenesis inhibitor in cancer as well as macular degeneration in the eye) and B1 R knockout mice are protected from the induction of obesity by a high-fat diet (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126).
  • B1R antagonists are therefore also suitable for the treatment of obesity.
  • B1 R antagonists are particularly suitable for the treatment of pain, in particular inflammatory pain and neuropathic pain (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), here in particular diabetic neuropathy (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143).
  • An object underlying the invention was to provide novel compounds which are preferably suitable as pharmacological agents in medicaments, in particular new analgesic substances which are suitable for pain therapy - in particular also chronic and neuropathic pain.
  • the invention therefore relates to substituted amide derivatives of the general formula I
  • n is 1 or 2 o is 0 or 1 p is o, 1 or 2
  • A is N, CH-NH-, CH-CH 2 -NH-, CH-CH 2 -CH 2 -NH or CH-CH 2 -CH 2 -NH-, where individual H atoms are also represented by Ci .s-alkyl can be replaced,
  • B is NR 1 R 2 or CN
  • R 1 and R 2 are independently H
  • Ci -6 alkyl respectively saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or linked via a C -3 alkyl aryl, unsubstituted or mono- or polysubstituted, where R 1 and R 2 do not simultaneously denote H,
  • R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 8 CH 2 CH 2 or (CH 2 J 3-6)
  • R 8 is H; Ci -6 -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, Hetereoaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, or linked via a C -3 alkyl aryl or heteroaryl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted;
  • R 3 is d- ⁇ -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or linked via a C -3 alkyl aryl or heteroaryl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted;
  • R 4 is H, Ci- ⁇ -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Each aryl is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or linked via a C -3 alkyl aryl, respectively unsubstituted or singly or multiply substituted;
  • Z is O or NH
  • R 5 is H; or Ci- ⁇ -alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; R J for H
  • Q is a single bond, -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, or
  • ⁇ represents a single bond or a double bond
  • Ci- ⁇ -alkyl in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; a Ci -3 - linked alkyl chain or aryl C 3-8 -CyClOa I ky I;
  • R 7 is aryl or heteroaryl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; a Ci -3 alkyl group linked SO 2 -aryl, SO 2 -heteroaryl, aryl or heteroaryl, respectively unsubstituted or mono- or polysubstituted; in the form of the Razemats; the enantiomers, diastereomers, mixtures of the enantiomers or diastereomers, or a single enantiomer or diastereomer; the bases and / or salts of physiologically acceptable acids.
  • the compounds preferably have an affinity for the ⁇ -opioid receptor and preferably inhibit serotonin reuptake. In addition, they affect the B1 receptor.
  • Ci -3 alkyl “d- ⁇ -alkyl” and “C 1-8 alkyl” include the purposes of this invention acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals which have branched or straight chained and unsubstituted or mono- or polysubstituted can be, with 1 to 3 C-atoms or 1 to 6 C-atoms or 1 to 8 C-atoms, ie Ci -3- Alkanyle, C 2-3 alkenyls and C 2-3 alkynyls or C - ⁇ -6-Alkanyle, C 2-6 -alkenyls and C 2-6 -alkynyls or C 2- e -alkenyls and C 2- ⁇ -alkynyls.
  • alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons, including phenyls and naphthyls
  • the aryl radicals may also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic ring systems
  • Each aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted wherein the aryl substituents may be the same or different and in any and any position of the aryl
  • aryl is selected from the group consisting of phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, contains.
  • Particularly advantageous is the phenyl radical.
  • heteroaryl means a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are the same or different and the heterocycle is unsubstituted or in the case of substitution on the heterocycle, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl
  • the heterocycle may also be part of a bicyclic or polycyclic system Preferred heteroatoms are nitrogen It is preferred that the heteroaryl moiety is selected from the group consisting of pyrrolyl, indolyl, furyl (furanyl), benzofuranyl, thienyl (thiophenyl), benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, phthalazinyl , Pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl,
  • Ci -3 alkyl, and aryl or heteroaryl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl group via a C 1-3 -alkyl group is bonded to the compound of the general structure I.
  • Particularly advantageous for the purposes of this invention is phenyl, benzyl and phenethyl.
  • substituted for the purposes of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, -CN, NH 2 , NH-C 1-6 -alkyl, NH-d -6- alkyl-OH, C 1-6 -alkyl, N (Ci -6 -
  • heteroaryl particularly preferred substituents -F, -Cl, 2-thienyl, CH 2 SO 2 -phenyl, 2-pyridyl or phenyl, are unsubstituted or mono- or polysubstituted
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically compatible acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1 ⁇ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid , ⁇ -lipoic acid
  • (CH 2 J 3-6 or (CH 2 ) 4 -5 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 to understand.
  • radicals and groups or substituents described below as being preferred may be the widest in the compounds according to the invention Meaning of the remaining radicals, but also combined with preferred meanings of other radicals and groups or substituents.
  • Preferred for the purposes of this invention are substituted amide derivatives in which A is CH-NH-, CH-CH 2 -NH-, CH-CH 2 -CH 2 -NH or CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -NH wherein individual hydrogen atoms can also be replaced by Ci -5 alkyl.
  • R 1 and R 2 are independently H; CH 3 ; or linked via a C -3 alkyl phenyl, where R 1 and R 2 do not simultaneously denote H,
  • R 1 and R 2 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 8 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 4-5.
  • substituted amide derivatives in which R 3 is aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; verknüpfte_s or a Ci -3 alkyl aryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • the aryl may be substituted with one or more F or Cl radicals.
  • R 3 is 2-thienyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, phenethyl, phenyl or benzyl.
  • substituted amide derivatives wherein R 4 and R H are H.
  • substituted amide derivatives are preferred in which R 5 and R J are H. Also preferred are substituted amide derivatives wherein R 6 is methyl, ethyl, cyclopropyl or benzyl and Q is a single bond.
  • substituted amide derivatives wherein o is 0 and R 7 is substituted oxadiazole.
  • R 7 is substituted for 1, 2,4-oxadiazole with 2-thienyl, 2-methyl-5-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,4 -
  • R 7 is 2-methyl-5-fluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl, benzo [1,3] dioxole , 4-t / t-butylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2,4-dichloro-6-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-methylphenyl , 2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl, pentafluorophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,4-dimethoxyphenyl or 2
  • substituted amide derivatives according to the general formula I, wherein o is 1 and R 7 is aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Z is O; m is 1 or 2;
  • R J and R 5 are each H; n is 1; and
  • R H and R 4 are each H.
  • Q is a single bond or -CH 2 -;
  • R 6 is Ci 6 alkyl, in particular methyl, ethyl or C 3-8 -Cylcloalkyl, in particular cyclopropyl.
  • amide derivatives according to the general formula I 1 in which: o is 1; m is 1 or 2; R J and R 5 are each H; Z is O; n is 1; R H and R 4 are each H; stands;
  • A is N or in the group R e Q is a single bond and R 6 is C ⁇ -Alky !, in particular methyl, ethyl or C 3-8 -Cylcloalkyl, in particular cyclopropyl;
  • A is CH-CH 2 -NH-, or CH-CH 2 -CH 2 -NH, where individual H atoms may also be replaced by C 1 -C 5 -alkyl, in particular methyl;
  • B is NR 1 R 2 , wherein R 1 and R 2 are independently H; C 1-6 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, in particular methyl and where R 1 and R 2 are not simultaneously H, or the radicals R 1 and R 2 together (CH 2 ) 3 - 6 , in particular (CHa) 2 and (CH 2 ) 3 , mean, and
  • R 3 is aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, in particular phenyl, 2-thienyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-chlorophenyl; 2-, 3-, or 4-pyridinyl; or R 3 is an aryl linked via a C 1-3 -alkyl chain, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, in particular phenethyl or benzyl;
  • B is NR 1 R 2 wherein R 1 and R 2 together form CH 2 CH 2 NR 8 CH 2 CH 2 and R 8 is Ci 6 alkyl, in particular methyl; and R 3 is aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, in particular phenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl;
  • R 3 is a linked via a C -3 alkyl aryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, in particular benzyl or phenethyl, is.
  • N-methylphenylsulfonamido) ethoxy) acetamide (380) N- (4 - ((Dimethylamino) (4-fluorophenyl) methyl) cyclohexyl) -2- (2- (4-methoxy-N, 2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido) ethoxy ) acetamide (381) N- (4 - ((dimethylamino) (4-fluorophenyl) methyl) cyclohexyl) -2- (1- (4-fluorophenylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy) acetamide
  • Another object of the invention is a process for the preparation of a substituted amide derivative according to the invention.
  • amines of the general formula II are reacted with acids of the general formula K with addition of a coupling reagent. This can be done, for example, by the following methods:
  • an organic or inorganic base for example potassium carbonate, sodium bicarbonate, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, diethylamine or DBU, preferably in an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or tetrahydr
  • the racemic (R and S configuration) or enantiomerically pure (R or S configuration) amino acids B are reduced to an aminoalcohol A (if not commercially available) by reduction to metal aminos using reducing metalloids such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • reducing metalloids such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • an organic or inorganic base for example potassium carbonate, sodium bicarbonate, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine , Diethylamine or DBU, preferably in an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran to the sulfonylated amino alcohols L.
  • an organic or inorganic base for example potassium carbonate, sodium bicarbonate, diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine , Diethylamine or DBU, preferably reacted in an organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran to the sulfonylated amino
  • mesylates or alternative Alkyl michsreagenzien optionally in the presence of an organic or inorganic base, for example sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, DBU or DIPEA preferably in
  • dimethylformamide, acetone, THF, acetonitrile, dioxane or these solvents are reacted as mixtures with the sulfonylated amino alcohols L in an organic solvent.
  • the / V-methyl-sulfonamides M in the presence of paraformaldehyde or formaldehyde and chlorotrimethylsilane, thionyl chloride or hydrogen chloride, optionally in the presence of sulfuric acid, optionally in an organic Solvent such as chloroform, benzene or tetrahydrofuran, reacted to the sulfonamides N.
  • the sulfonamides N are subjected to an alkylation reaction with an alcohol using tetrabutylammonium chloride or bromide or tetrabutylammonium hydrogensulfate in a phase transfer reaction using an organic solvent such as toluene, benzene, dichloromethane or xylene, also mixtures of these solvents, and an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide , Sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate or in the presence of an organic or inorganic base, customary inorganic bases are metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethanolate, potassium tert-butylate, lithium or sodium bases such as lithium diisopropylamide, butyllithium, tert-butyl lithium, sodium methylate or metal hydrides such as potassium hydride, Lithium hydride, sodium hydride, common organic bases are diisopropylethylamine, triethyl
  • the benzyl alcohols O are in the presence of palladium hydroxide on carbon, palladium on carbon or alternative suitable known catalysts in the presence of hydrogen or ammonium formate, optionally in the presence of formic acid or acetic acid, in an organic solvent such as methanol, ethyl acetate or tetrahydrofuran to the alcohols L.
  • organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane or tetrahydrofuran
  • the sulfonylated amino esters G are ester cleaved using organic acids such as trifluoroacetic acid or aqueous inorganic acids such as hydrochloric acid or using aqueous inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate in organic solvents such as methanol, Dioxane, dichloromethane, THF, diethyl ether or these solvents as mixtures giving sulfonylated amino acids H.
  • organic acids such as trifluoroacetic acid or aqueous inorganic acids such as hydrochloric acid
  • aqueous inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate in organic solvents such as methanol, Dioxane, dichloromethane, THF, diethyl ether or these solvents as mixtures giving sulfonylated
  • the amino acids H are reacted by reduction to a sulfonylated aminoalcohol L using metal hydrides as reducing agents such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • metal hydrides as reducing agents such as LiAlH 4 , BH 3 x DMS or NaBH 4 in an organic solvent such as THF or diethyl ether.
  • the sulfonylated amino alcohols L are reacted in an alkylation reaction with halogenated ester derivatives using tetrabutylammonium chloride or bromide or tetrabutylammonium hydrogensulfate in a phase transfer reaction using an organic solvent such as toluene, benzene, dichloromethane or xylene, also mixtures of these solvents, and inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate or in the presence of an organic or inorganic base, conventional inorganic bases are metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium or sodium bases such as lithium diisopropylamide, butyllithium, tert-butyllithium, Sodium methylate or metal hydrides such as potassium hydride, lithium hydride, sodium hydride, common organic bases are diiso
  • the carboxylic acids K are formed in an amide using primary or secondary amines of general formula II in the presence of dehydrating agents such as sodium or magnesium sulfate, phosphorus oxide or reagents such as CDI, DCC (possibly polymer bound), TBTU 1 EDCI , PyBOP or PFPTFA also in the presence of HOAt or HOBt and an organic base such as DIPEA or pyridine in an organic solvent such as THF 1 dichloromethane, diethyl ether, dioxane, DMF or acetonitrile to the products of general formula I.
  • acid chlorides if appropriate bromides of the general formula Ka with the amines of the general formula II in polar or nonpolar aprotic solvents, in the presence of organic or inorganic auxiliary bases, preferably tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine or DMAP, to the products of the general Formula I implemented.
  • organic or inorganic auxiliary bases preferably tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine or DMAP
  • pyridine is suitable as a base and as a solvent.
  • acid chlorides are reacted with amines at -30 to + 40 0 C in dichloromethane or chloroform in the presence of triethylamine or pyridine and optionally catalytic amounts of DMAP.
  • amine building blocks of the general formula II used can be prepared, for example, by the following methods. According to the process described below in method A, amine building blocks can be prepared in which, in the building block of the general formula II, A is CHNH 2 or (CH 2 ) n NH 2 .
  • a dehydrating reagent such as sulfuric acid, sodium or magnesium sulfate, molecular sieve or phosphorus oxides
  • the prior esterification of the cyclopentanone- ⁇ -carboxylic acid to the cyclopentanone-3-carboxylic acid ethyl ester can be carried out by reacting the cyclopentanone-S-carboxylic acid with ethanol using sulfuric acid or hydrochloric acid or by reacting the cyclopentanone-3-carboxylic acid with iodoethane using sodium ethoxide or cesium carbonate DMF done.
  • the acetal A can be used in a reduction reaction with a reducing agent such as diisobutyl aluminum hydride, sodium aluminum hydride or borane-THF complex in diethyl ether, dichloromethane, THF, hexane, toluene or a mixture of said solvents at a temperature of -95 ° C to -20 0 C can be reduced to aldehyde B.
  • a reducing agent such as diisobutyl aluminum hydride, sodium aluminum hydride or borane-THF complex in diethyl ether, dichloromethane, THF, hexane, toluene or a mixture of said solvents at a temperature of -95 ° C to -20 0 C can be reduced to aldehyde B.
  • the aldehyde B can be converted to nitrile C.
  • the implementation can take place in one or two stages.
  • a nitrile alcohol is first formed and isolated.
  • the formation of the nitrile alcohol can be carried out by reacting the aldehyde B with HCN, KCN or NaCN.
  • Suitable solvents are water, methanol, ethanol, THF, piperidine, diethyl ether or a mixture of these solvents.
  • NaCN and KCN the required cyanide is released by the addition of, for example, sodium hydrogen sulfite, sulfuric acid, acetic acid or hydrochloric acid.
  • trimethylsilyl cyanide is also suitable as the nitrile source.
  • the release of the cyanide can be carried out for example by boron trifluoride etherate, InF ß or HCl.
  • Typical solvents here are water or toluene.
  • cyanide source for example, (cyano-C) diethylaluminum is suitable.
  • THF, toluene or a mixture of both solvents can be used.
  • the reaction temperature can be between -78 0 C and + 25 ° C for all variants. Alcohols, such as methanol or ethanol, are particularly suitable for the reaction of the nitrile alcohol with the amine.
  • the reaction temperature can be between 0 0 C and + 25 ° C.
  • the primarily formed nitrile alcohol is formed in situ and reacted with the amine.
  • the aldehyde B is reacted in an aminal-forming reaction with an amine and 1 H-benzotriazole to the benzotriazole-aminal CA.
  • the Bezotriazolaminal may be in equilibrium in both the 1 H and 2H form.
  • Suitable solvents are benzene, toluene, ethanol, diethyl ether or THF. It may be necessary to use a Dean-Stark water separator, molecular sieve or other dehydrating agents.
  • the reaction time can be between 1 and 20 h at a reaction temperature of +20 0 C to +110 0 C.
  • Both the nitrile C and the Benzotriazolaminal CA can with metal organyls such as magnesium, zinc or lithium organyls in organic solvents, such as diethyl ether, Dioxane or tetrahydrofuran, to be converted to amino acetals D.
  • the amine ketone E is obtained in an acetal cleavage reaction under acidic conditions.
  • Suitable acids are both inorganic Broenstedt or Lewis acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, ammonium chloride or hydrogen sulfate, or AII 3 , as well as organic acids, such as.
  • p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, trifluoromethanesulfonic acid formic acid, trifluoroacetic acid or citric acid.
  • the reaction can be carried out in various solvents, such as toluene, THF, chloroform, DCM, xylene, acetonitrile, water, dioxane, acetone, diethyl ether or ethyl acetate at temperatures from -10 ° C to room temperature.
  • solvents such as toluene, THF, chloroform, DCM, xylene, acetonitrile, water, dioxane, acetone, diethyl ether or ethyl acetate at temperatures from -10 ° C to room temperature.
  • the aldehyde H is reacted in a Wittig reaction using phosphorylidene and a strong base, for example, potassium tert-butylate, n-butyllithium, s-butyllithium, phenyllithium, lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide in organic solvents such as THF, diethyl ether, cyclohexane , Toluene or a mixture of the solvents at a temperature of -78 ° C and +30 0 C, after acidic workup of the reaction mixture of the amine ketone E obtained.
  • a strong base for example, potassium tert-butylate, n-butyllithium, s-butyllithium, phenyllithium, lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide
  • organic solvents such as THF, diethyl ether, cyclohexane ,
  • the Wittig reaction is repeated under the same conditions with the aldehyde H as the starting compound.
  • the step is repeated n times.
  • the ketone E is used in an oximation reaction with hydroxylamine hydrochloride, sulfate or acetate in an organic solvent, for example, ethanol, methanol, 2-propanol, 2-methyl-propan-2-ol or acetonitrile, with the addition of an organic base such as pyridine , Sodium acetate, triethylamine, 4- Dimethylaminopyridine or potassium t-butylate or an aqueous solution of an inorganic base, such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide or basic ion exchanger Amberlyst converted to the oximes F. Under the same conditions, the aldehydes H and K can also be added to the organic solvent, for example, ethanol, methanol, 2-propanol, 2-methyl-propan-2-ol or acetonitrile, with the addition of an organic base such as pyridine , Sodium acetate, triethylamine,
  • Oximes I and L are implemented.
  • Amine building blocks of the general formula II, wherein A is NH can be prepared by the following process:
  • Isonipecotinic acid methyl ester or piperidin-4-ylmethanol is subjected to an alkylation reaction.
  • Suitable alkylating reagents are, in particular, p-methoxybenzyl halides.
  • the reaction can be prepared by reaction of p-methoxybenzyl chloride or bromide in THF, benzene, toluene, dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, ethanol or acetone using a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate or sodium carbonate at a temperature of +20 0 C to +80 0 C in 1-72 h.
  • reaction with di-tert-butyl dicarbonate in an organic solvent such as THF, dichloromethane, methanol, dioxane, DMF, or diethyl ether may be carried out using an inorganic base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, or sodium hydroxide or an organic base.
  • an inorganic base such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, or sodium hydroxide or an organic base.
  • a BOC group are introduced at a temperature between -78 ° C and room temperature.
  • the protected piperidin-4-ylmethanol can be prepared by using reagents such as PCC, periodinane, IBX, TPAP, NMO, MnO 2 or oxalyl chloride, optionally also in the presence of molecular sieve or a base such as triethylamine in an organic solvent such as dichloromethane, DMSO, methanol, ethanol, diethyl ether, THF 1 DMF, DME, at a temperature of -78 ° C to the reflux temperature of the respective organic solvent, to the aldehyde O implement.
  • reagents such as PCC, periodinane, IBX, TPAP, NMO, MnO 2 or oxalyl chloride
  • molecular sieve or a base such as triethylamine
  • organic solvent such as dichloromethane, DMSO, methanol, ethanol, diethyl ether, THF 1 DMF, DME, at a temperature of -
  • the debenzylation of the compounds Q to the piperidine derivative S can be carried out directly with ceric ammonium nitrate in acetonitrile at room temperature within 0.5-2h, or indirectly by reacting compound Q with benzyl chloroformate in dichloromethane at room temperature to the compounds of general formula R.
  • benzyl carbamate protective groups such as the catalytic hydrogenation with Pd or Pd (OH) 2 as catalyst in solvents such as alcohols, preferably methanol or ethanol, THF 1 dioxane, ethyl acetate, DMF or mixtures of the solvents mentioned.
  • solvents such as alcohols, preferably methanol or ethanol, THF 1 dioxane, ethyl acetate, DMF or mixtures of the solvents mentioned.
  • auxiliary reagents such as, for example, acetic acid, acetic acid chloride, HCl, ammonium acetate, ammonium formate, water, potassium carbonate, potassium hydroxide, cyclohexene or 1,4-cyclohexadiene may be added.
  • methylsulfonic acid can be used with the addition of anisole in chloroform or dichloromethane or HCI gas in chloroform or dichloromethane or HBr in glacial acetic acid.
  • BOC protecting groups can be prepared by reaction with HCl in organic
  • Solvents such as dioxane, methanol, ethanol, acetonitrile or ethyl acetate or by reaction with trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid in dichloromethane or THF at a temperature of 0 0 C to 110 0 C and a reaction time of 0.5 - 20h cleaved.
  • diastereomers can be separated by methods known in the art for the separation of diastereomers, eg. Example by chromatography, especially on silica gel, normal phase or reverse phase.
  • Particularly suitable for the separation of the diastereomers is RP-HPLC (mobile phase acetonitrile / water or methanol / water).
  • the substances according to the invention not only bind to the ⁇ -opioid receptor but also inhibit serotonin and norepinephrine reuptake.
  • Noradrenaline and serotonin reuptake inhibitors have antidepressant and anxiolytic effects, but are also useful in the treatment of pain (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, pp. 265-284).
  • the substances according to the invention are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention are therefore medicaments containing at least one inventive substituted amide derivative, and optionally suitable additives and / or adjuvants and / or optionally other active ingredients.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one substituted amide derivative according to the invention, optionally suitable additives and / or auxiliaries, as well as carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid Dosage forms in the form of injectable solutions, drops or juices, as semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches or aerosols. The choice of excipients etc.
  • the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, perorally, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example on the skin, mucous membranes or in the mouth the eyes, to be applied.
  • preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays.
  • Substituted amide derivatives according to the invention in a depot, in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the substituted amide derivatives according to the invention with a delay.
  • other active compounds known to the person skilled in the art may be added to the medicaments according to the invention.
  • the amount of drug to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually 0.005 to 20 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one amide derivative according to the invention are administered.
  • the medicament may contain a substituted amide derivative according to the invention as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers.
  • Another object of the invention is the use of a substituted amide derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, visceral, chronic or neuropathic pain and inflammatory pain.
  • Another object of the invention is the use of a substituted amide derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of depression or anxiolysis.
  • Another object of the invention is the use of a substituted amide derivative of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases.
  • the substituted amide derivatives of general formula I are also suitable for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and drug abuse, listlessness, migraine, diabetes, respiratory diseases, inflammatory bowel disease, neurological diseases, inflammation of the skin, rheumatic diseases, septic Shock, reperfusion syndrome, obesity, and as an angiognosis inhibitor.
  • the invention therefore also relates to the use of a substituted amide derivative of general formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, diarrhea, pruritus, alcohol and
  • Drug abuse listlessness, migraine, diabetes, inflammatory bowel disease, neurological disorders, inflammation of the skin, rheumatic diseases, septic shock, reperfusion syndrome, obesity and as an angiognosis inhibitor.
  • the chemicals and solvents used were commercially obtained from the conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) or synthesized by the usual methods known in the art.
  • TBTU O-CBenzotriazole-i-YO-N.N.N'.N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • CDI 1, 1'-carbonyldiimidazole
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • DIPEA N, N-diisopropylamine
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • EDCI N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • KfOBu potassium tert-butoxide.
  • LAH lithium aluminum hydride
  • TFA trifluoroacetic acid
  • p-TosOH p-toluenesulfonic acid
  • ketones were obtained in a multi-step synthesis from the commercially available 4-oxo-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester.
  • the yields of the compounds produced are not optimized. All temperatures are uncorrected.
  • the ketal (28.9 g, 0.105 mol) was dissolved in water (44 ml), treated with conc. Hydrochloric acid (64 ml) and stirred for 20 h at RT. The reaction mixture was washed with
  • the crude product of the ketal (26 g, 88 mmol) was dissolved in water (40 ml), acidified with conc. Hydrochloric acid (59 ml) and stirred at RT for 20 h.
  • the reaction mixture was extracted with diethyl ether (2 ⁇ 100 ml), the aqueous phase was made alkaline with 5N NaOH while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 100 ml), dried and concentrated.
  • the ketal (30.98 g, 100 mmol) was dissolved in water (44 ml), treated with conc. Hydrochloric acid (64 ml) and stirred for 20 h at RT.
  • the reaction mixture was shaken out with diethyl ether (2 ⁇ 100 ml), the aqueous phase was made alkaline with 5N NaOH while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 100 ml), dried and concentrated.
  • the ketone was isolated as an oil.
  • the ketal (2.80 g, 10 mmol) was dissolved in water (4.4 mL), acidified with conc. Hydrochloric acid (6.4 ml) and stirred at RT for 20 h.
  • the reaction mixture was shaken out with diethyl ether (2 ⁇ 10 ml), the aqueous phase was made alkaline with 5N NaOH while cooling with ice, extracted with dichloromethane (3 ⁇ 10 ml), dried and concentrated.
  • the ketone was isolated as an oil. Yield: 1.79 g (75%)
  • aminocyclohexanes were prepared by two-step reactions of the correspondingly substituted cyclohexanones with hydroxylamine hydrochloride and subsequent cleavage with lithium aluminum hydride.
  • 4- (dimethylamino-phenyl-methyl) -cyclohexanone-oxime (R 3 phenyl)
  • Absolute THF (435 ml) under argon was treated with LiAlH 4 (3.04 g, 82 mmol), heated to 60 0 C and the oxime (10.49 g, 40 mmol) dissolved in THF (90 ml), added. After 4 hours of stirring at 60 0 C was under ice cooling (10 0 C), water (100 ml) was added dropwise and filtered with suction through kieselguhr. The filter residue was washed with THF. The THF i. Vak. The residue was adjusted to pH 11 with 5 N NaOH and extracted with ethyl acetate (4 ⁇ 50 ml).
  • Absolute THF (300 ml) was added under argon with LiAIH 4 (2.73 g, 72 mmol), heated to 60 0 C and the oxime (9.08 g, 35.9 mmol) dissolved in THF (80 ml). After stirring for 4 hours at 60 0 C under ice cooling (10 0 C), water (80 ml) was added dropwise and the solution was filtered through kieselguhr. The filter residue was washed with THF. The THF i. Vak. The residue was adjusted to pH 11 with 5N NaOH and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated and the
  • the aminomethylcyclohexanes were prepared by three-step reactions from the correspondingly substituted cyclohexanones through the cyclohexyl aldehyde stage by reaction with hydroxylamine hydrochloride followed by lithium aluminum hydride cleavage.
  • Ice-water cooling was hydrolyzed dropwise with water (60 ml) and 6N HCl (180 ml). After stirring at RT for 1 h, the mixture was extracted with ether (5 ⁇ 50 ml), the aqueous phase was adjusted to pH 11 with 5 N NaOH, extracted by shaking with ethyl acetate (3 ⁇ 50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated by evaporation. Vak. concentrated. The crude product was purified by flash chromatography with ethyl acetate / cyclohexane (1: 1).
  • Absolute THF (360 ml) was added under argon with LiAlH 4 (1, 82 g, 48 mmol), heated to 60 0 C and the oxime (6.90 g, 24 mmol) dissolved in THF (60 ml), given to it. After 4 hours of stirring at 60 0 C was under ice cooling (10 0 C), water (90 ml) was added dropwise and the reaction solution filtered through kieselguhr. The filter residue was washed with THF, the organic phases combined, the THF i. Vak. The residue was adjusted to pH 11 with 5N NaOH and extracted with ethyl acetate (4 x 40 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated.
  • aminoethylcyclohexanes were prepared by three-step reactions from the correspondingly substituted cyclohexyl aldehydes by chain extension (Wittig) and reaction with hydroxylamine hydrochloride and subsequent cleavage with lithium aluminum hydride.
  • Ice-water cooling was hydrolyzed dropwise with water (50 ml) and 6N HCl (150 ml). After stirring at RT for 1 h, it was extracted ten times with ether (50 ml each time).
  • the aqueous phase was brought to pH 1 1 with 5N NaOH, extracted by shaking three times with ethyl acetate (100 ml each time), dried over Na 2 SO 4 and concentrated by evaporation in vacuo. Vak. concentrated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Amid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Amid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte Amid-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Amid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Amid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1 R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1 R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von Entzündungsreaktionen zu einem switch von einer B2R zu einer B1 R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liganden können B1 R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördernde Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernieren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452- 458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1 R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller
Untersuchungen (Übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27- 77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) bzw. auf T- Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Prat 1999) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock.
Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhänge ergibt sich für die Anwendung von B1R-Antagonisten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic- obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw.), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcerative Colitis, CD/Crohn's disease usw.), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw.), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw.) und Schleimhäute (M. Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw.), rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw.), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall).
Darüber hinaus ist das Bradykinin(Rezeptor)-System auch an der Regulation der Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mäuse sind geschützt vor der Induktion von Übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). B1R-Antagonisten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit. B1 R-Antagonisten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143).
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich vorzugsweise als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, insbesondere neue analgetisch wirksame Substanzen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Amid-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
worin m für 0, 1 , 2 oder 3 steht n für 1 oder 2 steht o für 0 oder 1 steht p für o, 1 oder 2 steht
A für N, CH-NH-, CH-CH2-NH-, CH-CH2-CH2-NH oder CH-CH2-CH2-CH2-NH- steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci.s-Alkyl ersetzt sein können,
B für NR1R2 oder CN steht R1 und R2 unabhängig voneinander H; Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR8CH2CH2 oder (CH2J3-6 bedeuten,
wobei R8 H; Ci-6-AIkVl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Hetereoaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R3 für d-β-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R4 für H, Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
RH für H oder
R4 und RH zusammen =O bedeuten;
Z für O oder NH steht;
R5 für H; oder Ci-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; RJ für H
oder R5 und RJ zusammen =0 bedeuten;
Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, oder
Figure imgf000006_0001
wobei =^= für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht;
R6 für H; C-i-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci-3- Alkylkette verknüpftes Aryl oder C3-8-CyClOa I ky I;
oder R6 mit Q zusammen unter Einschluss des benachbarten Stickstoffs einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus bildet, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Fall des gemeinsamen Ringschlusses Q für
? S~f 1-CH2- CH-I 1-CH2-CH2 N-I |-CH2-CH2 — CH-f
" , ? , ? ? oder ? ? steht, und der Ring unabhängig voneinander in jeder Position mit Phenyl, =0, OH; ORN mit RN = C1-3-Alkyl; F, Cl, CF3, oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann;
und R7 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci-3-Alkylgruppe verknüpftes SO2-Aryl, SO2-Heteroaryl, Aryl oder Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die Verbindungen weisen vorzugsweise eine Affinität zum μ-Opioid-Rezeptor auf und inhibieren vorzugsweise die Serotonin-Wiederaufnahme. Darüber hinaus beeinflussen sie den B1 -Rezeptor.
Wenn die Gruppe A in den Verbindungen der allgemeinen Formel I für CH-NH-, CH- CH2-NH-, CH-CH2-CH2-NH oder CH-CH2-CH2-CH2-NH- steht, ist immer C-
Kettenende in den Ring eingebunden und das N-Kettenende mit der Carbonylgruppe verknüpft.
Die Ausdrücke „Ci-3-Alkyl", „d-β-Alkyl" und „C1-8-Alkyl"umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt- oder geradkettig sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 3 C-Atomen bzw. 1 bis 6 C-Atomen bzw. 1 bis 8 C-Atome, d.h. Ci-3-Alkanyle, C2-3-Alkenyle und C2-3-Alkinyle bzw. C-ι-6-Alkanyle, C2-6-Alkenyle und C2-6-Alkinyle bzw.
Figure imgf000007_0001
C2-e-Alkenyle und C2-β-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C-Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C- Dreifachbindung auf. Vorteilhaft ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso- Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=C-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl umfasst. Besonders vorteihaft sind Methyl, Ethyl und n-Propyl.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, u.a. Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl-Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, enthält. Besonders vorteilhaft ist der Phenyl-Rest.
Der Ausdruch „Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sind und der Heterocyclus unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heterocyclus können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems sein. Bevorzugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Es ist bevorzugt, daß der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl oder Oxadiazolyl enthält, wobei die Bindung an die Verbindungen der allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt sind Thienyl, Oxadiazolyl und Pyridyl.
Der Ausdruck „über C1-3-Alkyl gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeuten für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, daß Ci-3-Alkyl und Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw. Heteroaryl-Rest über eine Ci-3- Alkyl-Gruppe an die Verbindung der allgemeinen Struktur I gebunden ist. Besonders vorteilhaft im Sinne dieser Erfindung ist Phenyl, Benzyl und Phenethyl.
Im Zusammenhang mit „Alkyl" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff „substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-d-6-Alkyl-OH, C1-6-Alkyl, N(Ci-6-
Alkyl)2,
Figure imgf000008_0001
NO2, SH1 S-C1-6-Alkyl, S-Benzyl, O-Ci-e-Alkyl, OH, 0-Ci-6- Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH- CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
In Bezug auf „An/l" und „Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter „ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-AIkVl, NH- Ci-β-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(Ci-6- Alkyl-OH)2l NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-d-e-Alkyl, O-Ci-6Alkyl-OH, C(=O)Ci-6-Alkyl,
CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-Ci-6-Alkyl, OCF3, CF3, » / , * / , C1-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl; an einem oder ggf. verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf. seinerseits substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten. Für „Aryl" sind
dabei bevorzugte Substituenten -F, -Cl, tert.-Butyl, CF3, OCF3, » / , CH3 oder
OCH3 Für „Heteroaryl" sind besonders bevorzugte Substituienten -F, -Cl, 2-Thienyl, CH2SO2-Phenyl, 2-Pyridyl oder Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach
substituiert mit Methyl, F, Cl, Methoxy, te/t-Butyl, CF3 oder * / .
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1 ,2- dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5- Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Unter dem Begriff (CH2J3-6 bzw. (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- bzw -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 zu verstehen.
Bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate der allgemeinen Formel I, worin die Reste oder Gruppen R1-R8, RH, RJ, A, B, Z und Q sowie m, n, o und p die oben angegebene Bedeutung haben,
wobei
„Alkyl sustituiert" und „Cycloalkyl substituiert" die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste unabhängig voneinander durch F1 Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-Ci-6-Alkyl-OH, C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S-Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-0H, =0, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1 -e-Alkyl oder Benzyl,
„Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH- C1-6-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, 0-C1-6- Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3,
CF3, » / , * / , C1-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.
Die nachfolgend als bevorzugt beschriebenen Reste und Gruppen bzw. Substituenten können in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der breitesten Bedeutung der übrigen Reste, aber auch mit bevorzugten Bedeutungen anderer Reste und Gruppen bzw. Substituenten kombiniert werden.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Amid-Derivate, worin A für CH-NH-, CH-CH2-NH-, CH-CH2-CH2-NH oder CH-CH2-CH2-CH2-NH steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci-5-Alkyl ersetzt sein können.
Weiterhin bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind substituierte Amid-Derivate, worin B für NR1R2 steht.
Besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin R1 und R2 unabhängig voneinander H; CH3; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Phenyl, bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR8CH2CH2 oder (CH2)4-5 bedeuten.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpfte_s Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht. Insbesondere kann das Aryl mit einem oder mehreren F- oder Cl- Resten substituiert sein.
Besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin R3 für 2-Thienyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, Phenethyl, Phenyl oder Benzyl steht.
Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R4 und RH für H stehen.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin Z für O steht.
Darüber hinaus sind substituierte Amid-Derivate bevorzugt, worin R5 und RJ für H stehen. Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R6 für Methyl Ethyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht und Q eine Einfachbindung darstellt.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin
Figure imgf000012_0001
steht.
Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin Q
Figure imgf000012_0002
bedeutet.
Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin o für 0 steht und R7 substituiertes Oxadiazol bedeutet.
Dabei kann in Verbindungen, worin o für 0 steht, R7 für 1 ,2,4-Oxadiazol substituiert mit 2-Thienyl, 2-Methyl-5-fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-
Dimethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, Benzo[1,3]dioxol, 2-Pyridyl, 2-Methoxyphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, CH2-SO2-Phenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4-Dichlor-6-methylphenyl stehen.
Bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate, worin R7 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
Besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate, worin R7 2-Methyl-5- fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,6- Dichlorphenyl, Benzo[1 ,3]dioxol, 4-te/t-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2,4,6- Trimethylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4-Dichlor-6-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3,6-Trimethyl-4-methoxyphenyl, Pentafluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl oder 2,3-Dichlorphenyl steht.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte-Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin o für 1 steht und R7 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin o für 1 steht;
Z für O steht; m für 1 oder 2 steht;
RJ und R5 jeweils für H stehen; n für 1 steht; und
RH und R4 jeweils für H stehen.
Besonders bevorzugt sind auch substituierte Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I, worin o für 1 steht;
und die Gruppe Re 1
Figure imgf000014_0001
insbesondere für
Figure imgf000014_0002
oder in der Gruppe
Figure imgf000014_0003
Q für eine Einfachbindung oder -CH2- steht; und
R6 für Ci-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder C3-8-Cylcloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, steht.
Auch bevorzugt sind Amid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I1 in denen: o für 1 steht; m für 1 oder 2 steht; RJ und R5 jeweils für H stehen; Z für O steht; n für 1 steht; RH und R4 jeweils für H stehen;
Figure imgf000015_0001
steht;
AN oder in der Gruppe Re Q für eine Einfachbindung steht und R6 für C^-Alky!, insbesondere Methyl, Ethyl oder C3-8-Cylcloalkyl, insbesondere Cyclopropyl steht;
und
(i) A für CH-CH2-NH-, oder CH-CH2-CH2-NH steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci-5-Alkyl, insbesondere Methyl, ersetzt sein können;
B für NR1R2 steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H; C1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten, insbesondere Methyl und wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder die Reste R1 und R2 zusammen (CH2)3-6, insbesondere (CHa)2 und (CH2)3, bedeuten, und
R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert steht, insbesondere Phenyl, 2-Thienyl, 4- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl; 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl; oder R3 für eine über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenethyl oder Benzyl, steht;
oder (ii) A für N steht,
B für NR1R2 steht, wobei R1 und R2 zusammen CH2CH2NR8CH2CH2 bilden und R8 für Ci-6-Alkyl, insbesondere Methyl, steht; und R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl;
2-, 3-, oder 4-Pyridinyl, steht; oder R3 für ein über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Benzyl oder Phenethyl, steht.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Amid-Derivate aus der Gruppe
(1) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(2) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid (3) N-(4-((Dimetriylamino)(phenyl)metrιyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(4) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(5) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethyl phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(6) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(7) N-((4-((Dimethylarnino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)rnethyl)-2-((2-(4-rnethoxyphenyl sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (8) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-rnethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dirnethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(9) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-
2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(10) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(11 ) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(12) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid (13) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino) (phenylJmethyO cyclohexyOmethyOacetamid
(14) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(15) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)nnethyl)acetamid (16) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(17) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(phenyl)methyl) cyclohexyl)methyl)acetamid (18) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(19) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid
(20) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid
(21) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (22) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (23) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (24) 2-((1-(2,3-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (25) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(26) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (27) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (28) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrτolidin-3-yloxy)acetamid
(29) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(30) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(31) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-
((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (32 ) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (33) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(34) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(35) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy- N,2,3,6-tetramethylphenyIsulfonamido)ethoxy)acetamid
(36) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (37) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (38) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-
1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (39) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (40) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(41) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(42) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3- yloxy)acetamid
(43) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (44) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (45) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (46) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(47) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (48) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (49) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(thiophen^-ylJmethyOcyclohexylJmethylJacetamid
(50) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid (51) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl) cyclohexyl)acetamid (52) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (53) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(54) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(55) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (56) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (57) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N, 2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (58) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (59) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(60) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (61 ) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(62) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-( 1 -(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(63) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,2,4,6-tetramethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid
(64) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(65) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (66) 2-(1 -(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(67) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(68) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(69) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (70) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (71 ) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1 -(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (72) 2-(2-(2,6-dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethylJacetamid
(73) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(74) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(75) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3>6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (76) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (77) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(78) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(79) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid
(80) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (81) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(phenyl)methyl) cyclohexyl)methyl)acetamid (82) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (83) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (84) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(85) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(86) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (87) 2-((1-(3,4-Dichloφhenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethy^cyclohexyOmethylJacetamid (88) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (89) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxyphenyl . sulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(90) ) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(91) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (92) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (93) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (94) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(thiophen^-yOmethylJcyclohexyOethylJacetamid
(95) 2-((1-(4-Chlθφhenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid
(96) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(97) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (98) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(99) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(phenyl sulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(100) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yloxy)acetamid
(101) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (102) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (103) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (104) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (105) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4-nnethoxy phenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(106) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino) (phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(107) 2-((1 -(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(thiophen^-ylJmethyOcyclohexylJethylJacetamid
(108) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid
(109) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3- yloxy)acetamid
(110) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(111) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (112) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(113) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(114) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-( 1 - (phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(115) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(phenyl sulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(116) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (117) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (118) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(119) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethylJcyclohexyOmethylJacetamid
(120) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(121) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(122) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid (123) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(124) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-4- yl)ethoxy)acetamid (125) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3-yloxy) acetamid (126) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid (127) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(thiophen^-yOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(128) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(129) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(130) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1 -(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(131) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (132) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOacetamid (133) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(thiophen^-yOmethylJcyclohexyOmethyOacetamid
(134) 2-(Benzyloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (135) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino) (phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(136) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,3,4,5,6-pentafIuor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(137) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(138) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
( 139) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-( 1 -(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (140) N-(4-((Dimethylamino)(3-f!uorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) py rrol id in-3-y loxy )aceta mid (141) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(mesityl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(142) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(143) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3>6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(144) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (145) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(146) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (147) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (148) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (149) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-
((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (150) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(phenylJmethyOcyclohexylJmethylJacetamid
(151) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexyOmethylJacetamid
(152) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(153) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(154) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(155) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(thiophen-
2-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (156) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3-yloxy) acetamid (157) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (158) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(159) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(160) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (161) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (162) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(163) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4-methoxy phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid
(164) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexylJmethyOacetamid
(165) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6-dimethyl phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(166) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)phenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid (167) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(168) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,4-dimethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid (169) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (170) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (171) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(172) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(173) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(174) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (175) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl) cyclohexyl)acetamid (176) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (177) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(178) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(179) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(180) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (181) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(182) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(183) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (184) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (185) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(186) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOethyOacetamid
(187) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)
(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (188) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (189) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (190) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4-methoxy phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (191) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (192) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (193) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(194) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid
(195) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(196) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (197) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (198) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(199) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(200) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(201) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (202) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethylJacetamid (203) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (204) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid
(205) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluor-N-methylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid
(206) 2-(2-(3,4-dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)
(thiophen^-ylJmethylJcyclohexyOacetamid
(207) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,6-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (208) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(209) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(210) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(211) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (212) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxyphenyl sulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (213) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (214) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(thiophen^-yOmethylJcyclohexyOethyOacetamid
(215) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(216) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(217) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (218) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethy!)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (219) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-fluorphenylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(220) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(221) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(222) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(223) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (224) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(225) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(226) N-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,4-dimethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid
(227) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(228) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (229) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(230) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-4-yloxy)acetamid
(231) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(232) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (233) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethylJacetamid (234) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((2-(4-methoxyphenyl sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (235) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,2,4,6-tetramethyl phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(236) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid
(237) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxy propanamid (238) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxy propanamid (239) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6-trimethyl phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(240) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(241) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (242) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (243) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (244) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(245) 2-(Benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (246) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (247) 2-(1-(4-Chloφhenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(248) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(249) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexylJmethyOacetamid (250) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (251) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(252) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-ytoxy)acetamid
(253) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(254) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-
((dimethylaminoJOhiophen^-yOmethylJcyclohexyOethyOacetamid (255) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (256) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (257) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-4- yloxy)acetamid (258) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(259) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(260) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (261) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (262) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (263) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(264) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fiuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1- (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(265) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (266) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yl)methoxy)acetamid (267) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(268) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(269) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(3,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamidojcyclohexyloxyjacetamid
(270) N-(2-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-phenoxypropanamid
(271) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid
(272) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(273) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(274) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,6-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (275) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(276) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (277) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yloxy)acetamid (278) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (279) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (280) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(281) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexyOethyOacetamid
(282) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (283) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (284) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (285) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(286) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(287) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(288) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (289) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (290) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(291) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(292) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(293) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexylJethyOacetamid (294) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (295) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(( 1 -
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(296) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid
(297) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3- (trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (298) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(299) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (300) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(301) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(302) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3- (trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(303) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(304) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (305) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(306) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(307) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(308) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(309) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (310) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (311) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(312) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(313) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyιτolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(314) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (315) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-phenoxypropanamid (316) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(317) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(318) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(319) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2>3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (320) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(321 ) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (322) 2-((1 -(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (323) 2-(1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy):N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(324) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(325) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (326) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (327) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (328) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(329) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(330) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(3-
(trifIuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (331) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrτolidin-3-yloxy)acetamid (332) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid (333) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(334) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexylJmethyOacetamid
(335) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
4-yloxy)acetamid
(336) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (337) 2-((1 -(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(338) N-(2-(4-((4-Chlθφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(339) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(3,4-dimethoxy- N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(340) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (341) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (342) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (343) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4-chlorphenyl)(dimethylamino) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(344) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(345) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(346) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (347) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (348) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (349) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(350) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(351 ) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (352) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (353) 2-(benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(354) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(355) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (356) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (357 N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(358) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(359) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(360) 2-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methylamino)-2-oxo-1- phenylethyl acetate (361 ) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(362) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (363) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (364) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (365) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (366) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (367) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(368) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(369) 2-((2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-3- yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (370) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)nnethyl)cyclohexyl)acetamid (371) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(372) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(373) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (374) N-(2-(4-((4-Chlθφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (375) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (376) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(377) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOethyOacetamid
(378) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(379) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(3,4-dimethoxy-
N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (380) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (381) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(382) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(383) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (384) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4- chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (385) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (386) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (387) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (388) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(389) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid
(390) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (391) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (392) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(393) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(394) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(395) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (396) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(397) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(398) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(399) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (400) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (401 ) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(402) N-((4-((Dimethylamino)(47fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(403) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(404) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (405) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid (406) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (407) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1 -(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (408) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
4-yloxy)acetamid
(409) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(410) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(Dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(3,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)acetamid
(411 ) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (412) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (413) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fiuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (414) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- ((dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(415) 2-((1-(3l4-Dichloφhenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (416) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N, 2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (417) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(418) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(419) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(420) 2-((1 -(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1 -(dimethylamino)-3- phenylpropylJcyclohexyOmethyOacetamid
(421 ) Ethyl 2-((4-(1 -(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexyOmethylaminoJ^-oxoacetate
(422) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(423) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yloxy)acetamid
(424) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (425) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1 -
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (426) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (427) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(428) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (429) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (430) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(431) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(3- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(432) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(433) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (434) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (435) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(436) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(437) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (438) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetannid (439) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4- (trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(440) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(441) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(442) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(443) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-( 1 -(phenylsulfonyl) piperidin-4-yloxy)acetamid (444) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(445) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)rN-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid
(446) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4- (trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(447) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (448) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,4-dimethylphenyl sulfamido)ethoxy)acetamid
(449) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (450) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(451) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)- 3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(452) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(453) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(454) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (455) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-phenoxypropanamid (456) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(457) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (458) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (459) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(460) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(461 ) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (462) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid (463) N-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid (464) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(465) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,3,4,5,6- pentafluor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(466) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(467) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (468) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2l3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(469) N-((4-(1-(Dimethylannino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (470) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(471) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (472) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (473) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (474) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(2,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(475) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (476) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexyOmethylJacetamid (477) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)nnethyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(478) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yl)methoxy)acetamid
(479) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(480) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (481) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (482) 2-(Benzyloxy)-N-(2-(4-((4-chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl) ethyl)acetamid (483) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(484) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid
(485) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (486) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyljcyclohexyljmethyljacetamid (487) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (488) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenytsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(489) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid
(490) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (491) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(492) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (493) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4- (phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(494) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(495) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid (496) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (497) 2-(1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(498) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(499) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (500) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (501 ) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(502) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(phenylsulfonyl) piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid
(503) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(504) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(505) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(506) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(507) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(508) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (509) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(510) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(511) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(512) 2-(1 -(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (513) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (514) 2-(2-(3,4-dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethy^cyclohexyOmethyOacetamid (515) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(516) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(517) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (518) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-fIuorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(519) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(520) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yloxy)acetamid
(521) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(522) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-fIuorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (523) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(524) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(525) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(526) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(phenylsulfonyl) piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid
(527) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (528) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(529) 2-(benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(530) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (531 ) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1 - (phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(532) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(533) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(534) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (535) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(536) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-
2,3)6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (537) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(538) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(539) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(540) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (541) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (542) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-
(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexylJmethyOacetamid
(543) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(544) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1- (phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(545) N-(4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(546) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(547) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(548) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(549) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (550) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(551) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(552) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(553) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (554) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-
((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (555) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(556) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3- (trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (557) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (558) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (559) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexylJmethylJacetamid (560) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(561) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(562) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-
(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (563) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (564) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-(1-(dimethylannino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (565) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (566) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (567) N-((4-(1 -(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (568) N-((4-((Dimethyiamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(569) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(570) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (571) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (572) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(573) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(574) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(575) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (576) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (577) N-(4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(578) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(579) Methyl 2-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethylamino)-2-oxoacetat (580) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (581) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (582) 2-(Benzyloxy)-N-(4-(1-(dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (583) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (584) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (585) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (586) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid
(587) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(588) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (589) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (590) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (591) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-fIuorphenylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid
(592) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(593) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(594) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (595) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(596) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyσolidin-3-yloxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(597) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid
(598) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid
(599) N-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2-[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid (600) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4- (dimethylaminophenylmethyO-cyclohexyll-acetamid
(601 ) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpiperidin-1 -yl- methyl)-cyclohexyl]-acetamid
(602) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpiperidin- 1 -ylmethyO-cyclohexyll-acetamid (603) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpyrrolidin- 1 -ylmethyO-cyclohexyll-acetamid
(604) N-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2-[cyclopropyl-(2>4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid (605) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(morpholin-4-yl- phenylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid
(606) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpyrτolidin-1-yl- methyO-cyclohexyll-acetamid
(607) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(morpholin-4- ylphenylmethyO-cyclohexylJ-acetamid
(608) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- piperidin-3-yloxy]-acetamid
(609) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid (610) N-[4-(Morpholin-4-ylphenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid
(611) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
(612) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
(613) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
(614) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid (615) N-[3-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclopentyl]-2-{2-[(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- methylamino]-ethoxy}-acetamid
(616) N-[4-(1-Dimethylamino-2-phenylethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid
(617) 2-{2-[(4-Methoxy-213,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-N-[4- (phenylpiperidin-1 -yl-methylj-cyclohexylj-acetamid
(618) 2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-N-[4- (phenylpyrrolidin-i-yl-methylj-cyclohexylj-acetamid
(619) 2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-N-[4-(moφholin- 4-yl-phenylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid (620) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-3-{[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid
(621) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-acetamid
(622) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
(623) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid
(624) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-3-{[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid (625) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(626) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(627) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(628) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(629) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin- 1 -yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (630) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyljcyclohexylJacetamid (631) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(632) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyOcyclohexyOacetamid (633) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(634) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(635) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(636) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(637) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (638) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(639) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(640) N-((4-(3-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2l4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(641) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(642) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (643) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(644) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(645) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyόcyclohexyOmethylJacetamid
(646) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyljcyclohexylJmethylJacetamid
(647) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin- 1 -yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (648) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin- 1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(649) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethylJcyclohexyOmethyOacetamid
(650) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(651) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(652) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-ylJmethyOcyclohexyOacetamid (653) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(654) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4- (phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(655) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid
(656) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(657) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-ylJmethyOcyclohexylJmethyOacetamid (658) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2>4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (659) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(660) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (661) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1-(piperidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(662) 2-(2-(4-Methoxy-N,2l6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(663) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(664) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(665) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1-(piperidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (666) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(667) N-(4-(3-Phenyl-1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(668) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(669) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(670) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifIuormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid (671 ) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3- phenyl-1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(672) N-(4-(1-Morpholin-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(673) N-(4-(3-Phenyl-1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(674) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(675) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (676) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid
(677) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-(3-phenyl- 1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(678) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid
(679) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(680) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (681) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(682) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4-methylpiperazin- 1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(683) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(684) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4-methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(685) N-(4-(Morpholin(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(2,4,6-trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin- 3-yloxy)acetamid (686) N-(4-((4-Methylpipera2in-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (687) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(688) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (689) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(690) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-i-y^phenylJmethylJcyclohexyOacetamid
(691) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(692) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(693) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (694) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(695) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(696) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(697) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(698) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (699) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(700) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(701) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(702) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(703) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (704) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4-methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(705) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(706) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(707) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(708) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (709) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)Methoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(710) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(711) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(712) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(713) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (714) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (715) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(716) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (717) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(718) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(719) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(720) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid
(721) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (722) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(723) N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(724) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(725) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(726) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (727) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(728) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifIuormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropylJcyclohexylJmethylJacetamid
(729) N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(730) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(731) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (732) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(733) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid
(734) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(735) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(736) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (737) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(738) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(739) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(740) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(741) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (742) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (743) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(744) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (745) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(746) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3- phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(747) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yIoxy)acetamid
(748) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(749) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (750) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -yOpropylJcyclohexyOmethyOacetamid
(751) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(752) N-((4-(3-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(753) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOmethylJacetamid
(754) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (755) N-((4-(3-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(756) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-((4-(1- moφholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(757) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -yOpropyOcyclohexyOmethylJacetamid
(758) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(759) N-((4-(3-Phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (760) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(761 ) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(762) 3-(2,4-Dichlor-6-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- phenyl-methylj-cyclohexylcarbamoyll-methylj-amid
(763) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(764) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (765) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(766) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(767) 3-(5-Fluor-2-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- phenyl-methylj-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(768) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(769) 3-Benzenesulfonylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (770) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- metriyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (771 ) 3-Pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(772) 3-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid (773) 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(774) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino- phenyl-methyO-cyclohexylcarbamoyll-ethy^-amid
(775) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(776) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(777) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (778) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3- fluor-phenylJ-methylJ-cyclohexylmethylJ-carbamoyO-methylJ-amid
(779) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-thiophen-2- yl-methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(780) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [2-({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenyO-methyll-cyclohexylmethylJ-carbamoyO-ethylJ-amid
(781 ) 3-Benzenesulfonylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenylj-methyll-cyclohexylmethyl^carbamoylj-methylj-amid
(782) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1 -dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (783) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methylJ-amid
(784) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(785) 3-(4-TrifIuormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(786) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(787) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenyO-methylJ-cyclohexylmethyl^carbamoylJ-methyll-amid (788) 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoylJ-ethyl^amid
(789) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propylj-cyclohexylcarbamoyll-ethyl^amid
(790) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(791) 3-Pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)- cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(792) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1 -dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-ethylJ-amid (793) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(794) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoylJ-methyll-amid
(795) "3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(796) 3-(5-Fluor-2-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(797) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid (798) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-((4-methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid (799) N-(2-(2-(4-((3-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzolsulfonamid
(800) 1 -(4-((3-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy- 2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon (801) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)-3- phenylpropyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid
(802) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-2-phenylethyl)piperidin-1-yl)ethanon
(803) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2- phenylethyl)piperidin-1 -yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid
(804) N-(2-(2-(4-((4-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzolsulfonamid
(805) 1-(4-((4-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-((1-(4-methoxy- 2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon (806) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1 -yl)-3-phenylpropyl)piperidin-1 -yl)ethanon
(807) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-1-(4-((4- methylpiperazin-1 -yl)(phenyl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon
(808) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((4- fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon
(809) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((3- fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)ethanon
(810) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((4- methylpiperazin-1 -yl)(phenyl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon (811) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropyl)piperidin-1-yl)ethanon
(812) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1 -yl)-2-phenylethyl)piperidin-1 -yl)ethanon
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivates.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Amine der allgemeinen Formel Il mit Säuren der allgemeinen Formel K unter Zugabe eines Kupplungsreagenzens umgesetzt. Dies kann beispielsweise nach den folgenden Methoden erfolgen:
Methode 6
„CT .OH
Hϊ R6 Y O
Methode S
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
In den angeführten Methoden 1 und 4 werden die die racemischen (R- und S- Konfiguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminoalkohole A in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen L umgesetzt.
In Methode 2 werden die racemischen (R- und S-Konfiguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminosäuren B durch eine Reduktion zu einem Aminoalkohol A (sofern dieser nicht kommerziell verfügbar ist), unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH4, BH3 x DMS oder NaBH4 in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, umgesetzt. Die Aminoalkohole A werden weiter in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen L umgesetzt.
In Methode 3 werden die Aminoalkohole C in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat RiSO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoalkoholen D umgesetzt. Dann werden die sulfonylierten Aminoalkohole D in einer Alkylierungsreaktion mit Alkylhalogeniden (RX, X = I, Br, Cl), -mesylaten oder alternativen Alkylierungsreagenzien ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, DBU oder DIPEA vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, THF, Acetonitril, Dioxan oder diese Lösungsmittel als Gemische zu den sulfonylierten Aminoalkoholen L umgesetzt.
In Methode 5 werden die /V-Methyl-sulfonamide M in Gegenwart von Paraformaldehyd oder Formaldehyd und Chlortrimethylsilan, Thionylchlorid oder Chlorwasserstoff, ggf. in Gegenwart von Schwefelsäure, ggf. in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Chloroform, Benzol oder Tetra hydrofu ran, zu den Sulfonamiden N umgesetzt. Dann werden die Sulfonamide N in einer Alkylierungsreaktion mit einem Alkohol unter Verwendung von Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer Phasentransferreaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Toluol, Benzol, Dichlormethan oder XyIoI, auch Gemische dieser Lösungsmittel, und einer anorganischen Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, übliche anorganische Basen sind Metallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butylat, Lithium- oder Natriumbasen wie Lithiumdiisopropylamid, Buthyllithium, tert- Butyllithium, Natriummethylat oder Metallhydride wie Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, übliche organische Basen sind Diisopropylethylamin, Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Toluol, THF oder Diethylether zu den Produkten der allgemeinen Struktur O umgesetzt. Die Benzylalkohole O werden in Gegenwart von Palladiumhydroxid auf Kohle, Palladium auf Kohle oder alternativen geeigneten bekannten Katalysatoren in Gegenwart von Wasserstoff oder Ammoniumformiat, ggf in Gegenwart von Ameisensäure oder Essigsäure, in einem organischen Lösungsmittels wie Methanol, Ethylacetat oder Tetra hydrofu ran zu den Alkoholen L umgesetzt, welche unter Verwendung von Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorchromat, oder Kombinationen aus Kaliumpermanganat und Natronlauge, Natriumperiodat und Ruthenium(lll) Chlorid, Chrom(VI) oxid und Schwefelsäure oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yloxy-Radikal und [Bis(acetoxy)iod]benzol in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, DMF, Acetonitril, Wasser oder diese Lösungsmittel als Gemische, oder unter anderen allgemein bekannten Oxidationsbedingungen. die Säurestufen der allgemeinen Formel K ergeben.
In Methode 6 werden die racemischen (R- und S-Konfiguration) oder enantiomerenreinen (R- oder S-Konfiguration) Aminosäuren E unter Verwendung wasserentziehender Reagenzien beispielsweise anorganische Säuren wie H2SO4 oder Phosphoroxiden oder organischen Reagenzien wie Thionylchlorid, in organische Lösungsmitteln wie THF, Diethylether, Methanol, Ethanol oder Dichlormethan zu den Aminoestem F verestert und anschließend in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden oder -bromiden oder -pentafluorphenolaten R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran zu den sulfonylierten Aminoestern G umgesetzt. In Methode 6 werden die sulfonylierten Aminoester G in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, die sulfonylierten Aminosäuren H ergeben. Die Aminosäuren H werden durch eine Reduktion zu einem sulfonyliertem Aminoalkohol L, unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH4, BH3 x DMS oder NaBH4 in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, umgesetzt.
In Methoden 1 bis 4 und 6 werden die sulfonylierten Aminoalkohole L in einer Alkylierungsreaktion mit halogenierten Esterderivaten unter Verwendung von Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer Phasentransferreaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie Toluol, Benzol, Dichlormethan oder XyIoI, auch Gemische dieser Lösungsmittel, und anorganischen Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, übliche anorganische Basen sind Metallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butylat, Lithium- oder Natriumbasen wie Lithiumdiisopropylamid, Buthyllithium, tert-Butyllithium, Natriummethylat oder Metallhydride wie Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, übliche organische Basen sind Diisopropylethylamin, Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder Diethylether zu den Produkten der allgemeinen Struktur J umgesetzt, welche in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF1 Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, die Säurestufen der allgemeinen Formel K ergeben. In den Methoden 1-6 werden die Carbonsäuren K in einer Amidbildung unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine der allgemeinen Formel Il in Gegenwart wasserentziehender Mittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI, DCC (ggf. polymergebunden), TBTU1 EDCI, PyBOP oder PFPTFA auch in Gegenwart von HOAt oder HOBt und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel wie THF1 Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonirtril zu den Produkten der allgemeinen Formel I umgesetzt.
In einem weiteren Verfahren werden Säurechloride ggf. -bromide der allgemeinen Formel Ka mit den Aminen der allgemeinen Formel Il in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln, in Gegenwart organischer oder anorganischer Hilfsbasen, vorzugsweise tertiäre Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder DMAP, zu den Produkten der allgemeinen Formel I umgesetzt. Weiter ist auch beispielsweise Pyridin als Base und als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise werden Säurechloride mit Aminen bei -30 bis +40 0C in Dichlormethan oder Chloroform in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin und ggf. katalytischer Mengen DMAP umgesetzt.
Die verwendeten Aminbausteine der allgemeinen Formel Il können beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden. Nach dem im Folgenden Verfahren A bezeichneten Verfahren können Aminbausteine hergestellt werden, worin im Baustein der allgemeinen Formel Il A für CHNH2 oder (CH2)nNH2 steht.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Dabei wird Ethyl ^oxocyclohexancarboxylat oder Cyclopentanon-3- carbonsäureethylester in einer Acetalbildungsreaktion mit einem Diolderivat in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder XyIoI, Dichlormethan, Cyclohexan oder Ethanol, eventuell unter Zusatz katalytischer Mengen p- Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Pyridiniumtosylat, oder Essigsäure möglicherweise auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Reagenzes, wie Schwefelsäure, Natrium- oder Magnesiumsulfat, Molsieb oder Phosphoroxiden, bei einer Temperatur von RT bis Rücklußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels zu dem Acetal A umgesetzt. Die vorherige Veresterung der Cyclopentanon-ß-carbonsäure zum Cyclopentanon-3- carbonsäureethylester kann durch Umsetzung der Cyclopentanon-S-carbonsäure mit Ethanol unter Verwendung von Schwefelsäure oder Salzsäure oder durch Umsetzung der Cyclopentanon-3-carbonsäure mit lodethan unter Verwendung von Natriumethanolat oder Cäsiumcarbonat in DMF erfolgen.
Das Acetal A kann in einer Reduktionsreaktion mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder Boran-THF- Komplex in Diethylether, Dichlormethan, THF, Hexan, Toluol oder einer Mischung aus den genannten Lösungsmitteln bei einer Temperatur von -95°C bis -200C zum Aldehyd B reduziert werden.
Durch Zugabe eines Amins und einer Cyanidquelle kann der Aldehyd B zum Nitril C umgesetzt werden. Die Umsetzung kann ein - oder zweistufig erfolgen. Bei der zweistufigen Variante wird zunächst ein Nitrilalkohol gebildet und isoliert. Die Bildung des Nitrilalkohols kann durch Umsetzung des Aldehyds B mit HCN, KCN oder NaCN erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, THF, Piperidin, Diethylether oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Typischerweise wird bei der Verwendung von NaCN und KCN das erforderliche Cyanid durch die Zugabe von beispielsweise Natriumhydrogensulfit, Schwefelsäure, Essigsäure oder Salzsäure freigesetzt. Als Nitrilquelle ist ebenfalls beispielsweise Trimethylsilylcyanid geeignet. Die Freisetzung des Cyanids kann hierbei beispielsweise durch Bortrifluorid-Etherat, InFß oder HCl erfolgen. Typische Lösungsmittel sind hier Wasser oder Toluol. Als weitere Cyanidquelle ist beispielsweise (Cyano-C)diethylaluminium geeignet. Als Lösungsmittel kann THF, Toluol oder eine Mischung beider Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur kann für alle Varianten zwischen - 780C und +25°C liegen. Für die Umsetzung des Nitrilalkohols mit dem Amin eignen sich besonders Alkohole, wie Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 00C und +25°C liegen. Bei der einstufigen Variante wird der primär gebildete Nitrilalkohol in situ gebildet und mit dem Amin umgesetzt. In einer Variante der Reaktionsführung wird der Aldehyd B in einer Aminalbildungsreaktion mit einem Amin und 1 H-Benzotriazol zum Benzotriazol-Aminal CA umgesetzt. Das Bezotriazolaminal kann im Gleichgewicht sowohl in der 1 H- als auch in der 2H-Form vorliegen.
Als Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Ethanol, Diethylether oder THF geeignet. Eventuell ist die Verwendung eines Wasserabscheiders nach Dean-Stark, Molekularsieb oder andere wasserentziehende Mittel notwendig. Die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 h liegen bei einer Reaktionstemperatur von +200C bis +1100C. Sowohl das Nitril C als auch das Benzotriazolaminal CA kann mit Metallorganylen, wie Magnesium-, Zink oder Lithiumorganyle in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetra hydrofu ran, zu Aminoacetalen D umgesetzt werden.
Die Aminketone E erhält man in einer Acetalspaltungsreaktion unter sauren Bedingungen. Als Säuren eignen sich sowohl anorganische Broenstedt oder Lewis- Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure Ammoniumchlorid oder Hydrogensulfat , oder AII3, als auch organische Säuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Trifluormethansulfonsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Citronensäure. Die Reaktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln, wie etwa Toluol, THF, Chloroform, DCM, XyIoI, Acetonitril, Wasser, Dioxan, Aceton, Diethylether oder Ethylacetat bei Temperaturen von -10°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Der Aldehyd H wird in einer Wittig-Reaktion unter Verwendung von Phosphoryliden und einer starken Base, beispielsweise Kalium-tert-butylat, n-Butyllithium, s- Buthyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-hexamethyldisilazid in organischen Lösungsmitteln, wie THF, Diethylether, Cyclohexan, Toluol oder einer Mischung der Lösungsmittel bei einer Temperatur von -78°C und +300C, nach saurer Aufarbeitung der Reaktionsmischung aus dem Aminketon E erhalten.
Zur Synthese des Aldehyds K wird die Wittigreaktion unter gleichen Bedingungen mit dem Aldehyd H als Ausgangsverbindung wiederholt. Zur Synthese von Bausteinen, in denen A für (CH2)n NH2 mit n > 1 steht, wird der Schritt n-mal wiederholt.
Das Keton E wird in einer Oximbildungsreaktion mit Hydroxylaminhydrochlorid, - Sulfat oder -Acetat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Methanol, 2-Propanol, 2-Methyl-propan-2-ol oder Acetonitril, unter Zugabe einer organischen Base, wie beispielsweise Pyridin, Natriumacetat, Triethylamin, 4- Dimethylaminopyridin oder Kalium-t-butylat oder einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder basischen Ionenaustauscher Amberlyst zu den Oximen F umgesetzt. Unter den gleichen Bedingungen können ebenfalls die Aldehyde H und K zu den
Oximen I bzw. L umgesetzt werden. Durch eine Reduktionsreaktion der Oxime F mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise LiAIH4, Natrium, Zink, Boran- Dimethylsulfid, Natriumborhydrid / Nickel(ll)chlorid-Hexahydrat, in Ethanol, Methanol, Eisessig, THF1 Diethylether oder Dioxan oder durch katalytische Hydrierung mit Palladium oder Platinoxid als heterogenem Katalysator unter Zugabe von HCl in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, können die Amine G erhalten werden. Unter den gleichen Bedingungen können aus den Oximen I bzw. L in die Amine J bzw. M hergestellt werden.
Aminbausteine der allgemeinen Formel II, worin A NH bedeutet, können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Figure imgf000061_0001
Isonipecotinsäuremethylester oder Piperidin-4-ylmethanol wird einer Alkylierungsreaktion unterzogen. Als Alkylierungsreagenz eignen sich insbesondere p-Methoxybenzylhalogenide. Die Umsetzung kann durch Reaktion des p- Methoxybenzylchlorids oder -bromids in THF, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, Ethanol oder Aceton unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat bei einer Temperatur von +200C bis +800C in 1-72 h erfolgen. Als Alternative kann als Schutzgruppe auch durch Umsetzung mit Di-tert- Butyldicarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Methanol, Dioxan, DMF, oder Diethylether eventuell unter Verwendung einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, oder Natriumhydroxid oder einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, oder n-Buthyllithium,bei einer Temperatur zwischen -78°C und Raumtemperatur eine BOC-Gruppe eingeführt werden.
Die Syntheseschritte zur Reduktion des Esters N zum Aldehyd O, Umsetzung des Aldehyds O zum Aminonitril P und Umsetzung mit einem Metallorganyl zum geschützten Amin Q erfolgt analog den Syntheseschritten, wie sie für die Verbindungen A → B → C→ D beschrieben wurden.
Der geschützte Piperidin-4-ylmethanol läßt sich durch Verwendung von Reagenzien, wie PCC, Periodinan, IBX, TPAP, NMO, MnO2 oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Molekularsieb oder einer Base, wie Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, DMSO, Methanol, Ethanol Diethylether, THF1 DMF, DME, bei einer Temperatur von -78°C bis zur Rückflußtemperatur des jeweiligen organischen Lösungsmittels, zum Aldehyd O umsetzen.
Eine alternative Route für die Umsetzung der Verbindungen Q zur Verbindung R erfolgt analog den Syntheseschritten, wie sie für die Verbindungen B → CA→ D beschrieben wurden.
Die Debenzylierung der Verbindungen Q zum Piperidinderivat S kann direkt mit Cerammoniumnitrat in Acetonitril bei Raumtemperatur innerhalb 0,5-2h erfolgen, oder indirekt durch Umsetzung der Verbindung Q mit Chlorameisensäurebenzylester in Dichlormethan bei Raumtemperatur zu den Verbindungen der allgemeinen Formel R.
Für die Entschützung der Verbindungen R sind verschiedene Methoden z.B. bei der Verwendung von Benzylcarbamat-Schutzgruppen bekannt, wie etwa die katalytische Hydrierung mit Pd oder Pd(OH)2 als Katalysator in Lösungsmitteln wie Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, THF1 Dioxan, Ethylacetat, DMF oder Mischungen der genannten Lösungsmittel. Es können gegebenenfalls Hilfsreagenzien wie beispielsweise Essigsäure, Essigsäurechlorid, HCl, Ammoniumacetat, Ammoniumformat, Wasser, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Cyclohexen oder 1 ,4-Cyclohexadien zugegeben werden. Ebenfalls bekannt ist die Entschützung mit Hilfe von Trimethylsilyliodid in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan oder Acetonitril. Weiterhin kann Methylsulfonsäure unter Zugabe von Anisol in Chloroform oder Dichlormethan verwendet werden oder auch HCI-Gas in Chloroform oder Dichlormethan bzw HBr in Eisessig.
BOC-Schutzgruppen können durch Umsetzung mit HCl in organischen
Lösungsmitteln, wie Dioxan, Methanol, Ethanol, Acetonitril oder Ethylacetat oder durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure in Dichlormethan oder THF bei einer Temperatur von 00C bis 1100C und einer Reaktionszeit von 0,5 - 20h abgespalten werden.
Die gegebenenfalls bei den Synthesen der Endprodukte anfallenden Diastereomeren können nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Trennung von Diastereomeren getrennt werden, z. B. durch Chromatographie, insbesondere an Kieselgel, Normalphase oder Umkehrphase. Besonders geeignet zur Trennung der Diastereomeren ist RP-HPLC (mobile Phase Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser).
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur an den μ- Opioid-Rezeptor binden, sondern auch die Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme hemmen. Noradrenalin- und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine antidepressive und anxiolytische Wirkung, sind jedoch auch geeignet zur Behandlung von Schmerz (Analgesics - from Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley 2002, S. 265-284)
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Amid-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Amid-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 20 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Amid-Derivats appliziert.
Das Arzneimittel kann ein erfindungsgemäßes substituiertes Amid-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, chronischem oder neuropathischem Schmerz und Entzündungsschmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen oder zur Anxiolyse. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Amid-Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege.
Die substituierten Amid-Derivate der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmissbrauch, Antriebslosigkeit, Migräne, Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiognese-Inhibitor.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines substituierten Amid- Derivates der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und
Drogenmissbrauch, Antriebslosigkeit, Migräne, Diabetes, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit und als Angiognese-Inhibitor.
Beispiele:
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, schränken jedoch die
Erfindung nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Dia Angabe „RT" bedeutet Raumtemperatur, „konz." Konzentriert, „d" Tage, „min" Minuten, „h" Stunden, „Λ*f ist eine Konzentrationsangabe in mol/L, „MeOH" Methanol, „THF" Tetrahydrofuran, „aq." Wäßrig, „ges." gesättigt, „Lsg." Lösung, „EtOAc" Ethylacetat, „NaHCO3-Lsg." Natriumhydrogencarbonat-Lsg., „DCM" Dichlormethan, ,,CHCI3" Chlorform, „DMF" Λ/,Λ/-Dimethylformamid, ,,Et2O" Diethylether, ,,Et3N" Triethylamin, „i. Vak." Im Vakuum, ,,Na2SO4" Natriumsulfat, „NH4CI-Lsg." Ges. aq. AmmoniumchloridLsg.
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den üblichen dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Abkürzungen
TBTU = O-CBenzotriazol-i-yO-N.N.N'.N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat
CDI = 1 ,1'-Carbonyldiimidazol DCC = Dicyclohexylcarbodiimid
EDCI = 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid
HOAt = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
DIPEA = N.N-Diisopropylamin
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol EDCI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
PyBOP = Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphat
PFPTFA = Pentafluorphenyltrifluoracetyl
OPFP = O-Pentafluorphenyl
DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en AcOH = Essigsäure
DIBAL-H = Diisobutylaluminiumhydrid
EtOH = Ethanol
HBt = 1 H-Benzotriazol
KfOBu = Kalium-tert.-butylat. LAH = Lithiumaluminiumhydrid
PG = Schutzgruppe
TEA = Triethylamin
TFA = Trifluoressigsäure p-TosOH = p-Toluolsulfonsäure Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Herstellung der Aminbausteine
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Figure imgf000068_0001
Synthese der Aminbausteine
Figure imgf000069_0001
a) Synthese der verwendeten Cyclohexanone
Die Ketone wurden in einer mehrstufigen Synthese aus dem kommerziell erhältlichen 4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester erhalten. Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert. Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäure-ethylester
4-Oxo-cyclohexancarbonsäure-ethylester (52,8 g, 0,31 mol, Merck, Bestell-Nr.
814249), Ethylenglykol (67,4 g, 1 ,08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,7 g) in Toluol (160 ml) wurden 20 h bei RT gerührt, die Reaktionslösung in Diethylether (300 ml) gegossen und mit Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), i. Vak. eingeengt und die verbliebene farblose Flüssigkeit ohne Reinigung weiter verarbeitet. Ausbeute: 66,5 g (100 %)
1H-NMR (CDCI3): 1 ,24 (t, 3 H); 1 ,53 (m, 2 H); 1 ,76 (m, 4 H); 1 ,92 (m, 2 H); 2,31 (m, 1 H); 3,91 (S, 4 H); 4,11 (q, 2 H).
13C-NMR (CDCI3): 14,28 (q); 26,32 (t); 33,76 (t); 41 ,59 (d); 60,14 (t); 64,21 (t); 107,90 (d); 174,77 (s).
1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbaldehyd
Eine Lösung aus 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonsäureethylester (32,13 g, 150 mmol) in absol.Toluol (160 ml) wurde bei -70 bis -65 0C unter Argon tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M Lösung in Toluol, 102 ml, 153 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wurde der Ansatz bei -70 bis -60 0C durch Zugabe von Methanol (80 ml) gequencht. Die Reaktionslösung wurde auf RT erwärmt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 ml) versetzt und die Rektionslösung über Kieselgur abgesaugt. Kieselgur wurde zweimal mit Essigester gewaschen, die wäßrige Lösung abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 24,01 g (94 %), gelbes öl 1H-NMR (CDCI3): 1,54 (m, 2 H); 1,74 (m, 4 H); 1 ,91 (m, 2 H); 2,21 (m, 1 H); 3,91 (s, 4 H); 9,60 (s, 1 H). 13C-NMR (CDCI3): 23,35 (t); 33,37 (t); 48,18 (d); 64,30 (t); 107,89 (d); 203,51 (s).
Dimethylamino-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril
Zu einem Gemisch aus 4N Salzsäure (37 ml) und Methanol (22 ml) wurde unter Eiskühlung 40-proz. wässrige Dimethylaminlösung (85 ml, 0,67 mol), 1 ,4-Dioxa-spiro- [4.5]decan-8-carbaldehyd (240 g, 0,141 mol) und Kaliumcyanid (22,05 g, 0,338 mol) addiert. Die Mischung wurde 4 d bei Raumtemperatur gerührt und anschließend nach Zugabe von Wasser (80 ml) mit Diethylether (4 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und das Produkt als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 25,2 g (81 %), Schmelzpunkt: 48-51 0C. 1H-NMR (CDCI3): 1 ,23 - 2,03 (m, 9 H); 2,28 (s, 6 H); 3,16 (d, 1 H); 3,93 (m, 4 H). 13C-NMR (CDCI3): 26,67 (t); 27,93 (t); 33,87 (t); 36,94 (d); 41.90 (q); 64.30 (t); 64.36 (t); 108.33 (d); 115.94 (s).
[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenyl-methyl]-dimethyl-amin (R3 = Phenyl)
Eine 25-proz. Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (144 ml, 262.5 mmol) in THF wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (23,56 g, 105 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) addiert und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Ausbeute: 28.9 g (100 %). 13C-NMR (CDCI3): 27,05; 28,13; 34,48; 34,57; 36,94 (C8); 41 ,64 (N(CH3)2); 64,15; 74,33 (CH); 109,02 (C5); 126,70 (Carom); 127,49 (Carom); 129,12 (Carom); 136,57 (Carom).
[(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-fluorphenyl-methyl]-dimethylamin (R3 = 4- Fluorphenyl) Eine 1M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (220 ml, 220 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (19,89 g, 88 mmol) in absol. THF (160 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Ausbeute: 31 g (>100 %)
13C-NMR (CDCI3): 26,68 (t); 28,11 (t); 34,43 (t); 34,55 (t); 37,37 (d); 41 ,68 (q); 64,12 (t); 73,65 (d); 108,88 (d); 114,23 (d); 114,44 (d); 130,27; 130,35; 132,43; 160,36 (s); 162,78 (s).
[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-fluorphenyl-methyl]-dimethyl-amin (R3 = 3-
Fluorphenyl)
Eine 1M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF (208 ml, 208 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (23,45 g, 104 mmol) in absol. THF (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,33 g (99 %).
1H-NMR (CDCI3): 1 ,12 (m, 1 H); 1 ,26 (m, 1 H); 1 ,46 - 1 ,81 (m, 7 H); 2,10 (s, 6 H); 3,10 (d, 1 H); 3,90 (m, 4 H); 6,85 (m, 3 H); 7,27 (m, 1 H).
13C-NMR (CDCI3): 26,80 (t); 28,08 (t); 34,48 (t); 34,45 (t); 34,59 (t); 37,26 (d); 41 ,71 (q); 64,19 (t); 74,04 (t); 108,91 (d); 113,51 (d); 113,71 (d); 115,52 (d); 115,72 (d); 124,83 (d); 128,82 (d); 128,90 (d); 139,66 (s); 161 ,15 (s); 163,58 (s).
[(4-Chlorphenyl)-(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-methyl]-dimethyl-amin (R3 = 4- Chlorphenyl)
Eine 1 M Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Ether (200 ml, 200 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (22,43 g, 100 mmol) in absol. Ether (100 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 30,9 g (100 %)
13C-NMR (CDCI3): 26,65 (t); 28,11 (t); 34,46 (t); 34,60 (t); 37,28 (d); 41 ,76 (q); 64,17 (t); 73,80 (d); 108,88 (s); 127,72 (d); 129,53 (d); 132,39 (d); 135,33 (d).
[(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethylamin (R3 = 2- Thienyl)
Eine 1 M Lösung von Thiophen-2-yl-magnesiumbromid in THF (20 ml, 20 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (2,24 g, 10 mmol) in absol. THF (10 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung (10 ml) und Wasser (10 ml) gegeben und mit Diethylether (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 2,8 g (100 %) 13C-NMR (CDCI3): 27,72 (t); 27,88 (t); 34,27 (t); 39,28 (d); 41 ,10 (q); 64,11 (t); 68,89 (d); 108,88 (S); 123,55 (d); 125,88 (d); 127,53 (d); 139,50 (s).
[1 -(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin (R3 = Phenethyl)
Eine 1M Lösung von Phenylethylmagnesiumchlorid in THF (242 ml, 242 mmol) wurde unter Argon und Eiskühlung tropfenweise mit einer Lösung des Aminonitrils (21 ,93 g, 97 mmol) in absol. THF (180 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurde unter Eiskühlung gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben und mit
Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34 g. 13C-NMR (CDCI3): 27,43 (t); 28,95 (t); 29,42 (t); 34,82 (t); 35,40 (t); 38,76 (d); 41,16 (q); 64,17 (t); 67,41 (d); 108,86 (s); 125,41 (d); 127,66 (d); 128,11 (d); 142,69 (s).
4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexanon (R3 = Phenyl)
Das Ketal (28,9 g, 0,105 mol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N
NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert.
Ausbeute: 18.2 g (75 % ) 1H-NMR (CDCI3): 1 ,20 (1 H, m); 1 ,33 (1 H, m); 1 ,74 (1 H, m); 2,17 (6 H, s, N(CH3J2); 2,70 (6
H, m); 3,10 (1 H, d, C8-H); 7,07 (2 H, m, Carom-H); 7,23 (3 H, m, Carom-H).
13C-NMR (CDCI3): 29,13; 30,56; 36,90 (C4); 40,61 ; 40,82; 41 ,89 (N(CH3J2); 73,79 (CH);
127,05 (Carom); 127,67 (Carom); 129,00 (Carom); 136,13 (Carom); 211 ,79 (C=O).
4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon (R3 = 4-Fluorphenyl)
Das Rohprodukt des Ketals (26 g, 88 mmol) wurde in Wasser (40 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (59 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 21,36 g (98 %) 13C-NMR (CDCI3): 28,90 (t); 30,48 (t); 37,00 (t); 40,49 (t); 40,72 (t); 41 ,79 (q); 72,98 (d); 114,42 (d); 114,62 (d); 130,20 (d); 130,28 (d); 131 ,88 (s); 160,50 (s); 162,93 (s); 211 ,44 (s).
4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon (R3 = 3-Fluorphenyl) Das Ketal (30,3 g, 103 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloser Feststoff isoliert. Ausbeute: 22,4 g (87 %) Schmelzpunkt: 72-75 0C.
13C-NMR (CDCI3): 28,97 (t); 30,44 (t); 36,90 (t); 40,52 (t); 40,75 (t); 41 ,82 (q); 73,37 (d); 113,84; 114,06; 115,42; 115,62; 124,71 ; 129,03; 129,11 ; 139,00; 139,06; 161 ,16; 163,60; 211 ,40 (s).
4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanon (R3 = 4-Chlorphenyl)
Das Ketal (30,98 g, 100 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 21 ,9 g (82 %) 13C-NMR (CDCI3): 28,88 (t); 30,45 (t); 36,89 (t); 40,49 (t); 40,74 (t); 41 ,83 (q); 73,12 (d);
127.87 (d); 130,16 (d); 132,75 (d); 13470 (s); 211 ,35 (s).
4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanon (R3 = 2-Thienyl)
Das Ketal (2,80 g, 10 mmol) wurde in Wasser (4,4 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (6,4 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 10 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als öl isoliert. Ausbeute: 1 ,79 g (75 %)
13C-NMR (CDCI3): 30,02 (t); 30,18 (t); 38,84 (t); 40,29 (t); 39,28 (d); 41 ,17 (q); 68,24 (d);
123.88 (d); 126,01 (d); 126,34 (d); 138,77 (d); 211 ,49 (s).
4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon (R3 = Phenethyl) Das Rohprodukt des Ketals (29,6 g, 97 mmol) wurde in Wasser (44 ml) gelöst, mit konz. Salzsäure (64 ml) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (2 x 100 ml) ausgeschüttelt, die wässrige Phase unter Eiskühlung mit 5N NaOH alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Keton wurde als farbloses öl isoliert. Ausbeute: 16.9 g (58 % )
13C-NMR (CDCI3): 29,40 (t); 30,02 (t); 30,97 (t); 35,34 (t); 38,71 (t); 40,79 (t); 41 ,01 (t); 41 ,23 (q); 66,65 (d); 125,66 (d); 128,12 (d); 128,19 (d); 142,27 (s); 211 ,70 (s).
Synthese der Amino-, Aminomethyl- und Aminoethylcyclohexyle
Aus den Cyclohexanonderivaten können nun die entsprechenden Amine durch einfache Transformation erhalten werden.
Figure imgf000075_0001
Synthese der Aminocyclohexane
Die Aminocyclohexane wurden durch zweistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexanonen mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt. 4-(Dimethylaminoφhenyl-methyl)-cyclohexanon-oxim (R3 = Phenyl)
Das Keton (9,25 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 9,54 g (97 %)
Schmelzpunkt: 110-115 0C, (farblose Kristalle)
13C-NMR (CDCI3): 23,53; 23,70; 27,87; 29,04; 29,48; 30,70; 31 ,26; 31 ,40; 37,89 (C4); 42,02
(N(CHs)2); 74,36 (CH); 126,87 (Carom); 127,56 (Caram); 129,09 (Carom); 136,57 (Carom); 160,12
(C=N-O).
A 13: 4-(Dimethylamino-phenyl-methy!)-cyclohexylamin (R3 = Phenyl) Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (2,92 g, 77 mmol) versetzt, auf 60 °C erwärmt und tropfenweise das Oxim (9,5 g, 38,5 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft und die Lösung über Kieselgur abgesaugt. Der
Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF wurde i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5 M NH4CI (9:1:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit CH2CI2 (zweimal) extrahiert. Gesamtausbeute: 6,33 g (71 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 24,22; 24,80; 28,24; 29,96; 32,39; 32,45; 36,03; 36,58; 36,79; 37,93 (C4); 41 ,33; 41 ,89 (N(CH3)2); 47,42; 50,85; 71 ,95; 75,22 (CH); 126,52 (Carom); 127,29 (Carom); 127,33 (Caram); 129,04 (Carom); 129,11 (Carom); 136,22 (Caram); 137,03(CarOm).
4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim (R3 = 4- Fluorphenyl)
Das Keton (10,68 g, 43 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,52 g, 65 mmol) wurden in absol. Ethanol (160 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (30 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,49 g (93 %)
13C-NMR (CDCI3): 23,76; 23,66; 27,69; 28,87; 29,50; 30,73; 31 ,22; 31 ,38; 38,06 (C4); 42,01 (N(CHs)2); 73,66 (CH); 114,36 (Carom); 114,57 (Carom); 130,32 (Carom); 130,40 (Carom); 132,40 (Carom); 160,03 (C=N-O); 160,49 (Carom); 162,93 (Carom).
A 2: 4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin (R3 = 4- Fluorphenyl)
Absolutes THF (435 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (3,04 g, 82 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (10,49 g, 40 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie mit MeCN/MeOH/0,5M NH4CI (9:1:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert. Ausbeute: 6,95 g (70 %), Öl
13C-NMR (CDCI3): 24,01 ; 24,76; 27,99; 29,92; 32,32; 36,26; 36,51 ; 36,73; 38,07; 41 ,26 (C4); 41 ,85 (N(CHs)2); 47,31 ; 50,81 ; 71 ,25; 74,44 (CH); 114,01 (Carom); 114,08 (Carom); 130,20 (Carom); 130,27 (Carom); 132,02 (Carom); 132,85 (Carom); 160,22 (Carom); 162,64 (Carom).
4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanon-oxim (R3 = 3- Fluorphenyl)
Das Keton (10 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21
(28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,05 g (95 %) 13C-NMR (CDCI3): 23,48; 23,66; 27,69; 28,87; 29,39; 30,61 ; 31 ,18; 31 ,33; 37,91 (C4); 41 ,99 (N(CHs)2); 74,00 (CH); 113,70 (Carom); 113,90 (Carom); 115,51 (Carom); 124,80 (Carom); 128,90 (Carom); 128,98 (Carom); 139,48 (Caram); 139,54 (Carom); 159,89 (C=N-O); 161 ,13 (Caram); 163,57(Carom).
A 11: 4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexylamin 21 (R3 = 3-
Fluorphenyl)
Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (2,83 g, 75 mmol) versetzt, auf
60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (9,86 g, 37,3 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5 M NH4CI (9:1 :1) gereinigt.
Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert. Ausbeute: 6,81 g (73 %), Öl 13C-NMR (CDCI3): 24,08; 24,69; 28,05; 29,84; 32,33; 32,37; 36,10; 36,48; 36,69; 37,95; 41 ,27 (C4); 41 ,85 (N(CH3)2); 47,32; 50,81 ; 71 ,63; 74,81 (CH); 113,29 (Carom); 115,43 (Carom); 124,74 (Carom); 128,58 (Caram); 139,19 (Carom); 139,99 (Carom); 160,97 (CarOm); 163,41 (Carom).
4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanonoxim (R3 = 2-Thiophen)
Das Keton (9,49 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 9,21 g (91 %), Schmelzpunkt: 118-121 0C, gelbe Kristalle
A 1 : 4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexylamin (R3 = 2-Thiophen)
Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (2,73 g, 72 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (9,08 g, 35,9 mmol), gelöst in THF (80 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (80 ml) zugetropft und die Lösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der
Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5M NH4CI (8:2:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert. Gesamtausbeute: 5,66 g (66 %), Öl 13C-NMR (CDCI3): 24,81 ; 24,96; 29,26; 29,76; 32,18; 32,22; 36,46; 36,58; 38,10; 39,99;
40,86; 41 ,20 (N(CH3)2); 47,66; 50,80; 64,27; 69,82; 123,43; 125,71 ; 125,75; 125,95; 126,07; 139,34; 139,79.
4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanon oxim (R3 = Phenethyl) Das Keton (10,2 g, 40 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,17 g, 60 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (28 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert, mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen, die Lösung eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 10,8 g (100 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 23,80; 23,96; 28,80; 29,27; 30,00; 31 ,21 ; 31 ,49; 31 ,58; 35,89 (C4); 39,29; 41 ,26 (N(CH3)2); 67,24 (CH); 125,58 (Carom); 128,13 (Carom); 142,40 (Carom); 159,99; 160,04 (C=N-O).
A 14 : 4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexylamin (R3 = Phenethyl) Absolutes THF (435 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (3,04 g, 82 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (11 ,14 g, 40 mmol), gelöst in THF (90 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft und über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (300 g) mit MeCN/MeOH/0,5M NH4CI (9:1 :1) und (9:4:1) gereinigt. Die einzelnen Fraktionen wurden in Wasser und Methylenchlorid gelöst, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit CH2CI2 extrahiert. Ausbeute: 5,02 g (50 %), Öl
13C-NMR (CDCI3): 24,70; 25,36; 29,22; 29,35; 30,42; 32,98; 35,46; 35,72; 36,95; 37,07; 38,89 (C4); 39,32; 41 ,04; 41 ,26 (N(CH3)2); 46,98; 50,85; 66,01 ; 68,05 (CH); 125,49 (Carom);
128,11 (Carom); 128,14 (Carom); 142,75(Carom).
Synthese der Aminomethylcyclohexane
Die Aminomethylcyclohexane wurden durch dreistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexanonen über die Stufe der Cyclohexylaldehyde durch Umstzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.
4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd (R3 = Phenyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (31,5 g, 0,092 mol) wurde in absol. THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-te/f-butylat (10, 38 g, 0,092 mol), gelöst in absol. THF (100 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt (Lösung färbte sich tieforange). Bei RT wurde dann das Keton (14,2 g, 0,061 mol), gelöst in absol. THF (100 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule (300 g) mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12.2 g (82 %) 13C-NMR (CDCI3): 24,01 ; 24,22; 25,90; 26,06; 26,40; 27,33; 28,21 ; 29,92; 37,00; 38,19 (C4); 41 ,51 ; 41 ,98; (N(CH3)2); 47,45; 50,60; 73,37; 75,24 (CH); 126,72 (Caram); 126,76 (Carom); 127,48 (Caram); 129,13 (Carom); 136,14 (Carom); 136,79(Carom); 204,22; 205.05 (CHO).
4-(Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexan-carbaldehyd-oxim (R3 = Phenyl) Der Carbaldehyd (7,36 g, 30 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (3,12 g, 45 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (21 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essig-ester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,81 g (100 %) 13C-NMR (CDCI3): 25,83; 26,34; 27,10; 27,55; 28,25; 29,41 ; 30,12; 30,32; 34,20; 36,45;
36,74; 37,00; 38,19 (C4); 41 ,37; 41 ,03; (N(CH3)2); 72,28; 75,59 (CH); 126,77 (Carom); 127,50 (Carom); 129,22 (Carom); 136,14 (Carom); 136,94 (Caram); 137,05 (Caram); 154,84; 155,55; 156,35.
A 9: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)^henyl-methyl]-dimethylamin (R3 = Phenyl) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (2,27 g, 60 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,81 g, 30 mmol), gelöst in THF (60 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,4 g (87 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 25,53; 26,03; 26,64; 26,68; 29,06; 30,37; 30,51 ; 30,67; 30,74; 36,01 ; 38,83; 38,93; (C4); 41 ,50; 41 ,94; (N(CH3)2); 72,28; 75,59 (CH); 126,77 (Carom); 127,50 (Carom); 129,22 (Carom); 136,14 (Carom); 136,94 (Carom); 137,05 (Carom); 154,84; 155,55; 156,35.
4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbaldehyd (R3 = 4- Fluorphenyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,7 g, 75 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (8,42 g, 75 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei 0 °C nachgerührt.
Bei RT wurde dann das Keton (12,44 g, 50 mmol), gelöst in absol. THF (75 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (38 ml) und 6N HCl (112 ml) hydrolysiert. Nach 1 h
Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N
NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch
Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 9,13 g (70 %). 13C-NMR (CDCI3, beide Diastereomere): δ = 23,97; 24,21 ; 25,85; 26,02; 26,17; 27,35; 28,00; 29,90; 37,26; 38,34 ; 41 ,50; 41 ,95; 47,36; 50,55; 72,75; 75,84; 114,25; 114,45; 130,33; 130,40; 132,61 ; 160,41 ; 162,83; 204,10; 204,93.
4-[Dimethylamino-(4-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexanecarbaldehydoxim (R3 = 4-Fluorphenyl)
Der Aldehyd (6,50 g, 25 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,6 g, 37,5 mmol) wurden in absol. Ethanol (80 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (16,5 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,9 g (99 %)
A 7: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-fluorphenyl)-methyl]-dimethylamin (R3 = 4-
Fluorphenyl)
Absolutes THF (360 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (1 ,9 g, 50 mmol) versetzt, auf
60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,9 g, 25 mmol), gelöst in THF (60 ml), zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (93 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und dreimal mit Essigester (je 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,4 g (82 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 25,25; 25,93; 26,60; 28,75; 30,30; 30,40; 30,67; 36,20; 38,78; 38,93; (C4); 41 ,24; 41 ,43 (N(CH3J2); 48,71 ; 70,62; 74,69 (CH); 113,97 (Carom); 114,04 (Carom); 130,24 (Carom); 130,31 (Caram); 132,94 (Carom); 160,19; 162,62; (Carom).
4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbaldehyd (R3 = 3- Fluorphenyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (15,42 g, 45 mmol) wurde in absol. THF (50 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 °C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (5,05 g, 45 mmol), gelöst in absol. THF (50 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt.
Bei RT wurde dann das Keton (7,48 g, 0.30 mmol), gelöst in absol. THF (50 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (25 ml) und 6N HCl (75 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1:1) gereinigt. Ausbeute: 6.55 g (83 %). Schmelzpunkt: 40-43 0C.
1H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,99 (s, 3 H); 2,01 (s, 3 H); 3,10 (d, 1 H, J = 9,06 Hz); 3,18 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,56 (s, 1 H). 13C-NMR (CDCI3): 23,93; 24,12; 25,79; 25,95; 26,19; 27,19; 27,99; 29,77; 37,05; 38,16; 41 ,45; 41 ,91 ; 47,30; 50,49; 71 ,50; 74,78; 113,50; 115,37; 124,78; 128,24; 130,59; 131 ,24; 131 ,67; 139,14; 139,76; 160,06; 163,50; 204,01 ; 204,85.
4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexan-carbaldehyd-oxim (R3 = 3-Fluorphenyl)
Der Carbaldehyd (6,32 g, 24 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (17 g) versetzt und 3,5 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,68 g (100 %)
13C-NMR (CDCI3): 25,59; 26,21 ; 27,38; 28,02; 28,36; 29,27; 29,45; 30,00; 34,14; 35,58; 36,56; 38,19 (C4); 41 ,33; 41 ,99; (N(CH3)2); 72,02; 75,05; 75,19 (CH); 113,55 (Caram); 115,62 (Carom); 124,88 (Carom); 128,78 (Caram); 128,86 (Carom); 139,84 (Caram); 139,90 (Carom); 154,38; 155,13; 161 ,10 (Carom); 163,54 (Carom).
A 10: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(3-fluorphenyl)-methyl]<limethylamin (R3 = 3-Fluorphenyl)
Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (1 ,82 g, 48 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,68 g, 24 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10
CC) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der
Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das
THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,7 g (90 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 25,38; 25,93; 26,44; 28,89; 30,36; 30,45; 30,65; 36,10; 38,87; (C4); 41 ,33;
41 ,49; 41 ,93 (N(CH3J2); 71 ,05; 75,11 (CH); 113,94 (Carom); 115,53 (Carom); 124,86 (Carom);
128,59 (Carom); 128,67 (Carom); 140,14 (Carom); 141 ,21 (Carom); 161 ,03 (Carom); 163,46 (Carom).
4-[(4-Chlor-phenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexancarbaldehyd (R3 = 4-
Chlorphenyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (68,55 g, 200 mmol) wurde in absol.
THF (200 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (22,44 g, 200 mmol), gelöst in absol. THF (300 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt.
Bei RT wurde dann das Keton (38 g, 143 mmol), gelöst in absol. THF (200 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (150 ml) und 6N HCl (450 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 100 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N
NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 100 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde über zwei Kieselgelsäulen
(400 g) mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.
Ausbeute: 32.17 g (80 %). 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 1 ,97 (s, 3 H); 1 ,99 (s, 3 H); 3,07 (d, 1
H1 J = 9,07 Hz); 3,14 (d, 1 H1 J = 9,82 Hz); 9,53 (s, 1 H1; 9,55 (s, 1 H).
13C-NMR (CDCI3): δ = 23,92; 24,16; 25,80; 25,97; 26,13; 27,25; 27,90; 29,81 ; 37,08; 38,19;
41 ,47; 41 ,96; 47,29; 50,48; 72,81 ; 74,54 ; 127,65 ; 130,28; 132,40; 134,78; 135,43 ; 203.98;
204.82.
4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexanecarbaldehydoxim (R3 =
4-Chlorphenyl)
Der Carbaldehyd (7,55 g, 27 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,81 g, 40 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (19 g) versetzt und 3,5 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7,57 g (96 %)
A 12: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-(4-chlorphenyl)-methyl]-dimethylamin (R3 = 4-Chlorphenyl)
Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (1 ,89 g, 50 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,5 g, 25 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10
0C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der
Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das
THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,3 g (90 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 25,22; 25,87; 26,58; 28,70; 30,36; 30,53; 30,59; 36,02; 38,76 (C4); 41 ,29;
41 ,39; 41 ,91 (N(CH3)2); 45,64; 48,72; 70,72; 74,77 (CH); 127,46 (Carom); 127,52 (Carom);
130,27 (Caram); 132,11 (Carom); 132,15 (Carom); 134,80 (Carom); 135,72 (Carom).
4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexancarbaldehyd (R3 = 2-
Thienyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol.
THF (70 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-terf-butylat (6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt Bei RT wurde dann das Keton (9,4 g, 40 mmol), gelöst in absol.
THF (70 ml), zur obigen Lösung zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter
Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (60 ml) und 6 N HCl (180 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5 N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt.
Ausbeute: 7,66 g (77 %). 1H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 2,03 (s, 3 H); 2,05 (s, 3 H); 3,44 (d, 1 H, J = 9,82 Hz); 3,52 (d, 1 H, J = 10,58 Hz); 9,54 (s, 1 H); 9,58 (s, 1 H). 13C-NMR (CDCI3): δ = 23,74; 23,83; 25,80; 25,84; 26,98; 27,09; 29,15; 29,68; 39,13; 40,20; 40,98; 41 ,29 (N(CH3J2); 47,48; 50,49; 67,81 ; 69,79; 123,61 ; 123,70; 125,89; 126,20; 126,24; 139,14; 139,48; 204,07; 204,82.
4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexanecarbaldehydoxim (R3 = 2- Thiophen)
Der Carbaldehyd (7,54 g, 30 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (3,12 g, 45 mmol) wurden in absol. Ethanol (100 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher
Amberlyst A21 (21 g) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 7,99 g (100 %)
A 6: [(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-thiophen-2-yl-methyl]-dimethylamin (R3 = 2- Thiophen) Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (2,27 g, 60 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,99 g, 30 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (70 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,72 g (89 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 25,93; 26,11 ; 26,24; 26,30; 29,97, 30,34; 30,42; 38,03; 40,65; 40,82; 41 ,18; 41 ,34 (N(CH3)2); 46,19; 48,67; 65,58; 70,06; 123,61 ; 125,88; 126,23; 140,08.
4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexan-carbaldehyd (R3 = Phenethyl) (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (20,56 g, 60 mmol) wurde in absol. THF (85 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-tert-butylat (6,73 g, 60 mmol), gelöst in absol. THF (70 ml) versetzt und anschließend 15 min bei 0 °C nachgerührt. Bei RT wurde dann das Keton (10,2 g, 40 mmol), gelöst in absol. THF (60 ml), zur obigen Lösung getropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (35 ml) und 6N HCl (90 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester / Cyclohexan (1:1) gereinigt. Ausbeute: 6.73 g (63 %).
1H-NMR (DMSO, 600 MHz, ausgesuchte Signale): δ = 2,18 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H); 9,54 (s, 1 H); 9,61 (s, 1 H).
13C-NMR (CDCI3): δ = 24,35; 24,49; 26,00; 26,09; 26,85; 27,79; 29,07; 29,13; 35,27; 39,02; 40,98; 41 ,19; 46,99; 50,33; 66,85; 67,85; 70,54; 71 ,42; 125,40; 125,44; 128,02; 128,13; 131 ,15; 131 ,17 ; 142,45; 204,10; 205,01.
4-(1-Dimethylamino-3-phenyl-propyl)-cyclohexanecarbaldehydoxim (R3 = Phenethyl)
Der Aldehyd (6,55 g, 24 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (15,6 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und zweimal mit Ethanol (je 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigester (je 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 6,90 g (100 %)
A 8: [1-(4-Aminomethyl-cyclohexyl)-3-phenyl-propyl]-dimethylamin (R3 = Phenethyl)
Absolutes THF (360 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (1 ,82 g, 48 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,90 g, 24 mmol), gelöst in THF (60 ml), dazu gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (90 ml) zugetropft und die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, das THF i. Vak. entfernt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 5,6 g (85 %), öl 13C-NMR (CDCI3): 25,93; 26,58; 27,09; 29,21 ; 29,90; 30,32; 30,73; 30,77; 35,38; 35,66; 38,73; (C4); 40,06; 40,90; 41 ,19 (N(CH3J2); 48,78; 65,15; 68,22 (CH); 125,36; 127,99; 128,05; 142,69.
Synthese der Aminoethylcyclohexane
Die Aminoethylcyclohexane wurden durch dreistufige Reaktionen aus den entsprechend substituierten Cyclohexylaldehyde durch Kettenverlängerung (Wittig) und Umsetzung mit Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließender Spaltung mit Lithiumaluminiumhydrid dargestellt.
^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexylJ-acetaldehyd (R3 = Phenyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (38,39 g, 0,112 mol) wurde in absol. THF (150 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 °C tropfenweise mit Kalium-te/Y-butylat (12,56 g, 0,112 mol), gelöst in absol. THF (120 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt (die Lösung färbte sich tieforange).
Bei RT wurde dann der Aldehyd (18,4 g, 0,075 mol), gelöst in absol.THF (120 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde mit Ether (10 x 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, mit Essigester (3 x 80 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 16,31 g (84 %), Öl 13C-NMR (CDCI3): 25,30; 25,92; 29,04; 29,19; 29,74; 30,86; 32,99; 33,02; 35,98; 38,31 (C4); 41 ,42; 42,06; (N(CH3)2); 48,04; 51 ,24; 71 ,82; 75,47 (CH); 126,64 (Carom); 126,68 (Carom);
127,39 (Carom); 127,46 (Carom); 129,15 (Carom); 136,20 (Caram); 137,11(Carom); 202,27; 202,37 (CHO).
^-(Dimethylamino-phenyl-methyO-cyclohexyll-acetaldehyd-oxim (R3 = Phenyl) Der Carbaldehyd (11 ,04 g, 42,5 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (4,44 g, 64 mmol) wurden in absol. Ethanol (150 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (30 g) versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 11 ,66 (100 %)
13C-NMR (CDCI3): 25,41 ; 25,57; 28,87; 29,11 ; 30,92; 30,97; 32,33; 32,99; 33,67; 35,99; 36,10; 38,59 (C4); 41 ,31 ; 41 ,40; 42,11 ; 42,14 (N(CH3J2); 71 ,74; 75,63 (CH); 126,71 (Carom); 127,46 (Carom); 129,26 (Carom); 137,26 (Caram); 150,95; 151 ,37; 151 ,56 (C=N-O).
A 15: 2-[4-Dimethylamino-phenyl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin (R3 = Phenyl)
Absolutes THF (400 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (3,22 g, 85 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (11 ,66 g, 42,5 mmol), gelöst in THF (80 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 9,15 g (83 %), Ol
13C-NMR (CDCI3): 25,58; 26,08; 29,16; 29,21 ; 30,39; 31 ,10; 32,49; 33,16; 33,33; 35,54; 36,22; 38,80 (C4); 40,32; 41 ,36; 41 ,50; 42,11 ; (N(CH3J2); 71 ,77; 75,66 (CH); 126,52 (Carom); 127,31 (Carom); 127,38 (Carom); 129,18 (Carom); 139,39 (CarOm); 137,41 (Carom).
{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehyd (R3 = 3- Fluorphenyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlohd (26,73 g, 78 mmol) wurde in absol.
THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat
(8,75 g, 78 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt .Bei RT wurde dann der Aldehyd (13,69 g, 52 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter
Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert.
Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 1 1 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das
Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12,61 g (87 %)
13C-NMR (CDCI3): δ = 25,19; 25,83; 28,90; 29,06; 29,14; 29,68; 30,77; 32,92; 32,98; 33,10;
36,05; 38,36; 41 ,39; 42,04; 48,02; 51 ,20; 71 ,48; 75,07; 113,43; 113,49; 113,64; 113,69; 115,55; 115,76; 124,89; 128,70; 128,78; 128,88; 139,24; 140,08; 140,14; 161 ,09; 163,52; 202,19; 202,27.
{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehydoxim (R3 = 3-Fluorphenyl)
Der Carbaldehyd (7,18 g, 25,8 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,71 g, 39 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (20 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,54 (100 %)
A 4: 2-{4-[Dimethylamino-(3-fluorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethylamin (R3 = 3- Fluorphenyl)
Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (1 ,97 g, 52 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,54 g, 25,8 mmol), gelöst in THF (70 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,3 g (88 %), Öl 13C-NMR (CDCI3): 25,28; 25,84; 28,87; 28,98; 30,28; 32,30; 32,93; 33,13; 35,38; 36,16; 37,81 ; 38,69 (C4); 39,69; 41 ,20; 41 ,37; 41 , 94 (N(CHa)2); 71 ,29; 75,11 (CH); 113,14; 113,18; 113,38; 115,41 ; 115,62; 124,73; 128,44; 128,53; 139,25; 140,27; 140,33; 160,91 ; 163,34.
{4-[(4-Chlorphenyl)-dimethylamino-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehyd (R3 = 4- Chlorphenyl) Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (25,02 g, 73 mmol) wurde in absol. THF (90 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (8,19 g, 73 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd (13,86 g, 49 mmol), gelöst in absol. THF (90 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 12,07 g (84 %).
13C-NMR (CDCI3): δ = 25,06; 25,82; 28,74; 29,00; 29,13; 29,60; 30,77; 32,87; 32,94; 33,07; 36,06; 38,32; 41 ,38; 42,05; 47,95; 51 ,17; 71 ,23; 74,80; 127,58; 127,66; 130,31 ; 132,28; 132,34; 134,81 ; 135,77; 202,12; 202,20.
{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehydoxim (R3 =
4-Chlorphenyl)
Der Carbaldehyd (6,72 g, 22,8 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,36 g, 34 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (16 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 7,04 (100 %)
A 5: 2-{4-[Dimethylamino-(4-chlorphenyl)-methyl]-cyclohexyl}-ethylamin (R3 =
4-Chlorphenyl)
Absolutes THF (300 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (1,73 g, 45,6 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (7,04 g, 22,8 mmol), gelöst in THF (60 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,76 g (86 %), Öl
13C-NMR (CDCI3): 25,67; 26,35; 29,23; 29,44; 30,74, 31 ,39; 33,41 ; 33,61 ; 35,86; 36,71 ; 38,20; 39,18; 40,17; 40,67; 41 ,72; 41 ,81 ; 42,50 (N(CH3)2); 71 ,59; 75,37; 127,86; 127,95; 130,70; 132,52; 135,38; 136,45. {4-[Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl]-cyclohexyl}-acetaldehyd (R3 = 2- Thienyl)
(Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (28,79 g, 84 mmol) wurde in absol. THF (100 ml) unter Argon suspendiert, bei 0 0C tropfenweise mit Kalium-te/t-butylat (9,42 g, 84 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), versetzt und anschließend 15 min bei 0 0C nachgerührt. Bei RT wurde dann der Aldehyd (14,08 g, 56 mmol), gelöst in absol. THF (100 ml), zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Unter Eiswasserkühlung wurde tropfenweise mit Wasser (50 ml) und 6N HCl (150 ml) hydrolysiert. Nach 1 h Rühren bei RT wurde zehnmal mit Ether (je 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 5N NaOH auf pH 11 gebracht, dreimal mit Essigester (je 100 ml) ausgeschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit Essigester/Cyclohexan (1 :2) gereinigt. Ausbeute: 11,48 g (77 %). 13C-NMR (CDCI3): δ = 25,80; 25,88; 28,73; 29,95; 30,49, 32,23; 32,76; 37,89; 40,21; 40,88; 41 ,23; 48,36; 51 ,09; 66,02; 69,97; 123,19; 123,72; 125,95; 126,31 ; 139,42; 139,91 ; 202,61 .
^-(Dimethylamino-thiophen^-yl-methyO-cyclohexyll-acetaldehydoxim (R3 = 2- Thiophen)
Der Carbaldehyd (6,3 g, 23,7 mmol) und Hydroxylamin Hydrochlorid (2,5 g, 36 mmol) wurden in absol. Ethanol (90 ml) gelöst, mit basischem Ionenaustauscher Amberlyst A21 (20 g) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Ionenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (2 x 50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 6,64 (100 %)
A 3: 2-[4-(Dimethylamino-thiophen-2-yl-methyl)-cyclohexyl]-ethylamin (R3 = 2- Thiophen)
Absolutes THF (250 ml) wurde unter Argon mit LiAIH4 (1 ,78 g, 47 mmol) versetzt, auf 60 0C erwärmt und tropfenweise das Oxim (6,64 g, 23,7 mmol), gelöst in THF (60 ml), addiert. Nach 4-stündigem Rühren bei 60 0C wurde unter Eisbadkühlung (10 0C) Wasser (100 ml) zugetropft, die Reaktionslösung über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Lösungen wurden i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 5,62 g (89 %), öl
13C-NMR (CDCI3): 25,97; 26,13; 28,72; 28,79; 30,15, 30,23; 30,74; 32,61 ; 32,90; 35,32; 38,22; 39,70; 40,09; 40,69; 40,84; 41 ,26 (N(CH3)2); 70,14; 123,56; 123,60; 125,86; 126,21 ; 126,23; 139,70; 140,24.
Aminbausteine A16-A18, A22-A27
Figure imgf000093_0001
Stufe A
Zu einer Lösung von ^Oxo-cyclohexancarbonsäureethylester (0.31 mol) in Toluol (160 ml) wurden Ethylenglykol (1.08 mol) und p-Toluolsulfonsäure (0.7 g) hinzugegeben und für 20 h bei 25°C gerührt. Anschließend gab man Ethylacetat (300 ml) hinzu. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser, wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung und NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe B Zu einer Lösung von 1 ,4-Dioxa-spiro[4,5]decan-8-carbonsäureethyIester (150 mmol) in absolutem Toluol (160 ml) gab man Diisobutylammoniumhydrid (153 mmol, 1.5 M in Toluol) tropfenweise unter Argon bei -700C hinzu und ließ für 1 h rühren. Anschließend wurde Methanol (80 ml) langsam bei -700C hinzugegeben und man ließ die Reaktionslösung bis auf RT erwärmen. Nach der Zugabe von wässriger gesättigter NaCI-Lösung (100 ml) wurde die Reaktionsmischung über Silica abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die separierte wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und anschließend abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe C
Zu einer Lösung von 1 ,4-Dioxa-spiro[4,5]decan-8-carboxaldehyd (0.141 mol) in einer Mischung aus Ethanol (141 ml) und Wasser (70 ml) wurde KCN (0.17 mol) und das entsprechende Amin (0.17 mol) hinzugegeben und für 72 h bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat (700 ml) wurde die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser (4 x 150 ml) und wässriger FeSO4-Lösung (4 x 150 ml) gewaschen. Die separierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und anschließend abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe D
Zu einer Lösung des Aminonitrils (105 mmol) in THF (100 ml) gab man tropfenweise unter Argon die Gringard-Lösung (2.5 Äquivalente) in THF bei 0°C hinzu und rührte anschließend für weitere 20 h bei 25°C. Nach Zugabe einer wässrigen gesättigten NH4CI-Lösung (200 ml) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend mit Wasser und mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die separierte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt über Säulenchromatographie (2-5% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.
Stufe E Zum Gringard-Addukt (105 mmol) wurde langsam konz. HCl und Wasser (1.1 , 88 ml) bei 00C hinzugegeben und für 20 h bei 25°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Nach Zugabe von 5N Natronlauge, zur Einstellung eines basischen pH-Wertes, wurde mit Dichlormthan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe F und I Zu einer Lösung des Ketons (40 mmol) in absolutem Ethanol (200 ml) wurde
Amberlyst A21 (40 g) hinzugegeben und für 20 h bei 25°C gerührt. Nach Filtration und waschen mit Ethanol (2 x 200 ml) wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe G und J
Zu einer Reaktionsmischung von Lithiumaluminiumhydrid (77 mmol) in absolutem THF (400 ml) gab man bei 600C das Oxim (38.5 mmol) in THF (90 ml) tropfenweise hinzu und rührte für 4 h bei 600C. Anschließend wurde bei 10°C Wasser (100 ml) langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Silica abfiltriert. Der Filterrückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen und das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (5-10% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.
Stufe H
Zu einer Suspension von (Methoxytriphenyl)phosphoniumchlorid (0.1 mol) in absolutem THF (150 ml) gab man unter Argon eine Lösung von Kalium-tert.-butylat (0.1 mol) in THF (100 ml) tropfenweise bei 00C hinzu und rührte für 15 min. Anschließend wurde das Keton (0.06 mol) in absolutem THF (100 ml) tropfenweise bei 25°C hinzugegeben und für 16 h gerührt. Nach Zugabe von 6 N HCl bei 0-5°C und Rühren für 1 h wurde mit Ethylacetat (10 x 50 ml) extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 5 N Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Synthese des Aminbausteins A28
Figure imgf000096_0001
Die Stufen A, B, E, F und G sind analog zu den Aminbausteinsynthesen Beispiele A16-A18 und A22-A27
Stufe C
Der Aldehyd (23.4 mmol), N-Methylpiperazin (23.4 mmol) und 1 H-Benzotriazol (23.4 mmol) wurden in Benzol (60 ml) für 16 h unter Rückfluß erhitzt und das entstehende Reaktionswasser über einen Wasserabscheider abgeführt. Das Benzol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe D
Zu einer Lösung von Phenylmagnesiumchlorid (47.1 mmol) in THF wurde eine Lösung des Benzotriazol-Addukts (23.5 mmol) in THF tropfenweise hinzugegeben und für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 00C abgekühlt und mit wässriger gesättigter NH4CI-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na∑SO-i und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (2-5% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt. Aminbausteine A29 und A30
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Stufe A
Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethylpiperidin in CH2CI2 gab man unter Inertgasatmosphäre Triethylamin (1.5 Äquivalente) und Boc-Anhydrid (1.2 Äquivalente) bei 00C hinzu und rührte für 1 h bei 25°C. Nach Zugabe von CH2CI2 wurde die organische Phase separiert und mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na2SCv und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) aufgereinigt.
Stufe B
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1.1 Äquivalente) in trockenem CH2CI2 gab man unter Inertgasatmosphäre DMSO (2.2 Äquivalente) bei -78°C hinzu und rührte für 1 h. Eine Lösung von N-Boc-4-piperidinmethanol (1 Äquivalent) in trockenem CH2CI2 wurde tropfenweise bei -700C zur Reaktionsmischung gegeben und für 2 h gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (2.5 Äquivalente) ließ man die Reaktionslösung bis auf RT erwärmen, versetzte mit wässriger gesättigter NH4CI-Lösung und mit CH2CI2. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe C Der Aldehyd (23.4 mmol), Morpholin (23.4 mmol) und 1 H-Benzotriazol (23.4 mmol) wurden in Benzol (60 ml) für 16 h unter Rückfluß erhitzt und das entstehende Reaktionswasser über einen Wasserabscheider abgeführt. Das Benzol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt.
Stufe D
Zu einer Lösung des Grignard-Reagenzes (47.1 mmol) in THF wurde eine Lösung des Benzotriazol-Addukts (23.5 mmol) in THF tropfenweise hinzugegeben und für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 00C abgekühlt und mit wässriger gesättigter NH4CI-Lösung versetzt und anschließend mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässriger gesättigter NaCI- Lösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde über Säulenchromatographie (2-5% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt.
Aminbausteins A31
Herstellung von Methyl 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat
Zu einer Lösung von Isonipecotinsäuremethylester (1 ,00 g, 6,98 mmol) und Triethylamin (1,40 g, 14 mmol) in THF (30 ml) wurde 4-Methoxybenzylchlorid (1 ,10 g, 6,98 mmol) getropft und 72 h bei 60 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Cyclohexan / Ethylacetat (2:1) gereinigt. Ausbeute: 1,23 g (67 %) Methyl 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat 1H-NMR (DMSO-de): 1 ,53 (dq, 2H); 1 ,77 (dd, 2H); 1 ,93 (dt, 2H); 2,28 (tt, 1H); 2,71 (td, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,86 (d, 2H); 7,17 (d, 2H).
Herstellung von 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carbaldehyd Zu einer Lösung von Methyl 1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-carboxylat (1 ,23 g, 4,68 mmol) in Toluol (30 ml) wurde unter Argon bei -78 0C eine 1 ,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (3,12 ml, 4,68 mmol) innerhalb von 30 min getropft und anschließend 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde Methanol (15 ml) so zugetropft, dass die Innentemperatur bei -78 0C blieb, bevor dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) versetzt und die Suspension durch Seesand filtriert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit Cyclohexan / Ethylacetat (1 :3) gereinigt.
Ausbeute: 750 mg (69 %) 1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-carbaldehyd 1H-NMR (DMSO-de): 1 ,47 (dtd, 2H); 1 ,78 (m, 2H); 2,00 (dt, 2H); 2,27 (m, 1 H); 2,66 (td, 2H); 3,36 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 6,86 (d, 2H); 7,18 (d, 2H); 9,57 (s, 1H).
Figure imgf000099_0001
Herstellung von 2-(Dimethylamino)-2-(1 -(4-methoxybenzyl)piperidin-4- yl)acetonitril (R1, R2 = Methyl)
Zu einem Gemisch aus 4 N Salzsäure (1 ,2 ml) und Methanol (5 ml) wurde unter Eiskühlung 40 % wässrige Dimethylamin-Lösung (2,66 ml, 21 mmol), 1-(4- Methoxybenzyl)piperidin-4-carbaldehyd (750 mg, 3,2 mmol) und Kaliumcyanid (688 mg, 10,6 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 d bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 875 mg (95 %) 2-(Dimethylamino)-2-(1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4- yl)acetonitril 1H-NMR (DMSO-CJ6): 1 ,22-1 ,29 (m, 2H); 1 ,57 (ddt, 1 H); 1,76-1 ,97 (m, 4H); 2,18 (s, 6H); 2,73-2,88 (m, 3H); 3,36 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,16 (d, 2H).
Herstellung von (1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-N,N- dimethyl(phenyl)methanamin (R1, R2 = Methyl, R3 = Phenyl)
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-(Dimethylamino)-2-(1-(4-methoxybenzyl)- piperidin-4-yl)acetonitril (875 mg, 3,0 mmol) in THF (20 ml) wurde eine 2 M Phenylmagnesiumchlorid-Lösung in THF (3,75 ml, 7,5 mmol) getropft, das Reaktionsgemisch anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung (50 ml) versetzt, mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit Chloroform / Methanol / Triethylamin (9:1 :0,1) gereinigt. Ausbeute: 832 mg (82 %) 1-(1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-/V,Λ/-dimethyl-1- phenylmethanamin
1H-NMR (DMSO-de): 0,84-1 ,18 (m, 3H); 1 ,74-1 ,89 (m, 4H); 1,99 (s, 6H); 2,68 (d, 1H); 2,80 (d, 1 H); 3,07 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 3,32 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 6,84 (d, 2H); 7,15 (q, 4H); 7,21-7,33 (m, 3H).
Herstellung von Benzyl 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)piperidin-1- carboxylat (R1, R2 = Methyl, R3 = Phenyl)
Eine Lösung von 1-(1-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-Λ/,Λ/-dimethyl-1- phenylmethanamin (3,00 g, 8,86 mmol) in DCM (50 ml) wurde mit Chlorameisensäurebenzylester (1 ,50 g, 1 ,25 ml, 8,86 mmol) versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) versetzt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit DCM (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit Chloroform / Methanol / Triethylamin (100:5: 1 ) gereinigt.
Ausbeute: 2,32 g (74 %), Benzyl 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)piperidin-1- carboxylat 1H-NMR (DMSO-d6): 0,82 (ddd, 2H); 0,97 (ddd, 2H); 1 ,27 (d, 1H); 2,00 (s, 6H); 2,69- 2,84 (m, 2H); 3,11 (d, 1 H); 3,89 (d, 1 H); 4,03 (d, 1 H); 5,03 (s, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,20-7,35 (m, 8H).
Herstellung von N,N-Dimethyl-1-phenyl-1-(piperidin-4-yl)methanamin (R1, R2 = Methyl, R3 = Phenyl)
Eine Lösung von Benzyl 4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)piperidin-1-carboxylat (2,32 g, 6,58 mmol) in Essigsäure (20 ml) wurde mit 33 % Bromwasserstoff in Eisessig (20 ml) versetzt und 1 ,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zugabe von Diethylether fiel ein Feststoff aus. Die überstehende Lösung wurde dekantiert, zum Rückstand wurde wiederholt Diethylether gegeben und jeweils wieder dekantiert. Der Rückstand wurde i. Vak. getrocknet, in Methanol (20 ml) gelöst, mit stark basischem Ionenaustauscher Dowex 1x2-200 versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert, der Filterrückstand mit Methanol gewaschen und das Filtrat i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 1,09 g (76 %) N,N-Dimethyl-1-phenyl-1-(piperidin-4-yl)methanamin 1 H-NMR (DMSO-de): 1,06 (ddd, 1 H); 1,23 (td, 2H); 1 ,72 (br s, 1 H); 1 ,99 (s, 6H); 2,20 (dd, 1 H); 2,66 (dt, 1H); 2,77 (dt, 1 H); 3,03 (d, 1 H); 3,10 (d, 1 H); 3,17 (d, 1H); 7,15 (d, 2H); 7,25 (m, 1 H); 7,34 (m, 2H).
Herstellung der Aminbausteine A 19 und 21 erfolgen nach gleichem Verfahren unter Verwendung von Dimethylamine bzw. N-Methyl(phenyl)methanamin bei der Herstellung des Amino-(1 ,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-acetonitril Intermediates.
Herstellung des Aminbausteins A20, 3-(Dimethylaminophenylmethyl)- cyclopentylamin, durch analoges Verfahren ausgehend von 3- Oxocyclopentancarbonsäureethylester
Herstellung von 3-Oxocyclopentancarbonsäureethylester
Eine Lösung, von Cyclopentanon-3-carbonsäure (5.00 g, 39 mmol), Cäsiumcarbonat (12.82 g, 39 mmol) und Ethyliodid (9.12 g, 4.75 ml, 58.5 mmol) in DMF (50 ml) wurde 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Toluol aufgenommen, erneut eingeengt, dann mit 2 Λ/ Salzsäure und EtOAc versetzt. Die aq. Phase wurde mit EtOAc (3 * 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit aq. NatriumthiosulfatLsg. gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 4.34 g (71 %)
Synthese der Aminbausteine A33 - A37
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Stufe 1. Zu einer Lösung Piperidin-1,4-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-4-ethylester (15 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) wurde tropfenweise unter Argon-Atmossphäre bei -700C Diisobutylaluminiumhydrid (15.3 mmol, 1.5 M Lösung in Toluol) gegeben und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach vollständiger Reaktion (DC-Kontrolle) wurde Methanol (20 ml) bei -700C zugegeben und der Reaktionsansatz auf RT erwärmt. Es wurde eine gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugegeben (30 ml) und die Mischung über Kieselgel filtriert. Es wurde mit Ethylacetat nachgewaschen, die wäßrige Phase abgetrennt und nocheinmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt. Stufe 2. tert-Butyl 4-formylpiperidin-1-carboxylat (15 mmol), N-Methylpiperazin (15 mmol) und Benzotriazol (15 mmol) wurden in Benzol (60 ml) wurde am Wasserabscheider nach Dean-Stark unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet. Stufe 3. Zu einer Lösung des entsprechenden Gringnard-Reagenzes in THF (60 mmol) wurde tert-Butyl-4-((1 H-benzo[c/][1, 2, 3]triazol-1-yl)(4-methylpiperazin-1- yl)methyl)piperidin-1-carboxylat (12 mmol) in THF tropfenweise bei O0C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 25 0C erwärmt und bei dieser Temperatur 16 h gerührt (DC-Kontrolle). Anschließend wurde auf 00C abgekühlt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, DCM /Methanol, 98 : 2 → 95 : 5)
Stufe 4. Die Boc-geschützte Verbindung wurde bei 00C mit TFA (20% in DCM, 5 ml/mmol) versetzt und anschließend bei Raumtemperatur 3 h gerührt (DC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wurde vollständig entfernt und das Rohprodukt (TFA-SaIz) wurde ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet.
Es wurden die folgenden Amin-Bausteine hergestellt:
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b) Herstellung der Säurebausteine
Bezeich- | Synthese- | Variante Name
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*käufliche Säurechloridbausteine
Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminoalkoholen (Methode 1)
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1. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (35 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde Et3N (80 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 00C abgekühlt. Anschließend gab man das Sulfonylchlorid (32 mmol) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M HCl (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
2. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 1 (30 mmol) in Toluol (125 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 0°C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (150 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (45 mmol) in Toluol (25) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt.
Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminosäuren (Methode 2)
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1. Zu einer Suspension der Aminosäure (100 mmol) in THF (150 ml) gab man unter Rühren sukzessive und bei einer Temperatur zwischen -100C und RT LiAIH4 (100 ml, 1.0 M in Diethylether) unter Inertgasatmosphäre hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h gerührt und erwärmte dabei bis auf RT. Anschließend kühlte man wieder auf 00C ab und gab unter Rühren Ethylacetat (20 ml), Wasser (8 ml), 15%-ige wässrige NaOH (8 ml) und Wasser (20 ml) hinzu. Nach Filtration wurde der Rückstand mit Diethylether gewaschen. Das Lösungsmittel der vereinigten organischen Phasen wurde unter Vakuum entfernt und das Produkt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
2. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (100 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde Et3N (125 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 00C abgekühlt. Anschließend gab man das jeweilige Sulfonylchlorid (50 mmol) unverdünnt oder als Lösung in CH2CI2 (100 ml) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M Salzsäure (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt. 3. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (31 mmol) in Toluol (200 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (200 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (46 mmol) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt. Allgemeine Herstellung sulfonylierter Säurebausteine ausgehend von Aminoalkoholen (Methode 3)
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Figure imgf000109_0002
1. Zu einer Lösung des Aminoalkohols (35 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde Et3N (80 mmol) zugegeben und unter Verwendung eines Eisbads auf 00C abgekühlt. Anschließend gab man das Sulfonylchlorid (32 mmol) hinzu und rührte für 3 h bei RT. Nach Zugabe von 0.5 M HCl (100 ml) wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
2. Zu einer Lösung aus dem Produkt aus Stufe 1 (26 mmol) und Alkylhalogenid (50 mmol) in Aceton (200 ml) wurde festes K2CO3 (50 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 400C gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt erhalten und entweder ohne weitere Reinigung verwendet oder über Chromatographie gereinigt.
3. Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (30 mmol) in Toluol (125 ml) wurde n- Bu4NCI (10 mmol) zugegeben, man kühlte auf 00C ab, gab zuerst wässrige 35%-ige NaOH (150 ml) und dann Bromessigsäure-tert.-butylester (45 mmol) in Toluol (25) tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet oder durch Säulenchromatographie gereinigt
Variante A
Das Edukt (20 mmol) wurde in 4 N Salzsäure In Dioxan (80 mmol) gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und das Rohprodukt durch Umkristallisation oder Chromatographie aufgereinigt. Variante B
Das Edukt (30 mmol) wurde in CH2CI2 (200 ml) gelöst, mit TFA (30 ml) und für 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und das Rohprodukt durch Umkristallisation oder Chromatographie aufgereinigt.
Variante C
Das Edukt (30 mmol) wurde in THF (100 ml) und MeOH (100ml) gelöst, 6N NaOH (150 ml) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde weitgehend abdestilliert und 6 N HCl (155 ml) bei O0C hinzugegeben. Nach Extraktion mit CH2CI2, Trocknen über Na2SO4, Filtration des Trockenmittels und Abdestillation des Lösungsmittels erhielt man das Rohprodukt, welches über Säulenchromatographie aufgereinigt wurde.
Methode 4
Synthesevorschrift zur Herstellung von {2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)- methylamino]-ethoxy}-essigsäure S 11
Λ/-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxy-2,3,6,Λ/-tetramethylbenzolsulfonamid (Intermediat A)
Zu einer Lsg. von 2-Methylaminoethanol (0.89 g, 0.95 ml, 11.8 mmol) und Et3N (5 ml) in THF (15 ml) wurde bei 0 0C eine Lsg. von 4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonylchlorid (2.29 g, 9.19 mmol) in THF (30 ml) getropft. Das Gemisch wurde anschließend 5 h bei RT gerührt, dann i. Vak. eingeengt, der Rückstand in NaHCO3-Lsg. aufgenommen und mit EtOAc (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 2.38 g (90 %)
{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}- essigsäure-tert-butylester (Intermediat B) Zu einer Lösung von Λ/-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxy-2,316,Λ/-tetramethylbenzol- sulfonamid (2.34 g, 8.2 mmol) und Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (611 mg, 1.8 mmol) in Toluol (40 ml) wurde bei 0 0C 35 % aq. Natronlauge (40 ml) gegeben. Zum intensiv gerührten Zweiphasensystem wurde anschließend eine Lsg. von Bromessigsäure-tert-butylester (2.40 g, 1.82 ml, 12.3 mmol) in Toluol (35 ml) getropft. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei RT gerührt, dann wurde die wässrige Phase abgetrennt und die organische mit Wasser (3 * 40 ml) neutral gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet, i. Vak. eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit EtOAc / Cyclohexan (1 :3) gereinigt.
Ausbeute: 2.50 g (76 %)
{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-essigsäure (S11) Eine Lösung von {2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}- essigsäure-tert-butylester (2.48 g, 6.18 mmol) in DCM (50 ml) wurde zuerst mit Triethylsilan (1.12 g, 1.54 ml, 9.6 mmol), dann mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und 5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch i. Vak. eingeengt, der Rückstand wiederholt in Toluol aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst und mit 5 % NaHCO3-Lsg. (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und erneut mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 2.41 g (>99 %)
DieHerstellung der Säurebausteine S52 und S67 verliefen analog Methode C.
Methode 5
Synthesvorschrift zur Herstellung von 3-((2,4,6-Trichlor-N- methylphenylsulfonamido)methoxy)propionsäure (S63)
2,4,6-Trichlor-N-methylbenzolsulfonamid (Intermediat D) Zu einer Lsg. von 2,4,6-Trichlorbenzolsulfonsäurechlohd (10.0 g, 35.7 mmol) in 1 ,4- Dioxan (60 ml) wurde 40 % aq. MethylaminLsg. (36.0 g, 464 mmol) getropft und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde unter starkem Rühren Wasser (500 ml) hinzu gegeben, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete, welcher abfiltriert und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet wurde. Ausbeute: 8.45 g (86 %)
2,4,6-Trichlor-Λ/-chlormethyl-W-methylbenzolsulfonamid (Intermediat E)
Eine Lsg. von 2,4,6-Trichlor-Λ/-methylbenzolsulfonamid (8.45 g, 30.8 mmol) und Paraformaldehyd (1.61 g, 53.7 mmol) in Chlortrimethylsilan (80 ml) wurde 72 h im Teflon-Druckgefäß bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen auf RT kristallisierte das Produkt spontan aus. Das Gemisch wurde 3 d bei 5 - 10 0C stehen gelassen und die weißen Kristalle abfiltriert und mit DCM (50 ml) gewaschen. Ausbeute: 7.22 g (73 %)
/V-(3-Benzyloxypropoxymethyl)-2,4,6-trichlor-Λ/-methylbenzolsulfonamid (Intermediat F)
Eine Lsg. von 3-Benzyloxy-1-propanol (4.08 g, 3.90 ml, 24.5 mmol) und Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat (1.78 g, 5.25 mmol) in Toluol (100 ml) wurde im Eisbad gekühlt und mit 35 % Natronlauge (49.0 g, 140 ml, 1.22 mol) versetzt. Anschließend wurde eine Lsg. von 2,4,6-Trichlor-Λ/-chlormethyl-/V- methylbenzolsulfonamid (7.10 g, 22 mmol) in DCM (60 ml) langsam zugetropft. Das Gemisch wurde anschließend 15 - 20 h bei RT gerührt. Danach wurden die Phasen getrennt, die organische Phase mit Wasser (6 * 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 x 40 ml) neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie mit Cyclohexan / EtOAc (9:1) gereinigt. Ausbeute: 2.60 g (26 %)
2,4,6-Trichlor-Λ/-(3-hydroxypropoxymethyl)-Λ/-methylbenzolsulfonamid (Intermediat G)
Eine Lsg. von Λ/-(3-Benzyloxypropoxymethyl)-2,4,6-trichlor-Λ/-methylbenzol- sulfonamid (2.60 g, 5.7 mmol) in THF (100 ml) wurde unter Argon mit 10 % Palladium auf Kohle (350 mg) versetzt und bei RT und 3 bar hydriert. Die ReaktionsLsg. wurde anschließend durch Celite filtriert, der Filterrückstand mit THF gewaschen (50 ml) und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt (1.63 g) wurde mittels Flashchromatographie mit Cyclohexan / EtOAc (1 :1) gereinigt. Ausbeute: 1.05 g (51 %)
3-((2,4,6-Trichlor-N-methylphenylsulfonamido)methoxy)propionsäure (S63)
2,4,6-Trichlor-Λ/-(3-hydroxypropoxymethyl)-Λ/-methylbenzolsulfonamid (363 mg, 1 mmol), 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yloxy-Radikal (38 mg, 0.245 mmol) und [Bis(acetoxy)iod]benzol (705 mg, 2.19 mmol) wurden in Acetonitril / Wasser (1 :1 ; 8 ml) gelöst und 30 min bei RT gerührt. Die ReaktionsLsg. wurde anschließend mit Eis gekühlt und mit 2 N Salzsäure (4 ml) und EtOAc (40 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser (3 * 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 * 20 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die Verbindung in 1 N Natriumcarbonat-Lsg. aufgenommen (30 ml) und mit EtOAc (3 * 20 ml) extrahiert. Anschließend wurde die wässrige Phase mit 2 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt und mit EtOAc (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 x 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (2 x 20 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 310 mg (82 %)
Methode 6
Synthesvorschrift zur Herstellung von {2-[Cyclopropyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-essigsäure (S20)
Cyclopropylaminoessigsäureethylester (Intermediat I)
Zu einer Lsg. von Cyclopropylamin (19.4 g; 23.5 ml, 0.34 mol) in EtOH (100 ml) wurde unter Eiskühlung Bromessigsäureethylester (14.2 g, 9.37 ml, 84.8 mmol) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei RT gerührt und anschließend i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit CHCI3 (5 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit halbgesättigter NatriumchloridLsg. gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde bei ca. 85°C und 24 mbar destilliert. Ausbeute: 12.03 g (99 %) [Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäureethylester (Intermediat J)
Die Synthese erfolgte analog zu Λ/-(2-Hydroxyethyl)-4-methoxy-2,3,6,Λ/- tetramethylbenzolsulfonamid, allerdings ohne Zugabe von Et3N. Ausbeute: 2.97 g (38 %)
[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäure (Intermediat K)
Eine Lsg. von [Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäureethylester (2.91 g, 7.5 mmol) in THF (25 ml) wurde mit einer Lsg. von Lithiumhydroxid (298 mg, 12.5 mmol) in Wasser (15 ml) versetzt und ca. 18 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde i. Vak. eingeengt und mit Wasser versetzt. Der alkalische Rückstand wurde mit DCM (2χ 50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit EtOAc (3χ 30 ml) extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde wiederholt mit Toluol versetzt und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 1.77 g (65 %)
2,4,6-Trichlor-Λ/-cyclopropyl-Λ/-(2-hydroxyethyl)-benzolsulfonamid (Intermediat
L)
Eine Lsg. von [Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-essigsäure (1.77 g, 4.96 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise mit einer 2 M Lsg. des Boran-Dimethylsulfid-Komplexes in THF (4.96 ml, 9.92 mmol) versetzt und 1 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 18 h bei
RT gerührt, anschließend vorsichtig mit MeOH (2 ml) versetzt und i. Vak. eingeengt.
Der Rückstand wurde wiederholt mit MeOH versetzt und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 5 % NaHCO3-Lsg. versetzt, mit EtOAc extrahiert, die organische Phase mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 1.02 g
(60 %)
{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-essigsäure-fert- butylester (Intermediat M)
Die Synthese erfolgte analog zu dem beschriebenen Syntheseweg des {2-[(4- Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-essigsäure-terf- butylester, allerdings wurde Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat durch Tetra-n- butylammoniumchlorid ersetzt. Ausbeute: 956 mg (71 %) {2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-essigsäure (S20)
Die Synthese erfolgte analog zu dem beschriebenen Syntheseweg des {2-[(4- Methoxy-2A6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-essigsäure. Ausbeute: 697 mg (84 %)
Methode 8:
Synthese von 2-((1-(3,4-Dichlorophenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-essigsäure (S90)
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Stufe 1. 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (4.75 g, 25 mmol) in THF (5 ml/mol) wurde bei 00C tropfenweise zu einer Suspension von LAH (2 äq.) in THF (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von wässriger gesättigter Na2SO4-Lösung wurde filtriert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, 3:7 Ethylacetat/Hexan). Ausbeute: 50 %
Stufe 2. Zu einer auf 00C gekühlten Suspension des Alkohols (1 Äq.) in DCM (5 ml / mmol) wurde Pyridin (5 Äq.), DMAP (0.5 Äq.) and 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (1.2 Äq.) gelöst in DCM (2.6 ml / mmol Sulfonsäurechlorid) hinzugegeben. Nach Rühren bei 00C für 5 h wurde DCM zugegeben und mit wässriger Kupfersulfatlösung, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, DCM / Methanol, 95 : 5)
Stufe 3. Zu einer auf 00C gekühlten Suspension von NaH (2 Äq.) in THF (10 ml / mmol) gab man unter Rühren tropfenweise eine Lösung des Sulfonamids (1 Äq.) gelöst in THF (6.3 ml / mmol). Nach Rühren für 45 min bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von tert.-Butylbromacetat (1.5 Äq) in THF (2 ml / mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 h auf 500C erhitzt. Anschließend kühlte man auf 00C ab, gab Eis hinzu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Hexan / Ethylacetat, 9 : 1) Stufe 4. Das entsprechende tert-Butyl-methoxyacetat wurde in einer Lösung aus TFA (0.7 ml / mmol) und DCM (4.7 ml / mmol) 2 h bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt der Rückstand in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Parallelsynthese Methode A
Zu 105 μmol CDI-Lösung (0,105 M in CH2CI2, 1 ml wurde Säure-Lösung (0,05 M in CH2CI2, 2 ml) hinzugegeben und 1 h bei RT geschüttelt. Anschließend wurde bei RT 100 μmol der Amin-Lösung (0,1 M in CH2CI2) zugegeben und weitere 12h bei RT geschüttelt. Anschließend versetzte man die Reaktionsmischung mit 3 ml Wasser, schüttelte für 15 min. und trennte die organische Phase ab. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurden die Rohprodukte mittels LC-MS analysiert und über HPLC aufgereinigt.
Parallelsynthese Methode B
Zu einer Lösung des Amins (100 μmol, 1 ml, 0.1 M in Pyridin) und Triethylamin- Lösung (100 μmol, 1ml, 0,1 M in Pyridin), versetzt mit DMAP (1 mg/10 ml Lösung), gab man unter Rühren das Säurechlorid-Derivat (300 μmol, 1 ml, 0,3 M in Pyridin) hinzu. Die Reaktionslösung wurde 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde bei RT CH2CI2 (3 ml und 9,5%ige wässrige NaHCO3-Lösung (1 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde 30 min extrahiert, abfiltriert und das Gefäß mit DCM (1 ml) ausgespült. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH2CI2 (2 ml) versetzt und extrahiert. Nach dem Zentrifugieren wurde die organische Phase abgetrennt und mit der ersten Fraktion vereinigt. Die wäßrige Phase wurde analog ein zweites Mal mit CH2CI2 extrahiert. Anschließend wurden die vereinigten, organischen Phasen über eine MgSO4-Kartusche getrocknet und das Lösungsmittel in einer Vakuumzentrifuge entfernt. Die Rohprodukte wurden mittels LC-MS analysiert und über HPLC gereinigt. Die folgenden Beispielverbindungen wurden nach Methode B synthetisiert; die übrigen automatisiert hergestellten Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, nach Methode A hergestellt:
2, 50, 79, 108, 121 , 122, 134, 153, 181 , 236, 237, 238, 245, 270, 315, 316, 353, 360, 421 , 455, 482, 495, 505, 516, 529, 545, 564, 577, 579, 582
In der folgenden Tabelle 1 sind die Beispielverbindungen über die eingesetzten Amin- und Säurebausteine definiert. Die Bausteine wurden wie oben beschrieben über die Amin-Funktion und die Säurefunktion unter Wasserabspaltung miteinander verknüpft.
Figure imgf000117_0001
oder W
- HCl O
V-COCI + NH2 i — ~ V — S
W W
NH
W 17
Figure imgf000118_0001
In allen Fällen wurde die Umsetzung durch HPLC-MS (ESI) nachgewiesen. Der jeweils gefundene Molpeak ist in der Tabelle angegeben. Die Verbindungen wiesen eine Reinheit von > 80% auf, wobei das Hauptprodukt in allen Fällen die erfindungsgemäße Verbindung war.
Durch Verknüpfung der in der Tabelle angegebenen Bausteine über die genannten Amin- bzw. Säurefunktionen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten
In der Tabelle 1 sind Bindungsdaten der Verbindungen am μ-Opioid-Rezeptor sowie Daten zur Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahmeinhibierung angegeben. Die Daten wurden in den unten genannten Assays gemessen. Die Daten für den μ-Rezeptor wurden bei einer Testkonzentration von 1 μM gemessen, für die Serotonin- Wiederaufnahme bei 10 μM. Die Werte sind in %Hemmung angegeben.
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Synthese von Einzelsubstanzen
Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und/oder NMR.
Wenn nicht anderweitig indiziert, handelt es sich bei den Verbindungen um Isomerengemische im Verhältnis von ca. 1 :1.
Bei analogen Synthesen können leichte Variationen bezüglich der Lösungsmittel, der Äquivalente der Reagenzien/Edukte, der Reaktionszeiten etc. gegeben sein.
Beispiel 597: Λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[(4-methoxy- 2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid Eine Lsg. von {2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}- essigsäure (Intermediat C) (346 mg, 1 mmol) in THF (5 ml) wurde mit N1N'- Carbonyldiimidazol (195 mg, 1.2 mmol) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lsg. von 4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylamin (Intermediat VII) (256 mg, 1.1 mmol) in THF (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 d bei RT gerührt. Danach wurde die Lsg. i. Vak. eingeengt, der Rückstand in NaHCO3-Lsg. aufgenommen und mit DCM (3 * 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Die weitere Reinigung erfolgte mittels Flashchromatographie mit CHCI3 / MeOH (95:5). Ausbeute: 329 mg (59 %)
1H-NMR (DMSO-de): 1.10-1.90 (m, 11H); 1.96 und 2.00 (3s, 6H); 2.10 (s, 3H); 2.42 und 2.44 (2 s, 3H); 2.60 (s, 3H); 2.63 und 2.65 (2 s, 3H); 3.04 (br d, 1 H); 3.45 (br s, 1H); 3.56 (s, 2H); 3.78 und 3.82 (2 s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.85 (s, 1 H); 7.05-7.48 (m, 6H).
Die folgenden Beispiele wurden nach analogem Verfahren aus den entsprechenden Carbonsäuren und Aminen hergestellt:
(Die lntermediate {2-[(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino-]ethoxy}-essigsäure, 2-(1-(2,4,6-Trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy)-essigsäure und 2-[1 -(2,4,6- Trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-essigsäure wurden analog zu {2-[(4- Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-essigsäure (Intermediat C) hergestellt.
Beispiel 598: Λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid ()
Ausbeute: 135 mg (44 %) 1H-NMR (DMSO-de): 0.68-1.08 (m, 1 H); 1.08-1.33 (m, 2H); 1.35 (s, 3H); 1.40-1.72 (m, 2H); 1.75-1.92 (m, 1 H); 1.96 und 1.99 (2 s, 6H), 2.00-2.12 (m, 1 H); 2.87 und 2.88 (2 s, 3H); 3.40-3.54 (m, 2H); 3.55-3.64 (m, 2H); 3.76-3.80 (m, 1 H); 3.81 und 3.84 (2 s, 2H); 7.07-7.20 (m, 2H); 7.20-7.40 (m, 4H); 7.91 und 7.93 (2 s, 2H).
Beispiel 599: Λ/-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2- [methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid ()
Ausbeute: 275 mg (51 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.68-1.12 (m, 1H); 1.20-1.84 (m, 4H); 1.87 und 1.93 (2 s, 4H);
2.00-2.40 (m, 1 H); 2.86 und 2.87 (2 s, 3H); 3.16-3.32 (m, 2H); 3.36-3.64 (m, 5H); 3.82 und 3.86 (2 s, 2H); 7.15-7.40 (m, 11 H); 7.86 und 7.90 (2 s, 2H). 3 H konnten nicht identifiziert werden.
13C-NMR (DMSO-de): 24.8; 25.2; 26.3; 28.3; 29.0; 29.4; 31.8; 32.0; 34.1; 34.2; 36.2; 36.6; 36.7; 45.0; 47.8; 49.0; 49.2; 57.8; 58.0; 67.4; 67.5; 69.6; 72.4; 126.6; 126.7; 127.7; 128.0; 128.1 ; 128.2; 129.0; 131.2; 131.3; 134.1; 135.2; 136.0; 136.3; 137.2; 139.8; 167.6.
Beispiel 600: 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-Λ/- ^-(dimethylaminophenylmethyO-cyclohexyll-acetamid () Ausbeute: 317 mg (51 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.29-0.39 (m, 2H); 0.59-0.69 (m, 2H); 0.70-2.10 (m, 9H); 1.94
(s, 3H; 1.99 (s, 3H); 2.60 (m, 1 H); 3.04 (d, 0.5H); 3.32-3.55 (m, 1.5H); 3.55-3.70 (m,
4H); 3.72-3.85 (m, 1 H); 3.90 (s, 1H); 3.87 (s, 1 H); 7.00-7.45 (m, 6H); 7.93 (s, 1 H);
7.96 (s, 1 H).
Beispiel 601 :2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-Λ/-[4-
(phenylpiperidin-1 -yl-methyO-cyclohexylJ-acetamid ()
Ausbeute: 206 mg (33 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.71-2.25 (m, 21 H); 2.87-3.86 (m, 10H); 7.07-7.37 (m, 5H); 7.91 (d, 1.2H); 7.91 (d, 0.7H).
Es handelt sich um ein c/s/frans-lsomerengemisch im Verhältnis von ca. 2:1
Beispiel 602:2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-Λ/- ^-(phenylpiperidin-i-ylmethylj-cyclohexyll-acetamid () Ausbeute: 358 mg (58%)
1H-NMR (DMSO-de): 0.32-0.39 (m, 2H); 0.60-0.68 (m, 2H); 0.70-2.35 (m, 15H);
2.55-2.68 (m, 2H); 3.10 (d, 0.5H); 3.37 (d, 0.5H); 3.50 (m, 1 H); 3.60-3.65 (m, 6H);
3.75 (m, 1 H); 3.88 (s, 1 H); 3.91 )s, 1 H); 7.03-7.35 (m, 6H); 7.91 (s, 1 H); 7.933 (s,
1 H).
Beispiel 603:2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-Λ/-
[4-(phenylpyrrolidin-1 -ylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid ()
Ausbeute: 152 mg (23 %) 1H-NMR (DMSO-CJ6): 0.29-0.32 (m, 2H); 0.59-0.65 (m, 2H); 0.65-1.90 (m, 14H); 2.10-2.45 (m, 4H); 3.15-3.30 (m, 2H); 3,55-3.73 (m, 4H); 3.86 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 6H); 7.92 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-CJ6): 6.2; 22.6; 25.7; 28.0; 29.4; 31.8; 32.1; 47.6; 48.8; 50.9; 54.8; 67.0; 69.7; 72.9; 127.5; 128.9; 131.4; 134.6; 135.7; 137.6; 167.6.
Es handelt sich wahrscheinlich nur um eines von den beiden möglichen cisΛrans- Isomeren.
Beispiel 604:Λ/-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2- [cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid ()
Ausbeute: 287 mg (56 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.30-0.36 (m, 2H); 0.59-0.68 (m, 2H); 0.69-2.00 (m, 9H); 1.84
(s, 1.5H); 1.93 (s, 1.5H); 2.52-2.68 (m, 1H); 3.15-3.45 (m, 4H); 3.50-3.75 (m, 4H);
3.89 (S, 1H); 3.92 (s, 1 H); 7.10-7.41 (11H); 7.84 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H).
Beispiel 605:2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-Λ/-
^-(morpholin^-yl-phenylmethylj-cyclohexyll-acetamid ()
Ausbeute: 85 mg (38 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.30-0.38 (m, 2H); 0.57-0.68 (m, 2H); 0.70-2.30 (m, 9H); 2.52- 2.65 (m, 1 H); 3.12 (d, 0.5H); 3.35 (d, 0.5H); 3.37-3.58 (m, 6H); 3.58-3.72 (m, 6H);
3.75-3.90 (m, 1 H); 3.88 (s, 1 H); 3.91 (s, 1H); 7.02-7.40 (m, 5H); 7.91 (s, 1 H); 7.94
(s, 1 H).
Beispiel 606:2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-Λ/-[4- (phenylpyrrolidin-1 -yl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid
Ausbeute: 354 mg (57 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.60-2.31 (m, 18H); 2.85 (2 s, 3H); 3.10-3.79 (m, 8H); 7.02-37
(m, 5H); 7.90 (d, 1 H); 7.92 (d, 1 H).
Beispiel 607:2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-Λ/-[4- (morpholin^-ylphenylmethyO-cyclohexyll-acetamid
Ausbeute: 360 mg (57 %)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.75-2.35 (m, 9H); 2.89 (2 s, 3H); 3.35-3.65 (m, 12H); 3.83 (s,
2H); 3.85 (s, 2H); 7.05-7.35 (m, 6H); 7.89 (d, 1 H); 7.90 (d, 1 H). Beispiel 608:N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-acetamid
Ausbeute: 467 mg (60 %) 1H-NMR (DMSO-de): 0.72-2.08 (18H); 3.02-3.85 (11H); 7.10-7.32 (m, 6H); 7.89 (d, 1 H); 7.89 (d, 1 H).
Beispiel 609:N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid Ausbeute: 490 mg (79 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.70-2.10 (m, 11 H); 2.00 (s, 6H); 3.03 (d, 0.5H); 3.33-3.57 (m, 5H); 3.72-3.85 (m, 2.5H); 4.16 (m, 1H); 7.08-7.38 (m, 6H); 7.88 (3 s, 2H).
Beispiel 610:N-[4-(Morpholin-4-ylphenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonylJ-pyrrolidin-S-yloxyl-acetamid Ausbeute: 280 mg (42 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.70-2.30 (m, 15H); 3.12 (d, 0.5H); 3.36-3.58 (m, 9.5H); 3.75- 3.85 (m, 2H); 4.16 (m, 1 H); 7.08-7.35 (m, 6H); 7.87 (3 s, 2H).
Beispiele 611, 612, 613:Λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
Ausbeute: 620 mg (52 %)
Das so erhaltene Isomerengemisch wurde durch Mitteldruckchromatographie mit EtOAc / Cyclohexan (4: 1 ) getrennt. unpolares Produkt
130 mg (21 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.90-1.92 (m, 12H); 1.94 und 1.96 (2 s, 6H); 2.00-2.12 (m, 1 H);
3.30-3.48 (m, 5H); 3.76-3.84 (m, 1H); 3.77 (s, 2H); 4.16-4.26 (m, 1H); 7.06-7.12 (m, 2H); 7.20-7.36 (m, 4H); 7.92 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-de): 23.8; 24.8; 24.9; 28.2; 40.6; 45.0; 45.4; 48.0; 59.8; 52.2; 59.3;
69.9; 71.9; 72.1 ; 126.7; 127.5; 129.1 ; 131.4; 135.6; 137.5; 167.5. polares Produkt
120 mg (19 %) 1H-NMR (DMSO-CJ6): 0.70-1.98 (m, 12H); 1.99 (2 s, 6H); 2.01-2.10 (m, 1H); 3.03 (d, 1 H, J = 9.8 Hz); 3.35-3.47 (m, 4H); 3.72 (s, 2H); 3.75-3.81 (m, 1 H); 4.12^.20 (m, 1H); 7.12-7.16 (m, 2H); 7.22-7.36 (m, 4H); 7.88 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-de): 23.7; 28.1; 28.2; 29.4; 31.8; 32.0; 36.8; 41.2; 47.8; 48.3; 59.2; 69.9; 72.0; 73.8; 126.6; 127.5; 129.0; 131.4; 133.9; 135.5; 136.4; 137.4; 167.5. Außerdem wurden noch 140 mg (22 %) Mischfraktionen isoliert.
Beispiel 614:N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid Ausbeute: 349 mg (48 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.60-1.96 (m, 7H); 1.99 (s, 8H); 2.04 (m, 1 H); 2.88 (s, 3H); 2.93 (t, 2H); 2.96-3.14 (m, 1 H); 3.47 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.83 (s, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.20- 7.27 (m, 1H); 7.29 (t, 2H); 7.47 (t, 1 H); 7.88 (s, 2H).
Beispiel 615:N-[3-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclopentyl]-2-{2-[(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid
Ausbeute: 450 mg (52 %)
1H-NMR (DMSO-de): 1.15-2.00 (m, 8H); 1.99 und 2.00 (2 s, 6H); 2.84, 2.86 und 2.89 (3 s, 3H); 3.18 (m, 1H); 3.40-3.65 (m, 4H); 3.76; 3.80, 3.84 und 3.86 (4 s, 2H), 7.10- 7.48 (m, 6H); 7.87, 7.88, 7.89 und 7.90 (4 d, 2H).
Beispiel 616:Λ/-[4-(1-Dimethylamino-2-phenylethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid
Ausbeute: 173 mg (34 %) 1H-NMR (DMSO-de): 0.92-1.06 (m, 2H); 1.12-1.25 (m, 2H); 1.27-1.58 (m, 5H); 1.60-1.80 (m, 2H); 1.86-1.95 (m, 1H); 2.17 (d, 6H); 2.53-2.71 (m, 1 H); 2.73-2.81 (m, 1 H); 2.87 (2s, 3H); 3.45-3.53 (m, 2H); 3.56-3.62 (m, 2H); 3.83 (d, 2H); 7.06-7.33 (m, 5H); 7.86 (s, 1 H); 7.89 (s, 1 H).
Beispiel 617:2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]- ethoxy}-Λ/-[4-(phenylpiperidin-1-yl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid
Ausbeute: 323 mg (59 %) 1H-NMR (DMSO-de): 0.90-2.10 (m, 16H); 2.09 (s, 3H); 2.25 (s, 2H); 2.42 (s, 3H); 2.59 (S, 3H); (s, 3H); 2.65 (s, 3H); 3.09 (br s, 1 H); 3.49 (br s, 1 H); 3.56 (s, 2H); 3.78 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.85 (s, 1 H); 7.00-7.50 (m, 6H).
S Beispiel 618:2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]- ethoxy}-Λ/-[4-(phenylpyrrolidin-1-yl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid
Ausbeute: 323 mg (55 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.85-2.05 (m, 15H); 2.09 und 2.10 (2 s, 3H); 2.23-2.40 (m, 4H); 2.41 und 2.42 (2 s, 3H); 2.58 und 2.60 (2 s, 3H); 2.61 (s, 3H); 3.08 (d, 0.5H); 3.20-0 3.30 (m, 1.5H); 3.48 (t, 1H); 3.53 (t, 1H); 3.74 und 3.76 (2 s, 2 H); 3.84 (s, 3H); 6.85 und 6.86 (2 s, 1 H); 7.03-7.45 (m, 6H).
Beispiel 619:2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]- ethoxy}-Λ/-[4-(morpholin-4-yl-phenylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid 5 Ausbeute: 117 mg (32 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.70-2.05 (m, 11H); 2.09 (s, 3H); 2.12-2.38 (m, 4H); 2.42 und
2.44 (2 s, 3H); 2.59 (s, 3H); 2.63 und 2.64 (2 s, 3H); 3.10 (d, 0.7H); 3.30-3.38 (m,
1.3H); 3.40-3.65 (m, 6H); 3.79 und 3.82 (2 s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.85 (s, 1H); 7.05 (d,
1H); 7.10-7.45 (m, 5H). 0
Beispiel 620:Λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-3-{[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid
Ausbeute: 380 mg (64 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.69-2.11 (m, 10H); 1.99 (s, 6H); 2.28 (t, 1H); 2.33 (t, 1 H); 2.795 (s, 3H); 3.03 (d, 0.5H); 3.58-3.63 (m, 2H); 3.70-3.79 (m, 0.5H); 4.77 (s, 2H); 7.12-
7.36 (m, 5H); 7.63 (d, 0.5H); 7.70 (d, 0.5H); 7.89 (s, 1H); 7.90 (s, 1 H).
Beispiel 621 :N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-acetamid 0 Ausbeute: 464 mg (73 %)
1H-NMR (DMSO-de): 0.60-1.90 (m, 16H); 2.00 (s, 6H); 2.93 (t, 1 H); 3.01 (br t, 1 H); 3.12-3.26 (m, 2H); 3.43-3.56 (m, 2H); 3.842 und 3.847 (2 s, 2H); 7.15 (t, 2H); 7.25 (d, 1 H); 7.31 (t, 2H); 7.43-7.50 (m, 1H); 7.859 und 7.861 (2 s, 2H). Beispiel 622:Λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
Ausbeute: 330 mg (74 %)
1H-NMR (DMSOd6): 0.58-1.93 (m, 14H); 1.98 (s, 6H); 2.91 (t, 1H); 3.00 (d, 1H); 5 3.35-3.48 (m, 4H); 3.74 (s, 2H); 4.10-4.19 (m, 1 H); 7.13 (t, 2H, J = 6.5 Hz); 7.18- 7.36 (m, 3H); 7.38-7.49 (m, 1H); 7.87 (s, 2H).
Beispiel 623:Λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(4- methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid0 Ausbeute: 451 mg (78 %)
1H-NMR (DMSO-de): 1.10-2.10 (10H, m); 1.98 (s, 6H); 2.08 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.62 (s, 3H); 2.90-3.05 (m, 3H); 3.27-3.39 (m, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 6.80 (s, 1 H); 7.10-7.30 (m, 5H); 7.50-7.60 (m, 1H).
S Beispiel 624:Λ/-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-3-{[methyl- (2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid
Ausbeute: 84 mg (26 %)
1H-NMR (CDCI3): 0.76-1.89 (m, 10H); 2.08 (s, 2H); 2.10 (s, 4H) 2.45 (t, 2H); 2.87 (s, 3H); 3.00 (d, 1.4H); 3.08 (t, 1 H); 3.33 (d, 0.6H); 3.80 (t, 2H); 4.83 (s, 2H); 5.86-5.920 (m, 1H); 7.08-7.32 (m, 5H); 7.470 (s, 1 H); 7.472 (s, 1H).
Zu den einzeln synthetisierten Verbindungen wurden die folgenden biologischen Daten erhoben. Die Assays sind unten beschrieben. Die Zahlenwerte sind in %Hemmung angegeben. 5
Tabelle 2: Molekularpharmakologische Daten zu ausgewählten Einzelverbindungen
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In der folgenden Tabelle 3 sind die Beispielverbindungen über die eingesetzten Amin- und Säurebausteine definiert. Die Bausteine wurden wie oben beschrieben über die Amin-Funktion und die Säurefunktion unter Wasserabspaltung miteinander verknüpft.
- H2O KJ
V-COOH + NH2
V W
NH
W
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Parallelsynthese Methode C und Herstellung der Beispiele in Tabelle 3 (Beispiele 625-759 und 798 bis 812)
Der Säurebaustein (50 mg, 1 Äquivalent) und der Aminbaustein (50-70 mg, 1.2 Äquivalente) wurden mit einer Lösung von EDCI (1.5 Äquivalente), HOBT (1 Äquivalent) un DIPEA (2 Äquivalente) in DCM (3ml/mmol) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurden die Rohprodukte über Säulenchromatographie aufgereinigt und mittels LC-MS analysiert.
In allen Fällen wurde die Umsetzung durch HPLC-MS (ESI) nachgewiesen. Der jeweils gefundene Molpeak ist in der Tabelle angegeben. Die Verbindungen wiesen eine Reinheit von > 90% auf, wobei das Hauptprodukt in allen Fällen die erfindungsgemäße Verbindung war. Durch Verknüpfung der Bausteine über die genannten Amin- bzw. Säurefunktionen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Der Name der erfindungsgemäßen Verbindung kann aus der so erhaltenen Strukturformel über kommerzielle Software wie beispielsweise Chemdraw Ultra 9.0, Cambridgesoft generiert werden und ist somit Teil der Offenbarung.
Die folgende Tabelle 3 zeigt weitere Beispielverbindungen, die automatisiert hergestellt wurden. Die Tabelle ist in gleicher Weise zu lesen wie Tabelle 1.
Tabelle 3: Weitere Beispiele
I Beispiel Amin Säure | Masse μ I Beispiel I Amin | Säure Masse | μ I
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Allgemeines Syntheseschema, Säurebausteine S 70-89 (Methode 7).
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AAV I
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AAV K
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Allgemeines Syntheseverfahren
In der Methode AAV F werden die Nitrile (1) unter Verwendung von Hydroxylamin Hydrochlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumethanolat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU und einem Lösungsmittel beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Dioxan/Wasser, THF, Diethylether, Dichlormethan oder DMF in einem Temperaturbereuch zwischen RT und Rücklußtemperatur zu den entsprechenden Amidoximen (2) umgesetzt. Des weiteren können Amidoxime (2) nach bekannten Methoden wie z.B. von F. Eloy & R. Lenaers in Chemical Reviews 1962, Seite 155-183 beschrieben hergestellt werden.
In der Methode AAV G & H werden die Amidoxime (2) unter Verwendung von Oxalsäuremonoesterchloriden in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise THF, Diethylether, Acetonitril, Dichlormethan, Dioxan oder DMF wahlweise in Gegenwart einer organischen Base beispielsweise Pyridin, Imidazol, Triethylamin oder Diisopropylethylamin zu den Oxadiazolestem (3) umgesetzt.
In der Methode AAV I werden Oxadiazolester (3) mit Aminosäureestern direkt oder ihren Salzen in Gegenwart einer organischen Base beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, DBU oder Imidazol in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder DMF zu den Amiden (4) umgesetzt.
In der Methode AAV J werden tert.-Butylester (4) in einer Ester Spaltungsreaktion von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, HCI/MeOH oder HCI/Dioxan oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether auch in Gegenwart von Wasser zu den freien Säuren (5) umgesetzt.. Des weiteren können entsprechende Säuren in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, die Säurestufen der allgemeinen Formel (5) ergeben.
In der Methode AAV K werden die Carbonsäuren (5) in einer Amidbildung unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine in Gegenwart wasserentziehender Mittel wie Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI, DCC (ggf. polymergebunden), TBTU, EDCI, PyBOP oder PFPTFA auch in Gegenwart von HOAt oder HOBt und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonirtril zu den finalen Produkten der allgemeinen Formel (6) umgesetzt.
Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV F bis AAV J):
AAV F (Amidoxim Darstellung):
Zu einer Lösung des entsprechenden Nitrils (1, 1 Äq.) in Methanol (ca. 3 ml/mmol Nitril) wird eine Lösung von Hydroxylamin Hydrochlorid (5 Aq.) in Wasser (ca. 0.3 ml/mmol Hydroxylamin Hydrochlorid) gegeben. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig mit festem Natriumcarbonat (5 Äq.) versetzt und anschließend bis zum vollständigen Umsatz nach DC (ca. 4 Stunden) zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wir die Reaktionsmischung bis zur Ausbildung von 2 Phasen mit Dieethylether und Wasser versetzt. Der nicht gelöste Feststoff wird abfiltriert. Die organische Phase abgetrennt und die wässrige 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
AAV G (Oxadiazol Darstellung):
Zu einer Lösung des entsprechenden Amidoxims (2, 1 Äq.) in Tetra hydrofu ran (ca. 2 ml/mmol Amidoxim) wird langsam eine Lösung von Ethylchlor(oxo)acetat (1.1 Äq.) in Tetra hydrofu ran (ca. 0.4 ml/mmol Ethylchlor(oxo)acetat) getropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend bis zum vollständigen Umsatz nach DC (ca. 2.5 Stunden) zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und die Reaktionsmischung eingeengt. Nach Umkristallisation der Mutterlauge aus Ethanol wird das gewünschte Oxadiazol erhalten.
AAV H (Oxadiazol Darstellung):
Zu einer Lösung des entsprechenden Amidoxims (2, 1 Äq.) in Dichlormethan (ca. 1.3 ml/mmol Amidoxim) und Pyridin (2.5 Äq.) wird langsam eine Lösung von Ethylchlor(oxo)acetat (2.4 Äq.) in Dichlormethan (ca. 0.2 ml/mmol Ethylchlor(oxo)acetat) getropft. Die Reaktionsmischung wird ca. 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Einengen der Reaktionsmischung und säulenchromatographischer Reinigung (Siθ2, Diethylether/Hexan) des Rückstands wird das gewünschte Oxadiazol erhalten.
AAV I (Amidierung): Der entsprechende Oxadiazolester (3, 1 Äq.) wird mit dem entsprechenden Amin (1.5 Äq.) und Ethanol (ca. 15.0 ml/mmol Oxadiazolester) versetzt. Die Reaktionsmischung wird für ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach einengen der Reaktionsmischung und Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol wird das gewünschte Amid erhalten. Sollte eine Umkristallisation nicht möglich sein wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch (SiO2, Diethylether/Hexan) gereinigt.
AAV J (Esterspaltung): Zu einer Lösung des entsprechende tert-Butylesters (4, 1Äq.) in Dichlormethan (ca. 1.5 ml/mmol te/t-Butylester) wird Trifluoressigsäure (20 Äq.) getropft und die Reaktionsmischung bis zum vollständigen Umsatz nach DC bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung einrotiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
Parallelsynthese Methode K AAV K (Amidierung):
Für die Amidierung werden Stammlösungen der entsprechenden Säure (0.1 M in Dichlormethan), des Amins (0.1 M in Dichlormethan) und von Carbonyldiimidazol
(0.105 M in Dichlormethan) hergestellt. Eine Mischung aus 1 ml der entsprechenden Säurestammlösung und 1ml der Carbonyldiimidazolstammlösung wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, bevor 1 ml der entsprechenden Aminstammlösung zugegeben wird. Die Mischung wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und abschließend eingeengt.
Die nach Methode K synthetisierten Verbindungen sind in Tabelle 4 zusammengestellt:
Tabelle 4: Beispielverbindungen synthetisiert nach Methode K
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Untersuchungen zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Methode zur Bestimmung der Affinität zum humanen μ-Opiatrezeptor
Die Rezeptoraffinität zum humanen μ-Opiatrezeptor wird in einem homogenen Ansatz in Mikrotiterplatten bestimmt. Hierzu werden Verdünnungsreihen der zu prüfenden Substanzen mit einer Rezeptormembranpräparation (15 - 40 μg Protein / 250 μl Inkubationsansatz) von CHO-K1 -Zellen, welche den humanen μ-Opiatrezeptor exprimieren (RB-HOM-Rezeptormembran-Präparation von Fa PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) in Gegenwart von 1 nmol/l des radioaktiven Liganden [3H]-Naloxon (NET719, Fa. PerkinElmer Life Sciences, Zaventem, Belgien) sowie von 1 mg WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads der FA. Amersham/Pharmacia, Freiburg, Deutschland) in einem Gesamtvolumen von 250 μl für 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Als Inkubationspuffer wird 50 mmol/l Tris-HCI supplementiert mit 0,06 % bovinem Serumalbumin verwendet. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird zusätzlich 100 μmol/l Naloxon zugegeben. Nach Beendigung der neunzigminütigen Inkubationszeit werden die Mikrotiterplatten für 20 Minuten bei 1000 g abzentrifugiert und die Radioaktivität in einem ß-Counter (Microbeta-Trilux, Fa. PerkinElmer Wallac, Freiburg, Deutschland) vermessen. Es wird die prozentuale Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner Bindung zum humanen μ-Opiatrezeptor bei einer Konzentration der Prüfsubstanzen von 1 μmol/l bestimmt und als Prozent Hemmung der spezifischen Bindung angegeben. Ausgehend von der prozentualen Verdrängung durch unterschiedliche Konzentrationen der Prüfsubstanzen werden IC50 Hemmkonzentrationen berechnet, die eine 50-prozentige Verdrängung des radioaktiven Liganden bewirken. Durch Umrechnung mittels der Cheng-Prusoff- Beziehung werden Kj-Werte für die Prüfsubstanzen erhalten.
Serotonin(5HT)-Wiederaufnahme-lnhibierung
Um diese in vitro Studien durchführen zu können, werden Synaptosomen aus Rattenhimarealen frisch isoliert. Es findet jeweils eine sogenannte .^"-Fraktion Verwendung, die nach der Vorschrift von Gray und Whittaker (E.G. Gray und V P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) präpariert wird. Für den NA-Uptake werden diese vesikulären Partikel aus dem Hypothalamus männlicher Rattengehirne isoliert.
Eine detaillierte Methodenbeschreibung kann der Literatur entnommen werden (M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand und B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11 , 1029-1036). Funktionelle Untersuchung am humanan Bradykinin Rezeptor 1 (B1R)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1 R-Gen (hB1 R-Zellen) bzw. dem B1 R-Gen der Ratte (rB1 R-Zellen) transfiziert sind. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland oder Greiner, Frickenhausen, Deutschland) in einer Dichte von 20.000 - 35.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 °C und 5 % CO2 in Kulturmedium (hB1 R-Zellen: Nutrient Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder DMEM1 Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland; rB1 R-Zellen: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Deutschland) belassen. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV1 Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 mM Probeneeid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 0C beladen. Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS-Puffer versetzt, der zusätzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumin; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland), 5,6 mM Glucose und 0,05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthält. Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt.
Alternativ wird mit Puffer A (15 mM HEPES, 80 mM NaCI, 5 mM KCl, 1 ,2 mM CaCI2, 0,7 mM MgSO4, 2g/L Glucose, 2,5 mM Probeneeid) gewaschen und mit Puffer A versetzt mit 2,5 μM Fluo-4 und 0,025 % Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) beladen. Danach werden die Zellen 2 x mit Puffer A gewaschen und für 30 Minuten mit Puffer A, der zusätzlich 0,05 % BSA und 0,05 % Gelatine enthält bei Raumtemperatur inkubiert und danach zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt.
Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λeX = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR- ASSA Y:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden
Testsubstanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (hB1 R: Lys-Des-Arg9-Bradykinin >= 50 nM; rB1 R: Des-Arg9-Bradykinin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradykinin (>= 50 nM), bzw. Des-Arg9- Bradykinin (10 μM).
Nach 10-20 Minuten Inkubation werden Lys-Des-Arg9-Bradykinin (hB1 R) bzw. Des- Arg9-Bradykinin (rB1 R) in der Konzentration des EC8O appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt. Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.
Zur Bestimmung des ICso-Wertes werden die Substanzen in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Zweifach- oder Dreifach-Bestimmungen (n=2 oder n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2).
Vorzugsweise weisen die Verbindungen eine B1 R antagonistische Wirkung am humanen Rezeptor und/oder am Ratten-Rezeptor auf. Beispielhaft werden in der nachfolgenden Tabelle die folgenden Daten angegeben: (Dabei steht „B1 R Ant. h" für „B1 R Antagonismus human" und „B1 R Ant. r" für „B1 R Antagonismus Ratte")
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Claims

Ansprüche
1. Substituierte Amid-Derivate der allgemeinen Formel I,
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worin m für 0, 1, 2 oder 3 steht n für 1 oder 2 steht o für 0 oder 1 steht p für o, 1 oder 2 steht
A für N, CH-NH-, CH-CH2-NH-, CH-CH2-CH2-NH- oder CH-CH2-CH2-CH2-NH- steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci-5-Alkyl ersetzt sein können,
B für NR1R2oder CN steht
R1 und R2 unabhängig voneinander H; d-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR8CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
wobei R8 H; d-β-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Hetereoaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder über eine C1-3-Alkylkette verknüpftes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeutet;
R3 für Ci-β-Alkyl jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
R4 für H, Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine d-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht;
RH für H steht
oder R4 und RH zusammen =O bedeuten;
Z für O oder NH steht;
R5 für H; oder Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
RJ für H steht
oder R5 und RJ zusammen =0 bedeuten;
Q eine Einfachbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, oder
Figure imgf000159_0001
wobei ^^ für eine Einfachbindung oder für eine Doppelbindung steht;
R6 für H; Ci-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder
Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine C1-3- Alkylkette verknüpftes Aryl oder C3-8-Cycloalkyl;
oder R6 mit Q zusammen unter Einschluss des benachbarten Stickstoffs einen vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus bildet, der gesättigt oder ungesättigt sein und ein weiteres Heteroatom O, S oder N enthalten kann, an den ein weiterer fünf- oder sechsgliedriger Ring, gesättigt oder ungesättigt, ankondensiert sein kann; wobei im Fall des gemeinsamen Ringschlusses Q für
?~H~? f-CH2 — CH-I
Figure imgf000160_0001
-1-CH2-CH2- CH-f , , oder ? e steht, und der Ring in jeder Position mit Phenyl, =0, OH; 0RN mit RN = C1-3-Alkyl; F, Cl, CF3, oder Ci-6-Alkyl substituiert sein kann;
und R7 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine Ci-3-Alkylgruppe verknüpftes SO2-Aryl, SO2-Heteroaryl, Aryl oder Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen oder der Salze physiologisch verträglicher Säuren.
2. Substituierte Amid-Derivate gemäß Anspruch 1 ,
wobei
"Alkyl sustituiert" und „Cycloalkyl substituiert" die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffreste unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkyl-OH, C^-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(Ci-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-β-Alkyl, S-Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkyl-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H, CO2-Ci-6-Alkyl oder Benzyl,
„Aryl substituiert" und „Heteroaryl substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei- oder vierfache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des
Ringsystems unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH- Ci-e-Alkyl-OH, N(C1-6Alkyl)2, N(C1-6-Alkyl-OH)2, NO2, SH, S-d-e-Alkyl, OH, 0-C1-6- Alkyl, O-C1-6Alkyl-OH, C(=O)C1^-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3,
CF3, * / , ' / , Ci-6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl bedeutet.
3. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin A für CH- NH-, CH-CH2-NH-, CH-CH2-CH2-NH oder CH-CH2-CH2-CH2-NH steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci-5-Alkyl ersetzt sein können.
4. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin B für NR1R2 steht.
5. Substituierte Amid-Derivate gemäß Anspruch 4, worin R1 und R2 unabhängig voneinander H; CH3; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Phenyl, bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten,
oder die Reste R1 und R2 zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR8CH2CH2 oder (CH2J4-5 bedeuten.
6. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
7. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Z für O steht.
8. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R6 für Methyl Ethyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht und Q eine Einfachbindung darstellt.
9. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Gruppe
A ,Q-I-
N ' I
R6 der allgemeinen Formel I für
Figure imgf000162_0001
steht.
10. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Q
Figure imgf000162_0002
bedeutet.
11. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin o für 0 steht und R7 substituiertes Oxadiazol bedeutet.
12. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R7 für Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
13. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin o für 1 steht und R7 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht.
14. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin o für 1 steht;
Z für O steht; m für 1 oder 2 steht;
RJ und R5 jeweils für H stehen; n für 1 steht; und
RH und R4 jeweils für H stehen.
15. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin o für 1 steht;
A N .Q-S- I und die Gruppe R6
Figure imgf000163_0001
oder in der Gruppe
Figure imgf000164_0001
Q für eine Einfachbindung oder -CH2- steht; und
R6 für Ci-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder C3-8-CyIdOaIKyI, insbesondere Cyclopropyl, steht.
16. Substituierte Amid-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin o für 1 steht; m für 1 oder 2 steht;
RJ und R5 jeweils für H steht;
Z für O steht; n für 1 steht;
RH und R4 jeweils für H steht;
Figure imgf000164_0002
oder in der Gruppe
Figure imgf000164_0003
Q für eine Einfachbindung und R6 für d-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder C3-8-CyIdOaIKyI, insbesondere Cyclopropyl, steht;
und
(i) A für CH-CH2-NH-, oder CH-CH2-CH2-NH steht, wobei einzelne H-Atome auch durch Ci-5-Alkyl, insbesondere Methyl, ersetzt sein Können;
B für NR1R2 steht, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander H; Ci-6-AIKyI, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere Methyl; bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten, oder die Reste R1 und R2 zusammen (CH2J3-6, insbesondere (CH2J2 und (CH2)3, bedeuten, und R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere Phenyl, 2-Thienyl, 4-Fluorphenyl, 3- Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl, steht; oder R3 für ein über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenethyl oder Benzyl, steht;
oder
(ii) A für N steht,
B für NR1R2 steht, wobei R1 und R2 zusammen CH2CH2NR8CH2CH2 bilden und R8 für Ci-β-Alkyl, insbesondere Methyl; steht, und
R3 für Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl;
2-, 3-, oder 4-Pyridinyl, steht; oder R3 für ein über eine Ci-3-Alkylkette verknüpftes Aryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, insbesondere Benzyl oder Phenethyl, steht.
17. Substituierte Amid-Derivate gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-rnethoxy-2,3,6-trimethyl phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (2) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanarnid
(3) N-(4-((Dimethylarnino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(4) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (5) N-(4-((Dirnethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-rnethoxy-2,3,6- trimethyl phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (6) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(7) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)rnethyl)-2-((2-(4-rnethoxyphenyl sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid
(8) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (9) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-
2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (10) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (11) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (12) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid
(13) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino) (phenyl)methyl) cyclohexyl)methyl)acetamid
(14) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(15) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylaminoXphenylJmethylJcyclohexyOmethyOacetamid (16) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (17) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(phenyl)methyl) cyclohexyl)methyl)acetamid (18) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4- ((dimethylaminoJfphenyOmethylJcyclohexylJmethyOacetamid
(19) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (20) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (21) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (22) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(23) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(24) 2-((1-(2,3-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (25) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-( 1 -(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (26) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 - (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(27) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(28) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(29) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (30) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexy l)ethyl)-2-(( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (31) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-
((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (32 ) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (33) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(34) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(35) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(36) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (37) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (38) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-
1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (39) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(40) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (41) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (42) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3- yloxy)acetamid
(43) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(44) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(45) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (46) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (47) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid
(48) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid
(49) 2-((1-(2>4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino) (thiophen^-yOmethylJcyclohexyOmethyOacetamid
(50) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid (51) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl) cyclohexyl)acetamid (52) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (53) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (54) 2-(1 -(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (55) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(56) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(57) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(58) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrroIidin-3-yloxy)acetamid (59) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(60) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(61) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(62) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(63) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,2,4,6-tetramethylphenyl
Dulfonamide)ethoxy)acetamid (64) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3- yloxy)acetamid (65) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(66) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(67) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (68) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (69) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (70) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(71) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(72) 2-(2-(2,6-dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid (73) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(74) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethy!)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (75) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(76) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(77) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(78) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(79) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid
(80) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(81) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(phenyl)methyl) cyclohexyl)methyl)acetamid (82) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (83) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (84) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(85) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(86) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (87) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid (88) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (89) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(90) ) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(91) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(92) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (93) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(94) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino) (thiophen^-ylJmethylJcyclohexyOethylJacetamid (95) 2-((1-(4-Chlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid (96) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(3-(frifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (97) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-fluoφhenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(98) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(99) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(phenyl sulfonyl)piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid
(100) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1 -(phenylsulfonyl) piperidin-3-yloxy)acetamid
(101) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid ( 102) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(103) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(104) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(105) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(4-methoxy phenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(106) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (107) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino) (thiophen^-yOmethyOcyclohexyOethyOacetamid
(108) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid
(109) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-3- yloxy)acetamid (110) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (111) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(112) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(113) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(114) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (115) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(phenyl sulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(116) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (117) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(118) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (119) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexyOmethylJacetamid (120) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(thiophen^-yOmethyOcyclohexylJethyOacetamid
(121) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid (122) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid
(123) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(124) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-4- yl)ethoxy)acetamid
(125) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3-yloxy) acetamid
(126) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid (127) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(thiophen^-ylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid (128) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(129) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(130) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(131) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (132) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethylJcyclohexyOacetamid (133) 2-((1-(3>4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino) (thiophen^-yOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid
( 134) 2-(Benzyloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(135) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)
(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (136) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,3,4,5,6-pentafluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(137) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(138) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(139) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (140) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(141) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(mesityl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (142) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(143) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(144) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(145) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(146) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (147) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (148) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (149) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylaminoJ^hiophen^-yOmethylJcyclohexyOethylJacetamid
(150) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)
(phenyljmethyljcyclohexyljmethyljacetamid (151) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (152) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3- (trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(153) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(154) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (155) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(thiophen-
2-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (156) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3-yloxy) acetamid
(157) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(158) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexyOmethylJacetamid (159) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (160) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (161) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(thiophen-2- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (162) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(163) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4-methoxy phenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (164) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(165) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6-dimethyl phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(166) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)phenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid
(167) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(168) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,4-dimethylphenyl
Dulfonamide)ethoxy)acetamid (169) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino) (phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(170) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-(trifluormethyl) phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(171) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(172) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-fluoφhenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(173) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (174) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(175) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl) cyclohexyl)acetamid
(176) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(177) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(178) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (179) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(180) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(181) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid (182) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenylsulfonyl) pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
( 183) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy- N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (184) 2-(1 -(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(185) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (186) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(187) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)
(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(188) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(189) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(190) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4-methoxy phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (191) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(S-fluorphenyOmethyOcyclohexyOethyOacetamid (192) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(193) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(194) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid
(195) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (196) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(197) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(198) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4- ((dimethylaminoXphenyOmethyOcyclohexyOacetamid
(199) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(200) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (201 ) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(202) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(203) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(204) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)acetamid (205) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluor-N-methylphenyl
□ ulfonamide)ethoxy)acetamid (206) 2-(2-(3>4-dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)
(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (207) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,6-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (208) N-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(209) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetannid
(210) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (211) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (212) N-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(1-(4-methoxyphenyl sulfonyl) piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(213) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(214) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino) (thiophen^-ylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid
(215) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (216) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (217) 2-(2-(2l4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(218) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-fIuor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(219) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-fluorphenylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(220) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (221) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (222) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid (223) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (224) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(225) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (226) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,4-dimethylphenyl
H ulfonamide)ethoxy)acetamid (227) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (228) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(229) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(230) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-4-yloxy)acetamid
(231) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(232) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (233) 2-((1-(3,4-Dichlθφhenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(234) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((2-(4-methoxyphenyl sulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid
(235) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,2,4,6-tetramethyl phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(236) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid
(237) N-((4-((4-Chlθφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxy propanamid
(238) N-((4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxy propanamid
(239) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6-trimethyl phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(240) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (241 ) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (242) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(243) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(244) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)
(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(245) 2-(Benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(246) N-(4-((Dimethylamino)(3-fiuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4- (trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(247) 2-(1-(4-Chloφhenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3-fIuoφhenyl) methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (248) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (249) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid (250) N-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(251) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(252) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(253) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (254) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-
((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (255) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (256) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(257) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-4- yloxy)acetamid
(258) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (259) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (260) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (261) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(262) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexylJethylJacetamid
(263) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (264) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (265) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(266) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(( 1 -(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yl)methoxy)acetamid
(267) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid
(268) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (269) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(3,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)acetamid
(270) N-(2-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-phenoxypropanamid
(271) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin- 3-yloxy)acetamid
(272) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(273) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (274) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,6-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(275) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(276) N-((4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(277) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yloxy)acetamid (278) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (279) N-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (280) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(281) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(282) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-y!)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (283) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (284) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (285) 2-(2-(2>6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethylJcyclohexylJethyOacetamid
(286) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(287) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2>3>6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(288) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (289) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(290) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (291) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(292) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (293) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethyOcyclohexyOethylJacetamid
(294) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(295) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1- (phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(296) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (297) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (298) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(299) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-( 1 -
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(300) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(301) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(302) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (303) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4- (trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(304) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(305) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(306) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (307) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (308) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(309) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(310) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(311) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (312) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (313) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (314) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(315) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-phenoxypropanamid
(316) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(317) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy- N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(318) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(319) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (320) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (321) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(322) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(323) 2-(1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (324) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (325) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4- (phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(326) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(327) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(328) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethylJcyclohexyOacetamid (329) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid (330) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(3-
(trifIuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(331) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(332) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorpheny!)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl)pyrrolidin- 3-yloxy)acetamid
(333) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methy l)cyclohexyl)methyl)-2-(2-( 1 -
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (334) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (335) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
4-yloxy)acetamid (336) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (337) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOethylJacetamid
(338) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(339) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(3,4-dimethoxy-
N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(340) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (341 ) N-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (342) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(343) 2-(2-(N-Benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4-chlorphenyl)(dimethylamino) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(344) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (345) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (346) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (347) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(348) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy- N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(349) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(350) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (351) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (352) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyOmethylJcyclohexyOacetamid
(353) 2-(benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (354) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyi)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,3,6-tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (355) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (356) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (357 N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (358) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-
((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (359) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(360) 2-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methylamino)-2-oxo-1- phenylethyl acetate
(361) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(362) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (363) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(364) N-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(365) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(366) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (367) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (368) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (369) 2-((2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-3- yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(370) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(371) N-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (372) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (373) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (374) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (375) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(376) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (377) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOethyOacetamid (378) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (379) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(3,4-dimethoxy-
N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(380) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(381 ) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(4- fIuoφhenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(382) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (383) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (384) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4- chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (385) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(386) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(387) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fIuoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (388) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (389) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((2-(4- methoxyphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl)methoxy)acetamid (390) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(391) 2-(1-(2,4-Dichlθφhenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(392) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-
N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (393) N-((4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (394) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-( 1 -(4- fluoφhenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(395) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(396) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(397) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (398) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-( 1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid (399) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexylJmethylJacetarnid (400) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (401) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(402) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(403) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (404) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (405) 2-((1 -(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethylJacetamid (406) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(407) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4- fIuorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(408) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
4-yloxy)acetamid
(409) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (410) N-(2-(4-((4-Chlθφhenyl)(Dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(3,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamidojcyclohexyloxyjacetamid
(411) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetannid
(412) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(413) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (414) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (415) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(416) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(417) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N, 2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(418) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (419) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (420) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (421) Ethyl 2-((4-(1-(dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methylamino)-2-oxoacetate
(422) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(423) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yloxy)acetamid (424) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (425) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (426) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(427) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(428) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (429) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (430) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- f!uorphenyl)methyl)cyc!ohexyl)ethyl)acetamid
(431) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(3- (trifIuormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(432) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(433) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-
(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid (434) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-ethyl-4- methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (435) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(436) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(437) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (438) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (439) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (440) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (441) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (442) N-(2-(4-((4-Chloφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (443) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-4-yloxy)acetamid (444) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(445) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(446) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (447) -((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (448) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,4-dimethylphenyl
D ulfonamide)ethoxy)acetamid
(449) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(450) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(4-methoxyphenyl sulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(451) 2-(2-(3,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)cyclohexyloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-
3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (452) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (453) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,3,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(454) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(455) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-phenoxypropanamid (456) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(457) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,4- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(458) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(459) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4-dichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(460) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (461 ) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(462) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethylJcyclohexylJethyOacetamid (463) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid (464) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (465) N-(2-(4-((Dimethylamino)(thiophen-2-yl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(2,3,4,5,6- pentafluor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(466) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-( 1 -(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(467) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2>3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(468) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(469) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (470) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(471) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(472) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(473) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (474) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(2,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (475) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (476) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyOcyclohexyOmethylJacetamid
(477) N-((4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(478) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(( 1 -(phenylsulfonyl)piperidin-
3-yl)methoxy)acetamid
(479) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(( 1 -(phenylsulfonyl) piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (480) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(481) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(482) 2-(Benzyloxy)-N-(2-(4-((4-chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl) ethyl)acetamid
(483) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (484) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (485) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-( 1 -(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (486) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(487) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(488) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(489) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (490) N-(4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (491) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluoφhenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid
(492) N-(2-(4-((4-Chlθφhenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2>6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(493) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4- (phenylsulfonyl)piperazin-i -yl)ethoxy)acetamid
(494) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(495) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-phenoxypropanamid (496) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(497) 2-(1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(498) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (499) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(500) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino) (4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(501) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1- (mesitylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(502) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-(phenylsulfonyl) piperazin-1 -yl)ethoxy)acetamid
(503) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (504) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (505) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-((dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (506) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(mesitylsulfonyl) pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(507) N-((4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (508) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(509) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(510) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy- 2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(511) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(512) 2-(1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (513) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (514) 2-(2-(3,4-dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(515) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(516) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(517) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-((dimethylamino)(4-fluorphenyl) methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(518) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(519) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(520) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-(phenylsulfonyl) piperidin-3-yloxy)acetamid (521) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(522) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-fluorphenyl sulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(523) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(524) 2-((1-(2,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(525) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N,2,6- trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (526) N-((4-( 1 -(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(phenylsulfonyl) piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(527) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (528) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethoxy)acetamid
(529) 2-(benzyloxy)-N-(4-((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(530) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1- (phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(531 ) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-( 1 -
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(532) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (533) 2-(2-(N-benzylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-( 1 -(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(534) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(535) N-((4-(1τ(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-(4- methoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethoxy)acetamid
(536) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-ethyl-4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (537) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-((dimethylamino)(4- fluorphenyOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid (538) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-tosylpyrrolidin-3- yloxy)acetamid (539) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-fluor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(540) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-((1-(3,4- dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(541) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(542) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-
(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexyOmethyOacetamid (543) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1 - (phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(544) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(545) N-(4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid (546) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(547) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(548) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(549) N-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonarrιido)ethoxy)acetamid (550) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(551) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,3,6- trimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-y!oxy)acetamid (552) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(3-
(trifluormethyl)phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetannid (553) N-(2-(4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(554) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2>3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4- ((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(555) 2-((1-(3,4-dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(556) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (557) 2-(1-(4-Chlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(558) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(559) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(560) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (561) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(1-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid (562) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-
(dimethylaminoJ-S-phenylpropyOcyclohexylJmethyOacetamid (563) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2)3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-
((dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (564) 2-(4-Chlorphenoxy)-N-(4-(1-(dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (565) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(566) 2-(1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(567) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(N-methyl-4- (trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(568) N-((4-((Dimethylamino)(4-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid (569) 2-(2-(N-Benzyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid (570) 2-((1-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (571) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (572) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(4- methoxyphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(573) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (574) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(4- fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (575) N-(2-(4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(576) 2-(2-(N-benzyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((4- chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)ethyl)acetamid
(577) N-(4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-phenoxypropanamid
(578) N-((4-(1-(Dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yloxy)acetamid
(579) Methyl 2-(2-(4-((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)ethylamino)-2-oxoacetate (580) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-(dimethylamino)-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (581) 2-((1-(3>4-Dimethoxyphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(3- fluorphenylJmethylJcyclohexyOethyOacetamid
(582) 2-(Benzyloxy)-N-(4-(1-(dimethylamino)-3-phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (583) N-((4-((Dimethylamino)(4-fIuorphenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(584) N-((4-((4-Chlorphenyl)(dimethylamino)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(1-
(phenylsulfonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)acetamid
(585) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-fIuor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(586) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(2-(4-((dimethylamino)(4- fluorphenylJmethylJcyclohexyOethyOacetamid (587) N-(2-(4-((Dimethylamino)(3-fluorphenyl)methyl)cyclohexyl)ethyl)-2-(2-(N,2,4,6- tetramethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (588) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (589) 2-(2-(4-Chlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(590) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(4-methoxy-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(591) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(4-fluorphenylsulfonyl)pyrrolidin-
3-yloxy)acetamid (592) 2-(2-(3,4-Dimethoxy-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (593) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-3-
(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (594) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(N-methyl-4-
(trifluormethoxy)phenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (595) N-(4-((Dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(phenylsulfonyl)pyrrolidin-3- yloxy)acetamid (596) 2-(1-(2,4-Dichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-
((dimethylamino)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (597) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid
(598) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl-(2,416- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid
(599) N-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2-[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid
(600) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4- (dimethylaminophenylmethylj-cyclohexylj-acetamid
(601) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpiperidin-1-yl- methyl)-cyclohexyl]-acetamid (602) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpiperidin- 1 -ylmethyO-cyclohexyll-acetamid
(603) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpyrrolidin- 1 -ylmethyO-cyclohexyll-acetamid
(604) N-{4-[(Benzylmethylamino)-phenylmethyl]-cyclohexyl}-2-{2-[cyclopropyl-(2,416- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid
(605) 2-{2-[Cyclopropyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(morpholin-4-yl- phenylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid
(606) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(phenylpyrrolidin-1-yl- methyl)-cyclohexyl]-acetamid (607) 2-{2-[Methyl-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-N-[4-(morpholin-4- ylphenylmethylj-cyclohexyll-acetamid
(608) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- piperidin-3-yloxy]-acetamid
(609) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid
(610) N-[4-(Morpholin-4-ylphenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-3-yloxy]-acetamid
(611) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid (612) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
(613) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-2-[1-(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
(614) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(2,4,6- trichlorbenzolsulfonylj-methylaminol-ethoxy^acetamid
(615) N-[3-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclopentyl]-2-{2-[(2,4,6-trichlorbenzolsulfonyl)- methylamino]-ethoxy}-acetamid
(616) N-[4-(1-Dimethylamino-2-phenylethyl)-cyclohexyl]-2-{2-[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-ethoxy}-acetamid (617) 2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-N-[4- (phenylpiperidin-i-yl-methyO-cyclohexyll-acetamid
(618) 2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-N-[4- (phenylpyrrolidin-1-yl-methyl)-cyclohexyl]-acetamid
(619) 2-{2-[(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-N-[4-(morpholin- 4-yl-phenylmethyl)-cyclohexyl]-acetamid
(620) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexyl]-3-{[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid
(621) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1 -(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-yloxy]-acetamid (622) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-[1-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]-acetamid
(623) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-2-{2-[(4-methoxy-2,3,6- trimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethoxy}-acetamid (624) N-[4-(Dimethylaminophenylmethyl)-cyclohexylmethyl]-3-{[methyl-(2,4,6- trichlorbenzolsulfonyl)-amino]-methoxy}-propionamid
(625) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(626) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(627) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(628) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid (629) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin- 1 -yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(630) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyljcyclohexylJacetamid
(631) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(632) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (pheny^pyrrolidin-i-yOmethyOcyclohexyOacetamid
(633) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1 -yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (634) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(635) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(636) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(637) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(638) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid (639) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(640) N-((4-(3-Phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(641) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(642) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(643) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin-1- yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (644) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(645) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyόcyclohexyOmethylJacetamid
(646) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonannido)ethoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyOcyclohexylJmethyOacetamid
(647) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-(phenyl(pyrrolidin- 1 -yl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(648) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4-(phenyl(pyrrolidin- 1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (649) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-ylJmethylJcyclohexylJmethyOacetamid (650) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(651) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (652) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (phenyKpyrrolidin-i-ylJmethyOcyclohexylJacetamid
(653) N-(4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(654) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4- (phenylφyrrolidin-i-ylJmethyOcyclohexylJacetamid
(655) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-yOmethyOcyclohexyOmethyOacetamid
(656) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- tricnlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (657) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-((4- (phenyKpyrrolidin-i-ylJmethylJcyclohexyOmethylJacetamid
(658) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(659) N-((4-(Phenyl(pyrrolidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(660) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(661) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1-(piperidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (662) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(663) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(664) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(665) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3-phenyl-1-(piperidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(666) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (667) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(668) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(669) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(670) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOacetamid
(671) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-(3- phenyl-1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (672) N-(4-(1-Morpholin-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyi)piperidin-3-yloxy)acetamid
(673) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(674) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(675) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(676) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-(1- morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (677) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-(3-phenyl- 1 -(piperidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (678) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4-(1- morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid
(679) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid (680) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(681) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(682) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4-methylpiperazin- 1 -yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(683) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyi)cyclohexyl)acetamid
(684) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4-methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (685) N-(4-(Morpholin(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1-(2,4,6-trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin- 3-yloxy)acetamid
(686) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(687) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(688) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(689) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (690) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(691) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(692) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(693) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(694) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (695) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-i-y^phenylJmethyOcyclohexyOacetamid
(696) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(697) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(698) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(699) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (700) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(701 ) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(702) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-1 -yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid
(703) N-(4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(704) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-(4-((4-methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)acetamid (705) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (706) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(707) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid (708) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-i-yOtphenylJmethyOcyclohexyOacetamid
(709) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)Methoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(710) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetarnid
(711) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(712) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4,6- tricnlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (713) N-((4-(Morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorophenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(714) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonarnido)ethoxy)acetamid
(715) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(2-(2,4,6-trichlor-N- methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetamid
(716) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(717) 2-(2-(2,4-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (718) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(719) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(720) 2-(2-(4-Methoxy-N,2,6-trimethylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid
(721) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(722) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methylphenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1- yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (723) N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(724) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(725) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(726) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-ylJpropyOcyclohexyOmethylJacetamid
(727) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid (728) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexylJmethylJacetamid
(729) N-((4-(3-phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(730) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(731) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4-(3-phenyl-1- (pyrrolidin-i-yOpropyOcyclohexyOmethyOacetamid
(732) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid (733) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-(4-(1- morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)acetamid (734) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid
(735) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-N-(4-((4- methylpiperazin-i-y^phenylJmethyOcyclohexyOacetamid (736) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -ylJpropyOcyclohexyOmethyOacetamid
(737) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(738) N-(4-(3-Phenyl-1-(piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(739) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(740) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-(4-(3-phenyl-1- (piperidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)acetamid (741) N-(4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonylJpiperidin-S-yOmethoxyJacetamid
(742) N-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)(phenyl)methyl)cyclohexyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(743) N-((4-(Moφholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid
(744) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-((4- (morpholino(phenyl)methyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(745) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy)acetamid (746) 2-(2-(2,6-Dichlor-N-methyl-4-(trifluormethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)-N-((4-(3- phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(747) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-(1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)acetamid
(748) 2-(1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yloxy)-N-((4-(1-morpholino-3- phenylpropylJcyclohexyOmethyOacetamid
(749) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOmethylJacetamid
(750) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -y l)propyl)cyclohexy l)methy l)acetamid (751) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4,6- thchlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(752) N-((4-(3-Phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetamid
(753) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)Methoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropylJcyclohexyOmethylJacetamid
(754) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid
(755) N-((4-(3-Phenyl-1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- tricnlorphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetamid (756) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-((4-(1- morpholino-S-phenylpropyOcyclohexyOmethylJacetamid
(757) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)Methoxy)-N-((4-(3-phenyl- 1 -(pyrrolidin-1 -yl)propyl)cyclohexyl)methyl)acetamid
(758) N-((4-(1-Morpholino-3-phenylpropyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1 -(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(759) N-((4-(3-Phenyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propyl)cyclohexyl)methyl)-2-((1-(2,4,6- trichlorphenylsulfonyl)piperidin-3-yl)methoxy)acetamid
(760) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (761) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid (762) 3-(2,4-Dichlor-6-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- phenyl-methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(763) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (764) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(765) 3-(4-TrifIuormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(766) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(767) 3-(5-Fluor-2-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- phenyl-methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyll-amid
(768) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid (769) 3-Benzenesulfonylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(770) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(771 ) 3-Pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyll-ethyl^amid
(772) 3-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methylj-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(773) 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl- methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid (774) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino- phenyl-methyO-cyclohexylcarbamoyll-ethyl^amid
(775) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-phenyl- methyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(776) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(dimethylamino-phenyl-methyl)- cyclohexylcarbamoyll-ethyl^amid
(777) 3-(4-TrifIuormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino- thiophen^-yl-methyO-cyclonexylcarbamoyll-methy^-amid
(778) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3- fluor-phenylJ-methyll-cyclohexylmethylϊ-carbamoyO-methyll-amid (779) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(dimethylamino-thiophen-2- yl-methyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(780) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [2-({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenylJ-methyll-cyclohexylmethyl^carbamoyO-ethylJ-amid
(781 ) 3-Benzenesulfonylmethyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenyO-methyll-cyclohexylmethyl^carbamoyO-methylj-amid
(782) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyO-cyclohexylcarbamoyll-methyll-amid
(783) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methy^-amid (784) 3-Thiophen-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propylj-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(785) 3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyll-methyl^amid
(786) 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyO-cyclohexylcarbamoylj-methy^-amid
(787) 3-(2-Methoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure [({4-[dimethylamino-(3-fluor- phenyO-methyll-cyclohexylmethyl^carbamoylJ-methylJ-amid
(788) 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyπ-ethyl^amid (789) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoylJ-ethylJ-amid (790) 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(791 ) 3-Pyridin-2-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl-propyl)- cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid (792) 3-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1 -dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoylj-ethyl^amid
(793) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-methyl}-amid
(794) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1 -dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyö-methyl^amid
(795) 3-(2,4-Dichlor-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbarnoyl]-methyl}-amid
(796) 3-(5-Fluor-2-methyl-phenyl)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {[4-(1-dimethylamino-3- phenyl-propyO-cyclohexylcarbamoyö-methyl^amid (797) 3-Thiophen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-carbonsäure {2-[4-(1-dimethylamino-3-phenyl- propyl)-cyclohexylcarbamoyl]-ethyl}-amid
(798) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-((4-methylpiperazin-1- yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid
(799) N-(2-(2-(4-((3-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzolsulfonamid
(800) 1 -(4-((3-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy- 2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon
(801) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)-3- phenylpropyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid (802) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-2-phenylethyl)piperidin-1-yl)ethanon
(803) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)-2- phenylethyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid
(804) N-(2-(2-(4-((4-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)-2- oxoethoxy)ethyl)-4-methoxy-N,2,6-trimethylbenzolsulfonamid
(805) 1 -(4-((4-Fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)-2-((1 -(4-methoxy- 2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)ethanon
(806) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropyl)piperidin-1-yl)ethanon (807) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-1-(4-((4- methylpiperazin-1 -yl)(phenyl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon
(808) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((4- fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)ethanon
(809) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((3- fluorphenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)ethanon
(810) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-((4- methylpiperazin-1 -yl)(phenyl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanon
(811) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropyl)piperidin-1-yl)ethanon (812) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-(1-(4- methylpiperazin-1-yl)-2-phenylethyl)piperidin-1-yl)ethanon
18. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Amid-Derivats der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , wobei Carbonsäuren K unter Verwendung primärer oder sekundärer Amine der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000201_0002
in Gegenwart wasserentziehender Mittel, beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI, DCC (ggf. polymergebunden), TBTU, EDCI, PyBOP oder PFPTFA, gegebenenfalls in Gegenwart von HOAt oder HOBt und einer organischen Base beispielsweise DIPEA oder Pyridin in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonitril umgesetzt werden.
19. Verfahren zur Herstellung eines substituierten Amid-Derivats der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , wobei Carbonsäuren Ka mit Aminen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000201_0003
Figure imgf000201_0004
in polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmitteln, beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart organischer oder anorganischer Hilfsbasen, vorzugsweise tertiärer Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder DMAP bei -30 bis +40 0C umgesetzt werden.
20. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes Amid-Derivat gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
21. Verwendung eines substituierten Amid-Derivats gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere,
Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
22. Verwendung eines substituierten Amid-Derivats gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege.
23. Verwendung eines substituierten Amid-Derivats gemäß Anspruch 1 , gegebenenfalls in Form des Razemats; der Enantiomere, Diastereomere, Mischungen der Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; der Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- und Drogenmissbrauch, Antriebslosigkeit, Migräne, Diabetes, entzündlichen Darmerkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Entzündungen der Haut, rheumatischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionssyndrom, Fettleibigkeit, als Angiognese-Inhibitor und zur Anxiolyse.
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