WO2008131859A2 - Use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives for treating pulmonary arterial hypertonia - Google Patents

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WO2008131859A2
WO2008131859A2 PCT/EP2008/003008 EP2008003008W WO2008131859A2 WO 2008131859 A2 WO2008131859 A2 WO 2008131859A2 EP 2008003008 W EP2008003008 W EP 2008003008W WO 2008131859 A2 WO2008131859 A2 WO 2008131859A2
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Eva-Maria Becker
Raimund Kast
Hartmut Beck
Mario Jeske
Joachim Schuhmacher
Friederike Stoll
Martina Klein
Metin Akbaba
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Lars BÄRFACKER
Alexander Hillisch
Gunter Karig
Mark Meininghaus
Karl-Heinz Schlemmer
Rudolf Schohe-Loop
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to the use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
  • Pulmonary arterial hypertension is a progressive lung disease that, if untreated, leads to an average death within 2.8 years of diagnosis. An increasing constriction of the pulmonary circulation leads to an increase in the burden on the right heart, which can lead to right heart failure.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels occurs, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size.
  • Standard therapies on the market e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors
  • prostacyclin analogs e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors
  • phosphodiesterase inhibitors are able to improve the quality of life, exercise tolerance, and prognosis of patients.
  • the applicability of these drugs is limited by the z.T. restricted serious side effects and / or complex application forms.
  • the period of time during which a patient's clinical situation can be improved or stabilized under specific monotherapy is limited.
  • therapy escalation and thus a combination therapy in which several drugs have to be given at the same time.
  • pulmonary arterial hypertension includes certain forms of pulmonary hypertension, such as e.g. by the World Health Organization (WHO) [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S].
  • WHO World Health Organization
  • pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medicines, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with significant venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary haemahgiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • diseases thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy
  • venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occ
  • pulmonary hypertension examples include, for example, pulmonary hypertension associated with left ventricular disease, e.g. in ventricular or valvular diseases, pulmonary hypertension associated with respiratory and / or pulmonary diseases, e.g. in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease or pulmonary fibrosis, the pulmonary causes of chronic thrombotic and / or embolic diseases
  • Hypertension e.g. in the case of thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well as pulmonary inflammation caused by generalized inflammatory processes or by special causes
  • Hypertension e.g., schistosomiasis, sarcoidosis, tumors.
  • Prostacyclin belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid.
  • PGI 2 is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties.
  • PGI 2 is the physiological antagonist of thromboxane A 2 (TxA 2 ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis.
  • TxA 2 thromboxane A 2
  • a reduction in PGI 2 levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J.
  • PGI 2 is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGl 2 synthase. PGI 2 is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI 2 is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin Fl alpha [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
  • PGI 2 The biological effects of PGI 2 are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226].
  • the IP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains.
  • rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].
  • PGI 2 Although the overall effects of PGI 2 are therapeutically useful, clinical use of PGI 2 is severely limited by its chemical and metabolic instability. More stable PGI 2 analogs such as iloprost [Badesch, DB et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] and treprostinil [Chattaraj, SC, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] could be made available, but the duration of these compounds is still very short. Also, the substances can be administered to the patient only via complicated routes of administration, such as by continuous infusion, subcutaneously or via repeated inhalations. These routes of administration can also lead to additional side effects, such as infections or pain at the injection site.
  • the compounds described in the present application are characterized by a 5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidine core structure, which differs via the 4-position in a specific case spatial distance is associated with a carboxylic acid or carboxylic acid-like functionality.
  • the present invention relates to the use of compounds of the general formula (I)
  • A is O, S or NR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (G "-C 7) cycloalkenyl,
  • L 1 is a bond or (C r C 4 ) alkanediyl
  • the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle,
  • Phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl which are each up to twice, identically or differently, with fluorine, chlorine, (Ci-Gi) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4 ) -
  • Alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkyl-amino may be substituted
  • (Ci-C 4) alkyl may in turn be substituted with hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, amino, mono- or di- (C r C 4) alkylamino,
  • L 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
  • R 5 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -
  • R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
  • R 3 is hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl
  • Compounds which can be used according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formula (I) of the formulas below and their salts, solvates and solvates the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of Salts acts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • prodrugs include compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Z is a group of the formula
  • esters which, in physiological media, under the conditions of the biological tests described below and in particular in vivo, enzymatically or chemically to the free carbon acids, as the main biologically active compounds, can be hydrolyzed.
  • esters (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred.
  • Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R 6 ).
  • (C 1 -C n VAIkVl. (C 1 -C 5 VAIkVl. (C 1 -C 4 VAIkVl and (C 1 -CV) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having from 1 to 6, 1 to A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, more preferably having 1 to 3, carbon atoms is preferred, and may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (C 7 -Q-alkenyl and (C 7 -C 5) -alkenyl are a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 5 carbon atoms and one or two double bonds
  • vinyl, AHyI, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and preferably, mention may be made of vinyl, AHyI, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • the invention relates to a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. Preference is given to a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkanediyl in the context of the invention a straight-chain or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred is in each case a straight-chain alkanediyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 Examples which may be mentioned are: methylene, 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2, 2-diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-l, 3-diyl and butane-2,3-diyl.
  • fC 2 -glyVAlkendiyl and ( " C 1 -C 4) -alkendiyl are a straight-chain or branched divalent alkenyl radical having 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms and up to 2 double bonds to 4 or 2 to 3 carbon atoms and one double bond, by way of example and preferably: ethene-1,1-diyl, ethene-1,2-diyl, propene-1,1-diyl, propylene-1,2-diyl, Propene-1,3-diyl, but-1-en-1, 4-diyl, but-1-en-1, 3-diyl, but-2-en-1, 4-diyl and buta- 1,3 - dien-1,4-diyl.
  • (C 1 -C j ) -alkoxy and (C 1 -Q) -alkoxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • (C 1 -Cg) -AlkVlUiJo and (C 1 -Ca) -AlkVUhJo in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • (C 1 -C j ) -AcVl [(C r C 6 ) alkanoyl], (C 1 -CS) -ACVI [(C, C 5 ) alkanoyl] and (C r Ca) acyl [(C r C 4 ) - alkanoyl] are in the context of the invention for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and the 1-position is linked. Preference is given to a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • the invention relates to an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di (C 1 -C 6) -alkylamino and di (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention are an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 6 or 1 to Have 4 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred.
  • N N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N -methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • (C 1 -C j ) acylamino and (C 1 -C 4 -cyclo-amino in the context of the invention represent an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and is linked via the carbonyl group
  • (C 2 -C 4 -ClOalkyl) and (C 1 -C 6 -cycloalkyl represent a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms, preferably a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms may be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • (C 1 -C 4 -cycloalkenyl) (C 1 -C 6 -cycloalkenyl and C 2 -C 8 -cycloalkenyl represent a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 7, 4 to 6 or 5 or 6 carbon atoms and one double bond a cycloalkenyl radical having 4 to 6, particularly preferably 5 or 6, carbon atoms, by way of example and preferably: cyclobutyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • a 5- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated or partially unsaturated heterocycle having 5 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and via ring carbon atoms and / or optionally ring nitrogen atoms is linked. Preference is given to a 5- or 6-membered saturated heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N and / or O.
  • pyrrolidinyl pyrrolinyl
  • pyrazolidinyl tetrahydrofuranyl
  • piperidinyl piperazinyl
  • tetrahydropyranyl morpholinyl
  • hexahydroazepinyl hexahydro-1,4-diazepinyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl in the context of the invention represents an aromatic heterocycle (heteroaromatic) having 5 or 6 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via ring carbon atoms and / or optionally a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • 6-membered heteroaryl radicals such as, for example, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl,
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl
  • the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which is up to twice, the same or differently, with fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- ( C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
  • L 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
  • R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 1 and R 2 independently represent a substituent selected from the group halogen
  • (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy in turn may each be substituted by hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
  • R 1 and / or R 2 attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl
  • A is O or NR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • the ring Q is (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which may be up to twice, identical or different, with fluorine, chlorine, (Ci-C 3 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino may be substituted,
  • Ethylamino, dimethylamino or diethylamino may be substituted,
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 -CR 7 R 8 - or * -CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
  • R 5 represents hydrogen, (C r C 3 ) -alkyl or cyclopropyl
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C 1 - C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-C5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4 ) alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino and (C r C4) acylamino stand,
  • n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3, wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • A is O or NR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl
  • the ring Q is (GrC ⁇ J-cycloalkyl, (C 5 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle or phenyl, each of which is up to twice, identically or differently, with fluorine,
  • Chlorine (C 1 -C 3 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy,
  • Amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino may be substituted
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 -CR 7 R 8 - or * -CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
  • R 5 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 5 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 5 ) -acyl, amino, mono- (C 1 -C 4 -alkyl) 4 ) -alkylamino, di (C 1 -C 4 ) -alkylamino and (C 1 -C 4 ) -acylamino,
  • n and o are independently of one another the number O, 1 or 2,
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • A is O or NH
  • L ' is a bond, methylene, ethane-1, 1 -diy 1 or ethane-1, 2-diyl,
  • the ring Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl or phenyl, each of which being bis may be substituted by fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino and / or dimethylamino in duplicate, identically or differently,
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CH 2 - or "-M-CH 2 -CH 2 -" wherein
  • R 5 is hydrogen or (C, -C 3 ) -alky 1,
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C, - C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C4) alkylthio, (C, -C 5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino and (C r C4) acylamino stand,
  • n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2, wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
  • R 3 is hydrogen
  • A is O or NH
  • L ' is a bond, methylene or ethane-1, 1 -diyl
  • the ring Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or phenyl, which may each be up to twice, identically or differently, substituted by fluorine, methyl, hydroxy and / or methoxy,
  • L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of formula * -M-CH 2 - or * -M-CH 2 -CH 2 -, wherein
  • M is O or NH
  • Z is a group of the formula
  • R 6 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 represents a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl and methoxy
  • R 2 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino and ethylamino,
  • n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2
  • R 3 is hydrogen
  • X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine, in the presence of a base, optionally in an inert solvent, with a compound of the formula (III)
  • Z is cyano or a group of the formula - [C (O)] y -COOR 6A. stands in which
  • R 6A is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Inert solvents for process steps (II) + (III) ⁇ (IV), (VI) + (III) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (III) - »(VI-2) are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloro - ethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sul
  • Suitable bases for the process steps (II) + (III) ⁇ (IV), (VI) + (III) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (III) ⁇ (VI-2) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal.
  • carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert.-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or pyridine.
  • the reactions (II) + (III) ⁇ (IV), (VI) + (III) ⁇ (VI-I) and (V-2) + (III) - »(VI-2) can also be used in a two-phase mixture consisting of an aqueous alkali metal hydroxide solution as the base and one of the abovementioned hydrocarbons or halogenated hydrocarbons as further solvent, using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
  • the bromination in process steps (VII) -> (VII-I) or (VI-2) -> (VII-2) is preferably in a halogenated hydrocarbon as solvent, in particular in tetrachloromethane, in a temperature range of +50 0 C to + 100 0 C performed.
  • Suitable brominating agents are elemental bromine and in particular N-bromosuccinimide ( ⁇ BS), optionally with the addition of ⁇ , ⁇ '-azobis (isobutyronitrile) (AIB ⁇ ) as initiator.
  • Inert solvents for the process steps (VII-I) + (VHl-1) ⁇ (TV) and (VII-2) + (V ⁇ I-2) ⁇ (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU ), N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP), pyridine, acetonitrile or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is
  • Suitable bases for process steps (VII-I) + (VIII-I) ⁇ (IV) and (VII-2) + (VIII-2) ⁇ (IV) are customary inorganic bases.
  • These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate.
  • alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate.
  • sodium or potassium carbonate is used.
  • the reactions (VII-I) + (VIII-I) ⁇ (TV) and (VII-2) + (Vffl-2) ⁇ (TV) are generally in a temperature range of +20 0 C to + 15O 0 C, preferably carried out at +50 0 C to +100 0 C.
  • the hydrolysis of the ester or nitrile group Z 1 in process step (IV) -> (I-A) is carried out by customary methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein the latter resulting salts are treated by treatment with acid in the free carboxylic acids.
  • the ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 100 0 C, preferably at +0 0 C to +50 0 C.
  • the nitrile hydrolysis is generally in a temperature range from +50 0 C to +150 0 C, preferably at +80 0 C to +120 0 C performed.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). or N-methylpyrrolidone ( ⁇ MP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used.
  • DMPU dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea
  • ⁇ MP N-methylpyrrolidone
  • sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as an azide reagent.
  • the latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst.
  • Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose.
  • trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to + 15O 0 C, preferably at +60 0 C to +110 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • phosgene or a phosgene equivalent such as NN'-carbonyldiimidazole.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether are suitable as inert solvents for the first step of this reaction sequence. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used.
  • the second reaction step will be preferred example in an ether, in particular carried out in tetrahydrofuran.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
  • X 2 is a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate,
  • the compounds of the formula (X) can be prepared from a compound of the formula (II), (V-I) or (V-2) by base-catalysed reaction with a compound of the formula (XIII)
  • reaction sequence (VI) or (V-2) -> (IV-A) the order of the individual process steps, if expedient, can also be varied (see also the following reaction schemes 2-9).
  • the compounds of the invention are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor with good physicochemical and pharmacokinetic properties. In particular, they have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or good solubility for parenteral administration.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension including their subforms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic disorders, HIV infection or improper medication or toxins associated pulmonary arterial hypertension.
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension. Thus, they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary hypertension associated with chronic obstructive and / or fibrotic lung diseases and pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardial vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as of peripheral circulatory disorders.
  • PAOD peripheral occlusive diseases
  • PVD peripheral occlusive diseases
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE Phosphodiesterases
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators such as, in particular, the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • HNE human neutrophil elastase
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • VPAC receptors such as by way of example and preferably the vasoactive intestinal polypeptide (VIP);
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor B-relaxer, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, Vatalanib, sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamine, leflunomide, fasudil or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutin
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - Antagonists, Rho-kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha PPAR alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as by way of example and with preference cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorber such as by way of example and with preference cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention alone or in combination with one or more of the aforementioned active ingredients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of idiopathic, familial or associated with drugs, toxins or other diseases pulmonary arterial hypertension , for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases, left-sided heart valve diseases, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism, or in association with sarcoidosis, histiocytosis X or lymph angioleiomyomatosis, as well as for the treatment and / or prophylaxis
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one of the compounds of the invention or a drug containing at least one of the compounds of the invention.
  • the medicaments to be produced according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one of the compounds according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as forms of application, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 7.0 min 95% B ⁇ 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min ⁇ 7.0 min 2.0 ml / min ⁇ 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 7O 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (hold for 3 min).
  • Instrument Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min ⁇ 310 0 C (12 min hold).
  • the black solid is filtered off, re-slurried three times with water, filtered off with suction again and dried under high vacuum.
  • the solid is dissolved in dichloromethane and column-filtered on silica gel (eluent: dichloromethane). This gives 1371 mg (80.6% of theory) of the target compound as a yellow solid.
  • Example 9 800 mg (1.66 mmol) of methyl 3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -phenylmro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino ⁇ phenoxyacetate (Example 9) are treated with ammonia at RT in methanol (14.2 ml of a ca. 7 M solution) and stirred overnight. The mixture is concentrated in vacuo, stirred with a little methanol and filtered with suction. The filter residue is washed downstream with diisopropyl ether and dried overnight at 50 0 C in a high vacuum. 663 mg (86.5% of theory) of the target product are obtained as an almost white solid.
  • the free aniline is obtained by washing a solution (or suspension) of the hydrochloride in dichloromethane with saturated sodium bicarbonate solution and concentration in vacuo.
  • the free aniline is obtained by washing a solution (or suspension) of the hydrochloride in dichloromethane with saturated sodium bicarbonate solution and concentration in vacuo.
  • Example 28 To 100 mg (0.215 mmol) of methyl 3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino ⁇ phenylacetate (Example 28), dissolved in 1.5 ml THF and 2 ml of methanol are added at RT 215 mg (4.3 mmol) of hydrazine hydrate. The mixture is stirred for 1 h at 65 ° C and overnight at RT and then concentrated in vacuo. After stirring with diisopropyl ether, the solid is filtered off with suction and dried in vacuo. 89.3 mg (89.3% of theory) of the target product are obtained.
  • the target compound can be obtained by crystallization from alcoholic solvents (eg methanol), by chromatography on silica gel (preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate), by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile) or by a combination of these Methods are isolated and purified.
  • alcoholic solvents eg methanol
  • silica gel preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate
  • preparative RP-HPLC eluent: water / acetonitrile
  • the mixture is stirred for 30 min to 6 h at RT. It is then diluted with dichloromethane or ethyl acetate and worked up with water. The organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and / or sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the target compound can be obtained by crystallization from alcoholic solvents (eg methanol), by chromatography on silica gel (preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate), by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile) or by a combination of these Methods are isolated and purified.
  • alcoholic solvents eg methanol
  • silica gel preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate
  • preparative RP-HPLC eluent: water / acetonitrile
  • reaction mixture is stirred for 1 h at RT, added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • (+/-) - c / 5-3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy ⁇ cyclohexanol (Example 33A) and 640 mg of (+/-) - / raws-3 - ⁇ [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy ⁇ -cyclohexanol (Example 34A).
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 ⁇ 1: 2). 1.05 g (85.1% of theory) of the target product are obtained as cw / fraHS mixture.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 8: 1).
  • the target product is obtained after further purification by means of RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water). 380 mg (41.2% of theory) are isolated.

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Abstract

The invention relates to the use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives of formula (I) for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary arterial hypertonia and other forms of pulmonary hypertonia and to the use of said derivatives for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary arterial hypertonia and other forms of pulmonary hypertonia.

Description

Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Use of cyclic substituted furopyrimidine derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin- Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hyper- tonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.The present application relates to the use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of the pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Eine zuneh- mende Verengung der Lungenstrombahn fuhrt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von >25 mmHg in Ruhe oder >30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert < 20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PAH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens fuhrt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet [M. Humbert et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. Mit einer Prävalenz von 1-2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung. Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patenten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen [G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349].Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive lung disease that, if untreated, leads to an average death within 2.8 years of diagnosis. An increasing constriction of the pulmonary circulation leads to an increase in the burden on the right heart, which can lead to right heart failure. By definition, chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value <20 mmHg). The pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels. In chronic PAH, neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels occurs, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size. As a result of this increasing obstruction of the pulmonary circulation, there is a progressive load on the right heart, which leads to a reduced output of the right heart and ultimately ends in right heart failure [M. Humbert et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. With a prevalence of 1-2 per million, PAH is an extremely rare disease. The median age of the patients was estimated at 36 years, only 10% of the patents were over 60 years old. Significantly more women than men are affected [G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349].
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Standardtherapien (z.B. Prostacyclin- Analoga, Endothelinrezeptor- Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibi- toren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist jedoch durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt. Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müssen.Despite all advances in the treatment of pulmonary arterial hypertension, there is no prospect of curing this serious disease. Standard therapies on the market (e.g., prostacyclin analogs, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors) are able to improve the quality of life, exercise tolerance, and prognosis of patients. However, the applicability of these drugs is limited by the z.T. restricted serious side effects and / or complex application forms. The period of time during which a patient's clinical situation can be improved or stabilized under specific monotherapy is limited. Finally, there is a therapy escalation and thus a combination therapy in which several drugs have to be given at the same time.
Es besteht daher ein großer Bedarf an neuen Wirkstoffen und an neuen pharmakologischen Therapieprinzipien zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie, wobei diese neuen Therapien mit den bereits bekannten kombinierbar sein sollten [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. Um in einer solchen Kombinationstherapie das Risiko für störende Medikament-Medikament-Wechselwirkungen zu minimieren, sollten diese neuen Wirkstoffe metabolisie- rende P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur geringem Maße hemmen.There is therefore a great need for new drugs and new pharmacological therapeutic principles for the treatment of pulmonary arterial hypertension, which new therapies should be combined with the already known [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; EB Rosenzweig, Expert Opinion. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. In order to minimize the risk of interfering drug-drug interactions in such a combination therapy, these new drugs should not or only to a limited extent inhibit metabolising P450 CYP enzymes.
Der Begriff "pulmonale arterielle Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S].The term "pulmonary arterial hypertension" includes certain forms of pulmonary hypertension, such as e.g. by the World Health Organization (WHO) [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S].
Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet nach dieser Einteilung die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/ kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämahgiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.According to this classification, pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medicines, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with significant venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary haemahgiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
Andere Formen der pulmonalen Hypertonie umfassen beispielsweise die mit Linksherzerkrankun- gen assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei ventrikulären oder valvulären Erkrankungen, die mit Erkrankungen der Atemwege und/oder der Lunge assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenkrankheit oder Lungenfibrose, die auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführende pulmonaleOther forms of pulmonary hypertension include, for example, pulmonary hypertension associated with left ventricular disease, e.g. in ventricular or valvular diseases, pulmonary hypertension associated with respiratory and / or pulmonary diseases, e.g. in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease or pulmonary fibrosis, the pulmonary causes of chronic thrombotic and / or embolic diseases
Hypertonie, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von Lungenarterien, sowie die durch allge- mein entzündliche Krankheitsprozesse oder durch spezielle Ursachen hervorgerufene pulmonaleHypertension, e.g. in the case of thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well as pulmonary inflammation caused by generalized inflammatory processes or by special causes
Hypertonie (z.B. bei Schistosomiasis, Sarkoidose, Tumorerkrankungen).Hypertension (e.g., schistosomiasis, sarcoidosis, tumors).
Prostacyclin (PGI2) gehört zur Familie der bioaktiven Prostaglandine, die Derivate der Arachidon- säure darstellen. PGI2 ist das Hauptprodukt des Arachidonsäure-Stoffwechsels in Endothelzellen und hat potente gefäßerweiternde und anti-aggregatorische Eigenschaften. PGI2 ist der physiologi- sehe Gegenspieler von Thromboxan A2 (TxA2), einem starken Vasokonstriktor und Stimulator der Thrombozytenaggregation, und trägt somit zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homeostase bei. Eine Reduktion der PGI2-Spiegel ist vermutlich mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. Nach Freisetzung der Arachidonsäure aus Phospholipiden über Phospholipasen A2 wird PGI2 durch Cyclooxygenasen und anschließend durch die PGl2-Synthase synthetisiert. PGI2 wird nicht gespeichert, sondern nach Synthese sofort freigesetzt, wodurch es lokal seine Wirkungen entfaltet. PGI2 ist ein instabiles Molekül, welches schnell (Halbwertszeit ca. 3 Minuten) nicht-enzymatisch zu einem inaktiven Metaboliten, 6-Keto-Prostaglandin-Fl alpha, umgelagert wird [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].Prostacyclin (PGI 2 ) belongs to the family of bioactive prostaglandins, which are derivatives of arachidonic acid. PGI 2 is the major product of arachidonic acid metabolism in endothelial cells and has potent vasodilating and anti-aggregating properties. PGI 2 is the physiological antagonist of thromboxane A 2 (TxA 2 ), a potent vasoconstrictor and platelet aggregation stimulator, thus contributing to the maintenance of vascular homeostasis. A reduction in PGI 2 levels is probably responsible for the development of various cardiovascular diseases [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. After release of the arachidonic acid from phospholipids via phospholipases A 2 PGI 2 is synthesized by cyclooxygenases and then by the PGl 2 synthase. PGI 2 is not stored, but released immediately after synthesis, causing its effects locally. PGI 2 is an unstable molecule that is rapidly (half-life about 3 minutes) non-enzymatically rearranged to an inactive metabolite, 6-keto-prostaglandin Fl alpha [Dusting, GJ. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].
Die biologischen Effekte von PGI2 kommen durch die Bindung an einen membranständigen Rezeptor, den sogenannten Prostacyclin- oder IP-Rezeptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226], zustande. Der IP-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die durch sieben Transmembrandomänen charakterisiert sind. Neben dem humanen IP-Rezeptor sind auch noch die Prostacyclin-Rezeptoren aus Ratte und Maus kloniert worden [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In den Glattmuskelzellen fuhrt die Aktivierung des IP- Rezeptors zur Stimulation der Adenylatzyklase, die die Bildung von cAMP aus ATP katalysiert. Die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration ist für die Prostacyclin-induzierte Vasodila- tation sowie die Hemmung der Thrombozytenaggregation verantwortlich. Neben den vasoaktiven Eigenschaften wurden für PGI2 noch anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] und anti-arteriosklerotische Wirkungen beschrieben [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Darüber hinaus wird die Metastasenbildung durch PGI2 gehemmt [Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64]. Ob diese Effekte durch Stimulation der cAMP-Bildung oder durch eine IP- Rezeptor-vermittelte Aktivierung anderer Signaltransduktionswege in der jeweiligen Zielzelle [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], wie z.B. der Phosphoinositidkaskade sowie von Kaliumkanälen, zustande kommen, ist unklar.The biological effects of PGI 2 are due to the binding to a membrane-bound receptor, the so-called prostacyclin or IP receptor [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226]. The IP receptor belongs to the G protein-coupled receptors that are characterized by seven transmembrane domains. In addition to the human IP receptor, rat and mouse prostacyclin receptors have also been cloned [Vane, J. et al., Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. In smooth muscle cells, activation of the IP receptor leads to the stimulation of adenylate cyclase, which catalyzes the formation of cAMP from ATP. The increase in intracellular cAMP concentration is responsible for prostacyclin-induced vasodilation and inhibition of platelet aggregation. In addition to the vasoactive properties, PGI 2 still has anti-proliferative [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] and anti-arteriosclerotic effects [Rudic, RD et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan KM et al., Science 2004, 114: 784-794]. In addition, metastasis formation is inhibited by PGI 2 [Schneider, MR et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64]. Whether these effects are due to stimulation of cAMP production or by IP receptor-mediated activation of other signal transduction pathways in the respective target cell [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], such as the phosphoinositide cascade and potassium channels, is unclear.
Obwohl die Wirkungen von PGI2 insgesamt therapeutisch von Nutzen sind, ist ein klinische Verwendung von PGI2 durch seine chemische und metabolische Instabilität stark eingeschränkt. Stabilere PGI2-Analoga wie z.B. Iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] und Treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] konnten zwar zur Verfügung gestellt werden, allerdings ist die Wirkdauer dieser Verbindungen nach wie vor sehr kurz. Auch können die Substanzen nur über komplizierte Applikationswege dem Patienten verabreicht werden, wie z.B. durch Dauerinfusion, subkutan oder über mehrmalige Inhalationen. Diese Applikationswege können zudem zu zusätzlichen Nebenwirkungen, wie z.B. Infektionen oder Schmerzen an der Injektionsstelle, führen. Die Verwendung des bisher einzigen für den Patienten oral verfügbaren PGI2-Derivates, Beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41: 2119- 2125], ist wiederum durch seine kurze Wirkdauer limitiert. Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen sind im Vergleich zu PGI2 chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors, die die biologische Wirkung von PGI2 nachahmen und zudem über eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation verfügen. Sie stellen somit vielversprechende Ausgangspunkte für neue Arzneimittel zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen dar.Although the overall effects of PGI 2 are therapeutically useful, clinical use of PGI 2 is severely limited by its chemical and metabolic instability. More stable PGI 2 analogs such as iloprost [Badesch, DB et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S] and treprostinil [Chattaraj, SC, Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] could be made available, but the duration of these compounds is still very short. Also, the substances can be administered to the patient only via complicated routes of administration, such as by continuous infusion, subcutaneously or via repeated inhalations. These routes of administration can also lead to additional side effects, such as infections or pain at the injection site. The use of the only PGI 2 derivative orally available to the patient, beraprost [Barst, RJ. et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], again limited by its short duration of action. Compared to PGI 2 , the compounds described in the present application are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor, which mimic the biological activity of PGI 2 and also have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or a good Have solubility for parenteral administration. Thus, they represent promising starting points for new drugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension as a single therapy or in combination with other drugs.
In DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 und WO 2006/004658 werden verschiedene 4-Oxy-, 4-Thio- und/oder 4-Amino- furo[2,3-d]pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen beschrie- ben. In WO 03/018589 werden 4-Aminofuropyrimidine als Adenosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen offenbart. Die Herstellung bestimmter 4-Aminofuro- pyrimidin-Derivate ist in Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 sowie Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033 publiziert. In WO 00/75145 werden Verbindungen mit einer bicyclischen Heteroaryl-Kernstruktur als Inhibitoren der Zelladhäsion be- ansprucht.DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 and WO 2006/004658 disclose various 4-oxy, 4-thio and / or 4-amino-furo [2,3-d] pyrimidine derivatives and their use for the treatment of diseases. In WO 03/018589 4-aminofuropyrimidines are disclosed as adenosine kinase inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases. The preparation of certain 4-aminofuropyrimidine derivatives is described in Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 and Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033 published. In WO 00/75145 compounds with a bicyclic heteroaryl core structure are claimed as inhibitors of cell adhesion.
Die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen zeichnen sich im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch eine 5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimi- din-Kernstruktur aus, die über die 4-Position in einem bestimmten räumlichen Abstand mit einer Carbonsäure- oder Carbonsäure-ähnlichen Funktionalität verknüpft ist.Compared with the compounds of the prior art, the compounds described in the present application are characterized by a 5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidine core structure, which differs via the 4-position in a specific case spatial distance is associated with a carboxylic acid or carboxylic acid-like functionality.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to the use of compounds of the general formula (I)
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in welcherin which
A für O, S oder N-R4 steht, worinA is O, S or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (G»-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,R 4 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (G "-C 7) cycloalkenyl,
L1 für eine Bindung oder für (CrC4)-Alkandiyl steht, der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus,L 1 is a bond or (C r C 4 ) alkanediyl, the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle,
Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-Gi)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, which are each up to twice, identically or differently, with fluorine, chlorine, (Ci-Gi) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (Ci-C 4 ) -
Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkyl- amino substituiert sein können,Alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkyl-amino may be substituted,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cr C4)-alkylamino substituiert sein kann,wherein (Ci-C 4) alkyl may in turn be substituted with hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, amino, mono- or di- (C r C 4) alkylamino,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worinL 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,R 5 is hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) -cycloalkyl,
ausgetauscht sein kann,can be exchanged,
oder für (C2-C4)-Alkendiyl steht,or is (C 2 -C 4 ) -alkendiyl,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
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steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -
C7)-Cycloalkenyl, (Ci -Ce)-AIkOXy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C]-C6)-Alkylthio,C 7 ) -cycloalkenyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio,
(Ci-Co)-ACyI, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-CβValkylamino und (Ci-Ce)-(Ci-Co) -Acyl, amino, mono- (Ci-C 6 ) -alkylamino, di- (Ci-CβValkylamino and (Ci-Ce) -
Acylamino stehen,Acylamino stand,
wobei (Ci-Ce)-AUCyI und (Ci-Cβ)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein können, oderwherein (Ci-Ce) -AUCyI and (Ci-Cβ) alkoxy in turn each with cyano, hydroxy, (Ci-C 4 ) - alkoxy, (Ci-C 4 ) alkylthio, amino, mono- or di- (C r C 4 ) -alkylamino may be substituted, or
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1, 2 oder 3 stehen,n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,R 3 is hydrogen, (C r C4) alkyl or cyclopropyl,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.and their salts, solvates and solvates of the salts for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, im Folgenden auch kurz als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds which can be used according to the invention, hereinafter also referred to as compounds according to the invention, are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formula (I) of the formulas below and their salts, solvates and solvates the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of Salts acts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Prodrugs der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also encompasses the use of prodrugs of the compounds according to the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung bei den Verbindungen der Formel (I), in welcherIn particular, the present invention in the case of the compounds of the formula (I) in which
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
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steht,stands,
auch hydrolysierbare Ester-Derivate dieser Verbindungen. Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbon- säuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C4)-Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylester (siehe auch entsprechende Definitionen des Restes R6).also hydrolysable ester derivatives of these compounds. These are understood to mean esters which, in physiological media, under the conditions of the biological tests described below and in particular in vivo, enzymatically or chemically to the free carbon acids, as the main biologically active compounds, can be hydrolyzed. As such esters, (C 1 -C 4 ) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched are preferred. Particularly preferred are methyl or ethyl esters (see also corresponding definitions of the radical R 6 ).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
(C1-CnVAIkVl. (C1-C5VAIkVl. (C1-C4VAIkVl und (C1-CV)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, beson- ders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, terΛ-Butyl, 1-Ethylpropyl, n- Pentyl und n-Hexyl.(C 1 -C n VAIkVl. (C 1 -C 5 VAIkVl. (C 1 -C 4 VAIkVl and (C 1 -CV) -alkyl are in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having from 1 to 6, 1 to A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, more preferably having 1 to 3, carbon atoms is preferred, and may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethyl-propyl, n-pentyl and n-hexyl.
(C7-Q-Alkenyl und (C7-C5VAlkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, AHyI, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
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Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinyl- rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
In the context of the invention, (C 7 -Q-alkenyl and (C 7 -C 5) -alkenyl are a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 or 2 to 5 carbon atoms and one or two double bonds By way of example and preferably, mention may be made of vinyl, AHyI, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
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The invention relates to a straight-chain or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond. Preference is given to a straight-chain alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably mention may be made of: ethynyl, n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
(CrQ-Alkandiyl und (Cj-CQ-Alkandiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-l,l-diyl, 1,3-Propylen, Propan-1,1- diyl, Propan-l,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan- 1,2-diyl, Butan-l,3-diyl und Butan-2,3- diyl.(CRQ and alkanediyl (C j -CQ-alkanediyl in the context of the invention a straight-chain or branched divalent alkyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Preferred is in each case a straight-chain alkanediyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 Examples which may be mentioned are: methylene, 1,2-ethylene, ethane-1,1-diyl, 1,3-propylene, propane-1,1-diyl, propane-1,2-diyl, propane-2, 2-diyl, 1,4-butylene, butane-1,2-diyl, butane-l, 3-diyl and butane-2,3-diyl.
fC2-GiVAlkendiyl und ("C?-CV)-Alkendiyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Bevorzugt ist jeweils ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 4 bzw. 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen- 1,1-diyl, Ethen- 1,2-diyl, Propen- 1,1-diyl, Propen- 1,2-diyl, Propen- 1,3-diyl, But-l-en-l,4-diyl, But- l-en-l,3-diyl, But-2-en-l,4-diyl und Buta- 1,3 -dien- 1,4-diyl. (C1-Cj)-AIkOXV und (C1-Q)-AIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, ter Λ-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.In the context of the invention, fC 2 -glyVAlkendiyl and ( " C 1 -C 4) -alkendiyl are a straight-chain or branched divalent alkenyl radical having 2 to 4 or 2 to 3 carbon atoms and up to 2 double bonds to 4 or 2 to 3 carbon atoms and one double bond, by way of example and preferably: ethene-1,1-diyl, ethene-1,2-diyl, propene-1,1-diyl, propylene-1,2-diyl, Propene-1,3-diyl, but-1-en-1, 4-diyl, but-1-en-1, 3-diyl, but-2-en-1, 4-diyl and buta- 1,3 - dien-1,4-diyl. (C 1 -C j ) -alkoxy and (C 1 -Q) -alkoxy are in the context of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
(C1-Cg)-AIkVlUiJo und (C1-Ca)-AIkVUhJo stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.(C 1 -Cg) -AlkVlUiJo and (C 1 -Ca) -AlkVUhJo in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
(C1-Cj)-AcVl [(CrC6)-Alkanoyl], (C1-CS)-ACVI [(C,-C5)-Alkanoyl] und (CrCa)-Acyl [(CrC4)- Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und Pivaloyl.
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Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
(C 1 -C j ) -AcVl [(C r C 6 ) alkanoyl], (C 1 -CS) -ACVI [(C, C 5 ) alkanoyl] and (C r Ca) acyl [(C r C 4 ) - alkanoyl] are in the context of the invention for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1-position and the 1-position is linked. Preference is given to a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl and pivaloyl.
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The invention relates to an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
Di-(C1-Cft)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.Di (C 1 -C 6) -alkylamino and di (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention are an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 6 or 1 to Have 4 carbon atoms. Straight-chain or branched dialkylamino radicals having in each case 1 to 4 carbon atoms are preferred. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N -methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
(C1-Cj)-ACyIaTnJnO und (Ci-CgVAcylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Form- amido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido. (CVC2I-CvClOaIkVl und (Ct-CJ-CycIoalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine mono- cyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.(C 1 -C j ) acylamino and (C 1 -C 4 -cyclo-amino in the context of the invention represent an amino group having a straight-chain or branched acyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and is linked via the carbonyl group Preference is given to an acylamino radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and by preference: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido. In the context of the invention, (C 2 -C 4 -ClOalkyl) and (C 1 -C 6 -cycloalkyl represent a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms, preferably a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms may be mentioned: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
(Ca-CVϊ-Cvcloalkenyl. (C^-GQ-Cycloalkenyl und (Cs-GQ-Cycloalkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7, 4 bis 6 bzw. 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein Cycloalkenylrest mit 4 bis 6, besonders bevorzugt mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- butenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.In the context of the invention, (C 1 -C 4 -cycloalkenyl) (C 1 -C 6 -cycloalkenyl and C 2 -C 8 -cycloalkenyl represent a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 7, 4 to 6 or 5 or 6 carbon atoms and one double bond a cycloalkenyl radical having 4 to 6, particularly preferably 5 or 6, carbon atoms, by way of example and preferably: cyclobutyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
Ein 5- bis 7-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls Ring-Stickstoffatome verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydro- pyranyl, Morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl.A 5- to 7-membered heterocycle in the context of the invention is a saturated or partially unsaturated heterocycle having 5 to 7 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N and / or O and via ring carbon atoms and / or optionally ring nitrogen atoms is linked. Preference is given to a 5- or 6-membered saturated heterocycle having one or two ring heteroatoms from the series N and / or O. Examples which may be mentioned are: pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, hexahydroazepinyl and hexahydro-1,4-diazepinyl. Preference is given to pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl and tetrahydropyranyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über Ring-Kohlenstoffatome und/oder gegebenenfalls ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind 6-gliedrige Heteroaryl-Reste wie beispielsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.5- or 6-membered heteroaryl in the context of the invention represents an aromatic heterocycle (heteroaromatic) having 5 or 6 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and via ring carbon atoms and / or optionally a ring nitrogen atom is linked. Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl. Preference is given to 6-membered heteroaryl radicals such as, for example, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher A für O, S oder N-R4 steht, worinPreferred within the scope of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which A is O, S or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C4)-Alkandiyl steht,L 1 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl,
der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(Ci-C4)-alkyl- amino substituiert sein können,the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which is up to twice, the same or differently, with fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- ( C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Cr where (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn with hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- or di- (C r
C4)-alkylamino substituiert sein kann,C 4 ) -alkylamino may be substituted,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worinL 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff, (C , -C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
ausgetauscht sein kann,can be exchanged,
oder für (C2-C4)-Alkendiyl steht,or is (C 2 -C 4 ) -alkendiyl,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
oder
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
o the
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen,R 1 and R 2 independently represent a substituent selected from the group halogen,
Cyano, Nitro, (C ,-Ce)-AUCyI, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4- C7)-Cycloalkenyl, (C,-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C i-C6)-alkylamino und (Ci-C6)- Acylamino stehen,Cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) -ABLY, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) cycloalkenyl, (C, -C 6) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C6) alkylthio, (C 1 -C 6 ) acyl, amino, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino, di (C 1 -C 6 ) -alkylamino and (C 1 -C 6 ) -acylamino,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-AIkOXy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,where (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy in turn may each be substituted by hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
oderor
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -0-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 attached to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen,n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcherParticularly preferred in the context of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A für O oder N-R4 steht, worinA is O or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl,
der Ring Q für (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und/oder Diethylamino substituiert sein können,the ring Q is (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which may be up to twice, identical or different, with fluorine, chlorine, (Ci-C 3 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino may be substituted,
wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino,where (C 1 -C 3 ) -alkyl in turn contains hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino,
Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert sein kann, L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2- C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- oder *-CH2-M-CR7R8- steht, worinEthylamino, dimethylamino or diethylamino may be substituted, L 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 -CR 7 R 8 - or * -CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,* the point of attachment to the ring Q,
M O oder N-R5, worinMO or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt,R 5 represents hydrogen, (C r C 3 ) -alkyl or cyclopropyl,
undand
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder FluorR 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
bedeuten,mean,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C1- C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C rC4)-alkylamino und (CrC4)-Acylamino stehen,R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C 1 - C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-C5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4 ) alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino and (C r C4) acylamino stand,
oderor
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O- or -O-CF 2 -O-,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen, wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3, wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcherVery particularly preferred in the context of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A für O oder N-R4 steht, worinA is O or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,R 4 is hydrogen or (C r C 4) alkyl,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl,
der Ring Q für (GrCβJ-Cycloalkyl, (C5-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor,the ring Q is (GrCβJ-cycloalkyl, (C 5 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle or phenyl, each of which is up to twice, identically or differently, with fluorine,
Chlor, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy,Chlorine, (C 1 -C 3 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy,
Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und/oder Diethylamino substituiert sein können,Amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino may be substituted,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2- C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, *-M-CH2-CR7R8- oder *-CH2-M-CR7R8- steht, worinL 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or disubstituted by fluorine, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 -CR 7 R 8 - or * -CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,* the point of attachment to the ring Q,
M O oder N-R5, worinMO or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff oder (Ci-C3)- Alkyl darstellt,R 5 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
undand
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder FluorR 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
bedeuten,mean,
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
Z is a group of the formula
Figure imgf000017_0001
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,- C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen,R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 5 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkylthio, (C 1 -C 5 ) -acyl, amino, mono- (C 1 -C 4 -alkyl) 4 ) -alkylamino, di (C 1 -C 4 ) -alkylamino and (C 1 -C 4 ) -acylamino,
oderor
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O- or -O-CF 2 -O-,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 oder 2 stehen,n and o are independently of one another the number O, 1 or 2,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff oder (C, -C3)-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcherOf particular importance in the context of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A für O oder NH steht,A is O or NH,
L ' für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 , 1 -diy 1 oder Ethan- 1 ,2-diyl steht,L 'is a bond, methylene, ethane-1, 1 -diy 1 or ethane-1, 2-diyl,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und/oder Dimethylamino substituiert sein können,the ring Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl or phenyl, each of which being bis may be substituted by fluorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino and / or dimethylamino in duplicate, identically or differently,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-M-CH2- oder "-M-CH2-CH2- steht, worinL 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CH 2 - or "-M-CH 2 -CH 2 -" wherein
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q* the point of attachment to the ring Q
undand
M O oder N-R5, worinMO or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff oder (C , -C3)- Alky 1 darstellt,R 5 is hydrogen or (C, -C 3 ) -alky 1,
bedeutet,means
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
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Figure imgf000018_0001
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, (C,- C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkylthio, (C,-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C rC4)-alkylamino und (CrC4)-Acylamino stehen,R 1 and R 2 independently represents a substituent chosen from the series fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, ( C 4 -C 6) -cycloalkenyl, (C, - C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C4) alkylthio, (C, -C 5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) -alkylamino, di- (C r C 4) alkylamino and (C r C4) acylamino stand,
oderor
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O- or -O-CF 2 -O-,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2, wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff steht,R 3 is hydrogen,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Von ganz besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcherOf particular importance in the context of the present invention is the use of compounds of the formula (I) in which
A für O oder NH steht,A is O or NH,
L ' für eine Bindung, Methylen oder Ethan- 1 , 1 -diyl steht,L 'is a bond, methylene or ethane-1, 1 -diyl,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können,the ring Q is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl, piperidinyl or phenyl, which may each be up to twice, identically or differently, substituted by fluorine, methyl, hydroxy and / or methoxy,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-M-CH2- oder *-M-CH2-CH2- steht, worinL 2 is (C 1 -C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of formula * -M-CH 2 - or * -M-CH 2 -CH 2 -, wherein
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q* the point of attachment to the ring Q
undand
M O oder NH bedeutet,M is O or NH,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
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steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R1 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Vinyl, Tri- fluormethyl und Methoxy steht,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl, R 1 represents a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl, vinyl, trifluoromethyl and methoxy,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n- Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino steht,R 2 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino and ethylamino,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff steht,R 3 is hydrogen,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.and their salts, solvates and solvates of the salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Die erfϊndungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für -COOH oder -C(=O)-COOH steht, können dadurch hergestellt werden, dass man entwederThe compounds of the formula (I) which can be used according to the invention, in which Z represents -COOH or -C (= O) -COOH, can be prepared by reacting either
[A] Verbindungen der Formel (II)[A] compounds of the formula (II)
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in welcher R1, R2, R3, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which R 1 , R 2 , R 3 , n and o each have the meanings given above
undand
X1 für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht, in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III)X 1 represents a leaving group such as, for example, halogen, in particular chlorine, in the presence of a base, optionally in an inert solvent, with a compound of the formula (III)
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in welcher A, L , L und Q jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which A, L, L and Q each have the meanings given above
undand
Z für Cyano oder eine Gruppe der Formel -[C(O)]y-COOR 6A . steht, worinZ is cyano or a group of the formula - [C (O)] y -COOR 6A. stands in which
die Zahl 0 oder 1the number 0 or 1
undand
R6A (C,-C4)-Alkyl bedeutet,R 6A is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
zu Verbindungen der Formel (IV)to compounds of the formula (IV)
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in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1 , L 2 , Q, Z 1 , R 1 , R 2 , R 3 , n and o are each as defined above,
umsetztimplements
oderor
[B] Verbindungen der Formel (V-I)[B] Compounds of the formula (V-I)
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in welcher R , R , X und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
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in which R, R, X and n each have the meanings given above,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (VI-I)in the presence of a base, if appropriate in an inert solvent, with a compound of the formula (III) to give compounds of the formula (VI-I)
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in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1 , L 2 , Q, Z 1 , R 1 , R 3 and n are each as defined above,
umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-I)reacted, then in an inert solvent, for example with N-bromosuccinimide to give compounds of the formula (VII-I)
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in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R1, R3 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1 , L 2 , Q, Z 1 , R 1 , R 3 and n are each as defined above,
bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (VIII-I)brominated and then in an inert solvent in the presence of a base and a suitable palladium catalyst with a phenylboronic acid of the formula (VIII-I)
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in welcher R2 und o die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 2 and o have the meanings given above,
zu Verbindungen der Formel (IV) kuppeltCoupling to compounds of formula (IV)
oder [C] Verbindungen der Formel (V-2)or [C] Compounds of the formula (V-2)
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in welcher R , R , X und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R, R, X and o each have the meanings given above,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (VI-2)in the presence of a base, if appropriate in an inert solvent, with a compound of the formula (III) to give compounds of the formula (VI-2)
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Figure imgf000023_0002
in welcher A, L1, L2, Q, Z1, R2, R3 und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1 , L 2 , Q, Z 1 , R 2 , R 3 and o are each as defined above,
umsetzt, dann in einem inerten Lösungsmittel beispielsweise mit N-Bromsuccinimid zu Verbindungen der Formel (VII-2)reacted, then in an inert solvent, for example with N-bromosuccinimide to give compounds of the formula (VII-2)
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in welcher A, L 1 , τ L2 , Q, Z , R , R und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1, τ L2, Q, Z, R, R and o each have the meanings given above,
bromiert und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einer Phenylboronsäure der Formel (VIII-2)
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brominated and then in an inert solvent in the presence of a base and a suitable palladium catalyst with a phenylboronic acid of the formula (VIII-2)
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in welcher R1 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 1 and n have the meanings given above,
zu Verbindungen der Formel (IV) kuppelt,coupling to compounds of formula (IV),
und die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (IV) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Cyano-Gruppe Z1 in die Carbonsäuren der Formel (I-A)and the respectively resulting compounds of formula (IV) then by hydrolysis of the ester or cyano group Z 1 in the carboxylic acids of the formula (IA)
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in welcher A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n, o und y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1 , L 2 , Q, R 1 , R 2 , R 3 , n, o and y each have the meanings given above,
überführt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.and optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids to their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) -» (VI-2) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-ter/.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlor- ethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- Methylpyrrolidon (ΝMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische aus diesen verwendet.Inert solvents for process steps (II) + (III) → (IV), (VI) + (III) → (VI-I) and (V-2) + (III) - »(VI-2) are, for example, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloro - ethane, trichlorethylene, chlorobenzene or chlorotoluene, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (ΝMP) or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or mixtures of these.
Gegebenenfalls können die Verfahrensschritte (II) + (III) → (TV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) — » (VI-2) jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.Optionally, however, the process steps (II) + (III) → (TV), (VI) + (III) → (VI-I) and (V-2) + (III) - »(VI-2) can also be carried out without a solvent be performed.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) → (VI-2) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-ter/.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin oder Pyridin.Suitable bases for the process steps (II) + (III) → (IV), (VI) + (III) → (VI-I) and (V-2) + (III) → (VI-2) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal. carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert.-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, NN-diisopropylethylamine or pyridine.
Im Falle der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind auch Phosphazen-Basen (so genannte "Schwesinger-Basen") wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu zweckmäßig [vgl. z.B. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].In the case of reaction with alcohol derivatives [A in (III) = O] also phosphazene bases (so-called "Schwesinger bases") such as P2-t-Bu or P4-t-Bu are useful [see. e.g. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].
Bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = Ν] werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie insbesondere NN-Diisopropylethylamin, als Base verwendet. Gegebenenfalls können diese Umsetzungen aber auch - bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente (III) - ohne Zusatz einer Hilfsbase erfolgen. Bei der Reaktion mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] sind Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder die Phosphazen-Basen P2-t-Bu und P4-t-Bu bevorzugt.In the reaction with amine derivatives [A in (III) = Ν] preferably tertiary amines, in particular NN-diisopropylethylamine, are used as the base. If appropriate, however, these reactions can also be carried out without the use of an auxiliary base, if an excess of the amine component (III) is used. In the reaction with alcohol derivatives [A in (III) = O], potassium or cesium carbonate or the phosphazene bases P2-t-Bu and P4-t-Bu are preferred.
Die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) → (VI-T) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines Kronenethers durchgeführt werden.The process steps (II) + (III) → (IV), (VI) + (III) → (VI-I) and (V-2) + (III) → (VI-T) may optionally be advantageous with the addition of a crown ether be performed.
In einer Verfahrensvariante können die Reaktionen (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) — » (VI-2) auch in einem Zwei-Phasen-Gemisch, bestehend aus einer wässrigen Alkalihydroxid-Lösung als Base und einem der oben genannten Kohlenwasserstoffe oder Halogen- kohlenwasserstoffe als weiterem Lösungsmittel, unter Verwendung eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder Tetrabutylammoniumbromid durchgeführt werden.In a process variant, the reactions (II) + (III) → (IV), (VI) + (III) → (VI-I) and (V-2) + (III) - »(VI-2) can also be used in a two-phase mixture consisting of an aqueous alkali metal hydroxide solution as the base and one of the abovementioned hydrocarbons or halogenated hydrocarbons as further solvent, using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate or tetrabutylammonium bromide.
Die Verfahrensschritte (IT) + (III) -> (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) und (V-2) + (III) → (VI-2) erfolgen bei der Umsetzung mit Aminderivaten [A in (III) = Ν] im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von +500C bis +1500C. Bei der Umsetzung mit Alkoholderivaten [A in (III) = O] werden die Reaktionen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1200C, bevorzugt bei 00C bis +600C durchgeführt.The process steps (IT) + (III) -> (IV), (VI) + (III) → (VI-I) and (V-2) + (III) → (VI-2) are carried out in the reaction with amine derivatives [A in (III) = Ν] generally in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C. When reacted with alcohol derivatives [A in (III) = O], the reactions are generally in a temperature range of -20 0 C to +120 0 C, preferably carried out at 0 0 C to +60 0 C.
Die Bromierung in den Verfahrensschritten (VI-I) -» (VII-I) bzw. (VI-2) -> (VII-2) wird vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, insbesondere in Tetrachlormethan, in einem Temperaturbereich von +500C bis +1000C durchgeführt. Als Bromierungsmittel eignen sich elementares Brom sowie insbesondere N-Bromsuccinimid (ΝBS), gegebenenfalls unter Zusatz von α,α'-Azobis(isobutyronitril) (AIBΝ) als Initiator. Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VII-I) + (VHl- 1) → (TV) und (VII-2) + (VΗI-2) → (IV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Wasser.The bromination in process steps (VII) -> (VII-I) or (VI-2) -> (VII-2) is preferably in a halogenated hydrocarbon as solvent, in particular in tetrachloromethane, in a temperature range of +50 0 C to + 100 0 C performed. Suitable brominating agents are elemental bromine and in particular N-bromosuccinimide (ΝBS), optionally with the addition of α, α'-azobis (isobutyronitrile) (AIBΝ) as initiator. Inert solvents for the process steps (VII-I) + (VHl-1) → (TV) and (VII-2) + (VΗI-2) → (IV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylpropyleneurea (DMPU ), N-methylpyrrolidone (ΝMP), pyridine, acetonitrile or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to a mixture of dimethyl sulfoxide and water.
Als Basen für die Verfahrensschritte (VII-I) + (VIII-I) → (IV) und (VII-2) + (VIII-2) → (IV) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikalium- hydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.Suitable bases for process steps (VII-I) + (VIII-I) → (IV) and (VII-2) + (VIII-2) → (IV) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogen phosphate. Preferably, sodium or potassium carbonate is used.
Als Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (VII-I) + (VIII-I) → (TV) und (VII-2) + (VIII-2) -» (IV) ["Suzuki-Kupplung"] sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium- (IΙ)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)- chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlor- palladium(II)-Dichlormethan-Komplex geeignet [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359- 1469 (2002)].As a palladium catalyst for the process steps (VII-I) + (VIII-I) → (TV) and (VII-2) + (VIII-2) - »(IV) [" Suzuki coupling "], for example, palladium on Activated carbon, palladium (IΙ) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride and [l, l'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro-palladium (II) -dichloromethane complex suitable [see. e.g. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
Die Reaktionen (VII-I) + (VIII-I) → (TV) und (VII-2) + (Vffl-2) → (TV) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +15O0C, bevorzugt bei +500C bis +1000C durchgeführt.The reactions (VII-I) + (VIII-I) → (TV) and (VII-2) + (Vffl-2) → (TV) are generally in a temperature range of +20 0 C to + 15O 0 C, preferably carried out at +50 0 C to +100 0 C.
Die Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppe Z1 im Verfahrensschritt (IV) — > (I- A) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der ter/.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.The hydrolysis of the ester or nitrile group Z 1 in process step (IV) -> (I-A) is carried out by customary methods by treating the esters or nitriles in inert solvents with acids or bases, wherein the latter resulting salts are treated by treatment with acid in the free carboxylic acids. In the case of tert-butyl esters, the ester cleavage is preferably carried out with acids.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser und/oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. In the case of basic ester hydrolysis, preference is given to mixtures of water with dioxane, tetrahydrofuran, methanol and / or ethanol, water and / or n-propanol are preferably used in the nitrile hydrolysis. In the case of the reaction with trifluoroacetic acid, preference is given to using dichloromethane and, in the case of the reaction with hydrogen chloride, preferably tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane or water.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Lithiumhydroxid.Suitable bases are the customary inorganic bases. These include preferably alkali or alkaline earth hydroxides such as sodium, lithium, potassium or barium hydroxide, or alkali or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Particularly preferred are sodium or lithium hydroxide.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der terΛ-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of methyl esters.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1000C, bevor- zugt bei +00C bis +500C. Die Nitril-Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +800C bis +1200C durchgeführt.The ester cleavage is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to + 100 0 C, preferably at +0 0 C to +50 0 C. The nitrile hydrolysis is generally in a temperature range from +50 0 C to +150 0 C, preferably at +80 0 C to +120 0 C performed.
Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.The reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). In general, one works at normal pressure.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der FormelThe compounds of the formula (I) which can be used according to the invention, in which Z represents a group of the formula
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steht,
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stands,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (FV), in welcher Z1 für Cyano steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkali-Azid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder mit Trimethylsilylazid gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.can be prepared by reacting compounds of formula (FV) in which Z 1 is cyano, in an inert solvent with an alkali azide in the presence of ammonium chloride or with trimethylsilyl azide, optionally in the presence of a catalyst.
Inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methyl- pyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Toluol verwendet. AIs Azid-Reagenz ist insbesondere Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid oder Tri- methylsilylazid geeignet. Letztere Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators durchgerührt werden. Hierfür eignen sich insbesondere Verbindungen wie Di-n-butylzinnoxid, Trimethylaluminium oder Zinkbromid. Bevorzugt wird Trimethylsilylazid in Kombination mit Di- n-butylzinnoxid verwendet.Inert solvents for this reaction are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU). or N-methylpyrrolidone (ΝMP). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, toluene is used. In particular, sodium azide in the presence of ammonium chloride or trimethylsilyl azide is suitable as an azide reagent. The latter reaction can advantageously be carried out in the presence of a catalyst. Compounds such as di-n-butyltin oxide, trimethylaluminum or zinc bromide are particularly suitable for this purpose. Preferably, trimethylsilyl azide is used in combination with di-n-butyltin oxide.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +15O0C, bevorzugt bei +600C bis +1100C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to + 15O 0 C, preferably at +60 0 C to +110 0 C. The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die erfuidungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der FormelThe compounds of the formula (I) which can be used according to the invention, in which Z represents a group of the formula
Figure imgf000028_0001
steht,
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stands,
können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IV), in welcher Z1 für Methoxy- oder Ethoxycarbonyl steht, zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin in Verbindungen der Formel (IX)can be prepared by reacting compounds of the formula (IV) in which Z 1 is methoxy- or ethoxycarbonyl first in an inert solvent with hydrazine in compounds of the formula (IX)
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in welcher A, L1, L2, Q, R1, R2, R3, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1 , L 2 , Q, R 1 , R 2 , R 3 , n and o are each as defined above,
überführt und dann in einem inerten Lösungsmittel mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent, wie beispielsweise NN'-Carbonyldiimidazol, umsetzt.and then reacted in an inert solvent with phosgene or a phosgene equivalent, such as NN'-carbonyldiimidazole.
Als inerte Lösungsmittel sind für den ersten Schritt dieser Reaktionsfolge insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran verwendet. Der zweite Reaktionsschritt wird Vorzugs- weise in einem Ether, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +700C unter Normaldruck.Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether are suitable as inert solvents for the first step of this reaction sequence. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferably, a mixture of methanol and tetrahydrofuran is used. The second reaction step will be preferred example in an ether, in particular carried out in tetrahydrofuran. The reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +70 0 C under atmospheric pressure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher L2 für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8- oder *-M-CH2-CR7R8- steht, worin M, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (X)The compounds of the formula (I) according to the invention in which L 2 is a group of the formula * -M-CR 7 R 8 - or * -M-CH 2 -CR 7 R 8 -, where M, R 7 and R 8 alternatively have the meanings given above, can alternatively be prepared by reacting compounds of the formula (X)
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in welcher A, L , M, Q, R , R , R , n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L, M, Q, R, R, R, n and o are each as defined above,
in Gegenwart einer Base gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XI)in the presence of a base, optionally in an inert solvent, with a compound of the formula (XI)
X— (CH2) - CR7R8- Z1 (XI),X- (CH 2 ) -CR 7 R 8 -Z 1 (XI),
in welcher R7, R8 und Z1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which R 7 , R 8 and Z 1 each have the meanings given above,
m für die Zahl 0 oder 1m for the number 0 or 1
undand
X2 für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, steht,X 2 is a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate,
oder im Falle, dass L2 für *-M-CH2CH2- steht, mit einer Verbindung der Formel (XII)or in the case where L 2 is * -M-CH 2 CH 2 -, with a compound of the formula (XII)
H2C^^Z1 (XII),H 2 C ^^ Z 1 (XII),
in welcher Z1 die oben angegebene Bedeutung hat,in which Z 1 has the meaning given above,
in Verbindungen der Formel (IV-A)
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in compounds of the formula (IV-A)
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in welcher A, L1, M, Q, Z1, R1, R2, R3, R7, R8, m, n und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,in which A, L 1 , M, Q, Z 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 7 , R 8 , m, n and o are each as defined above,
überfuhrt und diese dann entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren weiter umsetzt.überfuhrt and then further implemented according to the method described above.
Die Verbindungen der Formel (X) können ausgehend von einer Verbindung der Formel (II), (V-I) oder (V-2) durch basenkatalysierte Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XIII)The compounds of the formula (X) can be prepared from a compound of the formula (II), (V-I) or (V-2) by base-catalysed reaction with a compound of the formula (XIII)
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in welcher A, L1, M und Q jeweils die oben angegebenen Bedeutungen habenin which A, L 1 , M and Q each have the meanings given above
undand
für Wasserstoff oder eine temporäre O- bzw. N-Schutzgruppe steht,is hydrogen or a temporary O or N-protecting group,
sowie entsprechend weitere Umsetzung analog zu den zuvor beschriebenen Verfahrensvarianten [B] bzw. [C] erhalten werden, wobei im Falle der Reaktionssequenz (V-I) bzw. (V-2) — > (IV-A) die Reihenfolge der einzelnen Verfahrensschritte, falls zweckmäßig, auch variiert werden kann (vgl. auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 2-9).and correspondingly further reaction analogous to the previously described process variants [B] or [C] are obtained, wherein in the case of the reaction sequence (VI) or (V-2) -> (IV-A), the order of the individual process steps, if expedient, can also be varied (see also the following reaction schemes 2-9).
Für die Verfahrensschritte (X) + (XI) bzw. (XII) → (IV-A) und (II) + (XIII) → (X) finden die zuvor für die Umsetzungen (II) + (III) → (IV), (V-I) + (III) → (VI-I) bzw. (V-2) + (III) → (VI-2) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Reaktionstemperaturen in analoger Weise Anwendung.For the process steps (X) + (XI) or (XII) → (IV-A) and (II) + (XIII) → (X), the above for the reactions (II) + (III) → (IV) , (VI) + (III) → (VI-I) or (V-2) + (III) → (VI-2) described reaction parameters such as solvents, bases and reaction temperatures in an analogous manner.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V-I), (VIII-I), (V-2), (VIII-2), (XI), (XII) und (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. WO 03/018589; siehe auch Reaktionsschema 1).The compounds of the formulas (II), (III), (VI), (VIII-I), (V-2), (VIII-2), (XI), (XII) and (XIII) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature (cf., for example, WO 03/018589, see also Reaction Scheme 1).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1The preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following synthesis schemes: Scheme 1
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POCL
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Schema 2
POCl
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Scheme 2
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Schema 3Scheme 3
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Schema 4Scheme 4
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TFA
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TFA
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Schema 5Scheme 5
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NaOH
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NaOH
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Schema 7
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[Y = O, NH oder CH2]. Schema 8
Scheme 7
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[Y = O, NH or CH 2 ]. Scheme 8
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Schema 9Scheme 9
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TFA
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TFA
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[A = O oder NH; x = 1-3].[A = O or NH; x = 1-3].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch und metabolisch stabile, nicht-prostanoide Aktivatoren des IP-Rezeptors mit guten physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation auf.The compounds of the invention are chemically and metabolically stable, non-prostanoid activators of the IP receptor with good physicochemical and pharmacokinetic properties. In particular, they have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or good solubility for parenteral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie einschließlich ihrer Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibroti- schen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventri- kulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Dar- über hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.The compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension including their subforms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic disorders, HIV infection or improper medication or toxins associated pulmonary arterial hypertension. The compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension. Thus, they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism. Furthermore, the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
Aufgrund ihres pharmakologischen Wirkprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie sowie der mit chronisch-obstruktiven und/oder fibrotischen Lungenerkrankungen assoziierten pulmonalen Hypertonie und der auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführenden pulmonalen Hypertonie.Because of their pharmacological profile of action, the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary hypertension associated with chronic obstructive and / or fibrotic lung diseases and pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von peripheren Verschlusskrankheiten (PAOD, PVD) sowie von peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden.In addition, the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of peripheral and cardial vascular diseases, of peripheral occlusive diseases (PAOD, PVD) as well as of peripheral circulatory disorders.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:The compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active substances. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;• organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of Phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Ver- bindungen;NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators, such as, in particular, the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators, in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielsweise Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin oder insbesondere die in WO 03/053930, WO 2004/Compounds which inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as, for example, Sivelestat, DX-890 (Reltran), Elafin or in particular those described in WO 03/053930, WO 2004 /
020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 beschriebenen Verbindungen;020410, WO 2004/020412, WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/080372, WO 2005/082863 and WO 2005/082864 described compounds;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/ oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;The signal transduction cascade inhibiting compounds, for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise NN'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3- {5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff;Compounds which inhibit the soluble epoxide hydrolase (sEH), such as NN'-dicyclohexylurea, 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dodecanoic acid or 1-adamantan-1-yl-3- {5- [2- (2-ethoxyethoxy) ethoxy] pentyl} urea;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor- zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;Compounds affecting the energy metabolism of the heart, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazine or trimetazidine;
• Agonisten von VPAC-Rezeptoren, wie beispielhaft und vorzugsweise das Vasoaktive Intestinale Polypeptid (VIP);Agonists of VPAC receptors, such as by way of example and preferably the vasoactive intestinal polypeptide (VIP);
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid- Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oderAntihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor B-relaxer, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Canertinib, Imatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxa- nib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Sorafenib, Sunitinib, Bortezomib, Lonidamin, Leflunomid, Fasudil oder Y-27632, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, canertinib, imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, tandutinib, tipifarnib, Vatalanib, sorafenib, sunitinib, bortezomib, lonidamine, leflunomide, fasudil or Y-27632.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU- 176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin. Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - Antagonists, Rho-kinase inhibitors and diuretics understood.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA- 1049, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugs- weise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as by way of example and with preference cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren der zuvor genannten Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlaf- apnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie, oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymph- angioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention alone or in combination with one or more of the aforementioned active ingredients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of idiopathic, familial or associated with drugs, toxins or other diseases pulmonary arterial hypertension , for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases, left-sided heart valve diseases, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism, or in association with sarcoidosis, histiocytosis X or lymph angioleiomyomatosis, as well as for the treatment and / or prophylaxis of external vascular compression due to pulmonary hypertension.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one of the compounds of the invention or a drug containing at least one of the compounds of the invention.
Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.The medicaments to be produced according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one of the compounds according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as forms of application, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicaments (including powder inhalants, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale, die intravenöse und die inhalative Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral, intravenous and inhalative administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day. The following exemplary embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume, unless stated otherwise.
A. BeispieleA. Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
abs. absolutSection. absolutely
Ac AcetylAc acetyl
Ac2O EssigsäureanhydridAc 2 O acetic anhydride
Boc tert. -ButoxycarbonylBoc tert. butoxycarbonyl
Bu ButylBu Butyl
C KonzentrationC concentration
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)DCI direct chemical ionization (in MS)
DIEA Diisopropylethylamin ("Hünig-Base")DIEA diisopropylethylamine ("Hünig-Base")
DMF N,N-DimethylformamidDMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)DMSO dimethyl sulfoxide d. Th. Of theory (at yield)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent(e)EI electron impact ionization (in MS) eq equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)ESI electrospray ionization (in MS)
Et EthylEt ethyl
Fp. SchmelzpunktMp melting point
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie ges. gesättigt h Stunde(n)GC-MS gas chromatography-coupled mass spectrometry sat. saturated h hour (s)
HPLC Hochdruckflüssigchromatographie konz. konzentriertHPLC high pressure liquid chromatography conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry
Me Methyl min Minute(n)Me Methyl min minute (s)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)Ms methanesulfonyl (mesyl)
MS MassenspektrometrieMS mass spectrometry
NBS N-BromsuccinimidNBS N-bromosuccinimide
NMR KernresonanzspektrometrieNMR nuclear magnetic resonance spectrometry
Pd/C Palladium auf Aktivkohle rac. racemischPd / C palladium on charcoal rac. racemic
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)RP reverse phase (reversed phase, for HPLC)
RT RaumtemperaturRT room temperature
R. Retentionszeit (bei HPLC)R. Retention time (by HPLC)
TFA Trifluoressigsäure THF TetrahydrofuranTFA trifluoroacetic acid THF tetrahydrofuran
LC-MS-. GC-MS- und HPLC-Methoden:LC-MS. GC-MS and HPLC methods:
Methode 1 (HPLCVMethod 1 (HPLCV
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 2 (HPLO:Method 2 (HPLO:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MSVMethod 3 (LC-MSV
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 4 (LC-MSVMethod 4 (LC-MSV
Instrument: Micromass Plattform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Instrument: Micromass platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):Method 5 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):Method 6 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 7 (LC-MS):Method 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50%-ige Ameisensäure / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Ofen: 350C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min → 7.0 min 2.0 ml/min → 9.0 min 2.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 μl 50% formic acid / 1, eluent B: acetonitrile + 500 μl 50% formic acid / 1; Gradient: 0.0 min 10% B → 7.0 min 95% B → 9.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min → 7.0 min 2.0 ml / min → 9.0 min 2.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):Method 8 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.Device type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
Methode 9 (GC-MS):Method 9 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 7O0C, 30°C/min → 3100C (3 min halten).Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 7O 0 C, 30 ° C / min → 310 0 C (hold for 3 min).
Methode 10 (GC-MS):Method 10 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 600C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 25O0C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten). Methode 11 (GC-MSVInstrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 μm × 0.25 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 60 0 C (0.30 min hold), 50 ° C / min → 120 0 C, 16 ° C / min → 25O 0 C, 30 ° C / min → 300 0 C (1.7 min hold). Method 11 (GC-MSV
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 700C; Inlet: 2500C; Gradient: 700C, 30°C/min → 3100C (12 min halten).Instrument: Micromass GCT, GC6890; Column: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 0 C, 30 ° C / min → 310 0 C (12 min hold).
Methode 12 (LC-MSVMethod 12 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV- Detektion: 208-400 nm.Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min → 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
Methode 13 (LC-MS):Method 13 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 208-400 nm. Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2 min 65% A → 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 208-400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:Starting compounds and intermediates:
Beispiel IAExample IA
3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester3-nitrophenoxy-methyl acetate
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
50 g (359.4 mmol) 3-Nitrophenol und 175.67 g (539 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 1.0 Liter Aceton vorgelegt und mit 71.5 g (467.3 mmol) Bromessigsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 500C gerührt und nach dem Abkühlen auf 7.5 Liter Wasser gegossen. Die Suspension wird 30 min gerührt, dann abgesaugt und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Man trocknet den Feststoff im Trockenschrank bei 500C und 100 mbar. Erhalten werden 64.3 g (84.7% d. Th.) der Zielverbindung .50 g (359.4 mmol) of 3-nitrophenol and 175.67 g (539 mmol) of cesium carbonate are initially charged in 1.0 liter of acetone and admixed with 71.5 g (467.3 mmol) of methyl bromoacetate. The mixture is stirred for 1 h at 50 0 C and poured after cooling to 7.5 liters of water. The suspension is stirred for 30 minutes, then filtered with suction and the filter residue washed with water. The solid is dried in a drying oven at 50 ° C. and 100 mbar. This gives 64.3 g (84.7% of theory) of the target compound.
HPLC (Methode 1): R, = 4.07 minHPLC (Method 1): R, = 4.07 min
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH,)* MS (DCI): m / z = 229 (M + NH,) *
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (dd, IH), 7.43 (t, IH), 7.48 (t, IH), 7.28 (dd, IH), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.90 (dd, IH), 7:43 (t, IH), 7:48 (t, IH), 7.28 (dd, IH), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel 2AExample 2A
3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester3-aminophenoxy-methyl acetate
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
Zu 13 g (61.6 mmol) 3-Nitrophenoxy-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol werden unter Argon 1.3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) gegeben. Die Mischung wird 18 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Trocknen im Hochvakuum 10.7 g (95.9% d. Th.) der Zielverbindung.To 13 g (61.6 mmol) of methyl 3-nitrophenoxyacetate in 150 ml of methanol, 1.3 g of palladium on activated carbon (10%) are added under argon. The mixture is stirred for 18 h at RT under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). The catalyst is filtered through kieselguhr and the filtrate is concentrated in vacuo. After drying in a high vacuum, 10.7 g (95.9% of theory) of the target compound are obtained.
HPLC (Methode 2): R1 = 2.81 min MS (DCI): m/z = 199 (NH-NHO+, 182 (M+H)+ HPLC (method 2): R 1 = 2.81 min MS (DCI): m / z = 199 (NH-NHO + , 182 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.10-7.02 (m, IH), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7:10 to 7:02 (m, IH), 6:35 to 6:23 (m, 2H), 4:58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H).
Beispiel 3AExample 3A
2-Amino-4,5-diphenyl-3-furonitril2-amino-4,5-diphenyl-3-furonitrile
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
100 g (470 mmol) Benzoin, 62.25 g (940 mmol) Malonsäuredinitril und 47.68 g (470 mmol) Tri- ethylamin werden über Nacht bei RT in 1345 ml DMF gerührt. Weitere 41 g (620 mmol) Malonsäuredinitril werden hinzugefugt und die Mischung erneut für 24 h bei RT gerührt. Danach werden Ethylacetat und Wasser hinzugefügt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Säulenchromatographie an Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan -> Dichlor- methan/Methanol 98:2) werden 120 g (97.9% d. Th.) des Zielprodukts als gelblicher Feststoff erhalten.100 g (470 mmol) of benzoin, 62.25 g (940 mmol) of malononitrile and 47.68 g (470 mmol) of triethylamine are stirred overnight at RT in 1345 ml of DMF. Another 41 g (620 mmol) of malononitrile are added and the mixture is stirred again for 24 h at RT. Thereafter, ethyl acetate and water are added, and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane → dichloromethane / methanol 98: 2), 120 g (97.9% of theory) of the target product are obtained as a yellowish solid.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.68 minHPLC (method 2): R t = 4.68 min
MS (DCI): m/z = 278 (M-J-NHt)+, 261 (M+H)+.MS (DCI): m / z = 278 (MJ-NHt) + , 261 (M + H) + .
Beispiel 4AExample 4A
5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on5,6-Diphenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
Zu 57 ml Essigsäureanhydrid werden bei 00C 28.5 ml Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt und dann 10.0 g (40 mmol) 2-Amino-4,5-diphenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wenig Diethylether zugesetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Man wäscht den Rückstand mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 6 g (52.2% d. Th.) des Zielprodukts.To 57 ml of acetic anhydride 28.5 ml of formic acid are added dropwise at 0 0 C. The mixture is stirred for 30 min at 0 0 C and then added 10.0 g (40 mmol) of 2-amino-4,5-diphenyl-3-furonitrile. The cooling is removed and the mixture is refluxed overnight. After cooling, a little diethyl ether is added and the precipitated solid is filtered off with suction. The residue is washed with diethyl ether and dried under high vacuum. This gives 6 g (52.2% of theory) of the target product.
HPLC (Methode 2): R1 = 4.40 minHPLC (method 2): R 1 = 4.40 min
MS (DCI): m/z = 306 (M+NR,^, 289 (M+H)+.MS (DCI): m / z = 306 (M + NR, ^, 289 (M + H) + .
Beispiel 5AExample 5A
4-Chlor-5,6-diphenylfüro[2,3-d]pyrimidin4-chloro-5,6-diphenylfüro [2,3-d] pyrimidine
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
Zu 57 g (200 mmol) 5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden 570 ml Phosphoroxy- chlorid gegeben. Die Mischung wird 3 h unter Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird für 30 min mit Eiswasser verrührt und dann mit Dichlormethan versetzt. Die resultierende organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Erhalten werden 58 g (93.2% d. Th.) des Zielpro- dukts.570 ml of phosphorus oxychloride are added to 57 g (200 mmol) of 5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one. The mixture is stirred at reflux for 3 h, then cooled and concentrated in vacuo. The residue is stirred for 30 min with ice water and then treated with dichloromethane. The resulting organic phase is washed three times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 58 g (93.2% of theory) of the target product are obtained.
ΗPLC (Methode 1): Rt = 5.26 minΗPLC (Method 1): R t = 5.26 min
MS (DCI): m/z = 324 (M+NΗ4)+, 307 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 324 (M + N + 4 ) + , 307 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.78 (s, IH), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 8.78 (s, IH), 7.62-7.58 (m, 2H), 7:55 to 7:42 (m, 5H), 7:38 to 7:30 (m, 3H).
Beispiel 6AExample 6A
(4-Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril(4-methoxyphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile
Figure imgf000053_0002
Analog Literaturvorschrift [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417] wird zu einer Mischung von 290.0 g (2130 mmol) 4-Methoxybenzaldehyd und 1.156 g (3.622 mmol) Zinkiodid in 37.5 Liter Benzol bei RT unter Kühlung innerhalb von ca. 5 min eine Lösung von 221.88 g (2236 mmol) Trimethylsilylcyanid in 25 Liter Benzol gegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Es werden 442.4 g (88.3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
Figure imgf000053_0002
Analogously to the literature [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417] is added to a mixture of 290.0 g (2130 mmol) of 4-methoxybenzaldehyde and 1156 g (3.622 mmol) of zinc iodide in 37.5 liters of benzene at RT while cooling within about 5 min a solution of Add 221.88 g (2236 mmol) of trimethylsilyl cyanide in 25 liters of benzene. The mixture is stirred for 90 min at RT and then concentrated in vacuo. The residue is purified by column filtration on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). 442.4 g (88.3% of theory) of the target compound are obtained.
HPLC (Methode 2): R, = 3.76 minHPLC (Method 2): R, = 3.76 min
MS (DCI): m/z = 253 (M+NH^MS (DCI): m / z = 253 (M + NH ^
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.42 (s, IH) 3.81 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7:49 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5:42 (s, IH) 3.81 (s, 3H).
Beispiel 7AExample 7A
2-Hydroxy- 1 -(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -2-phenylethanone
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
Gemäß Literaturvorschrift [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417] werden 292 ml (2.08 mol) Diisopropylamin in 3.6 Liter 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst und auf -78°C abgekühlt. 826 ml n- Butyllithium-Lösung (2.5 M in n-Hexan, 2.066 mol) werden unterhalb von -60°C zudosiert. Die Mischung wird 15 min bei < -60°C nachgerührt und dann eine Lösung von 442 g (1.877 mol) (4- Methoxyphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.41 Liter 1,2-Dimethoxyethan bei < -600C zugetropft. Nach weiterem Rühren für 30 min bei -600C wird eine Lösung von 199.3 g (1.878 mol) Benzaldehyd in 1.4 Liter 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min bei -600C zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam über 4 h auf RT erwärmt. Man setzt 7 Liter gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 7 Liter Dioxan und 5 Liter Methanol aufgenommen und mit 6 Liter 1 N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt, dann werden 3 Liter gesättigte Natriumchlorid-Lösung zugesetzt und das Gemisch mit 6.5 Liter Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1.0 Liter 1 N Natronlauge und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 2 Liter Diisopropylether aufgenommen, vom Unlöslichen abdekantiert und mit Kristallen angeimpft. Die entstehende Suspension wird 2 h bei RT gerührt und die Kristalle dann abgesaugt. Man wäscht mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether und trocknet im Vakuum. Es werden 236.8 g (47.8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.According to the literature [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], 292 ml (2.08 mol) of diisopropylamine are dissolved in 3.6 liters of 1,2-dimethoxyethane and cooled to -78 ° C. 826 ml of n-butyllithium solution (2.5 M in n-hexane, 2.066 mol) are added below -60 ° C. The mixture is stirred for 15 min at <-60 ° C and then added dropwise a solution of 442 g (1.877 mol) of (4-methoxyphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile in 1.41 liters of 1,2-dimethoxyethane at <-60 0 C. , After further stirring for 30 min at -60 0 C, a solution of 199.3 g (1.878 mol) of benzaldehyde in 1.4 liters of 1,2-dimethoxyethane within 20 min at -60 0 C is added. The reaction mixture is then warmed slowly to RT over 4 h. Add 7 liters of saturated ammonium chloride solution and extract with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated ammonium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 7 liters of dioxane and 5 liters of methanol and treated with 6 liters of 1 N hydrochloric acid. The mixture is stirred for 3 h at RT, then 3 liters of saturated sodium chloride solution are added and the mixture is extracted with 6.5 liters of ethyl acetate. The organic phase is washed with 1.0 liter of 1 N sodium hydroxide solution and with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 2 liters of diisopropyl ether, decanted from the insoluble material and seeded with crystals. The resulting suspension is stirred for 2 h at RT and the crystals are then filtered off with suction. It is washed with 300 ml of diisopropyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. 236.8 g (47.8% of theory) of the target compound are obtained.
HPLC (Methode 2): R, = 4.23 minHPLC (Method 2): R, = 4.23 min
MS (DCI): m/z = 260 (M+NH,)*, 243 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 260 (M + NH,) * , 243 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, IH), 4.64 (d, IH), 3.82 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.92 (d, 2H), 7:38 to 7:28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, IH), 4.64 (d, IH) , 3.82 (s, 3H).
Beispiel 8AExample 8A
2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril2-Amino-4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-3-furonitrile
Figure imgf000055_0001
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236 g (974 mmol) 2-Hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-2-phenylethanon und 83.66 g (1266 mmol) Malonsäuredinitril werden in 470 ml DMF gelöst und unter Eisbad-Kühlung mit 86.6 ml (836.7 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Mischung auf RT erwärmt und noch 4 h bei RT nachgerührt, bevor 2.5 Liter Wasser und einige Impfkristalle zugefügt werden. Nach 30 min wird überstehendes Wasser abdekantiert und durch 1.25 Liter frisches Wasser ersetzt. Die Suspension wird durchgemischt und überstehendes Wasser erneut abdekantiert. Der klebrig-kristalline Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und dann im Vakuum beinahe vollständig eingeengt. Man verrührt den Rückstand mit 730 ml Diisopropylether und lässt die Suspension über Nacht bei RT stehen. Der Feststoff wird dann abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es werden 211.5 g (57.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.236 g (974 mmol) of 2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -2-phenylethanone and 83.66 g (1266 mmol) of malononitrile are dissolved in 470 ml of DMF and admixed with ice bath cooling with 86.6 ml (836.7 mmol) of diethylamine. After 1 h, the mixture is warmed to RT and stirring is continued for 4 h at RT, before 2.5 liters of water and some seed crystals are added. After 30 minutes, supernatant water is decanted off and replaced by 1.25 liters of fresh water. The suspension is mixed and supernatant water is decanted again. The sticky crystalline residue is taken up in ethyl acetate and then almost completely concentrated in vacuo. The residue is stirred with 730 ml of diisopropyl ether and the suspension is left at RT overnight. The solid is then filtered off with suction and dried in vacuo. 211.5 g (57.6% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Methode 2): R, = 4.60 minHPLC (Method 2): R, = 4.60 min
MS (DCI): m/z = 308 (M+NH^, 291 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 308 (M + NH 2, 291 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.33 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Beispiel 9A 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.39-7.33 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Example 9A
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfLiro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfLiro [2,3-d] pyrimidin-4 -one (3H)
Figure imgf000056_0001
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Zu 1600 ml (16.96 mol) Essigsäureanhydrid werden bei O0C 800 ml (21.21 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt und dann 211 g (727 mmol) 2-Amino-4-(4- methoxyphenyl)-5-phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 800C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 13O0C). Nach Abkühlen auf RT wird 2 h bei 100C gerührt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum. Es werden 135.6 g (58.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.800 ml (21.21 mol) of formic acid are added dropwise at 0 ° C. to 1600 ml (16.96 mol) of acetic anhydride. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then 211 g (727 mmol) of 2-amino-4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-3-furonitrile are added. The cooling is removed and the mixture is heated; At about 80 0 C begins gas evolution, which ceases after about 3 h. The mixture is stirred for a total of 24 h under reflux (bath temperature about 13O 0 C). After cooling to RT, the mixture is stirred for 2 h at 10 0 C and the resulting solid was filtered off. The residue is washed with diethyl ether and dried under high vacuum. There are obtained 135.6 g (58.6% of theory) of the title compound.
HPLC (Methode 2): R, = 4.38 minHPLC (Method 2): R, = 4.38 min
MS (DCI): m/z = 336 (M+NH,)+, 319 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 336 (M + NH,) + , 319 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.3 (br. s, IH), 7.95 (s, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.86 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 10.3 (br.s, IH), 7.95 (s, IH), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.27 ( m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).
Beispiel IQAExample IQA
4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine
Figure imgf000056_0002
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135 g (424 mmol) 5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in135 g (424 mmol) of 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are added at RT in
675 ml (7241 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung dann zum Sieden erhitzt (ΗCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 2.25 Liter Wasser und 4.05 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55-75°C, pH >9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.0 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abge- saugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 134.4 g (94.1% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.Suspended 675 ml (7241 mmol) of phosphorus oxychloride and then the mixture is heated to boiling (ΗCl evolution). After 1 h, the dark solution is cooled to RT and vigorously stirred mixture of 2.25 liters of water and 4.05 liters of conc. Ammonia solution (25 wt .-%) added dropwise (heating to 55-75 ° C, pH> 9). After the end of the addition, the mixture is cooled to RT and the mixture extracted three times with 1.0 liter of dichloromethane. The combined organic phases are dried and concentrated in vacuo. The residue is stirred with diethyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. There are obtained 134.4 g (94.1% of theory) of the title compound.
HPLC (Methode 2): R, = 4.96 minHPLC (Method 2): R, = 4.96 min
MS (DCI): m/z = 354 (M+NPL,)*, 337 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 354 (M + NPL,) * , 337 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 3.90 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 8.76 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7:40 to 7:30 (m, 5H), 7:03 (d, 2H), 3.90 (s, 3H) ,
Beispiel IIAExample IIA
2-Amino-5-phenyl-3-furonitril2-amino-5-phenyl-3-furonitrile
Figure imgf000057_0001
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Zu einer Mischung von 60.0 g (301 mmol) Bromacetophenon und 25.89 g (391.86 mmol) Malon- säuredinitril in 130 ml DMF werden bei RT 68.6 ml (663 mmol) Diethylamin getropft (Kühlung erforderlich, um die Temperatur zu halten). Gegen Ende der Zugabe wird die Kühlung entfernt, die68.6 ml (663 mmol) of diethylamine are added dropwise at RT to a mixture of 60.0 g (301 mmol) of bromoacetophenone and 25.89 g (391.86 mmol) of malononitrile in 130 ml of DMF (cooling is necessary to maintain the temperature). Towards the end of the addition, the cooling is removed, the
Mischung 1 h bei RT gerührt und dann auf 385 ml Wasser gegeben. Es wird mit weiteren 125 mlStirred mixture for 1 h at RT and then added to 385 ml of water. It comes with another 125 ml
Wasser verdünnt und 20 min bei RT gerührt. Man saugt den ausgefallenen Feststoff ab, wäscht zweimal mit je 125 ml Wasser, saugt trocken und wäscht mit Petrolether. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 33.3 g (50.1% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-brauneWater diluted and stirred for 20 min at RT. The precipitated solid is filtered off with suction, washed twice with 125 ml of water each time, filtered off with suction and washed with petroleum ether. The residue is dried under high vacuum. There are 33.3 g (50.1% of theory) of the target compound as a yellow-brown
Kristalle erhalten.Received crystals.
HPLC (Methode 2): R, = 4.27 minHPLC (Method 2): R, = 4.27 min
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH,)+, 185 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 202 (M + NH,) + , 185 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, IH), 4.89 (br. s, IH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7:51 to 7:45 (m, 2H), 7:39 to 7:32 (m, 3H), 6:54 (s, IH), 4.89 (br s, IH.).
Beispiel 12AExample 12A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
Figure imgf000058_0001
6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
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Zu 884.9 ml (9.378 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C 424.5 ml (11.25 mol) Ameisensäure getropft. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt und dann 69.1 g (0.375 mol) 2-Amino-5- phenyl-3-furonitril zugesetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung erwärmt; bei ca. 800C setzt Gasentwicklung ein, die nach ca. 3 h aufhört. Man rührt insgesamt 24 h unter Rückfluss (Badtemperatur ca. 1300C). Nach Abkühlen der Suspension auf RT wird mit 750 ml Diisopropylether versetzt, auf 00C gekühlt und abfiltriert. Man wäscht den Rückstand mit Diisopropylether und trocknet im Hochvakuum. Erhalten werden 50.83 g (58.7% d. Th.) der Zielverbindung als brauner Feststoff.To 884.9 ml (9.378 mol) of acetic anhydride at 0 0 C 424.5 ml (11.25 mol) was added dropwise formic acid. The mixture is stirred for 30 min at 0 0 C and then added 69.1 g (0.375 mol) of 2-amino-5-phenyl-3-furonitrile. The cooling is removed and the mixture is heated; At about 80 0 C begins gas evolution, which ceases after about 3 h. The mixture is stirred for a total of 24 h under reflux (bath temperature about 130 0 C). After the suspension has cooled to RT, 750 ml of diisopropyl ether are added, the mixture is cooled to 0 ° C. and filtered off. The residue is washed with diisopropyl ether and dried under high vacuum. Obtained are 50.83 g (58.7% of theory) of the target compound as a brown solid.
HPLC (Methode 2): R, = 3.92 minHPLC (Method 2): R, = 3.92 min
MS: m/z = 213 (M+H)+ MS: m / z = 213 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.68 (br. s, IH), 8.17 (s, IH), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.68 (br.s, IH), 8.17 (s, IH), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42 -7.38 (m, IH).
Beispiel 13AExample 13A
4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine
Figure imgf000058_0002
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50 g (235.6 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT in 375 ml (4023 mmol) Phosphoroxychlorid suspendiert und die Mischung zum Sieden erhitzt (ΗCl-Entwicklung). Nach 1 h wird die dunkle Lösung auf RT abgekühlt und zu einer kräftig gerührten Mischung von 1.25 Liter Wasser und 2.25 Liter konz. Ammoniak-Lösung (25 Gew.-%) getropft (Erwärmung auf 55- 75°C, pH >9). Nach Ende der Zugabe wird auf RT abgekühlt und die Mischung dreimal mit je 1.6 Liter Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 47.3 g (87% d. Th.) der Zielverbindung.50 g (235.6 mmol) of 6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are suspended at RT in 375 ml (4023 mmol) of phosphorus oxychloride and the mixture is heated to boiling (ΗCl evolution). After 1 h, the dark solution is cooled to RT and added to a vigorously stirred mixture of 1.25 liters of water and 2.25 liters of conc. Ammonia solution (25 wt .-%) added dropwise (heating to 55- 75 ° C, pH> 9). After the end of the addition, the mixture is cooled to RT and the mixture extracted three times with 1.6 liters of dichloromethane. The combined organic phases are dried and concentrated in vacuo. The residue is stirred with diethyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. 47.3 g (87% of theory) of the target compound are obtained.
HPLC (Methode 2): Rt = 4.67 min MS: m/z = 231 (M+H)+ HPLC (Method 2): R t = 4.67 min MS: m / z = 231 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.84 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.61-7.50 (m, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.84 (s, IH), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.61-7.50 (m, 3H).
Beispiel 14AExample 14A
2-Amino-4-phenyl-3-furonitril2-amino-4-phenyl-3-furonitrile
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
Zu einer Mischung von 10 g (73.4 mmol) Hydroxyacetophenon und 4.852 g (73.4 mmol) Malon- säuredinitril in 24 ml DMF werden unter Kühlung bei RT 3.78 ml (36.7 mmol) Diethylamin getropft. Die dunkle Mischung wird 2 h bei RT gerührt und dann langsam unter Rühren und Kühlung auf Wasser (200 ml) gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird 30 min bei ca. 100C nachge- rührt, abgesaugt, zweimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt und erneut abgesaugt. Der Rückstand wird im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Erhalten werden 10.99 g (81.2% d. Th.) der Zielverbindung als gelb-brauner Feststoff.3.78 ml (36.7 mmol) of diethylamine are added dropwise to a mixture of 10 g (73.4 mmol) of hydroxyacetophenone and 4.852 g (73.4 mmol) of malononitrile in 24 ml of DMF while cooling at RT. The dark mixture is stirred at RT for 2 h and then added slowly to water (200 mL) with stirring and cooling. The precipitate is stirred for 30 min at about 10 0 C, filtered with suction, reslurried twice with water and again filtered with suction. The residue is dried under high vacuum to constant weight. 10.99 g (81.2% of theory) of the target compound are obtained as a yellow-brown solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.81 min.; m/z = 185 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.81 min .; m / z = 185 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.54 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.54 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H).
Beispiel 15AExample 15A
5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
Figure imgf000059_0002
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108.5 ml (1154 mmol) Essigsäureanhydrid werden auf 0°C gekühlt und unter Argon mit 52.2 ml (1384 mmol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird ca. 45 min bei 00C gerührt und dann 8.5 g (46.2 mmol) 2-Amino-4-phenyl-3-furonitril in Portionen zugegeben. Es entsteht eine dunkle Mischung, die nach 15 min bei 00C eine violette Farbe annimmt. Die Kühlung wird entfernt und die nun blaue Suspension auf RT erwärmt. Nach 15 min wird die Mischung auf Rückfluss (Badtemperatur 125-1300C) erhitzt, worauf Gasentwicklung einsetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum konzentriert und der Rückstand im Hockvakuum getrocknet. Aus dem Rohprodukt werden durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittelgradient: Dichlormethan — > Dichlormethan/Methanol 50:1) ca. 3 g eines tief- dunkelroten bis schwarzen Feststoffs erhalten. Dieser wird in ca. 8 ml Dichlormethan gelöst, mit Diisopropylether gefällt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 1.81 g (Reinheit ca. 84%, Ausbeute ca. 15% d. Th.) der Zielverbindung als dunkelroter Feststoff.108.5 ml (1154 mmol) of acetic anhydride are cooled to 0 ° C and under argon with 52.2 ml (1384 mmol) of formic acid. The mixture is stirred for about 45 min at 0 0 C and then added 8.5 g (46.2 mmol) of 2-amino-4-phenyl-3-furonitrile in portions. The result is a dark mixture, which assumes a violet color after 15 min at 0 0 C. The cooling is removed and the now blue suspension is heated to RT. After 15 min, the mixture is heated to reflux (bath temperature 125-130 0 C), whereupon gas evolution begins. The mixture is stirred at reflux overnight. After cooling, the mixture is concentrated in vacuo and the residue dried in a high vacuum. From the crude product, about 3 g of a dark red to black solid are obtained by column filtration on silica gel (mobile phase gradient: dichloromethane → dichloromethane / methanol 50: 1). This is dissolved in about 8 ml of dichloromethane, precipitated with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried under high vacuum. Obtained are 1.81 g (purity about 84%, yield about 15% of theory) of the target compound as a dark red solid.
LC-MS (Methode 4): Rt = 3.2 min.; m/z = 211 (M-H)+ LC-MS (Method 4): R t = 3.2 min .; m / z = 211 (MH) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.7 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.98 (d, 2H), 7.50- 7.30 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.7 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.98 (d, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H) ,
Beispiel 16AExample 16A
4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin4-chloro-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine
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Figure imgf000060_0001
1.8 g (ca. 6.8 mmol) 5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden bei RT mit 9.5 ml (101.8 mmol) Phosphoroxychlorid versetzt und die Mischung 1 h unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende schwarze Mischung wird auf RT gekühlt und vorsichtig tropfenweise bei <10°C zu einer gut gerührten, auf 00C gekühlten Lösung von 70 ml konz. Ammoniak-Lösung und 50 ml Wasser getropft (pH >9). Nach Ende der Zugabe wird die schwarze Suspension auf RT erwärmt und noch 15 min nachgerührt. Der schwarze Feststoff wird abgesaugt, dreimal mit Wasser wieder aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst und an Kieselgel säulenfiltriert (Laufmittel: Dichlormethan). Es werden 1371 mg (80.6% d. Th.) der Zielverbindung als gelber Feststoff erhalten.1.8 g (about 6.8 mmol) of 5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are admixed at RT with 9.5 ml (101.8 mmol) of phosphorus oxychloride and the mixture is refluxed for 1 h. The resulting black mixture is cooled to RT and carefully added dropwise at <10 ° C to a well-stirred, cooled to 0 0 C solution of 70 ml of conc. Ammonia solution and 50 ml of water added dropwise (pH> 9). After the end of the addition, the black suspension is warmed to RT and stirred for a further 15 min. The black solid is filtered off, re-slurried three times with water, filtered off with suction again and dried under high vacuum. The solid is dissolved in dichloromethane and column-filtered on silica gel (eluent: dichloromethane). This gives 1371 mg (80.6% of theory) of the target compound as a yellow solid.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.47 min.; m/z = 231(M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 2.47 min .; m / z = 231 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, IH), 8.49 (s, IH), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H). Beispiel 17A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.90 (s, IH), 8.49 (s, IH), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H). Example 17A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenol3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenol
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500 mg (1.49 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 654 mg (5.94 mmol) Resorcin und 726 mg (2.23 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml DMF werden 2 h auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert und das Filtrat direkt mittels präparativer HPLC gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt, mit Dichlormethan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 171.4 mg (27% d. Th.) des Zielprodukts als beiger Feststoff.500 mg (1.49 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 654 mg (5.94 mmol) of resorcinol and 726 mg (2.23 mmol) of cesium carbonate in 10 ml of DMF 2 h heated to 120 0 C. After cooling, the mixture is filtered off and the filtrate is purified directly by preparative HPLC. The resulting product is stirred with dichloromethane, filtered off, washed with dichloromethane and dried in vacuo. 171.4 mg (27% of theory) of the target product are obtained as a beige solid.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.78 min.; m/z = 411 (M+H)+.LC-MS (Method 5): R, = 2.78 min .; m / z = 411 (M + H) + .
Beispiel 18AExample 18A
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}anilin3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} aniline
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1000 mg (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 1296 mg (11.9 mmol) 3-Aminophenol und 615.6 mg (4.45 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml DMF werden 8 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man filtriert vom ausgefallenen Feststoff ab, wäscht den Filterrückstand mehrfach mit Wasser und trocknet den Feststoff bei 500C im Hochvakuum. Erhalten werden 1195 mg (98.3% d. Th.) des Zielprodukts als bräunlicher Feststoff.1000 mg (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 1296 mg (11.9 mmol) of 3-aminophenol and 615.6 mg (4.45 mmol) of potassium carbonate in 10 ml DMF are stirred for 8 h at 80 0 C. After cooling, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in water. It is filtered from the precipitated solid, washed the filter residue several times with water and the solid is dried at 50 0 C in a high vacuum. 1195 mg (98.3% of theory) of the target product are obtained as a brownish solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.53 min.; m/z = 410 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.53 (s, IH), 7.60-7.40 (m, 7H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.45 (dd, IH), 6.34-6.27 (m, 2H), 6.25 (br. s, 2H), 3.80 (s, 3H).LC-MS (Method 3): R, = 2.53 min .; m / z = 410 (M + H) + 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.53 (s, IH), 7.60-7.40 (m, 7H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.45 (dd, IH), 6.34- 6.27 (m, 2H), 6.25 (brs s, 2H), 3.80 (s, 3H).
Beispiel 19AExample 19A
2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)essigsäureamid2- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy) acetamide
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800 mg (1.66 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylmro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy-essigsäuremethylester (Beispiel 9) werden bei RT mit Ammoniak in Methanol (14.2 ml einer ca. 7 M Lösung) versetzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, mit wenig Methanol verrührt und abgesaugt. Der Filterrückstand wird mit Diisopropylether nachge- waschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 663 mg (86.5% d. Th.) des Zielprodukts als nahezu weißer Feststoff.800 mg (1.66 mmol) of methyl 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -phenylmro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetate (Example 9) are treated with ammonia at RT in methanol (14.2 ml of a ca. 7 M solution) and stirred overnight. The mixture is concentrated in vacuo, stirred with a little methanol and filtered with suction. The filter residue is washed downstream with diisopropyl ether and dried overnight at 50 0 C in a high vacuum. 663 mg (86.5% of theory) of the target product are obtained as an almost white solid.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.40 min.; m/z = 467 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 2.40 min .; m / z = 467 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.54 (s, IH), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.45-7.20 (m, 9H), 6.90 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.64 (dd, IH), 4.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.54 (s, IH), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.45-7.20 (m, 9H), 6.90 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.64 (dd, IH), 4.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 2OAExample 2OA
(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)acetonitril(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy) acetonitrile
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800 mg (1.72 mmol) 2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy)-essigsäureamid werden in 5 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 316 mg (1.72 mmol) Cyanurchlorid versetzt. Die Mischung wird 2 h bei 00C gerührt. Dann werden Wasser und Ethyl- acetat zugegeben. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1). Es werden 179 mg (22.3% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff erhalten.800 mg (1.72 mmol) of 2- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy) -acetic acid amide are dissolved in 5 ml of DMF cooled, cooled to 0 0 C and treated with 316 mg (1.72 mmol) of cyanuric chloride. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 h. Then water and ethyl acetate added. After phase separation, the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed three times with buffer solution (pH 7), dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 20: 1). 179 mg (22.3% of theory) of the target product are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.84 min.; m/z = 449 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.84 min .; m / z = 449 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 8.57 (s, IH), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.20 (m, 7H), 6.99 (s, IH), 6.89 (dd, IH), 6.28 (dd, IH), 5.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 8.57 (s, IH), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.20 (m, 7H), 6.99 (s, IH), 6.89 (dd , IH), 6.28 (dd, IH), 5.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Beispiel 21 AExample 21A
3-(3-Aminophenyl)-propansäuremethylester-Hydrochlorid3- (3-aminophenyl) -propanoic acid methyl ester hydrochloride
Figure imgf000063_0001
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2000 mg (12.1 mmol) 3-(3-Aminophenyl)-propansäure werden in 30 ml Methanol vorgelegt, auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 0.93 ml (12.7 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rück- stand in wenig Methanol aufgenommen. Nach Zugabe von Diisopropy lether wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Erhalten werden 2450 mg (93.8% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff.2000 mg (12.1 mmol) of 3- (3-aminophenyl) -propanoic acid are initially introduced into 30 ml of methanol, cooled to 0 0 C and treated dropwise with 0.93 ml (12.7 mmol) of thionyl chloride. The mixture is slowly warmed to RT and stirred overnight. After concentration in vacuo, the residue is taken up in a little methanol. After addition of diisopropyl ether, the precipitated solid is filtered off with suction. 2450 mg (93.8% of theory) of the target product are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.30 min.; m/z = 180 (M-Cl+H)+ LC-MS (Method 4): R, = 2.30 min .; m / z = 180 (M-Cl + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 10.15 (br. s, ca. 3H), 7.42-7.38 (m, IH), 7.28-7.17 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.68 (t, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 10.15 (br.s, ca. 3H), 7.42-7.38 (m, IH), 7.28-7.17 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.68 (t, 2H).
Das freie Anilin wird durch Waschen einer Lösung (oder Suspension) des Hydrochlorids in Di- chlormethan mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Einengen im Vakuum erhalten.The free aniline is obtained by washing a solution (or suspension) of the hydrochloride in dichloromethane with saturated sodium bicarbonate solution and concentration in vacuo.
Beispiel 22AExample 22A
4-(4-Aminophenyl)-butansäuremethylester-Hydrochlorid
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x HCl
4- (4-aminophenyl) butanoic acid methylester hydrochloride
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x HCl
700 mg (3.91 mmol) 4-(4-Aminophenyl)-butansäure werden in 7 ml Methanol vorgelegt, auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 0.3 ml (4.1 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in wenig Methanol verrührt und der anfallende Feststoff abgesaugt. Erhalten werden 800.6 mg (89.2% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff.700 mg (3.91 mmol) of 4- (4-aminophenyl) butanoic acid are initially charged in 7 ml of methanol, cooled to 0 0 C and treated dropwise with 0.3 ml (4.1 mmol) of thionyl chloride. The mixture is slowly warmed to RT and stirred overnight. After concentration in vacuo, the residue is stirred in a little methanol and the resulting solid is filtered off with suction. 800.6 mg (89.2% of theory) of the target product are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.10 min.; m/z = 194 (M-CB-H)+.LC-MS (Method 5): R t = 1.10 min .; m / z = 194 (M-CB-H) + .
Das freie Anilin wird durch Waschen einer Lösung (oder Suspension) des Hydrochlorids in Di- chlormethan mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Einengen im Vakuum erhalten.The free aniline is obtained by washing a solution (or suspension) of the hydrochloride in dichloromethane with saturated sodium bicarbonate solution and concentration in vacuo.
Beispiel 23AExample 23A
4-(2-Nitrophenyl)-butansäuremethylester4- (2-nitrophenyl) butanoic acid methylester
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Figure imgf000064_0002
705 mg (3.37 mmol) 4-(2-Nitrophenyl)-butansäure werden in 7 ml Methanol vorgelegt, auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 0.26 ml (3.54 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird langsam auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion werden ca. 20% Überschuss an Thionylchlorid nachgesetzt und die Mischung weitere 5 h bei RT gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in wenig Methanol verrührt und der anfallende Feststoff abgesaugt. Erhalten werden 700 mg (95.5% d. Th.) des Zielprodukts als weißer Feststoff.705 mg (3:37 mmol) of 4- (2-nitrophenyl) butanoic acid are initially charged in 7 ml of methanol, cooled to 0 0 C and treated dropwise with 0:26 ml (3:54 mmol) of thionyl chloride. The mixture is slowly warmed to RT and stirred overnight. To complete the reaction, about 20% excess of thionyl chloride are added and the mixture is stirred at RT for a further 5 h. After concentration in vacuo, the residue is stirred in a little methanol and the resulting solid is filtered off with suction. 700 mg (95.5% of theory) of the target product are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.34 min.; m/z = 224 (M+H)+.LC-MS (method 5): R t = 2.34 min .; m / z = 224 (M + H) + .
Beispiel 24AExample 24A
4-(2-Aminophenyl)-butansäuremethylester
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4- (2-aminophenyl) butanoic acid methylester
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715 mg (3.2 mmol) 4-(2-Nitrophenyl)-butansäuremethylester werden in 1.5 ml Ethanol vorgelegt, unter Argon mit 34 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) über Nacht bei RT gerührt. Um die Reaktion zu vervollständigen, wird erneut Palla- dium auf Aktivkohle zugesetzt und weitere 24 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert vom Katalysator ab und konzentriert die Lösung im Vakuum. Erhalten werden 229 mg (37.1% d. Th.) des Zielprodukts.715 mg (3.2 mmol) of methyl 4- (2-nitrophenyl) butanoate are initially charged in 1.5 ml of ethanol, combined with 34 mg of palladium on charcoal (10%) under argon and stirred at RT under a hydrogen atmosphere (normal pressure) overnight. To complete the reaction, palladium on charcoal is added again and the mixture is stirred for a further 24 h at RT under a hydrogen atmosphere. It is filtered from the catalyst and the solution is concentrated in vacuo. This gives 229 mg (37.1% of theory) of the target product.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.67 min.; m/z = 194 (M+H)+.LC-MS (Method 5): R, = 1.67 min .; m / z = 194 (M + H) + .
Beispiel 25AExample 25A
2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)essigsäurehydrazid2- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) acetic acid hydrazide
Figure imgf000065_0002
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Zu 100 mg (0.215 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl-essigsäuremethylester (Beispiel 28), gelöst in 1.5 ml THF und 2 ml Methanol, werden bei RT 215 mg (4.3 mmol) Hydrazinhydrat gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 65°C und über Nacht bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Nach Verrühren mit Diisopropylether wird der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 89.3 mg (89.3% d. Th.) des Zielprodukts.To 100 mg (0.215 mmol) of methyl 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenylacetate (Example 28), dissolved in 1.5 ml THF and 2 ml of methanol are added at RT 215 mg (4.3 mmol) of hydrazine hydrate. The mixture is stirred for 1 h at 65 ° C and overnight at RT and then concentrated in vacuo. After stirring with diisopropyl ether, the solid is filtered off with suction and dried in vacuo. 89.3 mg (89.3% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.16 min.; m/z = 466 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.16 min .; m / z = 466 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 9.20 (s, IH), 8.51 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.95 (d, IH), 6.89 (s, IH), 4.24 (br. s, 2H), 3.89 (s, 3H). Allgemeine Vorschrift A: Umsetzung von Aminen mit 4-Chlorfuror2,3-dlpyrimidin-Derivaten 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 9.20 (s, IH), 8.51 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.30- 7.20 (m, 5H), 6.95 (d, IH), 6.89 (s, IH), 4.24 (br, s, 2H), 3.89 (s, 3H). General Procedure A: Reaction of amines with 4-chlororforor2,3-dlpyrimidine derivatives
Eine Mischung aus 1.0 eq. 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 1.0 bis 1.4 eq. Amin-Komponente und 1.5 bis 3.0 eq. DIEA wird in DMF (Konzentration 0.5 bis 1.5 mol/1) 1-24 h lang bei 80-1400C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das DMF im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Aus dem Rohprodukt kann die Zielverbindung durch Kristallisation aus alkoholischen Lösungsmitteln (z.B. Methanol), durch Chromatographie an Silicagel (bevorzugte Laufmittelsysteme sind Dichlormethan/Methanol und Cyclohexan/Ethylacetat), durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/ Acetonitril) oder durch eine Kombination dieser Methoden isoliert und gereinigt werden.A mix of 1.0 eq. 4-Chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 1.0 to 1.4 eq. Amine component and 1.5 to 3.0 eq. DIEA is stirred in DMF (concentration 0.5 to 1.5 mol / l) at 80-140 0 C for 1-24 h. After cooling, the DMF is removed in vacuo and the residue treated with water. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the crude product the target compound can be obtained by crystallization from alcoholic solvents (eg methanol), by chromatography on silica gel (preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate), by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile) or by a combination of these Methods are isolated and purified.
Allgemeine Vorschrift B: Umsetzung von Alkoholen mit 4-ChlorfuroF2.3-d1pyrimidin-DerivatenGeneral Procedure B: Reaction of alcohols with 4-chlorofuroF2.3-d1pyrimidine derivatives
Zu einer Mischung aus 1.0 eq. 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin und 1.0 bis 1.5 eq. Alkohol-Komponente in THF oder DMF (oder Gemischen hieraus; Konzentration 0.2 bis 1.0 mol/1) wird bei 00C bis RT eine Lösung von 1.0 bis 1.5 eq. Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF (ca. 2 mol/1) [Fa. Fluka, Art.-Nr. 79416] oder Phosphazen-Base P4-t-Bu in Cyclohexan (ca. 1 mol/1) [Fa. Fluka, Art.-Nr. 79421] getropft. Die Mischung wird 30 min bis 6 h bei RT gerührt. Danach wird mit Dichlormethan oder Ethylacetat verdünnt und wässrig aufgearbeitet. Die organische Phase wird mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und/oder Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt kann die Zielverbindung durch Kristallisation aus alkoholischen Lösungsmitteln (z.B. Methanol), durch Chromatographie an Silicagel (bevorzugte Laufmittelsysteme sind Dichlormethan/Methanol und Cyclohexan/Ethylacetat), durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril) oder durch eine Kombination dieser Methoden isoliert und gereinigt werden.To a mix of 1.0 eq. 4-Chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-pent [2,3-d] pyrimidine and 1.0 to 1.5 eq. Alcohol component in THF or DMF (or mixtures thereof, concentration 0.2 to 1.0 mol / 1) at 0 0 C to RT, a solution of 1.0 to 1.5 eq. Phosphazene base P2-t-Bu in THF (about 2 mol / l) [Fa. Fluka, Art. 79416] or phosphazene base P4-t-Bu in cyclohexane (about 1 mol / l) [Fa. Fluka, Art. 79421] dropped. The mixture is stirred for 30 min to 6 h at RT. It is then diluted with dichloromethane or ethyl acetate and worked up with water. The organic phase is washed with 1 N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and / or sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the crude product the target compound can be obtained by crystallization from alcoholic solvents (eg methanol), by chromatography on silica gel (preferred eluant systems are dichloromethane / methanol and cyclohexane / ethyl acetate), by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile) or by a combination of these Methods are isolated and purified.
Die folgenden Verbindungen werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift A oder B ausgehend von 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin und den entsprechenden Aminen bzw. Alkoholen hergestellt:
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(s,
The following compounds are prepared according to the general procedure A or B starting from 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-pent [2,3-d] pyrimidine and the corresponding amines or alcohols:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
(S,
(s,
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Beispiel 32A
(S,
Figure imgf000068_0001
Example 32A
(+/-)-c/1y/frαn5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol(+/-) - c / 1 y / frαn5-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexanol
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Figure imgf000069_0001
1.552 g (13.36 mmol) 1,3-Cyclohexandiol (c/5//rα«5-Gemisch) werden in 12 ml absolutem THF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 13.36 ml Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF (ca. 2 M Lösung) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird ca. 10 min bei RT nachgerührt, dann erneut auf 00C abgekühlt und 3.0 g (8.91 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin inDissolve 1,552 g (13.36 mmol) of 1,3-cyclohexanediol (c / 5 // rα 5 mixture) in 12 ml of absolute THF, cool to 0 0 C and add 13.36 ml of phosphazene base P2-t-Bu in THF (about 2 M solution). After the addition is about 10 min at RT, then cooled again to 0 0 C and 3.0 g (8.91 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in
Portionen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei RT gerührt, auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.Portions added. The reaction mixture is stirred for 1 h at RT, added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethyl- acetat 5:1 → 1 :1). Erhalten werden 3.02 g (81% d. Th.) der Zielverbindung.The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 → 1: 1). Obtained 3.02 g (81% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3):LC-MS (Method 3):
Isomer 1 R, = 2.52 min.; m/z = 417 (M+H)+, Isomer 2 R1 = 2.55 min.; m/z = 417 (M+H)+.Isomer 1 R, = 2.52 min .; m / z = 417 (M + H) + , isomer 2 R 1 = 2.55 min .; m / z = 417 (M + H) + .
Die Trennung des so erhaltenen c/s/fraMs-Isomerengemisches erfolgt mittels HPLC [Eluent: Was- ser/Acetonitril 1:1; Kromasil-Säule 100 C 18, 250 mm x 20 mm; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm; Temperatur: 300C]. Aufgegeben werden 2.0 g Isomerengemisch, gelöst in 35 ml THF und ca. 15 ml Wasser, in mehreren Injektionen (Injektionsvolumen ca. 1 ml). Erhalten werden 750 mg (+/-)-c/5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol (Beispiel 33A) sowie 640 mg (+/-)-/raws-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- cyclohexanol (Beispiel 34A).The separation of the thus obtained c / s / fraMs isomer mixture is carried out by means of HPLC [eluent: water / acetonitrile 1: 1; Kromasil column 100 C 18, 250 mm x 20 mm; Flow: 25 ml / min; UV detection: 210 nm; Temperature: 30 ° C]. 2.0 g isomer mixture, dissolved in 35 ml of THF and about 15 ml of water, in several injections (injection volume about 1 ml) are added. Obtained are 750 mg of (+/-) - c / 5-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexanol (Example 33A) and 640 mg of (+/-) - / raws-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -cyclohexanol (Example 34A).
Beispiel 33AExample 33A
(+/-)-ci5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol
Figure imgf000070_0001
(+/-) - ci5-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexanol
Figure imgf000070_0001
LC-MS (Methode 5): R, = 2.86 min.; m/z = 417 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R, = 2.86 min .; m / z = 417 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.11 (m, IH), 4.69 (d, IH), 3.83 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.01 (d, IH), 1.79 (d, IH), 1.62-1.68 (m, IH), 1.30-1.05 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.57 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.11 (m, IH), 4.69 (d, IH), 3.83 (s, 3H), 2.27 (d, IH), 2.01 (d, IH), 1.79 (d, IH), 1.62-1.68 (m, IH), 1.30-1.05 (m, 4H).
Beispiel 34AExample 34A
(+/-)-/rα«5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol(+/-) - / rα «5-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexanol
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.88 min.; m/z = 417 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 2.88 min .; m / z = 417 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 5.59 (m, IH), 4.42 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 3.48 (m, IH), 1.90-1.82 (m, IH), 1.62-1.45 (m, 5H), 1.25- 1.15 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 5.59 (m, IH), 4.42 (d, IH), 3.82 (s, 3H), 3.48 (m, IH), 1.90-1.82 (m, IH), 1.62-1.45 (m, 5H), 1.25- 1.15 (m, 2H) ,
Beispiel 35AExample 35A
(+/-)-all-cis-5- { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } cyclohexan- 1 ,3-diol
Figure imgf000071_0001
(+/-) - all-cis-5- {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexane-1,3-diol
Figure imgf000071_0001
Dehydratisierung von α//-cw-l,3,5-Cyclohexantriol-Dihydrat: α//-m-l,3,5-Cyclohexantriol-Dihy- drat wird in DMF bei 700C gelöst. Im Vakuum werden die flüchtigen Komponenten entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.Dehydration of α // - cw-l, 3,5-cyclohexanetriol dihydrate: α // - ml, 3,5-cyclohexanetriol dihydrate is dissolved in DMF at 70 0 C. In vacuo, the volatile components are removed and the residue dried under high vacuum.
0.81 g (6.12 mmol) α//-c/s-l,3,5-Cyclohexantriol werden in 15 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und in Portionen mit 245 mg Natriumhydrid (ca. 60%-ige Dispersion in Öl, ca. 6.12 mmol) versetzt. Die Suspension wird 1 h bei RT und ca. 2.5 h bei 40-500C gerührt. Nach Abkühlen auf RT werden 1.376 g (4.09 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Vorsichtig gibt man die Reaktionsmischung auf Wasser. Nach Sättigen mit Natriumchlorid wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 30:1 — > 4:1). Erhalten werden 1.38 g (77.8% d. Th.) der Zielverbindung.0.81 g (6.12 mmol) of α // c / sl, 3,5-cyclohexanetriol are dissolved in 15 ml of DMF, cooled to 0 ° C. and dissolved in portions with 245 mg of sodium hydride (about 60% dispersion in oil, approx 6.12 mmol). The suspension is stirred for 1 h at room temperature and about 2.5 h at 40-50 0 C. After cooling to RT, 1.376 g (4.09 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added and the mixture is stirred at RT overnight. Carefully add the reaction mixture to water. After saturation with sodium chloride, it is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol 30: 1 → 4: 1). Obtained are 1.38 g (77.8% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.04 min.; m/z = 433 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 2.04 min .; m / z = 433 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.61 (m, IH), 4.74 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.05 (d, IH), 1.06 (q, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.61 (m , IH), 4.74 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.05 (d, IH), 1.06 (q, 3H).
Allgemeine Vorschrift C: Abspaltung von Boc-SchutzgruppenGeneral Procedure C: Cleavage of Boc protecting groups
Zu einer Lösung von Boc-geschütztem Amin in Dichlormethan (Konzentration 0.1 bis 1.5 mol/1, evtl. mit wenigen Tropfen Wasser) werden bei 00C bis RT 0.5-1.0 Volumenteile TFA getropft (es resultiert ein Dichlormethan/TF A- Verhältnis von ca. 2: 1 bis 1 :1). Die Mischung wird für einenTo a solution of Boc-protected amine in dichloromethane (concentration 0.1 to 1.5 mol / 1, possibly with a few drops of water) are added dropwise at 0 0 C to RT 0.5-1.0 parts by volume of TFA (resulting in a dichloromethane / TF A ratio of about 2: 1 to 1: 1). The mixture is for one
Zeitraum von 30 min bis 18 h bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird mit gesättigter Natriumcarbonat- oder Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesium- oder Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Gegebenen- falls kann eine weitere Reinigung des Amins durch präparative HPLC oder Chromatographie anStirred from 30 min to 18 h at RT. After dilution with dichloromethane, it is washed with saturated sodium carbonate or sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over magnesium or sodium sulfate and concentrated in vacuo. Optionally, further purification of the amine by preparative HPLC or chromatography on
Silicagel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol) erfolgen. Die folgenden Verbindungen werden gemäß der Allgemeiner Vorschrift C ausgehend von den Verbindungen 26A - 31A hergestellt:
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Silica gel (eluent: dichloromethane / methanol) take place. The following compounds are prepared according to General Procedure C starting from compounds 26A-31A:
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Beispiel 42AExample 42A
(+/-)-c/s-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000074_0001
(+/-) - c / s - {[3-hydroxycyclohexyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester terΛ
Figure imgf000074_0001
5.0 g (43 mmol) cw/fr<3«5-l,3-Cyclohexandiol (ca. 1.2: 1 cis/trans-Gemϊsch) werden in 20 ml absolutem THF gelöst und bei RT tropfenweise mit 24.8 ml (ca. 49.5 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF (ca. 2 M Lösung) versetzt. Die Lösung wird 30 min bei RT nachgerührt und anschließend zu einer Mischung aus 9.5 ml (64.6 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester und 10 ml THF getropft. Man rührt über Nacht bei RT, verdünnt dann mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase nacheinander mit 1 N Salzsäure, Pufferlösung (pH 7) sowie Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Silicagel aufgetrennt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — > 1:1). Isoliert werden als Reinfraktion 2.73 g (27.6% d. Th.) der c/s-konfϊgurierten Zielverbindung.Dissolve 5.0 g (43 mmol) of cw / fr <3 "5-l, 3-cyclohexanediol (about 1.2: 1 cis / trans mixture) in 20 ml of absolute THF and add dropwise at RT with 24.8 ml (about 49.5 mmol ) Phosphazene base P2-t-Bu in THF (about 2 M solution). The solution is stirred for 30 min at RT and then added dropwise to a mixture of 9.5 ml (64.6 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester and 10 ml of THF. The mixture is stirred overnight at RT, then diluted with dichloromethane, the organic phase is washed successively with 1 N hydrochloric acid, buffer solution (pH 7) and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is separated by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 -> 1: 1). The pure fraction is 2.73 g (27.6% of theory) of the c / s-conjugated target compound.
MS (DCI): m/z = 248 (M+NH,)+ MS (DCI): m / z = 248 (M + NH,) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 4.59 (d, IH), 3.95 (s, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, IH), 1.89 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.66-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.14-0.95 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 4.59 (d, IH), 3.95 (s, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, IH), 1.89 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.66-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.14-0.95 (m, 4H).
Beispiel 43AExample 43A
(+/-)-trans- { [3-Aminocyclohexyl]oxy } -essigsäure-tert. -butylester(+/-) - trans - {[3-aminocyclohexyl] oxy} -acetic acid-tert. butyl
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
Stufe a):Stage a):
500 mg (2.17 mmol) (+/-)-c/s-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-tert. -butylester und 0.907 ml (6.51 mmol) Triethylamin werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und auf 00C gekühlt. Tropfen- weise werden 0.20 ml (2.61 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wird 1 h bei 00C nachgerührt und dann auf Wasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es werden 690 mg des Mesylats erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird. Stufe b):500 mg (2.17 mmol) (+/-) - c / s - {[3-hydroxycyclohexyl] oxy} -acetic acid tert. butyl ester and 0.907 ml (6.51 mmol) of triethylamine are dissolved in 2 ml of dichloromethane and cooled to 0 0 C. Dropwise, 0.20 ml (2.61 mmol) of methanesulfonyl chloride are added. The mixture is stirred for 1 h at 0 0 C and then added to water. The organic phase is separated and the aqueous extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. There are obtained 690 mg of mesylate, which is further reacted directly. Stage b):
690 mg des oben erhaltenen Mesylats werden bei RT in 2 ml DMF gelöst und mit 873 mg (13.4 mmol) Natriumazid versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 600C kräftig gerührt und dann nach Abkühlen auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Es werden 416 mg des Azids als gelbliches Öl erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird.690 mg of the mesylate obtained above are dissolved at RT in 2 ml of DMF and admixed with 873 mg (13.4 mmol) of sodium azide. The suspension is stirred vigorously overnight at 60 ° C. and then added to water after cooling. It is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried on magnesium sulfate and concentrated in vacuo. There are 416 mg of the azide obtained as a yellowish oil, which is reacted directly.
Stufe c):Stage c):
418 mg des oben erhaltenen Azids werden in 1.8 ml Ethanol und 0.2 ml Wasser gelöst, mit Palla- dium auf Aktivkohle versetzt und 2 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration über Kieselgur entfernt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 456 mg der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.418 mg of the azide obtained above are dissolved in 1.8 ml of ethanol and 0.2 ml of water, treated with palladium on charcoal and stirred for 2 h at RT under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). The catalyst is removed by filtration through kieselguhr, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is dried under high vacuum. There are obtained 456 mg of the title compound, which is used without further purification.
Beispiel 44AExample 44A
(+/-)-c/Vfrα«5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol(+/-) - c / Vfrα "5-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexanol
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
In 2.7 ml DMF werden 1.0 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin und 513 mg (ca. 4.5 mmol) (+/-)-cw/fra«5-3-Aminocyclohexanol vorgelegt (ca. 3:1 cis/trans- Gemisch; hergestellt gemäß J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537). Nach Zugabe von 1.03 ml (5.94 mmol) DIEA wird die Mischung für 2 h auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen wird auf Eiswasser gegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 → 1:2). Erhalten werden 1.05 g (85.1% d. Th.) des Zielprodukts als cw/fraHS-Gemisch.1.0 g (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 513 mg (about 4.5 mmol) (+/-) are dissolved in 2.7 ml of DMF. 3-cis / trans mixture prepared according to J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1994, 537). After adding 1.03 ml (5.94 mmol) DIEA the mixture for 2 h heated to 120 0 C. After cooling, it is poured onto ice-water. The precipitated solid is filtered off, washed with water and dried in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1 → 1: 2). 1.05 g (85.1% of theory) of the target product are obtained as cw / fraHS mixture.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.53 min.; m/z = 416 (M+H)+. Beispiel 45ALC-MS (Method 6): R t = 2.53 min .; m / z = 416 (M + H) + . Example 45A
(+/-)-c/5-3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexanol(+/-) - c / 5-3 - [(6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexanol
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
Eine Mischung aus 4.0 g (17.34 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 4.5 ml (26 mmol) DIEA und 2.8 g (+/-)-c/s/£ra«s-3-Aminocyclohexanol (ca. 85%-ig, ca. 20.8 mmol; ca. 3: 1 cis/trans- Gemisch; hergestellt gemäß J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537) in 15 ml DMF wird über Nacht auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch wiederholtes Verrühren des Rohprodukts mit einem Gemisch aus Methyl-tert.-buty lether und Dichlormethan wird das Produkt in der Mutterlauge angereichert. Nach Einengen der Mutterlauge wird das Produkt nach Kristallisation aus Dichlormethan/Methanol (10:1) abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 1.11 g (20.7% d. Th.) des Zielprodukts.A mixture of 4.0 g (17.34 mmol) of 4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 4.5 ml (26 mmol) of DIEA and 2.8 g (+/-) - c / s / oil. 3-Aminocyclohexanol (about 85%, about 20.8 mmol, about 3: 1 cis / trans mixture, prepared according to J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1994, 537) in 15 ml of DMF is about Heated to 120 0 C overnight. After cooling, the reaction mixture is added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. By repeated stirring of the crude product with a mixture of methyl tert-butyl ether and dichloromethane, the product is enriched in the mother liquor. After concentrating the mother liquor, the product is filtered off with suction after crystallization from dichloromethane / methanol (10: 1) and dried in vacuo. This gives 1.11 g (20.7% of theory) of the target product.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.95 min.; m/z = 310 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 1.95 min .; m / z = 310 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.25 (s, IH), 7.88-7.72 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.71 (d, IH), 4.11-4.01 (m, IH), 3.59-3.47 (m, IH), 2.19 (d, IH), 1.96-1.19 (m, 3H), 1.36- 1.05 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.25 (s, IH), 7.88-7.72 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.71 (d, IH), 4.11-4.01 (m, IH), 3.59-3.47 (m, IH), 2.19 (d, IH), 1.96-1.19 (m, 3H), 1.36-1.05 (m, 4H).
Beispiel 46AExample 46A
(+/-)-cw-({3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.-butyl- ester(+/-) - cw - ({3 - [(6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -amino] -cyclohexyl} oxy) -acetic acid tert -butyl ester
Figure imgf000076_0002
Zu einer Mischung von 517 mg 50%-iger Natronlauge (6.5 mmol) und 0.5 ml Toluol werden bei 400C ca. 0.06 mmol Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie eine Lösung von 200 mg (0.646 mmol) (+/-)-c/j-3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexanol in 0.5 ml Toluol und 0.1 ml THF gegeben. Die resultierende Mischung wird unter kräftigem Rühren mit 0.19 ml (1.29 mmol) Bromessigsäure-teA'/.-butylester versetzt und auf 700C erhitzt. Nach 2 h wird die Mischung abgekühlt und auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und konzentriert im Vakuum. Aus dem Rohprodukt werden nach präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) 152 mg (55.5% d. Th.) des Zielprodukts isoliert.
Figure imgf000076_0002
To a mixture of 517 mg of 50% sodium hydroxide solution (6.5 mmol) and 0.5 ml of toluene at 40 0 C about 0.06 mmol of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and a solution of 200 mg (0.646 mmol) (+/-) - c / j-3 - Added [(6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexanol in 0.5 ml of toluene and 0.1 ml of THF. The resulting mixture is introduced under vigorous stirring 0.19 ml (1.29 mmol) of bromoacetic acid-TEA '/.- offset butyl ester and heated to 70 0 C. After 2 hours, the mixture is cooled and added to water. It is extracted three times with dichloromethane, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and concentrated in vacuo. 152 mg (55.5% of theory) of the target product are isolated from the crude product by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.87 min.; m/z = 424 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.87 min .; m / z = 424 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.26 (s, IH), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, IH), 2.33 (br. d, IH), 2.01 (br. d, IH), 1.91 (br. d, IH), 1.81-1.75 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.34-1.10 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.26 (s, IH), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.17 -4.05 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, IH), 2.33 (br d, IH), 2.01 (br d, IH), 1.91 (br d, IH) , 1.81-1.75 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.34-1.10 (m, 4H).
Beispiel 47AExample 47A
(+/-)-c/5-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.- butylester(+/-) - c / 5 - ({3 - [(5-Bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -amino] -cyclohexyl} oxy) -acetic acid tert -butyl ester
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
132 mg (0.312 mmol) (+/-)-m-({3-[(6-Phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)- essigsäure-ter/. -butylester werden in 0.3 ml Tetrachlormethan suspendiert, mit 61 mg (0.343 mmol) NBS versetzt und auf Rückfluss erhitzt. Nach vollständigem Umsatz (ca. 1 h) wird die Reaktionsmischung abgekühlt und das Produkt direkt durch präparative RP-HPLC isoliert. Erhalten werden 104 mg (66.4% d. Th.) der Zielverbindung.132 mg (0.312 mmol) of (+/-) - m - ({3 - [(6-phenyl-furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -amino] -cyclohexyl-oxy) -acetic acid tert. butyl ester are suspended in 0.3 ml of tetrachloromethane, admixed with 61 mg (0.343 mmol) of NBS and heated to reflux. After complete conversion (about 1 h), the reaction mixture is cooled and the product is isolated directly by preparative RP-HPLC. 104 mg (66.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.36 min.; m/z = 502, 504 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R, = 3.36 min .; m / z = 502, 504 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.34 (s, IH), 8.01 (d, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.08 (br. d, IH), 4.42-4.25 (m, IH), 4.09 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, IH), 2.11 (br. d, IH), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.30 (m, IH). Beispiel 48A 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.34 (s, IH), 8.01 (d, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.08 (br d, IH), 4.42- 4.25 (m, IH), 4.09 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, IH), 2.11 (br d, IH), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.30 (m, IH). Example 48A
(+/-)-c/5-({3-[(5-Phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.-butylester(+/-) - c / 5 - ({3 - [(5-Phenylnαro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) acetic acid ter-butyl ester /.-
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500 mg (2.17 mmol) (+/-)-m-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-fert.-butylester werden in 2.0 ml trockenem THF gelöst, auf 00C abgekühlt und mit 1.24 ml (ca. 2.5 mmol) einer 2 N Lösung von Phosphazen-Base P2-t-Bu in THF versetzt. Nach Entfernen der Kühlung wird die Mischung 30 min bei RT nachgerührt, bevor 500.7 mg (2.17 mmol) 4-Chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin bei RT zugegeben werden. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/ Ethyl- acetat 10:1 -> 8:1) aufgereinigt. Das Zielprodukt wird nach weiterer Reinigung mittels RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) erhalten. Es werden 380 mg (41.2% d. Th.) isoliert.500 mg (2.17 mmol) of (+/-) - m - {[3-hydroxycyclohexyl] oxy} acetic acid-fert.-butyl ester are dissolved in 2.0 ml of dry THF, cooled to 0 0 C and treated with 1.24 ml (ca. 2.5 mmol) of a 2 N solution of phosphazene base P2-t-Bu in THF. After removal of the cooling, the mixture is stirred for 30 min at RT before 500.7 mg (2.17 mmol) of 4-chloro-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added at RT. The mixture is stirred overnight at RT and then concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 8: 1). The target product is obtained after further purification by means of RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water). 380 mg (41.2% of theory) are isolated.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.89 min.; m/z = 425 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.89 min .; m / z = 425 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.27 (d, 2H), 7.49-7.39 (m, 3H), 5.25 (m, IH), 3.99 (s, 2H), 3.47 (m, IH), 2.12 (br. s, IH), 1.99 (br. d, IH), 1.32-1.26 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.12 (m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.27 (d, 2H), 7.49-7.39 (m, 3H), 5.25 (m, IH), 3.99 (s, 2H), 3.47 (m, IH), 2.12 (br s, IH), 1.99 (br d, IH), 1.32-1.26 (m, IH), 1.41 (s, 9H) , 1.40-1.12 (m, 5H).
Beispiel 49AExample 49A
(+/-)-cϊ5-({3-[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-/erΛ- butylester(+/-) - cϊ5 - ({3 - [(6-bromo-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) acetic acid / erΛ-butyl ester
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100 mg (0.236 mmol) (+/-)-cύ-({3-[(5-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)- essigsäure-tert. -butylester werden in 0.2 ml Tetrachlormethan suspendiert und mit 46.1 mg (0.259 mmol) NBS versetzt. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 2 h bei 600C gerührt, wobei nach 1 h weitere 23 mg NBS zugegeben werden. Nach Abkühlen wird das Tetrachlormethan im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative RP-HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser). Erhalten werden 43.6 mg (36.8% d. Th.) des Zielprodukts.100 mg (0.236 mmol) (+/-) - cύ - ({3 - [(5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) - acetic acid tert. butyl ester are suspended in 0.2 ml of tetrachloromethane and treated with 46.1 mg (0.259 mmol) NBS. The reaction mixture is stirred for a total of 2 hours at 60 ° C., after which additional 23 mg of NBS are added after 1 hour. After cooling, the carbon tetrachloride is removed in vacuo and the residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water). 43.6 mg (36.8% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Methode 5): R1 = 3.31 min.; m/z = 503, 505 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R 1 = 3.31 min .; m / z = 503, 505 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 5.15 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.41 (m, IH), 2.45 (br. d, IH), 2.04 (br. d, IH), 1.95 (br. d, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30- 1.06 (m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 5.15 (m, IH), 3.98 (s , 2H), 3.41 (m, IH), 2.45 (br d, IH), 2.04 (br d, IH), 1.95 (br d, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30 - 1.06 (m , 5H).
Beispiel 5OAExample 5OA
(4-Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril(4-ethylphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile
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600 g (4.47 mol) 4-Ethylbenzaldehyd werden in 5.3 Litern Toluol mit 2.4 g (7.5 mmol) Zinkiodid vermischt. Bei RT werden unter gelinder Kühlung 587.4 ml (4.7 mol) Trimethylsilylcyanid, gelöst in 3.6 Litern Toluol, über ca. 5 min zugegeben. Die Mischung wird 90 min bei RT gerührt, bevor flüchtige Komponenten im Vakuum entfernt werden und der Rückstand an Kieselgel schnell chro- matographiert wird (Eluent: Petrolether/Ethylacetat 9:1). Erhalten werden 990 g (94.9% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.600 g (4.47 mol) of 4-ethylbenzaldehyde are mixed in 5.3 liters of toluene with 2.4 g (7.5 mmol) of zinc iodide. At room temperature, 587.4 ml (4.7 mol) of trimethylsilyl cyanide, dissolved in 3.6 liters of toluene, are added over about 5 minutes under gentle cooling. The mixture is stirred for 90 min at RT, before volatile components are removed in vacuo and the residue is chromatographed rapidly on silica gel (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 9: 1). 990 g (94.9% of theory) of the title compound are obtained as a colorless oil.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.97 (s, IH), 2.68 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.23 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.97 (s, IH), 2.68 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 0:23 (s, 9H).
Beispiel 51AExample 51A
l-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanonl- (4-ethylphenyl) -2-hydroxy-2-phenylethanone
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290 ml (2.069 mol) Diisopropylamin werden in 3.6 Litern DME gelöst und auf -78°C vorgekühlt.290 ml (2.069 mol) of diisopropylamine are dissolved in 3.6 liters of DME and pre-cooled to -78 ° C.
820 ml (2.05 mol) n-Butyllithium (2.5 M Lösung in Hexan) werden innerhalb von ca. 20 min zuge- tropft (Temperatur < -600C). Nach 15 min bei -600C wird eine Lösung von 435 g (1.864 mol) (4- Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]acetonitril in 1.4 Litern DME zugetropft (Temperatur < -600C). Die Mischung wird 30 min bei -600C nachgerührt, bevor eine Lösung von 189.5 ml (1.864 mol) Benzaldehyd in 1.4 Litern DME zugegeben wird (Dauer ca. 20 min, Temperatur -600C). Die Mischung wird über 4 h auf RT erwärmt, bevor 7 Liter ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 7 Litern Dioxan sowie 5 Litern Methanol gelöst und mit 6 Litern820 ml (2:05 moles) of n-butyllithium (2.5 M solution in hexane) within 20 min of about conces- dropwise (temperature <-60 0 C). After 15 min at -60 0 C a solution of 435 g (1.864 mol) of 4- ( Ethylphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile in 1.4 liters of DME added dropwise (temperature <-60 0 C). The mixture is stirred for 30 min at -60 0 C before a solution of 189.5 ml (1.864 mol) of benzaldehyde in 1.4 liters of DME is added (duration about 20 min, temperature -60 0 C). The mixture is warmed to RT over 4 h, before 7 liters sat. Ammonium chloride solution can be added. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. After phase separation, the organic phase is washed with sat. Washed with ammonium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 7 liters of dioxane and 5 liters of methanol and 6 liters
I N Salzsäure versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, bevor nach Zugabe vonI hydrochloric acid added. The mixture is stirred overnight at rt before addition of
I 1 Litern ges. Natriumchlorid-Lösung mit 6.5 Litern Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2 Litern Diisopropylether gelöst, mit Impfkristallen versetzt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit 300 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wird aufkonzentriert, und nach Lagern über 2 Tage bei 4°C wird erneut vom ausgefallenen Feststoff abgesaugt, mit ca. 100 ml Diisopropylether und Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Beide Feststoffe werden vereinigt, erhalten werden 154.9 g (34% d. Th.) des Zielprodukts.I 1 liter sat. Sodium chloride solution is extracted with 6.5 liters of ethyl acetate. The organic phase is washed with water and with sat. Sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 2 liters of diisopropyl ether, treated with seed crystals and stirred for 2 h. The precipitated solid is filtered off, washed with 300 ml of diisopropyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. The mother liquor is concentrated, and after storage for 2 days at 4 ° C is again filtered with suction from the precipitated solid, washed with about 100 ml of diisopropyl ether and petroleum ether and dried in vacuo. Both solids are combined to give 154.9 g (34% of theory) of the target product.
HPLC (Methode 1): R, = 4.55 min.HPLC (Method 1): R, = 4.55 min.
MS (DCI): m/z = 258 (M+NH,)+ MS (DCI): m / z = 258 (M + NH,) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 5.92 (d, IH), 4.59 (d, IH), 2.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.85 (d, 2H), 7:48 to 7:35 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 5.92 (d, IH), 4:59 (d, IH) , 2.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 52AExample 52A
2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-phenyl-3-furonitril2-Amino-4- (4-ethylphenyl) -5-phenyl-3-furonitrile
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Eine Mischung aus 145 g (603 mmol) l-(4-Ethylphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethanon und 51.8 g (784.4 mmol) Malonsäuredinitril in 2.23 Litern DMF wird auf 00C gekühlt und unter Kühlung mitA mixture of 145 g (603 mmol) l- (4-ethylphenyl) -2-hydroxy-2-phenyl-ethanone and 51.8 g (784.4 mmol) of malononitrile in 23.2 liters of DMF is cooled to 0 0 C and under cooling with
53.7 ml (518 mmol) Diethylamin versetzt. Nach 1 h wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und weitere 4 h gerührt, bevor 1.5 Liter Wasser zugesetzt werden. Nach 30 min wird ein Großteil des Wassers abdekantiert und durch 750 ml frisches Wasser ersetzt. Die Mischung wird kräftig gerührt, bevor vom klebrigen organischen Rückstand abdekantiert wird. Man löst den Rückstand in Ethylacetat, trocknet und konzentriert im Vakuum, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt. Es werden 450 ml Diisopropylether zugesetzt, verrührt und dann über Nacht stehengelassen. Der kri- stalline Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit 50 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 98.5 g (56.6% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.53.7 ml (518 mmol) of diethylamine were added. After 1 h, the reaction mixture is warmed to RT and stirred for a further 4 h before 1.5 liters of water are added. After 30 min, a large part decanted from the water and replaced with 750 ml of fresh water. The mixture is stirred vigorously before being decanted off from the sticky organic residue. The residue is dissolved in ethyl acetate, dried and concentrated in vacuo until the product begins to crystallize out. 450 ml of diisopropyl ether are added, stirred and then allowed to stand overnight. The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed twice with 50 ml of diisopropyl ether and dried in vacuo. 98.5 g (56.6% of theory) of the target product are obtained.
HPLC (Methode 1): R, = 5.10 min.HPLC (Method 1): R, = 5.10 min.
MS (DCI): m/z = 306 (MH-NKO+ MS (DCI): m / z = 306 (MH-NKO +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
Beispiel 53AExample 53A
5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylturo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on5- (4-ethylphenyl) -6-phenylturo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
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770 ml (8.16 mol) Essigsäureanhydrid werden auf 00C gekühlt und unter Kühlung mit 372 ml (10.4 mol) Ameisensäure versetzt. Die Mischung wird 30 min bei 00C gerührt, bevor 98 g (340 mmol) 2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-phenyl-3-turonitril eingetragen werden. Die Mischung wird auf Rückfluss erhitzt (dabei zunehmend starke Gasentwicklung) und 24 h bei Rückfluss gerührt.770 ml (8.16 mol) of acetic anhydride are cooled to 0 0 C and treated with cooling 372 ml (10.4 mol) of formic acid. The mixture is stirred for 30 min at 0 0 C, before 98 g (340 mmol) of 2-amino-4- (4-ethylphenyl) -5-phenyl-3-turonitrile be registered. The mixture is heated to reflux (thereby increasing the evolution of gas) and stirred at reflux for 24 h.
Nach Abkühlen wird etwa 2 h bei 100C gerührt und dann der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mitAfter cooling, the mixture is stirred for about 2 h at 10 0 C and then the precipitated solid is filtered off, with
Diisopropylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 69.3 g (64.5% d. Th.) des Zielprodukts.Washed diisopropyl ether and dried under high vacuum. Obtained are 69.3 g (64.5% of theory) of the target product.
HPLC (Methode 1): R, = 4.77 min.HPLC (method 1): R, = 4.77 min.
MS (DCI): m/z = 334 (M+NHJ", 317 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 334 (M + NHJ ", 317 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.63 (br. s, IH), 8.19 (s, IH), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.25 (t, 3H). Beispiel 54A 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.63 (br.s, IH), 8.19 (s, IH), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.25 (t, 3H). Example 54A
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine
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72 g (227.6 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden in 360 ml (4.6 mol) Phosphoroxychlorid vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird ca. 1 h bei 1200C gerührt, bevor das Reaktionsgemisch nach Abkühlen auf RT dosier-kontrolliert unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 2.2 Litern 25%-iger Ammoniaklösung und 1.2 Litern Wasser getropft wird (pH >9, Temperatur 55-75°C). Die wässrige Mischung wird dreimal mit Dichlor- methan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diisopropy lether gewaschen, und nach Abfiltrieren und Trocknen im Hochvakuum erhält man 66.1 g (85.2% d. Th.) des Zielprodukts.72 g (227.6 mmol) of 5- (4-ethylphenyl) -6-phenyl-2- [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one are introduced into 360 ml (4.6 mol) of phosphorus oxychloride and heated to reflux. The mixture is stirred for about 1 h at 120 0 C, before the reaction mixture after cooling to RT metered-controlled with vigorous stirring to a mixture of 2.2 liters of 25% ammonia solution and 1.2 liters of water is added dropwise (pH> 9, temperature 55 -75 ° C). The aqueous mixture is extracted three times with dichloromethane, and the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is washed with a little diisopropyl ether and, after filtering off and drying in a high vacuum, 66.1 g (85.2% of theory) of the target product are obtained.
HPLC (Methode 1): R, = 5.68 min.HPLC (Method 1): R, = 5.68 min.
MS (DCI): m/z = 335 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 335 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.48-7.30 (m, 7H), 2.78 (q, 2H), 1.36 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 8.76 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7:48 to 7:30 (m, 7H), 2.78 (q, 2H), 1:36 (t, 3H) ,
Beispiel 55AExample 55A
6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine
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110 g (597 mmol) 2-Amino-5-phenyl-3-furonitril werden in 355 ml (9 mol) Formamid suspendiert und 1.5 h lang erhitzt (Badtemperatur ca. 2100C). Die Mischung wird danach auf RT abgekühlt und in Wasser eingerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das noch feuchte Produkt wird in Dichlormethan verrührt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 106 g (80% d. Th.) der Zielverbindung.110 g (597 mmol) of 2-amino-5-phenyl-3-furonitrile are suspended in 355 ml (9 mol) of formamide and heated for 1.5 h (bath temperature about 210 0 C). The mixture is then cooled to RT and stirred into water. The precipitated solid is filtered off with suction and washed with water. The still moist product is stirred in dichloromethane, filtered off with suction again and dried in vacuo. This gives 106 g (80% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.1 min.; m/z = 212 (M+H)+ LC-MS (Method 4): R, = 3.1 min .; m / z = 212 (M + H) +
HPLC (Methode 1): R, = 3.63 min.HPLC (Method 1): R, = 3.63 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20 (s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.20 (s, IH), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).
Beispiel 56AExample 56A
5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine
Figure imgf000083_0001
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80 g (378.7 mmol) 6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-amin werden in 770 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 600C erhitzt. 84.3 g (473.4 mmol) N-Bromsuccinimid werden hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Filterkuchen nacheinander mit Dichlormethan und Acetonitril verrührt und erneut abfϊltriert. Der Filterkuchen wird dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 86 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.).80 g (378.7 mmol) of 6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine are heated in 770 ml of carbon tetrachloride at 60 0 C. 84.3 g (473.4 mmol) of N-bromosuccinimide are added and the mixture is stirred at reflux overnight. After cooling, the mixture is filtered off, the filter cake is stirred successively with dichloromethane and acetonitrile and filtered off again. The filter cake is then dried in vacuo. 86 g of the target product are obtained (78.2% of theory).
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+ MS (DCI): m / z = 290/292 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.28 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.28 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H).
Beispiel 57AExample 57A
5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin5-bromo-4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
54 g (186 mmol) 5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrünidin-4-amin werden in 135 ml Chloroform vor- gelegt, mit 70 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (280 mmol) versetzt und auf Rückfluss erhitzt.54 g (186 mmol) of 5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyridin-4-amine are initially charged in 135 ml of chloroform, 70 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane (280 mmol) and heated to reflux heated.
Tropfenweise werden unter Gasentwicklung 50 ml (372 mmol) Isoamylnitrit zugegeben. Nach50 ml (372 mmol) of isoamylnitrite are added dropwise with evolution of gas. To
Ende der Zugabe wird 3 h bei Rückfluss gerührt, bevor die abgekühlte Reaktionsmischung in Was- ser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert wird. Die organische Phase wird mit ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Das Produkt wird zur weiteren Reinigung in Methanol verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum ge- trocknet. Erhalten werden 32 g des Zielprodukts (55.5% d. Th.).End of the addition is stirred for 3 h at reflux before the cooled reaction mixture in water. added and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane). The product is stirred in methanol for further purification, filtered off with suction and dried under high vacuum. 32 g of the target product are obtained (55.5% of theory).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.54 min.; m/z = 309/310 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.54 min .; m / z = 309/310 (M + H) +
HPLC (Methode 1): R, = 5.08 min.HPLC (Method 1): R, = 5.08 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, IH), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 8.79 (s, IH), 8:23 to 8:20 (m, 2H), 7:58 to 7:51 (m, 3H).
Beispiel 58A und Beispiel 59AExample 58A and Example 59A
(+/-)-trans- und (+/-)-cw-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- cyclohexanol(+/-) - trans- and (+/-) - cw-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -cyclohexanol
Figure imgf000084_0001
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300 mg (0.72 mmol) (+/-)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- cyclohexanol (cis/trans-Gemisch) werden durch präparative HPLC in die reinen eis- und trans- Isomeren aufgetrennt [Säule: Phenomenex Gemini, C- 18, 5 μm, 250 mm x 21.2 mm; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; Eluent: Wasser/THF 60:40]. Erhalten werden 43 mg (14.3% d. Th.) (+/-)-/rαn5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol {Beispiel 58A) sowie 150 mg (50.0% d. Th.) (+/-)-c/s-3-{[5-(4-Memoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3- d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol (Beispiel 59 A).300 mg (0.72 mmol) of (+/-) - 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -cyclohexanol (cis / trans mixture ) are separated by preparative HPLC in the pure cis and trans isomers [column: Phenomenex Gemini, C-18, 5 microns, 250 mm x 21.2 mm; Flow: 20 ml / min; Temperature: 25 ° C; Eluent: water / THF 60:40]. Obtained are 43 mg (14.3% of theory) of (+/-) - / rαn5-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino } cyclohexanol {Example 58A) and 150 mg (50.0% of theory) (+/-) - c / s-3 - {[5- (4-memoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine 4-yl] amino} cyclohexanol (Example 59A).
Beispiel 58A:Example 58A:
LC-MS (Methode 6): R, = 2.49 min.; m/z = 416 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.49 min .; m / z = 416 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.32 (s, IH), 7.50 (d, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.75 (d, IH), 4.49 (s, IH), 4.40-4.30 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, IH), 1.67-1.01 (m, 8H). Beispiel 59A: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.32 (s, IH), 7.50 (d, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.75 (i.e. , IH), 4.49 (s, IH), 4.40-4.30 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, IH), 1.67-1.01 (m, 8H). Example 59A:
LC-MS (Methode 6): R, = 2.51 min.; m/z = 416 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.51 min .; m / z = 416 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.32 (s, IH), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.15 (s, IH), 4.52 (s, IH), 4.10-4.00 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, IH), 1.80-0.89 (m, 8H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.32 (s, IH), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.15 ( s, IH), 4.52 (s, IH), 4.10-4.00 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, IH), 1.80-0.89 (m, 8H).
Beispiel 6OAExample 6OA
(+/-)- 4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)butan- nitril(+/-) - 4- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) butanitrile
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
Zu einer Mischung von 200 mg (0.498 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3- yloxy)furo[2,3-d]pyrimidin, 0.25 ml (1.5 mmol) Diisopropylethylamin und 8.3 mg Kaliumiodid in 2 ml THF werden bei RT 147.5 mg (0.996 mmol) 4-Brombuttersäurenitril gegeben. Die Mischung wird 10 h unter Rückfluss gerührt. Nach Zusatz von weiteren 0.25 ml (1.5 mmol) Diisopropylethylamin und 147.5 mg (0.996 mmol) 4-Brombuttersäurenitril wird erneut über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 189 mg des Zielprodukts erhalten (81.1% d. Th.).To a mixture of 200 mg (0.498 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- (piperidin-3-yloxy) furo [2,3-d] pyrimidine, 0.25 ml ( 1.5 mmol) of diisopropylethylamine and 8.3 mg of potassium iodide in 2 ml of THF are added at RT 147.5 mg (0.996 mmol) of 4-bromobutyronitrile. The mixture is stirred for 10 h under reflux. After addition of a further 0.25 ml (1.5 mmol) of diisopropylethylamine and 147.5 mg (0.996 mmol) of 4-bromobutyronitrile, stirring is continued overnight under reflux. After cooling to RT, it is diluted with dichloromethane, washed with sat. Washed sodium bicarbonate solution, the organic phase separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gives 189 mg of the target product (81.1% of theory).
LC-MS (Methode 6): R, = 1.80 min.; m/z = 469 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 1.80 min .; m / z = 469 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, IH), 2.40 (t, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, IH), 1.67 (t, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.31-5.23 ( m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, IH), 2.40 (t, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, IH), 1.67 (t, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H).
Beispiel 61AExample 61A
(+/-)-c/5-3-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]oxy}- propannitril
Figure imgf000086_0001
(+/-) - c / 5-3 - {[3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl] oxy} -propanenitrile
Figure imgf000086_0001
Zu einer Lösung von 150 mg (0.36 mmol) (+/-)-c/s-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfύro[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol in 1 ml Acrylnitril wird eine Lösung von 10 mg Kalm' m-tert.- butylat in 0.5 ml THF getropft. Die Reaktionsmischung wird ca. 2 h bei RT unter Lichtausschluss gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird nacheinander mit 1 N Salzsäure, ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 136.9 mg des Zielprodukts erhalten (81% d. Th.).To a solution of 150 mg (0.36 mmol) (+/-) - c / s-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy } cyclohexanol in 1 ml of acrylonitrile is added dropwise a solution of 10 mg of potassium ' m-tert-butoxide in 0.5 ml of THF. The reaction mixture is stirred for about 2 h at RT under exclusion of light. After dilution with dichloromethane, successively with 1 N hydrochloric acid, sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Washed sodium chloride solution and the organic phase concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gives 136.9 mg of the target product (81% of theory).
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.88 min.; m/z = 470 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 2.88 min .; m / z = 470 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.20-5.10 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, IH), 2.70 (t, 2H), 2.48-1.40 (m, IH), 2.19-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, IH), 1.38-1.02 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.20-5.10 (m , IH), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, IH), 2.70 (t, 2H), 2.48-1.40 (m, IH), 2.19-1.90 (m , 2H), 1.80-1.70 (m, IH), 1.38-1.02 (m, 4H).
Beispiel 62AExample 62A
(+/-)-?ra»5-3-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl]- oxy } propannitril(+/-) -? ra »5-3 - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl] -oxy} propanenitrile
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0002
Zu einer Lösung von 34.4 mg (0.059 mmol) (+/-)-fr-<ms-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro- [2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexanol in 0.23 ml Acrylnitril wird eine Lösung von ca. 2 mg Kalium-tert.-butylat in 0.2 ml THF getropft. Die Reaktionsmischung wird ca. 2 h bei RT unter Lichtausschluss gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wird nacheinander mit 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP- HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 33.6 mg des Zielprodukts erhalten (86.6% d. Th.).To a solution of 34.4 mg (0.059 mmol) (+/-) - fr- <ms-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexanol in 0.23 ml of acrylonitrile is added dropwise a solution of about 2 mg of potassium tert-butoxide in 0.2 ml of THF. The reaction mixture is stirred for about 2 h at RT under exclusion of light. After dilution with dichloromethane, successively with 1 N hydrochloric acid, sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Washed sodium chloride solution and the organic phase concentrated in vacuo. After purification of the residue by preparative RP- HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) will give 33.6 mg of the target product (86.6% of theory).
LC-MS (Methode 6): R, = 2.86 min.; m/z = 469 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.86 min .; m / z = 469 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.73 (d, IH), 4.85-4.25 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.60- 1.49 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.32 (s, IH), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.73 (d, IH), 4.85-4.25 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.60- 1.49 (m, 4H), 1.27-1.12 ( m, 3H).
Beispiel 63AExample 63A
(+/-)-4-[2-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-l- yljbutannitril(+/-) - 4- [2 - ({[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) pyrrolidin-1-yl-butanenitrile
Figure imgf000087_0001
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Zu einer Lösung von 300 mg (0.747 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(pyrrolidin-2- ylmethoxy)furo[2,3-d]pyrimidin, 0.37 ml (2.24 mmol) Diisopropylethylamin und 12.4 mg Kaliumiodid in 3 ml THF werden bei RT 221.2 mg (0.996 mmol) 4-Brombuttersäurenitril gegeben. Die Mischung wird 6 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird mit Dichlormethan verdünnt, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 178.1 mg des Zielprodukts erhalten (50.9% d. Th.).To a solution of 300 mg (0.747 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) furo [2,3-d] pyrimidine, 0.37 ml ( 2.24 mmol) of diisopropylethylamine and 12.4 mg of potassium iodide in 3 ml of THF are added at RT 221.2 mg (0.996 mmol) of 4-bromobutyronitrile. The mixture is stirred under reflux for 6 h. After cooling to RT, it is diluted with dichloromethane, washed with sat. Washed sodium bicarbonate solution, the organic phase separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification of the residue by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gives 178.1 mg of the target product (50.9% of theory).
LC-MS (Methode 3): R, = 1.59 min.; m/z = 469 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.59 min .; m / z = 469 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.49 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.36 (dd, IH), 4.24 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.41-2.01 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, IH), 1.61-1.40 (m, 5H). Beispiel 64A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.49 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.36 ( dd, IH), 4.24 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, IH), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.41-2.01 (m, 4H), 1.79-1.70 ( m, IH), 1.61-1.40 (m, 5H). Example 64A
(+/-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)propan- nitril(+/-) - 3- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) propane nitrile
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Figure imgf000088_0001
Eine Mischung von 900 mg (2.24 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3-yl- oxy)furo[2,3-d]pyrimidin und 1.5 ml (22.4 mmol) Acrylnitril wird 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 1000 mg (98.1% d. Th.) der Zielverbindung.A mixture of 900 mg (2.24 mmol) (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- (piperidin-3-yloxy) furo [2,3-d] pyrimidine and 1.5 ml (22.4 mmol) of acrylonitrile is stirred under reflux for 3 h. After cooling to RT, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is dried under high vacuum. 1000 mg (98.1% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.97 min.; m/z = 455 (M+H)+.LC-MS (Method 3): R, = 1.97 min .; m / z = 455 (M + H) + .
1.0 g (2.2 mmol) so erhaltenes (+/-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}-piperidin-l-yl)propannitril werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 65A und 66A) [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C; Eluent: iso-Hexan/THF 50:50].1.0 g (2.2 mmol) of (+/-) 3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylruro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidine obtained in this way l-yl) propanenitrile are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase (see Examples 65A and 66A) [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Flow: 15 ml / min; Temperature: 30 ° C; Eluent: iso-hexane / THF 50:50].
Beispiel 65AExample 65A
(-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)propan- nitril (Enantiomer 1)(-) - 3- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) propane nitrile (Enantiomer 1)
Ausbeute: 459 mg (45.1% d. Th.)Yield: 459 mg (45.1% of theory)
[α]D 20 = -60.5°, c = 0.545, CHCl3 [α] D 20 = -60.5 °, c = 0.545, CHCl 3
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.05 min.; m/z = 455 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 2.05 min .; m / z = 455 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, IH), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, IH), 1.69-1.58 (m, IH), 1.50-1.29 (m, 2H). Beispiel 66A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 ( m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, IH), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 ( m, IH), 1.69-1.58 (m, IH), 1.50-1.29 (m, 2H). Example 66A
(+)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)propan- nitril (Enantiomer 2)(+) - 3- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfliro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) propane nitrile (Enantiomer 2)
Ausbeute: 479 mg (47.0% d. Th.)Yield: 479 mg (47.0% of theory)
[α]D 20 = +59.1°, c = 0.545, CHCl3 [α] D 20 = + 59.1 °, c = 0.545, CHCl 3
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.05 min.; m/z = 455 (M+HfLC-MS (Method 6): R t = 2.05 min .; m / z = 455 (M + Hf
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, IH), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, IH), 1.69-1.58 (m, IH), 1.50-1.29 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, IH), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, IH), 1.69-1.58 (m, IH), 1.50-1.29 (m, 2H).
Beispiel 67AExample 67A
(2JE)-3-{(2S,4R)-4-Hydroxy-l-[(lR)-l-phenylethyl]piperidin-2-yl}acrylsäuremethylester(2 J E) -3 - {(2S, 4R) -4-hydroxy-1 - [(1R) -l-phenylethyl] -piperidin-2-yl} -acrylate
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
2.0 g (8.647 mmol) (15,5R)-2-[(lΛ)-l-Phenylethyl]-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.1]octan-7-on [hergestellt aus N-[(lR)-l-Phenylethyl]but-3-en-l-amin gemäß Bioorg. Med. Chem. Leu. 6 (8), 964 (1996)] werden in 8 ml abs. THF gelöst, auf -78°C abgekühlt und mit 9.5 ml (9.5 mmol) einer 1 M Lösung von L-Selectrid in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 1 h bei -780C nachgerührt, dann auf -200C erwärmt und mit 2.1 ml (13 mmol) Phosphonoessigsäuretrimethylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend auf 00C erwärmt und 1 h gerührt. Danach wird Wasser zugesetzt und mit 1 N Salzsäure ein pH- Wert von ca. 7-8 eingestellt. Die Mischung wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 4.32 g an Rohprodukt erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.2.0 g (8.647 mmol) of (15,5R) -2 - [(lΛ) -1-phenylethyl] -6-oxa-2-azabicyclo [3.2.1] octan-7-one [prepared from N - [(IR) -l-phenylethyl] but-3-en-1-amine according to Bioorg. Med. Chem. Leu. 6 (8), 964 (1996)] are added in 8 ml abs. THF dissolved, cooled to -78 ° C and treated with 9.5 ml (9.5 mmol) of a 1 M solution of L-Selectrid in THF. After the addition is stirred for 1 h at -78 0 C, then warmed to -20 0 C and treated with 2.1 ml (13 mmol) Phosphonoessigsäuretrimethylester. The reaction mixture is then warmed to 0 0 C and stirred for 1 h. Thereafter, water is added and adjusted to a pH of about 7-8 with 1 N hydrochloric acid. The mixture is extracted three times with dichloromethane, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. There are obtained 4.32 g of crude product, which is used without further purification in the next stage.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.48 min.; m/z = 290 (M+H)+. Beispiel 68ALC-MS (Method 4): R, = 2.48 min .; m / z = 290 (M + H) + . Example 68A
terΛ-Butyl-(2R,4R)-4-Hydroxy-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-l-carboxylatterΛ-butyl (2R, 4R) -4-Hydroxy-2- (3-methoxy-3-oxopropyl) piperidine-l-carboxylate
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
3.8 g (2£)-3-{(2S,4R)-4-Hydroxy-l-[(lR)-l-phenylethyl]piperidin-2-yl}acrylsäuremethylester (als Rohprodukt) werden in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 4.3 g Di-terΛ-butyldicarbonat sowie einer katalytischen Menge an 10%-igem Pd/C versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei RT und Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Man filtriert über Kieselgur und engt das Filtrat im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — > 1:1) 0.98 g des Zielprodukts erhalten.3.8 g (2 lbs) -3 - {(2S, 4R) -4-hydroxy-l - [(lR) -l-phenylethyl] piperidin-2-yl} acrylic acid methyl ester (as crude product) are dissolved in 50 ml of isopropanol and washed with 4.3 g of di-tert-butyl dicarbonate and a catalytic amount of 10% Pd / C added. The mixture is stirred overnight at RT and atmospheric pressure under a hydrogen atmosphere. It is filtered through kieselguhr and the filtrate is concentrated in vacuo. From the residue, after purification by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 → 1: 1), 0.98 g of the target product are obtained.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.87 min.; m/z = 288 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 1.87 min .; m / z = 288 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 4.64 (d, IH), 4.08-3.99 (m, IH), 3.91 (d, IH), 3.69 (d, IH), 3.58 (s, 3H), 3.05 (dt, IH), 2.36-2.12 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, IH), 1.60 (s, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 4.64 (d, IH), 4.08-3.99 (m, IH), 3.91 (d, IH), 3.69 (d, IH), 3.58 (s, 3H ), 3.05 (dt, IH), 2.36-2.12 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, IH), 1.60 (s, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 69AExample 69A
(+/-)-({3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)essigsäure-/erΛ-butylester(+/-) - ({3 - [(6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} oxy) acetic acid / erΛ-butyl ester
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0002
1.61 g (6.98 mmol) 4-Chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyridin und 1.60 g (6.98 mmol) (+/-)-trans-{[3- Aminocyclohexyl]oxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 6.0 ml DMF vorgelegt und mit 1.8 ml (10.5 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h auf 1200C er- hitzt, dann auf RT abgekühlt und auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Νatriumchlorid-Lösung und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1 → 2:1) 1.67 g des Zielprodukts isoliert (56.5% d. Th.).1.61 g (6.98 mmol) of 4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyridine and 1.60 g (6.98 mmol) of (+/-) - trans - {[3-aminocyclohexyl] oxy} acetic acid ter. butyl ester are introduced into 6.0 ml of DMF and treated with 1.8 ml (10.5 mmol) of NN-diisopropylethylamine. The reaction mixture for 3 h at 120 0 C ER- hitzt, then cooled to RT and poured into water. It is extracted three times with ethyl acetate, the organic phases combined, washed with sat. Sodium chloride solution and concentrated in vacuo one. After purification by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 2: 1), 1.67 g of the target product are isolated from the residue (56.5% of theory).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.62 min.; m/z = 424 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.62 min .; m / z = 424 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, IH), 7.88-7.68 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 7.47-7.39 (m, IH), 4.40 (s, IH), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, IH), 2.15-1.50 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.27 (s, IH), 7.88-7.68 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 7.47-7.39 (m, IH), 4.40 ( s, IH), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, IH), 2.15-1.50 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 9H).
Beispiel 7OAExample 7OA
(+/-)-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)essigsäure-/ert.- butylester(+/-) - ({3 - [(5-Bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -amino] -cyclohexyl} oxy) -acetic acid / tert-butyl ester
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1.65 g (3.9 mmol) (+/-)-({3-[(6-Phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)essig- säure-tert. -butylester werden in 4 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit 762 mg (4.3 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT werden weitere 350 mg N-Bromsuccinimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird wiederum 1 h unter Rückfluss gerührt, dann abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rück- stand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/ Ethyl- acetat 5: 1) 0.99 g des Zielprodukts isoliert (50.6% d. Th.).1.65 g (3.9 mmol) of (+/-) - ({3 - [(6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] cyclohexyl} oxy) acetic acid tert. butyl ester are suspended in 4 ml of carbon tetrachloride and treated with 762 mg (4.3 mmol) of N-bromosuccinimide. The reaction mixture is heated under reflux for 1 h. After cooling to RT, an additional 350 mg of N-bromosuccinimide are added. The reaction mixture is stirred for 1 h under reflux, then cooled and concentrated in vacuo. From the residue, after purification by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1), 0.99 g of the target product are isolated (50.6% of theory).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.09 min.; m/z = 502 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.09 min .; m / z = 502 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.38 (s, IH), 8.00 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 6.39 (d, IH), 4.53-4.42 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, IH), 2.09-1.42 (m, 8H), 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.38 (s, IH), 8.00 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 6.39 (d, IH), 4.53-4.42 ( m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, IH), 2.09-1.42 (m, 8H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 71A und Beispiel 72AExample 71A and Example 72A
(+)-cis- {[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-tert. -butylester (Enantiomer 1) und(+) - cis- {[3-hydroxycyclohexyl] oxy} -acetic acid-tert. butyl ester (enantiomer 1) and
(-)-cw-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-/er/. -butylester {Enantiomer 2)
Figure imgf000092_0001
(-) - cw - {[3-hydroxycyclohexyl] oxy} -acetic acid / er /. butyl ester {enantiomer 2)
Figure imgf000092_0001
500 mg (2.17 mmol) (+/-)-c«-{[3-Hydroxycyclohexyl]oxy}-essigsäure-terΛ-butylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 300C; Eluent: iso-Hexan/Ethanol 75:25].500 mg (2.17 mmol) of (+/-) - c "- {[3-hydroxycyclohexyl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm , 250 mm x 20 mm; Flow: 15 ml / min; Temperature: 30 ° C .; Eluent: iso-hexane / ethanol 75:25].
Enantiomer 1 :Enantiomer 1:
Ausbeute: 124 mg (24.8% d. Th.)Yield: 124 mg (24.8% of theory)
[α]D 20 = +2.4°, c = 0.50, CHCl3 [α] D 20 = + 2.4 °, c = 0.50, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 4.60 (d, IH), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.20-2.12 (m, IH), 1.90 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.69-1.59 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 4.60 (d, IH), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.20- 2.12 (m, IH), 1.90 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.69-1.59 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H).
Enantiomer 2:Enantiomer 2:
Ausbeute: 121 mg (24.2% d. Th.)Yield: 121 mg (24.2% of theory)
[α]D 20 = -3.4°, c = 0.50, CHCl3 [α] D 20 = -3.4 °, c = 0.50, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 4.60 (d, IH), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.20-2.12 (m, IH), 1.90 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.69-1.59 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 4.60 (d, IH), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.20- 2.12 (m, IH), 1.90 (d, IH), 1.74 (d, IH), 1.69-1.59 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H).
Beispiel 73AExample 73A
(+/-)-3-(Benzyloxy)piperidin-/erΛ-butylcarbamat(+/-) - 3- (benzyloxy) -piperidine- / erΛ-butylcarbamate
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0002
15 g (74.5 mmol) (+/-)-3-Hydroxypiperidin-terΛ-butylcarbamat werden in der Hitze in 86.5 ml Toluol gelöst und nacheinander mit 11.9 ml 50%-iger Natronlauge (447 mmol), 2.53 g (7.5 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 11.5 ml (96.9 mmol) Benzylbromid versetzt. Die zwei- phasige Reaktionsmischung wird bei 70°C für 4 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird Wasser zugegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 30:1 -» 10:1) gereinigt. Es werden 16.21 g des Zielprodukts erhalten (74.6% d. Th.).15 g (74.5 mmol) of (+/-) 3-hydroxypiperidine-tert-butylcarbamate are dissolved in 86.5 ml of toluene in the heat and washed successively with 11.9 ml of 50% strength sodium hydroxide solution (447 mmol), 2.53 g (7.5 mmol). Tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 11.5 ml (96.9 mmol) of benzyl bromide added. The two-phase reaction mixture is stirred vigorously at 70 ° C. for 4 h. After cooling, water is added and treated with conc. Hydrochloric acid neutralized. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 30: 1 -> 10: 1). 16.21 g of the target product are obtained (74.6% of theory).
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.64 min.; m/z = 293 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R 1 = 2.64 min .; m / z = 293 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 4.53 (dd, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.30- 3.18 (m, 2H), 1.84 (br. s, IH), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 4.53 (dd, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.30- 3.18 (m, 2H), 1.84 ( br, s, IH), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 74A und Beispiel 75AExample 74A and Example 75A
(-)-(3R)-3-(Benzyloxy)-piperidin-ter?.-butylcarbamat {Enantiomer 1) und(-) - (3R) -3- (Benzyloxy) -piperidine-tert-butylcarbamate {enantiomer 1) and
(+)-(3S)-3-(Benzyloxy)piperidin-ter/.-butylcarbamat {Enantiomer T)(+) - (3S) -3- (Benzyloxy) piperidine-tert-butylcarbamate {enantiomer T)
Figure imgf000093_0001
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16.0 g (54.9 mmol) (+/-)-3-(Benzyloxy)piperidin-/erΛ-butylcarbamat werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 28°C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 95:5].16.0 g (54.9 mmol) of (+/-) - 3- (benzyloxy) piperidine / erΛ-butylcarbamate are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm ; Flow: 15 ml / min; Temperature: 28 ° C; Eluent: iso-hexane / 2-propanol 95: 5].
Enantiomer 1 :Enantiomer 1:
Ausbeute: 7.40 g (49.3% d. Th.)Yield: 7.40 g (49.3% of theory)
[α]D 20 = -5.8°, c = 0.635, CHCl3 [α] D 20 = -5.8 °, c = 0.635, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.65 min.; m/z = 292 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 2.65 min .; m / z = 292 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br. s, IH), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br. IH), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H).
Enantiomer 2:Enantiomer 2:
Ausbeute: 6.50 g (43.3% d. Th.) [α]D 20 = +6.0°, c = 1.045, CHCl3 Yield: 6.50 g (43.3% of theory) [α] D 20 = + 6.0 °, c = 1.045, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.65 min.; m/z = 292 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R 1 = 2.65 min .; m / z = 292 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br. s, IH), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-U 6 ): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br.s, IH ), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H).
Beispiel 76AExample 76A
(+)-4-[(3R)-3-(Benzyloxy)piperidin- 1 -yl]butansäuremethylester(+) - 4 - [(3R) -3- (Benzyloxy) piperidine-1-yl] butanoic acid methyl ester
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Zu einer Lösung von 3.025 g (10.38 mmol) (+)-(3<S)-3-(Benzyloxy)piperidin-tert.-butylcarbamat in 14.4 ml Dichlormethan werden bei RT ein Tropfen Wasser und 7.7 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wird 1 h gerührt und anschließend mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung und ges. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2.12 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in 37 ml THF gelöst und nacheinander mit 5.7 ml (32.9 mmol) NN-Diisopropylethylamin, 182 mg (1.1 mmol) Kaliumiodid und 3.98 g (22 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester versetzt wird. Die Mischung wird anschließend 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser, ges. Ammoniumchlorid-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) 2.0 g des Zielprodukts isoliert (62.6% d. Th. über beide Stufen).To a solution of 3.025 g (10.38 mmol) of (+) - (3 <S) -3- (benzyloxy) piperidine-tert-butylcarbamate in 14.4 ml of dichloromethane at RT is added a drop of water and 7.7 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 1 h and then diluted with water and dichloromethane. After phase separation, the organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution and sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gives 2.12 g of crude product, which is dissolved without further purification in 37 ml of THF and successively with 5.7 ml (32.9 mmol) of NN-diisopropylethylamine, 182 mg (1.1 mmol) of potassium iodide and 3.98 g (22 mmol) of 4-Brombuttersäuremethylester is added. The mixture is then stirred under reflux for 3 h. After cooling, it is diluted with dichloromethane, washed successively with water, sat. Ammonium chloride solution and sat. Washed sodium chloride solution, the organic phase dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After purification by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water), 2.0 g of the target product are isolated from the residue (62.6% of theory over both stages).
[α]D 20 = +1.3°, c = 0.51, CHCl3 [α] D 20 = + 1.3 °, c = 0.51, CHCl 3
LC-MS (Methode 8): R, = 0.89 min.; m/z = 292 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 0.89 min .; m / z = 292 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45-3.31 (m, IH), 3.00-2.90 (m, IH), 2.69-2.56 (m, IH), 2.37-2.19 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, IH), 1.22-1.10 (m, IH). Beispiel 77A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45-3.31 (m, IH), 3.00 -2.90 (m, IH), 2.69-2.56 (m, IH), 2.37-2.19 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, IH), 1.22-1.10 (m, IH). Example 77A
(-)-4-[(3/?)-3-Hydroxypiperidin- 1 -yl]butansäuremethylester(-) - 4 - [(3 /?) - 3-hydroxypiperidin-1-yl] butanoic acid methyl ester
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Zu einer Lösung von 2.0 g (6.86 mmol) (+)-4-[(3R)-3-(Benzyloxy)piperidin-l-yl]butansäure- methylester in 15 ml Essigsäure werden bei RT ca. 200 mg 10%-iges Pd/C gegeben. Die Suspension wird bei RT über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 833.9 mg (60.4% d. Th.) der Zielverbindung.To a solution of 2.0 g (6.86 mmol) of (+) - 4 - [(3R) -3- (benzyloxy) piperidin-1-yl] butanoic acid methyl ester in 15 ml of acetic acid at RT about 200 mg of 10% Given Pd / C. The suspension is stirred vigorously at RT overnight under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). The reaction mixture is then filtered through Celite, the filter residue washed with dichloromethane and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane, washed with sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Obtained are 833.9 mg (60.4% of theory) of the target compound.
[α]D 20 = +6.9°, c = 0.57, CHCl3 [α] D 20 = + 6.9 °, c = 0.57, CHCl 3
GC-MS (Methode 9): R, = 5.20 min.; m/z = 202 (M+H)+ GC-MS (Method 9): R, = 5.20 min .; m / z = 202 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.54 (br. s, IH), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, IH), 2.81-2.71 (m, IH), 2.65-2.56 (m, IH), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, IH), 1.10-0.98 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 4.54 (br.s, IH), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, IH), 2.81-2.71 (m, IH), 2.65- 2.56 (m, IH), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, IH), 1.10-0.98 (m, IH ).
Beispiel 78AExample 78A
rαc-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-?er/.-butylcarbamatrαc-3 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] piperidin-l- he /.- butylcarbamate?
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1.1 g (3.55 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden bei 700C in 20 ml Toluol und 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan gelöst. 2.84 g 50%-ige Natronlauge (35.5 mmol), 120.6 mg (0.26 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 1.79 g (8.88 mmol) l-teλ7.-Butoxycarbonyl-3- hydroxypiperidin werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung anschließend bei 70°C für 1 h kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure auf pH ca. 7 eingestellt. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1) 1.06 g der Zielverbindung isoliert (62.9% d. Th.).1.1 g (3.55 mmol) of 5-bromo-4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are dissolved at 70 0 C in 20 ml of toluene and 10 ml 1, 2-dimethoxyethane. 2.84 g of 50% sodium hydroxide solution (35.5 mmol), 120.6 mg (0.26 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogensulfate and 1.79 g (8.88 mmol) of 1-tert.-butoxycarbonyl-3-hydroxypiperidine are added and the reaction mixture is then heated at 70.degree stirred vigorously for 1 h. After cooling, the mixture is added to water and concentrated with conc. hydrochloric acid adjusted to pH about 7. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue, after purification by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1), 1.06 g of the target compound are isolated (62.9% of theory).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.03 min.; m/z = 474 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.03 min .; m / z = 474 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.66 (s, IH), 8.07 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.33 Qx. s, IH), 4.30 (br. d, IH), 4.02-3.92 (m, IH), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, IH), 1.34 (s, 2H), 0.92 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.66 (s, IH), 8.07 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.33 Qx, s, IH), 4.30 ( d, IH), 4.02-3.92 (m, IH), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, IH), 1.34 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).
Beispiel 79AExample 79A
rac-5 -Brom-6-pheny l-4-(piperidin-3 -y loxy)furo[2 ,3 -d]pyrimidinrac-5-Bromo-6-phenyl-4- (piperidin-3-yloxy) furo [2,3-d] pyrimidine
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Eine Lösung von 1.05 g (2.21 mmol) rac-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]- piperidin-1-ter/.-butylcarbamat in 2 ml Dichlormethan wird bei RT in mehreren Portionen mit insgesamt 3.4 ml TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt, die Lösung vorsichtig mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und anschließend zweimal mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Methanol verrührt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Mutterlauge und Wasch- lösung werden vereinigt, im Vakuum eingeengt und erneut mit wenig Methanol verrührt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Methanol gewaschen und mit der ersten Kristallfraktion vereinigt. Erhalten werden insgesamt 550 mg (66.4% d. Th.) der Zielverbindung.A solution of 1.05 g (2.21 mmol) of rac-3 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] -piperidine-1-tert-butylcarbamate in 2 ml Dichloromethane is added at RT in several portions with a total of 3.4 ml of TFA and stirred for 2 h at RT. Then it is diluted with dichloromethane, the solution carefully with sat. Sodium bicarbonate solution and then washed twice with sat. Sodium bicarbonate solution washed. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is stirred with methanol, and the precipitated solid is filtered off with suction and washed with methanol. Mother liquor and washing solution are combined, concentrated in vacuo and stirred again with a little methanol. The resulting crystals are filtered off, washed with methanol and combined with the first crystal fraction. A total of 550 mg (66.4% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.61 min.; m/z = 374 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 1.61 min .; m / z = 374 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.60 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.29-5.20 (m, IH), 3.15 (dd, IH), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, IH), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, IH). Beispiel 8OA 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.29-5.20 (m, IH), 3.15 ( dd, IH), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, IH), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, IH). Example 8OA
(+/-)-4-{3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethylester(+/-) - 4- {3 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] piperidin-l-yl} butansäuremethylester
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Eine Mischung von 550 mg (1.47 mmol) rac-5-Brom-6-phenyl-4-(piperidin-3-yloxy)furo[2,3-d]- pyrimidin, 532 mg (2.94 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester, 24.4 mg (0.147 mmol) Kaliumiodid und 0.77 ml (4.41 mmol) NN-Diisopropylethylamin wird in 1.5 ml THF für 2 h unter Rück- fluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt und auf Wasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden nach Reinigung durch präpara- tive RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) 780 mg des Zielprodukts isoliert, welche ohne weitere Aufreinigung eingesetzt werden.A mixture of 550 mg (1.47 mmol) of rac-5-bromo-6-phenyl-4- (piperidin-3-yloxy) furo [2,3-d] pyrimidine, 532 mg (2.94 mmol) of 4-bromobutyrate, 24.4 mg (0.147 mmol) of potassium iodide and 0.77 ml (4.41 mmol) of N, N-diisopropylethylamine are refluxed in 1.5 ml of THF for 2 h. After cooling, it is diluted with dichloromethane and added to water. After phase separation, the aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, with sat. Washed sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. After purification by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water), 780 mg of the target product are isolated from the residue, which are used without further purification.
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.62 min.; m/z = 474 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R 1 = 1.62 min .; m / z = 474 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.61 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 5.39-5.30 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.90 (d, IH), 2.60-2.52 (m, IH), 2.47-2.39 (m, IH), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.51 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 5.39-5.30 (m, IH), 3.52 ( s, 3H), 2.90 (d, IH), 2.60-2.52 (m, IH), 2.47-2.39 (m, IH), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, IH), 2.19- 2.00 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.51 (m, 4H).
Beispiel 81A und Beispiel 82AExample 81A and Example 82A
(-)-4-{(3R)-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethyl- ester {Enantiomer 1)(-) - 4 - {(3R) -3 - [(5-Bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] -piperidin-1-yl} butanoic acid methyl ester {enantiomer 1)
undand
(+)-4-{(3S)-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethyl- ester {Enantiomer 2)
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(+) - 4 - {(3S) -3 - [(5-Bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] -piperidin-1-yl} butanoate Methyl Ester {Enantiomer 2)
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780 mg (1.64 mmol) (+/-)-3-[(5-Brom-6-phenylniro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]piperidin-l-yl}- butansäuremethylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 28°C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol (+ 0.2% Diethylamin) 80:20].780 mg (1.64 mmol) of (+/-) - 3 - [(5-bromo-6-phenylniro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] piperidin-1-yl} -butanoic acid methyl ester are obtained by chromatography chiral phase separated into the enantiomers [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 microns, 250 mm x 20 mm; Flow: 15 ml / min; Temperature: 28 ° C; Eluent: iso-hexane / 2-propanol (+ 0.2% diethylamine) 80:20].
Enantiomer 1 :Enantiomer 1:
Ausbeute: 350 mg (44.8% d. Th.)Yield: 350 mg (44.8% of theory)
[α]D 20 = -43.1°, c = 0.505, CHCl3 [α] D 20 = -43.1 °, c = 0.505, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R, = 1.59 min.; m/z = 475 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.59 min .; m / z = 475 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.62 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, IH), 2.47-2.40 (m, IH), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, IH), 2.10-2.00 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.62 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, IH), 2.47-2.40 (m, IH), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, IH), 2.10-2.00 (m, IH) , 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, IH).
Enantiomer 2:Enantiomer 2:
Ausbeute: 320 mg (41.0% d. Th.)Yield: 320 mg (41.0% of theory)
[α]D 20 = +42.2°, c = 0.53, CHCl3 [α] D 20 = + 42.2 °, c = 0.53, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.59 min.; m/z = 475 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.62 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, IH), 2.47-2.40 (m, IH), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, IH), 2.10-2.00 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, IH).LC-MS (Method 3): R t = 1.59 min .; m / z = 475 (M + H) + 1 H NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.62 (s, IH), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, IH), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, IH), 2.47-2.40 (m, IH), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, IH), 2.10-2.00 (m, IH) , 1.90-1.80 (m, IH), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, IH).
Beispiel 83AExample 83A
c/5/rrα«5-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexanolc / 5 / rrα "5-3 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexanol
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1.1 g (8.88 mmol) c/s/frαns-Cyclohexandiol werden bei 700C in 10 ml Toluol und 5 ml 1,2-Di- methoxyethan gelöst und mit 2.84 g 50%-iger Natronlauge (35.5 mmol) versetzt. Es wird Wasser hinzugegeben, bis eine zweiphasige Reaktionsmischung entsteht. 120.6 mg (3.55 mmol) Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat und 1.10 g (3.55 mmol) 5-Brom-4-chlor-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin werden hinzugefügt und die Mischung 1 h bei 700C kräftig gerührt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumhydrogensulfat-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 3:1). Es werden 0.63 g der Zielverbindung erhalten (45.6% d. Th.).1.1 g (8.88 mmol) c / s / frαns-cyclohexanediol are dissolved at 70 0 C in 10 ml of toluene and 5 ml of 1,2-dimethoxyethane and treated with 2.84 g of 50% sodium hydroxide solution (35.5 mmol). Water is added until a biphasic reaction mixture is formed. 120.6 mg (3.55 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 1.10 g (3.55 mmol) of 5-bromo-4-chloro-6-phenylfuro [2,3-d] pyridine-pyrimidine are added and the mixture for 1 h at 70 0 C. stirred vigorously. After cooling, the reaction mixture is added to water and acidified with conc. Hydrochloric acid neutralized. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with sat. Sodium hydrogen sulfate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 → 3: 1). 0.63 g of the target compound are obtained (45.6% of theory).
LC-MS (Methode 3): R, = 2.47 min.; m/z = 389 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.47 min .; m / z = 389 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.79 (d, IH), 3.62-3.52 (m, IH), 2.46-2.38 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 8.03 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.79 ( d, IH), 3.62-3.52 (m, IH), 2.46-2.38 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, IH).
Beispiel 84AExample 84A
cJ5/frα«5-({3-[(5-Brom-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)essigsäure-terΛ- butylester
Figure imgf000100_0001
c (5-bromo-6-phenyl-pent [[2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) -acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000100_0001
Zu einer Mischung von 2 ml Toluol und 1.28 g 50%-iger Natronlauge (16.05 mmol) wird eineTo a mixture of 2 ml of toluene and 1.28 g of 50% sodium hydroxide solution (16.05 mmol) is a
Lösung von 625 mg (1.606 mmol) c/s/fra/M-3-[(5-Brom-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]- cyclohexanol in 3 ml Toluol gegeben. Zu der zweiphasigen Mischung werden anschließend 54.5 mg (0.16 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 626 mg (3.21 mmol) Bromessig- säure-tert.-butylester hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 3 h bei 600C kräftig gerührt. Danach wird auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen und trocknet über Magnesiumsulfat. DerSolution of 625 mg (1.606 mmol) c / s / fra / M-3 - [(5-bromo-6-phenylfiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] -cyclohexanol in 3 ml of toluene. 54.5 mg (0.16 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogensulfate and 626 mg (3.21 mmol) of tert-butyl bromoacetate are then added to the two-phase mixture, and the reaction mixture is stirred vigorously at 60 ° C. for 3 hours. Then it is added to water and concentrated with conc. Hydrochloric acid neutralized. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate, the organic phases combined and dried over magnesium sulfate. Of the
Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 → 8: 1). Es werden 592 mg der Zielverbindung erhalten (73.2% d. Th.).The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 8: 1). 592 mg of the target compound are obtained (73.2% of theory).
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.36 min.; m/z = 503 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 3.36 min .; m / z = 503 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.61 (s, IH), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.78 (m, IH), 1.50-1.12 (m, 14H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.61 (s, IH), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.78 (m, IH), 1.50-1.12 (m, 14H) ,
Beispiel 85A und Beispiel 86AExample 85A and Example 86A
(+)-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)essigsäure-fe/'/.-butyl- ester (Enantiomer 1)(+) - ({3 - [(5-Bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) acetic acid Fe / '/ - butyl ester (enantiomer 1 )
undand
(-)-({3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)essigsäure-terΛ-butyl- ester {Enantiomer 2) (-) - ({3 - [(5-Bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) acetic acid tert-butyl ester {enantiomer 2)
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
780 mg (1.64 mmol) (+/-)-({3-[(5-Brom-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)- essigsäure-fer/.-butylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 28°C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol (+ 0.2% Diethylamin) 80:20].780 mg (1.64 mmol) of (+/-) - ({3 - [(5-bromo-6-phenylfiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) acetic acid fer /. butyl ester are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Temperature: 28 ° C; Eluent: iso-hexane / 2-propanol (+ 0.2% diethylamine) 80:20].
Enantiomer 1 :Enantiomer 1:
Ausbeute: 159 mg (20.4% d. Th.)Yield: 159 mg (20.4% of theory)
[α]D 20 = +64.5°, c = 0.495, CHCl3 [α] D 20 = + 64.5 °, c = 0.495, CHCl 3
LC-MS (Methode 8): R, = 3.37 min.; m/z = 503 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 3.37 min .; m / z = 503 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.61 (s, IH), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.80 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.23 (m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.01 ( s, 2H), 3.53-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.80 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.50- 1.23 (m, 5H).
Enantiomer 2:Enantiomer 2:
Ausbeute: 320 mg (41.0% d. Th.)Yield: 320 mg (41.0% of theory)
[α]D 20 = -68.9°, c = 0.54, CHCl3 [α] D 20 = -68.9 °, c = 0.54, CHCl 3
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.37 min.; m/z = 503 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-O6): δ = 8.61 (s, IH), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.80 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.23 (m, 5H).LC-MS (Method 8): R t = 3.37 min .; m / z = 503 (M + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-O 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, IH), 4.01 ( s, 2H), 3.53-3.42 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.80 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.50- 1.23 (m, 5H).
Beispiel 87AExample 87A
(+/-)-c/5//rα«5-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentanol(+/-) - c / 5 // rα «5-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentanol
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
10 g (29.7 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin werden in 150 ml 700C heissem Toluol mit 1 ,2-Dimethoxyethan versetzt, bis eine homogene Lösung entsteht. Anschließend werden 23.75 g (296.9 mmol) 50%-ige Natronlauge und 2.5 ml Wasser sowie, unter kräftigem Rühren, 1.0 g (2.97 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 4.55 g (44.54 mmol) (+/-)-cw//ra«s-l,3-Cyclopentandiol hinzugefugt und die Reaktionsmischung für 4 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 — > 2:1) verunreinigtes Produkt erhalten. Durch Verrühren mit Methanol wird dieses Rohprodukt kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet (Ausbeute: 690 mg). Die Mutterlauge wird im Vakuum konzentriert und durch präparative RP-HPLC weiter aufgereinigt. Auf diese Weise werden weitere 1230 mg des Zielprodukts gewonnen. Insgesamt werden 1920 mg der Zielverbindung erhalten (16.1% d. Th.).10 g (29.7 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine are added in 150 ml of 70 0 C hot toluene with 1, 2-dimethoxyethane until a homogeneous solution arises. Then 23.75 g (296.9 mmol) of 50% sodium hydroxide solution and 2.5 ml of water and, with vigorous stirring, 1.0 g (2.97 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogensulfate and 4.55 g (44.54 mmol) (+/-) - cw // ra «sl, added 3-cyclopentanediol and the reaction mixture for 4 h at 70 0 C stirred. After cooling, the mixture is added to water and concentrated with conc. Hydrochloric acid neutralized. It is extracted three times with dichloromethane, and the combined organic phases are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue is obtained by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1 -> 2: 1) contaminated product. By stirring with methanol, this crude product is crystallized. The resulting crystals are filtered off and dried (yield: 690 mg). The mother liquor is concentrated in vacuo and further purified by preparative RP-HPLC. In this way, an additional 1230 mg of the target product are recovered. In total, 1920 mg of the target compound are obtained (16.1% of theory).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.64 min.; m/z = 403 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 2.64 min .; m / z = 403 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.64-5.59 (m, IH), 4.60 (d, IH), 4.15-4.09 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, IH), 1.92-1.84 (m, IH), 1.83-1.74 (m, IH), 1.73-1.62 (m, IH), 1.61-1.51 (m, IH), 1.50-0.91 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.57 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.64-5.59 (m, IH), 4.60 (d, IH), 4.15-4.09 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, IH), 1.92-1.84 (m, IH), 1.83-1.74 (m, IH), 1.73-1.62 (m, IH), 1.61-1.51 (m, IH), 1.50-0.91 (m, IH).
Beispiel 88AExample 88A
(+/-)-c/s//ra«s-[(3-Hydroxycyclopentyl)oxy]essigsäure-ter/.-butylester
Figure imgf000103_0001
(+/-) - c / s // ra «s - [(3-hydroxycyclopentyl) oxy] acetic acid ter /.- butyl
Figure imgf000103_0001
2.5 g (24.5 mmol) cw//rαnj-Cyclopentandiol werden in 5 ml THF gelöst und bei 00C mit 16.3 ml (16.3 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (ca. 1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 10 min wird die resultierende Lösung zu einer eisgekühlten Lösung von 4.77 g (24.5 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester getropft. Nach Ende der Zugabe wird auf RT erwärmt und die Mischung über Nacht gerührt. Man entfernt Teile des THF im Vakuum, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 1 N Salzsäure, pH 7-Pufferlösung und ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — > 2:1) isoliert. Erhalten werden 631.4 mg (10.7% d. Th.) der Zielverbindung als czs/frαws-Gemisch.2.5 g (24.5 mmol) of cw // rαnj-cyclopentanediol are dissolved in 5 ml of THF and treated at 0 0 C with 16.3 ml (16.3 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (about 1 M solution in hexane). After 10 min, the resulting solution is added dropwise to an ice-cooled solution of 4.77 g (24.5 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester. After the addition is complete, warm to RT and stir the mixture overnight. Parts of the THF are removed in vacuo, diluted with ethyl acetate and washed successively with 1 N hydrochloric acid, pH 7 buffer solution and sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue, the product is isolated by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 -> 2: 1). 631.4 mg (10.7% of theory) of the target compound are obtained as czs / frαws mixture.
GC-MS (Methode 10): R, = 7.35 min (eis), 7.21 min (Irans); m/z = 217 (M+H)+ GC-MS (Method 10): R, = 7.35 min (ice), 7.21 min (Iran); m / z = 217 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 4.52 (d, 0.25H, trans), 4.48 (d, 0.75H, eis), 4.20-4.13 (m, IH), 4.07-3.98 (m, IH), 3.90 (d, 2H), 2.14-1.49 (m, 5H), 1.41 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 4.52 (d, 0.25H, trans), 4.48 (d, 0.75H, ice), 4.20-4.13 (m, IH), 4.07-3.98 ( m, IH), 3.90 (d, 2H), 2.14-1.49 (m, 5H), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 89AExample 89A
(+/-)-c/s/toms-[(3-Aminocyclopentyl)oxy]essigsäure-teri'. -butylester(+/-) - c / s / toms - [(3-Aminocyclopentyl) oxy] acetic acid teri '. butyl
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
Stufe a):Stage a):
620 mg (2.87 mmol) (+/-)-c/s//raws-[(3-Hydroxycyclopentyl)oxy]essigsäure-tert. -butylester und 1.2 ml (8.6 mmol) Triethylamin werden in 6.5 ml Dichlormethan gelöst und auf 00C gekühlt. Tropfenweise werden 0.28 ml (3.58 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugegeben. Die Mischung wird über 2 h auf RT erwärmt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es werden 849 mg des Mesylats erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird. Stufe b):620 mg (2.87 mmol) (+/-) - c / s // raws - [(3-hydroxycyclopentyl) oxy] -acetic acid-tert. butyl ester and 1.2 ml (8.6 mmol) of triethylamine are dissolved in 6.5 ml of dichloromethane and cooled to 0 0 C. Dropwise, 0.28 ml (3.58 mmol) of methanesulfonyl chloride are added. The mixture is warmed to RT over 2 h and then diluted with dichloromethane. The organic phase is washed successively with water, 1 N hydrochloric acid, sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. There are obtained 849 mg of mesylate, which is further reacted directly. Stage b):
849 mg des oben erhaltenen Mesylats werden bei RT in 10 ml DMF gelöst und mit 1125 mg (17.3 mmol) Natriumazid versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei 700C kräftig gerührt und dann nach Abkühlen auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Es werden 695 mg des Azids erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wird.849 mg of the mesylate obtained above are dissolved at RT in 10 ml of DMF and admixed with 1125 mg (17.3 mmol) of sodium azide. The suspension is stirred vigorously overnight at 70 0 C and then added to water after cooling. It is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried on magnesium sulfate and concentrated in vacuo. There are obtained 695 mg of the azide, which is further reacted directly.
Stufe c):Stage c):
695 mg des oben erhaltenen Azids werden in 3 ml Ethanol und 0.3 ml Wasser gelöst, mit 70 mg Palladium auf Aktivkohle versetzt und 4 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration über Kieselgur entfernt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 560 mg der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung eingesetzt wird.695 mg of the azide obtained above are dissolved in 3 ml of ethanol and 0.3 ml of water, treated with 70 mg of palladium on activated carbon and stirred for 4 h at RT under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). The catalyst is removed by filtration through kieselguhr, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is dried under high vacuum. There are obtained 560 mg of the title compound, which is used without further purification.
Beispiel 9OAExample 9OA
cis-(+/-)- {[(4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-ter/.-butylestercis - (+/-) - {[(4-Hydroxycyclopent-2-en-1-yl) oxy} acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
2.0 g (20 mmol) cis-4-Cyclopenten-l,3-diol werden in 1.5 ml DMF und 15 ml THF gelöst und bei 00C portionsweise mit 799 mg (60%-ig, ca. 20 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h bei RT nachgerührt, bevor 2.7 ml (18.2 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester zugesetzt werden. Die Mischung wird anschließend über Nacht bei RT gerührt. Man gibt danach Wasser hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung, engt im Vakuum ein und trocknet den Rückstand im Hochvakuum. Durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — » 2:1) wird das Produkt isoliert. Es werden 1.10 g (25.6% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.2.0 g (20 mmol) of cis-4-cyclopentene-l, 3-diol are dissolved in 1.5 ml of DMF and 15 ml of THF and treated at 0 0 C in portions with 799 mg (60% strength, about 20 mmol) of sodium hydride. After the end of the addition, the mixture is warmed to RT and stirred for 1 h at RT before 2.7 ml (18.2 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester are added. The mixture is then stirred overnight at RT. It is then added to water, extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, concentrated in vacuo and the residue is dried under high vacuum. Chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 → 2: 1) isolates the product. 1.10 g (25.6% of theory) of the target compound are obtained.
GC-MS (Methode 11): R, = 7.19 min.; m/z = 233 (M+H)+ GC-MS (Method 11): R, = 7.19 min .; m / z = 233 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.90 (dt, 2H), 5.00 (d, IH), 4.44 (q, IH), 4.35 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.60 (dd, IH), 1.62 (s, 9H), 1.37 (dd, IH). Beispiel 91A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 5.90 (dt, 2H), 5.00 (d, IH), 4.44 (q, IH), 4.35 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.60 (dd, IH), 1.62 (s, 9H), 1.37 (dd, IH). Example 91A
cw-(-)-{[(lR,4S)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/er/.-butylestercw - (-) - {[(lR, 4S) -4-Acetoxycyclopent-2-en-l-yl] oxy} acetic acid / er /.- butyl ester
Figure imgf000105_0001
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1.0 g (7.04 mmol) (lR,4S)-c/s-4-Acetoxy-2-cyclopenten-l-ol werden in 5 ml Dichlormethan vor- gelegt und unter Argon mit 155 mg (0.25 mmol) Rhodium(II)acetat (als Dimer) versetzt. Zur der kräftig gerührten Suspension werden dann bei RT 1.56 g (90%-ig, ca. 9.84 mmol) /ert.-Butyl- diazoessigester getropft. Nach 30 min werden weitere 0.3 eq. tert.-Butyldiazoessigester hinzugetropft und die Reaktionsmischung für weitere 30 min bei RT gerührt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt und dreimal mit Wasser und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel isoliert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1). Es werden 1.33 g der Zielverbindung erhalten (73.7% d. Th.).1.0 g (7.04 mmol) of (1R, 4S) -c / s-4-acetoxy-2-cyclopenten-1-ol are initially charged in 5 ml of dichloromethane and under argon with 155 mg (0.25 mmol) of rhodium (II) acetate (as dimer). 1.56 g (90% strength, approx. 9.84 mmol) of tert.-butyl diazoacetate are then added dropwise at RT to the vigorously stirred suspension. After 30 minutes, another 0.3 eq. Tert-Butyldiazoessigester added dropwise and the reaction mixture stirred for a further 30 min at RT. It is then diluted with dichloromethane and washed three times with water and with sat. Sodium chloride solution washed. It is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue, the product is isolated by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 8: 1). 1.33 g of the target compound are obtained (73.7% of theory).
[α]D 20 = -23°, c = 0.55, CHCl3 [α] D 20 = -23 °, c = 0.55, CHCl 3
GC-MS (Methode 9): Rt = 5.49 min.; m/z = 257 (M+H)+ GC-MS (Method 9): R t = 5.49 min .; m / z = 257 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.18 (dd, IH), 5.97 (dd, IH), 5.41-5.36 (m, IH), 4.48-4.41 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 2.72 (dt, IH), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.55 (td, IH), 1.43 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 6.18 (dd, IH), 5.97 (dd, IH), 5.41-5.36 (m, IH), 4.48-4.41 (m, IH), 4.01 (s, 2H), 2.72 (dt, IH), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.55 (td, IH), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 92AExample 92A
cis-(+)- { [(4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-terΛ-butylestercis - (+) - {[(4-Hydroxycyclopent-2-en-1-yl) -yl] oxy} -acetic acid tert -butyl ester
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1.30 g (5.07 mmol) cw-(-)-{[(lR,4S)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/er/.-butylester werden in 3 ml THF und 2 ml Methanol gelöst und bei RT tropfenweise mit 5.6 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 10 min wird die Mischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 780 mg der Zielverbindung (71.8% d. Th.). [α]D 2° = +6.5°, c = 0.515, CHCl3 1.30 g (5.07 mmol) of cw - (-) - {[(IR, 4S) -4-acetoxy-cyclopent-2-en-1-yl] oxy} -acetic acid / tert-butyl ester are dissolved in 3 ml of THF and 2 ml Dissolved methanol and treated dropwise at RT with 5.6 ml of 1 N sodium hydroxide solution. After 10 minutes, the mixture is diluted with water and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined, with sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 780 mg of the target compound (71.8% of theory) are obtained. [α] D 2 ° = + 6.5 °, c = 0.515, CHCl 3
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 232 (M+NH4)+ GC-MS (Method 9): R, = 4.93 min .; m / z = 232 (M + NH 4) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.93-5.89 (m, 2H), 5.00 (d, IH), 4.45 (q, IH), 4.36 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.65-2.56 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.93-5.89 (m, 2H), 5.00 (d, IH), 4.45 (q, IH), 4.36 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.65-2.56 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, IH).
Beispiel 93AExample 93A
cis-(+)- { [( 1 S,3R)-3 -Hydroxycyclopentyl]oxy } essigsäure-tert.-butylestercis - (+) - {[(1S, 3R) -3-hydroxycyclopentyl] oxy} -acetic acid tert -butyl ester
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350 mg (1.63 mmol) m-(+)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-?erΛ-butylester werden in 7 ml Ethanol gelöst und mit 35 mg (0.163 mmol) Platin(IV)oxid versetzt. Die Suspension wird bei RT 4 h lang kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert. Man wäscht mit Ethanol nach, vereinigt alle Filtrate und engt im Vakuum ein. Erhalten werden 278.8 mg der Zielverbindung (81.5% d. Th.).350 mg (1.63 mmol) of m - (+) - {[(4-hydroxycyclopent-2-en-l-yl] oxy} -acetic acid-erΛ-butyl ester are dissolved in 7 ml of ethanol and treated with 35 mg (0.163 mmol) of platinum The reaction mixture is stirred vigorously under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) for 4 hours at RT, then the reaction mixture is filtered through kieselguhr, washed with ethanol, all the filtrates are combined and concentrated in vacuo to give 278.8 mg the target compound (81.5% of theory).
[α]D 20 = +6.8°, c = 0.51, CHCl3 [α] D 20 = + 6.8 °, c = 0.51, CHCl 3
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 234 (M+NH4)+ GC-MS (Method 9): R, = 4.93 min .; m / z = 234 (M + NH 4) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 4.50 (d, IH), 4.01-3.96 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, IH), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.71-0.96 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 4.50 (d, IH), 4.01-3.96 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, IH), 2.14-2.05 ( m, 2H), 1.71-0.96 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 94AExample 94A
cis-{+)- { [( 1 S,4i?)-4-Acetoxycyclopent-2-en- 1 -yljoxy } essigsäure-tert.-butylestercis - {+) - {[(1S, 4i?) - 4-Acetoxycyclopent-2-en-1-ylkoxy} -acetic acid tert -butyl ester
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Figure imgf000106_0002
Zu einer Lösung von 1.6 g (11.26 mmol) (lR,3S)-(+)-m-4-Cyclopenten-l,3-diol-l-acetat in 9.6 ml Dichlormethan werden 248.7 mg (0.56 mmol) Rhodium(II)-acetat (als Dimer) gegeben. Die resultierende Suspension wird kräftig gerührt und tropfenweise mit 2.49 g (90%-ig, ca. 15.8 mmol) terf.-Butyldiazoessigester versetzt. Nach Ende der Zugabe wird 2 h bei RT gerührt. Danach werden weitere 0.5 eq. tert.-Butyldiazoessigester nachgesetzt und die Mischung für eine weitere Stunde bei RT gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es werden 1.96 g der Zielverbindung erhalten (68% d. Th.).To a solution of 1.6 g (11.26 mmol) of (1R, 3S) - (+) - m-4-cyclopentene-1,3-diol-1-acetate in 9.6 ml of dichloromethane is added 248.7 mg (0.56 mmol) of rhodium (II). acetate (as dimer). The resulting suspension is stirred vigorously and treated dropwise with 2.49 g (90% strength, about 15.8 mmol) terf.-Butyldiazoessigester. After the addition is stirred for 2 h at RT. After that will be another 0.5 eq. tert-Butyldiazoessigester post added and the mixture stirred for a further hour at RT. After concentration in vacuo, the residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 1.96 g of the target compound are obtained (68% of theory).
[α]D 20 = +27.2°, c = 0.59, CHCl3 [α] D 20 = + 27.2 °, c = 0.59, CHCl 3
LC-MS (Methode 12): Rt = 2.06 min.; m/z = 257 (M+H)+ LC-MS (Method 12): R t = 2.06 min .; m / z = 257 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.20-6.15 (m, IH), 6.00-5.94 (m, IH), 5.41-5.37 (m, IH), 4.47-4.41 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.58-1.50 (td, IH), 1.42 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 6.20-6.15 (m, IH), 6.00-5.94 (m, IH), 5.41-5.37 (m, IH), 4.47-4.41 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.58-1.50 (td, IH), 1.42 (s, 9H).
Beispiel 95AExample 95A
cis-(-)- { [( 1 S,4R)-4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-ter/.-butylestercis - (-) - {[(1S, 4R) -4-Hydroxycyclopent-2-en-1-yl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester
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1000 mg (3.9 mmol) cw-(+)-{[(lS,4R)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-ter/.-butyl- ester werden in 3 ml THF und 2 ml Methanol gelöst und bei RT tropfenweise mit 4.7 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 10 min wird die Mischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Di- chlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 570 mg der Zielverbindung (68.2% d. Th.).1000 mg (3.9 mmol) of tert -but-butyl cw - (+) - {[(LS, 4R) -4-acetoxycyclopent-2-en-1-yl] oxy} acetate are dissolved in 3 ml of THF and 2 ml of methanol and treated dropwise at RT with 4.7 ml of 1 N sodium hydroxide solution. After 10 minutes, the mixture is diluted with water and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined, with sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 570 mg of the target compound are obtained (68.2% of theory).
[α]D 20 = -9.3°, c = 0.515, CHCl3 [α] D 20 = -9.3 °, c = 0.515, CHCl 3
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 232 (M+NH^GC-MS (Method 9): R, = 4.93 min .; m / z = 232 (M + NH ^
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 6.39-5.92 (m, 2H), 5.00 (d, IH), 4.45 (q, IH), 4.35 (t, IH), 3.99 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, IH). 1 H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 6.39-5.92 (m, 2H), 5.00 (d, IH), 4.45 (q, IH), 4.35 (t, IH), 3.99 (s, 2H) , 2.64-2.56 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, IH).
Beispiel 96AExample 96A
cw-(-)-{[(lR,3S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-/er?.-butylester
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cw - (-) - {[(IR, 3S) -3-hydroxycyclopentyl] oxy} acetic acid, ethyl / butyl he .-?
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1170 mg (5.46 mmol) c/5-(-)-{[(lS,4R)-4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/erΛ-butyl- ester werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 25 mg Platin(IV)oxid versetzt. Die Suspension wird bei RT 4 h lang kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert. Man wäscht zweimal mit einem Gemisch aus Ethanol und Wasser nach, vereinigt alle Filtrate und engt im Vakuum ein. Erhalten werden 940 mg der Zielverbindung (79.9% d. Th.).1170 mg (5.46 mmol) of c / 5 - (-) - {[(IS, 4R) -4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] oxy} acetic acid / erΛ-butyl ester are dissolved in 10 ml of ethanol and 25 mg of platinum (IV) oxide added. The suspension is vigorously stirred at RT for 4 h under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure). Thereafter, the reaction mixture is filtered through kieselguhr. It is washed twice with a mixture of ethanol and water, combined all filtrates and concentrated in vacuo. 940 mg of the target compound are obtained (79.9% of theory).
[α]D 20 = -7.4°, c = 0.475, CHCl3 [α] D 20 = -7.4 °, c = 0.475, CHCl 3
GC-MS (Methode 9): R, = 3.88 min.; m/z = 234 (M+NH4)+ GC-MS (Method 9): R, = 3.88 min .; m / z = 234 (M + NH 4) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 4.50 (d, IH), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 6H), 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 4.50 (d, IH), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 1.71- 1.45 (m, 6H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 97AExample 97A
?ra«Λ-(-)-4-(2-terΛ-Butoxy-2-oxoethoxy)cyclopent-2-en-l-yl-4-nitrobenzoat? Ra "Λ - (-) - 4- (2-terΛ-butoxy-2-oxoethoxy) cyclopent-2-en-l-yl-4-nitrobenzoate
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Zu einer Lösung von 400 mg (1.87 mmol) cis-(-)- {[(li?,31S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure- tert.-butylester in 1.8 ml THF werden unter Argon bei RT nacheinander 881.4 mg (3.36 mmol) Triphenylphosphin, 561.6 mg (3.36 mmol) 4-Nitrobenzoesäure und tropfenweise 1.46 g (ca. 3.36 mmol) einer 40%-igen Lösung von Diethylazodicarboxylat in Toluol gegeben. Nach 3 h werden weitere 0.5 eq. Triphenylphosphin und 0.5 eq. Diethylazodicarboxylat in Toluol hinzugefügt und die Reaktionsmischung für weitere 2 h bei RT gerührt. Man gibt dann die Reaktionsmischung auf Wasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel isoliert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1 -» 3:1). Es werden 555 mg (81.8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.To a solution of 400 mg (1.87 mmol) cis - (-) - {[(? Li, 3 1 S) -3-hydroxycyclopentyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester in 1.8 ml of THF under argon at RT in succession 881.4 mg (3.36 mmol) of triphenylphosphine, 561.6 mg (3.36 mmol) of 4-nitrobenzoic acid and 1.46 g (about 3.36 mmol) of a 40% solution of diethyl azodicarboxylate in toluene were added dropwise. After 3 h, another 0.5 eq. Triphenylphosphine and 0.5 eq. Diethylazodicarboxylat added in toluene and the reaction mixture stirred for a further 2 h at RT. The reaction mixture is then poured into water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue, the product is isolated by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 8: 1 → 3: 1). 555 mg (81.8% of theory) of the target compound are obtained.
[α]D 20 = -169.8°, c = 0.48, CHCl3 LC-MS (Methode 12): R, = 2.71 min.; m/z = 381 (M+NH4)+ [α] D 20 = -169.8 °, c = 0.48, CHCl 3 LC-MS (Method 12): R, = 2.71 min .; m / z = 381 (M + NH 4) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 6.39-6.34 (m, IH), 6.20-6.17 (m, IH), 6.00-5.95 (m, IH), 4.88-4.81 (m, IH), 4.04 (s, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 6.39-6.34 (m, IH), 6.20-6.17 (m, IH), 6.00- 5.95 (m, IH), 4.88-4.81 (m, IH), 4.04 (s, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 98AExample 98A
trans-{-)- { [(4-Hydroxycyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-terf .-butylestertrans - {-) - {[(4-Hydroxycyclopent-2-en-1-yl) oxy} acetic acid tert-butyl ester
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300 mg (0.83 mmol) /raws-(-)-4-(2-terΛ-Butoxy-2-oxoethoxy)cyclopent-2-en-l-yl-4-nitrobenzoat werden in 2.4 ml THF und 0.6 ml Methanol gelöst und bei RT mit 0.9 ml 1 N Natronlauge versetzt. Nach 30 min wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht nacheinander mit ges. Natrium- carbonat-, Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 137.3 mg (77.6% d. Th.) der Zielverbindung.300 mg (0.83 mmol) / raws - (-) - 4- (2-tert-butoxy-2-oxoethoxy) cyclopent-2-en-1-yl-4-nitrobenzoate are dissolved in 2.4 ml of THF and 0.6 ml of methanol and at RT with 0.9 ml of 1 N sodium hydroxide solution. After 30 minutes, the reaction mixture is poured into water and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined and washed successively with sat. Sodium carbonate, sodium bicarbonate and sodium chloride solution. It is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 137.3 mg (77.6% of theory) of the target compound are obtained.
[α]D 20 = -83.1°, c = 0.525, CHCl3 [α] D 20 = -83.1 °, c = 0.525, CHCl 3
GC-MS (Methode 9): R, = 5.03 min.; m/z = 157 (M-C4H9)+ GC-MS (Method 9): R, = 5.03 min .; m / z = 157 (MC 4 H 9 ) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 5.97 (s, 2H), 4.81 (d, IH), 4.79-4.71 (m, IH), 4.68-4.62 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 2.00-1.93 (m, IH), 1.80-1.73 (m, IH), 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 5.97 (s, 2H), 4.81 (d, IH), 4.79-4.71 (m, IH), 4.68-4.62 (m, IH), 3.93 ( s, 2H), 2.00-1.93 (m, IH), 1.80-1.73 (m, IH), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 99AExample 99A
trans- {[4-(l ,3-Dioxo- 1 ,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } essigsäure-tert.- butylestertrans- [[4- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester
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250 mg (1.17 mmol) c/5-(-)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 1.25 ml THF gelöst und unter Argon nacheinander mit 309 mg (2.1 mmol) Phthalimid, 550.9 mg (2.1 mmol) Triphenylphosphin und tropfenweise mit 914 mg (ca. 2.1 mmol) einer 40%- igen Lösung von Diethylazodicarboxylat in Toluol versetzt. Nach 3 h werden weitere 0.5 eq. Triphenylphosphin und 0.5 eq. Diethylazodicarboxylat in Toluol hinzugefügt und die Reaktionsmischung für weitere 2 h bei RT gerührt. Man gibt die Mischung dann auf Wasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel isoliert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1 — » 3:1). Erhalten werden 255 mg der Zielverbindung (63.7% d. Th.).250 mg (1.17 mmol) of tert-butyl (-) - {[(4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] oxy} acetate) are dissolved in 1.25 ml of THF and dissolved successively under argon with 309 mg (2.1 mmol) phthalimide, 550.9 mg (2.1 mmol) of triphenylphosphine and 914 mg (about 2.1 mmol) of a 40% solution of diethyl azodicarboxylate in toluene were added dropwise. After 3 h, another 0.5 eq. Triphenylphosphine and 0.5 eq. Diethylazodicarboxylat added in toluene and the reaction mixture stirred for a further 2 h at RT. The mixture is then poured into water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue, the product is isolated by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 8: 1 → 3: 1). 255 mg of the target compound are obtained (63.7% of theory).
[α]D 20 = -256.6°, c = 0.545, CHCl3 [α] D 20 = -256.6 °, c = 0.545, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R, = 2.29 min.; m/z = 361 (M+NH4)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.29 min .; m / z = 361 (M + NH 4) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 7.83 (s, 4H), 6.20-6.15 (m, IH), 5.97-5.90 (m, IH), 5.38-5.30 (m, IH), 4.92-4.88 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 2.40-2.30 (m, IH), 2.19-2.19 (m, IH), 1.46 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 7.83 (s, 4H), 6.20-6.15 (m, IH), 5.97-5.90 (m, IH), 5.38-5.30 (m, IH), 4.92 -4.88 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 2.40-2.30 (m, IH), 2.19-2.19 (m, IH), 1.46 (s, 9H).
Beispiel IQOAExample IQOA
/rα«5-{[(4-Aminocyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-terΛ-butylester/ Rα «5 - {[(4-aminocyclopent-2-en-l-yl] oxy} acetic acid tert-butyl ester terΛ
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120 mg (0.349 mmol) ?ra«5'-{[4-(l,3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)cyclopent-2-en-l-yl]- oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 0.3 ml Ethanol mit 22 μl (0.545 mmol) Ηydrazinmono- hydrat versetzt. Die Mischung wird 15 min unter Rückfluss erhitzt. Es entsteht ein voluminöser Niederschlag, der nach Abkühlen durch Filtration entfernt und mit wenig Ethanol nachgewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Produkt (74 mg) ohne weitere Reinigung eingesetzt.120mg (0.349mmol) of "5 '- {[4- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) cyclopent-2-en-1-yl] oxy} Acetic acid tert-butyl ester in 0.3 ml of ethanol with 22 .mu.l (0.545 mmol) hydrazine monohydrate are added. The mixture is refluxed for 15 minutes. The result is a voluminous precipitate, which is removed after cooling by filtration and washed with a little ethanol. The filtrate is concentrated in vacuo and the product obtained (74 mg) used without further purification.
GC-MS (Methode 9): R, = 4.93 min.; m/z = 214 (M+Η)+ GC-MS (Method 9): R, = 4.93 min .; m / z = 214 (M + Η) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.96-5.90 (m, IH), 5.89-5.83 (m, IH), 4.68-4.60 (m, IH), 4.04-3.85 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, IH), 1.97-1.79 (m, IH), 1.68-1.57 (m, IH), 1.41 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.96-5.90 (m, IH), 5.89-5.83 (m, IH), 4.68-4.60 (m, IH), 4.04-3.85 (m, 4H ), 2.07-1.98 (m, IH), 1.97-1.79 (m, IH), 1.68-1.57 (m, IH), 1.41 (s, 9H).
Beispiel 101 AExample 101A
2-(2-Fluorphenyl)-2-hydroxy- 1 -(4-methoxyphenyl)ethanon
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2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) ethanone
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441 ml (1.10 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in n-Hexan werden bei -78°C zu einer Lösung von 156 ml (1.11 mol) N,N-Diisopropylamin in 1937 ml 1 ,2-Dimethoxyethan in dem Maße zugetropft, dass die Temperatur -600C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Tem- peratur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 236 g (1.00 mol) (4-Methoxyphenyl)[(tri- methylsilyl)oxy]acetonitril [N. Kurono, /. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] in 753 ml 1,2-Dimeth- oxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 128 g (1.00 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 753 ml 1 ,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 3800 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 3800 ml Dioxan, 2700 ml Methanol sowie 3120 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 8000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 4000 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2000 ml Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2000 ml Wasser und 2000 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 600 ml Diisopropylether verrührt und filtriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in Diisopropylether/Petrolether (1: 1) verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 94 g (80% Reinheit, 29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.441 ml (1.10 mol) of a 2.5 M n-butyllithium solution in n-hexane are added at -78 ° C to a solution of 156 ml (1.11 mol) of N, N-diisopropylamine in 1937 ml of 1,2-dimethoxyethane to the extent added dropwise that the temperature -60 0 C does not exceed. After 15 minutes of stirring at this temperature, a solution of 236 g (1.00 mol) of (4-methoxyphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile [N. Kurono, /. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] was added dropwise in 753 ml of 1,2-dimethoxyethane. Subsequently, after stirring for 30 minutes at this temperature, a solution of 128 g (1.00 mol) of 2-fluorobenzaldehyde in 753 ml of 1,2-dimethoxyethane is added dropwise within 20 min. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature over 4 h. After addition of 3800 ml sat. aqueous ammonium chloride solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sat. Washed ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is mixed with 3800 ml of dioxane, 2700 ml of methanol and 3120 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred for 16 h at room temperature. After addition of 8000 ml sat. aqueous sodium chloride solution is extracted with 4000 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is back-extracted with 2000 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 2000 ml of water and 2000 ml of sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is stirred in 600 ml of diisopropyl ether and filtered. The mother liquor is concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). The product fraction thus obtained is stirred in diisopropyl ether / petroleum ether (1: 1), filtered and dried in vacuo. This gives 94 g (80% purity, 29% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 7): R, = 4.59 min.; m/z = 261 (M+H)+ LC-MS (Method 7): R, = 4.59 min .; m / z = 261 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89- 6.86 (m, 2H), 6.19 (d, IH), 4.69 (s, IH), 3.82 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7:28 to 7:18 (m, 2H), 7:10 to 7:04 (m, 2H), 6.89- 6.86 (m, 2H), 6.19 (d, IH), 4.69 (s, IH), 3.82 (s, 3H).
Beispiel 102 AExample 102A
2-Amino-5-(2-fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-furonitril 2-Amino-5- (2-fluorophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3-furonitrile
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84 g (0.32 mol) 2-(2-Fluoφhenyl)-2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)ethanon und 32 g (0.48 mol) Malonsäuredinitril werden in 153 ml THF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eiskühlung 49 ml (36 g, 0.36 mol) Triethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eis- kühlung gerührt. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 1000 ml Essigsäureethylester wird die organische Phase fünfmal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI- trat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 70:1, dann Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. 37 g (0.11 mol) an dabei zurückgewonnenem 2-(2-Fluor- phenyl)-2-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)ethanon werden nach obiger Vorschrift erneut mit 14 g (0.03 mol) Malonsäuredinitril und 21 ml (15 g, 0.15 mol) Triethylamin in 67 ml THF umgesetzt. Es werden insgesamt 70 g (52% Reinheit, 36% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.84 g (0.32 mol) of 2- (2-fluoro-phenyl) -2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) ethanone and 32 g (0.48 mol) of malononitrile are initially charged in 153 ml of THF. After stirring for five minutes 49 ml (36 g, 0.36 mol) of triethylamine are added with ice cooling. The reaction mixture is stirred for 1 h while cooling with ice. The reaction mixture is then allowed to warm to room temperature and stir for 4 h at this temperature. After addition of 1000 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed five times with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 70: 1, then cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). 37 g (0.11 mol) of thereby recovered 2- (2-fluoro-phenyl) -2-hydroxy-l- (4-methoxyphenyl) ethanone are again according to the above procedure with 14 g (0.03 mol) of malononitrile and 21 ml (15 g , 0.15 mol) of triethylamine in 67 ml of THF. A total of 70 g (52% purity, 36% of theory) of the target compound are obtained.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, NH2), 3.74 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, NH 2 ), 3.74 (s, 3H).
Beispiel 103 AExample 103A
6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on6- (2-Fluoφhenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
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436 ml Essigsäureanhydrid werden bei 00C tropfenweise mit 268 ml Ameisensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 70 g (0.12 mol) 2-Amino-5-(2- fluorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-furonitril in 100 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und das Gemisch 24 h bei 1300C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Öl- pumpenvakuum bei 500C eingeengt. Der Rückstand wird in 250 ml Diisopropylether unter Eiskühlung 30 min verrührt, filtriert, mit 70 ml Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrock- net. Es werden 23.7 g (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.436 ml of acetic anhydride are added dropwise at 0 0 C with 268 ml of formic acid and stirred for 30 min at this temperature. Then, a solution of 70 g (0.12 mol) of 2-amino-5- (2- fluorophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3-furonitrile added in 100 ml of acetic anhydride and the mixture stirred for 24 h at 130 0 C. After cooling to room temperature, the batch is in the oil pump vacuum concentrated at 50 0 C. The residue is stirred in 250 ml of diisopropyl ether with ice cooling for 30 min, filtered, washed with 70 ml of diisopropyl ether and dried in vacuo. There are obtained 23.7 g (60% of theory) of the title compound.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.27 min.HPLC (Method 1): R t = 4.27 min.
MS (DCI): m/z = 354 (M+NHO* MS (DCI): m / z = 354 (M + NHO *
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.19 (d, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 12.68 (br s, NH.), 8.19 (d, IH), 7:53 to 7:45 (m, 2H), 7:34 to 7:25 (m, 4H), 6.91- 6.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
Beispiel 104 AExample 104A
4-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin4-chloro-6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine
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Ein Gemisch aus 20 g (0.06 mol) 6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on in 78 ml Sulfolan und 11 ml (18 g, 0.12 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 1200C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren und Eiskühlung in ein Gemisch aus 1000 ml Wasser und 100 ml 25%-ige wässrige Ammoniak- Lösung getropft. Der bei 100C ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird erneut in 700 ml Essigsäureethylester gelöst und die Lösung zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml Diisopropylether verrührt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 18 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.A mixture of 20 g (0.06 mol) of 6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 78 ml sulfolane and 11 ml (18 g , 0.12 mol) of phosphoryl chloride is stirred at 120 ° C. for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction solution is added dropwise with vigorous stirring and ice cooling in a mixture of 1000 ml of water and 100 ml of 25% aqueous ammonia solution. The precipitated at 10 0 C solid is filtered off and washed several times with water. The solid is dissolved again in 700 ml of ethyl acetate and the solution washed twice with 500 ml of water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is stirred in 60 ml of diisopropyl ether, filtered and dried in vacuo. There are obtained 18 g (81% of theory) of the title compound.
ΗPLC (Methode 1): R, = 5.03 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.90 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).ΗPLC (Method 1): R, = 5.03 min. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.90 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H).
Beispiel 105 AExample 105A
l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanonl- (4-ethylphenyl) -2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxy-ethanone
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217 ml (0.54 mol) einer 2.5 M n-Butyllithium-Lösung in Hexan werden bei -78°C zu einer Lösung von 77 ml (56 g, 0.55 mol) N,N-Diisopropylamin in 960 ml 1 ,2-Dimethoxyethan so zugetropft, dass die Temperatur -600C nicht überschreitet. Nach 15 min Rühren bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 min eine Lösung von 116 g (0.50 mol) (4-Ethylphenyl)[(trimethylsilyl)oxy]aceto- nitril [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] in 373 ml 1 ,2-Dimethoxyethan zugetropft. Anschließend wird nach 30 min Rühren bei dieser Temperatur eine Lösung von 64 g (0.50 mol) 2-Fluorbenzaldehyd in 373 ml 1,2-Dimethoxyethan innerhalb von 20 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch lässt man innerhalb von 4 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 1900 ml ges. wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Ammomumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 1900 ml Dioxan, 1350 ml Methanol sowie 1560 ml 1 M Salzsäure versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 4000 ml ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung wird mit 2000 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1000 ml Wasser und 1000 ml ges. Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1) gereinigt. Die so erhaltene Produktfraktion wird in 80 ml Diisopropylether und 240 ml Petrolether verrührt, filtriert, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 50 g (85% Reinheit, 33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.217 ml (0.54 mol) of a 2.5 M n-butyllithium solution in hexane are added dropwise at -78 ° C to a solution of 77 ml (56 g, 0.55 mol) of N, N-diisopropylamine in 960 ml of 1, 2-dimethoxyethane that the temperature does not exceed -60 0 C. After stirring for 15 minutes at this temperature, a solution of 116 g (0.50 mol) of (4-ethylphenyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile is obtained within 30 min [DS Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23 ), 3738-3742] in 373 ml of 1, 2-dimethoxyethane was added dropwise. Subsequently, after stirring for 30 minutes at this temperature, a solution of 64 g (0.50 mol) of 2-fluorobenzaldehyde in 373 ml of 1,2-dimethoxyethane is added dropwise within 20 min. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature over 4 h. After addition of 1900 ml of sat. aqueous ammonium chloride solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with sat. Ammomum chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is treated with 1900 ml of dioxane, 1350 ml of methanol and 1560 ml of 1 M hydrochloric acid and stirred for 16 h at room temperature. After addition of 4000 ml of sat. aqueous sodium chloride solution is extracted with 2000 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed with 1000 ml of water and 1000 ml sat. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1). The product fraction thus obtained is stirred in 80 ml of diisopropyl ether and 240 ml of petroleum ether, filtered, washed with petroleum ether and dried in vacuo. There are obtained 50 g (85% purity, 33% of theory) of the title compound.
HPLC (Methode 1): R, = 4.50 min.HPLC (Method 1): R, = 4.50 min.
MS (DCI): m/z = 276 (M+NK,)+ MS (DCI): m / z = 276 (M + NK,) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.87-7.85 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.22 (d, IH), 4.64 (d, IH), 2.65 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). Beispiel 106 A 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.87-7.85 (m, 2H), 7:28 to 7:19 (m, 4H), 7:11 to 7:04 (m, 2H), 6.22 (d, IH), 4.64 ( d, IH), 2.65 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). Example 106 A
2-Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluorphenyl)-3-fiironitril2-Amino-4- (4-ethylphenyl) -5- (2-fluorophenyl) -3-fiironitril
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50 g (0.19 mol) l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon und 17 g (0.25 mol) Malonsäuredinitril werden in 93 ml DMF vorgelegt. Nach fünf Minuten Rühren werden unter Eiskühlung 17 ml (12 g, 0.12 mol) Diethylamin hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Dann lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und 4 h bei dieser Temperatur rühren. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird nach 30 min Rühren die wässrige Phase abdekantiert. Durch erneute Zugabe von 500 ml Wasser und erneutes Dekantieren erhält man einen öligen Rückstand, der in Essigsäureethylester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand enthält laut DC- Analyse (Laufmittel: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 4:1) noch l-(4-Ethylphenyl)-2-(2-fluorphenyl)-2-hydroxyethanon. Der Rückstand wird daher nach obiger Vorschrift in 90 ml DMF erneut mit 5.5 g (0.08 mol) Malonsäuredinitril und 10 ml (7 g, 0.10 mol) Diethylamin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Essigsäureethylester gegeben und dreimal mit je 300 ml Wasser und einmal mit 300 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt. Es werden 36 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Charakterisierung umgesetzt wer- den.50 g (0.19 mol) of 1- (4-ethylphenyl) -2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethanone and 17 g (0.25 mol) of malononitrile are introduced into 93 ml of DMF. After stirring for five minutes, 17 ml (12 g, 0.12 mol) of diethylamine are added with ice-cooling. The reaction mixture is stirred for 1 h while cooling with ice. Then allowed to warm to room temperature and stir for 4 h at this temperature. After addition of 500 ml of water, the aqueous phase is decanted after stirring for 30 minutes. By adding 500 ml of water again and decanting again, an oily residue is obtained, which is dissolved in ethyl acetate, dried over sodium sulphate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue, according to TLC analysis (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1), still contains 1- (4-ethylphenyl) -2- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethanone. The residue is therefore again reacted in accordance with the above instructions in 90 ml of DMF with 5.5 g (0.08 mol) of malononitrile and 10 ml (7 g, 0.10 mol) of diethylamine. The reaction mixture is poured into 500 ml of ethyl acetate and washed three times with 300 ml of water and once with 300 ml of sat. Sodium chloride solution washed. The organic phase is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 3: 1). There are obtained 36 g (61% of theory) of the title compound, which are reacted without further characterization.
Beispiel 107AExample 107A
5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on
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5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoφhenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
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280 ml (2.97 mol) Essigsäureanhydrid werden bei 00C tropfenweise mit 140 ml (3.71 mol) Ameisensäure versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 36.0 g (0.12 mol) 2- Amino-4-(4-ethylphenyl)-5-(2-fluoφhenyl)-3-ruronitril hinzugefügt und das Gemisch 24 h bei 1300C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz im Ölpumpenvakuum bei 500C eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Diisopropylether bei -100C 30 min lang verrührt, abfiltriert, mit 50 ml eisgekühltem Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 20.6 g (86% Reinheit, 45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.280 ml (2.97 mol) of acetic anhydride are treated dropwise at 0 0 C with 140 ml (3.71 mol) of formic acid and stirred for 30 min at this temperature. Then 36.0 g (0:12 mol) of 2-amino-4- (4-ethylphenyl) -5- (2-fluoφhenyl) -3-ruronitril are added and the mixture stirred for 24 h at 130 0 C. After cooling to room temperature, the mixture is concentrated in an oil pump vacuum at 50 0 C. The residue is stirred in 150 ml of diisopropyl ether at -10 0 C for 30 minutes, filtered, washed with 50 ml of ice-cold diisopropyl ether and dried in vacuo. There are obtained 20.6 g (86% purity, 45% of theory) of the title compound.
HPLC (Methode 1): R, = 4.65 min.HPLC (Method 1): R, = 4.65 min.
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+ MS (ESIpos): m / z = 335 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.20 (s, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.68 (br.s, NH), 8.20 (s, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21- 7.16 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
Beispiel 108 AExample 108A
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine
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Eine Suspension von 20.0 g (0.06 mol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on in 100 ml (165 g, 1.07 mol) Phosphorylchlorid wird 1 h bei 1200C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 330 ml Wasser und 610 ml 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung getropft, wobei ein Temperaturanstieg auf 55-65°C beobachtet wird. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Nach zweimaliger Extraktion mit je 500 ml Dichlormethan wird die organische Phase mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Petrolether verrührt, abfiltriert, mit eisgekühltem Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 18.7 g (90% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.A suspension of 20.0 g (0.06 mol) of 5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidine-4 (3H) -one in 100 ml (165 g, 1.07 mol) Phosphoryl chloride is stirred at 120 0 C for 1 h. After cooling to room temperature, the reaction solution with vigorous stirring in a mixture of Added dropwise 330 ml of water and 610 ml of 25% aqueous ammonia solution, with a temperature increase to 55-65 ° C is observed. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature. After two extractions with 500 ml dichloromethane, the organic phase is washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is stirred in 150 ml of petroleum ether, filtered off, washed with ice-cooled petroleum ether and dried in vacuo. There are obtained 18.7 g (90% purity, 80% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.14 min.; m/z = 353 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 3.14 min .; m / z = 353 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.91 (s, IH), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 2.66 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.91 (s, IH), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 2.66 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel 109AExample 109A
l-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-ethylbenzoll - [(Z) -2-chloro-2-nitro-vinyl] -4-ethylbenzene
Figure imgf000117_0001
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Analog Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70] wird eine Mischung von 10.0 g (74.5 mmol) 4-Ethylbenzaldehyd, 6.8 ml (13.7 g, 97.6 mmol) Bromnitromethan, 54.7 g (670.7 mmol) Dimethylammoniumchlorid und 0.6 g (11.2 mmol) Kaliumfluorid in 150 ml Xylol amAnalogous literature specification [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70], a mixture of 10.0 g (74.5 mmol) of 4-ethylbenzaldehyde, 6.8 ml (13.7 g, 97.6 mmol) of bromonitromethane, 54.7 g (670.7 mmol) of dimethyl ammonium chloride and 0.6 g (11.2 mmol) of potassium fluoride in 150 ml of xylene on
Wasserabscheider bei 1600C für 15 Stunden und anschließend bei 175°C für sieben Stunden gerührt. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.Water at 160 0 C for 15 hours and then stirred at 175 ° C for seven hours. After addition of 25 ml of water and 100 ml of dichloromethane, the organic phase is separated and the aqueous phase extracted three times with 100 ml of dichloromethane. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 1:1) chromatographiert.The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / dichloromethane 1: 1).
Es werden 11.9 g (85% Reinheit, 64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.11.9 g (85% purity, 64% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.84 min.LC-MS (Method 8): R, = 2.84 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.94 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.94 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel HOAExample HOA
5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on 5- (4-ethylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 -one (3H)
Figure imgf000118_0001
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Analog Literaturvorschrift [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080] wird eine Suspension von 11.9 g (85% Reinheit, 47.6 mmol) l-[(Z)-2-Chlor-2-nitrovinyl]-4-ethylbenzol und 5.9 g (52.3 mmol) 4,6-Dihydroxypyrimidin in 200 ml Ethanol 30 Minuten bei 60-70°C gerührt. Anschließend werden 14.4 ml (14.6 g, 96.1 mmol) l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en langsam zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird sechs Stunden unter Rückfluss und danach 15 Stunden beiAnalogous literature specification [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080], a suspension of 11.9 g (85% purity, 47.6 mmol) of l - [(Z) -2-chloro-2-nitrovinyl] -4-ethylbenzene and 5.9 g (52.3 mmol) 4,6-Dihydroxypyrimidine in 200 ml of ethanol for 30 minutes at 60-70 ° C stirred. Subsequently, 14.4 ml (14.6 g, 96.1 mmol) of l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene are slowly added. The resulting reaction solution is refluxed for six hours and then for 15 hours
6O0C gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1 — > 1 :5) chromatographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Diethylether verrührt und filtriert. Es werden 5.0 g (44% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.6O 0 C stirred. After concentration in vacuo, the residue is taken up in dichloromethane and chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1 -> 1: 5). The resulting solid is stirred in diethyl ether and filtered. There are obtained 5.0 g (44% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.14 min.; m/z = 241 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 2.14 min .; m / z = 241 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.18 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.68 (br, s, NH), 8.18 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 11 IAExample 11 IA
5-(4-Ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on5- (4-ethylphenyl) -6-iodfuro [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one
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Eine Lösung von 5.0 g (20.9 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on in 250 mlA solution of 5.0 g (20.9 mmol) of 5- (4-ethylphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 250 ml
Acetonitril/Tetrachlormethan (1:1) wird mit 7.0 g (31.3 mmol) N-Iodsuccinimid versetzt. Die resultierende Suspension wird zwei Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf Raum- temperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäure- ethylester verrührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1 — > 1 :2) chroma- tographiert. Der erhaltene Feststoff wird in Diethylether/n-Pentan verrührt und filtriert. Es werden 1.4 g (85% Reinheit, 16% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.Acetonitrile / tetrachloromethane (1: 1) is treated with 7.0 g (31.3 mmol) of N-iodosuccinimide. The resulting suspension is stirred under reflux for two hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in acetic acid stirred ethyl ester and filtered. The filtrate is mixed with water. After separation of the organic phase, the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 1 → 1: 2). The resulting solid is stirred in diethyl ether / n-pentane and filtered. 1.4 g (85% purity, 16% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.34 min.; m/z = 367 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 2.34 min .; m / z = 367 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.10 (s, IH), 7.48 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.23 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.68 (br.s, NH), 8.10 (s, IH), 7.48 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 2.66 (q , 2H), 1.23 (t, 3H).
Beispiel 1 12.ΛExample 1 12.Λ
4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimidin4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-iodfuro [2,3-d] pyrimidine
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Eine Suspension von 1.4 g (85% Reinheit, 3.3 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimi- din-4(3H)-on in 20 ml (32.9 g, 214.6 mmol) Phosphorylchlorid wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit eiskaltem Wasser und Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird 1.0 g (70% Reinheit, 57% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.A suspension of 1.4 g (85% purity, 3.3 mmol) of 5- (4-ethylphenyl) -6-iodo-furo [2,3-d] pyrimidin-4 (3H) -one in 20 ml (32.9 g, 214.6 mmol ) Phosphoryl chloride is stirred for one hour under reflux. After concentration in vacuo, the residue is treated with ice-cold water and dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and dried. 1.0 g (70% purity, 57% of theory) of the target compound is obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.97 min.; m/z = 385 (M+Η)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.97 min .; m / z = 385 (M + Η) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, IH), 7.43-7.36 (m, 4H), 2.70 (q, 2H), 1.26 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.80 (s, IH), 7.43-7.36 (m, 4H), 2.70 (q, 2H), 1.26 (t, 3H).
Beispiel 113 AExample 113A
4-{[(5Λ)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6-iodfuro[2,3-d]pyrimidin
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4 - {[(5Λ) -l-benzyl-3-yl] oxy} -5- (4-ethylphenyl) -6-iodfuro [2,3-d] pyrimidine
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Eine Lösung von 483 mg (2.53 mmol) (5R)-l-Benzylpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] in 5 ml THF wird mit 106 mg (2.65 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nach zehn Minuten Rühren wird eine Lösung von 1020 mg (70% Reinheit, 1.86 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-iodfiiro[2,3-d]pyrimidin in 5 ml THF sowie 47 mg (0.13 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Essigsäureethylester wird die abgetrennte organische Phase mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 266 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.A solution of 483 mg (2.53 mmol) of (5R) -l-benzylpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] in 5 ml of THF, 106 mg (2.65 mmol) of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) are added. After stirring for ten minutes, a solution of 1020 mg (70% purity, 1.86 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-iodofiiro [2,3-d] pyrimidine in 5 ml of THF and 47 mg (0.13 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide. The reaction mixture is stirred for five hours at room temperature. After addition of water and ethyl acetate, the separated organic phase with 1 N hydrochloric acid and sat. Sodium chloride solution and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in acetonitrile and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 266 mg (20% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.93 min.; m/z = 540 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 1.93 min .; m / z = 540 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.46 (s, IH), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 5H), 5.34-5.29 (m, IH), 3.45 (d, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, IH), 1.89-1.84 (m, IH), 1.66-1.60 (m, IH), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.21 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.46 (s, IH), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 5H), 5.34- 5.29 (m, IH), 3.45 (d, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, IH), 1.89-1.84 (m, IH), 1.66-1.60 (m, IH), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.21 (t, 3H).
Beispiel 114AExample 114A
4-{[(5Ä)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin4 - {[(5A) -l-benzyl-3-yl] oxy} -5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoφhenyl) furo [2,3-d] pyrimidine
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Figure imgf000120_0002
Ein Gemisch aus 365 mg (0.68 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6- iodfuro[2,3-d]pyrimidin und 24 mg (0.03 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid in 15 ml DMSO wird mit 0.68 ml einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Anschließend werden 118 mg (0.85 mmol) (2-Fluorphenyl)boronsäure zugegeben und der Ansatz 15 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach filtriert und direkt mittels präparati- ver RP-HPLC (Gradient: Wasser/ Acetonitril) gereinigt. Es werden 291 mg (84% d. Th.) der Ziel- Verbindung erhalten.A mixture of 365 mg (0.68 mmol) of 4 - {[(3R) -l-benzylpiperidin-3-yl] oxy} -5- (4-ethylphenyl) -6-iodo-furo [2,3-d] pyrimidine and 24 mg (0.03 mmol) bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride in 15 ml of DMSO is mixed with 0.68 ml of a 2 M aqueous sodium carbonate solution. Subsequently, 118 mg (0.85 mmol) (2-fluorophenyl) boronic acid was added and the mixture stirred for 15 hours at 80 0 C. The reaction mixture is then filtered and purified directly by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 291 mg (84% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 12): Rt = 2.18 min.; m/z = 508 (M+H)+ LC-MS (Method 12): R t = 2.18 min .; m / z = 508 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.57 (s, IH), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H), 5.40-5.34 (m, IH), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, IH), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.94-1.87 (m, IH), 1.71-1.64 (m, IH), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.57 (s, IH), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H) , 5.40-5.34 (m, IH), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, IH), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.94-1.87 (m, IH), 1.71-1.64 (m, IH), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
Beispiel 115AExample 115A
(JΛ)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidiniumformiat(JΛ) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoφhenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidiniumformiat
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Figure imgf000121_0001
Eine mit Argon überschichtete Lösung von 275 mg (0.54 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3- yl]oxy}-5-(4-ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 5 ml Methanol/Ethanol (1 :2) wird mit 30 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle versetzt und drei Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 70 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle wird das Reaktionsgemisch erneut für 19 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 175 mg 10%-iges Palladium auf Aktivkohle sowie 0.2 ml Ameisensäure werden hinzugefügt und das Reaktions- gemisch abermals für 15 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Katalysator-Rückstand mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Aceto- nitril/DMSO aufgenommen und mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril/ Ameisensäure) gereinigt. Es werden 137 mg (54% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.An argon-overlaid solution of 275 mg (0.54 mmol) of 4 - {[(3R) -l-benzylpiperidin-3-yl] oxy} -5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2, 3-d] pyrimidine in 5 ml of methanol / ethanol (1: 2) is mixed with 30 mg of 10% palladium on activated charcoal and stirred for three hours under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) at room temperature. After addition of another 70 mg of 10% palladium on activated carbon, the reaction mixture is again stirred for 19 hours under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) at room temperature. Another 175 mg of 10% palladium on charcoal and 0.2 ml of formic acid are added and the reaction mixture stirred again for 15 hours under a hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) at room temperature. After filtering off the catalyst, the catalyst residue is washed with methanol / water. The filtrate is concentrated in vacuo, the residue taken up in acetonitrile / DMSO and purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile / formic acid). There are obtained 137 mg (54% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): R1 = 1.74 min.; m/z = 418 (M-HCO2H+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.57 (s, IH), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H), 5.40-5.34 (m, IH), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, IH), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.94-1.87 (m, IH), 1.71-1.64 (m, IH), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).LC-MS (Method 8): R 1 = 1.74 min .; m / z = 418 (M-HCO 2 H + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.57 (s, IH), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H), 5.40-5.34 (m, IH), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, IH), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, IH ), 1.94-1.87 (m, IH), 1.71-1.64 (m, IH), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
Beispiel 116AExample 116A
3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoφhenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexanol
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
Ein Gemisch aus 1.65 g (14.17 mmol) Cyclohexan-l,3-diol in 45 ml Toluol, 15 ml 1 ,2-Dimethoxy- ethan und 15 ml Wasser wird bei 700C mit 4.5 ml einer 12.5 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.19 g (0.57 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 2.0 g (5.67 mmol) 4-Chlor-5- (4-ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konz. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) chromatographiert. Es werden 0.60 g (24% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.A mixture of 1.65 g (14.17 mmol) of cyclohexane-l, 3-diol in 45 ml of toluene, 15 ml of 1, 2-dimethoxy- ethane and 15 ml of water is added at 70 0 C with 4.5 ml of 12.5 N sodium hydroxide solution. After addition of 0.19 g (0.57 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogensulfate and 2.0 g (5.67 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) furo [2,3-d] pyrimidine the reaction mixture was stirred at 70 0 C for 17 hours. After cooling to room temperature with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 7. It is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). 0.60 g (24% of theory) of the desired product are obtained as racemic diastereomer mixture.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.96 min.; m/z = 433 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 2.96 min .; m / z = 433 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 8.62 (s, IH), [8.61, s, IH], 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), [5.68-5.64, m, IH], 5.21-5.14 (m, IH), 4.75 (d, OH), [4.45, d, OH], 3.57-3.48 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.37-2.31 (m, IH), 2.08-2.03 (m, IH), 1.82-1.77 (m, IH), 1.74-1.69 (m, IH), 1.34-1.02 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): [minor stereoisomer in parentheses] δ = 8.62 (s, IH), [8.61, s, IH], 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), [5.68-5.64, m, IH], 5.21-5.14 (m, IH), 4.75 (d, OH), [4.45, d, OH], 3.57 -3.48 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.37-2.31 (m, IH), 2.08-2.03 (m, IH), 1.82-1.77 (m, IH), 1.74-1.69 (m, IH) , 1.34-1.02 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 117AExample 117A
4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3-yl]oxy}-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin
Figure imgf000123_0001
4 - {[(3R) -l-benzyl-3-yl] oxy} -6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine
Figure imgf000123_0001
1037 mg (5.37 mmol) (3R)-l-Benzylpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207- 216 (1996)] werden in 10 ml THF gelöst und mit 268 mg (6.71 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) versetzt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 2000 mg (5.64 mmol) 4-Chlor-6-(2- fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin in 10 ml THF sowie 99 mg (0.27 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml 1 N Salzsäure sowie 100 ml ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureethylester rückextrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es werden 2645 mg (89% d. Th., 92% Reinheit) des gewünschten Produkts erhalten.1037 mg (5.37 mmol) of (3R) -l-benzylpiperidin-3-ol [H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)] are dissolved in 10 ml of THF and treated with 268 mg (6.71 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil). After 10 minutes, a solution of 2000 mg (5.64 mmol) of 4-chloro-6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine in 10 ml of THF and 99 mg (0.27 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide. The reaction mixture is refluxed for 16 hours. Subsequently, 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is separated and washed with 50 ml of 1 N hydrochloric acid and 100 ml of sat. Sodium chloride solution washed. The aqueous phase is back-extracted with 50 ml of ethyl acetate, the combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. There are obtained 2645 mg (89% of theory, 92% purity) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.92 min.; m/z = 510 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 1.92 min .; m / z = 510 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.63 (s, IH), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.62-5.58 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, IH), 2.89-2.83 (m, IH), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.63 (s, IH), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 4H) , 6.93-6.88 (m, 2H), 5.62-5.58 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, IH), 2.89-2.83 (m, IH), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, IH).
Beispiel 118AExample 118A
6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3R)-piperidin-3-yloxy]ruro[2,3-d]pyrimidin-Formiat6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -4 - [(3R) -piperidin-3-yloxy] ruro [2,3-d] pyrimidin-formate
Figure imgf000123_0002
Eine mit Argon überschichtete Lösung von 510 mg (1.00 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3-yl]- oxy}-6-(2-fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ftiro[2,3-d]pyrimidin in 5 ml einer 4.4%-igen Lösung von Ameisensäure in Methanol wird mit 400 mg Palladium black versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Katalysator-Rückstand mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/ Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es werden 70 mg (12% d. Th., 80% Reinheit) des gewünschten Produkts erhalten.
Figure imgf000123_0002
An argon-overlaid solution of 510 mg (1.00 mmol) of 4 - {[(3R) -l-benzyl-piperidin-3-yl] -oxy} -6- (2-fluoro-phenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -tetiro [2 , 3-d] pyrimidine in 5 ml of a 4.4% solution of formic acid in methanol is treated with 400 mg of palladium black and stirred for two days at room temperature. After filtering off the catalyst, the catalyst residue is washed with methanol / water. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient with 0.1% formic acid). There are obtained 70 mg (12% of theory, 80% purity) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.66 min.; m/z = 420 (M-HCO2H+H)+.LC-MS (Method 8): R t = 1.66 min .; m / z = 420 (M-HCO 2 H + H) + .
Beispiel 119AExample 119A
6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3R)-piperidin-3-yloxy]furo[2,3-d]pyrimidin6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -4 - [(3R) -piperidin-3-yloxy] furo [2,3-d] pyrimidine
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001
Eine mit Argon überschichtete Lösung von 2600 mg (4.69 mmol) 4-{[(3R)-l-Benzylpiperidin-3- yl]oxy}-6-(2-fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ruro[2,3-d]pyrimidin in 25 ml einer 4.4%-igen Lösung von Ameisensäure in Methanol wird mit 300 mg Palladium black versetzt und fünf Stun- den bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden erneut 300 mg Palladium black sowie 0.9 ml Ameisensäure zugesetzt und weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Katalysator-Rückstand mit Methanol/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Acetonitril verrührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 1376 mg (68% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.An argon-overlaid solution of 2600 mg (4.69 mmol) of 4 - {[(3R) -l-benzylpiperidin-3-yl] oxy} -6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) ruro [2, 3-d] pyrimidine in 25 ml of a 4.4% solution of formic acid in methanol is mixed with 300 mg of palladium black and stirred for five hours at room temperature. Thereafter, 300 mg of palladium black and 0.9 ml of formic acid are added again and stirred for a further 16 hours at room temperature. After filtering off the catalyst, the catalyst residue is washed with methanol / water. The filtrate is concentrated in vacuo, the residue is stirred in acetonitrile, filtered off and dried in vacuo. There are obtained 1376 mg (68% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.62 min.; m/z = 420 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 1.62 min .; m / z = 420 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.66 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.45-5.40 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, IH), 1.78-1.71 (m, 3H). Beispiel 120A 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.66 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.93 ( d, 2H), 5.45-5.40 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, IH), 1.78- 1.71 (m, 3H). Example 120A
3-[(2R,4R)- 1 -(tert.-Butoxycarbonyl)-4- { [5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäuremethylester3 - [(2R, 4R) -1- (tert -butoxycarbonyl) -4- {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidine 2-yl] propansäuremethylester
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
631.7 mg (1.87 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 490 mg (1.71 mmol) terΛ-Butyl-(2R,4R)-4-hydroxy-2-(3-methoxy-3-oxopropyl)piperidin-l-carboxylat werden in 1 ml DMF gelöst, auf -100C gekühlt und mit 1.02 ml (2.05 mmol) Phosphazen-Base P2- t-Bu (ca. 2 M Lösung in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 00C gerührt und dann auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 20:1 — > 3:1). Erhalten werden 420 mg (38.1% d. Th.) der Zielverbindung.631.7 mg (1.87 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 490 mg (1.71 mmol) of tert-butyl (2R, 4R) -4-hydroxy 2- (3-methoxy-3-oxopropyl) piperidine-l-carboxylate are dissolved in 1 ml DMF, cooled to -10 0 C and 1:02 ml (2:05 mmol) of phosphazene base P2-t-Bu (about 2 M Solution in THF). The reaction mixture is stirred for 1 h at 0 0 C and then added to water. Extract three times with dichloromethane, combine the organic phases, wash with sat. Sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After concentration in vacuo, the product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 3: 1). 420 mg (38.1% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.26 min.; m/z = 588 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 3.26 min .; m / z = 588 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.58 (s, IH), 4.02-3.93 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, IH), 3.51 (s, 3H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.47-1.39 (m, IH), 1.36 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.58 (s , IH), 4.02-3.93 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, IH), 3.51 (s, 3H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.47-1.39 (m , IH), 1.36 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 2H).
Beispiel 121AExample 121A
3-[(2R,4R)-l-(/erΛ-Butoxycarbonyl)-4-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäure
Figure imgf000126_0001
3 - [(2R, 4R) -l- (/ erΛ-butoxycarbonyl) -4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidine 2-yl] propanoic acid
Figure imgf000126_0001
35 mg (0.06 mmol) 3-[(2R,4R)-l-(terΛ-Butoxycarbonyl)-4-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro- [2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäuremethylester werden in 0.1 ml Methanol gelöst, auf 00C gekühlt und mit ca. 240 mg 10%-iger Natronlauge versetzt. Die Mischung wird bei ca. 400C für mehrere Stunden, anschließend bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 1 N Salzsäure leicht sauer gestellt (pH ca. 3) und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Zielverbindung wird in quantitativer Ausbeute (34 mg) erhalten und nicht weiter gereinigt.35 mg (0.06 mmol) of 3 - [(2R, 4R) -l- (tert-butoxycarbonyl) -4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine-4- yl] oxy} piperidin-2-yl] propanoic acid methyl ester are dissolved in 0.1 ml of methanol, cooled to 0 0 C and treated with about 240 mg of 10% sodium hydroxide solution. The mixture is stirred at about 40 0 C for several hours, then at RT overnight. The reaction mixture is then made slightly acidic with 1 N hydrochloric acid (pH about 3) and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The target compound is obtained in quantitative yield (34 mg) and not further purified.
Beispiel 122AExample 122A
[l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)cyclobutyl]methanol[L - ({[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) cyclobutyl] methanol
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0002
Eine Lösung von 1.72 g (14.85 mmol) Cyclobutan-l,l-diyl-dimethanol [F.X. Tavares, J. Med. Chem. 2004, 47 (21), 5057-5068] in 20 ml Toluol, 8 ml 1,2-Dimethoxyethan und 8 ml Wasser wird bei 700C mit 2.6 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 0.10 g (0.30 mmol) Tetra-rt-butylammoniumhydrogensulfat und 1.00 g (2.97 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin wird das Reaktionsgemisch 17 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril verrührt, filtriert und das Filtrat mittels präpa- rativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 0.30 g (24% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.A solution of 1.72 g (14.85 mmol) cyclobutane-1,1-diyl-dimethanol [FX Tavares, J. Med. Chem. 2004, 47 (21), 5057-5068] in 20 ml toluene, 8 ml 1,2- Dimethoxyethane and 8 ml of water are added at 70 ° C. with 2.6 ml of an 11.25 N sodium hydroxide solution. After addition of 0.10 g (0.30 mmol) tetra-rt-butylammoniumhydrogensulfat and 1.00 g (2.97 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, the reaction mixture is 17 h at 70 0 C stirred. After cooling to room temperature, it is adjusted to pH 7 with concentrated hydrochloric acid. It is extracted three times with 50 ml dichloromethane. The combined organic extracts are washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The residue is stirred in acetonitrile, filtered and the filtrate is purified by prepara ratified RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). There are obtained 0.30 g (24% of theory) of the desired product.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.67 min.; m/z = 417 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.67 min .; m / z = 417 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.56 (t, IH), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 1.77-1.58 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H) , 4.56 (t, IH), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 1.77-1.58 (m, 6H).
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Beispiel 1example 1
3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethylester3 - {[6- (4-bromophenyl) -5-phenylfiiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-methyl acetate
Figure imgf000128_0001
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400 mg (1.04 mmol) 6-(4-Bromphenyl)-4-chlor-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin (Herstellung gemäß WO 03/018589) und 225.5 mg (1.25 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in DMSO aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Erhalten werden 140 mg (25.5% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.400 mg (1.04 mmol) of 6- (4-bromophenyl) -4-chloro-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine (preparation according to WO 03/018589) and 225.5 mg (1.25 mmol) of methyl 3-aminophenoxyacetate heated in an oil bath for 1.5 h at 150 0 C. After cooling, the residue is taken up in DMSO and filtered through silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). 140 mg (25.5% of theory) of the target compound are obtained as a yellowish solid.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.30 min.; m/z = 530, 532 (M+H)+ LC-MS (method 5): R, = 3.30 min .; m / z = 530, 532 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, IH), 7.19 (s, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22- 7.18 (m, 2H), 6.82 (s, IH), 6.86 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.57 (s, IH), 7.19 (s, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22- 7.18 (m, 2H), 6.82 (s, IH), 6.86 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
Beispiel 2Example 2
3-[(5,6-Diphenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy-essigsäuremethylester3 - [(5,6-Diphenylfüro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] phenoxy-methyl acetate
Figure imgf000128_0002
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200 mg (0.377 mmol) 3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäuremethylester werden in 5 ml Dichlormethan und 2 ml THF gelöst und unter Argon mit 40 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die Mischung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar Überdruck für 3 h bei RT gerührt, bevor der Katalysator abfiltriert wird. Man wäscht den Katalysator-Rückstand mit Dichlormethan und Methanol, konzentriert die vereinigten Filtrate im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Silicagel (Laufmittel: Dichlor- methan/Ethylacetat 10: 1). Erhalten werden 79.1 mg (45.5% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.200 mg (0.377 mmol) of methyl 3 - {[6- (4-bromophenyl) -5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetate are dissolved in 5 ml of dichloromethane and 2 ml of THF and under argon with 40 mg of 10% palladium on activated carbon. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere of 3 bar overpressure for 3 h at RT, before the catalyst is filtered off. Wash the catalyst residue with dichloromethane and methanol, concentrate the combined Filtrate in vacuo and the residue chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 10: 1). 79.1 mg (45.5% of theory) of the target compound are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.87 min.; m/z = 452 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.87 min .; m / z = 452 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.58 (s, IH), 7.70 (s, 5H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.80 (s, IH), 6.78 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.70 (s, 5H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25- 7.18 (m, 2H), 6.80 (s, IH), 6.78 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
Beispiel 3Example 3
3-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy-essigsäure3 - [(5,6-Diphenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] phenoxy-acetic acid
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0001
50 mg (0.111 mmol) 3-[(5,6-Diphenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenoxy-essigsäure- methylester werden in 2 ml THF gelöst, bei RT mit 0.33 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 39.4 mg (81.3% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.50 mg (0.111 mmol) of methyl 3 - [(5,6-diphenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) amino] phenoxyacetate are dissolved in 2 ml of THF, at RT with 0.33 ml of 1 N sodium hydroxide solution added and stirred at 50 0 C for 1 h. It is cooled to RT and the THF removed in vacuo. The residue is treated with water and then with ice cooling with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried in vacuo. 39.4 mg (81.3% of theory) of the target compound are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.52 min.; m/z = 438 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.52 min .; m / z = 438 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 13.04 (br. s, IH), 8.58 (s, IH), 7.19 (s, 5H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.60 (dd, IH), 4.62 (s, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 13.04 (br.s, IH), 8.58 (s, IH), 7.19 (s, 5H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 ( m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.60 (dd, IH), 4.62 (s, 2H).
Beispiel 4Example 4
3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-(4-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure- methylester
Figure imgf000130_0001
3 - {[6- (4-Bromophenyl) -5- (4-fluoro-phenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amino} -phenoxy-acetic acid methyl ester
Figure imgf000130_0001
400 mg (0.991 mmol) 6-(4-Bromphenyl)-4-chlor-5-(4-fluorphenyl)mro[2,3-d]pyrimidin (Herstellung siehe WO 03/018589) und 215.5 mg (1.19 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in DMSO aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Isoliert werden 242 mg eines Gemischs, das durch präparative HPLC weiter aufgereinigt wird. Erhalten werden 120 mg (15% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.400 mg (0.991 mmol) of 6- (4-bromophenyl) -4-chloro-5- (4-fluorophenyl) mro [2,3-d] pyrimidine (preparation see WO 03/018589) and 215.5 mg (1.19 mmol) of 3 -Aminophenoxy-acetic acid methyl ester are heated in an oil bath for 1.5 h at 150 0 C. After cooling, the residue is taken up in DMSO and filtered through silica gel (mobile solvent: dichloromethane / ethyl acetate 10: 1). 242 mg of a mixture are isolated, which is further purified by preparative HPLC. 120 mg (15% of theory) of the target compound are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.2 min.; m/z = 548, 550 (M+H)+.LC-MS (Method 6): R t = 3.2 min .; m / z = 548, 550 (M + H) + .
Beispiel 5Example 5
3-{[5-(4-Fluorphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethylester3 - {[5- (4-fluorophenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-methyl acetate
Figure imgf000130_0002
Figure imgf000130_0002
115 mg (0.21 mmol) 3-{[6-(4-Bromphenyl)-5-(4-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenoxy-essigsäuremethylester werden in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Ethylacetat gelöst und unter Argon mit 22 mg 10%-igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Die Mischung wird unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar Überdruck bei RT gerührt, bis das Startmaterial komplett umgesetzt ist. Der Katalysator wird abfiltriert, das erhaltene Filtrat im Vakuum konzentriert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Erhalten werden 27.9 mg (28.3% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.115 mg (0.21 mmol) of methyl 3 - {[6- (4-bromophenyl) -5- (4-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetate are dissolved in 5 ml of dichloromethane Dissolved 5 ml of ethyl acetate and added under argon with 22 mg of 10% palladium on activated carbon. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere of 3 bar overpressure at RT until the starting material is completely reacted. The catalyst is filtered off, the resulting filtrate is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 10: 1). 27.9 mg (28.3% of theory) of the target compound are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.02 min.; m/z = 470 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 3.02 min .; m / z = 470 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.55 (s, IH), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.02 (s, IH), 6.86 (d, IH), 6.63 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). Beispiel 6 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.55 (s, IH), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 2H) , 7.02 (s, IH), 6.86 (d, IH), 6.63 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). Example 6
3-{[5-(4-Fluoφhenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure3 - {[5- (4-Fluoφhenyl) -6-phenylfiiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-acetic acid
Figure imgf000131_0001
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21.1 mg (0.045 mmol) 3-{[5-(4-Fluorphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäuremethylester werden in 1 ml THF gelöst, bei RT mit 0.135 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 11.5 mg (56.2% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.21.1 mg (0.045 mmol) of methyl 3 - {[5- (4-fluorophenyl) -phenyl-2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amino} -phenoxyacetate are dissolved in 1 ml of THF at RT with 0.135 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 0 C for 1 h. It is cooled to RT and the THF removed in vacuo. The residue is treated with water and then with ice cooling with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried at 40 0 C in a vacuum. Obtained are 11.5 mg (56.2% of theory) of the target compound as a white solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.51 min.; m/z = 456 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.51 min .; m / z = 456 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Ct6): δ = 13.03 (br. s, IH), 8.55 (s, IH), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 7H), 7.8-7.19 (m, 2H), 6.98 (s, IH), 6.83 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.65 (s, 3 H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Ct 6 ): δ = 13.03 (br.s, IH), 8.55 (s, IH), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 7H), 7.8-7.19 (m, 2H), 6.98 (s, IH), 6.83 (dd, IH), 6.61 (dd, IH), 4.65 (s, 3H).
Beispiel 7Example 7
3-{[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethylester3 - {[5,6-bis (4-methoxyphenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-methyl acetate
Figure imgf000131_0002
Figure imgf000131_0002
400 mg (1.091 mmol) 4-Chlor-5,6-bis(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin (Herstellung siehe WO 03/018589) und 237.1 mg (1.309 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Dichlor- methan versetzt und über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Erhal- ten werden 139.3 mg (25% d. Th.) der Zielverbindung als hellgelblicher Feststoff. LC-MS (Methode 6): R, = 3.02 min.; m/z = 512 (M+H)+ 400 mg (1.091 mmol) of 4-chloro-5,6-bis (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidine (preparation see WO 03/018589) and 237.1 mg (1.309 mmol) of methyl 3-aminophenoxyacetate heated in an oil bath for 1.5 h at 150 0 C. After cooling, the residue is treated with dichloromethane and purified over silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate 10: 1). Contained are 139.3 mg (25% of theory) of the target compound as a pale yellow solid. LC-MS (Method 6): R, = 3.02 min .; m / z = 512 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.51 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.99 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 6.80 (d, IH), 6.61 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.51 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.99 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 6.80 (d, IH), 6.61 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (s, 3H ).
Beispiel 8Example 8
3-{[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)-furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure3 - {[5,6-bis (4-methoxyphenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-acetic acid
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0001
107 mg (0.209 mmol) 3-{[5,6-Bis(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäuremethylester werden in 2 ml THF gelöst, bei RT mit 0.628 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 92.5 mg (88.9% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.107 mg (0.209 mmol) of methyl 3 - {[5,6-bis (4-methoxyphenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetate are dissolved in 2 ml of THF at RT with 0.628 g ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 0 C for 1 h. It is cooled to RT and the THF removed in vacuo. The residue is treated with water and then with ice cooling with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried at 40 0 C in a vacuum. Obtained are 92.5 mg (88.9% of theory) of the target compound as a white solid.
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.74 min.; m/z = 498 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R 1 = 2.74 min .; m / z = 498 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 13.04 (br. s, IH), 8.51 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 6.85 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 4.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 13.04 (br.s, IH), 8.51 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 6.85 (s, IH), 6.77 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 4.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 ( s, 3H).
Beispiel 9Example 9
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäuremethyl- ester
Figure imgf000133_0001
3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-acetic acid methyl ester
Figure imgf000133_0001
4.7 g (14 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 3.03 g (16.7 mmol) 3-Aminophenoxy-essigsäuremethylester werden in einem Ölbad für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Dichlormethan versetzt und über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Erhalten werden 2.29 g (34.1% d. Th.) der Zielverbindung als hellgelblicher Feststoff.4.7 g (14 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 3.03 g (16.7 mmol) of methyl 3-aminophenoxyacetate are heated to 150 in an oil bath for 1.5 h 0 C heated. After cooling, the residue is treated with dichloromethane and purified over silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 2: 1). 2.29 g (34.1% of theory) of the target compound are obtained as a pale yellowish solid.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.08 min.; m/z = 482 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 3.08 min .; m / z = 482 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.56 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.64 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.56 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.28 -7.20 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 6.81 (dd, IH), 6.64 (dd, IH), 4.78 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Beispiel 10Example 10
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-acetic acid
Figure imgf000133_0002
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1000 mg (2.08 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy-essigsäuremethylester werden in 10 ml THF gelöst, bei RT mit 4.2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 913.7 mg (92.5% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.1000 mg (2.08 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy oxyacetate are dissolved in 10 ml of THF, at RT mixed with 4.2 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 0 C for 1 h. It is cooled to RT and the THF removed in vacuo. The residue is treated with water and then with ice cooling with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried at 40 0 C in a vacuum. 913.7 mg (92.5% of theory) of the target compound are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 5): R1 = 2.75 min.; m/z = 468 (M+H)+ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.90 (br. s, IH), 8.54 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.89 (s, IH), 6.78 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).LC-MS (Method 5): R 1 = 2.75 min .; m / z = 468 (M + H) + 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.90 (br.s, IH), 8.54 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.44 -7.35 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.89 (s, IH), 6.78 (d, IH), 6.59 (dd, IH), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H ).
Beispiel 11Example 11
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure Trisethanolamin-Salz3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy-acetic acid trisethanolamine salt
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
50 mg (0.107 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phen- oxy-essigsäure werden in 2 ml einer l :l-Mischung von Methanol und Dichlormethan vorgelegt, mit 13 mg (0.107 mmol) 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol (Trisethanolamin) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wird die Mischung im Vakuum konzentriert. Erhalten werden 60.3 mg der Zielverbindung als farbloses Glas.50 mg (0.107 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetic acid are dissolved in 2 ml of a 1: 1 Submitted mixture of methanol and dichloromethane, treated with 13 mg (0.107 mmol) of 2-amino-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol (trisethanolamine) and stirred at RT overnight. Thereafter, the mixture is concentrated in vacuo. 60.3 mg of the target compound are obtained as a colorless glass.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.53 min.; m/z = 468 (C27H21N3Os)+ LC-MS (Method 5): R, = 2.53 min .; m / z = 468 (C 27 H 21 N 3 Os) +
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.45 (s, IH), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.36-7.11 (m, 7H), 6.81 (dd, IH), 6.63 (dd, IH), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 6H). 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ = 8.45 (s, IH), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.36-7.11 (m, 7H), 6.81 (dd, IH), 6.63 (dd , IH), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 6H).
Beispiel 12Example 12
3 - { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]amino } phenoxy-essigsäure Natriumsalz3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetic acid sodium salt
Na
Figure imgf000134_0002
2.52 g (5.39 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy- essigsäure werden in einer Mischung aus 10 ml THF, 10 ml Methanol und 1 ml Wasser bei RT suspendiert. 5.39 ml 1 N Natronlauge werden hinzugetropft und die resultierende Lösung 10 min lang bei RT gerührt, bevor über eine feine Fritte abgesaugt wird (Entfernung von Schwebeteil- chen). Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethanol behandelt. Der unlösliche Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und im Vakuum, danach im Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand erneut mit wenig Ethanol verrührt und so nach Absaugen eine zweite Produktcharge erhalten. Nach Vereinigung der beiden Fraktionen werden insgesamt 2.32 g (87.9% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
N / A
Figure imgf000134_0002
2.52 g (5.39 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetic acid are dissolved in a mixture of 10 ml of THF, 10 ml Methanol and 1 ml of water at RT. 5.39 ml of 1 N sodium hydroxide solution are added dropwise and the resulting solution is stirred for 10 minutes at RT, before being filtered off with suction through a fine frit (removal of suspended particles). The solution is concentrated in vacuo and the residue treated with ethanol. The insoluble solid is filtered off, washed with a little ethanol and dried in vacuo, then under high vacuum. The filtrate is concentrated, the residue is stirred again with a little ethanol and thus obtained after suction, a second batch of product. After combining the two fractions, a total of 2.32 g (87.9% of theory) of the target compound are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.83 min.; m/z = 467 (M-Na+2H)+ LC-MS (Method 5): R, = 2.83 min .; m / z = 467 (M-Na + 2H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.54 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.11 (t, IH), 7.01 (s, IH), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.50 (d, IH), 4.03 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.54 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.11 (t, IH), 7.01 (s, IH), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.50 (d, IH), 4.03 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
Beispiel 13Example 13
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenoxy)-essigsäureethylester3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenoxy) acetic acid ethyl ester
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
300 mg (0.731 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenol, 159 mg (0.95 mmol) Bromessigsäureethylester und 357 mg (1.1 mmol) Cäsiumcarbonat werden 1.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die Mischung mehrfach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Erhalten werden 331.4 mg (91.3% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.300 mg (0.731 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenol, 159 mg (0.95 mmol) of ethyl bromoacetate and 357 mg (1.1 mmol) of cesium carbonate are stirred under reflux for 1.5 h. After cooling, the mixture is concentrated, the residue is taken up in ethyl acetate and the mixture is washed several times with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 331.4 mg (91.3% of theory) of the target compound are obtained as a yellowish solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.92 min.; m/z = 497 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.92 min .; m / z = 497 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.51 (s, IH), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.33 (t, IH), 7.02 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.19 (t, 3H). Beispiel 14 1 H-NMR (300 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.51 (s, IH), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.33 (t, IH), 7.02 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.19 (t, 3H). Example 14
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenoxy)-essigsäuremethylester3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenoxy) acetate
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
500 mg (01.22 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenol, 242 mg (1.58 mmol) Bromessigsäuremethylester und 595 mg (1.83 mmol) Cäsiumcarbonat werden 45 min unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt und das Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion umgesetzt.500 mg (01.22 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenol, 242 mg (1.58 mmol) of methyl bromoacetate and 595 mg (1.83 mmol) cesium carbonate are stirred for 45 min under reflux. After cooling, the mixture is concentrated and the crude product reacted without further purification in the subsequent reaction.
Beispiel 15Example 15
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenoxy)-essigsäure3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenoxy) acetic acid
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0002
587 mg (ca. 1.217 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phen- oxy)-essigsäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 14), 2.43 ml 1 N Natronlauge und 4 ml Dioxan werden über Nacht bei 500C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird in Dichlormethan und THF aufgenommen und die Lösung erneut zur Trockne eingeengt. Erhalten werden 477.1 mg (81.2% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.587 mg (about 1.217 mmol) of methyl 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenoxy) acetic acid (crude product from example 14) , 2.43 ml of 1 N sodium hydroxide solution and 4 ml of dioxane are stirred overnight at 50 0 C. After cooling, it is acidified with 1 N hydrochloric acid and the precipitated solid is filtered off with suction, washed with water and dried at 40 0 C in a vacuum. The solid is taken up in dichloromethane and THF and the solution re-evaporated to dryness. 477.1 mg (81.2% of theory) of the target compound are obtained as a yellowish solid.
LC-MS (Methode 3): R, = 2.49 min.; m/z = 469 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 2.49 min .; m / z = 469 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.00 (br. s, IH), 8.54 (s, IH), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, IH), 7.03 (d, 2H), 6.88-6.78 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). Beispiel 16 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.00 (br.s, IH), 8.54 (s, IH), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, IH), 7.03 (d, 2H), 6.88-6.78 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). Example 16
N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-glycinniethylesterN- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenyl) -glycinniethylester
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
450 mg (1.1 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}aiiilin, 202 mg (1.32 mmol) Bromessigsäuremethylester und 465.5 mg (1.43 mmol) Cäsiumcarbonat in 10 ml450 mg (1.1 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} aliline, 202 mg (1.32 mmol) of methyl bromoacetate and 465.5 mg (1.43 mmol) cesium carbonate in 10 ml
Aceton werden über Nacht unter Rϋckfluss gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und derAcetone are stirred overnight under reflux. The acetone is removed in vacuo and the
Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrfach mit Dichlormethan/Ethylacetat (1 :1) extrahiert.The residue was taken up in water and extracted repeatedly with dichloromethane / ethyl acetate (1: 1).
Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. DerThe combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. Of the
Rückstand wird zweimal an Silicagel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 1 :1). Erhalten werden 75.4 mg (13.8% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Schaum.The residue is chromatographed twice on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 1: 1). 75.4 mg (13.8% of theory) of the target compound are obtained as white foam.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.92 min.; m/z = 482 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.92 min .; m / z = 482 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.53 (s, IH), 7.59-7.40 (m, 7H), 7.09 (t, IH), 7.02 (d, 2H), 6.45-6.39 (m, 3H), 6.20 (t, IH), 3.91 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.53 (s, IH), 7.59-7.40 (m, 7H), 7.09 (t, IH), 7.02 (d, 2H), 6.45-6.39 (m, 3H), 6.20 (t, IH), 3.91 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Beispiel 17Example 17
N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-glycinN- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenyl) glycine
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Figure imgf000137_0002
65 mg (0.135 mmol) N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- phenyl)-glycinmethylester, 0.27 ml 1 Ν Natronlauge und 2 ml Dioxan werden über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mehrfach mit Ethylacetat/Dichlor- methan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert (Laufinittel: Di- chlormethan/Methanol 100:1 → 50:1). Erhalten werden 16.8 mg (13.8% d. Th.) der Zielverbindung als gelbliches hartes Öl.65 mg (0.135 mmol) of N- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -phenyl) -glycine methyl ester, 0.27 ml of 1N sodium hydroxide solution and 2 ml of dioxane are stirred at RT overnight. The mixture is made acidic with 1 N hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate / dichloromethane (1: 1). The combined organic phases are over magnesium sulfate dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: dichloromethane / methanol 100: 1 → 50: 1). 16.8 mg (13.8% of theory) of the target compound are obtained as a yellowish hard oil.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.63 min.; m/z = 468 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.63 min .; m / z = 468 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 12.30 (br. s, IH), 8.52 (s, IH), 7.59-7.40 (m, 8H), 7.09 (t, IH), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, IH), 6.40-6.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.30 (br.s, IH), 8.52 (s, IH), 7.59-7.40 (m, 8H), 7.09 (t, IH), 7.04-7.00 ( m, 2H), 6.93 (d, IH), 6.40-6.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H).
Beispiel 18Example 18
5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-[3-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]ruro[2,3-d]pyrimidin-4- amin5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenyl-N- [3- (1H-tetrazol-5-ylmethoxy) phenyl] ruro [2,3-d] pyrimidin-4-amine
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
Eine Mischung aus 100 mg (0.223 mmol) (3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimi- din-4-yl]amino}phenoxy)acetonitril, 383 mg (3.345 mmol) Trimethylsilylazid und 83.32 mg (0.334 mmol) Di-n-butylzinnoxid in 5 ml Toluol wird über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Toluol gewaschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 80.1 mg (73.1% d. Th.) der Zielverbindung als weißlicher Feststoff.A mixture of 100 mg (0.223 mmol) of (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy) acetonitrile, 383 mg (3.345 mmol) trimethylsilyl azide and 83.32 mg (0.334 mmol) of di-n-butyltin in 5 ml toluene is stirred overnight at 80 0 C. After cooling, the precipitated solid is filtered off, washed with toluene and dried overnight at 50 0 C under high vacuum. Obtained are 80.1 mg (73.1% of theory) of the target compound as an off-white solid.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.70 min.; m/z = 492 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.70 min .; m / z = 492 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 8.55 (s, IH), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.93 (s, IH), 6.81-6.73 (m, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 8.55 (s, IH), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.93 (s, IH), 6.81-6.73 (m, 2H).
Beispiel 19Example 19
(3-{[5-(4-Hydroxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenoxy)-essigsäure
Figure imgf000139_0001
(3 - {[5- (4-hydroxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxy) acetic acid
Figure imgf000139_0001
Zu einer Mischung von 170 mg (0.364 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin-4-yl]amino}phenoxy-essigsäure und 4.5 ml Dichlormethan werden bei RT 109 mg (0.435 mmol) Bortribromid gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure hydrolysiert. Nach Zugabe von Dichlormethan wird der unlösliche Feststoff abfiltriert und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 128.6 mg der Zielverbindung, die durch Umkristallisation aus Isopropanol weiter aufgereinigt werden kann.To a mixture of 170 mg (0.364 mmol) of 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenoxyacetic acid and 4.5 ml of dichloromethane At RT, add 109 mg (0.435 mmol) of boron tribromide. The mixture is stirred overnight at RT and then hydrolyzed with 1 N hydrochloric acid. After addition of dichloromethane, the insoluble solid is filtered off and dried overnight under high vacuum. This gives 128.6 mg of the target compound, which can be further purified by recrystallization from isopropanol.
LC-MS (Methode 6): R1 = 2.41 min.; m/z = 454 (M+H)+.LC-MS (Method 6): R 1 = 2.41 min .; m / z = 454 (M + H) + .
Beispiel 20Example 20
(2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäure- ethylester(2 £) -3- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) -acrylic acid ethyl ester
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0002
500 mg (1.85 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 369 mg (1.93 mmol) 3-Amino-/rα«s-zimtsäureethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Dichlormethan hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1). Erhalten werden 539.5 mg (73.9% d. Th.) des Zielprodukts als gelblicher Feststoff.500 mg (1.85 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 369 mg (1.93 mmol) of ethyl 3-amino- / rα-cinnamate are stirred for 1.5 h heated to 150 0 C. After cooling, dichloromethane is added and the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 20: 1). 539.5 mg (73.9% of theory) of the target product are obtained as a yellowish solid.
LC-MS (Methode 6): R, = 3.34 min.; m/z = 492 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 3.34 min .; m / z = 492 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.53 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (s, IH), 6.54 (d, IH), 4.21 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.27 (t, 3H). Beispiel 21 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.53 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.23 ( d, 2H), 7.05 (s, IH), 6.54 (d, IH), 4.21 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.27 (t, 3H). Example 21
(2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäure(2 £) -3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfliro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) acrylic acid
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0001
Zu einer Mischung von 120 mg (0.244 mmol) (2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3- d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäureethylester in 2 ml THF werden 0.73 ml 1 N Natronlauge getropft. Die Mischung wird über Nacht bei 500C gerührt, dann abgekühlt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 106 mg (93.7% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff.To a mixture of 120 mg (0.244 mmol) (2 lb) -3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) Ethyl acrylate in 2 ml of THF are added dropwise 0.73 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred overnight at 50 0 C, then cooled and acidified with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried overnight at 50 0 C under high vacuum. 106 mg (93.7% of theory) of the target compound are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 7): R1 = 5.09 min.; m/z = 464 (M+H)+ LC-MS (Method 7): R 1 = 5.09 min .; m / z = 464 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.47 (br. s, IH), 8.55 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.04 (s, IH), 6.44 (d, IH), 3.39 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.47 (br.s, IH), 8.55 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.45-7.31 ( m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.04 (s, IH), 6.44 (d, IH), 3.39 (s, 3H).
Beispiel 22Example 22
(2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-acrylsäure Natriumsalz(2 £) -3- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) -acrylic acid, sodium salt
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0002
76 mg (0.164 mmol) (2£)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylmro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]amino}phenyl)-acrylsäure werden in 1.5 ml einer l : l-Mischung aus Methanol und THF vorgelegt und bei RT mit 0.164 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt, dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 79.6 mg (99.9% d. Th.) der Zielverbindung als gelblicher Feststoff.76 mg (0.164 mmol) (2 lb) -3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylmolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) -acrylic acid are dissolved in Submitted 1.5 ml of a 1: 1 mixture of methanol and THF and treated at RT with 0.164 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 2 h at RT, then concentrated in vacuo and the residue dried overnight under high vacuum. 79.6 mg (99.9% of theory) of the target compound are obtained as a yellowish solid.
LC-MS (Methode 5): R1 = 3.01 min.; m/z = 464 (M-Na+2H)+ LC-MS (Method 5): R 1 = 3.01 min .; m / z = 464 (M-Na + 2H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.54 (s, IH), 7.65-7.48 (m, 5H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.15 (br. s, IH), 6.97 (d, IH), 6.92 (s, IH), 6.71 (d, IH), 3.91 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.54 (s, IH), 7.65-7.48 (m, 5H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.15 (br s, IH), 6.97 (d, IH), 6.92 (s, IH), 6.71 (d, IH), 3.91 (s, 3H).
Beispiel 23Example 23
3-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-propansäuremethyl- esterMethyl 3- (4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenyl) propanoate
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
300 mg (0.891 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin, 642 mg (3.65 mmol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propansäuremethylester und 435.4 mg (1.34 mmol) Cäsiumcarbonat werden für 2 h auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert. Der Feststoff wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit Pufferlösung (pH 7) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingeengt. Nach Behandeln des Rückstands mit Methanol fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 160 mg (36.3% d. Th.) der Zielverbindung als farbloser Feststoff erhalten.300 mg (0.891 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 642 mg (3.65 mmol) of methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate and 435.4 mg (1.34 mmol) cesium carbonate are heated to 120 0 C for 2 h. After cooling, water is added and the precipitated crude product is filtered off. The solid is dissolved in ethyl acetate and the solution washed twice with buffer solution (pH 7), dried over magnesium sulfate and reconcentrated. After treating the residue with methanol, a solid precipitates, which is filtered off, washed with a little methanol and dried in vacuo. 160 mg (36.3% of theory) of the target compound are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.93 min.; m/z = 481 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 2.93 min .; m / z = 481 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 8.52 (s, IH), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.67 (t, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 8.52 (s, IH), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (i.e. , 2H), 7.02 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.67 (t, 2H).
Beispiel 24Example 24
3-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-propansäure
Figure imgf000142_0001
3- (4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} phenyl) propanoic acid
Figure imgf000142_0001
137 mg (0.285 mmol) 3-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- phenyl)-propansäuremethylester werden in 4.5 ml THF vorgelegt und bei RT mit 0.855 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 125.9 mg (94.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.137 mg (0.285 mmol) of methyl 3- (4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-pentano [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -phenyl) propanoate are initially introduced in 4.5 ml of THF and at RT with 0.855 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 1 h at 50.degree. After cooling, it is acidified with 1 N hydrochloric acid and the precipitated solid is filtered off with suction, washed with water and dried under high vacuum. 125.9 mg (94.7% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.76 min.; m/z = 467 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 2.76 min .; m / z = 467 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.16 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.56 (t, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.16 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.56 (t, 2H).
Beispiel 25Example 25
3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-propansäure- methylester3- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) -propanoic acid methyl ester
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0002
2100 mg (6.34 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 1453 mg (8.11 mmol) 3-(3-Aminophenyl)-propansäuremethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Dichlormethan hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 20:1). Das so erhaltene Produkt wird mit Diisopropylether verrührt und der anfallende Feststoff abgesaugt und mit wenig Diisopropyl- ether gewaschen. Erhalten werden 1367 mg (45.7% d. Th.) des Zielprodukts als farbloser Feststoff.2100 mg (6.34 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 1453 mg (8.11 mmol) of methyl 3- (3-aminophenyl) propanoate are obtained for 1.5 h Heated to 150 0 C. After cooling, dichloromethane is added and the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 20: 1). The product thus obtained is stirred with diisopropyl ether and the resulting solid is filtered off with suction and washed with a little diisopropyl ether. 1367 mg (45.7% of theory) of the target product are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.19 min.; m/z = 480 (M+H)+. Beispiel 26LC-MS (Method 5): R, = 3.19 min .; m / z = 480 (M + H) + . Example 26
3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-propansäure3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfliro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) propanoic acid
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
1000 mg (2.085 mmol) 3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylmro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-propansäuremethylester werden in 30 ml THF vorgelegt und bei RT mit 6.3 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 500C gerührt und dann nach Abkühlen mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 400C im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 934.5 mg (96.3% d. Th.) des Zielprodukts als farbloser Feststoff.1000 mg (2.085 mmol) of 3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylmolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) -propanoic acid methyl ester are initially charged in 30 ml of THF and at RT with 6.3 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 1 h at 50 0 C and then slightly acidified after cooling with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried overnight at 40 0 C under high vacuum. 934.5 mg (96.3% of theory) of the target product are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.62 min.; m/z = 465 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 2.62 min .; m / z = 465 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.15 (br. s, IH), 8.52 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 5H), 6.95-6.90 (m, IH), 6.88 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (t, 2H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 12.15 (br.s, IH), 8.52 (s, IH), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 5H), 6.95-6.90 (m, IH), 6.88 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (t, 2H).
Beispiel 27Example 27
3 -(3 - { [5 -(4-Methoxypheny l)-6-pheny lfuro [2 ,3 -d]pyrimidin-4-y l]amino} pheny l)-propansäure Natriumsalz3 - (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenyl-furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) -propanoic acid sodium salt
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0002
150 mg (0.322 mmol) 3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-propansäure werden in 5 ml THF gelöst und mit 0.322 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 1 h bei RT gerührt, dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 155.7 mg (99.1% d. Th.) des Zielprodukts als farbloser Feststoff.150 mg (0.322 mmol) of 3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -phenyl) -propanoic acid are dissolved in 5 ml of THF and mixed with 0.322 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 1 h at RT, then concentrated in vacuo and the residue overnight in Dried under high vacuum. 155.7 mg (99.1% of theory) of the target product are obtained as a colorless solid.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.95 min.; m/z = 466 (M-Na+2H)+ LC-MS (Method 5): R, = 2.95 min .; m / z = 466 (M-Na + 2H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.52 (s, 2H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.39-7.12 (m, 5H), 6.89 (d, IH), 6.80 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 2.68 (br. s, 2H), 2.08 (br. s, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.52 (s, 2H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.39-7.12 (m, 5H) , 6.89 (d, IH), 6.80 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 2.68 (br, s, 2H), 2.08 (br, s, 2H).
Beispiel 28Example 28
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl-essigsäuremethylester3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl methyl acetate
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0001
300 mg (0.89 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 191.3 mg (1.16 mmol) 3-Aminophenylessigsäuremethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Dichlormethan hinzugefügt und der resultierende Feststoff abgesaugt, mit Dichlor- methan nachgewaschen und über Nacht bei 500C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 10:1). Erhalten werden 273.2 mg (65.9% d. Th.) des Zielprodukts als gelblicher Feststoff.300 mg (0.89 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 191.3 mg (1.16 mmol) 3-Aminophenylessigsäuremethylester be for 1.5 h heated to 150 0 C. After cooling, dichloromethane is added and the resulting solid is filtered off with suction, washed with dichloromethane and dried overnight at 50 ° C. in a high vacuum. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 10: 1). 273.2 mg (65.9% of theory) of the target product are obtained as a yellowish solid.
LC-MS (Methode 3): R1 = 2.88 min.; m/z = 466 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R 1 = 2.88 min .; m / z = 466 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.52 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.95 (d, IH), 6.90 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.52 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.95 (d, IH), 6.90 (s, IH), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
Beispiel 29Example 29
3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl-essigsäure
Figure imgf000145_0001
3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl-acetic acid
Figure imgf000145_0001
50 mg (0.107 mmol) 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl- essigsäuremethylester werden in 2 ml THF gelöst, bei RT mit 0.322 ml 1 N Natronlauge versetzt und 4 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rück- stand wird mit Wasser und dann mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 500C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 41.7 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.50 mg (0.107 mmol) of methyl 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-pentachloro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenylacetate are dissolved in 2 ml of THF at RT with 0.322 ml of 1 N sodium hydroxide added and stirred at 50 0 C for 4 h. It is cooled to RT and the THF removed in vacuo. The residue is mixed with water and then with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed with water and dried at 50 0 C in a vacuum. 41.7 mg (86% of theory) of the target compound are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.85 min.; m/z = 452 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R, = 2.85 min .; m / z = 452 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.51 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, IH), 6.91 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.51 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, IH), 6.91 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 2H).
Beispiel 30Example 30
4-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäuremethyl- esterMethyl 4- (4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) butanoate
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0002
200.8 mg (0.596 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 149.8 mg (0.775 mmol) 4-(4-Aminophenyl)-butansäuremethylester werden für 1.5 h auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum konzentriert, Dichlormethan zum Rückstand hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethyl- acetat 20:1). Das so erhaltene Produkt wird mit Diisopropylether verrührt und der anfallende Fest- Stoff abgesaugt und mit wenig Diisopropylether gewaschen. Erhalten werden 236.7 mg (80.4% d. Th.) des Zielprodukts als leicht rosa Feststoff. LC-MS (Methode 3): R, = 3.08 min.; m/z = 494 (M+H)+ 200.8 mg (0.596 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 149.8 mg (0.775 mmol) of methyl 4- (4-aminophenyl) butanoate are obtained for 1.5 h Heated to 150 0 C. After cooling, concentrate in vacuo, add dichloromethane to the residue and purify the crude product by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 20: 1). The product thus obtained is stirred with diisopropyl ether and the resulting solids are filtered off with suction and washed with a little diisopropyl ether. 236.7 mg (80.4% of theory) of the target product are obtained as a slightly pink solid. LC-MS (Method 3): R, = 3.08 min .; m / z = 494 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.49 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (s, IH), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.49 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.32 (d, 2H ), 7.23 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (s, IH), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H).
Beispiel 31Example 31
4-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäure4- (4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) butanoic acid
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
175.6 mg (0.356 mmol) 4-(4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-butansäuremethylester werden in 3.5 ml THF gelöst, bei RT mit 1.07 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 40°C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 130 mg (76.2% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.175.6 mg (0.356 mmol) of 4- (4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -phenyl) -butanoic acid methyl ester are dissolved in 3.5 ml of THF , mixed at RT with 1.07 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 0 C for 1 h. It is cooled to RT and the THF removed in vacuo. The residue is treated with water and then with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried overnight at 40 ° C in a vacuum. This gives 130 mg (76.2% of theory) of the target compound as a white solid.
LC-MS (Methode 5): R, = 3.03 min.; m/z = 480 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R, = 3.03 min .; m / z = 480 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.54 (s, IH), 7.59 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.18- 7.10 (m, 4H), 6.60 (s, IH), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 8:54 (s, IH), 7:59 (d, 2H), 7:49 (d, 2H), 7:38 to 7:25 (m, 5H), 7.18- 7.10 (m, 4H), 6.60 (s, IH), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H).
Beispiel 32Example 32
4-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäuremethyl- esterMethyl 4- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) butanoate
Figure imgf000146_0002
259.8 mg (0.771 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin und 228 mg 4-(2-Aminophenyl)-butansäuremethylester (85%-ig, ca. 1.0 mmol) werden über Nacht auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum konzentriert, Dichlormethan zum Rückstand hinzugefügt und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlor- methan/Ethylacetat 50:1 — > 10:1). Das so erhaltene Produkt wird durch präparative RP-HPLC weiter gereinigt. Erhalten werden 33.1 mg (8.7% d. Th.) des Zielprodukts.
Figure imgf000146_0002
259.8 mg (0.771 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfiiro [2,3-d] pyrimidine and 228 mg of methyl 4- (2-aminophenyl) butanoate (85% strength, approx. 1.0 mmol) are heated to 150 0 C overnight. After cooling, it is concentrated in vacuo, dichloromethane is added to the residue and the crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: dichloromethane / ethyl acetate 50: 1 → 10: 1). The product thus obtained is further purified by preparative RP-HPLC. Obtained are 33.1 mg (8.7% of theory) of the target product.
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.08 min.; m/z = 494 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 3.08 min .; m / z = 494 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.48 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.12 (m, 9H), 6.83 (s, IH), 6.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.48 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.12 (m, 9H), 6.83 (s , IH), 6.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H).
Beispiel 33Example 33
4-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}phenyl)-butansäure4- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) butanoic acid
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0001
28.9 mg (0.059 mmol) 4-(2-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-butansäuremethylester werden in 1 ml THF gelöst, bei RT mit 0.176 ml 1 N Natronlauge versetzt und 1 h bei 500C gerührt. Es wird auf RT abgekühlt und das THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und dann mit 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mehrfach mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 400C im Vakuum getrocknet. Erhalten werden 16.9 mg (60.2% d. Th.) der Zielverbindung als weißer Feststoff.28.9 mg (0.059 mmol) of methyl 4- (2 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) butanoate are dissolved in 1 ml of THF , mixed at RT with 0.176 ml of 1 N sodium hydroxide solution and stirred at 50 0 C for 1 h. It is cooled to RT and the THF removed in vacuo. The residue is treated with water and then with 1 N hydrochloric acid. The precipitated solid is filtered off, washed several times with water and dried overnight at 40 0 C in vacuo. 16.9 mg (60.2% of theory) of the target compound are obtained as a white solid.
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.89 min.; m/z = 480 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 2.89 min .; m / z = 480 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.02 (br. s, IH), 8.50 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.43-7.12 (m, 9H), 6.84 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.27 (t, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.02 (br.s, IH), 8.50 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.43-7.12 (m, 9H), 6.84 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.27 (t, 2H).
Beispiel 34Example 34
5-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}benzyl)-l,3,4-oxadiazol- 2(3H)-on
Figure imgf000148_0001
5- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} benzyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one
Figure imgf000148_0001
0.85 mg (0.183 mmol) 2-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}- phenyl)-essigsäurehydrazid und 35.5 mg (0.219 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol werden in 3 ml THF 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird auf Wasser gegeben und mehr- fach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält 79.9 mg (89% d. Th.) des Zielprodukts als beigen Feststoff.0.85 mg (0.183 mmol) of 2- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} phenyl) -acetic acid hydrazide and 35.5 mg (0.219 mmol ) N, N'-Carbonyldiimidazole are refluxed in 3 ml of THF for 2 h. After cooling to RT, it is added to water and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. This gives 79.9 mg (89% of theory) of the target product as a beige solid.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.55 min.; m/z = 492 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 2.55 min .; m / z = 492 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.44- 7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.06-6.97 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.51 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.44- 7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.06-6.97 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
Beispiel 35 und Beispiel 36Example 35 and Example 36
(+/-)-c/5-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester(+/-) - c / 5-N- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) glycine methyl ester
undand
(+/-)-/rα«5-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester(+/-) - / rα 5-N- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) glycine methyl ester
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000148_0002
132 mg (0.318 mmol) (+/-)-c/V?rα/J5-N-[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- cyclohexan-l,3-diamin (Beispiel 36A) werden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 18.7 μl Essigsäure versetzt. 28 mg (0.318 mmol) Oxoessigsäuremethylester werden hinzugefügt und nach 5 min 101 mg (0.478 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt und dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt und dabei die c«/fra/w-Isomeren getrennt:132 mg (0.318 mmol) (+/-) - c / Vαrα / J5-N- [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -cyclohexane 1,3-Diamine (Example 36A) is dissolved in 1.5 ml of dichloromethane and treated at RT with 18.7 .mu.l of acetic acid. 28 mg (0.318 mmol) of methyl oxoacetate are added and after 5 min, 101 mg (0.478 mmol) sodium triacetoxyborohydride. The mixture is stirred for 2 h at RT and then diluted with water and dichloromethane. The organic phase is washed with saturated sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient), thereby separating the c «/ fra / w isomers:
(+/-)-c/5-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester (Beispiel 35)(+/-) - c / 5-N- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) glycine methyl ester (Example 35 )
Ausbeute: 26.5 mg (17.1% d. Th.)Yield: 26.5 mg (17.1% of theory)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.70 min.; m/z = 487 (M+H)+;LC-MS (Method 3): R t = 1.70 min .; m / z = 487 (M + H) + ;
(+/-)-/rα/75-N-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- glycinmethylester (Beispiel 36)(+/-) - / rα / 75-N- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenyl-2- [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amino} cyclohexyl) -glycine methyl ester (Ex 36)
Ausbeute: 22.1 mg (14.3% d. Th.)Yield: 22.1 mg (14.3% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.61 min.; m/z = 487 (M+H)+.LC-MS (Method 3): R, = 1.61 min .; m / z = 487 (M + H) + .
Beispiel 37Example 37
(+/-)-cw-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-tert.-butylester(+/-) - cw - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylruro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert. butyl ester
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0001
350 mg (0.84 mmol) (+/-)-cw-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- cyclohexanol werden in 1 ml absolutem THF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0.48 ml (ca. 0.97 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Die Kühlung wird entfernt und die Lösung 10 min bei RT gerührt und dann bei RT zu einer Lösung von 295 mg (1.51 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester in 2 ml THF getropft. Nach 2 h bei RT wird die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und direkt durch Chromatographie an Silicagel (Biotage, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 — > 1:1) gereinigt. Erhalten werden neben 180 mg Ausgangs- material 207 mg (46.4% d. Th.) des Zielprodukts. LC-MS (Methode 6): R1 = 3.38 min.; m/z = 531 (M+H)+ 350 mg (0.84 mmol) (+/-) - cw-3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -cyclohexanol are dissolved in 1 ml Dissolved absolute THF, cooled to 0 0 C and treated with 0.48 ml (about 0.97 mmol) of phosphazene base P2-t-Bu (2 M solution in THF). The cooling is removed and the solution is stirred for 10 min at RT and then added dropwise at RT to a solution of 295 mg (1.51 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester in 2 ml of THF. After 2 h at RT, the reaction mixture is concentrated in vacuo and purified directly by chromatography on silica gel (Biotage, mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 1: 1). In addition to 180 mg starting material, 207 mg (46.4% of theory) of the target product are obtained. LC-MS (Method 6): R 1 = 3.38 min .; m / z = 531 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (dd, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.13 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (m, IH), 2.41 (br. d, IH), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.78- 1.70 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (dd, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.13 (m , IH), 3.98 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (m, IH), 2.41 (brd, IH), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.78- 1.70 (m, IH ), 1.40 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 4H).
Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:
0.2 g (+/-)-cis-[(3- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)- oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 4 ml Ethanol und 16 ml iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 38 und 39) [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 45°C; Eluent: t = 0 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol -» t = 7 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol].0.2 g (+/-) - cis - [(3- {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 4 ml of ethanol and 16 ml of iso-hexane. The racemate is separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chiral phase (see Examples 38 and 39) [column: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Injection volume 0.5 ml; Temperature: 45 ° C; Eluent: t = 0 min 90% iso-hexane / 10% ethanol - »t = 7 min 90% iso-hexane / 10% ethanol].
Beispiel 38Example 38
c/5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]-essig- säure-tert.-butylester (Enantiomer 1)c / 5 - [(3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert-butyl ester ( Enantiomer 1)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.22 min.; m/z = 531 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 3.22 min .; m / z = 531 (M + H) +
[α]D 20 = -59°, c = 0.525, CHCl3.[α] D 20 = -59 °, c = 0.525, CHCl 3 .
Beispiel 39Example 39
cw-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]-essig- säure-ter/.-butylester (Enantiomer 2)cw - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert-butyl ester (enantiomer 2)
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.22 min.; m/z = 531 (M+H)+ LC-MS (method 3): R t = 3.22 min .; m / z = 531 (M + H) +
[α]D 20 = +55.5°, c = 0.51, CHCl3.[α] D 20 = + 55.5 °, c = 0.51, CHCl 3 .
Beispiel 40Example 40
(+/-)-/rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/. -butylester
Figure imgf000151_0001
(+/-) - / rα "5 - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] acetic acid ter /. butyl
Figure imgf000151_0001
920 mg (11.53 mmol) 50%-ige Natronlauge und ca. 5 ml Toluol werden auf 400C erwärmt und mit 65.2 mg (0.192 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie 800 mg (1.91 mmol) (+/-)-trans- 3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexanol versetzt. Die Sus- pension wird mit wenig THF verdünnt, wobei sich der Feststoff anlöst. Nach Zugabe von 749 mg (3.84 mmol) Bromessigsäure-ter/.-butylester wird die Suspension unter sehr kräftigem Rühren auf 60°C erhitzt. Nach insgesamt 3 h bei 600C, wobei zwischenzeitlich weitere 920 mg 50%-ige Natronlauge und ca. 1500 mg Bromessigsäure-te/Y.-butylester zugegeben werden, wird die Reaktionsmischung abgekühlt und auf Wasser gegeben. Es wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 10:1 -> 1:1) getrennt. Isoliert werden neben 473 mg Ausgangsmaterial 286 mg (28.1% d. Th.) der Zielverbindung.920 mg (11:53 mmol) of 50% sodium hydroxide solution and 5 ml of toluene are heated to 40 0 C and treated with 65.2 mg (0.192 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 800 mg (1.91 mmol) of (+/-) - trans-3- { [5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexanol was added. The suspension is diluted with a little THF, whereby the solid dissolves. After adding 749 mg (3.84 mmol) of tert-butyl bromoacetate, the suspension is heated to 60 ° C. with very vigorous stirring. After a total of 3 h at 60 0 C, wherein in the meantime a further 920 mg of 50% sodium hydroxide solution and about 1500 mg bromoacetic acid te / Y.-butyl ester are added, the reaction mixture is cooled and added to water. It is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is separated by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 1: 1). In addition to 473 mg of starting material, 286 mg (28.1% of theory) of the target compound are isolated.
LC-MS (Methode 6): R, = 3.36 min.; m/z = 531 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 3.36 min .; m / z = 531 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61- 1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (m , IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61- 1.53 (m, 3H ), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:
0.3 g (+/-)-trans-[(3- {[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy }cyclohexyl)- oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 2 ml Ethanol und 8 ml iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 41 und 42) [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 400C; Eluent: t = 0 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol — > t = 10 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol].0.3 g (+/-) - trans - [(3- {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 2 ml of ethanol and 8 ml of iso-hexane. The racemate is separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chiral phase (see Examples 41 and 42) [column: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Injection volume 0.5 ml; Temperature: 40 ° C .; Eluent: t = 0 min 90% iso-hexane / 10% ethanol -> t = 10 min 90% iso-hexane / 10% ethanol].
Beispiel 41Example 41
(+)-?rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-tert.-butylester (Enantiomer 1) [α]D 20 = +60.6°, c = 0.50, CHCl3 (+) - "rα" 5 - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert. butyl ester (enantiomer 1) [α] D 20 = + 60.6 °, c = 0.50, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-CI 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H).
Beispiel 42Example 42
(-)-/ra«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/.-butylester (ßnantiomer 2)(-) - / ra «5 - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-2- [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] - acetic acid ter / .-butyl ester (β-enantiomer 2)
[α]D 20 = -70.4°, c = 0.525, CHCl3 [α] D 20 = -70.4 °, c = 0.525, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-CI 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, IH), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, IH), 1.99-1.92 (m, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, IH), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H).
Beispiel 43Example 43
(+/-)-α//-c/5-[(3-Hydroxy-5-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclo- hexyl)oxy]-essigsäure-terf.-butylester(+/-) - α // - c / 5 - [(3-hydroxy-5 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
Eine auf O0C gekühlte Lösung von 600 mg (1.39 mmol) (+/-)-α//-c/s-5-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexan-l,3-diol in 1.2 ml DMF wird mit 0.69 ml (ca. 1.39 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (ca. 2 M Lösung in THF) versetzt. Die resultierende Lösung wird 5 min bei O0C gerührt und dann mit 0.25 ml (1.67 mmol) Bromessigsäure-terΛ-butylester ver- setzt. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung 15 min bei RT gerührt. Danach wird auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Aufreinigung durch präpa- rative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 207 mg (27.3% d. Th.) des Zielprodukts erhalten. LC-MS (Methode 6): R, = 2.90 min.; m/z = 547 (M+H)+ A to 0 ° C cooled solution of 600 mg (1:39 mmol) of (+/-) - α // - c / s-5 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexane-l, 3-diol in 1.2 ml of DMF is treated with 0.69 ml (about 1.39 mmol) of phosphazene base P2-t-Bu (about 2 M solution in THF). The resulting solution is stirred for 5 min at 0 ° C. and then mixed with 0.25 ml (1.67 mmol) tert-butyl bromoacetate. The cooling is removed and the mixture is stirred for 15 min at RT. It is then added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. After purification by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient), 207 mg (27.3% of theory) of the target product are obtained. LC-MS (Method 6): R, = 2.90 min .; m / z = 547 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 8.60 (s, IH), 7.56 (dd, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.13 (m, IH), 4.85 (d, IH), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, IH), 2.30- 2.18 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.13-1.02 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-U 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.56 (dd, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.13 (m, IH), 4.85 (d, IH), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H), 1.13-1.02 (m, 3H).
> Beispiel 44> Example 44
(+/-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-propan- säuremethylester(+/-) - 3- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) -propanoic acid methyl ester
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0001
200 mg (0.5 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3-yloxy)füro[2,3-d]- pyrimidin (Beispiel 37A) werden in 1 ml THF gelöst und mit 69 μl (0.5 mmol) Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 54 μl (0.5 mmol) 3-Brompropionsäuremethylester wird die Mischung ca. 8 h lang bei 20-400C gerührt. Zwischenzeitlich werden noch zweimal Triethylamin (insgesamt ca. 1.2 mmol) und 3-Brompropionsäuremethylester (insgesamt ca. 1.2 mmol) nachgegeben. Nach200 mg (0.5 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- (piperidin-3-yloxy) -fuhr [2,3-d] pyrimidine (Example 37A) are dissolved in 1 Dissolved in THF and treated with 69 .mu.l (0.5 mmol) of triethylamine. After addition of 54 .mu.l (0.5 mmol) of 3-bromopropionate, the mixture is stirred for about 8 hours at 20-40 0 C. In the meantime, triethylamine (a total of about 1.2 mmol) and methyl 3-bromopropionate (a total of about 1.2 mmol) are added twice more. To
Verdünnen mit Dichlormethan wird die Mischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-Dilution with dichloromethane, the mixture is washed with saturated sodium bicarbonate solution and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-
HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 118 mg (45.7% d. Th.) desHPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 118 mg (45.7% of theory) of the
Zielprodukts.Target product.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.91 min.; m/z = 488 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R, = 1.91 min .; m / z = 488 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.26 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, IH), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.46-2.22 (m, 5H), 1.89-1.81 (m, IH), 1.68-1.59 (m, IH), 1.45-1.32 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.26 ( m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, IH), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.46-2.22 (m, 5H), 1.89-1.81 ( m, IH), 1.68-1.59 (m, IH), 1.45-1.32 (m, 2H).
Beispiel 45Example 45
(+/-)-4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-butan- säuremethylester
Figure imgf000154_0001
(+/-) - 4- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) -butanoic acid methyl ester
Figure imgf000154_0001
500 mg (1.25 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(piperidin-3-yloxy)fiiro[2,3-d]pyri- midin (Beispiel 37A) in 1 ml THF werden nacheinander mit 0.65 ml (3.74 mmol) DIEA, 20.6 mg (0.125 mmol) Kaliumiodid sowie 450 mg (2.5 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 4 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 — > 1 :1) gereinigt. Erhalten werden 662 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung.500 mg (1.25 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- (piperidin-3-yloxy) -firo [2,3-d] pyrimidine (Example 37A) in 1 ml of THF are successively treated with 0.65 ml (3.74 mmol) of DIEA, 20.6 mg (0.125 mmol) of potassium iodide and 450 mg (2.5 mmol) of 4-bromobutyrate. The mixture is refluxed for 4 h, then cooled, diluted with dichloromethane, washed with saturated sodium bicarbonate solution and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 4: 1 → 1: 1). 662 mg (100% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.89 min.; m/z = 502 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R, = 1.89 min .; m / z = 502 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.14 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH) , 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.14 (m, IH), 1.92 -1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:
Racemischer (+/-)-4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin- l-yl)-butansäuremethylester wird in einem 1:4-Gemisch aus Ethanol und iso-Hexan gelöst und durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 46 und 47) [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 28°C; Eluent: t = 0 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol -» t = 8 min 90% iso-Hexan / 10% Ethanol].Racemic (+/-) - 4- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) -butanoic acid methyl ester is described in US Pat a 1: 4 mixture of ethanol and iso-hexane and separated by preparative HPLC on chiral phase into the enantiomers (see Example 46 and 47) [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 microns, 250 mm x 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Injection volume 0.5 ml; Temperature: 28 ° C; Eluent: t = 0 min 90% iso-hexane / 10% ethanol - »t = 8 min 90% iso-hexane / 10% ethanol].
Beispiel 46Example 46
4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-butansäure- methylester (Enantiomer 1)Methyl 4- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylruro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) butanoate (enantiomer 1)
LC-MS (Methode 6): R1 = 1.84 min.; m/z = 502 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R 1 = 1.84 min .; m / z = 502 (M + H) +
Rt = 7.26 min [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1.0 ml/min; Detek- tion: 230 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 90% iso-Hexan / 10% Ethanol mit 0.2% Diethylamin]; 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.18-2.12 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H).R t = 7.26 min [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 1.0 ml / min; Detection: 230 nm; Temperature: 25 ° C; Eluent: 90% iso-hexane / 10% ethanol with 0.2% diethylamine]; 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH) , 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.18-2.12 (m, IH) , 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H).
Beispiel 47Example 47
4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl)-butansäure- methylester (Enantiomer 2)4- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl) -butanoic acid methyl ester (enantiomer 2)
LC-MS (Methode 3): R, = 1.67 min.; m/z = 502 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.67 min .; m / z = 502 (M + H) +
R, = 7.63 min [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1.0 ml/min; Detek- tion: 230 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: 90% iso-Hexan / 10% Ethanol mit 0.2% Diethylamin];R, = 7.63 min [column: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Flow: 1.0 ml / min; Detection: 230 nm; Temperature: 25 ° C; Eluent: 90% iso-hexane / 10% ethanol with 0.2% diethylamine];
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.19-2.12 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, IH) , 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, IH), 2.48-2.41 (m, IH), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.19-2.12 (m, IH) , 1.92-1.85 (m, IH), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H).
Beispiel 48Example 48
(+/-)-3-[2-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-l- yl]-propansäuremethylester(+/-) - 3- [2 - ({[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfiiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) pyrrolidin-1-yl] -propanoic acid methyl ester
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
160 mg (0.4 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(pyrrolidin-2-ylmethoxy)furo[2,3-d]- pyrimidin (Beispiel 38A) werden in 0.8 ml THF gelöst und mit 110 μl (0.8 mmol) Triethylamin sowie 87 μl (0.8 mmol) 3-Brompropionsäuremethylester versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei 20-400C gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Öl durch präpa- rative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 90 mg (44% d. Th.) des Zielprodukts.160 mg (0.4 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- (pyrrolidin-2-ylmethoxy) furo [2,3-d] pyrimidine (Example 38A) are dissolved in 0.8 Dissolved in THF and treated with 110 ul (0.8 mmol) of triethylamine and 87 .mu.l (0.8 mmol) of 3-Brompropionsäuremethylester. The mixture is stirred overnight at 20-40 0 C, then diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The solution is concentrated in vacuo and the resulting oil is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 90 mg (44% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.79 min.; m/z = 488 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.58 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.39 (dd, IH), 4.18 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.64 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 2.12 (q, IH), 1.75-1.35 (m, 4H).LC-MS (Method 6): R, = 1.79 min .; m / z = 488 (M + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.58 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.39 (dd, IH ), 4.18 (dd, IH), 3.81 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.64 (m, IH), 2.41-2.30 (m, 3H), 2.12 ( q, IH), 1.75-1.35 (m, 4H).
Die folgenden enantiomerenreinen Verbindungen werden auf analoge Weise (4 h Reaktionszeit bei ca. 4O0C, insgesamt größere Überschüsse an DIEA und 3-Brompropionsäuremethylester) ausgehend von den enantiomerenreinen Pyrrolidin-Derivaten Beispiel 4OA bzw. 41 A hergestellt:The following enantiomerically pure compounds are prepared in an analogous manner (4 h reaction time at about 4O 0 C, a total of greater excesses of DIEA and 3-bromopropionate), starting from the enantiomerically pure pyrrolidine derivatives Example 4OA, 41 A:
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0001
Beispiel 51Example 51
(+/-)-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}piperidin-l-yl)-propan- säuremethylester
Figure imgf000157_0001
(+/-) - (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} piperidin-1-yl) -propanoic acid methyl ester
Figure imgf000157_0001
Eine Lösung von 150 mg (0.375 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-piperidin-3-ylfuro- [2,3-d]pyrimidin-4-amin (Beispiel 39A) in 0.75 ml THF wird mit 82 μl (0.749 mmol) 3-Brom- propansäuremethylester sowie 104 μl (0.749 mmol) Triethylamin versetzt und über Nacht bei 20-400C gerührt. Die Mischung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Methanol verrührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Aus dem Filtrat wird nach Einengen durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) eine zweite Produktcharge isoliert. Insgesamt werden 124 mg (67.1% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.A solution of 150 mg (0.375 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N-piperidin-3-ylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-amine (Example 39A ) in 0.75 ml of THF (82 ul 0.749 mmol) of 3-bromo propansäuremethylester and 104 .mu.l (0.749 mmol) of triethylamine and stirred overnight at 20-40 0 C. The mixture is diluted with dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution. After concentration in vacuo, the residue is stirred with methanol, the precipitated product is filtered off with suction and dried under high vacuum. After concentration by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient), a second product batch is isolated from the filtrate. In total, 124 mg (67.1% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.83 min.; m/z = 487 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R t = 1.83 min .; m / z = 487 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.31 (s, IH), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.59 (d, IH), 4.24 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, IH), 1.62-1.55 (m, IH), 1.40 (br. s, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.31 (s, IH), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.59 (d, IH), 4.24 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.05-1.97 (m , IH), 1.62-1.55 (m, IH), 1.40 (br, s, 2H).
Beispiel 52Example 52
(+/-)-4-[2-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-l- yl]-butansäuremethylester(+/-) - 4- [2- ({[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) pyrrolidin-1-yl] -butanoic acid methyl ester
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0002
100 mg (0.25 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-4-(pyrrolidin-2-yhnethoxy)ruro[2,3-d]- pyrimidin (Beispiel 38A) werden in 2 ml THF gelöst und nacheinander mit 65 μl (0.374 mmol) DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) Kaliumiodid und 45 mg (0.25 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester versetzt. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann nach Abkühlen auf Wasser gegeben. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat und wäscht die vereinigten organischen Phasen zwei- mal mit Pufferlösung (pH 7) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 47 mg (37.6% d. Th.) des Zielprodukts.100 mg (0.25 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-4- (pyrrolidin-2-ynethoxy) ruro [2,3-d] pyrimidine (Example 38A) are dissolved in 2 Dissolved THF and added successively with 65 ul (0.374 mmol) of DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) of potassium iodide and 45 mg (0.25 mmol) of 4-bromobutyrate. The mixture is heated at reflux for 1 h and then added to water after cooling. It is extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed twice. with buffer solution (pH 7) and with saturated sodium chloride solution. The solution is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 47 mg (37.6% of theory) of the target product are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.73 min.; m/z = 502 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.73 min .; m / z = 502 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.32 (dd, IH), 4.19 (dd, IH), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (t, IH), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.20- 2.02 (m, 4H), 1.74-1.67 (m, IH), 1.60-1.37 (m, 5H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.32 (dd, IH), 4.19 (dd, IH), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (t, IH), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.20- 2.02 (m, 4H ), 1.74-1.67 (m, IH), 1.60-1.37 (m, 5H).
Die folgenden enantiomerenreinen Verbindungen werden auf analoge Weise ausgehend von den enantiomerenreinen Pyrrolidin-Derivaten Beispiel 4OA bzw. 41 A hergestellt: The following enantiomerically pure compounds are prepared analogously starting from the enantiomerically pure pyrrolidine derivatives Example 4OA or 41A:
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0002
Beispiel 55Example 55
(+/-)-4-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}piperidin-l-yl)- butansäuremethylester(+/-) - 4- (3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfliro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} -piperidin-1-yl) -butanoic acid methyl ester
Figure imgf000159_0001
Eine Mischung aus 100 mg (0.25 mmol) (+/-)-5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenyl-N-piperidin-3-yl- furo[2,3-d]pyrimidin-4-amin (Beispiel 39A), 65 μl (0.375 mmol) DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) Kaliumiodid und 45 mg (0.25 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester in 2 ml THF wird 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Pufferlösung (pH 7) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient), gefolgt von Chromatographie an Silicagel (Laufinittel: Dichlor- methan — > Dichlormethan/Methanol 50:1) gereinigt. Nach Verrühren des erhaltenen Produkts mit Methanol wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Isoliert werden 58 mg (46.4% d. Th.) des Zielprodukts.
Figure imgf000159_0001
A mixture of 100 mg (0.25 mmol) of (+/-) - 5- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-N-piperidin-3-yl-furo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (Ex 39A), 65 μl (0.375 mmol) DIEA, 4.1 mg (0.025 mmol) potassium iodide and 45 mg (0.25 mmol) 4-bromobutyrate in 2 ml THF are refluxed for 1 h. After cooling, the reaction mixture is added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with buffer solution (pH 7) and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient), followed by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane -> dichloromethane / methanol 50: 1). After stirring the resulting product with methanol, the precipitate is filtered off, washed with a little methanol and dried under high vacuum. 58 mg (46.4% of theory) of the target product are isolated.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.85 min.; m/z = 501 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R, = 1.85 min .; m / z = 501 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.31 (s, IH), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.58 (br. d, IH), 4.28 (br. s, IH), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, IH), 2.38-2.31 (m, IH), 2.22-2.15 (m, 3H), 2.12 (t, IH), 2.02 (br. s, IH), 1.58-1.40 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.31 (s, IH), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.58 ( br d, IH), 4.28 (br s, IH), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, IH), 2.38-2.31 (m, IH), 2.22- 2.15 (m, 3H), 2.12 (t, IH), 2.02 (br s, IH), 1.58-1.40 (m, 6H).
Beispiel 56Example 56
(+/-)-?rα«5r-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)- oxy]-essigsäure-ter/. -butylester(+/-) - "rα" 5 r - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) oxy] - acetic acid ter /. butyl
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0001
Eine Mischung aus 549 mg (1.63 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin, 0.43 ml (2.45 mmol) DIEA und 456 mg (+/-)-/ra/«-{[3-Aminocyclohexyl]oxy}-essigsäure- tert. -butylester (Beispiel 43A / Rohprodukt, ca. 1.63 mmol) in 1.5 ml DMF wird 2 h lang bei 1200C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 434 mg (50.3% d. Th.) des Zielprodukts. LC-MS (Methode 5): R, = 3.29 min.; m/z = 530 (M+H)+ A mixture of 549 mg (1.63 mmol) 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine, 0.43 ml (2.45 mmol) DIEA and 456 mg (+/-) - / ra / «- {[3-aminocyclohexyl] oxy} -acetic acid-tert. Butyl ester (Example 43A / crude product, about 1.63 mmol) in 1.5 ml of DMF is stirred for 2 h at 120 0 C After cooling, the mixture is added to water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 434 mg (50.3% of theory) of the target product are obtained. LC-MS (Method 5): R, = 3.29 min .; m / z = 530 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.71 (d, IH), 4.31 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.71 ( d, IH), 4.31 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H).
Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:
0.39 g (+/-)-/rαM5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} cyclo- hexyl)oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 4 ml 2-Propanol und 13 ml iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 57 und 58) [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 215 nm; Injektionsvolumen 1.0 ml; Temperatur: 300C; Eluent: t = 0 min 80% iso-Hexan / 20% 2-Propanol → t = 9.5 min 80% iso-Hexan / 20% 2-Propanol].0.39 g (+/-) - / rαM5 - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) oxy] - Acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 4 ml of 2-propanol and 13 ml of iso-hexane. The racemate is separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chiral phase (see Examples 57 and 58) [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 215 nm; Injection volume 1.0 ml; Temperature: 30 ° C .; Eluent: t = 0 min 80% iso-hexane / 20% 2-propanol → t = 9.5 min 80% iso-hexane / 20% 2-propanol].
Beispiel 57Example 57
(+)-/rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-tert.-butylester (ßnantiomer 1)(+) - / rα 5 - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert. butyl ester (β-enantiomer 1)
[α]D 20 = +43.3°, c = 0.51, CHCl3 [α] D 20 = + 43.3 °, c = 0.51, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.34 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, IH), 4.36-4.28 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.34 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, IH), 4.36-4.28 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H).
Beispiel 58Example 58
(-)-^rα«5-[(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/.-butylester (ßnantiomer 2)(-) - ^ rα "5 - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) oxy] acetic acid ter / .-butyl ester (β-enantiomer 2)
[α]D 20 = -49.1°, c = 0.49, CHCl3 [α] D 20 = -49.1 °, c = 0.49, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I5): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, IH), 4.36-4.28 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 5 ): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, IH), 4.36-4.28 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, IH), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 2H).
Beispiel 59Example 59
(+/-)-c/5-[(-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000162_0001
(+/-) - c / 5 - [(- 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) oxy] acetic acid terΛ-butyl ester
Figure imgf000162_0001
Zu einer Mischung aus 2.02 g 50%-iger Natronlauge (25.3 mmol), 2.5 ml Toluol und 85.8 mg (0.25 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat werden bei 4O0C 1.05 g (2.53 mmol) (+/-)- cis/trans-3- { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} cyclohexanol (Beispiel 44A) als Lösung in 2.5 ml Toluol sowie 0.75 ml (5.05 mmol) Bromessigsäure-te/7.-butylester gegeben. Die heterogene Mischung wird bei 700C für 2 h sehr kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Wasser gegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Aus dem Rohprodukt werden durch Chromatographie an Silicagel (Biotage, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 500: 1 → 100:1) 671 mg (50.2% d. Th.) der Zielverbindung gewonnen.To a mixture of 2.02 g of 50% sodium hydroxide solution (25.3 mmol), 2.5 ml of toluene and 85.8 mg (0.25 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate are added at 4O 0 C 1.05 g (2.53 mmol) (+/-) - cis / trans-3 {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexanol (Example 44A) as a solution in 2.5 ml of toluene and 0.75 ml (5.05 mmol) of bromoacetic acid-te / Given 7-butyl ester. The heterogeneous mixture is stirred vigorously at 70 ° C. for 2 hours. After cooling, the mixture is added to water and extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated ammonium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Chromatography on silica gel (Biotage, mobile phase: dichloromethane / methanol 500: 1 → 100: 1) yields 671 mg (50.2% of theory) of the target compound from the crude product.
LC-MS (Methode 5): R1 = 3.33 min.; m/z = 530 (M+H)+ LC-MS (Method 5): R 1 = 3.33 min .; m / z = 530 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br. d, IH), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 ( d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br d, IH), 1.81- 1.60 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H).
Trennung der Enantiomere:Separation of the enantiomers:
(+/-)-C/J-[(3 - { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]amino } cyclohexy l)oxy]- essigsäure-terf.-butylester wird in gleichen Mengen Ethanol und iso-Hexan gelöst. Das Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiel 60 und 61) [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen 0.5 ml; Temperatur: 29°C; Eluent: t = 0 min 80% iso-Hexan / 20% Ethanol — > t = 12 min 80% iso-Hexan / 20% Ethanol].(+/-) - C / J - [(3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl (l) oxy] acetic acid tert-butyl ester is dissolved in equal amounts of ethanol and iso-hexane. The racemate is separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chiral phase (see Examples 60 and 61) [column: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Injection volume 0.5 ml; Temperature: 29 ° C; Eluent: t = 0 min 80% iso-hexane / 20% ethanol -> t = 12 min 80% iso-hexane / 20% ethanol].
Beispiel 60Example 60
(+)-c/5-[(-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-ter/.-butylester (Enantiomer 1)(+) - c / 5 - [(- 3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) oxy] - acetic acid ter / -butyl ester (enantiomer 1)
[α]D 20 = +77.4°, c = 0.53, CHCl3 LC-MS (Methode 3): R1 = 3.10 min.; m/z = 530 (M+H)+ [α] D 20 = + 77.4 °, c = 0.53, CHCl 3 LC-MS (Method 3): R 1 = 3.10 min .; m / z = 530 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br. d, IH), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br d, IH), 1.81 -1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H).
Beispiel 61Example 61
(-)-?rαn5-[(-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclohexyl)oxy]- essigsäure-terΛ -butylester (Enantiomer 2)(-) -? rαn5 - [(- 3 - {- 5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclohexyl) oxy] -acetic acid ter-butyl ester (Enantiomer 2)
[α]D 20 = -71.4°, c = 0.54, CHCl3 [α] D 20 = -71.4 °, c = 0.54, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.09 min.; m/z = 530 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.09 min .; m / z = 530 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br. d, IH), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.34 (s, IH), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, IH), 4.14-4.08 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, IH), 2.09 (br d, IH), 1.81-1.71 ( m, 2H), 1.68-1.60 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H).
Beispiel 62Example 62
(+/-)-c/5-({-[(5,6-Diphenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-/er/.- butylester(+/-) - c / 5 - ({- [(5,6-Diphenylruro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -amino] -cyclohexyl} oxy) -acetic acid / tert-butyl ester
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50 mg (0.10 mmol) (+/-)-m-({[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]cyclohexyl}- oxy)-essigsäure-ter/. -butylester (Beispiel 47A) werden in 0.33 ml DMSO gelöst und mit 3.5 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Unter Argon werden bei RT nacheinander 0.1 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 15.2 mg (0.124 mmol) Phenylboronsäure hinzugegeben. Die heterogene Mischung wird 4 h lang bei 800C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Erhalten werden 43.9 mg (88.3% d. Th.) der Zielverbindung.50 mg (0.10 mmol) of (+/-) - m - ({[(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -amino] -cyclohexyl} -oxy) -acetic acid ter / , butyl ester (Example 47A) are dissolved in 0.33 ml of DMSO and treated with 3.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride. 0.1 ml of 2 N sodium carbonate solution and 15.2 mg (0.124 mmol) of phenylboronic acid are added successively at RT under argon. The heterogeneous mixture is vigorously stirred at 80 ° C. for 4 hours. After cooling, the product is isolated directly by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 43.9 mg (88.3% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 3.38 min.; m/z = 500 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.35 (s, IH), 7.64-7.53 (m, 5H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.03 (d, IH), 4.07 (br. d, IH), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, IH), 2.08 (d, IH), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H).LC-MS (Method 5): R t = 3.38 min .; m / z = 500 (M + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.35 (s, IH), 7.64-7.53 (m, 5H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.03 (d, IH), 4.07 (br d, IH), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, IH), 2.08 (d, IH), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H).
Beispiel 63Example 63
(+/-)-c/5-({3-[(5,6-Diphenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}oxy)-essigsäure-ter/.-butyl- ester(+/-) - c / 5 - ({3 - [(5,6-Diphenylfiiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000164_0001
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36 mg (0.072 mmol) (+/-)-czs-({[(6-Brom-5-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]cyclohexyl}- oxy)-essigsäure-ter/.-butylester (Beispiel 49A) werden in 0.15 ml DMSO gelöst und mit 2.5 mg Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid versetzt. Unter Argon werden bei RT nacheinander 0.07 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 10.9 mg (0.089 mmol) Phenylboronsäure hinzugegeben. Die heterogene Mischung wird 4 h lang bei 8O0C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Erhalten werden 19.8 mg (55.3% d. Th.) der Zielverbindung.36 mg (0.072 mmol) (+/-) - czs - ({[(6-bromo-5-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] cyclohexyl} oxy) acetic acid ter / .-Butyl ester (Example 49A) are dissolved in 0.15 ml of DMSO and treated with 2.5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride. Under argon, 0.07 ml of 2 N sodium carbonate solution and 10.9 mg (0.089 mmol) of phenylboronic acid are added successively at RT. The heterogeneous mixture is vigorously stirred at 8O 0 C for 4 h. After cooling, the product is isolated directly by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 19.8 mg (55.3% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 6) : Rt = 3.41 min. ; m/z = 501 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 3.41 min. ; m / z = 501 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56-7.39 (m, 10H), 5.11 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.40 (m, IH), 2.39 (br. d, IH), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.02 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.56-7.39 (m, 10H), 5.11 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 3.40 (m , IH), 2.39 (br d, IH), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.02 (m, 4H).
Allgemeine Vorschrift D: Hydrolyse von Methyl- oder Ethylestern zu den entsprechenden Carbon- säure-DerivatenGeneral Procedure D: Hydrolysis of methyl or ethyl esters to the corresponding carboxylic acid derivatives
Zu einer Lösung des Methyl- bzw. Ethylesters in THF oder THF/Methanol (1 :1) (Konzentration ca. 0.05 bis 0.5 mol/1) werden bei RT 1.5 bis 10 eq. Natriumhydroxid als 1 N wässrige Lösung gegeben. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 0.5-18 h bei RT gerührt und dann mit 1 N Salzsäure neutralisiert oder schwach angesäuert. Falls dabei ein Feststoff ausfällt, kann das Produkt durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Hochvakuum isoliert werden. Alternativ wird die Zielverbindung direkt aus dem Rohprodukt, gegebenenfalls nach extraktiver Aufarbeitung mit Dichlormethan, durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient). Allgemeine Vorschrift E: Spaltung von fert.-Butylestern zu den entsprechenden Carbonsäure- DerivatenTo a solution of the methyl or ethyl ester in THF or THF / methanol (1: 1) (concentration about 0.05 to 0.5 mol / 1) at RT 1.5 to 10 eq. Sodium hydroxide as a 1 N aqueous solution. The mixture is stirred for a period of 0.5-18 h at RT and then neutralized with 1 N hydrochloric acid or slightly acidified. If a solid precipitates, the product can be isolated by filtration, washing with water and drying in a high vacuum. Alternatively, the target compound is isolated directly from the crude product, optionally after extractive work-up with dichloromethane, by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient). General Procedure E: Cleavage of tert-butyl esters to give the corresponding carboxylic acid derivatives
Zu einer Lösung des terΛ-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration 0.05 bis 1.0 mol/1; zusätzlich ein Tropfen Wasser) wird bei 0°C bis RT tropfenweise TFA hinzugefügt, bis ein Verhältnis Dichlormethan/TFA von ca. 2:1 bis 1 :1 erreicht ist. Die Mischung wird 1-18 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient).To a solution of the tert-butyl ester in dichloromethane (concentration 0.05 to 1.0 mol / 1, in addition a drop of water) is added dropwise at 0 ° C to RT TFA until a ratio of dichloromethane / TFA of about 2: 1 to 1: 1 is reached. The mixture is stirred for 1-18 h at RT and then concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift D oder E aus den zuvor beschriebenen Verbindungen hergestellt:The following examples are prepared according to General Procedure D or E from the compounds described above:
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Beispiel 93Example 93
(+/-)-(5-c/5,3-?rα«5)-[(3-Fluor-5-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- cyclohexyl)oxy]-essigsäure(+/-) - (? 5-c / 5,3- rα «5) - [(3-fluoro-5 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine 4-yl] oxy} - cyclohexyl) oxy] acetic acid
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150 mg (0.27 mmol) (+/-)-α//-c/5-[(3-Hydroxy-5-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]-essigsäure-tert.-butylester werden in 2.5 ml Dichlormethan vorgelegt und auf 00C abgekühlt. Man gibt 53 mg (0.33 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) hinzu und läßt dann auf RT kommen. Man verdünnt danach mit Wasser und Dichlor- methan und trennt die Phasen. Man extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man löst den Rückstand in 5 ml Dichlormethan, gibt 1 ml Trifluor- essigsäure hinzu und rührt 30 min bei RT. Man gibt dann ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzu, trennt die wässige Phase ab und wäscht die wässrige Phase einmal mit Diethylether. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Silicagel-Dickschichtplatte gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9: 1). Die Produkt-Zone wird mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert. Man reinigt anschließend nochmals durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhält 46 mg (34.0% d. Th.) der Zielverbindung.150 mg (0.27 mmol) (+/-) - α // - c / 5 - [(3-hydroxy-5 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfliro [2,3-d] pyrimidine -4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] acetic acid tert-butyl ester are initially introduced in 2.5 ml dichloromethane and cooled to 0 0 C. Add 53 mg (0.33 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) and then allow to come to RT. It is then diluted with water and dichloromethane and the phases are separated. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the combined organic phases are washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Dissolve the residue in 5 ml of dichloromethane, add 1 ml of trifluoroacetic acid and stir for 30 min at RT. You then give ges. Sodium bicarbonate solution, the aqueous phase is separated and the aqueous phase is washed once with diethyl ether. It is then acidified with 1 N hydrochloric acid and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on a silica gel thick-layer plate (eluent: dichloromethane / methanol 9: 1). The product zone is extracted with dichloromethane / methanol 9: 1. It is then purified again by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 46 mg (34.0% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.76 min.; m/z = 493 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 2.76 min .; m / z = 493 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 12.55 (s, IH), 8.61 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, IH), 5.15-4.96 (d, IH), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, IH), 2.52-2.42 (m, IH), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 12.55 (s, IH), 8.61 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H ), 5.45-5.35 (m, IH), 5.15-4.96 (d, IH), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, IH), 2.52-2.42 (m, IH ), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 3H).
Allgemeine Vorschrift F: Umsetzung von Nitrilen mit Trimethylsilylazid zu den entsprechenden Tetrazol-DerivatenGeneral Procedure F: Reaction of nitriles with trimethylsilyl azide to give the corresponding tetrazole derivatives
Zu einer Lösung des Nitrils in Toluol (Konzentration ca. 100 mg/ml) werden bei RT ca. 15 eq. Trimethylsilylazid und ca. 1.5 eq. Di-n-butylzinnoxid gegeben. Die Mischung wird in einem Temperaturbereich von 700C bis zum Rückfluss mehrere Stunden, bevorzugt über Nacht, gerührt. Nach Ende der Reaktion wird ein größerer Überschuss Ethylenglycol zugesetzt und die Mischung ca. 1 h bei Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird mit Ethylacetat verdünnt, mit ges. Natriumhydrogen- carbonat-Lösung, 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird nach Reinigung durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Aceto- nitril-Gradient) oder durch Chromatographie an Silicagel erhalten.To a solution of the nitrile in toluene (concentration about 100 mg / ml) at RT about 15 eq. Trimethylsilyl azide and about 1.5 eq. Given di-n-butyltin oxide. The mixture is stirred in a temperature range from 70 ° C. to reflux for several hours, preferably overnight. After the reaction has ended, a larger excess of ethylene glycol is added and the mixture is stirred for about 1 h at reflux. After cooling, it is diluted with ethyl acetate, washed with sat. Sodium bicarbonate solution, 1 N hydrochloric acid and sat. Sodium chloride solution and concentrated in vacuo. The product is obtained after purification by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient) or by chromatography on silica gel.
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift F erhalten:The following examples are obtained in accordance with General Procedure F:
Figure imgf000181_0001
(m,
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(M,
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Beispiel 101
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Example 101
(+)-3-[(35)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- propansäure(+) - 3 - [(35) -3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl] propanoic acid
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50 mg (0.10 mmol) (+)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- piperidin-l-yl)propannitril werden in 0.5 ml konz. Salzsäure suspendiert und 30 min unter Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Hochvakuum eingeengt und der Rückstand mit 1 N Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 29.8 mg (57.2% d. Th.) der Zielverbindung.50 mg (0.10 mmol) of (+) - 3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl) propanenitrile are concentrated in 0.5 ml conc. Hydrochloric acid suspended and heated under reflux for 30 min. After cooling, the mixture is concentrated in a high vacuum and the residue is adjusted to pH 7 with 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). Obtained are 29.8 mg (57.2% of theory) of the target compound.
[α]D 20 = +76.1°, c = 0.49, CHCl3 [α] D 20 = + 76.1 °, c = 0.49, CHCl 3
LC-MS (Methode 8): R, = 1.94 min.; m/z = 474 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 1.94 min .; m / z = 474 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.28-5.19 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.00 (br, 4H), 2.84 (d, IH), 2.28-2.09 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, IH), 1.64-1.51 (m, IH), 1.49-1.37 (m, IH), 1.36-1.21 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.28-5.19 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.00 (br, 4H), 2.84 (d, IH), 2.28-2.09 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, IH), 1.64-1.51 (m, IH), 1.49-1.37 (m, IH), 1.36-1.21 (m, IH).
Beispiel 102Example 102
(-)-3-[(3R)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- propansäure(-) - 3 - [(3R) -3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylruro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl] propanoic acid
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55 mg (0.121 mmol) (-)-3-(3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- piperidin-l-yl)propannitril werden in 0.55 ml konz. Salzsäure suspendiert und 30 min unter Rück- fluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Hochvakuum eingeengt und der Rückstand mit 1 N Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Aceto- nitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 38.4 mg (67.0% d. Th.) der Zielverbindung.55 mg (0.121 mmol) of (-) - 3- (3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl) Propanenitrile is concentrated in 0.55 ml. Suspended hydrochloric acid and 30 min. river heated. After cooling, the mixture is concentrated in a high vacuum and the residue is adjusted to pH 7 with 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 38.4 mg (67.0% of theory) of the target compound are obtained.
[α]D 20 = -87.9°, c = 0.565, CHCl3 [α] D 20 = -87.9 °, c = 0.565, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R1 = 1.68 min.; m/z = 474 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R 1 = 1.68 min .; m / z = 474 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.60 (br, IH), 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.29-5.20 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 2.82 (d, IH), 2.61-2.54 (m, IH), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.91-1.81 (m, IH), 1.65-1.52 (m, IH), 1.49-1.29 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.60 (br, IH), 8.60 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.00 (i.e. , 2H), 5.29-5.20 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 2.82 (d, IH), 2.61-2.54 (m, IH), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 2H ), 1.91-1.81 (m, IH), 1.65-1.52 (m, IH), 1.49-1.29 (m, 2H).
Beispiel 103Example 103
3-[(2Λ,4R)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-2-yl]- propansäure3 - [(2Λ, 4R) -4 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-2-yl] propanoic acid
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34 mg 3-[(2i?,4R)-l-(/er?.-Butoxycarbonyl)-4-{[5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimi- din-4-yl]oxy}piperidin-2-yl]propansäure werden in ca. 0.1 ml einer 3:2-Mischung von Trifluor- essigsaure und Dichlormethan 30 min lang bei RT gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden danach im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in Acetonitril/Wasser aufgenommen und mit 1 N Natronlauge neutral gestellt (pH ca. 7). Der ausgefallene farblose Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit Wasser und zweimal mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten werden 20 mg (71.3% d. Th.) der Zielverbindung.34 mg of 3 - [(2i, 4R) -l- (tert-butoxycarbonyl) -4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylruro [2,3-d] pyrimidin-4 -yl] oxy} piperidin-2-yl] propanoic acid are stirred in about 0.1 ml of a 3: 2 mixture of trifluoroacetic acid and dichloromethane at RT for 30 min. The volatile components are then removed in vacuo and the residue dried under high vacuum. The residue is taken up in acetonitrile / water and neutralized with 1 N sodium hydroxide solution (pH about 7). The precipitated colorless solid is filtered off, washed twice with water and twice with acetonitrile and dried under high vacuum. Obtained are 20 mg (71.3% of theory) of the target compound.
LC-MS (Methode 4): R, = 3.12 min.; m/z = 474 (M+H)+ LC-MS (Method 4): R, = 3.12 min .; m / z = 474 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.30-5.20 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, IH), 2.31-2.23 (m, IH), 2.10 (s, 7H), 2.02-1.95 (m, IH). Beispiel 104 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.30-5.20 ( m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, IH), 2.31-2.23 (m, IH), 2.10 (s, 7H), 2.02-1.95 (m, IH). Example 104
3-[(2/?,4/?)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}-l-methylpiperidin- 2-yl]propansäure3 - [(2 / ?, 4 /?) - 4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -1-methylpiperidine 2- yl] propanoic acid
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8 mg (17 μmol) 3-[(2R,4R)-4-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfliro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- piperidin-2-yl]propansäure werden in 50 μl Essigsäure gelöst und nacheinander mit 13 μl konz. (ca. 37%) Formalinlösung und 53.7 μg (253 μmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Die Mischung wird 4 h bei RT gerührt. Danach werden erneut 13 μl konz. Formalinlösung sowie 53.7 μg (253 μmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Gemisch weiter über Nacht gerührt. Die Mischung wird dann direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser- Gradient) aufgereinigt. Erhalten werden 5 mg des Zielprodukts (60.7% d. Th.).8 mg (17 μmol) of 3 - [(2R, 4R) -4 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfliro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidine-2 yl] propanoic acid are dissolved in 50 .mu.l of acetic acid and washed successively with 13 .mu.l of conc. (about 37%) formalin solution and 53.7 micrograms (253 .mu.mol) Natriumtriacetoxyborhydrid added. The mixture is stirred for 4 h at RT. Thereafter, again 13 .mu.l conc. Formalin solution and 53.7 micrograms (253 .mu.mol) sodium triacetoxyborohydride was added and the mixture was further stirred overnight. The mixture is then purified directly by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 5 mg of the target product are obtained (60.7% of theory).
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.69 min.; m/z = 488 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 1.69 min .; m / z = 488 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.19-5.10 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, IH), 2.66-2.57 (m, 6H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.72- 1.58 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, IH), 1.21 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.19-5.10 ( m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, IH), 2.66-2.57 (m, 6H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.72- 1.58 (m, 2H), 1.48- 1.38 (m, IH), 1.21 (s, 3H).
Allgemeine Vorschrift G: Palladium-katalysierte Arylierung von 5-Brom-6-phenylfuror2,3-d1pyri- midin-DerivatenGeneral Procedure G: Palladium-catalyzed arylation of 5-bromo-6-phenylfuror2,3-d1pyrimidine derivatives
Zu einer Lösung von 1.0 eq. 5-Brom-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-Derivat in DMSO (ca. 0.1 bis 0.5 mol/1) werden bei RT nacheinander 1.2 bis 1.5 eq. der entsprechenden Arylboronsäure und als Base entweder ca. 2.0 eq. Natriumcarbonat (als 2 M wässrige Lösung) oder ca. 1.5 bis 2.5 eq. festes Kaliumcarbonat sowie Methanol (ca. 10 Vol.-%) gegeben. Danach werden unter Argon ca. 5 mol- % Bis(triphenylphosphin)palladium(H)chlorid hinzugefügt. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 3-18 h bei Temperaturen von 70-1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Zielprodukt direkt aus der Reaktionslösung durch RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Falls erforderlich, kann eine weitere Aufreinigung durch Chromatographie an Silicagel erfolgen (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol- oder Cyclohexan/Ethylacetat-Gemische).To a solution of 1.0 eq. 5-bromo-6-phenylruro [2,3-d] pyrimidine derivative in DMSO (about 0.1 to 0.5 mol / 1) at RT 1.2 to 1.5 eq successively. the corresponding arylboronic acid and as a base either about 2.0 eq. Sodium carbonate (as a 2 M aqueous solution) or about 1.5 to 2.5 eq. solid potassium carbonate and methanol (about 10% by volume). Thereafter, about 5 mol% of bis (triphenylphosphine) palladium (H) chloride are added under argon. The mixture is stirred for a period of 3-18 h at temperatures of 70-100 0 C. After cooling, the target product is isolated directly from the reaction solution by RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). If necessary, further purification may be by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol or cyclohexane / ethyl acetate mixtures).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift G erhalten:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
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Beispiel 120
The following examples are obtained in accordance with General Regulation G:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
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Example 120
(-)-{[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure- tert. -butylester(-) - {[(3 - {[5- (4-Ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl] oxy} -acetic acid tert -butyl ester
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000192_0001
Zu einer Mischung von 40 mg (0.174 mmol) (^-czs-IP-HydroxycyclohexylJoxyJ-essigsäure-tert.- butylester und 58.15 mg (0.174 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 0.3 ml DMF werden unter Kühlung 0.104 ml (0.208 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) gegeben. Die Mischung wird eine Stunde bei RT gerührt. Danach wird Wasser zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit pH 7-Pufferlösung und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand werden 45.6 mg (49.7% d. Th.) der Zielverbindung durch präpara- tive RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser) isoliert.To a mixture of tert-butyl (40 mg, 0.174 mmol) (^ -czs-IP-hydroxycyclohexyl) oxyacetate and 58.15 mg (0.174 mmol) 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2, 0.104 ml (0.208 mmol) of phosphazene base P2-t-Bu (2 M solution in THF) are added under cooling to 3-d] pyrimidine in 0.3 ml of DMF and the mixture is stirred for one hour at RT The organic phase is washed with pH 7 buffer solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo, 45.6 mg (49.7% of theory) of the target compound are obtained from the residue by preparative RP -HPLC (eluent: acetonitrile / water) isolated.
[α]D 20 = -56.7°, c = 0.485, CHCl3 [α] D 20 = -56.7 °, c = 0.485, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.41 min.; m/z = 529 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.41 min .; m / z = 529 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18-5.07 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, IH), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18-5.07 ( m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, IH), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 ( m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H).
Beispiel 121Example 121
(+)-{[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure- tert. -butylester
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( + ) - {[(3 - {[5- (4-Ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl] oxy} -acetic acid tert -butyl ester
Figure imgf000193_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 120 durch Umsetzung von (+)-cis- {[3 -Hy droxycyclo- hexyl]oxy}-essigsäure-ter?.-butylester mit 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin erhalten.The title compound is prepared analogously to Example 120 by reacting (+) - cis- {[3-hydroxycyclohexyl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester with 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6- phenylruro [2,3-d] pyrimidine.
[α]D 20 = +54.7°, c = 0.505, CHCl3 [α] D 20 = + 54.7 °, c = 0.505, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.41 min.; m/z = 529 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 3.41 min .; m / z = 529 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.60 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18-5.07 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, IH), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18- 5.07 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, IH), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, IH), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78- 1.69 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H).
Beispiel 122Example 122
(-)-4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]butan- säuremethylester(-) - 4 - [(3R) -3 - {[5- (4-Ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl] -butanoic acid methyl ester
Figure imgf000193_0002
Figure imgf000193_0002
Zu einer Mischung von 798 mg (2.39 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyri- midin und 600 mg (2.981 mmol) (-)-4-[(3Λ)-3-Hydroxypiperidin-l-yl]butansäuremethylester in 2 ml DMF werden unter Eiskühlung 1.55 ml (3.10 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) gegeben. Nach 2 h bei RT werden weitere 220 mg (-)-4-[(3R)-3-Hydroxypiperidin-l-yl]- butansäuremethylester sowie 0.57 ml Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) hinzugefügt und die Mischung für weitere 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Reinigung des Rückstands durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser-Gradient) werden 548.4 mg des Zielprodukts erhalten (46.0% d. Th.).To a mixture of 798 mg (2.39 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 600 mg (2,981 mmol) of (-) - 4 - [( 3Λ) -3-Hydroxypiperidin-l-yl] butanoate in 2 ml of DMF under ice-cooling, 1.55 ml (3.10 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (1 M solution in hexane). After 2 h at RT, an additional 220 mg of (-) - 4 - [(3R) -3-hydroxypiperidin-1-yl] -butanoic acid methyl ester and also 0.57 ml of phosphazene base P4-t-Bu (1 M solution in hexane) are added and the mixture is stirred for a further 2 h at RT. For workup, the mixture is diluted with dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate and in vacuo concentrated. Purification of the residue by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gives 548.4 mg of the target product (46.0% of theory).
[α]D 20 = -40.6°, c = 0.505, CHCl3 [α] D 20 = -40.6 °, c = 0.505, CHCl 3
LC-MS (Methode 8): R1 = 1.95 min.; m/z = 500 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R 1 = 1.95 min .; m / z = 500 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, IH), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H) , 5.25-5.19 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, IH), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
Beispiel 123Example 123
4-[(3S)-3- { [5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylturo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy }piperidin- 1 -yl]butansäure- methylester4 - [(3S) -3- {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenyl-touro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidine-1-yl] -butanoic acid methyl ester
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0001
Zu einer Lösung von 70 mg (0.148 mmol) (+)-4-{(3S)-3-[(5-Brom-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)oxy]piperidin-l-yl}butansäuremethylester in 0.4 ml DMSO werden unter Argon nacheinander 5.2 mg (0.007 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, 30.6 mg (0.221 mmol) Kalium- carbonat, 0.04 ml Methanol sowie 31 mg (0.207 mmol) 4-Ethylbenzolboronsäure gegeben. Die Mischung wird insgesamt 3.5 h bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch direkt durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt. Isoliert werden 37.3 mg (50.6% d. Th.) der Zielverbindung.To a solution of 70 mg (0.148 mmol) of (+) - 4 - {(3S) -3 - [(5-bromo-6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] piperidine-1 methyl (-yl) butanoate in 0.4 ml of DMSO, 5.2 mg (0.007 mmol) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 30.6 mg (0.221 mmol) of potassium carbonate, 0.04 ml of methanol and 31 mg (0.207 mmol) are added successively under argon. Ethylbenzene boronic acid. The mixture is stirred at 80 ° C. for a total of 3.5 hours. After cooling, the reaction mixture is purified directly by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 37.3 mg (50.6% of theory) of the target compound are isolated.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.86 min.; m/z = 500 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 1.86 min .; m / z = 500 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.59 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, IH), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, IH), 1.90-1.80 (m, IH), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). Beispiel 124 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 8.59 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.25 -5.19 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, IH), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, IH) , 1.90-1.80 (m, IH), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). Example 124
roc-fc/s/frα«5)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]- oxy} essigsäure-tert.-butylesterroc-fc / s / frα "5) - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentyl] oxy} acetic acid tert-butyl
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0001
4.97 g (62.1 mmol) 50%-ige Natronlauge und 10 ml Toluol werden bei 400C nacheinander mit einer Lösung von 2.5 g (6.2 mmol) rac-(c/s/fra«s)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentanol in 10 ml Toluol und 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan, 210.9 mg (0.62 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat sowie 1.8 ml (12.4 mmol) Bromessigsäure-tert.- butylester versetzt. Die zweiphasige Reaktionsmischung wird bei 600C insgesamt 3 h lang kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben und mit konz. Salzsäure neutralisiert. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Aus dem Rückstand werden durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 → 1:1) 300 mg (9.4% d. Th.) der Zielverbindung isoliert.4.97 g (62.1 mmol) of 50% sodium hydroxide solution and 10 ml of toluene are rac- successively at 40 0 C with a solution of 2.5 g (6.2 mmol) (c / s / fra "s) -3 - {[5- ( 4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentanol in 10 ml of toluene and 10 ml of 1,2-dimethoxyethane, 210.9 mg (0.62 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogensulfate and 1.8 ml (12.4 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester. The biphasic reaction mixture is stirred vigorously at 60 ° C. for a total of 3 hours. After cooling, the reaction mixture is added to water and acidified with conc. Hydrochloric acid neutralized. Extract three times with ethyl acetate, combine the organic phases, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo. From the residue, 300 mg (9.4% of theory) of the target compound are isolated by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 1: 1).
LC-MS (Methode 3): Rt = 3.17 min.; m/z = 517 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R t = 3.17 min .; m / z = 517 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.62-5.40 (m, IH), 3.89 (d, IH), 3.81 (s, 3H), 2.10-1.60 (m, 6H), 1.40 (d, 9H), 1.10-1.00 (m, IH), 0.90-0.79 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H) , 5.62-5.40 (m, IH), 3.89 (d, IH), 3.81 (s, 3H), 2.10-1.60 (m, 6H), 1.40 (d, 9H), 1.10-1.00 (m, IH), 0.90 -0.79 (m, IH).
Trennung der cisItransΛsomeτe und Enantiomere:Separation of cisItransΛsomeτe and enantiomers:
300 mg (0.581 mmol) rac-(cis/trans)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}cyclopentyl]oxy}essigsäure-tert.-butyl-ester werden durch Chromatographie an chiraler Phase in die Isomere/Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 125-128) [Säule: Daicel Chiralpak AD- H 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 25°C; Eluent: iso- Hexan/2-Propanol 90:10]. Beispiel 125300 mg (0.581 mmol) of rac- (cis / trans) - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentyl] oxy} Acetic acid tert-butyl esters are separated by chromatography on a chiral phase into the isomers / enantiomers (see Examples 125-128) [column: Daicel Chiralpak AD-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Temperature: 25 ° C; Eluent: iso-hexane / 2-propanol 90:10]. Example 125
(-)-c«-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}essig- säure-ter/.-butylester(-) - c "- {[3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylnolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentyl] oxy} acetic acid ter. butyl
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000196_0001
Ausbeute: 75 mg (25.0% d. Th.)Yield: 75 mg (25.0% of theory)
[α]D = -24.7°, c = 0.455, CHCl3 [α] D = -24.7 °, c = 0.455, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.17 min.; m/z = 517 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.17 min .; m / z = 517 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, IH), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, IH), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s , 9H).
Beispiel 126Example 126
(+)-c/5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylester(+) - c / 5 - {[3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentyl] oxy} - acetic acid ter /. butyl
Figure imgf000196_0002
Figure imgf000196_0002
Ausbeute: 57 mg ( 19.0% d. Th.)Yield: 57 mg (19.0% of theory)
[α]D = +24.2°, c = 0.48, CHCl3. Beispiel 127[α] D = + 24.2 °, c = 0.48, CHCl 3 . Example 127
(+)-?rα«5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-teλY.-butylester(+) - "rα" 5 - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentyl] oxy} acetic acid teλY. butyl
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000197_0001
Ausbeute: 23 mg (7.7% d. Th.)Yield: 23 mg (7.7% of theory)
[α]D 20 = +32.6°, c = 0.48, CHCl3 [α] D 20 = + 32.6 °, c = 0.48, CHCl 3
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.31 min.; m/z = 517 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 3.31 min .; m / z = 517 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.63-5.58 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.42 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.63-5.58 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.42 (s , 9H).
Beispiel 128Example 128
(-)-/ra«5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylester(-) - / ra «5 - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentyl] oxy} -acetic acid ter / .-butyl ester
Figure imgf000197_0002
Figure imgf000197_0002
Ausbeute: 39 mg (13.0% d. Th.)Yield: 39 mg (13.0% of theory)
[α]iT 20 _ = -30.1°, c = 0.54, CHCl3. Beispiel 129[α] iT 20 _ = -30.1 °, c = 0.54, CHCl 3 . Example 129
(+)-c/5-{[(lR,3S)-3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfiiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopentyl]- oxy } essigsäure-terΛ -buty lester(+) - c / 5 - {[(lR, 3S) -3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfiiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopentyl] oxy } acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000198_0001
233.6 mg (0.694 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 150 mg (0.694 mmol) c/s-(-)-{[(li?,3S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-/e/'?.-butylester werden in 0.35 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0.69 ml (0.69 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organi- sehen Phasen werden vereinigt, mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) werden 27.2 mg (7.6% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.233.6 mg (0.694 mmol) of 4-chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 150 mg (0.694 mmol) of c / s - (-) - {[(li? 3S) -3-hydroxycyclopentyl] oxy} acetic acid / e /'-butyl ester are dissolved in 0.35 ml of DMF, cooled to 0 0 C and with 0.69 ml (0.69 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (1 M Solution in hexane). After 1 h of stirring at RT, the reaction mixture is added to water, adjusted to pH 7 with 1 N hydrochloric acid and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are united, with ges. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) gives 27.2 mg (7.6% of theory) of the target compound.
[α]D 20 = +28.4°, c = 0.48, CHCl3 [α] D 20 = + 28.4 °, c = 0.48, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.18 min.; m/z = 517 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.18 min .; m / z = 517 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, IH), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.59 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, IH), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s, 9H) ,
Beispiel 130 und Beispiel 131Example 130 and Example 131
rαc-/rα«5-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]- oxy}essigsäure-ter/.-butyIesterrαc- / rα «5 - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclopentyl] oxy} acetic acid ter. butyl ester
undand
rac-cis- { [3- { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino} cyclopentyl]oxy }- essigsäure-teλV.-butylester
Figure imgf000199_0001
rac-cis- {[3- {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amino} cyclopentyl] oxy} -acetic acid, t -V.V.-butyl ester
Figure imgf000199_0001
Zu einer Mischung von 560.4 mg (+/-)-cw/fra«5-[(3-Aminocyclopentyl)oxy]essigsäure-terr.-butyl- ester (Rohprodukt, ca. 2.60 mmol) und 964.3 mg (2.86 mmol) 4-Chlor-5-(4-methoxyphenyl)-6- phenylfuro[2,3-d]pyrimidin in 2.0 ml DMF werden 0.86 ml (5.2 mmol) Diisopropylethylamin gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch für 6 h auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydro- gencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wird das Produktgemisch durch prä- parative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) aufgereinigt und in die c/s//ra«s-Isomere getrennt.To a mixture of 560.4 mg (+/-) - cw / fra "5 - [(3-aminocyclopentyl) oxy] -acetic acid terr-butyl ester (crude product, ca. 2.60 mmol) and 964.3 mg (2.86 mmol) 4 Chloro-5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine in 2.0 ml of DMF is added 0.86 ml (5.2 mmol) of diisopropylethylamine. The reaction mixture is heated at 100 ° C. for 6 h. After cooling, water is added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Sodium hydrogen carbonate solution and sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After drying in a high vacuum, the product mixture is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) and separated into the c / s / isomers.
rac-trans-lsomeτ (Beispiel 130):rac-trans-isomer (Example 130):
Ausbeute: 153.7 mg (11.5% d. Th.)Yield: 153.7 mg (11.5% of theory)
LC-MS (Methode 3): R, = 3.02 min.; m/z = 516 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.02 min .; m / z = 516 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.32 (s, IH), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.31 (d, IH), 4.61-4.52 (m, IH), 3.92 (br. s, IH), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.32 (s, IH), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.31 (d, IH), 4.61-4.52 (m, IH), 3.92 (br s, IH), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
rac-c/s-Isomer (Beispiel 131):rac c / s isomer (Example 131):
Ausbeute: 404.1 mg (30.1% d. Th.)Yield: 404.1 mg (30.1% of theory)
LC-MS (Methode 3): R1 = 3.05 min.; m/z = 516 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.35 (s, IH), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 4.81 (d, IH), 4.51-4.40 (m, IH), 3.90 (br. s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).LC-MS (Method 3): R 1 = 3.05 min .; m / z = 516 (M + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.35 (s, IH), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 4.81 (i.e. , IH), 4.51-4.40 (m, IH), 3.90 (br s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
Trennung der racemischen Gemische in die Enantiomere:Separation of the racemic mixtures into the enantiomers:
350 mg (0.679 mmol) rac-cw-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- amino}cyclopentyl]oxy}essigsäure-/e/-Λ-butylester bzw. 119 mg (0.231 mmol) rac-trans-{[3-{[5- (4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}essigsäure-ter/.- butylester werden durch Chromatographie an chiraler Phase jeweils in die Enantiomere getrennt (siehe Beispiele 132-135) [Säule: Sepapak-2 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 4O0C; Eluent: iso-Hexan/2-Propanol 50:50].350 mg (0.679 mmol) of rac-cw - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amino} cyclopentyl] oxy} acetic acid / e / -Λ-butyl ester or 119 mg (0.231 mmol) rac-trans - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclopentyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester are separated into the enantiomers by chromatography on a chiral phase (see Examples 132-135) [column: Sepapak-2 5 μm, 250 mm × 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Temperature: 4O 0 C; Eluent: iso-hexane / 2-propanol 50:50].
Beispiel 132Example 132
c/5-(-)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylesterc / 5 - (-) - {[3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylruro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclopentyl] oxy} - acetic acid ter /. butyl
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0001
Ausbeute: 165 mg (47.1% d. Th.)Yield: 165 mg (47.1% of theory)
[α]D 20 = -12.2°, c = 0.455, CHCl3 [α] D 20 = -12.2 °, c = 0.455, CHCl 3
LC-MS (Methode 6): Rt = 3.20 min.; m/z = 516 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R t = 3.20 min .; m / z = 516 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, IH), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 5.32 (d, IH), 4.62-4.52 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.35 (s, IH), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 5.32 ( d, IH), 4.62-4.52 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 ( m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Beispiel 133Example 133
cis-(+)- { [3 - { [5-(4-Methoxyphenyl)-6-pheny lfuro[2,3 -d]pyrimidin-4-yl]amino } cyclopentyl]oxy } - essigsäure-terΛ-butylester
Figure imgf000201_0001
Cis - (+) - {[3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenyl-furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclopentyl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000201_0001
Ausbeute: 163 mg (46.6% d. Th.)Yield: 163 mg (46.6% of theory)
[α]D = +8.4°, c = 0.51, CHCl3 [α] D = + 8.4 °, c = 0.51, CHCl 3
LC-MS (Methode 6): R1 = 3.20 min.; m/z = 516 (M+H)+ LC-MS (Method 6): R 1 = 3.20 min .; m / z = 516 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (s, IH), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.32 (d, IH), 4.61-4.51 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 0.90-0.79 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.34 (s, IH), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.32 ( d, IH), 4.61-4.51 (m, IH), 3.97-3.90 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.70-1.60 ( m, 2H), 1.53-1.47 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 0.90-0.79 (m, IH).
Beispiel 134Example 134
/ra«5-(+)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-terf.-butylester5 - (+) - {[3 - {[5- (4-Methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclopentyl] oxy} acetic acid terf. butyl
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000201_0002
Ausbeute: 54 mg (45.4% d. Th.)Yield: 54 mg (45.4% of theory)
[αVυ = +29.5°, c = 0.46, CHCl3 [αV υ = + 29.5 °, c = 0.46, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (d, IH), 4.50-4.40 (m, IH), 3.95-3.39 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, IH), 1.63-1.54 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.32 (m, IH), 1.21-1.10 (m, IH). Beispiel 135 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.35 (s, IH), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (d, IH), 4.50-4.40 (m, IH), 3.95-3.39 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, IH), 1.63 -1.54 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.32 (m, IH), 1.21-1.10 (m, IH). Example 135
/rαπ5-(-)-{[3-{[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylnαro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopentyl]oxy}- essigsäure-ter/.-butylester/ rαπ5 - (-) - {[3 - {[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylnolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclopentyl] oxy} -acetic acid ter. butyl ester
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0001
Ausbeute: 50 mg (42.0% d. Th.)Yield: 50 mg (42.0% of theory)
[α]D 20 = -30.3°, c = 0.52, CHCl3 [α] D 20 = -30.3 °, c = 0.52, CHCl 3
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.36 (s, IH), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 4.81 (d, IH), 4.51-4.40 (m, IH), 3.95-3.89 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, IH), 1.65-1.54 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, IH), 1.21-1.11 (m, IH). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.36 (s, IH), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 4.81 (d, IH), 4.51-4.40 (m, IH), 3.95-3.89 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, IH), 1.65-1.54 ( m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, IH), 1.21-1.11 (m, IH).
Beispiel 136Example 136
cύ-(+/-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopent-2-en-l-yl]- oxy}essigsäure-ter?.-butylestercύ - (+/-) - {[4 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopent-2-en-l-yl] oxy} acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000202_0002
Figure imgf000202_0002
390.7 mg (1.17 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 250 mg (1.17 mmol) ci5-(+/-)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/er/.-butylester werden in 0.95 ml DMF gelöst, auf O0C gekühlt und mit 0.58 ml (1.17 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 — > 5: 1) isoliert. Erhalten werden 510 mg (85.3% d. Th.) der Zielverbindung.390.7 mg (1.17 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 250 mg (1.17 mmol) of ci5 - (+/-) - {[(4-hydroxycyclopent -2-en-l-yl] oxy} acetic acid / er / .- butyl ester are dissolved in 0.95 ml of DMF, cooled to 0 0 C and with 0.58 ml (1.17 mmol) of phosphazene base P2-t-Bu (2 M After the addition has ended, the mixture is warmed to RT and stirred for a further hour, the reaction mixture is then added to water, adjusted to pH 7 with 1 N hydrochloric acid and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo Crude product is isolated by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 5: 1). 510 mg (85.3% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.47 min.; m/z = 513 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 3.47 min .; m / z = 513 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 8.61 (s, IH), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.13 (dd, 2H), 5.84-5.79 (m, IH), 4.53-4.48 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, IH), 2.68 (q, 2H), 1.52 (td, IH), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d "): δ = 8.61 (s, IH), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.13 dd, 2H), 5.84-5.79 (m, IH), 4.53-4.48 (m, IH), 3.93 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, IH), 2.68 (q, 2H), 1.52 (td, IH), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).
Beispiel 137Example 137
c/5-(-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopent-2-en-l-yl]oxy}- essigsäure-tert.-butylesterc / 5 - (-) - {[4 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopent-2-en-l-yl] oxy} - acetic acid tert-butyl ester
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0001
125 mg (0.373 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 80 mg (0.373 mmol) c/5-(+)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 0.19 ml DMF gelöst, auf 00C gekühlt und mit 0.19 ml (0.373 mmol) Phosphazen-Base P2-t-Bu (2 M Lösung in THF) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h nach- gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 140.5 mg (73.4% d. Th.) der Zielverbindung.125 mg (0.373 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 80 mg (0.373 mmol) of c / 5- (+) - {[(4-hydroxycyclopent -2-en-l-yl] oxy} acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 0.19 ml of DMF, cooled to 0 0 C and with 0.19 ml (0.373 mmol) of phosphazene base P2-t-Bu (2 M solution After completion of the addition, the mixture is warmed to RT and stirred for a further 1 h, the reaction mixture is then added to water, adjusted to pH 7 with 1 N hydrochloric acid and extracted three times with dichloromethane. Wash with saturated sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate and concentrate in vacuo, purify the crude product by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 140.5 mg (73.4% of theory) of the title compound.
[α]D 20 = -92.2°, c = 0.515, CHCl3 [α] D 20 = -92.2 °, c = 0.515, CHCl 3
LC-MS (Methode 12): R, = 3.37 min.; m/z = 513 (M+H)+ LC-MS (Method 12): R, = 3.37 min .; m / z = 513 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.61 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.12 (dd, 2H), 5.85-5.79 (m, IH), 4.53-4.49 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, IH), 2.69 (q, 2H), 1.53 (td, IH), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H). Beispiel 138 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.12 ( dd, 2H), 5.85-5.79 (m, IH), 4.53-4.49 (m, IH), 3.92 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, IH), 2.69 (q, 2H), 1.53 (td, IH), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H). Example 138
c/s-(-)- { [4- { [5-(4-Ethy lphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } cyclopent-2-en- 1 -yl]oxy } - essigsäure-terΛ-butylesterc / s - (-) - {[4- {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopent-2-en-1-yl ] oxy} - tert-butyl acetate
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000204_0001
218 mg (0.652 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfüro[2,3-d]pyrimidin und 141 mg (0.652 mmol) c/5-(+)-{[(lS,3R)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-ter?.-butylester werden in 0.19 ml DMF gelöst, auf O0C gekühlt und mit 0.65 ml (0.65 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach Ende der Zugabe wird die Mischung auf RT erwärmt und 1 h nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Wasser gegeben, mit 1 N Salzsäure auf pH 7 einge- stellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 92.1 mg (27.5% d. Th.) der Zielverbindung.218 mg (0.652 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenyl-furo [2,3-d] pyrimidine and 141 mg (0.652 mmol) of c / 5- (+) - {[(IS, 3R ) -3-hydroxycyclopentyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 0.19 ml of DMF, cooled to 0 ° C. and treated with 0.65 ml (0.65 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (1 M solution in hexane). added. After the end of the addition, the mixture is warmed to RT and stirred for 1 h. The reaction mixture is then added to water, adjusted to pH 7 with 1 N hydrochloric acid and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). Obtained are 92.1 mg (27.5% of theory) of the target compound.
[α]D 20 = -36.2°, c = 0.490, CHCl3 [α] D 20 = -36.2 °, c = 0.490, CHCl 3
LC-MS (Methode 12): R1 = 3.40 min.; m/z = 515 (M+H)+ LC-MS (Method 12): R 1 = 3.40 min .; m / z = 515 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.39 (m, IH), 4.00-3.94 (m, IH), 3.81 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.34-2.22 (m, IH), 1.94-1.83 (m, IH), 1.81-1.71 (m, IH), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.39 (m, IH), 4.00-3.94 (m, IH), 3.81 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.34-2.22 (m, IH), 1.94-1.83 (m, IH), 1.81-1.71 (m, IH), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H).
Beispiel 139Example 139
/raλ75-(-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclopent-2-en-l-yl]- oxy } essigsäure-ter/. -buty lester
Figure imgf000205_0001
/ Raλ75 - (-) - {[4 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopent-2-en-l-yl] - oxy} acetic acid ter. -buty lester
Figure imgf000205_0001
393.9 mg (1.18 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 274 mg (80% Reinheit, ca. 1.02 mmol) ?raws-(-)-{[(4-Hydroxycyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-/erΛ-butyl- ester werden in 0.59 ml THF gelöst, auf 00C gekühlt und langsam mit 1.02 ml (1.02 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (I M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 1 h Rühren bei 00C wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wird mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 258.3 mg (42.8% d. Th.) der Zielverbindung.393.9 mg (1.18 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 274 mg (80% purity, ca. 1.02 mmol) of raws - (-) - { [(4-hydroxycyclopent-2-en-l-yl] oxy} acetic acid / erΛ-butyl ester are dissolved in 00:59 ml THF, cooled to 0 0 C and slowly (at 1:02 ml 1:02 mmol) phosphazene base P4 T-Bu (in solution in hexane) is added and the reaction mixture is stirred for 1 h at 0 ° C. It is adjusted to pH 7 with 1 N hydrochloric acid and extracted three times with dichloromethane, the organic phases are combined and washed Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) to give 258.3 mg (42.8% of theory) of the target compound.
[α]D 20 = -102.7°, c = 0.58, CHCl3 [α] D 20 = -102.7 °, c = 0.58, CHCl 3
LC-MS (Methode 8): R, = 3.49 min.; m/z = 513 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 3.49 min .; m / z = 513 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.61 (s, IH), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.28-6.22 (m, IH), 6.19-6.09 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.65- 2.57 (m, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.05-1.95 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H) , 6.28-6.22 (m, IH), 6.19-6.09 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.65- 2.57 (m, IH) , 2.20-2.10 (m, IH), 2.05-1.95 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 2H).
Beispiel 140Example 140
^r<3AJ5-(-)-{[4-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfιιro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino}cyclopent-2-en-l-yl]- oxy}essigsäure-terΛ-butylester^ R <3AJ5 - (-) - {[4 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfιιro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] amino} cyclopent-2-en-l-yl ] - oxy} acetic acid terΛ-butyl ester
Figure imgf000205_0002
Figure imgf000205_0002
Zu einer Mischung von 128.6 mg (0.384 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]- pyrimidin und 74.5 mg /ra«s-{[(4-Aminocyclopent-2-en-l-yl]oxy}essigsäure-tert.-butylester (Roh- produkt) in 0.5 ml DMF werden 87 μl (0.524 mmol) Diisopropylethylamin gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch für 4.5 h auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- engt. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 70.5 mg (39.5% d. Th.) der Zielverbindung.To a mixture of 128.6 mg (0.384 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 74.5 mg / ra.s - {[(4-aminocyclopent-2 -en-l-yl] oxy} -acetic acid tert-butyl ester (crude product) in 0.5 ml of DMF is added 87 μl (0.524 mmol) of diisopropylethylamine. The reaction mixture is heated to 100 ° C. for 4.5 h. After cooling, water is added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Sodium bicarbonate solution and sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 70.5 mg (39.5% of theory) of the target compound are obtained.
[α]D 20 = -195.3°, c = 0.50, CHCl3 [α] D 20 = -195.3 °, c = 0.50, CHCl 3
LC-MS (Methode 3): R, = 3.20 min.; m/z = 512 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 3.20 min .; m / z = 512 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, IH), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 7H), 6.07-6.01 (m, IH), 5.90 (d, IH), 5.24-5.16 (m, IH), 4.65 (d, IH), 4.59-4.51 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.67-1.58 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.27 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.39 (s, IH), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 7H), 6.07-6.01 (m, IH), 5.90 (d, IH), 5.24-5.16 (m, IH), 4.65 (d, IH), 4.59-4.51 (m, IH), 3.98 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.20-2.10 ( m, IH), 1.67-1.58 (m, IH), 1.42 (s, 9H), 1.27 (t, 3H).
Beispiel 141Example 141
cis-(+)- { [4- { [5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } cyclopent-2-en- 1 -yl]oxy }- essigsäure-terΛ-butylestercis - (+) - {[4- {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclopent-2-en-1-yl] oxy} - tert-butyl acetate
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000206_0001
233.6 mg (0.698 mmol) 4-Chlor-5-(4-ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin und 150.9 mg (0.698 mmol) c/s-(-)-{[(lR,3<S)-3-Hydroxycyclopentyl]oxy}essigsäure-tert.-butylester werden in 0.35 ml DMF gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 0.7 ml (0.7 mmol) Phosphazen-Base P4-t-Bu (1 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 2 h Rühren bei 0°C wird die Reaktionsmischung auf Wasser ge- geben. Es wird mit 1 N Salzsäure auf pH 7 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht mit ges. Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt. Erhalten werden 60.9 mg (17.0% d. Th.) der Zielverbindung.233.6 mg (0.698 mmol) of 4-chloro-5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidine and 150.9 mg (0.698 mmol) of c / s - (-) - {[(IR, 3 <S) -3-Hydroxycyclopentyl] oxy} acetic acid tert-butyl ester are dissolved in 0.35 ml of DMF, cooled to 0 ° C and with 0.7 ml (0.7 mmol) of phosphazene base P4-t-Bu (1 M solution in hexane ). After 2 h stirring at 0 ° C, the reaction mixture is added to water. It is adjusted to pH 7 with 1 N hydrochloric acid and extracted three times with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with sat. Sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient). 60.9 mg (17.0% of theory) of the target compound are obtained.
[α]D 20 = +26.7°, c = 0.475, CHCl3 [α] D 20 = + 26.7 °, c = 0.475, CHCl 3
LC-MS (Methode 12): R, = 3.39 min.; m/z = 515 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.60 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.44-7.38 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.82 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.81-1.74 (m, IH), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H).LC-MS (Method 12): R, = 3.39 min .; m / z = 515 (M + H) + 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.60 (s, IH), 7.56 (d, 2H), 7.44-7.38 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.40 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.82 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.32-2.25 (m, IH), 1.92-1.85 (m, IH), 1.81-1.74 (m, IH), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H).
Die folgenden Beispiele werden gemäß der Allgemeinen Vorschrift D oder E (siehe oben) aus den zuvor beschriebenen Verbindungen hergestellt:The following examples are prepared according to the general procedure D or E (see above) from the compounds described above:
Figure imgf000207_0001
(d, (br.
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
(dd,
Figure imgf000207_0001
(d. (br.
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
(Dd,
Figure imgf000210_0001
(t,
Figure imgf000210_0001
(T,
(t,
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
s, s, 3H),
(T,
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
s, s, 3H),
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
(d, (d,
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
(d,
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
(d, (d,
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
(D,
(d,(D,
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000218_0001
Beispiel 177Example 177
[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essig- säure-tert.-butylester (rac. Diastereomerengemisch)
Figure imgf000219_0001
[(3 - {[5- (4-Ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] -acetic acid tert-butyl ester ( rac. mixture of diastereomers)
Figure imgf000219_0001
Eine Lösung von 700 mg (1.62 mmol) 3-{[5-(4-Emylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrirni- din-4-yl]oxy}cyclohexanol in 15 ml Toluol wird bei 700C mit 1.4 ml einer 11.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 55 mg (0.16 mmol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 631 mg (3.24 mmol) Bromessigsäure-terΛ-butylester wird das Reaktionsgemisch 30 Stunden bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit weiteren 330 mg (1.69 mmol) Bromessigsäure- /ert.-butylester versetzt und erneut 14 Stunden bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konz. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) gereinigt. Es werden 632 mg (69% d. Th.) des gewünschten Produkts als racemisches Diastereomerengemisch erhalten.A solution of 700 mg (1.62 mmol) of 3 - {[5- (4-emylphenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-din-4-yl] oxy} cyclohexanol in 15 ml Toluene is added at 70 0 C with 1.4 ml of a 11.25 N sodium hydroxide solution. After addition of 55 mg (0:16 mmol) of tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate and 631 mg (3.24 mmol) of bromoacetic acid-tert-butyl ester terΛ the reaction mixture is stirred for 30 hours at 70 0 C. The reaction mixture is then treated with a further 330 mg (1.69 mmol) bromoacetic acid tert-butyl ester and stirred again at 70 0 C for 14 hours. After cooling to room temperature with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 7. It is extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with sat. Sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient). 632 mg (69% of theory) of the desired product are obtained as racemic mixture of diastereomers.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.47 min.; m/z = 547 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 3.47 min .; m / z = 547 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): [Minder-Stereoisomer in Klammern] δ = 8.62 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), [5.69-5.64, m, IH], 5.23-5.16 (m, IH), 3.99 (d, 2H), [3.89, d, 2H], 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.46-2.42 (m, IH), 2.09-2.05 (m, IH), 1.99- 1.93 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): [minor stereoisomer in parentheses] δ = 8.62 (s, IH), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 ( m, 2H), [5.69-5.64, m, IH], 5.23-5.16 (m, IH), 3.99 (d, 2H), [3.89, d, 2H], 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 ( q, 2H), 2.46-2.42 (m, IH), 2.09-2.05 (m, IH), 1.99-1.93 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30- 1.12 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 178Example 178
[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essig- säure-terΛ-butylester (cis-Enantiomer 1)
Figure imgf000220_0001
[(3 - {[5- (4-Ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] acetic acid tert-butyl ester (cis Enantiomer 1)
Figure imgf000220_0001
Ausgehend von 600 mg (1.10 mmol) [(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyri- midin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essigsäure-/ert.-butylester (rac. Diastereomerengemisch) werden nach chromatographischer Enantiomerentrennung an chiraler Phase 236 mg (39% d. Th.) des reinen c/s-Enantiomer 1 erhalten [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 um; Temperatur: 30°C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol].Starting from 600 mg (1.10 mmol) of [(3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy ] acetic acid / tert-butyl ester (rac. Diastereomerengemisch) are obtained after chromatographic separation of enantiomers on chiral phase 236 mg (39% of theory) of the pure c / s enantiomer 1 [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 microns , 250 mm x 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 μm; Temperature: 30 ° C; Eluent: 93% iso-hexane / 7% ethanol].
HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 215 nm; Temperatur: 35°C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol]: R, = 6.64 min.HPLC [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Flow: 1 ml / min; Detection: 215 nm; Temperature: 35 ° C; Eluent: 93% iso-hexane / 7% ethanol]: R, = 6.64 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, IH), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, IH), 2.09- 2.05 (m, IH), 1.98-1.94 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 8.62 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, IH), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, IH), 2.09-2.05 (m, IH), 1.98-1.94 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 179Example 179
[(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essig- säure-tert.-butylester {cis-Enantiomer 2)[(3 - {[5- (4-Ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy] acetic acid tert-butyl ester { cis enantiomer 2)
Figure imgf000220_0002
Figure imgf000220_0002
Ausgehend von 600 mg (1.10 mmol) [(3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluorphenyl)furo[2,3-d]pyri- midin-4-yl]oxy}cyclohexyl)oxy]essigsäure-ter/.-butylester (rac. Diastereomerengemisch) werden nach chromatographischer Enantiomerentrennung an chiraler Phase 263 mg (43% d. Th.) des reinen c/s-Enantiomer 2 erhalten [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; FIuss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 300C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol].Starting from 600 mg (1.10 mmol) of [(3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl) oxy ] acetate-tert.-butyl ester (rac. mixture of diastereomers), after chromatographic separation of enantiomers on a chiral phase, 263 mg (43% of theory) of the pure c / s enantiomer 2 obtained [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 microns, 250 mm x 20 mm; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 nm; Temperature: 30 ° C .; Eluent: 93% iso-hexane / 7% ethanol].
HPLC [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Detektion: 215 nm; Temperatur: 35°C; Eluent: 93% iso-Hexan / 7% Ethanol]: Rt = 8.06 min.HPLC [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Flow: 1 ml / min; Detection: 215 nm; Temperature: 35 ° C; Eluent: 93% iso-hexane / 7% ethanol]: R t = 8.06 min.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.62 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, IH), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, IH), 2.09- 2.05 (m, IH), 1.98-1.94 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.62 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H) , 5.23-5.16 (m, IH), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, IH), 2.09-2.05 (m, IH) , 1.98-1.94 (m, IH), 1.78-1.73 (m, IH), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
Beispiel 180Example 180
4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäuremethylesterMethyl 4 - [(3R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl] -butyrate
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000221_0001
Eine Lösung von 2250 mg (4.9 mmol) 5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)-4-[(3R)-piperidin-3-yl- oxy]füro[2,3-d]pyrimidin in 100 ml THF und 10 ml Acetonitril wird mit 1677 mg (12.1 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0.74 ml (1054 mg, 5.8 mmol) 4-Brombuttersäure- methylester und 72 mg (0.19 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Rückstand abfiltriert, mit THF nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :2). Es werden 2005 mg (75% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.A solution of 2250 mg (4.9 mmol) of 5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) -4 - [(3R) -piperidin-3-yl-oxy] -furo [2,3-d] pyrimidine in 100 ml of THF and 10 ml of acetonitrile are mixed with 1677 mg (12.1 mmol) of potassium carbonate. Subsequently, 0.74 ml (1054 mg, 5.8 mmol) of methyl 4-bromobutyrate and 72 mg (0.19 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide are added. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 13 hours. After cooling to room temperature, the residue is filtered off, washed with THF, the filtrate concentrated in vacuo and the residue purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 1: 2). 2005 mg (75% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.82 min.; m/z = 518 (M+H)+ LC-MS (Method 12): R t = 1.82 min .; m / z = 518 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 8.63 (s, IH), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.33-5.31 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.44-2.40 (m, IH), 2.36-2.23 (m, 6H), 1.93-1.89 (m, IH), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). Beispiel 181 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl 6 ): δ = 8.63 (s, IH), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.33- 5.31 (m, IH), 3.52 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, IH), 2.64 (q, 2H), 2.44-2.40 (m, IH), 2.36-2.23 (m, 6H), 1.93- 1.89 (m, IH), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). Example 181
4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)ftιro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäure4 - [(3R) -3 - {[5- (4-Ethylphenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) -propyl] -2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl] -butyric acid
Figure imgf000222_0001
Figure imgf000222_0001
500 mg (0.97 mmol) 4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperi- din-l-yl]buttersäuremethylester werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2.9 ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2.9 ml 1 N Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wird mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Das erhaltene Produkt wird in 10 ml Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit je 10 ml einer 1 M wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 309 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.500 mg (0.97 mmol) of 4 - [(3R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl ] Buttersäuremethylester are dissolved in 10 ml of dioxane and treated with 2.9 ml of a 1 N sodium hydroxide solution. It is stirred for 16 hours at room temperature. Thereafter, 2.9 ml of 1 N hydrochloric acid are added, and the mixture is extracted with 20 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient with 0.1% formic acid). The product obtained is taken up in 10 ml of ethyl acetate and washed twice with 10 ml of a 1 M aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 309 mg (62% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.74 min.; m/z = 504 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.74 min .; m / z = 504 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 12.12 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.32 (t, IH), 2.83-2.80 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, IH), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.94-1.91 (m, IH), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 12.12 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.32 (t, IH), 2.83-2.80 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, IH), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H) , 1.94-1.91 (m, IH), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
Beispiel 182Example 182
4-[(3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäure-Formiat
Figure imgf000223_0001
4 - [(3R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl] -butyric acid formate
Figure imgf000223_0001
500 mg (0.97 mmol) 4-[(3Ä)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-phenylftiro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperi- din-l-yl]buttersäuremethylester werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 2.9 ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2.9 ml 1 N SaIz- säure zugegeben, und das Gemisch wird mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es werden 411 mg (77% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.500 mg (0.97 mmol) of 4 - [(3A) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6-phenylftiro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl ] Buttersäuremethylester are dissolved in 10 ml of dioxane and treated with 2.9 ml of a 1 N sodium hydroxide solution. It is stirred for 16 hours at room temperature. Thereafter, 2.9 ml of 1N hydrochloric acid are added, and the mixture is extracted with 20 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient with 0.1% formic acid). 411 mg (77% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.88 min.; m/z = 504 (M-HCO2H+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 1.88 min .; m / z = 504 (M-HCO 2 H + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 8.62 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 5.33 (t, IH), 2.83-2.80 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, IH), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.94-1.91 (m, IH), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.19 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.62 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 5.33 (t, IH), 2.83-2.80 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, IH), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H) , 1.94-1.91 (m, IH), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
Beispiel 183Example 183
4-[(3R)-3-{[6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)ruro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäuremethylester4 - [(3R) -3 - {[6- (2-Fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) ruro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} piperidin-1-yl] -butyric acid, methyl ester
Figure imgf000223_0002
Figure imgf000223_0002
Eine Suspension von 500 mg (1.2 mmol) 6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3Λ)-piperi- din-3-yloxy]furo[2,3-d]pyrimidin in 10 ml THF wird mit 411 mg (3.0 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0.18 ml (259 mg, 1.4 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester und 17 mg (0.05 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei 800C gerührt. Danach werden 10 ml DMF zugesetzt und das Gemisch erneut für 13 Stunden bei 700C gerührt. Nach Zugabe von je 10 ml Wasser, 1 N Salzsäure sowie Essigsäureethylester wird die organische Phase abgetrennt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) gereinigt. Es werden 146 mg (22% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.A suspension of 500 mg (1.2 mmol) of 6- (2-fluoro-phenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -4 - [(3Λ) -piperidin-3-yloxy] furo [2,3-d] pyrimidine in 10 ml of THF are mixed with 411 mg (3.0 mmol) of potassium carbonate. Subsequently, 0.18 ml (259 mg, 1.4 mmol) of 4-bromobutyrate and 17 mg (0.05 mmol) tetra-n-butylammonium iodide added. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 13 hours. Thereafter, 10 ml of DMF are added and the mixture stirred again for 13 hours at 70 0 C. After addition of 10 ml of water, 1 N hydrochloric acid and ethyl acetate, the organic phase is separated, concentrated in vacuo and the residue purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient). 146 mg (22% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 13): R, = 2.77 min.; m/z = 520 (M+H)+ LC-MS (method 13): R, = 2.77 min .; m / z = 520 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.61 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.34-5.31 (m, IH), 3.76 (s, IH), 3.53 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, IH), 2.48-2.42 (m, IH), 2.32-2.18 (m, 6H), 2.00-1.92 (m, IH), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.45-1.41 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.61 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.34-5.31 (m, IH), 3.76 (s, IH), 3.53 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, IH), 2.48-2.42 (m, IH), 2.32-2.18 (m, 6H), 2.00-1.92 (m, IH), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.45-1.41 (m, 2H).
Beispiel 184Example 184
4-[(3R)-3-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäuremethylester-Formiat4 - [(3R) -3 - {[6- (2-Fluoro-phenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl] -butyric acid, methyl ester formate
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Figure imgf000224_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.15 mmol) 6-(2-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-4-[(3R)-piperidin-3- yloxy]furo[2,3-d]pyrimidin-Formiat in 1 ml THF wird mit 52 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend werden 0.02 ml (33 mg, 0.18 mmol) 4-Brombuttersäuremethylester und 2 mg (0.01 mmol) Tetra-n-butylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei 800C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) gereinigt. Es werden 40 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.A solution of 70 mg (0.15 mmol) of 6- (2-fluorophenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -4 - [(3R) -piperidin-3-yloxy] furo [2,3-d] pyrimidine formate in 1 ml of THF is mixed with 52 mg (0.38 mmol) of potassium carbonate. Subsequently, 0.02 ml (33 mg, 0.18 mmol) of 4-bromobutyrate and 2 mg (0.01 mmol) of tetra-n-butylammonium iodide are added. The reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 13 hours. After cooling to room temperature, the mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient with 0.1% formic acid). 40 mg (42% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.75 min.; m/z = 520 (M+H)+ LC-MS (Method 3): R, = 1.75 min .; m / z = 520 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 8.62 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.5-5.30 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, IH), 2.36-2.24 (m, 5H), 1.94-1.88 (m, IH), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H). Beispiel 185 1 H-NMR (300 MHz, DMSOd 6 ): δ = 8.62 (s, IH), 8.15 (s, IH), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.5-5.30 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, IH), 2.36-2.24 (m, 5H) , 1.94-1.88 (m, IH), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H). Example 185
4-[(3Λ)-3-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)füro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}piperidin-l-yl]- buttersäure4 - [(3Λ) -3 - {[6- (2-Fluoro-phenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidin-1-yl] -butyric acid
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000225_0001
113 mg (0.20 mmol) 4-[(3R)-3-{[6-(2-Fluoφhenyl)-5-(4-methoxyphenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4- yl]oxy}piperidin-l-yl]buttersäuremethylester werden in 3 ml Dioxan gelöst und mit 0.8 ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 0.8 ml 1 N Salzsäure zugegeben und mit 10 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 95 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.113 mg (0.20 mmol) of 4 - [(3R) -3 - {[6- (2-fluoro-phenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -piperidine 1-yl] butyrate are dissolved in 3 ml of dioxane and treated with 0.8 ml of a 1 N sodium hydroxide solution. It is stirred for 16 hours at room temperature, then 0.8 ml of 1 N hydrochloric acid added and treated with 10 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 95 mg (90% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.70 min.; m/z = 504 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 1.70 min .; m / z = 504 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 12.20 (br. s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 5.35 (t, IH), 3.76 (s, IH), 2.99-2.94 (m, IH), 2.64-2.62 (m, IH), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.02-1.98 (m, IH), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 12.20 (br.s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H) , 6.91 (d, 2H), 5.35 (t, IH), 3.76 (s, IH), 2.99-2.94 (m, IH), 2.64-2.62 (m, IH), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.02-1.98 (m, IH), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H).
Beispiel 186Example 186
{[(lS,3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]- oxy} essigsaure{[(IS, 3R) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl] oxy} acetic acid
Figure imgf000225_0002
237 mg (0.43 mmol) {[(lS,3R)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure-teλ-/.-butylester werden mit 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetomtril-Gradient) gereinigt. Es werden 132 mg (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
Figure imgf000225_0002
237 mg (0.43 mmol) of {[(IS, 3R) -3 - {[5- (4-ethyl-phenyl) -6- (2-fluoro-phenyl) -furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -oxy} cyclohexyl] oxy} acetic acid teλ - / .- butylester are mixed with 10 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane and stirred for 16 hours at room temperature. After removal of the solvent in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetomtril gradient). 132 mg (62% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.10 min.; m/z = 491 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 3.10 min .; m / z = 491 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 12.54 (s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.22-5.16 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 2.00-1.96 (m, IH), 1.77-1.73 (m, IH), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.19 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 12.54 (s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (i.e. , 2H), 5.22-5.16 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 2.00-1.96 (m , IH), 1.77-1.73 (m, IH), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
[α]D 20 = +62°, c = 0.525, CHCl3.[α] D 20 = + 62 °, c = 0.525, CHCl 3 .
Beispiel 187Example 187
{[(lΛ,3S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}cyclohexyl]- oxy} essigsaure{[(lΛ, 3S) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} cyclohexyl] oxy} acetic acid
Figure imgf000226_0001
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215 mg (0.39 mmol) {[(l/?,3S)-3-{[5-(4-Ethylphenyl)-6-(2-fluoφhenyl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]- oxy}cyclohexyl]oxy}essigsäure-/erf.-butylester werden mit 10 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Eluent: Wasser/Acetonitril-Gradient) gereinigt. Es werden 128 mg (66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.215 mg (0.39 mmol) of {[(1 /?, 3S) -3 - {[5- (4-ethylphenyl) -6- (2-fluorophenyl) furo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] - oxy} cyclohexyl] oxy} acetic acid / erf. butyl ester are mixed with 10 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane and stirred for 16 hours at room temperature. After removal of the solvent in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (eluent: water / acetonitrile gradient). 128 mg (66% of theory) of the target compound are obtained.
LC-MS (Methode 8): Rt = 3.11 min.; m/z = 491 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R t = 3.11 min .; m / z = 491 (M + H) +
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.54 (s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.22-5.16 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 2.00-1.96 (m, IH), 1.77-1.74 (m, IH), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.18 (t, 3H). 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 12.54 (s, IH), 8.63 (s, IH), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 ( d, 2H), 5.22-5.16 (m, IH), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, IH), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, IH), 2.00-1.96 ( m, IH), 1.77-1.74 (m, IH), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
[α]D 20 = -57°, c = 0.660, CHCl3. Beispiel 188[α] D 20 = -57 °, c = 0.660, CHCl 3 . Example 188
{[!■({ [5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy } methyl)cyclobuty l]meth- oxy } essigsäυxe-tert. -butylester{[! ■ ({[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) cyclobutyl] methoxy} acetic acid tert. butyl
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Eine Lösung von 285 mg (0.68 mmol) [l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin- 4-yl]oxy}methyl)cyclobutyl]methanol in 5 ml Toluol wird mit 0.6 ml einer 1 1.25 N Natronlauge versetzt. Nach Zugabe von 23 mg (0.07 mmol) Tetra-w-butylammoniumhydrogensulfat und 267 mg (1.37 mmol) Bromessigsäure-tert. -butylester wird das Reaktionsgemisch 20 h bei 700C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit konz. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Es wird drei- mal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI- trat wird im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) gereinigt. Es werden 260 mg (72% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.A solution of 285 mg (0.68 mmol) of [1- ({[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) cyclobutyl] methanol in 5 ml of toluene is added with 0.6 ml of a 1 1.25 N sodium hydroxide solution. After addition of 23 mg (0.07 mmol) of tetra-w-butylammonium hydrogen sulfate and 267 mg (1.37 mmol) of bromoacetic acid tert. butyl ester, the reaction mixture is stirred at 70 0 C for 20 h. After cooling to room temperature with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 7. It is extracted three times with 20 ml of dichloromethane each time. The combined organic extracts are washed with sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo. The crude product is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 260 mg (72% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Methode 8): R, = 3.38 min.; m/z = 531 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R, = 3.38 min .; m / z = 531 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 8.58 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 9H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- (I 6 ): δ = 8.58 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H) , 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 189Example 189
{[l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}methyl)cyclobutyl]meth- oxy} essigsaure{[l - ({[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} methyl) cyclobutyl] methoxy} acetic acid
Figure imgf000227_0002
237 mg (0.45 mmol) {[l-({[5-(4-Methoxyphenyl)-6-phenylfuro[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}- methyl)cyclobutyl]methoxy}essigsäure-ter/.-butylester werden in 1 ml Dioxan gelöst, mit 2 ml 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum wird der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC (Gradient: Wasser/Acetonitril) aufgereinigt. Es werden 180 mg (85% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
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237 mg (0.45 mmol) of {[1- ({[5- (4-methoxyphenyl) -6-phenylfuro [2,3-d] pyrimidin-4-yl] oxy} -methyl) cyclobutyl] methoxy} acetic acid ter / .-Butyl ester are dissolved in 1 ml of dioxane, mixed with 2 ml of 4 N hydrogen chloride in dioxane and stirred for 16 h at RT. After concentration of the reaction solution in vacuo, the residue is purified by preparative RP-HPLC (gradient: water / acetonitrile). 180 mg (85% of theory) of the desired product are obtained.
LC-MS (Methode 8): R. = 2.84 min.; m/z = 475 (M+H)+ LC-MS (Method 8): R. = 2.84 min .; m / z = 475 (M + H) +
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 12.49 (br. s, IH), 8.57 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.80-1.67 (m, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 12.49 (br.s, IH), 8.57 (s, IH), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.04 -7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.80-1.67 (m, 6H).
B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-I. Bindungsstudien mit Prostacyclin-Rezeptoren (IP-Rezeptoren) von humanen Thrombo- zvtenmembranenBI. Binding studies with prostacyclin receptors (IP receptors) of human thrombocyte membranes
Zur Gewinnung von Thrombozytenmembranen werden 50 ml Humanblut (Buffy coats mit CDP- Stabilizer, Fa. Maco Pharma, Langen) für 20 min bei 160 x g zentrifugiert. Der Überstand (plätt- chenreiches Plasma, PRP) wird abgenommen und anschließend nochmals bei 2000 x g für 10 min bei Raumtemperatur zentrifugiert. Das Sediment wird in 50 mM Tris-(hydroxymethyl)-amino- methan, welches mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 7.4 eingestellt ist, re-suspendiert und bei -200C über Nacht aufbewahrt. Am folgenden Tag wird die Suspension bei 80000 x g und 4°C 30 min lang zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen. Das Sediment wird in 50 mM Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 0.25 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), pH 7.4 re-suspendiert und danach nochmals bei 80000 x g und 4°C für 30 min zentrifugiert. Das Mem- bransediment wird in Bindungspuffer (50 mM Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/Salzsäure, 5 mM Magnesiumchlorid, pH 7.4) aufgenommen und bis zum Bindungsversuch bei -700C gelagert.To obtain platelet membranes, 50 ml of human blood (buffy coats with CDP stabilizer, Maco Pharma, Langen) are centrifuged for 20 min at 160 × g. The supernatant (platelet-rich plasma, PRP) is removed and then centrifuged again at 2000 xg for 10 min at room temperature. The sediment is dissolved in 50 mM tris (hydroxymethyl) amino methane, which is adjusted to a pH of 7.4 with 1N hydrochloric acid, resuspended, and stored at -20 0 C overnight. The following day, the suspension is centrifuged at 80,000 xg and 4 ° C for 30 minutes. The supernatant is discarded. The sediment is re-suspended in 50 mM tris- (hydroxymethyl) -aminomethane / hydrochloric acid, 0.25 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), pH 7.4 and then centrifuged again at 80,000 × g and 4 ° C. for 30 minutes. The membrane bransediment is added to binding buffer ((50 mM Tris-hydroxymethyl) aminomethane / hydrochloric acid, 5 mM magnesium chloride, pH 7.4) and stored at -70 0 C until the binding assay.
Für den Bindungsversuch werden 3 nM 3H-Iloprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) 60 min lang mit 300-1000 μg/ml humanen Thrombozytenmembranen pro Ansatz (max. 0.2 ml) in Gegenwart der Testsubstanzen bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Abstoppen werden die Membranen mit kaltem Bindungspuffer versetzt und mit 0.1% Rinderserumalbumin gewaschen. Nach Zugabe von Ultima Gold-Szintillator wird die an den Membranen gebundene Radioaktivität mittels eines Szintillationszählers quantifiziert. Die nicht-spezifische Bindung wird als Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) definiert und beträgt in der Regel < 25% der gebundenen Gesamt-Radioaktivität. Die Bindungsdaten (IC50-Werte) werden mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.For the binding experiment, 3 mM 3 H-iloprost (592 GBq / mmol, Amersham Bioscience) are incubated for 60 min with 300-1000 μg / ml human platelet membranes per batch (maximum 0.2 ml) in the presence of the test substances at room temperature. After stopping, the membranes are mixed with cold binding buffer and washed with 0.1% bovine serum albumin. After addition of Ultima Gold scintillator, the radioactivity bound to the membranes is quantified by means of a scintillation counter. Non-specific binding is defined as radioactivity in the presence of 1 μM iloprost (Cayman Chemical, Ann Arbor) and is typically <25% of the total bound radioactivity. The binding data (IC 50 values) are determined by means of the program GraphPad Prism Version 3.02.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1Representative results for the compounds according to the invention are listed in Table 1: Table 1
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B-2. IP-Rezeptor-Stimulierung auf Ganzzellen
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B-2. IP receptor stimulation on whole cells
Die IP-agonistische Wirkung von Testsubstanzen wird mit Hilfe der humanen Erythroleukämie- Zelllinie (HEL), die den IP-Rezeptor endogen exprimiert, bestimmt [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Dazu werden die Suspensionszellen (4 x 107 Zellen/ml) in Puffer [10 mM HEPES (4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinethansulfonsäure) / PBS (Phosphat-gepufferte Salzlösung, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 1 mM IBMX (3-Isobutyl-l- methylxanthin), pH 7.4, mit der jeweiligen Testsubstanz 5 Minuten lang bei 300C inkubiert. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 4°C kaltem Ethanol gestoppt und die Ansätze weitere 30 Minuten bei 4°C gelagert. Danach werden die Proben bei 10000 x g und 4°C zentrifu- giert. Der resultierende Überstand wird verworfen und das Sediment zur Bestimmung der Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in einem kommerziell erhältlichen cAMP-Radioimmunoassay (Fa. IBL, Hamburg) eingesetzt. IP-Agonisten führen in diesem Test zu einem Anstieg der cAMP-Konzentration, IP-Antagonisten sind wirkunglos. Die effektive Konzentration (EC5O- Werte) wird mittels des Programmes GraphPad Prism Version 3.02 bestimmt.The IP agonist activity of test substances is determined using the human erythroleukemia cell line (HEL), which endogenously expresses the IP receptor [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. For this purpose, the suspension cells (4 x 10 7 cells / ml) in buffer [10 mM HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinethansulfonsäure) / PBS (phosphate-buffered saline, Fa. Oxoid, UK)], 1 mM Calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM IBMX (3-isobutyl-l-methylxanthine), pH 7.4, with the respective test substance for 5 minutes at 30 0 C incubated. Subsequently, the reaction is stopped by the addition of 4 ° C cold ethanol and the mixtures stored for a further 30 minutes at 4 ° C. Thereafter, the samples are centrifuged at 10,000 xg and 4 ° C. The resulting supernatant is discarded and the sediment used to determine the concentration of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) in a commercially available cAMP radioimmunoassay (IBL, Hamburg). IP agonists lead to an increase in the cAMP concentration in this test, IP antagonists are ineffective. The effective concentration (EC 5O values) is determined using the program GraphPad Prism Version 3.02.
B-3. Thrombozytenaggregationshemmung in vitroB-3. Platelet aggregation inhibition in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregationshemmung wird Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Einem Teil 3.8%-iger Natriumcitrat-Lösung als Koagulans werden 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wird mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH- Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wird mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Gluco- se) auf pH 6.5 eingestellt. Die Thrombozyten werden anschließend abzentrifugiert, in Puffer aufgenommen und erneut abzentrifugiert. Der Thrombozyten-Niederschlag wird in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 Calciumchlorid re-suspendiert.To determine the antiplatelet activity, blood from healthy volunteers of both sexes is used. One part of 3.8% sodium citrate solution as coagulant is mixed with 9 parts of blood. The blood is centrifuged at 900 rpm for 20 min. The pH of the recovered platelet-rich plasma is adjusted to pH 6.5 with ACD solution (sodium citrate / citric acid / glucose). The platelets are then centrifuged off, taken up in buffer and centrifuged again. The platelet precipitate is taken up in buffer and additionally re-suspended with 2 mmol / l calcium chloride.
Für die Aggregationsmessungen werden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wird die Aggregation durch Zugabe von ADP induziert und mittels der turbidometrischen Methode nach Born im Aggregometer bei 37°C bestimmt [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].For the aggregation measurements, aliquots of the platelet suspension are incubated with the test substance at 37 ° C. for 10 min. Subsequently, the aggregation is induced by the addition of ADP and determined by the turbidimetric method according to Born in the aggregometer at 37 ° C [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)].
B-4. Blutdruckmessung an narkotisierten RattenB-4. Blood pressure measurement on anesthetized rats
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird die Arteria femoralis zur Blutdruckmessung katheterisiert. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösung oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös in einem geeigneten Vehikel verabreicht. B-5. PAH-Modell im narkotisierten HundMale Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg ip). After tracheostomy, the femoral artery is catheterized for blood pressure measurement. The substances to be tested are administered as a solution orally by gavage or via the femoral vein intravenously in a suitable vehicle. B-fifth PAH model in anesthetized dog
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Mongrel-Hunde mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch langsame i.v.- Gabe von 25 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®) und 0.15 mg/kg Alcuroniumchlorid (AHo- ferin®) und während des Experimentes aufrecht erhalten mittels einer Dauerinfusion von 0.04 mg/kg/h Fentanyl®, 0.25 mg/kg/h Droperidol (Dehydrobenzperidol®) und 15 μg/kg/h Alcuroniumchlorid (Alloferin®). Reflektorische Einflüsse auf die Herzfrequenz durch Blutdrucksenkung werden durch autonome Blockade [Dauerinfusion von Atropin (ca. 10 μg/kg/h) und Propranolol (ca. 20 μg/kg/h)] minimiert. Nach der Intubation werden die Tiere über eine Beatmungsmaschine mit konstantem Atemvolumen beatmet, so dass eine endtidale CO2-Konzentration von etwa 5% erreicht wird. Die Beatmung erfolgt mit Raumluft, angereichert mit ca. 30% Sauerstoff (Normoxie). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. femoralis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die V. femoralis appliziert. Die hämodynamischen Signale werden mittels Druckaufnehmern/Verstärkern und PONEMAH® als Datenerfas- sungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.In this animal model of pulmonary arterial hypertension (PAH), Mongrel dogs with a body weight of about 25 kg are used. The anesthesia is induced by slow intravenous administration of 25 mg / kg of sodium thiopental (Trapanal ®) and (ferin Aho ®) 00:15 mg / kg alcuronium chloride and maintained throughout the experiment by means of a continuous infusion of 0.04 mg / kg / hr fentanyl ® , 0.25 mg / kg / h droperidol (dehydrobenzperidol ® ) and 15 μg / kg / h alcuronium chloride (Alloferin ® ). Reflective effects on the heart rate by lowering blood pressure are minimized by autonomic blockade [continuous infusion of atropine (approximately 10 μg / kg / h) and propranolol (approximately 20 μg / kg / h)]. After intubation, the animals are ventilated via a respirator with a constant breathing volume, so that an end-tidal CO 2 concentration of about 5% is achieved. Ventilation takes place with room air, enriched with approx. 30% oxygen (normoxie). To measure the hemodynamic parameters, a catheter filled with fluid is implanted in the femoral artery to measure blood pressure. A dual lumen Swan-Ganz catheter ® is jugularis on the V. in the pulmonary artery is flooded (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measuring the central venous pressure). Left ventricular pressure is measured after the introduction of a Mikro-Tip catheter (Millar Instruments ®) through the carotid artery into the left ventricle and derived from the dP / dt value as a measure of contractility. Substances are administered iv via the femoral vein. The hemodynamic signals are recorded and evaluated by means of pressure transducers / amplifiers and PONEMAH ® as data acquisition software.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus entweder Hypoxie oder eine kontinuierliche Infusion von Thromboxan A2 oder einem Thromboxan A2-Analogon eingesetzt. Akute Hypoxie wird induziert durch graduierte Erniedrigung des Sauerstoffs in der Beatmungsluft auf ca. 14%, so dass der mPAP auf werte von >25 mm Hg ansteigt. Bei einem Thromboxan A2- Analogon als Stimulus werden 0.21-0.32 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxy- methano-prostaglandin F (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen.To induce acute pulmonary hypertension, either hypoxia or a continuous infusion of thromboxane A 2 or a thromboxane A 2 analogue is used as the stimulus. Acute hypoxia is induced by gradual reduction of oxygen in the ventilation air to about 14%, so that the mPAP increases to values of> 25 mm Hg. In the case of a thromboxane A 2 analogue stimulus, 0.21-0.32 μg / kg / min U-46619 [9, 11-dideoxy-9α, 11α-epoxy-methano-prostaglandin F (Sigma)] is infused to obtain to increase the mPAP to> 25 mm Hg.
B-6. PAH-Modell im narkotisierten Göttinger MinipigB-sixth PAH model in anesthetized Göttinger Minipig
Bei diesem Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden Göttinger Minischweine mit einem Körpergewicht von ca. 25 kg eingesetzt. Die Narkose wird eingeleitet durch 30 mg/kg Ketamin (Ketavet®) i.m., gefolgt von einer i.v.-Gabe von 10 mg/kg Natrium-Thiopental (Trapanal®); sie wird während des Experiments aufrecht erhalten mittels Inhalationsnarkose aus Enfluran (2-2.5%) in einer Mischung aus Raumluft, angereichert mit ca. 30-35% Sauerstoff / N2O (1:1.5). Zur Messung der hämodynamischen Parameter wird ein mit Flüssigkeit gefüllter Katheter in die A. carotis zur Messung des Blutdrucks implantiert. Ein zweilumiger Swan-Ganz®-Katheter wird über die V. jugularis in die Pulmonalarterie eingeschwemmt (distales Lumen zur Messung des pulmonal-arteriellen Drucks, proximales Lumen zur Messung des zentralen Venendrucks). Der linksventrikuläre Druck wird nach Einführung eines Mikro-Tip-Katheters (Miliar® Instruments) über die A. carotis in den linken Ventrikel gemessen und davon der dP/dt-Wert als Maß für die Kontraktilität abgeleitet. Substanzen werden i.v. über die Femoralvene appliziert. Die hämodyna- mischen Signale werden mittels DruckaufhehmeπWerstärkern und PONEMAH® als Datenerfassungssoftware aufgezeichnet und ausgewertet.In this animal model of pulmonary arterial hypertension (PAH), Göttingen mini-pigs with a body weight of approx. 25 kg are used. The anesthesia is induced by 30 mg / kg Ketamine (Ketavet ®) in, followed by an intravenous administration of 10 mg / kg of sodium thiopental (Trapanal ®); it is maintained during the experiment by inhalation anesthesia from enflurane (2-2.5%) in a mixture of room air enriched with approximately 30-35% oxygen / N 2 O (1: 1.5). To measure the hemodynamic parameters, a catheter filled with fluid is implanted in the carotid artery to measure blood pressure. A double-lumen Swan-Ganz catheter is ® vein via the jugular in the pulmonary artery is flooded (distal lumen for measuring the pulmonary arterial pressure, proximal lumen for measurement of central venous pressure). Left ventricular pressure is measured after the introduction of a Mikro-Tip catheter (Millar Instruments ®) through the carotid artery into the left ventricle and derived from the dP / dt value as a measure of contractility. Substances are administered iv via the femoral vein. The hemodynamic signals are recorded by means of DruckaufhehmeπWerstärkern and Ponemah data acquisition software as ® and evaluated.
Um eine akute pulmonale Hypertonie zu induzieren, wird als Stimulus eine kontinuierliche Infusion eines Thromboxan A2-Analogons eingesetzt. Hierbei werden 0.12-0.14 μg/kg/min U-46619 [9,l l-Dideoxy-9α,l lα-epoxymethano-prostaglandin F (Fa. Sigma)] infundiert, um den mPAP auf >25 mm Hg zu erhöhen. To induce acute pulmonary hypertension, a continuous infusion of a thromboxane A 2 analogue is used as the stimulus. Here, 0.12-0.14 μg / kg / min of U-46619 [9, 11-dideoxy-9α, 11α-epoxymethano-prostaglandin F (Sigma)] are infused to increase the mPAP to> 25 mm Hg.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung :Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound according to the invention, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h. Orally administrable solution:
Zusammensetzung:Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung:production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfϊndungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the erfϊndungsgemäßen connection.
i.v.-Lösung:iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)1. Use of a compound of the formula (I)
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000236_0001
in welcherin which
A für O, S oder N-R4 steht, worinA is O, S or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C4)-Alkandiyl steht,L 1 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl,
der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Hetero- cyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which is up to twice, identically or differently, with fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or Di- (C iC 4 ) -alkylamino may be substituted,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci -C4)-alkylamino substituiert sein kann,wherein (Ci-C 4) -alkyl for its part with hydroxy, (Ci-C 4) alkoxy, amino, mono- or di- (Ci -C 4) alkylamino may be substituted,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worinL 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
ausgetauscht sein kann,can be exchanged,
oder für (C2-C4)- Alkendiyl steht,or is (C 2 -C 4 ) -alkendiyl,
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000237_0001
for a group of the formula
Figure imgf000237_0001
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,R 6 is hydrogen or (C r C 4) alkyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der ReiheR 1 and R 2 independently represent a substituent selected from the series
Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-Halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -
Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (Ci-Cs)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(Ci- C6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acylamino stehen,Cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 1 -C 8) -acyl, amino, mono (C 1 -C 6 ) -acyl, -C 6) alkylamino, di (Ci- C 6) alkylamino and (Ci-C 6) acylamino stand,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Co)-AIkOXy ihrerseits jeweils mit Cyano, Hydroxy, (C]-C4)-Alkoxy, (Cj-C4)-Alkylthio, Amino, Mono- oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,in which (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy in turn in each case with cyano, hydroxy, (C] -C 4 ) -alkoxy, (Cj-C 4 ) -alkylthio, amino, mono- or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted,
oderor
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundenetwo bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring
Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,Radicals R 1 and / or R 2 together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O- or form -O-CF 2 -CF 2 -O-,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen,n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.or one of its salts, solvates or solvates of the salts for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher2. Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to claim 1, in which
A für O, S oder N-R4 steht, worinA is O, S or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C4-C7)-Cycloalkenyl bedeutet,R 4 is hydrogen, (C r C6) alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl or (C 4 -C 7) cycloalkenyl,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C4)-Alkandiyl steht,L 1 is a bond or (C 1 -C 4 ) -alkanediyl,
der Ring Q für (C3-C7)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, einen 5- bis 7-gliedrigen Hetero- cyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl,the ring Q is (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 7 ) -cycloalkenyl, a 5- to 7-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each of which is up to doubly, identically or differently, with fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl,
Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino und/oder Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,Hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein kann,where (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino,
L2 für (Ci-C4)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert und in welchem eine Methylengruppe gegen O oder N-R5, worinL 2 is (C 1 -C 4 ) -alkanediyl which is mono- or disubstituted by fluorine and in which a methylene group is substituted by O or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,R 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
ausgetauscht sein kann,can be exchanged,
oder für (C2-C4)-Alkendiyl steht,or is (C 2 -C 4 ) -alkendiyl,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000238_0001
steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 stands in which # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl bedeutet,R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C7)-R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 2 -C 4 ) -alkynyl, (C 3 -C 7 ) -
Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkenyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormeth- oxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C1-Ce)-ACyI, Amino, Mono-(CrC6)-alkylamino, Di-(Ci-Cycloalkyl, (C 4 -C 7) cycloalkenyl oxy, (C r C6) alkoxy, trifluoromethyl, Trifluormeth-, (C, -C 6) alkylthio, (C 1 -Ce) -acyl, amino, mono- (C r C6) alkylamino, di (Ci-
C6)-alkylamino und (Ci-C6)-Acylamino stehen,C 6 ) -alkylamino and (C 1 -C 6 ) -acylamino,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy ihrerseits jeweils mit Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,where (C 1 -C 6 ) -alkyl and (C 1 -C 6 ) -alkoxy may in each case in each case be substituted by hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, amino, mono- or di (C 1 -C 4 ) -alkylamino .
oderor
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O-, -0-CF2-O-, -0-CH2-CH2-O- oder -0-CF2-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O-, -O-CF 2 -O-, -O- CH 2 -CH 2 -O- or -O-CF 2 -CF 2 -O- form,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1, 2 oder 3 stehen,n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder Cyclopropyl steht,R 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or cyclopropyl,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.or one of its salts, solvates or solvates of the salts.
3. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher3. Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to claim 1 or 2, in which
A für O oder N-R4 steht, worinA is O or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl,
der Ring Q für (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino und/oder Diethylamino substituiert sein können,the ring Q is (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, each being bis may be monosubstituted, identically or differently, substituted by fluorine, chlorine, (C 1 -C 3 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino,
wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methyl- amino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert sein kann,where (C 1 -C 3 ) -alkyl may in turn be substituted by hydroxyl, methoxy, ethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino,
L2 für (CrC3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2-C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, * -M-CH2- CR7R8- oder ^CH2-M-CR7R8- steht, worinL 2 is (C r C 3 ) -alkanediyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 - CR 7 R 8 - or ^ CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,* the point of attachment to the ring Q,
M O oder N-R5, worinMO or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt,R 5 represents hydrogen, (C r C 3 ) -alkyl or cyclopropyl,
undand
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder FluorR 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
bedeuten,mean,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000240_0001
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der ReiheR 1 and R 2 independently represent a substituent selected from the series
Fluor, Chlor, Cyano, (CrC5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Fluorine, chlorine, cyano, (C r C 5) alkyl, (C 2 -C 5) -alkenyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl, (C 4 -C 6) -
Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-aücylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen, oderCycloalkenyl, (C r C4) alkoxy, Trifiuormethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) -alkylthio, (Ci-C5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) -aücylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and (C 1 -C 4 ) -acylamino, or
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O- or -O-CF 2 -O-,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 , 2 oder 3 stehen,n and o are independently of one another the number O, 1, 2 or 3,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur several times, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.or one of its salts, solvates or solvates of the salts.
4. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher4. Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to claim 1, 2 or 3, in which
A für O oder N-R4 steht, worinA is O or NR 4 , in which
R4 Wasserstoff oder (C , -C4)- Alkyl bedeutet,R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl,
L1 für eine Bindung oder für (Ci-C3)-Alkandiyl steht,L 1 is a bond or (C 1 -C 3 ) -alkanediyl,
der Ring Q für (C4-C6)-Cycloalkyl, (C5-C6)-Cycloalkenyl, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, (Ci -C3)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Amino, Methylamine, Ethylamino, Dimethylamino und/ oder Diethylamino substituiert sein können,the ring Q is (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 5 -C 6 ) -cycloalkenyl, a 5- or 6-membered heterocycle or phenyl, each of which may be up to twice, identically or differently, with fluorine, chlorine (C 1 -C 3 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamines, ethylamino, dimethylamino and / or diethylamino may be substituted,
L2 für (Ci-C3)-Alkandiyl, welches ein- oder zweifach mit Fluor substituiert sein kann, für (C2-C3)-Alkendiyl oder für eine Gruppe der Formel *-M-CR7R8-, * -M-CH2- CR7R8- oder * -CH2-M-CR7R8- steht, worinL 2 is (Ci-C 3) -alkanediyl which may be mono- or di-substituted by fluorine, (C 2 -C 3) alkenediyl or a group of the formula * -M-CR 7 R 8 -, * -M-CH 2 - CR 7 R 8 - or * -CH 2 -M-CR 7 R 8 - in which
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q,* the point of attachment to the ring Q,
M O oder N-R5, worinMO or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff oder (C , -C3)- Alkyl darstellt,R 5 represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
und R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluorand R 7 and R 8 are independently hydrogen or fluorine
bedeuten,mean,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000242_0001
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-R 1 and R 2 independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 5 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -
Cycloalkenyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (CrC4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino undCycloalkenyl, (Ci-C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C r C4) -alkylthio, (Ci-C5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di- (C iC 4 ) -alkylamino and
(Ci-C4)-Acylamino stehen,(Ci-C 4 ) -acylamino,
oderor
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundenetwo bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring
Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,Radicals R 1 and / or R 2 together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O- or -O-CF 2 -O-,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl steht,R 3 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.or one of its salts, solvates or solvates of the salts.
5. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher A für O oder NH steht,5. Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, in which A is O or NH,
L1 für eine Bindung, Methylen, Ethan- 1 , 1 -diyl oder Ethan- 1 ,2-diy 1 steht,L 1 is a bond, methylene, ethane-1, 1-diyl or ethane-1, 2-diy 1,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl,the ring Q represents cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Moφholinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Ethyl,Piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, polypholinyl or phenyl, each containing up to twice, identically or differently, with fluorine, methyl, ethyl,
Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino und/oder Di- methylamino substituiert sein können,Trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamino and / or dimethylamino may be substituted,
L2 für (CrC3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel * -M-CH2- oder *-M-CH2-CH2- steht, worinL 2 is (C r C 3 ) -alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of formula * -M-CH 2 - or * -M-CH 2 -CH 2 -, wherein
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q* the point of attachment to the ring Q
undand
M O oder N-R5, worinMO or NR 5 , in which
R5 Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl darstellt,R 5 is hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl,
bedeutet,means
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000243_0001
steht, worinstands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl,
R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der ReiheR 1 and R 2 independently represent a substituent selected from the series
Fluor, Chlor, Cyano, (C,-C5)-Alkyl, (C2-C5)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 5 ) -alkyl, (C 2 -C 5 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 4 -C 6 ) -
Cycloalkenyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkyl- thio, (Ci-C5)-Acyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino und (Ci-C4)-Acylamino stehen, oderCycloalkenyl, (C r C 4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (Ci-C 4) -alkylthio, (Ci-C5) acyl, amino, mono- (Ci-C 4) alkylamino, di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and (C 1 -C 4 ) -acylamino, or
zwei an benachbarte Kohlenstoffatome des jeweiligen Phenylrings gebundene Reste R1 und/oder R2 zusammen eine Gruppe der Formel -0-CH2-O-, -O-CHF-O- oder -0-CF2-O- bilden,two radicals R 1 and / or R 2 bound to adjacent carbon atoms of the respective phenyl ring together form a group of the formula -O-CH 2 -O-, -O-CHF-O- or -O-CF 2 -O-,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl O, 1 oder 2 stehen,n and o are independently of one another the number O, 1 or 2,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff steht,R 3 is hydrogen,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.or one of its salts, solvates or solvates of the salts.
6. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche6. Use according to claim 1 of a compound of formula (I) according to any one of claims
1 bis 5, in welcher1 to 5, in which
A für O oder NH steht,A is O or NH,
L1 für eine Bindung, Methylen oder Ethan-l,l-diyl steht,L 1 is a bond, methylene or ethane-1, l-diyl,
der Ring Q für Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl,the ring Q represents cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, pyrrolidinyl,
Piperidinyl oder Phenyl steht, welche jeweils bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Methyl, Hydroxy und/oder Methoxy substituiert sein können,Piperidinyl or phenyl, each of which may be substituted up to twice, identically or differently, by fluorine, methyl, hydroxy and / or methoxy,
L2 für (C]-C3)-Alkandiyl, (C2-C3)-Alkendiyl oder eine Gruppe der Formel *-M-CH2- oder * -M-CH2-CH2- steht, worinL 2 is (C] -C 3 ) alkanediyl, (C 2 -C 3 ) -alkendiyl or a group of formula * -M-CH 2 - or * -M-CH 2 -CH 2 -, wherein
* die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Q* the point of attachment to the ring Q
undand
M O oder NH bedeutet,M is O or NH,
Z für eine Gruppe der FormelZ is a group of the formula
Figure imgf000244_0001
steht, worin
Figure imgf000244_0001
stands in which
# die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe L2 # the point of attachment to the group L 2
undand
R6 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,R 6 is hydrogen, methyl or ethyl,
R1 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl,R 1 represents a substituent selected from the group fluorine, chlorine, methyl, ethyl,
Vinyl, Trifluormethyl und Methoxy steht,Vinyl, trifluoromethyl and methoxy,
R2 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Vinyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Methylthio, Ethylthio, Amino, Methylamino und Ethylamino steht,R 2 is a substituent selected from the group fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, vinyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, methylthio, ethylthio, amino, methylamino and ethylamino,
n und o unabhängig voneinander für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,n and o independently of one another represent the number 0, 1 or 2,
wobei für den Fall, dass R1 oder R2 zweifach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,wherein, in the event that R 1 or R 2 occur twice, their meanings may be the same or different,
undand
R3 für Wasserstoff steht,R 3 is hydrogen,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.or one of its salts, solvates or solvates of the salts.
7. Kombination enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kinase-Inhibitoren, Stimulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, Elastase-Inhibitoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten und Phosphodi- esterase-Inhibitoren.7. A combination comprising at least one compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6, and one or more further active compounds selected from the group consisting of kinase inhibitors, stimulators and activators of the soluble guanylate cyclase, elastase inhibitors, Endothelin receptor antagonists and phosphodiesterase inhibitors.
8. Verwendung der Kombination nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.8. Use of the combination according to claim 7 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 defi- niert, oder einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankun- gen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.9. Use of a compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6 or a combination as defined in claim 7 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of idiopathic, familial or with For the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in patients with left atrial or left ventricular disease, left-sided cardiac valve diseases, pulmonary arterial hypertension associated with drugs, toxins or other diseases. conditions, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases or in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis, and for treatment and / or Prophylaxis of external pulmonary hypertension due to vascular compression.
10. Arzneimittel enthaltend eine Kombination wie in Anspruch 7 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.10. A medicament containing a combination as defined in claim 7, optionally in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.11. A pharmaceutical composition according to claim 10 for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert. 12. A method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6, a combination, as defined in claim 7, or a pharmaceutical composition containing at least one compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 6.
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