WO2008043601A2 - Transdermales therapeutisches system mit zweiphasigem freisetzungsprofil - Google Patents

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Björn Schurad
Antje MÜLLER-SCHUBERT
Reinhard Horowski
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Axxonis Pharma Ag
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    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system for ergoline compounds having a new two-phase release profile in which in a first phase (0-5 hours after administration) only 0-20% of the therapeutically desired steady state plasma concentration of the ergoline compound is achieved and then only in a second phase (5-20 hours after administration), the therapeutically desired steady state plasma concentration of the ergoline compound is achieved.
  • dopaminergic therapies of Parkinson's disease and other conditions such as Restless Legs Syndrome and other neurological disorders associated with brain damage or injury, if fully effective, will be affected by a large number of side effects.
  • the adjustment of oral dopaminergic therapies is either using levodopa alone or with the aid of enhancers (MAO inhibitors, COMT inhibitors) or dopamine agonists. It is based on the individual bioavailability and the therapeutic needs of a patient, ie, the therapy is titrated, so to speak. This titration may involve up to five different agents with unpredictable metabolism or other interactions.
  • transdermal preparation of a dopamine agonist (Table 1; -3-), which is normally prepared to deliver the active ingredient persistently, is apparently not generally capable of significantly reducing peripheral accessory defects as compared to conventional immediate-release formulations.
  • transdermal formulations can compensate for skin-binding effects of the active agent during the first phase of release, by overcharging the system, and / or introducing defined amounts of the drug into the outer adhesive layer. This is likely to indicate a more consistent delivery of the drug to the systemic circulation but, in the case of drugs with a narrow therapeutic range, is an inappropriate method of administration to prevent side effects.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • transdermal therapeutic system for transdermal administration which comprises an impermeable covering layer, an ergoline compound of the formula (I),
  • R 1 is an H atom or a halogen atom and R 2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a single or double bond, and a peelable protective layer, wherein the ergoline compound or whose physiologically acceptable salt or derivative is stabilized by an antioxidant and a basic polymer, wherein the TTS is characterized in that in the matrix at least one hydrocarbon having 8 to 18 carbon atoms in a straight or branched chain, which at the end of the alkyl chain is a functional Group wears and / or aloe vera oil are included.
  • the TTS according to the invention is further characterized in that in a first phase (0-5 hours after administration) only 0-20% of the therapeutically aimed steady State plasma concentration of the ergoline compound can be achieved and then in a second phase (5-20 hours after application), the therapeutically desired steady state plasma concentration of the ergoline compound is achieved.
  • steady state plasma concentration describes the concentration of lisuride in the blood plasma in which the absorbed amount of the active ingredient is equal to the amount eliminated, so that a constant plasma concentration over time is achieved.
  • the blood samples taken over the period of application of the TTS patch were transformed into blood plasma and the content of lisuride determined by means of selective analysis methods (RIA or LC / MS / MS).
  • RIA selective analysis methods
  • LC / MS / MS selective analysis methods
  • the target plasma concentration is 5 ⁇ g Lisuride per ml to 10 ng Lisuride per ml, preferably 50 to 500 ⁇ g Lisuride per ml. Highest preferred is a steady state plasma concentration of 100 to 200 pg lisuride per ml. All
  • Concentration data refer to the amount of lisuride per ml blood plasma volume.
  • the preferred plasma concentration depends on the potency of the compound.
  • the transdermal therapeutic system (TTS) is further characterized in that the at least one hydrocarbon having 8 to 18 carbon atoms in straight or branched chain at the end of the alkyl ketone te as a functional group preferably carries a hydroxyl or amino group or a pyrrolidone ring or a -0OCCH 2 N (CH 3 ) 2 group.
  • the at least one hydrocarbon having 8 to 18 carbon atoms in straight or branched chain at the end of the alkyl chain as a functional group carries a hydroxyl group (alcohol).
  • the at least one functional group hydrocarbon at the end of the alkyl chain has from 10 to 14 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • the at least one functional group hydrocarbon at the end of the alkyl chain has 12 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • the at least one hydrocarbon having a functional group at the end of the alkyl chain is 1-dodecanol.
  • the at least one hydrocarbon having a functional group at the end of the alkyl chain is contained in the transdermal therapeutic system of the present invention in 0.001 to 20.00% by weight. Preferably, it is present in 0.50 to 15.00 wt .-%, wherein it is contained in a very preferred embodiment in 1.00 to 10.00 wt .-%. Most preferably, the at least one hydrocarbon having a functional group is present at the end of the alkyl chain in 10.00% by weight.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is further characterized in that the aloe vera oil contained in the matrix consists of a vegetable fatty oil, preferably peanut oil, almond oil, sesame oil or soybean oil was obtained. Particularly preferred is the extraction of soybean oil. The extraction was carried out from the fresh leaves of the plant.
  • the aloe vera oil is contained in the matrix of the transdermal therapeutic system in 0.01 to 20.00% by weight.
  • the aloe vera oil is in 0.5 to 10.00 wt .-% before.
  • the transdermal therapeutic system comprises the aloe vera oil at 5.00% by weight.
  • the ergoline compound contained in the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably lisuride or proterguride or its physiologically acceptable salt or derivative.
  • a particularly preferred embodiment of the transdermal therapeutic system contains as ergoline compound lisuride (see formula II) or proterguride (see formula III).
  • the ergoline compound or its physiologically acceptable salt or derivative is contained in 0.50 to 20.00% by weight in the matrix of the transdermal therapeutic system.
  • the transdermal therapeutic system comprises the ergoline compound or its phy- Socially acceptable salt or derivative in 3.00 to 6.00 wt .-% to.
  • the TTS according to the invention is characterized in that the matrix can contain penetration-enhancing agents.
  • the matrix may have a covering diffusion barrier and an adhesive layer permeable to the substances of the formula (I).
  • the antioxidant contained in the TTS according to the invention is preferably selected from the group of di-tert-butylmethylphenole, tert. Butyl methoxyphenols, tocopherols and / or ubiquinones.
  • the antioxidant is preferably present in amounts of 0.25 wt .-% to 5.00 wt .-% before.
  • the basic polymer contained in the TTS according to the invention is preferably an acrylate (co) polymer, with a butyl methacrylate (2-diaminoethyl) methacrylate-methacrylate copolymer being particularly preferred.
  • the basic polymer may be contained in the matrix or the adhesive layer.
  • the basic polymer in the matrix or adhesive layer has an adhesion promoter.
  • This adhesion promoter preferably contains resins (modified or unmodified) and / or neutral polyacrylates.
  • the TTS according to the invention contains from 1 to 20% by weight of adhesive power. stronger, with a content of 2 to 10 wt .-% tackifier is most preferred.
  • Placebo-controlled double-blind studies in 335 parkinsonism patients have confirmed that most or all of the common side effects that are common in all other dopamine-like therapeutic treatments and agents can be avoided (nausea, vomiting, orthostasis , Drowsiness).
  • pharmacokinetic data obtained from further clinical studies has a plasma concentration profile of the drug that lacks sharp peak levels.
  • passage levels in the pharmacologically effective concentration range are maintained with repeated administration, with a favorable ratio of peak to passage concentration of about four.
  • TTS time-sensitive titration
  • active ingredients and side effects
  • a very strong therapeutic effect can be achieved, which already within the first Days of therapy occurs.
  • This effect can also be achieved in situations where impaired cognition and / or disturbed consciousness exist.
  • active ingredient combinations there is no further need for active ingredient combinations.
  • the treatment will be easy and patient-friendly, which is why the approval of patients and their quality of life are greatly improved.
  • the TTS according to the invention is suitable for the treatment of neurodegenerative diseases, in particular Parkinson's disease and Parkinsonism (Parkinson's syndrome). Furthermore, the TTS according to the invention is suitable for the treatment of restless legs syndrome as well as for the treatment of other neurological damages which are accompanied by brain damage and injuries.
  • Lisuride was dissolved in organic solvents and mixed with a pressure-sensitive polyacrylate adhesive, dodecanol, aloe extract, polyvinylpyrrolidone, butylhydroxytoluene and - if necessary - with other auxiliaries to the physical properties of the resulting lami- nats to modify.
  • the mixture was applied to a fluoropolymerized release liner and dried to completely remove the organic solvent before laminating with a polyethylene (PE) back membrane.
  • PE polyethylene
  • the content of lisuride was 5% and the coating weight of the dry adhesive coating was determined to be 5 mg / cm 2 .
  • Circular samples of 1.2 cm in diameter were punched out of this laminate by means of hanger perforations and glued onto the stratum corneum of the correspondingly prepared skin segments after removal of the release liner.
  • the thus prepared skin segments were then introduced into classical, static diffusion cells, so that the underside of the skin was in direct contact with the acceptor medium used.
  • the acceptor medium used was a modified phosphate-buffered solution of pH 7.4, which has sufficient solubility for the active ingredient to ensure "sink” conditions throughout the experiment
  • the medium was permanently heated to 38 ° C., which resulted in a temperature of 32 0 C resulted in the diffusion region.
  • TTS lisurid-containing TTS of up to 30 cm 2 .
  • the TTS had an identical composition and was prepared under the same process conditions as the formulation of Example 1.
  • the lisuride content was 0.25 mg / cm 2 and the weight of the dry coating was 5 mg / cm 2 .
  • the period of use was 48 hours, after which the patches were removed and examined for their remaining active pharmaceutical ingredient content.
  • Blood samples were taken at predetermined times and transformed into plasma.
  • the measured concentrations were plotted against time for each application.
  • the resulting curve shows a biphasic profile, with no permeation of the drug from the patch through the skin into the bloodstream in the first hours (about 0 to 3 hours) (or only in unquantifiable, negligible amounts).
  • the transdermal throughput of the drug increases. This is followed by a second absorption phase at a significantly higher rate.
  • the plateau is finally reached, which reflects the maximum and, in particular, the target plasma concentration for the therapy.
  • a continuous release of the active substance from the applied TTS is assumed (see Fig. 2).
  • Fig. 3 shows the plasma concentration profile after simulation of four consecutive applications of a 40 cm 2 Lisurid TTS.
  • Profile shows no accumulation and no sharp peak concentrations. Furthermore, it has clinically effective concentrations at the time points of the transit levels.
  • the simulation has a clinically useful ratio of peak to transit level of the lisuride of no more than three to five, which supports the avoidance of peak dose dyskinesias as well as passage-level akinesia in therapy of, in particular, advanced Parkinson's disease.
  • Table 2 Pharmacokinetic parameters of lisuride after repeated application of a 20 cm 2 TTS.
  • the double blind randomized clinical trial included patients with advanced Parkinson's Dyskinesia (PD) with only unsatisfactory therapeutic outcomes with oral therapies, such as ⁇ 2 hours "off” per day or a total of ⁇ 6 hours "off” within the last three days demonstrated, templates. Patients were trained to assess their condition themselves.
  • PD Parkinson's Dyskinesia
  • Second efficacy endpoints are UPDRS (motor part and activities of daily living (ADL), alone or in combination) and general measurements (determination by physicians and patients, CGI, QoL scale) Adverse side-effects were noted in the usual way: concomitant anti-PD therapy did not allow oral dopamine agonists, and the dosing of all other anti-PD drugs had to be stable for at least four weeks before the study and 50% of the patients were lisuride An identical placebo patch was administered to the other half and the data are presented in Tables 3 and 4 and in FIG.
  • dyskinesia Since the total daily “OFF” time decreases significantly, the entire “ON” time without cumbersome dyskinesia shows a corresponding increase. However, there is no increase in dyskinesia, as in the case of increasing daily levodopa dosage and frequency, or expected with levodopa enhancers (MAO-B or COMT inhibitors).
  • Mean 53 were pooled in a double-blind comparison within the patients of oral lisuride and placebo.
  • the dose of lisuride was increased to the maximum tolerance dose of 5 mg daily using a conventional immediate-release tablet formulation of lisuride (in vitro release of greater than 80% of the declared dose within 30 minutes, see Fig. 5).
  • the dosage of other drugs was kept unchanged during the study. Lisurid was added to the existing therapy. Opposing reactions were evaluated by an uninvolved physician. In addition to the efficacy results of the treatment, particular attention was paid to gastrointestinal side effects. Gastrointestinal symptoms, especially nausea, were found in eight patients (40%).
  • Succinic acid (5%) was dissolved in a mixture of acetone and 2-propanol, Eudragit E 100 polymer (43%) was added slowly and dissolved with stirring, dibutyl sebacate (19%) was added slowly and dissolved with stirring. Then lisuride (5%) was dissolved in acetone and added to the polymer mixture. Butylhydroxytoluene (1%), polyvinylidone 25 (10%), 1-dodecanol (10%), adhesion promoter (2%) and aloe vera oil (5%) were weighed in and added with stirring added to the polymer solution.
  • the polymer mixture was coated on a siliconized Poylesterfolie and dried in ⁇ closing under controlled exposure to moderate heat and polyester film in a continuously operating installation to a dry Lisuridlami- nat of 50 g / cm 2 laminated.
  • the finished laminate was rolled up in rolls.
  • the laminate was stored as an intermediate in polyethylene film (PE film) until further processing.
  • the final production of the TTS was carried out in a punching and packing machine with a multi-step process.
  • a peelable layer was cut through the release ⁇ layer in the laminate, without cutting through the adhesive layer.
  • the laminate was cut around the individual TTS 'in the longitudinal and transverse directions. Subsequently, the TDS was transferred through a suction head. A subsequent heat sealer sealed the films in bags, each containing a TTS.
  • FIG. 1a Permeation profile of lisuride by excised hairless mouse skin, using acrylate-based transdermal systems without aloe vera oil and without 1-dodecanol.
  • Fig. 2 Plasma concentration time profile after application of lisurid patch on elderly volunteers for 48 hours (values shown are mean values).
  • Fig. 3 Simulation of lisurid plasma levels after transdermal application.
  • Fig. 4 Primary efficacy endpoint.
  • Fig. 5 In vitro delivery of lisuride from an oral immediately releasing tablet preparation in water.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) bestehend aus einer undurchlässigen Deckschicht, einer eine Ergolinverbindung der Formel (I) oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat enthaltenden Matrix, wobei R1 ein H-Atom oder ein Halogenatom und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ----- eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht, wobei die Ergolinverbindung oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat durch ein Antioxidans und ein basisches Polymer stabilisiert ist. Das TTS zeichnet sich dadurch aus, dass in der Matrix mindestens ein Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welcher am Ende der Alkylkette eine funktionelle Gruppe trägt, und/oder Aloe Vera Öl enthalten sind, so dass in einer ersten Phase (0-5 Stunden nach Applikation) lediglich 0-20% der therapeutisch angestrebten steady state- Plasmakonzentration der Ergolinverbindung erzielt werden und dann erst in einer zweiten Phase (5-20 Stunden nach Applikation) die therapeutisch angestrebte steady state- Plasmakonzentration der Ergolinverbindung erreicht wird.

Description

Transdermales therapeutisches System mit zweiphasigem
Freisetzungsprofil
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System für Ergolinverbindungen mit einem neuen zweiphasigen Freisetzungsprofil, bei welchem in einer ersten Phase (0-5 Stunden nach Applikation) lediglich 0-20% der therapeutisch angestrebten steady state-Plasmakonzen- tration der Ergolinverbindung erzielt werden und dann erst in einer zweiten Phase (5-20 Stunden nach Applikation) die therapeutisch angestrebte steady state-Plasmakonzentration der Ergolinverbindung erreicht wird.
Heutige dopaminerge Therapien von M. Parkinson und anderen Zuständen wie dem Restless-Legs-Syndrom und anderen neurologischen Erkrankungen, welche mit Hirnschädigungen oder -Verletzungen einhergehen, werden - wenn sie voll effektiv sind - von einer großen Anzahl an Nebenwirkungen beeinträchtigt. Die Einstellung oraler dopaminerger Therapien erfolgt entweder unter Verwendung von Levodopa allein oder unter Zuhilfenahme von Verstärkern (MAO-Inhibitoren, COMT- Inhibitoren) oder von Dopaminagonisten . Dabei richtet man sich nach der individuellen Bioverfügbarkeit und den therapeutischen Bedürfnissen eines Patienten, d.h., die Therapie wird sozusagen eintitriert. Diese Titration kann bis zu fünf verschiedene Wirkstoffe mit unvorhersehbarem Metabolismus oder anderen Wechselwirkungen umfassen. Sie basiert auf der Induktion von Nebeneffekten wie Brechreiz, Erbrechen, Ermattung, Schwindel, Orthostase, aber ebenso Dyskinesien oder mentalen Beeinträchtigungen. Diese Nebeneffekte werden als Indikatoren für die Bioverfügbarkeit dieser Wirkstoffe genutzt. Nach Auftreten dieser Effekte wird die Dosis anschließend wieder verringert und es werden vielfach Versuche unternommen, eine Toleranz gegen diese Effekte aufzubauen, um sie zu unterbinden oder nachfolgend auf einem niedrigen Niveau zu halten.
Andere Ansätze beinhalten die Aufteilung der effektiven Tagesdosis auf mehrere Verabreichungen oder die Kombination dieser Wirkstoffe mit anderen Wirkstoffen, um die Nebeneffekte zu reduzieren. Beispielsweise werden periphere Decar- boxylase-Inhibitoren verwendet, was im Fall der Levodopa- Therapie eine unabdingbare Voraussetzung ist. Im Falle von Dopaminagonisten oder Clozapin etc. wird beispielsweise Domperidon verwendet. Der Aufbau einer angemessen effektiven und einigermaßen gut tolerierten dopaminergen Behandlung erfordert 6 bis 12 Wochen unter konstanter medizinischer Überwachung. Er ist abhängig von der Verfügbarkeit einer großen Anzahl verschiedener Dosierungsformen und schnell oder langsam freisetzender Zubereitungen.
Die verfügbaren Daten aus umfangreichen klinischen Studien, welche in der Literatur veröffentlicht wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt.
Dabei stehen die Abkürzungen der Referenzen jeweils für die nachfolgend genannten Literaturstellen:
Rinne, 1983 Rinne, K.; New ergot derivatives in the treatment of Parkinson' s disease; in: Hrsg.
Calne, D.B., Horowski, R., McDonald, R. J., Wuttke, W.; Lisuride and other dopamine ago- nists; Raven Press New York, (1983), 431-442 Quinn, 2002 Quinn, N.; A multicenter, double-blind, ran- domized, placebo-controlled safety and effi- cacy study of rotigotine constant delivery System (CDS) in patients with advanced Parkinson' s disease; Poster presented at the 14th International Congress on Parkinson' s Disease, Helsinki 2001
PDR 58, 2004 Physicians' Desk Reference 58, 2004, Thomson
PDR at Montvale, NJ 07645-1742
Tabelle 1:
Figure imgf000006_0001
Diese Daten demonstrieren, dass die bekannten Zubereitungen von Dopaminagonisten einen hohen Grad von peripheren Nebeneffekten wie Brechreiz und Erbrechen hervorrufen, insbesondere in der Hoch-Titrierungsphase .
Auch eine transdermale Zubereitung eines Dopaminagonisten (Tabelle 1; -3-), welche normalerweise hergestellt wird, um den aktiven Bestandteil anhaltend abzugeben, ist offensichtlich nicht generell geeignet, die peripheren Nebenef- fekte im Vergleich mit konventionellen, sofort freisetzenden Zubereitungen signifikant zu reduzieren.
Es gibt einige Hinweise in der Literatur, dass transdermale Zubereitungen Haut-Bindungseffekte des aktiven Wirkstoffs während der ersten Phase der Freisetzung, durch Überladung des Systems und/oder Einbringung definierter Mengen des Wirkstoffs in die äußere adhäsive Schicht kompensieren können. Dies deutet wahrscheinlich auf eine mehr konstante Abgabe des Wirkstoffs an den Körperkreislauf hin, ist aber im Fall von Wirkstoffen mit einem engen therapeutischen Bereich eine ungeeignete Methode der Verabreichung zur Verhinderung von Nebeneffekten.
Änderungen in der therapeutischen Kombination werden oft aufgrund einer Vielzahl von Gründen notwendig. In solchen
Fällen müssen Patienten nicht selten in speziellen Kliniken oder ähnliche Einrichtungen bleiben, oft für einen Monat oder länger. Es ist nicht selten, dass Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen mit bis zu drei verschiedenen Zubereitungen von Levodopa verschiedener Stärke, einem oder zwei Dopaverstärkern und zusätzlich einem oder zwei Dopaminagonisten behandelt werden (einem kurzfristig agierenden zur Bereitstellung von Wirksamkeits-Peaks, einem langfris- tig agierenden zur Abdeckung der Nacht) . Hinzu kommen zur Verminderung von Nebeneffekten dieser Kombinationen ein o- der zwei zusätzliche Wirkstoffe. Daraus ergibt sich eine Einnahmehäufigkeit von sechs oder mehr Malen am Tag. Wei- terhin kommt oft ein injizierbarer Wirkstoff für Notfälle hinzu. Dies führt zu der Notwendigkeit, alle Aktivitäten des täglichen Lebens auf die Therapie abzustimmen, welche bereits stark durch die Erkrankung in Mitleidenschaft gezogen werden. Anders wäre es nicht möglich, solch komplizier- ten Plänen folgen zu können. Dies alles betrifft eine gebrechliche, multimorbide, ältere Population, welche oftmals nicht nur an reduzierter motorischer Funktion, sondern oftmals auch an schwankender Wachsamkeit (Vigilanz) und kognitiver Beeinträchtigung leidet. Diese Probleme verstärken sich mit fortschreitender Erkrankung. Die Patienten entwickeln ebenso Probleme beim Schlucken, was nicht selten zum Schock, oder letztendlich zur Aspirationspneumonie führt. Patienten mit beeinträchtigter Kognition oder auch Beeinträchtigung des Bewusstseins könnten auch von dopaminergen Therapien profitieren, welche das Bewusstsein, motorische
Funktionen, Konditionen, und auch Neurodegeneration verbessern können. Diese Beeinträchtigungen können aus einer direkten Schädigung des Gehirns resultieren, wobei die Ursache entweder traumatische Hirnverletzungen, Vergiftungen, vasculären Gefäßschäden oder vielen anderen Gründe seien können. Aus den genannten Gründen ist eine dopaminerge orale Therapie aber nicht in allen Fällen die geeignete Methode, obgleich sie theoretisch hilfreich seien könnte.
Es ist offensichtlich, dass in dieser Situation parenterale Therapien, zum Beispiel unter Verwendung von Apomorphin o- der Lisurid untersucht wurden und tatsächlich eine höhere Effektivität gezeigt haben. Dies betraf beispielsweise die intravenöse, subkutane, oder intraduodenale Infusion zur Erreichung einer kontinuierlichen dopaminergen Stimulation. Dies geschah allerdings bisher nur in sehr ausgewählten Patientengruppen, da die Nebenwirkungen ebenfalls schwerwie- gend sein können und häufig auftreten und die Symptome belastend sind. Daher wurden Injektionen, beispielsweise von Apomorphin unter Verwendung eines Penject-Systems nur für die Notfall-Therapie von schwerer Parkinson-Syndrom- Akinesie zugelassen. Der starke, Brechreiz erregende Effekt von Apomorphin, aber ebenso von Lisurid und andere Nebeneffekte haben ebenfalls deren Anwendung bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinsonismus verhindert, da dies wiederum leicht zu Aspiration und Pneumonien, oder zu Kreislaufkollaps führen kann. Aufgrund dessen wurden diese An- Wendungen bei Zuständen von vermindertem oder verlorenem Bewusstsein komplett ausgeschlossen. Versuche, diesen Brechreiz erregenden und orthostatischen Effekt durch Gabe von Domperidon oder anderen Wirkstoffen zu reduzieren versagten ebenso, da diese Wirkstoffe orale Verabreichung be- dingen, welche in den meisten Fällen bei diesen Patientengruppen nicht machbar ist.
Demzufolge besteht ein Bedarf an weiteren Darreichungsformen für Dopaminagonisten, welche einen geringeren Grad von peripheren Nebeneffekten aufweisen. Diese sollten den bislang bekannten Zubereitungen überlegen sein.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Dopaminagonisten bereitzustellen, welches gegenüber den bisher bekannten Darreichungsformen deutlich reduzierte Nebenwirkungen zeigt. Gelöst wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) gemäß Anspruch 1. Weitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
In anderen Worten wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur transdermalen Applikation gelöst, welches aus einer undurchlässigen Deckschicht, einer eine Ergolinverbindung der Formel (I),
Figure imgf000010_0001
oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat enthaltenden Matrix, wobei R1 ein H-Atom oder ein Halogenatom und R2 eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht besteht, wobei die Ergolinverbindung oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat durch ein Antioxidans und ein basisches Polymer stabilisiert ist, wobei das TTS dadurch gekennzeichnet ist, dass in der Matrix mindestens ein Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoff- atomen in gerader oder verzweigter Kette, welcher am Ende der Alkylkette eine funktionelle Gruppe trägt und/oder Aloe Vera Öl enthalten sind.
Das erfindungsgemäße TTS zeichnet sich weiterhin dadurch aus, dass in einer ersten Phase (0-5 Stunden nach Applikation) lediglich 0-20% der therapeutisch angestrebten steady state-Plasmakonzentration der Ergolinverbindung erzielt werden und dann erst in einer zweiten Phase (5-20 Stunden nach Applikation) die therapeutisch angestrebte steady state-Plasmakonzentration der Ergolinverbindung erreicht wird.
Der Begriff der steady state-Plasmakonzentration beschreibt die Konzentration an Lisurid im Blutplasma, bei welcher die resorbierte Menge des Wirkstoffs gleich der eliminierten Menge ist, so dass eine über die Zeit konstante Plasmakon- zentration erreicht wird.
Die über die Applikationsdauer des TTS-Pflasters entnommenen Blutproben wurden in Blutplasma transformiert und der Gehalt an Lisurid mittels selektiver Analysemethoden (RIA oder LC/MS/MS) bestimmt. Durch Auftragen der so ermittelten Plasmakonzentrationen an Lisurid gegenüber der Zeit konnte aus dem plateauartigen Verlauf des Profils die steady state-Plasmakonzentration bestimmt werden.
Für Lisurid als Beispiel einer erfindungsgemäßen Ergolinverbindung oder deren physiologisch verträglichem Salz, beträgt die angestrebte Plasmakonzentration 5 pg Lisurid pro ml bis 10 ng Lisurid pro ml, vorzugsweise 50 bis 500 pg Lisurid pro ml. Höchst bevorzugt ist eine steady state-Plas- makonzentration von 100 bis 200 pg Lisurid pro ml. Alle
Konzentrationsangaben beziehen sich auf die Menge Lisurid pro ml Blutplasmavolumen.
Im Falle einer anderen Ergolinverbindung im Sinne der vor- liegenden Erfindung richtet sich die bevorzugte Plasmakonzentration nach der Wirkpotenz der Verbindung.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System (TTS) ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass der min- destens eine Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffato- men in gerader oder verzweigter Kette am Ende der Alkylket- te als funktionelle Gruppe bevorzugt eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Pyrrolidonring oder eine -0OCCH2N (CH3) 2-Gruppe trägt. Besonders bevorzugt trägt der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoff- atomen in gerader oder verzweigter Kette am Ende der Alkyl- kette als funktionelle Gruppe eine Hydroxylgruppe (Alkohol) .
Erfindungsgemäß ist es für das transdermale therapeutische System bevorzugt, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette 10 bis 14 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist .
Besonders bevorzugt weist der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette auf.
In einer höchst bevorzugten Ausführungsform ist der mindes- tens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette 1-Dodecanol.
Der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette ist in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System in 0.001 bis 20.00 Gew.-% enthalten. Bevorzugt liegt er in 0.50 bis 15.00 Gew.-% vor, wobei er in einer sehr bevorzugten Ausführungsform in 1.00 bis 10.00 Gew.-% enthalten ist. Höchst bevorzugt liegt der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funk- tioneller Gruppe am Ende der Alkylkette in 10.00 Gew.-% vor .
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass das in der Matrix enthaltene Aloe Vera Öl aus einem pflanzlichen fetten Öl, vorzugsweise Erdnussöl, Mandelöl, Sesamöl oder Sojaöl gewonnen wurde. Besonders bevorzugt ist die Gewinnung aus Sojaöl. Die Extraktion erfolgte aus den frischen Blättern der Pflanze .
Das Aloe Vera Öl ist erfindungsgemäß in der Matrix des transdermalen therapeutischen Systems in 0.01 bis 20.00 Gew.-% enthalten. Bevorzugt liegt das Aloe Vera Öl in 0.5 bis 10.00 Gew.-% vor. In einer höchst bevorzugten Ausführungsform weist das transdermale therapeutische System das Aloe Vera Öl in 5.00 Gew.-% auf.
Die in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System enthaltene Ergolinverbindung ist bevorzugt Lisurid oder Protergurid oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des transdermalen therapeutischen Systems enthält als Ergolinverbindung Lisurid (vgl. Formel II) oder Protergurid (vgl. Formel III) .
Figure imgf000013_0001
Erfindungsgemäß ist die Ergolinverbindung oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat in 0.50 bis 20.00 Gew.-% in der Matrix des transdermalen therapeutischen Systems enthalten. Bevorzugt weist das transdermale therapeutische System die Ergolinverbindung oder deren phy- siologisch verträgliches Salz oder Derivat in 3.00 bis 6.00 Gew.-% auf.
Zusätzlich zu den bereits genannten Merkmalen ist das er- findungsgemäße TTS dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix penetrationsverstärkende Mittel enthalten kann.
Die Matrix kann in einer bevorzugten Ausführungsform eine abdeckende Diffusionsbarriere und eine für die Stoffe der Formel (I) durchlässige Kleberschicht aufweisen.
Das in dem erfindungsgemäßen TTS enthaltene Antioxidans wird bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Di-tert.-bu- tylmethylphenole, tert . -Butylmethoxyphenole, Tocopherole und/oder Ubichinone. Das Antioxidans liegt bevorzugt in Mengen von 0.25 Gew.-% bis 5.00 Gew.-% vor.
Das in dem erfindungsgemäßen TTS enthaltene basische Polymer ist bevorzugt ein Acrylat- (Co) -polymer, wobei ein Bu- tylmethacrylat- (2-Diaminoethyl) methacrylat-Methacrylat- Copolymer besonders bevorzugt ist.
Erfindungsgemäß kann das basische Polymer in der Matrix oder der Kleberschicht enthalten sein.
Vorzugsweise weist das basische Polymer in der Matrix oder der Kleberschicht einen Klebkraftverstärker auf.
Dieser Klebkraftverstärker enthält vorzugsweise Harze (mo- difiziert oder unmodifiziert) und/oder neutrale Polyacry- late. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße TTS 1 bis 20 Gew.-% Klebkraftver- stärker, wobei ein Gehalt von 2 bis 10 Gew.-% Klebkraftverstärker höchst bevorzugt ist.
Anhand ausführlicher Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bei Verwendung eines transdermalen Systems ohne Aloe Vera Öl und ohne mindestens einen Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welcher am Ende der Alkylkette eine funktionelle Gruppe trägt, lediglich ein einphasiger Abgabemodus erzielt wird.
Im Gegensatz dazu führte die zusätzliche Einbringung mindestens eines Kohlenwasserstoffs mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welcher am Ende der Alkylkette eine funktionelle Gruppe trägt, zu einer signifikanten Verzögerung des Beginns der steady State
Wirkstoffdiffusion . In der zweiten Phase zwischen 5 und 48 Stunden ergaben sich signifikant erhöhte transdermale Flusswerte für den Wirkstoff, wodurch sich ein zweiphasiges Freisetzungsprofil abzeichnete. Ein entsprechendes zweipha- siges Freisetzungsprofil wurde ebenfalls erhalten bei Zugabe von Aloe Vera Öl (ohne einen Vertreter der oben bezeichneten Kohlenwasserstoffe) zu der Zubereitung. Eine gemeinsame Einbringung von Aloe Vera Öl und mindestens einem Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welcher am Ende der Alkylkette eine funktionelle Gruppe trägt, führt darüber hinaus zu einem zweiphasigen Abgabeprofil in einer deutlich ausgeprägteren Form. Dies ist an einer weiteren zeitlichen Verzögerung des Einsetzens des steady State Flusses zu erkennen.
Mittels des oben beschriebenen erfindungsgemäßen TTS' wurde ein neuer Weg zur Patienten-freundlichen Verabreichung von Dopaminagonisten gefunden. Die Applikation ergibt eine kon- tinuierliche dopaminerge Stimulation bei einer relativ niedrigen Wirkstoffplasmakonzentration, aber mit Aufrechterhaltung einer konstant hohen Wirksamkeit, welche schnell einsetzt. Die Notwendigkeit zur Einstellung durch Titration auf Grundlage von Nebeneffekten entfällt. Aufgrund der zweiphasigen Freisetzung ist die Verträglichkeit substantiell verbessert, da Nebeneffekte wie beispielsweise Erbrechend und Brechreiz signifikant reduziert werden können. Ebenso resultiert ein substantiell verbessertes Risiko- Nutzen-Profil.
An Hand von Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien an 335 Parkinsonismus-Patienten wurde bestätigt, dass die meisten oder alle der üblichen Nebeneffekte, welche bei al- len anderen dopamin-artigen therapeutischen Behandlungen und Wirkstoffen sehr oft auftreten, vermieden werden können (Übelkeit, Erbrechen, Orthostase, Benommenheit) . Zusätzlich weisen pharmakokinetische Daten, welche aus weiteren klinischen Studien erhalten wurden, ein Plasmakonzentrationspro- fil des Wirkstoffs auf, bei welchem scharfe Peaklevel fehlen. Gleichzeitig werden bei wiederholter Verabreichung Durchgangslevel im pharmakologisch effektiven Konzentrationsbereich aufrechterhalten, wobei ein günstiges Verhältnis von Peak- zu Durchgangskonzentration von circa vier vor- liegt.
Die Verwendung des erfindungsgemäßen TTS ergibt somit spezifische und gut definierte zweiphasige Freisetzungsprofile des dopaminergen Stimulanz. Damit können überraschenderwei- se ohne Vorbehandlung oder begleitende Wirkstoffe lang andauernde Hoch-Titration umgangen und Nebeneffekte vermieden werden. Gleichzeitig kann ein sehr starker therapeutischer Effekt erzielt werden, welcher bereits innerhalb der ersten Tage der Therapie eintritt. Dieser Effekt kann ebenfalls in Situationen erzielt werden, in welchen eine gestörte Kognition und/oder ein stark gestörtes Bewusstsein vorliegen. Weiterhin besteht in den meisten Fällen kein weiterer Be- darf an Wirkstoffkombinationen . Die Behandlung wird leicht und patientenfreundlich, weshalb die Zustimmung der Patienten und ihre Lebensqualität stark verbessert sind.
Aufgrund des günstigen zweiphasigen Freisetzungsprofils ist das erfindungsgemäße TTS zur Behandlung von neurodegenera- tiven Erkrankungen, insbesondere von Parkinson sowie dem Parkinsonismus (Parkinson-Syndrom) geeignet. Weiterhin ist das erfindungsgemäße TTS geeignet zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms sowie zur Behandlung anderer neuro- logischer Schädigungen, welche mit Hirn-Schädigungen und - Verletzungen einhergehen.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung an Hand von Beispielen erläutert.
BEISPIELE
Beispiel 1 :
In vitro-Hautpermeation eines Lisurid enthaltenden trans- dermalen therapeutischen Systems (TTS) unter Verwendung der Haut menschlicher Kadaver (oder exzidierter Haut haarloser Mäuse)
Lisurid wurde in organischen Lösungsmitteln gelöst und mit einem Druck-sensitiven Polyacrylatadhäsiv, Dodecanol, Aloe Extrakt, Polyvinylpyrrolidon, Butylhydroxytoluol und - sofern notwendig - mit weiteren Hilfsstoffen vermischt, um die physikalischen Eigenschaften des resultierenden Lami- nats zu modifizieren. Die Mixtur wurde auf einen fluorpoly- merisierten Release Liner aufgebracht und zur vollständigen Entfernung des organischen Lösungsmittels getrocknet, bevor mit einer Polyethylen (PE) -Rückmembran laminiert wurde. Der Gehalt an Lisurid betrug 5% und das Beschichtungsgewicht der trockenen Adhäsivbeschichtung wurde auf 5 mg/cm2 bestimmt. Aus diesem Laminat wurden mittels Henkellocheisen kreisrunde Proben von 1,2 cm Durchmesser ausgestanzt und auf das Stratum corneum der entsprechend präparierten Haut- segmente nach Entfernung des Release liners aufgeklebt. Die so vorbereiteten Hautsegmente wurden nun in klassische, statische Diffusionszellen eingebracht, so dass die Hautunterseite in direktem Kontakt zu dem verwendeten Akzeptormedium stand. Als Akzeptormedium fungierte eine modifizierte Phosphat-gepufferte Lösung von pH 7,4, welche eine ausreichende Löslichkeit für den Wirkstoff aufweist, um „sink" Bedingungen während des gesamten Experimentes zu gewährleisten. Das Medium wurde permanent auf 38 0C temperiert, was in einer Temperatur von 32 0C im Diffusionsbereich re- sultierte.
Zu vorbestimmten Zeitpunkten wurde eine Probe des Akzeptormediums entnommen und mittels spezifischer, chromatographischer Methoden auf seinen Gehalt an Lisurid untersucht. Das entsprechende Volumen wurde durch frisches vorgewärmtes Medium ersetzt, wobei die Verdünnung bei der Bestimmung der durchgedrungenen Menge des Wirkstoffs mit eingerechnet wurde. Die gesamte aus der Adhäsivbeschichtung freigesetzte Menge (n ≥ 3) wurde gegen die zeitliche Dauer des der Dif- fusionsexperiments aufgetragen. Die entsprechenden Abbildungen (Abb. Ia bis Ic) zeigen, dass bei Abwesenheit der chemischen Permeationsverstärker/Modifikatoren 1-Dodecanol und Aloe Vera Öl ein einphasiges Freisetzungsprofil beo- bachtet werden konnte, welches keine signifikante Zeitverzögerung der Wirkstoffdiffusion aufwies (Abb. Ia) . Dies wurde bestätigt durch die steady state-Regressionslinie, welche einen Schnittpunkt mit der X-Achse von nahezu null aufweist. Im Gegensatz dazu führte die zusätzliche Einbringung von 1-Dodecanol in die Matrix des TTS zu einer Verzögerung des Beginns der steady State Wirkstoffdiffusion, wodurch ein zweiphasiges Freisetzungsprofil erzielt wurde. Weiterhin ergaben sich signifikant erhöhte transdermale Flusswerte für den Wirkstoff in der zweiten Phase zwischen 5 und 48 Stunden (Abb. Ib) . Dieses zweiphasiges Freisetzungsprofil wurde ebenfalls erhalten bei Zugabe von Aloe Vera Öl zu der Zubereitung und noch verstärkt bei der gemeinsamen Einbringung von 1-Dodecanol und Aloe Vera Öl (Abb. Ic) .
Beispiel 2 :
Anwendung eines Lisurid-enthaltenden TTS an Menschen
In einer klinischen Studie erhielten sieben ältere Probanden ein Lisurid enthaltendes TTS von bis zu 30 cm2. Das TTS wies eine identische Zusammensetzung auf und wurde unter denselben Prozessbedingungen, wie die Zubereitung aus Beispiel 1 hergestellt. Der Lisuridgehalt betrug 0.25 mg/cm2 und das Gewicht der trockenen Beschichtung war 5 mg/cm2. Die Anwendungsdauer betrug 48 Stunden, danach wurden die Pflaster entfernt und auf ihren verbliebenen Gehalt an aktivem pharmazeutischem Bestandteil untersucht. Blutproben wurden zu vorbestimmten Zeitpunkten entnommen und in Plasma transformiert. Die Konzentration an Lisurid in jeder Plasmaprobe wurde gemessen mittels eines spezifischen Radio- Immuno-Assays (LLoQ=50 pg/ml;Lit. Hümpel, M., Nieuweboer, B., Hasan, S. H., Wendt, H.; Radioimmunoassay of plasma Ii- suride in man following intravenous and oral administration of lisuride hydrogenmaleate; Effect on plasma prolactin Ie- vel; Eur. J. Clin. Pharmacol. 20, (1981), 47-51). Die gemessenen Konzentrationen wurden für jede Anwendung gegen die Zeit aufgetragen. Die resultierende Kurve zeigt ein zweiphasiges Profil, wobei in den ersten Stunden (etwa 0 bis 3 Stunden) keine Permeation des Wirkstoffes vom Pflaster durch die Haut in den Blutkreislauf stattfindet (bzw. nur in nicht quantifizierbaren, vernachlässigbaren Mengen) . In den folgenden Stunden (3-8(10) Std.) steigert sich der transdermale Durchsatz des Arzneistoffs. Anschließend folgt eine zweite Absorptionsphase mit einer signifikant höheren Rate. Dies führt dazu, dass schließlich nach etwa 12 Std. das Plateau erreicht ist, welches die maximale und insbe- sondere auch für die Therapie angestrebte Plasmakonzentration widerspiegelt. Insgesamt wird von einer kontinuierlichen Freisetzung des Wirkstoffs aus dem angewandeten TTS ausgegangen (vgl . Abb. 2).
Beispiel 3:
Simulation der wiederholten Anwendung von Lisurid-TTS an Menschen
Das Plasmakonzentrations-Zeitprofil nach transdermaler Ver- abreichung eines Lisurid-TTS für 48 Stunden wurde als Datenbasis genommen, um mathematisch entsprechend dem Super- impositionsprinzip die wiederholte Anwendung des genannten Lisurid-Pflasters zu simulieren. Abb. 3 zeigt das Plasmakonzentrationsprofil nach der Simulation von vier aufeinan- der folgenden Anwendungen eines 40 cm2 Lisurid-TTS. Das
Profil zeigt keine Kumulation und keine scharfen Peak Konzentrationen. Weiterhin weist es klinisch effektive Konzentrationen zu den Zeitpunkten der Durchgangslevel auf. Die Simulation weist ein klinisch nützliches Verhältnis von Peak-zu Durchgangslevel des Lisurids von nicht mehr als drei bis fünf auf, was die Vermeidung von Peak-Dosis- Dyskinesien ebenso wie von Durchgangslevel-Akinesien in ei- ner Therapie von insbesondere fortgeschrittenem Morbus Parkinson unterstützt.
Beispiel 4 :
Multiple Dosis Pharmakokinetik in 18 Probanden mit Restless-Legs-Syndrom
In einer offenen klinischen Studie wurde ein 20 cm2 Lisu- rid-TTS 168 Stunden lang wiederholt 18 Probanden mit Restless-Legs-Syndrom verabreicht (18 bis 65 Jahre, BMI von 18 bis 38 kg/m2) . Die Anwendungsstelle war der Oberarm und wechselte von einem Arm zu dem anderen zwischen zwei aufeinander folgenden Perioden. Die Lisurid-Konzentrationen in Plasmaproben wurden zu vorgegebenen Zeitpunkten mittels eines spezifischen LC-MS/MS-Assays, LLoQ= 10 pg/ml gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 abgebildet.
Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von Lisurid nach wiederholter Applikation eines 20 cm2 TTS.
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Beispiel 5 :
Klinische Studien mit einem transdermalen Lisurid-TTS bei Patienten mit fortgeschrittenem Parkinsonismus
Die doppelt blind randomisierte klinische Studie beinhaltete Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Dyskinesie (PD) , bei welchen nur unbefriedigende therapeutische Erfolge mit oralen Therapien, wie durch ≥2 Stunden „off" pro Tag oder einer Gesamtheit von ≥6 Stunden „off" innerhalb der letzten drei Tagen demonstriert, vorlagen. Die Patienten wurden trainiert, ihren Zustand selbst zu beurteilen. Eine Verbesserung ihrer zeitlichen „offs" gegenüber der Basislinie ist der primäre Wirksamkeitsendpunkt. Zweite Wirksamkeitsendpunkte sind UPDRS (Motorteil und Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) , allein oder in Kombination) und generelle Messungen (Bestimmung durch Ärzte und Patienten, CGI, QoL Maßstab). Nachteilige Nebeneffekte wurden in der üblichen Weise verzeichnet. In einer begleitenden anti-PD Therapie wurden orale Dopaminagonisten nicht gestattet und die Dosierung aller anderen Anti-PD-Wirkstoffe musste für mindestens vier Wochen vor der Studie stabil sein. 50% der Patienten wurde das Lisurid-TTS verabreicht und der anderen Hälfte wurde ein identisches Placebopflaster verabreicht. Die Daten sind in den Tabellen 3 und 4 sowie in Abb. 4 dar- gestellt.
Tabelle 3: Studie Population bei Basisline (BL)
Figure imgf000023_0001
Tabelle 4: Periphere Nebeneffekte nach transdermaler Appli- kation eines Lisurid-TTS bei 335 Parkinsonismus-Patienten
Figure imgf000023_0002
Da die gesamte tägliche „OFF" Zeit signifikant abnimmt zeigt die gesamte „ON"-Zeit ohne beschwerliche Dyskinesien einen entsprechenden Anstieg. Es ist aber kein Anstieg in den Dyskinesien, wie im Falle von ansteigender täglicher Levodopa Dosierung und Frequenz, oder mit Levodopa-Verstär- kern (MAO-B oder COMT-Inhibitoren) erwartet wurde, zu verzeichnen .
Bei einem Vergleich zu allen oralen DA-Agonisten-Studien ist auffällig, dass kein Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens von gastrointestinalen gegenteiligen Effekten zu beobachten ist. Dies bestätigt das Konzept, dass diese peripheren Nebeneffekte durch schnell ansteigende Wirkstofflevel im Blut hervorgerufen werden (und daher an der CTZ, welcher außerhalb der Blut-Hirn-Schranke lokalisiert ist) . In der Lisuridgruppe gab es fünf Fälle von Brechreiz (3%), welche als mit dem Wirkstoff zusammenhängend angesehen wurden (plus 1 Fall von Brechreiz und 1 Fall von Erbrechen, welche als nicht mit dem Wirkstoff zusammenhängend angese- hen wurden, d.h. insgesamt 4,2%) . In der Placeogruppe wurden sechs Fälle als mit dem Wirkstoff zusammenhängend angesehen (3,6%) und 1 Fall von Erbrechen (0,6%), wohingegen ein weiterer Fall (0,6%) und 1 Fall von Brechreiz (0,6%) als nicht mit dem Wirkstoff zusammenhängend angesehen wur- den. Es ist nicht klar, ob die hohe Anzahl von psychiatrischen Reaktionen und von Dyskinesien in der Lisuridgruppe auf Zufall beruht, oder ob sie anzeigt, dass bei einigen Patienten das obere Ende des therapeutischen Bereichs bereits erreicht wurde. Antworten auf diese Fragen könnte ei- ne individuelle Titration unter Bedingungen des „echten Lebens" liefern. Tabelle 5: Vergleich zentraler Nebeneffekte von transdermalem Lisurid nach der Applikation bei 335 Parkinsonismus Patienten gegenüber anderen oralen Dopaminagonisten
K*
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- = ohne Angabe. V = weniger als Placebo ♦ = Daten aus Restless-Legs-Studie . * = in der 8 Monatsstudie berichteten 17% der Patienten, welche Pramipexol einnahmen, von Halluzinationen gegenüber 4 % in der Placebogruppe (Δ = 13) . *andere Psych. = Amnesie, Angst, abnormale Traume, Nervosität, Wahnvorstellungen, paranoide Reaktionen, Schlaflosigkeit. * = Hautreaktionen, resultierend in Absetzung: 12.5 % in der Lisuridgruppe; 1.2 % in der PIa- cebogruppe (Δ = 11.3) .
Beispiel 6 :
Periphere Nebeneffekte nach oraler Applikation von Lisurid bei Parkinsonismus-Patienten
20 Patienten mit Parkinson Erkrankung (Alter 19 bis 73;
Mittelwert 53) wurden zusammengefasst in einem Doppelblind- Vergleich innerhalb der Patienten von oralem Lisurid und Placebo. Die Dosis an Lisurid wurde bis zur maximalen Toleranzdosis von 5 mg täglich erhöht, unter Verwendung einer konventionellen, sofort freisetzenden Tablettenzubereitung von Lisurid (in vitro Freisetzung von mehr als 80% der deklarierten Dosis innerhalb von 30 Minuten, vgl. Abb. 5). Die Dosierung anderer Wirkstoffe wurde während der Studie unverändert gehalten. Lisurid wurde zusätzlich zur bereits vorliegenden Therapie gegeben. Gegenteilige Reaktionen wurden von einem unbeteiligten Arzt evaluiert. Zusätzlich zu den Wirksamkeitsresultaten der Behandlung wurden insbesondere gastrointestinale Nebeneffekte beachtet. Gastroin- testinale Symptome, insbesondere Brechreiz wurden bei acht Patienten (40%) vorgefunden.
Beispiel 7 :
Herstellung eines Lisurid-TTS mit einem zweiphasigen Freisetzungsprofil
Bernsteinsäure (5%) wurde in einer Mischung aus Aceton und 2-Propanol gelöst, Eudragit E 100 Polymer (43%) wurde langsam zugegeben und unter Rühren aufgelöst, Dibutylsebacat (19%) wurde langsam zugegeben und unter Rühren aufgelöst. Dann wurde Lisurid (5%) in Aceton gelöst und zu der Polymermischung hinzu gegeben. Butylhydroxytoluol (1%), Polyvi- don 25 (10%), 1-Dodecanol (10%), Klebkraftverstärker (2%) und Aloe Vera Öl (5%) wurden eingewogen und unter Rühren zu der Polymerlösung hinzu gegeben. Die Polymermischung wurde auf eine siliconisierte Poylesterfolie aufgebracht und an¬ schließend unter kontrollierter Einwirkung von moderater Hitze getrocknet und mit Polyesterfolie in einer kontinu- ierlich arbeitenden Anlage zu einem trockenen Lisuridlami- nat von 50 g/cm2 laminiert. Das fertige Laminat wurde in Rollen aufgerollt. Das Laminat wurde als Zwischenprodukt in Polyethylenfolie (PE Folie) bis zur weiteren Verarbeitung gelagert. Die abschließende Herstellung des TTS wurde in einer Ausstanz- und Packmaschine mit einem Multi-Schritt- Verfahren durchgeführt. An der ersten Station wurde in das Laminat eine abziehbare Schicht durch die Freisetzungs¬ schicht eingeschnitten, ohne Durchschneiden der adhäsiven Schicht. Das Laminat wurde um die einzelnen TTS' herum im longitudinaler und transversaler Richtung geschnitten. Anschließend wurde das TDS durch einen Saugkopf transferiert. Ein nachfolgendes Hitzeversiegelungswerkzeug verschloss die Folien in Beuteln, wovon jeder ein TTS enthielt.
Beschreibung der Abbildungen
Abb. Ia: Permeationsprofil von Lisurid durch exzidierte haarlose Maushaut, unter Verwendung von acrylat- basierenden transdermalen Systemen ohne Aloe Vera Öl und ohne 1-Dodecanol. Gezeigt wird der Mittel¬ wert (SD) von n = 3 Experimenten.
Abb. Ib: Permeationsprofil von Lisurid durch exzidierte haarlose Maushaut, unter Verwendung von acrylat- basierenden transdermalen Wirkstoffabgabe-Syste- men enthaltend 1-Dodecanol, aber ohne Aloe Vera Öl. Gezeigt wird der Mittelwert (SD) von n = 9 Experimenten. Die Ausgleichsgeraden des linearen Bereichs wurden durch eine gestrichelte Linie in die Abbildung eingefügt, um die lag time grafisch zu veranschaulichen.
Abb. Ic: Permeationsprofil von Lisurid durch exzidierte haarlose Maushaut, unter Verwendung von acrylat- basierenden transdermalen Wirkstoffabgabe-Syste- men enthaltend Aloe Vera Öl und 1-Dodecanol. Ge¬ zeigt wird der Mittelwert (SD) von n = 3 Experi- menten. Die Ausgleichsgeraden des linearen Bereichs wurden durch eine gestrichelte Linie in die Abbildung eingefügt, um die lag time grafisch zu veranschaulichen.
Abb. 2: Plasmakonzentrations-Zeitprofil nach Applikation von Lisuridpflästern an älteren Probanden für 48 Stunden (gezeigte Werte sind Mittelwerte) .
Abb. 3: Simulation von Lisuridplasmaleveln nach transder- maier Applikation.
Abb. 4: Primärer Wirksamkeitsendpunkt.
Abb. 5: In vitro Abgabe von Lisurid aus einer oralen so- fort freisetzenden Tablettenzubereitung in Wasser .

Claims

Patentansprüche
1. Transdermales therapeutisches System (TTS) bestehend aus einer undurchlässigen Deckschicht, einer eine Er- golinverbindung der Formel (I)
Figure imgf000029_0001
oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat enthaltenden Matrix, wobei R1 ein H-Atom oder ein Halogenatom und R2 eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht, wobei die Ergolinverbin- dung oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat durch ein Antioxidans und ein basisches Polymer stabilisiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass in der Matrix mindestens ein Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welcher am Ende der Alkylkette eine funktionelle
Gruppe trägt, und/oder Aloe Vera Öl enthalten sind, so dass in einer ersten Phase (0-5 Stunden nach Applikation) lediglich 0-20% der therapeutisch angestrebten steady state-Plasmakonzentration der Ergo- linverbindung erzielt werden und dann erst in einer zweiten Phase (5-20 Stunden nach Applikation) die therapeutisch angestrebte steady state-Plasmakonzen- tration der Ergolinverbindung erreicht wird.
2. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette am Ende der Alkyl- kette als polare funktionelle Gruppe eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Pyrrolidonring oder eine 0OCCH2N (CH3) 2-Gruppe aufweist.
3. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette am Ende der Alkylkette als polare funktionelle Gruppe eine Hydroxylgruppe aufweist.
4. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette 10 bis 14 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette auf- weist.
5. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktionel- ler Gruppe am Ende der Alkylkette 12 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist.
6. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette 1-Dodecanol ist.
7. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette in 0.001 bis 20.00 Gew.-% enthalten ist.
8. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktionel- ler Gruppe am Ende der Alkylkette in 0.50 bis 15.00 Gew.-% enthalten ist.
9. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette in 1.00 bis 10.00 Gew.-% enthalten ist.
10. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kohlenwasserstoff mit funktioneller Gruppe am Ende der Alkylkette in 10.00 Gew.-% enthalten ist.
11. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Aloe Vera Öl aus einem pflanzlichen fetten Öl ge- wonnen wurde .
12. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Aloe Vera Öl aus Erdnussöl, Mandelöl, Sesamöl o- der Sojaöl gewonnen wurde.
13. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Aloe Vera Öl aus Sojaöl gewonnen wurde.
14. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Aloe Vera Öl in 0.01 bis 20.00 Gew.-% enthalten ist.
15. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Aloe Vera Öl in 0.5 bis 10.00 Gew.-% enthalten ist.
16. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Aloe Vera Öl in 5.00 Gew.-% enthalten ist.
17. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Ergolinverbindung Lisurid oder Protergurid oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat ist.
18. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Ergolinverbindung Lisurid oder Protergurid ist.
19. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Ergolinverbindung oder deren physiologisch ver- trägliches Salz oder Derivat in 0.50 bis 20.00 Gew.-% enthalten ist.
20. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Ergolinverbindung oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat in 3.00 bis 6.00 Gew.-% enthalten ist.
21. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix penetrationsverstärkende Mittel enthält.
22. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix eine abdeckende Diffusionsbarriere und eine für die Stoffe gemäß Anspruch 1 durchlässige Kleberschicht aufweist.
23. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidans ausgewählt ist aus der Gruppe der Di- tert . -butylmethylphenole, tert . -Butylmethoxyphenole, Tocopherole und/oder Ubichinone.
24. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Antioxidans in Mengen von 0.25 Gew.-% bis 5.00 Gew.-% enthalten ist.
25. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das basische Polymer ein Acrylat- (Co) -polymer ist.
26. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Acrylat- (Co) -polymer ein Butylmethacrylat- (2-Di- aminoethyl) methacrylat-Methacrylat-Copolymer ist .
27. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das basische Polymer in der Matrix oder der Kleberschicht enthalten ist.
28. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass das basische Polymer in der Matrix oder der Kleberschicht einen Klebkraftverstärker enthält.
29. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Klebkraftverstärker Harze und/oder neutrale PoIy- acrylate enthält.
30. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 20 Gew.-% Klebkraftverstärker enthält.
31. Transdermales therapeutisches System (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass es 2 bis 10 Gew.-% Klebkraftverstärker enthält.
32. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems (TTS) nach einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wobei das TTS aus einer undurchlässigen Deckschicht, einer eine Ergolinverbindung der Formel (I),
Figure imgf000035_0001
oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat enthaltenden Matrix, wobei R1 ein H-Atom oder ein Halogenatom und R2 eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht besteht, wobei die Ergolin- verbindung oder deren physiologisch verträgliches Salz oder Derivat durch ein Antioxidans und ein basisches Polymer stabilisiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass in der Matrix mindestens ein Kohlenwasserstoff mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, welcher am Ende der Alkylkette eine funktionelle Gruppe trägt, und/oder Aloe Vera Öl enthalten sind, wobei in einer ersten Phase (0-5 Stunden nach Applikation) lediglich 0-20% der therapeutisch angestrebten steady state- Plasmakonzentration der Ergolinverbindung erzielt werden und dann erst in einer zweiten Phase (5-20 Stunden nach Applikation) die therapeutisch ange- strebte steady state-Plasmakonzentration der Ergolinverbindung erreicht wird.
33. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 32 zur Behandlung von Parkinson und Parkinsonismus.
34. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems nach einem der Ansprüche 1 bis 33 zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms .
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