WO2008031911A1 - Dispositivo para la eliminación de sustancias neurotóxicas - Google Patents

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WO2008031911A1
WO2008031911A1 PCT/ES2007/070157 ES2007070157W WO2008031911A1 WO 2008031911 A1 WO2008031911 A1 WO 2008031911A1 ES 2007070157 W ES2007070157 W ES 2007070157W WO 2008031911 A1 WO2008031911 A1 WO 2008031911A1
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amyloid peptide
alzheimer
peritoneum
disease
amyloid
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PCT/ES2007/070157
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Inventor
Justo GARCÍA DE YEBENES PROUS
Mª Isabel RUBIO GÓMEZ
Original Assignee
Fundación Para Investigaciones Neurológicas
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M27/00—Drainage appliance for wounds or the like, i.e. wound drains, implanted drains
    • A61M27/002—Implant devices for drainage of body fluids from one part of the body to another
    • A61M27/006—Cerebrospinal drainage; Accessories therefor, e.g. valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems

Definitions

  • the present invention relates to a device for the elimination of neurotoxic substances causing neurodegenerative diseases by their selective entrapment by immunoaffinity in the circulating cerebrospinal fluid. Therefore, it can be included in the field of medicine specifically in the sector referred to neurodegenerative pathologies.
  • neurodegenerative disease was coined at the end of the 19th century, with fundamentally negative elements, and has been changing during the last years. There is a very important number of neurodegenerative diseases, some of which share clinical and pathogenic elements. If the criteria of the affected neuronal systems are used, neurodegenerative diseases will be classified into the following groups:
  • Amyotrophic Lateral Sclerosis • Family spastic paraparesias.
  • the deposition of ⁇ -amyloid peptide and / or tau protein in the brain is related to Alzheimer's disease; the deposition of ⁇ -synuclein and / or Leucine-rich repeat kinase (LRRK) in the brain is related to Parkinson's disease; Huntingtin's deposit is related to Huntington's disease and the deposit in the brain of different types of ataxins is related to dominant cerebellar hawthorn ataxias.
  • LRRK Leucine-rich repeat kinase
  • Alzheimer's disease One of the neurodegenerative pathologies with the highest prevalence today is Alzheimer's disease. This prevalence increases with age and is estimated to affect 5% of subjects over 65 years. The number of cases doubles every 5 years which means a prevalence of 40-45% in subjects older than 85 years and approximate figures of 600,000 cases in Spain, 6,000,000 in the European Union and about 15 million in the western world developed. Survival is about 3 years so it can be said that about 5,000,000 patients per year enter the field of patients with this disease. The cause of Alzheimer's disease is unknown. in most cases.
  • the other two genes, of presenilins 1 and 2 produce proteins that are involved in the processing of amyloid. Mutations of these two genes alter the processing of amyloid and favor its deposition.
  • tau protein another important protein for neurons, the tau protein, is deposited in the brains of patients with Alzheimer's disease, which produces characteristic intraneuronal lesions called neurofibrillar clews.
  • the protein tau found in the brains of patients with Alzheimer's disease is abnormal, hyperphosphorylated and tends to aggregate. But mutations of pro teine tau do not cause Alzheimer's disease but another type of dementia. So it seems that, although tau plays a very important role in the production of Alzheimer's Disease, the pathogenic role of amyloid is necessary.
  • Amyloid solvents oligomeric acylated amirapyrazoles (1) and Polylysines
  • Amyloid transporters Polyethylene glycol (3). In experimental animals, it has shown the ability to improve the accumulation of amyloid and the neuronal function disorder that occurs after head trauma.
  • Vaccines parenteral administration of amyloid peptide (5, 8).
  • the rationale for this procedure is to immunize patients with the pathogenic peptide and wait for the production of antibodies that trap that peptide, prevent its deposition in ⁇ structures and facilitate its elimination.
  • a large-scale trial was performed immunizing patients with ⁇ -amyloid but the study had to be suspended because 6% of the patients developed meningoencephalitis.
  • the procedure could be useful since patients who developed antibodies presented clinical improvement and changes in the levels of cerebrospinal fluid proteins that suggested that the procedure could be useful if complications were eliminated (4, 5 , 6).
  • Amyloid can be mobilized from the blood to the brain and vice versa and cerebral amyloid levels may decrease if cerebral amyloid can be extracted (10, 11).
  • the transport of amyloid takes place mainly through the choroid plexus, is mediated by megalin and insulin-like growth factor (IGF).
  • IGF insulin-like growth factor
  • CSF cerebrospinal fluid
  • the peritoneal ventricular leads may be of different pressure and those of medium or high pressure may not drain enough fluid.
  • the extracted amyloid can quickly re-enter the brain if it is not neutralized or eliminated (15, 19).
  • amyloid can be eliminated and its plasma levels decreased by hemodialysis (20) but this procedure is associated with a notable morbidity and discomfort.
  • the other mechanism of elimination consists in the neutralization of amyloid with high affinity antibodies (19). This last strategy is based on our invention whose ultimate objective is to avoid high levels of ⁇ -amyloid peptide in the brain mediated by its recovery through the blood-brain barrier (21, 22).
  • EP0479187A1 claims a filter that is used in a cerebrospinal fluid filtration procedure. In this procedure the liquid returns to the patient after filtering.
  • the filter consists of a membrane and has a pore size of 0.04 to 0.45 ⁇ m and a thickness of 0.1 to 1 mm.
  • Said filter has a geometric surface of 50 to 300 cm and has a capacity for the separation of pyrogens of at least 500 ⁇ g. In other words, filtration is a function of molecular size.
  • US4904237A describes a device and a method by which spinal brain fluid is removed, filtered, cooled, the pH is adjusted and the patient's body is reintroduced into the subarachnoid space.
  • the object of this invention is to prevent symptomatic intracranial arterial spasm, removing blood and its derivatives from cerebrospinal fluid in cases of brain and / or spinal damage.
  • a hollow filter is used that uses a fiber cartridge with a pore size of 0.2 to 0.4 ⁇ m and a membrane area of 450 cm 2 . In other words, the system filters based on the particle size.
  • RU2087158C1 describes the extracorporeal purification of cerebrospinal fluid by centrifugation and subsequent passage of said fluid through an agarose column containing Staphylococcus A protein. DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • the present invention relates to a device comprising a renewable system, implantable subcutaneously in the patient without involving local and biocompatible anesthesia for the specific elimination of the anomalously accumulated ⁇ -amyloid peptide in the patient's brain and is based on the immunospecificity of the monoclonal antibody. used by said peptide.
  • Any type of experimental or commercial monoclonal antibody could be used with the present invention, whatever the idiotypic domain of the ⁇ -amyloid peptide sequence to which said monoclonal antibody binds. Even the present invention could work, although not optimally, with polyclonal antibodies.
  • the technical problem solved by the present invention refers to the specific elimination of the anomalously accumulated ⁇ -amyloid peptide in the brain of the patient suffering from a neurodegenerative pathology such as Alzheimer's Disease, by means of a renewable system, implantable subcutaneously and biocompatible .
  • none of the documents cited in the prior art refer to a renewable system, implantable subcutaneously and biocompatible, but most of them are extracorporeal.
  • none of the techniques disclosed it comprises a ventricular deviation system characterized by two catheters respectively implanted in each of the lateral ventricles of the brain and connected in Y, and a ⁇ -amyloid peptide trapping mechanism, located before the peritoneum and connected to the peritoneal ventricular bypass system in the immunospecificity of the monoclonal antibody by the ⁇ -amyloid peptide.
  • FIG. 1 Retention of amyloid peptide by affinity column. The seven experiments performed are shown on the abscissa axis (X). The percentage of retention of the ⁇ -amyloid peptide is represented on the ordinate (Y) axis. In the different experiments the load volume, temperature and column conditions were modified. The clear columns correspond to the retention of the ⁇ -amyloid peptide by the antibody. Dark columns correspond to experiments without antibody.
  • FIG. 1 Schematic drawing of the brain and ventricular system.
  • the intraventricular catheter was placed well from the frontal region (as in the scheme), either from the occipital region and runs through the ventricle in the antero-posterior direction.
  • the catheter was made subcutaneously through a perforated hole in the skull.
  • Figure 3 Schematic drawing of the union of the two ventricular catheters in the subcutaneous tissue of the occipital region by means of a Y-tube.
  • the two catheters can incorporate ports for the atraumatic extraction of the CSF.
  • FIG. 4 Schematic drawing of the CAPA system. It is a coiled affinity column filled with agarose particles to which a high affinity antibody has been bound by the ⁇ -amyloid peptide.
  • the column (C) is closed with a glass wool plug (B) and with a 10 kD Millipore filter (A).
  • Figure 5 Schematic drawing of the CAPA system. It is a coiled affinity column filled with agarose particles to which a high affinity antibody has been bound by the ⁇ -amyloid peptide.
  • the column (C) is closed with a glass wool plug (B) and with a 10 kD Millipore filter (A).
  • Figure 5 Schematic drawing of the CAPA system. It is a coiled affinity column filled with agarose particles to which a high affinity antibody has been bound by the ⁇ -amyloid peptide.
  • the column (C) is closed with a glass wool plug (B) and with a 10 kD Millipore filter (A).
  • Figure 5 Schematic
  • the dialyzer is immersed in a solution of a high affinity antibody for the ⁇ -amyloid peptide.
  • the dialyzer is connected by its proximal portion to the ventricular catheters and by its distal portion to the peritoneum.
  • the dialyzer cap contains a sterile port through which the antibody can be changed when deemed necessary.
  • the present invention relates to a renewable system, implantable subcutaneously in the patient without involving local and biocompatible anesthesia for the specific elimination of the ⁇ -amyloid peptide (Figure 1) abnormally accumulated in the patient's brain. It is based on the specificity of the monoclonal antibody used by said ⁇ -amyloid peptide.
  • the system comprises two intraventricular catheters that are placed from the frontal or occipital region and run through the lateral ventricles in the anteroposterior direction (situation of the largest diameter of the ventricle) ( Figure 2).
  • This technique has the objective that the fenestrated portion of the catheter is in contact with the cerebrospinal fluid of the entire ventricle, but especially with the region near the hippocampus, brain region of maximum involvement in Alzheimer's disease.
  • the shunt is placed with the purpose of extracting between 50 and 150 ml of cerebrospinal fluid from each ventricle, that is, a total flow of 100 to 300 ml per day throughout the entire system.
  • the catheters are made subcutaneously through the perforated trephine in the skull and communicate by means of a Y-shaped tube.
  • the two catheters can incorporate ports for the atraumatic extraction of cerebrospinal fluid (Figure 3).
  • cerebrospinal fluid drains, a fluid that in the case of patients suffering from Alzheimer's disease contains neuro-toxic molecules that accumulate in the brain, such as the ⁇ - peptide amyloid.
  • the drainage system is associated by means of the Y-shaped tube to another system, whose function is the elimination of the above-mentioned neuro toxic molecules of the cerebrospinal fluid, which is based on the high immunoaffinity existing between the monoclonal antibody used and the neurotoxic substance which is to be eliminated, in this case ⁇ -amyloid peptide.
  • the affinity column for amyloid purification (CAPA) ( Figure 4): it is a coiled affinity column filled with agarose particles to which a high affinity antibody has been linked by the ⁇ - peptide amyloid.
  • the column is closed with a glass wool plug and a 10 kD Millipore filter. Therefore, this system comprises an agarose immunoaffinity column linked to an IgG1 monoclonal antibody against the ⁇ -amyloid peptide.
  • the column is wound in a cubic container that is connected in its proximal portion to the distal part of the ventricular bypass system and in its distal part to the drain tube in the peritoneum.
  • the distal end of the CAPA system is closed with a 10 kD pore filter, Milipore type or the like, which does not allow the passage of molecules larger than 10000 and therefore excludes the passage of the antibody in the event that this free from resin.
  • the CAPA system is inserted in a bucket of biocompatible material of
  • the cerebrospinal fluid flows through a resin column loaded with high affinity IgGl monoclonal antibody against the ⁇ -amyloid peptide.
  • the ⁇ -amyloid peptide is trapped by the antibody.
  • DAPA affinity dialyzer for amyloid purification
  • the dialyzer is immersed in a solution of a high affinity antibody for the ⁇ -amyloid peptide and is connected by its proximal portion to the ventricular catheters and by its distal portion to the peritoneum.
  • the dialyzer cap contains a sterile port through which the antibody can be changed when deemed necessary.
  • the DAPA system is a cube of biocompatible material 10 cm side and 5 cm in diameter that is traveled along its entire length by dialysis tubes with a pore of 10 kD ( Figure
  • the proximal end of the DAPA system connects to the distal ventricle-peritoneal shunt system.
  • the distal end of the DAPA system is closed with a 10 kD pore filter, Milipore type or similar, which does not allow the passage of molecules larger than 10,000 in a way that prevents, in case of rupture of a dialysis tube, the passage of material from the implant to the peritoneum.
  • the antibody When the antibody is saturated with antigen, simply change the antibody solution as simply as inserting a needle connected to a syringe, removing the saturated solution and replacing it with a new one. In this case, even local anesthesia is not necessary.
  • the CAPA system is predictably more efficient, the DAPA system is predictably easier to maintain.
  • the CAPA or DAPA devices were connected to a low-pressure and constant-flow peritoneal ventricle bypass system (several are available in the market) and implanted in the subcutaneous cell wall tissue thorax anterior
  • the bypass system is the conventional one with the exception that ventricular catheters are placed in the two lateral ventricles and these two catheters are connected by a Y-tube to the CAPA or DAPA system ( Figures 2 and 3).
  • the system is completely renewable and installed subcutaneously. Between the CAPA and DAPA systems and the proximal and distal parts of the ventricle-peritoneal shunt system, connectors with puncture ports were installed. These sterile ports were used to obtain cerebrospinal fluid periodically and atraumatically and to perform the corresponding measures that allowed establishing the convenience of renewing the CAPA column or the IgG1 monoclonal antibody solution against the ⁇ -amyloid peptide.
  • This system is applicable to the treatment of other diseases of the Nervous System whose etiology is based on the abnormal accumulation of proteins in the brain:
  • the Taupat ⁇ as, the frontotemporal dementia and the supranuclear progressive paralysis, among others, can be treated with the CAPA and DAPA systems described above in which a specific antibody against tau is used, generated well against the endogenous protein, against the phosphorylated, or against the mutated in cases of mutations.
  • Parkinson's disease is attributable to increased dose of synuclein, mutation of this protein or posttranslational alteration of it. Therefore, they can be treated with the CAPA and DAPA systems described above in which a specific antibody against synuclein is used.
  • Neurodegenerative diseases attributable to triplet expansions Huntington's disease, dominant autonomic ataxias, DRPLA and others in which the responsible protein is mutated and the pathogenic effect is produced by function gain. In these cases they can be treated with the CAPA and DAPA systems described above in which a specific antibody against the mutated protein is used. Accumulation diseases due to metabolic disorders. The most typical examples are gangliosidosis, other lipidosis, amino academies, etc. In these cases they can be treated with the CAPA and DAPA systems described above in which a specific antibody against the toxic product is used. For example in GM2 gangliosidosis against this substance.
  • Metal deposit diseases such as Wilson's disease or Hallerworden-Spatz disease in which the CAPA and DAPA systems are not filled with antibodies but with copper or iron trapping resins, respectively.
  • the present invention relates in a first aspect to a ⁇ -amyloid peptide removal device that extracts the cerebrospinal fluid from the ventricles and evacuates it in the peritoneum by means of a ventricle-peritoneal shunt system characterized by consisting of a system replaceable or renewable of reduced size, biocompatible and implantable subcutaneously in the patient, which comprises a ventricular deviation system consisting of two catheters respectively implanted in each of the lateral ventricles of the brain and connected in Y, and a specific entrapment mechanism of the ⁇ -amyloid peptide, located before the peritoneum and connected to the peritoneal ventricular shunt system based on the immunospecificity of a monoclonal antibody by the ⁇ -amyloid peptide.
  • a ventricle-peritoneal shunt system characterized by consisting of a system replaceable or renewable of reduced size, biocompatible and implantable subcutaneously in the patient, which comprises a ventricular deviation system consisting of
  • said device is characterized by comprising a low pressure and constant flow pumping system that extracts the cerebrospinal fluid from the ventricles and evacuates it into the peritoneum.
  • the monoclonal antibody is linked to an affinity column connected in its proximal part to the distal part of the ventricular bypass system and in its distal part to the proximal part of the peritoneum drain, the distal end of the affinity column comprising a filter of affinity.
  • pore size 10 KD or arranged in a solution immersed in a dialyzer, which is connected by its proximal portion to the ventricular catheters and by its distal portion to the peritoneum.
  • the device comprises a sterile filter port in the specific entrapment mechanism of the ⁇ -amyloid peptide that allows a needle to be inserted to replace the antibody solution and renew it.
  • the dialyzer is run through dialysis tubes with a pore of 10 KD along its entire length.
  • the device comprises a filter located at the distal end of the specific entrapment mechanism of the ⁇ -amyloid peptide with a pore size of 10 kD. It also includes connectors with sterile ports for puncture, useful for obtaining cerebrospinal fluid periodically and atraumatically.
  • a second aspect of the present invention relates to a method of treatment of Alzheimer's disease which comprises the removal of the accumulated ⁇ -amyloid peptide in the brain by means of a device that extracts the cerebrospinal fluid from the ventricles and evacuates it in the peritoneum by a ventricle-peritoneal shunt system characterized by consisting of a replaceable or renewable system of reduced size, biocompatible and implantable subcutaneously in the patient, comprising a ventricular deviation system consisting of two catheters respectively implanted in each of the lateral ventricles of the brain and Y-connected, and a mechanism of specific entrapment of the ⁇ -amyloid peptide, located before the peritoneum and connected to the peritoneal ventricular shunt system based on the immunospecificity of a monoclonal antibody by the ⁇ -amyloid peptide.
  • Bio-Rad Affi-Gel® Hydrazide GeI is an agarose matrix that reacts with the aldehyde groups of the oxidized carbohydrates to form stable covalent bonds.
  • the antibody is a mouse monoclonal (IgGl) that specifically targets the ⁇ -amyloid peptide such as: Chemicon clone 6E10 (lmg / ml).
  • IgG oxidation the antibody was oxidized with sodium periodate (NaIO4). To the purified IgG solution was added NaIO4 in a 10: 1 ratio (v / v). It was stirred for 1 hour at room temperature and protected from light.
  • NaIO4 sodium periodate
  • Resin preparation Affi-Gel® Hydrazide GeI resin is resuspended in isopropanol. First, isopropanol was removed. In 2 tubes 5ml of the Affi-Gel® Hydrazide GeI suspension was placed, one was used for the immunoaffinity column and the other for the control column, which will not carry the IgG together, and both were processed in parallel. It was allowed to stand and the isopropanol supernatant was removed. 10 ml of Affi-Gel Hz coupling buffer, pH 5.5 was added, stirred and allowed to stand again. The supernatant was removed and this process was repeated.
  • the columns were equilibrated at room temperature. The columns were washed with 4 volumes of 0.15 M sodium citrate pH 3 (buffer chosen to elute the antigen). The columns were regenerated with 10 ml of PBS pH 7. 3 ml of cerebrospinal fluid were passed through each column (from this same sample they were stored at -2O 0 C 500 ⁇ l to determine the initial amount of ⁇ -amyloid peptide that was loaded). The columns were closed and stirred for 2 hours at room temperature.
  • the sample of the columns was allowed to elute. Different fractions were collected: eluted from the column before applying the buffer, a volume of 2.5 ml was collected. 4ml of PBS 0.5M NaCl pH 7 were applied, fractions of 2-6, 0.5 ml each were collected. The remaining buffer was allowed to flow out. 4 ml of PBS 0.1 M NaCl pH 7 were added. Once the second buffer was eluted, the antigen that was attached to the immunoaffinity resin was eluted. 4 ml of 0.15 M sodium citrate pH 3 was applied, the eluate was collected.
  • the quantification of ⁇ -amyloid peptide was done by means of ELISA.
  • the kit was used
  • INNOTEST TM ⁇ -amyloid of high sensitivity of INNOGENETICS were made according to the manufacturer's instructions. In the different experiments carried out it was observed that even the resin, without antibody bound to it, has a certain capacity to bind the ⁇ -amyloid but that the column loaded with antibody has a capacity to trap the ⁇ -amyloid of double 73.4+ 24.9% (mean + standard deviation) than resin alone, 37.9 + 31.3% (mean + standard deviation). The differences are statistically significant (p ⁇ 0.05). The results are expressed in figure 1.
  • Alzheimer's disease mouse model FEBS Lett. 2005 Dec 19; 579 (30): 6737-44. Epub 2005 Nov 21.

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Abstract

Dispositivo para la eliminación de sustancias neurotóxicas. La presente invención se refiere a un dispositivo para la eliminación de sustancias neurotóxicas, como el péptido β-amiloide, causantes de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, mediante su atrapamiento selectivo por inmunoafinidad en el líquido cefalorraquídeo circulante.

Description

DISPOSITIVO PARA LA ELIMINACIÓN DE SUSTANCIAS NEUROTÓXICAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un dispositivo para la eliminación de sustancias neurotóxicas causantes de enfermedades neurodegenerativas mediante su atrapamiento selectivo por inmunoafinidad en el líquido cefalorraquídeo circulante. Por lo tanto, puede se englobada en el campo de la medicina concretamente en el sector referido a patologías neurodegenerativas.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El concepto de enfermedad neurodegenerativa fue acuñado a finales del siglo XIX, con elementos fundamentalmente negativos, y ha ido variando durante los últimos años. Existe un número muy importante de enfermedades neurodegenerativas, algunas de las cuales comparten elementos clínicos y patogénicos. Si se utiliza el criterio de los sistemas neuronales afectados, las enfermedades neurodegenerativas se clasificarlas en los siguientes grupos:
• De la corteza cerebral.
• Demencias, tipo Alzheimer, tipo Pick y otras.
• Epilepsias mioclónicas progresivas (enfermedad de Lafora, Unverrich Lumborg, etc.).
• De los ganglios básales. • Enfermedad de Parkinson y síndromes acinéticos.
• Enfermedad de Huntington y otras coreas.
• Distonías degenerativas.
• Del cerebelo.
• Ataxias espino cerebelosas familiares dominantes y recesivas. • Ataxias cerebelosas esporádicas.
• De las motoneuronas.
• Esclerosis lateral amiotrófica. • Paraparesias espásticas familiares.
• Atrofia espinal y bulbar.
Tanto la etiología de la generalidad de las enfermedades neurodegenerativas como sus mecanismos de actuación en el Sistema Nervioso son desconocidos, exceptuando aquellas enfermedades neurodegenerativas de base genética que son atribuibles a mutaciones concretas. Sin embargo, hasta la fecha se han identificado en la mayoría de estas enfermedades neurodegenerativas una serie de proteínas cuyo depósito en las zonas lesionadas del cerebro se asocia con la enfermedad. Así, el depósito de péptido β- amiloide y/o la proteína tau en el cerebro se relaciona con la enfermedad de Alzheimer; el depósito de α-sinucleína y/o Leucine-rich repeat kinase (LRRK) en el cerebro se relaciona con la Enfermedad de Parkinson; el depósito de Huntingtina se relaciona con la Enfermedad de Huntington y el depósito en el cerebro de distintos tipos de ataxinas se relaciona con Ataxias espino cerebelosas dominantes.
Con independencia de estos tipos de enfermedades neurodegenerativas que se asocian al acumulo anormal de proteínas en el cerebro, existen otras en las que se acumulan sustancias fisiológicas que en exceso se vuelven tóxicas. Entre estas se incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Wilson que se produce por una acumulo excesivo de cobre en los órganos afectos, la glucogenosis que se produce por la acumulación excesiva de glucógeno en los tejidos, la lipidosis que se produce por acumulación excesiva de lípidos en los tejido y las acidopatías que se producen por la acumulación excesiva de distintos tipos de ácidos en los tejidos.
Una de las patologías neurodegenerativas con mayor prevalencia en nuestros días es la Enfermedad de Alzheimer. Dicha prevalencia aumenta con la edad y se estima que afecta a un 5% de los sujetos mayores de 65 años. El número de casos se dobla cada 5 años lo que significa una prevalencia de 40-45% en sujetos mayores de 85 años y unas cifras aproximadas de 600.000 casos en España, 6.000.000 en la Unión Europea y unos 15 millones en el mundo occidental desarrollado. La supervivencia es de unos 3 años por lo que se puede decir que entran en el campo de pacientes con esta enfermedad unos 5.000.000 de pacientes al año. La causa de la Enfermedad de Alzheimer es desconocida en la mayor parte de los casos. Un pequeño porcentaje de pacientes presentan mutaciones de una serie de genes que juegan un papel importante en la producción y procesamiento de una pro teína β-amiloide que se deposita en el cerebro de estos pacientes y que constituye una de las lesiones características, las placas seniles. Hasta ahora se conocen tres genes cuya mutación produce Enfermedad de Alzheimer. Uno de ellos es el gen APP, que codifica para el péptido β-amiloide, puede producir fragmentos de amiloide anormales, difíciles de manejar por la célula, que tienden a agregarse y depositarse en el cerebro. Los otros dos genes, de las presenilinas 1 y 2, producen unas proteínas que intervienen en el procesamiento del amiloide. Las mutaciones de estos dos genes alteran el procesamiento del amiloide y favorecen su depósito.
Además, en el cerebro de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer se deposita otra proteína importante para las neuronas, la proteína tau, que produce lesiones intraneuronales características que se llaman los ovillos neurofibrilares. La pro teína tau que se encuentra en el cerebro de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer es anormal, está hiperfosforilada y tiende a agregarse. Pero las mutaciones de pro teína tau no producen enfermedad de Alzheimer sino otro tipo de demencia. De modo que parece que, aunque la tau juega un papel muy importante en la producción de la Enfermedad de Alzheimer, el papel patogénico del amiloide es necesario.
Actualmente, aunque existen tratamientos paliativos de la Enfermedad de Alzheimer, no existe tratamiento curativo ni neuroprotector de la enfermedad. La mayoría de los tratamientos curativos o neuroprotectores que se han investigado o se están investigando intentan disminuir la carga de amiloide, la fosforilación de la proteína tau o ambos. Empiezan a sintetizarse fármacos que pueden actuar sobre la proteína tau pero los intentos de disminuir la carga de amiloide tienen una tradición más larga. Las estrategias curativas o neuroprotectoras mas empleadas basadas en la hipótesis del amiloide son:
• Disolventes de amiloide: Amirapirazoles acilados oligoméricos (1) y Polilisinas
(2). Existe un gran interés en la utilización de sustancias químicas que cambien la configuración de la pro teína amiloide, impidan su depósito y faciliten su eliminación. Pero estos productos tienen problemas ya que en general son sustancias polares, potencialmente tóxicas, que no penetran bien en el cerebro y que por tanto pueden no ser efectivas.
• Transportadores de amiloide: Polietilenglicol (3). En animales experimentales ha mostrado capacidad de mejorar la acumulación de amiloide y el trastorno de función neuronal que se produce tras el traumatismo craneal.
• Vacunas: administración parenteral de péptido amiloide (5, 8). La racionalidad de este procedimiento consiste en inmunizar a los pacientes con el péptido patógeno y esperar la producción de anticuerpos que atrapen ese péptido, impidan su depósito en estructuras β y faciliten su eliminación. Se realizó un ensayo a gran escala inmunizando pacientes con β-amiloide pero el estudio debió de ser suspendido porque un 6% de los pacientes desarrollaron meningo- encefalitis. Sin embargo, pudo demostrarse que el procedimiento podría ser útil puesto que los pacientes que desarrollaron anticuerpos presentaron mejoría clínica y cambios en los niveles de proteínas en el líquido cefalorraquídeo que sugerían que el procedimiento podría ser útil si se conseguía eliminar las complicaciones (4, 5, 6). Desde entonces se ha intentado modificar el tratamiento con diversas estrategias de inmunización, bien pasiva, administrando anticuerpos (7), o bien con ideas tan originales como producir patatas transgénicas que producen amiloide y pueden mantener una administración oral continuada de baja intensidad (8). El interés por disminuir los niveles cerebrales de amiloide es tan grande que algunos grupos han llegado al extremo de implantar en el cerebro de animales hibridomas que producen anticuerpos monoclonales contra el péptido amiloide (9).
Estos intentos terapéuticos solo sirven para poner de manifiesto un hecho muy relevante. El amiloide se puede movilizar de la sangre al cerebro y viceversa y los niveles cerebrales de amiloide pueden disminuir si se consigue extraer amiloide cerebral (10, 11). El transporte de amiloide tiene lugar sobre todo a través del plexo coroide, se media por megalina y por factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). La manipulación de estos sistemas de transporte tiene carácter beneficioso en modelos experimentales y se considera de gran interés terapéutico en la propia enfermedad (12- 14).
En condiciones normales el cerebro humano produce un volumen de líquido cefalorraquídeo (LCR) de alrededor de 0,42 + 0,13 ml/min, es decir, poco mas de medio litro diario (15). Esa producción está disminuida a la mitad en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y con hidrocefalia a presión normal (15). En un estudio preliminar se ha demostrado que un grupo de pacientes tratados con una derivación ventrículo-peritoneal de baja presión presentaban una estabilización de su situación neurológica durante el periodo de seguimiento, 1 año, mientras que el grupo no tratado continuaba empeorando. Por otra parte, en el grupo tratado los niveles de proteína amiloide y tau en el LCR disminuían con el drenaje (15).
Si el drenaje de LCR aumenta la extracción de amiloide cerebral y esto condiciona una mejoría de la evolución de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer, la implantación de válvulas debería mejorar a los pacientes con esta enfermedad. El tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer con derivación ventricular no es, sin embargo, un tratamiento reconocido por la comunidad neurológica a pesar de que existen estudios que demuestran que los pacientes implantados con derivaciones mejoraban de manera significativa incluso en los casos en los que la biopsia cerebral pre-operatoria demostraba cambios degenerativos compatibles con Enfermedad de Alzheimer (16, 17). Por otra parte, es fácil imaginar que el procedimiento de derivación de LCR pueda no ser efectivo, aunque sus fundamentos científicos sean sólidos, en dos circunstancias: a) cuando la derivación de LCR sea insuficiente, y b) cuando la reentrada de proteínas al cerebro sea un fenómeno importante. El transporte de amiloide de la sangre al cerebro ha sido demostrado (18) y se han diseñado estrategias para limitarlo pero hasta ahora esas estrategias son escasamente eficaces.
Las derivaciones ventrículo peritoneales pueden ser de distinta presión y las de presión media o alta pueden no drenar suficiente líquido. Por otra parte el amiloide extraído puede reentrar rápidamente en el cerebro si no es neutralizado o eliminado (15, 19). Nosotros hemos demostrado que el amiloide puede ser eliminado y sus niveles plasmáticos disminuidos por hemodiálisis (20) pero este procedimiento se asocia a una notable morbilidad y a molestias. El otro mecanismo de eliminación consiste en la neutralización del amiloide con anticuerpos de alta afinidad (19). En esta última estrategia se basa nuestra invención cuyo objetivo último es evitar los niveles altos de péptido β-amiloide en cerebro mediados por su recuperación a través de la barrera hematoencefálica (21, 22).
Se han localizado en el Estado de la Técnica documentos que comprenden información sobre otros sistemas de drenaje del líquido cefalorraquídeo.
EP0479187A1 reivindica un filtro que se utiliza en un procedimiento de filtración del líquido cerebroespinal. En este procedimiento el líquido retorna al paciente tras filtrarse. El filtro está constituido por una membrana y posee un tamaño de poro de 0,04 a 0,45 μm y un grosor de 0,1 a l mm. Dicho filtro tiene una superficie geométrica de 50 a 300 cm y posee capacidad para la separación de pirógenos de al menos 500 μg. Es decir la filtración es función del tamaño molecular.
US4904237A describe un dispositivo y un método mediante los cuales se extrae líquido cerebro espinal, se filtra, se enfría, se ajunta el pH y se vuelve a introducir el cuerpo del paciente en el espacio subaracnoideo. El objeto de esta invención es prevenir el espasmo arterial intracraneal sintomático, eliminado del líquido cerebroespinal la sangre y sus derivados en los casos de daño cerebral y/o medular. Se utiliza un filtro hueco que emplea u cartucho de fibras con un tamaño de poro de 0,2 a 0,4 μm y un área de membrana de 450 cm2. Es decir el sistema filtra en base al tamaño de la partícula.
El documento RU2087158C1 describe la purificación extracorpórea de líquido cerebroespinal mediante centrifugación y posterior paso de dicho fluido por una columna de agarosa que contiene pro teína A de estafilococo. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un dispositivo que comprende un sistema renovable, implantable subcutáneamente en el paciente sin implicar anestesia local y biocompatible para la eliminación específica del péptido β-amiloide anómalamente acumulado en el cerebro del paciente y está basado en la inmunoespecificidad del anticuerpo monoclonal utilizado por dicho péptido. Cualquier tipo de anticuerpo monoclonal experimental o comercial podría ser utilizado con la presente invención, cualquiera que sea el dominio idiotípico de la secuencia del péptido β-amiloide al que dicho anticuerpo monoclonal se una. Incluso la presente invención podría funcionar, aunque no de forma óptima, con anticuerpos policlonales.
Por lo tanto, el problema técnico resuelto por la presente invención se refiere a la eliminación específica del péptido β-amiloide anómalamente acumulado en el cerebro del paciente aquejado de una patología neurodegenerativa como la Enfermedad de Alzheimer, mediante un sistema renovable, implantable subcutáneamente y biocompatible.
En el estado de la técnica se han definido varios sistemas que se refieren a la eliminación de sustancias no deseadas presentes en los líquidos corporales, como el líquido cerebroespinal o cefalorraquídeo, e incluso alguno de los documentos mencionados en el estado de la técnica se refieren al tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer para lo cual se filtra, se dializa o se centrifuga el líquido cerebroespinal o cefalorraquídeo, sin especificar la sustancia no deseada que se elimina de dicho líquido, y se reintroduce de nuevo en el paciente. Ninguno de esos documentos se refiere a que el sistema se focaliza específicamente en la eliminación de péptido β-amiloide, o que la técnica se basa en el uso de un anticuerpo monoclonal específico para el péptido β- amiloide. Por otro lado, ninguno de los documentos citados en el estado de la técnica se refieren a un sistema renovable, implantable subcutáneamente y biocompatible, sino que la mayoría de ellos son extracorpóreos. Además ninguna de las técnicas divulgadas comprende un sistema de desviación ventricular caracterizada por dos catéteres respectivamente implantados en cada uno de los ventrículos laterales del cerebro y conectados en Y, y un mecanismo de atrapamiento del péptido β-amiloide, situado antes del peritoneo y conectado al sistema de derivación ventrículo peritoneal basado en la inmunoespecificidad del anticuerpo monoclonal por el péptido β-amiloide.
Descripción de las figuras
Figura 1. Retención del péptido amiloide por columna de afinidad. En el eje de abscisas (X) se muestran los siete experimentos realizados. En el eje de ordenadas (Y) se representa el porcentaje de retención del péptido β-amiloide. En los distintos experimentos se modificó el volumen de carga, la temperatura y las condiciones de la columna. Las columnas claras corresponden a la retención del péptido β-amiloide mediante el anticuerpo. Las columnas oscuras corresponden a los experimentos sin anticuerpo.
Figura 2. Dibujo esquemático del cerebro y el sistema ventricular. El catéter intra- ventricular se colocó bien desde la región frontal (como en el esquema), bien desde la región occipital y recorre el ventrículo en sentido antero-posterior. El catéter se hizo subcutáneo a través de un agujero de trépano perforado en el cráneo.
Figura 3. Dibujo esquemático de la unión de los dos catéteres ventriculares en el tejido subcutáneo de la región occipital mediante un tubo en Y. Los dos catéteres pueden incorporar puertos para la extracción atraumática del LCR.
Figura 4. Dibujo esquemático del sistema CAPA. Se trata de una columna enrollada de afinidad llena de partículas de agarosa a las que se ha ligado un anticuerpo de alta afinidad por el péptido β-amiloide. La columna (C) se cierra con un tapón de lana de vidrio (B) y con un filtro de Millipore de 10 kD (A). Figura 5.
A. Dibujo esquemático del sistema DAPA. Se trata de una columna enrollada de un tubo de diálisis con poros de tamaño molecular de 10 kD a través de los cuales puede filtrase el péptido β-amiloide. El dializador está inmerso en una solución de un anticuerpo de alta afinidad por el péptido β-amiloide. El dializador se conecta por su porción proximal a los catéteres ventriculares y por su porción distal al peritoneo.
B. La tapa del dializador contiene un puerto estéril a través de la cual puede cambiarse el anticuerpo cuando se considere necesario.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un sistema renovable, implantable subcutáneamente en el paciente sin implicar anestesia local y biocompatible para la eliminación específica del péptido β-amiloide (Figura 1) anómalamente acumulado en el cerebro del paciente. Está basado en la especificidad del anticuerpo monoclonal utilizado por dicho péptido β-amiloide.
Así, el sistema comprende dos catéteres intraventriculares que se colocan desde la región frontal u occipital y recorren los ventrículos laterales en sentido antero-posterior (situación del mayor diámetro del ventrículo) (Figura 2). Esta técnica tiene el objetivo de que la porción fenestrada del catéter esté en contacto con el líquido cefalorraquídeo de todo el ventrículo, pero especialmente con la región cercana al hipocampo, región cerebral de máxima afectación en la enfermedad de Alzheimer. La derivación se coloca con el propósito de extraer entre 50 y 150 mi de líquido cefalorraquídeo de cada ventrículo, es decir un flujo total de 100 a 300 mi diarios a través de todo el sistema. Los catéteres se hacen subcutáneos a través del trépano perforado en el cráneo y se comunican mediante un tubo en forma de Y. Los dos catéteres pueden incorporar puertos para la extracción atraumática del líquido cefalorraquídeo (Figura 3).
A través de dichos catéteres se produce el drenaje del líquido cefalorraquídeo, líquido que en el caso de pacientes aquejados de Enfermedad de Alzheimer contiene de moléculas neuro tóxicas que se acumulan en el cerebro, como por ejemplo el péptido β- amiloide. El sistema de drenaje está asociado mediante el tubo en forma de Y a otro sistema, cuya función es la eliminación de las moléculas neuro tóxicas arriba mencionadas del líquido cefalorraquídeo, que está basado en la elevada inmunoafinidad existente entre el anticuerpo monoclonal utilizado y la sustancia neurotóxica que se quiere eliminar, en este caso péptido β-amiloide.
En este punto se incluyen dos posibilidades basadas en un fundamento común: inmunoafinidad del anticuerpo monoclonal por el péptido β-amiloide, y con los mismos objetivos: atrapar de forma irreversible el péptido β-amiloide existente en el líquido cefalorraquídeo, contribuir a su eliminación y, de forma indirecta, a la disminución de este péptido en cerebro (Figura 1):
• La primera posibilidad es la columna de afinidad para purificación de amiloide (CAPA) (Figura 4): se trata de una columna enrollada de afinidad llena de partículas de agarosa a las que se ha ligado un anticuerpo de alta afinidad por el péptido β-amiloide. La columna se cierra con un tapón de lana de vidrio y con un filtro de Millipore de 10 kD. Por lo tanto, este sistema comprende una columna de inmunoafinidad de agarosa ligada a un anticuerpo monoclonal IgGl contra el péptido β-amiloide. La columna está enrollada en un contenedor cúbico que se conecta por su porción proximal a la parte distal del sistema de derivación ventricular y por su parte distal al tubo de desagüe en el peritoneo. El extremo distal del sistema CAPA se cierra con un filtro de poro de 10 kD, tipo Milipore o similares, que no permite el paso de moléculas de tamaño mayor de 10000 y que por lo tanto excluye el paso del anticuerpo en el caso de que este se liberase de la resina. El sistema CAPA va inserto en un cubo de material biocompatible de
10 cm de lado y 5 cm de altura, que se implanta debajo de la piel y que puede ser recambiado de forma periódica. El líquido cefalorraquídeo fluye a través de una columna de resina cargada con anticuerpo monoclonal IgGl de alta afinidad contra el péptido β-amiloide. El péptido β-amiloide es atrapado por el anticuerpo. Cuando la extracción del péptido disminuye es necesario proceder a sustituir la columna, lo que puede hacerse con una mera incisión subcutánea con anestesia local. • La segunda posibilidad es el dializador de afinidad para purificación de amiloide (DAPA) (Figura 5): se trata de una columna enrollada de un tubo de diálisis con poros de tamaño molecular de 10 kD a través de los cuales puede filtrase el péptido β-amiloide. El dializador está inmerso en una solución de un anticuerpo de alta afinidad por el péptido β-amiloide y se conecta por su porción proximal a los catéteres ventriculares y por su porción distal al peritoneo. La tapa del dializador contiene un puerto estéril a través de la cual puede cambiarse el anticuerpo cuando se considere necesario. El sistema DAPA es un cubo de material biocompatible de 10 cm de lado y 5 cm de diámetro que está recorrido a lo largo de toda su longitud por tubos de diálisis con un poro de 10 kD (Figura
5A). El extremo proximal del sistema DAPA se conecta al distal del sistema de derivación ventrículo-peritoneal. El extremo distal del sistema DAPA se cierra con un filtro de poro de 10 kD, tipo Milipore o similares, que no permite el paso de moléculas de tamaño mayor de 10000 de manera que impide, en caso de ruptura de algún tubo de diálisis, el paso de material del implante al peritoneo.
En el punto intermedio del sistema DAPA existe un puerto con un filtro estéril (Figura 5B) que permite insertar una aguja para cambiar la solución de anticuerpo monoclonal IgGl contra el péptido β-amiloide. En este sistema el líquido cefalorraquídeo fluye a través de tubos de diálisis inmersos en una solución que contiene anticuerpo monoclonal IgGl de alta afinidad contra el péptido β-amiloide. Este péptido difunde a través de los poros de los tubos de diálisis y se fijan al anticuerpo que, por su gran tamaño, no puede entrar en el tubo. El péptido es atrapado. Cuando el anticuerpo se satura de antígeno basta cambiar la solución de anticuerpo de una manera tan simple como insertando una aguja conectada a una jeringa, extrayendo la solución saturada y sustituyéndola por nueva. En este caso no es necesaria ni siquiera anestesia local. El sistema CAPA es previsiblemente más eficiente, el sistema DAPA es previsiblemente más sencillo de mantener.
En ambos casos los dispositivos CAPA o DAPA se conectaron a un sistema de derivación ventrículo peritoneal de baja presión y de flujo constante (hay varios disponibles en el mercado) y se implantaron en el tejido celular subcutáneo de la pared anterior del tórax. El sistema de derivación es el convencional con la excepción de que se colocan catéteres ventriculares en los dos ventrículos laterales y esos dos catéteres se conectan mediante un tubo en Y al sistema CAPA o DAPA (Figuras 2 y 3).
El sistema es completamente renovable y se instaló subcutáneamente. Entre los sistemas CAPA y DAPA y las partes proximal y distal del sistema de derivación ventrículo- peritoneal se instalaron conectores con puertos para su punción. Estos puertos estériles se utilizaron para obtener líquido cefalorraquídeo de forma periódica y atraumática y realizar las medidas correspondientes que permitieron establecer la conveniencia de renovar la columna CAPA o la solución de anticuerpo monoclonal IgGl contra el péptido β-amiloide.
Este sistema es aplicable al tratamiento de otras enfermedades del Sistema Nervioso cuya etiología está basada en el acumulo anormal de proteínas en el cerebro:
Las Taupatías, la demencia frontotemporal y la parálisis supranuclear progresivas, entre otras, pueden tratarse con los sistemas CAPA y DAPA anteriormente descritos en los que se utiliza un anticuerpo especifico contra tau, generado bien contra la proteína endógena, contra la fosforilada, o contra la mutada en los casos de mutaciones.
La Enfermedad de Parkinson es atribuible a aumento de dosis de sinucleína, la mutación de esta proteína o la alteración postranslacional de la misma. Por lo tanto pueden tratarse con los sistemas CAPA y DAPA anteriormente descritos en los que se utiliza un anticuerpo específico contra la sinucleína.
Enfermedades neurodegenerativas atribuibles a expansiones de tripletes: Enfermedad de Huntington, ataxias autonómicas dominantes, DRPLA y otras en las que la proteína responsable está mutada y el efecto patógeno se produce por ganancia de función. En estos casos pueden tratarse con los sistemas CAPA y DAPA anteriormente descritos en los que se utiliza un anticuerpo específico contra la proteína mutada. Enfermedades de acumulo por trastornos metabólicos. Los ejemplos mas típicos son las gangliosidosis, otras lipidosis, amino academias, etc. En estos casos pueden tratarse con los sistemas CAPA y DAPA anteriormente descritos en los que se utiliza un anticuerpo específico contra el producto tóxico. Por ejemplo en la gangliosidosis GM2 contra esta sustancia.
Enfermedades por depósitos de metales, como la enfermedad de Wilson o la enfermedad de Hallerworden- Spatz en las que los sistemas CAPA y DAPA no se rellenan con anticuerpos sino con resinas atrapadoras de cobre o hierro, respectivamente.
Por lo tanto la presente invención se refiere en un primer aspecto a un dispositivo de eliminación del péptido β-amiloide que extrae el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos y lo evacúa en el peritoneo mediante un sistema de derivación ventrículo- peritoneal caracterizado por consistir en un sistema recambiable o renovable de tamaño reducido, biocompatible e implantable subcutáneamente en el paciente, que comprende un sistema de desviación ventricular que consiste en dos catéteres respectivamente implantados en cada uno de los ventrículos laterales del cerebro y conectados en Y, y un mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide, situado antes del peritoneo y conectado al sistema de derivación ventrículo peritoneal basado en la inmunoespecificidad de un anticuerpo monoclonal por el péptido β-amiloide. Además, dicho dispositivo se caracteriza por comprender un sistema de bombeo de baja presión y flujo constante que extrae el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos y lo evacúa en el peritoneo. El anticuerpo monoclonal está ligado a una columna de afinidad conectada por su parte proximal a la parte distal del sistema de derivación ventricular y por su parte distal a la parte proximal del desagüe del peritoneo, comprendiendo el extremo distal de la columna de afinidad un filtro de tamaño de poro 10 KD; o dispuesto en una solución inmersa en un dializador, el cual está conectado por su porción proximal a los catéteres ventriculares y por su porción distal al peritoneo. El dispositivo comprende un puerto con filtro estéril en el mecanismo de atrapamiento específico del péptido β- amiloide que permite insertar una aguja para recambiar la solución de anticuerpo y renovar el mismo. El dializador está recorrido por tubos de diálisis con un poro de 10 KD a lo largo de toda su longitud. Además, el dispositivo comprende un filtro situado en el extremo distal del mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide con un tamaño de poro de 10 kD. Comprende además conectores con puertos estériles para su punción, útiles para la obtención de líquido cefalorraquídeo de forma periódica y atraumática.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende la eliminación del péptido β-amiloide acumulado en el cerebro mediante un dispositivo que extrae el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos y lo evacúa en el peritoneo mediante un sistema de derivación ventrículo-peritoneal caracterizado por consistir en un sistema recambiable o renovable de tamaño reducido, biocompatible e implantable subcutáneamente en el paciente, que comprende un sistema de desviación ventricular que consiste en dos catéteres respectivamente implantados en cada uno de los ventrículos laterales del cerebro y conectados en Y, y un mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide, situado antes del peritoneo y conectado al sistema de derivación ventrículo peritoneal basado en la inmunoespecificidad de un anticuerpo monoclonal por el péptido β- amiloide.
Los ejemplos que se exponen a continuación tienen el objetivo de ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Captura del péptido β-amiloide por inmunoafínidad
Preparación de la columna de inmunoafínidad
La resina: Affi-Gel® Hydrazide GeI de Bio-Rad, es una matriz de agarosa que reacciona con los grupos aldehidos de los carbohidratos oxidados para formar enlaces covalentes estables. El anticuerpo: es un monoclonal de ratón (IgGl) que se dirige específicamente contra el péptido β-amiloide como por ejemplo: clon 6E10 (lmg/ml) de Chemicon.
Intercambio del tampón del anticuerpo: para optimizar la oxidación del anticuerpo y la inmovilización a la resina se intercambió el tampón en el que viene disuelto el anticuerpo (PBS) por el recomendado por el fabricante de la resina.
Se partió de 45 μl de IgGl-6E10 y se llevó hasta un volumen de 3ml de Affϊ-GelHz tampón de acoplamiento, pH 5.5. Se pasó por la columna Econo-Pac 10 DG desalting (Bio-Rad). Se eluyó de la columna con el Affϊ-Gel Hz tampón de acoplamiento, pH 5.5, (120% del volumen inicial). Se recogió el eluído, teniendo por lo tanto el anticuerpo preparado para la oxidación.
Oxidación de la IgG: el anticuerpo se oxidó con periodato sódico (NaIO4). A la solución de IgG purificada se le añadió NaIO4 en una proporción 10:1 (v/v). Se puso en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Intercambio del tampón de la IgG oxidada: para eliminar el NaIO4 de la solución de IgG que pueda interferir en la unión de la IgG a la resina se pasó de nuevo por la columna de intercambio desaladora Econo-Pac 10 DG (Bio-Rad) previamente equilibrada con el tampón de acoplamiento Affi-Gel Hz, pH 5.5. Se recogió el eluído y se guardó para posteriormente unirlo a la resina.
Preparación de la resina: la resina Affi-Gel® Hydrazide GeI esta resuspendida en isopropanol. En primer lugar se eliminó el isopropanol. En 2 tubos se pusieron 5ml de la suspensión de Affi-Gel® Hydrazide GeI, uno se utilizó para la columna de inmunoafinidad y el otro para la columna control, la que no llevará unida la IgG, y ambas se procesaron en paralelo. Se dejó reposar y se eliminó el sobrenadante de isopropanol. Se añadieron 10 mi de tampón de acoplamiento Affi-Gel Hz, pH 5.5, se agitó y se dejó reposar de nuevo. Se eliminó el sobrenadante y se repitió este proceso.
Se añadieron 5ml de tampón de acoplamiento Affi-Gel Hz, pH 5.5, con lo que la resina quedó preparada para ser pegada a la IgG. Unión de la IgG oxidada a Affi-Gel hz Hydrazide GeI y preparación de las columnas: se incubó la resina con la solución de IgG oxidada o/n (17 h.) a temperatura ambiente con agitación. Transcurrido este tiempo, se cargó la resina en la columna de vidrio de 1x10 cm. Se recogió el eluyente para determinar el volumen del lecho. Se equilibró la columna con un volumen de PBS 0.5 M NaCl pH 7. Se eluyó este tampón y se lavó de nuevo con PBS pH 7 y acida sódica 0.02%. Se guardaron las dos columnas en estas condiciones a 40C hasta su utilización.
Aplicación de la muestra
Se equilibraron las columnas a temperatura ambiente. Se lavaron las columnas con 4 volúmenes de citrato sódico 0.15 M pH 3 (tampón elegido para eluir el antígeno). Se regeneraron las columnas con 10 mi de PBS pH 7. Se pasaron por cada columna 3 mi de líquido cefalorraquídeo (de esta misma muestra se guardaron a -2O0C 500μl para determinar la cantidad inicial de péptido β-amiloide que se cargó). Se cerraron las columnas y se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente.
Elución de la muestra
Se dejó eluir la muestra de las columnas. Se recogieron distintas fracciones: eluído de la columna antes de aplicar el tampón, se recogió un volumen de 2.5 mi. Se aplicaron 4ml de PBS 0.5M NaCl pH 7, se recogieron las fracciones de la 2-6, 0.5 mi cada una._Se dejó salir el tampón restante. Se añadieron 4 mi de PBS 0.1 M NaCl pH 7. Una vez eluído el segundo tampón se procedió a eluir el antígeno que quedó pegado a la resina de inmunoafinidad. Se aplicaron 4 mi de citrato sódico 0.15 M pH 3, se recogió el eluído.
Equilibrado de las columnas: se lavaron las columnas con 4ml de PBS pH 7. Se guardaron en PBS pH 7 y acida sódica 0.02% a 40C para usos sucesivos. Cuantifícación de resultados
La cuantificación de péptido β-amiloide se hizo por medio de ELISA. Se utilizó el kit
INNOTEST™ β-amiloide de alta sensibilidad de INNOGENETICS. Se realizaron según las instrucciones del fabricante. En los distintos experimentos realizados se observó que incluso la resina, sin anticuerpo ligado a ella, tiene una cierta capacidad para ligar el β-amiloide pero que la columna cargada con anticuerpo tiene una capacidad de atrapar el β-amiloide del doble 73,4+24,9% (media + desviación estándar) que la resina sola, 37,9+31,3% (media + desviación estándar). Las diferencias son estadísticamente significativas (p<0,05). Los resultados se expresan en la figura 1.
REFERENCIAS
1. Rzepecki P, Nagel-Steger L, Feuerstein S, Linne U, MoIt O, Zadmard R, Aschermann K, Wehner M, Schrader T, Riesner D. Prevention of Alzheimer's disease- associated Abeta aggregation by rationally designed nonpeptidic beta-sheet ligands. J Biol Chem. 2004 Nov 12;279(46):47497-505.
2. Nguyen KV, Gendrault JL, Wolff CM. Poly-L-lysine dissolves fibrillar aggregation of the Alzheimer beta-amyloid peptide in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Mar 8;291(4):764-8.
3. Koob AO, Borgens RB. Polyethylene glycol treatment after traumatic brain injury reduces beta-amyloid precursor protein accumulation in degenerating axons. J Neurosci Res. 2006 Mar 22; [Epub ahead of print].
4. Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T, Hu K, Huang J, Johnson- Wood K, Khan K, Kholodenko D, Lee M, Liao Z, Lieberburg I, Motter R, Mutter L, Soriano F, Shopp G, Vasquez N, Vandevert C, Walker S, Wogulis M, Yednock T, Games D, Seubert P. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature. 1999 JuI 8;400(6740): 173-7.
5. Fox NC, Black RS, Gilman S, Rossor MN, Griffith SG, Jenkins L, Ko 11er M; AN1792(QS-21)-201 Study. Effects of Abeta immunization (AN 1792) on MRI measures of cerebral volume in Alzheimer disease. Neurology. 2005 May 10;64(9): 1563-72.
6. Gilman S, Koller M, Black RS, Jenkins L, Griffith SG, Fox NC, Eisner L, Kirby L, Rovira MB, Forette F, Orgogozo JM; AN1792(QS-21)-201. Clinical effects of Abeta immunization (AN 1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology. 2005 May 10;64(9): 1553-62. 7. Dodel RC, Hampel H, Du Y. Immunotherapy for Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2003 Apr;2(4):215-20.
8. Youm JW, Kim H, Han JH, Jang CH, Ha HJ, Mook-Jung I, Jeon JH, Choi CY, Kim YH, Kim HS, Joung H.Transgenic potato expressing Abeta reduce Abeta burden in
Alzheimer's disease mouse model FEBS Lett. 2005 Dec 19;579(30):6737-44. Epub 2005 Nov 21.
9. Gaugler MN, Tracy J, Kuhnle K, Crameri A, Nitsch RM, Mohajeri MH. Modulation of Alzheimer's pathology by cerebro -ventricular grafting of hybridoma cells expressing antibodies against Abeta in vivo. FEBS Lett. 2005 Jan 31;579(3):753-6.
10. DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Dodart JC, Paul SM, Holtzman DM. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Nati Acad Sci U S A. 2001 JuI 17;98(15):8850-5. Epub 2001 JuI 3.
11. DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, Paul SM, Holtzman DM. Brain to plasma amyloid-beta efflux: a measure of brain amyloid burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Science. 2002 Mar 22;295(5563):2264-7.
12. Carro E, Trejo JL, Gomez-Isla T, LeRoith D, Torres-Alemán I. Serum insulin-like growth factor I regulates brain amyloid-beta levéis. Nat Med. 2002 Dec;8(12):1390-7.
13. Carro E, Trejo JL, Gerber A, Loetscher H, Torrado J, Metzger F, Torres- Alemán I. Therapeutic actions of insulin-like growth factor I on APP/PS2 mice with severe brain amyloidosis. Neurobiol Aging. 2005 Sep 22; [Epub ahead of print]
14. Carro E, Spuch C, Trejo JL, Antequera D, Torres- Alemán I. Related Articles, Links Choroid plexus megalin is involved in neuroprotection by serum insulin-like growth factor I. J Neurosci. 2005 Nov 23;25(47): 10884-93. 15. Silverberg GD, Mayo M, Saúl T, Carvalho J, McGuire D. Novel ventriculo- peritoneal shunt in Alzheimer's disease cerebrospinal fluid biomarkers. Expert Rev Neurother. 2004 Jan;4(l):97-107.
16. Bech RA, Waldemar G, Gjerris F, Klinken L, Juhler M. Shunting effects in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus; correlation with cerebral and leptomeningeal biopsy findings. Acta Neurochir (Wien). 1999;141(6):633-9.
17. Golomb J, Wisoff J, Miller DC, Boksay I, Kluger A, Weiner H, Saltón J, Graves W. Alzheimer's disease comorbidity in normal pressure hydrocephalus: prevalence and shunt response. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Jun;68(6):778-81.
18. Zlokovic BV. Cearing amyloid through the blood brain barrier. J Neurochem 2004; 89: 807 811.
19. Deane R, Sagare A, Hamm K, Parisi M, LaRue B, Guo H, Wu Z, Holtzman DM, Zlokovic BV. IgG-assisted age-dependent clearance of Alzheimer's amyloid beta peptide by the blood-brain barrier neonatal Fc receptor. J Neurosci. 2005 Dec 14;25(50):l 1495-503.
20. Rubio I, Caramelo C, López D, Gil A, de Yébenes A. Amyloid plasma levéis, β 1- 42, are reduced by haemodialysis. J Alzheimer Dis, en prensa.
21. Andreasen N, Vanmechelen E, Vanderstichele H, Davidsson P, Blennow K. Cerebrospinal fluid levéis of total-tau, phospho-tau and A beta 42 predicts development of Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment. Acta Neurol Scand Suppl. 2003;179:47-51.
22. Strazielle N, Ghersi-Egea JF, Ghiso J, Dehouck MP, Frangione B, Patlak C, Fenstermacher J, Gorevic P. In vitro evidence that beta-amyloid peptide 1-40 diffuses across the blood-brain barrier and affects its permeability. J Neuropathol Exp Neurol. 2000 Jan;59(l):29-38.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Dispositivo de eliminación del péptido β-amiloide que extrae el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos y lo evacúa en el peritoneo mediante un sistema de derivación ventrículo-peritoneal caracterizado por consistir en un sistema recambiable o renovable de tamaño reducido, biocompatible e implantable subcutáneamente en el paciente, que comprende un sistema de desviación ventricular que consiste en dos catéteres respectivamente implantados en cada uno de los ventrículos laterales del cerebro y conectados en Y, y un mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide, situado antes del peritoneo y conectado al sistema de derivación ventrículo peritoneal basado en la inmunoespecificidad de un anticuerpo monoclonal por el péptido β-amiloide.
2. Dispositivo, según la reivindicación 1, caracterizado por comprender un sistema de bombeo de baja presión y flujo constante que extrae el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos y lo evacúa en el peritoneo.
3. Dispositivo, según la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal está ligado a una columna de afinidad conectada por su parte proximal a la parte distal del sistema de derivación ventricular y por su parte distal a la parte proximal del desagüe del peritoneo, comprendiendo el extremo distal de la columna de afinidad un filtro de tamaño de poro 10 KD.
4. Dispositivo, según la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo monoclonal está dispuesto en una solución inmersa en un dializador, el cual está conectado por su porción proximal a los catéteres ventriculares y por su porción distal al peritoneo.
5. Dispositivo, según la reivindicación 1, que comprende un puerto con filtro estéril en el mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide que permite insertar una aguja para recambiar la solución de anticuerpo y renovar el mismo.
6. Dispositivo, según la reivindicación 4, caracterizado porque el dializador está recorrido por tubos de diálisis con un poro de 10 KD a lo largo de toda su longitud.
7. Dispositivo, según la reivindicación 4, caracterizado porque comprende un filtro situado en el extremo distal del mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide con un tamaño de poro de 10 kD.
8. Dispositivo, según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además conectores con puertos estériles para su punción, útiles para la obtención de líquido cefalorraquídeo de forma periódica y atraumática.
9. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende la eliminación del péptido β-amiloide acumulado en el cerebro mediante un dispositivo que extrae el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos y lo evacúa en el peritoneo mediante un sistema de derivación ventrículo-peritoneal caracterizado por consistir en un sistema recambiable o renovable de tamaño reducido, biocompatible e implantable subcutáneamente en el paciente, que comprende un sistema de desviación ventricular que consiste en dos catéteres respectivamente implantados en cada uno de los ventrículos laterales del cerebro y conectados en Y, y un mecanismo de atrapamiento específico del péptido β- amiloide, situado antes del peritoneo y conectado al sistema de derivación ventrículo peritoneal basado en la inmunoespecificidad de un anticuerpo monoclonal por el péptido β-amiloide.
10. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo comprende un sistema de bombeo de baja presión y flujo constante que extrae el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos y lo evacúa en el peritoneo.
11. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según la reivindicación 9, caracterizado porque, en el dispositivo, el anticuerpo monoclonal está ligado a una columna de afinidad conectada por su parte proximal a la parte distal del sistema de derivación ventricular y por su parte distal a la parte proximal del desagüe del peritoneo, comprendiendo el extremo distal de la columna de afinidad un filtro de tamaño de poro 10 KD.
12. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según la reivindicación 9, caracterizado porque, en el dispositivo, el anticuerpo monoclonal está dispuesto en una solución inmersa en un dializador, el cual está conectado por su porción proximal a los catéteres ventriculares y por su porción distal al peritoneo.
13. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo comprende un puerto con filtro estéril en el mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide que permite insertar una aguja para recambiar la solución de anticuerpo y renovar el mismo.
14. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según la reivindicación 12, caracterizado porque, en el dispositivo, el dializador está recorrido por tubos de diálisis con un poro de 10 KD a lo largo de toda su longitud.
15. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según la reivindicación 12, caracterizado porque el dispositivo comprende un filtro situado en el extremo distal del mecanismo de atrapamiento específico del péptido β-amiloide con un tamaño de poro de 10 kD.
16. Método de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, según la reivindicación 9, caracterizado porque el dispositivo comprende además conectores con puertos estériles para su punción, útiles para la obtención de líquido cefalorraquídeo de forma periódica y atraumática.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010014702A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Medtronic, Inc. Apheresis of a target molecule from cerebrospinal fluid
US8497072B2 (en) 2005-11-30 2013-07-30 Abbott Laboratories Amyloid-beta globulomer antibodies
US8691224B2 (en) 2005-11-30 2014-04-08 Abbvie Inc. Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies
US8877190B2 (en) 2006-11-30 2014-11-04 Abbvie Inc. Aβ conformer selective anti-Aβ globulomer monoclonal antibodies
US8895004B2 (en) 2007-02-27 2014-11-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
US8987419B2 (en) 2010-04-15 2015-03-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
US9062101B2 (en) 2010-08-14 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
US9176150B2 (en) 2003-01-31 2015-11-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid beta(1-42) oligomers, derivatives thereof and antibodies thereto, methods of preparation thereof and use thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2086573B1 (en) * 2006-10-09 2020-11-25 Neurofluidics, Inc. Cerebrospinal fluid purification system

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002202A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Csfluids, Inc. Method and apparatus for treating adult-onset dementia of the alzheimer's type
WO2003015710A2 (en) * 2001-08-21 2003-02-27 Eunoe, Inc. Combined drug and csf removal therapies and systems
WO2005035025A1 (en) * 1996-07-11 2005-04-21 Eunoe, Inc. Apparatus and methods for volumetric csf removal
US20050256510A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-17 Medtronic, Inc. Ventriculo-sinus shunting for disease treatment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998002202A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Csfluids, Inc. Method and apparatus for treating adult-onset dementia of the alzheimer's type
WO2005035025A1 (en) * 1996-07-11 2005-04-21 Eunoe, Inc. Apparatus and methods for volumetric csf removal
WO2003015710A2 (en) * 2001-08-21 2003-02-27 Eunoe, Inc. Combined drug and csf removal therapies and systems
US20050256510A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-17 Medtronic, Inc. Ventriculo-sinus shunting for disease treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WOLLINSKY K.H. ET AL.: "Cerebroespinal Pheresis in Guilain Barre Syndrome", MEDICAL HYPOTHESES, vol. 38, 1992, pages 155 - 165 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10464976B2 (en) 2003-01-31 2019-11-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid β(1-42) oligomers, derivatives thereof and antibodies thereto, methods of preparation thereof and use thereof
US9176150B2 (en) 2003-01-31 2015-11-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid beta(1-42) oligomers, derivatives thereof and antibodies thereto, methods of preparation thereof and use thereof
US9540432B2 (en) 2005-11-30 2017-01-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-Aβ globulomer 7C6 antibodies
US8497072B2 (en) 2005-11-30 2013-07-30 Abbott Laboratories Amyloid-beta globulomer antibodies
US8691224B2 (en) 2005-11-30 2014-04-08 Abbvie Inc. Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies
US10538581B2 (en) 2005-11-30 2020-01-21 Abbvie Inc. Anti-Aβ globulomer 4D10 antibodies
US10323084B2 (en) 2005-11-30 2019-06-18 Abbvie Inc. Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
US10208109B2 (en) 2005-11-30 2019-02-19 Abbvie Inc. Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
US9951125B2 (en) 2006-11-30 2018-04-24 Abbvie Inc. Aβ conformer selective anti-Aβ globulomer monoclonal antibodies
US9394360B2 (en) 2006-11-30 2016-07-19 Abbvie Inc. Aβ conformer selective anti-Aβ globulomer monoclonal antibodies
US9359430B2 (en) 2006-11-30 2016-06-07 Abbvie Inc. Abeta conformer selective anti-Abeta globulomer monoclonal antibodies
US8877190B2 (en) 2006-11-30 2014-11-04 Abbvie Inc. Aβ conformer selective anti-Aβ globulomer monoclonal antibodies
US8895004B2 (en) 2007-02-27 2014-11-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
WO2010014702A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Medtronic, Inc. Apheresis of a target molecule from cerebrospinal fluid
US9822171B2 (en) 2010-04-15 2017-11-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
US8987419B2 (en) 2010-04-15 2015-03-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
US10047121B2 (en) 2010-08-14 2018-08-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
US9062101B2 (en) 2010-08-14 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins

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