WO2008003742A1 - Method and novel intermediate products for producing 3,3'-dihydroxyisorenieratine - Google Patents

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WO2008003742A1
WO2008003742A1 PCT/EP2007/056801 EP2007056801W WO2008003742A1 WO 2008003742 A1 WO2008003742 A1 WO 2008003742A1 EP 2007056801 W EP2007056801 W EP 2007056801W WO 2008003742 A1 WO2008003742 A1 WO 2008003742A1
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cis
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alcohol
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Hansgeorg Ernst
Klaus Henrich
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Basf Se
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
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Definitions

  • the present invention relates to an improved process for the preparation of 3,3'-Dihydroxyisorenieratin in the formula I, hereinafter referred to ⁇ , ⁇ -carotene-3,3'-diol, as well as novel intermediates of this method.
  • 3,3'-Dihydroxyisorenieratin ( ⁇ , ⁇ -carotene-3,3'-diol) of the formula I is used as a feed additive (broiler skin pigmentation: Riv Zootec Vet 1974, 1, 31-44, egg yolk pigmentation: Z Allg. Microbiol. (1970), 10 (4), 237-244) are of great interest.
  • DE 1593440 describes the synthesis of ⁇ , ⁇ -carotene-3,3'-diol of the formula I.
  • crocetine dialdehyde 1 is reacted with two equivalents of the phosphonium salt 2 in a double Wittig olefination according to the synthesis strategy C10 + C20 + C10 to form ⁇ , ⁇ -carotene-3,3'-diol of the formula I.
  • R tetrahydropyranyl protecting group
  • the phosphonium salt of the formula 2 required for this synthesis is prepared in a four-step sequence from 2,3,6-trimethyl-4-hydroxybenzaldehyde of the formula II.
  • Example 1 obtained from 14.6 g (89.02 mmol) of aldehyde of the formula II, only 6.4 g (11, 13 mmol) of the phosphonium salt of formula 2. This yield is not satisfactory.
  • R tetrahydropyranyl protecting group
  • EP 882 709 describes the synthesis of zeaxanthin, the synthetic strategy
  • M 1 is Li, Na, K, MgCl, MgBr, MgI or Mgi / 2 , c) reacting the cis-alcohol of the formula VI with a strong organic or inorganic acid HX, wherein X represents the anion of the acid HX, to form a Ci5-building block of the formula VII,
  • steps c) and d) are preferably carried out.
  • step a) of the process according to the invention the cio-aldehyde of the formula II is reacted with a compound which is the equivalent of a building block of the formula MIa to give the C 13 -ketone of the formula IV, using as compounds the equivalent of a building block of the formula IIIa
  • acetone, (2-oxopropyl) phosphonic di-Ci-Cio-alkyl esters, such as (2-oxopropyl) phosphonic acid diethyl ester or a 1- (triarylphosphorane-ylidene) -2-propane, such as 1- (triphenylphosphorane -ylidene) -2-propane can be used.
  • the building block of the formula IMa replaces the carbonyl oxygen atom in the cio-aldehyde of the formula II.
  • the cio-aldehyde of the formula II is preferably reacted without the introduction of a protective group for the phenolic HO group to form the C 13 -ketone of the formula IV.
  • Step a) which thus represents a C3 extension, can in principle be carried out according to known rules, for example by a base-catalyzed condensation with acetone as the equivalent of a building block of the formula IIIa.
  • acetone is advantageously used in excess as the solvent.
  • Suitable basic catalysts are, for example, alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides, especially alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide.
  • the Cio-aldehyde of formula II can be converted into the Ci3-ketone of formula IV by adding the Cio-aldehyde with about 10-20 times the molar amount of acetone and the solution after addition of about twice the equimolar amount NaOH powder based on the aldehyde heated to boiling under reflux.
  • a further possibility, known per se, of converting the cio-aldehyde of the formula II into the C13-ketone of the formula IV consists in the reaction of the aldehyde of the formula II with (2-oxopropyl) -phosphonic acid diethyl ester as the equivalent of Building blocks of the formula IMa.
  • Particularly suitable bases here are C 1 -C 6 -alcohols, in particular C 1 -C 4 -alkali-metal alcoholates, such as, for example, sodium methoxide or sodium ethoxide.
  • the compound which is the equivalent of a building block of the formula IIIa is preferably 1- (triphenylphosphoranylidene) -2-propane.
  • Cio-aldehyde of the formula II in the Ci3-ketone of the formula IV is thus that the Cio-aldehyde with 1- (TYi-phenylphosphoran-ylidene) -2-propane (C3-ylidene) as Equivalent of a building block of the formula IIIa, in particular that the C10-aldehyde is reacted with an excess of 1- (triphenylphosphoranylidene) -2-propane (C3-ylidene) O
  • the C 13 -ketone of the formula IV can be isolated in good yield and high purity.
  • step b) of the process according to the invention the C 13 -ketone of the formula IV is converted to the C 15 -alcohol of the formula VI by reacting the ketone with either a vinyl compound of the formula Va
  • M 1 is Li, Na, K, MgCl, MgBr, MgI or Mgi / 2, in particular Li, Na, MgCl or MgBr.
  • Ci3-ketone of formula IV in the not yet described cis-alcohol of formula VI by reacting the Ci3-ketone of formula IV with an ethynyl compound of the formula Vb can be carried out according to the principle known.
  • the C13 ketone of formula IV can be prepared by 1,2-addition of lithium or sodium acetylide to the cis alcohol of formula VIa,
  • Ci3 ketone of formula IV is converted in one step by 1, 2-addition of vinyl lithium or vinyl Grignard reagents in the cis-alcohol of formula VI.
  • Preferred solvents for the ethynylation are liquid ammonia or open-chain or cyclic ethers
  • preferred solvents for the vinylation are open-chain or cyclic ethers.
  • the C 13 -ketone of the formula IV is preferably reacted with vinyl magnesium chloride.
  • the Grignard reagent is employed in an excess of 2-5 mol equivalents, preferably 3-4 mol equivalents, based on the ketone of the formula IV. Details on the vinylation of ketones are given, for example, in Bull. Soc. Chem. Japan 37, (1964), 207.
  • step c) of the process according to the invention the cis-alcohol of the formula VI is reacted with a strong organic or inorganic acid HX, where X represents the anion of the acid HX, to give a cis-building block of the formula VII
  • triarylphosphine-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX which is present in isolated form or as a mixture of a strong organic or inorganic acid HX and triarylphosphine P (aryl) 3 can be converted directly to a cis-phosphonium salt of the formula VIII.
  • Strong organic or inorganic acids are understood as meaning those acids whose pK a values are less than 3, preferably less than 1.
  • Examples of strong organic or inorganic acids are hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or trihaloacetic acids, such as trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid.
  • strong acids such as hydrohalic acids, sulfonic acids or trifluoroacetic acid
  • X is then halide, sulfonate or trifluoroacetate
  • a triarylphosphane in particular Convert triphenylphosphane into a C 15-phosphonium salt of the formula VIII.
  • step c) hydrobromic acid or hydrochloric acid as the strong acid HX to convert the C15-alcohol of formula VI to the cis-building block of formula VII.
  • the aryl radicals represent both substituted and unsubstituted C ⁇ -cis, preferably C ⁇ -Cio-aryl radicals, in particular phenyl.
  • the substituents on the aryl radical can be, for example, halogens and / or C 1 -C 12, in particular C 1 -C 4 -alkyl radicals.
  • process step c) according to the first variant of the C15 alcohol of formula VI with hydrobromic acid to the cis-bromide of the formula VII, wherein in formula VII X is Br, and then reacted with triphenylphosphine to C15 phosphonium salt of formula VIII, wherein aryl is phenyl and X is Br.
  • the cis-alcohol of the formula VI is prepared by methods which are known in principle (see, for example, J. Org. Chem. 47 (1982), 47 and 2130), directly with a corresponding triarylphosphine-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX implemented.
  • This reaction is carried out at temperatures of - 10 ° C to + 40 ° C.
  • the solvents used are preferably polar, aprotic solvents such. As methylene chloride or dimethylformamide use.
  • triarylphosphine-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX it is possible to use preferably triphenylphosphine hydrohalides or triphenylphosphane hydrogensulfate, in particular triphenylphosphine hydrobromide or hydrochloride.
  • the solvent is distilled off and the from another suitable solvent, such as acetonitrile crystallize.
  • step d) of the process according to the invention the cis-phosphonium salt of the formula VIII is reacted with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-trienedially to give the compound of the formula I.
  • Preferred bases for the production of the ylid are alkali metal or alkaline earth metal C 1 -C 6 -alcoholate, preferably as a solution in the corresponding C 1 -C 6 - ⁇
  • solvent chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, 1, 2-dichloroethane, 1, 2-dichloropropane or open-chain or cyclic ethers can be used.
  • ethereal solvents for example tetrahydrofuran, dioxane or ethers of ethylene glycol can be used
  • Ethers such as 1-methoxy-2-propanol or 2-methoxy-2-propanol (1) can also be used, and the C 1 -C 6 -alcohol corresponding to the alcoholate is also alone or in combination on with one of the above-mentioned solvents - suitable for this reaction.
  • Another preferred embodiment is the generation of the ylide by oxiranes as "latent bases" (Chem. Ber 107, 2050 et seq., (1974)), for example by heating the cis-phosphonium salt of formula VIII for several hours in the presence of the dialdehyde
  • This reaction can be carried out in pure oxirane or in mixtures of the oxirane with one of the abovementioned solvents
  • the end product of the formula I can be isolated here by filtration of the reaction mixture without additional work-up steps become.
  • the method according to the invention thus solves the problem posed at the beginning by a synthesis strategy according to:
  • Another object of the present invention is the Ci3-ketone of the formula IV.
  • X represents the anion of a strong organic or inorganic acid HX, another object of the present invention.
  • X is preferably equal to Cl or Br.
  • Aryl is an aryl radical, preferably phenyl, and X represents the anion of a strong organic or inorganic acid HX, preferably equal to Cl or Br.
  • HX a strong organic or inorganic acid
  • the product fractions containing valuable product were combined and concentrated on a rotary evaporator at + 50 ° C to 20 mbar.
  • the evaporation residue was dissolved in the heat in acetonitrile; the hot solution was clear filtered through a pleated filter and cooled to 0 ° C. The resulting suspension was stirred for 1 hour at 0 ° C and filtered. The filter was washed with a little cold acetonitrile and dried at + 50 ° C / 20 mbar.
  • the crude product was processed further without purification.
  • the filtrate was concentrated on a rotary evaporator and taken up with 120 ml of methylene chloride.
  • the solvent was distilled off under atmospheric pressure with simultaneous feed of 230 ml of acetonitrile to a transition temperature of + 80 ° C.
  • the mixture was refluxed for 20 hours, cooled to 0 ° C and stirred for one hour at 0 ° C.
  • the crystals were filtered off, washed with a little cold acetonitrile and dried at + 50 ° C / 20 mbar.
  • the product was suspended in 700 ml of tetrahydrofuran. The suspension was refluxed for 30 minutes and clear filtered in the heat. 600 ml of solvent were distilled off from the filtrate through a distillation bridge under atmospheric pressure; 350 ml of acetonitrile were added dropwise to the bottom in the course of 15 minutes. The resulting crystal suspension was refluxed for 15 minutes. cooled to 0 ° C and stirred at 0 ° C for one hour. The crystals were filtered off and dried to + 50 ° C / 20 mbar.

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Abstract

The invention relates to an improved method for producing 3,3'-dihydroxyisorenieratine of formula (I), and to novel intermediate products obtained according to said method.

Description

Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von 3,3'-Dihydroxyisorenieratin Process and novel intermediates for the preparation of 3,3'-dihydroxyisorenieratin
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,3'- Dihydroxyisorenieratin der Formel I, im folgenden Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol bezeichnet, sowie neue Zwischenprodukte dieses Verfahrens.The present invention relates to an improved process for the preparation of 3,3'-Dihydroxyisorenieratin in the formula I, hereinafter referred to Φ, Φ-carotene-3,3'-diol, as well as novel intermediates of this method.
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
3,3'-Dihydroxyisorenieratin (Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol ) der Formel I ist als Futtermittelzusatzstoff (Broilerhaut-Pigmentierung: Riv. Zootec. Vet. 1974, 1 , 31-44; Eidotterpigmen- tierung: Z. AIIg. Mikrobiol. (1970), 10 (4), 237-244) von großem Interesse.3,3'-Dihydroxyisorenieratin (Φ, Φ-carotene-3,3'-diol) of the formula I is used as a feed additive (broiler skin pigmentation: Riv Zootec Vet 1974, 1, 31-44, egg yolk pigmentation: Z Allg. Microbiol. (1970), 10 (4), 237-244) are of great interest.
In der Literatur werden verschiedene Ansätze zur fermentativen Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol beschrieben. Diese Verfahren weisen generell eine sehr niedrige Raum/Zeit-Ausbeute auf. Zudem sind für die Isolierung des reinen Pigments der Formel I höchst aufwendige Reinigungsoperationen notwendig, die eine technisch ökonomische Realisierung schwierig erscheinen lassen (J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 24, 1 , 64-70 (2000); Riv. Zootec. Vet. 1974, 1 , 31-44; Phytochemistry 22, 11 , 207-210, 1983). Zur Herstellung von reinem Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I ist daher die chemische Totalsynthese der Weg der Wahl.Various approaches to the fermentative production of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol are described in the literature. These methods generally have a very low space / time yield. In addition, the purification of the pure pigment of the formula I requires very complicated purification operations which make a technically economical realization difficult (J. Ind. Microbiol Biotechnol., 24, 1, 64-70 (2000); Riv. Zootec., Vet. 1974, 1, 31-44; Phytochemistry 22, 11, 207-210, 1983). For the preparation of pure Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of formula I, therefore, the total chemical synthesis is the path of choice.
In DE 1593440 wird die Synthese von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I beschrieben. In der Endstufe dieser Synthese wird gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema Crocetindialdehyd 1 mit zwei Äquivalenten des Phosphoniumsalzes 2 in einer doppelten Wittig-Olefinierung nach der Synthesestrategie C10 + C20 + C10 zu Φ,Φ-Carotin-3,3'- diol der Formel I umgesetzt.DE 1593440 describes the synthesis of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of the formula I. In the final stage of this synthesis, according to the following reaction scheme, crocetine dialdehyde 1 is reacted with two equivalents of the phosphonium salt 2 in a double Wittig olefination according to the synthesis strategy C10 + C20 + C10 to form Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of the formula I.
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000002_0002
R = Tetrahydropyranyl- schutzgruppe
Figure imgf000002_0003
R = tetrahydropyranyl protecting group
Figure imgf000002_0003
Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol Gemäß DE 1593440, Beispiel 2, werden aus 2,58 g (8,72 mmol) Dialdehyd der Formel 1 nach Schutzgruppenabspaltung nur 1 ,5 g Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I (2,68 mmol = 30,7 % d. Th.) gewonnen. Diese Ausbeute ist für einen technischen Prozess zu gering.Φ, Φ-carotene-3,3'-diol According to DE 1593440, Example 2, from 2.58 g (8.72 mmol) of dialdehyde of the formula 1 after deprotection only 1, 5 g of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of the formula I (2.68 mmol = 30.7% of theory). This yield is too low for a technical process.
Das für diese Synthese benötigte Phosphoniumsalz der Formel 2 wird in einer vierstufigen Sequenz aus 2,3,6-Trimethyl-4-hydroxybenzaldehyd der Formel Il hergestellt. Gemäß DE-1593440, Beispiel 1 , erhält man aus 14,6 g (89,02 mmol) Aldehyd der Formel Il lediglich 6,4 g (11 ,13 mmol) des Phosphoniumsalzes der Formel 2. Auch diese Ausbeute ist nicht zufriedenstellend.The phosphonium salt of the formula 2 required for this synthesis is prepared in a four-step sequence from 2,3,6-trimethyl-4-hydroxybenzaldehyde of the formula II. According to DE-1593440, Example 1, obtained from 14.6 g (89.02 mmol) of aldehyde of the formula II, only 6.4 g (11, 13 mmol) of the phosphonium salt of formula 2. This yield is not satisfactory.
4 Stufen4 steps
12,5 % d. Theorie
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
12.5% d. theory
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
R = Tetrahydropyranyl- schutzgruppeR = tetrahydropyranyl protecting group
In EP 882 709 wird die Synthese von Zeaxanthin beschrieben, wobei die Synthesestra- tegie
Figure imgf000003_0003
EP 882 709 describes the synthesis of zeaxanthin, the synthetic strategy
Figure imgf000003_0003
verfolgt wird. Diese Strategie ist in der Carotinoidsynthese nicht unbekannt (s.u.a. „Ca- rotenoids, Vol.2: Synthesis", p. 192, Birkhäuser Verlag 1996; ibid. 92 ff;).is pursued. This strategy is not unknown in carotenoid synthesis (see also "Cradiotids, Vol.2: Synthesis", p.192, Birkhäuser Verlag 1996, ibid., 92 ff;).
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ausgehend von dem bekannten Cio-Bau- stein der Formel Il ein neues, technisch und ökonomisch sinnvolles Verfahren zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I zu entwickeln. Weiterhin bestand die Aufgabe, neue Zwischenprodukte für das neue Verfahren zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol der Formel I zur Verfügung zu stellen.It was an object of the present invention, starting from the known Cio-building block of the formula II to develop a new, technically and economically useful process for the preparation of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of formula I. A further object was to make available novel intermediates for the novel process for preparing Φ, Φ-carotene-3,3'-diol of the formula I.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung von 3,3'-Dihydroxyiso- renieratin der Formel I,This object is achieved by a process for the preparation of 3,3'-Dihydroxyiso- renieratin in the formula I,
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000003_0004
umfassend wenigstens einen der Schritte: a) Umsetzung eines Cio-Aldehyds der Formelcomprising at least one of the steps: a) reaction of a Cio-aldehyde of the formula
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
mit einer Verbindung, die das Äquivalent eines Bausteines der Formel IMa darstellt, der das Carbonylsauerstoffatom des Cio-Aldehyds der Formel Il ersetzt,with a compound which is the equivalent of a building block of formula IMa which replaces the carbonyl oxygen atom of the Cio-aldehyde of formula II,
Figure imgf000004_0002
zum Ci3-Keton der Formel IV,
Figure imgf000004_0002
to the Ci3 ketone of the formula IV,
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
b) Umsetzung des Ci3-Ketons der Formel IV mit einer Vinylverbindung der Formel Vab) reaction of the C 13 -ketone of the formula IV with a vinyl compound of the formula Va
<^M1 Va<^ M 1 Va
oderor
Umsetzung des Ci3-Ketons der Formel IV mit einer Ethinylverbindung der Formel VbReaction of the Ci3-ketone of the formula IV with an ethynyl compound of the formula Vb
-≡— M Vb-≡- M Vb
gefolgt von einer partiellen Hydrierung der Dreifachbindung zum Cis-Alkohol der Formel VI,followed by partial hydrogenation of the triple bond to the cis-alcohol of the formula VI,
Figure imgf000004_0004
Figure imgf000004_0004
wobeiin which
M1 Li, Na, K, MgCI, MgBr, MgI oder Mgi/2 bedeutet, c) Umsetzung des Cis-Alkohols der Formel VI mit einer starken organischen oder anorganischen Säure HX, wobei X das Anion der Säure HX darstellt, zu einem Ci5-Baustein der Formel VII,M 1 is Li, Na, K, MgCl, MgBr, MgI or Mgi / 2 , c) reacting the cis-alcohol of the formula VI with a strong organic or inorganic acid HX, wherein X represents the anion of the acid HX, to form a Ci5-building block of the formula VII,
Figure imgf000005_0001
gefolgt von der Umsetzung des Cis-Bausteins der Formel VII mit einem Tri- arylphosphan P(Aryl)3 zu einem Ci5-Phosphoniumsalz der Formel VIII
Figure imgf000005_0001
followed by the reaction of the cis-building block of the formula VII with a triarylphosphane P (aryl) 3 to give a C 15-phosphonium salt of the formula VIII
Figure imgf000005_0002
oder
Figure imgf000005_0002
or
Umsetzung des Cis-Alkohols der Formel VI mit einem Tri-arylphosphan-HX- Addukt der Formel P(Aryl)3*HX zu einem Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII,Reaction of the cis-alcohol of the formula VI with a tri-arylphosphine-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX to give a cis-phosphonium salt of the formula VIII,
d) Umsetzung des Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII mit 2,7-Dimethyl-octa- 2,4,6-triendial der Formel IXd) Reaction of the cis-phosphonium salt of the formula VIII with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene dial of the formula IX
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zu der Verbindung der Formel I,to the compound of the formula I,
gelöst.solved.
Bevorzugt werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol mindestens die Schritte c) und d), insbesondere die Schritte a), b), c) und d) durchgeführt.In the process according to the invention for the preparation of Φ, Φ-carotene-3,3'-diol, at least steps c) and d), in particular steps a), b), c) and d), are preferably carried out.
In Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Cio-Aldehyd der Formel Il mit einer Verbindung, die das Äquivalent eines Bausteines der Formel MIa darstellt, zum Ci3-Keton der Formel IV umgesetzt, wobei als Verbindungen, die das Äquivalent eines Bausteines der Formel IMa darstellen, beispielsweise Aceton, (2-Oxopropyl)-phosphon- säuredi-Ci-Cio-alkylester, wie (2-Oxopropyl)-phosphon-säurediethylester oder ein 1- (Triarylphosphoran-yliden)-2-propan, wie 1 -(Triphenylphosphoran-yliden)-2-propan eingesetzt werden können.
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Der Baustein der Formel IMa ersetzt das Carbonylsauerstoffatom in dem Cio-Aldehyd der Formel II.In step a) of the process according to the invention, the cio-aldehyde of the formula II is reacted with a compound which is the equivalent of a building block of the formula MIa to give the C 13 -ketone of the formula IV, using as compounds the equivalent of a building block of the formula IIIa For example, acetone, (2-oxopropyl) phosphonic di-Ci-Cio-alkyl esters, such as (2-oxopropyl) phosphonic acid diethyl ester or a 1- (triarylphosphorane-ylidene) -2-propane, such as 1- (triphenylphosphorane -ylidene) -2-propane can be used.
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The building block of the formula IMa replaces the carbonyl oxygen atom in the cio-aldehyde of the formula II.
Bevorzugt wird in Verfahrensschritt a) der Cio-Aldehyd der Formel Il ohne Einführung einer Schutzgruppe für die phenolische HO-Gruppe zum Ci3-Keton der Formel IV um- gesetzt.In process step a), the cio-aldehyde of the formula II is preferably reacted without the introduction of a protective group for the phenolic HO group to form the C 13 -ketone of the formula IV.
Schritt a), der also eine C3-Verlängerung darstellt, kann prinzipiell nach bekannten Vorschriften erfolgen, beispielsweise durch eine basenkatalysierte Kondensation mit Aceton als Äquivalent eines Bausteines der Formel IMa. Bei dieser Kondensation ver- wendet man vorteilhaft Aceton im Überschuss als Lösungsmittel. Als basische Katalysatoren eignen sich beispielsweise Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide, insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. So kann der Cio-Aldehyd der Formel Il in das Ci3-Keton der Formel IV überführt werden, indem man den Cio-Aldehyd in etwa mit der 10-20-fachen molaren Menge an Aceton versetzt und die Lösung nach Zugabe einer etwa doppelt äquimolaren Menge NaOH-Pulver bezogen auf den Aldehyd unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.Step a), which thus represents a C3 extension, can in principle be carried out according to known rules, for example by a base-catalyzed condensation with acetone as the equivalent of a building block of the formula IIIa. In this condensation, acetone is advantageously used in excess as the solvent. Suitable basic catalysts are, for example, alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides, especially alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide. Thus, the Cio-aldehyde of formula II can be converted into the Ci3-ketone of formula IV by adding the Cio-aldehyde with about 10-20 times the molar amount of acetone and the solution after addition of about twice the equimolar amount NaOH powder based on the aldehyde heated to boiling under reflux.
Eine weitere, an sich bekannte Möglichkeit, den Cio-Aldehyd der Formel Il in das C13- Keton der Formel IV zu überführen, besteht in der Umsetzung des Aldehyds der For- mel Il mit (2-Oxopropyl)-phosphon-säurediethylester als Äquivalent eines Bausteines der Formel IMa.A further possibility, known per se, of converting the cio-aldehyde of the formula II into the C13-ketone of the formula IV consists in the reaction of the aldehyde of the formula II with (2-oxopropyl) -phosphonic acid diethyl ester as the equivalent of Building blocks of the formula IMa.
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Als Basen sind hier besonders Ci-Cβ-, insbesondere Ci-C4-Alkalimetall-alkoholate wie etwa Natrium-methylat oder Natrium-ethylat geeignet.Particularly suitable bases here are C 1 -C 6 -alcohols, in particular C 1 -C 4 -alkali-metal alcoholates, such as, for example, sodium methoxide or sodium ethoxide.
Bevorzugt ist in Verfahrensschritt a) die Verbindung, die das Äquivalent eines Baustei- nes der Formel IMa darstellt, gleich 1-(Triphenylphosphoran-yliden)-2-propan.In process step a), the compound which is the equivalent of a building block of the formula IIIa is preferably 1- (triphenylphosphoranylidene) -2-propane.
Eine bevorzugte Ausführungsform zur Überführung des Cio-Aldehyds der Formel Il in das Ci3-Keton der Formel IV besteht also darin, dass man den Cio-Aldehyd mit 1-(TYi- phenylphosphoran-yliden)-2-propan (C3-Yliden) als Äquivalent eines Bausteines der Formel IMa umsetzt, insbesondere dass man den Cio-Aldehyd mit einem Überschuss an 1-(Triphenylphosphoran-yliden)-2-propan (C3-Yliden) OA preferred embodiment for the conversion of the Cio-aldehyde of the formula II in the Ci3-ketone of the formula IV is thus that the Cio-aldehyde with 1- (TYi-phenylphosphoran-ylidene) -2-propane (C3-ylidene) as Equivalent of a building block of the formula IIIa, in particular that the C10-aldehyde is reacted with an excess of 1- (triphenylphosphoranylidene) -2-propane (C3-ylidene) O
PPh3 PPh 3
in einem inerten Solvens erhitzt. Bevorzugtes Solvens ist Toluol, der Überschuss an C3-Yliden beträgt 5-50 mol-%, vorzugsweise 10 mol-%. Nach Abtrennung von Triphe- nylphosphanoxid, beispielsweise durch Filtration an Kieselgel, kann das Ci3-Keton der Formel IV in guter Ausbeute und hoher Reinheit isoliert werden.heated in an inert solvent. Preferred solvent is toluene, the excess of C3-Yliden is 5-50 mol%, preferably 10 mol%. After removal of triphenylphosphine oxide, for example by filtration on silica gel, the C 13 -ketone of the formula IV can be isolated in good yield and high purity.
In Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ci3-Keton der Formel IV zum Ci5-Alkohol der Formel VI umgesetzt, indem das Keton entweder mit einer Vinylverbin- dung der Formel VaIn step b) of the process according to the invention, the C 13 -ketone of the formula IV is converted to the C 15 -alcohol of the formula VI by reacting the ketone with either a vinyl compound of the formula Va
<^M1 Va oder mit einer Ethinylverbindung der Formel Vb<^ M 1 Va or with an ethynyl compound of the formula Vb
■=■= M1 Vb■ = ■ = M 1 Vb
gefolgt von einer partiellen Hydrierung der Dreifachbindung umgesetzt wird, wobei M1 für Li, Na, K, MgCI, MgBr, MgI oder Mgi/2, insbesondere Li, Na, MgCI oder MgBr steht.followed by a partial hydrogenation of the triple bond, where M 1 is Li, Na, K, MgCl, MgBr, MgI or Mgi / 2, in particular Li, Na, MgCl or MgBr.
Die Überführung des in der Literatur noch nicht beschriebenen Ci3-Ketons der Formel IV in den ebenfalls noch nicht beschriebenen Cis-Alkohol der Formel VI durch Umsetzung des Ci3-Ketons der Formel IV mit einer Ethinylverbindung der Formel Vb kann nach prinzipiell bekannten Vorschriften erfolgen. Man kann zum Beispiel das C13- Ketons der Formel IV durch 1 ,2-Addition von Lithium- oder Natriumacetylid in den Cis- Alkohol der Formel VIa,The conversion of the not yet described in the literature Ci3-ketone of formula IV in the not yet described cis-alcohol of formula VI by reacting the Ci3-ketone of formula IV with an ethynyl compound of the formula Vb can be carried out according to the principle known. For example, the C13 ketone of formula IV can be prepared by 1,2-addition of lithium or sodium acetylide to the cis alcohol of formula VIa,
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einen sogenannten Propargylalkohol überführen und diesen anschließend nach Lindlar partiell zum Cis-Alkohol der Formel VI hydrieren.convert a so-called propargyl alcohol and then hydrogenate this after Lindlar partially to the cis-alcohol of formula VI.
Einzelheiten zur Ethinylierung von Ketonen und zur Partialhydrierung der dabei gebildeten Propargylalkohole können beispielsweise J. Am. Chem. Soc. 1952, 74 und 295 sowie HeIv. Chim. Acta 35 (1952), 35 und 445, entnommen werden. Vorzugsweise wird das Ci3-Keton der Formel IV in nur einem Schritt durch 1 ,2-Addition von Vinyl-Lithium oder Vinyl-Grignard-Reagenzien in den Cis-Alkohol der Formel VI überführt.Details of the ethynylation of ketones and of the partial hydrogenation of the propargyl alcohols formed thereby can be found, for example, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74 and 295 and HeIv. Chim. Acta 35 (1952), 35 and 445, are taken. Preferably, the Ci3 ketone of formula IV is converted in one step by 1, 2-addition of vinyl lithium or vinyl Grignard reagents in the cis-alcohol of formula VI.
Bevorzugte Lösungsmittel für die Ethinylierung sind flüssiger Ammoniak bzw. offenket- tige oder cyclische Ether, und bevorzugte Lösungsmittel für die Vinylierung sind offen- kettige oder cyclische Ether.Preferred solvents for the ethynylation are liquid ammonia or open-chain or cyclic ethers, and preferred solvents for the vinylation are open-chain or cyclic ethers.
Bevorzugt wird in Verfahrensschritt b) das Ci3-Keton der Formel IV mit Vinyl- magnesiumchlorid umgesetzt.In process step b), the C 13 -ketone of the formula IV is preferably reacted with vinyl magnesium chloride.
Besonders bevorzugt ist die Vinylierung des Ci3-Ketons der Formel IV mit Vinyl- magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran. Das Grignard-Reagens wird dabei in einem Ll- berschuss von 2-5-mol-Äquivalenten, bevorzugt 3-4-mol-Äquivalenten, bezogen auf das Keton der Formel IV eingesetzt. Details zur Vinylierung von Ketonen werden beispielsweise in Bull. Soc. Chem. Japan 37, (1964), 207 beschrieben.Particularly preferred is the vinylation of the Ci3-ketone of formula IV with vinyl magnesium chloride in tetrahydrofuran. The Grignard reagent is employed in an excess of 2-5 mol equivalents, preferably 3-4 mol equivalents, based on the ketone of the formula IV. Details on the vinylation of ketones are given, for example, in Bull. Soc. Chem. Japan 37, (1964), 207.
In Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Cis-Alkohol der Formel VI mit einer starken organischen oder anorganischen Säure HX, wobei X das Anion der Säu- re HX darstellt, zu einem Cis-Baustein der Formel VII umgesetzt,In step c) of the process according to the invention, the cis-alcohol of the formula VI is reacted with a strong organic or inorganic acid HX, where X represents the anion of the acid HX, to give a cis-building block of the formula VII
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gefolgt von der Umsetzung des Cis-Bausteins der Formel VII mit einem Triaryl- phosphan P(Aryl)3 zu dem Ci5-Phosphoniumsalz der Formel VIII,followed by the reaction of the cis building block of the formula VII with a triarylphosphine P (aryl) 3 to give the C 15-phosphonium salt of the formula VIII,
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oder der Cis-Alkohol der Formel VI wird mit einem Triarylphosphan-HX-Addukt der Formel P(Aryl)3*HX, welches in isolierter Form oder als ein Gemisch aus einer starken organischen oder anorganischen Säure HX und Triarylphosphan P(Aryl)3 vorliegen kann, direkt zu einem Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII umgesetzt.or the cis-alcohol of the formula VI is present with a triarylphosphine-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX, which is present in isolated form or as a mixture of a strong organic or inorganic acid HX and triarylphosphine P (aryl) 3 can be converted directly to a cis-phosphonium salt of the formula VIII.
Die Umwandlung des Cis-Alkohols der Formel VI nach obigem Schema erfolgt nach prinzipiell bekannten Methoden. Als starke organische oder anorganische Säuren werden solche Säuren verstanden, deren pKa-Werte kleiner als 3, bevorzugt kleiner als 1 sind. Beispiele für starke organische oder anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder lodwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, wie Me- thansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder Trihaloge- nessigsäuren, wie Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure.The conversion of the cis-alcohol of the formula VI according to the above scheme is carried out by methods known in principle. Strong organic or inorganic acids are understood as meaning those acids whose pK a values are less than 3, preferably less than 1. Examples of strong organic or inorganic acids are hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or trihaloacetic acids, such as trifluoroacetic acid or trichloroacetic acid.
Man kann z.B. den Cis-Alkohol der Formel VI mit starken Säuren wie etwa Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren oder Trifluoressigsäure in den Cis-Baustein der For- mel VII umwandeln, worin X dann gleich Halogenid, Sulfonat oder Trifluoracetat ist, und dieses dann durch Umsetzung mit einem Triarylphosphan, insbesonder Triphe- nylphosphan in ein Ci5-Phosphoniumsalz der Formel VIII überführen.One can e.g. convert the cis-alcohol of formula VI with strong acids such as hydrohalic acids, sulfonic acids or trifluoroacetic acid into the cis-building block of the formula VII, wherein X is then halide, sulfonate or trifluoroacetate, and then by reaction with a triarylphosphane, in particular Convert triphenylphosphane into a C 15-phosphonium salt of the formula VIII.
Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c) als starke Säure HX zur Umsetzung des C15- Alkohols der Formel VI zum Cis-Baustein der Formel VII Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure eingesetzt.Preference is given to using in step c) hydrobromic acid or hydrochloric acid as the strong acid HX to convert the C15-alcohol of formula VI to the cis-building block of formula VII.
In dem Triarylphosphan P(Aryl)3 stellen die Arylreste sowohl substituierte als auch un- substituierte Cβ-Cis-, bevorzugt Cδ-Cio-Arylreste, insbesondere Phenyl dar. Die Substi- tuenten am Arylrest könnnen beispielsweise Halogene und/oder C1-C12, insbesondere Ci-C4-Alkylreste sein. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c) alsTriarylphosphan P(Aryl)3 Triphenylphosphan eingesetzt.In the triarylphosphane P (aryl) 3, the aryl radicals represent both substituted and unsubstituted Cβ-cis, preferably Cδ-Cio-aryl radicals, in particular phenyl. The substituents on the aryl radical can be, for example, halogens and / or C 1 -C 12, in particular C 1 -C 4 -alkyl radicals. Preference is given in process step c) as triarylphosphane P (aryl) 3 triphenylphosphane.
Besonders bevorzugt wird in Verfahrensschritt c) gemäß der ersten Variante der C15- Alkohol der Formel VI mit Bromwassersäure zum Cis-Bromid der Formel VII, wobei in Formel VII X gleich Br ist, und anschließend mit Triphenylphosphan zum C15- Phosphoniumsalz der Formel VIII umgesetzt, worin Aryl gleich Phenyl und X gleich Br ist.Particularly preferred in process step c) according to the first variant of the C15 alcohol of formula VI with hydrobromic acid to the cis-bromide of the formula VII, wherein in formula VII X is Br, and then reacted with triphenylphosphine to C15 phosphonium salt of formula VIII, wherein aryl is phenyl and X is Br.
In Verfahrensschritt c) wird gemäß der zweiten Variante der Cis-Alkohol der Formel VI nach prinzipiell bekannten Vorschriften (siehe z. B. J. Org. Chem. 47 (1982), 47 und 2130), direkt mit einem entsprechenden Triarylphosphan-HX-Addukt der Formel P(Aryl)3 *HX umgesetzt. Diese Reaktion wird bei Temperaturen von - 10°C bis + 40°C durchgeführt. Als Lö- sungsmittel finden dabei bevorzugt polare, aprotische Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid oder Dimethylformamid Verwendung. Als Triarylphosphan-HX-Addukt der Formel P(Aryl)3*HX können vorzugsweise Triphenylphosphan-hydrohalogenide oder Triphenylphosphan-hydrogensulfat, insbesondere Triphenylphosphan-hydrobromid oder -hydrochlorid, eingesetzt werden. Dabei wird als Zwischenprodukt das Cis-Halo- genid der Formel VII (mit X=Br oder Cl) durchlaufen. Zur Isolierung des Cis-Phos- phoniumsalzes der Formel VIII destilliert man das Lösungsmittel ab und lässt das Pro- dukt aus einem anderen geeigneten Solvens, beispielsweise Acetonitril, auskristallisieren.In process step c), according to the second variant, the cis-alcohol of the formula VI is prepared by methods which are known in principle (see, for example, J. Org. Chem. 47 (1982), 47 and 2130), directly with a corresponding triarylphosphine-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX implemented. This reaction is carried out at temperatures of - 10 ° C to + 40 ° C. The solvents used are preferably polar, aprotic solvents such. As methylene chloride or dimethylformamide use. As triarylphosphine-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX it is possible to use preferably triphenylphosphine hydrohalides or triphenylphosphane hydrogensulfate, in particular triphenylphosphine hydrobromide or hydrochloride. In this case, the intermediate cis halide of formula VII (with X = Br or Cl) is used. To isolate the cis-phosphonium salt of the formula VIII, the solvent is distilled off and the from another suitable solvent, such as acetonitrile crystallize.
Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c) nach der zweiten Variante gearbeitet, wobei ins- besondere der Cis-Alkohol der Formel VI mit Triphenylphosphan-hydrobromid oder Triphenylphosphan-hydrochlorid direkt zu einem Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII, worin Aryl gleich Phenyl ist und X gleich Br oder Cl ist, umgesetzt wird.Preference is given to working in process step c) according to the second variant, wherein in particular the cis-alcohol of formula VI with triphenylphosphine hydrobromide or triphenylphosphane hydrochloride directly to a cis-phosphonium salt of formula VIII, wherein aryl is phenyl and X is Br or Cl is implemented.
In Schritt d) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-triendial zu der Verbindung der Formel I umgesetzt.In step d) of the process according to the invention, the cis-phosphonium salt of the formula VIII is reacted with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-trienedially to give the compound of the formula I.
Die in der Literatur nicht vorbeschriebene doppelte Wittig-Kondensation des Cis- Phosphoniumsalz der Formel VIII mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1 ,8-dial der Formel IX kann unter den für diesen Prozess prinzipiell literaturbekannten Methoden durchgeführt werden (vgl. „Carotenoids, Vol. 2: Synthesis", Birkhäuser Verlag, 1996). Bevorzugte Basen zur Erzeugung des Ylids sind Alkali- oder Erdalkalimetall-Ci-C6-alkohol- ate, vorzugsweise als Lösung im entsprechenden Ci-Cβ-Alkohol; als Lösungsmittel können chlorierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Methylenchlorid, 1 ,2-Dichlorethan, 1 ,2- Dichlorpropan oder offenkettige oder cyclische Ether eingesetzt werden. Als etherische Lösungsmittel können beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ether von Ethylen- glycol eingesetzt werden. Auch Hydroxygruppen enthaltende Ether wie 1-Methoxy- propanol-(2)- oder 2-Methoxypropanol-(1 ) können verwendet werden. Auch der dem Alkoholat entsprechende Ci-Cβ-Alkohol ist - allein oder in Kombination mit einem der obengenanten Lösungsmittel - für diese Umsetzung geeignet.The double Wittig condensation of the cis-phosphonium salt of the formula VIII with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-1,8-dial of the formula IX, which is not described in the literature above, can be obtained under the methods known in the literature for this process Methods are carried out (see "Carotenoids, Vol 2: Synthesis", Birkhäuser Verlag, 1996. Preferred bases for the production of the ylid are alkali metal or alkaline earth metal C 1 -C 6 -alcoholate, preferably as a solution in the corresponding C 1 -C 6 -β As solvent chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, 1, 2-dichloroethane, 1, 2-dichloropropane or open-chain or cyclic ethers can be used.As ethereal solvents, for example tetrahydrofuran, dioxane or ethers of ethylene glycol can be used Ethers such as 1-methoxy-2-propanol or 2-methoxy-2-propanol (1) can also be used, and the C 1 -C 6 -alcohol corresponding to the alcoholate is also alone or in combination on with one of the above-mentioned solvents - suitable for this reaction.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform besteht in der Erzeugung des Ylids durch Oxirane als „latente Basen" (Chem. Ber. 107, 2050 ff, (1974)), z. B. durch mehrstündiges Erhitzen des Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII in Gegenwart des Dialdehyds der Formel IX in einem Oxiran als Lösungsmittel, vorzugsweise 1 ,2-Epoxybutan. Diese Umsetzung kann im reinen Oxiran oder in Gemischen des Oxirans mit einem der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Endprodukt der Formel I kann hier durch Filtration des Reaktionsgemisches ohne zusätzliche Aufarbeitungsschritte isoliert werden.Another preferred embodiment is the generation of the ylide by oxiranes as "latent bases" (Chem. Ber 107, 2050 et seq., (1974)), for example by heating the cis-phosphonium salt of formula VIII for several hours in the presence of the dialdehyde This reaction can be carried out in pure oxirane or in mixtures of the oxirane with one of the abovementioned solvents The end product of the formula I can be isolated here by filtration of the reaction mixture without additional work-up steps become.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen einfachen Zugang zu 3,3'-Dihydroxy- isorenieratin (Φ,Φ-Carotin-3,3'-diol ) der Formel I. Im einzelnen war es überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbar,The process according to the invention provides easy access to 3,3'-dihydroxy-isorenieratin (Φ, Φ-carotene-3,3'-diol) of the formula I. In particular, it was surprising and unforeseeable for the person skilled in the art,
■ dass die Acidität der phenolischen OH-Gruppe in den Verbindungen der Formeln Il und IV die im basischen Milieu ablaufenden C3- und C2-Verlängerungs- reaktionen (Verfahrensschritte a) und b)) nicht stört, dass das elektronenreiche und damit oxidationssempfindliche Phenol nicht zu oxidativen Prozessen führt, und dass es bei der doppelten Wittig-Olefinierung in Verfahrensschritt d) unter den dafür erforderlichen basischen Bedingungen nicht zur Eliminierung von Triphe- nylphosphan kommt, obwohl dem Fachmann bekannt ist, dass Phosphoniumsal- ze bei Erzeugung vinyloger Ylide zur Eliminierung von Triphenylphosphan neigen (Carotenoids, Vol. 2, p. 94) ■ that the acidity of the phenolic OH group in the compounds of the formulas II and IV does not disturb the C3 and C2 extension reactions (process steps a) and b)) which occur in the basic medium, that the electron-rich and thus oxidation-sensitive phenol does not lead to oxidative processes, and that elimination of triphenylphosphine does not occur in the double basic olefination in process step d) under the basic conditions required for this, although it is known to the person skilled in the art that phosphonium when generating vinylogous ylides, they tend to eliminate triphenylphosphine (Carotenoids, Vol. 2, p. 94).
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Das erfindungsgemäße Verfahren löst die eingangs gestellte Aufgabe also durch eine Synthesestrategie gemäß:The method according to the invention thus solves the problem posed at the beginning by a synthesis strategy according to:
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Überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbar war im vorliegenden Fall, dass die erfindungsgemäße Synthese ausgehend von dem Cio-Aldehyd der Formel Il mit der ungeschützten phenolischen Hydroxygruppe in hohen Ausbeuten durchgeführt werden konnte, obwohl der oben geschilderte Stand der Technik einem Schutz dieser phenolischen Hydroxygruppe nahe legte.In the present case, it was surprising and unforeseeable for the skilled worker that the synthesis according to the invention could be carried out starting from the cio-aldehyde of the formula II with the unprotected phenolic hydroxyl group in high yields, although the above-described prior art suggests protection of this phenolic hydroxyl group put.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Ci3-Keton der Formel IV.Another object of the present invention is the Ci3-ketone of the formula IV.
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Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Cis-Alkohol der Formel VI.Likewise provided by the present invention is the cis-alcohol of the formula VI.
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Außerdem ist der Cis-Baustein der Formel VIIIn addition, the cis building block of the formula VII
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worin X das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure HX darstellt, ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Dabei ist X bevorzugt gleich Cl oder Br.
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wherein X represents the anion of a strong organic or inorganic acid HX, another object of the present invention. X is preferably equal to Cl or Br.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIIILikewise provided by the present invention is a cis-phosphonium salt of the formula VIII
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worin
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wherein
Aryl ein Arylrest, bevorzugt Phenyl ist, und X das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure HX darstellt, bevorzugt gleich Cl oder Br ist. Die allgemeineren Definitionen von Aryl und X entsprechen denen, die in den Ausführungen zu Verfahrensschritt c) gegeben werden.Aryl is an aryl radical, preferably phenyl, and X represents the anion of a strong organic or inorganic acid HX, preferably equal to Cl or Br. The more general definitions of aryl and X correspond to those given in the discussion of process step c).
Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch nicht einschränkende Beispie- Ie erläutert.The invention is illustrated by the following, but not the invention limiting examples.
Allgemeine Angaben: Die Herstellung und Handhabung der organometallischen Verbindungen erfolgte unter Ausschluss von Luft und Feuchtigkeit unter Schutzgas. 4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-benzaldehyd wurde gemäß J. Indian Chem. Soc. 40, 6, 472 (1963) hergestellt.General information: The production and handling of the organometallic compounds was carried out under exclusion of air and moisture under inert gas. 4-hydroxy-2,3,6-trimethylbenzaldehyde was prepared according to J. Indian Chem. Soc. 40, 6, 472 (1963).
Beispiel 1 - Synthese des Ci3-Ketons der Formel IVExample 1 - Synthesis of the C 13 -ketone of the formula IV
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82,1 g (0,50 mol) 4-Hydroxy-2,3,6-trimethyl-benzaldehyd wurden in 1 I Toluol suspendiert. Es wurden 175 g (0,55 mol) 1-(Triphenylphosphoran-yliden)-2-propan zugegeben und anschließend wurde das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer bei 60°C bis 20 mbar eingeengt. Triphenylphosphanoxid wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan: Methyl-tert.-butylether = 2:1) abgetrennt. Die wertprodukthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bei +50°C bis 20 mbar eingeengt. Zur Hochreinigung wurde der Eindampfrückstand in der Hitze in Acetonitril gelöst; die heiße Lösung wurde durch einen Faltenfilter klarfiltriert, und auf 0°C abgekühlt. Die entstandene Suspension wurde 1 Stunde bei 0°C ausgerührt und filtriert. Der Filterku- chen wurde mit wenig kaltem Acetonitril gewaschen und bei +50°C / 20 mbar getrocknet.82.1 g (0.50 mol) of 4-hydroxy-2,3,6-trimethylbenzaldehyde were suspended in 1 l of toluene. 175 g (0.55 mol) of 1- (triphenylphosphoranylidene) -2-propane were added, and then the mixture was refluxed for 48 hours. Thereafter, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator at 60 ° C to 20 mbar. Triphenylphosphine oxide was separated by flash chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane: methyl tert-butyl ether = 2: 1). The product fractions containing valuable product were combined and concentrated on a rotary evaporator at + 50 ° C to 20 mbar. For high purification, the evaporation residue was dissolved in the heat in acetonitrile; the hot solution was clear filtered through a pleated filter and cooled to 0 ° C. The resulting suspension was stirred for 1 hour at 0 ° C and filtered. The filter was washed with a little cold acetonitrile and dried at + 50 ° C / 20 mbar.
Auswaage: 73,4 g (72,0% d. Th.)Weighing: 73.4 g (72.0% of theory)
Fp: 106-1070CMp 106-107 0 C
Reinheit nach HPLC: 97,9%Purity by HPLC: 97.9%
Beispiel 2 - Synthese des Cis-Alkohols der Formel VIExample 2 - Synthesis of Cis-Alcohol of Formula VI
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51 ,0 g (0,25 mol) Ci3-Keton der Formel IV aus Beispiel 1 wurden in 11 Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0°C wurden innerhalb von 1 Stunde 833 ml einer 1 ,2 molaren Lösung von Vinyl-Magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (4 1 ,0 mol Grignard-Reagens) zugetropft, und es wurde 1 Stunde bei 0°C nachgerührt.51, 0 g (0.25 mol) of C3-ketone of the formula IV from Example 1 were dissolved in 11 tetrahydrofuran. At 0 ° C, 833 ml of a 1.2 molar solution of vinyl magnesium chloride in tetrahydrofuran (4 1, 0 mol Grignard reagent) were added dropwise within 1 hour, and it was stirred for 1 hour at 0 ° C.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz bei 0 bis +5°C innerhalb von 30 min in 2 I halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung getropft. Anschließend ließ man unter gu- tem Rühren 2 I Methyl-tert.-butylether zulaufen. Die wässrige Unterphase wurde abgetrennt und zweimal mit je 500 ml Methyl-tert.-butylether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit 1 I halbgesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei + 50°C bis 20 mbar eingeengt. Der Eindampfrückstand wurde anschließend eine Stun- de bei + 50°C bis 5 mbar nachgetrocknet. Man erhielt als Rückstand 67,1 gelben Feststoff mit einer Reinheit von 84,7% nach HPLC - Analyse. Dies entspricht einer Ausbeute von 98% d. Th.For workup, the mixture was added dropwise at 0 to + 5 ° C within 30 min in 2 l half-saturated aqueous ammonium chloride solution. Subsequently, 2 l of methyl tert-butyl ether were allowed to run in under good stirring. The aqueous lower phase was separated and back-extracted twice with 500 ml of methyl tert-butyl ether. The combined organic phases were washed once each with 1 l of semi-saturated ammonium chloride solution and water, dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator at + 50 ° C to 20 mbar. The evaporation residue was subsequently dried for a further hour at + 50 ° C. to 5 mbar. The residue obtained was 67.1 of a yellow solid having a purity of 84.7% by HPLC analysis. This corresponds to a yield of 98% d. Th.
Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter verarbeitet.The crude product was processed further without purification.
Beispiel 3 - Synthese eines Ci5-Phosphoniumsalzes der Formel Vlll-aExample 3 - Synthesis of a C 15-phosphonium salt of the formula VIII-a
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67,0 g roher Ci5-Alkohol der Formel VI aus Beispiel 2 (84,7%ig; 4 0,245 mol) wurden in 500 ml Methylenchlorid suspendiert. Bei 0°C ließ man innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von 84,0 g (0,245 mol) Triphenylphosphan - Hydrobromid in 480 ml Methylenchlorid zulaufen. Man rührte 30 min bei 0°C nach; dann wurde das Lösungsmittel unter simultanem Zulauf von 1250 ml Acetonitril bis zu einer Übergangstemperatur von + 80°C abdestilliert. Die entstandene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, 1 Stunde bei 0°C ausgerührt und abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit wenig kaltem Acetonitril gewaschen und bei +50°C / 20 mbar getrocknet.67.0 g of crude C 5 -alcohol of the formula VI from Example 2 (84.7% strength, 4 0.245 mol) were suspended in 500 ml of methylene chloride. At 0 ° C., a solution of 84.0 g (0.245 mol) of triphenylphosphine hydrobromide in 480 ml of methylene chloride was allowed to run in within 1 hour. The mixture was stirred for 30 min at 0 ° C; then the solvent was added under simultaneous addition of 1250 ml of acetonitrile to a transition temperature of + 80 ° C distilled off. The resulting suspension was cooled to 0 ° C, stirred for 1 hour at 0 ° C and filtered off. The filter cake was washed with a little cold acetonitrile and dried at + 50 ° C / 20 mbar.
Auswaage: 73,9 g des Cis-Phosphoniumsalzes der Formel Vlll-a (54,2% d.Th.) Fp: 235,5 - 236°C Reinheit nach HPLC: 96,8%Weight: 73.9 g of the cis-phosphonium salt of formula VIII-a (54.2% of theory) mp: 235.5-236 ° C. purity by HPLC: 96.8%
Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und mit 120 ml Methylenchlorid aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde bei Normaldruck unter simultanem Zulauf von 230 ml Acetonitril bis zu einer Übergangstemperatur von +80°C abdestilliert. Nach dem Lösungsmitteltausch wurde das Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C abgekühlt und eine Stunde bei 0°C ausgerührt. Das Kristallisat wurde abfiltriert, mit wenig kaltem Acetonitril gewaschen und bei +50°C / 20 mbar getrocknet.The filtrate was concentrated on a rotary evaporator and taken up with 120 ml of methylene chloride. The solvent was distilled off under atmospheric pressure with simultaneous feed of 230 ml of acetonitrile to a transition temperature of + 80 ° C. After the solvent exchange, the mixture was refluxed for 20 hours, cooled to 0 ° C and stirred for one hour at 0 ° C. The crystals were filtered off, washed with a little cold acetonitrile and dried at + 50 ° C / 20 mbar.
Auswaage des Zweitkristallisats: 17,6 g (12,9% d.Th.) Fp: 234 - 235°C Reinheit nach HPLC: 95,5 % Gesamtausbeute an Cis-Phosphoniumsalz der Formel Vlll-a: 91 ,5 g (67,1 % d. Th.)Dye of the secondary crystals: 17.6 g (12.9% of theory) mp: 234-235 ° C. Purity by HPLC: 95.5% overall yield of cis-phosphonium salt of the formula VIII-a: 91.5 g (67 , 1% of th.)
Beispiel 4 - Synthese von 3,3'-Dihydroxyisorenieratin der Formel I,Example 4 Synthesis of 3,3'-Dihydroxyisorenieratin in Formula I,
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Ein Gemisch aus 133,7 g (0,24 mol) Cis-Phosphoniumsalz der Formel Vlll-a hergestellt gemäß Beispiel 3, 16,4 g (0,10 mol) 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-triendial der Formel IX, 500 ml Ethanol und 150 ml 1 ,2-Epoxybutan wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Suspension auf 0°C abgekühlt und 1 Stunde bei 0°C ausgerührt. Das Kristallisat wurde abfiltriert und bei + 50° / 20 mbar getrocknet.A mixture of 133.7 g (0.24 mol) of cis-phosphonium salt of the formula VIII-a prepared according to Example 3, 16.4 g (0.10 mol) of 2,7-dimethyl-octa-2,4,6- trienial of the formula IX, 500 ml of ethanol and 150 ml of 1, 2-epoxybutane was heated under reflux for 20 hours. Then the suspension was cooled to 0 ° C and stirred at 0 ° C for 1 hour. The crystals were filtered off and dried at + 50 ° / 20 mbar.
Auswaage: 38,4 g 3,3'-Dihydroxyisorenieratin der Formel I (68,6% d. Th., bezogen auf den Dialdehyd der Formel IX) Fp: 218-221 °CWeighing: 38.4 g of 3,3'-dihydroxyisorenieratin of the formula I (68.6% of theory, based on the dialdehyde of the formula IX) mp: 218-221 ° C.
Reinheit nach HPLC: 97,6%Purity by HPLC: 97.6%
Zur Hochreinigung wurde das Produkt in 700 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde 30 min unter Rückfluß gehalten und in der Hitze klarfiltriert. Aus dem Filtrat wurden über eine Destillationsbrücke bei Normaldruck 600 ml Lösungsmittel abdestilliert; zum Sumpf wurden in der Hitze innerhalb von 15 min 350 ml Acetonitril getropft. Die entstehende Kristallsuspension wurde 15 Minuten unter Rückfluß gehal- ten, auf 0°C abgekühlt und eine Stunde bei 0°C ausgerührt. Das Kristallisat wurde abgesaugt und bis + 50°C / 20 mbar getrocknet.For high purification, the product was suspended in 700 ml of tetrahydrofuran. The suspension was refluxed for 30 minutes and clear filtered in the heat. 600 ml of solvent were distilled off from the filtrate through a distillation bridge under atmospheric pressure; 350 ml of acetonitrile were added dropwise to the bottom in the course of 15 minutes. The resulting crystal suspension was refluxed for 15 minutes. cooled to 0 ° C and stirred at 0 ° C for one hour. The crystals were filtered off and dried to + 50 ° C / 20 mbar.
Auswaage: 35,1 g Produkt der Formel I (91 ,4% d. Th. bez. Erstkristallisat) Fp: 228-2300CWeight obtained: 35.1 g of product of formula I (91, 4% of theory inscribed first crystallizate...) Mp: 228-230 0 C.
Reinheit nach HPLC: 98,6% E1i (CHCI3): 2166 bei 465 nm Purity by HPLC: 98.6% E 1 i (CHCl 3 ): 2166 at 465 nm

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von 3,3 -Dihydroxyisorenieratin der Formel I,1. A process for the preparation of 3,3-dihydroxyisorenierate in the formula I,
Figure imgf000016_0001
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umfassend wenigstens einen der Schritte:comprising at least one of the steps:
a) Umsetzung eines Cio-Aldehyds der Formel Ila) reaction of a Cio-aldehyde of the formula II
Figure imgf000016_0002
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mit einer Verbindung, die das Äquivalent eines Bausteines der Formel IMa darstellt, der das Carbonylsauerstoffatom des Cio-Aldehyds der Formel Il ersetzt,with a compound which is the equivalent of a building block of formula IMa which replaces the carbonyl oxygen atom of the Cio-aldehyde of formula II,
Figure imgf000016_0003
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zum Ci3-Keton der Formel IV,to the Ci3 ketone of the formula IV,
Figure imgf000016_0004
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b) Umsetzung des Ci3-Ketons der Formel IV mit einer Vinylverbindung der Formel Vab) reaction of the C 13 -ketone of the formula IV with a vinyl compound of the formula Va
<^M1 Va oder Umsetzung des Ci3-Ketons der Formel IV mit einer Ethinylverbindung der Formel Vb<^ M 1 Va or Reaction of the Ci3-ketone of the formula IV with an ethynyl compound of the formula Vb
-M Vb-M Vb
gefolgt von einer partiellen Hydrierung der Dreifachbindung zum Ci5-Alkohol der Formel VI,followed by a partial hydrogenation of the triple bond to the C 15 -alcohol of the formula VI,
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wobeiin which
M1 Li, Na, K, MgCI, MgBr, MgI oder Mgi/2 bedeutet,M 1 is Li, Na, K, MgCl, MgBr, MgI or Mgi / 2,
Umsetzung des Cis-Alkohols der Formel VI mit einer starken organischen oder anorganischen Säure HX, wobei X das Anion der Säure HX darstellt, zu einem Cis-Baustein der Formel VII,Reaction of the cis-alcohol of the formula VI with a strong organic or inorganic acid HX, where X represents the anion of the acid HX, to give a cis-building block of the formula VII,
Figure imgf000017_0002
gefolgt von der Umsetzung des Cis-Bausteins der Formel VII mit einem Triarylphosphan P(Aryl)3 zu einem Ci5-Phosphoniumsalz der Formel VIII
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followed by the reaction of the cis-building block of the formula VII with a triarylphosphane P (aryl) 3 to give a C 15-phosphonium salt of the formula VIII
Figure imgf000017_0003
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oderor
Umsetzung des Cis-Alkohols der Formel VI mit einem Tri-arylphosphan- HX Addukt der Formel P(Aryl)3*HX zu einem Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII, d) Umsetzung des Cis-Phosphoniumsalz der Formel VIII mit 2,7-Dimethyl- octa-2,4,6-triendial der Formel IXReaction of the cis-alcohol of the formula VI with a tri-arylphosphane-HX adduct of the formula P (aryl) 3 * HX to give a cis-phosphonium salt of the formula VIII, d) Reaction of the cis-phosphonium salt of the formula VIII with 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene dial of the formula IX
Figure imgf000018_0001
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zu der Verbindung der Formel I.to the compound of formula I.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte a), b), c) und d) durchgeführt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that the steps a), b), c) and d) are performed.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt a) der Cio-Aldehyd der Formel Il ohne Einführung einer Schutzgruppe für die phenolische HO-Gruppe zum Ci3-Keton der Formel IV umgesetzt wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that in step a) the Cio-aldehyde of formula II is reacted without introduction of a protective group for the phenolic HO group to the Ci3-ketone of the formula IV.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt a) die Verbindung, die das Äquivalent eines Bausteines der Formel MIa darstellt, gleich 1-(Triphenylphosphoran-yliden)-2-propan ist.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that in process step a), the compound which is the equivalent of a building block of the formula MIa, 1- (triphenylphosphorane-ylidene) -2-propane.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt b) das Ci3-Keton der Formel IV mit Vinyl-magnesiumchlorid umgesetzt wird.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that in step b) the Ci3 ketone of formula IV is reacted with vinyl magnesium chloride.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt c) als starke Säure HX zur Umsetzung des Cis-Alkohols der Formel VI zum Cis-Baustein der Formel VII Bromwasserstoffsäure oder Chlor- waserstoffsäure eingesetzt wird.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that in process step c) is used as a strong acid HX for the reaction of the cis-alcohol of the formula VI to the cis-building block of the formula VII hydrobromic acid or hydrochloric acid.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt c) der Cis-Alkohol der Formel VI mit Triphenylphosphan- hydrobromid oder Triphenylphosphan-hydrochlorid direkt zu einem Cis- Phosphoniumsalz der Formel VIII, worin Aryl gleich Phenyl ist und X gleich Br oder Cl ist, umgesetzt wird.7. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that in step c) the cis-alcohol of formula VI with triphenylphosphane hydrobromide or triphenylphosphine hydrochloride directly to a cis-phosphonium salt of formula VIII, wherein aryl is phenyl and X is Br or Cl is reacted.
8. Ci3-Keton der Formel IV8. Ci3 ketone of the formula IV
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9. Cis-Alkohol der Formel VI9. Cis-alcohol of formula VI
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Figure imgf000019_0001
10. Ci5-Baustein der Formel VII10. Ci5 building block of the formula VII
Figure imgf000019_0002
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worinwherein
X das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure HX darstellt.X represents the anion of a strong organic or inorganic acid HX.
1 1. Ci5-Phosphoniumsalz der Formel VIII1 1. Ci5-phosphonium salt of the formula VIII
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worinwherein
Aryl ein Arylrest, bevorzugt Phenyl ist undAryl is an aryl radical, preferably phenyl and
X das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure HX darstellt, bevorzugt gleich Cl oder Br ist. X represents the anion of a strong organic or inorganic acid HX, preferably equal to Cl or Br.
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