WO2007148648A1 - 多発性硬化症の治療又は予防剤 - Google Patents

多発性硬化症の治療又は予防剤 Download PDF

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pyrimidine
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methyl ester
chemical
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Mie Kaino
Kenichi Hayashi
Hiroyuki Meguro
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Toray Industries Inc
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis comprising a glycine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Multiple sclerosis is a neurological demyelinating disease characterized by repeated relapses and remissions, and an unexplained cause of progressive disability. Multiple sclerosis is known to cause visual impairment, loss of balance, poor coordination, obscure language, tremor, numbness, extreme fatigue, changes in intellectual function, muscle weakness, sensory abnormalities, and blindness (For example, see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • Treatment of multiple sclerosis is mainly symptomatic and incurable. These treatments alleviate or prevent symptoms but cannot cure the fundamental defect, demyelination.
  • Current therapy uses corticosteroids that reduce the period of disease relapse but have not been shown to improve the long-term course.
  • Immunosuppressants, cyclophosphamide, leflunomide and cyclosporin A are sometimes used in progressive multiple sclerosis, but they are known to be teratogenic and carcinogenic.
  • Patent Document 1 discloses the following general formula that can be regarded as structurally close to the compound contained as an active ingredient in the present application.
  • Z represents COOH, R 2 R 3 , R 4 represents hydrogen, etc.
  • R 5 represents —C Al
  • R 6 represents hydrogen or the like.
  • Patent Documents 2 and 3 include, on the claims, formulas including the present compound.
  • B represents
  • Patent Document 4 discloses a compound contained as an active ingredient in the present application and its use for treating inflammatory bowel disease. However, there is no disclosure of the therapeutic or preventive effect on the multiple sclerosis of the present invention.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 99Z26923
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 95Z32710
  • Patent Document 3 International Publication No. 94Z12181 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 2006Z068213
  • Non-patent literature l Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 175, 282-294 (1984)
  • Non-Patent Document 2 Immunol. Rev., 100, 307-332 (1987)
  • the present invention provides a low-molecular compound useful as a pharmaceutical or a pharmacologically acceptable salt thereof as an effective component.
  • the purpose is to provide an agent for treating or preventing multiple sclerosis.
  • the present inventors have found that the glycine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent oral absorption and in vivo stability, and is frequently produced. As a result, the present invention has been found to be effective in the treatment or prevention of multiple sclerosis.
  • R 1 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms
  • Each X independently represents fluoro, black mouth, bromo, odo or alkyl having 1 to 3 carbon atoms;
  • Y represents the general formula (II) or (III)
  • R 2 represents alkyl having 1 to 5 carbons or alkoxy having 1 to 3 carbons
  • R 3 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms
  • n an integer from 0 to 3
  • n 0 or 1
  • p represents an integer from 0 to 2
  • W represents O or N (R 4 )
  • R 4 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, alkyl, carbon having 3 to 6 carbons, phenol, benzyl, benzyl substituted by one or two R 5 , tetrahydrobiral,
  • R 5 represents hydroxy or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms
  • a therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis is provided.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis.
  • the present invention provides a method for treating or preventing multiple sclerosis comprising administering to a patient an effective amount of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. To do.
  • the therapeutic or preventive agent for multiple sclerosis of the present invention has excellent oral absorbability and in vivo stability, and thus has an excellent therapeutic or preventive effect.
  • alkyl means a straight chain or a branched hydrocarbon chain.
  • alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like.
  • Alkoxy means an oxygen atom having an alkyl substituent. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like.
  • Alkenyl means a straight or branched hydrocarbon chain having one or more carbon-carbon double bonds.
  • Examples of alcohols are vinyl, aryl, isopropenyl.
  • Cycloalkyl means a monocyclic saturated hydrocarbon ring.
  • Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Cycloalkylmethyl means a methyl group having a cycloalkyl group.
  • Examples of cycloalkylmethyl include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • X is preferably black, or methyl, even though fluoro, black, or methyl is preferred.
  • R 1 hydrogen is preferable among hydrogen, methyl and tert-butyl.
  • W is preferably N (R 4 ) —.
  • R 2 when present, is preferably methyl, among methyl, ethyl and methoxy.
  • R 3 hydrogen and alkyl having 1 to 3 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, propyl) are preferable, and methyl is preferable.
  • methyl or isopropyl is preferable, among which alkyl having 1 to 3 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl), cyanoethyl, tetrahydrovinyl, and phenyl are preferable.
  • alkyl having 1 to 3 carbon atoms for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • cyanoethyl, tetrahydrovinyl, and phenyl are preferable.
  • m an integer of 0 to 2 is preferable, and 0 is preferable.
  • n is preferably 0.
  • R 1 is hydrogen
  • W is —N (R 4 ) —, R 4 is alkyl having 1 to 3 carbons, cyanoethyl, tetrahydrobiranyl or phenyl,
  • Y is represented by the general formula (III)
  • a compound in which n is 0 and R 3 is alkyl having 1 to 3 carbon atoms or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • Each X is independently black or methyl
  • W is —N (R 4 ) —, R 4 cation or isopropyl
  • Y is represented by the general formula (III), a compound which is R 3 acetyl or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.
  • an alkaline salt such as an ammonium salt, sodium or potassium is used.
  • inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citrate, maleic acid,
  • Organic carboxylic acid salts such as benzoic acid, oxalic acid, dartaric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid and succinic acid, and organic sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
  • the structure represented by the general formula (I) includes optical isomers represented by the general formulas (IV) and (V) based on the asymmetric carbon. It also contains the body and its mixtures.
  • the present invention when Y has an asymmetric carbon, the present invention also includes its isomers and mixtures.
  • the active ingredients of the therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis include compounds contained in the general formula (la) or (lb). Specific examples of the compound represented by the general formula (la) or (lb) are shown in Tables 1 to 5.
  • Tables 4 and 5 - u represents a tert- butyl group
  • Table 1 Ru described in 3 and 4 - 11 Pr represents a normal propyl group, listed in Table 1
  • 3 and 4 Pr represents an isopropyl group.
  • the compounds listed in Tables 1 to 5 also include pharmacologically acceptable salts.
  • active ingredients of the therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis include compounds contained in the general formula (Ic) or (Id). Specific examples of the compounds represented by the general formulas (Ic) to (Id) are shown in Table 6 and Table 7.
  • Table 7 represents a tert-butyl group, and bonds described in Tables 6 and 7 represent valence bonds.
  • the compounds described in Tables 6 and 7 also include pharmacologically acceptable salts.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained as an active ingredient in the agent for treating or preventing multiple sclerosis according to the present invention can be synthesized by the following steps. .
  • [0046] is converted into a pharmacologically acceptable salt thereof using a base (an inorganic base such as sodium hydroxide, an organic base such as triethylamine, a basic amino acid such as lysine) or an acid (acetic acid, It can be carried out by a conventional method using an inorganic acid such as acid and sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid and maleic acid, an organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, and an acidic amino acid such as aspartic acid.
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide, an organic base such as triethylamine, a basic amino acid such as lysine
  • an acid acetic acid
  • R 16 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and other symbols are the same as defined above], and the esterified carboxyl group CO R 16 is converted into a carboxyl group.
  • a base such as an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or barium hydroxide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • an acid such as trifluoroacetic acid
  • the amount of the base used is usually 0.9 to 100 equivalents, preferably 0.9 to 10.0 equivalents, relative to the compound of formula (VII).
  • the amount of the acid used is usually an excess amount of 1.0 equivalent force used as a solvent relative to the compound of formula (VII), preferably 1.0 to 100 equivalents.
  • Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF and DMSO, ether solvents such as jetyl ether, THF, and DME, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, Among them, DMF, THF, methanol, ethanol, and water are preferably used among those capable of raising a halogen-based solvent such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature can range from –30 ° C to 200 ° C. In the case of hydrolysis using a base, ⁇ 20 ° C. to 60 ° C. is preferable, and ⁇ 10 ° C.
  • reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but a satisfactory result is usually obtained at about 1 hour at 1 minute force.
  • Compound (VII) can be synthesized by the following method (Method A or B) depending on the structure of V in the general formula (I) (V is as defined above).
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom or a trifluoromethanesulfoxy group, and other symbols are the same as defined above]
  • Compound (Vila) is obtained by coupling a compound of formula (Villa) with a compound of formula (IX). It can be synthesized more.
  • the coupling reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst and a base, and in the presence or absence of a phosphine ligand.
  • the amount of the formula (IX) is 10 equivalents, preferably 1.0 to 1.0 force relative to the compound of the formula (Villa).
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium (II) chloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, and bis (diphenol- Ruphosphino) phenocene ⁇ radium dichloride and the like.
  • palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium are preferably used.
  • the amount of palladium catalyst used is from 0.001 to 1 equivalent, preferably from 0.01 force to 0.2 equivalent, relative to the compound of formula (Villa).
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, n-butylamine and the like. Among them, carbonated lithium and potassium phosphate are preferably used.
  • the amount of base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (Villa).
  • Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, tris (2-methylphenol) phosphine, tributylphosphine, triethylphosphine, tri-tertbutylphosphine, 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1, 1, -biphenyl, 2- (di-tert-butylphosphino) 1,1,1, binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) diphenyl, 9,9 dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene Among them, tributylphosphine, tris (2-methylphenol) phosphine, and 9,9dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene are preferably used.
  • the amount of the phosphine ligand used is 0.001 force to 1 equivalent, preferably 0.01 force to 0.2 equivalent,
  • Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, Examples include halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene, and water. Among them, DMF, dioxane, and water are preferably used. It is done.
  • the reaction temperature may range from 0 ° C to 200 ° C, with 40 ° C to 160 ° C being preferred and 60 ° C to 140 ° C being particularly preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 30 hours.
  • Method B When V represents -C ⁇ C,
  • Compound (Vllb) can be synthesized by a coupling reaction of compound (Vlllb) and (IX).
  • the coupling reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst, a base and a copper catalyst, and in the presence or absence of a phosphine ligand.
  • the amount of the formula (IX) is used in an amount of 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of the formula (Vlllb).
  • Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium (II) chloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, and bis (diphenyl- Ruphosphino) phenylcene palladium dichloride, and the like.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium and bis (triphenylphosphine) palladium dichloride are preferably used.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 1 equivalent to 0.001 force, preferably 0.2 equivalent of 0.005 force, relative to the compound of the formula (Vlllb).
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium-tert-butoxide, jetylamine, triethylamine, diethyl
  • examples thereof include isopropylamine, diisopropylethylamine, n-butylamine and the like, and among them, jetylamine, triethylamine, diisopropylamine, and diisopropylethylamine are preferably used.
  • the amount of the base used is 1 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably 4 equivalent force excess amount, relative to the compound of the formula (Vlllb).
  • Examples of the copper catalyst include copper powder, copper iodide, copper bromide and the like, and preferably copper iodide is used.
  • the amount of copper catalyst used is 0.001 force, 0.5 equivalents, preferably 0.01 equivalents to 0.4 equivalents, relative to the compound of formula (vmb).
  • phosphine ligands include triphenylphosphine, tris (2-methylphenol) phosphine, tetrakis (triphenyl) phosphine, tributylphosphine, triethylphosphine, tritert-butylphosphine, 2, 2, 1 Bis (diphenylphosphino) 1,1,1,1-biphenyl, 2- (di-tert-butylphosphino) -1,1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) diphenyl, 9, 9 Dimethyl 4,5 — Bis (diphenylphosphino) xanthene and the like.
  • a phosphine ligand is not used, or tris (2-methylphenyl) phosphine or tetrakis (triphenyl) phosphine is used.
  • the amount of the phosphine ligand is 0.001 to 0.5 equivalent, preferably 0.005 to 0.4 equivalent, based on the compound of the formula (Vlllb).
  • Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, black mouth form, and carbon tetrachloride. , Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, organic amine solvents such as jetylamine, triethylamine and diisopropylamine, or water, and mixtures thereof. A solvent can also be used.
  • aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP
  • ether solvents such as THF, DME, and dioxane
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, black mouth form, and carbon tetrachloride.
  • Halogen solvents such as 1,2-dichloroethane
  • THF triethylamine
  • jetylamine diisopropylamine
  • triethylamine triethylamine
  • the reaction temperature can be in the range of-40 ° C force and 200 ° C. Among them,-20 ° C to 100 ° C is preferred, especially-10 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.
  • Compounds (Villa) and (Vlllb) can be synthesized by the following method.
  • Z 2 represents —CH ⁇ CH or —C ⁇ CH, and other symbols are the same as defined above.
  • the compound (Villa) or (Vlllb) can be synthesized by the following method (Method C, Method D or Method E).
  • the compound of formula (X), R 16 - OH (R 16 is as defined above) can be synthesized by condensing a.
  • the condensation reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent and in the presence or absence of a base.
  • the condensing agent include dicyclohexyl carpositimide, BOP reagent, and EDC.
  • EDC and BOP reagents are used.
  • examples include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, and preferably triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethyl. Ammine is used.
  • the amount of R 16 —OH used is 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (X).
  • the amount of the condensing agent to be used is 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 equivalent to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (X).
  • the amount of the base to be used is 1.0 equivalent to 100 equivalents, preferably about 1.0 equivalent to 40 equivalents relative to the compound of the formula (X).
  • the solvent examples include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, and halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane. Is mentioned.
  • aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP
  • ether solvents such as THF, DME, and dioxane
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane. Is mentioned.
  • THF and dichloromethane are used.
  • the reaction temperature may range from -40 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 60 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.
  • a reactive derivative of a compound of formula (X) is prepared in the presence of a base R 16 —OH (R 16 is as defined above). And the like can be synthesized.
  • Examples of reactive derivatives of compound (X) include acid halides (such as acid chloride).
  • Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate. Preferably, triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine are used.
  • the amount of R 16 —OH used is 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 20 equivalents, relative to the compound of formula (X).
  • the amount of the base used is 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 40 equivalents, relative to the compound of the formula (X).
  • Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP; ether solvents such as THF, DME, and dioxane; and halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane. And aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP
  • ether solvents such as THF, DME, and dioxane
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
  • aromatic solvents such as benzene and toluene.
  • dichloromethane and THF are used.
  • the reaction temperature may range from -10 ° C to 100 ° C, with 0 ° C force of 40 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but a satisfactory result is usually obtained at
  • R 16 When R 16 is methyl or ethyl, it can be synthesized by adding the compound of the formula (X) to methanol or a mixed solution of ethanol and chlorothionyl.
  • the equivalent amount of methanol or ethanol used is usually an excess amount used as a solvent of 1.0 equivalent force relative to the compound of formula (X), preferably an excess amount of 10 equivalent force used as a solvent.
  • an excess amount usually used as a solvent of the formula 1 equivalent force is used.
  • the reaction temperature may range from -50 ° C to 60 ° C, with -20 ° C to 40 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.
  • Compound (X) can be synthesized by the following method.
  • the compound of formula (XI) and the compound of formula (XII) can be synthesized by condensing in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Compounds of formula (XI) and formula (XII) are commonly available raw materials.
  • the amount of the compound of the formula (XII) used is 1.0 equivalent to 20 equivalents relative to the compound of the formula (XI), preferably 1.0 equivalent to 1.0 equivalent.
  • Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate. It is done. Preferably, triethylamine, pyridine, disopropylethylamine, sodium hydroxide or potassium hydroxide is used.
  • the amount of the base used is 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 50 equivalents, relative to the compound of formula (XI).
  • Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, and halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane. Water, and a mixed solvent thereof is also used. Preferably, dichloromethane, THF, dioxane, water, or a mixed solvent selected from these is used.
  • the reaction temperature may range from -10 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 40 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained at 1 minute force for about 60 hours.
  • the compound of the general formula (IX) can be synthesized by the following methods (Methods F to V) depending on the structure of Y (Y is the same as defined above) in the general formula (IX).
  • the compound of formula (XV) can be synthesized by condensing the compound of formula (XIII) and the compound of formula (XIV) in an appropriate solvent in the presence of an acid.
  • the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.
  • acetic acid is used.
  • the compound of the formula (XIII) is a generally available raw material, and the compound of the formula (XIV) can be synthesized by a publicly available raw material, a known method.
  • the amount of the compound of formula (XIV) to be used is 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XIII).
  • 1.0 equivalent force An excess amount used as a solvent, preferably 1.0 to 20 equivalents is used.
  • the solvent examples include ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and tetrachloride-carbon, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene, and non-solvents such as DMF and DMSO.
  • ether solvents such as THF, DME, and dioxane
  • halogen solvents such as dichloromethane and tetrachloride-carbon
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • non-solvents such as DMF and DMSO.
  • Protic dipolar solvents can be mentioned, and DME and dioxane are preferably used.
  • the reaction temperature may range from 0 ° C to 160 ° C, with a 40 ° C force of 100 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 to
  • the compound of the formula (IXa) can be synthesized by adding a base in a suitable solvent to the compound of the formula (XV) and further adding R 4 —Z 1 (the symbols are the same as defined above) and condensing. .
  • the amount of R 4 —Z 1 used is 1.0 to 10 equivalents, preferably 4.0 equivalents of 1.0 force, relative to the compound of formula (XV).
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, organic metals such as butyllithium, DBU, diisopropylethylamine, Organic amines such as triethylamine are listed. Good Preferably, sodium hydride is used.
  • the amount of the base used is 1.0 to 50 equivalents, preferably 1.0 to 20 equivalents, relative to the compound of formula (XV).
  • Solvents include ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and carbon tetrachloride, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene, and aprotic bipolar such as DMF and DMSO. Examples of the solvent include DMF or THF.
  • the reaction temperature may range from 78 ° C to 160 ° C, with a preferred 20 ° C force of 40 ° C! / ⁇ .
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 15 minutes to 30 hours.
  • a compound of the general formula (IX) can be synthesized by the following method.
  • the compound of formula (XVI) and the compound of formula (XIV) can be synthesized by condensing in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the compound of formula (XVI) is a commonly available raw material.
  • the amount of the compound of formula (XIV) used is 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 equivalent of 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XVI).
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, organic metals such as butyl lithium, DBU, diisopropylethylamine, Organic amines such as triethylamine are listed. Good Preferably, potassium carbonate or sodium carbonate is used.
  • the amount of base used is 1.0 to 50 equivalents, preferably 1.0 to 20 equivalents, relative to the compound of formula (XVI)
  • Solvents include ether solvents such as THF, DME and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and tetrasalt-carbon, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, and non-solvents such as DMF and DMSO.
  • ether solvents such as THF, DME and dioxane
  • halogen solvents such as dichloromethane and tetrasalt-carbon
  • aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene
  • non-solvents such as DMF and DMSO.
  • a protic dipolar solvent may be mentioned, and DMF is preferably used.
  • the reaction temperature may range from 0 ° C to 200 ° C, with 20 ° C to 140 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 30 hours.
  • Y is the following general formula (Ilia)
  • a compound of the general formula (IX) can be synthesized by the following method.
  • the compound of formula (XVII) is a commonly available raw material.
  • Lithioi examples of the agent include lithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like. Preferably, n-butyllithium is used.
  • the amount of the lithiating agent to be used is 1.0 equivalent to 4.0 equivalents, preferably 1.0 equivalent to 2.2 equivalents relative to the compound of formula (XVII).
  • the compound of formula (XIX) is a commonly available raw material.
  • the amount of the compound (XIX) used is 1.0 equivalent to 10 equivalents, preferably 1.0 equivalent to 4.0 equivalents, relative to formula (XVII).
  • the solvent examples include ether solvents such as ether, dioxane and THF, and preferably THF is used.
  • the reaction temperature may be in the range of ⁇ 100 ° C. force and 0 ° C.
  • the 78 ° C. force is preferably 0 ° C.
  • Step 2 a range of 1100 ° C force and 40 ° C can be considered, and -78 ° C force is preferably 40 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but usually 5 minutes to 2 hours is appropriate for Step 1, and satisfactory results are obtained for Step 2 from 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the formula (IXc) can be synthesized by adding a base in a suitable solvent to the compound of the formula (XX) and subsequently adding —Z 1 (the symbol is the same as defined above) and condensing.
  • the compound of R 3 —Z 1 is a generally available raw material.
  • R 3 is used - The amount of Z 1, relative to the compound of formula (XX), 1.0 Kakara 20 equivalents, preferably used 4.0 equivalents of 1.0.
  • Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, organic metals such as butyllithium, DBU, diisopropylethylamine, Organic amines such as triethylamine are listed.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate
  • organic metals such as butyllithium, DBU, diisopropylethylamine, Organic amines such as triethylamine are listed.
  • sodium hydride is used.
  • the amount of base used is 1.0 force or 50 equivalents, preferably 1.0 force or 20 equivalents, relative to the compound of formula (XX).
  • Solvents include ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and tetrachloride-carbon, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene, and non-solvents such as DMF and DMSO.
  • ether solvents such as THF, DME, and dioxane
  • halogen solvents such as dichloromethane and tetrachloride-carbon
  • aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene
  • non-solvents such as DMF and DMSO.
  • Protic dipolar solvents can be mentioned, and preferably DMF or THF is used.
  • the reaction temperature may range from -78 ° C to 100 ° C, with -20 ° C to 40 ° C being preferred.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 15 minutes to 30 hours.
  • the post-treatment and purification of each step in the synthesis of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be carried out by usual methods. That is, methods such as liquid separation extraction and filtration can be used for post-treatment, and methods such as column chromatography, thin layer chromatography, recrystallization, reprecipitation, and distillation can be used for purification.
  • the therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis of the present invention comprises a glycine structure substituted with an aryl group or a pronorgyl group, a partial structure represented by the general formula (II) or (III), and a general formula (I ), which has a 2,6-disubstituted benzoyl structure and has multiple oral cures due to its excellent oral absorption and in vivo stability compared to the compounds disclosed in WO99Z26923 described in the background art. The therapeutic or preventive effect of the disease is shown.
  • the oral absorbability and in-vivo stability of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be confirmed by using the bioavailability (BA) and clearance of the compound administered to an animal as indicators. Not limited.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention exhibits an excellent effect on multiple sclerosis.
  • Experimental autoimmunity of mice described in the literature "Int. Immunol., 9, 1243-1251 (1997)".
  • the effect of suppressing an increase in the neurological symptom symptom score can be evaluated using an encephalomyelitis (EAE) model.
  • EAE encephalomyelitis
  • Experimental autoimmune encephalomyelitis is an animal model in which neurological disorders such as hindlimb paralysis due to demyelination of the central nervous system are induced by immunizing experimental animals with myelin basic protein or a partial peptide thereof. It is widely used for studying the efficacy of multiple sclerosis therapeutics or preventives because of its similarities to human symptoms and pathological findings. However, the evaluation method is not limited to this.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention suppresses neuropathy such as hindlimb paralysis induced by myelin basic protein or a partial peptide thereof, and thus multiple sclerosis, specifically, rapid multiple sclerosis. It can be used to improve generalized multiple sclerosis, brain stem multiple sclerosis, spinal cord multiple sclerosis, asymptomatic multiple sclerosis, etc.
  • the causative agents of multiple sclerosis include, for example, proteolipid protein (PLP); myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG); myelin basic protein (MBP); myelin-associated glycoprotein (MAG), Myelin-associated oligodendrocyte basic protein (MBOP); Citrulline mono-modified MBP (C8 isoform of MBP decitrated from 6 arginines), cyclic nucleotide Examples include myelin proteins such as phosphodiesterase (CNPase) and alpha 1 B crystallin. Infection with measles virus, simple herpes virus, EB virus, retrovirus, human herpes virus 6 and the like can also be a cause.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention suppresses nerve paralysis caused by demyelination of the central nervous system, acute disseminated encephalomyelitis, a primary demyelinating disease similar to multiple sclerosis, adrenal white matter It can be used for dystrophy, adrenal spinal neuropathy, tropical spastic paralysis, and Leber hereditary optic neuropathy.
  • the therapeutic or preventive agent of the present invention is a sensation (for example, numbness, pain), visual acuity (for example, double vision, partial blindness, loss of central vision, dizziness) which is a symptom associated with multiple sclerosis.
  • sensation for example, numbness, pain
  • visual acuity for example, double vision, partial blindness, loss of central vision, dizziness
  • Motor weakness, painful tonic convulsions, stiffness, tremors
  • abnormalities of nerves e.g. uplifting, depression, mental disorders
  • poor coordination e.g. loss of balance, obscure language
  • the effect of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention on multiple sclerosis is suppression of leukocyte function (for example, cell adhesion and proliferation) and production of inflammatory mediators (for example, cytokines and chemical mediators) from leukocytes. This can be explained by an inhibitory action.
  • leukocyte function for example, cell adhesion and proliferation
  • inflammatory mediators for example, cytokines and chemical mediators
  • white blood cells peripheral blood-derived neutrophils, monocytes, lymphocytes, or established cell lines thereof are used.
  • leukocyte function and inflammatory mediator for example, the method described in Current Protocols in Immnology Qohn Wiley & Sonsjnc) is used, but is not limited thereto.
  • the therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis of the present invention is used as a pharmaceutical for mammals (for example, mouse, rat, mouse, muster, usagi, inu, monkey, ushi, hidge, human, etc.). Can do.
  • mammals for example, mouse, rat, mouse, muster, usagi, inu, monkey, ushi, hidge, human, etc..
  • the drug when used clinically, may be a free form or a salt thereof, or an excipient, stabilizer, preservative, buffer, solubilizer, emulsifier, diluent, isotonic agent. Such additives may be appropriately mixed.
  • the drug can be produced by an ordinary method using these drug carriers as appropriate.
  • the dosage forms include tablets, capsules, condyles, powders, syrups and other oral preparations, inhalants, injections, suppositories, liquids, etc. Oral administration or topical administration by ointment, cream, patch etc. can be mentioned. It is also understood to include known sustained-release preparations.
  • the therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis of the present invention preferably contains 0.001 to 90% by weight, preferably 0.01 to 70% by weight of the above active ingredient.
  • the dose is appropriately selected according to symptoms, age, body weight, sex, administration method, etc., but in the case of injections for adults, the amount of active ingredient is 1 to 0.01 mg to 25 g, preferably 0.1 mg to : LOg, In the case of oral preparation, 0.1 lm g to 50 g, preferably 1 mg to 20 g can be used.
  • the administration period and interval of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention are changed according to various situations, but can be used by methods such as divided administration, daily administration, intermittent administration, short-term large-scale administration, repeated administration and the like.
  • divided administration daily administration, intermittent administration, short-term large-scale administration, repeated administration and the like.
  • oral administration it is desirable to divide once or several times a day (especially 2 to 3 times a day). It is also possible to infuse intravenously over a long period of time.
  • the pharmacologically acceptable carriers or diluents include, for example, binders (syrup, gelatin, gum arabic, sorbitol, polybulur chloride, tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, etc. Sorbitol, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.).
  • the therapeutic or preventive agent for multiple sclerosis according to the present invention is the compound used in the present invention alone, or for the treatment or prevention of a disease, for the reduction or suppression of symptoms, or the prophylactic or therapeutic effect. It can be used in combination with or combined with other drugs in order to supplement or enhance the dose and reduce the dose.
  • Examples of drugs that can be used in combination in the treatment or prevention of multiple sclerosis include adrenal cortical steroids (prednisolone, methylprednisolone, etc.), immunosuppressants (methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporin-8, Tacrolimus, mizoribine, refnorenamide, etc.), interferon preparations (interferon a , interferon ⁇ , etc.), copolymer I, immunoglobulin, mitoxantrone, glatiramer acetate, T cell receptor vaccine, adhesion molecule inhibitor, analgesic (indomethacin, diclofenac) Etc.), muscle relaxants (tizagin, eperisone, afroqualone, noclofen, diazepam, dantrolene sodium, etc.), anticonvulsants (carbamazepine, feintoin, clonazepam,
  • NMP N-methinolepyrrolidone
  • EDC 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide nodular chloride
  • n-butyllithium (2.59 M hexane solution) (8.76 ml) was added dropwise to a solution of 1,4-jodobenzene (7.49 g) in anhydrous THF (50 ml) at -78 ° C, The mixture was stirred at 78 ° C for 30 minutes. Tetrahydro-4H pyran-4-one (2.09 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 78 ° C. for 1.5 hours. After stirring for another 3 hours at room temperature, water is added and ethyl acetate is added. Extracted with The organic layer was washed once with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was filtered off, the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of cyclohexane Z and ethyl acetate.
  • an anhydrous DMF (200 ml) suspension of sodium hydride (1.08 g) was added to an anhydrous DMF (50 ml) of N- (4-deodorized) pyrimidine-2-amamine (8.OOg).
  • the solution was added dropwise and stirred at room temperature for 80 minutes.
  • 2-yodopropane (4.03 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • sodium hydride (1.08 g) was added, and 2-chloropropane (4.03 ml) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 6 hours.
  • N- (4 bromophenol) pyrimidine-2-amamine 75 mg was added to a suspension of sodium hydride (16 mg) in anhydrous DMF (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., 4-methoxybenzyl chloride (0.045 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- (4-bromophenol) pyrimidine 2-amine 160 mg was added to a suspension of sodium hydride (33 mg) in anhydrous DMF (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., n-butyl iodide (0.080 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- (4 bromophenol) pyrimidine-2-amamine 200 mg was added to a suspension of sodium hydride (48 mg) in anhydrous DMF (8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., 3 chloromethylpyridine hydrochloride (600 mg) and triethylamine (1.OOml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- (4 bromophenol) pyrimidine-2-amamine 200 mg was added to a suspension of sodium hydride (48 mg) in anhydrous DMF (8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., thiazoylmethyl chloride hydrochloride (816 mg) and triethylamine (1.OOml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N— (4 bromophenol) pyrimidine 2-amamine (250 mg), copper iodide (1.9 mg), trans-1,2-cyclohexanediamine (0.0) in a pressure-resistant test tube in an argon atmosphere. 15 ml) and sodium tert-butoxide (144 mg) in dioxane (1 ml) were stirred at 110 ° C. for 22 hours. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by thin-layer chromatography (silica gel developing solvent: black mouth form Z ethyl acetate 5 Zl) to obtain N- (4 bromophenol) N-phenol birimidine-12 ammine (56 mg).
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4 [Pyrimidine 1-2-yl (tetrahydropyran-4-yl) ) Amino] Fuel ester
  • N-phenolbis (trifluoromethanesulfonimide) (514 mg) was added to a THF (15 ml) suspension of the obtained residue and potassium carbonate (498 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was filtered off, the filtrate was concentrated.
  • Pentho 4 Methyl

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Abstract

多発性硬化症の治療又は予防剤が開示されている。該治療又は予防剤は、例えば下記化合物［（Ｅ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－５－［４－（イソプロピル－ピリミジン－２－イルアミノ）フェニル］ペント－４－エン酸］のような、特定の構造を有するグリシン誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。本発明の多発性硬化症の治療又は予防剤は、経口投与時に優れた吸収性と体内安定性を示し、著しい治療又は予防効果を有する。

Description

明 細 書
多発性硬化症の治療又は予防剤
技術分野
[0001] 本発明は、グリシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有する多発性硬化症の治療又は予防剤に関する。
背景技術
[0002] 多発性硬化症は、再発と寛解との繰り返しを臨床的特徴としており、しばしば進行 性身体障害に至る原因不明の神経性脱髄性疾患である。多発性硬化症は、視力障 害、平衡感覚の喪失、協調運動不良、不明瞭言語、ふるえ、しびれ、極度の疲労、 知的機能の変化、筋虚弱、知覚異常、及び失明を引き起こすことが知られている (例 えば、非特許文献 1および非特許文献 2参照)。
[0003] 多発性硬化症の患者は、世界で 250万人と言われている力 症状の検出が困難で あるため、未受診の潜在的な患者が多数存在する可能性がある。また、多発性硬化 症は再発及び寛解を繰り返す慢性疾患であり、本疾患ではしばしば QOLが著しく障 害される。したがって、多発性硬化症の治療の重要性は年々増大している。
[0004] 多発性硬化症の治療は、主に対症療法で、治癒不能である。これらの治療は症状 を軽減または予防するが、根本的な欠陥である脱髄を治癒することはできない。目下 の療法としては、疾病の再燃期間を短縮する副腎皮質ステロイドが用いられているが 、長期的な経過を改善する効果は認められていない。免疫抑制剤、シクロフォスファ ミド、レフルノミド及びシクロスポリン Aは時に進行性の多発性硬化症に用いられるが 、それらは催奇性及び発癌性があることが知られて 、る。
[0005] したがって、現在の多発性硬化症の治療剤は、効果および副作用軽減にお!ヽて、 十分に満足できるものではな 、。
[0006] 一方、特許文献 1には、本願で有効成分として含有する化合物に構造的に近接す るとみなしうる下記一般式
[0007] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0008] (式中、 Arは置換されたフエ-レンなどを表し、 Lは一 S (O) —などを表し、 Xは結合
2
などを表し、 Zは COOHなどを表し、 R2 R3, R4は水素などを表し、 R5は— C アル
, 2-10 ケ-ル—ァリール— NRdRe ヘテロァリール—（Rd, Reは水素、 C アルキル）な
1-10 どを表し、 R6は水素などを表す。）で示される化合物の、多発性硬化症治療用途が 開示されている。しかし、当該公報に開示されている化合物は、式中 Ar部分がァミノ アルキル構造
Figure imgf000003_0001
徴としている点で本発明化合物とは構造的に異なる上、多発性硬化症に対する有効 性を示す具体的なデータは示されておらず、真に当該治療効果を有するかどうか十 分開示されて 、るとは 、えな 、。経口投与における活性も非開示である。
[0009] また、特許文献 2および 3には請求項の上で、本願化合物を包含する式
[0010] [化 2]
X-Y-Z-Aryl-A-B
[0011] (式中、 Xは 2個の窒素原子を含む 6員の芳香環などを表し、 Yは—C アルキレン
0-6
-NC アルキル一 C アルキレン一などを表し、 Zは結合などを表し、 Arvlは 6員
1- 10 0-6
の芳香環を表し、 Aは—（CH ) C = C (CH ) - (ただし n=0— 6)などを表し、 Bは
2 2 n
CH (置換されたァリール カルボニルァミノ） CO Hなどを表す。）で示される化合
2
物の骨吸収抑制剤および血小板凝集抑制剤としての用途が開示されて 、る。しかし 、当該公報には本発明の化合物は具体的には記載されておらず、開示用途も本発 明の用途と全く異なり、本発明になる多発性硬化症の治療又は予防効果をなんら示 唆するものではない。
[0012] さらに、本願の優先日より遅れて公開されているが特許文献 4には、本願で有効成 分として含有される化合物及びその炎症性腸疾患治療用途が開示されている。しか しながら本発明の多発性硬化症に対する治療又は予防効果についてはなんら開示 されていない。
[0013] 特許文献 1：国際公開第 99Z26923号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 95Z32710号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 94Z12181号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2006Z068213号パンフレット 非特許文献 l : Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 175, 282-294 (1984)
非特許文献 2 : Immunol. Rev., 100, 307-332 (1987)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、多発性硬化症の治療又は予防に有用な医薬品が切望されていることを 鑑み、医薬として有用な低分子化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する多発性硬化症の治療又は予防剤を提供することを目的として!ヽる。 課題を解決するための手段
[0015] 本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式 (I)に示すグリシン誘導体またはそれら の薬理学的に許容される塩が、優れた経口吸収性および体内安定性を有し、多発 性硬化症の治療又は予防に有効であることを見出し、発明を完成するに至った。
[0016] すなわち、本発明は、一般式 (I)
[0017] [化 3]
Figure imgf000004_0001
[0018] [式中、
R1は水素又は炭素数 1から 5のアルキルを表し、
Xはそれぞれ独立してフルォロ、クロ口、ブロモ、ョード又は炭素数 1から 3のアルキル を表し、
Vは一 CH = CH—又は一 C≡C—を表し、
Yは一般式 (II)又は (III)を表す
[0019] [化 4] f
Figure imgf000005_0001
( II ) ( ill )
[0020] (ここで、
R2は炭素数 1から 5のアルキル又は炭素数 1から 3のアルコキシを表し、
R3は水素又は炭素数 1から 5のアルキルを表し、
mは 0から 3の整数を表し、
nは 0又は 1を表し、
pは 0から 2の整数を表し、
Wは O 又は N (R4) を表す
(ここで、
R4は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 6のァルケ-ル、フエ-ル、ベン ジル、 1つもしくは 2つの R5で置換されたベンジル、テトラヒドロビラ-ル、
- (CH ) — O— CH、ピリジルメチル、 - (CH ) — CN、炭素数 4から 7のシクロア
2 q 3 2 q
ルキルメチル又はチアゾールー 4 ィルメチルを表し、
R5はヒドロキシ又は炭素数 1から 3のアルコキシを表し、
qは 1から 3の整数を表す。））。 ]
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する多発 性硬化症の治療又は予防剤を提供する。また、本発明は、上記一般式 (I)で示され る化合物又はその薬理学的に許容される塩の、多発性硬化症の治療又は予防剤の 製造のための使用を提供する。さらに、本発明は、上記一般式 (I)で示される化合物 又はその薬理学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、多発性硬 化症の治療又は予防方法を提供する。
発明の効果
[0021] 本発明の多発性硬化症の治療又は予防剤は、優れた経口吸収性および体内安定 性を有して ヽるため、優れた治療又は予防効果を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明にお 、て、アルキルとは、直鎖ある 、は分岐状の炭化水素鎖を意味する。ァ ルキルの例としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等 があげられる。
[0023] アルコキシとは、アルキル置換基を有する酸素原子を意味する。アルコキシの例と しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等があげられる。
[0024] アルケニルとは、 1個以上の炭素 炭素二重結合を有する、直鎖あるいは分岐状 の炭化水素鎖を意味する。ァルケ-ルの例としては、ビニル、ァリル、イソプロぺニル
、ブテュル、ペンテ-ル等があげられる。
[0025] シクロアルキルとは、単環式の飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキルの例と しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等があげられ る。
[0026] シクロアルキルメチルとは、シクロアルキル基を有するメチル基を意味する。シクロア ルキルメチルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチ ルメチル、シクロへキシルメチル等があげられる。
[0027] 本発明の上記一般式 (I)で示される化合物につき、好ましい形態は以下の通りであ る。
Xとしては、フルォロ、クロ口、メチルが好ましぐなかでもクロ口、メチルが好ましい。 Vとしては、 CH = CH が好ましぐ中でもトランス型の一 CH = CH が好ましい
R1としては、水素、メチル、 tert-ブチルが好ましぐなかでも水素が好ましい。
Yの上記一般式 (II)および (III)に示される構造のうち、
Wとしては、 N (R4)—が好ましい。
R2としては、存在する場合は、メチル、ェチル、メトキシが好ましぐなかでもメチルが 好ましい。
R3としては、水素、炭素数 1から 3のアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル）が 好ましぐなかでもメチルが好ましい。
R4としては、炭素数 1から 3のアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ル）、シァノエチル、テトラヒドロビラ-ル、フエ-ルが好ましぐなかでもメチル、イソプ 口ピルが好ましい。 mとしては、 0から 2の整数が好ましぐなかでも 0が好ましい。
nとしては、 0が好ましい。
pとしては、 1または 2が好ましぐなかでも 1が好ましい。
なお、一般式 (II)及び (III)中の波線は、一般式 (II)又は (III)で示される基が結合してい る、化合物中の他の構造部分を示す。
[0028] 特に、
(1)一般式 (I)において、
Vがー CH = CH—であり、
Yが一般式 (II)で表される場合、 mが 0であり、
Yが一般式 (III)で表される場合、 pが 1である化合物又はその薬理学的に許容される 塩が好ましぐその中でも、
(2) 一般式 (I)において、
R1が水素であり、
Yが一般式 (II)で表される場合、 Wが— N (R4)—であり、 R4が炭素数 1から 3のアル キル、シァノエチル、テトラヒドロビラニル又はフエニルであり、
Yが一般式（III)で表される場合、 nが 0であり、 R3が炭素数 1から 3のアルキルである 化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましぐその中でも、
(3) 一般式 (I)において、
Xがそれぞれ独立してクロ口又はメチルであり、
Vがトランス型の CH = CH であり、
Yが一般式 (II)で表される場合、 Wが— N (R4)—であり、 R4カ^チル又はイソプロピ ルであり、
Yが一般式 (III)で表される場合、 R3カ チルである化合物又はその薬理学的に許容 される塩が好ましい。
[0029] 一般式 (I)で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、式中の カルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニゥム塩、ナトリウム、カリウム等のァ ルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アルミ二 ゥム塩、亜鉛塩、トリエチルァミン、エタノールァミン、モルホリン、ピぺリジン、ジシクロ へキシルァミン等の有機アミン等の塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩 を挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩 酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸塩、酢酸、乳酸、クェン酸、マレイ ン酸、安息香酸、シユウ酸、ダルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、コ ハク酸等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファ ースルホン酸等の有機スルホン酸塩を挙げることができる。
[0030] また、一般式 (I)で示される構造は、その不斉炭素に基づいて一般式 (IV)、（V)に 表される光学異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体およびその混合物も内 包する。また、一般式 (I)で示される構造において、 Yが不斉炭素を有する場合、本 発明はその異性体および混合物も内包する。
[0031] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0032] 本発明になる多発性硬化症の治療又は予防剤の有効成分のうち、好ま 、ものと しては、一般式 (la)あるいは (lb)に含まれる化合物が挙げられる。一般式 (la)あるい は（lb)で示される化合物の具体例を表 1から表 5に示す。
[0033] [表 1]
Figure imgf000009_0001
[z o] ZZZ90/.00Zdf/X3d 6 8^98Μ/.00Ζ OAV
Figure imgf000011_0001
R6 R7 Rs R9 R'° R"
-CI -CI - H -(CH;,)2CN — H -H
-CI -Me — H - (CH2)2CN -H -H Me -Me — H -(CH2)2CN - H -H
-CI -CI - H -(CH2)jCN - H -Me
-Gl -Me -H -(CH2)¾CN 一 H -Me
-Me - Me 一 H -(CH2)ZCN - H -Me
-CI -Ci -H - (CH2)2CN -Me -Me
- CI -Me - H -(CHa)2CN -Me -Me
-Me -Me - H -(CH2)2CN -Me -Me
-CI - CI - H 4-tetrahydropyranyl -H - H
- CI -Me — H 4-tetrahydropyranyl - H 一 H
-Me -Me - H 4~tetrahydropyranyl -H - H
- CI - CI -H 4-tetrahydropyranyl - H -Me
-CI -Me 一 H 4-tetrahydropyranyl -H -Me
-Me -Me -H 4-tetrahydropyranyl - H -Me
-CI -CI -H 4-tetrahydropyranyl -Me -Me
-CI -Me -H 4-tetrahydrppyranyl -Me -Me
-Me - Me 一 H 4^tetrahydropyranyi -Me -Me
- C! - CI -Me -Me - H 一 H
-CI -Me -Me -Me "Ή 一 H
-Me Me -Me -Me -H - H
-CI -CI -Me Me -H Me
-CI -Me -Me -Me H -Me
-Me -Me -Me -Me -H -Me
- Ci - C! -Me -Me -Me -Me
-Gl -Me -Me -Me -Me -Me
-Me -Me -Me -Me -Me -Me
-CI -CI -Me -Εΐ -H - H
-CI -Me -Me - Et -H - H
-Me -Me -Me - Et -H - H
- CI -CI -Me -Et ™H -Me Ci -Me -Me -Et -H -Me
-Me Me -Me -Et -H -Me
-CI - CI -Me -Et -Me -Me
-CI - Me -Me -Et "Me -Me
—Me -Me -Me - Et -Me -Me
[ε挲] [esoo]
OZZZ90/.OOZdf/X3d V V 8^98Μ/.00Ζ OAV
Figure imgf000013_0001
R6 R7 R* R9 。 R"
-CI -CI -Me -"Pr -H - H
-CI -Me -Me -"Pr -H -H
-Me -Me -Me -nPr -H 一 H
-CI -CI ~ e -"Pr -H -Me
~Ci - e ~Me -" Pr -H -Me
-Me -Me -Me - "Pr -H -Me
-CI - CI -Me -- Pr -Me -Me
-CI -Me -Me -nPr -Me -Me
-Me -Me -Me ~"Pr -Me -Me
-CI -CI -Me - Pr - H -H
-CI -Me -Me -'Pr - H — H
-Me Me -Me -'Pr - H -H
- CI - Gl -Me - Pr - H -Me
-CI 一 Me -Me -•Pr -H -Me
-Me -Me -Me ~'Pr - H -Me
-ci -Ci -Me -Vr -Me -Me
-CI -Me -Me -'Pr -Me —Me
-Me -Me -Me -'Pr -Me -Me
-CI - CI -Me -(CHj)2CN -H -H
- CI -Me -Me -(CHZ)¾CN -H -H
-Me -Me -Me CH2)?CN 一 H - H
-CI -CI -Me (CH 2CN - H -Me
-CI -Me Me - (GH¾)2CM -H -Me
-Me -Me -Me - (CH2)2CW -H -Me
-CI -Ci -Me ~(CHZ)2CN -Me -Me
-CI -Me - Me -Me - Me
—Me -Me -Me -(CH2)2CN ~Me -Me
-CI CI -Me 4-tetrahydropyranyi -H - H
- Gl -Me -Me 4-teirahytfropyranyl -H - H
-Me -Me -Me 4-tetra ydropyranyl -H -H
-CI - CI -Me 4-tetrahydropyranyl — H -Me
-CI - Me -Me 4-tetrahydropyranyf -H -Me
-Me -Me -Me 4-tetrahydropyranyl mH -Me 一 CI - CI -Me 4-tetrahydropyranyl -Me -Me
-CI Me Me 4-tetrahydropyranyi -Me -Me
-Me ~Me -Me 4-tetrahydropyranyl -Me -Me
ZZZ90/.00Zdf/X3d εΐ 81798Μ/.00Ζ OAV
Figure imgf000015_0001
if/ェ: PI 8t98W/_00Z OAV [0037] [表 5]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
[0038] 表 4および 5に記載される- uは tert-ブチル基を表し、表 1, 3および 4に記載され る-11 Prはノルマルプロピル基を表し、表 1， 3および 4に記載される」 Prはイソプロピル 基を表す。また、表 1から 5に記載される化合物は、薬理学的に許容される塩も含む。
[0039] 本発明になる多発性硬化症の治療又は予防剤の有効成分のうち、好まし 、ものと しては、一般式 (Ic)あるいは（Id)に含まれる化合物も挙げられる。一般式 (Ic)から (Id )で示される化合物の具体例を表 6および表 7に示す。
[0040] [表 6]
Figure imgf000017_0001
n [woo]
OZZZ90/.OOZdf/X3d L V 8^98Μ/.00Ζ OAV
Figure imgf000019_0001
[0042] 表 7に記載される- は tert-ブチル基を表し、表 6及び 7に記載される bondは原子 価結合を表す。また、表 6および 7に記載される化合物は、薬理学的に許容される塩 も含む。
[0043] 本発明になる多発性硬化症の治療又は予防剤に有効成分として含有される一般 式 (I)で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、以下の工程で合成 できる。
[0044] 下記一般式 (VI) (記号は前記定義に同じ）
[0045] [化 6]
Figure imgf000020_0001
[0046] のその薬理学的に許容される塩への変換は、塩基 (水酸ィ匕ナトリウムなどの無機塩基 、トリェチルァミンなどの有機塩基、リジンなどの塩基性アミノ酸など)や酸 (酢酸、硝 酸および硫酸などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有機酸、 p—トルエンスルホン 酸等の有機スルホン酸、ァスパラギン酸などの酸性アミノ酸)を用いる通常の方法に より行うことができる。
[0047] 化合物 (VI)は、下記一般式 (VII)
[0048] [化 7]
Figure imgf000020_0002
[式中、 R16は炭素数 1から 5のアルキルであり、他の記号は前記定義と同じ]で示され る化合物の、エステル化されたカルボキシル基 CO R16をカルボキシル基へ変換する
2
こと〖こより得られる。 [0050] エステル化されたカルボキシル基 CO R のカルボキシル基への変換は、通常の方
2
法により、例えば、塩基 (水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどの水 酸化アルカリ金属など)や酸 (塩酸など）を用いた加水分解や、酸（トリフルォロ酢酸な ど）処理により行うことができる。用いる塩基の量は、通常式 (VII)の化合物に対し 0. 9から 100当量、好ましくは 0. 9から 10. 0当量用いられる。用いる酸の量は、通常式 (VII)の化合物に対し 1. 0当量力も溶媒として用いる過剰量、好ましくは 1. 0から 10 0当量用いられる。
[0051] 溶媒としては、 DMF、 DMSO等の非プロトン性双極性溶媒、ジェチルエーテル、 T HF、 DME等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジ クロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 水もしくはこれらの混合溶媒をあげることができる力 中でも DMF、 THF、メタノール 、エタノール、水が好ましく用いられる。反応温度は— 30°Cから 200°Cの範囲が考え られる。塩基を用いた加水分解の場合、中でも— 20°C〜60°Cが好ましぐ特に— 10 °Cから 40°Cが好ましい。酸を用いた加水分解の場合、中でも 0°C〜180°Cが好ましく 、特に 0°C〜100°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択さ れるが、通常 1分力も 30時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0052] 化合物 (VII)は、一般式 (I)の V (Vは前記定義に同じ)の構造に応じ、以下の方法（ 方法 Aまたは B)により合成できる。
[0053] 方法 A:Vがー CH = CH—を表すとき、
[0054] [化 8]
Figure imgf000021_0001
[0055] [式中、 Z1はハロゲン原子もしくはトリフルォロメタンスルホ-ロキシ基等の脱離基を表 し、他の記号は前記定義と同じ]
[0056] 化合物（Vila)は、式 (Villa)の化合物を式（IX)の化合物とカップリングさせることに より合成できる。
[0057] カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存 在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
[0058] 式（IX)の量は、式 (Villa)の化合物に対して、 1. 0力ら 10当量、好ましくは 1. 0から
4. 0当量用いられる。
[0059] パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム、ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムジクロリド、パラジウム（II)クロ リド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン ノ《ラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもパラジウムアセテート、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン)パラジウムが好ましく用いられ る。用いるパラジウム触媒の量は、式 (Villa)の化合物に対し 0. 001から 1当量、好ま しくは 0. 01力ら 0. 2当量用いられる。
[0060] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸ィ匕ナトリウム 、水酸化カリウム、ナトリウム— tert—ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロピルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、 n—ブチルァミン等があげられ、なかでも炭酸力リウ ム、リン酸カリウムが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式 (Villa)の化合物に対 し 1から 10当量、好ましくは 1から 4当量用いられる。
[0061] ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリス（2—メチルフエ-ル )ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリェチルホスフィン、トリー tert ブチルホスフィン 、 2, 2，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 1, 1，—ビフエ-ル、 2— (ジ— tert ブチル ホスフイノ）一 1, 1， 一ビナフチル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ジフエ-ル、 9, 9 ジメチルー 4, 5—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテン等があげられ、なかでもトリ ブチルホスフィン、トリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン、 9, 9 ジメチルー 4, 5 ビ ス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテンが好ましく用いられる。用いるホスフィンリガンドの 量としては、式 (Villa)の化合物に対し 0. 001力ら 1当量、好ましくは 0. 01力ら 0. 2 当量用いられる。
[0062] 溶媒としては、 DMF、 DMSO、 NMP等の非プロトン性双極性溶媒、 THF、 DME 、ジォキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒 、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒あるいは水をあげることができるが 、中でも DMF、ジォキサン、水が好ましく用いられる。反応温度は 0°Cから 200°Cの 範囲が考えられ、中でも 40°Cから 160°Cが好ましぐ特に 60°Cから 140°Cが好ましい 。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 30分から 30時間 程度で満足すべき結果が得られる。
[0063] 方法 B :Vがー C≡C を表すとき、
[0064] [化 9]
Figure imgf000023_0001
(Vl l lb ) ( IX ) { Vl lb
[0065] [式中、記号は前記定義と同じ]
[0066] 化合物 (Vllb)は、化合物 (Vlllb)と（IX)のカップリング反応により合成できる。カップ リング反応は、パラジウム触媒、塩基および銅触媒の存在下、ホスフィンリガンドの存 在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。
[0067] 式（IX)の量は、式 (Vlllb)の化合物に対して、 1. 0から 10当量、好ましくは 1. 0から 4. 0当量用いられる。
[0068] パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフエニルホスフ イン)パラジウム、ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムジクロリド、パラジウム（II)クロ リド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン パラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジゥ ム、ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムジクロリドが好ましく用いられる。用いるパラ ジゥム触媒の量は、式 (Vlllb)の化合物に対し 0. 001力ら 1当量、好ましくは 0. 005 力も 0. 2当量用いられる。
[0069] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸ィ匕ナトリウム 、水酸化カリウム、ナトリウム—tert—ブトキシド、ジェチルァミン、トリェチルァミン、ジ イソプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 n—ブチルァミン等があげられ、なか でもジェチルァミン、トリエチルァミン、ジイソプロピルァミン、ジイソプロピルェチルァ ミンが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式 (Vlllb)の化合物に対し 1当量から 溶媒として用いる過剰量、好ましくは 4当量力 過剰量が用いられる。
[0070] 銅触媒としては、銅粉末、ヨウ化銅、臭化銅等があげられ、好ましくはヨウ化銅が用 いられる。用いる銅触媒の量は、式 (vmb)の化合物に対し 0. 001力 0. 5当量、好 ましくは 0. 01当量から 0. 4当量が用いられる。
[0071] ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフエ-ルホスフィン、トリス（2—メチルフエ-ル )ホスフィン、テトラキス（トリフエ-ル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリェチルホス フィン、トリ一 tert—ブチルホスフィン、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）一 1, 1， 一 ビフエ-ル、 2—（ジ—tert—ブチルホスフイノ）—1, 1 'ービナフチル、 2—（ジシクロ へキシルホスフイノ）ジフエ-ル、 9, 9 ジメチルー 4, 5—ビス（ジフエ-ルホスフイノ） キサンテン等があげられる。好ましくは、ホスフィンリガンドを用いないか、トリス（2—メ チルフエ-ル）ホスフィン、テトラキス（トリフエ-ル）ホスフィンが用いられる。用いる場 合のホスフィンリガンドの量としては、式 (Vlllb)の化合物に対し 0. 001力ら 0. 5当量 、好ましくは 0. 005当量力ら 0. 4当量力用いられる。
[0072] 溶媒としては、 DMF、 DMSO、 NMP等の非プロトン性双極性溶媒、 THF、 DME 、ジォキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、 ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒 、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジェチルァミン、トリエチルァミン 、ジイソプロピルアミン等の有機アミン系溶媒、あるいは水をあげることができ、これら の混合溶媒も用いることができる。好ましくは、 THF、ジェチルァミン、ジイソプロピル ァミン、トリェチルァミンおよびこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は— 40°C 力も 200°Cの範囲が考えられ、中でも— 20°Cから 100°Cが好ましぐ特に— 10°Cか ら 60°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分から 30時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0073] 化合物 (Villa)および (Vlllb)は、以下の方法により合成できる。
[0074] [化 10]
Figure imgf000025_0001
( X ) (Vi l la) (Vl llb )
[0075] [式中、 Z2は— CH = CHもしくは— C≡CHを表し、他の記号は前記定義と同じであ
2
る]
[0076] 化合物 (Villa)ある 、は (Vlllb)は、以下の方法 (方法 C、方法 Dあるいは方法 E)に より合成することができる。
[0077] 方法 C :
式 (X)の化合物を、 R16— OH (R16は前記定義に同じ)と縮合させることにより合成 できる。縮合反応は、縮合剤の存在下、および塩基の存在もしくは非存在下、適当な 溶媒中で行うことができる。縮合剤としては、ジシクロへキシルカルポジイミド、 BOP試 薬、 EDC等が挙げられる。好ましくは EDC、 BOP試薬が用いられる。塩基が存在す る場合は、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 N—メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくは、トリェチルァミン、 4—ジメ チルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミンが用いられる。用いる R16— OHの量と しては、式 (X)の化合物に対して、 1. 0カゝら 100当量、好ましくは 1. 0から 4. 0当量 用いられる。用いる縮合剤の量としては、式 (X)の化合物に対して、 1. 0から 20当量 、好ましくは 1. 0力 5. 0当量用いられる。用いる塩基の量としては、式 (X)の化合物 に対して、 1. 0力ら 100当量、好ましく ίま 1. 0力ら 40当量用!ヽられる。
[0078] 溶媒としては、例えば DMF、 DMSO、 NMP等の非プロトン性双極性溶媒、 THF 、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジク ロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくは、 THF、ジクロロメタンが用 いられる。反応温度は—40°Cから 100°Cの範囲が考えられ、中でも 0°Cから 60°Cが 好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分から 3 0時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0079] 方法 D:
式 (X)の化合物の反応性誘導体を、塩基の存在下、 R16— OH (R16は前記定義に 同じ）と縮合させることにより合成できる。化合物 (X)の反応性誘導体の例としては、 酸ハライド (酸クロリドなど)等があげられる。塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機アミン系塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリェチルァミン、ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミンが用いられる。用いる R16— OHの量としては、式 (X)の化 合物に対して、 1. 0から 100当量、好ましくは 1. 0から 20当量用いられる。用いる塩 基の量としては、式 (X)の化合物に対して、 1. 0から 100当量、好ましくは 1. 0から 4 0当量用いられる。
[0080] 溶媒としては、例えば DMF、 DMSO、 NMP等の非プロトン性双極性溶媒、 THF 、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジク ロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒が挙げられる 。好ましくは、ジクロロメタン、 THFが用いられる。反応温度は— 10°Cから 100°Cの範 囲が考えられ、中でも 0°C力 40°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応 じて適宜選択されるが、通常 1分力も 30時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0081] 方法 E :
R16がメチルもしくはェチルの場合は、式 (X)の化合物を、メタノールもしくはェタノ 一ルと塩ィ匕チォニルの混合液にカ卩えることにより合成できる。用いるメタノールもしく はエタノールの当量は、通常式 (X)の化合物に対して、 1. 0当量力 溶媒として用い る過剰量、好ましくは 10当量力も溶媒として用いる過剰量が用いられる。用いる塩ィ匕 チォニルの当量は、通常式 1当量力 溶媒として用いる過剰量が用いられる。反応温 度は— 50°Cから 60°Cの範囲が考えられ、中でも— 20°Cから 40°Cが好ましい。反応 時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分間から 60時間程度 で満足すべき結果が得られる。
[0082] 化合物 (X)は、以下の方法により合成できる。
[0083] [化 11]
Figure imgf000026_0001
( XI XI I [0084] [式中、記号は前記定義と同じ]
[0085] 式 (XI)の化合物と式 (XII)の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させ ることにより合成できる。式 (XI)および式 (XII)の化合物は、一般に入手可能な原料 である。用いる式 (XII)の化合物の量としては、式 (XI)の化合物に対して、 1. 0力 2 0当量、好ましく ίま 1. 0力ら 4. 0当量用!ヽられる。
[0086] 塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機アミ ン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム等の無機塩基があげられる。好ましくは、トリェチルァミン、ピリジン、ジィ ソプロピルェチルァミン、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムが用いられる。用いる塩基 の量としては、式 (XI)の化合物に対して、 1. 0から 100当量、好ましくは 1. 0カゝら 50 当量用いられる。
[0087] 溶媒としては、例えば DMF、 DMSO、 NMP等の非プロトン性双極性溶媒、 THF 、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジク ロロエタン等のハロゲン系溶媒、水があげられ、これらの混合溶媒も用いられる。好ま しくは、ジクロロメタン、 THF、ジォキサン、水あるいはこれらカゝら選択される混合溶媒 が用いられる。反応温度は— 10°Cから 100°Cの範囲が考えられ、中でも 0°Cから 40 °Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1分 力も 60時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0088] 一般式 (IX)の化合物は、一般式 (IX)の Y(Yは前記定義に同じ)の構造に応じ、以 下の方法 (方法 Fから Η)により合成できる。
[0089] 方法 F:
Υが下記一般式 (Ila)
[0090] [化 12]
N X N
R4
( I la )
[0091] [式中、記号は前記定義に同じ]
で表される場合、一般式 (IX)の化合物は、以下の方法により合成できる。 [0092] [化 13]
Figure imgf000028_0001
(XI I I) (XIV) (XV) ( IXa )
[0093] [式中、記号は前記定義に同じ]
[0094] 工程 1 :
式 (XV)の化合物は、式 (XIII)の化合物と式 (XIV)の化合物を、酸の存在下、適当 な溶媒中縮合させることにより合成できる。酸としては、例えば酢酸、トリフルォロ酢酸 、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。 好ましくは、酢酸が用いられる。式 (XIII)の化合物は、一般に入手可能な原料であり 、式 (XIV)の化合物は、一般に入手可能な原料である力、公知の方法により合成す ることが出来る。用いる式 (XIV)の化合物の量としては、式 (XIII)の化合物に対して、 1. 0から 10当量、好ましくは 1. 0から 4. 0当量用いられる。用いる酸の当量としては 、 1. 0当量力 溶媒として用いる過剰量、好ましくは、 1. 0〜20当量用いられる。
[0095] 溶媒としては、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四 塩ィ匕炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、 D MF、 DMSO等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくは DME、ジォキサ ンが用いられる。反応温度は 0°Cから 160°Cの範囲が考えられ、中でも 40°C力 100 °Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 1時 間から 30時間程度で満足すべき結果が得られる。
[0096] 工程 2 :
式 (IXa)の化合物は、式 (XV)の化合物に、適当な溶媒中塩基を加え、さらに R4— Z1 (記号は前記定義に同じ)を加えて縮合することにより合成することができる。用い る R4— Z1の化合物の量としては、式 (XV)の化合物に対して、 1. 0から 10当量、好ま しくは 1. 0力も 4. 0当量用いられる。
[0097] 塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸力 リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、 DBU、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン等の有機ァミンが挙げられる。好 ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式 (XV)の化合物 に対して、 1. 0から 50当量、好ましくは 1. 0から 20当量用いられる。溶媒としては、 T HF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロ ゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、 DMF、 DMSO等の 非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくは DMFもしくは THFが用いられる。反 応温度は 78°Cから 160°Cの範囲が考えられ、中でも - 20°C力も 40°Cが好まし！/ヽ 。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 15分から 30時間 程度で満足すべき結果が得られる。
[0098] 方法 G :
Yが下記一般式 (lib)
[0099] [化 14]
0 N
( l ib )
[0100] [式中、記号は前記定義に同じ]
で表される場合、一般式 (IX)の化合物は、以下の方法により合成できる。
[0101] [化 15]
Figure imgf000029_0001
Nン m
(XVI) (XIV) (IXb)
[0102] [式中、記号は前記定義に同じ]
[0103] 式 (XVI)の化合物と式 (XIV)の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合す ることにより合成できる。式 (XVI)の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる 式 (XIV)の化合物の量としては、式 (XVI)の化合物に対して、 1. 0から 10当量、好ま しくは 1. 0力も 4. 0当量用いられる。
[0104] 塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸力 リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、 DBU、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン等の有機ァミンが挙げられる。好 ましくは、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、 式 (XVI)の化合物に対して、 1. 0から 50当量、好ましくは 1. 0から 20当量用いられる
[0105] 溶媒としては、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四 塩ィ匕炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、 D MF、 DMSO等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくは DMFが用いられ る。反応温度は 0°Cから 200°Cの範囲が考えられ、中でも 20°Cから 140°Cが好ましい 。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 30分から 30時間 程度で満足すべき結果が得られる。
[0106] 方法 H :
Yが下記一般式 (Ilia)
[0107] [化 16]
Figure imgf000030_0001
( I l ia )
[0108] [式中、記号は前記定義に同じ]
で表される場合、一般式 (IX)の化合物は、以下の方法により合成できる。
[0109] [化 17]
Figure imgf000030_0002
(XVI I) (XVII I) (XX) ( IXc
[0110] [式中、記号は前記定義に同じ]
[0111] 工程 1および 2 :
式 (XVII)の化合物を、適当な溶媒中でリチォ化すると、式 (XVIII)の化合物が得ら れる。これを単離することなぐ引き続き式 (XIX)の化合物を反応させると、式 (XX)の 化合物が得られる。式 (XVII)の化合物は、一般に入手可能な原料である。リチオイ匕 剤としては、リチウム、 n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert—ブチルリチウ ム等が挙げられる。好ましくは、 n—ブチルリチウムが用いられる。用いるリチォ化剤の 量としては、式 (XVII)のィ匕合物に対して、 1. 0力ら 4. 0当量、好ましくは 1. 0力ら 2. 2当量用いられる。式 (XIX)の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる（XIX )の化合物の量としては、式 (XVII)に対して 1. 0力ら 10当量、好ましくは 1. 0力ら 4. 0当量用いられる。
[0112] 溶媒としては、エーテル、ジォキサン、 THF等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ま しくは THFが用いられる。反応温度は、工程 1では— 100°C力も 0°Cの範囲が考えら れ、中でも一 78°C力も 0°Cが好ましい。工程 2では一 100°C力も 40°Cの範囲が考え られ、中でも— 78°C力も 40°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて 適宜選択されるが、通常工程 1では 5分から 2時間程度が適当であり、工程 2では 5分 から 24時間程度で満足する結果が得られる。
[0113] 工程 3 :
式 (IXc)の化合物は、式 (XX)の化合物に、適当な溶媒中塩基を加え、引き続き — Z1 (記号は前記定義に同じ)を加えて縮合することにより合成することができる。 R3 —Z1の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる R3— Z1の量としては、式 (X X)の化合物に対して、 1. 0カゝら 20当量、好ましくは 1. 0から 4. 0当量用いられる。
[0114] 塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、炭酸力 リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ブチルリチウム等の有機金属、 DBU、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン等の有機ァミンが挙げられる。好 ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量としては、式 (XX)の化合物 に対して、 1. 0力も 50当量、好ましくは 1. 0力も 20当量用いられる。
[0115] 溶媒としては、 THF、 DME、ジォキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四 塩ィ匕炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、 D MF、 DMSO等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくは DMFもしくは TH Fが用いられる。反応温度は— 78°Cから 100°Cの範囲が考えられ、中でも— 20°Cか ら 40°Cが好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常 15分から 30時間程度で満足すべき結果が得られる。 [0116] 一般式 (I)で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の合成における 各工程の後処理および精製は、通常の方法により実施できる。すなわち、後処理に は分液抽出、濾過等の方法を用いることができ、精製にはカラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿および蒸留等の方法を用いることが出来る。
[0117] 本発明の多発性硬化症の治療又は予防剤は、ァリル基もしくはプロノルギル基で 置換されたグリシン構造と、一般式 (II)あるいは (III)で示される部分構造、さらに一般 式 (I)における 2, 6— 2置換ベンゾィル構造を有し、背景技術に記載した国際公開第 99Z26923号パンフレットに開示された化合物に対して優れた経口吸収性と体内 安定性により、経口投与において多発性硬化症の治療又は予防効果を示す。
[0118] 本発明の治療又は予防剤の経口吸収性と体内安定性は、動物に投与したィ匕合物 の生体利用率 (BA)とクリアランスを指標に確認することができるが、これらには限定 されない。
[0119] 本発明の治療又は予防剤が多発性硬化症に優れた効果を示すことは、文献「Int. I mmunol., 9, 1243-1251 (1997)」に記載のマウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE )モデルを用い、神経麻痺症状スコアの上昇を抑制する効果を指標に評価すること ができる。実験的自己免疫性脳脊髄炎は、実験動物をミエリン塩基性蛋白質または その部分ペプチドで免疫することにより、中枢神経系の脱髄による後肢麻痺等の神 経障害が惹起される動物モデルである。その症状及び病理所見のヒトへの類似性か ら、多発性硬化症治療又は予防剤の薬効検討に広く用いられている。しかし、評価 方法はこれには限定されない。
[0120] 本発明の治療又は予防剤は、ミエリン塩基性蛋白質またはその部分ペプチドにより 誘発される後肢麻痺等の神経障害を抑制するので、多発性硬化症、具体的には急 性多発性硬化症、全般性多発性硬化症、脳幹多発性硬化症、脊髄多発性硬化症、 無症候性多発性硬化症等の改善に用いることができる。多発性硬化症の原因物質と しては、例えば、プロテオリピド蛋白質 (PLP)；ミエリン乏突起神経膠芽細胞糖蛋白 質 (MOG)；ミエリン塩基性蛋白質 (MBP)；ミエリン会合糖蛋白質 (MAG)、ミエリン 会合乏突起神経膠芽細胞塩基性蛋白質 (MBOP) ;シトルリン一修飾 MBP (6つの アルギニンが脱ィミン化してシトルリンとなった MBPの C8イソ体）、環状ヌクレオチド ホスホジエステラーゼ（CNPァーゼ）、アルファ一 Bクリスタリン等のミエリン蛋白質が 挙げられる。また、麻疹ウィルス、単純へルぺスウィルス、 EBウィルス、レトロウイルス 、ヒトヘルぺスウィルス 6等への感染も原因となりうる。
[0121] さらに、本発明の治療又は予防剤は中枢神経系の脱髄によって生じる神経麻痺を 抑制するので、多発性硬化症類似の原発性脱髄疾患である急性播種性脳脊髄炎、 副腎白質ジストロフィ、副腎脊髄神経障害、熱帯性痙性麻痺、レーバー遺伝性視神 経萎縮症に用いることができる。
[0122] また、本発明の治療又は予防剤は、多発性硬化症に伴う症状である感覚 (例えば、 しびれ、痛み)、視力 (例えば、複視、部分的失明、中心視力の消失、めまい)、運動 (脱力、有痛性強直性痙攣、硬直、ふるえ)、神経 (例えば、高揚感、うつ状態、精神 障害)の異常の他、協調運動不良 (例えば、平衡感覚の喪失、不明瞭言語)、極度の 疲労、知的機能の変化、筋虚弱、知覚異常、 UthoflT徴候、排尿機能異常や便秘の改 善に用いることができる。
[0123] 本発明の治療又は予防剤の多発性硬化症に対する効果は、白血球機能の抑制（ 例えば、細胞の接着や増殖)や白血球からの炎症メディエーター（例えば、サイトカイ ンゃケミカルメディエーター）の産生抑制作用などにより説明することができる。白血 球としては、末梢血由来の好中球、単球、リンパ球、もしくはその株化細胞等を用い る。白血球機能や炎症メディエーターの評価は、例えば Current Protocols in Immnol ogyQohn Wiley & Sonsjnc)に記載されている方法を用いるが、これには限定されな い。
[0124] 本発明の多発性硬化症の治療又は予防剤は、哺乳動物 (たとえば、マウス、ラット、 ノ、ムスター、ゥサギ、ィヌ、サル、ゥシ、ヒッジ、ヒト等）に対する医薬品として用いること ができる。
[0125] 臨床で使用する際には、薬剤はフリー体もしくはその塩自体でもよぐまた賦形剤、 安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤 が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて 通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆 粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、吸入剤、注射剤、座剤、液剤などによる非 経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与などを挙げることが できる。また公知の持続型製剤も含むものと理解される。
[0126] 本発明の多発性硬化症の治療又は予防剤は上記有効成分を 0. 001〜90重量％ 、好ましくは 0. 01〜70重量％含有することが望ましい。用量は症状、年齢、体重、 性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効 成分量として 1曰 0. 01mg〜25g、好ましくは 0. lmg〜： LOg、経口剤の場合、 0. lm g〜50g、好ましくは lmg〜20gを用いることができる。本発明の治療又は予防剤の 投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるが、分割投与、連日投与、 間歇投与、短期大量投与、反復投与等の方法で用いることができる。例えば、経口 投与の場合は、 1日 1ないし数回（特に 1日 2ないし 3回）に分割して投与することが望 ましい。また、長時間かけて点滴静注することも可能である。
[0127] 薬理学的に許容される担体または希釈剤は、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、 アラビアゴム、ソルビトール、ポリビュルクロリド、トラガント等）、賦形剤 (砂糖、乳糖、コ ーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、滑沢剤 (ステアリン酸マ グネシゥム、ポリエチレングリコール、タルク、シリカ等）等を挙げることができる。
[0128] 本発明の多発性硬化症の治療又は予防剤は、本発明で用いる化合物を単独で、 または疾患の治療もしくは予防のために、症状の軽減もしくは抑制のために、もしくは 予防もしくは治療効果の補完もしくは増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量 配合もしくは併用して使用することもできる。
[0129] 多発性硬化症の治療又は予防において併用しうる薬剤の例としては、副腎皮質ス テロイド (プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン等）、免疫抑制剤 (メトトレキサート、ァ ザチォプリン、シクロフォスフアミド、シクロスポリン八、タクロリムス、ミゾリビン、レフノレノ ミド等）、インターフェロン製剤（インターフェロン a、インターフェロン ø等）、コポリマ 一 I、免疫グロブリン、ミトキサントロン、酢酸グラチラマー、 T細胞レセプターワクチン、 接着分子阻害剤、鎮痛剤 (インドメタシン、ジクロフエナック等)、筋弛緩剤 (チザ-ジ ン、エペリゾン、アフロクァロン、ノ クロフェン、ジァゼパム、ダントロレンナトリウム等）、 抗痙攣剤（カルバマゼピン、フエ-トイン、クロナゼパム、アミトリプチン等）、尿失禁. 頻尿治療剤 (ォキシブチュン、プロピベリン、フラボキサート、ジスチグミン等)等が挙 げられる。
[0130] 実施例
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、説明文中において使用 されている略号は、下記化合物を意味する。
略語：
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ：ジメチルホルムアミド
Boc ： tert ブトキシカノレボニノレ
DMF ：ジメチルホルムアミド
NMP ： N—メチノレピロリドン
DME ：ジメトキシェタン
DMSO：ジメチルスルホキシド
BOP ：ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシトリス（ジメチルァミノ）—ホスホ-ゥム へ キサフノレ才ロフォスフェート
EDC : 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド ノヽイド口クロリ ド、
DBU : 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェン
HOBT: 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
[0131] 参者例 1
テトラヒドロー 4— (4 ョードフエ-ル） 2H ピラン一 4—オール
[0132] [化 18]
Figure imgf000035_0001
アルゴン雰囲気下、 1, 4ージョードベンゼン（7. 49g)の無水 THF (50ml)溶液に 、 n—ブチルリチウム（2. 59Mへキサン溶液）（8. 76ml)を— 78°Cで滴下し、混合液 を一 78°Cで 30分間撹拌した。テトラヒドロ一 4H ピラン一 4—オン（2. 09ml)を滴下 し、 78°Cで 1. 5時間撹拌した。室温でさらに 3時間撹拌の後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で 1回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をシクロへキサ ン Z酢酸ェチル混合溶媒より再結晶して、テトラヒドロー 4一（4一ョードフエ-ル） - 2
H ピラン一 4—オール (4. 12g)を得た。
[0134] 参考例 2
テトラヒドロー 4— (4 ョードフエ-ル） 4—メトキシ一 2H ピラン
[0135] [化 19]
Figure imgf000036_0001
[0136] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60wt%) (432mg)の無水 DMF (20ml)懸 濁液に、テトラヒドロー 4— (4 ョードフエ-ル） 2H ピラン一 4—オール（2. 99g) の無水 DMF (10ml)溶液を室温で滴下し、室温で 75分撹拌した。この反応液に、ョ ゥ化メチル (0. 92ml)を滴下し、室温で 8. 5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 10Zl)で精製し、テトラヒ ドロ一 4— (4 ョードフエ-ル） 4—メトキシ一 2Η ピラン（2. 87g)を得た。 NMR ( H1, CDC1 )： δ 1. 90- 2. 02 (4H, m) , 2. 97 (3H、s) , 3. 80— 3. 88 (4H
3
, m) , 7. 14 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 70 (1H, d, J = 8. 5Hz)
[0137] 参考例 3
4 エトキシ一テトラヒドロー 4— (4 ョードフエニル） 2H ピラン
[0138] [化 20]
Figure imgf000036_0002
[0139] 参考例 2と同様に、テトラヒドロー 4一（4 ョードフエ-ル） 2H—ピランー4ーォー ル（302mg)とョードエタン（0. 119ml)を反応させ、 4 エトキシ一テトラヒドロー 4— (4—ョードフエ-ル） 2H ピラン（269mg)を得た。 [0140] 参考例 4
4— (4 ブロモフエ-ル）一テトラヒドロ一 4— (メトキシメチル） 2H ピラン
[0141] [化 21]
Figure imgf000037_0001
[0142] (1)アルゴン雰囲気下、 2—（4 ブロモフエ-ル）酢酸 メチルエステル（916mg)の 無水 DMF (20ml)溶液に、水素化ナトリウム（60wt%) (240mg)を 0°Cで加え、 0°C で 30分間撹拌した。この反応液に、ビス（2 ブロモェチル)エーテル (0. 70mL)を 加え、 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム（60wt%) (240mg)を 加え、さらに 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液に、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)で精製し、 4— ( 4 -ブロモフエ-ル）一テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 カルボン酸メチルエステル（47 2mg)を得た。
(2)アルゴン雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム 1. OMへキサン溶液（8. 7 mL)に、 （1)で得られた 4— (4 ブロモフエ-ル）一テトラヒドロ一 2H ピラン一 4— カルボン酸 メチルエステル（472mg)の無水 THF (8. 7mL)溶液を 0°Cで加え、 0 °Cで 30分間撹拌した。この反応液にメタノール（2. 1ml)を加えた後、 1規定塩酸 (8 . 7mL)をカ卩え、ジェチルエーテルで 4回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮し、（4 - (4 ブロモフエニル）一テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル)メタノール（405mg) を得た。
(3)アルゴン雰囲気下、（2)で得られた（4一（4一ブロモフエ-ル）ーテトラヒドロー 2H ピランー4 ィル)メタノール（397mg)の無水 DMF (1. 5mL)溶液に、水素化ナト リウム（60wt%) (88mg)を 0°Cでカ卩え、 0°Cで 30分間撹拌した。この反応液にヨウィ匕 メチル (0. 13ml)を滴下し、室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢 酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製し、 4一（4 ブロモ フエ-ル）一テトラヒドロ一 4— (メトキシメチル） 2H ピラン（399mg)を得た。
[0143] 参考例 5
4— (4—ョードフエ-ル） 4—メトキシォキセパン
[0144] [化 22]
Figure imgf000038_0001
[0145] (1)アルゴン雰囲気下、 1, 4ージョードベンゼン（250mg)の無水 THF (3ml)溶液 に、 n—ブチルリチウム（1. 50Mへキサン溶液）（0. 5ml)を—78°Cで滴下し、—78 °Cで 30分間撹拌した。この反応液に、ォキセパン— 4—オン（151mg)をカ卩え、—78 °Cで 1時間撹拌した。この反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水 硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製し、 4一（4 ョードフエ-ル)ォ キセパンー4 オール（89mg)を得た。
(2)アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60wt%) (16mg)の無水 DMF (1. Oml) 懸濁液に、（1)で得られた 4一（4一ョードフエ-ル）ォキセパン一 4一オール（86mg) の無水 DMF (1. OmL)溶液を 0°Cでカ卩え、 0°Cで 30分間撹拌した。この反応液にョ ゥ化メチル (0. 025ml)を滴下し、室温で 10時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を 加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =6Zl)で精製し、 4— ( 4 -ョードフエ-ル） 4 メトキシォキセパン（63mg)を得た。
[0146] 参者例 6
2- (4ーョードフエノキシ）ピリミジン [0147] [化 23]
Figure imgf000039_0001
[0148] アルゴン雰囲気下、 4 ョードフエノール（220mg)および 2 クロ口ピリミジン（114 mg)の DMF (lml)溶液に、炭酸カリウム（207mg)を加え、 120°Cで 3時間撹拌した 。反応液を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後 、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z 酢酸ェチル =3Zl)で精製し、 2- (4 ョードフヱノキシ)ピリミジン（288mg)を得た 。 NMR Oi1, CDC1 )： δ 6. 97- 7. 00 (2H, m) , 7. 06 (1H, t, J=4. 6Hz) ,
3
7. 73- 7. 75 (2H, m) , 8. 57 (2H, d, J=4. 6Hz)
[0149] 参考例 7
2- (4—ョードフエノキシ） 5—ェチルピリミジン
[0150] [化 24]
Figure imgf000039_0002
[0151] 参考例 6と同様に、 4 ョードフエノール（220mg)と 5 ェチルー 2 クロ口ピリミジ ン（0. 121ml)を炭酸カリウム（415mg)の存在下反応させ、 2— (4 ョードフエノキ シ） 5 ェチルピリミジン（256mg)を得た。
[0152] 参考例 8
2- (4ーョードフエノキシ）ー4ーメトキシピリミジン
[0153] [化 25]
Figure imgf000039_0003
アルゴン雰囲気下、 4—ョードフエノール（220mg)および 2—クロ口一 4 メトキシピ リミジン（168mg)の無水 DMF (lOml)溶液に、水素化ナトリウム（108mg)をカ卩え、 1 25°Cで 9時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液: へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製し、 2- (4 ョードフヱノキシ）ー4ーメトキシ ピリミジン（312mg)を得た。
[0155]
2- (4ーョードフエノキシ） 4, 6 ジメトキシピリミジン
[0156] [化 26]
Figure imgf000040_0001
[0157] 参考例 8と同様に、 4 ョードフエノール（223mg)および 2 クロロー 4, 6 ジメトキ シピリミジン（192mg)を、水素化ナトリウムを用いて反応させ、 2— (4 ョードフエノキ シ） -4, 6 ジメトキシピリミジン（322mg)を得た。
[0158] 参者例 10
2- (4 ョードフエノキシ） 4, 6 ジメチルピリミジン
[0159] [化 27]
Figure imgf000040_0002
[0160] (1) アルゴン雰囲気下、 4, 6 ジメチルー 2 ヒドロキシピリミジン（400mg)にォキシ 塩化リン（2ml)を加え、加熱還流下 1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、これを 少量ずつ水に加えた。混合液に炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮し、 2 クロ口— 4, 6 —ジメチノレピリミジン（350mg)を得た。
(2) 参考例 8と同様に、 4 ョードフエノール（223mg)および 2 クロロー 4, 6 ジメ チルピリミジン（157mg)を、水素化ナトリウムを用いて反応させ、 2— (4 ョードフエ ノキシ） 4, 6 ジメチノレピリミジン（226mg)を得た。
[0161]
N—（4 ョードフエ-ノレ）ピリミジン 2 ァミン [0162] [化 28]
Figure imgf000041_0001
[0163] アルゴン雰囲気下、 4ーョードア-リン（30g)のジォキサン（500ml)溶液に 2 クロ 口ピリミジン（16. 5g)、酢酸（11. 7ml)を加え、加熱還流下 13時間撹拌した。反応 液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 4回抽出し た。有機層を飽和食塩水で 3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナ トリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキサン Z酢酸ェチル =4Zl)で精製した。これをジクロロメタン Zへ キサン混合溶媒より再結晶し、 N— (4 ョードフエ-ル)ピリミジン— 2 ァミン（22. 2 7g)を得た。 NMROi1, CDC1 )： δ 6. 73 (1H, t, J=4. 6Hz) , 7. 18 (1H, b
3
rs) , 7. 40- 7. 42 (2H, m) , 7. 59— 7. 61 (2H, m) , 8. 41 (2H, d, J=4.
6Hz)
[0164] 参者例 12
N—（4 ブロモフエ-ノレ）ピリミジン 2 ァミン
[0165] [化 29]
Figure imgf000041_0002
[0166] アルゴン雰囲気下、 4ーブロモア-リン（4. 03g)のジォキサン（200ml)溶液に、 2 —クロ口ピリミジン（2. 68g)、酢酸（1. 97ml)を加え、加熱還流下 3時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少量ずつ加えて中和し、これを濃縮した。 残渣に酢酸ェチル（500ml)を加えて室温で 10分間撹拌し、不溶物を濾別した。濾 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸ェチル より再結晶し、 N— (4 ブロモフエ-ル）ピリミジン— 2 ァミン（3. 02g)を得た。
[0167] 参考例 13
N— (4 ョードフエ-ル） N—メチルピリミジン一 2 ァミン [0168] [化 30]
Figure imgf000042_0001
[0169] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（218mg)の無水 DMF (8ml)懸濁液に、 N—
(4 ョードフエ-ル）ピリミジン 2 ァミン（ 1. 47g)の無水 DMF (10ml)溶液を滴 下して、室温で 75分撹拌した。反応液にヨウ化メチル (0. 37ml)を滴下し、室温でさ らに 1時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。無水硫酸ナト リウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサンより再結晶し、 N— (4—ョード フエ-ル） N—メチノレピリミジン一 2 ァミン（1. 38g)を得た。 NMR CH1, CDC1 )：
3 δ 3. 49 (3Η, s) , 6. 58 (1H, t, J=4. 6Hz) , 7. 07- 7. 09 (2H, m) , 7.
67- 7. 69 (2H, m) , 8. 32 (2H, d, J=4. 6Hz)
[0170] 参考例 14
N— (4 ョードフエ-ノレ） N ェチノレピリミジン一 2 ァミン
[0171] [化 31]
Figure imgf000042_0002
[0172] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（40mg)の無水 DMF (lml)懸濁液に、 N— ( 4 -ョードフエ-ル）ピリミジン 2 ァミン（255mg)の無水 DMF (lml)溶液を滴下 して、室温で 75分間撹拌した。反応液にヨウ化工チル (0. 10ml)を滴下し、室温で 終夜撹拌した。この反応液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した 後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキ サン Zクロ口ホルム = 1Z10)で精製し、 N— (4—ョードフエ-ル）—N ェチルピリミ ジン一 2 ァミン（264mg)を得た。 NMRCH1, CDC1 )： δ 1. 23 (3Η, t, J = 6. 8
3
Hz) , 4. 01 (2H, q, J = 6. 8Hz) , 6. 57 (1H, t, J=4. 9Hz) , 7. 03— 7. 06 (2H, m) , 7. 70- 7. 74 (2H, m) , 8. 32 (2H, d, J=4. 9Hz) [0173] 参考例 15
N— (4—ョードフエ-ル）一 N— (2—メトキシェチル）ピリミジン一 2—ァミン
[0174] [化 32]
Figure imgf000043_0001
[0175] アルゴン雰囲気下、 N— (4—ョードフエ-ル）ピリミジンー2—ァミン（300mg)の無 水 DMF (lml)溶液に、 2—ブロモェチルメチルエーテル（0. 14ml)および水素化 ナトリウム (48mg)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。この反応液に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液: へキサン Zクロ口ホルム = 1 10)で精製し、 N— (4—ョードフエニル）一 N— (2—メ トキシェチル）ピリミジン一 2—ァミン（233mg)を得た。 NMR Oi1, CDC1 )： δ 3. 3
3
2 (3H, s) , 3. 63 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 4. 14 (2H, t, J = 5. 9Hz) , 6. 59 (1
H, t, J=4. 9Hz) , 7. 09- 7. 13 (2H, m) , 7. 70- 7. 73 (2H, m) , 8. 32 (
2H, d, J 4. 9Hz)
[0176] 参者例 16
N— (4—ョードフエ-ル）一N—イソプロピルピリミジン一 2—ァミン
[0177] [化 33]
Figure imgf000043_0002
[0178] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（1. 08g)の無水 DMF (200ml)懸濁液に、 N 一（4一ョードフエ-ル）ピリミジンー2—ァミン（8. OOg)の無水 DMF (50ml)溶液を 滴下し、室温で 80分間撹拌した。反応液に 2—ョードプロパン (4. 03ml)を加え、室 温で 2時間撹拌した。この反応液に水素化ナトリウム（1. 08g)をカ卩え、続けて 2—ョ ードプロパン (4. 03ml)を滴下し、室温で 6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで 2回抽出した。有機層を水で 4回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロへキサン→シクロへキサン z酢酸ェチル
= 50Zl)で精製した。得られた固体をへキサンより再結晶し、 Ν— (4—ョードフエ- ル） Ν—イソプロピルピリミジン一 2 ァミン（7.06g)を得た。 NMROi1, CDC1 )：
3 δ 1.14(3H, s), 1.16 (3H, s), 5.12— 5.19 (1H, m) , 6.52(1H, t, J
=4.6Hz), 6.88-6.92(2H, m), 7.74-7.77(2H, m), 8.29 (2H, d
, J=4.6Hz)
[0179] 参考例 17
(4—ァセトキシベンジル） - (4—ョードフエ-ル）ピリミジン一 2—ィルァミン
[0180] [化 34]
Figure imgf000044_0001
[0181] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（16mg)の無水 DMF(1. Oml)溶液に、 N— ( 4 -ョードフエ-ル）ピリミジン 2 ァミン（68mg)の無水 DMF ( 1. Oml)を滴下し、 室温で 30分間撹拌した。この反応液に、 4ーァセトキシベンジルクロリド（0.04ml)の 無水 DMF(0.5ml)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水をカロ え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナト リウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶 出液:へキサン Z酢酸ェチル =6Zl)により精製し、（4—ァセトキシベンジル） - (4 —ョードフエ-ル）ピリミジン— 2—ィルァミン（67mg)を得た。 NMROi1, CDC1 )：
3 δ 2.28 (3Η, s), 5.22 (2H, s), 6.63(1H, t, J=4.6Hz), 6.98— 7.0 2(4H, m), 7.26 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.64— 7.67(2H, m) , 8.34 (2H , d, J=4.6Hz)
[0182] 参考例 18
3— (N— (4—ョードフエ-ル） N— (ピリミジン— 2—ィル）ァミノ）プロパン-トリル [0183] [化 35]
Figure imgf000045_0001
[0184] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（16mg)の無水 DMF (1. Oml)懸濁液に、 N 一（4 ョードフエ-ル）ピリミジンー2 ァミン（lOOmg)の無水 DMF (1. Oml)溶液 を加え、室温で 30分間撹拌した。この反応液に、 3 ブロモプロピオ-トリル (0. 04 ml)の無水 DMF (0. 5ml)溶液をカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和食塩水 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸 ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 溶出液：へキサン Zクロ口ホルム = 1Z10)で精製し、 3—（N— (4—ョードフエ-ル )— N— (ピリミジン— 2—ィル）ァミノ）プロパン-トリル（94mg)を得た。 NMR Oi1, C DC1 )： δ 2. 82 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 4. 24 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 6. 68 (1H
3
, t, J=4. 9Hz) , 7. 06- 7. 10 (2H, m) , 7. 74- 7. 78 (2H, m) , 8. 35 (2
H, d, J=4. 9Hz)
[0185] 参者例 19
N -ベンジル N— (4 ョードフエ-ル）ピリミジン 2 ァミン
[0186] [化 36]
Figure imgf000045_0002
[0187] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（16mg)の無水 DMF (3ml)懸濁液に、 N— ( 4 -ョードフエ-ル)ピリミジン 2 ァミン（75mg)を加え、室温で 30分間撹拌した。 この反応液を 0°Cに冷却し、ベンジルブロミド（0. 039ml)をカ卩えて室温で 1時間撹拌 した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 3回洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を 濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸ェチル Zへキサ ン = 1/15)で精製し、 N ベンジル— N— (4 ョードフエ-ル）ピリミジン— 2 アミ ン（67mg)を得た。
[0188] 参考例 20
N— (4 ブロモフエ-ル） N— (4—メトキシベンジル）ピリミジン一 2 ァミン
[0189] [化 37]
Figure imgf000046_0001
[0190] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（16mg)の無水 DMF (3ml)懸濁液に、 N— ( 4 ブロモフエ-ル)ピリミジン— 2 ァミン（75mg)を加え、室温で 30分間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 4—メトキシベンジルクロリド（0. 045ml)を加え、室温で 1時 間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水 で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウ ムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出 液：酢酸ェチル Zへキサン = 1Z10)で精製し、 N—（4 ブロモフ ニル） N—（4 —メトキシベンジル）ピリミジン一 2 ァミン（107mg)を得た。
[0191] 参者例 21
N—（4 ブロモフエ-ノレ） N ブチノレピリミジン 2 ァミン
[0192] [化 38]
Figure imgf000046_0002
[0193] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（33mg)の無水 DMF (3ml)懸濁液に、 N— ( 4 -ブロモフエ-ル）ピリミジン 2 ァミン（ 160mg)を加え、室温で 30分間撹拌した 。反応液を 0°Cに冷却し、 n—ブチルョージド（0. 080ml)を加え、室温で 1時間撹拌 した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別 した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：酢酸 ェチル Zへキサン =1Z10)で精製し、 N— (4—ブロモフエ-ル）—N—ブチルピリミ ジン 2 ァミン（ 194mg)を得た。
[0194] 参考例 22
N— (4 ブロモフエ-ル） N— ((ピリジン一 3—ィル）メチル）ピリミジン一 2 ァミン [0195] [化 39]
Figure imgf000047_0001
[0196] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（48mg)の無水 DMF (8ml)懸濁液に、 N— ( 4 ブロモフエ-ル）ピリミジン— 2 ァミン（200mg)を加え、室温で 30分間撹拌した 。反応液を 0°Cに冷却し、 3 クロロメチルピリジン塩酸塩（600mg)およびトリェチル ァミン（1. OOml)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸 ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル 溶出液:酢酸ェチル Zへキサン = 3Zl)で精製し、 N - (4—ブロモフエ-ル） N— ((ピリジン一 3—ィル)メチル）ピリミジン一 2 ァミン（2 32mg)を得た。 NMROi1, CDC1 )： δ 5.23 (2Η, s), 6.65 (1H, t, J=4.6
3
Hz), 7.08-7.12(2H, m), 7.20(1H, dd, J = 7.8, 4.9Hz), 7.46— 7 .50 (2H, m), 7.59— 7.61(1H, m), 8.35 (2H, d, J=4.6Hz), 8.49( 1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.54(1H, d, J = 2.2Hz)
[0197] 参者例 23
N- (4 ブロモフエ-ル） N—((チアゾールー 4 ィル)メチル）ピリミジン 2 ァ ミン
[0198] [化 40]
Figure imgf000047_0002
[0199] アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（48mg)の無水 DMF (8ml)懸濁液に、 N— ( 4 ブロモフエ-ル）ピリミジン— 2 ァミン（200mg)を加え、室温で 30分間撹拌した 。反応液を 0°Cに冷却し、チアゾィルメチルクロリド塩酸塩（816mg)およびトリェチル ァミン（1. OOml)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸 ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル 溶出液:酢酸ェチル Zへキサン = 1Z3)で精製し、 N - (4 ブロモフエ-ル）—N— ( (チアゾール—4—ィル)メチル）ピリミジン— 2 アミ ン（190mg)を得た。
[0200] 参者例 24
N— (4 ョードフエ-ル） 4—メトキシ一 N—メチルピリミジン一 2 ァミン
[0201] [化 41]
Figure imgf000048_0001
[0202] (1)アルゴン雰囲気下、 4 ョードア-リン（220mg)および 2 クロ口一 4—メトキシピ リミジン（145mg)の無水 DMF (lOml)溶液に、水素化ナトリウム（lOOmg)をカ卩え、 1 25°Cで 21時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水 硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl)で精製し、 Ν— (4—ョードフエ-ル） - 4—メトキシピリミジン 2 ァミン (46mg)を得た。
(2)アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（l lmg)の無水 DMF (5ml)懸濁液に、 N - (4 ョードフエ-ル） 4—メトキシピリミジン一 2 ァミン（46mg)をカ卩え、室温で 5 分撹拌した。反応液にヨウ化メチル (0. 0096ml)を滴下し、室温で 23時間撹拌した 。この反応液に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液 を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：へキサン Z酢酸ェ チル = 3/1)で精製し、 N— (4 ョードフエ-ル）—4—メトキシ— N—メチルピリミジ ン一 2 ァミン (46mg)を得た。
[0203] 参考例 25
N— (4 ョードフエニル） 4, 6 ジメトキシ一 N—メチルピリミジン一 2 ァミン [0204] [化 42]
。
Figure imgf000049_0001
[0205] (1)参考例 24— (1)と同様に、 4ーョードア-リン（220mg)および 2 クロロー 4, 6 —ジメトキシピリミジン（200mg)を水素化ナトリウムの存在下反応させ、 N— (4 ョー ドフエ-ル） 4, 6 ジメトキシピリミジン一 2 ァミン（141mg)を得た。
(2)参考例 24— (2)と同様に、水素化ナトリウム（16mg)、N— (4 ョードフエニル） —4, 6 ジメトキシピリミジン— 2 ァミン（140mg)およびヨウ化メチル（0. 024ml) を反応させ、 N— (4 ョードフエ-ル） 4, 6 ジメトキシ一 N—メチルピリミジン一 2 —ァミン（118mg)を得た。
[0206] 参考例 26
N— (4 ブロモフエ-ル）—N フエ-ルピリミジン— 2 ァミン
[0207] [化 43]
Figure imgf000049_0002
[0208] アルゴン雰囲気下、耐圧型試験管内で、 N— (4 ブロモフエ-ル）ピリミジン 2— ァミン（250mg)、ヨウ化銅（1. 9mg)、トランス一 1, 2 シクロへキサンジァミン（0. 0 15ml)およびナトリゥム tert -ブトキシド（ 144mg)のジォキサン（1ml)懸濁液を、 110°Cで 22時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグ ラフィー（シリカゲル 展開溶媒:クロ口ホルム Z酢酸ェチル =5Zl)により精製し、 N - (4 ブロモフエ-ル） N—フエ-ルビリミジン一 2 ァミン（56mg)を得た。
[0209] 参者例 27
トリフルォロメタンスルホン酸 4— [ピリミジン一 2—ィル一（テトラヒドロピラン一 4—ィル )ァミノ]フエ-ルエステル
[0210] [化 44]
Figure imgf000050_0001
[0211] (1) p ァ-シジン（1. 23g)および 2 クロ口ピリミジン（1. 72g)のジォキサン（20ml )溶液に、酢酸 (0. 856ml)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を室温に冷 却後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣 をクロ口ホルム/へキサン混合溶媒より再沈殿し、 N— (4—メトキシフエニル)ピリミジ ンー 2 ァミン（1. 39g)を得た。
(2) アルゴン雰囲気下、テトラヒドロー 2H ピラン一 4—オール（2. OOg)のピリジン（ 50ml)溶液に、 p トルエンスルホ-ルクロリド（3. 82g)を 0°Cで加え、室温で終夜撹 拌した。 1N塩酸を加えた後、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:酢酸ェチル Zへキサン = 1/6) で精製し、テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル一 4—メチルベンゼンスホネート（2. 9 2g)を得た。
(3) アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（120mg)の無水 DMF (15ml)懸濁液に、 N— (4—メトキシフエ-ル)ピリミジン一 2 ァミン (402mg)をカロえ、室温で 30分撹拌 した。この反応液にテトラヒドロー 2H—ピラン 4ーィルー 4 メチルベンゼンスルホ ネート（2. 92g)の無水 DMF (lOml)溶液を加え、 50°Cで 24時間撹拌した。この反 応液に、水素化ナトリウム（120mg)を追加し、 50°Cで 24時間撹拌した。室温に冷却 し、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 3回洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:酢酸ェチル Zへキサン = 1Z3)で精 製し、 N— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル） N— (4—メトキシフエ-ル）ピリミ ジン 2 ァミン（342mg)を得た。
(4) N— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル） -N- (4—メトキシフエ-ル）ピリミジ ン— 2 ァミン（342mg)およびピリジン塩酸塩（2. OOg)を 170°Cに加熱し、 1時間撹 拌した。この反応液に、ピリジン塩酸塩（1. OOg)を追加し、 170°Cで 1時間撹拌した 。室温に放冷し、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 3回 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃 縮した。得られた残渣と炭酸カリウム (498mg)の THF (15ml)懸濁液に、 N フエ- ルビス（トリフルォロメタンスルホンイミド）（514mg)を加え、室温で 5時間撹拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 溶出液:酢酸ェチル Zへキサン = 1Z5)で精製し、トリフ ルォロメタンスルホン酸 4— [ピリミジン一 2—ィル一（テトラヒドロピラン一 4—ィル）アミ ノ]フエ-ルエステル（228mg)を得た。 NMROi1, CDC1 )： δ 1. 52—1. 61 (2Η
3
, m) , 1. 83- 1. 87 (2H, m) , 3. 57 (2H, dt, J= 12. 0, 1. 6Hz) , 4. 00 (2 H, dd, J= l l. 6, 4. 8Hz) , 4. 97— 5. 03 (1H, m) , 6. 59 (1H, t, J=4. 8H z) , 7. 19- 7. 23 (2H, m) , 7. 34- 7. 37 (2H, m) , 8. 29 (2H, d, J=4. 8 Hz)
[0212] 参考 M28.
N— (4 ョードフエ-ル） N— (3—メチル—2 ブテュル）ピリミジン— 2 ァミン
[0213] [化 45]
Figure imgf000051_0001
[0214] 参考例 13と同様に、 N— (4—ョードフエ-ル）ピリミジン一 2 ァミン（150mg)と 1 —ブロモ— 3—メチル—2—ブテン（90mg)を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、 N— (4 ョードフエ-ル） N— (3—メチル—2 ブテュル）ピリミジン— 2 ァミン（1 75mg)を得た。
[0215] 参考 N- (シクロプロピルメチル） N— (4—ョードフエ-ル）ピリミジン
[0216] [化 46]
Figure imgf000052_0001
[0217] 参考例 13と同様に、 N— (4 ョードフ -ル)ピリミジン— 2 ァミン（150mg)とシ クロプロピルメチルブロミド（82mg)を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、 N— (シ クロプロピルメチル） N— (4—ョードフエニル）ピリミジン一 2 ァミン（162mg)を得 た。
[0218] 参考例 30
N— (4 ョードフエニル） N—イソブチルピリミジン一 2 ァミン
[0219] [化 47]
Figure imgf000052_0002
[0220] 参考例 13と同様に、 N— (4 ョードフ -ル)ピリミジン— 2—ァミン（150mg)とィ ソブチルブロミド (83mg)を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、 N— (4 ョードフ ェ -ル） N イソブチルピリミジン 2 ァミン（ 167mg)を得た。
[0221] 参考例 31
N— (4 ョードフエ-ル） N プロピルピリミジン一 2 ァミン
[0222] [化 48]
Figure imgf000052_0003
[0223] 参考例 13と同様に、 N— (4 ョードフエ-ル)ピリミジン— 2 ァミン（300mg)とプ 口ピルブロミド（0. 11ml)を、水素化ナトリウムの存在下反応させ、 N— (4 ョードフ ェニル） N プロピルピリミジン 2 ァミン（348mg)を得た。
[0224] 参者例 32 N— (4—ョードフエニル）—N— ( (ピリジン— 4—ィル)メチル）ピリミジン— 2—ァミン [0225] [化 49]
Figure imgf000053_0001
[0226] 参考例 22と同様に、 N— (4—ョードフエニル)ピリミジン— 2—ァミン（300mg)と 4 —プロモメチルビリジン臭化水素酸塩（307mg)を、水素化ナトリウムの存在下反応さ せ、 N— (4—ョードフエ-ル）—N— ( (ピリジン— 4—ィル)メチル）ピリミジン— 2—ァ ミン（93mg)を得た。
[0227] 参者例 33
N— (4—ョードフエ-ル）—N— ( (ピリジン— 2—ィル)メチル）ピリミジン— 2—ァミン [0228] [化 50]
Figure imgf000053_0002
[0229] 参考例 22と同様に、 N— (4—ョードフエニル)ピリミジン— 2—ァミン（300mg)と 2 —プロモメチルビリジン臭化水素酸塩（307mg)を、水素化ナトリウムの存在下反応さ せ、 N— (4—ョードフエ-ル）—N— ( (ピリジン— 2—ィル)メチル）ピリミジン— 2—ァ ミン（282mg)を得た。
[0230] 参考例 34
2—アミノー 5— [4— (メチル―ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエニル]ベント— 4—ェン 酸 メチノレエステノレ
[0231] [化 51]
Figure imgf000053_0003
(1) ァリルグリシン（1. 82g)を 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (60ml)に溶かし、二炭 酸ジ— tert—ブチル (4. 15g)を加え、室温で 11時間撹拌した。この反応液に、二炭 酸ジ— tert—ブチル (4. 15g)を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、 エーテルで洗浄した後、 3規定塩酸で酸性とした。この溶液を酢酸ェチルで 2回抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリ ゥムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサン Z酢酸ェチル混合溶媒より再結 晶し、 N— Boc ァリルグリシン（3. 09g)を得た。
(2) N— Boc ァリルグリシン（3. 09g)のジクロロメタン Zメタノール（2Z1)混合溶 液（30ml)に、トリメチルシリルジァゾメタン（2規定へキサン溶液）（12ml)を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 溶出液：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 20Zl→10Zl)で精製し、 N-Boc —ァリルグリシンメチルエステル（3. l lg)を得た。 NMROi1, CDC1 )： δ 2. 43—
3
2. 55 (2Η, m) , 3. 72 (3H, s) , 4. 34— 4. 39 (1H, brm) , 5. 02 (1H, brs) , 5. 09- 5. 13 (2H, m) , 5. 62- 5. 72 (1H, m)
(3) アルゴン雰囲気下、 N— Boc ァリルグリシンメチルエステル（1. 03g)、N— (4 —ョードフエ-ル）一 N—メチルピリミジン一 2 ァミン（1. 40g)、炭酸カリウム（933m g)の DMF (15ml)懸濁液に、パラジウムアセテート (54mg)およびトリス（2 メチル フエニル)ホスフィン（70mg)をカ卩え、 80°Cで終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し
、酢酸ェチルをカ卩えた。この溶液を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロへキサン Z酢酸ェチル =20Zl→4Z 1)で精製した。得られた固体をへキサン Ζ酢酸ェチル混合溶媒より再結晶し、 2-te rt—ブトキシカルボ-ルァミノ 5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ- ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（976mg)を得た。
(4) 2— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルアミ ノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（976mg)のジクロロメタン（20ml) 溶液に、トリフルォロ酢酸（2ml)を加え、室温で 4. 5時間撹拌した。この反応液に水 を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和し、クロ口ホルムで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム を濾別した後、濾液を濃縮、乾燥し、 2 ァミノ 5— [4— (メチル—ピリミジン— 2— ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（599mg)を得た。 NMR(H CDC1 )： δ 2. 58— 2. 64 (2Η, brm) , 3. 48— 3. 58 (1H, brm) , 3. 52 (
3
3H, s) , 3. 75 (3H, s) , 6. 07— 6. 14 (1H, m) , 6. 49 (1H, d, J = 5. 6Hz)
, 6. 57 (1H, t, J=4. 6Hz) , 7. 26 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 38 (2H, d, J =
8. 3Hz) , 8. 34 (2H, d, J=4. 6Hz)
[0233] 参考例 35
2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0234] [化 52]
Figure imgf000055_0001
[0235] (1) ァリルグリシン（10. l lg)を、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（176ml)およびジォ キサン（175ml)の混合溶媒に溶かし、 2, 6 ジクロロべンゾイルクロリド（15. 10ml) を滴下し、室温で 10時間撹拌した。この反応液を濃縮してジォキサンを除いた後、 水（150ml)をカ卩え、エーテルで洗浄した。水層に 3規定塩酸を少量ずつ加えて酸性 とし、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサン Z 酢酸ェチル混合溶媒より再結晶し、 2- (2, 6 ジクロ口べンズアミド)ペントー 4ーェ ン酸（23. 48g)を得た。
(2) アルゴン雰囲気下、 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸（23. 4 8g)のメタノール（250ml)溶液を 0°Cに冷却した。この溶液に、塩ィ匕チォ-ル（10. 7 Oml)を、反応温度を 10°C以下に保ちつつ滴下した後、室温で 5. 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した。この反応液を濃 縮してメタノールを除いた後、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別 した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサン Z酢酸ェチル混合溶媒より再結晶し、 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（21. 70g)を得た 。 NMR Oi1, CDC1 )： δ 2. 55- 2. 61 (1H, m) , 2. 68— 2. 75 (1H, m) , 3
3
. 72 (3H, s) , 4. 88 (1H, td, J = 7. 8, 5. 4Hz) , 5. 06— 5. 13 (2H, m) , 5 . 64- 5. 74 (1H, m) , 6. 33 (1H, brd, J = 7. 1Hz) , 7. 17- 7. 26 (3H, m)
[0236] 参考例 36
2- (2, 6 ジフルォロベンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0237] [化 53]
Figure imgf000056_0001
[0238] (1)参考例 35—（1)と同様にして、ァリルグリシン（285mg)を 2, 6 ジフルォロベン ゾイルクロリド（0. 374ml)と反応させ、 2—（2, 6 ジフルォ口べンズアミド）ペントー 4 —ェン酸 (471mg)を得た。
(2)参考例 35—（2)と同様にして、 2—（2, 6 ジフルォロベンズアミド）ペントー 4 ェン酸 (471mg)のメタノール（20ml)溶液に、塩化チォ -ル（0. 242ml)を反応させ 、 2- (2, 6 ジフルォ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（430mg) を得た。
[0239] 参考例 37
2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—イン酸 メチルエステル
[0240] [化 54]
Figure imgf000056_0002
[0241] (1)プロパルギルグリシン（5. OOg)を、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（100ml)およ びジォキサン（100ml)混合溶媒に溶かし、 2, 6 ジクロ口べンゾイルクロリド（9. 45 ml)を 0°Cで滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した 。水層に 3規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸ェチルで抽出し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥し て 2— (2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 イン酸を得た。
(2)アルゴン雰囲気下、塩化チォニル（5. 25ml)の無水メタノール（200ml)溶液を 0°Cに冷却した。この溶液に、（1)で得られた 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド)ベント —4—イン酸のメタノール（50ml)溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチル Zエーテル（1Z1)混合溶媒（300ml)を加え、不溶物を濾別した 。濾液を濃縮し、残渣をへキサン Z酢酸ェチル混合溶媒より再結晶を 2回行って、 2 - (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—イン酸 メチルエステル（9. 61g)を得た
[0242] 参者例 38
(S) 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0243] [化 55]
Figure imgf000057_0001
[0244] (1) L ァリルグリシン（5. 22g)を、 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（27. 4ml)および THF (55ml)の混合溶媒に溶かし、 2, 6 ジクロロべンゾイルクロリド（7. 79ml)を滴 下し、室温で 1時間撹拌した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水（100 ml)を加え、エーテルで洗浄した。水層に 3規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢 酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサン Z酢酸ェ チル混合溶媒より再結晶し、 (S) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド)ベント— 4 ェ ン酸（11. 65g)を得た。 NMROi1, CDC1 )： δ 2. 66- 2. 73 (1H, m) , 2. 80
3
- 2. 86 (1H, m) , 4. 99 (1H, td, J = 7. 6, 5. 6Hz) , 5. 18— 5. 25 (2H, m) , 5. 76- 5. 86 (1H, m) , 6. 39 (1H, brd, J = 7. 6Hz) , 7. 25- 7. 34 (3H , m)
(2)アルゴン雰囲気下、 （S)—2—(2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸（ 11. 46g)のメタノール（120ml)溶液を 0°Cに冷却した。この溶液に、塩ィ匕チォ-ル（ 5. 22ml)を、反応温度を 10°C以下に保ちつつ滴下した後、室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した。この反応液を濃 縮してメタノールを除いた後、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別 した後、濾液を濃縮した。残渣をへキサン Z酢酸ェチル混合溶媒より再結晶し、 (S) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（11. 68g) を得た。 NMROi1, CDC1 )： δ 2. 62- 2. 69 (1H, m) , 2. 76— 2. 83 (1H,
3
m) , 3. 79 (3H, s) , 4. 96 (1H, td, J = 7. 8, 5. 4Hz) , 5. 14— 5. 21 (2H, m) , 5. 72- 5. 82 (1H, m) , 6. 42 (1H, brd, J = 6. 8Hz) , 7. 25— 7. 34 ( 3H, m)
実施例 1
[0245] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4 ヒドロキシテトラヒドロピラン
—4—ィル）—フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル
[0246] [化 56]
Figure imgf000058_0001
[0247] アルゴン雰囲気下、 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルェ ステル（60. 4mg)、テトラヒドロ一 4— (4 ョードフエ-ル） 2H ピラン一 4—ォー ル（60. 8mg)および炭酸カリウム（41. 5mg)の DMF (4ml)懸濁液に、パラジウムァ セテート（4. 7mg)およびトリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン（6. lmg)を加え、 80 °Cで 6時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸ェチルを加え、水で 3回、飽和 食塩水で 1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを 濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液： シクロへキサン Zクロ口ホルム = 2Z 1→ 1 Z4)で精製した後、さらに薄層クロマトダラ フィー（シリカゲル 展開溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製し、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4 ヒドロキシテトラヒドロピラン一 4 ィル） フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（56mg)を得た。 実施例 2
[0248] (E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4 ヒドロキシテトラヒドロピラン
—4—ィル）—フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0249] [化 57]
Figure imgf000059_0001
[0250] (E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4 ヒドロキシテトラヒドロピラン
4 ィル） フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（56mg)の THF (1. 76 ml)溶液に、 0. 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 76ml)を加え、室温で 2時間撹拌 した。反応液をエーテルで洗浄した後、水層に 1規定塩酸を加えて酸性とし、水層を 酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して (E) - 2- (2, 6— ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—ヒドロキシテトラヒドロピラン一 4—ィル）—フエ二 ル]ペントー 4 ェン酸 (48mg)を得た。
実施例 3
[0251] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロピラン一 4
—ィル）—フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル
[0252] [化 58]
Figure imgf000060_0001
[0253] 実施例 1と同様に、 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルェ ステル（2. l lg)を、テトラヒドロー 4— (4 ョードフエ-ル） 4—メトキシ一 2H—ビラ ン（2. 22g)と、炭酸カリウム（1. 45g)、パラジウムアセテート（81. 7mg)およびトリス (2 メチルフエ-ル）ホスフィン（106. 2mg)の存在下反応させ、 (E) - 2- (2, 6— ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル）一フエ-ル ]ベント一 4 ェン酸 メチルエステル（2. 74g)を得た。ただし、精製には、カラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロへキサン Zクロ口ホルム = 2 1→シクロへ キサン Z酢酸ェチル = 10Z 1→シクロへキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1)を用 、た。 実施例 4
[0254] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロピラン一 4 ィル） フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0255] [化 59]
Figure imgf000060_0002
実施例 2と同様に、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (4—メトキシ テトラヒドロピラン一 4—ィル）一フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（2. 70 g)の THF (63. 1ml)溶液に、 0. 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (63. 1ml)をカロえて 加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (4—メトキシテトラヒ ドロピラン一 4—ィル）一フエ-ル]ベント一 4 ェン酸（2. 50g)を得た。
実施例 5 [0257] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4 エトキシテトラヒドロピラン一
4—ィル）—フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル
[0258] [化 60]
Figure imgf000061_0001
[0259] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（60. 4mg) を、実施例 1と同様にしてテトラヒドロ一 4— (4 ョードフエ-ル） 4 エトキシ一 2H —ピラン（66. 4mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (4—エトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル）一フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルェ ステル (68. 9mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロへキサン Zクロ口ホルム = 2 1→シクロへキサン Z酢酸ェチル =4Z 1)を用いた。
実施例 6
[0260] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4 エトキシテトラヒドロピラン一
4 ィル）—フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0261] [化 61]
Figure imgf000061_0002
(E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4 エトキシテトラヒドロピラン 4 ィル） フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（68. 9mg)を、実施例 2 と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (4— エトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル）一フエ-ル]ペントー 4—ェン酸（59. 8mg)を得 た。
実施例 7
[0263] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (テトラヒドロ一 4— (メトキシメチル )—2H ピラン— 4—ィル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0264] [化 62]
Figure imgf000062_0001
[0265] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（78mg)を、 実施例 1と同様にしてテトラヒドロ一 4— (4 ブロモフエ-ル） 4— (メトキシメチル） —2H—ピラン（88mg)と反応させ、（E)—2—(2, 6 ジクロ口べンズアミド） 5— [4 - (テトラヒドロ一 4— (メトキシメチル） 2H ピラン一 4—ィル）フエ-ル]ベント一 4 —ェン酸 メチルエステル（97mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル 溶出液：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)を用いた。
実施例 8
[0266] (E) - 2- (2, 6—ジクロロべンズアミド） 5— [4— (テトラヒドロ一 4— (メトキシメチル )—2H ピラン— 4—ィル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0267] [化 63]
Figure imgf000062_0002
[0268] (E) - 2- (2, 6—ジクロロべンズアミド） 5— [4— (テトラヒドロ一 4— (メトキシメチ ル）—2H—ピラン— 4—ィル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（86mg) の THF (1. 7ml)溶液に 0. 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 7ml)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応液をエーテルで洗浄した後、水層を濃縮し、 (E) - 2- (2, 6 —ジクロ口べンズアミド） 5— [4— (テトラヒドロ一 4— (メトキシメチル） 2H ピラン 4 ィル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩（66mg)を得た。 実施例 9
[0269] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシォキセパン一 4—ィ ル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0270] [化 64]
Figure imgf000063_0001
[0271] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（46mg)を、 実施例 1と同様にして 4— (4 ョードフエ-ル） 4—メトキシォキセパン（60mg)と反 応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシォキセパン 4 ィル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（66mg)を得た。ただし、 精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 2 ZDを用いた。
実施例 10
[0272] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシォキセパン一 4—ィ ル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0273] [化 65]
Figure imgf000063_0002
[0274] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシォキセパン一 4— ィル）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（57mg)を、実施例 8と同様にし て加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシォキ セパン— 4 ィル）フエ-ル]ベント— 4 ェン酸 ナトリウム塩（18mg)を得た。
実施例 11
[0275] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フエ
-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0276] [化 66]
Figure imgf000064_0001
[0277] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（54. 4mg) を、実施例 1と同様にして 2— (4—ョードフヱノキシ)ピリミジン（59. 2mg)と反応させ 、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フ ェ -ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（53. Omg)を得た。ただし、精製には、 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 10/ 1)を用いた。
実施例 12
[0278] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フエ
-ル]ペントー 4—ェン酸
[0279] [化 67]
Figure imgf000064_0002
[0280] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フ ェ -ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（97. 2mg)を、実施例 2と同様にして加 水分解し、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）— 5— [4— (ピリミジン— 2—ィル ォキシ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸（77. 5mg)を得た。
実施例 13
[0281] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (5 ェチルピリミジン— 2—ィル ォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0282] [化 68]
Figure imgf000065_0001
[0283] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（50. Omg) を、実施例 1と同様にして 2—（4ーョードフエノキシ） 5 ェチルピリミジン（54. lm g)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）— 5— [4— (5 ェチルピリミ ジン— 2—ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（62. 2mg)を 得た。ただし精製には、カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）および、薄層クロマトグ ラフィー（シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1/2)を用いた。
実施例 14
[0284] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (5 ェチルピリミジン— 2—ィル ォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0285] [化 69]
Figure imgf000065_0002
(E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (5 ェチルピリミジン一 2—ィ ルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（62. 2mg)を、実施例 8と同 様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (5 ェチ ルピリミジン— 2—ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩（45. lmg) を得た。
実施例 15
[0287] (E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシピリミジン一 2—ィル ォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0288] [化 70]
Figure imgf000066_0001
[0289] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（60mg)を、 実施例 1と同様にして 2— (4 ョードフエノキシ） 4—メトキシピリミジン（78mg)と反 応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (4—メトキシピリミジン一 2 ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（32mg)を得た。ただ し、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 2 1→シクロへキサン Zクロ口ホルム = 1Z1→1Z10→0ZDを用いた。
実施例 16
[0290] (Ε)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシピリミジン一 2—ィル ォキシ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0291] [化 71]
Figure imgf000066_0002
(Ε) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシピリミジン一 2—ィ ルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（30mg)を、実施例 2と同様 にして加水分解し、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシ ピリミジン 2 ィルォキシ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（28mg)を得た。
実施例 17
[0293] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4, 6 ジメトキシピリミジン一 2 ィルォキシ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル
[0294] [化 72]
Figure imgf000067_0001
[0295] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（30mg)を、 実施例 1と同様にして 2— (4 ョードフエノキシ） 4, 6 ジメトキシピリミジン (40mg )と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (4, 6 ジメトキシ ピリミジン 2 ィルォキシ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（30mg)を 得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢 酸ェチル = 2Z 1 )を用 ヽた。
実施例 18
[0296] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4, 6 ジメトキシピリミジン一 2
—ィルォキシ）フエ-ル]ベント— 4—ェン酸
[0297] [化 73]
Figure imgf000067_0002
(E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (4, 6 ジメトキシピリミジン一 2 —ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（29mg)を、実施例 2と 同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (4, 6— ジメトキシピリミジン 2 ィルォキシ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（ 1 lmg)を得た。 実施例 19
[0299] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (4, 6 ジメチルピリミジン— 2— ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0300] [化 74]
Figure imgf000068_0001
[0301] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（47mg)を、 実施例 1と同様にして 2— (4 ョードフエノキシ） 4, 6 ジメチルピリミジン（56mg) と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4, 6 ジメチルピリ ミジン— 2 ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（44mg)を得 た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸 ェチル =2Zl)を用いた。
実施例 20
[0302] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4, 6 ジメチルピリミジン一 2— ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0303] [化 75]
Figure imgf000068_0002
(E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4, 6 ジメチルピリミジン一 2 ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（44mg)を、実施例 2と 同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (4, 6— ジメチルピリミジン 2 ィルォキシ）フエ-ル]ペントー 4 -ェン酸（36mg)を得た。 実施例 21
[0305] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルァ ミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0306] [化 76]
Figure imgf000069_0001
[0307] アルゴン雰囲気下、 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルェ ステル（2. 20g)、N— (4 ョードフエ-ル）— N—メチルピリミジン— 2 ァミン（2. 2 7g)および炭酸カリウム（1. 51g)の DMF (20ml)懸濁液に、パラジウムアセテート（1 70. 8mg)およびトリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン（222. 2mg)を加え、 80。Cで 3 時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸ェチルを加え、水で 2回、飽和食塩水 で 1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別し た後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへ キサン/クロ口ホルム = 1/1→クロ口ホルム）により精製した。得られた粗精製物を、 再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキサン Z酢酸ェチル =4 Zl→2Zl)により精製し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）— 5— [4— (メチ ルーピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（2. 38 g)を得た。
実施例 22
[0308] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルァ ミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0309] [化 77]
Figure imgf000070_0001
[0310] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン— 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（2. 38g)の THF (20ml)溶液 に、 0. 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（14. 7ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。反 応液に水（120ml)をカ卩え、エーテルで洗浄した。水層に 1規定塩酸を加えて酸性と し、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して (E) - 2 - (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ -ル]ペントー 4 ェン酸（2. 06g)を得た。
実施例 23
[0311] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (ェチル—ピリミジン— 2—ィルァ ミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0312] [化 78]
Figure imgf000070_0002
2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（214mg)を 、実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル）—N—ェチルピリミジン— 2 ァミン (254mg)と反応させ、（E)—2—(2, 6 ジクロ口べンズアミド） 5— [4—(ェチル -ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（258mg )を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1→へキサン Z酢酸ェチル = 2Z 1→へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2)を用いた。
実施例 24
[0314] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (ェチル—ピリミジン— 2—ィルァ ミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0315] [化 79]
Figure imgf000071_0001
[0316] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (ェチル—ピリミジン— 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ベント— 4 ェン酸 メチルエステル（258mg)を、実施例 2と同様に して加水分解し、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (ェチル—ピリミ ジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（206mg)を得た。
実施例 25
[0317] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (2—メトキシェチル）一ピリミジ ン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 -ェン酸 メチルエステル
[0318] [化 80]
Figure imgf000071_0002
2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（89mg)を、 実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエニル） -N- (2—メトキシェチル)ピリミジン — 2 ァミン（116mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4 — ( (2—メトキシェチル）—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（120mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 溶出液：シクロへキサン Zクロ口ホルム = 2 1→シクロへキサン Zクロ口ホルム = 1 1→シクロへキサン Zクロ口ホルム = 1Z2)を用いた。
実施例 26
[0320] (E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (2—メトキシェチル）一ピリミジ ンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0321] [化 81]
Figure imgf000072_0001
[0322] (E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (2—メトキシェチル）一ピリミジ ンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（117mg)を、実施 例 8と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— ( ( 2—メトキシェチル）—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリ ゥム塩（96mg)を得た。
実施例 27
[0323] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2— ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0324] [化 82]
Figure imgf000072_0002
[0325] アルゴン雰囲気下、 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルェ ステル（4. 09g)、 N— (4 ョードフエ-ル） N—イソプロピルピリミジン一 2 ァミン (4. 59g)および炭酸カリウム（2. 80g)の DMF (50ml)懸濁液に、ノ《ラジウムァセテ ート（316. 7mg)およびトリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン（411. 8mg)を加え、 8 0°Cで 6時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸ェチルを加え、水で 2回、飽和 食塩水で 1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを 濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液： シクロへキサン Zクロ口ホルム = 2Zl→lZ2)により精製した。得られた粗精製物を 、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 10/1→4/1)により精製し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）— 5— [4— (ィ ソプロピル -ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステ ル (4. 65g)を得た。
実施例 28
[0326] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2— ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0327] [化 83]
Figure imgf000073_0001
[0328] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2— ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（5. 63g)の THF (165ml) 溶液に、 0. 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（165ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。 反応液に水（200ml)をカ卩え、エーテルで洗浄した。水層に 1規定塩酸を加えて酸性 とし、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 (4. 68g)を得た。 実施例 29
[0329] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4 ヒドロキシ一ベンジル）一ピ リミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0330] [化 84]
Figure imgf000074_0001
[0331] (1) 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（45. 6mg )を、実施例 1と同様にして (4 ョードフエ-ル）一（4 ァセトキシベンジル)ピリミジン 2 ィルァミン（67. 4mg)と反応させ、 （E)— 2— (2, 6 ジクロ口べンズアミド） 5 — [4— ( (4 ァセトキシ—ベンジル）—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4 ェン酸 メチルエステル (61. 7mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトダラ フィー（シリカゲル 溶出液:酢酸ェチル Zへキサン = 1Z3→3Z1)および、薄層ク 口マトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1/5)を用 いた。
(2) (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4 ァセトキシ一ベンジル） —ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（61. 7m g)の THF (3. Oml)溶液に 0. 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3. Oml)を加え、室温 で 2時間撹拌した。反応液に水（50ml)を加え、エーテルで洗浄した。水層に 1規定 塩酸を加えて酸性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥 して ） - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4 ヒドロキシ一ベンジル） ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 (43mg)を得た。 実施例 30
[0332] (E)—5— [4— ( (2 シァノ—ェチル）—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル] 2- (2, 6 ジクロ口べンズアミド） ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0333] [化 85]
Figure imgf000075_0001
[0334] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（73mg)を、 実施例 1と同様にして 3— (N— (4—ョードフエ-ル） -N- (ピリミジン— 2—ィル)ァ ミノ）プロパン-トリル（94mg)と反応させ、（E)—5— [4— ( (2 シァノ—ェチル） - ピリミジン一 2—ィル一ァミノ）一フエ-ル]— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一ペン ト一 4—ェン酸 メチルエステル（lOOmg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマト グラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロへキサン Zクロ口ホルム = 2Zl→lZ2→lZ 5)を用いた。
実施例 31
[0335] (E)—5— [4— ( (2 シァノ—ェチル）—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]
2- (2, 6 ジクロ口べンズアミド） ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0336] [化 86]
Figure imgf000075_0002
(E)—5— [4— ( (2 シァノ—ェチル）—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル」 —2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（90mg) を、実施例 8と同様にして加水分解し、 (E)—5— [4— ( (2 シァノ一ェチル）一ピリミ ジン一 2—ィル一ァミノ）一フエ-ル]— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一ベント一 4 —ェン酸 ナトリウム塩 (68mg)を得た。
実施例 32
[0338] (E)— 5— [4— (ベンジル—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]— 2— (2, 6— ジクロロべンズアミド）一ペントー 4—ェン酸 メチルエステル
[0339] [化 87]
Figure imgf000076_0001
[0340] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（59. 3mg) を、実施例 1と同様にして N ベンジル一 N— (4 ョードフエ-ル）ピリミジン一 2 ァ ミン（67. Omg)と反応させ、（E)— 5— [4— (ベンジル一ピリミジン一 2—ィル一アミノ )—フエ-ル]— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一ペントー 4 ェン酸 メチルエス テル（58. 7mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶 出液：クロ口ホルム/シクロへキサン = 2/1→クロ口ホルム）および、薄層クロマトグラ フィー（シリカゲル 展開溶媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)を用いた。 実施例 33
[0341] (E)— 5— [4— (ベンジル—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]— 2— (2, 6— ジクロロべンズアミド） ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0342] [化 88]
Figure imgf000077_0001
[0343] (E)—5— [4— (ベンジル一ピリミジン一 2—ィル一ァミノ）一フエ-ル]— 2— (2, 6 —ジクロ口べンズアミド）一ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（58. 7mg)を、実施 例 8と同様にして加水分解し、 (E)—5— [4— (ベンジル—ピリミジン— 2—ィル—アミ ノ）一フエ-ル]— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一ベント一 4 ェン酸 ナトリウム 塩（33. 5mg)を得た。
実施例 34
[0344] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4—メトキシ一ベンジル）一ピリ ミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0345] [化 89]
Figure imgf000077_0002
[0346] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（83. 3mg) を、実施例 1と同様にして N— (4—メトキシベンジル） -N- (4 ブロモフエ-ル）ピリ ミジン一 2 ァミン（102. 4mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） —5— [4— ( (4—メトキシ一ベンジル）一ピリミジン一 2—ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（102. 4mg)を得た。ただし精製には、カラムクロマト グラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =3Zl→lZ3)および、薄 層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1/5)を 用いた。
実施例 35
[0347] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4—メトキシ一ベンジル）一ピリ ミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0348] [化 90]
Figure imgf000078_0001
[0349] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4—メトキシ一ベンジル）一ピ リミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（102. 4mg) を、実施例 8と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5
[4— ( (4ーメトキシ—ベンジル） ピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 —ェン酸 ナトリウム塩（76. 4mg)を得た。
実施例 36
[0350] (E)—5— (4 ブチル—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]— 2— (2, 6 ジ クロ口べンズアミド） ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0351] [化 91]
Figure imgf000078_0002
[0352] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（90. 4mg) を、実施例 1と同様にして N— (4 ブロモフエニル） N ブチルピリミジン一 2 アミ ン（92. Omg)と反応させ、（E)— 5— (4—ブチル—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）— フエ-ル]— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一ペントー 4 ェン酸 メチルエステル (78. 8mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液: クロ口ホルム/シクロへキサン = 2/1→クロ口ホルム）および、薄層クロマトグラフィー (シリカゲル 展開溶媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)を用いた。
実施例 37
[0353] (E)—5— (4 ブチル—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]— 2— (2, 6 ジ クロ口べンズアミド）—ペントー 4—ェン酸 ナトリウム塩
[0354] [化 92]
Figure imgf000079_0001
[0355] (E)—5— (4 ブチル—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]— 2— (2, 6 ジ クロ口べンズアミド）一ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（78. 8mg)を、実施例 8と 同様にして加水分解し、 (E)—5— (4—ブチル—ピリミジン— 2—ィル—アミノ）—フ ェ-ル）ー2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド） ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩（42. Omg)を得た。
実施例 38
[0356] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 3—ィルメチル一ピリミ ジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0357] [化 93]
Figure imgf000080_0001
[0358] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（1060. Omg )を、実施例 1と同様にして N— (4—ブロモフエ-ル）—N ( (ピリジン— 3—ィル)メ チル）ピリミジン一 2 ァミン（120. Omg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロベン ズアミド）ー5— [4 （ピリジンー3—ィルメチルーピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル ]ベント一 4 ェン酸 メチルエステル（147. 8mg)を得た。ただし精製には、カラムク 口マトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロ口ホルム→クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 1 /1)および、薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 1/1)を用いた。 実施例 39
[0359] (E) - 2 - (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 3—ィルメチル一ピリミ ジンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0360] [化 94]
Figure imgf000080_0002
(E) - 2 - (2, 6—ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 3—ィルメチル一ピ リミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（147. 8mg) を、実施例 8と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5 — [4 (ピリジン— 3 ィルメチル—ピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4— ェン酸 ナトリウム塩（114. 4mg)を得た。 実施例 40
[0362] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一チアゾー ルー 4—ィルメチル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル
[0363] [化 95]
Figure imgf000081_0001
[0364] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（78. Omg) を、実施例 1と同様にして N— (4 ブロモフエ-ル）—N—( (チアゾールー 4 ィル） メチル）ピリミジン一 2 ァミン（90. Omg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロベン ズアミド）ー5— [4 （ピリミジン— 2—ィルーチアゾールー 4ーィルメチルーァミノ）フ ェ -ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル (87. 7mg)を得た。ただし、精製には、 カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロ口ホルム→クロ口ホルム Z酢酸ェチ ル = 3Z1)および、薄層クロマトグラフィー（シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1/2)を 用いた。
実施例 41
[0365] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一チアゾー ルー 4ーィルメチルーアミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0366] [化 96]
Figure imgf000081_0002
[0367] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一チアゾ 一ルー 4ーィルメチルーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（87. 7 mg)を、実施例 8と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） — 5— [4 (ピリミジン— 2 ィル—チアゾール 4 ィルメチル ァミノ）フエ-ル]ぺ ント— 4 ェン酸 ナトリウム塩（63. 6mg)を得た。
実施例 42
[0368] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4—メトキシ一ピリミジン一 2— ィル）ーメチルーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0369] [化 97]
Figure imgf000082_0001
[0370] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（43mg)を、 実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル）ー4ーメトキシー N—メチルピリミジン —2 ァミン（5 lmg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— ( (4 メトキシ ピリミジン 2 ィル） メチル -ァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（32mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 2Z 1 )を用 、た。
実施例 43
[0371] (E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— ( (4—メトキシ一ピリミジン一 2— ィル）ーメチルーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0372] [化 98]
Figure imgf000082_0002
[0373] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4—メトキシ一ピリミジン一 2— ィル）ーメチルーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（3 lmg)を、実 施例 2と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4—
( (4 メトキシ ピリミジン 2 ィル） メチル -ァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸
(29mg)を得た。
実施例 44
[0374] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4, 6 ジメトキシ一ピリミジン一
2 ィル）ーメチルーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0375] [化 99]
Figure imgf000083_0001
[0376] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（80mg)を、 実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル）—4, 6 ジメトキシ— N—メチルピリミ ジン一 2 ァミン（118mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5 — [4— ( (4, 6 ジメトキシ—ピリミジン— 2—ィル）—メチルーァミノ）フエ-ル]ベント —4—ェン酸 メチルエステル（92mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトダラ フィー（シリカゲル 溶出液：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)を用いた。
実施例 45
[0377] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4, 6 ジメトキシ一ピリミジン一
2 ィル）ーメチルーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0378] [化 100]
Figure imgf000083_0002
[0379] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (4, 6 ジメトキシ一ピリミジン 2 ィル）ーメチルーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（91mg) を、実施例 2と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5 — [4— ( (4, 6 ジメトキシ—ピリミジン— 2—ィル）—メチルーァミノ）フエ-ル]ベント — 4 ェン酸 (76mg)を得た。
実施例 46
[0380] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (フエ-ル一ピリミジン一 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0381] [化 101]
Figure imgf000084_0001
[0382] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（52. 4mg) を、実施例 1と同様にして N— (4 ブロモフエ-ル） N—フエ-ルビリミジン一 2 ァ ミン（56. 6mg)と反応させ、（E)—2—(2, 6 ジクロ口べンズアミド） 5— [4 （フエ -ル ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（40 . Omg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:クロ 口ホルム Zシクロへキサン = 1 1→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シ リカゲル 展開溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1/2)を用いた。
実施例 47
[0383] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (フエ-ル一ピリミジン一 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0384] [化 102]
Figure imgf000085_0001
[0385] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (フエ-ル一ピリミジン一 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（40. Omg)を、実施例 8と同 様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (フエ-ル —ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩（25. 3mg) を得た。
実施例 48
[0386] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一（テトラヒ ドローピランー4 ィル）ーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0387] [化 103]
Figure imgf000085_0002
2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（164. Omg) を、実施例 1と同様にしてトリフルォロメタンスルホン酸 4— [ピリミジン— 2—ィル—（テ トラヒドロピラン一 4—ィル）ァミノ]フエ-ルエステル（220. Omg)と反応させ、（E)— 2 - (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一（テトラヒドロ一ピ ラン— 4—ィル）—ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（178. 5mg) を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:クロ口ホル ム Zシクロへキサン = 1 2→クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲ ル 展開溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル =iZi)を用いた。
実施例 49
[0389] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一（テトラヒ ドローピランー4 ィル）ーァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0390] [化 104]
Figure imgf000086_0001
[0391] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一（テトラヒ ドロ—ピラン— 4—ィル）—ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（178 . 5mg)を、実施例 8と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミ ド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィル一（テトラヒドロ一ピラン一 4—ィル）一ァミノ）フエ -ル]ベント 4 ェン酸 ナトリゥム塩（ 103mg)を得た。
実施例 50
[0392] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (3—メチル 2 ブテュル） ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0393] [化 105]
Figure imgf000086_0002
[0394] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（145mg)を 、実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル） N— (3—メチルー 2 ブテュル) ピリミジン一 2 ァミン（175mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） — 5— [4— ( (3—メチル 2 ブテュル） -ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペン ト一 4 ェン酸 メチルエステル（133mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマト グラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)を用いた。
実施例 51
(E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (3—メチル 2 ブテュル） ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0396] [化 106]
Figure imgf000087_0001
[0397] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( (3—メチル 2 ブテュル） ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（ 133mg)を 、実施例 8と同様にして加水分解し、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）— 5— [ 4— ( (3—メチル—2 ブテュル）—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4— ェン酸 ナトリウム塩（95mg)を得た。
実施例 52
[0398] (E)—5— [4— (シクロプロピルメチル—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]— 2— (
2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0399] [化 107]
Figure imgf000087_0002
[0400] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（139mg)を 、実施例 1と同様にして N— (シクロプロピルメチル） N— (4 ョードフエ-ル）ピリミ ジン— 2 ァミン（162mg)と反応させ、（E)—5— [4— (シクロプロピルメチル—ピリミ ジン一 2—ィルァミノ）フエ-ル]— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン 酸 メチルエステル（167mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =1Z1)を用いた。
実施例 53
[0401] (E)—5— [4— (シクロプロピルメチル—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]— 2— (
2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0402] [化 108]
Figure imgf000088_0001
[0403] (E)—5— [4— (シクロプロピルメチル—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]— 2—
(2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（153mg)を、実施 例 8と同様にして加水分解し、 (E)—5— [4— (シクロプロピルメチル—ピリミジン— 2 —ィルァミノ）フエ-ル]— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ベント— 4 ェン酸 ナトリ ゥム塩（lOlmg)を得た。
実施例 54
[0404] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソブチル一ピリミジン一 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0405] [化 109]
Figure imgf000089_0001
[0406] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（143mg)を 、実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル）—N—イソブチルピリミジン— 2 ァ ミン（167mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (イソ ブチル ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（ 1 59mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:へ キサン Z酢酸ェチル = 1/1)を用いた。
実施例 55
[0407] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソブチル一ピリミジン一 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0408] [化 110]
Figure imgf000089_0002
[0409] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソブチル一ピリミジン一 2— ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（157mg)を、実施例 8と同 様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (イソブチ ル―ピリミジン― 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント― 4—ェン酸 ナトリウム塩（ 128mg) を得た。
実施例 56
[0410] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (プロピル一ピリミジン一 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0411] [化 111]
Figure imgf000090_0001
[0412] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（171mg)を 、実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル）—N—プロピルピリミジン— 2 アミ ン（192mg)と反応させ、（E)—2—(2, 6 ジクロ口べンズアミド） 5— [4 （プロピ ル ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（209m g)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへ キサン Zクロ口ホルム =4Zl→3Zl)を用いた。
実施例 57
[0413] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (プロピル一ピリミジン一 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0414] [化 112]
Figure imgf000090_0002
(E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (プロピル一ピリミジン一 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（127mg)を、実施例 2と同様 にして加水分解し、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (プロピル— ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（95mg)を得た。
実施例 58 [0416] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 4—ィルメチル一ピリミ ジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0417] [化 113]
Figure imgf000091_0001
[0418] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（72mg)を、 実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル） N— ( (ピリジン一 4—ィル)メチル） ピリミジン一 2 ァミン（93mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） — 5— [4 (ピリジン— 4 ィルメチル—ピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4—ェン酸 メチルエステル（99mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1/2→1/3)を用いた。 実施例 59
[0419] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 4—ィルメチル一ピリミ ジンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0420] [化 114]
Figure imgf000091_0002
(E) - 2- (2, 6—ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 4—ィルメチル一ピ リミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（99mg)を、 実施例 2と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4 —(ピリジン— 4 ィルメチル—ピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4 ェン 酸 (48mg)を得た。
実施例 60
[0422] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 2—ィルメチル一ピリミ ジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0423] [化 115]
Figure imgf000092_0001
[0424] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（ 124mg)を 、実施例 1と同様にして N— (4 ョードフエ-ル） N— ( (ピリジン一 2—ィル)メチル )ピリミジン一 2 ァミン（159mg)と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド )—5— [4— (ピリジン— 2—ィルメチル—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ベント —4—ェン酸 メチルエステル（208mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1/1→1/2)を用いた 実施例 61
[0425] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 2—ィルメチル一ピリミ ジンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0426] [化 116]
Figure imgf000093_0001
[0427] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリジン一 2—ィルメチル一ピ リミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（208mg)を、 実施例 2と同様にして加水分解し、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4 —(ピリジン— 2 ィルメチル—ピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4 ェン 酸（123mg)を得た。
実施例 62
[0428] (E) - 2- (2, 6 ジフルォロベンズアミド）ー5— [4 （メチルーピリミジン 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 -ェン酸メチルエステル
[0429] [化 117]
Figure imgf000093_0002
[0430] アルゴン雰囲気下、 2 アミノー 5— [4 （メチルーピリミジン 2 ィルァミノ）フエ -ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（31. 7mg)のジクロロメタン（2ml)溶液に 、トリェチルァミン（0. 028ml)および 2, 6 ジフルォ口べンゾイルクロリド（0. 015ml )を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層ク 口マトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒:シクロへキサン Z酢酸ェチル = 3Z2)で精 製し、 (E) - 2- (2, 6 ジフルォ口べンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（42mg)を得た。
実施例 63
[0431] (E) - 2- (2, 6 ジフルォロベンズアミド）ー5— [4 （メチルーピリミジン 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0432] [化 118]
Figure imgf000094_0001
[0433] (E) - 2- (2, 6 ジフルォ口べンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル (42mg)を、実施例 2と同様 にして加水分解し、 (E) - 2- (2, 6 ジフルォ口べンズアミド）—5— [4— (メチル— ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（29mg)を得た。
実施例 64
[0434] (E) - 2- (2 クロ口 6 フルォロベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル
[0435] [化 119]
Figure imgf000094_0002
アルゴン雰囲気下、 2 アミノー 5— [4 （メチルーピリミジン 2 ィルァミノ）フエ -ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（5 lmg)および、 2 クロ口 6 フルォロ 安息香酸のジクロロメタン（1. 5ml)溶液に、 EDC塩酸塩（39mg)および HOBT(3 mg)を加え、室温で 28時間撹拌した。反応液に 1規定塩酸を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトダラ フィー（シリカゲル 展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2)で精製し、 (E) - 2- (2 クロ口 6 フルォロベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルアミ ノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（ 39mg)を得た。
実施例 65
[0437] (E) - 2- (2 クロ口 6 フルォロベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2
—ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4—ェン酸
[0438] [化 120]
Figure imgf000095_0001
[0439] (E) - 2- (2—クロ口— 6—フルォロベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（39mg)を、実施例 2と 同様にして加水分解し、（E)— 2— (2 クロ口 6 フルォロベンズアミド）—5— [4 （メチル ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸（ 34mg)を得た 実施例 66
[0440] (E) - 2- (2 クロ口 6—メチルベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2— ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0441] [化 121]
Figure imgf000095_0002
[0442] アルゴン雰囲気下、 2 クロロー 6 メチル安息香酸（29mg)のジクロロメタン溶液（ 1. Oml)に二塩ィ匕才ギザリノレ（0. 022ml)および DMF (0. 002ml)をカロえ、室温で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（1. Oml)に溶解した。 2—アミ ノー 5— [4 （メチル ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチ ルエステル（50mg)および、トリェチルァミン（0. 05ml)を加え、室温で 2. 5時間撹 拌した。反応液に 1規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナト リウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展 開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製し、 (E) - 2- (2—クロ口— 6—メチ ルベンズアミド）ー5— [4 （メチルーピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（63mg)を得た。
実施例 67
[0443] (E) - 2- (2 クロ口 6—メチルベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2— ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0444] [化 122]
Figure imgf000096_0001
[0445] (E) - 2- (2 クロ口一 6—メチルベンズアミド） 5— [4— (メチルーピリミジン一 2 —ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（63mg)を、実施例 2と同 様にして加水分解し、（E)— 2— (2 クロ口— 6—メチルベンズアミド）—5— [4 (メ チル ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（57mg)を得た。 実施例 68
[0446] (E) - 2- (2, 6 ジメチルベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルァ ミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0447] [化 123]
Figure imgf000097_0001
[0448] アルゴン雰囲気下、 2, 6 ジメチル安息香酸（24mg)のジクロロメタン溶液（1. Om 1)に二塩化オギザリル（0. 025ml)および DMF (0. 002ml)を加え、室温で 2時間 撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（1. Oml)に溶解した。この溶液に、 2 ァミノ 5— [4— (メチル―ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4 ェン 酸 メチルエステル（50mg)および、トリェチルァミン（0. 05ml)を加え、室温で 3時 間撹拌した。反応液に 1規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3Z2 )で精製し、 (E) - 2- (2, 6—ジメチルベンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン - 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル（62mg)を得た。 実施例 69
[0449] (E) - 2- (2, 6 ジメチルベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィルァ ミノ）フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0450] [化 124]
Figure imgf000097_0002
(E) - 2- (2, 6 ジメチルベンズアミド）—5— [4— (メチルーピリミジン— 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（62mg)を、実施例 2と同様にし て加水分解し、 (E) - 2- (2, 6—ジメチルベンズアミド）ー5— [4 （メチルーピリミジ ン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 (47mg)を得た。 実施例 70
[0452] (E)—5— [4— ( (2 シァノ—ェチル）—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]
2—（2, 6 ジフルォロベンズアミド） ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0453] [化 125]
Figure imgf000098_0001
[0454] 2— (2, 6 ジフルォ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（ 17mg)を 、実施例 1と同様にして 3— (N— (4—ョードフエ-ル） N— (ピリミジン— 2—ィル） ァミノ）プロパン-トリル（24mg)と反応させ、（（E)— 5— [4— ( (2 シァノ―ェチル） —ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]— 2— (2, 6 ジフルォ口べンズアミド） - ベント一 4 ェン酸 メチルエステル（18mg)を得た。ただし、精製には、カラムクロマ トグラフィー（シリカゲル 溶出液:へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)を用いた。
実施例 71
[0455] (E)—5— [4— ( (2 シァノ—ェチル）—ピリミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]
2- (2, 6 ジフルォ口べンズアミド）一ペントー 4 ェン酸
[0456] [化 126]
Figure imgf000098_0002
[4— ( (2 シァノ一ェチル）一ピリミジン一 2—ィル一ァミノ）一フエ-ル」 6 ジフルォ口べンズアミド）—ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（18mg )を、実施例 2と同様にして加水分解し、（E)— 5— [4— ( (2 シァノ—ェチル）—ピリ ミジン— 2—ィル—ァミノ）—フエ-ル]— 2— (2, 6 ジフルォ口べンズアミド）—ベント 4 ェン酸（ 1 Omg)を得た。
実施例 72
[0458] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フエ-ル] ペントー 4 イン酸 メチルエステル
[0459] [化 127]
Figure imgf000099_0001
[0460] アルゴン雰囲気下、 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 イン酸 メチルェ ステル（74mg)、 2- (4—ョードフエノキシ）ピリミジン（8 lmg)の THFZジイソプロピ ルァミン（3ZD混合溶液（5ml)に、ヨウ化銅（2. 8mg)およびジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム（5. 2mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルをカ卩えた。不溶物を濾過し、濾液を水および飽和食塩水で 1回ず つ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を 濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロへキサン Zクロ 口ホルム = 2 1→シクロへキサン Zクロ口ホルム = 1Z3)により精製し、 2- (2, 6- ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フエ-ル]ベント一 4— イン酸 メチルエステル（ lOOmg)を得た。
実施例 73
[0461] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フエ-ル] ペントー 4 イン酸 ナトリウム塩
[0462] [化 128]
Figure imgf000100_0001
[0463] 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フエ-ル ]ベント一 4—イン酸 メチルエステル（lOOmg)を、実施例 8と同様にして加水分解し 、 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）フエ-ル ]ベント— 4—イン酸 ナトリウム塩 (85mg)を得た。
実施例 74
[0464] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ ニル]ペントー 4 イン酸 メチルエステル
[0465] [化 129]
Figure imgf000100_0002
[0466] 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）ペントー 4—イン酸 メチルエステル（50. Omg)を 、実施例 72と同様にして N— (4 ョードフエ-ル）ピリミジン一 2 ァミン (49. 5mg) と反応させ、（E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (ピリミジン一 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4—イン酸 メチルエステル（80. Omg)を得た。ただし、 精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:クロ口ホルム/シクロへキサ ン = 3Zl→クロ口ホルム Z酢酸ェチル =5Zl)および、薄層クロマトグラフィー（シリ 力ゲル 展開溶媒：クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 3Z1)を用いた。
実施例 75
[0467] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (ピリミジン一 2—ィルァミノ）フエ
-ル]ペントー 4 イン酸 ナトリウム塩
[0468] [化 130]
Figure imgf000101_0001
[0469] (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ -ル]ペントー 4—イン酸 メチルエステル（80. Omg)を、実施例 8と同様にして加水 分解し、 (E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）— 5— [4— (ピリミジン— 2—ィルアミ ノ）フエ-ル]ペントー 4 イン酸 ナトリウム塩（62. 3mg)を得た。
実施例 76
[0470] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロピラン
—4—ィル）—フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル
[0471] [化 131]
Figure imgf000101_0002
[0472] アルゴン雰囲気下、（S)— 2—（2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メ チルエステル（7. 60g)、テトラヒドロ一 4— (4 ョードフエ-ル） 4—メトキシ一 2H —ピラン（8. OOg)および炭酸カリウム（5. 21g)の DMF (90ml)懸濁液に、パラジゥ ムアセテート (295mg)およびトリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン（384mg)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸ェチルを加え、水で 3回、飽 和食塩水で 1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液: シクロへキサン Zクロ口ホルム = 2Zl→lZ4)で精製した。得られた粗精製物を、さ らにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキサン Z酢酸ェチル =4 ZDで精製し、 (S, E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）一 5— [4— (4—メトキシ テトラヒドロピラン一 4—ィル）一フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（9. 80 g)を得た。
実施例 77
[0473] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロピラン
—4—ィル）—フエ-ル]ペントー 4—ェン酸
[0474] [化 132]
Figure imgf000102_0001
[0475] (S, E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロビラ ン— 4—ィル）—フエ-ル]ペントー 4—ェン酸 メチルエステル（9. 80g)を、 THF (2 50ml)および水（125ml)の混合溶媒に溶かし、 0°Cに冷却した。この溶液に水酸ィ匕 バリウム 8水和物（3. 14g)を加え、 0°Cで 8時間撹拌した。この反応液を濃縮して TH Fを除き、水（150ml)をカ卩え、エーテルで洗浄した。水層に 1規定塩酸を少量ずつ 加えて酸性とし、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣 をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：クロ口ホルム Zメタノール =10Zl) で精製した。得られた粗精製物を、さらにカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 溶出 液：シクロへキサン Ζ酢酸ェチル =1Ζ1→酢酸ェチル）で精製し、 (S, Ε)— 2—（2 , 6—ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル）一フ ェ -ル]ペントー 4 ェン酸（6. 15g)を得た。
実施例 78
[0476] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロピラン
4 ィル） フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0477] [化 133]
Figure imgf000103_0001
[0478] (S, E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (4—メトキシテトラヒドロビラ ン一 4—ィル）一フエ-ル]ペントー 4 ェン酸（4. 24g)に THF (8. 86ml)および 1 規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (8. 86ml)を加え、室温で 5分間撹拌した。この反応液 を濃縮、乾燥して、（S, E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (4—メトキ シテトラヒドロピラン一 4—ィル）一フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩（4. 30g )を得た。
実施例 79
[0479] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン— 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル
[0480] [化 134]
Figure imgf000103_0002
[0481] アルゴン雰囲気下、（S)—2—(2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メ チルエステル（1. 20g)、 N— (4 ョードフエ-ル） N—メチルピリミジン一 2 アミ ン（1. 24g)および炭酸カリウム（824mg)の DMF (20ml)懸濁液に、パラジウムァセ テート（93. 2mg)およびトリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン（121. 2mg)をカ卩え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸ェチルを加え、水で 2回、飽和 食塩水で 1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを 濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液： シクロへキサン/クロ口ホルム = 1/1→クロロホルム）により精製した。得られた粗精 製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液：シクロへキサン z酢酸ェ チル =4Zl→2Zl)により精製し、 (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）— 5
[4 （メチルーピリミジンー2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルェ ステル（1. 28g)を得た。
実施例 80
[0482] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン— 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸
[0483] [化 135]
Figure imgf000104_0001
[0484] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン— 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（1. 28g)の THF (45ml)溶 液を 0°Cに冷却した。この溶液に 0. 1規定水酸化リチウム水溶液 (40ml)をカ卩え、 0 °Cで 40分間撹拌した。反応液に水（50ml)を加え、エーテルで洗浄した。水層に 1 規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾 液を濃縮、乾燥して（S, E) - 2- (2, 6 ジクロ口べンズアミド）ー5— [4 （メチルー ピリミジン— 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸（l. Olg)を得た。
実施例 81
[0485] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン— 2—ィル ァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0486] [化 136]
Figure imgf000105_0001
[0487] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチル—ピリミジン— 2—ィ ルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸（10. 60g)のメタノール（200ml)溶液に、 1規 定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（22. 5ml)を加え、室温で 5分間撹拌した。この反応液を 濃縮、乾燥して、（S, E) - 2- (2, 6—ジクロロべンズアミド）—5— [4— (メチル―ピ リミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩（11. 08g)を得た 。 IR(KBr) cm_1 : 3385, 1584, 1552, 1486, 1431, 1397, 1315, 1195, 111 2, 968, 799.
実施例 82
[0488] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸 メチルエステル
[0489] [化 137]
Figure imgf000105_0002
[0490] アルゴン雰囲気下、（S)—2—(2, 6 ジクロ口べンズアミド）ペントー 4 ェン酸 メ チルエステル（514. 4mg)ゝ N— (4 ョードフエ-ル） N—イソプロピルピリミジン 2 ァミン（577. 4mg)および炭酸カリウム（352. 9mg)の DMF (6ml)懸濁液に、 パラジウムアセテート（19. 9mg)およびトリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン（25. 9 mg)を加え、 80°Cで 7時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に酢酸ェチルを加え、 水で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水 硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカ ゲル 溶出液:シクロへキサン Zクロ口ホルム =2Zl→lZl→lZ3)により精製した
。得られた粗精製物を、再度カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 溶出液:シクロへキ サン Z酢酸ェチル =6Zl→4Zl→2Zl)により精製し、 (S, E)— 2—（2, 6—ジク ロロべンズアミド）—5— [4— (イソプロピル—ピリミジン— 2—ィルァミノ）フエ-ル]ぺ ント一 4—ェン酸 メチノレエステノレ（553. 6mg)を得た。
実施例 83
[0491] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2
—ィルァミノ）フエ-ル]ベント— 4—ェン酸
[0492] [化 138]
Figure imgf000106_0001
[0493] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2—ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 メチルエステル（526. 2g)の THF (15 ml)溶液を 0°Cに冷却した。この溶液に 0. 1規定水酸化リチウム水溶液（15. 4ml)を 加え、 0°Cで 40分間撹拌した。反応液に水（20ml)をカ卩え、エーテルで洗浄した。水 層に 1規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した 後、濾液を濃縮、乾燥して（S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド）—5— [4— (ィ ソプロピル -ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（420. 7mg)を 得た。
実施例 84
[0494] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩
[0495] [化 139]
Figure imgf000107_0001
[0496] (S, E) - 2- (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— (イソプロピル一ピリミジン一 2 ィルァミノ）フエ-ル]ベント 4 ェン酸（390. 4mg)のメタノール ( 15ml)懸濁 液に、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 782ml)を加え、室温で 5分間撹拌した。こ の反応液を濃縮、乾燥して、（S, E)— 2— (2, 6 ジクロロべンズアミド） 5— [4— ( イソプロピル -ピリミジン 2 ィルァミノ）フエ-ル]ペントー 4 ェン酸 ナトリウム塩 ( 388. 8mg)を得た。 IR(KBr) cm_1 : 3386, 2974, 1585, 1549, 1509, 1455, 1 292, 1122, 968, 798, 780.
[0497] 実施例 1から 84の化合物について、スペクトルデータを表 8〜16に示す。
[0498] [表 8]
Figure imgf000108_0001
〔 u〔 s666寸
Figure imgf000109_0001
s0oos
Figure imgf000110_0001
11]
Figure imgf000111_0001
12]
Figure imgf000112_0001
13] [n [^oeo]
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0001
0ZZZ90/Z.00Zdf/X3d s 8W8 婦 Z OAV
Figure imgf000114_0001
15]
Figure imgf000115_0001
16]
Figure imgf000116_0001
実施例 85
ラット薬物動態学的評価
化合物は PBS水溶液もしくは 10%PEGを含有する PBS水溶液として溶解し、投与 液の濃度は 0. 5mgZmLとした。雄性 SD系ラット（7〜9週齢）に、この化合物を経口 および静脈内投与した。投与後 8時間まで尾静脈より経時採血し、得られた血液を遠 心分離し血漿を採取した。固相抽出法により前処理し、化合物濃度を LCZMSZM S (ESIネガティブモード）により分析した。
[0508] 得られた薬物動態学パラメータを表 17に要約する。なお、比較対照化合物として、
W099Z26923ノ ンフレットに記載の 2— [4— ( (3, 5 ジクロロ一ベンゼンスルホ
-ルァミノ)メチル）ベンゾィルァミノ ] 5—（4 （メチルーピリミジン 2 ィルァミノ) フエニル）ペントー 4—ェン酸 (XXI)を用 、た。
[0509] [表 17]
Figure imgf000117_0002
[0510] [表 17に記載される BAは、パイォアベイラビリティ（生物学的利用率)を表し、
CL は、トータルクリアランスを表す]
tot
[0511] [化 140]
Figure imgf000117_0001
表 17から明らかな通り、本願になる多発性硬化症の治療又は予防剤は、比較化合 物に対して優れた生体内利用率と低いトータルクリアランス値を示した。したがって、 経口投与で優れた効果を示し、また、生体内での安定性に優れるため、効果が持続 する。 実施例 86
[0513] 白血球機能の抑制効果の測定
ヒト急性 T細胞リンパ腫由来細胞株である Jurkat細胞を BCECF-AMと 37°C20分間 反応させて蛍光標識した。蛍光標識した Jurkat細胞をリガンド発現細胞もしくはリガン ド固相化プレートと 37°C、 30分間反応させた。洗浄により非接着細胞を除去したの ち、 1%NP40をカ卩えて接着細胞を融解し、サイトフロー 2300 (Millipore)により蛍光強度 を測定した。得られた蛍光強度から、接着細胞数を算出した。被験化合物は、接着 反応開始前に Jurkat細胞と反応させた。表 18に各化合物の IC 値 (すなわち、接着
50
細胞数を 50%抑制する濃度）を示した。
[0514] [表 18]
実施例番号 ic50 (urn
4 0.247
5 0.100
8 0.069
1 0 0.220
1 2 0.220
22 0.160
24 0.220
26 0.036
28 0.056
29 0.041
3 1 0.041
35 0.088
3 7 0.160
39 0.071
4 1 0.950
45 0.890
47 0.930
49 0.079
5 1 0.100
53 0.120
55 0.420
57 0.110
59 0, 043
6 1 0.033
67 0.280
69 0.530
7 7 0.049
7 8 0.054
80 0.095
8 1 0.082
83 0.017
84 0.030
[0515] 表 18から明らかな通り、本発明の治療又は予防剤は、多発性硬化症の病態進展 に関わる白血球の機能を明らかに抑制し、その結果、多発性硬化症の治療あるいは 予防作用を示す。
実施例 87
[0516] 白血球からの炎症メディエーターの産生抑制効果の測定
ヒト末梢血と 3%デキストラン生理食塩水を混和して 30分間静置したのち、上層を 採取した。この上層を Histopaquel077 (SIGMA)に重層し、 1400rpm、 30分間遠心 分離した。上清を吸引除去し、沈查に緩衝液を加えて好中球懸濁液を調製した (4 X 105個 ZmL)。この好中球懸濁液に、 Ionomycinをカ卩えて 37°Cで 30分間インキュべ ーシヨンし、産生された Leukotriene B4量を EIA法（Amersham, Biotrak EIA system) により定量した。被験化合物は、 Ionomycin添加前に好中球懸濁液に加えた。表 19 に各化合物の IC 値 (すなわち、 Leukotriene B4の産生量を 50%抑制する濃度）を
50
示した。
[0517] [表 19]
Figure imgf000120_0001
[0518] 表 19から明らかな通り、本発明の治療又は予防剤は、多発性硬化症の病態進展 に関与する白血球力もの炎症性メディエーターの産生を抑制し、その結果、多発性 硬化症の治療ある!、は予防作用を示す。
実施例 88
[0519] マウス実験的脳脊髄炎モデルに対する化合物の抑制効果
本法は、文献「Int. Immunol, 9, 1243-1251 (1997)」に準じて実施した。
[0520] 2 mg/mLの濃度に調製したプロテオリピドタンパク質の部分合成ペプチド (PLP139- 151)を含む PBS溶液と Freundの完全アジュバントを等量混合し、 7週齢の雌性 SJL系 マウス（日本チヤ一ルス'リバ一）の側腹部両側の皮内に計 0.1 mL (片側 0.05 mL)接 種した。実施例 77、実施例 78、実施例 80、実施例 81、実施例 83及び実施例 84〖こ 示される化合物は、すべて 50mgZkgを接種の前日力もマウスに連日経口投与し、 接種後 11、 12または 14日目に神経症状スコアをスコアリング (0 :正常、 1 :尻尾弛緩 または後肢衰弱、 2 :尻尾弛緩及び後肢衰弱、 3 :後肢部分麻痺、 4 :後肢完全麻痺、 5 :瀕死状態）した。スコアリング方法は、 Current Protocols in Immunology (John Wile y & Sons,Inc)に記載された方法を用いた。
[0521] PLP139-151の接種により、マウスの神経症状スコアは 1. 0〜2. 1まで上昇した。こ れに対し、被験化合物は、経口投与により、神経症状スコア値の上昇を著しく抑制し た。各化合物による神経症状の抑制率は、実施例 77記載の化合物が 40%、実施例 78記載の化合物が 60%、実施例 80記載の化合物が 60%、実施例 81記載の化合 物が 68%、実施例 83記載の化合物が 70%、実施例 84記載の化合物が 67%であ つた o
[0522] この結果から明らかな通り、本発明の治療又は予防剤は、多発性硬化症に対して 経口投与で著 U、神経症状抑制効果を有する。
産業上の利用可能性
[0523] グリシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、多発性硬化症の治療又は予 防剤として利用できる。

Claims

請求の範囲 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000122_0001
[式中、 R1は水素又は炭素数 1から 5のアルキルを表し、
Xはそれぞれ独立してフルォロ、クロ口、ブロモ、ョード又は炭素数 1から 3のアルキル を表し、
Vは一 CH = CH 又は一 C≡C—を表し、
Yは一般式 (II)又は (III)を表す
[化 2]
Figure imgf000122_0002
(ここで、 R2は炭素数 1から 5のアルキル又は炭素数 1から 3のアルコキシを表し、
R3は水素又は炭素数 1から 5のアルキルを表し、
mは 0から 3の整数を表し、
nは 0又は 1を表し、
pは 0から 2の整数を表し、
Wは O 又は N (R4) を表す
(ここで、 R4は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 6のァルケ-ル、フエ- ル、ベンジル、 1つもしくは 2つの R5で置換されたベンジル、テトラヒドロビラ-ル、 - (CH ) — O— CH、ピリジルメチル、 - (CH ) — CN、炭素数 4から 7のシクロア
2 q 3 2 q
ルキルメチル又はチアゾール 4 ィルメチルを表し、 R5はヒドロキシ又は炭素数 1から 3のアルコキシを表し、
qは 1から 3の整数を表す。））。 ]
で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する多発 性硬化症の治療又は予防剤。
[2] 一般式（I)にお 、て、 Vが CH = CH であり、
Yが一般式 (II)で表される場合、 mが 0であり、
Yが一般式 (III)で表される場合、 pが 1である、
請求項 1記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する 多発性硬化症の治療又は予防剤。
[3] 一般式 (I)において、 R1が水素であり、
Yが一般式 (II)で表される場合、 Wが— N (R4)—であり、 R4が炭素数 1から 3のアル キル、シァノエチル、テトラヒドロビラニル又はフエニルであり、
Yが一般式（III)で表される場合、 nが 0であり、 R3が炭素数 1から 3のアルキルである 請求項 2記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する 多発性硬化症の治療又は予防剤。
[4] 一般式 (I)にお 、て、 Xがそれぞれ独立してクロ口又はメチルであり、
Vがトランス型の CH = CH であり、
Yが一般式 (II)で表される場合、 Wが— N (R4)—であり、 R4カ^チル又はイソプロピ ルであり、
Yが一般式 (III)で表される場合、 R3カ チルである請求項 3記載の化合物又はその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する多発性硬化症の治療又は予防 剤。
[5] 請求項 1な!、し 4の 、ずれか 1項に記載の一般式 (I)で示される化合物又はその薬 理学的に許容される塩の、多発性硬化症の治療又は予防剤の製造のための使用。
[6] 請求項 1な!、し 4の 、ずれか 1項に記載の一般式 (I)で示される化合物又はその薬 理学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、多発性硬化症の治療 又は予防方法。
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