WO2007132546A1 - チアゾール誘導体を有効成分とする医薬 - Google Patents

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rhinitis
sinusitis
nasal
chronic
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Toshinari Sugasawa
Takashi Nakajima
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention is represented by the following formula (1): N- ⁇ 2- [2-[(3-fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenyl) -1,3- Thiazol-3 (2H) -yl] ethyl ⁇ - ⁇ '-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising the above compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is effective for the prevention, epilepsy or treatment of sinusitis and nasal congestion.
  • the present invention also relates to a medicament comprising as an active ingredient the above compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof effective for the prevention and treatment of asthma and epilepsy.
  • Patent Document 1 discloses a compound represented by the following formula (2), but there is no description that it is effective for nasal congestion (nasal congestion) where there is no effective therapeutic agent by oral administration. . There is no description that it is effective for sinusitis.
  • nasal obstruction As is the case with asthma, immediate and late reactions are known for nasal obstruction. Unlike asthma, nasal obstruction is a nasal mucosal vascular reaction. It is thought that will occur. Unlike transient immediate nasal obstruction, chronic nasal obstruction is an inflammatory reaction It is considered to be the result of a late-onset reaction that is mainly composed of! / Speak.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02/02542
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent effective for nasal obstruction and nasal mucosal hyperemia in hay fever, eosinophilia, sinusitis and the like.
  • the objective is to provide a therapeutic agent effective for immediate nasal congestion or delayed persistent nasal congestion. Furthermore, it is an object to provide a therapeutic agent for asthma
  • the present invention relates to the following inventions.
  • N- ⁇ 2- [2-[(3-fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenyl)-1,3- Thiazol-3 (2H) -yl] ethyl ⁇ - ⁇ '-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient to prevent and treat or treat immunity-related diseases Method.
  • Ru ethyl ⁇ - ⁇ '-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (1) hay fever, eosinophilic rhinitis, acute rhinitis, chronic rhinitis, hypertrophic rhinitis, atrophic rhinitis (2) hay fever, eosinophilia rhinitis, acute rhinitis, chronic rhinitis, hypertrophic rhinitis, atrophic rhinitis, dry anterior rhinitis, blood vessels Immediate or late persistent nasal obstruction symptoms associated with motor rhinitis or gangrenous rhinitis, (3) chronic sinusitis, refractory sinusitis, eosinophilic sinusitis or It
  • ⁇ - ⁇ 2- [2-[(3-fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenyl) -1, 3-thiazole-3 (2 ⁇ ) -yl] ethyl according to the present invention
  • ⁇ - ⁇ '-Methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used to safely prevent and treat or treat asthma.
  • FIG. 1 shows the effect of drugs on the release of inflammation mediator production from mouse bone marrow-derived mast cells.
  • FIG. 2 shows inflammatory mediators from mouse bone marrow-derived mast cells.
  • FIG. 3 shows the effect of drugs on inflammatory mediator production and sputum or release from guinea pig eosinophils.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of drugs on nasal resistance changes in a guinea pig rhinitis model.
  • FIG. 5 shows the effect of drugs on immediate and delayed changes in nasal resistance in a guinea pig rhinitis model.
  • FIG. 6 shows the effect of drugs on nasal inflammation mediator production in a guinea pig rhinitis model.
  • the pharmaceutically acceptable salts of (sulfur) -1,3-thiazole-3 (2H) -ethyl] ethyl ⁇ - ⁇ ⁇ '-methylurea include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, and organic acids such as citrate, oxalate, malate, tartrate, fumarate, and maleate.
  • Examples of base addition salts include pharmaceutically acceptable non-toxic salts such as inorganic base salts such as sodium salt and calcium salt, organic base salts such as medalmine salt and trishydroxymethylaminomethane salt. Can be mentioned.
  • the compound included in the present invention may have asymmetry or a substituent having an asymmetric carbon, and an optical isomer may exist.
  • the present invention includes a mixture or an isolated form of each of these isomers.
  • Ethyl ⁇ -deoxymethylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes solvates such as hydrates thereof.
  • TNF-a tumor necrosis factor-a
  • Z or free, IgE antibody production is inhibited, thereby causing immune related diseases, namely (1) pollinosis, Eosinophilic rhinitis, acute rhinitis, chronic rhinitis, hypertrophic rhinitis, atrophic rhinitis, dry prerheitis, vasomotor rhinitis or gangrenous rhinitis, etc.
  • N- ⁇ 2- [2-[(3-Fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenol)-1,3-thiazole-3 (2H)- Ru] etyl ⁇ - ⁇ '-methylurea has a different mechanism of action from existing drugs, so when administered for the treatment of the diseases listed above, prevention or treatment conventionally prescribed for these diseases It can also be used in combination with drugs.
  • antiallergic agents chemical mediator release inhibitors, antihistamines, anti-leukotrienes, antithromboxane agents, Th2 site force-in inhibitors
  • steroids inhaled steroids, nasal steroids, oral steroids) Etc.
  • bronchial and nasal cavity dilators ⁇ 8 stimulants, exchange nerve stimulants, adrenal exchange blockers (anticholinergic agents), etc.
  • vaccine therapies Chinese medicines, combinations of these (inhalation) 8 stimulants and Can be used in combination with inhaled steroids.
  • the therapeutic effects of steroids and steroids are enhanced, and the dose or withdrawal of steroids or steroids can be reduced.
  • Anticholinergic agents include, for example, odorous platatoguchipium, furutoguchipium bromide, oxytropium bromide and the like, and chemical transmitter release inhibitors include, for example, cromoglycic acid, cromoglycate sodium And anti-histamines include diphenhydramine, chlorpheniramine, cetirizine, oral latazine, diphenvillarin, olopatadine, bepotastine, ketotifen, tenolefenadine, mequitazine,veststin, epodaphine, , Ebastine, oxatomide, and the like.
  • Examples of the anti-leukotriene agent include pranlukast and montelukast.
  • Th2 cytokine inhibitor include suplatast.
  • an inhalation 13 stimulant for example, salmeterol, procatechol, mabuterol, trimetoquinol, lobbuterol, theophylline, salbutanol and the like, preferably salmeterol is mentioned.
  • the steroid agent include fluchizone, flutizone, beclomethasone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone and the like, and preferably flutizone.
  • Examples of a combination of an inhaled ⁇ -stimulant and an inhaled steroid include a combination of salmeterol and fluthizone.
  • the above-mentioned dosage form is formulated by a conventional method using pharmaceutically acceptable non-toxic excipients, additives and the like.
  • examples include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like.
  • the carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low-melting wax, cocoa butter, and the like.
  • the capsule was N- ⁇ 2- [2-[(3-Fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenol) -1,3-thiazole-3 (2H) -yl ] Ethyl ⁇ - ⁇ '-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable carrier, or mixed or applied with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a cashier agent is produced in the same manner.
  • the powder is formulated with a pharmaceutically acceptable powder base.
  • the base include talc, ratatoose and starch.
  • Drops are formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
  • liquid for injection examples include solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • an aqueous solution, a polypropylene glycol aqueous solution and the like can be mentioned.
  • the liquid agent may contain water. It can also be produced in the form of a solution of polyethylene glycol and soot or propylene glycol.
  • a solution suitable for oral administration is ⁇ - ⁇ 2- [2-[(3-Fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenol) -1,3-thiazole-3 (2 ⁇ ) -Yl] ethyl ⁇ - ⁇ '-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added to water, and coloring, flavoring, stabilizing, sweetening, solubilizing, thickening, etc. are required. It can be added as needed.
  • N- ⁇ 2- [2-[(3-Fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenol) -1,3-thiazole-3 (2H) -yl] ethyl ⁇ - ⁇ '-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be added to water together with a dispersant to increase the viscosity and can also be produced.
  • thickeners include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and known suspension glazes.
  • topical administration agent examples include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, mouths, ointments and the like.
  • the above topical preparations are: ⁇ - ⁇ 2- [2-[(3-Fluorophenyl) imino] -4- (4-morpholine-4-ylphenol) -1,3-thiazole-3 (2 ⁇ ) -Yl] ethyl ⁇ - ⁇ '-methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent and carrier which are usually used.
  • Ointments and creams can be obtained, for example, by adding a thickener and a wrinkle or gelling agent to an aqueous or oily base.
  • examples of the base include water, liquid paraffin, and vegetable oil.
  • examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, and beeswax.
  • Lotions contain one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, colorants, fragrances, etc. to an aqueous or oily base. Can do.
  • the topical administration agent may contain antiseptics such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorotaresole, benzalco-um chloride, and bacterial growth inhibitors as necessary.
  • ⁇ - ⁇ 2- [2- [(3-Fluorofuryl) imino]-4- (4-morpholine-4-ylfuryl)-1,3-thiazol _3 (2 () _ il] ethyl ⁇ _ ⁇ '_Methylurea or a pharmaceutically acceptable salt thereof should be administered as a pulmonary or inhalation formulation or as a nasal or nasal formulation in liquid sprays, powders, dry powders, or drops. You can also.
  • the dose and frequency of administration of compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but in the case of oral administration, it is usually 1 day for an adult.
  • a range of about 2 to about 500 mg per dose, preferably about 5 to about 200 mg, particularly preferably about 10 to about 100 mg can be administered in one or several divided doses.
  • When administered as an injection it is in the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably in the range of about 1 to about 200 mg once or several times.
  • the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 200 mg can be administered in one or several divided doses.
  • the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 200 mg can be applied in one or several divided doses.
  • the patch can be applied in the range of about 0.1 to about 30 Omg, preferably in the range of about 1 to about 200 mg, once or several times.
  • DSCG disodium cromoglycate
  • Fujisawa Yakuhin Fujisawa Yakuhin
  • dexamethasone dex., Nakarai Testa
  • AA-861 Wired Chemicals
  • indomethacin Wired Chemicals
  • the mouse bone marrow cells were differentiated into mast cells almost in accordance with the method of Razin et al. (J. Immunol. 132, 1479-1486 (1984)). Specifically, bone marrow cells were collected from the femurs of female BALB / c mice (purchased from Nippon Chyrus Co., Ltd.) and RPMI 1640 medium for culture containing 50% WEHI-3 cell culture supernatant (Invitrogen, 10% Cultured with inactivated FBS). After culturing for 3 weeks or more, the amount of mast cells was confirmed with a microscope and used for experiments below strength.
  • Figure 1 shows the effect of drugs on the release of inflammation mediator production from mouse bone marrow-derived mast cells.
  • Fig. 5 shows the effect of SMP-028 on the release of cystinyl leukotriene (Cys-LT) (A) or histamine (B) from mouse bone marrow-derived mast cells.
  • the results represent the mean value standard error of 5 experiments performed in duplicate. The percentage represents the inhibition rate.
  • * * p ⁇ 0.005, * p ⁇ 0.025 Comparison with control group (Williams test using raw data, one side).
  • ⁇ ⁇ p ⁇ 0.01 Comparison with the control group (Welch test using raw data, two-sided)).
  • NS No significant difference from control group (Williams test using raw data, one side).
  • FIG. 2 is a diagram showing inflammation mediators of mouse bone marrow derived mast cells.
  • FIG. 5 shows the effect of SMP-028 on IL-13 (A) or TNF-a (B) production and / or release from mouse bone marrow derived mast cells. The results represent the mean value standard error of 6 experiments performed in duplicate. The percentage represents the inhibition rate. ## p ⁇ 0.01, ⁇ ⁇ p ⁇ 0.01: Comparison with control group (two-way analysis of variance, two-sided). * p ⁇ 0.05, * * p ⁇ 0.01: Control Comparison with two groups (two-way Dunnet test, two-sided).
  • SMP-028 suppressed the release of histamine, Cys-LT, TNF-a, and IL-13 derived from mast cells. That is, it was shown that the release of inflammatory mediators of mast cell force existing in the nasal cavity and paranasal sinuses was shown.
  • the eosinophils were isolated and purified from the peritoneal cavity of male Hartley guinea pigs (purchased from Japan SLC) in approximately the same way as Sugasawa et al. Was adjusted to 1.25 ⁇ 107 cells / ml.
  • Cells were added to 96-well culture plates (Asahi Techno Glass) and 10 1 each of DMSO solution of test drug was added (final concentration of DMSO is 0.25%). After pre-incubation for 10 minutes in a carbon dioxide incubator (5% carbon dioxide, 37 ° C), add 10 ⁇ 1 of Platelet Activating Factor (PAF C-16, Cayman Chemical) (final concentration of PAF C-16) 10-7M) and further incubated in a carbon dioxide incubator for 10 minutes.
  • PAF C-16 Platelet Activating Factor
  • the concentrations of thromboxane B2 and prostaglandin D2 in the supernatant were measured with an immunoassay kit (Thromboxane B2 EIA kit, Prostagl and in D2-MOX EIA kit, manufactured by Cayman Chemical).
  • Figure 3 shows the effect of drugs on inflammatory mediator production and Z or release of guinea pig eosinophils.
  • SMP-028 is a thromboxane B2 from eosinophils. Ginseng D2 release was suppressed in a concentration-dependent manner. That is, it was shown that the release of inflammatory mediators from eosinophils infiltrating the nasal cavity and paranasal sinuses was suppressed.
  • SMP-028 was orally administered (5 ml / body weight (kg)) once a day for 15 consecutive days from the day of sensitization. On the day of sensitization and antigen challenge, oral administration was performed 1 hour before antigen challenge. Similarly, 0.5% MC was orally administered to the saline change group (saline group) and the control group (control group). The dexamethasone (dex.) Group was orally administered 16 and 2 hours prior to antigen challenge.
  • saline nasal drop group (saline group) was subjected to concentration sensitization in the same manner. Instead of the antigen nasal challenge, the saline nasal drop was given as a nasal drop (solvent nasal challenge).
  • the nasal resistance of awake guinea pigs was measured by a double mouth-and-mouth plethysmograph method using a comprehensive respiratory function analysis system (PULMOS-I, manufactured by M ⁇ PS Co., Ltd.). Since the antigen challenge site is limited to the nasal region, sRaw (specific airway resistance) output by computer analysis was used as an index of nasal cavity resistance. 1 sRaw before challenge, once 10 minutes after challenge, once after 2, 3, 4, 5, 6 and 7 hours Each animal was measured, and the average value for 100 breaths was taken as the sRaw value at each measurement time.
  • PULMOS-I comprehensive respiratory function analysis system
  • AUC was calculated by the trapezoidal method. From the IAR and LAR of the vehicle control group and each test group
  • the inhibition rate (%) of each test group relative to the vehicle control group was calculated.
  • Figure 4 shows the effect of drugs on changes in nasal resistance in a guinea pig rhinitis model.
  • 2 shows the effects of SMP-028 and dexamethasone on the time course of nasal resistance (sRaw) following antigen challenge by nasal drops in active sensitized guinea pigs.
  • the result represents the mean value standard error of 8 animals.
  • the percentage represents the inhibition rate.
  • p ⁇ 0.01 Comparison with control group (Student t test or Aspin-Welch test, two-sided).
  • * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01 Comparison with control group (Dunnett's test, two-sided).
  • + p ⁇ 0.05, ++ p ⁇ 0.01 Comparison with control group (Student t test, two-sided)
  • Figure 5 shows the effect of drugs on immediate and delayed nasal resistance changes in a guinea pig rhinitis model. Antigen-induced immediate nasal resistance response in active sensitized guinea pigs
  • SMP-028 is a test system in which dexamethasone, a positive control steroid, was effective. SMP-028 suppressed both immediate and delayed nasal obstruction in a dose-dependent manner. At 30 mg / kg, the efficacy was comparable to that of dexamethasone. [0036] (7) Intranasal irrigation solution
  • pentobarbital sodium (Nembutal (registered trademark), manufactured by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) was administered intraperitoneally at 30 mg / kg (kg) and anesthetized, and then fixed to the dorsal position. The trachea was incised, and force-yure was inserted into the lung side to maintain respiration and ligation was fixed.
  • NCLF nasal cavity lavage fluid
  • NCLF supernatant obtained in Example 4 was stored frozen at -80 ° C. Unzip the sample and LTE
  • TNF concentration was determined by the bioassay method using conventional L929 cells (purchased from Sumitomo Dainippon Pharma) (David H. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 89, 958-967 (1992) et al.) Measured with Recombinant 'human TNF-a (manufactured by PeproTech) was used as a standard, and the results were expressed as the titer of cell killing action of human TNF-a.
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of drugs on the production of nasal inflammation mediators in a guinea pig rhinitis model.
  • SMP-028 inhibits intranasal TNF production and LTE production. Direction or inhibitory action.
  • the animals were held in the body 'holder' cartridge for guinea pigs (M ⁇ PS) and installed in the exposure chamber stand for guinea pigs 8 (M ⁇ PS).
  • M ⁇ PS guinea pigs
  • Asthma reaction was induced by inhalation of antigen 14 to 16 days after the first sensitization.
  • the antihistamine agent pyrilamine maleate dissolved in physiological saline, 10 mg / 2 mL / kg
  • Test compounds were prepared using 0.5% aqueous methylcellulose (MC) solution and administered at 5 mL / kg.
  • MC 0.5% MC was administered to the pathogenesis group.
  • An asthmatic reaction was induced by atomizing a 2% OVA solution (OVA manufactured by Seikagaku Corporation) with an ultrasonic nebulizer and inhaling it for 5 minutes. Respiratory function was measured using a comprehensive respiratory function measurement system (MI. PS) using the double plethysmograph method (Penny A. Hutson et al. Am Rev Re spir Dis 1988 137, 548-557). 5 minutes before reaction initiation (previous value) and completion of reaction initiation, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 After 8 hours, respiratory function was measured.
  • MI. PS comprehensive respiratory function measurement system
  • sRaw / TV specific airway resistance / tidal volume
  • % sRaw / TV rate of change in sRaw / TV
  • compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof once or several times a day to patients with a
  • patients with asthma symptoms can be treated safely without side effects by administering once or several times a day.

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Abstract

　式（１）で表される、N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-N'-メチルウレアまたはその薬学上許容される塩を有効成分とする副鼻腔炎、鼻閉・鼻粘膜の充血、喘息などの予防及び／又は治療剤。

Description

チアゾール誘導体を有効成分とする医薬
技術分野
本発明は、下記式 (1)で表される、 N-{2- [2- [(3-フルオロフヱニル)ィミノ] -4-(4-モル ホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたは その薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
Figure imgf000003_0001
更に詳しくは、本発明は、副鼻腔炎、鼻閉 '鼻粘膜の充血の予防及び Ζ又は治療 に有効な上記化合物 (1)またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に 関する。また、本発明は、喘息の予防及び Ζ又は治療に有効な上記化合物 (1)また はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
特許文献 1には、下記式 (2)で表される化合物が開示されているが、それが経口投 与で有効な治療剤がない鼻づまり（鼻閉）に有効であるとの記載はない。また副鼻腔 炎に有効であるとの記載もない。
Figure imgf000003_0002
鼻閉症状には喘息と同様に即時型、遅発型の反応が知られているが、喘息と異な り鼻閉は鼻粘膜血管の反応であり、鼻副鼻腔粘膜の浮腫'腫脹によって鼻閉が起こ ると考えられている。一過性の即時型鼻閉反応と異なり、慢性的な鼻閉は炎症反応 を主体とする遅発型反応の結果と考えられて！/ヽる。
[0003] アレルギー性鼻炎における鼻閉症状は、 、まだに治療抵抗性の症状であり、抗ヒス タミン剤は効きにくぐステロイド点鼻薬は有効であるものの、局所適用剤であるがた めに鼻腔閉塞によって薬剤が患部である鼻粘膜に到達しにくいという欠点がある。ま た、経口ステロイドについては副作用の点力も用いられることは少ない。 Cys-LT受
1 容体拮抗薬 (抗ロイコトリヱン剤)や TXA受容体拮抗薬 (抗トロンボキサン剤）は鼻閉
2
に有効であることが知られている力 単一のメディエーターを抑制するだけで、有効 性には限界がある。
特許文献 1：国際公開第 02/02542号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 花粉症、好酸球増多性鼻炎、副鼻腔炎等における鼻閉'鼻粘膜の充血症状に有 効な治療剤の提供を課題とするものである。
更に詳しくは、（1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎 、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、（2)花粉症 、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前 鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅発 性持続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎も しくは鼻茸形成などの副鼻腔炎、または (4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしく は遅発性持続性鼻閉症状に有効な治療剤の提供を課題とするものである。更には、 安全性が高ぐ毒性の低い喘息の治療剤の提供を課題とするものである。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により 当該課題を解決することを見出すに至った。
すなわち、式（1)で表される N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H)_ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬 学的に許容される塩を有効成分として用 ヽることにより、上記課題を解決しうることを 見出し、本発明を完成した。 本発明は、以下に掲げる発明に関する。
(1)式（1)で表される、 N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィ ルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学 的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる免疫に関連する疾患を予 防及び Ζ又は治療する方法。
Figure imgf000005_0001
(2) Ν- {2- [2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チ ァゾール _3(2Η)_ィル]ェチル }_Ν'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩の 有効量を患者に投与することからなる喘息症状を予防及び Ζ又は治療する方法。
[0006] (3) Ν- {2- [2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チ ァゾール _3(2Η)_ィル]ェチル }_Ν'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩の 有効量を患者に投与することからなる、（1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、 慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽 性鼻炎、（2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮 性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉 症状または遅発性持続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増 多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または (4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発 性持続性鼻閉症状に対する予防及び Ζ又は治療する方法。
[0007] (4) Ν- {2- [2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チ ァゾール _3(2Η)_ィル]ェチル }_Ν'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩を 有効成分として含む喘息の予防及び Ζ又は治療剤。
(5) Ν- {2- [2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チ ァゾール _3(2Η)_ィル]ェチル }_Ν'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩を 有効成分として含む、（1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性 鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、（2)花粉症 、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前 鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性 持続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻 茸形成、または (4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症 状に対する予防及び Z又は治療剤。
[0008] (6) N- {2- [2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チ ァゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩と 併用剤として抗ヒスタミン剤もしくはステロイド剤を組み合わせてなる、（1)花粉症、好 酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎 、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、（2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、 慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽 性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、 難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または (4)副鼻腔炎に伴う即 時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防及び Ζ又は治療剤。
[0009] (7)併用剤が抗ヒスタミン剤である（6)に記載の予防及び Ζ又は治療剤。
(8)併用剤が抗ステロイド剤である（6)に記載の予防及び Ζ又は治療剤。
(9)喘息の予防または治療用医薬の製造における Ν-{2- [2- [(3-フルオロフェ -ル） ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Νしメ チルゥレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
(10) (1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性 鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、（2)花粉症、好酸球増多 性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運 動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症 状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、また は (4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予 防または治療用医薬の製造における Ν-{2-[2-[(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ] -4-(4-モ ルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまた はその薬学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0010] 本発明に係る N- {2- [2- [(3-フルオロフヱニル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ二 ル)- 1 ,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容 される塩を用いて、（1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻 炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、（2)花粉 症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性 前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅 発性持続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔 炎もしくは鼻茸形成などの副鼻腔炎、または (4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状も しくは遅発性持続性鼻閉症状を予防及び Ζ又は治療することが可能となった。また、 本発明に係る Ν-{2-[2- [(3-フルオロフヱニル)ィミノ] -4-(4-モルホリン- 4-ィルフヱニル )-1 ,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容さ れる塩を用いて、安全に喘息の予防及び Ζ又は治療することが可能となった。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]マウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーター産生遊離に対する薬物の 影響を示した図である。
[図 2]マウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーターを示した図である。
[図 3]モルモット好酸球からの炎症メディエーター産生及び Ζ又は遊離に対する薬物 の影響を示した図である。
[図 4]モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔抵抗変化に対する薬物の影響を示した図 である。
[図 5]モルモット鼻炎モデルにおける即時型、遅発型鼻腔抵抗変化に対する薬物の 影響を示した図である。
[図 6]モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔内炎症メディエーター産生に対する薬物の 影響を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明に係る式 (1)の Ν-{2-[2- [(3-フルオロフヱニル)ィミノ] -4-(4-モルホリン- 4-ィ ルフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアの薬学的に許容 される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例 えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、リンゴ 酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加 塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メダルミン塩、トリスヒドロキ シメチルァミノメタン塩等の有機塩基塩などの薬学的に許容される無毒塩が挙げられ る。
[0013] 本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を 有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合 物や単離されたものが含まれる。本発明に係る Ν- {2- [2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ] -4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Νしメチル ゥレアまたはその薬学的に許容される塩にはその水和物等の溶媒和物も含まれる。
[0014] 本発明に係る Ν- {2- [2- [(3-フルオロフヱニル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ二 ル)- 1 ,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容 される塩は医薬として有用であり、好酸球遊走 '浸潤、好酸球からの炎症メディエータ 一産生及び Ζ又は遊離、 Τ細胞遊走 ·浸潤、肥満細胞からの炎症メディエーター産 生及び Ζ又は遊離、 Th2型サイト力イン (IL-4、 IL-5、 IL-13)産生及び Z又は遊離、 システィ-ル 'ロイコトリェン類 (=ロイコトリェン C /D /E、以下、 Cys- LTと略記）産
4 4 4
生、腫瘍壊死因子 (Tumor Necrosis Factor- a、以下 TNF- aと略記)産生及び Z又 は遊離、 IgE抗体産生を阻害し、それによつて免疫の関連する疾患、即ち、（1)花粉症 、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前 鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、（2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急 性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もし くは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、（3)慢 性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎もしくは鼻茸形成などの副 鼻腔炎、または (4)は副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉 症状の予防及び Z又は治療剤として有用である。また、 Th2型サイト力インの産生及 び Z又は遊離を抑制することから、 Th2型サイト力イン産生が亢進して 、る疾患の治 療にも有効である。本発明に係る N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホ リン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアは既存 薬と異なる作用メカニズムを有することから、上記に掲げる疾患の治療のために投与 される場合には、これらの疾患に従来力 処方されている予防または治療剤と併用 することも可能である。例えば、抗アレルギー剤 (化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタ ミン剤、抗ロイコトリェン剤、抗トロンボキサン剤、 Th2サイト力イン阻害剤）、ステロイド 剤（吸入ステロイド剤、点鼻ステロイド剤、内服ステロイド剤等）、気管支や鼻腔の拡張 薬（ ι8刺激剤、交換神経刺激薬、副交換神経遮断薬 (抗コリン薬)等)、ワクチン療法 剤、漢方製剤、これらの合剤（吸入 )8刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤等)等との併 用が可能である。特にステロイド剤やステロイドの合剤と併用する場合には、ステロイ ド剤ゃステロイドの合剤の治療効果が増強され、また、ステロイド剤やステロイドの合 剤の減量もしくは離脱が可能となる。
[0015] 抗コリン剤とは、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシトロ ピウムなどを挙げられ、化学伝達物質遊離阻害剤としては、例えば、クロモグリク酸、 クロモグリク酸ナトリウム、トラ-ラストなどが挙げられ、抗ヒスタミン剤としてはジフェンヒ ドラミン、クロルフエ二ラミン、セチリジン、口ラタジン、ジフエ二ルビラリン、ォロパタジン 、べポタスチン、ケトチフェン、テノレフエナジン、メキタジン、アセラスチン、ェピナスチ ン、ォザダレル、フエキソフエナジン、ェバスチン、ォキサトミドなどが挙げられ、抗ロイ コトリェン剤としては、例えばプランルカスト、モンテルカストなどが挙げられ、 Th2サイ トカイン阻害剤としては、例えば、スプラタストなどが挙げられる。
[0016] 吸入 13刺激剤としては、例えば、サルメテロール、プロカテコール、マブテロール、ト リメトキノール、ッロブテロール、テオフィリン、サルブタノールなどが挙げられる力 好 ましくはサルメテロールが挙げられる。ステロイド剤としては、例えば、フルチ力ゾン、 ベクロメタゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどが挙げられる力 好 ましくはフルチ力ゾンが挙げられる。吸入 β刺激剤と吸入ステロイド剤の合剤としては 、例えば、サルメテロールとフルチ力ゾンの合剤が挙げられる。
[0017] 本発明に係る Ν- {2- [2- [(3-フルオロフヱニル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ二 ル)- 1 ,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容 されうる塩及びそれを含有する医薬組成物は、経口的または非経口的に投与される 。経口投与の場合、通常の投与形態で投与される。非経口的には、局所投与剤 (吸 入剤、点鼻剤、外用剤）、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与される。経口剤、直 腸投与例としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシエ剤、座剤、液剤等 が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。 局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤 (貼付剤など)等が 挙げられる。
[0018] 上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される無毒の賦形剤、添加剤などを用 いて製剤化される。例えば、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤 、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。ここで担体としては、例えば、 炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デ キストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル セルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
カプセル剤は、 N-{2-[2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ] -4-(4-モルホリン- 4-ィルフエ -ル) -1,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許 容される塩あるいは薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより、 または薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、あるいは賦形剤なしにカプセル中 に入れることにより製造される。カシエ剤も同様の方法で製造される。
[0019] 散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タル ク、ラタトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは、水性または非水性の基剤と一種ま たはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化され る。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、プロピ レンダリコール水溶液等が挙げられる。液剤は水を含んでもよい。ポリエチレングリコ ール及び Ζ又はプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与 に適切な液剤は、 Ν-{2-[2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ] -4-(4-モルホリン- 4-ィルフエ -ル) -1,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許 容されうる塩を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必 要に応じて加えて製造することができる。また、経口投与に適切な液剤は、 N-{2-[2-[ (3-フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H )-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩を分散剤と共に水 に加え、増粘すること〖こよっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容 される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロースまたは公知の懸濁ィ匕剤等が挙げられる。
[0020] 局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、口 ーシヨン、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、 Ν-{2-[2-[(3-フルオロフェ- ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2Η)-ィル]ェチル }-Ν' -メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩と通常に使用される薬学的に許容さ れる希釈剤及び担体と混合し製造される。軟膏及びクリームは、例えば、水性または 油性の基剤に増粘剤及び Ζ又はゲル化剤を加えて製剤化して得られる。ここで、基 剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、 例えば、ソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピ レンダリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝌等が挙げられる。ローションは、水性 または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定化剤、懸濁 ィ匕剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。局所投与剤 は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロタ レゾール、ベンズアルコ -ゥムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。 Ν- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフヱ-ル)- 1,3-チアゾ ール _3(2Η)_ィル]ェチル }_Ν'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容されうる塩は、液 剤スプレー、散剤、ドライパウダー、またはドロップにした製剤を経肺的もしくは吸入 剤として、または経鼻的もしくは点鼻剤として投与することもできる。
[0021] 化合物（1)またはその薬学的に許容される塩の投与量、投与回数は症状、年齢、 体重、投与形態等によって異なるが、経口投与の場合には、通常は成人に対し 1日 あたり約 2〜約 500mgの範囲、好ましくは約 5〜約 200mg、特に好ましくは約 10〜約 100 mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場 合には、約 0.1〜約 300mgの範囲、好ましくは約 1〜約 200mgの範囲を 1回または数回 に分けて、または連続的に (点滴)投与することができる。経肺的もしくは吸入剤とし て、または経鼻的として投与する場合には約 0.1〜約 300mgの範囲、好ましくは約 1〜 約 200mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。外用剤（軟膏、タリ ーム等）として投与する場合には約 0.1〜約 300mgの範囲、好ましくは約 1〜約 200mg の範囲を 1回または数回に分けて塗布することができる。貼付剤としては約 0.1〜約 30 Omgの範囲、好ましくは約 1〜約 200mgの範囲を 1回または数回に分けて貼付すること ができる。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
[0022] (試験薬物）
disodium cromoglycate (DSCG、インターノレ吸入 Ϊ夜、藤沢薬品)、 dexamethasone (de x.、ナカライテスタ）、 AA-861 (和光純薬）および indomethacin (和光純薬）は巿場で購 入したものを使用した。
実施例 1
[0023] Ν-ί2-「2-「(3-フルオロフェ -ル)ィミノ 1-4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾ ール -3(2Η)_ィル 1ェチル }-Ν'-メチルゥレア（以下 SMP-028と略記することもあ ) 国際公開第 00/18399号パンフレット（特許文献 1)の記載に従!、合成した。 ( 1) t ブチル 2 (アミノエチル)力ルバメート (1.02g)を含むァセトニトリル (20ml)溶液 に 3 フルオロフェ-ルイソチオシアナート (752mg)を滴下し、 75°Cにお 、て 1時間加 熱した。反応混合物を減圧濃縮し、 n—へキサンより結晶化し t—ブチル 2— {[(3 フ ルォロア-リノ)カルボチオイル]アミノ}ェチルカルバメート (1.81g)を得た。
'H-NMR (CDCl ): δ 1.35 (9Η, s), 3.35 (2H, m), 3.74 (2H, m), 4.89 (1H, bs), 6.99 (3
3
H, m), 7.37 (1H, m), 7.81 (1H, bs)
[0024] (2)上記（1)で得た t ブチル 2— {[(3 フルォロア-リノ)カルボチオイル]アミノ}ェチ ルカルバメート (1.81g)、 α -ブロモ -4，-モルホリノァセトフエノン (1.56g)とエタノール (20 ml)の混合物を窒素雰囲気下 45°Cにおいて加熱撹拌した。 1時間後、生じた結晶を ろ別し tert-ブチル {2- [2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリノフエ-ル)チア ゾール -3(2H)-ィル]ェチル }力ルバメート (1.76g)を得た。得られた化合物 (1.76g)、メタ ノール (5ml)と 4N—塩ィ匕水素ジォキサン溶液 (50ml)の混合物を室温において撹拌し た。 3時間後、反応混合物を減圧濃縮し、不溶の個体をろ別し、 N-[3-(2-アミノエチ ル)- 4- (4-モルホリノフエ-ル)チアゾール -2(3H)-イリデン] -3-フルォロア-リン (1.57g) を得た。得られた化合物 (1.57g)、 2N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (10ml)とテトラヒドロフ ラン (20ml)の混合物にフエ-ル N—メチルカルバメート (907mg)を添カ卩し、 55°Cにお いて加熱撹拌した。 3時間後反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノー ルより結晶化し表題ィ匕合物 (810mg)を針状晶として得た。
融点： 190-191°C
IR (KBr, cm"1): 3328, 2949, 2852, 1618, 1595, 1577.
'H-NMR (CDCl ): δ 2.69 (3H, d, J=4.8), 3.26 (4H, t, J=4.8), 3.45 (2H, m), 3.89—3.9
3
3 (6H, m), 5.10— 5.60(2H, m), 5.80 (1H, s), 6.80—6.93 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.8), 7.28-54 (3H, m).
実施例 2
[0025] マウス肥満細朐力^の炎症メディエーター游離に対する薬物の影響
(1)マウス肥満細胞からの炎症メディエーター遊離に対する作用検討
Razinらの方法 (J. Immunol. 132, 1479-1486 (1984))にほぼ準じ、マウスの骨髄細 胞を肥満細胞へ分化させた。すなわち、雌性 BALB/cマウス（日本チヤ一ルス'リバ一 より購入)の大腿骨より骨髄細胞を回収し、 50%WEHI-3細胞培養上清を含む培養 用 RPMI 1640培地 (Invitrogen製、 10%非働化 FBSを含む)で培養した。 3週間以上培 養し、肥満細胞への分ィ匕を顕微鏡で確認して力 以下の実験に使用した。
[0026] (2)ヒスタミン遊離実験
肥満細胞を 2 X 106細胞/ mlに調製し、 0.1 g/ml抗マウス DNP- IgE抗体 (SPE7、 S igma- Aldrich製)をカ卩え、炭酸ガスインキュベーター（5%炭酸ガス、 37°C)でー晚培養 し、受動感作した。 Tyrode液 (Sigma-Aldrich製)で 2回以上洗浄し、細胞に結合して いない抗体を除去し、 1.25 X 106細胞/ mlになるように Tyrode液に懸濁した。 96ゥェ ル培養用プレート (旭テクノグラス製)に細胞を 80 1添加し、試験薬物の DMSO溶液 或いは 2.5% DMSO溶液を 10 1カ卩え、炭酸ガスインキュベーターで 10分間プレイン キュベーシヨン後、各ゥエルに 1 μ g/mlの抗原（DNP-HSA、 Sigma-Aldrich製、抗原最 終濃度 lOOng/ml)を 10 /z l添加して刺激し、更に炭酸ガスインキュベーターで 20分間 インキュベーションした。この際、 Blank群には tyrode液を添カ卩した。氷上にプレートを 置き反応を止めた後、上清中のヒスタミン濃度を測定した。測定には Histamine enzy me immunoassay kit (SPI bio製) 使用した。
[0027] (3) Cys- LT遊離実験
ヒスタミン遊離実験とほぼ同様に行なった力 抗原 (DNP-HSA)の最終濃度を 10ng/ mlとした。上清中のシスティ-ル 'ロイコトリェン濃度は Cysteiny卜 Leukotriene EIA Kit (Cayman Chemical製)で測定した。
(4)サイト力イン (TNF- a、 IL-13)遊離実験
ヒスタミン遊離実験とほぼ同様に行なった力 抗原 (DNP-HSA)の最終濃度を 3ng/ mlとし、抗原添加後の反応時間を 4時間とした。上清中の TNF- α、 IL-13濃度は、ィ ムノアッセィ ·キット（Quantikine (登録商標） Mouse TNF- a /TNFSF1A及び IL- 13 Im munoassay、 R&D systems製)で測疋した。
[0028] 結果を図 1、図 2に示す。
図 1はマウス骨髄由来肥満細胞からの炎症メディエーター産生遊離に対する薬物 の影響を示した図である。マウス骨髄由来肥満細胞からのシスティニル ·ロイコトリエ ン (Cys-LT) (A)またはヒスタミン (B)遊離に対する SMP-028の作用を示す。結果は、デ ュプリケートで実施した 5回の実験の平均値士標準誤差を表す。パーセンテージは阻 害率を表す。 * * p< 0.005、 * p< 0.025 :コントロール群との比較（生データを使用し たウイリアムズの検定、片側）。 § § p< 0.01 :コントロール群との比較（生データを使 用したウエルチの検定、両側））。 NS :コントロール群に対し有意差無し (生データを使 用したウイリアムズの検定、片側)。
図 2はマウス骨髄由来肥満細胞力もの炎症メディエーターを示した図である。マウス 骨髄由来肥満細胞からの IL-13 (A)または TNF- a (B)産生及び/または遊離に対す る SMP-028の作用を示す。結果は、デュプリケートで実施した 6回の実験の平均値士 標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。 ##pく 0.01、 § § p < 0.01 :コント ロール群との比較（二元配置分散分析、両側）。 * p〈0.05、 * * p< 0.01 :コントロー ル群との比較（二元配置型ダネットの検定、両側)。
(5)評価結果
図 1、図 2から明らかなように、 SMP-028は、肥満細胞由来のヒスタミン、 Cys-LT、 T NF- a、 IL-13遊離を抑制した。すなわち、鼻腔、副鼻腔に存在する肥満細胞力もの 炎症メディエーターの遊離を抑制することが示された。
実施例 3
[0029] モルモット好酸球力 の炎症メディヱ一ター游離に針する靠物の影響
Sugasawaらの方法（Agents and Actions 37, 233-237 (1992))にほぼ準じ、雄性 Hart ley系モルモット（日本エスエルシーより購入)の腹腔から好酸球を分離精製し、修正 ハンクス液で細胞濃度が 1.25 X 107細胞/ mlになるように調製した。 96ゥエル培養用 プレート (旭テクノグラス製)に細胞を 80 1添加し、試験薬物の DMSO溶液を 10 1ず つ添加した（DMSOの最終濃度は 0.25%)。炭酸ガスインキュベーター（5%炭酸ガス 、 37°C)で 10分間プレインキュベーションした後、 Platelet Activating Factor (PAF C- 16、 Cayman Chemical製) 10 μ 1を添カ卩し（PAF C- 16の最終濃度 10- 7M)、更に炭酸ガ スインキュベーターで 10分間インキュベーションした。上清中のトロンボキサン B2及び プロスタグランジン D2濃度をィムノアッセィ ·キット（Thromboxane B2 EIA kit, Prostagl andin D2-MOX EIA kit, Cayman Chemical製）で測定した。
[0030] 結果を図 3に示す。
図 3はモルモット好酸球力 の炎症メディエーター産生及び Z又は遊離に対する薬 物の影響を示した図である。 PAF誘発モルモット好酸球からのプロスタグランジン Dま
2 たはトロンボキサン B産生及び Z又は遊離に対する SMP-028およびインドメタシンの
2
作用を示す。結果は、デュプリケートで実施した 6回の実験の平均値士標準誤差を表 す。パーセンテージは阻害率を表す。 ##p< 0.001、 § § p < 0.01：コントロール群との 比較（二元配置分散分析、両側）。 * p< 0.05、 * * p< 0.01 :コントロール群との比較 (二元配置型ダネットの検定、両側)。 NS :コントロール群に対し有意差無し（二元配 置型ダネットの検定、両側)。
[0031] 評価結果
図 3から明らかなように、 SMP-028は、好酸球からのトロンボキサン B2、プロスタグラ ンジン D2遊離を濃度依存的に抑制した。すなわち、鼻腔、副鼻腔に浸潤している好 酸球からの炎症メディエーターの遊離を抑制することが示された。
実施例 4
[0032] モルモット息炎モデルにおける息腔抵抗 化に針する靠物の影響
(1)モルモット鼻炎モデルにおける鼻腔抵抗の評価
既報 (第 74回日本薬理学会 (2001年） 抄録番号 P-258、モルモットを用いた遅発型 の鼻炎モデルの確立および多硫酸化ヒアルロン酸の効果、松田真榭，渕上淳一 他
)を参考に以下のように評価を行った。
[0033] (2)感作
雄性 Hartley系モルモット（九動株式会社より購入）〖こ 50mg OVAと lmg水酸化アル ミニゥムゲル (PIERCE製)を含む生理食塩水 lmlを動物の頸背部に皮下投与して能動 感作した。
(3)薬物投与
SMP- 028は感作日より 15日間の連日、 1日 1回経口投与 (5ml/体重 (kg) )した。感作 日、抗原チャレンジ日は抗原チャレンジ 1時間前に経口投与した。生理食塩水チヤレ ンジ群（saline群)及び対照群（control群）には 0.5%MCを同様に経口投与した。デキ サメサゾン（dex.)群は抗原チャレンジの 16及び 2時間前に経口投与した。
(4)抗原点鼻チャレンジ
感作 14日後、マイクロピペットを用いて 5% OVA-生理食塩水を 20 μ 1ずつ両側の鼻 腔内に点鼻投与し、抗原点鼻チャレンジした。生理食塩水点鼻群 (saline群）は、濃 度感作を同様におこな 、、抗原点鼻チャレンジの代わりに生理食塩水を点鼻 (溶媒 点鼻チャレンジ）した。
[0034] (5)鼻腔抵抗の測定
覚醒下モルモットの鼻腔抵抗を、総合呼吸機能解析システム (PULMOS-I、株式会 社 M丄 P.S製）を用い、ダブルフ口一'プレチスモグラフ法で測定した。抗原チャレンジ 部位が鼻部に限定されているため、コンピューター解析されてアウトプットされた sRaw (特異的気道抵抗 (specific airway resistance))を鼻腔抵抗の指標とした。抗原点鼻チ ャレンジ前、チャレンジ 10分後、 2、 3、 4、 5、 6及び 7時間後に 1回、それぞれ sRawを 1 匹ずつ測定し、 100呼吸分の平均値を各測定時間における sRaw値とした。その sRaw 値から総合呼吸機能解析システムの解析ソフト (WinPUL13 ver.1.21)上で、計算式 ( 各測定時間の sRaw増加率 (％) = 100 X (各測定時間の sRaw チャレンジ前の sRaw) Zチャレンジ前の sRaw)による sRaw変化率を算出した。化合物の評価は、各測定時 間の sRaw変化率、チャレンジ 10分後の sRaw増加率（即時型反応、 IAR、 Immediate N asal Airway Response)及び 3〜7時間後の sRaw増加率から算出した Area Under the r esponse Curve (AUC ；遅発型反応、 LARゝ Late Nasal Airway Response)で行った
3-7hr
。 AUC は台形法にて算出した。また、媒体対照群と各試験群の IAR及び LARから
3-7hr
媒体対照群に対する各試験群の抑制率(％)を算出した。
結果を図 4、 5に示す。
図 4はモルモット鼻炎モデルにおける鼻腔抵抗変化に対する薬物の影響示した図 である。能動感作モルモットにおける点鼻による抗原惹起後の鼻腔抵抗 (sRaw)の経 時的変化に対する SMP-028およびデキサメサゾンの作用を示す。結果は、動物 8匹 の平均値士標準誤差を表す。パーセンテージは阻害率を表す。 ##pく 0.01 :コント口 ール群との比較 (スチューデントの t検定またはアスピン-ウエルチ検定、両側）。 * p< 0.05、 * * p< 0.01 :コントロール群との比較（ダネットの検定、両側）。 +p< 0.05、 ++p < 0.01：コントロール群との比較 (スチューデントの t検定、両側）
図 5はモルモット鼻炎モデルにおける即時型、遅発型鼻腔抵抗変化に対する薬物 の影響示した図である。能動感作モルモットにおける抗原誘発即時型鼻腔抵抗反応
(IAR)および遅発型鼻腔抵抗反応 (LAR)に対する SMP-028およびデキサメサゾンの 作用を示す。結果は、動物 8匹の平均値士標準誤差を表す。パーセンテージは阻害 率を表す。 ##pく 0.01 :コントロール群との比較 (スチューデントの t検定、両側）。 * p < 0.05、 * * p< 0.01 :コントロール群との比較（ダネットの検定、両側）。 +p< 0.05 :コ ントロール群との比較 (スチューデントの t検定、両側）。
(6)評価結果
図 4、図 5から明らかなように、陽性対照薬のステロイド剤である dexamethasoneが有 効性を示した試験系で、 SMP-028は即時、遅発型鼻閉反応をともに用量依存的に抑 制し、 30mg/kgではデキサメサゾンに匹敵する有効性を示した。 [0036] (7)鼻腔内洗浄液
抗原点鼻チャレンジ 8時間後、ペントバルビタールナトリウム (ネンブタール (登録商 標)、大日本住友製薬株式会社製)を 30mg/体重 (kg)腹腔内投与して麻酔後、背位 に固定した。気管を切開して、呼吸維持のため肺側に力-ユーレを挿入、結紮固定し た。口腔と鼻腔の連絡を遮断した後、気管切開部より鼻腔側に力ニューレを挿入、結 紮固定後、シリンジポンプを接続し lml/分の流速で 10分間、生理食塩水を鼻腔内に 灌流させ、灌流液を回収し、鼻腔内洗浄液（nasal cavity lavage fluid, NCLF)とした。 NCLFを遠心分離し（1710.5 X g(3000rpm)、 4°C、 10分）、上清は- 80°Cで凍結し、実 施例 5の実験に使用した。
実施例 5
[0037] モルモット息炎モデルにおける息腔内炎症メディエーター産牛に針する靠物の影響
(1)鼻腔内炎症メディエーター測定
実施例 4で得られた NCLF上清を、 -80°Cで凍結保存した。サンプルを解凍し、 LTE
4 濃度はィムノアッセィ ·キット（Leukotriene E EIA kit, Cayman Chemical製）で測定し
4
た。 TNF濃度は、常法の L929細胞（大日本住友製薬より購入)を用いたバイオアツセ ィ法（David H. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 89, 958-967 (1992)らの方法）で測定 した。リコンビナント'ヒト TNF- a (PeproTech製）をスタンダードにし、結果はヒト TNF- aの殺細胞作用の力価で表した。
結果を図 6に示す。
[0038] 図 6はモルモット鼻炎モデルにおける鼻腔内炎症メディエーター産生に対する薬物 の影響示した図である。能動感作モルモットにおける点鼻による抗原惹起 8時間の鼻 腔内洗浄液 (NCLF)中の炎症性メディエーター、（A) TNFまたは（B) LTEに対する S
4
MP-028およびデキサメサゾンの作用を示す。結果は、動物 8匹の平均値士標準誤差 を表す。パーセンテージは阻害率を表す。 #p< 0.05 :コントロール群との比較 (スチュ 一デントの t検定、両側）。 * * p< 0.01 :コントロール群との比較 (ダネットの検定、両 側)。 NS :コントロール群に対し有意差無し (スチューデントの t検定、両側)。
(2)評価結果
図 6から明らかなように、 SMP-028は、鼻腔内の TNF産生、 LTE産生を抑制する傾 向もしくは抑制作用を示した。
実施例 6
[0039] モルモッ 犀 型喘息モデルにおける化合物の評
評価化合物
化合物 2：国際公開番号 WO02/02542 (特許文献 1)実施例 350
化合物 1 (SMP-028)：本願実施例 1
Figure imgf000019_0001
化合物 2 化合物 1 (SMP-028)
[0040] 評価方法
Hartley系雄性モルモット（日本エスエルシー株式会社)を購入し、 1週間の検疫後、 検疫を終了した週に抗原暴露による初回感作を行った。超音波式ネブライザ一 (OM RON NE-U12、条件:霧化量最大、風量小)を用いて 2% (w/v)卵白アルブミン (OVA、 Sigma-Aldrich社製)生理食塩溶液を霧化し、モルモットに 10分間暴露することにより 初回感作とした。感作時、動物はボディ 'ホルダー'カートリッジモルモット用（M丄 P.S. 社）に保定し、暴露チャンバ一架台モルモット 8用（M丄 P.S.社）に設置した。追加感作 は、同様の操作を初回感作 7日後に行った。初回感作の 14〜16日後に抗原吸入によ り喘息反応を惹起させた。惹起 1時間前に抗ヒスタミン剤のマレイン酸ピリラミン (生理 食塩水に溶解、 10mg/2mL/kg)を腹腔内投与し、引き続き試験化合物を経口投与し た。試験化合物は 0.5%メチルセルロース (MC)水溶液を用いて調製し、 5mL/kgで投与 した。病態惹起群には同様に 0.5%MCを投与した。 2%OVA溶液 (OVAは生化学ェ 業社製)を超音波式ネブライザ一で霧化し、 5分間吸入させることにより喘息反応を惹 起させた。呼吸機能はダブルプレチスモグラフ法 (Penny A. Hutson et al. Am Rev Re spir Dis 1988 137, 548-557)を用いた総合呼吸機能測定システム（MI. P.S.社）を使 用して測定した。反応惹起前 (前値)および反応惹起終了の 5分、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7 、 8時間後に呼吸機能を測定した。パラメーターのひとつである sRaw/TV (特異的気 道抵抗 /1回換気量)を呼吸機能改善の指標とし、個体ごとに前値に対する各測定時 間の sRaw/TVの変化率（％sRaw/TV)を算出した。経時的に％sRaw/TVをプロットし、 反応惹起 4時間後から 8時間後までの Area Under the Curve (AUC )を算出した。
4〜8hr
AUC 値を用いて各個体の遅発型喘息反応の抑制率を算出し、これをもとに表 1
4〜8hr
に示す ED (mg/kg)値を得た。
50
[0041] 表 1
Figure imgf000020_0001
産業上の利用可能性
[0042] (1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、 乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎など、（2)花粉症、好酸球増多 性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運 動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎などに伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻 閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎もしくは鼻茸 形成などの副鼻腔炎、または (4)は副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性 持続性鼻閉症状を持つ患者に対して、化合物（1)またはその薬学的に許容される塩 を 1日 1回もしくは数回に分けて投与することにより、副作用を伴わずに安全に治療 することができる。
また、喘息症状を持つ患者に対して 1日 1回もしくは数回に分けて投与することによ り、副作用を伴わずに安全に治療することができる。

Claims

請求の範囲
下記式（1)で表される、 N-{2-[2- [(3-フルオロフェ -ル)ィミノ] -4-(4-モルホリン- 4-ィ ルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学 的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる免疫に関連する疾患の予 防または治療方法。
ノ CH3
Figure imgf000021_0001
[2] N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフヱ-ル)- 1,3-チア ゾール _3(2H)_ィル]ェチル }_N'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩の有 効量を患者に投与することからなる喘息症状の予防または治療方法。
[3] N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフヱ-ル)- 1,3-チア ゾール _3(2H)_ィル]ェチル }_N'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩の有 効量を患者に投与することからなる、（1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢 性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性 鼻炎、（2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性 鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症 状または遅発性持続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多 性副鼻腔炎、鼻茸形成、または (4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性 持続性鼻閉症状の予防または治療方法。
[4] 下記式（1)で表される N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィ ルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学 上許容される塩を有効成分として含む、喘息に対する予防または治療剤。 ノ CH3
Figure imgf000022_0001
[5] N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフヱ-ル)- 1,3-チア ゾール _3(2H)_ィル]ェチル }_N'_メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩を有 効成分として含む、（1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻 炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、（2)花粉症、 好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻 炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持 続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸 形成、または (4)副鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状 の予防または治療剤。
[6] N- {2- [2- [(3-フルオロフヱ-ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフヱ-ル)- 1,3-チア ゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩と併 用剤として抗ヒスタミン剤もしくはステロイド剤を組み合わせてなる、（1)花粉症、好酸 球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、 血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、（2)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢 性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性 鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、（3)慢性副鼻腔炎、難 治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または (4)副鼻腔炎に伴う即時 型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状の予防または治療剤。
[7] 併用剤が抗ヒスタミン剤である請求項 6に記載の予防または治療剤。
[8] 併用剤が抗ステロイド剤である請求項 6に記載の予防または治療剤。
[9] 喘息の予防または治療用医薬の製造における下記式（1)で表される Ν-{2-[2-[(3- フルオロフェ -ル)ィミノ]- 4- (4-モルホリン- 4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2Η)- ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその薬学的に許容される塩の使用。
Figure imgf000023_0001
(1)花粉症、好酸球増多性鼻炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、 乾燥性前鼻炎、血管運動性鼻炎もしくは壊疽性鼻炎、（2)花粉症、好酸球増多性鼻 炎、急性鼻炎、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎、乾燥性前鼻炎、血管運動性 鼻炎もしくは壊疽性鼻炎に伴う即時型の鼻閉症状または遅発性持続性鼻閉症状、（3 )慢性副鼻腔炎、難治性副鼻腔炎、好酸球増多性副鼻腔炎、鼻茸形成、または (4)副 鼻腔炎に伴う即時型の鼻閉症状もしくは遅発性持続性鼻閉症状に対する予防また は治療用医薬の製造における N-{2-[2-[(3-フルオロフェニル)ィミノ] -4-(4-モルホリン -4-ィルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -3(2H)-ィル]ェチル }-Ν'-メチルゥレアまたはその 薬学的に許容される塩の使用。
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