WO2007132328A2 - Nouvelles formes galéniques de l'artemisinine et ses dérives en association avec d'autres antipaludéens pour le traitement de la malaria - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to medicinal tablets in solid form comprising three distinct layers.
- ARTESUNATE a product of traditional Chinese medicine
- This product is a derivative of Artemisinin extracted from the plant Artemlsla Annua U
- hemi-succinate dihydro-artemisinin succinate
- ARTESUNATE has good absorption and excellent antimalarial properties after oral administration on all forms of malaria, including cerebral, and is active against plasmodia falciparum, vivax, ovale and plasmodium malariae.
- the present invention describes the manufacture of a tablet of three layers (see diagram at Fig. 1), the two layers 1 and 3 containing the active products, each with the corresponding excipients, while in the middle is a layer 2 consisting of Inert excipients.
- the two products for example - Artesunate and Amodiaquine or Artesunate and M ⁇ floquine - would not be in contact and therefore there is no problem of compatibility or problems that can arise from an interaction of the two active ingredients.
- This manufacture is not limited to these two associations but can be achieved on many other associations such as the combination of Artemether with Lumefantrine, Dihydroartemisinine and Piperaquine and other similar combinations.
- Opaspray Pink M-1 -1457 dye (Colorcon, Inc., West Point, PA, USA)
- This mixture after compression at 60 kN, represents the inert layer No. 2.
- This mixture represents the charge which, after compression to 40 kN, constitutes the No. 3 layer of the three-layer tablets.
- excipients mentioned in the examples above are not limiting, can be replaced and their proportions modified according to the results that we want to obtain.
- the compression ratios are not limiting and can be modified according to the speed and dissolution results that are to be obtained.
- the tablets obtained can also be subject to a surface treatment using normal coating techniques pharmaceutical tablets.
- Methods that can be used to apply the coating dispersion such as, for example, a mixture of hydroxypropylmethylcellulose and triacetin, the addition of an opacifier.
- the application of the coating is accomplished using air spray equipment and a perforated coating pan.
- the principle of manufacture of three-layer tablets may also be used for the production of other combination medicaments of Artesunate or other Artemisinin derivatives with products under the term ACT.
- This manufacture can also be applied to other associations such as for example:
- ARTESUNATE report with the other antimalarials depends on the packaging, in principle 50 mg of ARTESUNATE for children's conditioning and 100 mg of ARTESUNATE for adults.
- the frequency of administration currently recommended is a tablet 3 layers per day for 3 days.
- the average temperature of the malarious subjects was 38.5 ° C (37.6-40.5 ° C) and parasitaemia 35370 (1925-155000) .60 hours after the last administration, 10 of the 12 subjects had not parasites on the blood level. Both subjects had parasitaemia of 1000 parasites.
- the temperature of all subjects treated returned to 37 0 C, 48 hours after the administration of the last tablet.
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Abstract
La présente invention est relative à des comprimés médicamenteux sous forme solide comportant trois couches distinctes. Les comprimés à trois couches superposées ont été inventés pour contenir des médicaments contre la malaria comme par exemple le couple ARTESUNATE/AMODIAQUINE qui doit être administrés simultanément. La fabrication des comprimés selon la présente invention permet l'administration de ces médicaments sans que ceux-ci soient mélangés, ce qui évite toute réaction chimique entre les principes actifs pendant la période de stockage. Ces comprimés sont fabriqués par compressions successives du mélange principe et excipient par un équipement approprié et se présentent sous forme d'un cylindre d'un solide à géométrie simple ou un cylindre de forme ovale et comportent en creux ou en relief l'inscription du fabricant comme aussi le nom de la marque déposée du médicament. Les comprimés en question se distinguent à ce que les deux couches contenant les médicaments sont séparés d'une couche constituée par une charge inerte.
Description
Description
Nouvelles formes galéniques de l'Artemisinlne et ses dérivés en association avec d'autres antipaludéens pour le traitement de la malaria
[0001] La présente Invention est relative à des comprimés médicamenteux sous forme solide comportant trois couches distinctes.
[0002] La malaria, une des plus anciennes maladies qui a sévi pratiquement dans le monde entier, a été combattu par l'administration d'extraits de la quinine.. L'utilisation de ce médicament, qui a contribué à améliorer l'état sanitaire dans plusieurs pays, s'est avérée assez toxique et de plus sa large utilisation a conduit au phénomène de résistance, c'est-à-dire à la perte de son efficacité vis-à-vis de l'agent pathogène. Pour pallier à ce phénomène de la résistance, plusieurs produits de synthèse chimique ont été développés et utilisés avec succès comme la chloroquine, l'Amodiaquine, le Fansidar et par la suite la Méfioquine. Ces produits ont contribué à une importante réduction de la maladie. Cependant l'ensemble de ces médicaments ont développé le phénomène de la résistance et perdu aussi leur activité notamment en Afrique.
[0003] Pour surmonter le phénomène de la résistance, l'OMS a recommandé l'utilisation d'un produit de la médecine traditionnelle chinoise, l'ARTESUNATE. Ce produit est un dérivé de l'Artemisinine extrait de la plante Artemlsla Annua U Etant donné la faible absorption de l'Artemisinine, il s'est avéré nécessaire de synthétiser un dérivé ayant une meilleure absorption. Parmi les nombreux dérivés, l'hémi-succinate (succinate de dihydro-artemisinine), appelé aussi ARTESUNATE, a une bonne absorption et d'excellentes propriétés antipaludiques après administration orale sur toutes les formes de- paludisme, y compris cérébrale, et est actif contre les plasmodia falciparum, vivax, ovale et plasmodium malariae.
[0004] Ce produit, comme aussi un ou deux autres dérivés, notamment Artemether et Arteether, ont contribué à une réduction massive de cette maladie en Chine, au Vietnam et dans d'autres pays asiatiques.
[0005] Cependant les dérivés de l'Artemisinine ont été moins utilisés en Afrique, probablement par leur coût plus élevé que les médicaments antipaludéens classiques. Mais devant les observations de la très grande résistance des antipaludéens classiques, l'OMS a récemment recommandé l'utilisation des dérivés de l'Artemisinine. Mais pour éviter le développement de la résistance, cette Organisation a recommandé l'utilisation des dérivés de l'Artemisinine non en monothérapie, mais en association avec d'autres antipaludéens sous le vocable: Artesunate Combine Therapy (ACT).
[0006] Cette association de PArtesunate avec d'autres antipaludéens comme par exemple avec l'AmodlaquIne ou avec la Méf loquine, a conduit plusieurs sociétés à fabriquer et vendre des blisters dans lesquelles on avait inclus des comprimés d'Artesunate et des comprimés d'Amόdiaquine sous le nom déposé ARTEMAL® COMPLEiX - où dans le blister sont insérés 4 comprimés d'Artesunate à 50 mg et 4 comprimés d'Amodiaquine de 200 mg - ou encore la fabrication de l'association Artesunate/Méfloquine avec le nom de marque ARTEQUINE™ - où dans le blister on trouve l'association de ces deux substances avec des comprimés d'Artesunate et de Méfloquine, ARTEQUINE™ 300/375 et ARTEQUINE™ 600/750. Mais les conditions d'utilisation des produits se trouvant dans les blisters s'avèrent compliqués pour les patients ayant un faible niveau d'éducation sanitaire et ont souvent conduit à des confusions et donc à une mauvaise utilisation des produits.
[0007] II serait donc plus utile de développer une forme galénique de l'association ACT dont les deux produits se trouvent dans le même comprimé, pour éviter toute confusion lors de son administration. Cet énoncé apparemment simple pose le problème de la stabilité des deux produits par une possible interaction chimique pendant la période de stockage notamment dans les pays tropicaux où les médicaments en question sont essentiellement utilisés.
[0008] Pour éviter ces problèmes de compatibilité et de la non interaction des deux médicaments antipaludéens lors de la fabrication des comprimés où les deux produits se trouveraient mélangés, la présente invention décrit la fabrication d'un comprimé de trois couches (voir schéma à la fig. 1), les deux couches 1 et 3 contenant les produits actifs, chacun avec les excipients correspondants, tandis qu'au milieu se trouve une couche 2 constituée d'excipients Inertes. Ainsi les deux produits par exemple - l'Artesunate et l'Amodiaquine ou I' Artesunate et la Mόfloquine - ne seraient pas en contact et par conséquent il n'y a pas de problème de compatibilité ni de problèmes qui peuvent découler d'une interaction des deux principes actifs.
[0009] Cette fabrication ne se limite pas à ces deux associations mais peut être réalisée sur bien d'autres associations comme par exemple l'association de I' Artemether avec la Lumefantrine, la Dihydroartemisinine et la Piperaquine et d'autres combinaisons analogues.
[0010] Cette production est possible par l'utilisation d'une presse rotative de production des comprimés du type de la fig.1.
[0011] On utilise une Presse Michel ZPDD25 de la Société Shanghai Tianxiang et Chenlai Pharmaceutical Machinery Co., Ud P.R. China avec les spécifications suivantes: Pression maximale 80 kN, dimension maximale des comprimés 20 mm, épaisseur maximale dans la fabrication des comprimés à 3 couches: 6 mm par couche. Autres dimensions: 32 x 175 x 180 mm. Production des comprimés à 3 couches: 22000 comprimés par heure. La presse en question a une puissance de 4kW et a un poids d'environ 2700 kg.
[0012] La presse et les accessoires utilisés permettent d'obtenir gravé en creux ou en relief des inscriptions appropriées comme indiqué sur la fig. 1 avec indication de la Société de fabrication et le nom de marque du médicament
Exemple N° 1
[0013] Pour la production dθ 10000 comprimés à trois couches contenant 50 mg d'Artesunatβ et 200 mg d'Amodlaquine, on mélange: .
500 gr d'Artesunate
1300 gr de Cellulose microcristalllne
92 gr d'Hydroxypropyl cellulose
215 gr de CMC sodique
29 gr de Talc
9.2 gr de Stéarate de Magnésium
0.46 gr de Dioxyde de Titane
0.30 gr de Polyéthylène glycol
Ce mélange représente la charge de la couche N° 1 qui par la suite est comprimé à 40 kN. [0014] D'autre part on mélange:
600 gr de Talc
200 gr de Stéarate de Magnésium
190 gr de Dioxyde de Titane
1 gr de Colorant jaune de quinoléine(E 104)
On peut également additionner à ce mélange 500 gr d'acide ascorbique, produit bien connu pour ses propriétés anti-oxydantes. Ce mélange, après compression à 60 kN, représente la couche inerte N° 2
[0015] On mélange aussi:
2000 gr de Chlorhydrate d'Amodiaquine
600 gr d'Amidon de maïs
300 gr d'Amidon prégélatinisé
70 gr de Stéarate de Magnésium
15 gr de Trisilicatθ de Magnésium
10 gr - de Carboxyméthyl amidon sodique
Ce mélange, après compression à 40 kN, représente la couche N° 3
Exemple N° 2
[0016] Pour la production de 10000 comprimés à trois couches contenant 100 mg d'Artesunate et 300 mg d'Amodiaquine, on mélange:
1000 gr d'Artesunate
2000 gr de Cellulose microcristalllne
140 gr d'Hydroxypropyl cellulose
330 gr de CMC sodique
45 gr de Talc
14 gr de Stéarate de Magnésium 0.75 gr de Dioxyde de Titane 0.45 gr de Polyéthylène glycol
Ce mélange représente la charge de la couche N° 1 qui par la suite est comprimé à 40 kN. [0017] D'autre part on mélange:
600 gr de Talc
200 gr de Stéarate de Magnésium
190 gr de Dioxyde de Titane
500 gr . d'Acide Ascorbique
3.65 gr de colorant Opaspray Pink M-1 -1457 (Colorcon, Inc., West Point, PA, USA)
Ce mélange, après compression à 60 kN, représente la couche inerte N° 2 [0018] On mélange aussi:
2000 gr de Chlorhydrate d'Amodiaquine
600 gr d'Amidon de maTs
300 gr d'Amidon prégélatinisé
70 gr de Stéarate de Magnésium
15 gr de Trisilicate de Magnésium
10 gr de Carboxyméthyl amidon sodique
[0019] Ce mélange représente la charge qui, après compression à 40 kN, constitue la couche N° 3 des comprimés à trois couches.
[0020] Les excipients cités dans les exemples ci-dessus ne sont pas limitatifs, peuvent être remplacés et leurs proportions modifiées selon les résultats que l'on veut obtenir. De même, les taux de compression ne sont pas limitatifs et peuvent être modifiés en fonction des résultats de vitesse et de dissolution que l'on veut obtenir.
[0021] Les comprimés obtenus peuvent aussi faire l'objet d'un traitement de surface en utilisant des techniques normales d'enrobage de comprimés pharmaceutiques. Des méthodes utilisables pour appliquer la dispersion d'enrobage comme par exemple d'un mélange de Hydroxypropylméthycellulose la triacétine, l'addition d'un opacifiant. L'application de l'enrobage s'effectue en utilisant un équipement de pulvérisation par atomisation à l'air et d'une cuvette à enrobage perforée.
[0022] D'autre part, on peut concevoir des comprimés à trois couches pour associer l'Artesunate avec la Méf taquine avec la proportion de 100 mg d'Artesunate et 125 mg de Méfloquine ou encore des comprimés à trois couches qui comportent 200 mg d* Artesunate et 250 mg de Méfloquine.
[0023] Des excipients appropriés et des compressions analogues à ceux utilisés dans nos exemples N° 1 et N° 2 peuvent être utilisés.
[0024] Le principe de fabrication des comprimés à trois couches peut être également utilisé pour la production d'autres médicaments d'association de l'Artesunate ou d'autres dérivés de l'Artemisinine avec des produits sous le vocable ACT.
[0025] Cette fabrication peut également être appliquée à d'autres associations comme par exemple:
ARTESUNATE/SP
ARTESUNATE/Primaqulne
ARTESUNATE/Atovaquone
ARTESUNATE/Quinine
ARTESUNATE/Quinidine
ARTESUNATE/Halofantrine
ARTESUNATE/Lumefantrine
ARTESUNATE/Dapsone
ARTESUNATE/Proguanll
ARTESUNATE/Chlorproguanil mais elle est également applicable pour l'association de la DIHYDROARTEMISININE avec les autres antipaludόens déjà cités qui sont associés avec l'ARTESUNATE. .
[0026] De plus on peut produire l'association: β-ARTEMETHER/ LUMEFANTRINE
[0027] ou l'association de I' ARTEETHER α ou β avec d'autres antipaludéens. Le rapport ARTESUNATE avec les autres antipaludéens dépend de Putïlisatïon du conditionnement, en principe 50 mg d'ARTESUNATE pour conditionnement pour enfant et 100 mg d'ARTESUNATE pour adulte.
[0028] La fréquence d'administration préconisée actuellement est d'un comprimé à 3 couches par jour pendant 3 jours.
[0029] A titre indicatif, nous pouvons citer le traitement de 12 sujets souffrant d'un paludisme considéré non compliqué (7 hommes et 5 femmes d'un poids moyen de 46 kg et d'âge moyen de 38 ans) traités avec l'association Artesunate/Amo- diaquine 100/300 mg avec des comprimés selon l'exemple N° 2 pendant 3 jours (1 comprimé par jour administré par vole orale).
[0030] Avant traitement la température moyenne des sujets impaludés a été de 38.5°C (37.6-40.50C) et la parasitémie de 35370 (1925-155000).60 heures après la dernière administration, 10 des 12 sujets n'avaient pas de parasites au niveau sanguin. Les 2 sujets avaient une parasitémie de 1000 parasites. Quant à la température de l'ensemble des sujets traités est revenue à 370C, 48 heures après l'administration du dernier comprimé.
Claims
1. Composition pharmaceutique antipaludόenne sous forme de comprimés résultant de la compression d'une poudre de médicament et des excipients appropriés comportant trois couches séparées, caractérisées en ce que le produit final se présente sous forme d'un solide géométrique comportant trois couches distinctes.
2. Composition selon la rev. 1 , caractérisée en ce que la forme se présente sous forme d'un cylindre à base circulaire ou à buse ovale et comporte des inscriptions en creux ou en relief sur chacun des côtés du cylindre ainsi produit.
3. Composition selon l'une des rev. 1 et 2, caractérisée en ce que deux couches contiennent chacune un médicament antipaludien et qu'elles sont séparées par une couche faite de produit inerte, qui peut contenir un produit antioxydant comme par exemple l'acide ascorbique.
4. Composition selon la rev. 3, caractérisée en ce que chacune des deux couches qui contient les médicaments et la couche inerte ont des couleurs différentes.
5. Composition selon l'une des rev. 1 , 2 et 3, caractérisée en ce que les comprimés contiennent une combinaison des médicaments contre le paludisme, choisie entre:
ARTESUNATE/AMODIAQU1NE
ARTESUNATE/MEFLOQU1NE
ABTESUNATE/LUMEFANTRINE
AFΠΈMETHERΛJUMEFANTRINE
DIHYDROARTEMISININE/AMODIAQUINE
DIHYDROAFΠΈMISININE/LUMEFANTBINE
DIHYDROAHTEMISININE/MEFLOQUINE
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