WO2007083474A1 - 染色組織標本の陽性細胞の可視化解析方法 - Google Patents

染色組織標本の陽性細胞の可視化解析方法 Download PDF

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WO2007083474A1
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tissue
positive cells
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Makoto Wada
Shigeru Kitazawa
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Juntendo University
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells

Definitions

  • the present invention relates to a method for objectively quantifying positive cells in a stained tissue specimen in the fields of histology and pathology.
  • Non-patent literature l Perrotti et al, J. Neuroscience, 24 (47): 10594— 10602 (20 05)
  • Non-Patent Document 2 Lai et al, J. Neuroscience, 25 (49): 11239— 11247 (2005) Disclosure of the Invention
  • an object of the present invention is to provide a new method for quantitatively analyzing the number of positive cells in a stained tissue specimen.
  • the present inventor has made various studies on computer processing means for imaging images of tissue specimens.
  • the positive cell image is pseudo-colored to detect the positive cell density, and the colored image is standardized.
  • the region setting becomes objective and quantitative data can be visualized while maintaining spatial information by standardization and creation of average value maps.
  • the present invention is a method of imaging a stained tissue specimen and processing the obtained image by a computer to visualize and analyze staining positive cells.
  • a certain threshold value A step of detecting the stained region, (2) a step of selecting only a portion of the detected region where cells of a certain size are stained as a positive cell image, and (3) a grid-like pixel image
  • the process of measuring the positive cell density in each pixel (4)
  • the shape of the whole tissue specimen is known (6) Perform the operations (1) to (5) above for a plurality of individual tissue specimens.
  • Stained tissue characterized in that it comprises a step of obtaining a mean map of the colored image
  • a visualization analysis method of the present positive cells There is provided a visualization analysis method of the present positive cells.
  • specimen region setting and quantification can be automatically performed by a computer, and data of a plurality of specimens can be analyzed at the same time, so that not only single data but also spatial data can be visualized. It has become possible. Furthermore, according to the present invention, statistical comparison between groups can be easily performed. In addition, it became possible to clearly and objectively visualize tissue changes in areas not intended by the experimenter for tissue specimens of experimental animals that had undergone experimental procedures such as drug administration and behavior training. By applying this method even in the pathological diagnosis site, objective diagnosis becomes possible.
  • the present invention can also be applied to quantification of particulate images other than cells.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of an image (raw image) obtained by imaging a tissue specimen stained with an anti-iba-1 antibody.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of a bandpass filtered image obtained by removing background noise from a tissue specimen image.
  • FIG.3 Enlarged view (left) of the image (200 m) in Fig. 2 and the result of detecting the area above the threshold (bin) ary thresholded image) (right) is an example of an image.
  • FIG. 4 is a diagram showing an example of the result of dividing the image into pixels and measuring the density of positive cells in the pixel (Calculating cell numbers in each 200 m block).
  • FIG. 5 is a diagram showing an example of a state in which a pseudo color according to iba-1 positive cell density is added.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of a state where the entire section is visualized with high iba-1 positive cell density!
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of an image that has been standardized.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of an average value map of colored images of tissue specimens derived from a plurality of individuals (control group).
  • FIG. 9 is a diagram showing an example of an average value map of colored images of tissue specimens derived from a plurality of individuals (drug administration group).
  • FIG. 10 is a diagram showing an example of an image that is pseudo-colored based on the P value by t-test (P ⁇ 0.01).
  • FIG. 12 is a pseudo color display of P ⁇ 0.05 for c-Fos positive cell density.
  • a stained tissue specimen is imaged, and the obtained image is input to a computer.
  • the tissue specimen a tissue specimen collected from biological tissues such as animals and plants including humans is used.
  • staining means include immunostaining, in situ hybridization, nuclear staining, and the like for a subject in which only cell nuclei and cell bodies are densely stained.
  • a microscope and an imaging device are preferably used.
  • the imaging device for example, a camera capable of taking a digital image such as a color CCD camera is used.
  • the image obtained by the imaging device is sent to a computer converted into digital signal image data.
  • Image processing by a computer is performed by an input device, a display device, and a computer.
  • the input device is a device for receiving an instruction input related to the implementation of the method of the present invention, inputting data including various characters and symbols, and the like. Specifically, it is composed of a combination of devices such as a keyboard, mouse, touch panel, and voice input device that can be used to input the above-mentioned instructions and data.
  • the display device is for displaying an acquired image, a measurement result, a colored image, and the like in addition to a menu screen, an operation screen, an instruction screen, and the like.
  • a device that can display an image using a flat panel display such as liquid crystal or plasma, or a display tube such as a CRT is used.
  • a slide projector or the like for displaying an enlarged projection can be connected.
  • the computer has a central processing unit (CPU), a memory, and an auxiliary storage device.
  • the auxiliary storage device stores a program group executed by the CPU, various data, and the like.
  • the fixed threshold value may be a threshold value that is usually determined by the experimenter's experience. This operation can be realized, for example, by selecting data that exceeds a certain value from an image expressed as matrix data on the MATLAB software. In terms of the threshold, there is no positive image. It is considered appropriate to consider a region with a density about twice that of the background value as a positive image.
  • the image is divided into grid-like pixels, and the density of positive cells in each pixel is measured (FIG. 4).
  • This counting of positive cell density is performed automatically by the counting software.
  • the size of each pixel can be divided into 9 equal parts by 200 m blocks.
  • This operation can be realized by a library function group included in an image processing toolbox that can be added to MATLAB software, for example.
  • Each area is converted to a single point by a function that calculates the center of gravity of the selected area, and the average value in the block is calculated using a function that can perform arbitrary numerical operations for each block on this converted data.
  • the positive cell density can be calculated.
  • Each pixel is given a pseudo color according to the positive cell density (Fig. 5) to obtain a colored image of the entire tissue specimen (Fig. 6).
  • a pseudo color according to the positive cell density Fig. 5
  • a colored image of the entire tissue specimen Fig. 6
  • This operation can be realized, for example, by a function for displaying the image data included in the Matlab software by an arbitrary color map.
  • the image obtained in the step (4) is the result of one slice per individual. To obtain the overall trend, it is necessary to average data obtained from multiple sections and multiple individuals.
  • the shape of tissue specimens varies slightly depending on the individual and conditions, so it is not possible to superimpose images of multiple specimens as they are. Therefore, (5) a process for standardizing the shape of the entire tissue specimen in accordance with the known tissue specimen shape is required. This standardization is based on known tissue specimen shape data, for example, known brain map data (Non-Patent Document 2), by rotating, enlarging, or reducing the colored image in (4) above to standardize the data. (Fig. 7).
  • This standardization makes it possible to create an average value map by superimposing the colored images obtained in (4) with images of other specimens.
  • This operation can be realized by a library function group included in an image processing toolbox that can be attached to MATLAB software, for example.
  • the whole section image is selected by a function for selecting an arbitrary region, and the major axis, the short axis, and the rotation angle are calculated by a function for extracting features by approximating this to an ellipse.
  • standardized data can be obtained by performing conversion using a function for performing image manipulation.
  • This information is expressed as matrix data in the MATLAB software, and it is possible to calculate an average value map from each map in a matrix operation and! / ⁇ form.
  • the operations (1) to (5) are performed, and an average value map of colored images for the obtained plurality of tissue specimens is obtained. This can be done by superimposing colored images of tissue specimens derived from multiple individuals to obtain an average value for each point and mapping it (Figs. 8 and 9).
  • FIGS. 8 and 9 are colored images of groups with different experimental procedures. 8 and 9, it can be seen that there is a region on the ventral side where the positive cell density is greatly different. Further, the positive cell density is pseudo-colored, but is quantitatively analyzed and can be quantitatively analyzed.
  • the number of tissue samples is preferably a number that can be statistically significant, for example, 5 or more.
  • Fig. 10 shows a pseudo-colored portion (t-test) where there is a significant difference based on the data in Fig. 9.
  • t-test a pseudo-colored portion
  • FIG. 10 it can be seen that only the lower right part is a part where positive cells are significantly present.
  • This operation can be realized by, for example, a function for performing t-test included in MATLAB software. By using a function that converts the calculated statistic into a logarithmic value, it is possible to visually display the calculation result by the method described in the step (4).
  • MATLAB software was used as a means of expressing image analysis in programming.
  • the present invention was applied to a tissue specimen (rat brain) subjected to immunostaining for a microglia-specific labeled protein iba-1. As a result, it clearly detects the increase in microglial cells caused by inflammation of specific tissues seen in the experimentally administered group I was able to.
  • FIG. 11 is an image obtained by mapping an average value of an image pseudo-colored according to the density of c-Fos positive cells (step (5)).
  • FIG. 12 is a diagram in which step (7) is performed and the portion of P 0.05 is displayed in pseudo color.

Abstract

　本発明は、染色された組織標本を撮像し、得られた画像をコンピュータにより処理して染色陽性細胞を可視化して解析する方法であって、（１）一定の閾値以上に染色された領域を検出する工程、（２）検出された領域のうち、一定の大きさの細胞が染色された部分のみを陽性細胞像として選択する工程、（３）画像を碁盤目状のピクセルに区切り、各ピクセル内の陽性細胞密度を測定する工程、（４）陽性細胞密度に応じた擬似カラーを付し、組織標本全体の着色像を得る工程、（５）組織標本全体の形状を既知の組織標本形状に合わせて標準化を行う工程、及び（６）複数の個体由来の組織標本について前記（１）～（５）の操作を行い、複数の組織標本についての着色像の平均値マップを得る工程を含むことを特徴とする、染色された組織標本の陽性細胞の可視化解析方法に関する。

Description

明 細 書
染色組織標本の陽性細胞の可視化解析方法
技術分野
[0001] 本発明は、組織学、病理学の分野における染色された組織標本における陽性細胞 を客観的に定量するための方法に関する。
背景技術
[0002] 組織学、病理学の分野にお!ヽて、組織標本を免疫学的手段やハイブリダィゼーシ ヨン等により染色し、その陽性細胞を定量解析することは、これらの分野における研 究手段として、また病理学的診断の手段として極めて重要であり、広く実施されてい る。陽性細胞数の定量については、画像力も実験者自ら設定した領域について、計 数すると ヽぅ方法が用いられて ヽる（非特許文献 1、 2)。
非特許文献 l : Perrotti et al, J. Neuroscience, 24 (47) : 10594— 10602 (20 05)
非特許文献 2 : Lai et al, J. Neuroscience, 25 (49) : 11239— 11247 (2005) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] しかしながら、従来の定量方法では、実験者自らが設定した領域のみを定量するの で、実験者が注目していない場所のデータを得ることができない、得られるデータは 計数データのみであり設定した領域内の空間の情報が失われてしまうという問題があ つた o
従って、本発明の目的は、染色された組織標本における陽性細胞数を定量解析す る新たな方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] そこで本発明者は、組織標本を撮像した画像のコンピュータによる処理手段につい て種々検討したところ、画像処理工程にぉ ヽて染色細胞カゝらノイズを排除するため 染色領域の検出に加えて細胞の大きさによる検出を組み合せ、さらに陽性細胞像を 擬似カラー化して陽性細胞密度として検出し、さらにその着色像を標準化するととも に、複数の標本を用いて平均値によるマップを作成することにより、領域設定が客観 的になるとともに標準化と平均値マップの作成により空間情報を維持した上での定量 データが可視化できることを見出した。
[0005] すなわち、本発明は、染色された組織標本を撮像し、得られた画像をコンピュータ により処理して染色陽性細胞を可視化して解析する方法であって、 (1)一定の閾値 以上に染色された領域を検出する工程、（2)検出された領域のうち、一定の大きさの 細胞が染色された部分のみを陽性細胞像として選択する工程、 (3)画像を碁盤目状 のピクセルに区切り、各ピクセル内の陽性細胞密度を測定する工程、（4)陽性細胞 密度に応じた擬似カラーを付し、組織標本全体の着色像を得る工程、（5)組織標本 全体の形状を既知の組織標本形状に合わせて標準化を行う工程、及び (6)複数の 個体由来の組織標本にっ ヽて前記（1)〜（5)の操作を行!ヽ、複数の組織標本につ いての着色像の平均値マップを得る工程を含むことを特徴とする染色された組織標 本の陽性細胞の可視化解析方法を提供するものである。
発明の効果
[0006] 本発明によれば、標本の領域設定及び定量がコンピュータにより自動的にでき、か つ複数の標本のデータが同時に解析できるため一点だけのデータでなく空間情報を 加味したデータの可視化が可能となった。さらに、本発明によれば、グループ間の統 計比較も容易にできる。さらに、薬物投与や行動訓練といった実験操作を行った実 験動物の組織標本について、実験者の意図しない領域の組織変化を明瞭にかつ客 観的に可視化することが可能となった。病理診断の現場においてもこの方法を適用 することで、客観的な診断が可能になる。また、本発明は、細胞以外の粒子状像等の 定量にも適用可能である。
図面の簡単な説明
[0007] [図 1]抗 iba— 1抗体により染色された組織標本を撮像して得られた画像 (raw image )の一例を示す図である。
[図 2]組織標本画像からバックグラウンドのノイズを取り除 、た画像 (bandpass filter ed image)の一例を示す図である。
[図 3]図 2の画像 (200 m)の拡大図（左)及び閾値以上の領域を検出した結果 (bin ary thresholded image) (右）を示す画像の一例である。
[図 4]画像をピクセルに区切り、ピクセル内の陽性細胞密度を計測した結果 (Calcula ting cell numbers in each 200— m— block)の一例を示す図である。
[図 5]iba— 1陽性細胞密度に応じた擬似カラーを付した状態の一例を示す図である
[図 6]切片全体につ 、て iba— 1陽性細胞密度の高!、領域が可視化された状態の一 例を示す図である。
[図 7]データの標準化を行った画像の一例を示す図である。
[図 8]複数の個体由来の組織標本の着色像の平均値マップの一例を示す図である（ 統制群)。
[図 9]複数の個体由来の組織標本の着色像の平均値マップの一例を示す図である（ 薬物投与群)。
[図 10]t 検定により P値に基づいて擬似カラー化した画像の一例を示す図である (P < 0. 01)。
[図 l l]c Fos陽性細胞密度について擬似カラー化した画像を平均値マップ化した 画像である。
[図 12]c—Fos陽性細胞密度について P< 0. 05の部分を擬似カラー表示した画像 である。
発明を実施するための最良の形態
本発明にお ヽては、まず、染色された組織標本を撮像し、得られた画像をコンビュ ータに入力する。ここで、組織標本としては、ヒトを含む動物、植物等の生体組織から 採取した組織標本が用いられる。例えば、臓器全体像の凍結切片、手術により摘出 した組織の切片等が挙げられる。また、染色手段としては、細胞核や細胞体のみが 濃染する対象に対する免疫染色、 in situ hybridizationあるいは、核染色等が挙 げられる。撮像には、顕微鏡と撮像装置を用いるのが好ましい。撮像装置としては、 例えばカラー CCDカメラ等のディジタル画像撮影が行えるカメラが用いられる。撮像 装置により得られた画像は、ディジタル信号の画像データに変換されたコンピュータ に送られる。 [0009] コンピュータによる画像処理は、入力装置、表示装置及びコンピュータにより行われ る。
[0010] 入力装置は、本発明方法の実施に関する指示入力の受付、各種文字及び記号を 含むデータの入力等を行うための装置である。具体的には、前述した指示、データ 等の入力に用いることができるキーボード、マウス、タツチパネル、音声入力機器等の 機器の組合せにより構成される。
[0011] 表示装置は、メニュー画面、操作画面、指示画面等の他、取得した画像、計測結 果、着色像等の表示を行うためのものである。具体的には、液晶、プラズマ等のフラッ トパネルディスプレイ、 CRT等の表示管により画像の表示が行える装置が用いられる 。この他に、拡大投影表示するための、スライドプロジェクタ等を接続することもできる
[0012] コンピュータは、中央処理ユニット（CPU)と、メモリと、補助記憶装置とを有する。補 助記憶装置には、 CPUが実行するプログラム群、各種データ等が格納される。
[0013] 以下の画像処理は、すべてコンピュータ上で行われる。
[0014] まず、染色された組織標本を撮像して得られた画像（図 1)は、公知の画像処理ソフ トウエア（NIH— image)等で、バックグラウンドのノイズを取り除くことが好ましい（図 2 )。この画像から、（1)一定の閾値以上に染色された領域を検出する。この操作は、 図 3のように擬似カラー化して行うのが望ましい。ここで、一定の閾値は、実験者の経 験力 通常判断される閾値でもよい。この操作は、例えば MATLABソフトウェア上で 行列データとして表現された画像から一定の数値以上のデータを選び出してくる操 作を行うことで実現可能である。閾値にっ ヽては陽性像の存在しな ヽバックグラウン ドの値を基準にその 2倍程度の濃度の領域を陽性像と捉えることが適していると考え られる。
[0015] この際、標本中のゴミゃ切片の傷などのノイズのデータへの混入を防ぐために、陽 性細胞としてふさわし ヽ（2)サイズの一定の大きさの細胞が染色された部分のみを陽 性細胞として選択する。この部分のみを陽性像とする。ここで、一定の大きさの細胞 の選択は、細胞サイズの大きさ、又は細胞核の大きさで判定することができる。この操 作は、例えば MATLABソフトウェアに付カ卩することができる image processing to olboxに含まれる選択領域の面積を計算するライブラリ関数を利用することで実現で きる。このようにして計算した各領域の面積の中、一定の範囲内のもののみを陽性細 胞像として選び出すことが可能である。
[0016] 次に、 (3)画像を碁盤目状のピクセルに区切り、各ピクセル内の陽性細胞密度を測 定する（図 4)。この陽性細胞密度の計数は、計数ソフトウェアにより自動的に行われ る。各ピクセルの大きさは、例えば示した例の場合、 200 mブロックによって 9等分 とすることができる。この操作は、例えば、 MATLABソフトウェアに付加することがで きる image processing toolboxに含まれるライブラリ関数群によって実現できる。 選択領域の重心を計算する関数によって各領域を 1点で表すように変換し、この変 換データに対してブロックごとに任意の数値演算を行うことが可能な関数によってブ ロック内の平均値を求めることで陽性細胞密度を計算することができる。
[0017] (4)各ピクセルを、陽性細胞密度に応じた擬似カラーを付し（図 5)、組織標本全体 の着色像を得る（図 6)。これにより、組織標本全体で陽性細胞密度の高い領域がス クリーニングでき、それを着色で可視化した画像が得られる。この操作は、例えば、 M ATLABソフトウェアに含まれる画像データを任意のカラーマップによって表示する 機能によって実現できる。
[0018] しかし、前記工程 (4)で得られた画像は 1個体 1切片の結果である。全体の傾向を するには複数の切片、複数の個体から得られたデータを平均化する必要がある。し かし組織標本は、個体、条件によって形状が微妙に異なるので、そのままの形では 複数の標本の画像と重ねあわせることができない。そこで、（5)組織標本全体の形状 を既知の組織標本形状に合わせて標準化を行う工程が必要となる。この標準化は、 既知の組織標本形状のデータ、例えば既知の脳地図のデータ (非特許文献 2)を基 に、前記 (4)の着色像を回転、拡大、縮小等を行って、データの標準化を行う（図 7) 。この標準化により、（4)で得られた着色画像を他の標本の画像と重ねあわせて平均 値マップを作成可能なものとなる。この操作は、例えば MATLABソフトウェアに付カロ することができる image processing toolboxに含まれるライブラリ関数群によって 実現できる。任意の領域を選択する関数により切片全体像を選び出し、これを楕円 に近似して特徴抽出する関数により長軸と短軸、回転角度を算出する。この値に基 づき画像操作を行う関数により変換することで、標準化データを得ることができる。 M ATLABソフトウェア上でこの情報は行列データとして表現されており、行列演算と!/ヽ う形で各々のマップから平均値マップを計算することが可能である。
[0019] (6)複数の個体由来の組織標本について、前記（1)〜（5)の操作を行い、得られ た複数の組織標本についての着色像の平均値マップを得る。これは、複数の個体由 来の組織標本についての着色像を重ねあわせて、各ポイントごとの平均値を求め、 それをマップィ匕すればょ ヽ（図 8及び 9)。
[0020] さらに、（7)複数の条件の個体群について、前記（1)〜（6)の操作を行い、群間の 比較を行えば、群間の比較が可能である。図 8と図 9は、異なる実験操作を行った群 についての着色像である。図 8と図 9では、陽性細胞密度が大きく異なる領域が腹側 に存在することが判る。また、陽性細胞密度は、擬似カラー化されているが、定量ィ匕 されており、定量解析もできる。ここで、組織標本の数は、統計学的有意差検定でき る数、例えば 5以上が好ましい。
[0021] さらに、群間比較の結果を、統計的パラメータとして数値ィ匕し、各ピクセルに擬似力 ラーを付せば、有意差検定で有意差があった部分のみを可視化することもできる。例 えば、図 9のデータを基に有意差がある部分 (t検定)を擬似カラー化した図が図 10 である。図 10によれば、右下の部分のみが、有意に陽性細胞が存在する部分である ことがわかる。この操作は、例えば MATLABソフトウェアに含まれる t検定を行うため の関数により実現できる。計算した統計量を対数値に変換する関数を利用し、前記 工程 (4)に記した方法で計算結果を可視的に表示することが可能である。
実施例
[0022] 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
[0023] 実施例 1
画像解析をプログラミング上で表現する手段としては MATLABソフトウェアを用い た。
1)マイクログリア特異的な標識蛋白 iba— 1に対する免疫染色を行った組織標本 (ラ ット脳）に対して本発明を適用した。その結果、薬物を実験的に投与した群で見られ る特定の組織の炎症によって生じたマイクログリア細胞の増加を、明らかに検出する ことができた。
2)電気的な活動に応じて発現が増える標識蛋白 c Fosに対する免疫染色を行った 組織標本 (マウス脳）に対して、課題実行後に c Fos発現細胞核が増える特定の領 域を明らかに検出することができた。
図 11は、 c— Fos陽性細胞密度にっ ヽて擬似カラー化した画像を平均値マップィ匕 した（工程 (5) )画像である。図 12は、工程 (7)を行い、 Pく 0. 05の部分を擬似カラ 一表示した図である。

Claims

請求の範囲
[1] 染色された組織標本を撮像し、得られた画像をコンピュータにより処理して染色陽 性細胞を可視化して解析する方法であって、 (1)一定の閾値以上に染色された領域 を検出する工程、（2)検出された領域のうち、一定の大きさの細胞が染色された部分 のみを陽性細胞像として選択する工程、（3)画像を碁盤目状のピクセルに区切り、各 ピクセル内の陽性細胞密度を測定する工程、（4)陽性細胞密度に応じた擬似カラー を付し、組織標本全体の着色像を得る工程、（5)組織標本全体の形状を既知の組織 標本形状に合わせて標準化を行う工程、及び (6)複数の個体由来の組織標本につ V、て前記（1)〜（5)の操作を行!、、複数の組織標本につ!、ての着色像の平均値マツ プを得る工程を含むことを特徴とする染色された組織標本の陽性細胞の可視化解析 方法。
[2] さらに、（7)複数の条件の個体群について前記（1)〜（6)の操作を行い、群間の比 較を行うことを特徴とする請求項 1記載の染色された組織標本の陽性細胞の可視化 解析方法。
[3] さらに、群間比較の結果を、統計的パラメータとして数値ィ匕し、各ピクセルに擬似力 ラーを付すことを特徴とする請求項 2記載の染色された組織標本の陽性細胞の可視 化解析方法。
PCT/JP2006/325373 2006-01-23 2006-12-20 染色組織標本の陽性細胞の可視化解析方法 WO2007083474A1 (ja)

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