WO2007076844A1 - Verwendung einer matrix zur entfernung von c-reaktivem protein aus biologischen flüssigkeiten - Google Patents

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    • B01J2220/50—Aspects relating to the use of sorbent or filter aid materials
    • B01J2220/58—Use in a single column

Definitions

  • the present invention is directed to a method of reducing the risk of increased levels of C-reactive protein (CRP) by performing extracorporeal perfusion of blood plasma from patients at risk for cardiovascular disease by a device such as a blood vessel.
  • a column containing absorbent matrix material including lipids, peptides, polypeptides, phosphocholine (PC) or PC derivatives to remove C-reactive protein.
  • the present invention relates to the use of compounds which have the property of binding CRP, at least temporarily, for the removal of CRP from biological fluids of a patient for the prophylaxis and / or treatment of immune dysfunctions,
  • Cardiovascular disease is one of the major causes of death in the US and a major cause of morbidity, medical costs and economic loss for millions of people. Two of the most common and most harmful manifestations of cardiovascular disease are the occurrence of atherosclerosis and thrombosis.
  • CRP C-reactive protein
  • cardiovascular disease many risk factors associated with cardiovascular disease are involved in other pathological conditions, either in a causative or indicative role. Therefore, the reduction or blockage of one particular risk factor for cardiovascular disease could have other beneficial effects in other diseases associated with this risk factor.
  • CRP is produced in the liver in response to IL-6 production.
  • IL-6 is produced as part of an inflammatory response in the body. Therefore, both CRP and II-6 levels are markers of systemic inflammatory activity. Chronic inflammation is believed to be one of the underlying and supportive pathologies in cardiovascular diseases.
  • HRT hormone replacement therapy
  • CRP C-reactive protein
  • An object of the invention is to provide a therapeutic agent which reduces these risk factors extracorporeally, for example by apheresis.
  • Yeh (Clin Cardiol. 2005 28: 408-412) shows that CRP can be used to predict the cardiovascular disease risk that CRP is also an indicator of inflammation and that inflammation promotes all stages of atherosclerosis.
  • Zoccali et al. (Semin Nephral., 2005 25: 358-362) shows that CRP is predictive of the cardiovascular mortality risk in end stage kidney disease patients.
  • Nurmohamed et al. (Neth J Med. 2005 63: 376-381) shows that CRP is predictive of cardiovascular mortality risk in hemodialysis patients. Nevertheless, CRP is considered only as an indicator molecule.
  • statin therapies can be used to lower the level of CRP and thus reduce cardiovascular disease-related mortality and morbidity.
  • this form of therapy is not sufficient to significantly reduce the high CRP levels (up to 1000 times above normal), which develop after a heart attack, or the high CRP levels in dialysis patients.
  • WO 2004/045596 discloses a method of reducing the amount of plasma CRP to reduce systemic inflammation by the administration of a therapeutic agent. It does not disclose the extracorporeal treatment of biological fluids for the removal of CRP from said biological fluids.
  • JP 2002035117 discloses the use of a column for the adsorption of CRP to treat inflammatory diseases. It also shows that the column removes inflammatory leukocytes. The removal of leukocytes is not desired in the present invention as this would cause additional harm to the patient.
  • WO 2004/076486 discloses a method for inhibiting immunological, inflammatory and / or pathophysiological responses by administering CRP-binding molecules to patients with elevated CRP levels. But it does not disclose the extracorporeal treatment of biological fluids to remove CRP from said biological fluids.
  • the object of the present invention is to provide means and methods for the prophylaxis and / or treatment of immune dysfunctions, cardiovascular diseases, myocardial infarction, stroke, diabetes, rheumatism and renal insufficiency.
  • the object of the present invention was achieved by the at least partial removal of the C-reactive protein from biological fluids, in particular from human blood.
  • the present invention provides means, molecules and methods for the extracorporeal treatment of biological fluids, such as human blood and blood plasma, peritoneal fluids and lymphatic fluids, which include the removal of C-reactive protein from said biological fluids to enhance inflammatory, autoimmune and vascular parameter.
  • biological fluids such as human blood and blood plasma, peritoneal fluids and lymphatic fluids, which include the removal of C-reactive protein from said biological fluids to enhance inflammatory, autoimmune and vascular parameter.
  • the present invention relates to the use of a matrix comprising compounds which have the property of at least temporarily binding CRP, for the removal of CRP from biological fluids of a patient for the prophylaxis and / or treatment of immune dysfunctions,
  • Another aspect of the present invention is directed to the use of a matrix containing compounds which have the property of at least temporarily binding CRP for the preparation of a pharmaceutical agent for the removal of CRP from biological fluids of a patient for the prophylaxis and / or treatment of immune dysfunctions, Cardiovascular disease, heart attack, diabetes, rheumatism, stroke and renal insufficiency.
  • the pharmaceutical agent is preferably a medical device in the form of an adsorbent matrix as known for dialysis machines.
  • the agent can therefore occur in the form of globules, high-globules, particles, porous particles, largely spherical particles, largely spherical high particles, fibers or hollow fibers.
  • the invention relates to the use of compounds which have the property of binding CRP, at least temporarily, for the preparation of a pharmaceutical matrix for the removal of CRP from biological fluids of a patient for the prophylaxis and / or treatment of immune dysfunctions, cardiovascular diseases, Heart attack, stroke, diabetes, rheumatism and renal insufficiency.
  • Immune dysfunctions refer to immune disorders, autoimmune diseases, and immune responses to transplanted organs or tissues, and are selected from the group consisting of or consisting of transplant rejection reactions, allograft rejection, xenograft rejection, graft-versus-host rejection, host-versus-host disease.
  • the cardiovascular diseases are selected from the group consisting of or including myocardial infarction, stroke, diabetes, rheumatism, renal insufficiency, hypertensive renal insufficiency, endothelial injury, endothelial destruction, atherosclerosis, thrombosis, atherosclerosis, stenosis, restenosis, atherosclerotic or thrombotic diseases, blood flow insufficiency, ischemic events, pulmonary embolism, stable and unstable angina pectoris, coronary artery disease, acute cardiac death and pathological consequences of arteriosclerotic or thrombotic diseases.
  • Particularly important and preferred cardiovascular diseases are myocardial infarction, stroke, diabetes, rheumatism.
  • cardiovascular diseases include, in particular, acute endothelial damage and acute endothelial destruction as well as long-term endothelial damage (chronic endothelial destruction and chronic long-term endothelial damage) and long-term endothelial destruction.
  • the acute endothelial damage and the acute endothelial destruction are acute endothelial damage and acute endothelial destruction, preferably after stroke, in blood flow insufficiency, after heart attack, acute cardiac death, sudden cardiac death, burns, surgical wounds or others Injuries involving partially large wound areas, diabetic shock, acute liver failure, pancreatitis, neurodegenerative diseases, post-radiation leukemia, coronary artery disease or pulmonary embolism.
  • Long-term endothelial damage and long-term endothelial dysfunction are those, preferably in atherosclerosis, in stable and unstable angina pectoris, in diabetes mellitus, in rheumatism, in rheumatoid arthritis, in multiple sclerosis, in myasthenia gravis, in psoriasis vulgaris, in Graves' disease, Graves' disease, Goodpasture syndrome, idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP), aplastic anemia, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, dilated cardiomyopathy (DCM), autoimmune thyroiditis, and Hashimoto's thyroiditis Hormone replacement therapies (HRT) as well as in osteoarthritis.
  • ITP idiopathic thrombocytopenia purpura
  • DCM dilated cardiomyopathy
  • HRT Hashimoto's thyroiditis Hormone replacement therapies
  • Compounds having the property to bind CRP at least temporarily are compounds selected from the group consisting of or consisting of lipids, lysophospholipids, lysophosphatidylcholines, peptides, peptides with charged amino acids, peptides containing the sequence ArgProArg, polypeptides, antibodies, monoclonal antibodies, antibody fragments, engineered antibodies, phosphocholines, derivatives of phosphocholine, phosphatidylserines, serine-cephalin, DNA, DNA derivatives and aptamers.
  • X is a single chemical bond or an alkyl radical of 1 to 20
  • Carbon atoms preferably 1 to 12 carbon atoms or an aryl radical having 6 to 18 carbon atoms or a cycloalkyl radical having 3 to 7 carbon atoms or an alkylcycloalkyl radical having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to
  • alkyl, aryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, arylalkyl and aryldialkyl radicals can furthermore be reacted with one or more functional groups, for example -OH, -OCH 3 , -OC 2 H 5 , -SH, -NO 2 , -F, -Cl 1 -Br, -I, -N 3 , -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH 3 , -COC 2 H 5 , -COOH, -COCN, -COOCH 3 , -COOC 2 H 5 , -OOC-CH 3 , -OOC-C 2 H 5 , -CONH 2 , -NH 2 , -NHCH 3 , -NHC 2 H 5 , -N (CHa) 2 , -N (C 2 Hg) 2 , -SOCH
  • Explicit examples are the following compounds: 1,5-bis (phosphocholine) pentane, 1,6-bis (phosphocholine) hexane, 1,7-bis (phosphocho! In) hepane, 1,4-bis (phosphocholine) dimethylcyclohexane.
  • bisphosphocholines of course, tris-, tetra- and pentaphosphocholines can be used.
  • FIG. 2 shows a possible synthesis route for such phosphorylcholines.
  • X represents any linker and prefers linkers of the above definition for X.
  • glycerophosphorylcholines or glycerophosphorylethanolamines and glycerophosphorylserines of the general formulas (IIIA), (HIB), (HIC), (IIID), (IIIE), (IIIF), (IIIG), (HIH) which are attached to a solid Carriers covalently bonded are:
  • Suitable fatty acids may be the customary saturated, monoolefinic, polyolefinic, monoacetylenic, unsaturated linear and / or branched fatty acids having 8 to 28 carbon atoms.
  • Preferred fatty acid residues are palmitoyl, arachidonoyl, oxovaleroyl, glutaroyl, epoxyisoprostane, stearoyl.
  • the fatty acid residues are linked to the glycerol via an ester group (COO).
  • R' is -CH 2 fatty acid is thus -CH 2 -O-CO-R represents the carbon chain of the fatty acid.
  • the abovementioned bisphosphocholine compounds, bisphosphoethanolamine compounds, phosphorylcholines, phosphoethanolamines, glycerophosphorylcholines, phosphorylserines, glycerophosphorylethanolamines and glycerophosphorylserines can be immobilized ionically on a solid support or immobilized on the surface of solid supports by means of crosslinking compounds such as polymers.
  • solid carriers which are also referred to as the pharmaceutical agents mentioned herein, may be mentioned the particles or fibers or granules of ceramics, glass, polymers, alumina, silica, silica gel, sepharose, etc. mentioned herein.
  • the solid carriers are represented in the figures as a circle with dashes.
  • These abovementioned compounds are furthermore preferably bound covalently directly or via a linker or ionically or adsorptively to a support or incorporated in a polymer layer on a support or bound to such a polymer layer.
  • examples of such carriers are matrix-forming substances and matrix substrate materials such as, for example, eupergite, polysulfone, polyvinyl pyrollidone, formatted silicone, sepharose, acrylic beads, agarose, cellulose matrices, ceramic matrices, glass beads and / or solid phase silica or mixtures and / or derivatives of these substances.
  • matrix as used herein is meant one having matrix compounds having the property of at least temporarily binding CRP.
  • all inert chromatography or column materials are suitable for the production of the matrix, which in particular do not react with blood or blood plasma or alter or contaminate blood or blood plasma in such a way that it can no longer be injected into a patient after contact with the matrix.
  • all compounds are suitable as compounds which can be immobilized on matrix substrate materials and are able to bind CRP irreversibly, at least temporarily, reversibly or permanently. Furthermore, it has been found that it is not always necessary to completely remove CRP, ie more than 90%, from the biological fluid. In part, the therapeutic or prophylactic outcome is already obtained when the CRP level is restored to a normal level.
  • the present invention also relates to a method for removing or reducing CRP in biological fluids by contacting the biological fluid with the matrix and the compounds having the property of binding CRP, at least temporarily, at least temporarily binding CRP. After separation of the biological fluid, such as blood or blood plasma, from the matrix, biological fluid having a reduced or significantly reduced level of CRP is obtained, which can then be re-infused to a patient in need thereof.
  • biological fluid such as blood or blood plasma
  • the present invention further provides a method and system for removing C-reactive protein from said biological fluids comprising pumping patient blood through an apparatus containing adsorbent matrix material that specifically binds CRP and removes CRP from the blood treated plasma is produced, and the return of the treated blood in the same patient and / or the pumping of blood of a patient by a cell separator which separates cells into blood cells and plasma, the plasma components by an apparatus such.
  • B. passes a column which adsorbing matrix material such.
  • B. contains phosphocholine to remove C-reactive protein, and bringing together the treated plasma and the cells before returning it to the patient.
  • the object of the present invention is to provide tools, molecules and methods for reducing CRP levels in humans. This goal is achieved by the use of a mixture containing at least one structural entity that binds CRP or is a CRP antagonist Mixture depletes CRP from a solution or blocks at least one or more CRP functions on cell surfaces or in a solution to produce a matrix for extracorporeal treatment of biological fluids for the treatment or prevention of diseases selected from the group consisting of endothelial damage, Destruction, increased risk of endothelial damage or destruction, or immune disorders and combinations thereof.
  • the present invention relates to a method of inhibiting conditions or deleterious effects caused by an excess of CRP, wherein said CRP is removed by passage of human blood and blood plasma, peritoneal fluids and lymphatic fluids through a device having a adsorbing matrix which specifically binds CRP which includes lipids, preferably lysophosphatidylcholine, peptides, preferably those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone, polypeptides, preferably antibodies, especially monoclonal antibodies, antibody fragments or engineered antibodies, phosphocholine (PC ) or PC derivatives and DNA or DNA derivatives (eg aptamers).
  • lipids preferably lysophosphatidylcholine
  • peptides preferably those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone
  • polypeptides preferably antibodies, especially monoclonal antibodies, antibody fragments or engineered antibodies, phosphocholine (PC ) or PC derivatives and DNA or DNA derivatives (e
  • the present invention is based on the finding that molecules which bind CRP, for example, lipids, preferably lysophospholipids, preferably lysophosphatidylcholine, peptides, preferably those which contain charged amino acids, in particular with an ArgProArg backbone or with the sequence Gly-Arg.
  • the term "effective amount” means an amount of a mixture or molecule that binds CRP that is capable of reducing the level of CRP and / or inhibiting conditions or deleterious effects caused by an excess of CRP.
  • estrogen deficiency refers to a condition, either naturally occurring or clinically effected, in which a woman can not produce enough estrogen hormones to perform estrogen-dependent functions, such as mensis, maintenance of bone mass, neuronal functions, cardiovascular health, etc ., to maintain.
  • estrogen deficiency situations arise but are not limited to menopause and surgical or chemical ovarian removal, including its functional equivalent as treatment with GnRH agonists or antagonists, ICI 182780 and the like.
  • the term 'prevent' in the context of the prevention of conditions or deleterious effects caused by an excess of CRP includes its generally accepted meaning, e.g. Block, avoid, suppress, alleviate, ameliorate, retard, terminate or reverse the progression or severity of an increase in CRP and pathological consequences, e.g. For example, symptoms that result from this event.
  • 'pharmaceutical formulation' or 'medicament' or 'pharmaceutical composition it is further meant that the carrier, solvent, excipients and salts must be compatible with the active ingredients of the formulation (a composition of at least one molecule which binds CRP) ,
  • solution represents a composition consisting of one or more molecules of the substance to be dissolved, with one or more molecules of a pharmaceutical solvent, such as. As water, buffer, physiological salt solution and the like.
  • compositions consisting of at least one structural unit which binds CRP or parts thereof, preferably human CRP, this composition a) inhibits at least one or more CRP functions in a solution, in particular blood or other body fluids for the extracorporeal treatment of biological fluids of patients with acute endothelial injury and / or destruction, especially in stroke, myocardial infarction, prevention of sudden cardiac death, burns, major surgery or other major injuries
  • Wound areas in diabetic shock, in acute liver failure, in neurodegenerative diseases, in leukemic individuals after irradiation, and for protracted endothelial injury and / or endothelial destruction, especially in patients with atherosclerosis, with unstable angina, with diabetes type I or II, with obesity and / or obesity, for alcoholics, during hormone replacement therapy (HRT), for the elderly, for smokers, for the prevention of AIIo-T ransplantat or xenograft rejection, for the induction of Allograft or xenograft tolerance or inhibition of T cell activation and prevention or
  • HRT hormone replacement therapy
  • autoimmune diseases Treatment of autoimmune diseases, autoimmune liver disease and pancreatitis, dialysis patients, renal insufficiency, and / or
  • Graft rejection inducing allograft or xenograft tolerance, or inhibiting T-cell activation and preventing or treating autoimmune diseases, autoimmune liver disease, dialysis patients, renal insufficiency, and pancreatitis.
  • the substance of the invention is a polypeptide that contains a binding site for CRP, preferably an antibody that contains an antigen binding site for CRP.
  • the substance of the invention is in particular a poly- or monoclonal antibody containing an antigen-binding site for CRP.
  • the monoclonal antibody contains an antigen binding site for CRP and is obtained after immunization of vertebrates, preferably mammals such as mice, rats, guinea pigs, hamsters, monkeys, pigs, goats, chickens, cows, horses and rabbits.
  • the poly- or monoclonal antibody containing an antigen-binding site for CRP is preferably humanized according to technologies known to those skilled in the art.
  • the substance of the invention can also be produced by immunizing humanized mice and / or immunodeficient mice (such as SCID or nude mice) that are vital Immune cells (eg of human origin, such as SCID-hu mice) were repopulated.
  • the antibody of the invention is a recombinant antibody (such as single chain antibody - scAb or scFv, bispecific antibodies, diabodies, etc.) capable of binding to CRP, particularly by being an antigen Binding site of an antibody containing, which
  • the antibody molecule of the invention is a humanized or human antibody.
  • the invention also relates to the producer cell, preferably the stable producer cell, which produces the substance of the invention.
  • Another embodiment of the invention is at least one recombinant vector containing the nucleotide sequences encoding the binding molecule of the invention operably linked to regulatory sequences capable of expressing the antibody in a producer cell, particularly as a secretory protein.
  • the present invention also relates to a producer containing the vector according to the invention, preferably as a stable transgene, a prokaryotic or eukaryotic cell line which produces a recombinant antibody of the invention as well as a eukaryotic organism, more particularly an animal, a plant or a Fungus producing the recombinant antibody according to the invention.
  • the invention also provides a method of producing recombinant molecules which, according to the invention, are capable of binding to the CRP antigen containing the step of producer cell culture and isolation of the binding molecule from the culture medium or the producer cell.
  • the present invention is associated with a method of inhibiting immunological, inflammatory and / or pathophysiological responses by treating patients with elevated CRP levels with the CRP binding molecules of the invention.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition for reducing the CRP concentration and / or the unoccupied CRP concentration, which has a therapeutically and / or for apheresis and / or dialysis effective proportion of the binding molecules according to the invention and a contains pharmaceutically acceptable carrier.
  • the drug may contain anti-inflammatory substances selected from the group consisting of molecules, soft phospholipase A2 (PLA2), secretory PLA2 (sPI_A2) type II, sPLA2 type IIA, interleukin-6, interleukin-1, interleukin And / or tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ), and / or antagonists, CRP binding molecules, anti-IL-1 ⁇ molecules, PLA2 antagonists, PLA2 binding molecules, complement blockers, but at least one other binding molecule for the treatment of inflammatory reactions in cardiovascular risk patients such as patients with acute coronary syndromes, heart attacks, renal insufficiency, or dialysis patients, or combinations thereof.
  • anti-inflammatory substances selected from the group consisting of molecules, soft phospholipase A2 (PLA2), secretory PLA2 (sPI_A2) type II, sPLA2 type IIA, interleukin-6, interleukin-1, interleukin And / or tumor necrosis factor alpha (TNF ⁇ ), and
  • Another object of the invention is a method for the reduction of inflammatory immune and / or pathophysiological reactions by reducing the CRP concentration, a method for reducing endothelial injury and / or destruction by reducing the CRP concentration, a method for acute treatment in the case of acute endothelial injury and / or destruction, especially stroke, myocardial infarction, prevention of sudden cardiac death, burns, major surgery or other major wound injury, diabetic shock, acute liver failure, pancreatitis, neurodegenerative Illnesses, in leukemic individuals after radiation, a method for long-term treatment in the case of protracted endothelial injury and / or destruction, especially for patients with medium (medium) CRP content, with atherosclerosis, with unstable angina, with diabetes type I or II, with obesity and / or obesity, for Alcoholics, during hormone replacement therapy (HRT), for old people, for smokers, a method of preventing allograft or xenograft rejection, a method of inducing all
  • the substance / matrix of the invention may be combined with other molecules, preferably therapeutics for the particular disease or other anti-inflammatory substances, such as molecules which bind serum cholesterol, HDL, LDL or other anti-inflammatory molecules, such as IL-6 and IL-6 molecules / or the IL-6 receptor, binding anti-1L-1 molecules, IL-15 antagonists, PLA2- Antagonists, PLA2 binding molecules, complement blockers, C-reactive protein (CRP) antagonists, CRP binding molecules, anti-IL-1 ⁇ receptor molecules, PLA2 antagonists, but at least one other binding molecule for the treatment of inflammatory reactions in cardiovascular risk patients such as Patients with acute coronary syndromes, heart attacks, renal insufficiency, or dialysis patients or combinations thereof.
  • other molecules preferably therapeutics for the particular disease or other anti-inflammatory substances, such as molecules which bind serum cholesterol, HDL, LDL or other anti-inflammatory molecules, such as IL-6 and IL-6 molecules / or the IL-6 receptor, binding anti-1L-1 molecules, IL-15 antagonists, PLA2- Antagonists,
  • the methods provided by the present invention are useful for both the treatment and the prevention of deleterious consequences associated with elevated CRP levels. Because CRP serum concentrations are related to the concentration and production of cytokines produced especially during inflammatory processes, the methods of the present invention are useful for the treatment or prevention of inflammatory events and their consequences.
  • Such inflammatory events include but are not limited to: renal insufficiency, dialysis, arthritis (osteoarthritis), arterial and venous chronic inflammation, autoimmune diseases such as SLE, multiple sclerosis, myasthenia gravis, graves disease (Graves' disease), psoriasis vulgaris, dilated cardiomyopathy, Diabetes Mellitus, Ankylosing Spondylitis, Inflammatory Biliary Disease, Ulcerative Colitis, Crohn's Disease, Idiopathic Thrombocytopenia Purpura (ITP), Aplastic Anemia, Idiopathic Dilated Cardiomyopathy (IDM), Autoimmune Thyroiditis, Goodpastures ' Disease and the like.
  • autoimmune diseases such as SLE, multiple sclerosis, myasthenia gravis, graves disease (Graves' disease), psoriasis vulgaris, dilated cardiomyopathy, Diabetes Mellitus, Ankylosing Spondylitis, Inflammatory Biliary Disease, Ulcerative
  • the methods of the present invention are useful for the treatment or prevention of pathological consequences of arteriosclerotic or thrombotic diseases.
  • pathologies include, but are not limited to, stroke, circulatory failure, ischemic events, myocardial infarction, pulmonary embolism, stable and unstable angina, coronary heart disease, sudden death syndrome, and the like.
  • the present invention further claims the use of other presently known clinically relevant agents which are administered for the treatment of the pathological conditions presented in the present invention in combination with a substance having at least one molecule which binds CRP.
  • the present invention claims that the substances / matrices are used with at least one molecule that binds CRP either in a treatment or in preventive use.
  • a preferred embodiment of the present invention is when the human administering a substance / matrix of this invention is female, and more particularly when the female has estrogen deficiency.
  • Another preferred embodiment of the present invention is when the condition caused by abnormally high levels of CRP is a cardiovascular disease, especially arteriosclerosis atherosclerosis, stenosis, restenosis and thrombosis or other acute treatments in the case of acute endothelial injury and / or Destructions such as stroke, myocardial infarction, sudden cardiac death, burns, severe surgery or other large wound wounds, diabetic shock, acute liver failure, pancreatitis, neurodegenerative diseases, post-radiation leukemic individuals, or protracted endothelial injury and / or destruction such as arteriosclerosis, Type I or II diabetes, obesity and / or obesity, alcoholism, hormone replacement therapy (HRT), old people, smokers.
  • a cardiovascular disease especially arteriosclerosis atherosclerosis, stenosis, restenosis and thrombosis or other acute treatments in the case of acute endothelial injury and / or Destructions such as stroke, myocardial infarction, sudden cardiac death, burns, severe
  • a very particular claim of the present invention is the use of a substance consisting of at least one molecule which binds IL-6 and / or the IL-6 receptor in an estrogen-deficient woman receiving estrogen or HRT for the reduction of systemic or local inflammation.
  • compositions / matrices can be prepared by methods well known in the art such that e.g., a substance / matrix can be made with at least one molecule that binds CRP, with common additives, solvents, or carriers, and that is formed into spheres, filaments, and the like.
  • adsorbent matrix examples include matrix substrate materials selected from the group consisting of eupergite, polysulfone, polyvinylpyrollidone, formatted silicone, sepharose, acrylic beads, agarose, cellulosic matrices, ceramic matrices, glassbeads and / or solid phase silica or derivatives thereof.
  • the present invention is concerned with a method of removing C-reactive protein from biological fluids to improve their inflammatory parameters, and specifically with a method of removing C-reactive protein by extracorporeal perfusion of patient blood plasma through a phosphocholine matrix containing adsorption apparatus, thereby improving the cardiovascular parameters of the patient.
  • the CRP-binding matrix may contain lipids, especially lysophospholipids Lysophosphatidylcholine ,.
  • Peptides in particular those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone, polypeptides, in particular antibodies, especially monoclonal antibodies, antibody fragments or engineered antibodies and / or PC and / or PC derivatives, DNA or DNA derivatives (eg aptamers).
  • the CRP-binding matrix may include lipids, especially lysophospholipids, preferably lysophosphatidylcholine, peptides, especially those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone, polypeptides, especially antibodies, especially monoclonal antibodies, antibody fragments or engineered antibodies and / or PC and / or PC derivatives, DNA or DNA derivatives (eg aptamers).
  • Another object of the present invention is to provide a system for pumping patient blood through a cell separator which separates blood into cell and plasma components, which includes the steps of passing the plasma components through an apparatus which uses adsorbent matrix material such as phosphocholine Removal of C-reactive protein, which produces treated plasma. Merging the treated plasma and cell components to produce treated blood and returning the treated blood to the patient is also included.
  • adsorbent matrix material such as phosphocholine Removal of C-reactive protein
  • the CRP-binding matrix may include lipids, especially lysophospholipids, preferably lysophosphatidylcholine, peptides, especially those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone, polypeptides, especially antibodies, especially monoclonal antibodies, antibody fragments or engineered antibodies and / or PC and / or PC derivatives, DNA or DNA derivatives (eg aptamers).
  • Another object of the present invention is to provide a system including a blood pump for pumping patient blood to a column or apparatus connected to said pump containing adsorbent matrix material including lipids, in particular Lysophospholipids, preferably lysophosphatidylcholine, peptides, especially those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone, polypeptides, in particular antibodies, especially monoclonal antibodies, antibody fragments or engineered antibodies and / or PC and / or PC derivatives, DNA or DNA derivatives ( eg aptamers) to remove C-reactive protein, producing treated blood which is then returned to the patient.
  • lipids in particular Lysophospholipids, preferably lysophosphatidylcholine
  • peptides especially those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone
  • polypeptides in particular antibodies, especially monoclonal antibodies, antibody fragments or engineered antibodies and / or PC and / or PC derivatives, DNA or DNA derivatives (
  • an extracorporeal device or column including a matrix with CRP adsorptive material for extracorporeal treatment of a biological
  • Liquid such as. Human blood and blood plasma, peritoneal fluid and lymphatic fluid to remove CRP therefrom.
  • the treatment may be carried out by continuously removing the patient's blood, separating the blood cells therefrom, and the separated blood in the CRP-adsorbing blood
  • Plasma and the blood cells are mixed and returned to the patient directly.
  • the blood cells can be reinfused directly into the patient.
  • the separated plasma can be collected, treated in the CRP adsorbing column, and then returned to the patient as quickly as possible.
  • the CRP adsorbent material present in the column used in the method of the present invention includes lipids, especially lysophospholipids, preferably lysophosphatidylcholine, peptides, especially those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone, polypeptides, in particular antibodies, in particular monoclonal antibodies, antibody fragments or manipulated antibodies and / or PC and / or PC derivatives, DNA or DNA derivatives (eg aptamers) bound to a matrix which determines the activity of the PC and / or PC derivative and the binding capacity of the Column or device while minimizing the dissolution of PC and / or PC derivative, as well as other substances from the column during use.
  • lipids especially lysophospholipids, preferably lysophosphatidylcholine, peptides, especially those containing charged amino acids, especially with an ArgProArg backbone
  • polypeptides in particular antibodies, in particular monoclonal antibodies, antibody fragments or manipulated antibodies and /
  • an effective amount of CRP-binding substances is used to prepare a column.
  • a few milligrams of PC or other CRP-binding substances are used per gram of matrix material.
  • An example of a non-limiting range is from about 0.06 to 1.6 mg of the substance per gram of column matrix material.
  • PC or PC derivatives cross-linked with amino groups of formatted silicone matrix to be able to remove CRP and improve inflammatory parameters.
  • PC and PC derivatives which are useful in the method of the present invention include all PC derivatives which bind CRP well enough.
  • PC derivatives include PC esters such as p-nitrophenyl 6- (O-phosphocholine) hydroxyhexanoate and p-aminophenylphosphocholine.
  • the matrix which is in the extracorporeal device or column used in the method of the present invention can be formed from any material which is useful to carry CRP-binding substances, e.g. Silicone, agarose, sepharose, acrylic beads, other suitable polymers, substances and matrices, and solid phase silica.
  • the solid phase silica matrix may include virtually any form of particulate silica, including amorphous silica such as colloidal silica, silica gels, precipitated silica, and fumed or fumed silica; microcrystalline silica such as kieselguhr; and crystalline silicas such as quartz.
  • the silica should have a particle size in the range of about 45 to 120 openings per inch 2 , usually in the range of about 45 to 60 openings per inch 2 .
  • Other materials useful for forming a matrix as disclosed in US Patent 4,681,870 may also be used in the apparatus or column employed in the method of the present invention.
  • U.S. Patent 4,681,870 is hereby incorporated by reference.
  • the CRP-binding substances are bound to the device or column matrix in a suitable manner so as to preserve the ability of the CRP-binding substances to remove CRP from biological fluids.
  • the CRP-binding substances may be cross-linked with amino groups of a formatted silicone matrix.
  • Other methods to bind PC or PC derivatives to the matrix material, as the applicable methods disclosed in U.S. Pat. Patent 4,681,870 may be used.
  • the method of the present invention may be carried out by the use of a suitable extracorporeal device or column containing the CRP adsorptive matrix material described above.
  • the column may contain a removable cartridge containing the adsorbent matrix material.
  • An example of such a cartridge is in US Patent 4,681,870 described.
  • a column or device is connected to a cell separator.
  • the column or device may be sterilized, for example with a sterilizing gas such as ethylene oxide, and then either used the same or closed and stored.
  • the column or device may be rinsed with normal saline, followed by rinsing with normal saline solution which may contain any other suitable preparation ingredients.
  • calcium ion chelating agents should not be incorporated into PC or LysoPC.
  • the column or device is then connected to the cell separator to obtain separated plasma.
  • the cell separator may be a continuous cell separator, or may include a semi-permeable membrane that allows the passage of plasma and blood protein, but prevents the passage of cellular elements of the blood.
  • a blood pump is used to pass the blood through the membrane. Suitable blood pumps include a tube and a peristaltic pump in which the blood is isolated from the pumping machinery to prevent contamination.
  • the blood passes through a cell separator at a rate which may be in the range of about 10 to 500 ml / min, typically until a total desired volume of blood has passed.
  • the blood cells are mixed with the plasma that has passed through the treatment column or device, and the reunited blood is returned to the patient.
  • a microfilter may be used at the outlet of the treatment column or device to prevent the passage of macroscopic particles lost from the column or device.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Methode zur Behandlung des Risikos von erhöhten Mengen von C-reaktivem Protein (CRP) durch Ausführung einer extrakorporalen Perfusion von Blutplasma von Patienten mit Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen oder Immunfehlfunktionen wie Autoimmunerkrankungen durch ein Gerät, wie z.B. ein Säule, welche absorbierendes Matrixmaterial enthält, einschließend Lipide, Peptide, Polypeptide, Phosphocholin (PC) oder PC-Derivate, um C-reaktives Protein zu entfernen. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Rheuma und Niereninsuffizienz.

Description

Verwendung einer Matrix zur Entfernung von C-reaktivem Protein aus biologischen Flüssigkeiten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit einer Methode zur Verringerung des Risikos ausgelöst durch erhöhte Mengen von C-reaktivem Protein (CRP), durch die Durchführung einer extrakorporalen Perfusion von Blutplasma von Patienten mit Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen durch ein Gerät, wie z.B. eine Säule, welche absorbierendes Matrixmaterial enthält, beinhaltend Lipide, Peptide, Polypeptide, Phosphocholin (PC) oder PC-Derivate, um C-reaktives Protein zu entfernen. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Immunfehlfunktionen,
Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Rheuma und Niereninsuffizienz.
Hintergrund der Erfindung
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind eine der hauptsächlichen Todesursachen in den USA und ein Hauptgrund für Morbidität, medizinische Kosten und ökonomischen Verlust für Millionen von Leuten. Zwei der häufigsten und schädlichsten Erscheinungen bei kardiovaskulärer Erkrankung ist das Auftreten von Arteriosklerose und Thrombose.
In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten erzielt. Dieser Fortschritt wurde nicht nur durch den Fortschritt der therapeutischen Erkenntnisse der Krankheitsmechanismen ermöglicht, sondern auch durch die frühzeitige Erkennung von Risiko-Patienten für diese Krankheit. Tatsächlich sind die Identifizierung von Risiken für Patienten und die frühzeitige Behandlung wichtige Merkmale der modernen medizinischen Praxis. In den letzten 20 Jahren wurde eine Vielzahl von Faktoren und klinischen Parametern identifiziert, die entweder mit dem gegenwärtigem Zustand oder mit der zukünftigen Wahrscheinlichkeit, eine kardiovaskuläre Krankheit zu entwickeln, korrelieren. Solche Risikofaktoren können meßbare biochemische oder physiologische Parameter beinhalten, wie z. B. Serum-Cholesterin-, HDL-, LDL-, Fibrinogen-Spiegel, usw. oder Verhaltensmuster wie z. B. Übergewicht, Rauchen etc. Der Risikofaktor mit der engsten Verbindung zu der vorliegenden Erfindung ist der Spiegel von C-reaktivem Protein (CRP). CRP wird durch IL-6 induziert.
Die eigentliche Beziehung zwischen einem meßbaren Parameter oder Risikofaktor und dem Krankheitszustand ist nicht immer klar. Mit anderen Worten, es ist nicht immer klar, ob der Risikofaktor an sich ursächlich oder beitragend zur Krankheit ist oder ob er statt dessen eine untergeordnete Erscheinung ist, die auf die Krankheit hinweist. Deshalb könnte eine therapeutische Modalität, die einen Risikofaktor beeinflußt, direkt den pathologischen Krankheitsmechanismus oder den zukünftigen Verlauf beeinflussen, oder könnte sich indirekt günstig auf einen beitragenden
Prozess auswirken, der mit der Krankheit zusammenhängt.
Zusätzlich sind viele Risikofaktoren, die mit kardiovaskulärer Erkrankung verbunden sind, in anderen pathologischen Zuständen entweder in einer ursächlichen oder anzeigenden Rolle involviert. Deshalb könnte die Reduktion oder Blockade eines bestimmten Risikofaktors für kardiovaskuläre Erkrankung andere günstige Wirkungen in anderen Krankheiten haben, die mit diesem Risikofaktor verbunden sind.
Von besonderem Interesse für die Methoden der vorliegenden Erfindung ist die Reduktion der kardiovaskulären Risikofaktoren, die mit unnormal hohen CRP- Spiegeln verbunden sind.
CRP wird in der Leber als Antwort auf IL-6 Produktion produziert. IL-6 wird als Teil einer entzündlichen Reaktion im Körper produziert. Deshalb sind CRP- ebenso wie II- 6-Spiegel Marker einer systemischen Entzündungsaktivität. Chronische Entzündung wird als eine der zugrundeliegenden und unterstützenden pathologischen Erscheinungen in kardiovaskulären Erkrankungen vermutet.
In der Menopause, mit dem Verlust des Östrogens, steigt bei Frauen die Prävalenz für kardiovaskuläre Krankheiten. Ebenso nehmen die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Krankheiten zu, besonders Lipid- (Cholesterol und Triglyceride), Homocystein- und C-reaktives-Protein (CRP)-Spiegel. Heutzutage ist die Hormon Ersatz Therapie (HRT) die häufigste Methode, um kardiovaskuläre Erkrankungen in Frauen nach der Menopause zu verhindern. Allerdings sind viele Frauen mit dieser Therapie wegen der unangenehmen Nebenwirkungen wie Aufgedunsenheit, Wiederkehr der Mensis, Brustempfindlichkeit, Angst vor Gebärmutter- und Brustkrebs, etc. nicht einverstanden. Außerdem senkt HRT zwar die Cholesterin- und Homocystein-Spiegel erhöht aber die CRP- und IL-6-Spiegel. Ein Gegenstand der Erfindung ist, ein therapeutisches Agenz zur Verfügung zu stellen, welches diese Risikofaktoren extrakorporal z.B. durch Apherese senkt.
Yeh (Clin Cardiol. 2005 28:408-412) zeigt, daß CRP verwendet werden kann, um das kardiovaskuläre Erkrankungsrisiko voraus zu sagen, daß CRP außerdem ein Indikator für Entzündung ist, und daß Entzündungen alle Stadien der Atherosclerose befördern. Zoccali et al., (Semin Nephral. 2005 25:358-362) zeigt, daß CRP praediktiv für das kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium ist. Nurmohamed et al., (Neth J Med. 2005 63:376- 381) zeigt, daß CRP prediktiv für kardiovaskuläres Mortalitätsrisiko bei Haemodialysepatienten ist. Trotzdem wird CRP nur als ein Indikatormolekül angesehen.
SoIa et al., (J Card Fail. 2005 11 :607-612) zeigt, daß Statintherapien dazu genutzt werden können, die Menge an CRP zu senken, und damit die durch kardiovaskuläre Erkrankung hervorgerufene Mortalität und Morbidität reduziert wird. Diese Therapieform genügt aber nicht, um die hohen CRP-Mengen (bis zu 1000fach über normal), welche nach einem Herzinfarkt entstehen, oder die hohen CRP-Mengen in Dialyspatienten signifikant zu reduzieren.
WO 2004/045596 offenbart eine Methode zur Verringerung der Plasma-CRP-Menge, um systemische Entzündungen durch die Verabreichung eines therapeutischen Agens zu reduzieren. Es offenbart aber nicht die extrakorporale Behandlung von biologischen Flüssigkeiten für die Entfernung von CRP aus genannten biologischen Flüssigkeiten.
JP 2002035117 offenbart die Verwendung einer Säule für die Adsorbtion von CRP, um inflammatorische Erkrankungen zu behandeln. Es zeigt auch, daß die Säule inflammatorische Leukozyten entfernt. Die Entfernung von Leukozyten wird in der vorliegenden Erfindung nicht gewünscht, da dies den Patienten zusätzlichen Schaden zufügen würde.
WO 2004/076486 offenbart eine Methode zur Inhibition immunologischer, inflammatorischer und/oder pathophysiologischer Antworten durch Verabreichung von CRP-bindenden Molekülen an Patienten mit erhöhten CRP-Mengen. Aber es offenbart nicht die extrakorporale Behandlung von biologischen Flüssigkeiten zur Entfernung von CRP aus genannten biologischen Flüssigkeiten. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Mittel und Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Immunfehlfunktionen, kardiovaskulären Erkrankungen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Rheuma und Niereninsuffizienz bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird durch die Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus der Beschreibung, den Beispielen und den anhängigen Patentansprüchen.
Überraschend wurde die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch die zumindest teilweise Entfernung des C-reaktiven Proteins aus biologischen Flüssigkeiten, insbesondere aus humanem Blut gelöst.
Die vorliegende Erfindung stellt dazu Mittel, Moleküle und Methoden zur Verfügung zur extrakorporalen Behandlung von biologischen Flüssigkeiten, wie humanes Blut und Blutplasma, Peritoneal-Flüssigkeiten und lymphatischen Flüssigkeiten, welche die Entfernung von C-reaktivem Protein aus besagten biologischen Flüssigkeiten zur Verbesserung inflammatorischer, autoimmuner und vaskulärer Parameter umfaßt.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Matrix enthaltend Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Immunfehlfunktionen,
Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinfarkt, Diabetes, Rheuma, Schlaganfall und Niereninsuffizienz.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf die Verwendung einer Matrix enthaltend Verbindungen gerichtet, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Immunfehlfunktionen, kardiovaskulären Erkrankungen, Herzinfarkt, Diabetes, Rheuma, Schlaganfall und Niereninsuffizienz. Bei dem pharmazeutischen Mittel handelt es sich vorzugsweise um ein Medizinprodukt in Form einer Adsorbermatrix wie sie für Dialysegeräte bekannt ist. Das Mittel kann daher in Form von Kügelchen, Hochkügelchen, Partikel, porösen Partikel, weitgehend sphärischen Partikeln, weitgehend sphärischen Hochpartikeln, Fasern oder Hohlfasem auftreten. Diese Mittel werden vorzugsweise in entsprechenden Apparaten wie z.B. Säulen oder Dialyseapparaten zwecks Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten eingesetzt. Mit anderen Worten gesagt, betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Herstellung einer pharmazeutischen Matrix zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Immunfehlfunktionen, kardiovaskulären Erkrankungen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Rheuma und Niereninsuffizienz.
Die Immunfehlfunktionen bezeichnen Immunerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Immunantworten auf transplantierte Organe oder Gewebe und werden ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Abstoßungsreaktionen bei Transplantierungen, AIIo-T ransplantat Abstoßung, Xeno-Transplantat Abstoßung, Graft-versus-Host-Abstoßung, Host-versus-Graft-Abstoßung, Diabetes mellitus, Rheuma, Rheumatoide Arthritis, Multiple sclerose, Myasthenia Gravis, Psoriasis vulgaris, Graves' disease, Morbus Basedow, Goodpasture-Syndrom, Idiopathische Thrombozytopenie Purpura (ITP), Aplastische Anämie, Inflammatorische Bowel Erkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Dilatative Cardiomyopathie (DCM), Autoimmune thyroiditis, Hashimoto's Thyroiditis, Hormon Ersatz Therapie (HRT), Osteoarthritis.
Die kardiovaskulären Erkrankungen werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oder umfassend Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Rheuma, Niereninsuffizienz, bluthochdruckbedingte Niereninsuffizienz, Endothel-Verletzungen, Endothel- Zerstörung, Arteriosklerose, Thrombose, Atherosklerose, Stenose, Restenose, atherosklerotische oder thrombotische Erkrankungen, Blutflussinsuffizienz, ischämische Ereignisse, Lungenembolie, stabile und instable Angina pectoris, koronararterielle Erkrankungen, akuter Herztod sowie pathologische Folgen von arteriosklerotischen oder thrombotischen Krankheiten. Insbesondere wichtige und bevorzugte kardiovaskuläre Erkrankungen sind Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Rheuma.
Ferner umfassen die kardiovaskulären Erkrankungen insbesondere akute Endothelschäden und akute Endothelzerstörungen sowie Langzeit-Endothelschäden (chronische Endothelzerstörungen sowie chronische Langzeit-Endothelschäden) und Langzeit-Endothelzerstörungen.
Bei den akuten Endothelschäden und den akuten Endothelzerstörungen handelt es sich um akute Endothelschäden und akute Endothelzerstörungen, vorzugsweise nach Schlaganfall, bei Blutflussinsuffizienz, nach Herzinfarkt, nach akutem Herztod, nach plötzlichem Herztod, bei Brandwunden, bei Operationswunden oder anderen Verletzungen mit teilweise großen Wundarealen, bei diabetischem Schock, bei akutem Leberversagen, bei Pankreatitis, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei Leukämikern nach Bestrahlung, bei koronararteriellen Erkrankungen oder bei Lungenembolie. Die Langzeit-Endothelschäden und Langzeit-Endothelzerstörungen sind solche, vorzugsweise bei Atherosklerose, bei stabiler und instabler Angina pectoris, bei Diabetes mellitus, bei Rheuma, bei Rheumatoide Arthritis, bei Multiple sclerose, bei Myasthenia Gravis, bei Psoriasis vulgaris, bei Graves' disease, bei Morbus Basedow, bei Goodpasture-Syndrom, bei Idiopathische Thrombozytopenie Purpura (ITP), bei Aplastische Anämie, bei Inflammatorischer Bowel Erkrankung, bei Morbus Crohn, bei Colitis ulcerosa, bei Dilatative Cardiomyopathie (DCM), bei Autoimmuner Thyroiditis, bei Hashimoto's Thyroiditis, bei Hormon-Ersatz-Therapien (HRT) als auch bei Osteoarthritis.
Bei den Verbindungen, welche Eigenschaft besitzen, CRP zumindest temporär zu binden, handelt es sich um Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Lipiden, Lysophospholipiden, Lysophosphatidylcholinen, Peptiden, Peptiden mit geladenen Aminosäuren, Peptiden enthaltend die Sequenz ArgProArg, Polypeptiden, Antikörpern, monoklonalen Antikörpern, Antikörperfragmenten, manipulierten Antikörpern, Phosphocholinen, Derivaten von Phosphocholin, Phosphatidylserine, Serinkephaline, DNA, DNA-Derivaten und Aptameren.
Bevorzugt sind Phosphocholine und Phosphoethanolamine der allgemeinen Formel I
Figure imgf000008_0001
worin
X für eine chemische Einfachbindung oder einen Alkylrest mit 1 bis 20
Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht oder einen Alkylcycloalkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis
12 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Aryldialkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und die Reste R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte sowie gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen sowie enantiomere Formen, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische, Salze, Hydrate, Solvate und Regioisomere der vorgenannten Verbindungen.
Die Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Arylalkyl- und Aryldialkylreste können ferner mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen wie z.B. -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -NO2, -F, -Cl1 -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -0OC-CH3, -0OC-C2H5, -CONH2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CHa)2, -N(C2Hg)2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -0-COOCH3, -0-COOC2H5, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -0-CO-NH2, -0-CO-OCH3, -0-CO-OC2H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C=CH substituiert sein und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie z.B. O, S, N, P enthalten. Figur 1 zeigt eine mögliche Synthese für derartige Phosphocholine.
Explizite Beispiele sind folgende Verbindungen: 1 ,5-Bis(phosphocholin)pentan, 1 ,6- Bis(phosphocholin)hexan, 1 ,7-Bis(phosphocho!in)hepan, 1 ,4-Bis(phosphocholin)di- methylcyclohexan. Neben den Bisphosphocholinen können natürlich auch Tris-, Tetra- und Pentaphosphocholine eingesetzt werden.
Des weiteren sind insbesondere Phosphorylcholine bzw. Phosphoethanolamine und Phosphorylserine der folgenden allgemeinen Formel (IIA) und (IIB) bevorzugt, welche kovalent an einen festen Träger gebunden werden:
Figure imgf000009_0001
O
Il
I2-X-C H2-O- -PP--O-C H2-C H— C 00°
NH
Figur 2 zeigt einen möglichen Syntheseweg für derartige Phosphorylcholine. X stellt einen beliebigen Linker dar und bevorzugt Linker der obigen Definition für X. Zusätzlich zu den obigen Definitionen für X kann dieser Linker noch folgende Gruppe enthalten: -O- -S-, -NH-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-(CH2)m-, -NH-(CH2)P- -CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -O-CO-O-. Des weiteren sind Glycerophosphorylcholine bzw. Glycerophosphorylethanolamine als auch Glycerophosphorylserine der allgemeinen Formeln (IIIA), (HIB), (HIC), (IIID), (IIIE), (IIIF), (IIIG), (HIH) bevorzugt, welche an einen festen Träger kovalent gebunden sind:
Figure imgf000010_0001
(HIA) (HIB)
Figure imgf000010_0002
( HIC ) (IIID)
Figure imgf000010_0003
(HIE) (IIIF)
Figure imgf000010_0004
( UIH ) Als Fettsäuren können die üblichen gesättigten, monoolefinischen, polyolefinischen, monoacetylenisch, ungesättigten linearen und/oder verzeigten Fettsäuren mit 8 bis 28 Kohlenstoffatomen dienen. Bevorzugte Fettsäurereste sind Palmitoyl, Arachidonoyl, Oxovaleroyl, Glutaroyl, Epoxyisoprostan, Stearoyl. Die Fettsäurereste sind über eine Estergruppe (COO) an das Glycerin gebunden. -CH2-Fettsäure bedeutet somit -CH2-O-CO-R', wobei R' die Kohlenstoffkette der Fettsäure darstellt.
Die genannten Bisphosphocholinverbindungen, Bisphosphoethanolamin- verbindungen, Phosphorylcholine, Phosphoethanolamine, Glycerophosphorylcholine, Phosphorylserine, Glycerophosphorylethanolamine als auch Glycerophosphoryl- serine können ionisch an einen festen Träger immobilisiert werden oder mittels vernetzender Verbindungen wie Polymeren auf der Oberfläche von festen Trägern immobilisiert werden. Als feste Träger, welche auch als die hierin erwähnten pharmazeutischen Mittel bezeichnet werden, können die hierin genannten Partikel oder Fasern oder Granulate aus Keramiken, Glas, Polymeren, Aluminiumoxid, Siliuiumoxid, Kieselgel, Sepharose usw. genannt werden. Die festen Träger werden im den Figuren als Kreis mit Strichen dargestellt.
Diese vorgenannten Verbindungen werden ferner vorzugsweise kovalent direkt oder über einen Linker oder ionisch oder adsoptiv an einen Träger gebunden oder in eine Polymerschicht auf einem Träger eingelagert oder an eine solche Polymerschicht gebunden. Beispiele für solche Träger sind matrixbildende Substanzen und Matrixsubstratmaterialien wie beispielsweise Eupergit, Polysulfon, Polyvinylpyrollidon, formatiertes Silicon, Sepharose, Acrylbeads, Agarose, Zellulosematrizen, Keramikmatrizen, Glassbeads und/oder Festphasen-Kieselerde oder Mischungen und/oder Derivate dieser Stoffe. Als Matrix wie hierin verwendet wird eine mit Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, beladene Matrixsubstratmaterialien verstanden.
Grundsätzlich sind für die Herstellung der Matrix sämtliche inerten Chromatographieoder Säulenmaterialien geeignet, welche insbesondere nicht mit Blut oder Blutplasma reagierten oder Blut bzw. Blutplasma derart verändern oder kontaminieren, dass es nach Kontakt mit der Matrix einem Patienten nicht mehr injiziert werden kann. Als Verbindungen kommen grundsätzlich alle in Frage, welche sich an Matrixsubstratmaterialien immobilisieren lassen und in der Lage sind, CRP zumindest zeitweise reversibel oder auch dauerhaft irreversibel zu binden. Ferner wurde gefunden, dass es nicht immer erforderlich ist, CRP vollständig, d.h. mehr als 90% aus der biologischen Flüssigkeit zu entfernen. Teilweise wird der therapeutische oder prophylaktische Erfolgt bereits erhalten, wenn der CRP-Spiegel wieder auf einen normalen Wert gesenkt wird.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Entfernung oder Reduzierung von CRP in biologischen Flüssigkeiten dadurch, dass die biologische Flüssigkeit mit der Matrix in Kontakt gebracht wird und die Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, CRP zumindest temporär binden. Nach der Trennung der biologischen Flüssigkeit wie beispielsweise Blut oder Blutplasma von der Matrix wird biologische Flüssigkeit mit einem reduzierten oder deutlich verringerten Gehalt an CRP erhalten, welches dann einem Patienten, der dafür Bedürfnis hat, wieder mittels Infusion verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung sieht weiterhin eine Methode und ein System zur Entfernung von C-reaktivem Protein aus besagten biologischen Flüssigkeiten vor, welche das Pumpen von Patientenblut durch ein Gerät umfaßt, welches adsorbierendes Matrixmaterial enthält, das spezifisch CRP bindet und CRP aus dem Blut entfernt, wodurch behandeltes Plasma produziert wird, und die Rückgabe des behandelten Blutes in den selben Patienten und/oder das Pumpen von Blut eines Patienten durch einen Zellseparator, welcher Zellen in Blutzellen und Plasma separiert, die Plasmakomponenten durch einen Apparat wie z. B. eine Säule passiert, welche adsorbierendes Matrixmaterial wie z. B. Phosphocholin zur Entfernung von C-reaktivem Protein enthält, und Zusammenführung des behandelten Plasma und der Zellen vor der Rückgabe des selben in den Patienten.
Der weitere Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung wird aus der nachstehend aufgeführten detaillierten Beschreibung offenbar. Es sollte aber verstanden werden, daß die detaillierte Beschreibung, obwohl bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung aufzeigend, nur als erläuternde Illustration zu verstehen ist, da verschiedene Änderungen und Modifikationen im Geiste und im Rahmen der Erfindung offensichtlich für jene sein werden, die Fachleute für diese detaillierte Beschreibung sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, Werkzeuge, Moleküle und Methoden zur Verringerung der CRP Mengen in Menschen zur Verfügung zu stellen. Dieses Ziel wird erreicht durch die Verwendung eines Gemisches, welches mindestens eine strukturelle Entität enthält, welche CRP bindet oder ein CRP-Antagonist ist, dieses Gemisch depletiert CRP aus einer Lösung oder blockt mindestens eine oder mehr CRP-Funktionen auf Zelloberflächen oder in einer Lösung, zur Herstellung einer Matrix zur extrakorporalen Behandlung von biologischen Flüssigkeiten für die Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, welche selektiert sind aus der Gruppe bestehend aus Endothelschaden, -Zerstörung, erhöhtem Risiko für Endothelschaden oder -Zerstörung oder Immunerkrankungen und Kombinationen davon.
Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Methode Zustände oder schädliche Wirkungen zu inhibieren, die hervorgerufen werden durch ein Übermaß an CRP, worin besagtes CRP entfernt wird durch Passage von menschlichem Blut und Blutplasma, Peritoneal-Flüssigkeiten und lymphatischen Flüssigkeiten durch ein Gerät, welches eine adsorbierende Matrix enthält, die spezifisch CRP bindet, welche Lipide einschließt, bevorzugt Lysophosphatidylcholin, Peptide, bevorzugt solche, die geladene Aminosäuren enthalten, besonders mit einem ArgProArg-Rückgrat, Polypeptide, bevorzugt Antikörper, besonders monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente oder manipulierte Antikörper, Phosphocholin (PC) oder PC- Derivate und DNA oder DNA-Derivate (z.B. Aptamere).
Die vorliegenden Erfindung basiert auf der Erkenntnis das Moleküle, weiche CRP binden, z.B., Lipide, bevorzugt Lysophospholipide, vorzugsweise Lysophosphatidylcholin, Peptide, bevorzugt solche, die geladene Aminosäuren enthalten, besonders mit einem ArgProArg-Rückgrat oder mit der Sequenz Gly-Pro- Arg-Pro-Lys, Polypeptide, bevorzugt Antikörper, besonders monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente oder manipulierte Antikörper, ein rekombinanter Antikörper (wie z.B. Einzelkettenantikörper - scAb oder scFv; bispezifische Antikörper, Diabody), Phosphocholin (PC) oder PC-Derivate, nützlich sind für die Verringerung der Menge an CRP.
So, wie er hier verwendet wird, bedeutet der Terminus "effektive Menge" eine Menge eines Gemisches oder eines Moleküls, welche CRP binden, welche in der Lage ist, die Menge an CRP zu verringern und/oder Zustände oder schädliche Wirkungen zu inhibieren, die hervorgerufen werden durch ein Übermaß an CRP.
Der Ausdruck .Östrogen-Mangel' bezieht sich auf einen Zustand, entweder natürlich vorkommend oder klinisch bewirkt, in dem eine Frau nicht genug Östrogenhormone produzieren kann, um Östrogen-abhängige Funktionen, wie Mensis, Erhaltung der Knochenmasse, neuronale Funktionen, kardiovaskuläres Befinden, etc., aufrecht zu erhalten. Solche Östrogen-Mangel-Situationen entstehen durch, sind aber nicht beschränkt darauf, Menopause und chirurgische oder chemische Eierstockentfemung, einschließlich seiner funktionalen Entsprechung wie Behandlung mit GnRH Agonisten oder Antagonisten, ICI 182780 und ähnlichem.
Der Ausdruck .verhindern' im Zusammenhang mit der Verhinderung von Zuständen oder schädlichen Wirkungen, die durch ein Übermaß an CRP verursacht werden, beinhaltet seine allgemein akzeptierte Bedeutung wie z. B. blockieren, vermeiden, unterdrücken, lindern, verbessern, verlangsamen, beenden oder umkehren des Voranschreitens oder der Schwere einer Zunahme an CRP und der pathologischen Folgen, z. B. Symptome, die aus diesem Ereignis hervorgehen.
Der Ausdruck .pharmazeutisch', wenn er hier als Adjektiv benutzt wird, bedeutet, im Wesentlichen nicht-toxisch und im Wesentlichen nicht schädlich für den Empfänger.
Bei .pharmazeutischer Formulierung' oder .Medikament' oder .pharmazeutische Zusammensetzung' ist weiterhin gemeint, daß der Träger, das Lösungsmittel, der Arzneistoffträger und Salze mit den aktiven Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sein müssen (eine Zusammensetzung aus mindestens einem Molekül, welches CRP bindet).
Der Begriff .Lösung' repräsentiert eine Zusammensetzung, die aus einem oder mehreren Molekülen des zu lösenden Stoffes besteht, mit einem oder mehreren Molekülen eines pharmazeutischen Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Puffer, physiologische Salz Lösung und ähnliches.
Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Ziele werden besonders durch eine Zusammensetzung erreicht, bestehend aus mindestens einer strukturellen Einheit, die CRP oder Teile davon bindet, bevorzugt humanes CRP, diese Zusammensetzung a) inhibiert mindestens eine oder mehr CRP Funktionen in einer Lösung, insbesondere Blut oder andere Körperflüssigkeiten für die extrakorporale Behandlung von biologischen Flüssigkeiten von Patienten mit akuter Endothel-Verletzung und/oder -Zerstörung, besonders bei Schlaganfall, Herzinfarkt, Verhinderung des plötzlichen Herztodes, bei Verbrennungen, bei schweren Operationen oder anderen Verletzungen mit großen
Wundbereichen, bei diabetischem Schock, bei akutem Leberversagen, bei neurodegenerativen Krankheiten, bei leukämischen Personen nach Bestrahlung, und für langwierige Endothel-Verletzung und/oder Endothel- Zerstörung, besonders für Patienten mit Arteriosklerose, mit unstabiler Angina, mit Diabetes Typ I oder II, mit Übergewicht und/oder Fettleibigkeit, für Alkoholiker, während Hormon-Ersatz-Therapie (HRT), für alte Leute, für Raucher, zur Verhinderung von AIIo-T ransplantat oder Xeno-Transplantat Abstoßung, zur Induzierung von Allo-Transplantat oder Xeno-Transplantat- Toleranz oder Inhibierung der T-Zell-Aktivierung und zur Verhinderung oder
Behandlung von Autoimmunkrankheiten, autoimmuner Leberkrankheit und Pankreatitis, Dialyse-Patienten, Niereninsuffizienz, und/oder
b) depletiert CRP aus einer Lösung, insbesondere Blut oder andere Körperflüssigkeiten, oder aus Gewebe für die extrakorporale Behandlung von biologischen Flüssigkeiten von Patienten mit akuter Endothel-Verletzung und/oder -Zerstörung, besonders bei Schlaganfall, Herzinfarkt, Verhinderung des plötzlichen Herztodes, bei Verbrennungen, bei schweren Operationen oder anderen Verletzungen mit großen Wundbereichen, bei diabetischem Schock, bei akutem Leberversagen, bei neurodegenerativen Krankheiten, bei leukämischen Personen nach Bestrahlung, und für langwierige Endothel- Verletzung und/oder -Zerstörung, besonders für Patienten mit Arteriosklerose, mit unstabiler Angina, mit Diabetes Typ I oder II, mit Übergewicht und/oder Fettleibigkeit, für Alkoholiker, während Hormon-Ersatz-Therapie (HRT), für alte Leute, für Raucher, zur Verhinderung von Allo-Transplantat oder Xeno-
Transplantat Abstoßung, zur Induzierung von Allo-Transplantat oder Xeno- Transplantat-Toleranz oder Inhibierung der T-Zell-Aktivierung und zur Verhinderung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten, autoimmuner Leberkrankheit, Dialyse-Patienten, Niereninsuffizienz und Pankreatitis.
In einem Ausführungsbeispiel ist die Substanz der Erfindung ein Polypeptid, welches eine Bindungsstelle für CRP enthält, bevorzugt ein Antikörper, der eine Antigen- Bindungsstelle für CRP enthält. Die Substanz der Erfindung ist im besonderen ein poly- oder monoklonaler Antikörper, der eine Antigen-Bindungsstelle für CRP enthält.
Der monoklonale Antikörper enthält insbesondere eine Antigen-Bindungsstelle für CRP und wird nach Immunisierung von Wirbeltieren erhalten, bevorzugt Säugetieren, wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Hamster, Affen, Schweine, Ziegen, Hühner, Kühe, Pferde und Kaninchen. Der poly- oder monoklonale Antikörper, der eine Antigen-Bindungsstelle für CRP enthält, ist bevorzugt humanisiert entsprechend Technologien, die Fachleuten bekannt sind. Die Substanz der Erfindung kann auch erzeugt werden durch die Immunisierung von humanisierten Mäusen und/oder immundefizienten Mäusen (wie z. B. SCID oder Nackt-Mäuse), die mit vitalen Immunzellen (z. B. humanen Ursprungs; wie z. B. SCID-hu Mäuse) repopuliert wurden.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist der Antikörper der Erfindung ein rekombinanter Antikörper (wie z. B. Einzelketten-Antikörper - scAb oder scFv; bispezifische Antikörper, Diabodys, usw.), fähig dazu, an CRP zu binden, besonders dadurch, dass er eine Antigen-Bindungsstelle eines Antikörpers enthält, welcher mit
CRP kreuzreagiert. Das Antikörper Molekül der Erfindung ist ein humanisierter oder humaner Antikörper. Gegenstand der Erfindung ist auch die Produzentenzelle, bevorzugt die stabile Produzentenzelle, welche die Substanz der Erfindung produziert.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel der Erfindung ist mindestens ein rekombinanter Vektor, welcher die Nukleotidsequenzen enthält, die das Bindemolekül gemäß der Erfindung kodieren, funktional verbunden mit regulierenden Sequenzen, welche fähig sind, den Antikörper in einer Produzentenzelle zu exprimieren, besonders als sekretorisches Protein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein Produzent, der den Vektor gemäß der Erfindung enthält, bevorzugt als stabiles Transgen, eine prokaryotische oder eukaryotische Zellinie, die einen rekombinaten Antikörper der Erfindung produziert wie auch ein eukaryotischer Organismus, ganz besonders ein Tier, eine Pflanze oder ein Pilz, welche den rekombinanten Antikörper gemäß der Erfindung produzieren..
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Methode zur Produktion von rekombinanten Molekülen, die, entsprechend der Erfindung, fähig sind, an das CRP Antigen zu binden, welche den Schritt der Produzentenzellenkultur und der Isolierung des Bindemoleküls aus dem Kulturmedium oder der Produzentenzelle enthält.
In einer anderen Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung verbunden mit einer Methode zur Inhibition von immunologischen, entzündlichen und/oder pathophysiologischen Reaktionen durch Behandlung von Patienten mit erhöhtem CRP Spiegel mit den CRP bindenden Molekülen gemäß der Erfindung.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Reduktion der CRP Konzentration und/oder der unbesetzten CRP Konzentration, die einen therapeutisch und/oder für Apherese und/oder Dialyse wirksamen Anteil an den Bindemolekülen entsprechend der Erfindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält. Zusätzlich zu diesen Substanzen kann das Medikament anti-inflammatorische Substanzen enthalten die ausgesucht sind aus der Gruppe bestehend aus Molekülen, weiche Phospholipase A2 (PLA2), sekretorische PLA2 (sPI_A2) Typ II, sPLA2 Typ IIA, lnterleukin-6, lnterleukin-1 , lnterleukin-15 und/oder Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) binden, und/oder Antagonisten, CRP bindende Moleküle, Anti-IL-1 ß-Moleküle, PLA2 Antagonisten, PLA2 bindende Moleküle, Komplementblocker, mindestens aber ein weiteres Bindemolekül für die Behandlung von inflammatorischen Reaktionen in kardiovaskulären Risikopatienten wie Patienten mit akuten koronaren Syndromen, Herzinfarkten, mit Niereninsuffizienz, oder Dialysepatienten oder Kombinationen davon.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Reduktion von entzündlichen Immun- und/oder pathophysiologischen Reaktionen durch Reduktion der CRP-Konzentration, eine Methode zur Reduktion von Endothel-Verletzungen und/oder -Zerstörungen durch Reduktion der CRP-Konzentration, eine Methode zur Akutbehandlung im Fall von akuter Endothel-Verletzungen und/oder -Zerstörungen, besonders bei Schlaganfall, Herzinfarkt, Verhinderung des plötzlichen Herztodes, bei Verbrennungen, bei schweren Operationen oder anderen Verletzungen mit großen Wundbereichen, bei diabetischem Schock, bei akutem Leberversagen, bei Pankreatitis, bei neurodegenerativen Krankheiten, bei leukämischen Personen nach Bestrahlung, eine Methode für Dauerbehandlungen im Fall von langwieriger Endothel-Verletzung und/oder -Zerstörung, besonders für Patienten mit mittlerem (medium) CRP Gehalt, mit Arteriosklerose, mit unstabiler Angina, mit Diabetes Typ I oder II, mit Übergewicht und/oder Fettleibigkeit, für Alkoholiker, während Hormon- Ersatz-Therapie (HRT), für alte Leute, für Raucher, eine Methode zur Verhinderung von Allo-Transplantat oder Xeno-Transplantat Abstoßung, eine Methode zur Induzierung von Allo-Transplantat oder Xeno-Transplantat-Toleranz oder Inhibierung der T-Zell-Aktivierung und eine Methode zur Verhinderung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten, die Methoden beinhalten die Behandlung durch Apherese oder Dialyse mit einer therapeutisch effektiven Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung/Matrix gemäß der Erfindung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
Die Substanz/Matrix der Erfindung kann mit anderen Molekülen kombiniert werden, bevorzugt Therapeutika für die entsprechende Krankheit oder andere antiinflammatorische Substanzen wie z.B. Moleküle, welche Serumcholesterin, HDL, LDL binden oder andere anti-inflammatorische Moleküle, wie z.B. Moleküle, die IL-6 und/oder den lL-6-Rezeptor, Anti-1L-1 -Moleküle binden, IL-15-Antagonisten, PLA2- Antagonisten, PLA2 bindende Moleküle, Komplementblocker, C-reaktives Protein (CRP) Antagonisten, CRP bindende Moleküle, Anti-IL-1 ß-Rezeptor-Moleküle, PLA2 Antagonisten, mindestens aber ein weiteres Bindemolekül für die Behandlung von inflammatorischen Reaktionen in kardiovaskulären Risikopatienten wie Patienten mit akuten koronaren Syndromen, Herzinfarkten, mit Niereninsuffizienz, oder Dialysepatienten oder Kombinationen davon.
Die Methoden, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind nützlich sowohl für die Behandlung als auch die Verhinderung von schädlichen Folgen die verbunden sind mit erhöhten CRP-Werten. Da CRP- Serumkonzentrationen in Beziehung stehen zu Konzentration und Produktion von Zytokinen, die besonders während entzündlicher Prozesse produziert werden, sind die Methoden der vorliegenden Erfindung nützlich für die Behandlung oder Verhinderung entzündlicher Ereignisse und ihrer Folgen. Solche entzündlichen Ereignisse beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf: Niereninsuffizienz, Dialyse, Arthritis (Osteoarthritis), arterielle und venöse chronische Entzündung, Autoimmunkrankheiten, z.B. SLE, Multiple Sklerose, Myasthenia Gravis, Graves Erkrankung (Morbus Basedow), Psoriasis vulgaris, Dilatative Cardiomyopathie, Diabetes Mellitus, Morbus Bechterew, Entzündliche-Gallen-Krankheit, Ulcerative Colitis, Morbus Crohn, Idiopathische Thrombocytopenia Purpura (ITP), aplastische Anämie, Idiopathische Dilatative Cardiomyopathie (IDM), autoimmune Thyroiditis, Goodpastures' Krankheit und ähnliche.
Die Methoden der vorliegenden Erfindung sind nützlich für die Behandlung oder Verhinderung pathologischer Folgen von arteriosklerotischen oder thrombotischen Krankheiten. Solche Pathologien beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf, Schlaganfall, Kreislaufversagen, Ischämische Ereignisse, Herzinfarkt, Lungenembolie, stabile und instabile Angina, Herzkranzgefäß-Erkrankungen, plötzlicher Tod-Syndrom und ähnliches.
Die vorliegende Erfindung beansprucht weiterhin die Verwendung anderer, zur Zeit bekannter klinisch relevanter Agenzien, die zur Behandlung der pathologischen Zustände, die in der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, verabreicht werden in Kombination mit einer Substanz mit mindestens einem Molekül, welches CRP bindet.
Weiterhin beansprucht die vorliegende Erfindung, dass die Substanzen/Matrizen mit mindestens einem Molekül, das CRP bindet entweder in einer Behandlung oder in vorbeugender Anwendung eingesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist, wenn der Mensch, der eine Substanz/Matrix dieser Erfindung verabreicht bekommt, weiblich ist und ganz besonders, wenn der weibliche Mensch Östrogen-Mangel hat.
Ein anderes bevorzugtes Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist, wenn der Zustand, der durch abnormal hohe CRP-Spiegel verursacht wurde, eine kardiovaskuläre Erkrankung ist, besonders Arteriosklerose Atherosklerose, Stenose, Restenose und Thrombose oder andere Akutbehandlungen im Fall von akuten Endothel-Verletzungen und/oder -Zerstörungen, wie Schlaganfall, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, Verbrennungen, schwere Operationen oder andere Verletzungen mit großem Wundbereichen, diabetischer Schock, akutes Leberversagen, Pankreatitis, neurodegenerative Krankheiten, leukämische Personen nach Bestrahlung oder langwierige Endothel-Verletzung und/oder Zerstörung, wie Arteriosklerose, Diabetes Typ I oder II, Übergewicht und/oder Fettleibigkeit, Alkoholismus, Hormon-Ersatz-Therapie (HRT), alte Leute, Raucher.
Ein ganz besonderer Anspruch der vorliegenden Erfindung ist der Gebrauch einer Substanz bestehend aus mindestens einem Molekül, welches IL-6 und/oder den IL-6 Rezeptor bindet, in einer Östrogen-defizienten Frau, die Östrogen oder HRT erhält, zur Reduktion von systemischer oder lokaler Entzündung.
Pharmazeutische Zusammensetzungen/Matrizen können durch fachlich bekannte Verfahren hergestellt werden, so dass z. B. eine Substanz/Matrix hergestellt werden kann, mit mindestens einem Molekül, das CRP bindet, mit gewöhnlichen Zusätzen, Lösungsmittel oder Trägern und die zu Kugeln, Fäden und ähnlichem geformt wird.
Beispiele der besagten Adsorbermatrix sind Matrixsubstratmaterialien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eupergit, Polysulfon, Polyvinylpyrollidon, formatiertes Silicon, Sepharose, Acrylbeads, Agarose, Zellulosematrizen, Keramikmatrizen, Glassbeads und/oder Festphasen Kieselerde oder Derivate davon.
Prozess zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit einer Methode zur Entfernung von C- reaktivem Protein aus biologischen Flüssigkeiten, um deren inflammatorische Parameter zu verbessern, und spezifisch mit einer Methode zur Entfernung von C- reaktivem Protein durch eine extrakorporale Perfusion von Patienten Blutplasma durch eine Phosphocholin-Matrix enthaltende Adsorptionsapparatur, um dadurch die kardiovaskulären Parameter des Patienten zu verbessern. Die CRP-bindende Matrix kann enthalten Lipide, insbesondere Lysophospholipide, bevorzugt Lysophosphatidylcholin,. Peptide, insbesondere solche, die geladene Aminosäuren besonders mit einem ArgProArg-Rückgrat enthalten, Polypeptide, insbesondere Antikörper besonders monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente oder manipulierte Antikörper und/oder PC und/oder PC-Derivate, DNA oder DNA-Derivate (z.B. Aptamere).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Entfernung von C- reaktivem Protein aus dem Blut von Patienten durch extrakorporale Perfusion von deren Blutplasma durch eine Phosphocholin-Matrix enthaltende Adsorptionsapparatur. Die CRP-bindende Matrix kann enthalten Lipide, insbesondere Lysophospholipide, bevorzugt Lysophosphatidylcholin, Peptide, insbesondere solche, die geladene Aminosäuren besonders mit einem ArgProArg- Rückgrat enthalten, Polypeptide, insbesondere Antikörper besonders monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente oder manipulierte Antikörper und/oder PC und/oder PC-Derivate, DNA oder DNA-Derivate (z.B. Aptamere).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ein System für das Pumpen von Patientenblut durch einen Zellseparator bereit zu stellen, welcher Blut zu ZeII- und Plasmakomponenten separiert, welches die Schritte beinhaltet, die Plasmakomponenten durch einen Apparat zu passieren, welcher adsorbierendes Matrixmaterial wie Phosphocholin zur Entfernung von C-reaktivem Protein enthält, wodurch behandeltes Plasma produziert wird. Die Zusammenführung des behandelten Plasma und der Zellkomponenten, um behandeltes Blut zu produzieren und die Rückgabe des behandelten Blutes in den Patienten ist auch enthalten.
Ein anderer weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Entfernung von löslichem C-reaktivem Protein aus dem Blut von Patienten durch extrakorporale Perfusion ihres gesamten Blutes durch eine Phosphocholin-Matrix beherbergende Adsorptionsapparatur. Die CRP-bindende Matrix kann enthalten Lipide, insbesondere Lysophospholipide, bevorzugt Lysophosphatidylcholin, Peptide, insbesondere solche, die geladene Aminosäuren besonders mit einem ArgProArg- Rückgrat enthalten, Polypeptide, insbesondere Antikörper besonders monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente oder manipulierte Antikörper und/oder PC und/oder PC-Derivate, DNA oder DNA-Derivate (z.B. Aptamere).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein System zur Verfügung zu stellen, beihaltend eine Blutpumpe für das Pumpen von Patientenblut zu einer Säule oder Apparatur, welche mit der besagten Pumpe verbunden ist, welche adsorbierendes Matrixmaterial enthält, beinhaltend Lipide, insbesondere Lysophospholipide, bevorzugt Lysophosphatidylcholin, Peptide, insbesondere solche, die geladene Aminosäuren besonders mit einem ArgProArg-Rückgrat enthalten, Polypeptide, insbesondere Antikörper besonders monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente oder manipulierte Antikörper und/oder PC und/oder PC- Derivate, DNA oder DNA-Derivate (z.B. Aptamere), zur Entfernung von C-reaktivem Protein, wodurch behandeltes Blut produziert wird, welches dann in den Patienten zurückgegeben wird.
Um die Methoden der vorliegenden Erfindung auszuführen wird ein extrakorporales Gerät oder Säule zur Verfügung gestellt, beinhaltend eine Matrix mit CRP- adsorbierndem Material für die extrakorporale Behandlung einer biologischen
Flüssigkeit, wie z. B. humanes Blut und Blutplasma, Peritoneal-Flüssigkeit und lymphatische Flüssigkeit, um CRP daraus zu entfernen. Die Behandlung kann so durchgeführt werden, daß kontinuierlich das Patientenblut entfernt wird, die Blutzellen daraus separiert werden, das separierte Blut in der CRP-adsorbierenden
Säule oder Gerät behandelt wird, um das CRP zu entfernen, danach das behandelte
Plasma und die Blutzellen gemischt und dem Patienten direkt zurückgegeben werden. Alternativ können, nachdem das Blut von den separierten Blutzellen entfernt wurde, die Blutzellen direkt in den Patienten reinfundiert werden. Das separierte Plasma kann gesammelt, in der CRP-adsorbierenden Säule behandelt, und dann so schnell wie möglich in den Patienten zurückgegeben werden.
Das CRP-adsorbierende Material, welches sich in der Säule befindet, die für die Methode der vorliegenden Erfindung genutzt wird, beinhaltet Lipide, insbesondere Lysophospholipide, bevorzugt Lysophosphatidylcholin, Peptide, insbesondere solche, die geladene Aminosäuren besonders mit einem ArgProArg-Rückgrat enthalten, Polypeptide, insbesondere Antikörper besonders monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente oder manipulierte Antikörper und/oder PC und/oder PC- Derivate, DNA oder DNA-Derivate (z.B. Aptamere) gebunden an eine Matrix, welche die Aktivität des PC und/oder PC-Derivates und die Bindungskapazität der Säule oder des Gerätes maximiert, während sie das Herauslösen von PC und/oder PC- Derivat, sowie anderen Substanzen aus der Säule während des Gebrauches minimiert.
Generell wird eine effektive Menge von CRP-bindenden Substanzen verwendet, um eine Säule zu präparieren. Zum Beispiel werden ein paar Milligramm PC oder andere CRP-bindende Substanzen pro Gramm Matrixmaterial verwendet. Ein Beispiel eines nicht limitierenden Bereiches ist von ungefähr 0.06 bis 1.6 mg der Substanz pro Gramm Säulen Matrixmaterial. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel werden PC oder PC Derivative mit Aminogruppen von formatierter Siliconmatrix kreuzvernetzt, um in der Lage zu sein CRP zu entfernen, und inflammatorische Parameter zu verbessern.
Die PC und PC Derivative, welche nützlich für die Methode der vorliegenden Erfindung sind, umfassen alle PC-Derivative, welche genügend gut CRP binden. Beispiele von PC-Derivativen beinhalten PC-Ester, wie p-Nitrophenyl-6-(O- Phosphocholin)hydroxyhexanoate und p-Aminophenylphosphocholin.
Die Matrix, welche sich in dem extrakorporalen Gerät oder Säule befindet, die in der Methode der vorliegenden Erfindung benutzt wird, kann aus jeglichem Material welches nützlich ist, CRP-bindende Substanzen zu tragen, geformt werden, wie z. B. Silicon, Agarose, Sepharose, Acrylkugeln, andere geeignete Polymere Substanzen und Matrizes, und Festphasen-Kieselerde. Die Festphasen-Kieselerde-Matrix kann nahezu jede Form von partikulärer Kieselerde umfassen einschließlich amorpher Kieselerden, wie kolloidale Kieselerde, Kieselgele, präzipitierte Kieselerden, und geräucherte oder pyrogene Kieselerden; microkrystalline Kieselerden wie Kieselgur; und krystalline Kieselerden wie Quartz.
Die Kieselerde sollte eine Partikelgröße im Bereich von ungefähr 45 bis 120 Öffnungen pro inch2 haben, normalerweise in dem Bereich von ungefähr 45 bis 60 Öffnungen pro inch2. Andere Materialien, welche nützlich für die Bildung einer Matrix sind, wie in U.S. Patent 4,681 ,870 offenbart, können auch in dem Gerät oder der Säule verwendet werden, die in der Methode der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird. U.S. Patent 4,681 ,870 ist hiermit durch Referenz aufgenommen.
Die CRP-bindenden Substanzen sind an das Gerät oder die Säulenmatrix in einer geeigneten Art gebunden, so daß die Fähigkeit der CRP-bindenden Substanzen, CRP aus biologischen Flüssigkeiten zu entfernen, erhalten bleibt. Zum Beispiel können die CRP-bindenden Substanzen mit Aminogruppen einer formatierter Siliconmatrix kreuzvemetzt sein. Andere Methoden, um PC oder PC Derivate an das Matrixmaterial zu binden, wie die zutreffenden Methoden offenbart in U.S. Patent 4,681 ,870, können angewendet werden.
Die Methode der vorliegenden Erfindung kann durchgeführt werden durch die Verwendung eines geeigneten extrakorporalen Gerätes oder Säule, die das oben beschriebene CRP-adsorbierende Matrixmaterial enthält. Die Säule kann eine herausnehmbare Patrone enthalten, welche das adsorbierende Matrixmaterial enthält. Ein Beispiel für eine solche Patrone ist in U.S. Patent 4,681 ,870 beschrieben. Eine Säule oder ein Gerät ist mit einem Zellseparator verbunden. Die Säule oder das Gerät kann sterilisiert werden, zum Beispiel mit einem sterilisierenden Gas wie Ethylenoxid, und kann dann entweder gleich verwendet oder verschlossen und gelagert werden. Vor der Verwendung kann die Säule oder das Gerät mit normaler Salzlösung gespült werden, gefolgt durch Spülen mit normaler Salzlösung, die jegliche anderen passenden Vorbereitungsinhaltsstoffe enthalten kann. Jedoch sollten keine Kalziumionen-chelatierenden Agenzien bei PC oder LysoPC eingebracht werden.
Die Säule oder das Gerät wird dann mit dem Zellseparator verbunden, um von diesem separiertes Plasma zu erhalten. Der Zellseparator kann ein Durchlauf- Zellseparator sein, oder kann eine semi-permeable Membran umfassen, welche die Passage des Plasmas und von Blutprotein erlaubt, aber die Passage von zellulären Elementen des Blutes verhindert. Im Falle einer semi-permeablen Membran wird eine Blutpumpe verwendet, um das Blut durch die Membran zu passieren. Geeignete Blutpumpen enthalten eine Röhre und eine peristalische Pumpe, in welcher das Blut von der pumpenden Maschinerie isoliert wird, um Kontaminationen zu verhindern. Das Blut passiert einen Zellseparator mit einer Rate, welche im Bereich von etwa 10 bis 500 ml/min liegen kann, typischerweise bis ein totales gewünschtes Volumen Blut durchgelaufen ist. Die Blutzellen werden mit dem Plasma gemischt, welches durch die Behandlungsäule oder das -gerät gelaufen ist, und das wiedervereinte Blut wird dem Patienten zurück gegeben. Ein Mikrofilter kann am Auslaß der Behandlungssäule oder -gerät verwendet werden, um die Passage von makroskopischen Partikeln zu verhindern, welche von der Säule oder dem Gerät verloren gehen.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung einer Matrix enthaltend Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Immunfehlfunktionen und kardiovaskulären Erkrankungen.
2. Verwendung einer Matrix enthaltend Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Entfernung von CRP aus biologischen
Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Immunfehlfunktionen und kardiovaskulären Erkrankungen.
3. Verwendung von Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, zur Herstellung einer pharmazeutischen Matrix zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten eines Patienten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Immunfehlfunktionen und kardiovaskulären Erkrankungen.
4. Verwendung gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin die Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Lipide, Lysophospholipide, Lysophosphatidylcholin, Peptide, Peptide mit geladenen Aminosäuren, Peptide enthaltend die Sequenz ArgProArg, Polypeptide, Antikörper, monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente, manipulierte Antikörper,
Phosphocholin, Derivate von Phosphocholin, DNA, DNA-Derivate und Aptamere.
5. Verwendung gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin die Matrix des weiteren Matrixsubstratmaterialien umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eupergit, Polysulfon, Polyvinylpyrollidon, formatiertes Silicon, Sepharose, Acrylbeads, Agarose, Zellulosematrizen, Keramikmatrizen, Glassbeads und/oder Festphasen-Kieselerde oder Mischungen und/oder Derivate dieser Stoffe.
6. Verwendung gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin die biologische Flüssigkeit menschliches Blut, Blutplasma, Peritoneal-Flüssigkeit oder lymphatische Flüssigkeit ist.
7. Verwendung gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin CRP nicht vollständig aus der biologischen Flüssigkeit entfernt wird, sondern nur auf ein natürliches Maß reduziert wird.
8. Verwendung gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin die kardiovaskulären Erkrankungen ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Herzinfarkt, Schlaganfall, Diabetes, Rheuma, Niereninsuffizienz, bluthochdruckbedingte Niereninsuffizienz, Endothel-Verletzungen, Endothel- Zerstörung, Arteriosklerose, Thrombose, Atherosklerose, Stenose, Restenose, atherosklerotische oder thrombotische Erkrankungen, Blutflussinsuffizienz, ischämische Ereignisse, Lungenembolie, stabile und instable Angina pectoris, koronararterielle Erkrankungen, akuter Herztod sowie pathologische Folgen von arteriosklerotischen oder thrombotischen Krankheiten.
9. Verwendung gemäß eines der vorherigen Ansprüche, worin die Immunfehlfunktionen ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Immunerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Abstoßungsreaktionen bei Transplantierungen, Allo-Transplantat Abstoßung, Xeno-Transplantat Abstoßung, Graft-versus-Host-Abstoßung, Host-versus-Graft- Abstoßung, Diabetes mellitus, Rheuma, Rheumatoide Arthritis, Multiple sclerose, Myasthenia Gravis, Psoriasis vulgaris, Graves' disease, Morbus Basedow, Goodpasture-Syndrom, Idiopathische Thrombozytopenie Purpura (ITP), Aplastische Anämie, Inflammatorische Bowel Erkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Dilatative Cardiomyopathie (DCM), Autoimmune thyroiditis, Hashimoto's Thyroiditis, Hormon Ersatz Therapie (HRT),
Osteoarthritis.
10. Matrix zur Entfernung von CRP aus biologischen Flüssigkeiten umfassend Verbindungen, welche die Eigenschaft haben, CRP zumindest temporär zu binden, wobei diese Verbindungen aus folgenden ausgewählt werden:
OΘ OΘ
Θ i i ©
R3N-C H2-C H2-O-P-O-C H2-X-C H2-O-P-O-C H2-C H2-N R3
O O
(I)
Figure imgf000026_0001
(IIA)
Figure imgf000026_0002
(IIB)
Figure imgf000026_0003
("IA) (HIB)
H2C — Fettsäure H2C-O-X-O O-X-O-CH 0 Fettsäure — CH Q
Θ ®
H2C-O-P-O-CH2-CH2-NR3 H2C-O-P-O-CH2-CH2-NR3
O ,'θ O ,θ
( IHC ) ( "ID )
Figure imgf000026_0004
(IHE) ("IF)
® O © H2C-O-;
R3 N-C H2-C H2-O-P-O-C H O
O H2C-O-P-O-CH2-CH2-NR3 θ
O
(HIG)
Figure imgf000027_0001
worin
X für eine chemische Einfachbindung oder einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht oder einen Alkylcycloalkylrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Aryldialkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Rest X eine oder mehrere der folgenden Gruppen enthalten kann: -O-, -S-, -NH-, -CH=CH-, -C=C-,
-O-(CH2)m-, -NH-(CH2)P-, -CO-, -CO-O-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CO-, -O-CO-O- und die Reste R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder lineare oder verzweigte sowie gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, wobei die Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Arylalkyl- und Aryldialkylreste mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen ausgewählt aus der folgenden Gruppe: -OH, -OCH3, -OC2H5, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -0OC-CH3, -0OC-C2H5,
-CONH2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -SOCH3, -SOC2H5, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -0-COOCH3, -0-COOC2H5, -NH-CO-NH2, -NH-CS-NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -0-CO-NH2, -0-CO-OCH3, -0-CO-OC2H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -Ph,
-CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C≡CH substituiert sein und/oder ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, S, N1 P enthalten können, und der Begriff Fettsäuren für gesättigte, monoolefinische, polyolefinische, acetylenische, lineare und/oder verzeigte Fettsäuren mit 8 bis 28
Kohlenstoffatomen steht, sowie enantiomere Formen, Racemate, Enantiomerengemische, Diastereomerengemische, Salze, Hydrate, Solvate und Regioisomere der vorgenannten Verbindungen.
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