WO2007054638A1 - Unite de filtration des leucocytes a adhesion des plaquettes reduite - Google Patents

Unite de filtration des leucocytes a adhesion des plaquettes reduite Download PDF

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WO2007054638A1
WO2007054638A1 PCT/FR2006/002475 FR2006002475W WO2007054638A1 WO 2007054638 A1 WO2007054638 A1 WO 2007054638A1 FR 2006002475 W FR2006002475 W FR 2006002475W WO 2007054638 A1 WO2007054638 A1 WO 2007054638A1
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filtration unit
unit according
copolymer
blood
filter
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PCT/FR2006/002475
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Pascal Marmey
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Maco Pharma
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    • B01D39/16—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of organic material, e.g. synthetic fibres
    • B01D39/1607—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of organic material, e.g. synthetic fibres the material being fibrous
    • B01D39/1623—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of organic material, e.g. synthetic fibres the material being fibrous of synthetic origin
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
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    • B01D2239/0414—Surface modifiers, e.g. comprising ion exchange groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01D2239/06—Filter cloth, e.g. knitted, woven non-woven; self-supported material
    • B01D2239/065—More than one layer present in the filtering material

Definitions

  • the invention relates to a filtration unit intended to allow the deleucocytion of a fluid and a bag system comprising such a unit.
  • a blood component such as whole blood, red blood cell concentrate (RBC), platelet rich plasma (PRP) or platelet concentrate (CP), and 'separation and collection of blood components, especially in closed circuits.
  • RBC red blood cell concentrate
  • PRP platelet rich plasma
  • CP platelet concentrate
  • Whole blood consists of two types of components: blood cells including red blood cells, leukocytes and platelets, and plasma in which blood cells are suspended.
  • Leukocytes have been shown to have very significant adverse effects, which has led to the search for removal of blood components for transfusion. Indeed, leukocytes increase the risk of immune rejection such as graft-versus-host disease and promote the transmission of infectious agents. Leukocytes have also been shown to negatively affect platelet conservation.
  • Patent applications EP-A-0 792 677 and WO-00/53287 disclose a filter comprising biologically active means capable of removing leukocytes from a biological fluid.
  • biologically active means are ligands that have an affinity for leukocytes and that specifically bind leukocytes.
  • the adhesion of the platelets to the filter can be reduced by a surface treatment, for example using a tri-block copolymer of polyethylene oxide / polypropylene oxide / polyethylene oxide. This being the case, the proposed surface treatment alters the intrinsic properties of the media.
  • the viscosity induced by this type of treatment greatly affects the porosity and permeability of the leukocyte removal medium. Therefore, a filter of this type does not allow to obtain a perfect leukocyte.
  • the object of the invention is therefore to obtain an improved filter medium retaining leukocytes optimally and preventing excessive adhesion of platelets.
  • the applicant has carried out intensive tests and has selected an improved biocompatibility leukocyte depletion medium, that is to say having both optimal characteristics of leukocyte retention and non-adherence of blood platelets.
  • the filtration unit incorporating such a leukocyte removal medium makes it possible to obtain a leukocyte depletion rate greater than 3 log, with a platelet recovery rate greater than 80%.
  • the invention proposes a filtration unit for a biological fluid such as blood or a blood component, of the type comprising an outer envelope provided with at least one inlet and at least one outlet orifice, the envelope enclosing a porous coated element which is interposed between said orifices, in which the porous element comprises a leukocyte depleting and / or leucocyte depleting leucocyte and the coating is based on a copolymer capable of allowing the passage of blood platelets through said medium, said copolymer having the general formula HO (CH 2 CH 2 O) a (X) b (CH 2 CH 2 O) c H, in which:
  • the invention relates to a bag system for the deleucocytation of a biological fluid comprising:
  • a connector intended to be connected to a collection bag containing the biological fluid, said connector being connected, via a tubing, to an inlet orifice of a filtration unit according to the invention
  • a bag for collecting the filtrate said bag being connected, via a tubing and at an inlet orifice, to an outlet orifice of the filtration unit.
  • the invention relates to a bag system for the leukocyte depletion of a biological fluid such as blood or a blood component, which comprises:
  • a bag for collecting the biological fluid said bag being connected, via a tubing and at an outlet, to an inlet of a filtration unit according to the invention
  • a bag for collecting the filtrate said bag being connected, via a tubing and at an inlet orifice, to an outlet orifice of said filtration unit.
  • Figure 1 schematically shows a sectional view of a filtration unit according to one embodiment of the invention.
  • FIG. 2 schematically represents a bag system according to the invention comprising a filtration unit according to FIG. 1.
  • FIG. 1 shows a filtration unit 1 intended to allow the deleucocytation of a biological fluid, such as blood or a blood component, containing in particular platelets according to one embodiment.
  • a platelet-containing fluid may be, for example, whole blood, platelet rich plasma (PRP), platelet concentrate (CP) or buffy coat.
  • PRP platelet rich plasma
  • CP platelet concentrate
  • buffy coat the filtration unit 1 can also be used to filter a fluid not containing platelets such as a concentrate of red blood cells (RBC).
  • RBC red blood cells
  • the filtration unit 1 is intended to filter a unit of PRP, that is to say the amount of PRP obtained after centrifugation of a whole blood donation.
  • the filtration unit can also be used to filter whole blood, a pool of buffy coat or CP obtained after meeting two to eight units of buffy coat or CP from a donation of whole blood.
  • upstream and downstream are defined with respect to the direction of flow of the fluid in the filtration unit, represented by the arrow d of FIG.
  • the filtration unit 1 comprises an outer casing 2 provided with at least one inlet orifice 3 intended to receive the fluid to be filtered and at least one outlet orifice 4 for collecting the filtrate, between which the fluid flows in a direction (d).
  • the envelope 2 is flexible, rigid or semi-rigid.
  • the filtration unit is of the type described in EP-A-0 526 678.
  • the filtration unit 1 also contains a porous coated element 5 which is interposed between said orifices (3, 4).
  • the coated porous element 5 is disposed in the outer casing 2 so as to define an inlet compartment in communication with the inlet port 3 and an outlet compartment in communication with the outlet port 4.
  • the coated porous member comprises a leukocyte depleting and / or filtering leukocyte depleting medium present in a blood labile product.
  • the leucocytes are retained in the porous medium coated with one or both of the following mechanisms.
  • the first mechanism is the adsorption of leucocytes on the surface of the medium.
  • the quality of the adsorption depends mainly on the contact surface available for the adsorption of the leucocytes.
  • the second mechanism is filtration and depends mainly on the pore diameter.
  • the coating of the porous element is based on a copolymer capable of allowing the passage of platelets through said medium, said copolymer having the general formula: HO (CH 2 CH 2 ⁇ ) a (X) b (CH 2 CH 2 ⁇ ) c H, in which:
  • a, b, and c are each an integer greater than or equal to 2.
  • the coated porous element has a surface energy of between 38 and 80 mN / m and the value of the polar component of the surface energy being greater than or equal to the value of the dispersive component.
  • the surface energy defines the wettability properties of the coated porous element. Energy less than 38 mN / m is insufficient for a fluid such as blood to pass through the coated porous element. The adsorption of the leucocytes is also insufficient. An energy greater than 80 mN / m requires too much coating polymer which affects the porosity of the porous element.
  • the polar and dispersive components characterize the interactions between the fluid and the coated porous element.
  • the value of the polar component must be greater than or equal to the value of the dispersive component.
  • the coated porous element has a surface energy whose polar component is between 30 and 50 mN / m and the dispersive component is between 8 mN / m and 30 mN / m.
  • the coated porous element 5 is capable of obtaining a number of leucocytes in the filtered fluid which is less than 1.10 6 and allowing at least 80% of platelets to pass through, ie the platelets do not adhere not on the surface of the leukocyte removal medium.
  • a synthetic polymer for use as a biomaterial in contact with a labile blood product, must have certain properties to exhibit good behavior vis-à-vis platelets, including a hydrophilic surface preventing the adhesion of proteins.
  • the surface is coated with a polymer having hydrophilic zones forming a hydrogel preventing the adhesion of proteins.
  • the polymer deposited on the surface must also have hydrophobic zones, in order to adhere properly to the filter media.
  • This copolymer will make it possible to minimize the interactions in the biomaterial / biological medium system. It also aims to improve the hemocompatibility of the surface of the material without modifying its intrinsic mechanical properties.
  • the hydrophilicity of the surface is increased and induces a decrease in the adsorption of the proteins and consequently the reduction of platelet adhesion.
  • the copolymer capable of allowing the passage of blood platelets through said medium, has the general formula HO (CH 2 CH 2 O) a (X) b (CH 2 CH 2 O) c H, in which the polyethylene oxide is the hydrophilic part of the copolymer and (X) b is a hydrophobic polymer block such as poly- ⁇ -caprolactam, polystyrene, poly (L, D) (lactic acid), poly (glycolic acid), poly ( methyl methacrylate) or alkylene oxides.
  • X is a group -C p H 2p O- where p is an integer greater than or equal to 3.
  • X may be poly (propylene oxide) or poly (isopropylene oxide) with p equal to 3, poly (butylene oxide) with p equal to 4.
  • X is the group -CH (CHa) CH 2 O-.
  • the number-average molar mass of the copolymer that is to say its molecular weight, is between 2000 and 18000 g / mol, in the case where X is the group described in the paragraph above.
  • the degree of polymerization is represented by a, b, and c, which are each an integer greater than or equal to 2.
  • a c.
  • the copolymer comprises a percentage of -CH 2 CH 2 O- between 45 and 86% by weight of the number average molar mass of the copolymer.
  • the molar mass of the copolymer is between 2090 and 2360, with a percentage of ethylene oxide of about 46%.
  • the molar mass of the copolymer is between 7680 and 9510, with a percentage of ethylene oxide of about 81%.
  • the molar mass of the copolymer is between 6840 and 8830, with a percentage of ethylene oxide of about 72%.
  • the molar mass of the copolymer is between 12700 and 17400, with a percentage of ethylene oxide of about 83%.
  • the molar mass of the copolymer is between 9840 and 14600, with a percentage of ethylene oxide of about 73%.
  • the coated filter medium makes it possible, by means of physico-chemical parameters, to guarantee the optimization of the deleucocytation of a biological fluid containing platelets while allowing maximum recovery of the latter.
  • the coated porous element has a surface energy whose polar component is between 30 and 50 mN / m and the dispersive component is between 8 mN / m and 30 mN / m.
  • CWST critical wettability surface tension
  • this method does not provide information on the nature of the interactions between the solid and the liquid. And even if the surface is considered wettable, it does not mean that it reaches the expected characteristics.
  • Characterization of the nature of the surface will be achieved by obtaining the polar component and the dispersive component of the surface energy.
  • the measurement of the contact angle of water and methylene iodide on a solid simultaneously solves the equations to obtain the polar and dispersive components of the surface energy of the solid. with the total surface energy.
  • the measurements of the contact angle are, for example, made using a Kr ⁇ ss goniometer using the so-called sessile drop technique, which consists of depositing drops of liquid on the surface of the sample and measuring the angle of contact between the drop and the surface of the sample. This technique is applicable to low energy surfaces where the wettability is not complete and where it is possible to measure contact angles.
  • the polar and dispersive components are then determined by the equations of Owens and Wendt referenced above.
  • the measurements of the contact angle are made by the method known as the droplet or captive bubble.
  • the technique consists in measuring the contact angle of a drop of liquid deposited on the surface of a solid immersed beforehand in another immiscible liquid. In this case, a Bouty goniometer can be used.
  • the polar and dispersive components are then determined by applying the Kaelbe-Owens-Wendt model.
  • Ytot Yd + Yp, wherein ⁇ tot is the total surface energy, ⁇ d is the nonpolar dispersive component of surface energy and ⁇ p is the polar component of the surface energy.
  • the filtration unit combines, on the one hand, an optimal leukocyte-removal medium, and, on the other hand, a coating allowing minimal platelet retention, based on the polymer defined above, with a surface energy whose polar component is included. between 30 and 50 mN / m and the dispersive component is between 8 mN / m and 30 mN / m.
  • the coated porous element has a surface energy whose polar component is between 35 and 45 mN / m and the dispersive component is between 13 mN / m and 20 mN / m.
  • the leukocyte removal medium is coated with a copolymer mass equal to at most 8% of the mass of said medium.
  • the amount of copolymer is not sufficient, the platelet recovery rate of 80% can not be reached.
  • the platelets aggregate and the filter clogs.
  • the amount of copolymer When the amount of copolymer is too large, the polyethylene oxide layer becomes too thick and therefore does not have sufficient mechanical strength: there is a risk of stalling of the adsorbed material on the leukocyte removal medium and therefore, release of the copolymer into the labile blood product may occur.
  • an overly thick layer of the copolymer solution greatly affects the porosity and permeability of the leukocyte removal medium, thus rendering the layers of inhomogeneous medium with poor cohesion between the layers.
  • the coated copolymer is subjected to an ionizing treatment. This treatment makes it possible to chemically and therefore optimally bind the copolymer to the filtration medium.
  • the leukocyte removal medium is formed from a material selected from the group consisting of polyethylene, polyurethane, polypropylene, polybutylene terephthalate or polyethylene terephthalate.
  • These materials contained in the filtration unit have the advantage of having a good grafting surface for the hydrophobic part of the copolymer, in particular polybutylene terephthalate.
  • the average pore diameter of the leukocyte removal medium is between 3 and 15 ⁇ m.
  • the average pore diameter of the leukocyte removal medium after coating remains substantially the same.
  • the leukocyte removal medium may be in the form of a woven fabric, a knit fabric or a nonwoven fabric.
  • the leukocyte removal medium is formed of at least one fibrous layer.
  • the diameter of the fibers is between 0.3 and 7 microns, with an average of between 1 and 3 microns.
  • the fibrous layer is a nonwoven.
  • the coated porous element 5 further comprises a pre-filter and / or a post-filter which are in the form of at least one non-woven layer and which are respectively disposed upstream and downstream side of the leukocyte removal medium. .
  • pre and post filters are identical or different and can be coated with the same coating copolymer as the leukocyte removal medium.
  • said pre-filter and / or post-filter are formed based on polybutylene terephthalate.
  • the filtration unit 1 is included in a bag system for the deleucocytation of a biological fluid and is connectable.
  • a pouch system 6 for the removal of leukocytes from a biological fluid such as blood or a blood component is described below.
  • the bag system 6 comprises a bag for collecting the filtrate 7, connected via a tubing 8 and at an inlet orifice 9 to an outlet port 4 of a unit Filtration 1 as described above.
  • the bag system comprises a pipe 10 connected to the inlet port 3 of the filtration unit 1.
  • a pouch containing the fluid to be filtered is connected to the tubing 10, for example by means of a sterile connector 11 provided on the tubing 10 opposite the filtration unit 1.
  • the fluid to be gravity filtered is passed through the filtration unit 1 and the reduced leucocyte filtered fluid is collected in the filtrate collection bag 7.
  • the filtration unit is integrated in a so-called closed bag system, allowing the collection of whole blood and its subsequent treatment to remove leukocytes from whole blood or one of its components.
  • the bag system comprises:
  • a bag for collecting the biological fluid said bag being connected, via a tubing and at an outlet, to an inlet of a filtration unit according to the invention; and - a filtrate collection bag, said bag being connected, via a tubing and at an inlet port, to an outlet port of said filtration unit.
  • a filtration unit 1 as shown in FIG. 1 comprising a porous element consisting of:
  • the non-woven PBT is surface-treated with Poloxamer 338 under the following operating conditions:
  • Padding coating after passage in a solvent bath solvent mixture comprising water, acetone and ethanol with a Poloxamer concentration of 2%.
  • the percentage of coating obtained on the media is 3.2%.
  • a goniometer makes it possible to determine, with the sessile drop method or the captive drop method, the surface energy of the coated porous element and the polar and dispersive components of said energy.
  • the polar component obtained is 35 mN / m and the dispersive component obtained is 14 mN / m.
  • a pool of platelet concentrates is formed in the pocket of a bag system as shown in Figure 2, and then the pool is passed into the filtration unit described above.
  • the platelet recovery rate is between 84 and 96% and the leukocyte depletion rate is greater than 3 log.
  • a filtration unit 1 as shown in FIG. 1 comprising a porous element made of the same material as in example 1.
  • the non-woven PBT is surface-treated with Poloxamer 338 under the following operating conditions: Padding coating after passage in a solvent bath (solvent mixture comprising water, acetone and ethanol) with a Poloxamer concentration of 4%.
  • the percentage of coating obtained on the media is 6.5%.
  • the polar component obtained is 36 mN / m and the dispersive component obtained is 14 mN / m.
  • a filtration unit 1 as shown in FIG. 1 comprising a porous element made of the same material as in example 1.
  • the non-woven PBT is surface-treated with Poloxamer 338 under the following operating conditions:
  • Padding coating after passage in a solvent bath solvent mixture comprising water, acetone and ethanol with a Poloxamer concentration of 1%.
  • the percentage of coating obtained on the media is 2.6%.
  • the polar component obtained is 44 mN / m and the dispersive component obtained is 16 mN / m.

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Abstract

L'invention concerne une unité de filtration (1) d'un fluide biologique tel que le sang ou un composant sanguin, du type comprenant une enveloppe extérieure (2) munie d'au moins un orifice d'entrée (3) et d'au moins un orifice de sortie (4), l'enveloppe (2) renfermant un élément poreux enduit (5) qui est interposé entre lesdits orifices (3,4), dans laquelle l'élément poreux comprend un milieu de déleucocytation par adsorption et/ou par filtration des leucocytes et l'enduction est à base d'un copolymère apte à permettre le passage des plaquettes sanguines au travers dudit milieu, ledit copolymère ayant la formule générale : HO(CH2CH2O)a(X)b(CH2CH2O)cH, dans laquelle : - (X)b est un bloc polymère hydrophobe ; et - a, b, et c sont chacun un entier supérieur ou égal à 2 ; dans laquelle l'élément poreux enduit a une énergie de surface comprise entre 38 et 80 mN/m, la valeur de la composante polaire de l'énergie de surface étant supérieure ou égale à la valeur de la composante dispersive.

Description

Unité de filtration des leucocytes à adhésion des plaquettes réduite
L'invention concerne une unité de filtration destinée à permettre la déleucocytation d'un fluide ainsi qu'un système à poches comprenant une telle unité.
Elle s'applique typiquement à la filtration du sang ou d'un composant sanguin tel qu'un sang total, un concentré de globules rouges (CGR), un plasma riche en plaquettes (PRP) ou un concentré de plaquettaire (CP) ainsi qu'à la séparation et au recueil des composants sanguins, notamment en circuit clos.
Le sang total est constitué de deux types de composants : les cellules sanguines comprenant les globules rouges, les leucocytes et les plaquettes, et le plasma dans lequel les cellules sanguines sont en suspension.
Actuellement, ne sont transfusés que les composants sanguins nécessaires aux patients. Par exemple, il n'est transfusé que les concentrés plaquettaires aux patients atteints de thrombocytopénie, c'est-à-dire dont la teneur en plaquettes dans le sang est réduite.
II s'est avéré que les leucocytes ont des effets indésirables très importants, ce qui a conduit à chercher à les éliminer des composants sanguins destinés à la transfusion. En effet, les leucocytes augmentent les risques de rejet immunitaire tel que la maladie du greffon contre l'hôte et favorisent la transmission d'agents infectieux. Il a aussi été démontré que les leucocytes affectaient de façon négative la conservation des plaquettes.
Des demandes de brevet EP-A-O 792 677 et WO-00/53287 est connu un filtre comprenant des moyens biologiquement actifs apte à éliminer les leucocytes d'un fluide biologique. Ces moyens biologiquement actifs sont des ligands qui ont une affinité pour les leucocytes et qui lient les leucocytes de façon spécifique. L'adhésion des plaquettes sur le filtre peut être diminuée par un traitement de surface, par exemple à l'aide d'un copolymère tri-blocs d'oxyde de polyéthylène / oxyde de polypropylène / oxyde de polyéthylène. Ceci étant, le traitement de surface proposé altère les propriétés intrinsèques du média. La viscosité induite par ce type de traitement affecte grandement la porosité et la perméabilité du milieu de déleucocytation. Dès lors, un filtre de ce type ne permet pas d'obtenir une déleucocytation parfaite.
L'objet de l'invention est donc d'obtenir un milieu filtrant amélioré retenant les leucocytes de façon optimale et empêchant une adhésion excessive des plaquettes.
Pour atteindre cet objectif, la demanderesse a effectué des essais intensifs et a sélectionné un milieu de déleucocytation à biocompatibilité améliorée, c'est-à- dire possédant à la fois des caractéristiques optimales de rétention des leucocytes et de non-adhésion des plaquettes sanguines.
En particulier, l'unité de filtration incorporant un tel milieu de déleucocytation permet d'obtenir un taux de déleucocytation supérieur à 3 Log, avec un taux de recouvrement plaquettaire supérieur à 80 %.
A cet effet, et selon un premier aspect, l'invention propose une unité de filtration d'un fluide biologique tel que le sang ou un composant sanguin, du type comprenant une enveloppe extérieure munie d'au moins un orifice d'entrée et d'au moins un orifice de sortie, l'enveloppe renfermant un élément poreux enduit qui est interposé entre lesdits orifices, dans laquelle l'élément poreux comprend un milieu de déleucocytation par adsorption et/ou par filtration des leucocytes et l'enduction est à base d'un copolymère apte à permettre le passage des plaquettes sanguines au travers dudit milieu, ledit copolymère ayant la formule générale HO(CH2CH2O)a(X)b(CH2CH2O)cH, dans laquelle :
- (X)b est un bloc polymère hydrophobe ; et
- a, b, et c sont chacun un entier supérieur ou égal à 2 ; dans laquelle l'élément poreux enduit a une énergie de surface comprise entre 38 et 80 mN/m, la valeur de la composante polaire de l'énergie de surface étant supérieure ou égale à la valeur de la composante dispersive. Selon un second aspect, l'invention concerne un système à poches pour la déleucocytation d'un fluide biologique comprenant :
- un connecteur destiné à être relié à une poche de collecte contenant le fluide biologique, ledit connecteur étant connecté, par l'intermédiaire d'une tubulure, à un orifice d'entrée d'une unité de filtration selon l'invention ; et
- une poche de recueil du filtrat, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure et au niveau d'un orifice d'entrée, à un orifice de sortie de l'unité de filtration.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne un système à poches pour la déleucocytation d'un fluide biologique tel que le sang ou un composant sanguin, qui comprend :
- une poche de collecte du fluide biologique, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure et au niveau d'un orifice de sortie, à un orifice d'entrée d'une unité de filtration selon l'invention ; et
- une poche de recueil du filtrat, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure et au niveau d'un orifice d'entrée, à un orifice de sortie de ladite unité de filtration.
D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description qui suit en référence aux dessins annexés.
La figure 1 représente de façon schématique une vue en coupe d'une unité de filtration selon un mode de réalisation de l'invention.
La figure 2 représente de façon schématique un système à poches selon l'invention comprenant une unité de filtration selon la figure 1.
Sur la figure 1 est représentée une unité de filtration 1 destinée à permettre la déleucocytation d'un fluide biologique, tel que le sang ou un composant sanguin, contenant notamment des plaquettes selon un mode de réalisation. Un fluide contenant des plaquettes peut être par exemple un sang total, un plasma riche en plaquettes (PRP), un concentré plaquettaire (CP) ou un buffy coat. Notons que l'unité de filtration 1 peut également être utilisée pour filtrer un fluide ne contenant pas de plaquettes comme par exemple un concentré de globules rouges (CGR).
Notamment, l'unité de filtration 1 est destinée à filtrer une unité de PRP, c'est-à- dire la quantité de PRP obtenue après centrifugation d'un don de sang total. L'unité de filtration peut aussi servir à filtrer un sang total, un pool de buffy coat ou de CP obtenu après réunion de deux à huit unités de buffy coat ou des CP issus d'un don de sang total.
Dans la description, les termes « amont » et « aval » sont définis par rapport au sens d'écoulement du fluide dans l'unité de filtration, représenté par la flèche d de la figure 1.
Dans le mode de réalisation représenté sur la figure 1 , l'unité de filtration 1 comprend une enveloppe extérieure 2 munie d'au moins un orifice d'entrée 3 destiné à recevoir le fluide à filtrer et d'au moins un orifice de sortie 4 destiné à recueillir le filtrat, entre lesquels le fluide s'écoule suivant une direction (d).
L'enveloppe 2 est souple, rigide ou semi-rigide. Notamment, lorsque l'enveloppe est souple, l'unité de filtration est du type décrit dans le document EP-A-O 526 678.
L'unité de filtration 1 renferme en outre un élément poreux enduit 5 qui est interposé entre lesdits orifices (3,4).
L'élément poreux enduit 5 est disposé dans l'enveloppe extérieure 2 de sorte à délimiter un compartiment d'entrée en communication avec l'orifice d'entrée 3 et un compartiment de sortie en communication avec l'orifice de sortie 4. L'élément poreux enduit 5 comprend un milieu de déleucocytation par adsorption et/ou par filtration des leucocytes présents dans un produit labile sanguin.
Les leucocytes sont retenus dans le milieu poreux enduit par l'un et/ou l'autre des mécanismes suivants. Le premier mécanisme est l'adsorption des leucocytes à la surface du milieu. La qualité de l'adsorption dépend principalement de la surface de contact disponible pour l'adsorption des leucocytes. Le deuxième mécanisme est la filtration et dépend principalement du diamètre des pores.
De plus, l'enduction de l'élément poreux est à base d'un copolymère apte à permettre le passage des plaquettes sanguines au travers dudit milieu, ledit copolymère ayant la formule générale : HO(CH2CH2θ)a(X)b(CH2CH2θ)cH, dans laquelle :
- (X)b est un bloc polymère hydrophobe ; et
- a, b, et c sont chacun un entier supérieur ou égal à 2.
L'élément poreux enduit a une énergie de surface comprise entre 38 et 80 mN/m et la valeur de la composante polaire de l'énergie de surface étant supérieure ou égale à la valeur de la composante dispersive.
L'énergie de surface définit les propriétés de mouillabilité de l'élément poreux enduit. Une énergie inférieure à 38 mN/m est insuffisante pour qu'un fluide tel que le sang passe au travers de l'élément poreux enduit. L'adsorption des leucocytes est également insuffisante. Une énergie supérieure à 80 mN/m nécessite une quantité de polymère d'enduction trop importante qui nuit à la porosité de l'élément poreux.
Les composantes polaire et dispersive caractérisent les interactions entre le fluide et l'élément poreux enduit. Pour obtenir un milieu de déleucocytation capable de retenir les leucocytes tout en empêchant l'adhésion des plaquettes, la valeur de la composante polaire doit être supérieure ou égale à la valeur de la composante dispersive.
En particulier, l'élément poreux enduit a une énergie de surface dont la composante polaire est comprise entre 30 et 50 mN/m et la composante dispersive est comprise entre 8 mN/m et 30 mN/m.
Ainsi l'élément poreux enduit 5 est apte à obtenir un nombre de leucocytes dans le fluide filtré qui est inférieur à 1.106 et à laisser passer au moins 80 % des plaquettes sanguines, c'est-à-dire que les plaquettes n'adhèrent pas à la surface du milieu de déleucocytation.
Un polymère synthétique, pour être utilisé comme biomatériau en contact avec un produit sanguin labile, doit posséder certaines propriétés pour présenter un bon comportement vis-à-vis des plaquettes, notamment une surface hydrophile empêchant l'adhésion des protéines.
Pour ce faire, la surface est enduite d'un polymère possédant des zones hydrophiles formant un hydrogel empêchant l'adhésion des protéines.
Le polymère déposé en surface doit également posséder des zones hydrophobes, afin d'adhérer correctement au média filtrant.
C'est pourquoi l'invention propose l'utilisation d'un copolymère à blocs hydrophiles/hydrophobes.
Ce copolymère va permettre de minimiser les interactions dans le système biomatériau/milieu biologique. Il a aussi pour but d'améliorer l'hémocompatibilité de la surface du matériau sans modifier ses propriétés mécaniques intrinsèques.
En effet, l'adhésion des plaquettes par contact sur une surface est toujours précédée par l'adsorption sur cette surface de protéines, essentiellement le fibrinogène. Eviter ce phénomène d'adsorption permet aux plaquettes de ne pas adhérer au milieu de déleucocytation.
Ainsi par greffage d'un polymère hydrophile, Phydrophilie de la surface est augmentée et induit une diminution de l'adsorption des protéines et par conséquent la diminution de l'adhésion des plaquettes.
Le copolymère, apte à permettre le passage des plaquettes sanguines au travers dudit milieu, a la formule générale HO(CH2CH2O)a(X)b(CH2CH2O)cH, dans laquelle l'oxyde de polyéthylène est la partie hydrophile du copolymère et (X)b est un bloc polymère hydrophobe tel que du poly-ε-caprolactame, du polystyrène, du poly(L,D)(acide lactique), du poly(acide glycolique), du poly(méthacrylate de méthyle) ou des oxydes d'alkylène.
Dans un mode de réalisation, X est un groupement -CpH2pO- où p est un entier supérieur ou égal à 3. Par exemple, X peut être du poly(oxyde de propylène) ou du poly(oxyde d'isopropylène) avec p égal à 3, du poly(oxyde de butylène) avec p égal à 4.
Dans un exemple particulier, X est le groupement -CH(CHa)CH2O-.
De plus, la masse molaire moyenne en nombre du copolymère, c'est-à-dire son poids moléculaire, est comprise entre 2000 et 18000 g/mol, dans le cas où X est le groupement décrit au paragraphe ci-avant.
En outre, le degré de polymérisation est représenté par a, b, et c, qui sont chacun un entier supérieur ou égal à 2.
Dans un mode de réalisation de l'invention, a = c.
Par exemple, lorsque la formule est du type HO(CH2CH2O)a(CH(CH3)CH2O)b(CH2CH2O)cH avec a = c, le copolymère est référencé par la pharmacopée américaine (USP) comme du : - Poloxamer 124 si a=12 et b=20 ; - Poloxamer 188 si a=80 et b=27 ;
- Poloxamer 237 si a=64 et b=37 ;
- Poloxamer 338 si a=141 et b=44 ;
- Poloxamer 407 si a=101 et b=56.
Plus particulièrement, lorsque le degré de polymérisation a = c, le copolymère comprend un pourcentage de -CH2CH2O- compris entre 45 et 86 % en masse de la masse molaire moyenne en nombre du copolymère.
Par exemple pour le Poloxamer 124, la masse molaire du copolymère est comprise entre 2090 et 2360, avec un pourcentage d'oxyde d'éthylène d'environ 46 %.
Pour le Poloxamer 188, la masse molaire du copolymère est comprise entre 7680 et 9510, avec un pourcentage d'oxyde d'éthylène d'environ 81 %.
Pour le Poloxamer 237, la masse molaire du copolymère est comprise entre 6840 et 8830, avec un pourcentage d'oxyde d'éthylène d'environ 72 %.
Pour le Poloxamer 338, la masse molaire du copolymère est comprise entre 12700 et 17400, avec un pourcentage d'oxyde d'éthylène d'environ 83 %.
Pour le Poloxamer 407, la masse molaire du copolymère est comprise entre 9840 et 14600, avec un pourcentage d'oxyde d'éthylène d'environ 73 %.
Le milieu filtrant enduit permet par des paramètres physico-chimiques de garantir l'optimisation de la déleucocytation d'un fluide biologique contenant des plaquettes tout en permettant un recouvrement maximum de ces dernières.
Pour ce faire, l'élément poreux enduit a une énergie de surface dont la composante polaire est comprise entre 30 et 50 mN/m et la composante dispersive est comprise entre 8 mN/m et 30 mN/m. Ces composantes dépendent non seulement de la nature et la quantité du copolymère d'enduction, mais aussi de la nature du milieu poreux de déleucocytation par adsorption et/ou filtration.
Ces caractéristiques physico-chimique du milieu de filtration sont déterminées par la mesure de l'angle de contact qui permet de déterminer l'énergie de surface du milieu de filtration.
Pour les solides, des méthodes indirectes de mesures de l'énergie de surface sont utilisées telles que la mesure de l'angle de mouillage d'une goutte de liquide déposée à la surface du solide. Cette méthode permet de déterminer simplement les propriétés de mouillabilité d'un élément poreux. Notamment, la tension de surface critique de mouillabilité (CWST) détermine si un élément poreux est mouillable quand un liquide est mis en contact avec la surface de l'élément poreux. Quand l'élément poreux a une valeur de CWST plus grande que la tension de surface du liquide, l'élément poreux est dit mouillable.
Cependant, cette méthode ne renseigne pas sur la nature des interactions entre le solide et le liquide. Et même si la surface est considérée comme mouillable, cela ne signifie pas qu'elle atteint les caractéristiques attendues.
La caractérisation de la nature de la surface va pouvoir s'effectuer par l'obtention de la composante polaire et de la composante dispersive de l'énergie de surface.
Les équations données par D. K. Owens et R.C. Wendt dans Journal of Applied Polymer Science, Vol.13, p.1741 (1969) sont utilisées pour déterminer l'énergie de surface du milieu de déleucocytation.
Comme décrit par Owens et Wendt, la mesure de l'angle de contact de l'eau et de l'iodure de méthylène sur un solide permet de résoudre simultanément les équations pour obtenir les composantes polaire et dispersive de l'énergie de surface du solide avec l'énergie de surface totale. Les mesures de l'angle de contact sont par exemple réalisées à l'aide d'un goniomètre Krϋss utilisant la technique dite de la goutte sessile, qui consiste à déposer à la surface de l'échantillon des gouttes de liquide et à mesurer l'angle de contact entre la goutte et la surface de l'échantillon. Cette technique est applicable aux surfaces de faible énergie pour lesquelles la mouillabilité n'est pas complète et où il est donc possible de mesurer des angles de contact. Les composantes polaire et dispersive sont ensuite déterminées par les équations d'Owens et Wendt référencées ci-dessus.
Pour les surfaces de haute énergie superficielle, les mesures de l'angle de contact sont réalisées par la méthode dite de la goutte ou bulle captive. La technique consiste à mesurer l'angle de contact d'une goutte d'un liquide déposé à la surface d'un solide préalablement immergé dans un autre liquide non miscible. Dans ce cas, un goniomètre Bouty peut être utilisé. Les composantes polaire et dispersive sont ensuite déterminées en appliquant le modèle de Kaelbe- Owens-Wendt.
L'énergie de surface totale d'un solide est donné par la relation suivante :
Ytot = Yd + Yp, dans laquelle γtot est l'énergie de surface totale, γd est la composante dispersive non polaire de l'énergie de surface et γp est la composante polaire de l'énergie de surface.
L'unité de filtration combine d'une part un milieu de déleucocytation optimale, et d'autre part une enduction permettant une rétention des plaquettes minimale, à base du polymère définit ci-avant, avec une énergie de surface dont la composante polaire est comprise entre 30 et 50 mN/m et la composante dispersive est comprise entre 8 mN/m et 30 mN/m.
En particulier, l'élément poreux enduit a une énergie de surface dont la composante polaire est comprise entre 35 et 45 mN/m et la composante dispersive est comprise entre 13 mN/m et 20 mN/m.
Selon une réalisation particulière, le milieu de déleucocytation est enduit avec une masse de copolymère égale au maximum à 8 % de la masse dudit milieu. Lorsque la quantité de copolymère n'est pas suffisante, le taux de recouvrement des plaquettes de 80 % ne peut être atteint. De plus, les plaquettes s'agrègent et le filtre se colmate.
Lorsque la quantité de copolymère est trop importante, la couche d'oxyde de polyéthylène devient trop épaisse et elle n'a donc pas une tenue mécanique suffisante : il y a un risque de décrochage de la matière adsorbée sur le milieu de déleucocytation et, de ce fait, un relargage du copolymère dans le produit sanguin labile peut se produire.
D'autre part, une couche trop épaisse de la solution de copolymère affecte grandement la porosité et la perméabilité du milieu de déleucocytation, rendant ainsi les couches de milieu inhomogène avec une mauvaise cohésion entre les couches.
Dans une réalisation particulière, le copolymère enduit est soumis à un traitement ionisant. Ce traitement permet de fixer chimiquement, et donc de façon optimale, le copolymère sur le milieu de filtration.
II est immobilisé par un rayonnement de type UV, beta, gamma ou par une technique de plasma froid haute fréquence avec un gaz neutre de type Argon (Ar RFGD : Argon Radio Frequency Glow Discharge).
Le milieu de déleucocytation est formé à base d'un matériau choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène, le polyuréthane, le polypropylène, le polybutylène téréphtalate ou le polyéthylène téréphtalate.
Ces matériaux contenus dans l'unité de filtration ont l'avantage de présenter une bonne surface de greffage pour la partie hydrophobe du copolymère, notamment le polybutylène téréphtalate.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le diamètre moyen des pores du milieu de déleucocytation est compris entre 3 et 15 μm. Le diamètre moyen des pores du milieu de déleucocytation après enduction demeure sensiblement le même.
Le milieu de déleucocytation peut être sous forme d'un tissé, d'un tricot ou d'un non-tissé.
Le milieu de déleucocytation est formé d'au moins une couche fibreuse. Par exemple, le diamètre des fibres est compris entre 0,3 et 7 μm, avec une moyenne comprise entre 1 et 3 μm.
En particulier, la couche fibreuse est un non-tissé.
L'élément poreux enduit 5 comprend en outre un pré-filtre et/ou un post-filtre qui sont réalisés sous la forme d'au moins une couche de non-tissé et qui sont disposés respectivement côté amont et côté aval du milieu de déleucocytation.
Ces pré et post filtres sont identiques ou différents et peuvent être enduits avec le même copolymère d'enduction que le milieu de déleucocytation.
En particulier, lesdits pré-filtre et/ou post-filtre sont formés à base de polybutylène téréphtalate.
Selon un deuxième aspect de l'invention, l'unité de filtration 1 est comprise dans un système à poches pour la déleucocytation d'un fluide biologique et est connectable.
On décrit ci-dessous un tel système à poches 6 pour l'élimination des leucocytes d'un fluide biologique tel que le sang ou un composant sanguin.
Selon la figure 2, le système à poches 6 comprend une poche de recueil du filtrat 7, reliée par l'intermédiaire d'une tubulure 8 et au niveau d'un orifice d'entrée 9 à un orifice de sortie 4 d'une unité de filtration 1 telle que décrite ci- dessus. En outre le système à poches comprend une tubulure 10 reliée à l'orifice d'entrée 3 de l'unité de filtration 1.
En utilisation, une poche contenant le fluide à filtrer est reliée à la tubulure 10, par exemple à l'aide d'un connecteur stérile 11 prévu sur la tubulure 10 à l'opposé de l'unité de filtration 1. Puis on laisse s'écouler le fluide à filtrer par gravité au travers de l'unité de filtration 1 et on recueille le fluide filtré réduit de leucocytes dans la poche de recueil du filtrat 7.
Selon un troisième aspect de l'invention, l'unité de filtration est intégrée dans un système à poches dit clos, permettant le prélèvement du sang total et son traitement subséquent pour éliminer les leucocytes du sang total ou d'un de ses composants.
A cet effet, le système à poches comprend :
- une poche de collecte du fluide biologique, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure et au niveau d'un orifice de sortie, à un orifice d'entrée d'une unité de filtration selon l'invention ; et - une poche de recueil du filtrat, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure et au niveau d'un orifice d'entrée, à un orifice de sortie de ladite unité de filtration.
On donne ci-dessous trois exemples de réalisation d'une unité de filtration suivant l'invention.
Exemple 1
Une unité de filtration 1 telle que représentée sur la figure 1 comprenant un élément poreux constitué de :
- deux couches de pré-filtre de non-tissé de PET ayant une porosité de 45- 50 μm,
- 20 couches de non-tissé de PBT de taille moyenne de pores égale à 8-9 μm, - une couche de post-filtre de non-tissé de PET ayant une porosité de 45- 50 μm.
Le non-tissé de PBT subit un traitement de surface par du Poloxamer 338 dans les conditions opératoires suivantes :
- Enduction par foulardage après passage dans un bain de solvant (mélange de solvant comprenant eau, acétone et éthanol) avec une concentration en Poloxamer de 2 %.
- Séchage dans un four.
Le pourcentage d'enduction obtenu sur le média est de 3,2 %.
L'utilisation d'un goniomètre permet de déterminer, avec la méthode de la goutte sessile ou de la goutte captive, l'énergie de surface de l'élément poreux enduit et les composantes polaire et dispersive de ladite énergie.
La composante polaire obtenue est de 35 mN/m et la composante dispersive obtenue est de 14 mN/m.
On forme un pool de concentrés plaquettaires dans la poche d'un système à poches tel que représenté sur la figure 2, puis on fait passer le pool dans l'unité de filtration décrite ci-dessus.
Le taux de recouvrement des plaquettes est compris entre 84 et 96 % et le taux de dépiétion en leucocytes est supérieur à 3 log.
Exemple 2
Une unité de filtration 1 telle que représentée sur la figure 1 comprenant un élément poreux constitué du même matériau que dans l'exemple 1.
Le non-tissé de PBT subit un traitement de surface par du Poloxamer 338 dans les conditions opératoires suivantes : - Enduction par foulardage après passage dans un bain de solvant (mélange de solvant comprenant eau, acétone et éthanol) avec une concentration en Poloxamer de 4 %.
- Séchage dans un four.
Le pourcentage d'enduction obtenu sur le média est de 6,5 %.
La composante polaire obtenue est de 36 mN/m et la composante dispersive obtenue est de 14 mN/m.
Le même mode opératoire est suivi et les résultats obtenus sont analogues à ceux de l'exemple 1.
Exemple 3
Une unité de filtration 1 telle que représentée sur la figure 1 comprenant un élément poreux constitué du même matériau que dans l'exemple 1.
Le non-tissé de PBT subit un traitement de surface par du Poloxamer 338 dans les conditions opératoires suivantes :
- Enduction par foulardage après passage dans un bain de solvant (mélange de solvant comprenant eau, acétone et éthanol) avec une concentration en Poloxamer de 1 %.
- Séchage dans un four.
Le pourcentage d'enduction obtenu sur le média est de 2,6 %.
La composante polaire obtenue est de 44 mN/m et la composante dispersive obtenue est de 16 mN/m.
Le même mode opératoire est suivi et les résultats obtenus sont analogues à ceux de l'exemple 1.

Claims

REVENDICATIONS
1. Unité de filtration (1) d'un fluide biologique tel que le sang ou un composant sanguin, du type comprenant une enveloppe extérieure (2) munie d'au moins un orifice d'entrée (3) et d'au moins un orifice de sortie (4), l'enveloppe (2) renfermant un élément poreux enduit (5) qui est interposé entre lesdits orifices (3,4), dans laquelle l'élément poreux comprend un milieu de déleucocytation par adsorption et/ou par filtration des leucocytes et l'enduction est à base d'un copolymère apte à permettre le passage des plaquettes sanguines au travers dudit milieu, ledit copolymère ayant la formule générale : HO(CH2CH2θ)a(X)b(CH2CH2O)cH, dans laquelle :
- (X)b est un bloc polymère hydrophobe ; et
- a, b, et c sont chacun un entier supérieur ou égal à 2 ; ladite unité étant caractérisée en ce que l'élément poreux enduit a une énergie de surface comprise entre 38 et 80 mN/m, la valeur de la composante polaire de l'énergie de surface étant supérieure ou égale à la valeur de la composante dispersive.
2. Unité de filtration selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'élément poreux enduit a une énergie de surface dont la composante polaire est comprise entre 30 et 50 mN/m et la composante dispersive est comprise entre 8 mN/m et 30 mN/m.
3. Unité de filtration selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'élément poreux enduit a une énergie de surface dont la composante polaire est comprise entre 35 et 45 mN/m et la composante dispersive est comprise entre 13 mN/m et 20 mN/m.
4. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que X est un groupement -CPH2PO- où p est un entier supérieur ou égal à 3.
5. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que X est le groupement -CH(CH3)CH2O-.
6. Unité de filtration selon la revendication 5, caractérisée en ce que le copolymère a une masse molaire comprise entre 2000 et 18000.
7. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que a = c.
8. Unité de filtration selon la revendication 7, caractérisée en ce que le copolymère comprend un pourcentage de -CH2CH2O- compris entre 45 et 86 % en masse de la masse molaire moyenne en nombre du copolymère.
9. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le milieu de déleucocytation est enduit avec une masse de copolymère égale au maximum à 8 % de la masse dudit milieu.
10. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le copolymère enduit est soumis à un traitement ionisant.
11. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le diamètre moyen des pores du milieu de déleucocytation est compris entre 3 et 15 μm.
12. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le milieu de déleucocytation est formé d'au moins une couche fibreuse.
13. Unité de filtration selon la revendication 12, caractérisée en ce que ladite couche fibreuse est un non-tissé.
14. Unité de filtration selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que le diamètre des fibres est compris entre 0,3 et 7 μm, avec une moyenne comprise entre 1 et 3 μm.
15. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le milieu de déleucocytation est formé à base de polybutylène téréphtalate.
16. Unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que l'élément poreux comprend en outre un pré-filtre et/ou un post-filtre qui sont réalisés sous la forme d'au moins une couche de non-tissé et qui sont disposés respectivement côté amont et côté aval du milieu de déleucocytation.
17. Unité de filtration selon la revendication 16, caractérisée en ce que lesdits pré-filtre et/ou post-filtre sont enduits avec le même copolymère d'enduction que le milieu de déleucocytation.
18. Unité de filtration selon la revendication 16 ou 17, caractérisée en ce que lesdits pré-filtre et/ou post-filtre sont formés à base de polybutylène téréphtalate.
19. Système à poches (6) pour la déleucocytation d'un fluide biologique tel que le sang ou un composant sanguin, caractérisé en ce qu'il comprend : - un connecteur (11) destiné à être relié à une poche de collecte contenant le fluide biologique, ledit connecteur étant connecté, par l'intermédiaire d'une tubulure (10), à un orifice d'entrée (3) d'une unité de filtration (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ; et
- une poche de recueil (7) du filtrat, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure (8) et au niveau d'un orifice d'entrée (9), à un orifice de sortie (4) de l'unité de filtration (1).
20. Système à poches pour la déleucocytation d'un fluide biologique tel que le sang ou un composant sanguin, caractérisé en ce qu'il comprend : - une poche de collecte du fluide biologique, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure et au niveau d'un orifice de sortie, à un orifice d'entrée d'une unité de filtration selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 ; et une poche de recueil du filtrat, ladite poche étant reliée, par l'intermédiaire d'une tubulure et au niveau d'un orifice d'entrée, à un orifice de sortie de ladite unité de filtration.
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