WO2007007588A1 - 平面性を有する環状基を母核とする化合物 - Google Patents

平面性を有する環状基を母核とする化合物 Download PDF

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WO2007007588A1
WO2007007588A1 PCT/JP2006/313290 JP2006313290W WO2007007588A1 WO 2007007588 A1 WO2007007588 A1 WO 2007007588A1 JP 2006313290 W JP2006313290 W JP 2006313290W WO 2007007588 A1 WO2007007588 A1 WO 2007007588A1
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substituent
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oxo
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Kazuhiko Torisu
Masaru Sakai
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a planar cyclic group as a mother nucleus.
  • a compound having a planar cyclic group as a mother nucleus For details, refer to General Formula
  • the blood coagulation reaction is one of the ecological defense reactions triggered in response to stimulation of endotoxin and other foreign substances as well as vascular damage. This reaction also acts as a cascading mechanism that proceeds in the presence of calcium ions on the platelet aggregated at the injury site or on the membrane of damaged endothelial cells.
  • the blood coagulation system is also composed of various serine protease precursors, protein cofactors and fibrous tampa fibrinogen isotopes. Thrombin generated in the coagulation cascade converts soluble fibrinogen to insoluble fibrin, causing blood clotting.
  • the blood coagulation cascade is roughly divided into two types, an extrinsic system and an intrinsic system.
  • the extrinsic system begins with the formation of a complex with the activated blood coagulation factor VII by the tissue factor exposed by vascular disruption and endotoxin stimulation, and activates factor X.
  • the endogenous system leads to the activation of factor X through a multi-stage enzymatic reaction after the activation of the contact factor.
  • These extrinsic and intrinsic systems merge at factor X, and activated factor X (blood coagulation factor Xa, hereinafter abbreviated as FXa) activates prothrombin to thrombin and is soluble.
  • activated factor X blood coagulation factor Xa, hereinafter abbreviated as FXa
  • FXa located at the confluence of extrinsic and intrinsic systems, is upstream of thrombin, and FXa inhibitors may be more efficient and specific anticoagulants than thrombin inhibitors.
  • anti-coagulant drugs such as sulfarin and thrombin inhibitors are used.
  • sulfarin which is widely used as an oral preparation, often interacts with meals and other concomitant drugs, requiring complicated anticoagulant tests for patients.
  • thrombin inhibitors, heparin and the like have side effects such as bleeding because of their low specificity for the enzyme.
  • selective thrombin inhibitors also inhibit platelet aggregation by thrombin and the production of protein C, which is a coagulation regulator, so that the deviation from bleeding action is narrow and likely.
  • an FXa inhibitor can be an effective anticoagulant because it inhibits the confluence of the extrinsic system and the intrinsic system.
  • FXa selective inhibitors that do not have thrombin inhibitory activity should not have direct platelet aggregation inhibitory activity or protein C production inhibitory activity. It can be an ideal anticoagulant
  • Patent Document 1 discloses a general formula (Y)
  • Ar 1Y is a cyclic group which may be substituted with 1 to 5 groups
  • L 1Y is a bond or a divalent linker having 1 to 10 atoms in the main chain
  • Ar 2Y is a 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 groups
  • Ar 3Y may be substituted with 1 to 3 groups 6
  • L 2Y is a divalent linker having 1 to 10 atoms in the main chain
  • Q Y is a basic group or NR 1Y R 2Y (Excerpts only necessary parts).
  • Patent Document 2 includes a general formula (Z).
  • a z represents benzene, 13-membered heterocyclic ring containing 3 nitrogen atoms or 14-membered heterocyclic ring containing 14 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms
  • R z represents hydrogen atom and C 14 selected from the group consisting of 4 alkyls
  • R 1Z is selected from the group forces of halogen atoms, Cl 8 alkyls, C2 8 alkyls and C2 8 alkyls
  • R 2Z is a hydrogen atom, Cl 8 alkyls, X Z — OR 2aZ — X Z — SR 2aZ — X Z — COR 2aZ — XZ— CO R 2aZ
  • W z is
  • NZ represents an integer of 0 3
  • mZ represents an integer of 0 1
  • R 4Z is a halogen atom
  • OR 4aZ NR 4aZ R 4bz — SR 4aZ — R 4eZ equal force
  • Group force is selected
  • R 4aZ is also selected
  • R 4aZ and R 4bz each independently represent a hydrogen atom or Cl 8 alkyl
  • R 4eZ is Cl 8 alkyl, C3 6 hetero Cycloalkyl, aryl, heteroaryl, etc.
  • Group power is selected. The definition of the group extracted the necessary parts.
  • a disubstituted thiophene derivative compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as FXa inhibitors.
  • R 2Z is a compound in which a carbamoyl group or an alkylsulfonyl group is substituted with an alkyl group.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 03Z97047.
  • Patent Document 2 International Publication No. 2006Z002099 pamphlet.
  • Thrombotic diseases in which the blood coagulation mechanism is activated for example, thrombosis associated with cardiovascular disease 'embolism, thrombosis associated with cerebrovascular disease, embolism associated with venous vascular disease, embolism , And Z or systemic and Z or peripheral thrombosis / embolism prevention and Z or treatment, anticoagulants that are powerful, safe, do not require immediate use, do not require immediate monitoring, and have few side effects are desired And Providing it is the subject of the present invention.
  • a compound having a strong FXa inhibitory activity i.e., a cyclic group represented by ring A, an atom bonded to ring A in X, and an atom bonded to ring A in B are coplanar.
  • a strong FXa inhibitory activity i.e., a cyclic group represented by ring A, an atom bonded to ring A in X, and an atom bonded to ring A in B are coplanar.
  • the present invention provides:
  • ring A represents a cyclic group having planarity which may be substituted by a substituent
  • B represents a cyclic group which may be substituted by a substituent
  • R 1 represents a substituent
  • X may be further substituted with a substituent, and represents a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain.
  • the planar cyclic group represented by ring A is a C4-15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocyclic ring having planarity, or a planar oxygen atom, nitrogen atom, and
  • R 2 represents a substituent
  • ring Y represents a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring in which a carbocarbon adjacent to the nitrogen atom is present in the ring
  • n represents 0 or 1 to 8 Represents an integer
  • the arrow pointing to the left represents binding to B.
  • R 2 may be the same or different.
  • R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or a substituent
  • X 1 represents CO— or SO 2
  • the left-pointing arrow represents binding to R 1
  • the direction arrow indicates binding to ring A.
  • Z represents an optionally substituted nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.
  • R 4 or R 5 may have an alkyl group which may have a substituent, may have a substituent, V, a carbocyclic group, or may have a substituent! /, Or may! / , Rubamoyl group or alkoxy carbo
  • R 41 represents a hydrogen atom, an optionally substituted rubamoyl group or an alkyl group substituted with an alkylsulfonyl group
  • R 51 may have a hydrogen atom or a substituent.
  • This represents an alkyl group substituted by a strong rubamoyl group or an alkylsulfol group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • R 6 and R 7 each independently represent a substituent, and the arrow pointing to the right represents binding to X.
  • a pharmaceutical thread composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) according to [1], a salt, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • Blood coagulation factor Xa mediated by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof according to [1] above to a mammal Prevention and Z or treatment methods for sexually transmitted diseases,
  • blood coagulation factor Xa-mediated disease refers to a disease in which blood coagulation factor Xa is involved in any process of disease formation, exacerbation, or continuation.
  • Examples of the Xa-mediated disease include thromboembolism.
  • thrombosis, embolism refers to thrombosis and Z or thromboembolism, and This refers to all the diseases that accompany these, and “thrombosis / embolism” includes, for example, “thrombosis / embolism associated with cardiovascular disease”, “thrombosis / embolism associated with cerebrovascular disease”, “ Thrombus / embolism associated with venous vascular disease ”and Z or“ systemic and Z or peripheral thrombosis / embolism ”are included.
  • thrombosis associated with cardiovascular disease embolism, for example, stable angina, atypical angina, unstable angina, etc., acute myocardial infarction , Myocardial infarction, acute coronary syndrome, asymptomatic myocardial ischemia, coronary artery thrombosis, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, coronary artery interpension such as percutaneous transluminal coronary angioplasty 'stent placement Reocclusion and restenosis, cardiomyopathy, acute heart failure, congestive chronic heart failure, valvular disease, reocclusion and restenosis associated with coronary thrombolysis.
  • thrombosis / embolism associated with cerebrovascular disease includes, for example, ischemic cerebral vascular disorder, acute cerebral infarction, lacunar infarction, atherothrombotic cerebral infarction, cerebral artery embolism , Cerebral thrombosis, cerebrovascular disorder, disease associated with stroke, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, dementia, reocclusion and restenosis after intracranial and internal artery bypass surgery, percutaneous transluminal arterioplasty Re-occlusion and restenosis after inter-pension such as stent placement, re-occlusion and restenosis associated with arterial hemolysis, cerebral infarction such as asymptomatic cerebral infarction, recurrence after onset of cerebral infarction, basilar, vertebral artery syndrome Transient cerebral ischemic attack (TIA), including basilar, vertebral artery syndrome, cerebral embolism, cardiogenic and Z or non-cardiogenic cerebral embolism.
  • TIA Transient cerebral ischemic attack
  • examples of “thrombosis / embolism associated with venous vascular disease” include, for example, economy class syndrome, deep vein thrombosis, acute pulmonary thromboembolism, pulmonary thromboembolism, pulmonary infarction, artificial Total knee arthroplasty ⁇ Joint surgery including total hip arthroplasty, fracture and spine surgery including femoral neck fracture surgery ⁇ Orthopedic surgery ⁇ plastic surgery ⁇ general surgery including cesarean section During surgery such as obstetrics and gynecology surgery 'post-operative venous thromboembolism, thrombosis associated with acute medical disease' embolism, vena cava filter placement and thrombosis associated with Z or prosthetic valve replacement
  • systemic and Z or peripheral thrombus'embolism includes, for example, arteriosclerosis, limb arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, peripheral arterial occlusion, disease
  • Obstructive thromboangitis chronic arterial occlusion, chronic arterial occlusion and ischemic symptoms such as ulcer, pain and cold feeling based on Z or obstructive embolization vasculitis, intermittent claudication, antiphospholipid antibody syndrome , Sores, generalized intravascular coagulation syndrome (DIC), systemic lupus erythematosus, thrombosis associated with cancer 'leukemia', embolism, sepsis, organ failure, heparin-induced thrombocytopenia (HIT), associated with organ transplantation Thromboembolism, coagulation of perfused blood during blood extracorporeal circulation (hemodialysis), peripheral vascular bypass surgery, vascular grafting, post-artificial vascularization and thrombosis associated with Z or prosthetic valve replacement, peripheral vascular inter-pension Re-occlusion and restenosis, non-valvular glomerulonephritis, chronic glomerulonephritis, IgA
  • blood coagulation factor Xa-mediated disease is preferably “thrombosis, embolism”, and “thromboembolism” is preferably “thrombosis associated with cardiovascular disease” ”,“ Thrombosis, embolism associated with cerebrovascular disease ”,“ thrombosis, embolism associated with venous vascular disease ”, and Z or“ systemic and Z or peripheral thrombus' embolism ”, more preferred Is "thrombosis associated with venous vascular disease 'embolism”.
  • thrombosis / embolism associated with venous vascular disease is preferably deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, pulmonary infarction, total knee replacement, total hip replacement Including joint surgery, fractures including femoral neck fracture, spine surgery, abdominal surgery, orthopedic surgery including cesarean section, plastic surgery, general surgery, gynecological surgery, etc.
  • Embolism embolism associated with rheumatic heart disease and atrial fibrillation
  • cerebral embolism and systemic embolism associated with valvular and Z or non-valvular atrial fibrillation recurrent venous thromboembolism
  • Congenital antithrombin (AT) deficiency associated with recurrent thrombus and cerebral vein occlusion, more preferably deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism.
  • the “cyclic group having planarity” in the “cyclic group having planarity which may be substituted by a substituent” represented by ring A means a carbon atom having sp 2 hybrid orbital, acid Represents a cyclic group composed of 4 to 15 atoms selected from the group consisting of elementary atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power, and examples of the “cyclic group having planarity” include “planarity C4 ⁇ 15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocycles ”or“ planar oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atom 1 to 5 selected from the group consisting of nuclear atoms. 5-15 membered monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle "
  • planar C4-15 monocyclic, condensed bicyclic or condensed tricyclic carbocyclic ring include, for example, cyclobutadiene, benzene, pentalene, azulene, naphthalene, Examples include heptalene, biphenylene, as-indacene, s-indacene, isanaphthylene, phenanthrene, and anthracene ring.
  • a 5- to 15-membered monocyclic or condensed bicyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of a planar oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom
  • Specific examples of the ⁇ fused tricyclic heterocycle '' include, for example, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, furan, oxazole, isoxazole, furazane, oxadiazole, thiophene, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, and pyrazole.
  • the ring ⁇ represents "a planar oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom selected from the group consisting of 1 and 5 heteroatoms, and a 5-membered monocycle"
  • the “heterocycle” include pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, furan, oxazole, isoxazole, furazane, oxadiazole, thiophene, thiazole, isothiazole, thiadiazole ring and the like.
  • examples of the “substituent” in the “cyclic group having planarity which may be substituted by a substituent” represented by ring A include (1) A good alkyl group, (2) an optionally substituted alkyl group, (3) an optionally substituted alkyl group, and (4) an optionally substituted group.
  • Carbocyclic group (5) optionally substituted heterocyclic group, (6) optionally protected hydroxyl group, (7) optionally protected mercapto group, (8) protected An optionally substituted amino group, (9) a rubamoyl group optionally having a substituent, (10) a sulfamoyl group optionally having a substituent, (11) a carboxyl group, (12) an alkoxycarbole A group (for example, a Cl-6 alkoxy carbo ol group such as a methoxy carbo ol, an ethoxy carbo ol, a tert-butoxycarbonyl group, etc.), 13) sulfo group (one SO H), (14) sulfino
  • Alkyl sulfiel groups that may have (for example, Cl to 4 alkyl sulfiel groups such as methyl sulfiel and ethyl sulfiel groups), (23) aryl sulfyl groups that may have a substituent (For example, C6-10 arylsulfyl group such as a phenylsulfuryl group), (24) an alkylsulfonyl group which may have a substituent (for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfyl group, etc.) Cl-25 alkylsulfol group, etc.) (25) may have a substituent, but may be an arylsulfol group (for example, a C6-10 arylsulfol group such as a phenolsulfol group, or a pyridinylsulfol group).
  • arylsulfol group for example, a C6
  • a C6-10 aryl group such as a benzoyl group, a 5- to 10-membered heteroaryl carbonyl group such as a pyridylcarbol group, etc.
  • acyl group for example, C 1-6 such as formyl, acetyl, propanoyl, bivaloyl group, etc.
  • Arkanol for example, a C6-10 aryl
  • alkyl group in the “alkyl group” as the substituent may be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl , Pentinole, hexyl, heptyl, octinole, noninore, decinole, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl groups, etc. -20 alkyl groups and the like.
  • the "acyl group” in the “acylamino group” and the “N-acyl N-alkylamino group” as the substituent of the alkyl group is "the protected hydroxyl group as a substituent which will be described later. ”,“ Protected, may be a mercapto group ”and“ protected, may be an amino group ”and have the same meaning as the“ acyl group ”as a protecting group.
  • N acyl N alkylamino group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, Examples thereof include linear or branched Cl-20 alkyl groups such as dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl and icosyl groups.
  • the “carbocycle” as the substituent of the alkyl group includes, for example, “a part or all of which is saturated! / ⁇ may be! / ⁇ C3-15 monocyclic, condensed bicyclic or condensed tricyclic. Cyclic carbocycle "and the like. Examples of the “C3-15 monocyclic, condensed bicyclic or condensed tricyclic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane, and the like.
  • a C3-15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocycle which may be partially or fully saturated, includes a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridge. Also included are fused bicyclic carbocycles such as spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [ 2. 2. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [3. 1. 1] Heptane, Bicyclo [3. 1. 1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [2. 2. 2] Octane, Bicyclo [2. 2. 2] Octa 2-en, adamantane, noradamantan ring and so on.
  • fused bicyclic carbocycles such as spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] h
  • the “substituent” of the carbocyclic ring as the substituent of the alkyl group includes a Cl-8 alkyl group.
  • heterocycle as the substituent of the alkyl group include, for example, part or all of 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of "oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom” May be saturated 3 to 15 membered monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle ".
  • ⁇ fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, Oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxazizepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, thiadiazepine
  • the “substituent” of the heterocyclic ring as the substituent of the alkyl group includes Cl-8 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl).
  • alkaryl group in "having a substituent, which may have a substituent” as the substituent examples include, for example, etule, probe, buture, pentale, and Examples thereof include straight chain or branched C2-20 alkenyl groups such as a xel group.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the above-mentioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the alkyl group in the "having an alkyl group, which may have a substituent" as a substituent include, for example, an etul, propiel, butur, pentyl, hexyl group and the like. And a straight chain or branched chain C2-20 alkyl group.
  • the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the carbocycle in the "having a substituent, or a carbocyclic group" as a substituent include, for example, "C3-15 monocyclic ring which may be partially or fully saturated, A fused bicyclic or fused tricyclic carbocycle "and the like.
  • Examples of the “C3-C15 monocyclic, condensed bicyclic or condensed tricyclic carbocyclic ring, which may be partially or fully saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • a Cl-4 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, butyl group, etc.
  • a C2-4 alkenyl group eg, etyr, pro Penyl, butyr group, etc.
  • C2-4 alkyl group eg, ethynyl, probule, butynyl group, etc.
  • hydroxyl group Cl-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group, etc.)
  • Cl— 6Alkoxycarbon groups for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol group, etc.
  • mercapto groups for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol group, etc.
  • mercapto groups for example, methoxycarbol, ethoxycarbol, tert-butoxycarbol group, etc.
  • mercapto groups Cl-4 alkyl
  • having a substituent may be a carbocyclic group" as a substituent
  • “having a substituent may be a cyclic group” as a substituent of a carbocyclic ring. Is shown as a substituent of ring A above.
  • the same meaning as “carbocycle” in a carbocyclic group which may have a substituent, or “heterocycle” in a heterocyclic group which may have a substituent is represented.
  • the "having a substituent, which may be a carbocyclic group” as the substituent the "having a substituent, which may be a cyclic group”
  • the “substituent” has the same meaning as the substituent of the carbocyclic ring as the substituent of the “alkyl group” as the substituent of the “substituent”, and these optional substituents are substituted. You can replace 1 and 4 in the possible positions.
  • heterocycle in the "having a substituent, which may have a substituent," as a substituent is, for example, 1 to 5 selected from the group consisting of "oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom” A 3 to 15-membered monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle containing one heteroatom, which may be partially or wholly saturated.
  • Oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power are also selected from the group consisting of 1 to 5 heteroatoms, part or all of which may be saturated 3-15 membered monocyclic, condensed bicyclic
  • ⁇ fused tricyclic heterocycle '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, age xepin, thiophene, thiopyran, and chepin.
  • the “substituent” of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “carbocyclic group, which may have a substituent,” and these optional substituents can be substituted. 1 to 4 positions may be substituted.
  • Protected group in “Protected !, may be a hydroxyl group", “Protected, may be a mercapto group” and “Protected, may be an amino group” as a substituent As, for example, it may have a substituent, may be an alkyl group (having the same meaning as the above-mentioned “having a substituent, may be an alkyl group”), and may have a substituent.
  • a carbocyclic group (which has the same meaning as the above-mentioned “carbocyclic group which may have a substituent”), a heterocyclic group which may have a substituent (the above “having a substituent” And an alkylsulfonyl group (for example, a Cl-6 alkylsulfol group such as a methylsulfol or ethylsulfol group), an arylsulfol group (for example, a phenyl group).
  • -Sulfol group etc. C6-10 aryl sulfonyl group etc. acyl group etc. That.
  • acyl group (1) having a substituent may be an alkyl carbo group, and (2) having a substituent! /, May! /, An alkenyl carbonyl group. (3) an alkynylcarbonyl group which may have a substituent, (4) a substituent ! And carbocyclic group, (5) having a substituent! /, May! /, And a heterocyclic carbonyl group. These optional substituents may be substituted. 1 or 4 may be substituted.
  • the “having a substituent! /, Even the alkyl” in the “having a substituent, may be an alkyl carbo group” means the above-mentioned “having a substituent, It has the same meaning as “alkyl group”.
  • V having a substituent may be a alkenyl” in “Alkalcarbon group having a substituent” may be the same as the above “having a substituent. It represents the same meaning as the “alkell group”.
  • the “having a substituent! / May be an alkyl” in the “having a substituent, may be an alkyl carbonyl group” means the above-mentioned “having a substituent, It has the same meaning as “alkyl group”.
  • the “carbocycle having a substituent” may be the “carbocycle having a substituent” or the “carbocycle” in the “carbocyclic carbocycle group”. It has the same meaning as “carbocyclic group”. In the “having a substituent, it may be a heterocyclic carbocyclic group”, “having a substituent! /, Or a heterocycle” may be the above-mentioned “having a substituent, It represents the same meaning as “heterocyclic group”.
  • Examples of the "substituent may have a rubamoyl group" as a substituent include, for example, an unsubstituted rubamoyl group, an N-mono-Cl-4 alkyl rubamoyl group (for example, N- Methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl rubamoyl, N-isopropyl pill rubamoyl, N-butylcarbamoyl, etc.), N, N-diCl-4 alkyl rubamoyl (eg, N, N -Dimethylcarbamoyl, N, N-jetylcarbamoyl, N, N-dipropyl-powered rubamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl group, etc.), 1-piperidylcarbol group and the like.
  • an unsubstituted rubamoyl group for example, N- Methy
  • a sulfamoyl group as a substituent includes, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, an N-mono-Cl-4 alkylsulfamoyl group (for example, N-methyl).
  • N-ethylsulfamoyl N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl groups, etc.
  • N, N-diCl-4 alkylsulfamoyl groups for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-jetylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl group, etc.
  • substituent may be an alkyl sulfier group", “having a substituent, may be an aryl sulfier group", “having a substituent
  • substituent in the “alkylsulfonyl group”, “having a substituent, may be an arylsulfonyl group”, and “an acyl group optionally having a substituent”
  • Cl to 4 alkyl groups for example, methyl, ethyl, propyl, butyl groups, etc.
  • C2-4 alkyl groups for example, etul, probe base, butyr groups, etc.
  • C2 to 4 alkyl groups Group for example, ethynyl, propier, butynyl group, etc.
  • hydroxyl group Cl-4 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group, etc.), Cl-6 alkoxy carbo group
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally substituted by a substituent” represented by B represents “having a substituent” as the substituent of the ring A. It represents the same meaning as “carbocycle” in “carbocycle” or “heterocycle” in “heterocycle”.
  • examples of the “substituent” in the “cyclic group optionally substituted by a substituent” represented by B include (1) an alkyl group which may have a substituent, ( 2) an optionally substituted alkyl group, (3) an optionally substituted alkyl group, and (4) a substituted group.
  • a heterocyclic group which may have a substituent (6) a hydroxyl group which may be protected, (7) a mercapto group which may be protected, (8) an amino group which may be protected, (9) a carboxyl group, (10) an alkoxy carbo group (for example, Cl such as methoxy carbo yl, ethoxy carb, tert-butoxy carbo ⁇ 6 alkoxy carbo group, etc.), (11) sulfo group (one SO H), (12) sulfino group, (13) phosphono group, (14) nitro group, (15)
  • alkylsulfinyl group for example, a Cl to 4 alkylsulfuric group such as a methylsulfuryl group, an ethylsulfuric group, etc.
  • an arylsulfifer group optionally having a substituent for example, a C6-10 arylsulfier group such as a phenylsulfiel group
  • Alkylsulfol groups for example, C1-6 alkylsulfonyl groups such as methylsulfol and ethylsulfol groups
  • arylaryl groups which may have a substituent (for example, phenylsulfo- A C6-10 aryl group such as an alkyl group),
  • an optionally substituted acyl group for example, a Cl-6 alkanoyl group such as
  • any one of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • alkyl group in the “alkyl group” as the substituent of B for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl And linear or branched C1-20 alkyl groups such as undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl and icosyl groups.
  • the “substituent” of the alkyl group a hydroxyl group, a force carboxyl group, a nitro group, an azide group, a Cl-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, hexyloxy group, etc.), C3-7 Cycloalkyl-Cl-6 alkoxy group (for example, cyclohexylmethyloxy, cyclopentylethyloxy group, etc.), C3-7 cycloalkyloxy group (for example, cyclohexyloxy group, etc.), C7-15 aralkyloxy group (E.g., benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy, naphthylmethyloxy, naphthylethyloxy groups, etc.), phenoxy groups, Cl-6 alkoxy carbo yl groups (e.g., methoxy carbo yl, ethoxy carbo
  • 6 to 10 ⁇ reel carbonyl group such Benzoiru group
  • Okiso group which may have a substituent carbocyclic group, and It may have a substituent, and examples thereof include a heterocyclic group, and these optional substituents may be substituted at 1 or 4 positions.
  • Examples of the “carbocyclic group” as the substituent of the “alkyl group” as the “substituent” of B include, for example, “C3-15 monocyclic, condensed bicyclic or optionally partially or fully saturated” A fused tricyclic carbocycle ".
  • Examples of the “C3-15 monocyclic, condensed bicyclic or condensed tricyclic carbocyclic ring which may be partially or fully saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, Cycloheptane, Cyclooctane, Cyclononane, Cyclodecane, Cycloundecane, Cyclododecane, Cyclotridecane, Cyclotetradecane, Cyclopentadecane, Cyclopentene, Cyclohexene, Cycloheptene, Cyclooctene, Cyclopentagen, Cyclohexagen, Cyclo Butadiene, cyclotaktage , Benzene, pentalene, nohydropentalene, azulene, nohydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydron
  • a C3-15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocycle which may be partially or fully saturated includes a spiro-bonded bicyclic carbocycle and a bridged fused bicyclic carbon. Rings are also included, for example, spiro [4. 4] nonane, spiro [4. 5] decane, spiro [5. 5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepter 2—Yen, bicyclo [3. 1. 1] heptane, bicyclo [3. 1. 1] Hepter 2—Yen, bicyclo [2. 2.
  • the “substituent” of the “carbocyclic group” is a Cl-8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl).
  • heterocyclic group as the substituent of the “alkyl group” as the “substituent” of B include, for example, “oxygen atom and 1 to 5 heteroatoms selected from Z or sulfur nuclear power, A 3 to 15 membered monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle which may be partially or wholly saturated.
  • Oxygen atoms and Z or sulfur nuclear power is selected 1 !, including 5 heteroatoms, partially or fully saturated, 3-15 membered monocyclic, fused bicyclic or Examples of the ⁇ fused tricyclic heterocycle '' include, for example, furan, pyran, oxepin, thiophene, diapyran, chepin, benzofuran, isobenzofuran, benzoti.
  • Phen isobenzothiene, dithianaphthalene, chromene, benzoxepin, benzochopine, dibenzofuran, xanthene, dibenzothiophene, phenoxathiin, thianthrene, oxsilane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydro Xepin, tetrahydroxepin, perhydroxepin, thiirane, chetan, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrochepin, tetrahydrochepin, perhydrochepine, o Xanthian, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzo
  • a Cl to 8 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, Octyl group, etc.
  • hydroxyl group carboxyl group, nitro group
  • Cl-6 alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy group, etc.
  • C1-6 alkoxycarbonyl group for example, methoxycarbol, ethoxy) Carboyl, tert-butoxycarbol group, etc.
  • Cl-6 alkyl carboxyloxy group for example, acetoxy, ethylcarboxoxy group, etc.
  • Cl-4 alkylthio group for example, methylthio, ethylthio, propylthio, Ptyl
  • alkenyl group in the “alkenyl group which may have a substituent” as the substituent of B examples include, for example, ethenyl, probe, butenyl, pentyl, hexyl. And straight-chain or branched C2-20 alkenyl groups such as groups.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the “substituent, may be substituted alkyl group” as the substituent of B.
  • Examples of the alkyl group in the "having an alkyl group, which may have a substituent" as the substituent of B include, for example, ethynyl, probule, butyur, pentyl, hexynyl group and the like. And a linear or branched C2-20 alkyl group.
  • the substituent of the alkyl group has the same meaning as the substituent in the “substituent, may be substituted alkyl group” as the substituent of B.
  • Examples of the "carbocyclic group" in the "having a substituent, or a carbocyclic group” as the substituent of B include, for example, “part or all of which may be saturated C3- 15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocycles ”. “Some or all may be saturated!
  • C3-15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocycle includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane , Cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, Cyclotagen, benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydr
  • some or all of which may be saturated C3-15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocycles may be spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged fused bicyclic carbons. Rings are also included, such as spiro [4.4] nonane, spiro [4. 5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepter 2—Yen, bicyclo [3. 1. 1] heptane, bicyclo [3. 1. 1] hepter 2—Yen, bicyclo [2. 2. 2] octane, bicyclo [2.2.2] Otter 2— Nen, adamantane, noradamantan ring and the like.
  • a Cl to 4 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, butyl group, etc.
  • a C2 to 4 alkenyl group for example, etul, Propenyl, butyr group, etc.
  • C2-4 alkyl group eg, ethynyl, probule, butynyl group, etc.
  • hydroxyl group Cl-4 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy) Group)
  • Cl-6 alkoxy carbo group for example, methoxy carbo yl, ethoxy carb, tert-butoxy carbo ol group, etc.
  • mercapto group for example, Cl-4 alkylthio group (eg methylthio, ethylthio) , Propylthio, butylthio group, etc.), oxo group, halogen atom
  • heterocyclic group in the "having a substituent, which may have a substituent” as the substituent of B is selected from the group consisting of, for example, "oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom” Or a 3 to 15 membered monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle containing 1 or 5 heteroatoms, which may be partially or fully saturated.
  • Examples of the ⁇ ring or fused tricyclic heterocycle '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, Oxazonole, isoxazonole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxazazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazonole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadia
  • the "substituent" of the "heterocyclic group” has the same meaning as the substituent in the "substituent having a substituent, and may be! / ⁇ carbocyclic group" as the substituent of B, These optional substituents can be substituted at the substitutable position by 1 or 4!
  • substituent of B may be a hydroxyl group
  • Protected may be a mercapto group
  • Protected group May have a substituent, for example, or may be an alkyl group (represents the same meaning as the" optionally substituted alkyl group "as the substituent of B)
  • a carbocyclic group which may have a group (the above The same meaning as “having a substituent and a carbocyclic group” as a substituent of B is represented.
  • a heterocyclic group (the same meaning as the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent of the “alkyl group” as the substituent of B) ), Alkoxy carbo groups (for example, Cl-6 alkoxy carbo groups such as methoxy carbo yl, ethoxy carbo ol, tert-butoxy carbo ol etc.), alkyl sulfonate groups (eg , Cl-6 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfol groups), arylsulfol groups (eg C6-10 arylsulfol groups such as phenylsulfol groups), And an acyl group and a piperidyl group.
  • Alkoxy carbo groups for example, Cl-6 alkoxy carbo groups such as methoxy carbo yl, ethoxy carbo ol, tert-butoxy carbo ol etc.
  • acyl group (1) having a substituent may be an alkyl carbo group, and (2) having a substituent! /, May! /, An alkenyl carbonyl group. (3) an optionally substituted alkyl carbonyl group, (4) a substituted group! /, A carbocyclic carbonyl group, (5) a substituted group
  • examples thereof include a heterocyclic carbonyl group, and these optional substituents may be substituted by 1 or 4 at substitutable positions.
  • alkyl in “having a substituent, which may be an alkylcarbo- ral group” means "substituent” Even if it has a group, it represents the same meaning as the “alkyl group”.
  • Alkal having a substituent may be used as the substituent of the above-mentioned “having a substituent. In this case, it means the same as “alkenyl group”.
  • the “having a substituent! /, May! /, Alkyl” in the “having a substituent may be V, an alkyl carbonyl group” is a substituent of the above-mentioned B.
  • the “carbocycle” having a substituent in the “carbocyclic carbocycle group having a substituent” is the “substituent having a substituent”. It may have the same meaning as “carbocyclic group”.
  • the heterocycle” in the “having a substituent, may be a heterocyclic carbocycle group” means the “substituent having a substituent” as the substituent of B. It has the same meaning as “! /! Heterocyclic group”.
  • an optionally substituted alkylsulfier group having a substituent! / May be an arylsulfier group
  • substituted alkyl sulfo group having a substituent
  • substituted alkylsulfier group having a substituent! / May be an arylsulfier group
  • substituted Has! /, May! /, Alkyl sulfo group “ has a substituent
  • the “substituent” in the “acyl group” may be, for example, a Cl to 4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, butyl group, etc.), a C2 to 4 alkenyl group (for example, ethyl).
  • the "substituent" represented by R 1 is the “substituent” in the "cyclic group having planarity" which is substituted by the substituent represented by the ring A. "Means the same.
  • One means an interval of 1 to 5 main chain atoms.
  • “the number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 5 atoms in the main chain” include, for example, a methylene group (one CH—) which may have one or two substituents, and a substituent.
  • Nitrogen atoms that may have (—NH—), —CO—, —O—, —S—, —SO—, —SO
  • C2-5 alkylene group which may replace one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom includes C2-5 linear or branched groups such as ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene and pentylene groups. Examples thereof include a branched alkylene group or a C2-5 alkylene group in which one carbon atom in an ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, or pentylene group is replaced with an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • the remaining bond of the nitrogen atom is a hydrogen atom, a Cl-6 alkyl group, a C2-6 acyl group, or a Cl-6 alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbon, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbon). Group).
  • the C2-5 alkylene group may be substituted with a substituent.
  • Cl-8 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group, etc.
  • Hydroxyl group amino group, force ruboxyl group, nitro group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylamidoethylamino, propylamidodimethylamidojetylamino group, etc.), Cl-67 alkoxy group (eg, methoxy, Ethoxy, propoxy, hexyloxy groups, etc.), Cl-6 alkoxy carbo yl groups (for example, methoxy carbo ol, ethoxy carbo ol, tert-butoxy carbo ol groups, etc.), Cl-6 alkyl carboxy groups (for example, methoxy carbo ol,
  • C2-5 alkylene group examples include — (CH 2) —, — (CH 2) ⁇ , One (CH) ⁇ ,-(CH) ⁇ , -O-CH ⁇ , -O- (CH) ⁇ , O- (CH) one,
  • Cl-6 alkylidene group in the “optionally Cl-6 alkylidene group” examples include methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene group and the like.
  • a hydroxyl group an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an azido group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (for example, , Methylamino, ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing ketylamino groups, etc.), N-arylamino groups (eg, N-phenylamino groups, etc.), N-aryl-N alkylamino groups (eg, N-phenol-N-methylamino) N-phenol-N ethylamino, N-phenyl-N with propylamino N-phenyl-N-butylamino-containing N-ferro-N-pentylamino-containing N-phenol-hexylamino groups, etc., Cl-6 Alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy,
  • Cl-6 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfyl groups
  • arylsulfol groups eg, C6-10 arylsulfol groups such as phenylsulfol groups
  • acyl groups for example, Cl-6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propanoyl, bivaloyl groups, etc., for example, C6-10 aryl carbonate groups such as benzoyl group, etc., etc., and any of these substituents can be substituted.
  • 1 to 4 may be substituted at any position.
  • the like for example, Cl-6 alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfyl groups
  • arylsulfol groups eg, C6-10 arylsulfol groups such as phenylsulfol groups
  • acyl groups for example,
  • ring Y further includes an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of atoms, which may be partially or fully saturated 3 to 8 membered at least one nitrogen atom
  • ⁇ 2 , ⁇ 3 , 4 , ⁇ 5 or ⁇ 6 each independently represents a bond, a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, provided that ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 , ⁇ ⁇ 5 and ⁇ 6 do not represent joints at the same time, and the arrow pointing to the left represents joining with ⁇
  • [Chemical Formula 16] is a force that represents a single bond or a double bond. ), Specifically, for example,
  • substituted represented by R 2 has the same meaning as the “substituent” in the “cyclic group” which may be substituted by the substituent represented by B.
  • the “substituent” represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 is the “substituent substituted by the substituent represented by the ring A”. It represents the same meaning as “substituent” in “cyclic group having”.
  • the "cyclic group having planarity" in the "cyclic group having planarity which may be substituted by a substituent" represented by ring A is preferably "planarity" 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of a C 4-15 monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic carbocyclic ring having or a planar oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atomic energy. 5- to 15-membered monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle ".
  • the “planar C4-15 monocyclic, condensed bicyclic or condensed tricyclic carbocyclic ring” is preferably “planar C6-10 monocyclic or condensed bicyclic.
  • a 5- to 15-membered monocyclic, condensed, containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of planar oxygen, nitrogen and sulfur atoms The bicyclic or fused tricyclic heterocycle preferably contains “one or more heteroatoms selected from the group consisting of planar oxygen, nitrogen and sulfur atoms”. , 5-membered monocyclic complex ring ”.
  • a 5-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of a planar oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom Preferably Is a pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, furan, oxazole, isoxazole, furazane, oxadiazole, thiophene, thiazole, isothiazole, or thiadiazole ring, more preferably pyrazole, triazole, oxazole, isoxazole, oxaziazole, thiazole.
  • Isothiazole, or thiadiazole ring and most preferably an oxazole, isoxazole, or oxaziazole ring.
  • oxazole, isoxazole, 1,2,4 oxaziazole, or 1,3,4-oxaziazole ring are especially preferred.
  • Z preferably has a substituent! /, But may be a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, more preferably an oxygen atom or a sulfur atom. Most preferred is an oxygen atom.
  • the "substituent" of the "nitrogen atom" which may be represented by Z is preferably an alkyl group which may have a substituent.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group substituted by a substituent” represented by B is preferably “partially or partially saturated”.
  • the “substituent” in the “cyclic group that may be substituted by a substituent” represented by B is preferably a carbocyclic group that may have a substituent, A heterocyclic group which may have a group, a hydroxyl group which may be protected, a mercapto group which may be protected, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, and a substituent. May be an acyl group, or
  • a heterocyclic group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be protected, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • it may be a perhydrodiazepinel group, a piperidyl-loxy group, a methylsulfol group, a pyrrolidylcarbol group, or a group which may have a substituent.
  • the “substituent” in the “cyclic group optionally substituted by a substituent” represented by B is preferably 1 to 5, at least one of which is preferred.
  • the “3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring in which a carbocyclic carbon adjacent to the nitrogen atom is present in the ring” represented by ring Y is preferably
  • n is preferably 0.
  • the “substituent” represented by R 1 is preferably a carbocyclic group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent, more preferably An optionally substituted heterocyclic group, and most preferably 1 to 5 heteroatoms selected from the group of optionally substituted oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atomic energy. It is a 3- to 15-membered monocyclic, fused bicyclic or fused tricyclic heterocycle which may be partially or wholly saturated including atoms. Particularly preferably, part or all may be saturated, including 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of optionally substituted oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom.
  • LO member monocyclic or condensed bicyclic bicyclic ring particularly preferably a thiophene ring which may have a substituent, a pyridine ring which may have a substituent, Or it may have a substituent! /, May! /, An indole ring.
  • R 6 and R 7 each independently represent a substituent, and the arrow pointing to the right represents binding to X.
  • a 3-substituted thiophene ring more preferably
  • R 6 is preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom.
  • R 7 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.
  • the "spacer having 1 to 5 atoms in the main chain which may be further substituted with a substituent" represented by X preferably has 1 or 2 substituents. ! /, Methylene group (one CH-), optionally substituted nitrogen atom (one NH-), -CO-
  • 1 O-, 1 S-, 1 SO-, -SO- forces are also selected 1 to 5 divalent groups, and more
  • X 1 is preferably CO— or so—, more preferably
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a Cl-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a Cl-6 alkyl group, a force rubamoyl group in which Cl-6 alkyl group is substituted 1 or 2, or a Cl-6 alkylsulfol group substituted.
  • a Cl-6 alkyl group more preferably a hydrogen atom, a dimethylaminocarbol group, a methylsulfo-ruethyl group, or an ethylsulfo-ruethyl group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, a Cl-6 alkyl group, a force rubamoyl group in which Cl-6 alkyl group is substituted by 1 or 2, or a Cl-6 alkylsulfol group substituted.
  • a Cl-6 alkyl group more preferably a hydrogen atom, a dimethylaminocarbol group, a methylsulfo-ruethyl group, or an ethylsulfo-ruethyl group.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is preferably represented by the general formula (I 1)
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, and an alkylene group include straight-chain and branched-chain groups.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is preferably a water-soluble salt which is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetra Methyl ammonium, triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D— Salts with glucamine, etc., and acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, inorganic acid salt, or a
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate. It is preferable that the solvate has low toxicity and water solubility. Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (eg ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in vivo.
  • the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, In general, the amino group of the compound represented by the formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylamino force grouping, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene 4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranyl , Pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, acetomethylation, tert-butylated compounds, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, Is an acylated, alkylated, phosphorylated, borated compound (for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propano
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl ester, isopropyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, pivaloyloxymethyl ester) , Ethoxycarbonyloxetyl ester, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolene-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarboxyl esterification, methyl amide
  • a compound represented by the general formula (I) having a carboxy group examples thereof include compounds in which a carboxy group is substituted with a hydroxymethyl group. These compounds can be produced by known methods.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a solvate or a non-solvate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced, for example, according to the method shown below, a method analogous thereto or the method shown in Examples.
  • the salt of the general formula (I) may be mentioned as a salt that the raw material compound may be used as a salt.
  • R 1_ the chi [pi and beta [pi, respectively, carboxy groups contained in the groups represented by X and the force R 1 representing the same meaning as beta "11, X 11 and beta [pi, hydroxyl, our amino group And the mercapto group shall be protected as necessary.
  • the compound represented by the above can be prepared by subjecting it to a cyclization reaction and further subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group, if necessary.
  • the compound represented by the general formula (II) is converted into an organic solvent (benzene, toluene, xylene, nitrobenzene, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, Carbon chloride, chlorophenol, dichloromethane, dichloroethane, etc., or a mixed solvent of any ratio thereof) or without solvent, with or without microwave irradiation, in the presence of a metal catalyst (eg, zirconium chloride) or In the absence, dehydrating agents (for example, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus pentoxide, chloride salt, Burgess reagent [Burgess Reagent: methyl N- (triethylammosulfol) strength rubamate], Polyphosphoric acid, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide). Etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, hydroxide power, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof, about 0 Performed at a temperature of ⁇ 40 ° C.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide.
  • Etc. alkaline earth metal hydroxides
  • barium hydroxide, hydroxide power, etc. or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or their a
  • the deprotection reaction under acidic conditions can be carried out, for example, using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methane) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.).
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methane
  • organic solvent dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene , Toluene, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, About 0 ⁇ in the presence of a catalyst (palladium-carbon, black black, palladium hydroxide carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate. Performed at a temperature of 200 ° C.
  • a solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxan
  • the desilylation reaction is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C., for example, using tetraptylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). Be made.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran). In the presence, it is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C with ultrasonication if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, by using an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof with a trap reagent (hydrogen Tryptyl tin, triethyl silane, dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and Z or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethyl) Metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), disodium bisbis (triphenylphosphine)) in the presence or absence of phosphine reagents (triphenylphosphine, etc.
  • the deprotection reaction can be performed by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichlorodiethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, Examples thereof include a solid support having a 2-chlorotrityl group or a structure thereof bound thereto.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and 2-tetrahydrovinyl (THP).
  • TMS Trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • acetyl Ac
  • pivaloyl benzoyl
  • benzyl (Bn) Group p-methoxybenzyl group, aryloxycarboro (Alloc) group, 2,2,2-trichloro-orthoethoxycarboro (Troc) group, and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbol group, a tert-butoxycarboxyl group (Boc), an aryloxycarbol (Alloc) group, and 1-methyl-1- (4 -Biphenyl) ethoxycarboro (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluoromethoxycarbole (Fmoc) group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxime And til (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, and the like.
  • Examples of protecting groups for mercapto groups include benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydrovinyl (THP), diphenylmethyl, and acetyl (Ac) groups. Can be mentioned.
  • the protecting group for a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated.
  • those described in T. W. Greene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the objective compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by the method represented by the reaction process formula 1.
  • the method of using acid and lide includes, for example, using a carboxylic acid represented by the general formula (IV) as an organic solvent (black mouth form, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, etc. ) In or without solvent, it is reacted with an acid halide agent (eg oxalyl chloride, salt thiothionyl, etc.) at about ⁇ 20 ° C.
  • an acid halide agent eg oxalyl chloride, salt thiothionyl, etc.
  • the obtained acid chloride is used in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.) in a phase transfer catalyst (tetraptyl ammonium chloride, triethylbenzyl ammonium chloride, trioctylmethyl ammonium chloride, trimethyl decyl ammonium- Quaternary ammonium salts such as um chloride, tetramethyl ammonium bromide, etc.) in the presence or absence of an alkaline aqueous solution (sodium bicarbonate aqueous solution or sodium hydroxide aqueous solution, etc.)
  • a hydrazide compound represented by
  • the method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which the carboxylic acid represented by the general formula (IV) is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran) or without solvent.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran
  • a method using a condensing agent includes, for example, a hydrazide compound represented by the general formula ( ⁇ ) and a carboxylic acid represented by the general formula (IV) in an organic solvent (black form, dichloromethane).
  • N, N-dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent In the presence or absence of a base (pyridine, triethylamine, N, N dimethylamino-line, N, N dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3 dicyclohexylenorenoreimide (DCC), 1-ethyl-3- [3 (Dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, monocarbodiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridyl-mu-iodine, 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) and the like, and 1-hydroxybenztriazole (HOBt) or N-hydroxysuccinimide (HOSu) is used or not! /, And the reaction is carried out at about 0 to 40 ° C.
  • a base pyridine, triethyl
  • the reactions (1), (2) and (3) are all desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the amidy reaction of the carboxylic acid compound represented by the general formula (V) in the reaction process formula 1 and the hydrazide compound represented by the general formula (VI) is represented by the general formula (IV). It can be carried out by the same method as the amidy reaction between a carboxylic acid compound and a hydrazide compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • reaction scheme 1 the compounds represented by the general formulas (III), (IV), (V) and (VI) used as starting materials may be known ones, or may be known methods, For example, it can be easily produced by using the method described in “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)”.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof hereinafter abbreviated as “the compound of the present invention represented by the general formula (I)” or simply “the compound of the present invention”.
  • the toxicity is very low and it is safe enough to use as a medicine.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an FXa inhibitory action and suppresses the extrinsic and intrinsic coagulation cascades, so that the blood coagulation mechanism is activated. Useful for prevention and Z or treatment of embolism.
  • thrombosis / embolism examples include ⁇ thrombosis / embolism associated with cardiovascular diseases (angina pectoris such as stable exertion angina, variant angina, unstable angina, acute myocardial infarction, myocardial infarction, Acute coronary syndromes, asymptomatic myocardial ischemia, coronary artery thrombosis, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, reocclusion and resuscitation associated with coronary artery interpension such as percutaneous transluminal coronary angioplasty 'stent placement Stenosis, cardiomyopathy, acute heart failure, congestive chronic heart failure, valvular disease, reocclusion and restenosis associated with coronary thrombolysis), "thrombosis associated with cerebrovascular disease, embolism (ischemic cerebrovascular disorder) Cerebral infarction acute phase, lacunar infarction, atherothrombotic cerebral infarction, cerebral artery embolism, cerebral
  • thrombus associated with acute medical illness ⁇ embolism, vena cava Thrombosis associated with filter placement and z or prosthetic valve replacement, embolism associated with rheumatic heart disease and atrial fibrillation, cerebral infarction and systemic involvement associated with valvular and Z or non-valvular atrial fibrillation Embolism, recurrent venous thromboembolism, congenital antithrombin (AT) deficiency with recurrent thrombus, cerebral venous occlusion, etc.) "and Z or" systemic and Z or peripheral thrombus, Embolism (arteriosclerosis, limb arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, Treetop arterial occlusion, Birja's disease, obstructive thromboangiitis, chronic arterial occlusion, chronic arterial occlusion and ulcers based on Z or obstructive thromboangi
  • Ratio of thrombin inhibitory activity value (Ki value) and FXa inhibitory activity value (Ki value) of the compound of the present invention represented by the general formula (I) (thrombin inhibitory activity value (Ki value) ZFXa inhibitory activity value (Ki value))
  • thrombin inhibitory activity value (Ki value) ZFXa inhibitory activity value (Ki value)
  • ⁇ is about 10 to 1,000,000, more preferred ⁇ is about 100 to 1,000,000, and more preferred ⁇ is about 500 to 1,000,000.
  • the Ki value is calculated by a known method.
  • the method for calculating the Ki value is described, for example, in “Enzyme Experiment Method I” (Shunnori Ohno, Fumio Sakiyama, Kenji Takahashi, 1st edition, pages 392-394, Yodogawa Shoten).
  • the in vivo antithrombotic activity of the compounds of the present invention is described in, for example, Thrombosis Research 87-4, 353-357, (1997); Thromb Haemost 79-3, 656-662, (1998) It can be evaluated by the method or a method obtained by improving the method.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is: (1) supplementation and Z or enhancement of preventive and Z or therapeutic effect of the compound of the present invention, (2) kinetics of the compound of the present invention 'improvement of absorption, dosage In combination with other drugs, it may be administered as a concomitant drug.
  • the combined use of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be in separate preparations.
  • the dosage form may be taken.
  • simultaneous administration and administration with a time difference are included.
  • administration at a time interval may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the preventive and Z or therapeutic effects are not particularly limited by the above combination drug.
  • Any disease that complements and enhances or enhances the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention may be used.
  • drugs for preventing and / or complementing or enhancing Z or therapeutic effects of thrombotic diseases in which the blood coagulation mechanism of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is activated include, for example, lowering blood pressure Drugs, antihyperlipidemic drugs, antiplatelet drugs, anticoagulants, thrombolytic drugs, vasodilators, brain function improving drugs, nootropics, antitumor drugs, hypoglycemic drugs, antiobesity drugs, etc. It is done.
  • antihypertensive agents include enalapril maleate, benazepril hydrochloride, arasepril, cilazapril, trandolapril, lisinopril, imidapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, captopril, and perindopril elpmin Hexamethonium bromide, hydralazine hydrochloride, hydrazinophthalazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, cripine hydrochloride, candesartan 'cilexetil (TCV_116), candesartan (CV-1197 4), methinoredopa, rosanoletane potassium, oral sultan, valsartan, Eprosartan, e Posartan, ilbesartan, tasos
  • Antihyperlipidemic drugs include HMG-CoA reductase inhibitors (for example, pravastatin or its sodium salt, simvastatin, flupastatin, ripankle, cerivastatin, cerivastatin sodium, itapastatin, atorvastatin or its calcium hydrate, oral Pastatin, ZD-4522 or salts thereof), fibrates (eg, becloclobrate, vinyl fibrate, ciprofibrate, symfibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, clofibric acid, bezafibrate, clinofibrate, Etofibrate, Gemfib Mouth Jill, Pilifibrate, Nicofibrate, Ronfibrate, Simfibrate, Theofibrate, Phenofibrate, Fuenofibric Acid, etc.), Yio Exchange fats (eg, cholestyramine), nicotinic acid drugs (eg
  • LDL receptor carotenatives LDL receptor carotenatives
  • cholesterol absorption inhibitors eg ezetimibe
  • MTP inhibitors ileal bile acid transporter Inhibitor
  • SCAP ligand SCAP ligand
  • FXR ligand FXR ligand
  • antiplatelet agents include cycloxygenase inhibitors, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane receptor antagonists, thrombin receptor antagonists, adenosine-2-phosphate receptor antagonists. , Serotonin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors, phosphinocytide 3-kinase inhibitors, prostaglandins, GPIIbZlIIa antagonists, GPVI signal inhibitors including anti-GPVI antibodies, GPIb signal inhibitors including anti-GPIb antibodies, etc. Is mentioned.
  • aspirin SCH530348, E5555, ticlovidin hydrochloride, clopidogrel sulfate, prasdarrel (CS-747), AZD6140, INS—5058 9, AR-C69931MX, YM337, YM028, dipyridamole, DZ-697b, cilostazol And beraprost sodium, NM-702, sarpodalelate hydrochloride, ozadaler sodium, abciximab, tirofiban, loxifiban, eptifibatide, CBL1309 and the like.
  • Anticoagulants include, for example, henolines (eg, heno ⁇ phosphate sodium, dalteparin sodium, heparin calcium, parnaparin sodium, leviparin sodium, octaparine, etc.), henoline analogues ( For example, danaparoid sodium, enoxaparin, nadroparin, bemiparin, leviparin, tinzaparin and other low molecular weight heparins, idranolinettus, fondoperinutus, etc.), sulfarin potassium, thrombin inhibitors (for example, argatroban) , Ximelagatran, melagatran, AZD0837, dabigatran, pinorildin (Hirlog), revirdin, hirudin, decylzine, SSR-182289A, SR-123781A, S-18326, AZD-0837, LB-30870, L-37537
  • thrombolytic agents include t-PA (tissue-type plasminogen activity factor), urokinase, prourokinase, thisokinase, anoleteplase, natepase, monteplase, pamiteplase, streptokinase, alfimeplase, AZD9684 and other ruboxypeptidase U (TAFIa) inhibitors and plasminogen activator inhibitors 1 (PAI-1) inhibitors.
  • t-PA tissue-type plasminogen activity factor
  • vasodilator examples include alprostadil alpha detas, alprostadil, limaprostanolefadetas, limaprostat, epoprostenol sodium, hep mouth-cart, isotaspurin hydrochloride, trazoline hydrochloride , Dipyridamole, combined use with aspirin or dipyridamole sustained-release agent including a combination.
  • Examples of the brain function improving drug include astrocyte function improving drug (for example, (2R) -2-propylpyruocanoic acid, etc.), brain function stimulating drug (for example, aracetam, -sergoline, etc.), Drugs that improve cerebral circulation metabolism (e.g., idebenone, amantadine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, dihydroergotoxine mesylate, pyrithoxine hydrochloride, ⁇ -aminobutyric acid, bifumelan hydrochloride, lisuride maleate, indeloxazine hydrochloride,- Sergoline, propentophilin, ifenprodil tartrate, cytochrome C, cardiochrome, citicoline, disodium adenosine triphosphate, fasudyl hydrate, fumaric acid-zofunonone, etc.), dopamine receptor agonists (for example, L
  • antidementia drug examples include donepezil hydrochloride.
  • Antitumor agents include, for example, alkyl glazes (nitrogen mustard N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, thiotepa, carbocon, busulfan, etc.), nitrosourea derivatives (dimustine hydrochloride, ranimustine, etc.) Antimetabolite (methotrexate, mercaptopurine, 6-mercapropurine boside, fluorouracil, tegafur, UFT, carmofur, doxyfluridine, cytarabine, enocitabine, gemcitabine, hydroxycarbamide, procarbazine hydrochloride, etc.
  • alkyl glazes nitrogen mustard N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, thiotepa, carbocon, busulfan, etc.
  • nitrosourea derivatives dimustine hydrochloride, ranimustine,
  • Antibiotics idarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocalcinostatin, pirarubicin, epirubici , Idarubicin, chromomycin A3, bleomycin, hepromycin sulfate, etc., plant alkaloids and hormones (irinotecan hydrochloride, docetaxel, paclitaxel, etoposide, goserelin acetate, estramustine sodium phosphate, mepitiostan, epitiostanol) Tamoxifen taenoate, toremifene taenoate, fuadorzol hydrochloride hydrate, vinorelbine tartrate, jetylstilbestrol phosphate, medroxyprogesterone acetate, bunblastine
  • hypoglycemic agents include insulin preparations (eg, urine, animal insulin preparations extracted from porcine spleen; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; Protamine insulin submucosa; insulin fragments or derivatives (eg INS-1 etc.), etc., insulin sensitizers (eg pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, etc., a Dalcosidase inhibitor (eg, voglibose, akanolevose, miglitonore, emidalitate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin, Buformin, etc.), insulin secretagogues (sulfo-lureas such as tolptamide, da
  • Peptidyl peptidase IV inhibitor eg, NVP-DPP-278, PT-100, sitagliptin, vildagliptin, etc.
  • ⁇ 3 agonist eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307 SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.
  • amylinagost eg, pramlintide
  • phosphotyrosine phosphatase inhibitor eg, vanadic acid
  • gluconeogenesis inhibitor eg, glycogen phosphorylase
  • Inhibitor fructose-1, 6-bisphosphatase inhibitor, glucose mono-6-phosphatase inhibitor, Gon antagonists etc.
  • SGLUT sodium-glucose cotransporter
  • inhibitors e.g., AVE- 2268, KGT-1251, T-1095 etc.
  • Anti-obesity drugs include, for example, central anti-obesity drugs (for example, dexfenfluramine, fenfuneramine, fuentenoremine, sibutramine, amphepramone, dexamphetamine, mazindol, phenolpropanolamine, Benzolex, etc.), spleen lipase inhibitors (eg, orlistat), ⁇ 3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085 etc.), peptidic appetite suppressants (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor) etc.), cholecystocynagost (eg, linchtripto, FPL-15849 etc.) It is done.
  • central anti-obesity drugs for example, dexfenfluramine, fenfuneramine, fuentenoremine, sibutramine,
  • the weight ratio of the compound of the present invention represented by the general formula (I) to other drugs is not particularly limited. Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually in the range of lmg to lOOOmg once per adult, several times once a day.
  • Oral administration or parenteral administration preferably nasal drops, eye drops, patches or ointments
  • parenteral administration preferably nasal drops, eye drops, patches or ointments
  • As a force administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day, or injected subcutaneously in the range of 1 to 5 times per day.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • a solid preparation for internal use for oral administration a liquid for internal use, an injection for external administration, an external preparation, Used as suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • Tablets include sublingual tablets, buccal adhesive tablets, buccal quick disintegrating tablets and the like.
  • one or more of the active substances can be used as it is in the strength or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, denpun etc.), binders (hydroxylpropylcellulose, (Bulpyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrating agent (calcium glycol glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. And is formulated and used according to conventional methods.
  • coating agents sucrose, gelatin, hydroxylpropylcellulose, hydroxylpropylmethylcellulose
  • sphthalate hydroxylpropylcellulose
  • capsules of absorbable substances such as gelatin are also included.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions' emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • dosage forms for external use for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, eye drops, And nasal drops. These contain one or more active substances and are produced and prepared by known methods or commonly used formulations.
  • buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium hydrogen sulfite, such as sodium chloride salt, It may contain an isotonic agent such as sodium nitrate or citrate. Further, it may be used as an aerosol agent.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good.
  • a sterile solid preparation such as a lyophilized product can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • compositions for parenteral administration include suppositories and vaginal suppositories that contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
  • the compound of the present invention is a compound excellent in selectivity that specifically inhibits FXa and has a weak inhibitory effect on other enzymes (for example, thrombin).
  • the compound of the present invention is a compound having excellent solubility and absorbability.
  • the compound of the present invention is a compound having a very weak inhibitory action on drug metabolizing enzymes.
  • the compound of the present invention is a compound that avoids side effects such as phospholibidosis, cardiotoxicity (for example, QT prolongation, etc.), or liver toxicity. These are the most demanding physical, chemical, and pharmaceutical properties for drug development [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17 Ed), Merck & Co. publication], and the compounds of the present invention are excellent. It has the conditions to become a medicine.
  • the solvent in Katsuko shown in the place of separation by chromatography and the place of TLC indicates the elution solvent or developing solvent used. Unless otherwise specified, all solvent ratios represent volume ratios.
  • the solvent in the box in the location of NMR shows the solvent used for the measurement.
  • Ethyl 2- (4 bromophenol) -1,3-oxazole-4-carboxylate (A STATECH, Catalog No. E58636) (l.OOg) in dioxane (5 mL) at room temperature (approximately 20 mL). -25 ° C, the same shall apply below) 2 Piberidinone (402 mg), Cesium carbonate (1.54 g), Xantphos (4,5 Bis (diphenylphosphino) — 9, 9 Dimethylxa N) (147 mg) followed by tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (77 mg). The reaction solution was stirred at 95 ° C. for 16 hours.
  • This ester derivative (3.20 g) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (15 mL) and methanol (10 mL). The reaction mixture was charged with 2N aqueous sodium hydroxide solution (9.7 mL) at room temperature and stirred for 20 hours. 1N Hydrochloric acid (about 30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to give the title compound (2.78 g) having the following physical data.
  • Example 14 To a solution of the compound prepared in Example 14 (120 mg) in methylene chloride (5 mL) at room temperature under an argon atmosphere, the compound prepared in Example 11 (124 mg), triethylamine (188 / z L), 1-hydroxybenztriazole-hydrate (124 mg) and 1-ethyl 3--3-dimethylamino) propyl] carposimide hydrochloride (155 mg) were added and stirred. The reaction mixture was further stirred at 40 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then under reduced pressure. Concentrated.
  • the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane.
  • the purified product was recrystallized from methylene chloride and ethyl acetate to give the title compound (134 mg) having the following physical data.
  • Example 16 To a solution of the compound prepared in Example 16 (53 mg) in methanol (2 mL) was added 5% palladium carbon (10 mg) at room temperature under an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred vigorously for 4 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite®. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (34 mg) having the following physical data.
  • Example 8 The title compound having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 7 ⁇ Example 8, except that 4-trobenzaldehyde was used instead of the compound produced in Example 6.
  • Example 21 To a suspension of the compound prepared in Example 21 (85 mg) in methylene chloride (3 mL) was added pyridine (0.04 mL) at room temperature. To the reaction mixture, a solution of the compound (60 mg) prepared in Example 19 in salt methylene chloride (1 mL) was added dropwise and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and methanol. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the organic layers were combined. The organic layer was washed successively with 2N aqueous sodium hydroxide, water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure.
  • the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dissolved in a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran. The solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was washed with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain the title compound (62 mg) having the following physical property values.
  • the organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give methyl 4- (1-pyrrolidylcarbol) benzoate d. 7g ) Got.
  • the obtained ester derivative was dissolved in a mixed solvent of methanol (15 mL) and dimethoxyethane (15 mL). To the mixture was added 1N sodium hydroxide aqueous solution (10 mL), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. Methyl tert-butyl ether was added to the reaction mixture, and back extraction was performed.
  • Example 23 Using the compound produced in Example 23 instead of the compound produced in Example 11, the title compound having the following physical property values was obtained in the same manner as in Example 15.
  • Example 25 Using the compound prepared in Example 25 instead of the compound prepared in Example 16, the title compound having the following physical properties was obtained in the same manner as in Example 17 ⁇ Example 18. .
  • TLC: Rf 0.46 (methylene chloride Z methanol 9Zl);
  • This amine derivative was dissolved in a mixed solvent of dioxane (10 mL) and water (10 mL). To this solution, triethylamine (3.05 mL), di-tert-butyl dicarbonate (1.05 g) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (4.4 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water and methyl tert-butyl ether were added to the reaction mixture, and the phases were separated. Acidify the aqueous layer with 2N hydrochloric acid (16mL) And extracted with ethyl acetate.
  • Example 27 Using the compound prepared in Example 27 instead of the compound prepared in Example 23, the title having the following physical property values was obtained in the same manner as in Example 24 ⁇ Example 25 ⁇ Example 26. A compound was obtained.
  • Example 28 To a solution of the compound prepared in Example 28 (50 mg) in dioxane (2 mL) was added 4N hydrogen chloride. Dioxane solution (2 mL) was added and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (46 mg) having the following physical data.
  • Example 25 Using 4-torobenzoic acid instead of the compound prepared in Example 23, the title compound having the following physical property values was obtained in the same manner as in Example 24 ⁇ Example 25 ⁇ Example 26.
  • TLC: Rf 0.55 (methylene chloride Zmethanol 9Zl).
  • Example 31 Using the compound prepared in Example 31 instead of the compound prepared in Example 21, the title compound having the following physical property values was obtained in the same manner as in Example 22.
  • Example 34 Using the compound prepared in Example 34 instead of the compound prepared in Example 23, benzyl [2- ⁇ 3 [(tert-butoxycarbox] in the same manner as in Example 24 ⁇ Example 25. -Le) amino] propoxy ⁇ — 4— (methylsulfuryl) phenol] — 1, 3, 4-oxa Diazol 2-yl ⁇ methyl carbamate was obtained.
  • To a solution of methylsulfur derivative (0.33 g) in black mouth form (10 mL) was added 3 black mouth perbenzoic acid (0.26 g) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 35 In the same manner as in Example 34 ⁇ Example 35, using tert-butyl 4-hydroxy 1-piperidinecarboxylate instead of tert-butyl 3-hydroxypropylcarbamate, the following physical properties were obtained.
  • the title compound having
  • Example 11 To a solution of the compound prepared in Example 11 (440 mg) in methylene chloride (10 mL) was added tert-butoxycarbohydrazide (400 mg), 1-hydroxybenztriazole-hydrate (324 mg), triethylamine at room temperature under an argon atmosphere. (1.25 mL) and 1-ethyl 3- [3- (dimethylamino) propyl] carposimide hydrochloride (575 mg) were added and stirred for 24 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 37 Using the compound prepared in Example 37 instead of the compound prepared in Example 16, the title compound having the following physical property values was obtained in the same manner as in Example 17 ⁇ Example 18. .
  • TLC: Rf 0.21 (Ethyl acetate Zmethanol 30Zl);
  • Example 39 Using the compound prepared in Example 39 instead of the compound prepared in Example 16, the same procedure as in Example 17 ⁇ Example 18 was performed, and the title compound having the following physical property values was obtained. Got a compound
  • Example 41 Using the compound produced in Example 41 instead of the compound produced in Example 24, the same procedure as in Example 25 ⁇ Example 26 was performed, and the title having the following physical property values was obtained. A compound was obtained.
  • Example 43 Using the corresponding amine instead of dimethylamine monohydrochloride, the same procedure as in Example 43 was performed to give the title compound having the following physical data.
  • Example 43 (9) 5 Black mouth N— [3-Oxo 1— 1 [4— (2-Oxo 1-piberidyl) phenol] 1, 3, 4-Oxadiazole 1- 2-yl ⁇ 3— (Tetrahydro 1H pyran 1 4-ylamino) propyl] 2-thiophenecarboxamide
  • Example 42 Using the corresponding amino acid derivative instead of Z-aspartic acid beta tert butyl ester, the same operation as in Example 41 ⁇ Example 42 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 44 Using the compound prepared in Example 44 instead of the compound prepared in Example 42, the same operation as in Example 43 was performed to obtain the title compound having the following physical property values. .
  • Example 45 Using the corresponding amine instead of dimethylamine monohydrochloride, the same operation as in Example 45 was performed to obtain the title compound having the following physical properties.
  • Example 42 Using the corresponding amino acid derivative instead of Z-aspartic acid beta tert butyl ester, the same operation as in Example 41 ⁇ Example 42 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 47 The same procedure as in Example 47 was carried out using the corresponding acid halide in place of salt acetyl chloride to give the title compound having the following physical properties.
  • Example 42 Using the corresponding amino acid derivative instead of aspartic acid beta tert butyl ester, the same operation as in Example 41 ⁇ Example 42 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 42 Using the corresponding amino acid derivative instead of aspartic acid beta tert butyl ester, the same operation as in Example 41 ⁇ Example 42 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 48 (1) 5 Black mouth N— (l—Methyl 1— 1 [4— (2-oxo 1-piveridyl) pheyl] -1, 3, 4 oxadiazo 1 ro 2—yl ⁇ ethyl) 2 Thiophencarbox Samide,
  • Example 42 Using the corresponding amino acid derivative instead of aspartic acid beta tert butyl ester, the same operation as in Example 41 ⁇ Example 42 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 49 To a solution of the compound prepared in Example 49 (250 mg) in methylene chloride (10 mL) was added 3 ° C. perbenzoic acid (149 mg) at 0 ° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred for 2 hours. Further, 3-chloroperbenzoic acid (35 mg) was added and stirred for 1 hour. Three-clonal perbenzoic acid (26 mg) was added again and stirred for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture to make it alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine.
  • Example 50 The title compound having the following physical data was obtained by conducting the same operation as in Example 50 using the corresponding sulfide in place of the compound prepared in Example 49.
  • Example 14 Benzyl hydrazinecarboxylate was used in place of the compound prepared in Example 14, V, and 4- [(tert-butoxycarbol) amino] benzoic acid was used in place of the compound prepared in Example 11. Then, a reaction similar to that in Example 15 ⁇ Example 17 was performed to obtain a hydrazide.
  • Example 41 Using this hydrazide and Boc-DL-methionine, Example 41 ⁇ Example 25 ⁇ Example 29-> The same procedure as in Example 8 was performed to obtain an arline form.
  • Example 50 The title compound having the following physical data was obtained by the same procedures as in Example 22 ⁇ Example 50, using this phosphide and the compound prepared in Example 19.
  • Example 51 Using the corresponding amino acid derivative instead of Boc-DL methionine, the same operation as in Example 51 was performed to obtain the title compound having the following physical property values.
  • Example 15 ⁇ tert-butyl hydrazinecarboxylate was used in place of the compound prepared in Example 14, and 2 fluoro 4-trobenzoic acid was used in place of the compound prepared in Example 11. Reaction similar to Example 29 was performed and the hydrazide body was obtained.
  • Example 15 Using this hydrazide and Boc-DL-methionine, the title compound having the following physical property values was obtained in the same manner as in Example 15 ⁇ Example 25 ⁇ Example 29 ⁇ Example 8 ⁇ Example 21. Got.
  • Example 52 Using the compound manufactured in Example 52 instead of the compound manufactured in Example 21, the same procedure as in Example 22 ⁇ Example 50 was performed, and the title having the following physical property values was obtained. A compound was obtained.
  • Example 54 Using the compound prepared in Example 54 instead of Z-aspartic acid-beta-tert-butyl ester, the same operation as in Example 41 ⁇ Example 42 was performed to obtain the title compound having the following physical property values. It was.
  • Jetyl 2- [(tert-butoxycarbol) amino] malonate (15.0g) in tetrahydrofuran Z ethanol (50mLZ50mL)
  • 5N sodium hydroxide aqueous solution (12mL) at room temperature and stir for 30 minutes did.
  • the reaction mixture was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 25 Example 29 ⁇ Example 8 ⁇ Example 22
  • the title compound having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 22.

Description

明 細 書
平面性を有する環状基を母核とする化合物
技術分野
[0001] 本発明は、平面性を有する環状基を母核とする化合物に関する。詳しくは、一般式
(I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ の溶媒和物またはそれらのプロドラッグに関する。
背景技術
[0002] 血液凝固反応は、血管の損傷はもとより、内毒素やその他の異物の刺激に応答し て惹起される生態防御反応の 1つである。この反応は、傷害部位で凝集する血小板 あるいは損傷内皮細胞の膜上において、カルシウムイオンの存在下で進行するカス ケード機構力もなる。血液凝固系は種々のセリンプロテアーゼ前駆体やプロテインコ ファクターおよび繊維状タンパタフイブリノ一ゲン等力も構成される。凝固カスケード で生成されたトロンビンは可溶性のフイブリノ一ゲンを不溶性のフイブリンに変換し、 血液凝固を引き起こす。
[0003] 血液凝固カスケードは、外因系と内因系との 2つに大別される。外因系は血管の破 綻ゃ内毒素の刺激により露出した組織因子が、活性ィ匕血液凝固第 VII因子と複合体 を形成することにより始まり、第 X因子を活性ィ匕する。一方、内因系は接触因子の活 性ィ匕の後に多段階の酵素反応を経て第 X因子の活性化にいたる。これら外因系と内 因系は第 X因子のところで合流し、活性化された第 X因子 (血液凝固因子 Xa、以下、 FXaと略記することがある。 )はプロトロンビンをトロンビンに活性化し、可溶性のフイブ リノ一ゲンを不溶性のフイブリンに変換して血液を凝固させる。外因系と内因系の合 流点に位置する FXaは、トロンビンよりも上流にあり、 FXaの阻害薬はトロンビンの阻 害薬より効率的かつ特異性の高い抗凝固薬となる可能性がある。 [0004] 現在、抗凝固薬としてはヮルフアリンやトロンビン阻害薬が用いられている。しかし、 経口剤として汎用されているヮルフアリンは、食事や他の併用薬との相互作用がしば しば見られ、患者にとって煩雑な抗凝固能の検査が必要とされる。また、トロンビン阻 害薬のうち、へパリン等は、酵素に対する特異性が乏しいため、出血等の副作用があ る。また、選択的なトロンビン阻害薬は、トロンビンによる血小板凝集や、凝固制御因 子であるプロテイン C産生も抑制するため、出血作用との乖離幅が狭!、可能性が高 い。
[0005] 一方、 FXa阻害薬は、外因系と内因系の合流点を阻害するため、効率的な抗凝固 薬となり得る。特に、トロンビン阻害活性を持たない FXa選択的阻害薬は、直接的な 血小板凝集阻害活性やプロテイン C産生阻害活性を有しな ヽので、トロンビン阻害 薬よりも、抗凝固作用と出血作用の乖離が期待できる、理想的な抗凝固薬となり得る
[0006] 例えば特許文献 1には、一般式 (Y)
[化 2]
Ar1Y ~ L1Y— Ar2Y ~~ Ar3Y ~ L2Y ^ QY (Y)
[式中、 Ar1Yは 1〜5個の基によって置換されていてもよい環状基であり、 L1Yは結合 手または主鎖の原子数 1〜10の二価のリンカ一等であり、 Ar2Yは 1〜3個の基によつ て置換されていてもよい 5員の単環の芳香族複素環であり、 Ar3Yは 1〜3個の基によ つて置換されていてもよい 6員の単環の芳香族炭素環または複素環であり、 L2Yは主 鎖の原子数 1〜10の二価のリンカ一等であり、 QYは塩基性基または NR1YR2Yで表わ される基等である（必要な部分のみ抜粋)。 ]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、そのェナンチォマ 一、そのジァステレオマーおよびそれらのプロドラッグ力 メラニン濃縮ホルモンアン タゴニストとして肥満や糖尿病に有効であることが開示されて 、る。
[0007] また、特許文献 2には、一般式 (Z)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Azはベンゼン、 1 3個の窒素原子を含む 6員複素環または 1 4個の窒素 原子、酸素原子または硫黄原子を含む 5員複素環を表わし、 Rzは水素原子および C 1 4アルキルからなる群から選択され、 R1Zは、ハロゲン原子、 Cl 8アルキル、 C2 8アルケ-ルおよび C2 8アルキ-ルカ なる群力 選択され、 R2Zは水素原子、 Cl 8アルキル、 XZ— OR2aZ — XZ— SR2aZ — XZ— COR2aZ — XZ— CO R2aZ
2aZ Z
および XZ— N (Rza 力もなる群力も選択され、 Xは Cl 8アルキレンを表わし、 R
2aZ
はそれぞれ独立して水素原子および Cl 8アルキル力 なる群力 選択されるか 、または任意に二つの R2aZが同じ窒素原子に結合して 4 5— 6—、または 7員の 環を形成し、 Wzは
[化 4]
Figure imgf000005_0002
等を表わし、 nZは 0 3の整数を表わし、 mZは 0 1の整数を表わし、 R4Zはハロゲン 原子、 OR4aZ NR4aZR4bz — SR4aZ — R4eZ等力 なる群力 選択され、 R4'Zは — C ( = NH)R4aZ等力もなる群力も選択され、 R4aZおよび R4bzはそれぞれ独立して、 水素原子または Cl 8アルキル等を表わし、 R4eZは Cl 8アルキル、 C3 6ヘテロ シクロアルキル、ァリールおよびへテロアリール等力 なる群力 選択される。基の定 義は必要な部分を抜粋した。）で示される 2置換チォフェン誘導体化合物、その薬学 的に許容される塩が、 FXa阻害薬として有用であることが開示されている。しかしなが ら、 3置換チォフェン誘導体については同文献に記載も示唆もない。また、 R2Zがカル バモイル基またはアルキルスルホ-ル基が置換したアルキル基である化合物につ ヽ ても、同文献に記載も示唆もない。
[0008] 特許文献 1：国際公開第 03Z97047号パンフレット。
特許文献 2：国際公開第 2006Z002099号パンフレット。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 血液凝固機構が活性化された血栓性疾患、例えば、心血管系疾患に伴う血栓 '塞 栓症、脳血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症、静脈血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症、およ び Zまたは全身性および Zまたは末梢性の血栓 ·塞栓症の予防および Zまたは治 療において、強力で、安全で使いやすぐモニターが不要で、かつ副作用の少ない 抗凝固薬が望まれて 、た。それを提供することが本発明の課題である。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、一般式 (I) [化 5]
Figure imgf000006_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、すなわち、環 Aが表わす環状基、 X中の環 Aに結合する原子、お よび B中の環 Aに結合する原子が同一平面上にある化合物が、強い FXa阻害活性を 有し、強力でかつ副作用の少ない抗凝固薬となることを見出し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 6]
Figure imgf000006_0002
(式中、環 Aは置換基によって置換されていてもよい平面性を有する環状基を表わし 、 Bは置換基によって置換されていてもよい環状基を表わし、 R1は置換基を表わし、 Xはさらに置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを 表わす。）
で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、
[2] 環 Aが表わす平面性を有する環状基が、平面性を有する C4〜 15の単環、縮 合二環または縮合三環式炭素環、または平面性を有する酸素原子、窒素原子およ び硫黄原子力もなる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 5〜15員の 単環、縮合二環または縮合三環式複素環である前項 [1]記載の化合物、
[3] 環 Aが表わす平面性を有する環状基が、平面性を有する酸素原子、窒素原子 および硫黄原子力 なる群より選択される 1ないし 3個のへテロ原子を含む、 5員の単 環複素環である前項 [2]記載の化合物、
[4] 環 Aが表わす平面性を有する環状基が、ォキサゾール、イソォキサゾール、ォ キサジァゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはトリァゾール環 である前項 [3]記載の化合物、
[5] Bの置換基の一つが、
[化 7]
Figure imgf000007_0001
(基中、 R2は置換基を表わし、環 Yは窒素原子に隣接するカルボ-ル炭素が環内に 存在する 3〜8員の含窒素複素環を表わし、 nは 0または 1から 8の整数を表わし、左 向きの矢印は Bと結合することを表わす。ただし、 nが 2以上の整数を表わすとき、 R2 は各々同じでも異なっていてもよい。 )
で示される基である前項 [ 1 ]記載の化合物、
[6] Xが、
[化 8]
Figure imgf000008_0001
(基中、 R3、 R4および R5はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、 X1 は CO—または SO を表わし、左向きの矢印は R1と結合することを表わし、右
2
向きの矢印は環 Aと結合することを表わす。 )
で示される基である前項 [ 1 ]記載の化合物、
[7] 一般式 (I 1)
[化 9]
Figure imgf000008_0002
(式中、 Zは置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし
、その他の記号は前項 [1]および [6]における記号と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物である前項 [ 1 ]記載の化合物、
[8] Zが酸素原子である前項 [7]記載の化合物、
[9] Bの置換基の一つが、
[化 10]
Figure imgf000008_0003
(基中、すべての記号は前項 [5]における記号と同じ意味を表わす。 )
で示される基である前項 [7]記載の化合物、
[10] R4または R5が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよ V、炭素環基、置換基を有して!/、てもよ!/、力ルバモイル基またはアルコキシカルボ-ル 基である前項 [6]記載の化合物、
[11] 置換基を有して!/ヽてもよ ヽアルキル基が、アルキルスルホ-ル基が置換した アルキル基である前項 [10]記載の化合物、
[12] 一般式 (I 1 2)
[化 11]
Figure imgf000009_0001
(式中、 R41は水素原子、置換基を有していてもよい力ルバモイル基またはアルキルス ルホニル基が置換したアルキル基を表わし、 R51は水素原子、置換基を有していても よ 、力ルバモイル基またはアルキルスルホ-ル基が置換したアルキル基を表わし、そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物である前項 [1]または [6]記載の化合物、
[13] が
[化 12]
Figure imgf000009_0002
(基中、 R6および R7はそれぞれ独立して置換基を表わし、右向きの矢印は Xと結合 することを表わす。 )
で示される基である前項 [ 1 ]記載の化合物、
[14] R6がハロゲン原子である前項 [ 13]記載の化合物、
[15] R7がハロゲン原子である前項 [14]記載の化合物、
[16] 一般式 (I 1 3)
[化 13]
Figure imgf000010_0001
(式中、すべての記号は前項 [1]、 [6]および [13]における記号と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物である前項 [15]記載の化合物、
[17] (1) 5 クロロー N— [3 ォキソ 1一 [4一（2 ォキソ 1ーピペリジニ ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ー3—（1 ピロリジ -ル）プ 口ピル]— 2 チォフェンカルボキサミド、（2) 5 クロ口— N— (3— (4 モルホリニル )— 3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4— ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チォフェンカルボキサミド、（3) 5 クロ ロー N—（ 3 （メチルスルホ -ル） 1一 [4— (2—ォキソ 1 ピベリジ-ル）フ ェニル] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チォフェンカルボ キサミド、（4) 5 クロロー N—（3 （ェチルスルホ -ル） 1一 [4一（2 ォキソ —1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）— 2 チォフェンカルボキサミド、（5) 5 クロ口— N— (3— (ェチルスルホ-ル）— 1— { 5— [4— (3 ォキソー4 モルホリニル）フエ-ル 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）—2 チォフェンカルボキサミド、（6) 5 クロ口— N— (2— (ジメ チルァミノ） 2 ォキソ 1— 一 [4— (3—ォキソ 4 モルホリニル）フエ-ル] - 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル） 2 チォフェンカルボキサミド、 (7 ) 5 クロ口一 3 フノレオロー N— ({5- [4- (2—ォキソ 1—ピベリジ-ノレ）フエ-ノレ ]— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 チォフェンカルボキサミド、 (8) 5 クロ口一 3 フノレオロー N— ({5- [2- (2 ヒドロキシエトキシ） 4— (3—ォ キソ— 4 モルホリニル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル） — 2 チォフェンカルボキサミド、および（9) 5 クロ口 3 フルォロ N—( — [2 —フルオロー 4— (3—ォキソ—4 モルホリ -ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール— 2—ィル }メチル）— 2—チォフェンカルボキサミドからなる群より選択される化 合物である前項 [ 1 ]記載の化合物、
[18] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物または それらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬糸且成物、
[19] 血液凝固因子 Xa阻害剤である前項 [18]記載の医薬組成物、
[20] 血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である [18]記載 の医薬組成物、
[21] 血液凝固因子 Xa介在性疾患が、血栓 ·塞栓症である前項 [20]記載の医薬 組成物、
[22] 血栓 '塞栓症が、静脈血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症である前項 [21]記載の 医薬組成物、
[23] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物または それらのプロドラッグと、血圧低下薬、高脂血症治療薬、抗血小板薬、抗凝固薬、血 栓溶解薬、血管拡張薬、脳機能改善薬、抗認知症薬、抗腫瘍薬、血糖降下薬、およ び抗肥満薬力 選ばれる少なくとも 1種以上とを組み合わせてなる医薬、
[24] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物または それらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、
[25] 血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらの プロドラッグの使用、および
[26] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物または それらのプロドラッグを有効成分として含有してなる血栓 '塞栓症の予防および zま たは治療剤に関する。
[0012] 本明細書中、「血液凝固因子 Xa介在性疾患」とは、疾患の形成、増悪、または継続 の何れかの過程に血液凝固因子 Xaが関与している疾患を指し、血液凝固因子 Xa 介在性疾患としては、例えば、血栓 '塞栓症等が挙げられる。
[0013] 本明細書中、「血栓，塞栓症」とは、血栓症および Zまたは血栓塞栓症、ならびにそ れらに伴って起こる疾患全てを意味し、「血栓 ·塞栓症」としては、例えば、「心血管系 疾患に伴う血栓，塞栓症」、「脳血管系疾患に伴う血栓，塞栓症」、「静脈血管系疾患 に伴う血栓 ·塞栓症」、および Zまたは「全身性および Zまたは末梢性の血栓 ·塞栓 症」等が挙げられる。
[0014] 本明細書中、「心血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症」としては、例えば、安定労作狭 心症、異型狭心症、不安定狭心症等の狭心症、急性心筋梗塞、心筋梗塞、急性冠 症候群、無症候性心筋虚血、冠動脈血栓症、冠動脈バイパス手術後の再閉塞およ び再狭窄、経皮経管冠動脈形成術'ステント留置術などの冠動脈インターペンション に伴う再閉塞および再狭窄、心筋症、急性心不全、うつ血性慢性心不全、弁膜症、 冠動脈血栓溶解療法に伴う再閉塞および再狭窄等が挙げられる。
[0015] 本明細書中、「脳血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症」としては、例えば、虚血性脳血 管障害、脳梗塞急性期、ラクナ梗塞、ァテローム血栓性脳梗塞、脳動脈塞栓症、脳 血栓症、脳血管障害、脳卒中に伴う疾病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、認 知症、頭蓋内および内動脈バイパス手術後の再閉塞および再狭窄、経皮経管動脈 形成術'ステント留置術などのインターペンション後の再閉塞および再狭窄、動脈血 栓溶解療法に伴う再閉塞および再狭窄、無症候性脳梗塞等の脳梗塞、脳梗塞発症 後の再発、脳底，椎骨動脈症候群を含む一過性脳虚血発作 (TIA)、脳底，椎骨動 脈症候群、脳塞栓症、心原性および Zまたは非心原性脳塞栓症等が挙げられる。
[0016] 本明細書中、「静脈血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症」としては、例えば、エコノミーク ラス症候群、深部静脈血栓症、急性肺血栓塞栓症、肺血栓塞栓症、肺梗塞、人工膝 関節全置換術 ·人工股関節全置換術を含む関節手術、大腿骨頸部骨折術を含む骨 折術、脊椎手術 ·腹部外科手術 ·帝王切開術などを含む整形外科 ·形成外科 ·一般 外科'産婦人科手術など手術中'術後の静脈血栓塞栓症、急性の内科的疾患に伴う 血栓 '塞栓症、大静脈フィルター留置および Zまたは人工弁置換に伴う血栓形成症
、リウマチ性心疾患や心房細動に合併する塞栓症、弁膜症性および Zまたは非弁膜 症性心房細動に合併する脳梗塞および全身性塞栓症、再発性静脈血栓塞栓症、再 発性血栓を合併する先天性アンチトロンビン (AT)欠損症、脳静脈閉塞症等が挙げ られる。 [0017] 本明細書中、「全身性および Zまたは末梢性の血栓 '塞栓症」としては、例えば、動 脈硬化症、四肢動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、バージャ一病
、閉塞性血栓血管炎、慢性動脈閉塞症、慢性動脈閉塞症および Zまたは閉塞性血 栓血管炎に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状、間欠性跛行、抗リン脂 質抗体症候群、褥創、汎発性血管内凝固症候群 (DIC)、全身性エリテマトーデス、 癌'白血病などに伴う血栓 '塞栓症、敗血症、臓器不全、へパリン起因性血小板減少 症 (HIT)、臓器移植に伴う血栓'塞栓症、血液体外循環時の灌流血液の凝固（血液 透析)、末梢血管バイパス術 ·血管移植術 ·人工血管術後および Zまたは人工弁置 換に伴う血栓形成症、末梢血管インターペンションに伴う再閉塞および再狭窄、非弁 膜糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、 IgA腎症、糖尿病性腎症および Zまたはその他 の腎症、糖尿病性循環障害 ·糖尿病性網膜症 ·糖尿病性神経障害などの糖尿病性 合併症、膠原病、高血圧 '肥満症'メタボリックシンドロームなどに伴う血栓'塞栓症、 甲状腺機能亢進症等、凝固活性の亢進を伴う各種血管障害等が挙げられる。
[0018] 本発明において、「血液凝固因子 Xa介在性疾患」として好ましくは、「血栓，塞栓症 」であり、「血栓 ·塞栓症」として好ましくは、「心血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症」、「脳 血管系疾患に伴う血栓，塞栓症」、「静脈血管系疾患に伴う血栓，塞栓症」、および Z または「全身性および Zまたは末梢性の血栓 '塞栓症」であり、より好ましくは、「静脈 血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症」である。
[0019] 本発明において、「静脈血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症」として好ましくは、深部静 脈血栓症、肺血栓塞栓症、肺梗塞、人工膝関節全置換術，人工股関節全置換術を 含む関節手術、大腿骨頸部骨折術を含む骨折術、脊椎手術 ·腹部外科手術 ·帝王 切開術などを含む整形外科 ·形成外科 ·一般外科 ·産婦人科手術など手術中 ·術後 の静脈血栓塞栓症、リウマチ性心疾患や心房細動に合併する塞栓症、弁膜症性お よび Zまたは非弁膜症性心房細動に合併する脳塞栓症および全身性塞栓症、再発 性静脈血栓塞栓症、再発性血栓を合併する先天性アンチトロンビン (AT)欠損症、 脳静脈閉塞症であり、より好ましくは、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症である。
[0020] 本明細書中、環 Aが表わす「置換基によって置換されていてもよい平面性を有する 環状基」における「平面性を有する環状基」とは、 sp2混成軌道を有する炭素原子、酸 素原子、窒素原子および硫黄原子力 なる群より選択される、 4〜15個の原子から 構成される環状基を表わし、「平面性を有する環状基」としては、例えば、「平面性を 有する C4〜15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環」、または「平面性を有す る酸素原子、窒素原子および硫黄原子力もなる群より選択される 1ないし 5個のへテ 口原子を含む、 5〜15員の単環、縮合二環または縮合三環式複素環」が挙げられる
[0021] 本明細書中、「平面性を有する C4〜15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素 環」として具体的には、例えば、シクロブタジエン、ベンゼン、ペンタレン、ァズレン、 ナフタレン、ヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレ ン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。
[0022] 本明細書中、「平面性を有する酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 5〜 15員の単環、縮合二環または縮合 三環式複素環」として具体的には、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリ ァゾール、テトラゾール、フラン、ォキサゾール、イソォキサゾール、フラザン、ォキサ ジァゾール、チォフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ピリダジン、ジヒドロビラジン、ジヒドロピリダジン、トリアジン、ォキサ ジン、才キサジァジン、チアジン、チアジアジン、ァゼピン、ジァゼピン、才キセピン、 ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チェピン、チアゼピン、チアジアゼピン、 1, 6—ジヒ ドロピロ口 [2, 3— b]ピロ一ノレ、 6H—フロ [2, 3— b]ピロ一ノレ、 6H—チエノ [2, 3— b ]ピロール、 1, 4—ジヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロール、 4H—フロ [3, 2— b]ピロール、 4H—チエノ [3, 2— b]ピロール、 1H—ピロ口 [1, 2— a]イミダゾール、ピロ口 [2, 1— b] [l, 3]ォキサゾール、ピロ口 [2, 1— b] [l, 3]チアゾール、 1, 4ージヒドロピロ口 [3 , 2— c]ピラゾール、 1H—フロ [3, 2— c]ピラゾール、 1H—チエノ [3, 2— c]ピラゾ ール、 1, 4—ジヒドロピロ口 [2, 3— d]イミダゾール、 1H—フロ [2, 3— d]イミダゾー ル、 1H—チエノ [2, 3— d]イミダゾール、 1H—ピロ口 [2, 1— c] [l, 2, 4]トリァゾー ル、ピロ口 [1, 2-d] [l, 2, 4]ォキサジァゾール、ピロ口 [1, 2-d] [l, 2, 4]チアジ ァゾール、 1H—ピロ口 [1, 2-b] [l, 2, 4]トリァゾール、ピロ口 [2, 1— b] [l, 3, 4] ォキサジァゾール、ピロ口 [2, 1— b] [l, 3, 4]チアジアゾール、インドール、イソイン ドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリァゾール、インドリジン、ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン、イミダゾ [1, 2— a]ピリジン、ピロ口 [1, 2— a]ピリミジン、ピロ口 [1 , 2— a]ピラジン、イミダゾ [1, 2— b]ピリダジン、 [1, 2, 4]トリァゾロ [4, 3— a]ピリジ ン、イミダゾ [1, 2— a]ピラジン、プリン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾォキ サゾール、ベンゾイソォキサゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチォフェン、イソべンゾチ オフヱン、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイソチアゾーノレ、ベンゾチアジアゾーノレ、キノリン 、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジ ン、ジヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、ジチアナフタレン、ベンゾァゼピン、ベン ゾジァゼピン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベ ンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ペリミジン、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、ジベンゾフラン、ジベンゾチ才フェン、アタリジン、フエナジン、フエノ キサジン、フエノチアジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナン トロリン環等が挙げられる。
[0023] 本明細書中、環 Αが表わす「平面性を有する酸素原子、窒素原子および硫黄原子 力もなる群より選択される 1な 、し 5個のへテロ原子を含む、 5員の単環複素環」として 具体的には、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾー ル、フラン、ォキサゾール、イソォキサゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チォフエ ン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。
[0024] 本明細書中、環 Aが表わす「置換基によって置換されていてもよい平面性を有する 環状基」における「置換基」としては、例えば、（1)置換基を有していてもよいアルキル 基、（2)置換基を有していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ -ル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素 環基、（6)保護されていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいメルカプト基、（8)保 護されていてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10)置換 基を有していてもよいスルファモイル基、（11)カルボキシル基、（12)アルコキシカルボ -ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボニル 基等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等）、（13)スルホ基（一 SO H)、（14)スルフィノ
3
基、（15)ホスホノ基、（16)-トロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基（=NH) 、 (20) - B (OH) 基、（21)ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（22)置換基を
2
有していてもよいアルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスル フィエル基等の Cl〜4アルキルスルフィエル基等）、（23)置換基を有していてもよいァ リールスルフィ -ル基（例えば、フエ-ルスルフィエル基等の C6〜 10ァリールスルフィ -ル基等）、（24)置換基を有していてもよいアルキルスルホ -ル基（例えば、メチルス ルホニル、ェチルスルホ -ル基等の Cl〜6アルキルスルホ -ル基等）、（25)置換基を 有して 、てもよ 、ァリールスルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル基等の C6〜 10 ァリールスルホ-ル基、またはピリジニルスルホ -ル基等の 5〜10員のへテロアリー ルスルホニル基等）、（26)置換基を有していてもよいァシル基 (例えば、ホルミル、ァ セチル、プロパノィル、ビバロイル基等の C l〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル 基等の C6〜10ァリールカルボ-ル基、例えば、ピリジ-ルカルボ-ル基等の 5〜 10 員のへテロアリールカルボ-ル基等）、（27)ォキソ基、（28)チォキソ基、（29) (C1〜67 ルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メトキシィミノ)メチル基等)等が挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 5個置換して 、てもよ 、。
置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」における「アルキル基」とし ては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチル、ペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチノレ、ノニノレ、デシノレ、ゥン デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデ シル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状または分枝鎖状の Cl〜20 アルキル基等が挙げられる。
ここで、「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」におけるアルキル基の「置換基」とし ては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シァノ基、アジド基、モノ一または ジ— Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジ メチルアミ入ジェチルアミ入メチルェチルァミノ基等）、 N—ァリールアミノ基 (例えば 、 N—フエ-ルァミノ基等）、 N—ァリール— N—アルキルアミノ基（例えば、 N—フエ- ルー N—メチルアミ入 N—フエ-ルー N—ェチルアミ入 N—フエ-ルー N—プロピ ルァミノ、 N—フエ-ルー N—ブチルアミ入 N—フエ-ルー N—ペンチルアミ入 N— フエ-ルー N—へキシルァミノ基等）、ァシルァミノ基（例えば、ァセチルアミ入プロパ ノィルァミノ基等）、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基、 Cl〜6アルコキシ基（例えば 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、へキシノレオキシ基等）、 C3〜7シク 口アルキル—Cl〜6アルコキシ基（例えば、シクロへキシルメチルォキシ、シクロペン チルェチルォキシ基等）、 C3〜7シクロアルキルォキシ基（例えば、シクロへキシルォ キシ基等）、 C7〜15ァラルキルォキシ基 (例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキ シ、フエ-ルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ基等）、 C3〜7シクロアルキル—Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、シクロへキシルメチルアミ 入シクロペンチルェチルァミノ基等）、 C3〜7シクロアルキルアミノ基（例えば、シクロ プロピルアミ入シクロへキシルァミノ基等）、 C7〜15ァラルキルアミノ基（例えば、ベ ンジルァミノ、フエネチルアミ入フエニルプロピルアミ入ナフチルメチルアミ入ナフチ ルェチルァミノ基等）、ヘテロ環ーァミノ基 (例えば、テトラヒドロビラ-ルアミ入テトラヒ ドロフラ -ルァミノ基等）、フエノキシ基、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基 (例えば、メト キシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アル キルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ基等）、 C1 〜6アルコキシカルボ-ルァミノ基（例えば、メトキシカルボ-ルアミ入エトキシカルボ ニルァミノ、 tert—ブトキシカルボ-ルァミノ基等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、 メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基等）、ハロゲン原子（フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスル ホ-ル基等の Cl〜6アルキルスルホ -ル基等）、ァリールスルホ -ル基（例えば、フエ ニルスルホ -ル基等の C6〜 10ァリールスルホ -ル基等）、アルキルスルファ-ル基（ 例えば、メチルスルファ -ル、ェチルスルファ -ル基等の Cl〜4アルキルスルファ- ル基等）、ァリールスルファ -ル基（例えば、フエ-ルスルファ -ル基等の C6〜 10ァリ 一ルスルファ -ル基等）、アルキルスルホ -ルァミノ基（例えば、メチルスルホ -ルアミ 入ェチルスルホ -ルァミノ基等の Cl〜4アルキルスルホ -ルァミノ基等）、ァリールス ルホ -ルァミノ基（例えば、フエ-ルスルホ -ルァミノ基等の C6〜 10ァリールスルホ -ルァミノ基等）、モノーまたはジ—Cl〜6アルキルアミノスルホ -ルァミノ基（例えば 、メチルアミノスルホニルアミ入ェチルスルホニルアミ入ジメチルアミノスルホニルァ ミ入ジェチルアミノスルホ -ルアミ入メチルェチルアミノスルホ -ルァミノ基等）、ァシ ル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル基等の Cl〜6アルカノィ ル基、例えば、ベンゾィル基等の C6〜 10ァリールカルボ-ル基等）、ォキソ基、ィミノ 基 (HN = )、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい 複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置 換していてもよい。
[0026] ここで、アルキル基の置換基としての「ァシルァミノ基」および「N ァシル N—ァ ルキルアミノ基」における「ァシル基」は、後述する置換基としての「保護されて ヽても ょ 、水酸基」、「保護されて 、てもよ 、メルカプト基」および「保護されて 、てもよ 、アミ ノ基」における保護基としての「ァシル基」と同じ意味を表わす。 N ァシル N ァ ルキルアミノ基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル、 ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ ル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシ ル基等の直鎖状または分枝鎖状の Cl〜20アルキル基等が挙げられる。
[0027] アルキル基の置換基としての「炭素環」としては、例えば、「一部または全部が飽和 されて!/ヽてもよ!/ヽ C3〜 15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環」等が挙げら れる。「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、縮合二環または縮 合三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ クロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウン デカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シ クロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、 パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、ィ ンダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、了 セナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン環 等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、縮 合二環または縮合三環式炭素環には、スピロ結合した二環式炭素環、および架橋し た縮合二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、ス ピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2— ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン 環等が挙げられる。
[0028] ここでアルキル基の置換基としての炭素環の「置換基」としては、 Cl〜8アルキル基
(例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル 、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、水酸基、アミノ基、 カルボキシル基、ニトロ基、モノ—またはジ— Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、メチ ルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ基等）、 Cl〜6 アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、へキシルォキシ基等）、 Cl〜 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert— ブトキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ 、ェチルカルボ-ルォキシ基等）、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチ ルチオ、プロピルチオ、プチルチオ基等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 )、トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル基等)等が挙げられ、これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
[0029] アルキル基の置換基としての「複素環」としては、例えば、「酸素原子、窒素原子お よび硫黄原子力 なる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または 全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、縮合二環または縮合三環式複素環」 等が挙げられる。「酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1 な!、し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されて 、てもよ 、3〜15員の 単環、縮合二環または縮合三環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール 、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、 ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン 、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジ ァゾーノレ、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジア ゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインド 一ノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソべンゾチ オフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、 フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォ キサゾール、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベ ンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベ ンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチア ジァゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナ ジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジ ン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、了 ジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、ト リアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テ トラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒ ドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒド 口ピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロ ァゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラ ン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジ ヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、 ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン 、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソ ォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チア ゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒ ドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァ ゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォ キサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼ ピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピ ン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール (チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テ トラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼ ピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾ フラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン 、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソベンゾチォフエ ン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、 ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒド 口イソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パー ヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジ ン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナ ゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ ンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒド 口べンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾ ォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロベン ゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべ セパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力ルバ ゾーノレ、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラ ヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾ フラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチア ン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチア ン環等が挙げられる。
ここで、アルキル基の置換基としての複素環の「置換基」としては、 Cl〜8アルキル 基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、水酸基、アミノ基 、カルボキシル基、ニトロ基、モノ—またはジ— Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、メチ ルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ基等）、 Cl〜6 アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、へキシルォキシ基等）、 Cl〜 6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert— ブトキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ 、ェチルカルボ-ルォキシ基等）、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチ ルチオ、プロピルチオ、プチルチオ基等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 )等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換してい てもよい。
[0031] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」におけるァルケ-ル基と しては、例えば、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル基等の直 鎖状または分枝鎖状の C2〜20アルケニル基等が挙げられる。ここでァルケ-ル基 の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意 味を表わす。
[0032] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」におけるアルキ-ル基と しては、例えば、ェチュル、プロピエル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシュル基等の直 鎖状または分枝鎖状の C2〜20アルキ-ル基等が挙げられる。ここでアルキニル基 の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意 味を表わす。
[0033] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における炭素環としては、例 えば「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、縮合二環または縮 合三環式炭素環」等が挙げられる。「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C3〜1 5の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シ クロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノ ナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラ デカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ オタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタ ジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、 インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナ フタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as —インダセン、 S—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン
、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されて いてもよい C3〜15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環にはスピロ結合した 二環式炭素環、および架橋した縮合二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [4. 4]ノ ナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビ シクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]へ プター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァ ダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。
[0034] ここで、炭素環の「置換基」としては、例えば Cl〜4アルキル基（例えば、メチル、ェ チル、プロピル、ブチル基等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェテュル、プロぺニル 、ブテュル基等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチニル、プロビュル、ブチニル基 等）、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ 基等）、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、 tert—ブトキシカルボ-ル基等）、メルカプト基、 Cl〜4アルキルチオ基（例え ば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基等）、アミノ基、モノーまた はジ— Cl〜4アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 ジメチルアミ入ジェチルァミノ基等）、アミノー Cl〜4アルキル基 (例えば、アミノメチ ル基等）、モノ—またはジ— Cl〜4アルキルアミノー Cl〜4アルキル基（例えば、ジメ チルアミノメチル、メチルアミノメチル基等）、イミノ基、ィミノ基で置換されたアルキル 基 (例えば、エタンイミドイル基等）、ォキソ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ョ ゥ素）、トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル基等）、トリノ、ロメトキシ基 (例えば
、トリフルォロメトキシ基等）、 トリノ、ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ基 等）、ジハロメチルチオ基 (例えば、ジフルォロメチルチオ基等）、置換基を有していて もよい環状基、シァノ基、 Cl〜6アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、 ェチルスルホニル基等）、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1な 、し 4個置換して!/、てもよ!/、。
[0035] ここで、置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における炭素環の置 換基としての「置換基を有して 、てもよ 、環状基」は、前記環 Aの置換基として示され る、置換基を有していてもよい炭素環基における「炭素環」、または置換基を有してい てもよ 、複素環基における「複素環」と同じ意味を表わす。
[0036] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における炭素環の置換基と しての「置換基を有して 、てもよ 、環状基」の「置換基」は、前記置換基としての「置換 基を有して 、てもよ 、アルキル基」の置換基としての炭素環の置換基と同じ意味を表 わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
[0037] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」における「複素環」としては、 例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1ないし 5個 のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、縮 合二環または縮合三環式複素環」等が挙げられる。「酸素原子、窒素原子および硫 黄原子力もなる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部 が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、縮合二環または縮合三環式複素環」とし ては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリ ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピ ン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ 、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサ ゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チ アジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラ ン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、インダゾーノレ、キノリ ン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン 、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾー ル、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベン ゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァ ゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフ ェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジ ン、フエナント口リン、ペリミジン、ォキサゾロピリジン、チアゾロピリミジン、イミダゾピリジ ン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾ リン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリ ジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジ ン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パ ーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロ ピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、 チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロ チォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキ サゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テト ラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ ール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリ ジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、テトラヒドロォキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、ォキサ ジナン、ォキサゼパン環等が挙げられる。
[0038] ここで複素環の「置換基」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における 置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個 置換していてもよい。
[0039] 置換基としての「保護されて!、てもよ 、水酸基」、「保護されて 、てもよ 、メルカプト 基」および「保護されて 、てもよ 、ァミノ基」における「保護基」としては、例えば置換 基を有して 、てもよ 、アルキル基 (前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」と同 じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基 (前記「置換基を有していて もよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基 (前記 「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル 基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等の Cl〜6アルキルスルホ-ル 基等）、ァリールスルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル基等の C6〜10ァリール スルホニル基等）、ァシル基等が挙げられる。ここでァシル基としては、（1)置換基を有 して 、てもよ 、アルキルカルボ-ル基、（2)置換基を有して!/、てもよ!/、ァルケ-ルカル ボニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基、（4)置換基を有し て！、てもよ 、炭素環カルボ-ル基、（5)置換基を有して!/、てもよ!/、複素環カルボニル 基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、 てもよい。
[0040] 「置換基を有して 、てもよ 、アルキルカルボ-ル基」における「置換基を有して!/、て もよ 、アルキル」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」と同じ意味を表わ す。「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ルカルポ-ル基」における「置換基を有して V、てもよ 、ァルケ-ル」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」と同じ意 味を表わす。「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ルカルボ-ル基」における「置換基 を有して!/、てもよ 、アルキ -ル」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」と 同じ意味を表わす。「置換基を有して 、てもよ 、炭素環カルボ-ル基」における「置換 基を有して 、てもよ 、炭素環」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」と同じ 意味を表わす。「置換基を有して 、てもよ 、複素環カルボ-ル基」における「置換基 を有して!/、てもよ 、複素環」は、前記「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」と同じ意 味を表わす。
[0041] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基」としては、例えば、無 置換の力ルバモイル基、 N—モノー Cl〜4アルキル力ルバモイル基（例えば、 N—メ チルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプ 口ピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル基等）、 N, N—ジ Cl〜4アルキル力 ルバモイル基（例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N, N—ジェチルカルバモイ ル、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル基等）、 1ーピぺ リジルカルボ-ル基等が挙げられる。
[0042] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、スルファモイル基」としては、例えば、無 置換のスルファモイル基、 N—モノー Cl〜4アルキルスルファモイル基（例えば、 N— メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N— イソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファモイル基等）、 N, N—ジ Cl〜4アル キルスルファモイル基（例えば、 N, N—ジメチルスルファモイル、 N, N—ジェチルス ルファモイル、 N, N—ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル基 等)等が挙げられる。 [0043] 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキルスルフィエル基」「置換基を有し て 、てもよ 、ァリールスルフィエル基」「置換基を有して 、てもよ 、アルキルスルホ二 ル基」「置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基」および「置換基を有して ヽ てもよいァシル基」における「置換基」としては、例えば Cl〜4アルキル基 (例えば、メ チル、ェチル、プロピル、ブチル基等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェテュル、プ 口べ-ル、ブテュル基等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチニル、プロピエル、ブ チニル基等）、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、ブトキシ基等）、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エト キシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル基等）、メルカプト基、 Cl〜4アルキルチ ォ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ基等）、アミノ基、 モノーまたはジ Cl〜4アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロ ピルァミノ、ジメチルアミ入ジェチルァミノ基等）、アミノー Cl〜4アルキル基（例えば 、アミノメチル基等）、モノーまたはジ Cl〜4アルキルアミノー Cl〜4アルキル基（ 例えば、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル基等）、イミノ基、ィミノ基で置換され たアルキル基 (例えば、エタンイミドイル基等）、ォキソ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素）、 トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル基等）、 トリノ、ロメトキシ 基 (例えば、トリフルォロメトキシ基等）、 トリノ、ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチ ルチオ基等）、ジハロメチルチオ基 (例えば、ジフルォロメチルチオ基等）、シァノ基、 Cl〜6アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等）、 ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換 していてもよい。
[0044] 本明細書中、 Bが表わす「置換基によって置換されていてもよい環状基」における「 環状基」は、前記環 Aの置換基として示される「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」 における「炭素環」または「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」における「複素環」と 同じ意味を表わす。
[0045] 本明細書中、 Bが表わす「置換基によって置換されていてもよい環状基」における「 置換基」としては、例えば、（1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を有 していてもよいァルケ-ル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換基 を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護されて いてもよい水酸基、（7)保護されていてもよいメルカプト基、（8)保護されていてもよいァ ミノ基、（9)カルボキシル基、（10)アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル 、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル基等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル 基等）、（11)スルホ基（一 SO H)、（12)スルフィノ基、（13)ホスホノ基、（14)ニトロ基、（15)
3
シァノ基、（16)アミジノ基、（17)イミノ基（=NH)、（18)— B (OH) 基、（19)ハロゲン原子
2
(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（20)置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル 基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ -ル基等の Cl〜4アルキルスルフィ -ル基等）、（21)置換基を有していてもよいァリールスルフィエル基（例えば、フエ-ル スルフィエル基等の C6〜 10ァリールスルフィエル基等）、（22)置換基を有していても よいアルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等の C1 〜6アルキルスルホニル基等）、（23)置換基を有していてもよいァリールスルホ -ル基 (例えば、フエ-ルスルホ -ル基等の C6〜10ァリールスルホ -ル基等）、（24)置換基 を有していてもよいァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル 基等の Cl〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル基等の C6〜 10ァリールカルボ- ル基、ピロリジニルカルボ-ル基等）、（25)ォキソ基、（26)チォキソ基、（27) (C1〜67 ルコキシィミノ)メチル基 (例えば、（メトキシィミノ)メチル基等）、（28)
[化 14]
Figure imgf000029_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 置換していてもよい。
Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」における「アルキル基」 としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ーブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル 、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、へ プタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状または分枝鎖状の C1 〜20アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の「置換基」としては、水酸基、力 ルボキシル基、ニトロ基、アジド基、 Cl〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、イソプロポキシ、へキシルォキシ基等）、 C3〜7シクロアルキル—Cl〜6 アルコキシ基（例えば、シクロへキシルメチルォキシ、シクロペンチルェチルォキシ基 等）、 C3〜7シクロアルキルォキシ基 (例えば、シクロへキシルォキシ基等）、 C7〜 15 ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエ-ルプロピル ォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ基等）、フエノキシ基、 Cl〜6 アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブ トキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、 ェチルカルボニルォキシ基等）、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチ ルチオ、プロピルチオ、プチルチオ基等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 )、アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等の C1 〜6アルキルスルホ -ル基等）、ァリールスルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ-ル 基等の C6〜10ァリールスルホ-ル基等）、ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、 プロパノィル、ビバロイル基等の ci〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル基等の C 6〜10ァリールカルボニル基等）、ォキソ基、置換基を有していてもよい炭素環基、 および置換基を有して 、てもよ 、複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
Bの「置換基」としての「アルキル基」の置換基としての「炭素環基」としては、例えば 、「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の単環、縮合二環または縮合三 環式炭素環」等が挙げられる。「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C3〜15の 単環、縮合二環または縮合三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロ ブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン 、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカ ン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才ク テン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェ ン、ベンゼン、ペンタレン、ノ ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、イン デン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタ レン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—ィ ンダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フ ェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されてい てもよい C3〜15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環には、スピロ結合した 二環式炭素環、および架橋した縮合二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、 ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられ、該「炭素環基」の「置換基」としては 、 Cl〜8アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等 )、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、 Cl〜6アルコキシ基 (例えば、メトキシ、ェトキ シ、プロポキシ、へキシルォキシ基等）、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メト キシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アル キルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ基等）、 C1 〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基 等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフル ォロメチル基等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換していてもよい。
Bの「置換基」としての「アルキル基」の置換基としての「複素環基」としては、例えば 、「酸素原子および Zまたは硫黄原子力 選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含 む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、縮合二環または縮合 三環式複素環」等が挙げられる。「酸素原子および Zまたは硫黄原子力 選択される 1な！、し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されて 、てもよ 、3〜15員 の単環、縮合二環または縮合三環式複素環」としては、例えば、フラン、ピラン、ォキ セピン、チ才フェン、チ才ピラン、チェピン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ 才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベン ゾチェピン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノキサチイン、チ アンスレン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、 チイラン、チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テ トラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ォキ サチアン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パ ーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ベンゾォキサチアン、ベ ンゾジ才キセパン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジ ベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジ ベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダ ン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられ る。該「複素環基」の「置換基」としては、 Cl〜8アルキル基 (例えば、メチル、ェチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチ ル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、 Cl〜 6アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、へキシルォキシ基等）、 C1 〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert —ブトキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキ シ、ェチルカルボ-ルォキシ基等）、 Cl〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェ チルチオ、プロピルチオ、プチルチオ基等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ 素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換して いてもよい。
Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」におけるァルケ-ル 基としては、例えば、ェテニル、プロべ-ル、ブテニル、ペンテ-ル、へキセ-ル基等 の直鎖状または分枝鎖状の C2〜20アルケ-ル基等が挙げられる。ここでァルケ- ル基の置換基は、前記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。 [0050] Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」におけるアルキ-ル 基としては、例えば、ェチニル、プロビュル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシニル基等 の直鎖状または分枝鎖状の C2〜20アルキ-ル基等が挙げられる。ここでアルキ- ル基の置換基は、前記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。
[0051] Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における「炭素環基」とし ては、例えば「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜15の単環、縮合二環ま たは縮合三環式炭素環」等が挙げられる。「一部または全部が飽和されて 、てもよ!/ヽ C3〜15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環」としては、例えば、シクロプロ パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、 シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シク ロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン 、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シク ロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロア ズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テト ラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二 レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フ ェナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽 和されていてもよい C3〜15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環にはスピロ 結合した二環式炭素環、および架橋した縮合二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [ 4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ タン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2— ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。
[0052] 該「炭素環基」の「置換基」としては、例えば Cl〜4アルキル基 (例えば、メチル、ェ チル、プロピル、ブチル基等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェテュル、プロぺニル 、ブテュル基等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチニル、プロビュル、ブチニル基 等）、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ 基等）、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、 tert—ブトキシカルボ-ル基等）、メルカプト基、 Cl〜4アルキルチオ基（例え ば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基等）、ォキソ基、ハロゲン 原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル基等 )、 トリノ、ロメトキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ基等）、 トリノ、ロメチルチオ基 (例え ば、トリフルォロメチルチオ基等）、ジノヽロメチルチオ基 (例えば、ジフルォロメチルチ ォ基等）、置換基を有していてもよい環状基、シァノ基、 Cl〜6アルキルスルホ-ル 基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等）、ニトロ基等が挙げられ、これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
[0053] ここで、 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」における置換基 としての「置換基を有して 、てもよ 、環状基」は、前記 Bの「置換基」としての「アルキ ル基」の置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」または「置換基を有し て!、てもよ 、複素環基」と同じ意味を表わす。
[0054] Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」における「複素環基」とし ては、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1ない し 5個のへテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単 環、縮合二環または縮合三環式複素環」等が挙げられる。「酸素原子、窒素原子およ び硫黄原子力もなる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または 全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、縮合二環または縮合三環式複素環」 としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピ リジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセ ピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾーノレ、チアゾー ル、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキ サゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、 チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフ ラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、インダゾーノレ、キノ リン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリ ン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾー ル、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベン ゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァ ゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフ ェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジ ン、フエナント口リン、ペリミジン、ォキサゾロピリジン、チアゾロピリミジン、イミダゾピリジ ン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾ リン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリ ジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジ ン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パ ーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロ ピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、 チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロ チォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキ サゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テト ラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ ール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリ ジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、テトラヒドロォキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、ォキサ ジナン、ォキサゼパン環等が挙げられる。
[0055] 該「複素環基」の「置換基」は、前記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ!/ヽ 炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1な 、し 4個置換して!/、てもよ!/、。
[0056] Bの置換基としての「保護されて!、てもよ 、水酸基」、「保護されて 、てもよ 、メルカ ブト基」および「保護されていてもよいアミノ基」における「保護基」としては、例えば置 換基を有して 、てもよ 、アルキル基 (前記 Bの置換基としての「置換基を有して ヽても よいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基 (前記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」と同じ意味を表わす。 )、 置換基を有して 、てもよ ヽ複素環基 (前記 Bの置換基としての「アルキル基」の置換 基としての「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルコキシ カルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカル ボ-ル基等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基等）、アルキルスルホ -ル基（例えば、 メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等の Cl〜6アルキルスルホ -ル基等）、ァリ 一ルスルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル基等の C6〜10ァリールスルホ-ル 基等）、ァシル基、ピベリジ-ル基等が挙げられる。ここでァシル基としては、（1)置換 基を有して 、てもよ 、アルキルカルボ-ル基、（2)置換基を有して!/、てもよ!/、ァルケ- ルカルボニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ルカルボ-ル基、（4)置換基 を有して!/、てもよ 、炭素環カルボニル基、（5)置換基を有して 、てもよ 、複素環カル ボニル基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換 していてもよい。
[0057] ここで「置換基を有して 、てもよ 、アルキルカルボ-ル基」における「置換基を有し て！、てもよ 、アルキル」は、前記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アル キル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ルカルポ-ル基」 における「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル」は、前記 Bの置換基としての「置換 基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有して 、てもよ V、アルキ-ルカルボ-ル基」における「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキ -ル」は、前 記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」と同じ意味を表わす 。「置換基を有して 、てもよ 、炭素環カルボ-ル基」における「置換基を有して ヽても ょ 、炭素環」は、前記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭素環基」と同 じ意味を表わす。「置換基を有して 、てもよ 、複素環カルボ-ル基」における「置換基 を有して!/、てもよ 、複素環」は、前記 Bの置換基としての「置換基を有して 、てもよ!/ヽ 複素環基」と同じ意味を表わす。
[0058] Bの置換基としての「置換基を有していてもよいアルキルスルフィエル基」、「置換基 を有して!/、てもよ 、ァリールスルフィエル基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキルス ルホ-ル基」、「置換基を有して 、てもよ 、ァリールスルホ-ル基」および「置換基を 有して 、てもよ 、ァシル基」における「置換基」としては、例えば Cl〜4アルキル基（ 例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル基等）、 C2〜4アルケ-ル基（例えば、ェ テュル、プロべ-ル、ブテュル基等）、 C2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチニル、プロ ピニル、ブチニル基等）、水酸基、 Cl〜4アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、 プロポキシ、ブトキシ基等）、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ -ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブトキシカルボ-ル基等）、メルカプト基、 Cl〜4ァ ルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基等）、 ォキソ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリノ、ロメチル基 (例えば、トリ フルォロメチル基等）、トリハロメトキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ基等）、トリハロ メチルチオ基 (例えば、トリフルォロメチルチオ基等）、ジハロメチルチオ基 (例えば、 ジフルォロメチルチオ基等）、シァノ基、 Cl〜6アルキルスルホ -ル基（例えば、メチ ルスルホニル、ェチルスルホ -ル基等）、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1な 、し 4個置換して 、てもよ 、。
[0059] 本明細書中、 Zが表わす「置換基を有していてもよい窒素原子」における「置換基」 は、前記 Bが表わす「置換基によって置換されていてもよい環状基」における「置換基 」と同じ意味を表わす。
[0060] 本明細書中、 R1が表わす「置換基」は、前記環 Aが表わす「置換基によって置換さ れて!ヽてもよ!/ヽ平面性を有する環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
[0061] 本明細書中、 Xが表わす「さらに置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子 数 1〜5のスぺーサ一」における「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」とは、主鎖の原 子が 1〜5個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子 が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜5のスぺーサ一」としては、 例えば、 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基（一 CH―)、置換基を
2
有していてもよい窒素原子（—NH―)、— CO—、— O—、— S―、— SO—、—SO
2 一力 選ばれる 1〜5個からなる 2価基等が挙げられる。ここで、メチレン基の「置換基 」および窒素原子の「置換基」としては、前記環 Aが表わす「置換基によって置換され て!ヽてもよ!/ヽ平面性を有する環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。具体 的には、例えば、― CR101R102—、― NR103—、― CO—、― O—、― S―、—SO - 、 一 NR103CO -、 一 CONR103 -、 一 NR103COCR101R102 -、 一 CONR^CR^R1 02 -、 一 C (R101) =C (R102) -、 一 C≡C一、 一 CR101R102CO -、 一 COCR101R102 ―、 -CR101R102CR101R102- , -C (R101) =C (R102) SO—(式中、 R^ R103は、
2
それぞれ独立して、水素原子または前記環 Aが表わす「置換基によって置換されて いてもよい平面性を有する環状基」における「置換基」と同じ意味を表わすか、 R1Cnと R1G2が一緒になつて、（i)ォキソ基、（ii) lつの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と 置き換わってもよ 、C2〜5アルキレン基 (該 C2〜5アルキレン基は、置換基で置換さ れて 、てもよ 、）、または（iii)置換されて!、てもよ 、C1〜6アルキリデン基を表わす。 「1つの酸素原子、窒素原子または硫黄原子と置き換わってもよい C2〜5アルキレン 基」としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレ ン基等の C2〜5の直鎖状または分枝鎖状アルキレン基、またはエチレン、プロピレン 、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン基中の 1つの炭素原子が酸素 原子、窒素原子、または硫黄原子に置き換わっている C2〜5アルキレン基等が挙げ られる。該窒素原子の残る結合手は、水素原子、 Cl〜6アルキル基、 C2〜6ァシル 基、または Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカ ルボニル、 tert—ブトキシカルボ-ル基等）と結合する。該 C2〜5アルキレン基は、置 換基で置換されていてもよい。ここで、置換基としては、例えば、 Cl〜8アルキル基（ 例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、水酸基、アミノ基、力 ルボキシル基、ニトロ基、モノ—またはジ— Cl〜6アルキルアミノ基（例えば、メチル アミ入ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ基等）、 Cl〜67 ルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、へキシルォキシ基等）、 Cl〜6 アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert—ブ トキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、 ェチルカルボニルォキシ基等）、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチ ルチオ、プロピルチオ、プチルチオ基等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素 )等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換してい てもよい。該 C2〜5アルキレン基の具体的な例としては、―（CH ) —、― (CH ) - 、 一 (CH ) ―、 - (CH ) ―、 -O-CH―、 -O- (CH ) ―、 O— (CH ) 一、
2 4 2 5 2 2 2 2 3 O (CH ) 一、 CH -O-CH 一、 CH O (CH ) 一、 CH O— (
2 4 2 2 2 2 2 2
CH ) 、 一 (CH ) —O (CH ) 一、 -NH-CH 一、 NH— (CH ) 一、 N
2 3 2 2 2 2 2 2 2
H— (CH ) 一、 一 NH— (CH ) 一、 一 CH— NH— CH —、 一 CH— NH— (CH
2 3 2 4 2 2 2
) 一、 -CH -NH- (CH ) 一、 (CH ) -NH- (CH ) 一、 N (CH ) C
2 2 2 2 3 2 2 2 2 3
H 一、 -N (CH ) - (CH ) 一、 -N (CH ) - (CH ) 一、― N (CH ) - (CH )
2 3 2 2 3 2 3 3 2 4
、 -CH -N (CH ) CH —、 -CH N (CH ) (CH ) 一、 CH— N (CH )
2 3 2 2 3 2 2 2 3 (CH ) ―、 - (CH ) -N (CH ) - (CH ) ―、― S— CH―、― S— (CH )
2 3 2 2 3 2 2 2 2 2
、 -S- (CH ) 一、 -S - (CH ) 一、 -CH -S -CH 一、 CH— S— (CH )
2 3 2 4 2 2 2 2 2
―、 -CH― S— (CH ) ―、―（CH ) ― S— (CH ) —基等が挙げられる。「置換
2 2 3 2 2 2 2
されていてもよい Cl〜6アルキリデン基」における Cl〜6アルキリデン基としては、例 えば、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、へキシリデン 基等が挙げられる。ここで「置換されていてもよい Cl〜6アルキリデン基」の置換基と しては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ一またはジ一 C1 〜6アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入ジメチルァ ミ入ジェチルァミノ基等）、 N—ァリールアミノ基 (例えば、 N—フエ-ルァミノ基等）、 N ァリール— N アルキルアミノ基（例えば、 N—フエ-ルー N—メチルアミ入 N— フエ-ル— N ェチルァミノ、 N フエ-ル— N プロピルアミ入 N フエ-ル— N— ブチルアミ入 N—フエ-ルー N—ペンチルアミ入 N—フエ-ルー N へキシルァミノ 基等）、 Cl〜6アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ 、へキシルォキシ基等）、 C3〜7シクロアルキル—Cl〜6アルコキシ基（例えば、シク 口へキシルメチルォキシ、シクロペンチルェチルォキシ基等）、 C3〜7シクロアルキル ォキシ基 (例えば、シクロへキシルォキシ基等）、 C7〜 15ァラルキルォキシ基 (例え ば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエ-ルプロピルォキシ、ナフチルメチルォ キシ、ナフチルェチルォキシ基等）、フエノキシ基、 Cl〜6アルコキシカルボ-ル基（ 例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル基等）、 Cl〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ 基等）、 Cl〜4アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブ チルチオ基等）、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホ -ル基
(例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等の Cl〜6アルキルスルホ -ル基 等）、ァリールスルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル基等の C6〜10ァリールス ルホ -ル基等）、ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル基 等の Cl〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル基等の C6〜 10ァリールカルボ-ル 基等)等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換し ていてもよい。）等が挙げられる。
[0062] 本明細書中、 Xが表わす「さらに置換基によって置換されていてもよい主鎖の原子 数 1〜5のスぺーサ一」における「置換基」とは、前記環 Aが表わす「置換基によって 置換されて ヽてもよ ヽ平面性を有する環状基」における「置換基」と同じ意味を表わ す。
[0063] 本明細書中、環 Yが表わす「窒素原子に隣接するカルボ-ル炭素が環内に存在す る 3〜8員の含窒素複素環」とは、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子からな る群より選択される 1な 、し 5個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、、一部または全部が 飽和されていてもよい 3〜8員の少なくとも 1個の窒素原子を有する単環複素環であ つて、 Bが表わす環状基と窒素原子を介して結合し、その窒素原子に隣接してカル ボニル炭素が環内に存在している環状基、すなわち
[化 15]
Figure imgf000041_0001
(式中、
Figure imgf000041_0002
Υ2、 Υ3、 Υ4、 γ5または γ6は、それぞれ独立して、結合手、炭素原子、酸 素原子、窒素原子または硫黄原子を表わし、ただし、
Figure imgf000041_0003
Υ2、 Υ3、 Υ4、 Υ5および Υ6 は同時に結合手を表わさず、左向きの矢印は Βと結合することを表わし、
[化 16] は、一重結合または二重結合を表わす力 連続して二重結合は表わさない。 ) で示される環状基であり、具体的には、例えば、
[化 17]
Figure imgf000042_0001
(式中、左向きの矢印は Bと結合することを表わす。 )
等が挙げられる。
[0064] 本明細書中、 R2が表わす「置換基」とは、前記 Bが表わす「置換基によって置換さ れて 、てもよ 、環状基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
[0065] 本明細書中、 R3、 R4、 R5、 R6または R7が表わす「置換基」とは、前記環 Aが表わす「 置換基によって置換されて ヽてもよ ヽ平面性を有する環状基」における「置換基」と 同じ意味を表わす。
[0066] 本発明にお 、て、環 Aが表わす「置換基によって置換されて 、てもよ 、平面性を有 する環状基」における「平面性を有する環状基」として好ましくは、「平面性を有する C 4〜15の単環、縮合二環または縮合三環式炭素環」または「平面性を有する酸素原 子、窒素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を 含む、 5〜15員の単環、縮合二環または縮合三環式複素環」である。
[0067] 本発明において、「平面性を有する C4〜 15の単環、縮合二環または縮合三環式 炭素環」として好ましくは、「平面性を有する C6〜 10の単環または縮合二環式炭素 環」であり、より好ましくはベンゼン環である。
[0068] 本発明にお ヽて、「平面性を有する酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 5〜15員の単環、縮合二環また は縮合三環式複素環」として好ましくは、「平面性を有する酸素原子、窒素原子およ び硫黄原子からなる群より選択される 1な!、し 3個のへテロ原子を含む、 5員の単環複 素環」である。
[0069] 本発明にお ヽて、「平面性を有する酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 5員の単環複素環」として好ましく は、ピラゾール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、フラン、ォキサゾール、イソ ォキサゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チォフェン、チアゾール、イソチアゾー ル、またはチアジアゾール環であり、より好ましくは、ピラゾール、トリァゾール、ォキサ ゾール、イソォキサゾール、ォキサジァゾール、チアゾール、イソチアゾール、または チアジアゾール環であり、最も好ましくは、ォキサゾール、イソォキサゾール、または ォキサジァゾール環である。とりわけ好ましくは、ォキサゾール、イソォキサゾール、 1 , 2, 4 ォキサジァゾール、または 1, 3, 4ーォキサジァゾール環である。
[0070] 本発明にお 、て、 Zとして好ましくは、置換基を有して!/、てもよ 、窒素原子、酸素原 子または硫黄原子であり、より好ましくは酸素原子または硫黄原子であり、最も好まし くは、酸素原子である。
[0071] 本発明にお 、て、 Zが表わす「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」の「置換基」と して好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭 素環基、置換基を有していてもよい複素環基、アルコキシカルボニル基、置換基を有 して 、てもよ 、アルキルスルホ-ル基、置換基を有して!/、てもよ!/、ァリールスルホ-ル 基、または置換基を有していてもよいァシル基であり、より好ましくは、置換基を有し ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいベンゼン環、 Cl〜6アルコキシ カルボ-ル基、置換基を有していてもよい Cl〜6アルキルスルホ-ル基、置換基を 有して 、てもよ 、C6〜 10ァリールスルホ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、C1〜6 アルカノィル基、または置換基を有して 、てもよ 、C6〜10ァリールカルボ-ル基で ある。
[0072] 本発明にお 、て、 Bが表わす「置換基によって置換されて 、てもよ 、環状基」にお ける「環状基」として好ましくは、「一部または全部が飽和されていてもよい C3〜 15の 単環、縮合二環または縮合三環式炭素環」または「酸素原子、窒素原子および硫黄 原子力もなる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部が 飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、縮合二環または縮合三環式複素環」であり、 より好ましくは、「一部または全部が飽和されて 、てもよ 、C3〜8の単環炭素環」また は「酸素原子、窒素原子および硫黄原子力もなる群より選択される 1ないし 5個のへ テロ原子を含む、一部または全部が飽和されて 、てもよ 、3〜8員の単環複素環」で あり、最も好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である。
本発明にお 、て、 Bが表わす「置換基によって置換されて 、てもよ 、環状基」にお ける「置換基」として好ましくは、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有し ていてもよい複素環基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいメルカ プト基、置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基、置換基を有していてもよい ァシル基、または
[化 18]
Figure imgf000044_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよい複素環基、保護され ていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基、置換基を有 していてもよいァシル基、または
[化 19]
Figure imgf000044_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される基であり、最も好ましくは、置換基を有していてもよいパーヒドロジァゼピ二 ル基、ピベリジ-ルォキシ基、メチルスルホ -ル基、ピロリジ-ルカルボ-ル基、また は
[化 20]
Figure imgf000045_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される基である。
また本発明において、 Bが表わす「置換基によって置換されていてもよい環状基」に おける「置換基」は、 1ないし 5個が好ましぐその内の少なくとも一つが
[化 21]
Figure imgf000045_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
であることが好ましい。
本発明において、環 Yが表わす「窒素原子に隣接するカルボ-ル炭素が環内に存 在する 3〜8員の含窒素複素環」として好ましくは、
[化 22]
Figure imgf000045_0003
(式中、左向きの矢印は Bと結合することを表わす。 )
であり、より好ましくは、
[化 23]
Figure imgf000046_0001
o または o
(式中、左向きの矢印は Bと結合することを表わす。 )
であり、最も好ましくは、
[化 24]
Figure imgf000046_0002
(式中、左向きの矢印は Bと結合することを表わす。 )
である。
[0076] 本発明にお!/、て、 nとして好ましくは 0である。
本発明において、 R1が表わす「置換基」として好ましくは、置換基を有していてもよ い炭素環基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ましくは、置換 基を有していてもよい複素環基であり、最も好ましくは、置換基を有していてもよい酸 素原子、窒素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原 子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、縮合二環また は縮合三環式複素環である。とりわけ好ましくは、置換基を有していてもよい酸素原 子、窒素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を 含む、一部または全部が飽和されていてもよい 5〜： LO員の単環または縮合二環式複 素環であって、特に好ましくは、置換基を有していてもよいチォフェン環、置換基を有 して 、てもよ 、ピリジン環、または置換基を有して!/、てもよ!/、インドール環である。
[0077] R1が表わす「置換基」としての置換基を有していてもよいチォフェン環のうち、好ま しくは
[化 25] へ
(基中、 R6および R7はそれぞれ独立して置換基を表わし、右向きの矢印は Xと結合 することを表わす。 )
で示される 3置換チォフェン環であり、より好ましくは
[化 26]
Figure imgf000047_0001
(基中、 R6および R7は前記と同じ意味を表わす。 )
である。
[0078] 本発明にお 、て、 R6として好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子 である。
本発明において、 R7として好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子 である。
[0079] 本発明において、 Xが表わす「さらに置換基によって置換されていてもよい主鎖の 原子数 1〜 5のスぺーサ一」として好ましくは、 1または 2個の置換基を有して!/、てもよ ぃメチレン基（一 CH―)、置換基を有していてもよい窒素原子（一 NH―)、 -CO-
2
、 一 O—、 一 S―、 一 SO—、 -SO—力も選ばれる 1〜5個力もなる 2価基であり、より
2
好ましくは、― CR101R102—、― NR103—、― CO—、― O—、― S―、 -SO―、― N R103CO -、 一 CONR103 -、 一 NR103COCR101R102 -、 一 CONR103CR101R102 -、 一 C (R101) =C (R102) -、 一 C≡C一、 一 CR101R102CO -、 一 COCR101R102 -、 一 CR101R102CR101R102- , -C (R101) =C (R102) SO—、または
2
[化 27]
Figure imgf000048_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
であり、さらに好ましくは、
[化 28]
Figure imgf000048_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
であり、最も好ましくは、 -CO-NH-CH—である。
2
[0080] 本発明において、 X1として好ましくは、 CO—または so—であり、より好ましく
2
は、 CO である。
[0081] 本発明において、 R3として好ましくは、水素原子または Cl〜6アルキル基であり、よ り好ましくは、水素原子である。
[0082] 本発明において、 R4として好ましくは、水素原子、 Cl〜6アルキル基、 Cl〜6アル キル基が 1または 2置換した力ルバモイル基、または Cl〜6アルキルスルホ-ル基が 置換した Cl〜6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、ジメチルァミノカルボ- ル基、メチルスルホ -ルェチル基、またはェチルスルホ -ルェチル基である。
[0083] 本発明において、 R5として好ましくは、水素原子、 Cl〜6アルキル基、 Cl〜6アル キル基が 1または 2置換した力ルバモイル基、または Cl〜6アルキルスルホ-ル基が 置換した Cl〜6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、ジメチルァミノカルボ- ル基、メチルスルホ -ルェチル基、またはェチルスルホ -ルェチル基である。
[0084] 本発明において、一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグとして好ましくは、一般式 (I 1)
[化 29]
Figure imgf000049_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、より好 ましくは、一般式 (1—1— 1)
[化 30]
Figure imgf000049_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (I
1 - 2)
[化 31]
Figure imgf000049_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般 式 (I 1 3)
[化 32]
Figure imgf000049_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、
最も好ましくは、
一般式 (I一 1一 1一 1)
[化 33]
Figure imgf000050_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (I一
1 - 2- 1)
[化 35]
Figure imgf000050_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (I一 1-2-2)
[化 36]
Figure imgf000051_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (I
1-3-1)
[化 37]
Figure imgf000051_0002
(式中、 R8は Cl〜6アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物、一般式 (I 1 3— 2)
[化 38]
Figure imgf000052_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、そ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
[0085] 本発明においては、特に断らない限り、異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含ま れる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉 炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ 一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、互変異性体、クロマトグラフ分離 による極性体 (高極性体、低極性体）、平衡ィ匕合物、回転異性体、およびこれらの任 意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0086] [塩]
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は薬学的に許 容される塩が好ましぐ水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アル力 リ金属 (カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属 (カルシウム、マグネシウム等） の塩、アンモ-ゥム塩、薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリ ェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、 フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロ キシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等）との塩、 および酸付加塩 (例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸 塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、タエ ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩の ような有機酸塩)等が挙げられる。
[0087] 一般式 (I)で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶 媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例え ば水、アルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等に よる反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で 示される化合物のプロドラッグとしては、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有 する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物 (例えば、一般 式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ力 ルポ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカル ボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァ セトキシメチル化、 tert-プチルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化合物が水 酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化 合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、 プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノ メチルカルボニル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシ基 を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化されたィ匕合物 (例えば、一般 式（I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステルイ匕、イソプロピルエステル ィ匕、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステ ルイ匕、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル ィ匕、フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル )メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミ ド化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、 該カルボキシ基力ヒドロキシメチル基と置き換わったィ匕合物等が挙げられる。これらの 化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化 合物のプロドラッグは溶媒和物および非溶媒和物の 、ずれであってもよ 、。
[0088] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 [化 39] ..、'、、、、、、、、
は α配置に結合して 、ることを表わし、
[化 40]
ノ
は β配置に結合していることを表わし、
[化 41]
は α配置、 β配置またはそれらの混合物であることを表わし、
[化 42]
は、 α配置と j8配置との混合物であることを表わす。
本発明明細書中、矢印で示される結合は、その結合対象として明示されているもの に結合するものとする。
[0089] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる 方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。また以下の各製造方 法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよぐ塩としては、前記した一般式 (I)の 塩が挙げられる。
[0090] 一般式 (I)で示される化合物のうち、環 Aが 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ル環を表わす 化合物、すなわち、一般式 (I A)
[化 43]
N一 N
Figure imgf000054_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる c
[0091] 一般式 (I A)で示される化合物は、一般式 (II)
[化 44]
Figure imgf000055_0001
0
(式中、 R1_ 、 Χπおよび Βπは、それぞれ 、 Xおよび Βと同じ意味を表わす力 R1"11 、 X11および Βπによって表わされる基に含まれるカルボキシ基、水酸基、アミノ基およ びメルカプト基は必要に応じて保護されているものとする。 )
で示される化合物を環化反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応等に 付すこと〖こより製造することができる。
[0092] 一般式 (II)で示される化合物の環化反応としては、例えば、一般式 (II)で示される 化合物を有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ァセトニトリル、ジ ォキサン、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホノレム、ジクロロメタン、ジクロロエタ ン等あるいはこれらの任意の比率の混合溶媒）中または無溶媒で、マイクロ波照射下 あるいは非照射下、金属触媒 (例えば、塩ィ匕ジルコニウム等)の存在下または非存在 下、脱水剤（例えば、ォキシ塩化リン、五塩化リン、五酸化リン、塩ィ匕チォ -ル、バー ジエス試薬 [Burgess Reagent:メチル N—(トリェチルアンモ-ォスルホ -ル）力ルバ マート]、ポリリン酸、無水トリフルォロ酢酸、無水酢酸等）と約 20°C〜還流温度で 反応させることにより行なわれる。
[0093] これらの反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で 行なうことが望ましい。
また、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはメルカプト基の保護基の脱保護反 応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、 (4)脱シリル化反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
[0094] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力 リウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)もしくは炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)またはその水溶液ある いはこれらの混合物を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
[0095] (2)酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホル ム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メ タンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸等）、もしくは無機酸 (塩酸、硫酸等)またはこ れらの混合物（臭化水素 Z酢酸等）中、 2, 2, 2—トリフルォロエタノールの存在下ま たは非存在下、約 0〜100°Cの温度で行なわれる。
[0096] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、ェ タノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケ トン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェ チル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム—炭素、ノ ジ ゥム黒、水酸化パラジウム 炭素、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧ま たは加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、約 0〜200°Cの温度で 行なわれる。
[0097] (4)脱シリルイ匕反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ァセト 二トリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリドを用いて、約 0〜40°Cの温度で行 なわれる。
[0098] (5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH4.2〜7.2の緩衝液 またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存 在下、必要であれば超音波をかけながら、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。 [0099] (6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール 等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチル シラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸 (酢酸、ギ酸、 2 —ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン 等）の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（ 0)、二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（Π)、塩化トリ ス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる
[0100] また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic S ynthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行な うことができる。
[0101] カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tert-ブ チル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基、 p—メトキシベンジル基 、トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げ られる。
[0102] 水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基 、 1—エトキシェチル（EE)基、メトキシェトキシメチル (MEM)基、 2—テトラヒドロビラ- ル（THP)基、トリメチルシリル（TMS)基、トリェチルシリル（TES)基、 tert-ブチルジメチ ルシリル（TBDMS)基、 tert-ブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac)基、 ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキシ カルボ-ル (Alloc)基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル（Troc)基等が挙げられ る。
[0103] ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボ-ル基、 tert-ブトキシカル ボ-ル基（Boc)、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1一（4ービフエ- ル）エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ルメトキシ カルボ-ル（Fmoc)基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメ チル (BOM)基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。
[0104] メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメ チル（MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル（THP)基、ジフエ-ルメチル基、ァセチル (A c)基が挙げられる。
[0105] カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはメルカプト基の保護基としては、上記した 以外にも、容易にかつ選択的に脱離できる基であればよぐ特に限定されない。例え 【 、 T. W. Greene, Protective uroups in Organic Synthesis, Wiley, New Yo rk, 1999に記載されたものが用いられる。
[0106] 当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
一般式 (II)で示される化合物は、反応工程式 1に示される方法で製造することがで きる。
[化 45]
反応工程式 1
Figure imgf000058_0001
(V) (VI)
(反応工程式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
反応工程式 1中の一般式 (ΠΙ)で示されるヒドラジド化合物と、一般式 (IV)で示され るカルボン酸ィ匕合物とのアミドィ匕反応は、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。 [0107] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、一般式 (IV)で示されるカルボン酸を有機 溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ ェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤 (塩化ォ キザリル、塩ィ匕チォニル等）と約— 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライド を塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ-リン、 N, N—ジメチルァミノ ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等)の存在下、一般式 (III)で示されるヒドラジド 化合物と有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等）中、約 0〜40°Cの温度で反応させることにより行な われる。また、得られた酸ノヽライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロ ロメタン等）中、相間移動触媒 (テトラプチルアンモ -ゥムクロリド、トリェチルベンジル アンモ-ゥムクロリド、トリオクチルメチルアンモ -ゥムクロリド、トリメチルデシルアンモ -ゥムクロリド、テトラメチルアンモ-ゥムブロミド等の四級アンモ-ゥム塩等）の存在下 または非存在下、アルカリ水溶液 (炭酸水素ナトリウム水溶液または水酸ィ匕ナトリウム 水溶液等）を用いて、一般式 (III)で示されるヒドラジド化合物と約 0〜40°Cで反応さ せること〖こより行なうことちでさる。
[0108] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、一般式 (IV)で示されるカルボン酸を 有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中ま たは無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ-リン、 N, N— ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロ イルク口リド、 p—トルエンスルホユルク口リド、メタンスルホユルクロリド等）、または酸誘 導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約 0〜40°Cで反応させ、得られ た混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラ ヒドロフラン等）中、一般式 (III)で示されるヒドラジドィ匕合物と約 0〜40°Cで反応させ ること〖こより行なわれる。
[0109] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、一般式 (ΠΙ)で示されるヒドラジドィ匕合物と、一 般式 (IV)で示されるカルボン酸を、有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、 N, N- ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、 塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N ジメチルァミノピリ ジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3 ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド ( DCC)、 1ーェチルー 3— [3 （ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1 ，一カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロロー 1 メチルピリジ -ゥムヨウ素、 1 プロピノレホスホン酸環状無水物（1- propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA )等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)または N ヒドロキシスクシンィ ミド (HOSu)を用いるか用いな!/、で、約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
[0110] これら（1)、（2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
反応工程式 1中の一般式 (V)で示されるカルボン酸ィ匕合物と一般式 (VI)で示され るヒドラジドィ匕合物とのアミドィ匕反応は、前記一般式 (IV)で示されるカルボン酸ィ匕合 物と一般式 (ΠΙ)で示されるヒドラジドィ匕合物とのアミドィ匕反応と同様の方法によって 行なうことができる。
[0111] 反応工程式 1中、出発原料として用いる一般式 (III)、 (IV) , (V)および (VI)で示 される化合物は公知のものを用いることができ、あるいは公知の方法、例えば、「Com prehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparatio ns 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載さ れた方法を用いることにより容易に製造することができる。
[0112] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物について は、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensi ve Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方 法を組み合わせて用いることで製造することができる。
[0113] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。 [0114] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができ る。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[0115] [毒性]
一般式 (I)で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ (以下、「一般式 (I)で示される本発明化合物」あるいは単に「本発明化合物」と 略記することがある。）の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十 分安全である。
[0116] [医薬品への適用]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、 FXa阻害作用を有し、外因系および内因 系の凝固カスケードを抑制するため、血液凝固機構が活性化された血栓性疾患、例 えば、血栓 ·塞栓症の予防および Zまたは治療に有用である。
血栓 ·塞栓症としては、例えば、「心血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症 (安定労作狭心 症、異型狭心症、不安定狭心症等の狭心症、急性心筋梗塞、心筋梗塞、急性冠症 候群、無症候性心筋虚血、冠動脈血栓症、冠動脈バイパス手術後の再閉塞および 再狭窄、経皮経管冠動脈形成術'ステント留置術などの冠動脈インターペンションに 伴う再閉塞および再狭窄、心筋症、急性心不全、うつ血性慢性心不全、弁膜症、冠 動脈血栓溶解療法に伴う再閉塞および再狭窄等)」、「脳血管系疾患に伴う血栓，塞 栓症 (虚血性脳血管障害、脳梗塞急性期、ラクナ梗塞、ァテローム血栓性脳梗塞、 脳動脈塞栓症、脳血栓症、脳血管障害、脳卒中に伴う疾病、アルツハイマー病、脳 血管性認知症、認知症、頭蓋内および内動脈バイパス手術後の再閉塞および再狭 窄、経皮経管動脈形成術'ステント留置術などのインターペンション後の再閉塞およ び再狭窄、動脈血栓溶解療法に伴う再閉塞および再狭窄、無症候性脳梗塞等の脳 梗塞、脳梗塞発症後の再発、脳底，椎骨動脈症候群を含む一過性脳虚血発作 (TI A)、脳底 ·椎骨動脈症候群、脳塞栓症、心原性および Zまたは非心原性脳塞栓症 等)」、「静脈血管系疾患に伴う血栓 ·塞栓症 (エコノミークラス症候群、深部静脈血栓 症、急性肺血栓塞栓症、肺血栓塞栓症、肺梗塞、人工膝関節全置換術，人工股関 節全置換術を含む関節手術、大腿骨頸部骨折術を含む骨折術、脊椎手術 ·腹部外 科手術 ·帝王切開術などを含む整形外科 ·形成外科 ·一般外科 ·産婦人科手術など 手術中'術後の静脈血栓塞栓症、急性の内科的疾患に伴う血栓 ·塞栓症、大静脈フ ィルター留置および zまたは人工弁置換に伴う血栓形成症、リウマチ性心疾患や心 房細動に合併する塞栓症、弁膜症性および Zまたは非弁膜症性心房細動に合併す る脳梗塞および全身性塞栓症、再発性静脈血栓塞栓症、再発性血栓を合併する先 天性アンチトロンビン (AT)欠損症、脳静脈閉塞症等)」、および Zまたは「全身性お よび Zまたは末梢性の血栓，塞栓症 (動脈硬化症、四肢動脈硬化症、閉塞性動脈硬 化症、末梢動脈閉塞症、バージャ一病、閉塞性血栓血管炎、慢性動脈閉塞症、慢 性動脈閉塞症および Zまたは閉塞性血栓血管炎に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の 虚血性諸症状、間欠性跛行、抗リン脂質抗体症候群、褥創、汎発性血管内凝固症 候群 (DIC)、全身性エリテマトーデス、癌 ·白血病などに伴う血栓 ·塞栓症、敗血症、 臓器不全、へパリン起因性血小板減少症 (HIT)、臓器移植に伴う血栓 '塞栓症、血 液体外循環時の灌流血液の凝固（血液透析)、末梢血管バイパス術'血管移植術 · 人工血管術後および zまたは人工弁置換に伴う血栓形成症、末梢血管インターべ ンシヨンに伴う再閉塞および再狭窄、非弁膜糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、 IgA腎 症、糖尿病性腎症および Zまたはその他の腎症、糖尿病性循環障害'糖尿病性網 膜症 '糖尿病性神経障害などの糖尿病性合併症、膠原病、高血圧'肥満症'メタボリ ックシンドロームなどに伴う血栓'塞栓症、甲状腺機能亢進症等、凝固活性の亢進を 伴う各種血管障害等)」等が挙げられる。
一般式 (I)で示される本発明化合物のトロンビン阻害活性値 (Ki値)と FXa阻害活 性値 (Ki値)の比（トロンビン阻害活性値 (Ki値) ZFXa阻害活性値 (Ki値) )としては 、好まし <は約 10〜1, 000, 000であり、より好まし <は約 100〜1, 000, 000であり 、さらに好まし <は約 500〜1, 000, 000である。
Ki値は公知の方法により算出される。 Ki値の算出方法は、例えば、「酵素実験法 I」 (大野素徳、崎山文夫、高橋健治 編、第一版、 392— 394頁、廣川書店）に記載さ れている。 本発明化合物の in vivoにおける抗血栓作用は、例えば、 Thrombosis Research 87卷 4号、 353- 357頁、（1997年）； Thromb Haemost 79卷 3号、 656- 662頁、 (1998 年）に記載の方法またはこれらに改良を加えた方法等によって評価することができる
[0118] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、（1)本発明化合物の予防および Zまたは 治療効果の補完および Zまたは増強、（2)本発明化合物の動態'吸収改善、投与量 の低減、および Zまたは（3)本発明化合物の副作用の軽減のために、他の薬剤と組 み合わせて、併用剤として投与してもよい。
[0119] 一般式 (I)で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成 分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態を とってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をお いての投与が含まれる。また、時間差をおいての投与は、本発明化合物を先に投与 し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に 投与してもよぐまたそれぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
[0120] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず
、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
一般式 (I)で示される本発明化合物の血液凝固機構が活性化された血栓性疾患 に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬 剤としては、例えば、血圧低下薬、高脂血症治療薬、抗血小板薬、抗凝固薬、血栓 溶解薬、血管拡張薬、脳機能改善薬、抗認知症薬、抗腫瘍薬、血糖降下薬、および 抗肥満薬等が挙げられる。
[0121] 血圧低下薬としては、例えば、マレイン酸ェナラプリル、塩酸べナゼプリル、ァラセ プリル、シラザプリル、トランドラプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリ ル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、カプトプリル、ぺリンドプリルエルプミン、臭化 へキサメトニゥム、塩酸ヒドララジン、塩酸ヒドラジノフタラジン、塩酸ラベタロール、塩 酸マ-ジピン、カンデサルタン'シレキセチル（TCV_116)、カンデサルタン（CV-1197 4)、メチノレドーパ、ロサノレタンカリウム、口サルタン、バルサルタン、ェプロサルタン、ェ ポサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、ポリサイ ァザイド、レセルピン、アムロジピン、塩酸ジルチアゼム、ポミサルタン、リピサルタン、 フオラサルタン、フロセミド、スピロノラタトン、ァテノロール、メトプロール、プラゾシン、 オルメサルタン、塩酸-カルジピン、二ルバジピン、二フエジピン、塩酸べ-ジピン、二 ソルジピン、二トレンジピン、塩酸バル-ジピン、塩酸エホ-ジピン、ベシル酸アムロジ ピン、フエロジピン、ァゼル-ジピン、シル-ジピン、ァラ-ジピン等が挙げられる。 高脂血症治療薬としては、 HMG— CoA還元酵素阻害薬 (例えば、プラバスタチン またはそのナトリウム塩、シンパスタチン、フルパスタチン、リパンチル、セリバスタチン 、セリバスタチンナトリウム、イタパスタチン、アトルバスタチンまたはそのカルシウム水 和物、口パスタチン、 ZD-4522またはそれらの塩等）、フイブラート系薬剤（例えば、ベ クロブラート、ビニフイブラート、シプロフイブラート、シンフイブラート、クロフイブラート 、クロフイブラートアルミニウム、クロフイブリン酸、ベザフイブラート、クリノフイブラート、 ェトフイブラート、ゲムフイブ口ジル、ピリフイブラート、ニコフイブラート、ロニフィブラー ト、シムフイブラート、テオフイブラート、フエノフイブラート、フエノフイブリン酸等）、陰ィ オン交換榭脂（例えば、コレスチラミン等）、ニコチン酸系薬剤（例えば、ニコモール、 ニセリトロール、ニコチン酸トコフ ロール等）、多価不飽和脂肪酸誘導体 (例えば、ィ コサペント酸ェチル、ポリェンフォスファチジルコリン、メリナミド等）、植物ステロール（ 例えば、ガンマ オリザノール、ソイステロール等）、エラスターゼ、デキストラン硫酸 ナトリウム、 CETP阻害薬、 AC AT阻害薬（例えばアバシマイブ、エフルシマイブ等） 、スクアレン合成酵素阻害薬 (例えば WO97/10224に記載の化合物、例えば N— [ [ ( 3R, 5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2, 2 ジメチルプロピル）— 7 クロ口— 5— (2, 3 ージメトキシフエノレ） 2 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼ ピン 3—ィル]ァセチル]ピぺリジン 4 酢酸等）、プロブコール及びその誘導体、 スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、胆汁酸吸着薬 (例えば、コレスチラミン等）、 2—ク ロロー3— [4一（2—メチルー 2 フエ-ルプロボキシ）フエ-ル]プロピオン酸ェチル〔 ケミカル'アンド'ファーマシューティカル'ブレティン（Chem. Pharm. Bull.) , 38, 27 92— 2796 (1990)〕、 LDL受容体増カロ薬、コレステロール吸収阻害薬（ェゼチミブ 等）、 MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、 SCAPリガンド、 FXRリガン ド等が挙げられる。
[0123] 抗血小板薬としては、例えば、シクロォキシゲナーゼ阻害薬、トロンボキサン合成酵 素阻害薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、トロンビン受容体拮抗薬、アデノシン— 2— リン酸受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ホス ホイノシタイド 3—キナーゼ阻害薬、プロスタグランジン類、 GPIIbZlIIa拮抗薬、抗 G PVI抗体を含む GPVIシグナル阻害薬、抗 GPIb抗体を含む GPIbシグナル阻害薬、 等が挙げられる。具体的には、例えば、アスピリン、 SCH530348、 E5555、塩酸チ クロビジン、硫酸クロピドグレル、プラスダレル（CS- 747)、 AZD6140、 INS— 5058 9、 AR-C69931MX, YM337、 YM028、ジピリダモール、 DZ- 697b、シロスタゾ ール、ベラプロストナトリウム、 NM— 702、塩酸サルポダレラート、ォザダレルナトリウ ム、アブシキシマブ、チロフィバン、ロキシフィバン、ェプチフィバチド、 CBL1309等 が挙げられる。
[0124] 抗凝固薬としては、例えば、へノ リン類 (例えば、へノ《リンナトリウム、ダルテパリンナ トリウム、へパリンカルシウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ォクタパリ ン等）、へノ リン類似物質 (例えば、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリン、ナドロパリ ン、べミパリン、レビパリン、チンザパリン等の低分子へパリン類、イドラノ リヌッタス、フ オンダペリヌッタス等）、ヮルフアリンカリウム、トロンビン阻害薬 (例えば、アルガトロバ ン、キシメラガトラン、メラガトラン、 AZD0837,ダビガトラン、ピノ リルディン（ヒルログ )、レビルジン、ヒルジン、デシルジン、 SSR-182289A, SR-123781A, S- 18326、 AZD- 0837、 LB- 30870、 L- 375378、 MCC- 977、 AT- 1362等）、 CTC- 111等の活性化プロテ イン C製剤、活性型ドロトレコジンアルファ、アンチトロンビン III製剤、メシル酸ガべキ サート、メシル酸ナファモスタツト、組織因子経路阻害薬（例えば、 rNAPc2、 Sunol-cH 36、 Ro-678698, PHA-798等）、その他の抗凝固薬（例えば、 BMS-561389, BMS-562 247 (アビキサバン）、 BAY 59-7939 (リバロキサバン）、 YM150、 LY517717, KFA- 198 2、 KFA- 1829、 DU- 176b、 CS- 3030、 813893、 EMR61518、 EMD495235, EMD503982 、 AVE6324, AVE3247, DPC- 423、 DPC- 602、 DPC- A52350、 DX- 9065a、 Otamixaba n、 HMR2096, FXV- 673、 RPR- 130673、 MCM16、 MCM17, JTV- 803、 TC- 10、 RPR- 256580、 RPR-225430, RPR-247978, RPR-231352、 RPR-209685、 RPR-208944、 RP R- 208815、 RPR- 208707、 RPR- 208566、 RPR- 200095、 RPR- 130338、 RPR- 130737、 RPR- 132747、 RPR- 128515、 RPR- 120844、 M- 55113、 M- 55190、 M- 55555、 M- 5552 9、 MLN- 1021、 EGR- Xa、 CI- 1031、 ZD- 5227、 AX- 1826、 ZK- 813039、 DE- 00684、 BI BT- 986、 BIBT- 1011、 BM- 141248、 PD- 198961、 PD- 0313052、 PD- 313052、 PMD- 3 112、 PMD- 3833、 PMD- 3805、 PMD- 3829、 PMD- 2612、 PMD- 2837、 PMD- 2566、 SE L- 2711、 SSR-122497A, SSR- 126517、 SSR- 128428、 SSR- 128429、 SSR- 80670A、 SS R- 121903A、 SSR-122429A, SSR- 122574A、 Org- 42675等の活性化血液凝固第 X因 子阻害薬、 TTP-889、 224ΑΕ3等の活性ィ匕血液凝固第 IX因子阻害薬、活性化血液 凝固第 XI因子阻害薬、活性ィ匕血液凝固第 XII因子阻害薬、 ART-123等のトロンボ モデュリン製剤、等）、クェン酸ナトリウム、ビタミン Κ拮抗薬等が挙げられる。
[0125] 血栓溶解薬としては、例えば、 t-PA (組織型プラスミノーゲン活性ィ匕因子）、ゥロキ ナーゼ、プロゥロキナーゼ、チソキナーゼ、ァノレテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプ ラーゼ、パミテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、アルフィメプラーゼ、 AZD9684等の力 ルボキシぺプチダーゼ U (TAFIa)阻害薬、プラスミノーゲンァクチべ一ターインヒビタ 一一 1 (PAI— 1)阻害薬が挙げられる。
[0126] 血管拡張薬としては、例えば、アルプロスタジルアルファデタス、アルプロスタジル、 リマプロストァノレフアデタス、リマプロスタツト、ェポプロステノーノレナトリウム、ヘプ口- カート、塩酸イソタスプリン、塩酸トラゾリン、ジピリダモール、アスピリンとの併用または 合剤を含むジピリダモール除放剤等が挙げられる。
[0127] 脳機能改善薬としては、例えば、ァストロサイト機能改善薬 (例えば、 (2R)—2—プ 口ピルオクタン酸等）、脳機能賦活薬 (例えば、ァ-ラセタム、 -セルゴリン等）、脳循 環代謝改善薬 (例えば、イデべノン、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフエノキサート、メ シル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチォキシン、 γ—ァミノ酪酸、塩酸ビフエメラン 、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、 -セルゴリン、プロペントフィリン、酒石酸 ィフェンプロジル、チトクロム C、カルジォクローム、シチコリン、アデノシン三リン酸二 ナトリウム、塩酸ファスジル水和物、フマル酸-ゾフヱノン等）、ドーパミン受容体作動 薬 (例えば、 L—ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリぺキソール、プラシぺキ ノール、力べルゴリン、ァダマンタジン等）、モノアミン酸ィ匕酵素（MAO)阻害薬 (例え ば、サフラジン、デプレ-ル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide) ,リル ゾール (riluzole)等）、抗コリン薬 (例えば、トリへキシフヱ-ジル、ビペリデン等）、カテ コール一 O—メチルトランスフェラーゼ（COMT)阻害薬 (例えば、ェンタカポン等）、 筋萎縮性側索硬化症治療薬 (例えば、リルゾール、神経栄養因子 (例えば、 ABS-20 5等）、アポトーシス阻害薬（例えば、 CPI-1189、 IDN-6556、 CEP-1347等）、神経分化 '再生促進薬（例えば、レテプリ-ム（Leteprinim)、キサリプローデン（Xaliproden;SR- 57746-A)、 SB- 216763等）、ラジカルスカベンジャー（例えば、エダラボン（ラジカット） 等)等が挙げられる。
抗認知症薬としては、例えば、塩酸ドネぺジル等が挙げられる。
抗腫瘍薬としては、例えば、アルキルィ匕薬 (塩酸ナイトロジエンマスタードー N—ォ キシド、シクロホスフアミド、ィホスフアミド、メルファラン、チォテパ、カルボコン、ブスル ファン等)、ニトロソゥレア誘導体 (塩酸二ムスチン、ラニムスチン等)、代謝拮抗薬 (メト トレキサート、メルカプトプリン、 6—メルカプロプリンボシド、フルォロウラシル、テガフ ール、ユーエフティ、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、ゲム シタビン、ヒドロキシカルバミド、塩酸プロカルバジン等）、抗ガン性抗生物質 (塩酸ィ ダルビシン、塩酸ェピルビシン、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、塩酸ダウノルビ シン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、ピラルビシン 、ェピルビシン、イダルビシン、クロモマイシン A3、ブレオマイシン、硫酸へプロマイシ ン等）、植物性アルカロイドおよびホルモン剤（塩酸イリノテカン、ドセタキセル、パクリ タキセル、エトポシド、酢酸ゴセレリン、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチォスタ ン、ェピチォスタノール、タエン酸タモキシフェン、タエン酸トレミフェン、塩酸フアド口 ゾール水和物、酒石酸ビノレルビン、リン酸ジェチルスチルベストロール、酢酸メドロ キシプロゲステロン、硫酸ブンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、ビカ ルタミド、フルタミド等）、免疫強化薬 (レンチナン、ピシバニール、クレスチン、シゾフィ ラン、ウベ-メタス、インターフェロン製剤、セルモロィキン、テセロイキン等）、その他（
Lーァスパラギナーゼ、酢酸ォクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロ力ルバ ジン、塩酸ミトキサントロン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、リツキシマ ブ、トラスッズマブ、ィマチ-ブ 'ゲフイチ-ブ等のキナーゼ阻害薬等)等が挙げられ る。
[0129] 血糖降下薬としては、例えば、インスリン製剤 (例えば、ゥシ、ブタの脾臓力 抽出さ れた動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリ ン製剤;インスリン亜翁；プロタミンインスリン亜翁 ;インスリンのフラグメントまたは誘導 体 (例えば、 INS— 1等)等）、インスリン感受性改善薬 (例えば、塩酸ピオグリタゾン、 トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 GI-262570、 JTT-501、 MCC- 555、 YM-440、 KRP-297, CS-011、 FK-614等）、 a ダルコシダーゼ阻害薬（例えば 、ボグリボース、ァカノレボース、ミグリトーノレ、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例え ば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進薬 (スルホ -ルゥ レア剤（例えば、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミ ド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザイド、ダリブゾール等）、レパ グリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP-1等）、その 他、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬（例えば、 NVP-DPP-278, PT-100、シタグ リプチン、ビルダグリプチン等）、 β 3ァゴ-スト（例えば、 CL-316243、 SR-58611-A、 UL- TG- 307、 SB- 226552、 AJ- 9677、 BMS- 196085、 AZ- 40140等）、アミリンァゴ-スト (例えば、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬 (例えば、バナジン 酸等）、糖新生阻害薬 (例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、フルクトースー 1 , 6—ビスホスファターゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、グルカゴン 拮抗薬等）、 SGLUT (sodium-glucose cotransporter)阻害薬（例えば、 AVE- 2268、 KGT-1251、 T-1095等）等が挙げられる。
[0130] 抗肥満薬としては、例えば、中枢性抗肥満薬 (例えば、デキスフェンフルァミン、フ ェンフノレラミン、フエンテノレミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、 マジンドール、フエ-ルプロパノールァミン、クロべンゾレックス等）、脾リパーゼ阻害 薬（例えば、オルリスタツト等）、 β 3ァゴ-スト（例えば、 CL- 316243、 SR- 58611- A、 U L-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085等）、ペプチド性食欲抑制薬（例え ば、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子)等）、コレシストキュンァゴ-スト (例、リ ンチトリプト、 FPL-15849等）等が挙げられる。
[0131] 一般式 (I)で示される本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。 他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。
また、一般式 (I)で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完 および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに 見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0132] 本発明化合物またはそれらの低毒性塩、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤 を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形 で投与される。
[0133] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 1回につき、 lmgから lOOOmgの範囲で、 1日 1回力も数回 経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、 0. lmgから lOOmgの範囲 で、 1日 1回力も数回非経口投与 (好ましくは、点鼻剤、点眼剤、貼付剤または軟膏剤 として投与）される力、 1日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与されるか、 または 1日 1回から 5回の範囲で皮下に注射される。
[0134] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口 投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外 用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
[0135] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また 錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステア リン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と 混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白 糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロー スフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さら にゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0136] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤'乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0137] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等 が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または 通常使用されている処方により製造、調製される。
[0138] 噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水 素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、ク ェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。また、エアゾ ル剤としても構わない。
[0139] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。 また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌 の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0140] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される坐剤および膣坐剤等が含まれる。
発明の効果 [0141] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、 FXaを強力に阻害した。
また、本発明化合物は、 FXaを特異的に阻害し、他の酵素 (例えば、トロンビン等） に対する阻害作用が弱ぐ選択性に優れた化合物である。また、本発明化合物は、 溶解性、吸収性に優れた化合物である。さらに、本発明化合物は、薬物代謝酵素の 阻害作用が非常に弱い化合物である。力 tlえて、本発明化合物は、ホスホリビドーシス 、心毒性 (例えば、 QT延長等)、または肝毒性等の副作用を回避したィ匕合物である。 これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬学的性質 でめり [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17 Ed), Merck & Co .出版]、本発明化合物は大変すぐれた医薬品となる条件を持ち合わせている。
発明を実施するための最良の形態
[0142] 以下、実施例によって本発明をさらに具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
なお、以下の記載中、クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCの箇所に示 されるカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示す。また、特に断ら ない限り、溶媒の割合は全て体積比を表わす。
また、 NMRの箇所におけるカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示す。
また、本明細書で用いた命名法は、 ACDZName (登録商標： Advanced Chemist ry Development Inc.社製）に基づいて行なった。
[0143] [製造実施例]
以下の製造実施例は、各実施例番号の表示に続いて記載の本発明化合物 (標題 化合物と!/、う）の具体的製造例である。
実施例 1
ェチル 2— [4— (2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3—ォキサゾールー 4一力ノレボキシラート
ェチル 2—（4 ブロモフエ-ル）ー1, 3—ォキサゾールー 4 カルボキシラート（A STATECH社製、カタログ番号 E58636) (l.OOg)のジォキサン（5mL)溶液に、ァルゴ ン雰囲気下、室温 (約 20〜25°C、以下同じ。）で 2 ピベリジノン (402mg)、炭酸セ シゥム（1.54g)、 Xantphos (4, 5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 9, 9 ジメチルキサ ンテン）（147mg)、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (77mg)を 加えた。反応溶液を 95°Cで 16時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷やし、激しく撹 拌しながら、冷 1N塩ィ匕水素 Z酢酸ェチルを加え、セライト (登録商標）を通してろ過 した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢 酸ェチル Zメタノール = 1/3/0→0/1/0→0/20/1)で精製して、以下の物 性値を有する標題化合物 (748mg)を得た。
TLC :Rf 0.22 (酢酸ェチル）。
実施例 2
5 クロ口一 N— ({2— [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3—ォキ サゾールー 4ーィル }メチル） 2 チォフェンカルボキサミド
[化 46]
Figure imgf000072_0001
実施例 1で製造した化合物（730mg)のメタノール（10mL)溶液に、アルゴン雰囲 気下、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム (439mg)を加えた。反応混合物を 0°Cで 1時間 撹拌し、さらに室温で 1時間撹拌した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム (439 mg)を追加し、 70°Cで 30分間撹拌した。反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム (43 9mg)をさらに追加し、 70°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、 1N塩酸をカロ えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わ せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)で精製し、 1— {4— [4— (ヒド 口キシメチル）—1, 3—ォキサゾール—2—ィル]フエ-ル} 2 ピベリジノンを得た 。このアルコールの塩化メチレン（5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、 0°Cでトリェチ ルァミン（215 L)とメタンスルホ-ル クロリド（109 1)を加えた。反応混合物を 0°C で 30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、 {2—[4ー（2—ォキソー1ーピぺリジ -ル）フエ-ル ] 1, 3—ォキサゾールー 4ーィル }メチル メタンスルホナートを得た 。このメシル体の N, N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室 温でアジィ匕ナトリウム（252mg)を加え、 80°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を室温 まで冷やし、水を加え、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒で抽出した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/1→0/1)で精製して、 1 {4 [4 （アジ ドメチル） 1, 3—ォキサゾール 2—ィル]フエ-ル} 2 ピベリジノン（216mg、 3 工程）を得た。このアジド体（200mg)のエタノール（5mL)溶液に、アルゴン雰囲気 下、室温で 5%パラジウム炭素（20mg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、 30 分間激しく撹拌した。反応混合物を、セライト (登録商標)を用いて濾過し、濾液を減 圧下濃縮して、 1— {4— [4— (アミノメチル）— 1, 3—ォキサゾール—2—ィル]フエ -ル } 2 ピベリジノン（ 19 lmg)を得た。このアミン（65mg)の塩化メチレン（3mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で 5 クロ口 2 チォフェンカルボン酸（37mg)、 トリェチルァミン（80 L)、 1—ヒドロキシベンズトリァゾールー水和物（53mg)、およ び 1 ェチル 3— [3 (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩（66mg)を 加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得 られた残渣を塩化メチレン—酢酸ェチル—へキサンの混合溶媒力ゝら再結晶して、以 下の物性値を有する標題化合物（36mg)を得た。
TLC :Rf 0.37 (クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.88-2.06, 2.51—2.66, 3.69, 4.55, 6.57, 6.89, 7.29,
3
7.35-7.44, 7.67, 7.98-8.08。
実施例 3
ェチル 5— [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 4, 5 ジヒドロ一 3—ィ ソキサゾールカルボキシラート
4 ブロモベンズアルデヒド（5g)、 2 ピベリジノン（3.2g)、 Xantphos (4, 5 ビス（ ジフエ-ルホスフイノ） 9, 9ージメチルキサンテン）（704mg)および炭酸セシウム（1 2.3g)をジォキサン（30mL)に加えた。反応混合物に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (371mg)をカ卩え、 100°Cで 22時間撹拌した。 この反応混合物を室温に冷却し、セライト (登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン z酢酸ェチル
= 2Zl→lZl→0Zl)にて精製して、 4一（2 ォキソ一 1ーピベリジ-ル）ベンズァ ルデヒド（2.7g)を得た。
[0146] メチルトリフエ-ルホスフォ-ゥム ブロミド（4.7g)をテトラヒドロフラン（10mL)に懸 濁し、 tert-ブトキシカリウム（1.5g)を室温でカ卩えた。反応混合物に上記で得られた 4 — (2 ォキソ 1 ピベリジ-ル）ベンズアルデヒド（ 1.8g)のテトラヒドロフラン（10m L)溶液を室温で滴下し、 2時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。析出した固体を濾別し、固体を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒 で洗浄した。濾液を濃縮して、 1— (4—ビュルフエ-ル）—2—ピベリジノンを得た。
[0147] このビュル誘導体と、ェチル クロ口（ヒドロキシィミノ）ァセタート（728mg)とをェタノ ール（5mL)に溶解した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム（538mg)を加え、 40°C で終夜撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン→塩化メチレン Z メタノール =49Zl)にて精製して、標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.47 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)。
[0148] 実施例 4
5 クロ口一 N—( 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ノレ）フエ-ノレ]— 4, 5 ジヒド 口― 3 イソキサゾリル }メチル） 2 チォフェンカルボキサミド
実施例 1で製造した化合物の代わりに、実施例 3で製造したィ匕合物を用いて、実施 例 2と同様の方法を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.39 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.90-2.00, 2.51—2.60, 3.02, 3.45, 3.59—3.67, 4.33, 5.
3
64, 6.61-6.68, 6.90, 7.22-7.28, 7.30, 7.34。
[0149] 実施例 5
5 クロ口一 Ν—( 一 [4— (2—ォキソ 1 ピベリジ-ノレ）フエ-ノレ] - 3 イソキサ チォフェンカルボキサミド
Figure imgf000075_0001
実施例 4で製造したィ匕合物（23mg)のベンゼン（2mL)懸濁液に、 2, 3 ジクロ口 - 5, 6 ジシァノー 1, 4一べンゾキノン（37mg)を室温でカ卩えた。反応混合物を 75 °Cで終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン→塩 ィ匕メチレン Zメタノール = 99/1)にて精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (13mg)を得た。
TLC :Rf 0.56 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.91-2.03, 2.55—2.63, 3.65—3.74, 4.70, 6.54, 6.56—6.6
3
4, 6.91, 7.31, 7.38, 7.77。
[0150] 実施例 6
4一（2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）ベンズアルデヒド
4 ブロモベンズアルデヒド（5g)、 2 ピベリジノン（3.2g)、 Xantphos (4, 5 ビス（ ジフエ-ルホスフイノ） 9, 9ージメチルキサンテン）（704mg)および炭酸セシウム（1 2.3g)をジォキサン（30mL)に加えた。反応混合物に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (704mg)をカ卩え、 100°Cで 22時間撹拌した。 この反応混合物を室温に冷却し、セライト (登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2/1→1/1→0/1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (2.7g)を 得た。
TLC :Rf 0.68 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)。
[0151] 施例 7
1 {4 [5 （アミノメチル） 3 イソキサゾリル]フエ-ル} 2 ピベリジノン ヒドロキシルァミン塩酸塩（3.7g)と水酸化ナトリウム（2.1g)のエタノール（20mL)懸 濁液に、実施例 6で製造した化合物（2.7g)のエタノール（20mL)溶液を室温で滴下 した。反応混合物を 60°Cで 6時間加熱撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸 ェチルとメチル tert-ブチルエーテルの混合溶媒で抽出した。水層をメチル tert- ブチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合 溶媒にて洗浄して、 4— (2—ォキソ— 1 ピベリジ-ル）ベンズアルデヒド ォキシム（ 3g)を得た。
[0152] このォキシム誘導体（300mg)と 2—（2—プロピ-ル）ー111ーィソィンドールー1, 3
(2H)ージオン（231mg)の酢酸ェチル（5mL)溶液に、炭酸カリウム（864mg)、 N クロロスクシンイミド（200mg)および水（1滴）を加え、 28時間加熱還流した。反応 液を室温まで冷却し、水を加え、酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒で抽出した。有 機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮 した。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で洗浄して、 2—（{3— [4 (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル] 5 イソキサゾリル }メチル） 1 H イソィ ンドール— 1, 3 (2H)—ジオン（304mg)を得た。
[0153] このイソインドール誘導体（304mg)のエタノール（8mL)懸濁液に、ヒドラジン一水 和物（0.37mL)をカ卩え、 80°Cで 1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析 出した固体を濾別した。固体を酢酸ェチルで洗浄し、母液と合わせ、減圧下濃縮し た。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を 有する標題化合物（280mg)を得た。
TLC :Rf 0.34 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)。
[0154] 実施例 8
5 クロ口一 N— ({3— [4— (2—ォキソ 1 ピベリジ-ノレ）フエ-ノレ] - 5 イソキサ ゾリル}メチル） 2—チォフェンカルボキサミド
[化 48]
Figure imgf000076_0001
実施例 7で製造した化合物（ 50mg)と 5 クロロー 2 チォフェンカルボン酸（ 36m g)の塩化メチレン（3mL)溶液に、トリェチルァミン（0.05mL)、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩（42mg)および 1ーヒドロキシベンズト リアゾールー水和物（34mg)をカ卩えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反 応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェ チルとへキサンの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（33mg) を得た。
TLC :Rf 0.42 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.76-1.95, 2.40, 3.64, 4.62, 6.95, 7.22, 7.40, 7.
6
71, 7.86, 9.34。
[0155] 実施例 9
1 {4 [5—（ァミノメチル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル]フエ-ル}ー2 ーピベリジノン 塩酸塩
4 ブロモベンゾ-トリル（3.00g)のジォキサン（20mL)溶液に、アルゴン雰囲気下 、室温で 2 ピベリジノン（1.96g)、炭酸セシウム（7.53g)、 Xantphos (4, 5 ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）—9, 9—ジメチルキサンテン）（430mg)、およびトリス（ジベンジリ デンアセトン)ジパラジウム（0) (257mg)を加えた。反応混合物を 95°Cで 16時間撹 拌した。反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら水および酢酸ェチルを加えた。 この反応混合物を、セライト (登録商標）を用いて濾過した。濾液を分液し、水層を酢 酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl→lZ5)で精製して、 4 - (2—ォキソ 1 ピベリジ-ル)ベンゾ-トリル (3.25g)を得た。
[0156] この-トリル誘導体（500mg)のエタノール（5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室 温でトリェチルァミン（800 μ L)およびヒドロキシルァミン塩酸塩 (382mg)を加え、 75 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、析出した固体を濾取して、 N' ヒドロキシー 4一（2 ォキソ 1 ピベリジ-ル）ベンゼンカルボキシミダミド（535m g)を得た。
[ (tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ]酢酸（75mg)のジォキサン（2mL)溶液に、アル ゴン雰囲気下、室温で先述の得られたカルボキシミダミド誘導体（lOOmg)および 1 -ェチル 3— [3 (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩 ( 164mg)をカロ え、一晩撹拌した。反応混合物をさらに 110°Cで 3時間撹拌した。この反応混合物を 室温まで冷却し、 0.5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (約 lOmL)をカ卩え、塩化メチレンで抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = lZlO→OZl)で精製して 、tert-ブチル {3— [4— (2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 2, 4ーォキ サジァゾールー 5—ィル }メチルカーバマート（82mg)を得た。
先述のカーバマート体（77mg)のジォキサン（2mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、 室温で 4N塩ィ匕水素 Zジォキサン溶液（2mL)を加え、 4時間撹拌した。反応混合物 を減圧下濃縮し、さらにジォキサンで共沸して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 を得た。
TLC :Rf 0.36 (塩化メチレン Zメタノール = 10/1)。
実施例 10
5 クロ口一 N— ({3— [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォ キサジァゾール— 5—ィル }メチル） 2 チォフェンカルボキサミド
[化 49]
Figure imgf000078_0001
実施例 9で製造した化合物 (約 64mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温で 5 クロロー 2 チォフェンカルボン酸（40mg)、トリエチルァミン（10 l /z L)、 1—ヒドロキシベンズトリァゾールー水和物（48mg)および 1—ェチル—3— [ 3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルポジイミド塩酸塩（60mg)をカ卩え、ー晚撹拌した。 反応混合物に水を加え、酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有 機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサン力も再結晶して、以下の物性値を有する 標題ィ匕合物 (69mg、 2工程)を得た。 TLC :Rf 0.31 (塩化メチレン Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d ) : δ 1.76-1.94, 2.42, 3.65, 4.80, 7.23, 7.42-7.52, 7.7
6
2, 7.96, 9.51。
[0158] 実施例 11
4一（2 ォキソ 1ーピベリジ-ル)安息香酸
ェチル 4 ョードベンゾアート（5.00g)のジォキサン（25mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温で 2 ピベリジノン（2.15g)、炭酸セシウム（8.28g)、 Xantphos (4, 5 ビ ス（ジフエ-ルホスフイノ）— 9, 9 ジメチルキサンテン）（472mg)およびトリス（ジべン ジリデンアセトン)ジパラジウム（0) (282mg)をカ卩えた。反応混合物を 95°Cで 14時間 撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら水および酢酸ェチルを 加えた。反応混合物を、セライト (登録商標）を用いて濾過した。濾液を分液し、水層 を酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ、 1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3/1→1/5)で精製し、得られた精 製物をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒（10Z1)で洗浄して、ェチル 4一（2—ォ キソ— 1 ピベリジ-ル）ベンゾアート（3.92g)を得た。
[0159] このエステル誘導体（3.20g)をテトラヒドロフラン（15mL)とメタノール（lOmL)の混 合溶媒に溶解した。反応混合物に室温で 2N水酸化ナトリウム水溶液 (9.7mL)をカロ え、 20時間撹拌した。反応混合物に、 1N塩酸 (約 30mL)を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃 縮した。得られた残渣をへキサンと酢酸ェチルとの混合溶媒で洗浄して、以下の物 性値を有する標題化合物 (2.78g)を得た。
TLC :Rf 0.19 (塩化メチレン Zメタノール =10Zl)。
[0160] 実施例 12
1 {4 [3—（ァミノメチル）ー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル]フエ-ル}ー2 ーピベリジノン 塩酸塩
tert-ブチル シァノメチルカーバマート（l.OOg)のエタノール（10mL)溶液に、アル ゴン雰囲気下、室温でトリェチルァミン（2.05mL)およびヒドロキシルァミン塩酸塩 (98 Omg)を加え、 75°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した固体 を濾取して、 tert-ブチル 2 アミノー 2— (ヒドロキシィミノ）ェチルカーバマート（1.08 g)を得た。
[0161] 先述のヒドロキシィミノ誘導体（210mg)の N, N—ジメチルホルムアミド丄 5mL)溶液 に、アルゴン雰囲気下、室温で、実施例 11で製造したィ匕合物（243mg)および 1— ェチル 3— [3 (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (426mg)を加え、 1時間撹拌した。反応混合物を、さらに 110°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温 まで冷却し、酢酸ェチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/2→0/1)で精製して、 tert-ブチル {5
[4— (2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 —ィル }メチルカーバマート（40mg)を得た。
[0162] 先述のカーバマート誘導体（28mg)のジォキサン（0.5mL)溶液に、アルゴン雰囲 気下、室温で 4N塩ィ匕水素 Zジォキサン溶液 (0.5mL)を加え、 4時間撹拌した。反応 混合物を減圧下濃縮し、さらにトルエンで 2回共沸して、以下の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC :Rf 0.33 (塩化メチレン Zメタノール = 10/1)。
[0163] 実施例 13
5 クロ口一 N—( 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 2, 4—ォ キサジァゾール— 3—ィル }メチル） 2 チォフェンカルボキサミド
[化 50]
Figure imgf000080_0001
実施例 9で製造した化合物の代わりに、実施例 12で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 10と同様の方法を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.40 (塩化メチレン Zメタノール = 10Zl)； H-NMR (DMSO-d ) : δ 1.73-1.97, 2.43, 3.68, 4.62, 7.20, 7.52-7.61, 7.7
6
0, 8.02-8.12, 9.340
[0164] 実施例 14
ベンジル 2 ヒドラジノ 2—ォキソェチルカーバマート
{ [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル]ァミノ }酢酸（2.00g)の N, N ジメチルホルムアミ ド（20mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で炭酸カリウム（1.59g)およびヨウ化メチ ル（716 L)を加え、 1時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、へキサンと酢酸ェ チルの混合溶媒で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、メチル { [ (ベンジルォキシ)カルボニル]アミ ノ}ァセタート (2.20g)を得た。
先述のエステル誘導体（2.20g)のエタノール（8mL)溶液に、室温でヒドラジン一水 和物（8.21mL)をカ卩え、 50°Cで 2時間撹拌し、次いで室温でー晚撹拌した。反応混 合物を減圧下濃縮し、エタノール（2回）およびジォキサンとエタノールの混合溶媒（2 回）で共沸した。析出した粉末を tert-ブチル メチルエーテルに懸濁し、固体を濾取 した。得られた固体を塩化メチレンとメタノールとの混合溶媒に溶解し、水で洗浄した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラ ヒドロフランと塩化メチレンとの混合溶媒で共沸して、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物（815mg)を得た。
TLC :Rf 0.58 (塩化メチレン Zメタノール =5Zl)。
[0165] 実施例 15
ベンジル 2—ォキソ 2— {2— [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）ベンゾィル]ヒド ラジノ }ェチルカーバマート
実施例 14で製造したィ匕合物（120mg)の塩化メチレン（5mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温で、実施例 11で製造したィ匕合物（124mg)、トリエチルァミン（188 /z L )、 1 ヒドロキシベンズトリァゾールー水和物（ 124mg)および 1 ェチル 3— 3— ジメチルァミノ）プロピル]カルポジイミド塩酸塩 ( 155mg)を加えて、ー晚撹拌した。 反応混合物を、さらに 40°Cで 3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸ェチルで希釈 し、 1N塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサン力ゝら再結晶した。得られた固体をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 20/1→7/1)で精製 した。得られた精製物を、塩化メチレンと酢酸ェチルカも再結晶して、以下の物性値 を有する標題化合物（134mg)を得た。
TLC :Rf 0.37 (塩化メチレン Zメタノール = 10/1)。
[0166] 実施例 16
ベンジル 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジ ァゾールー 2—ィル }メチルカーバマート
実施例 15で製造したィ匕合物（105mg)のァセトニトリル（3mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温でォキシ塩化リン（303mg)を加えた。反応混合物を 50°Cで 1時間、次 いで 75°Cで 4時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチルで希釈 した。希釈液を冷水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノ 一ル= 1/0→10/1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（56mg)を 得た。
TLC :Rf 0.46 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)。
[0167] ¾細 7
1 {4 [5—（ァミノメチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]フエ-ル} 2 ーピベリジノン
実施例 16で製造した化合物（53mg)のメタノール (2mL)溶液に、アルゴン雰囲気 下、室温で 5%パラジウム炭素（lOmg)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、激 しく 4時間撹拌した。この反応混合物を、セライト (登録商標）を通して濾過した。濾液 を減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（34mg)を得た。
TLC :Rf 0.36 (塩化メチレン Zメタノール = 10/1)。
[0168] 実施例 18
5 クロ口一 N—( 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォ キサジァゾール— 2—ィル }メチル）— 2—チォフェンカルボキサミド
[化 51]
Figure imgf000083_0001
実施例 7で製造した化合物の代わりに、実施例 17で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 8と同様の方法を行いて、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.31 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.73-1.96, 2.42, 3.66, 4.75, 7.21, 7.52, 7.70, 7.
6
94, 9.40
[0169] mis i-i)
3 クロ N—( 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル 1, 3, 4—ォ キサジァゾール— 2—ィル }メチル）― 1H—インドール— 6—カルボキサミド
5 クロ 2 チォフェンカルボン酸の代わりに、 3 クロ 1H—インドール 6 —カルボン酸を用いて、実施例 18と同様の方法で、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物を得た。
TLC :Rf 0.31 (塩化メチレン Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.76-1.95, 2.42, 3.66, 4.78, 7.53, 7.62-7.79, 7.8
6
2-8.16, 9.25, 11.720
なお、 3 クロ 1H—インドールー 6—力ルボン酸は、以下の製造方法に従って 製造した。
6 インドールカルボン酸（10g)を塩化メチレン（400mL)と N, N ジメチルホルム アミド (40mL)との混合溶媒に溶解した。この溶液に N—クロロスクシンイミド (8.28g) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで希釈し た。希釈液を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残 渣をトルエンと塩化メチレンとの混合溶媒（10Z1)で洗浄して、 3 クロ 1H—ィ ンドール 6 カルボン酸（ 10.Og)を得た。
[0170] 実施例 19
(2—クロ口エトキシ）ァセチ クロリド 2 クロ口エタノール（2.5mL)およびェチル ブロモアセタート（4.2mL)の N, N— ジメチルホルムアミド（24mL)溶液に、 15°Cで、水素化ナトリウム（1.5g)をカ卩え、室 温で一晩撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮して、ェチル （2—クロ口エトキシ)ァセタートを得た。このエステル誘 導体のメタノール（50mL)溶液に、室温で 5N水酸化ナトリウム水溶液 (30mL)を加 え、室温でー晚撹拌した。この反応混合物に、メチル tert-ブチルエーテルおよび 水を加えて分液した。水層を 5N塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、 ( 2 クロ口エトキシ）酢酸を得た。このカルボン酸誘導体（ 1.2g)のトルエン（ 12mL)溶 液に、 N, N ジメチルホルムアミド（3 μ L)およびォキサリル クロリド（1.5mL)を室 温で加え、 40°Cで 35分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、以下の物性値 を有する標題化合物を得た。
'H-NMR CCDCl )： δ 3.67, 3.88, 4.51。
3
[0171] 実飾 120
5 クロロー Ν— { [3—（4 -トロフエ-ル） 5 イソキサゾリル]メチル } 2 チォ フェンカノレボキサミド
実施例 6で製造した化合物の代わりに、 4 -トロベンズアルデヒドを用いて、実施 例 7→実施例 8と同様の方法で、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC :Rf 0.21 (へキサン Z酢酸ェチル = 7Z3)。
[0172] 実施例 21
N— { [3— (4 ァミノフエ-ル） 5 イソキサゾリル]メチル } 5 クロ口一 2 チォ フェンカノレボキサミド
実施例 20で製造した化合物（200mg)の酢酸験濁液 (4mL)に、鉄粉（154mg)を 室温で加え、 60°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸ェチルで希 釈した。希釈液を、セライト (登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得ら れた残渣を水で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（85mg)を得た。
TLC :Rf 0.66 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)。 [0173] 実施例 22
— [4— (3—ォキソ—4—モルホリニル）フエ-ル]— 5—イソキサ -チォフェンカノレボキサミド
Figure imgf000085_0001
実施例 21で製造した化合物（85mg)の塩化メチレン（3mL)懸濁液に、ピリジン (0. 04mL)を室温でカ卩えた。反応混合物に、実施例 19で製造したィ匕合物（60mg)の塩 ィ匕メチレン（lmL)溶液を滴下し、 1時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸 ェチルとメタノールとの混合溶媒で抽出した。水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を 合わせた。有機層を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し 、減圧下濃縮した。析出した結晶を酢酸ェチルとへキサンとの混合溶媒で洗浄して、 5 クロ口— N— { [3- (4— { [ (2 クロ口エトキシ）ァセチル]アミノ}フヱ-ル） 5— イソキサゾリル]メチル } 2 チォフェンカルボキサミド（118mg)を得た。このクロ口 誘導体（118mg)のァセトニトリル (4mL)懸濁液に、炭酸カリウム（76mg)を室温で 加え、 80°Cで 23時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、水をカ卩えた。析出 した固体を濾取し、水で洗浄後、メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒に溶解し た。溶液を濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンとの 混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物 (62mg)を得た。
TLC :Rf 0.55 (塩化メチレン Zメタノール = 9Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 3.78, 3.98, 4.22, 4.62, 6.97, 7.22, 7.55, 7.71, 7
6
.90, 9.34。
[0174] 実飾 123
4一（1 ピロリジ-ルカルボ-ル）安息香酸
4 （メトキシカルボ-ル）安息香酸（1.80g)と 1ーヒドロキシベンズトリァゾールー水 和物（1.62g)の塩化メチレン（18mL)懸濁液に、トリェチルァミン（4.20mL)、ピロリジ ン（l.OOg)および 1 ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸 塩（1.80g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に、 2N塩酸を加え、塩化メ チレンで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、メチル 4一（1 ピロリジ-ルカルボ-ル)ベンゾアート d.7g)を得た。得られたエステル誘導体をメタ ノール（ 15mL)とジメトキシェタン（ 15mL)の混合溶媒に溶解した。混合物に 1N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（10mL)を加え、 25°Cで 1時間撹拌した。反応混合物にメチル tert-ブチルエーテルを加え、逆抽出を行った。この反応混合物に tert-ブチル メ チルエーテルを加え、水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて抽出を行った。抽出した水層に塩 酸を加え酸性とし，酢酸ェチルで抽出を行なった。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合 物（1.5g)を得た。
TLC :Rf 0.50 (クロ口ホルム Zメタノール Z酢酸 =9ZlZ0.1)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 13.1, 7.95, 7.58, 3.46, 3.32, 1.88—1.77。
6
[0175] 実飾 124
ベンジル 2 ォキソー2—{2—[4ー（1 ピロリジ-ルカルボ-ル）ベンゾィル]ヒドラ ジノ }ェチルカーバマート
実施例 11で製造した化合物の代わりに、実施例 23で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 15と同様の方法で、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC :Rf 0.45 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)。
[0176] 実飾 125
ベンジル [4— (1 ピロリジ -ルカルボ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4ーォキサジァ ゾールー 2—ィル }メチルカーバマート
実施例 24で製造したィ匕合物（129mg)のテトラヒドロフラン (4mL)溶液に、 Burges s試薬（145mg)を加え、マイクロ波照射下、 150°Cで 10分間撹拌した。反応混合物 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノー ル =99Zl→49Zl→97Z3)にて精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（ 40mg)を得た。
TLC :Rf 0.52 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)。
[0177] 実施例 26 ({5- [4- (1 -ピロリジ-ルカルボ-ル）フエ-ル]
2—ィル }メチル） 2—チォフェンカルボキサミド
Figure imgf000087_0001
実施例 16で製造した化合物の代わりに、実施例 25で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 17→実施例 18と同様の方法で、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC :Rf 0.46 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.80-2.09, 3.41, 3.66, 4.89, 6.92, 7.02-7.12, 7.41,
3
7.61, 8.02。
実施例 27
4 [4一 （tert-ブトキシカルボ-ル）一 1, 4一ジァゼパン一 1一ィル]安息香酸 tert-ブチル 4 -フルォロベンゾアート（6.48g)および tert-ブチル 1, 4 ジァゼ パン— 1 カルボキシラート（8.01g)のジメチルスルホキシド（30mL)溶液に、ァルゴ ン雰囲気下、炭酸カリウム (4.56g)を加えた。反応混合物を 120°Cで 2日間撹拌した 。この反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル Zへキサン = 1/4)で精製して、 tert-ブチル 4 [4一（tert-ブトキシカルボ- ル）フエニル] 1, 4 ジァゼパン 1 カルボキシラート（1.67g)を得た。このエステ ル誘導体（1.65g)の塩化メチレン（30mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフ ルォロ酢酸（15mL)を加え、室温で 2日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮して、 4— (1, 4 ジァゼパン 1 ィル）安息香酸 ビス（トリフルォロアセタート）を得た。この ァミン誘導体を、ジォキサン（10mL)と水（lOmL)との混合溶媒に溶解した。この溶 液に、トリェチルァミン（3.05mL)、ジ— tert-ブチル ジカーボナート（1.05g)および 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4.4mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水 およびメチル tert-ブチルエーテルを加え、分液した。水層を 2N塩酸（16mL)で酸 性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1.32g)を得た。 TLC :Rf 0.30 (メタノール Z塩化メチレン = 1Z9)。
[0179] 実施例 28
tert-ブチル 4— {4— [5— ({ [ (5 クロ口 2 チェ-ル）カルボ-ル」アミノ }メチル )— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル]フエ-ル}—1, 4 ジァゼパン— 1—力 ノレボキシラート
[化 54]
Figure imgf000088_0001
0
H3C CH3
CHゥ
実施例 23で製造した化合物の代わりに、実施例 27で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 24→実施例 25→実施例 26と同様の方法で、以下の物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC :Rf 0.55 (塩化メチレン Zメタノール = 9Zl)；
一 NMR (CDC1 )： δ 1.36, 1.42, 1.93—2.05, 3.19—3.29, 3.29—3.41, 3.52—3.7
3
1, 4.87, 6.74, 6.82-6.95, 7.36, 7.84。
[0180] 実施例 29
— [4— (1, 4 ジァゼパン— 1—ィル）フエ-ル]— 1, 3, 4 -ィル }メチル） 2—チォフェンカルボキサミド 二塩酸塩
Figure imgf000088_0002
実施例 28で製造した化合物（50mg)のジォキサン（2mL)溶液に、 4N塩化水素 ジォキサン溶液（2mL)を加え、 1時撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸ェチルで 洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物 (46mg)を得た。
TLC :Rf 0.45 (酢酸ェチル Z酢酸 Z水 = 3ZlZl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 2.01—2.20, 3.01—3.17, 3.18—3.31, 3.48—3.65, 3.69—
6
3.85, 4.70, 4.90-5.26, 6.93, 7.22, 7.67-7.83, 8.99—9.17, 9.44。
[0181] 実施例 30
5 クロ口一 Ν—( 一 [4— (4—メチル 1, 4 ジァゼパン一 1—ィル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 チォフェンカルボキサミド
[化 56]
Figure imgf000089_0001
実施例 29で製造した化合物（22.4mg)の N ジメチルホルムアミド（lmL)溶液 に、トリェチルァミン（25 L)およびヨウ化メチル (8.6 を室温でカ卩え、 1時間撹拌 した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)にて精製し、得られた固体を酢酸 ェチルとメタノールとの混合溶媒で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（5 mg)を得た。
TLC :Rf 0.32 (酢酸ェチル Z酢酸 Z水 = 3ZlZl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 2.21—2.64, 3.44—3.62, 3.81—3.91, 4.70, 6.93, 7.21,
6
7.69, 7.77, 9.30—9.40。
[0182] 実施例 31
Ν— { [5— (4 ァミノフエ-ル）— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル」メチル }— 5 クロロー 2 チォフェンカノレボキサミド
実施例 23で製造した化合物の代わりに、 4 -トロ安息香酸を用いて、実施例 24 →実施例 25→実施例 26と同様の方法で、以下の物性値を有する標題化合物を得 TLC :Rf 0.55 (塩化メチレン Zメタノール = 9Zl)。
実施例 32
5—クロ口一 N— ({5- [4- (3—ォキソ 4—モノレホリニノレ）フエ-ノレ]
キサジァゾール— 2—ィル }メチル）— 2—チォフェンカルボキサミド
[化 57]
Figure imgf000090_0001
実施例 21で製造した化合物の代わりに、実施例 31で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 22と同様の方法で、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC :Rf 0.19 (酢酸ェチル）；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 3.73-3.88, 4.00, 4.23, 4.75, 7.21, 7.59-7.76, 7.9
6
8, 9.40。
実施例 33
メチル 2 ヒドロキシー4 （メチルスルファ -ル）ベンゾアート
2—メトキシ 4 （メチルスルファ -ル）安息香酸（ 12g)の塩化メチレン（ 150mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、—78°Cで 1M三臭化ホウ素 Z塩化メチレン溶液（63m L)を滴下した。反応混合物を—40°Cまで 2時間かけて上昇させ、さらに同温度で 2 時間撹拌した。この反応混合物に、 1M三臭化ホウ素 Z塩化メチレン溶液（12mL)を 同温度で滴下し、さらに 2時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、 1N塩酸をカロ え、室温で 20分間撹拌した。反応混合液に酢酸ヱチルを加え、抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、 2 ヒドロキシー4 （メチルスルファニル)安 息香酸を得た。このカルボン酸誘導体（6.5g)のメタノール（200mL)溶液に、ァルゴ ン雰囲気下、室温で塩化チォ -ル（25.5mL)を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。この反 応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zへキサン = 5Z95→20Z80)で精製して、以下の物性値を有する標題 化合物 (5.47g)を得た。 TLC :Rf 0.58 (酢酸ェチル Zへキサン = 1Z3)。
[0185] 実施例 34
2— { 3 [ (tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ]プロポキシ } 4 （メチルスルファ -ル） 安息香酸
実施例 33で製造した化合物（2.73g)のテトラヒドロフラン（35mL)溶液に、アルゴン 雰囲気下、室温で tert-ブチル 3 ヒドロキシプロピルカーバマート（2.54g)、トリフエ -ルホスフィン（4.35g)および 2.2Mジェチルァゾジカルボキシレート Zトルエン溶液（ 6.9mL)を加え、室温で 16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 20Z80→40Z60)で精 製して、メチル 2— {3 [ (tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ]プロポキシ }ー4 （メチ ルスルファ -ル）ベンゾアート（8.97g)を得た。このカルボン酸誘導体（4.35g)をテトラ ヒドロフラン（56mL)とメタノール（19mL)との混合溶媒に溶解した。この溶液に、ァ ルゴン雰囲気下、室温で 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (9.2mL)をカ卩え、室温で 18時 間撹拌した。反応混合物に、酢酸ェチルおよび飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え て分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、以下の物性 値を有する標題化合物 (4.72g)を得た。
TLC :Rf 0.42 (メタノール Zクロ口ホルム = 1/10)。
[0186] 実飾 135
N— ( [2— (3 ァミノプロポキシ）ー4 （メチルスルホ -ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 —ォキサジァゾール—2—ィル }メチル）—5 クロ口 2 チォフェンカルボキサミド 塩酸塩
[化 58]
Figure imgf000091_0001
実施例 23で製造した化合物の代わりに、実施例 34で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 24→実施例 25と同様の方法でベンジル [2— {3 [ (tert-ブトキシカル ボ -ル）ァミノ]プロポキシ }— 4— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 2—ィル }メチルカーバマートを得た。このメチルスルファ-ル誘導体（0. 33g)のクロ口ホルム（10mL)溶液に、氷冷下、 3 クロ口過安息香酸（0.26g)を加え、 2時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 80Z20→90Z10)で精製し て、ベンジル — [2— {3— [ (tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ]プロポキシ }— 4— ( メチルスルホ -ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }メチルカーバ マート（0.246g)を得た。
[0187] 実施例 25で製造したィ匕合物の代わりに、ベンジル — [2— {3— [ (tert-ブトキシ カルボ-ル）ァミノ]プロポキシ }— 4— (メチルスルホ -ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキ サジァゾール—2—ィル }メチルカーバマートを用いて、実施例 26と同様の方法で、 t ert-ブチル 3— [2— [5— ({ [ (5 クロ口 2 チェ-ル）カルボ-ル]アミノ }メチル） —1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]—5— (メチルスルホ -ル）フエノキシ]プロ ピルカーバマートを得た。このカーバマート誘導体（102mg)のジォキサン（3mL)溶 液に 4N塩ィ匕水素 Zジォキサン溶液（3mL)を加え、 16時間撹拌した。反応混合物 を減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (89.7mg)を得た。
TLC :Rf 0.51 (酢酸ェチル Z酢酸 Z水 = 3ZlZl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 2.05-2.12, 3.00—3.11, 3.31, 4.35, 4.77, 7.22, 7.6
6
7-7.73, 7.80, 7.92-8.06, 8.05—8.16, 9.61。
[0188] 実施例 35 (1)
5—クロ口一 Ν— ({5- [4- (メチルスルホ -ル） - 2- (4—ピベリジ-ルォキシ）フエ -ル] 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 チォフェンカルボキサ ミド 塩酸塩
tert-ブチル 3—ヒドロキシプロピルカーバマートの代わりに、 tert-ブチル 4ーヒド 口キシ— 1—ピぺリジンカルボキシラートを用いて、実施例 34→実施例 35と同様の方 法で、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.50 (酢酸ェチル Z酢酸 Z水 = 3ZlZl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.88-2.16, 3.04—3.36, 4.77, 5.05—5.18, 7.22, 7.67, 7.74-7.88, 8.09, 8.50—8.99, 9.57。
[0189] 実施例 36
4一（2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）ベンゾヒドラジド 塩酸塩
実施例 11で製造した化合物 (440mg)の塩化メチレン（10mL)溶液に、アルゴン 雰囲気下、室温で tert-ブトキシカルボ-ルヒドラジド（400mg)、 1ーヒドロキシベンズ トリァゾールー水和物（324mg)、トリエチルァミン（1.25mL)および 1—ェチル 3— [ 3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルポジイミド塩酸塩（575mg)をカ卩え、 24時間撹拌し た。反応混合物に 1N塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 99/1→90/10→ 80/20)で精製して、 tert-ブチル 2— [4— (2—ォキソ 1 ピベリジ-ル）ベンゾ ィル]ヒドラジンカルボキシラート（830mg)を得た。
[0190] このカルボキシラート誘導体（688mg)のジォキサン（15mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温で 4N塩ィ匕水素 Zジォキサン（15mL)溶液を加え、 3時間撹拌した。反 応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジォキサンで 2回共沸して、以下の物性 値を有する標題化合物 (493mg)を得た。
TLC :Rf 0.32 (塩化メチレン Zメタノール = 10/1)。
[0191] 実飾 137
ベンジル 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリ ァゾールー 3—ィル }メチルカーバマート
アルゴン雰囲気下、塩化メチレン中（5mL)に 10%塩化水素 Zメタノール（20mL) を加え、ァセチルクロリド（12.0mL)を滴下した。反応混合物を 0°Cで 15分間撹拌した 後、ベンジル シァノメチルカーバマート（2.00g)を加え、室温まで昇温して 1.5時間 撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、メチル 2— { [ (ベンジルォキシ)カル ボ -ル]ァミノ）エタンイミデート 塩酸塩 (2.80g)を得た。この塩酸塩（1.50g)を、塩ィ匕 メチレン（lOOmL)と 10%炭酸カリウム水溶液 (40mL)の混合溶媒に溶解した。この 反応混合物を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、メチ ル 2 { [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル]アミノ}ェタンイミデート（1.2 lg)を得た。 [0192] 実施例 36で製造した化合物（320mg)のメタノール (6.0mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温でトリェチルァミン（146 L)を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応混 合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルを加え、析出した固体を濾取して 、ベンジル 2—イミノー 2— {2— [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）ベンゾィル]ヒ ドラジノ }ェチルカーバマート（436mg)を得た。このイミノヒドラジノ誘導体 (436mg) をフラスコに量り取り、開放したまま 180°Cで 10分間撹拌した。この反応混合物を室 温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール =30Zl →10/1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（59mg)を得た。
TLC :Rf 0.41 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)。
[0193] 実飾 138
5 クロ口一 Ν—( 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 4H—1, 2, 4 トリァゾールー 3—ィル }メチル） 2 チォフェンカルボキサミド
[化 59]
Figure imgf000094_0001
実施例 16で製造した化合物の代わりに、実施例 37で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 17→実施例 18と同様の方法で、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC :Rf 0.21 (酢酸ェチル Zメタノール =30Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.74-1.96, 2.40, 3.63, 4.55, 7.19, 7.38, 7.70, 7.
6
94, 9.23, 14.06。
[0194] 実飾 139
ベンジル 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3—ォキサゾー ルー 2—ィル }メチルカーバマート
{ [ (ベンジルォキシ)カルボ-ル]アミノ}酢酸 (4.18g)の塩化メチレン（50mL)溶液 に、アルゴン雰囲気下、室温で 2 アミノー 1一（4 ブロモフエ-ル）エタノン 塩酸 塩（5.00g)、トリエチルァミン（9.76mL)、 1—ヒドロキシベンズトリァゾールー水和物（4 •59g)、および 1ーェチルー 3— [3 （ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩（ 5.75g)を加え、ー晚撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルと塩化メチレンと の混合溶媒で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をへキサンと酢酸ェチルとの混合溶媒（ 1Z10)で洗浄して、ベンジル 2- { [2- (4 ブロモフエ-ル）ー2—ォキソェチル] アミノ} 2 ォキソェチルカーバマート（4.37g)を得た。この化合物（l.OOg)のテトラヒ ドロフラン（15mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で Burgess試薬（1.18g)をカロえ、 75°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、メタノールを少量加えて 1 0分間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン Z酢酸ェチル =2Zl→lZl)で精製して、ベンジル [5—（4 ブロモフエ -ル） 1, 3—ォキサゾール—2—ィル]メチルカーバマート（339mg)を得た。この 臭素誘導体（330mg)のジォキサン（5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で 2— ピベリジノン（lOlmg)、炭酸セシウム（389mg)、 Xantphos (4, 5 ビス（ジフエ-ル ホスフイノ） 9, 9 ジメチルキサンテン）（742mg)、続いてトリス（ジベンジリデンァ セトン)ジパラジウム (0) (44mg)を加え、 95°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室 温まで冷却し、撹拌しながら水および酢酸ェチルをカ卩えた。この反応混合物を、セラ イト (登録商標）を通して濾過し、濾液を分液した。有機層を水および飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル Zメタノール = 1/2/0→0/1/0→ 0/10/1)で精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（156mg)を得た。
TLC :Rf 0.58 (塩化メチレン Zメタノール = 10/1)。
実施例 40
5 クロ口一 N—( 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3—ォキ サゾール— 2—ィル }メチル）— 2—チォフェンカルボキサミド
[化 60]
Figure imgf000095_0001
実施例 16で製造した化合物の代わりに、実施例 39で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 17→実施例 18と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た
TLC :Rf 0.38 (酢酸ェチル /メタノール =10Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.87-2.03, 2.51-2.64, 3.59—3.74, 4.76, 6.78-6.87, 6.8
3
9, 7.24, 7.27-7.39, 7.55—7.67。
[0196] 実施例 41
tert ブチル 3 { [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル]アミノ } 4 ォキソ 4 { 2— [ 4— (2—ォキソ 1 ピベリジ-ル）ベンゾィル]ヒドラジノ }ブタノアート
Z -ァスパラギン酸一ベータ一 tert -ブチルエステル（ 575mg)の塩化メチレン（ 1 5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、実施例 36で製造したィ匕合物（500mg)、トリェチ ルァミン（827 μ L)、 1 ヒドロキシベンズトリァゾールー水和物（340mg)および 1― ェチルー 3— [3 （ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩（426mg)を室温 でカロえ、一晩撹拌した。反応混合物に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。水層 を酢酸ェチルで再抽出して有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お よび飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、以 下の物性値を有する標題化合物（687mg)を得た.
TLC :Rf 0.49 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.44, 1.86-2.03, 2.57, 2.66-2.79, 2.83-2.97, 3.65, 4.
3
64-4.77, 5.05-5.22, 6.03, 7.28-7.40, 7.79, 8.65—8.93, 9.05—9.40。
[0197] 実施例 42
tert ブチル 3— { [ (5 クロロー 2 チェ-ル）カルボ-ル]アミノ } 3 [4 — (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル}プロパノアート
実施例 24で製造したィ匕合物の代わりに実施例 41で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 25→実施例 26と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC :Rf 0.53 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)； 1H—NMR: δ 1.44, 1.89-2.03, 2.59, 2.95—3.06, 3.13—3.24, 3.69, 5.76—5.90, 6.92, 7.36, 7.40, 7.57, 8.01。
[0198] 実施例 43
5 クロ口一 N— (3- (ジメチルァミノ） 3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1 —ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）— 2— チォフェンカノレボキサミド
実施例 42で製造した化合物（300mg)のメタノール（15mL)溶液に、 1N水酸化ナ トリウム水溶液 (0.98mL)を室温でカ卩え、 30°Cでー晚撹拌した。反応混合物に 1N塩 酸を加えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。水層を酢酸ェチルで再抽出して有機 層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノール = 2 0/1→5/1)にて精製して、カルボン酸（221mg)を得た。
[0199] このカルボン酸（50mg)の塩化メチレン（3mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で ジメチルァミン一塩酸塩（lOmg)、トリエチルァミン（51 L)、 1—ヒドロキシベンズトリ ァゾールー水和物（24mg)および 1ーェチルー 3— [3 （ジメチルァミノ）プロピル] カルポジイミド塩酸塩（30mg)をカ卩え、一晩撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン Zメタノー ル= 100/1→10/1)にて精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（54mg)を 得た。
TLC :Rf 0.38 (塩化メチレン Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 1.84-2.08, 2.58, 2.88—3.02, 3.10, 3.53, 3.68, 5.78—5.
3
92, 6.91, 7.32-7.45, 7.99, 8.36。
[0200] 実施例 43 ( 1)〜実施例 43 (11)
ジメチルァミン一塩酸塩の代わりに相当するァミンを用いて、実施例 43と同様の操 作を行って、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
[0201] 実施例 43 (1)
Ν— (3 ァミノ 3 ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1 ピベリジ-ル）フエ-ル ] - 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）一 5 クロ口一 2 チォフェン力 ノレボキサミド
TLC :Rf 0.32 (塩化メチレン Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.72-1.96, 2.42, 2.85, 3.05, 3.66, 5.57—5.69, 6.9
6
9-7.08, 7.20, 7.47-7.60, 7.70, 7.89-7.97, 9.29。
[0202] 実施例 43 (2)
Ν- (3—（1ーァゼチジュノレ）ー3 ォキソ一 1一 一 [4一（2 ォキソ一 1ーピベリジ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）ー5 クロロー 2 チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.20 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.75-1.95, 2.12-2.25, 2.38-2.46, 2.76-2.89, 2.93—
6
3.05, 3.66, 3.84, 4.19, 5.56—5.70, 7.20, 7.52, 7.68, 7.93, 9.26。
[0203] 実施例 43 (3)
5 クロ口一 Ν— [3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル } 3— (1—ピロリジ -ル）プロピル]— 2— チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.27 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.69-1.95, 2.42, 2.97—3.10, 3.16—3.28, 3.47, 3.66,
6
5.63-5.76, 7.19, 7.52, 7.68, 7.94, 9.25。
[0204] 実施例 43 (4)
5 クロ口一 Ν— [3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル ]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル } 3— (1—ピベリジ-ル）プロピル]— 2 チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.45 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.29—1.69, 1.75—1.96, 2.42, 3.04—3.18, 3.22-3.28,
6
3.35-3.50, 3.66, 5.62—5.76, 7.19, 7.52, 7.68, 7.94, 9.23。
[0205] 実施例 43 (5)
5 クロ口一 Ν— (3- (4 モルホリニル） 3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ一 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）— 2 チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.29 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 1.75—1.95, 2.42, 3.07—3.20, 3.23—3.28, 3.37—3.63,
6
3.66, 5.62-5.76, 7.19, 7.52, 7.68, 7.94, 9.25。
[0206] 実施例 43 (6)
5 クロ口一 Ν— (3 - (メチルァミノ） 3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1—ピ ベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チ 才フェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.25 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.75-1.95, 2.42, 2.54-2.61, 2.85, 3.05, 3.66, 5.5
6
8-5.71, 7.19, 7.48-7.56, 7.70, 7.88-7.97, 7.98—8.07, 9.30。
[0207] 実施例 43 (7)
5 クロ口一 Ν— (3 - (シクロプロピルァミノ） 3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ —1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）— 2 チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.42 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 0.28-0.40, 0.52—0.64, 1.74—1.95, 2.38-2.46, 2.55—
6
2.64, 2.74-2.87, 3.00, 3.66, 5.56—5.70, 7.16-7.23, 7.52, 7.70, 7.93, 8.16, 9.30。
[0208] 実施例 43 (8)
5 クロ口一 Ν— (3 - (シクロへキシルァミノ） 3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキ ソ— 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2—チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.55 (酢酸ェチル Zメタノール = 7Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 0.93—1.75, 1.76—1.95, 2.42, 2.83, 3.01, 3.41—3.58,
6
3.66, 5.56-5.70, 7.20, 7.48-7.56, 7.70, 7.87—8.00, 9.29。
[0209] 実施例 43 (9) 5 クロ口一 N— [3—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル } 3— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィ ルァミノ）プロピル] 2—チォフェンカルボキサミド
TLC :Rf 0.28 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 1.24—1.44, 1.55—1.72, 1.75—1.96, 2.42, 2.79-2.92,
6
3.04, 3.59-3.84, 5.58—5.72, 7.20, 7.47-7.57, 7.70, 7.88—7.98, 8.09, 9.30。
[0210] 実施例 43 (10)
5 クロロー Ν—（ 3—[ェチル（メチル）ァミノ] 3 ォキソ 1一 [4一（ 2—ォキ ソ— 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2—チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.37 (酢酸ェチル Zメタノール =7Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 0.92—1.19, 1.74—1.96, 2.42, 2.76—3.02, 3.02—3.46,
6
3.66, 5.61-5.77, 7.19, 7.48-7.56, 7.67, 7.89-7.98, 9.24。
Figure imgf000100_0001
5 クロ口一 N— (3— [ (メチルスルホ -ル）ァミノ] 3 ォキソ 1— 一 [4— (2— ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロ ピル） 2—チォフェンカルボキサミド
TLC :Rf 0.40 (塩化メチレン Zメタノール =5Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.76-1.96, 2.42, 3.00, 3.10, 3.21, 3.66, 5.63—5.7
6
3, 7.20, 7.47-7.57, 7.69, 7.89—7.99, 9.36, 11.75—12.25。
[0212] 実施例 44
tert -ブチル 4— { [ (5—クロ口 2 チェ-ル）カルボ-ル]アミノ } 4 — [4 — (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル}ブタノアート
Z ァスパラギン酸 ベータ tert ブチルエステルの代わりに相当するアミノ酸 誘導体を用いて、実施例 41→実施例 42と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.54 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)； H— NMR (CDC1 ) : δ 1.43, 1.88—2.03, 2.26-2.66, 3.70, 5.45—5.58, 6.91, 7.
3
33-7.50, 7.97-8.09。
[0213] 実施例 45
5 クロロー Ν— (4 （ジメチルァミノ）ー4 ォキソ 1一 [4一（2 ォキソ 1 ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ブチル） 2— チォフェンカノレボキサミド
実施例 42で製造したィ匕合物の代わりに実施例 44で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 43と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.40 (塩化メチレン Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.72-1.97, 2.10-2.45, 2.79, 2.92, 3.66, 5.27-5.44,
6
7.22, 7.53, 7.76, 7.94, 9.24。
[0214] 実施例 45 (1)
Ν— (4 アミノー 4—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ブチル）—5 クロ口 2 チォフェン力 ノレボキサミド
ジメチルァミン一塩酸塩の代わりに相当するァミンを用いて、実施例 45と同様の操 作を行って、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC :Rf 0.46 (塩化メチレン Zメタノール =7Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.74-1.96, 2.09—2.38, 2.42, 3.66, 5.25—5.40, 6.79
6
-6.90, 7.22, 7.30-7.41, 7.53, 7.76, 7.95, 9.28。
[0215] 実施例 46
tert ブチル 2— { [ (5 クロロー 2 チェ-ル）カルボ-ル]アミノ } 2 [4 — (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ノレ }ェチノレカーノ マート
Z ァスパラギン酸 ベータ tert ブチルエステルの代わりに相当するアミノ酸 誘導体を用いて、実施例 41→実施例 42と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.56 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)； 1H—NMR (DMSO— d ) : δ 1.29, 1.75—1.95, 2.42, 3.42-3.74, 5.31—5.44, 7.15,
6
7.22, 7.52, 7.74, 7.94, 9.17。
[0216] 実施例 47
N—（2 （ァセチルァミノ）一 1一 一 [4一 （2 ォキソ一 1ーピベリジ-ル）フエ-ル] —1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル）—5 クロ口 2 チォフェンカル ボキサミド
実施例 46で製造したィ匕合物（760mg)の 1, 4 ジォキサン（5mL)溶液に、 4N塩 化水素 Z1, 4 ジォキサン溶液（5mL)を室温で加え、 2時間撹拌した。この反応混 合物を減圧下濃縮し、アミン体 (843mg)を得た。
[0217] このアミン体（80mg)の塩化メチレン（2mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリ ェチルァミン（28 μ L)および塩ィ匕ァセチル（11 μ L)を加え、 1時間撹拌した。反応 混合物に 1N塩酸を加えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽 和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Ζメタノール = 1/0→7/1)にて精製し 、以下の物性値を有する標題化合物 (48mg)を得た。
TLC :Rf 0.22 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 1.79, 1.81—1.93, 2.42, 3.50—3.63, 3.66, 3.74-3.87,
6
5.31-5.44, 7.22, 7.52, 7.72, 7.95, 8.19, 9.26。
[0218] ¾ 列47 (1 )〜¾ 列47 (3)
塩ィ匕ァセチルの代わりに相当する酸ハライドを用 Vヽて、実施例 47と同様の操作を 行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
[0219] 実施例 47 (1)
5 クロロー Ν—（2 [ (メチルスルホ -ル）ァミノ] 1一 [4— (2 ォキソ 1 ピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル）ー2 チ 才フェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.42 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.75-1.96, 2.38-2.46, 2.95, 3.50—3.78, 5.37—5.51,
6
7.22, 7.47-7.58, 7.73, 7.91—8.01, 9.26。 [0220] 実施例 47 (2)
メチル 2— { [ (5 クロ口 2 チェ-ル）カルボ-ル]アミノ} 2— — [4— (2— ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチ ノレカーノ マート
TLC :Rf 0.44 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 1.75—1.96, 2.42, 3.42—3.62, 3.62—3.82, 5.32—5.45,
6
7.22, 7.43-7.58, 7.73, 7.94, 9.22。
[0221] 実施例 47 (3)
5 クロ口— Ν— (2— { [(ジメチルァミノ）スルホ -ル]アミノ} 1— — [4— (2—ォ キソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル) 2—チォフェンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.35 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.74-1.96, 2.42, 2.63, 3.46—3.59, 3.60—3.73, 5.34
6
-5.50, 7.22, 7.53, 7.63, 7.73, 7.96, 9.22。
[0222] 実施例 48
5 クロ口一 Ν— [ 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォ キサジァゾールー 2—ィル } (フエ-ル)メチル ] 2—チォフェンカルボキサミド
Ζ ァスパラギン酸 ベータ tert ブチルエステルの代わりに相当するアミノ酸 誘導体を用いて、実施例 41→実施例 42と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.63 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.74-1.95, 2.42, 3.66, 6.63, 7.22, 7.33-7.58, 7.8
6
8, 7.95, 9.82。
[0223] 実施例 48 (1)〜実施例 48 (3)
Ζ ァスパラギン酸 ベータ tert ブチルエステルの代わりに相当するアミノ酸 誘導体を用いて、実施例 41→実施例 42と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
[0224] 実施例 48 (1) 5 クロ口一 N—(l—メチル 1— 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ- ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル） 2 チォフェンカルボキサミ ド、
TLC :Rf 0.42 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.76, 1.80—1.95, 2.42, 3.65, 7.20, 7.50, 7.82, 7.
6
90, 8.88-9.02。
[0225] 実施例 48 (2)
5 クロ口一 N—(l 一 [4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル } 2—フエ-ルェチル） 2—チォフェンカルボキサ ミド、
TLC :Rf 0.58 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.74-1.96, 2.42, 3.32—3.39, 3.40—3.50, 3.66, 5.47
6
-5.61, 7.13-7.36, 7.52, 7.70, 7.92, 9.32。
[0226] 実施例 48 (3)
5 クロロー Ν—（2 シァノー 1一 [4一（2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル） 2 チォフェンカルボキサミド TLC :Rf 0.56 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.74-1.95, 2.42, 3.34—3.49, 3.66, 5.65—5.82, 7.23,
6
7.48-7.57, 7.72, 7.91—8.01, 9.59。
[0227] 実施例 49
5 クロロー Ν— (3 （メチルスルファ-ル）ー1一 [4一（2 ォキソ 1ーピペリ ジ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チオフ ンカノレボキサミド
Ζ ァスパラギン酸 ベータ tert ブチルエステルの代わりに相当するアミノ酸 誘導体を用いて、実施例 41→実施例 42と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.41 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.73-1.95, 2.07, 2.26—2.38, 2.42, 2.57-2.67, 3.66, 5.39-5.55, 7.21, 7.52, 7.75, 7.94, 9.25。
[0228] 実施例 50
実施例 49で製造した化合物（250mg)の塩化メチレン（10mL)溶液に、アルゴン 雰囲気下、 0°Cで 3 クロ口過安息香酸（149mg)をカ卩え、 2時間撹拌した。さらに 3— クロ口過安息香酸（35mg)を加え、 1時間撹拌した。再度 3 クロ口過安息香酸（26m g)を加え、 30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて アルカリ性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール = 20Zl→10Z 1→ジクロロメタン Ζメタノール 7Z1)にて精製し、スルホキシド体（実施例 50a; 55mg )とスルホン体（実施例 50b； 185mg)を得た。
[0229] 実施例 50a
5 クロロー N— (3 （メチルスルフィ-ル） 1一 [4一（2 ォキソ 1ーピペリ ジ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チオフ ンカノレボキサミド
TLC :Rf 0.15 (酢酸ェチル Zメタノール = 5Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 1.74—1.97, 2.29—2.46, 2.54—2.60, 2.73-3.07, 3.66,
6
5.42-5.54, 7.22, 7.48-7.57, 7.74, 7.91—7.99, 9.32。
[0230] 実飾 150b
5 クロロー N— (3 （メチルスルホ -ル）一 1一 一 [4一（2 ォキソ一 1ーピベリジ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チォフエ ンカルボキサミド
[化 61]
Figure imgf000105_0001
TLC :Rf 0.59 (酢酸ェチル Zメタノール =5Zl)； 1H—NMR (DMSO— d ) : δ 1.75—1.96, 2.42, 2.52-2.62, 3.03, 3.32—3.39, 3.66,
6
5.44-5.57, 7.22, 7.48-7.56, 7.74, 7.91—7.99, 9.29。
[0231] 実施例 50 (1)〜実施例 50 (2)
実施例 49で製造したィ匕合物の代わりに相当するスルフイド体を用いて、実施例 50 と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
[0232] 実施例 50 (1)
5 クロロー Ν— (3 （ェチルスルホ -ル） 1一 [4一（2 ォキソ 1ーピベリジ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チォフエ ンカルボキサミド
TLC :Rf 0.41 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.22, 1.75—1.95, 2.42, 3.15, 3.66, 5.45—5.58, 7.2
6
2, 7.48-7.56, 7.74, 7.90-7.99, 9.31。
[0233] 実施例 50 (2)
5 クロロー Ν— (4 （メチルスルホ -ル） 1一 [4一（2 ォキソ 1ーピベリジ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ブチル）ー2 チォフェン カノレボキサミド
TLC :Rf 0.21 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.74-1.96, 2.02-2.35, 2.42, 2.95, 3.16—3.26, 3.66,
6
5.32-5.45, 7.22, 7.48-7.57, 7.76, 7.91—7.99, 9.28。
[0234] 実施例 51
5 クロロー Ν— (3 （メチルスルホ -ル）一 1一 一 [4一（3 ォキソー4一モルホリ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チォフエ ンカルボキサミド
実施例 14で製造したィ匕合物の代わりにべンジル ヒドラジンカルボキシラートを用 V、、実施例 11で製造した化合物の代わりに 4— [ (tert—ブトキシカルボ-ル)ァミノ] 安息香酸を用いて、実施例 15→実施例 17と同様の反応を行って、ヒドラジド体を得 た。
このヒドラジド体と、 Boc— DL—メチォニンを用いて、実施例 41→実施例 25→実 施例 29→実施例 8と同様の操作を行って、ァ-リン体を得た。
このァ-リン体と、実施例 19で製造したィ匕合物を用いて、実施例 22→実施例 50と 同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.48 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
1H—NMR (DMSO— d )： δ 3.04, 3.76—3.86, 3.99, 4.24, 5.45—5.58, 7.23, 7.6
6
8, 7.75, 8.00, 9.320
[0235] 実施例 51 (1)
5 クロロー Ν— (3 （ェチルスルホ -ル）一 1一 一 [4一 （3 ォキソー4一モルホリ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チォフエ ンカルボキサミド
Boc - DL メチォニンの代わりに相当するアミノ酸誘導体を用 、て、実施例 51と 同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.50 (酢酸ェチル Zメタノール =10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.22, 2.39—2.59, 3.15, 3.23—3.31, 3.77-3.85, 3.94
6
-4.02, 4.23, 5.45-5.59, 7.23, 7.68, 7.75, 8.00, 9.32。
[0236] 実飾 152
Ν— [1— [5— (4 アミノー 2 フルオロフェ-ル）一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2 —ィル] 3 (メチルスルファ -ル）プロピル] - 5—クロ口 2 チォフェンカルボキ サミド
実施例 14で製造したィ匕合物の代わりに tert—ブチル ヒドラジンカルボキシラート を用い、実施例 11で製造したィ匕合物の代わりに 2 フルォロ 4 -トロ安息香酸を 用いて、実施例 15→実施例 29と同様の反応を行って、ヒドラジド体を得た。
このヒドラジド体と、 Boc— DL—メチォニンを用いて、実施例 15→実施例 25→実 施例 29→実施例 8→実施例 21と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC :Rf 0.46 (へキサン Z酢酸ェチル =1Z2)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 2.06, 2.14-2.39, 2.53—2.66, 5.35—5.48, 6.25, 6.41,
6
6.49, 7.20, 7.56, 7.73, 9.19。 [0237] 実施例 53
5 クロ口一 N—[l 一 [2 フノレオロー 4— (3—ォキソ 4 モノレホリニノレ）フエ -ル] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル } 3 （メチルスルホ -ル）プロピル] 2—チォフェンカノレボキサミド
実施例 21で製造したィ匕合物の代わりに実施例 52で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 22→実施例 50と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC :Rf 0.47 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 2.31-2.65, 3.03, 3.23-3.42, 3.78—3.89, 3.99, 4.25,
6
5.44-5.58, 7.22, 7.56, 7.69, 7.74, 8.00, 9.31。
[0238] 実施例 53 (1)
5 クロ口一 N—[l 一 [2 フルオロー 4— (2—ォキソ 1—ピベリジ-ル）フエ- ル] 1 , 3 , 4 ォキサジァゾール 2 ィル } 3 (メチルスルホ -ル）プロピル] - 2 チォフェンカノレボキサミド
実施例 19で製造したィ匕合物の代わりに相当する酸ノヽライドを用いて、実施例 53と 同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.33 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR: δ 1.74-1.95, 2.30—2.64, 3.03, 3.24—3.39, 3.69, 5.45—5.58, 7.22, 7.41, 7.52, 7.73, 7.95, 9.31。
[0239] 実施例 54
2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 3 エトキシ— 3—ォキソプロパン酸 ジェチル 2— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]マロナート（3.00g)のテトラヒドロ フラン Zエタノール混合溶媒（30mLZ30mL)溶液に、 0°Cで 1N水酸ィ匕ナトリウム水 溶液（11.4mL)をカ卩え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に 1N塩酸を加えて酸 性にし、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール = 20/1→10 /1)にて精製して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (2.39g)を得た。
TLC :Rf 0.46 (塩化メチレン Zメタノール = 3Zl)。 [0240] 実施例 55
ェチル { [ (5 クロロー 2 チェ-ル）カルボ-ル]ァミノ H 5— [4一（ 2 ォキソ 1 ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ァセタート
Z -ァスパラギン酸—ベータ— tert -ブチルエステルの代わりに実施例 54で製造 した化合物を用いて、実施例 41→実施例 42と同様の操作を行って、以下の物性値 を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.59 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.22, 1.74—1.96, 2.43, 3.67, 4.18—4.32, 6.17, 7.2
6
3, 7.50-7.59, 7.79, 7.93—8.01, 9.80—9.88。
[0241] 実飾 156
5 クロ口一 Ν— (2- (ジメチルァミノ） 2—ォキソ 1— 一 [4— (2—ォキソ 1 ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル） 2— チォフェンカノレボキサミド
[化 62]
Figure imgf000109_0001
実施例 55で製造した化合物（80mg)のテトラヒドロフラン Zメタノール混合溶媒（2 mLZ2mL)溶液に、室温で 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（196 L)をカ卩え、 1時間撹 拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、さらにメタノールとテトラヒドロフランで共沸して カルボン酸ナトリウム塩を得た。
[0242] このカルボン酸のナトリウム塩のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に、アルゴン雰囲気 下、室温でトリェチルァミン（34 μ L)およびクロロギ酸イソブチル（25 μ L)を加え、 2 0分間撹拌した。反応混合物に、アルゴン雰囲気下、室温でジメチルァミンのテトラヒ ドロフラン（3mL)溶液（2Ν)を加え、 60°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温ま で冷却した後、 1N塩酸を加えて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。水層を酢酸ェチ ルで再抽出して有機層を合わせ、 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zメタノール = 1/0→10/1)にて 精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (55mg)を得た。
TLC :Rf 0.42 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 1.75—1.95, 2.43, 2.93, 3.04, 3.67, 6.42—6.49, 7.2
6
3, 7.50-7.59, 7.90, 7.93—8.00, 9.79。
[0243] 実施例 57
2— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]— 3— (ジメチルァミノ）—3—ォキソプロパン 酸
ジェチル 2— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]マロナート（15.0g)のテトラヒドロ フラン Zエタノール混合溶媒（50mLZ50mL)溶液に、室温で 5N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液（12mL)を加え、 30分間撹拌した。反応混合物に 2N塩酸を加えて酸性にし 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
得られた残渣の塩化メチレン（lOOmL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジメチ ルァミン一塩酸塩（5.33g)、トリエチルァミン（22.8mL)、 1—ヒドロキシベンズトリアゾ 一ルー水和物（12.5g)および 1ーェチルー 3— [3—（ジメチルァミノ）プロピル]カルボ ジイミド塩酸塩（15.7g)を加え、一晩撹拌した。反応混合物に水を加えてへキサン— 酢酸ェチルの混合溶媒で抽出し、 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
[0244] 得られた残渣のテトラヒドロフラン Zエタノール混合溶媒（50mLZ50mL)溶液に、 室温で 5N水酸化ナトリウム水溶液（16mL)を加え、 1時間撹拌した。反応混合物に 水と tert—ブチルメチルエーテルを加えて逆抽出した。水層に 5N塩酸を加えて酸性 にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル Zメタノール = 1 /0→ 1 OZ 1→ジクロロメタン Zメタノール =3/1)にて精 製して、以下の物性値を有する標題化合物 (4.50g)を得た。
TLC :Rf 0.14 (塩化メチレン Zメタノール =3Zl)； H-NMR (CDC1 )： δ 1.44, 3.03, 3.23, 5.34, 6.10。
3
[0245] 実施例 58
5 クロ口一 Ν— (2- (ジメチルァミノ） 2—ォキソ 1— 一 [4— (3—ォキソ 4 モルホリ -ル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル） 2— チォフェンカノレボキサミド
Ζ -ァスパラギン酸一ベータ一 tert -ブチルエステルの代わりに実施例 57で製造 した化合物を用い、実施例 36で製造した化合物の代わりに実施例 51に記載のヒドラ ジド体を用いて、実施例 41→実施例 25→実施例 29→実施例 8→実施例 22と同様 の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.51 (酢酸ェチル Zメタノール = 10Zl)；
'H-NMR CCDCl )： δ 3.08, 3.24, 3.78-3.87, 4.06, 4.37, 6.39—6.48, 6.94,
3
7.44, 7.49-7.57, 7.66, 8.01—8.11。
[0246] 実飾 159
5 クロロー 3 フノレ才ロ 2 チ才フェン力ノレボン酸
[化 63]
Figure imgf000111_0001
氷冷した 5Ν塩酸（30mL)にメチル 3 アミノー 2 チォフェンカルボキシラート（9. 4g)を加え、混合物を氷冷下 30分間撹拌した。反応混合物に 10°Cで亜硝酸ナトリ ゥム（4.20g)の水（15mL)溶液をカ卩え、 10°Cで 30分間、 0〜5°Cで 30分間撹拌し た。この反応混合物にへキサフルォロリン酸（25g)を 0〜5°Cで滴下した。この反応 混合物を 0〜5°Cで 1時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水、メタ ノールおよびメチル tert ブチルエーテルで洗浄後、減圧下室温で乾燥して、ジァ ゾ-ゥム塩（17.8g)を得た。
このジァゾ -ゥム塩（17.8g)と海砂（80g)との混合物を、減圧下（約 20mmHg) 210 °Cで反応混合物を蒸留しながら約 1時間撹拌した。得られた留分を酢酸ェチルに溶 解した。溶液を水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 10/90→2 0Z80)で精製して、フッ素体 (4.33g)を得た。
[0248] このフッ素体（1.72g)の酢酸（150mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で N クロ ロスクシンイミド（1.71g)を加え、 100°Cで 10時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 5Z90→20Z80) で精製して、クロ口体 (0.424g)を得た。
[0249] このクロ口体 (300mg)のテトラヒドロフラン Zメタノール混合溶媒（3mLZ3mL)溶 液に、室温で 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2mL)を加え、室温で 18時間撹拌した。 反応混合物に 2N塩酸を加えて酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (メタノール Z酢酸ェチル = 3Z97→10Z80)で精製して、以下の物性値を有 する標題化合物 (0.165g)を得た。
TLC :Rf 0.25 (メタノール Z酢酸ェチル = 1Z9)；
'H-NMR: δ 4.0-6.0, 6.780
[0250] 実飾 160
5 クロ口一 3 フノレオロー Ν— ({5— [4— (2—ォキソ 1—ピペリジニノレ）フエ二ノレ] - 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 チォフェンカルボキサミド [化 64]
Figure imgf000112_0001
実施例 17で製造した化合物（75mg)と実施例 59で製造した化合物（54mg)との N , N—ジメチルホルムアミド（0.75mL)溶液に、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ） プロピル]カルボジイミド塩酸塩 (58mg)および 1 ヒドロキシベンズトリァゾールー水 和物 (44mg)を加え、一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取 して、以下の物性値を有する標題化合物（63mg)を得た。 TLC :Rf 0.58 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl) ;
'H-NMR CDMSO-d ) : δ 1.74-1.95, 2.42, 3.66, 4.66-4.79, 7.39, 7.52, 7.9
6
3, 8.68-8.82。
[0251] 実施例 61
4- [5 - (アミノメチル） 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]—3— (メトキシメト キシ）ァニリン
アルゴン雰囲気下、 2 ヒドロキシ— 4 二トロ安息香酸（25g)の Ν, N ジメチルホ ルムアミド（150mL)溶液に、炭酸カリウム（47.4g)およびクロロメチルメチルエーテル (23mL)をカ卩え、室温で 12時間、 50°Cで 2時間撹拌した。氷冷下、反応液を飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮してエステル体 (30.2g)を得 た。
[0252] このエステル体（32.2g)のメタノール（150mL)溶液に、室温で 5N水酸化ナトリウム 水溶液 (41mL)を加え、 15時間攪拌した。反応溶液に 5N塩酸 (41mL)およびメチ ル tert ブチルエーテルをカ卩え、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄 し、減圧下濃縮してカルボン酸体 (22.3g)を得た。
[0253] このカルボン酸体（9.80g)、実施例 14で製造した化合物（12.3g)、 1ーヒドロキシべ ンズトリァゾールー水和物（7.26g)およびトリェチルァミン（18mL)の N, N ジメチル ホルムアミド（80mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で 1ーェチルー 3— [3 （ジメ チルァミノ）プロピル]カルポジイミド塩酸塩 (9.09g)をカ卩え、ー晚撹拌した。反応溶液 に氷水をカ卩え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水およびメチル tert—ブ チルエーテルで洗浄後、減圧下 50°Cで乾燥してジァシルヒドラジン体（12.8g)を得た このジァシルヒドラジン体（12.5g)のテトラヒドロフラン（80mL)溶液に、アルゴン雰 囲気下、室温でバージ ス試薬（10.3g)を加え、 18時間加熱還流した。反応溶液を 減圧下濃縮し、酢酸ェチルとメタノールとの混合溶媒（9ZD中に懸濁させた。この 懸濁液をろ過し、析出物を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン = 30Z70→50Z50)で精製して、ォキサ ジァゾール体 (5.31g)を得た。
[0254] このォキサジァゾール体（10g)をメタノールと 1, 4 ジォキサンとの混合溶媒（100 mL/50mL)に溶かし、アルゴン雰囲気下、 20重量％水酸化パラジウム炭素（2g) を加えた。水素雰囲気下、反応混合物を 3時間 40分間激しく攪拌した。この反応混 合物を、セライトを通してろ過した。得られた濾液を濃縮して、以下の物性値を有する 標題ィ匕合物 (6.8g)を得た。
TLC :Rf 0.13 (メタノール Z塩化メチレン = 1Z9)；
一 NMR (CDC1 )： δ 1.55-1.77, 3.70, 3.99—4.08, 4.10, 5.27, 6.38, 6.55,
3
7.690
[0255] 実施例 62
5 クロ口一 3 フノレオ口一 Ν— "5— [2 ヒドロキシ一 4— (3—ォキソ 4 モノレホ リニル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 チォフェン カノレボキサミド
実施例 7で製造したィ匕合物の代わりに実施例 61で製造したィ匕合物を用い、 5 クロ 口 2 チォフェンカルボン酸の代わりに実施例 59で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 8→実施例 22→実施例 29と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC :Rf 0.63 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 3.71-3.82, 3.91—4.02, 4.22, 4.73, 7.09, 7.22, 7.4
6
0, 7.74, 8.77, 10.42ο
[0256] 実施例 63
5 クロ口一 3 フノレオ口一 Ν— ({5- [2- (2 ヒドロキシエトキシ） 4— (3—ォキソ —4 モルホリニル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 チォフェンカノレボキサミド
実施例 62で製造した化合物（697mg)とエチレンカーボナートと（407mg)の N, N —ジメチルホルムアミド（lOmL)溶液に、炭酸カリウム（958mg)をカロえ、 85°Cで 9時 間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し て得られた固体を酢酸ェチルおよびへキサンで洗浄して、以下の物性値を有する標 題ィ匕合物（172mg)を得た。
TLC :Rf 0.40 (塩化メチレン Zメタノール =9Zl)；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 3.63—3.74, 3.76-3.87, 3.94—4.02, 4.09, 4.23, 4.66
6
-4.76, 4.79, 7.19, 7.33-7.47, 7.80, 8.63—8.77。
[0257] 実施例 64
4 [5—(ァミノメチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル ]ー3 フルォロア 二リン
2 フルオロー 4 二トロ安息香酸（4.5g)と tert—ブチル ヒドラジンカルボキシラー ト（3.2g)の N, N—ジメチルホルムアミド（40mL)溶液に 1—ェチル—3— [3— (ジメ チルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩（5.6g)、 1 ヒドロキシベンズトリアゾール 一水和物 (4g)およびトリェチルァミン (4.1mL)を加え 4時間攪拌した。反応混合物に 水を加え、析出した結晶をろ取して Boc ヒドラジド体 (9.8g)を得た。
この Boc -ヒドラジド体 (7.3g)のジォキサン（ 15mL)溶液に、 4N塩化水素 Zジォキ サン溶液（30mL)をカ卩え、 2時間攪拌した。反応混合物にメチル tert—ブチルエー テルを加え、析出した結晶をろ取して塩酸塩 (4.4g)を得た。
[0258] この塩酸塩（lg)に 2 クロ口一 1, 1, 1—トリメトキシェタン（2mL)をカ卩え、マイクロ 波照射下、 160°Cで 5分間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン—酢酸ェチル）にて精製し、クロ口体（lg)を得た。
このクロル体（ lg)の N, N ジメチルホルムアミド（ 1 OmL)溶液にアジ化ナトリゥム（ 328mg)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ 取して、アジド体（780mg)を得た。
このアジド体 (780mg)をメタノールと酢酸ェチルの混合溶媒（5mL— 5mL)に溶か し、アルゴン雰囲気下、 20重量0 /0水酸ィ匕パラジウム炭素（400mg)をカ卩えた。水素雰 囲気下、反応混合物を 2時間激しく攪拌した。この反応混合物をセライトを通してろ過 し、濾液を濃縮して、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（555mg)を得た。
TLC :Rf 0.26 (メタノール Z塩化メチレン = 1Z9)；
'H -NMR CCDCI )： δ 1.45-1.69, 4.05-4.24, 6.40—6.54, 7.79。 [0259] 実施例 65
5 クロ口一 3 フノレオロー N—( 一 [2 フノレオロー 4— (3—ォキソ 4 モノレホリ -ル）フエ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }メチル） 2 チォフェン力 ノレボキサミド
実施例 7で製造したィ匕合物の代わりに実施例 64で製造したィ匕合物を用い、 5 クロ 口 2 チォフェンカルボン酸の代わりに実施例 59で製造したィ匕合物を用いて、実 施例 8→実施例 22と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC :Rf 0.36 (酢酸ェチル）；
'H-NMR CDMSO-d )： δ 3.80-3.88, 3.94—4.04, 4.25, 4.74, 7.39, 7.56, 7.6
6
9, 7.99, 8.71-8.83。
[0260] [生物学的実施例]
一般式 (I)で示される本発明化合物が FXa阻害活性を有することは、以下の実験 によって確認された。
牛物学的 ¾施例 ί :FXa阳害活件の沏 I定
5%DMSO溶液に調製した本発明化合物（20 /z L)に、 0.1Mトリス'塩酸 (pH7.4)、 0 .3M塩化ナトリウム、 0.4%ポリエチレングリコール 6000にて調製したヒト FXa (product
No.526, American diagnostica inc.、 1.3UZmL、 50 L)を添カ卩し、 37。Cで 10分 間保温した。蒸留水にて 0.3mMに調製した S— 2222 (N ベンゾィル L—イソロイ シル L ダルタミルグリシル -L-アルギニン— p -トロア-リド塩酸塩、第一化 学、 30 L)を添カ卩し、 405nmの吸光度を 15秒間のインターバルで 5分間測定し、初 速度（mOD/min)を求めた。
IC 値は、以下の式を用いて算出した。
50
酵素活性阻害率 = 100x{(Cont-BL)-(Comp-BL)}/(Cont-BL)
[ブランク群 (BL)：本発明化合物および酵素を含まない溶液に、基質を添加した (m
OD/min)。
コントロール群 (Cont)：本発明化合物を含まない溶液に、酵素及び基質を添加した（ mOD/min)。 化合物群 (Comp)：本発明化合物を含む溶液に、酵素及び基質を添加した (mOD/m in) 0 ]
[0261] 上式に従って求めた酵素阻害率を縦軸に、口ジット変換した本発明化合物の濃度 を横軸にとりグラフ化し、最小二乗法による直線回帰により、コントロール群の酵素活 性値 (mOD/min)を 50%阻害する濃度を算出した。
この実験によって、本発明化合物は強い FXa阻害活性を示した。例えば、実施例 3 2で示される化合物の FXa阻害活性は、 IC 値 0.0018 μ Μであった。
50
本発明化合物のトロンビン阻害活性は、以下の実験によって確認された。
[0262] 生物学的実施例 2：トロンビン阻害活性の測定
5%DMSO溶液に調製した本発明化合物（20 /z L)に、 0.1Mトリス'塩酸 (pH7.4)、 0.3M塩化ナトリウム、 0.4%ポリエチレングリコール 6000にて調製したヒトトロンビン（Ca t No.T1063、 Sigma, 50 μ L)を添加し、 37°Cで 10分間保温した。蒸留水にて 0.3m Mに調製した S- 2366 (L -ピログルタミル— L—プロリル— L—アルギニン— p—二トロ ァ -リド塩酸塩、第一化学、 0.16UZmL、 30 L)を添加し、 405nmの吸光度を 15 秒間のインターバルで 5分間測定し、初速度 (mOD/min)を求めた。
IC 値は、以下の式を用いて算出した。
50
酵素活性阻害率 = 100x{(Cont-BL)-(Comp-BL)}/(Cont-BL)
[ブランク群 (BL)：ィ匕合物および酵素を含まない溶液に、基質を添加した (mOD/min
) o
コントロール群 (Cont)：ィ匕合物を含まない溶液に、酵素及び基質を添加した (mOD/ min 0
化合物群 (Comp)：化合物を含む溶液に、酵素及び基質を添加した (mOD/min)。 ] [0263] 上式に従って求めた酵素阻害率を縦軸に、口ジット変換した本発明化合物の濃度 を横軸にとりグラフ化し、最小二乗法による直線回帰により、コントロール群の酵素活 性値 (mOD/min)を 50%阻害する濃度を算出した。
この実験によって、本発明化合物は FXa阻害活性と十分に乖離したトロンビン阻害 活性を示した。例えば、実施例 32で示される化合物のトロンビン阻害活性値は、 IC
50 値 4.7 Mであり、生物学的実施例 1に記載した FXa阻害活性値と十分に乖離してい た。
[0264] 牛.物学的実施例 3：外 系凝^！時間 (PT)測定
ヒト血漿 45 μ Lに、 10%DMSO溶液に調製した本発明化合物 5 μ Lを加え、 37°C で 3分間インキュベートした後、 Thromboplastin' C Plus (Dade Behring)を 100 /z L添加し凝固時間を測定した。凝固時間 2倍延長濃度は、化合物の代わりに 10% DMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。凝固時間の測定には全自動血 液凝固測定装置（CA— 1500または CA— 5000、 Sysmex)を使用した。ヒト血漿は 健常人（3人）の上腕正中静脈より 3. 8%クェン酸ナトリウム溶液が 5mL入ったシリン ジで血液を 45mL採血し、 1800g、 4°C、 15分間の遠心により分離した血漿をプール し、凍結保存したものを使用した。
Figure imgf000118_0001
上記ヒト血漿 45 μ Lに、 10%DMSO溶液に調製した本発明化合物 5 μ Lを加え、 37°Cで 1分間インキュベートし、 Dade Actin Activated Cephaloplastin Rea gent (Dade Behring)を 50 L添カロした後、 2分間インキュベートし、 0. 02M塩ィ匕 カルシウム溶液 50 Lを添加し凝固時間を測定した。凝固時間 2倍延長濃度は、化 合物の代わりに 10%DMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。凝固時間 の測定には全自動血液凝固測定装置（CA— 1500または CA— 5000、 Sysmex)を 使用した。
[0266] 牛物学的 ¾施例 5：トロンビン 牛能の沏 I定
トロンビン産生能の測定は The Thrombogram (登録商標） Guide (Thrombin oscope BV)に準じて行った。 12%DMSO溶液に調製した本発明化合物 に 対して、 PPP Reagent (Thrombinoscope BVから購入）あるいは Thrombin C alibrator (Thrombinoscope BVから購入）を 20 μ L、およびヒト血漿 74 μ Lをカロ え、 37°Cで 5分間インキュベートした。塩化カルシウム lOOmMを含む蛍光基質 Z— GGR- AMC (Bachem, Ca # 1—1140) 2. 5mM溶液を 20 L添カ卩することにより 、トロンビン産生を惹起した。蛍光強度の変化を 60分間測定した。トロンビンが最大 濃度に到達するまでの時間（基質分解速度が最大となる時間）を Time To Peak, そのときのトロンビン濃度 (基質分解速度）を Peak Heightとした。 12%DMSO溶 液を添カ卩したときの Time To Peakを 1. 5倍に延長する化合物の濃度を TGxl . 5 値とした。 12%DMSO溶液を添カ卩したときの Peak Heightを 50%抑制する化合物 の濃度を Peak IC50値とした。蛍光強度は 96穴プレート（サーモエレクトロン株式会 社、 Ca # 3655)を用いてプレートリーダーフルォロメーター（フルォロスキャンァセン ト、サーモエレクトロン株式会社）で測定した。 Time To Peakおよび Peak Heigh tは、ソフトウェア Thrombogram (登録商標； Thrombinoscope BVから購入）によ り自動的に算出された。ヒト血漿は健常人（3人)の上腕正中静脈より 3. 8%クェン酸 ナトリウム溶液が 5mL入ったシリンジで血液を 45mL採血し、 1800g、 4°C、 15分間 の遠心により分離した血漿をプールし、凍結保存したものを使用した。
その結果、一般式 (I)で示される本発明化合物は、： L M以下の TGxl . 5値およ び Peak IC50値を示すことがわかった。
[0267] [製剤例]
製剤例 1
5 クロ口一 N—( 一 [4— (3—ォキソ 4 モノレホリニノレ）フエ-ノレ]— 1, 3, 4— ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2—チォフェンカルボキサミド（100g)、カル ボキシメチルセルロースカルシウム（20g)、ステアリン酸マグネシウム（10g)、および 微結晶セルロース（870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
[0268] 製剤例 2
5 クロ口一 N—( 一 [4— (3—ォキソ 4 モノレホリニノレ）フエ-ノレ]— 1, 3, 4— ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2—チォフェンカルボキサミド（200g)、マン 二トール (20g)、および蒸留水（50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ 過し、 5mLずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20 mgの活性成分を含有するアンプル 1万本を得た。
産業上の利用可能性
[0269] 一般式 (I)で示される本発明化合物は、 FXa阻害活性を有し、外因系および内因 系の凝固カスケードを抑制するため、血液凝固機構が活性化された血栓性疾患、例 えば、心血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、脳血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、静脈 血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症、および zまたは全身性および zまたは末梢性の血 栓'塞栓症等の予防および Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000121_0001
(式中、環 Aは置換基によって置換されていてもよい平面性を有する環状基を表わし 、 Bは置換基によって置換されていてもよい環状基を表わし、 R1は置換基を表わし、 Xはさらに置換基によって置換されて 、てもよ 、主鎖の原子数 1〜5のスぺ一サーを 表わす。）
で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[2] 環 Aが表わす平面性を有する環状基が、平面性を有する C4〜 15の単環、縮合二 環または縮合三環式炭素環、または平面性を有する酸素原子、窒素原子および硫 黄原子力もなる群より選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 5〜 15員の単環、 縮合二環または縮合三環式複素環である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[3] 環 Aが表わす平面性を有する環状基が、平面性を有する酸素原子、窒素原子およ び硫黄原子からなる群より選択される 1な!、し 3個のへテロ原子を含む、 5員の単環複 素環である請求の範囲第 2項記載の化合物。
[4] 環 Aが表わす平面性を有する環状基が、ォキサゾール、イソォキサゾール、ォキサ ジァゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはトリァゾール環であ る請求の範囲第 3項記載の化合物。
[5] Bの置換基の一つが、
[化 2]
Figure imgf000121_0002
(基中、 Rは置換基を表わし、環 Yは窒素原子に隣接するカルボ-ル炭素が環内に 存在する 3〜8員の含窒素複素環を表わし、 nは 0または 1から 8の整数を表わし、左 向きの矢印は Bと結合することを表わす。ただし、 nが 2以上の整数を表わすとき、 R2 は各々同じでも異なっていてもよい。 )
である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[6] Xが、
[化 3]
Figure imgf000122_0001
(基中、 R3、 R4および R5はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表わし、 X1 は CO—または SO を表わし、左向きの矢印は R1と結合することを表わし、右
2
向きの矢印は環 Aと結合することを表わす。 )
で示される基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[7] 一般式 (I 1)
[化 4]
Figure imgf000122_0002
(式中、 Zは置換基を有していてもよい窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし
、その他の記号は請求の範囲第 1項および 6項における記号と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[8] Zが酸素原子である請求の範囲第 7項記載の化合物。
[9] Bの置換基の一つが、
[化 5]
Figure imgf000123_0001
(基中、すべての記号は請求の範囲第 5項における記号と同じ意味を表わす。 ) で示される基である請求の範囲第 7項記載の化合物。
[10] R4または R5が置換基を有して 、てもよ 、アルキル基、置換基を有して 、てもよ 、炭 素環基、置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基またはアルコキシカルボ-ル基で ある請求の範囲第 6項記載の化合物。
[11] 置換基を有して ヽてもよ ヽアルキル基が、アルキルスルホ-ル基が置換したアルキ ル基である請求の範囲第 10項記載の化合物。
[12] 一般式 (I 1 2)
[化 6]
Figure imgf000123_0002
(式中、 R41は水素原子、置換基を有していてもよい力ルバモイル基またはアルキルス ルホニル基が置換したアルキル基を表わし、 R51は水素原子、置換基を有していても よ 、力ルバモイル基またはアルキルスルホ-ル基が置換したアルキル基を表わし、そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物である請求の範囲第 1または 6項記載の化合物。
R1が
[化 7]
Figure imgf000123_0003
(基中、 R6および R7はそれぞれ独立して置換基を表わし、右向きの矢印は Xと結合 することを表わす。 )
で示される基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[14] R6がハロゲン原子である請求の範囲第 13項記載の化合物。
[15] R7がハロゲン原子である請求の範囲第 14項記載の化合物。
[16] 一般式 (I 1 3)
[化 8]
Figure imgf000124_0001
(式中、すべての記号は請求の範囲第 1、 6および 13項における記号と同じ意味を表 わす。）
で示される化合物である請求の範囲第 15項記載の化合物。
(1) 5 クロロー N— [3 ォキソ 1一 [4— (2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）フ ェ-ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ー3—（1 ピロリジ -ル）プロピル ]一 2 チォフェンカルボキサミド、（2) 5 クロロー N—（3—（4 モルホリニル） 3 ォキソ 1一 [4— (2—ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ-ル ] 1, 3, 4ーォキ サジァゾール—2—ィル }プロピル）—2—チォフェンカルボキサミド、（3) 5—クロ口— N— (3 （メチルスルホ -ル） 1一 [4一（2 ォキソ 1ーピベリジ-ル）フエ- ル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル） 2 チォフェンカルボキサ ミド、（4) 5 クロロー N—（3 （ェチルスルホ -ル） 1一 [4一（2 ォキソ 1 —ピベリジ-ル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }プロピル）— 2— チォフェンカルボキサミド、（5) 5 クロ口— N— (3— (ェチルスルホ-ル）— 1— — [4ー（3—ォキソー4ーモルホリ-ル）フェ-ル]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2— ィル }プロピル） 2 チォフェンカルボキサミド、（6) 5 クロロー N— (2 （ジメチル ァミノ）一 2 ォキソ 1— 一 [4— (3—ォキソ 4 モルホリニル）フエ-ル] 1, 3 , 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }ェチル）ー2 チォフェンカルボキサミド、 (7) 5- クロ口一 3 フルォロ Ν—( 一 [4— (2—ォキソ 1 ピベリジ-ル）フエ-ル] - 1 , 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 チォフェンカルボキサミド、 (8) 5 —クロ口一 3 フノレオ口一 Ν— ({5- [2- (2 ヒドロキシエトキシ） 4— (3—ォキソ —4 モルホリニル）フエ-ル]— 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル }メチル）—2 -チォフェンカルボキサミド、および（9) 5 クロ口 3 フルォロ Ν—( — [2 フ ルオロー 4 （3 ォキソー4 モルホリニル）フエ-ル ] 1, 3, 4 ォキサジァゾ一 ル— 2—ィル }メチル）— 2—チォフェンカルボキサミドからなる群より選択される化合 物である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[18] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬糸且成物。
[19] 血液凝固因子 Xa阻害剤である請求の範囲第 18項記載の医薬組成物。
[20] 血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 1 8項記載の医薬組成物。
[21] 血液凝固因子 Xa介在性疾患が、血栓'塞栓症である請求の範囲第 20項記載の医 薬組成物。
[22] 血栓 '塞栓症が、静脈血管系疾患に伴う血栓 '塞栓症である請求の範囲第 21項記 載の医薬組成物。
[23] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグと、血圧低下薬、高脂血症治療薬、抗血小板薬、抗凝固薬、 血栓溶解薬、血管拡張薬、脳機能改善薬、抗認知症薬、抗腫瘍薬、血糖降下薬、 および抗肥満薬力 選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬。
[24] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする血液凝固因 子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。
[25] 血液凝固因子 Xa介在性疾患の予防および Zまたは治療剤の製造のための請求 の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそ れらのプロドラッグの使用。 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物また はそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる血栓 ·塞栓症の予防および Z または治療剤。
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