WO2007004545A1 - ナノ炭素担持体とその製造方法並びにそのｄｄｓ薬剤 - Google Patents

ナノ炭素担持体とその製造方法並びにそのｄｄｓ薬剤 Download PDF

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Definitions

  • Nanocarbon carrier process for producing the same, and DDS drug
  • the present invention relates to a nanocarbon carrier in which a functional organic molecule such as a drug is supported on a nanocarbon material having a nanosize such as carbon nanotube (NT) or carbon nanohorn (NH), and a method for producing the same And a drug delivery system (DDS) drug using the same.
  • a functional organic molecule such as a drug
  • NH carbon nanohorn
  • DDS drug delivery system
  • nano-carbon materials having nano-sizes such as fullerenes, carbon nanotubes, carbon nanohorns, etc.
  • these nano-carbon materials have been modified to be characteristic as nano-sized materials.
  • Attempts have been made to develop functions such as catalysts, biocompatibility, and drug properties, as well as properties derived from various structures.
  • organic molecules having physiological activity or pharmacological activity are often bulky.
  • many anticancer agents, DNA, RNA, and biologically active peptides and proteins are bound to nanohorn (NH) and nanotube (NT). It may be difficult to introduce and support inside.
  • the present invention is a new solution that solves the conventional problems, supports functional organic molecules such as drug molecules on the outer wall of the nanocarbon material, and has good water dispersibility.
  • the issue is to provide materials and manufacturing methods.
  • the present invention is characterized by the following in order to solve the above problems.
  • nanocarbon carrier characterized in that at least one kind of functional organic molecule is supported or attached to the outer wall of the nanocarbon material as an adduct with a water-soluble or water-dispersible compound. Possession.
  • a nanocarbon support wherein the nanocarbon material has been previously subjected to at least one of heat treatment, oxidation treatment, and reduction treatment.
  • a nanocarbon carrier characterized in that a functional organic molecule forms an adduct with a water-soluble or water-dispersible compound by a covalent bond.
  • a nanocarbon carrier wherein the functional organic molecule is a physiologically active molecule or a drug molecule.
  • the water-soluble or water-dispersible compound is characterized in that it is at least one of an alkylene glycol oligomer or polymer, polyvinyl ether, polyvinyl ester, polyvinyl pyrrolidone, crown ether, and cyclodextrin. Nanocarbon support.
  • a drug delivery system (DDS) drug characterized by being the fifth nanocarbon carrier.
  • FIG. 1 is a photographic view illustrating the evaluation results of dispersibility in aqueous solution using the gel filtration column in Example 4.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating measurement results of average particle diameter in pure water in Example 5.
  • FIG. 3 is a photographic diagram illustrating the results of in vitro drug efficacy evaluation in Example 6.
  • FIG. 4 shows the measurement results of tumor volume in Example 7.
  • the nanocarbon carrier of the present invention comprises:
  • nano-carbon materials can be of various sizes as long as the size is nano-sized, usually 500 nm or less.
  • carbon nanotubes (NT) and carbon Examples thereof include nanohorns (NH) or aggregates thereof. It can be fullerene or fullerene tube.
  • these nanocarbon materials may be produced by various methods including conventionally known methods. It may be produced by an arc discharge method, a laser abrasion method, or various other gas phase methods or liquid phase methods.
  • carbon nanohorn (NH) as a unique structure is one of the more preferable ones. Illustrated. This carbon nanohorn (NH) has been led by the inventor of the development.
  • the nanocarbon material is pre-heated before supporting and attaching functional organic molecules. Oxidation treatment or reduction or hydrogenation treatment is also effective for surface activation of the outer wall for supporting and adhesion.
  • processing in the following form may be considered.
  • the oxidation treatment is heating at 200 ° C. to 1200 ° C. with one or more of oxygen, water vapor, carbon dioxide and the like, or treatment with an oxidizing agent.
  • the oxidation treatment is a heat treatment within a temperature range of 200 ° C. to 600 ° C. in an air current having an oxygen concentration of 1% or more.
  • the oxidation treatment is a liquid phase oxidation treatment using hydrogen peroxide and one of inorganic acids such as nitric acid and hydrochloric acid, or a mixture thereof.
  • the reduction treatment is a heat treatment at 200 ° C. to 1200 ° C. with hydrogen or a reducing agent.
  • the reduction treatment is a heat treatment in a temperature range of 300 ° C. to 1000 ° C. in an air stream having a hydrogen concentration of 0.1% or more.
  • the oxidation / reduction treatment is an oxidation treatment subsequent to the oxidation treatment, followed by a reduction treatment or a reduction treatment.
  • the functional organic molecule in the present invention usually has a specific function such as physiological activity, drug activity, or catalytic activity, optical resolution, antioxidant activity, and surface activity in a state where it is not supported or attached. It is considered to have functions such as fragrance, optical activity and the like.
  • typical examples of functional organic molecules include physiologically active molecules or drug molecules. These are various bioactive molecules or drug molecules including known ones such as anticancer agents and antiviral agents.
  • these functional organic molecules are supported or attached to the outer wall portion of the nanocarbon material as an adduct with a water-soluble or water-dispersible compound.
  • the adduct generally has a functional organic molecule and a water-soluble or water-dispersible compound linked by a covalent bond, which is preferable in terms of stable loading and adhesion. Be considered.
  • water-soluble or water-dispersible compound various compounds conventionally used in pharmaceutical compositions, cosmetic compositions and the like may be considered.
  • examples include oligomers and polymers of alkylene glycols such as ethylene glycol and propylene glycol.
  • alkylene glycols such as ethylene glycol and propylene glycol.
  • polyalkylene oxides polybule ethers, polybule esters, polybulur pyrrolidone, crown ethers, cyclodextrins, or derivatives thereof.
  • the ratio of these compounds and functional organic molecules in the adduct is appropriately adjusted according to the type and additional characteristics.
  • the adduct is easily produced in the case of both solutions or dispersions and by purification. It can be adjusted to have the required molecular structure and molecular weight.
  • the molecular size of the adduct is larger than the pore size, for example, so as not to enter the carbon nanohorn (NH) as the nanocarbon material. Therefore, it is considered to reduce the pore size. In order to reduce the pore size, for example, it is effective to lower the oxidation treatment temperature (Murata et al. J. Phys. Chem. B 2002, 106, 12668-12669) or shorten the oxidation treatment time.
  • the adduct can be prevented from entering the interior, or it can be used as-grown without opening a hole. It is possible to suppress entry into the interior, and it is possible to suitably carry and adhere to the outer wall of the nanocarbon material.
  • the major features of the nanocarbon carrier of the present invention are that it has good water dispersibility and that the original functions of functional organic molecules can be remarkably expressed. It is. For this reason, together with the characteristics of nano-size, these characteristics will open up a great prospect for application as, for example, DDS drugs.
  • Example 2 Synthesis of 20PEG—DXR Dissolve 7mg DXR and 1 ⁇ 7 / il triethylamine in 18ml DMF, and mix this mixed solution with DMF solution (2ml) containing 160mg of polyethylene glycol derivative (20PEG, manufactured by NOF Corporation) with an average molecular weight of 20000. ) With stirring. After stirring overnight at 4 ° C, dialysis was performed against water using a dialysis membrane with a molecular weight cut off of 3500. The obtained solution was freeze-dried and dissolved in an amount of water, and then passed through an LH-20 column (Amersham Biosciences). The eluate was freeze-dried to obtain 20PEG-DXR in powder form.
  • oxNH oxidized carbon nanohorn
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • the resulting solution was concentrated with an Amicon ultrafilter (Millipore) having a molecular weight cut off of 100,000. After dilution with water, the solution was concentrated again with an Amicon ultrafilter, and these operations were repeated to obtain PEG-DXR-treated oxNH (PEG-DXR oxNH).
  • the oxNH used was produced by the following method.
  • the graphite was placed in a room temperature Ar760T orr. 02 ⁇ " ⁇ " ⁇ 7 ⁇ ⁇ " ⁇ Non-yeon (Nano-aggregates of single-wallea graphitic carbon nano-horns Bandow, K. Suenaga, F. Kokai, K. Takahashi, Chemical Physics Letters, 309, 165 (1999)), pore opening treatment (Murata et al. J. Phys. Chem. B 2001, 105, 10210-10216) ), 570, C, oxygen, 15 minutes (Material storage mechanism in porous anocarbon, Kumiko Ajima,. Yu dasaka, K. Suenaga, D. Kasuya, T. Azami, S. lijima, Advanced Materials, 16 , 397 (2 004)) oxNH was obtained.
  • Dispersion in water was evaluated by pouring oxNH dispersed in water under various conditions into a PD-10 desalting gel filtration column (Amersham Biosciences) and observing the permeability into the gel. ( Figure 1). OxNH treated with DMSO alone and oxNH treated with DXR or PEG hardly penetrated the PD-10 column. On the other hand, 5P-EG-DXR-oxNH or 20PEG-DXR-oxNH penetrated to the bottom of the PD-10 column, and it became clear that the dispersibility in aqueous solution was improved. This permeability was inhibited by the coexistence of DXR, suggesting that PEG-DXR adsorption to oxNH occurred via the DXR moiety (Fig. La).
  • the average particle size of PEG—DXR—oxNH (200 ⁇ g / ml in terms of oxNH) in pure water was measured with a concentrated particle size analyzer FPAR-1000 (manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.).
  • FPAR-1000 manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.
  • the average particle size of 5 PEG-DXR-treated oxNH was calculated to be 251 nm (Fig. 2a)
  • the average particle size of 20PEG-DXR-treated oxNH was calculated to be 254 nm (Fig. 2b).
  • 5PEG— DXR— oxNH 100 ⁇ g / injection
  • tumor volume 0.5 X minor axis X minor axis X major axis (mm 3 )
  • Figure 4 shows the value of each group (Relative tumor volume), where the tumor volume at day 0 is 1.
  • an adduct of a functional organic molecule and a water-soluble or water-dispersible compound is supported on the outer wall of the nanocarbon material so that good water dispersibility can be obtained even in an in vivo hydrogen system. It is attached. For this reason, it has excellent water dispersibility and stable loading Because it is possible to adhere, the application development as a DDS drug etc. will be expanded.
  • functional organic molecules are supported and attached to the outer wall portion of the nanocarbon material, for example, in vivo, functional expression can be more directly performed on biological tissues and cells.

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Abstract

　機能性有機分子を、水溶性または水分散性化合物との付加体としてナノ炭 素材の外壁部に担持、付着させる。ナノ炭素材の外壁部に、生理活性分子、薬物分子等の機能性有機分子を安定付着させ、水分散性を良好なものとする。

Description

明 細 書
ナノ炭素担持体とその製造方法並びにその DDS薬剤
技術分野
[0001] 本発明は、カーボンナノチューブ（NT)、カーボンナノホーン（NH)等のナノサイズ の大きさのナノ炭素材に薬物等の機能性有機分子を担持させた、ナノ炭素担持体と その製造方法、並びにこれを用いたドラッグデリバリーシステム（DDS)薬剤に関する ものである。
背景技術
[0002] 従来より、フラーレン、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン等のナノサイズの 大きさを有するナノ炭素材に関する技術の進展にともなって、これらのナノ炭素材を 修飾して、ナノサイズ物質としての特徴的な構造に由来する性質とともに、触媒、生 体適合性、あるいは薬物特性等の機能をも発現させようとする試みがなされてきてい る。
[0003] 本出願の発明者らは、ナノ炭素材としてのカーボンナノチューブ (NT)やカーボン ナノホーン (NH)の研究、開発に先導的な役割を果たしてきているところであるが、 特にカーボンナノホーンの特異な構造に注目し、その内部に、生理活性や薬理活性 を有する有機分子を導入担持させた新規な複合体とその製造方法に係わる技術を 確立し、これをすでに提案している（たとえば特願 2005-051816号出願）。
[0004] しかしながら、一般的に生理活性や薬理活性を有する有機分子は嵩高いことが多 ぐ例えば多くの抗癌剤、 DNA、 RNA、および生理活性ペプチドおよびタンパク質 をナノホーン (NH)やナノチューブ (NT)の内部に導入担持することは難しい場合が ある。
[0005] そしてまた、 DDS薬剤への応用等の観点からは、有機溶媒でなく水溶液中での分 散性を高めることが望まれてもいた。
[0006] だが、ナノ炭素材の外部、すなわち外壁部に嵩高い有機分子を付着、担持可能と しつつ、水分散性を良好とすることは容易ではなレ、。たとえばフラーレンの場合には 、骨格炭素に結合させた水素基 (OH)を介して有機分子を化学結合させること等が 可能とされてきている力 カーボンナノチューブやカーボンナノホーンの場合におい ては、その外壁部に機能性有機分子を安定担持させ、しかも水分散性を良好とする ことは難しいのが実情である。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、上記のとおりの背景から、従来の問題点を解消し、薬物分子等の機能 性有機分子をナノ炭素材の外壁部に担持させ、かつ水分散性も良好とした新しい物 質とその製造方法等を提供することを課題としてレ、る。
[0008] 本発明は、上記の課題を解決するものとして、以下のことを特徴としている。
[0009] 第 1：ナノ炭素材の外壁部に、水溶性または水分散性化合物との付加体として機能 性有機分子の少くとも 1種が担持または付着されていることを特徴とするナノ炭素担 持体。
[0010] 第 2：ナノ炭素材は、カーボンナノチューブまたはカーボンナノホーンであることを特 徴とする上記のナノ炭素担持体。
[0011] 第 3 :ナノ炭素材は、あらかじめ加熱処理、酸化処理および還元処理の少くともいず れかの処理がされたものであることを特徴とするナノ炭素担持体。
[0012] 第 4 :機能性有機分子は、共有結合によって水溶性もしくは水分散性化合物と付加 体を形成してレ、ることを特徴とするナノ炭素担持体。
[0013] 第 5 :機能性有機分子は、生理活性分子または薬物分子であることを特徴とするナ ノ炭素担持体。
[0014] 第 6：水溶性もしくは水分散性化合物は、アルキレングリコールのオリゴマーまたは ポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、クラウンェ 一テルおよびシクロデキストリンのうちの少くとも 1種であることを特徴とするナノ炭素 担持体。
[0015] 第 7：上記第 5のナノ炭素担持体であることを特徴とするドラッグデリバリーシステム（ DDS)薬剤。
[0016] 第 8 :上記第 1から第 6のいずれかのナノ炭素担持体の製造方法であって、ナノ炭 素材の分散液と、生理活性分子もしくは薬物分子と水溶性もしくは水分散性化合物 との付加体を混合して、ナノ炭素材の外壁部に該付加体を担持もしくは付着させるこ とを特徴とするナノ炭素担持体の製造方法。
図面の簡単な説明
[0017] [図 1]図 1は、実施例 4におけるゲルろ過カラムを用いた水溶液中分散性の評価結果 を例示した写真図である。
[図 2]図 2は、実施例 5における純水中平均粒径の測定結果を例示した図である。
[図 3]図 3は、実施例 6における in vitro薬効評価の結果を例示した写真図である。
[図 4]図 4は、実施例 7における腫瘍体積の測定結果を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 発明は上記のとおりの特徴をもつものである力 以下にその実施の形態に付いて 説明する。
[0019] 本発明のナノ炭素担持体は、
A)ナノ炭素材の外壁部に
B)機能性有機分子と水溶性または水分散性の化合物との付加体が
C)担持もしくは付着されている
ものであるが、ナノ炭素材については、その大きさがナノサイズ、通常は 500nm以下 のサイズのものであれば各種のものであってよぐたとえば代表的にはカーボンナノ チューブ（NT)やカーボンナノホーン（NH)、あるいはそれらの集合体が例示される 。フラーレンあるいはフラーレンチューブ等であってもよレ、。
[0020] また、これらのナノ炭素材については、その製造方法も、従来公知の方法をはじめ として様々な方法により製造されたものであってよい。アーク放電法、レーザーアブレ ーシヨン法、あるいはその他各種の気相法、液相法によって製造されたものであって よい。
[0021] 以上のようなナノ炭素材については、本発明においては、後述の実施例にも例示し たように、その特異な構造体としてのカーボンナノホーン (NH)がより好適なものの一 つとして例示される。このカーボンナノホーン (NH)は、本発明者が開発を主導してき たものである。
[0022] ナノ炭素材は、機能性有機分子を担持、付着させる前に、あらかじめ、加熱処理、 酸化処理、あるいは還元もしくは水素化処理しておくことが、担持、付着のための外 壁部の表面活性化のために有効でもある。
[0023] たとえば以下のような形態での処理が考慮されてよい。
< 1 >前記酸化処理は、酸素や、水蒸気、二酸化炭素等の 1種以上による 200°C〜 1200°Cでの加熱または酸化剤による処理とする。
< 2 >前記酸化処理は、酸素濃度 1%以上の気流中での温度 200°C〜600°Cの範 囲の加熱処理とする。
< 3 >前記酸化処理は、過酸化水素、そして硝酸、塩酸等の無機酸のいずれか、も しくはその混合物を用いる液相酸化処理とする。
く 4 >前記還元処理は、水素または還元剤による 200°C〜： 1200°Cでの加熱処理と する。
く 5 >前記還元処理は、水素濃度 0. 1%以上の気流中での温度 300°C〜： 1000°C の範囲の加熱処理とする。
< 6 >前記酸化 ·還元処理は、酸化処理に続レ、ての還元処理もしくは還元処理に続 いての酸化処理とする。
[0024] 本発明における機能性有機分子については、通常は、担持、付着されない状態に おいて、特有の機能、たとえば生理活性、薬物活性、あるいは触媒活性や光学分割 性、抗酸化活性、界面活性、香料、光学活性等の機能を有するものとして考慮される 。なかでも、機能性有機分子としては、生理活性分子あるいは薬物分子が代表的な ものとして例示される。抗がん剤、抗ウィルス剤等の公知のものをはじめとする各種の 生理活性分子または薬物分子である。
[0025] 本発明では、これらの機能性の有機分子は、水溶性もしくは水分散性の化合物と の付加体としてナノ炭素材の外壁部に担持もしくは付着されることになる。この場合 の付加体は、一般的には、機能性の有機分子と水溶性もしくは水分散性の化合物が 共有結合で結ばれているものが、安定した担持、付着の点において好適なものとし て考慮される。
[0026] 水溶性または水分散性化合物については、従来より薬剤組成物、あるいは化粧品 組成物等に用いられている各種のものが考慮されてよレ、。たとえば代表的なものとし ては、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルキレングリコールのオリゴマ 一やポリマーがある。また、ポリアルキレンォキシド、ポリビュルエーテル、ポリビュル エステル、ポリビュルピロリドン、クラウンエーテル、シクロデキストリン、あるいはそれら の誘導体等がある。
[0027] 付加体におけるこれら化合物と機能性有機分子との割合は各々の種類や付加特 性等に応じて適宜に調整される。そして、付加体は、両者の溶液もしくは分散液の場 合と精製によって容易に製造される。所要の分子構成、分子量のものとして調整可 能である。
[0028] 以上のような付加体のナノ炭素材外壁部への担持、付着も、両者の混合によって 簡便に可能とされる。なお、付加体のナノ炭素材外壁部への担持、付着に際しては、 たとえばナノ炭素材としてのカーボンナノホーン (NH)内部に入らないようするために その孔のサイズよりも付加体の分子サイズを大きくすることゃ孔サイズを小さくすること が考慮される。孔サイズを小さくするには、たとえば、酸化処理温度を低下 (Murata e t al. J. Phys. Chem. B 2002， 106， 12668-12669)すること、または酸化処理時間の短 縮が有効である。あるいは、孔のふちにある官能基に化学修飾するか物理吸着する（ selective deposition of a gadolinium (III) cluster in a hole opening of single- wall carb on nanohorn", Ayako Hashimoto, H. Yorimitsu, K. Ajima, K. Suenaga, H. Isobe, J. Miyawaki, M. Yudasaka, S. njima, E. Nakamura, Proceedings of the National Acade my of Sciences, 101， 8527 (2004). )ことでも、カーボンナノホーン（NH)内部への付 加体の進入を抑えることができる。あるいは、孔を開けないで、 as-grownのままで使用 するようにしてもよレ、。以上の処理によって、付加体のカーボンナノホーン（NH)内部 への進入を抑えることができ、ナノ炭素材外壁部への担持、付着を好適におこなうこ とができるのである。
[0029] 本発明のナノ炭素担持体の大きな特徴は、良好な水分散性を有していることと、機 能性有機分子が有する本来の機能が顕著に発現可能とされてレ、ることである。この ため、ナノサイズの大きさという特徴とともに、これらの特徴とから、たとえば DDS薬剤 としての応用に大きな展望が拓されることになる。
[0030] そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく本発明について例示説明する。もちろん、 以下の例によって発明が限定されることはない。
実施例
[0031] <実施例 1>5PEG_DXRの合成
14mgの DXR (ドキソルビシン：抗ガン活性化合物）と 3.2 μ 1のトリエチルァミンを 9 mlの DMF (ジメチルホルムアミド）に溶解し、この混合溶液を 80mgの平均分子量 50 00のポリエチレングリコール誘導体（5PEG、 日本油脂 (株)製）を含む DMF溶液（1 ml)に攪拌しながら滴下した。 4°Cで終夜攪拌した後、分画分子量 3500の透析膜を 用いて水に対して透析を行った。得られた溶液を凍結乾燥し、少量の水に溶解した 後、 LH— 20カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に通塔して精製した。溶出液 を凍結乾燥し、粉末状の 5PEG— DXRを得た。次式は、その構造を示したものであ る。式中の PEGは、この実施例 1では 5PEGを示している。後述する実施例 2では式 中の PEGは 20PEGを示している。
[0032] [化 1]
Figure imgf000008_0001
1H-NMRCCDC1 , 500MHz)：
δ (ppm) :1.29 (d, CH―), 2.42 (t), 2.62-2.66cm)， 2.69— 2.72 (m),
3.05 (d) , 3.38 (s, CH〇_) , 3.65 (s, _〇CH CH 0_)， 4.09 (s， ArOCH
), 4.21-4.25m), 4.63(s)， 4.77 (m), 5.52(d), 7.40 (d, ArH), 7.80 (t
, ArH), 8.06 (d, ArH)
質量分析（TOF— MS) :6247.1
<実施例 2 > 20PEG— DXRの合成 7mgの DXRと 1 · 7 /i lのトリエチルァミンを 18mlの DMFに溶解し、この混合溶液を 160mgの平均分子量 20000のポリエチレングリコール誘導体（20PEG、 日本油脂（ 株)製)を含む DMF溶液 (2ml)に攪拌しながら滴下した。 4°Cで終夜攪拌した後、分 画分子量 3500の透析膜を用い水に対して透析を行った。得られた溶液を凍結乾燥 し、水量の水に溶解した後、 LH— 20カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に通 塔した。溶出液を凍結乾燥し、粉末状の 20PEG— DXRを得た。
1H - NMR (CDC1 , 500MHz)：
δ (ppm) : 1. 29 (d, CH―) , 2. 42 (t) , 2. 62 - 2. 66cm)， 2. 69— 2. 72 (m) ,
3. 06 (d) , 3. 38 (s, CH〇_ ) , 3. 65 (s, _〇CH CH 0 _ )， 4. 09 (s， ArOCH
) , 4. 21 -4. 25 (m) , 4. 63 (s)， 4. 77 (m) , 5. 53 (d) , 7. 41 (d, ArH) , 7. 80 ( t, ArH) , 8. 06 (d, ArH)
質量分析（TOF— MS) : 22436. 8
<実施例 3 > PEG DXR処理 oxNHの調製
oxNH (酸化処理されたカーボンナノホーン）を DMSO (ジメチルスルホキシド）もし くは DMFに懸濁し、 30秒間隔で 5分間超音波処理した。この oxNH懸濁液と oxNH の 4倍重量の 5PEG— DXRもしくは 20PEG— DXRをエツペンチューブ内で混合し、 室温で 1時間震盪した。得られた混合液を攪拌しながら、その 9倍体積の水を滴下し 、その後遮光下 4°Cで終夜攪拌した。得られた溶液を分画分子量 100000のアミコン 限外ろ過器 (ミリポア社製)で濃縮した。水で希釈した後再度アミコン限外ろ過器で濃 縮し、これらの操作を繰り返して PEG— DXR処理 oxNH (PEG— DXR oxNH)を 得た。
使用した oxNHは、以下の方法で製造した。すなわち、グラフアイトを室温 Ar760T orr中でし 02レ" ~サ" ~ 7ノレ" ~ンヨンし (Nano- aggregates of single- wallea graphitic carbon nano - horns ,Sumio lijima, M. Yudasaka, R. Yamada, S. Bandow, K. Suenaga, F. Kokai, K. Takahashi, Chemical Physics Letters, 309， 165 (1999) )、開孔処理（M urata et al. J. Phys. Chem. B 2001 , 105， 10210-10216)は、その条件、 570。C、酸素 中、 15分 (Material storage mechanism in porous anocarbon， Kumiko Ajima, . Yu dasaka, K. Suenaga, D. Kasuya, T. Azami, S. lijima, Advanced Materials, 16， 397 (2 004) )として oxNHを得た。
<実施例 4 >ゲルろ過カラムを用レ、た PEG— DXR oxNHの水溶液中分散性の評 価
様々な条件で水に分散させた oxNHを PD— 10脱塩用ゲルろ過カラム（アマシャム バイオサイエンス社製）に流し込み、ゲル内への浸透性を観察することにより水溶中 分散性の評価を行った（図 1)。 DMSOのみで処理した oxNH、および DXRあるいは PEG処理した oxNHでは、 PD— 10カラムへほとんど浸透しなかった。一方、 5P— E G - DXR - oxNHもしくは 20PEG - DXR - oxNHは PD - 10カラム底部まで浸透 し、水溶液中分散性の向上が明らかとなった。この浸透性は DXRを共存させることで 阻害され、 oxNHへの PEG— DXR吸着が DXR部分を介して生じていることも示唆さ れた（図 la)。
[0035] これらの PD_ 10カラムに水を添加して oxNHの溶出を検討したところ、 PEG— DX R— oxNHのみ溶出された（図 lb)。バイアル瓶内の溶出液からも、 PEG-DXR-o xNHの水溶液中分散性が向上したことは明らかである（図 1 c)。
[0036] なお、以上の結果から oxNHの外壁に PEG— DXRが担持または付着されているこ とは明らかである。また、 TEM観察結果力もも上記のことが確認された。
<実施例 5 >動的光散乱法による PEG— DXR処理 oxNHの純水中平均粒径の測 定
純水中における PEG— DXR— oxNH (oxNH換算で 200 μ g/ml)の平均粒径を 、濃厚系粒径アナライザー FPAR— 1000 (大塚電子社製）で測定した。この結果、 5 PEG— DXR処理 oxNHの平均粒径は 251nm (図 2a)、 20PEG— DXR処理 oxNH の平均粒径は 254nm (図 2b)と算出された。
施 1列り TuNEhCTerminal deoxynucleotidyl transferase biotin-dUPTP nick en d labeling)染色法による PEG— DXR処理 oxNHの in vitro薬効評価
ヒト非小細胞肺癌細胞株 NCI— H460の培養液に、各種条件で処理した oxNH(o xNH換算で 200 μ gZml)を添加し、 3日後に TUNEL染色を行った。 TUNEL染色 ίこ際し、 In bituし ell Death Detection Kit, Fiuorescein(Roche Molecular Biochemicals 社製）を用いた。 10 μ g/ml DXR処理群（図 3b)ですベての細胞が TUNEL陽性 となり、 DXR処理で細胞にアポトーシスが引き起こされていることを確認した。未処理 群（図 3a)、 5PEG処理 oxNH添加群（図 3c)および 20PEG処理 oxNH添加群（図 3 d)において TUNEL陽性細胞は見られなかった力 5PEG— DXR— oxNH (図 3e) 、および 20PEG_DXR_ _oxNH (図 3f)添加群では明らかに TUNEL陽性細胞 数が増加した。以上の結果から、 PEG_DXR_oxNHは、癌細胞に対して DXR同 様アポトーシス誘導活性を有していることが明らかとなった。
ぐ実施例 7 >
5PEG - DXR - oxNH (5PEG - DXR - oxSWNH) , 5PEG— DXR、および生 理食塩水をマウスに投与したときの腫瘍サイズの減少をしらべた。投与量、検体数 (n )および実験方法は以下のとおりである。
ぐ投与量 >
5PEG— DXR— oxNH : 100 μ g/injection (5PEG-DXR: 24 μ g/injection 相当）
<検体数 (n) >
0. 9%NaCl (n = 4) , 5PEG— DXR (n = 4) , 5PEG— DXR— oxNH (n= 5) <実験方法 >
day 0, 4に各種溶液（100 μ ΐ)を腫瘍内に投与し、 day6に腫瘍体積を測定した。 ( 腫瘍体積 =0. 5 X短径 X短径 X長径 (mm3) )
<結果 >
day 0における腫瘍体積を 1として各群の値（Relative tumor volume)を図 4に 示す。
5PEG - DXRと 5PEG - DXR— oxNHの間には統計学的有意差があり、 5PEG - DXR— oxNHを投与したときに、腫瘍サイズの減少が顕著であった。以上の結果か ら、 PEG— DXR— oxNHは、 DDS薬剤として有用であることが明らかとなった。 産業上の利用可能性
本発明においては、たとえば生体内水素系においても良好な水分散性が得られる ように、機能性の有機分子と水溶性または水分散性化合物との付加体をナノ炭素材 の外壁部に担持、付着させている。このため、水分散性に優れ、しかも安定した担持 、付着が可能とされていることから、 DDS薬剤等としての応用展開が拡大される。 そして、ナノ炭素材の外壁部に機能性有機分子が担持、付着されていることから、 たとえば生体内において、生体組織や細胞に対してより直接的な機能性の発現が可 能となる。

Claims

請求の範囲
[1] ナノ炭素材の外壁部に、水溶性または水分散性化合物との付加体として機能性有 機分子の少くとも 1種が担持または付着されていることを特徴とするナノ炭素担持体。
[2] ナノ炭素材は、カーボンナノチューブまたはカーボンナノホーンであることを特徴と する請求項 1のナノ炭素担持体。
[3] ナノ炭素材は、あらかじめ加熱処理、酸化処理および還元処理の少くともいずれか の処理がされたものであることを特徴とする請求項 1または 2のナノ炭素担持体。
[4] 機能性有機分子は、共有結合によって水溶性もしくは水分散性化合物と付加体を 形成していることを特徴とする請求項 1から 3のいずれかのナノ炭素担持体。
[5] 機能性有機分子は、生理活性分子または薬物分子であることを特徴とする請求項
1力 4のうちのいずれかのナノ炭素担持体。
[6] 水溶性もしくは水分散性化合物は、アルキレングリコールのオリゴマーまたはポリマ 一、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、クラウンエーテル およびシクロデキストリンのうちの少くとも 1種であることを特徴とする請求項 1から 5の うちのいずれかのナノ炭素担持体。
[7] 請求項 1から 6のうちのいずれかのナノ炭素担持体であることを特徴とするドラッグ デリバリーシステム（DDS)薬剤。
[8] 請求項 1から 6のうちのいずれかのナノ炭素担持体の製造方法であって、ナノ炭素 材の分散液と、生理活性分子もしくは薬物分子と水溶性もしくは水分散性化合物と の付加体を混合して、ナノ炭素材の外壁部に該付加体を担持もしくは付着させること を特徴とするナノ炭素担持体の製造方法。
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