JP4090496B2 - ナノ炭素担持体の製造方法とその方法で製造されたナノ炭素担持体を用いたそのｄｄｓ薬剤 - Google Patents
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Description
本発明は、カーボンナノチューブ（ＮＴ）、カーボンナノホーン（ＮＨ）等のナノサイズの大きさのナノ炭素材に薬物等の機能性有機分子を担持させたナノ炭素担持体の製造方法とその方法で製造されたナノ炭素担持体を用いたドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）薬剤に関するものである。
従来より、フラーレン、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン等のナノサイズの大きさを有するナノ炭素材に関する技術の進展にともなって、これらのナノ炭素材を修飾して、ナノサイズ物質としての特徴的な構造に由来する性質とともに、触媒、生体適合性、あるいは薬物特性等の機能をも発現させようとする試みがなされてきている。
本出願の発明者らは、ナノ炭素材としてのカーボンナノチューブ（ＮＴ）やカーボンナノホーン（ＮＨ）の研究、開発に先導的な役割を果たしてきているところであるが、特にカーボンナノホーンの特異な構造に注目し、その内部に、生理活性や薬理活性を有する有機分子を導入担持させた新規な複合体とその製造方法に係わる技術を確立し、これをすでに提案している（たとえば特願２００５−０５１８１６号出願）。
しかしながら、一般的に生理活性や薬理活性を有する有機分子は嵩高いことが多く、例えば多くの抗癌剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および生理活性ペプチドおよびタンパク質をナノホーン（ＮＨ）やナノチューブ（ＮＴ）の内部に導入担持することは難しい場合がある。
そしてまた、ＤＤＳ薬剤への応用等の観点からは、有機溶媒でなく水溶液中での分散性を高めることが望まれてもいた。
だが、ナノ炭素材の外部、すなわち外壁部に嵩高い有機分子を付着、担持可能としつつ、水分散性を良好とすることは容易ではない。たとえばフラーレンの場合には、骨格炭素に結合させた水素基（ＯＨ）を介して有機分子を化学結合させること等が可能とされてきているが、カーボンナノチューブやカーボンナノホーンの場合においては、その外壁部に機能性有機分子を安定担持させ、しかも水分散性を良好とすることは難しいのが実情である。
本発明は、上記のとおりの背景から、従来の問題点を解消し、薬物分子等の機能性有機分子をナノ炭素材の外壁部に担持させ、かつ水分散性も良好とした新しい物質の製造方法等を提供することを課題としている。
本発明は、上記の課題を解決するものとして、以下のことを特徴としている。
第１：ナノ炭素材の外壁部に、水溶性または水分散性化合物との付加体として機能性有機分子の少くとも１種が担持または付着されているナノ炭素担持体の製造方法であって、ナノ炭素材の分散液と、生理活性分子もしくは薬物分子と水溶性もしくは水分散性化合物との付加体を混合して、ナノ炭素材の外壁部に該付加体を担持もしくは付着させることを特徴とするナノ炭素担持体の製造方法。
第２：ナノ炭素材は、カーボンナノチューブまたはカーボンナノホーンであることを特徴とする上記のナノ炭素担持体の製造方法。
第３：ナノ炭素材は、あらかじめ加熱処理、酸化処理および還元処理の少くともいずれかの処理がされたものであることを特徴とする上記のナノ炭素担持体の製造方法。
第４：機能性有機分子は、共有結合によって水溶性もしくは水分散性化合物と付加体を形成していることを特徴とする上記のナノ炭素担持体の製造方法。
第５：機能性有機分子は、生理活性分子または薬物分子であることを特徴とする上記のナノ炭素担持体の製造方法。
第６：水溶性もしくは水分散性化合物は、アルキレングリコールのオリゴマーまたはポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、クラウンエーテルおよびシクロデキストリンのうちの少くとも１種であることを特徴とする上記のナノ炭素担持体の製造方法。
第７：付加体は、生理活性分子または薬物分子を介してナノ炭素材の外壁部に担持もしくは付着されていることを特徴とする上記のナノ炭素担持体の製造方法。
第７：付加体は、生理活性分子または薬物分子を介してナノ炭素材の外壁部に担持もしくは付着されていることを特徴とする上記のナノ炭素担持体の製造方法。
第８：上記のいずれかのナノ炭素担持体の製造方法で得られたナノ炭素担持体を用いてなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）薬剤。
発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態に付いて説明する。
本発明のナノ炭素担持体は、
Ａ）ナノ炭素材の外壁部に
Ｂ）機能性有機分子と水溶性または水分散性の化合物との付加体が
Ｃ）担持もしくは付着されている
ものであるが、ナノ炭素材については、その大きさがナノサイズ、通常は５００ｎｍ以下のサイズのものであれば各種のものであってよく、たとえば代表的にはカーボンナノチューブ（ＮＴ）やカーボンナノホーン（ＮＨ）、あるいはそれらの集合体が例示される。フラーレンあるいはフラーレンチューブ等であってもよい。
Ａ）ナノ炭素材の外壁部に
Ｂ）機能性有機分子と水溶性または水分散性の化合物との付加体が
Ｃ）担持もしくは付着されている
ものであるが、ナノ炭素材については、その大きさがナノサイズ、通常は５００ｎｍ以下のサイズのものであれば各種のものであってよく、たとえば代表的にはカーボンナノチューブ（ＮＴ）やカーボンナノホーン（ＮＨ）、あるいはそれらの集合体が例示される。フラーレンあるいはフラーレンチューブ等であってもよい。
また、これらのナノ炭素材については、その製造方法も、従来公知の方法をはじめとして様々な方法により製造されたものであってよい。アーク放電法、レーザーアブレーション法、あるいはその他各種の気相法、液相法によって製造されたものであってよい。
以上のようなナノ炭素材については、本発明においては、後述の実施例にも例示したように、その特異な構造体としてのカーボンナノホーン（ＮＨ）がより好適なものの一つとして例示される。このカーボンナノホーン（ＮＨ）は、本発明者が開発を主導してきたものである。
ナノ炭素材は、機能性有機分子を担持、付着させる前に、あらかじめ、加熱処理、酸化処理、あるいは還元もしくは水素化処理しておくことが、担持、付着のための外壁部の表面活性化のために有効でもある。
たとえば以下のような形態での処理が考慮されてよい。
＜１＞前記酸化処理は、酸素や、水蒸気、二酸化炭素等の１種以上による２００℃〜１２００℃での加熱または酸化剤による処理とする。
＜２＞前記酸化処理は、酸素濃度１％以上の気流中での温度２００℃〜６００℃の範囲の加熱処理とする。
＜３＞前記酸化処理は、過酸化水素、そして硝酸、塩酸等の無機酸のいずれか、もしくはその混合物を用いる液相酸化処理とする。
＜４＞前記還元処理は、水素または還元剤による２００℃〜１２００℃での加熱処理とする。
＜５＞前記還元処理は、水素濃度０．１％以上の気流中での温度３００℃〜１０００℃の範囲の加熱処理とする。
＜６＞前記酸化・還元処理は、酸化処理に続いての還元処理もしくは還元処理に続いての酸化処理とする。
＜１＞前記酸化処理は、酸素や、水蒸気、二酸化炭素等の１種以上による２００℃〜１２００℃での加熱または酸化剤による処理とする。
＜２＞前記酸化処理は、酸素濃度１％以上の気流中での温度２００℃〜６００℃の範囲の加熱処理とする。
＜３＞前記酸化処理は、過酸化水素、そして硝酸、塩酸等の無機酸のいずれか、もしくはその混合物を用いる液相酸化処理とする。
＜４＞前記還元処理は、水素または還元剤による２００℃〜１２００℃での加熱処理とする。
＜５＞前記還元処理は、水素濃度０．１％以上の気流中での温度３００℃〜１０００℃の範囲の加熱処理とする。
＜６＞前記酸化・還元処理は、酸化処理に続いての還元処理もしくは還元処理に続いての酸化処理とする。
本発明における機能性有機分子については、通常は、担持、付着されない状態において、特有の機能、たとえば生理活性、薬物活性、あるいは触媒活性や光学分割性、抗酸化活性、界面活性、香料、光学活性等の機能を有するものとして考慮される。なかでも、機能性有機分子としては、生理活性分子あるいは薬物分子が代表的なものとして例示される。抗がん剤、抗ウイルス剤等の公知のものをはじめとする各種の生理活性分子または薬物分子である。
本発明では、これらの機能性の有機分子は、水溶性もしくは水分散性の化合物との付加体としてナノ炭素材の外壁部に担持もしくは付着されることになる。この場合の付加体は、一般的には、機能性の有機分子と水溶性もしくは水分散性の化合物が共有結合で結ばれているものが、安定した担持、付着の点において好適なものとして考慮される。
水溶性または水分散性化合物については、従来より薬剤組成物、あるいは化粧品組成物等に用いられている各種のものが考慮されてよい。たとえば代表的なものとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルキレングリコールのオリゴマーやポリマーがある。また、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、クラウンエーテル、シクロデキストリン、あるいはそれらの誘導体等がある。
付加体におけるこれら化合物と機能性有機分子との割合は各々の種類や付加特性等に応じて適宜に調整される。そして、付加体は、両者の溶液もしくは分散液の場合と精製によって容易に製造される。所要の分子構成、分子量のものとして調整可能である。
以上のような付加体のナノ炭素材外壁部への担持、付着も、両者の混合によって簡便に可能とされる。なお、付加体のナノ炭素材外壁部への担持、付着に際しては、たとえばナノ炭素材としてのカーボンナノホーン（ＮＨ）内部に入らないようするためにその孔のサイズよりも付加体の分子サイズを大きくすることや孔サイズを小さくすることが考慮される。孔サイズを小さくするには、たとえば、酸化処理温度を低下（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ ２００２，１０６，１２６６８−１２６６９）すること、または酸化処理時間の短縮が有効である。あるいは、孔のふちにある官能基に化学修飾するか物理吸着する（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）ｃｌｕｓｔｅｒ ｉｎ ａ ｈｏｌｅ ｏｐｅｎｉｎｇ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ−ｗａｌｌ ｃａｒｂ ｏｎ ｎａｎｏｈｏｒｎ″，Ａｙａｋｏ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｈ．Ｙｏｒｉｍｉｔｓｕ，Ｋ．Ａｊｉｍａ，Ｋ．Ｓｕｅｎａｇａ，Ｈ．Ｉｓｏｂｅ，Ｊ．Ｍｉｙａｗａｋｉ，Ｍ．Ｙｕｄａｓａｋａ，Ｓ．Ｉｉｊｉｍａ，Ｅ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅ ｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１０１，８５２７（２００４）．）ことでも、カーボンナノホーン（ＮＨ）内部への付加体の進入を抑えることができる。あるいは、孔を開けないで、ａｓ−ｇｒｏｗｎのままで使用するようにしてもよい。以上の処理によって、付加体のカーボンナノホーン（ＮＨ）内部への進入を抑えることができ、ナノ炭素材外壁部への担持、付着を好適におこなうことができるのである。
本発明のナノ炭素担持体の大きな特徴は、良好な水分散性を有していることと、機能性有機分子が有する本来の機能が顕著に発現可能とされていることである。このため、ナノサイズの大きさという特徴とともに、これらの特徴とから、たとえばＤＤＳ薬剤としての応用に大きな展望が拓されることになる。
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく本発明について例示説明する。もちろん、以下の例によって発明が限定されることはない。
＜実施例１＞５ＰＥＧ−ＤＸＲの合成
１４ｍｇのＤＸＲ（ドキソルビシン：抗ガン活性化合物）と３．２μｌのトリエチルアミンを９ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に溶解し、この混合溶液を８０ｍｇの平均分子量５０００のポリエチレングリコール誘導体（５ＰＥＧ、日本油脂（株）製）を含むＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に攪拌しながら滴下した。４℃で終夜攪拌した後、分画分子量３５００の透析膜を用いて水に対して透析を行った。得られた溶液を凍結乾燥し、少量の水に溶解した後、ＬＨ−２０カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に通塔して精製した。溶出液を凍結乾燥し、粉末状の５ＰＥＧ−ＤＸＲを得た。次式は、その構造を示したものである。式中のＰＥＧは、この実施例１では５ＰＥＧを示している。後述する実施例２では式中のＰＥＧは２０ＰＥＧを示している。
１４ｍｇのＤＸＲ（ドキソルビシン：抗ガン活性化合物）と３．２μｌのトリエチルアミンを９ｍｌのＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に溶解し、この混合溶液を８０ｍｇの平均分子量５０００のポリエチレングリコール誘導体（５ＰＥＧ、日本油脂（株）製）を含むＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に攪拌しながら滴下した。４℃で終夜攪拌した後、分画分子量３５００の透析膜を用いて水に対して透析を行った。得られた溶液を凍結乾燥し、少量の水に溶解した後、ＬＨ−２０カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に通塔して精製した。溶出液を凍結乾燥し、粉末状の５ＰＥＧ−ＤＸＲを得た。次式は、その構造を示したものである。式中のＰＥＧは、この実施例１では５ＰＥＧを示している。後述する実施例２では式中のＰＥＧは２０ＰＥＧを示している。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，ＣＨ３−），２．４２（ｔ），２．６２−２．６６ｃｍ），２．６９−２．７２（ｍ），３．０５（ｄ），３．３８（ｓ，ＣＨ３Ｏ−），３．６５（ｓ，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），４．０９（ｓ，ＡｒＯＣＨ３），４．２１−４．２５ｍ），４．６３（ｓ），４．７７（ｍ），５．５２（ｄ），７．４０（ｄ，ＡｒＨ），７．８０（ｔ，ＡｒＨ），８．０６（ｄ，ＡｒＨ）
質量分析（ＴＯＦ−ＭＳ）：６２４７．１
＜実施例２＞２０ＰＥＧ−ＤＸＲの合成
７ｍｇのＤＸＲと１．７μｌのトリエチルアミンを１８ｍｌのＤＭＦに溶解し、この混合溶液を１６０ｍｇの平均分子量２００００のポリエチレングリコール誘導体（２０ＰＥＧ、日本油脂（株）製）を含むＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に攪拌しながら滴下した。４℃で終夜攪拌した後、分画分子量３５００の透析膜を用い水に対して透析を行った。得られた溶液を凍結乾燥し、水量の水に溶解した後、ＬＨ−２０カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に通塔した。溶出液を凍結乾燥し、粉末状の２０ＰＥＧ−ＤＸＲを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，ＣＨ３−），２．４２（ｔ），２．６２−２．６６ｃｍ），２．６９−２．７２（ｍ），３．０６（ｄ），３．３８（ｓ，ＣＨ３Ｏ−），３．６５（ｓ，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），４．０９（ｓ，ＡｒＯＣＨ３），４．２１−４．２５（ｍ），４．６３（ｓ），４．７７（ｍ），５．５３（ｄ），７．４１（ｄ，ＡｒＨ），７．８０（ｔ，ＡｒＨ），８．０６（ｄ，ＡｒＨ）
質量分析（ＴＯＦ−ＭＳ）：２２４３６．８
＜実施例３＞ＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの調製
ｏｘＮＨ（酸化処理されたカーボンナノホーン）をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）もしくはＤＭＦに懸濁し、３０秒間隔で５分間超音波処理した。このｏｘＮＨ懸濁液とｏｘＮＨの４倍重量の５ＰＥＧ−ＤＸＲもしくは２０ＰＥＧ−ＤＸＲをエッペンチューブ内で混合し、室温で１時間震盪した。得られた混合液を攪拌しながら、その９倍体積の水を滴下し、その後遮光下４℃で終夜攪拌した。得られた溶液を分画分子量１０００００のアミコン限外ろ過器（ミリポア社製）で濃縮した。水で希釈した後再度アミコン限外ろ過器で濃縮し、これらの操作を繰り返してＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨ（ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ）を得た。
δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，ＣＨ３−），２．４２（ｔ），２．６２−２．６６ｃｍ），２．６９−２．７２（ｍ），３．０５（ｄ），３．３８（ｓ，ＣＨ３Ｏ−），３．６５（ｓ，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），４．０９（ｓ，ＡｒＯＣＨ３），４．２１−４．２５ｍ），４．６３（ｓ），４．７７（ｍ），５．５２（ｄ），７．４０（ｄ，ＡｒＨ），７．８０（ｔ，ＡｒＨ），８．０６（ｄ，ＡｒＨ）
質量分析（ＴＯＦ−ＭＳ）：６２４７．１
＜実施例２＞２０ＰＥＧ−ＤＸＲの合成
７ｍｇのＤＸＲと１．７μｌのトリエチルアミンを１８ｍｌのＤＭＦに溶解し、この混合溶液を１６０ｍｇの平均分子量２００００のポリエチレングリコール誘導体（２０ＰＥＧ、日本油脂（株）製）を含むＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に攪拌しながら滴下した。４℃で終夜攪拌した後、分画分子量３５００の透析膜を用い水に対して透析を行った。得られた溶液を凍結乾燥し、水量の水に溶解した後、ＬＨ−２０カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に通塔した。溶出液を凍結乾燥し、粉末状の２０ＰＥＧ−ＤＸＲを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，ＣＨ３−），２．４２（ｔ），２．６２−２．６６ｃｍ），２．６９−２．７２（ｍ），３．０６（ｄ），３．３８（ｓ，ＣＨ３Ｏ−），３．６５（ｓ，−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），４．０９（ｓ，ＡｒＯＣＨ３），４．２１−４．２５（ｍ），４．６３（ｓ），４．７７（ｍ），５．５３（ｄ），７．４１（ｄ，ＡｒＨ），７．８０（ｔ，ＡｒＨ），８．０６（ｄ，ＡｒＨ）
質量分析（ＴＯＦ−ＭＳ）：２２４３６．８
＜実施例３＞ＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの調製
ｏｘＮＨ（酸化処理されたカーボンナノホーン）をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）もしくはＤＭＦに懸濁し、３０秒間隔で５分間超音波処理した。このｏｘＮＨ懸濁液とｏｘＮＨの４倍重量の５ＰＥＧ−ＤＸＲもしくは２０ＰＥＧ−ＤＸＲをエッペンチューブ内で混合し、室温で１時間震盪した。得られた混合液を攪拌しながら、その９倍体積の水を滴下し、その後遮光下４℃で終夜攪拌した。得られた溶液を分画分子量１０００００のアミコン限外ろ過器（ミリポア社製）で濃縮した。水で希釈した後再度アミコン限外ろ過器で濃縮し、これらの操作を繰り返してＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨ（ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ）を得た。
使用したｏｘＮＨは、以下の方法で製造した。すなわち、グラファイトを室温Ａｒ７６０Ｔｏｒｒ中でＣＯ２レーザーアブレーションし（Ｎａｎｏ−ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ−ｗａｌｌｅｄ ｇｒａｐｈｉｔｉｃ ｃａｒｂｏｎ ｎａｎｏ−ｈｏｒｎｓ″，Ｓｕｍｉｏ Ｉｉｊｉｍａ，Ｍ．Ｙｕｄａｓａｋａ，Ｒ．Ｙａｍａｄａ，Ｓ．Ｂａｎｄｏｗ，Ｋ．Ｓｕｅｎａｇａ，Ｆ．Ｋｏｋａｉ，Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０９，１６５（１９９９））、開孔処理（Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ ２００１，１０５，１０２１０−１０２１６）は、その条件、５７０℃、酸素中、１５分（Ｍａｔｅｒｉａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ｐｏｒｏｕｓ ａｎｏｃａｒｂｏｎ″，Ｋｕｍｉｋｏ Ａｊｉｍａ，Ｍ．Ｙｕｄａｓａｋａ，Ｋ．Ｓｕｅｎａｇａ，Ｄ．Ｋａｓｕｙａ，Ｔ．Ａｚａｍｉ，Ｓ．Ｉｉｊｉｍａ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１６，３９７（２００４））としてｏｘＮＨを得た。
＜実施例４＞ゲルろ過カラムを用いたＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨの水溶液中分散性の評価
様々な条件で水に分散させたｏｘＮＨをＰＤ−１０脱塩用ゲルろ過カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に流し込み、ゲル内への浸透性を観察することにより水溶中分散性の評価を行った（図１）。ＤＭＳＯのみで処理したｏｘＮＨ、およびＤＸＲあるいはＰＥＧ処理したｏｘＮＨでは、ＰＤ−１０カラムへほとんど浸透しなかった。一方、５Ｐ−ＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨもしくは２０ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨはＰＤ−１０カラム底部まで浸透し、水溶液中分散性の向上が明らかとなった。この浸透性はＤＸＲを共存させることで阻害され、ｏｘＮＨへのＰＥＧ−ＤＸＲ吸着がＤＸＲ部分を介して生じていることも示唆された（図１ａ）。
＜実施例４＞ゲルろ過カラムを用いたＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨの水溶液中分散性の評価
様々な条件で水に分散させたｏｘＮＨをＰＤ−１０脱塩用ゲルろ過カラム（アマシャムバイオサイエンス社製）に流し込み、ゲル内への浸透性を観察することにより水溶中分散性の評価を行った（図１）。ＤＭＳＯのみで処理したｏｘＮＨ、およびＤＸＲあるいはＰＥＧ処理したｏｘＮＨでは、ＰＤ−１０カラムへほとんど浸透しなかった。一方、５Ｐ−ＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨもしくは２０ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨはＰＤ−１０カラム底部まで浸透し、水溶液中分散性の向上が明らかとなった。この浸透性はＤＸＲを共存させることで阻害され、ｏｘＮＨへのＰＥＧ−ＤＸＲ吸着がＤＸＲ部分を介して生じていることも示唆された（図１ａ）。
これらのＰＤ−１０カラムに水を添加してｏｘＮＨの溶出を検討したところ、ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨのみ溶出された（図１ｂ）。バイアル瓶内の溶出液からも、ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨの水溶液中分散性が向上したことは明らかである（図１ｃ）。
なお、以上の結果からｏｘＮＨの外壁にＰＥＧ−ＤＸＲが担持または付着されていることは明らかである。また、ＴＥＭ観察結果からも上記のことが確認された。
＜実施例５＞動的光散乱法によるＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの純水中平均粒径の測定
純水中におけるＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（ｏｘＮＨ換算で２００μｇ／ｍｌ）の平均粒径を、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子社製）で測定した。この結果、５ＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの平均粒径は２５１ｎｍ（図２ａ）、２０ＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの平均粒径は２５４ｎｍ（図２ｂ）と算出された。
＜実施例６＞ＴＵＮＥＬ（Ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｂｉｏｔｉｎ−ｄＵＰＴＰ ｎｉｃｋ ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ）染色法によるＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ薬効評価
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０の培養液に、各種条件で処理したｏｘＮＨ（ｏｘＮＨ換算で２００μｇ／ｍｌ）を添加し、３日後にＴＵＮＥＬ染色を行った。ＴＵＮＥＬ染色に際し、Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を用いた。１０μｇ／ｍｌ ＤＸＲ処理群（図３ｂ）ですべての細胞がＴＵＮＥＬ陽性となり、ＤＸＲ処理で細胞にアポトーシスが引き起こされていることを確認した。未処理群（図３ａ）、５ＰＥＧ処理ｏｘＮＨ添加群（図３ｃ）および２０ＰＥＧ処理ｏｘＮＨ添加群（図３ｄ）においてＴＵＮＥＬ陽性細胞は見られなかったが、５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（図３ｅ）、および２０ＰＥＧ−ＤＸＲ−−ｏｘＮＨ（図３ｆ）添加群では明らかにＴＵＮＥＬ陽性細胞数が増加した。以上の結果から、ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨは、癌細胞に対してＤＸＲ同様アポトーシス誘導活性を有していることが明らかとなった。
＜実施例７＞
５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＳＷＮＨ）、５ＰＥＧ−ＤＸＲ、および生理食塩水をマウスに投与したときの腫瘍サイズの減少をしらべた。投与量、検体数（ｎ）および実験方法は以下のとおりである。
＜投与量＞
５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ：１００μｇ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（５ＰＥＧ−ＤＸＲ：２４μｇ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ相当）
＜検体数（ｎ）＞
０．９％ＮａＣｌ（ｎ＝４），５ＰＥＧ−ＤＸＲ（ｎ＝４），５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（ｎ＝５）
＜実験方法＞
ｄａｙ ０，４に各種溶液（１００μｌ）を腫瘍内に投与し、ｄａｙ６に腫瘍体積を測定した。（腫瘍体積＝０．５×短径×短径×長径（ｍｍ３））
＜結果＞
ｄａｙ ０における腫瘍体積を１として各群の値（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）を図４に示す。
５ＰＥＧ−ＤＸＲと５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨの間には統計学的有意差があり、５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨを投与したときに、腫瘍サイズの減少が顕著であった。以上の結果から、ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨは、ＤＤＳ薬剤として有用であることが明らかとなった。
＜実施例５＞動的光散乱法によるＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの純水中平均粒径の測定
純水中におけるＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（ｏｘＮＨ換算で２００μｇ／ｍｌ）の平均粒径を、濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子社製）で測定した。この結果、５ＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの平均粒径は２５１ｎｍ（図２ａ）、２０ＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨの平均粒径は２５４ｎｍ（図２ｂ）と算出された。
＜実施例６＞ＴＵＮＥＬ（Ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｂｉｏｔｉｎ−ｄＵＰＴＰ ｎｉｃｋ ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ）染色法によるＰＥＧ−ＤＸＲ処理ｏｘＮＨのｉｎ ｖｉｔｒｏ薬効評価
ヒト非小細胞肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０の培養液に、各種条件で処理したｏｘＮＨ（ｏｘＮＨ換算で２００μｇ／ｍｌ）を添加し、３日後にＴＵＮＥＬ染色を行った。ＴＵＮＥＬ染色に際し、Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を用いた。１０μｇ／ｍｌ ＤＸＲ処理群（図３ｂ）ですべての細胞がＴＵＮＥＬ陽性となり、ＤＸＲ処理で細胞にアポトーシスが引き起こされていることを確認した。未処理群（図３ａ）、５ＰＥＧ処理ｏｘＮＨ添加群（図３ｃ）および２０ＰＥＧ処理ｏｘＮＨ添加群（図３ｄ）においてＴＵＮＥＬ陽性細胞は見られなかったが、５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（図３ｅ）、および２０ＰＥＧ−ＤＸＲ−−ｏｘＮＨ（図３ｆ）添加群では明らかにＴＵＮＥＬ陽性細胞数が増加した。以上の結果から、ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨは、癌細胞に対してＤＸＲ同様アポトーシス誘導活性を有していることが明らかとなった。
＜実施例７＞
５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＳＷＮＨ）、５ＰＥＧ−ＤＸＲ、および生理食塩水をマウスに投与したときの腫瘍サイズの減少をしらべた。投与量、検体数（ｎ）および実験方法は以下のとおりである。
＜投与量＞
５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ：１００μｇ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（５ＰＥＧ−ＤＸＲ：２４μｇ／ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ相当）
＜検体数（ｎ）＞
０．９％ＮａＣｌ（ｎ＝４），５ＰＥＧ−ＤＸＲ（ｎ＝４），５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨ（ｎ＝５）
＜実験方法＞
ｄａｙ ０，４に各種溶液（１００μｌ）を腫瘍内に投与し、ｄａｙ６に腫瘍体積を測定した。（腫瘍体積＝０．５×短径×短径×長径（ｍｍ３））
＜結果＞
ｄａｙ ０における腫瘍体積を１として各群の値（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）を図４に示す。
５ＰＥＧ−ＤＸＲと５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨの間には統計学的有意差があり、５ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨを投与したときに、腫瘍サイズの減少が顕著であった。以上の結果から、ＰＥＧ−ＤＸＲ−ｏｘＮＨは、ＤＤＳ薬剤として有用であることが明らかとなった。
本発明においては、たとえば生体内水素系においても良好な水分散性が得られるように、機能性の有機分子と水溶性または水分散性化合物との付加体をナノ炭素材の外壁部に担持、付着させている。このため、水分散性に優れ、しかも安定した担持、付着が可能とされていることから、ＤＤＳ薬剤等としての応用展開が拡大される。
そして、ナノ炭素材の外壁部に機能性有機分子が担持、付着されていることから、たとえば生体内において、生体組織や細胞に対してより直接的な機能性の発現が可能となる。
Claims (8)
- ナノ炭素材の外壁部に、水溶性または水分散性化合物との付加体として機能性有機分子の少くとも１種が担持または付着されているナノ炭素担持体の製造方法であって、ナノ炭素材の分散液と、生理活性分子もしくは薬物分子と水溶性もしくは水分散性化合物との付加体を混合して、ナノ炭素材の外壁部に該付加体を担持もしくは付着させることを特徴とするナノ炭素担持体の製造方法。
- ナノ炭素材は、カーボンナノチューブまたはカーボンナノホーンであることを特徴とする請求項１のナノ炭素担持体の製造方法。
- ナノ炭素材は、あらかじめ加熱処理、酸化処理および還元処理の少くともいずれかの処理がされたものであることを特徴とする請求項１または２のナノ炭素担持体の製造方法。
- 機能性有機分子は、共有結合によって水溶性もしくは水分散性化合物と付加体を形成していることを特徴とする請求項１から３のうちのいずれかのナノ炭素担持体の製造方法。
- 機能性有機分子は、生理活性分子または薬物分子であることを特徴とする請求項１から４のうちのいずれかのナノ炭素担持体の製造方法。
- 水溶性もしくは水分散性化合物は、アルキレングリコールのオリゴマーまたはポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルピロリドン、クラウンエーテルおよびシクロデキストリンのうちの少くとも１種であることを特徴とする請求項１から５のうちのいずれかのナノ炭素担持体の製造方法。
- 付加体は、生理活性分子または薬物分子を介してナノ炭素材の外壁部に担持もしくは付着されていることを特徴とする請求項１から６のうちのいずれかのナノ炭素担持体の製造方法。
- 請求項１から７のうちのいずれかのナノ炭素担持体の製造方法で得られたナノ炭素担持体を用いてなるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）薬剤。
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