WO2006120755A1 - Process for producing cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid - Google Patents
Process for producing cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- WO2006120755A1 WO2006120755A1 PCT/JP2005/008831 JP2005008831W WO2006120755A1 WO 2006120755 A1 WO2006120755 A1 WO 2006120755A1 JP 2005008831 W JP2005008831 W JP 2005008831W WO 2006120755 A1 WO2006120755 A1 WO 2006120755A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- oxocyclopentane
- acid
- general formula
- group
- substituent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a cyclic isomer of 3-oxocyclopentane and rubonic acid.
- the cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane 1-carboxylic acid obtained by the present invention is, for example, an optically active 3-year-old xocyclopentane 1-one rubon which is an intermediate of a xanthine derivative useful as an adenosine antagonist. It is useful as an intermediate for the synthesis of acid derivatives (see Japanese Patent Publication No. 7-509492). Background art
- triethyl 3-oxocyclopentane 1,1,2-tricarboxylate triethyl 3-year-old oxocyclopentane 1, 1, 4, 1 tricarboxylate can be hydrolyzed by treatment with a mixture of 18% aqueous hydrochloric acid and glacial acetic acid, followed by decarboxylation (Ph. rma zie :), 1998, 53, 8, 521-524)); (4) Cyclopentanone 1, 2, 5—Tricarboxylic acid—3—Demethylation by heat treatment of monomethyl ester (Journal of American Chemical Society, 1977, Vol. 99, No. 16, p. 5508—5510 (p. 5509) ); (5) 2-Cyanol 3-Oxo r 1 1-Ethyl cyclopentanecarboxylate 1
- the above method (2) uses a strong acid such as sulfuric acid in an equimolar amount or more with respect to the raw material, so there is a large amount of waste during the neutralization treatment, and the load on the environment is large.
- Method (3) uses not only a strong acid such as hydrochloric acid but also glacial acetic acid in an equimolar amount or more relative to the raw material, resulting in a large amount of wastewater during post-treatment and a large environmental burden.
- the starting material dimethoxytetrachlorocyclopentagen is difficult to obtain industrially, and expensive metal reagents such as palladium and manganese must be used.
- Method (5) has the problem of having to use highly toxic sodium cyanide at the time of raw material production
- Method (6) has the problem of having to use hydrazone derivatives that are harmful and difficult to handle.
- an expensive metal catalyst is used, and the diester is hydrolyzed and then decarboxylated, so that the reaction operation is complicated.
- the methods (1) to (7) are disadvantageous for industrial implementation. Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane and rubonic acid more efficiently and industrially advantageously.
- Another object of the present invention is to provide a novel intermediate in producing a cyclic acetal product of 3-born oxocyclopentane-1 rubonic acid. Disclosure of the invention
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may each have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
- a 3-carboxycyclopentane-1-carboxylic acid (hereinafter referred to as 3-oxocyclopentane-1-1 mono-rubonic acid (I)) represented by the general formula in the presence of an acid catalyst. (II)
- R 8 , R 9 , R 1 Q , R 11 R 12 and R 13 each represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent, or Any two of these may combine with the carbon atom to which they are attached to form a ring, and n represents 0 or 1.
- diol compound (I I) By reacting with a diol compound represented by the following formula (hereinafter referred to as diol compound (I I)):
- Cyclic acetal monoester derivatives [hereinafter referred to as cyclic acetal monoester derivatives (I I I)] and general formula (IV) '
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 RR 8 , R 9 .R 10 RRR 1 3 and n are as defined above.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RRR 9 , RRRR and n are as defined above.
- R 6 and R 7 are as defined above;
- R 14 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group; 1, X 2, X s X 4 and X 5, at least one formula of them - a group represented by C_ ⁇ 2 R 15
- the other represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group, and R 15 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group. Or an aryl group which may have a substituent.
- 3-oxocyclopentane-1 1-carboxylic acid derivative [hereinafter referred to as 3-oxocyclopentane-1 1-carboxylic acid derivative (referred to as VD)] in the presence of a non-catalytic or catalytic amount of acid.
- VD 3-oxocyclopentane-1 1-carboxylic acid derivative
- the 3-year-old oxocyclopentane monorole rubonic acid cyclic acetal (V) can be produced more efficiently and advantageously industrially.
- the alkyl group represented by each of 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is preferably a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include isopropyl group, butyl group, hexyl group, octyl group, dodecyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
- R 8 , R 9 , R 10 , R 11 R 12 and R 13 may be any two of these together with the carbon atom to which they are bonded to form a ring. Examples thereof include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring. '
- substituents include, for example, phenyl groups, tolyl groups, methoxyphenyl groups, chlorophenyl groups, bromophenyl groups, ditrophenyl groups, naphthyl groups and the like; phenoxy groups, chlorophenyls, etc.
- An aryloxy group such as an enoxy group, a bromophenoxy group, a nitrophenoxy group, a naphthyloxy group; a hydroxyl group; a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isoptylthio group, a tert-butylthio group, a hexylthio group, Alkylthio groups such as octylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group; phenylthio group, tolylthio group, metho Shifue two thio groups, black hole phenylene group, a heteroarylthio group, Buromofue two thio groups, Nitorofue two thio groups, such as ⁇ Li one thio group such as a naphthylthi
- the aryl group represented by each of 3 , X 4 and X 5 is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group, which have a substituent.
- substituents include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group; a trifluoromethyl group; a chlorine atom, and a bromine atom
- a halogen atom such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc., nitro group, phenyl group, aryl group such as P-methoxyphenyl group, etc.
- 3-year-old oxocyclopentane _ 1 As one strength rubonic acid derivative (VI), for example, trimethyl 3-oxocyclopentane-1,1,4-tricarboxylate, trimethyl 3-oxocyclopentane-1, 2, 4-Tricarboxylate is used.
- acids that can be added in this step include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid; organic acids such as acetic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, and: -toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like. .
- mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid
- organic acids such as acetic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, and: -toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like.
- hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid in view of the reaction temperature, operability and economy.
- the amount used is in the range of 0.001 to 50 mol% with respect to the 3-year-old cyclocyclopentane-1-carboxylic acid derivative (VI) from the viewpoint of production efficiency and economy.
- the reaction may be performed in the presence of an organic solvent.
- the organic solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
- hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether, and benzene
- jetyl ether tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and dibutyl ether
- Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, trichloroethane, and chloroform benzene; Or a mixture of these is used.
- the reaction product is 3-year-old oxocyclopentane and rubonic acid (I) or a mixture of its esters.
- concentration of alcohol in the system By controlling the concentration of alcohol in the system, the ratio of the product 3-year-old oxocyclopentane 1-power rubonic acid (I) and its ester can be controlled. That is, the produced alcohol is removed from the reaction system by a method such as distillation, or water is added to the reaction system to lower the alcohol concentration in the system, thereby reducing the amount of 3-oxocyclopentane-1-carbon.
- Acid (I) can be the main product.
- the above-described operation is usually carried out so that the relative concentration of alcohol with respect to water is 10% by mass or less during the reaction.
- the reaction temperature and reaction time are as follows: 3-oxocyclopentane and rubonic acid derivative (VI), the amount of water used, the type and amount of acid when further acid is added, and the solvent when coexisting with the solvent It depends on the type and amount used. Therefore, these reaction conditions can be appropriately selected from the viewpoint of achieving an industrially advantageous reaction rate and a high yield of 3-year-old xoxocyclopentane-1-carboxylic acid (I).
- the reaction temperature is A range of 20 to 100 hours and a reaction time of 1 to 20 hours are preferable from the viewpoint of reaction control, production efficiency, and the like.
- the 3-oxocyclopentane mononuclear rubonic acid (I) obtained in this way is separated and purified according to the usual method used for separation and purification of organic compounds, and then subjected to the next step reaction.
- the reaction mixture can be left untreated for the next step reaction, or the water can be removed by a method such as adding water to an azeotrope and azeotropically dehydrating the water for the next step. It can also be attached.
- the separation and purification step of 3-year-old cyclocyclopentane-1-carboxylic acid (I) can be omitted by subjecting the obtained reaction mixture to the next step as it is.
- the step of reacting 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid (I) with diol compound (I I) in the presence of an acid catalyst will be described.
- diol compound (II) examples include ethylene glycol, 2,3-butanediol, 1,2-propanediol, 1,2-butanediol, 1,2-pentanediol, hydrobenzoin, 3, 3— Dimethyl-1,2-butanediol, cis-1,2,2-cyclohexanediol, cis-l, 2-cyclopentanediol, 1-phenyl-1,1,1 ethanediol, neopentyl diol, 1, Examples include 3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, 2,4-monopentanediol, 1,3-butanediol, and 2-phenyl-1,3-propanediol.
- the amount of the diol compound (II) is selected from the viewpoint of increasing the conversion rate of the raw material. It is preferably in the range of 0.5 to 5 equivalents relative to (
- the acid medium is not particularly limited as long as it is an acid used for ordinary acetalization, for example, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid; organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid; Examples include acid type ion exchange resins such as Amberlist 15 (trade name, manufactured by Tokyo Organic Chemical Industry Co., Ltd.) and Amberlite IR— 1 1 8 (trade name, manufactured by Tokyo Organic Chemical Industry Co., Ltd.).
- the amount of the acid catalyst to be used is preferably in the range of 1 to 50 mol% with respect to 3-oxocyclopentane / monophosphorus acid (I).
- the reaction is preferably carried out in the presence of a solvent.
- the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
- aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene and mesitylene Ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether.
- solvents may be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint of production efficiency, the amount of the solvent used is preferably in the range of 0.5 to 20 times the mass of 3-oxocyclopentane-1 rubonic acid (I).
- Water is generated as the reaction progresses. By removing the water, it is possible to obtain a mixture of cyclic acetal monoester derivative (III) and cyclic acetal diester derivative (IV) in high yield. it can.
- the method for removing water is not particularly limited, but a method of distilling out of the reaction system by azeotropy using a solvent azeotropic with water, a dehydrating agent that does not adversely affect the reaction such as molecular sieves in the system The method of making it coexist is mentioned.
- the larger the proportion of water in the azeotropic composition the more advantageous from the viewpoint of reaction efficiency.
- examples thereof include toluene, xylene, mesitylene, cyclohexane, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran.
- a dehydrating agent it is preferable to use a sufficient amount of the dehydrating agent to absorb the theoretical amount of water produced.
- reaction temperature and reaction time are as follows: 3-year-old oxocyclopentane 1-carboxylic acid (I), acid It depends on the type and amount used, the type and amount of solvent used, and the dehydration method, and can be selected as appropriate in order to achieve an industrially advantageous reaction rate and selectivity.
- I 3-year-old oxocyclopentane 1-carboxylic acid
- the mixture of the cyclic acetal monoester derivative (I I I) and the cyclic acetal diester derivative (IV) thus obtained can be subjected to the next step described later after purification as it is or as a mixture.
- the purification method is not particularly limited, and methods usually used for separation and purification of organic compounds such as recrystallization and column chromatography can be applied.
- a process of hydrolyzing a mixture of the cyclic acetal monoester derivative (I I I) and the cyclic acetal gestester derivative (IV) under basic conditions will be described.
- the base is not particularly limited as long as it is a base used for normal ester hydrolysis.
- alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide; calcium hydroxide, magnesium hydroxide, Examples include alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide.
- the amount of the base used is preferably in the range of 0.8 to 5 equivalents relative to the mixture of the cyclic acetal monoester derivative (I I I) and the cyclic acetal monoester derivative (IV).
- a solvent that dissolves in both water and the cyclic acetyl monoester derivative (III) and the cyclic acetyl monoester derivative (IV) may be added.
- alcohol is preferable.
- saturated aliphatic primary alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, .2-ethyl, and 1-hexanol.
- saturated aliphatic secondary alcohols such as 2-propanol, 2-butanol, and cyclohexanol.
- the amount of addition varies depending on the mixing ratio of the mixture of the cyclic acetal monoester derivative (III) and the cyclic acetal monoester derivative (IV). There is no particular limitation as long as it is present, but it is usually in the range of 0.5 to 5 times the mass of the reaction mixture.
- the reaction temperature and reaction time vary depending on the type and amount of base used, the cyclic acetal monoester derivative (III) and the cyclic acetellugester derivative (IV), the amount of water, and the amount of alcohol used. As 50 ⁇ 1 20 ° C range, reaction time as 3 It ranges from 0 minutes to 5 hours.
- the 3-year-old oxocyclopentane monoacetate rubonic acid cyclic acetal (V) thus obtained is very preferably treated with an acid first in the isolation and purification.
- the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, and benzoic acid.
- the amount of acid used depends on the progress of the reaction in the reaction mixture, but from the viewpoint of the stability of the 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid cyclic acetal (V), If it is the quantity made into 3-5, there will be no restriction
- the 3-year-old oxocyclopentane 1-1_carboxylic acid cyclic acetal compound (V) can be separated and purified by applying a method commonly used for separation and purification of organic compounds. . For example, extraction with an organic solvent such as toluene, the extract is concentrated, and the residue is purified by column chromatography, recrystallization, or the like.
- reaction mixture was allowed to stand for liquid separation, and after confirming that the pH of the aqueous layer was 7 or more, the organic layer was separated.
- 2_ (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyloxycarbonyl) -1,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane and 2
- 350 g of a mixture of 2-dimethylpropane-1,3-di-rouge (8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane-2-force loxylate) was obtained.
- the mixture obtained above was then transferred to a 2 L reactor equipped with a thermometer, magnetic rotor and condenser, methanol (500 ml) and water (500 ml) were added, and sodium hydroxide ( 60 g, 1.5mo 1) was gradually added, and the mixture was heated to an internal temperature of 50 ° C and stirred for 2 hours.
- the reaction mixture is then concentrated under reduced pressure to remove methanol,
- the aqueous layer was adjusted with 20% aqueous sulfuric acid so that the pH of the aqueous layer was in the range of 4.0 to 4.5. 1 L of toluene was added to this solution and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with 200 ml of water, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from cyclohexane to give 8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane. Rubonic acid 173.
- the reaction mixture was cooled below 20 ° C. and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution 5 Om 1 was added.
- the reaction mixture was allowed to stand for liquid separation, and after confirming that the pH of the aqueous layer was 7 or more, the organic layer was separated.
- This organic layer was concentrated under reduced pressure to give 2- (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyloxycarbonyl) 1,8,8-dimethyl-1,6,10-dioxaspiro [4.5] decane and 2, 2 -38.9 g of a mixture of dimethylpropane-1,3-diyldisulfate (8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane-2-carboxylate) was obtained.
- the mixture obtained above was transferred to a 2 L reactor equipped with a thermometer, magnetic rotor and condenser, methanol (500 ml) and water (500 ml) were added, and sodium hydroxide ( 60 g, 1.5mo 1) was gradually added, and the mixture was heated to an internal temperature of 50 and stirred for 2 hours. Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove methanol, and the pH of the aqueous layer was adjusted to a range of 4.0 to 4.5 with a 20% aqueous sulfuric acid solution. 1 L of toluene was added to this solution and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the organic layer was separated.
- the 3-year-old oxocyclopentane monocycle (V) obtained according to the present invention is an optically active 3-odium intermediate that is useful as an adenosine antagonist. It is useful as an intermediate for synthesizing rubonic acid derivatives.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Provided is a process for producing a cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid more efficiently and industrially advantageously. The process for producing a cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid represented by the general formula (V) is characterized by reacting 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid represented by the general formula (I) with a diol compound represented by the general formula (II) in the presence of an acid catalyst to obtain a mixture of a cyclic acetal monoester derivative and a cyclic acetal diester derivative, and then hydrolyzing the mixture under basic conditions. (I) (II) (V) (In the formulae, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 each represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent; R8, R9, R10, R11, R12 and R13 each represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent, or arbitrary two of them may form a ring together with the carbon atom to which they are linked; and n represents 0 or 1.)
Description
明 細 書 Specification
3一才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸の環状ァセ夕一ル体の製造方法 技術分野 3 Method for producing 1-year-old oxocyclopentane 1-carboxylic acid cyclic case Technical Field
本発明は、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸の環状ァセ夕一ル体を製造する 方法に関する。 本発明により得られる 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルボン酸の環状 ァセタール体は、 例えば、 アデノシンアンタゴニストとして有益なキサンチン誘導体の中 間体である光学活性 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体の合成中間体とし て有用である (特表平 7— 509492号公報参照) 。 背景技術 The present invention relates to a method for producing a cyclic isomer of 3-oxocyclopentane and rubonic acid. The cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane 1-carboxylic acid obtained by the present invention is, for example, an optically active 3-year-old xocyclopentane 1-one rubon which is an intermediate of a xanthine derivative useful as an adenosine antagonist. It is useful as an intermediate for the synthesis of acid derivatives (see Japanese Patent Publication No. 7-509492). Background art
従来、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸の環状ァセタール体を製造する方法 として、 (1) 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸をメチルエステル化し、 ジォ ール誘導体により 3位の力ルポニル基をァセ夕一ル化した後、 メチルエステル基を加水分 解する方法が知られている (特表平 7 _ 509492号公報、 7頁参照) 。 Conventionally, as a method for producing a cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane 1-1 rubonic acid, (1) 3-oxocyclopentane 1-1 rubonic acid was methyl esterified, and a diol derivative was used. A method is known in which the methyl ester group is hydrolyzed after the force sulfonyl group at the 3-position is converted to an alkyl group (see JP 7-509492, page 7).
また、 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸を製造する方法として、 (2) トリ メチル 3—ォキソ一 1, 2, 4—シクロペンタントリカルポキシレートを大量の 8 %硫 酸水溶液に接触させて加熱後、 過剰の硫酸を中和して酢酸ェチルで抽出し、 該抽出液を水 で洗浄後、 2. 5%水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、 抽出液を酸性とした後に再度酢酸 ェチルで抽出して目的物を得る方法 (米国特許第 4, 272, 437号、 362欄参 照) ; (3) 卜リエチル 3—ォキソシクロペンタン一 1, 1, 2—トリカルボキシレ一 トまたはトリェチル 3—才キソシクロペンタン一 1 , 1, 4一トリカルボキシレートを 18 %塩酸水溶液と氷酢酸の混合物で処理して加水分解し、 次いで脱炭酸させる方法 (フ ァ一マジ一 (Ph a rma z i e:) 、 1998年、 53巻、 8号、 521— 524頁参 照) ; (4) シクロペン夕ノン一 2, 3, 5—トリカルボン酸— 3—モノメチルエステル を加熱処理して脱炭酸させる方法 (ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサ イエティ一 (J ou r n a l o f t h e Ame r i c an Ch em i c a l S o c i e t y) 、 1977年、 99巻、 16号、 5508— 5510頁 (5509頁) 参
照) ; (5) 2—シァノ一 3—ォキソ一 r一 1ーシクロペンタンカルボン酸ェチルを 1In addition, as a method for producing 3-year-old oxocyclopentane rubonic acid, (2) trimethyl 3-oxo-1,2,4-cyclopentane tricarboxylate was converted into a large amount of 8% aqueous solution of sulfuric acid. After contact and heating, the excess sulfuric acid is neutralized and extracted with ethyl acetate, the extract is washed with water, extracted with 2.5% aqueous sodium hydroxide, the extract is acidified, and then acetic acid again. Extraction with ethyl acetate to obtain the desired product (see US Pat. No. 4,272,437, column 362); (3) triethyl 3-oxocyclopentane 1,1,2-tricarboxylate Alternatively, triethyl 3-year-old oxocyclopentane 1, 1, 4, 1 tricarboxylate can be hydrolyzed by treatment with a mixture of 18% aqueous hydrochloric acid and glacial acetic acid, followed by decarboxylation (Ph. rma zie :), 1998, 53, 8, 521-524)); (4) Cyclopentanone 1, 2, 5—Tricarboxylic acid—3—Demethylation by heat treatment of monomethyl ester (Journal of American Chemical Society, 1977, Vol. 99, No. 16, p. 5508—5510 (p. 5509) ); (5) 2-Cyanol 3-Oxo r 1 1-Ethyl cyclopentanecarboxylate 1
8 %塩酸水溶液で処理して加水分解と脱炭酸を行なう方法 (リービッヒ アナ一レン デ ァ へミー (L i e b i g s Ann a l e n d e r Ch emi e) 、 1979年、Hydrolysis and decarboxylation by treatment with an 8% aqueous hydrochloric acid solution (Lieb igs Anna len d er Ch emi e), 1979,
944ー 949頁 (947頁) 参照) ; ( 6 ) シクロペンテノンに t e r t—プチルジメ チルシリルォキシトリフラ一トとホルムアルデヒドジメチルヒドラゾンを作用させた後、 脱シリル化して 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルポクスアルデヒドジメチルヒドラゾ ンを得、 次いで該 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルポクスアルデヒドジメチルヒドラ ゾンをジョ一ンズ試薬またはオゾンにより酸化する方法 (ジャーナル ォブ オーガニッ ク ケミストリ一 (J ou r n a l o f Or g an i c Ch emi s t r y) , 1 997年、 62巻、 15号、 5144— 5155頁 (5155頁) 参照) ; (7) シクロ ペンテノンをパラジウム触媒およびメタノールの存在下にカルボニル化してジメチル 3 一才キソシクロペンタン— 1, 2—ジカルボキシレートを得、 次いで塩基性条件下で加水 分解してジカルボン酸とした後、 脱炭酸させる方法 (ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 (J ou r n a l o f Or g an i c Ch emi s t r y) 、 197 9年、 44卷、 20号、 3474— 3482頁 (3481頁) 参照) が知られている。 上記の方法 (1) は、 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸のメチルエステル化 の際に、 3位カルポニル基がジメチルァセタール化されてしまうため、 強酸性水溶液によ りァセタール基をカルポニル基に戻す必要があり、 工程が煩雑となるので、 工業的に実施 するには問題がある。 944-949 (see page 947)); (6) After reacting cyclopentenone with tert-butyldimethylsilyloxytriflate and formaldehyde dimethylhydrazone, desilylation followed by 3-year-old cyclocyclopentane 1 A method to oxidize olpoxaldehyde dimethyl hydrazone, and then oxidize the 3-year-old oxocyclopentane with Jones reagent or ozone (Journal of Organic Chemistry ( J ou rnalof Organic Chemistry), 1 997, 62, 15, 15144-5155 (page 5155)); (7) Carbonylation of cyclopentenone in the presence of palladium catalyst and methanol Dimethyl 3 1-year-old xocyclopentane-1,2-dicarboxylate is obtained and then hydrolyzed under basic conditions Method of decarboxylation after the formation of boric acid (see Journal of Organic Chemistry, 197 9 44, 20, 3474-3482 (3481)) It has been known. In the above method (1), since the 3-position carbonyl group is dimethylacetalized during the methyl esterification of 3-year-old xocyclopentane-1-carboxylic acid, the acetal group is removed with a strongly acidic aqueous solution. Since it is necessary to return to the carbonyl group and the process becomes complicated, there is a problem in industrial implementation.
また、 上記の方法 (2) は、 硫酸のような強酸を原料に対して等モル以上用いているた め、 中和処理時の廃棄物が多く、 環境への負荷が大きい。 方法 (3) は、 塩酸のような強 酸だけでなく氷酢酸を原料に対して等モル以上用いているため後処理時の廃水量が多く、 環境への負荷が大き.い。 方法 (4) は、 出発原料であるジメトキシテトラクロロシクロべ ンタジェンが工業的に入手しにくい上、 かつパラジウムやマンガンなどの高価な金属試剤 を用いる必要がある。 方法 (5) は、 原料製造時に猛毒のシアン化ナトリウムを用いなけ ればならないという問題が、 方法 (6) は、 有害で取扱いの困難なヒドラゾン誘導体ゃォ ゾンを用いなければならないという問題がある。 方法 (7) は、 高価な金属触媒を用いる 上、 ジエステルを加水分解後、 脱炭酸させており、 反応操作が煩雑である。 このように、 方法 (1) 〜 (7) はいずれも工業的に実施するには不利である。
しかして、 本発明の目的は、 より効率的に工業的に有利に 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸の環状ァセタール体を製造する方法を提供することにある。 In addition, the above method (2) uses a strong acid such as sulfuric acid in an equimolar amount or more with respect to the raw material, so there is a large amount of waste during the neutralization treatment, and the load on the environment is large. Method (3) uses not only a strong acid such as hydrochloric acid but also glacial acetic acid in an equimolar amount or more relative to the raw material, resulting in a large amount of wastewater during post-treatment and a large environmental burden. In method (4), the starting material dimethoxytetrachlorocyclopentagen is difficult to obtain industrially, and expensive metal reagents such as palladium and manganese must be used. Method (5) has the problem of having to use highly toxic sodium cyanide at the time of raw material production, and Method (6) has the problem of having to use hydrazone derivatives that are harmful and difficult to handle. . In the method (7), an expensive metal catalyst is used, and the diester is hydrolyzed and then decarboxylated, so that the reaction operation is complicated. Thus, the methods (1) to (7) are disadvantageous for industrial implementation. Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane and rubonic acid more efficiently and industrially advantageously.
本発明の他の目的は、 3—才キソシクロペンタン— 1一力ルボン酸の環状ァセタール体 を製造する際の新規な中間体を提供することにある。 発明の開示 Another object of the present invention is to provide a novel intermediate in producing a cyclic acetal product of 3-born oxocyclopentane-1 rubonic acid. Disclosure of the invention
本発明によれば、 上記の目的は、 According to the present invention, the above object is
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子、 置換基を有し ていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表す。 ) で示される 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルボン酸 [以下、 これを 3—ォキソシクロ ペンタン一 1一力ルボン酸 ( I) と称する] を酸触媒の存在下に一般式 ( I I )
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 may each have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. A 3-carboxycyclopentane-1-carboxylic acid (hereinafter referred to as 3-oxocyclopentane-1-1 mono-rubonic acid (I)) represented by the general formula in the presence of an acid catalyst. (II)
(式中、 R8、 R9、 R1 Q、 R11 R12および R13はそれぞれ水素原子、 アルキル基も しくは置換基を有していてもよいァリ一ル基を表すか、 またはこれらのうち任意の 2つが、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて環を形成していてもよく、 nは 0または 1を表 す。 ) (Wherein R 8 , R 9 , R 1 Q , R 11 R 12 and R 13 each represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent, or Any two of these may combine with the carbon atom to which they are attached to form a ring, and n represents 0 or 1.)
で示されるジオール化合物 [以下、 これをジオール化合物 ( I I ) と称する] と反応させ ることにより、 一般式 (I I I ) By reacting with a diol compound represented by the following formula (hereinafter referred to as diol compound (I I)):
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R 1 J R12、 R 1 3
および nは前記定義のとおりである。 ) (In the formula, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 1 J R 12 , R 1 3 And n are as defined above. )
で示される環状ァセタールモノエステル誘導体 [以下、 これを環状ァセタールモノエステ ル誘導体 ( I I I ) と称する] および一般式 ( I V) ' Cyclic acetal monoester derivatives [hereinafter referred to as cyclic acetal monoester derivatives (I I I)] and general formula (IV) '
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6 R R8、 R9. R 1 0 R R R 1 3 および nは前記定義のとおりである。 ) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 RR 8 , R 9 .R 10 RRR 1 3 and n are as defined above.)
で示される環状ァセタ一ルジェステル誘導体 [以下、 これを環状ァセタールジエステル誘 導体 ( I V) と称する] の混合物を得、 次いで該混合物を塩基性条件下で加水分解するこ とを特徴とする、 一般式 (V) A mixture of a cyclic acetal derivate derivative represented by the formula [hereinafter referred to as a cyclic acetal diester derivative (IV)], and then the mixture is hydrolyzed under basic conditions. Formula (V)
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R R9、 R R R R および nは前記定義のとおりである。 ) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RRR 9 , RRRR and n are as defined above.)
で示される 3—ォキソシクロペンタン— 1—カルボン酸の環状ァセタール体 [以下、 これ を 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルボン酸環状ァセタール体 (V) と称する] の製造 方法; A method for producing a 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid cyclic acetal compound represented by the formula [hereinafter referred to as 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid cyclic acetal compound (V)];
(式中、 R 6および R 7は前記定義のとおりであり、 R 14は水素原子、 置換基を有してい てもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 X1、 X2、 Xs X 4および X 5は、 それらのうちの少なくとも一つは一般式— C〇2R 15で示される基を
表し、 他は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していても よいァリール基を表し、 R 15は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基または 置換基を有していてもよいァリール基を表す。 ) (Wherein R 6 and R 7 are as defined above; R 14 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group; 1, X 2, X s X 4 and X 5, at least one formula of them - a group represented by C_〇 2 R 15 The other represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group, and R 15 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group. Or an aryl group which may have a substituent. )
で示される 3—ォキソシクロペンタン一 1 _カルボン酸誘導体 [以下、 これを 3—ォキソ シクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体 (V D と称する] を、 無触媒もしくは触媒量の 酸の存在下に、 水と反応させることにより 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸3-oxocyclopentane-1 1-carboxylic acid derivative [hereinafter referred to as 3-oxocyclopentane-1 1-carboxylic acid derivative (referred to as VD)] in the presence of a non-catalytic or catalytic amount of acid. By reacting with water, 3-oxocyclopentane and 1
( I ) を得、 次いで得られた 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸 (I) を含む反 応混合物を酸触媒の存在下にジオール化合物 (I I) と反応させることにより、 環状ァセ 夕一ルモノエステル誘導体 (I I I) および環状ァセタールジエステル誘導体 (I V) の 混合物を得、 次いで該混合物を塩基性条件下で加水分解することを特徴とする、 3—ォキ ソシクロペンタン— 1—カルボン酸環状ァセタール体 (V) の製造方法; (I), and then reacting the resulting reaction mixture containing 3-year-old oxocyclopentane-1-carboxylic acid (I) with the diol compound (II) in the presence of an acid catalyst, 3-oxocyclopentane-1—, characterized in that a mixture of a monoester derivative (III) and a cyclic acetal diester derivative (IV) is obtained, and then the mixture is hydrolyzed under basic conditions. Method for producing carboxylic acid cyclic acetal (V);
で示される 2— (2, 2—ジメチル— 3—ヒドロキシプロピルォキシカルボニル) 一 8, 8—ジメチル— 6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン;および、 2- (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyloxycarbonyl) -1,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane;
で示される 2, 2—ジメチルプロパン一 1 , 3—ジィルージ (8, 8—ジメチル— 6, 1 0—ジォキサスピロ [4. 5] デカン一 2—カルポキシレート) を提供することにより達 成される。 1,2-Dipropane (1,8-Dimethyl-6,10-Dioxaspiro [4.5] Decane-2-Carboxylate) represented by the following formula: .
本発明によれば、 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸環状ァセタール体 (V) をより効率的に工業的に有利に製造することができる。 According to the present invention, the 3-year-old oxocyclopentane monorole rubonic acid cyclic acetal (V) can be produced more efficiently and advantageously industrially.
また、 本発明によれば、 3—才キソシクロペンタン _ 1一力ルボン酸環状ァセタール体 (V) をより効率的に工業的に有利に製造できる新規な中間体が提供される。
発明を実施するための最良の形態 In addition, according to the present invention, there is provided a novel intermediate capable of producing a 3-year-old xocyclopentane — 1 strength rubonic acid cyclic acetal (V) more efficiently and industrially advantageously. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
上記一般式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6> R7、 R8、 R9、 R10 R11, R 12、 R13、 R14、 R15、 X1、 X2、 X3、 X4および X5がそれぞれ表すアルキル基は、 炭素数 1〜 12の直鎖状、 分岐状または環状のアルキル基が好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 ドデシル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などが挙げられる。 また、 R8、 R9、 R10、 R11 R12および R13はこれらのうち任意の 2つが、 それらが結合する炭素原子と一緒 になって環を形成していてもよく、 かかる環としては、 シクロプロパン環、 シクロブタン 環、 シクロペンタン環、 シクロへキサン環などが挙げられる。 ' In the above general formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 > R 7 , R 8 , R 9 , R 10 R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , X The alkyl group represented by each of 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is preferably a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples include isopropyl group, butyl group, hexyl group, octyl group, dodecyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like. R 8 , R 9 , R 10 , R 11 R 12 and R 13 may be any two of these together with the carbon atom to which they are bonded to form a ring. Examples thereof include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring. '
また、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R14、 R15、 X1、 X2、 X3、 X4お よび X 5が表すアルキル基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えば、 フエニル基、 トリル基、 メトキシフエ二ル基、 クロ口フエ二ル基、 ブロモフエニル基、 二 トロフエニル基、 ナフチル基などのァリール基; フエノキシ基、 クロロフエノキシ基、 ブ ロモフエノキシ基、 ニトロフエノキシ基、 ナフチルォキシ基などのァリールォキシ基;水 酸基; メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ 基、 イソプチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基、 へキシルチオ基、 ォクチルチオ基、 シ クロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基などのアルキルチオ基; フエ二ルチオ基、 ト リルチオ基、 メトキシフエ二ルチオ基、 クロ口フエ二ルチオ基、 ブロモフエ二ルチオ基、 ニトロフエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基などのァリ一ルチオ基などが挙げられる。 Also, have the RR 2, R 3, R 4 , R 5, R 6, R 7, R 14, R 15, X 1, X 2, X 3, X 4 alkyl group the substituent represented our and X 5 Such substituents include, for example, phenyl groups, tolyl groups, methoxyphenyl groups, chlorophenyl groups, bromophenyl groups, ditrophenyl groups, naphthyl groups and the like; phenoxy groups, chlorophenyls, etc. An aryloxy group such as an enoxy group, a bromophenoxy group, a nitrophenoxy group, a naphthyloxy group; a hydroxyl group; a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isoptylthio group, a tert-butylthio group, a hexylthio group, Alkylthio groups such as octylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group; phenylthio group, tolylthio group, metho Shifue two thio groups, black hole phenylene group, a heteroarylthio group, Buromofue two thio groups, Nitorofue two thio groups, such as § Li one thio group such as a naphthylthio group.
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 10、 R"、 R12、 R13、 R1 4、 R15、 X1、 X2、 X3、 X4および X5がそれぞれ表すァリール基としては、 炭素数 6〜 1 0のァリール基が好ましく、 例えばフエニル基、 ナフチル基などが挙げられる。 こ れらのァリール基は置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t一プチル基 などのアルキル基; トリフルォロメチル基;塩素原子、 臭素原子などのハロゲン原子; メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ.ポキシ基、 ブトキシ基などのアルコキシル基;ニトロ基; フ ェニル基、 P—メトキシフエニル基などのァリール基などが挙げられる。 まず、 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体 (V I ) を、 無触媒もしくは
触媒量の酸の存在下に水と反応させることにより 3—才キソシクロペンタン一 1—力ルポ ン酸 (I ) を得る工程について説明する。 RR 2, R 3, R 4 , R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R ", R 12, R 13, R 1 4, R 15, X 1, X 2, X The aryl group represented by each of 3 , X 4 and X 5 is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group, which have a substituent. Examples of such substituents include alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group; a trifluoromethyl group; a chlorine atom, and a bromine atom A halogen atom such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, etc., nitro group, phenyl group, aryl group such as P-methoxyphenyl group, etc. 1-year-old oxocyclopentane The conductor (VI), non-catalytic or A process for obtaining 3-year-old oxocyclopentane 1-powered sulfonic acid (I) by reacting with water in the presence of a catalytic amount of acid will be described.
本工程では、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体 (V I ) を水と反応さ せることにより、 該 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体 (V I ) において X1、 X2、 X3、 X4および X5が表す一般式一 C02R15で示される基は加水分解を受 け、 次いで脱炭酸されるが、 該 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体 (V I ) が有する一 C02R14で示される基は、 反応温度により加水分解を受けることはある が脱炭酸されることはない。 水の使用量に特に制限はないが、 通常、 3—才キソシクロべ ンタン一 1一力ルボン酸誘導体 (V I ) に対して 1~2 0倍質量の範囲である。 In this step, by reacting 3-oxocyclopentane-11 rubonic acid derivative (VI) with water, X 1 in the 3-year-old oxocyclopentane 1-1 rubonic acid derivative (VI), The group represented by the general formula C0 2 R 15 represented by X 2 , X 3 , X 4 and X 5 is hydrolyzed and then decarboxylated. The group represented by one C0 2 R 14 of the acid derivative (VI) may be hydrolyzed depending on the reaction temperature, but not decarboxylated. There is no particular limitation on the amount of water used, but it is usually in the range of 1 to 20 times the mass of 3-year-old oxocyclopentane and rubonic acid derivative (VI).
3—才キソシクロペンタン _ 1一力ルボン酸誘導体 (V I ) としては、 例えばトリメチ ル 3—ォキソシクロペンタン一 1, 1, 4一トリカルポキシレート、 トリメチル 3— ォキソシクロペンタン一 1, 2, 4—トリカルボキシレートなどが使用される。 3-year-old oxocyclopentane _ 1 As one strength rubonic acid derivative (VI), for example, trimethyl 3-oxocyclopentane-1,1,4-tricarboxylate, trimethyl 3-oxocyclopentane-1, 2, 4-Tricarboxylate is used.
また、 本工程では反応速度向上のため、 触媒量の酸を添加することが好ましい。 In this step, it is preferable to add a catalytic amount of acid to improve the reaction rate.
本工程において添加することのできる酸としては、 例えば硫酸、 塩酸、 硝酸などの鉱 酸;酢酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 : —トルエンスルホン酸、 カンフアスルホン酸 などの有機酸などが挙げられる。 これらの中でも、 反応温度、 操作性、 経済性などを考慮 すれば、 塩酸、 硫酸または p—トルエンスルホン酸を使用するのが好ましい。 酸を添加す る場合、 その使用量は、 製造効率と経済的な観点から、 3—才キソシクロペンタン— 1— カルボン酸誘導体 (V I ) に対して 0. 00 1〜5 0モル%の範囲であるのが好ましく、 0. 0 0 1〜30モル%の範囲がより好ましい。 Examples of acids that can be added in this step include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid; organic acids such as acetic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, and: -toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like. . Among these, it is preferable to use hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid in view of the reaction temperature, operability and economy. When the acid is added, the amount used is in the range of 0.001 to 50 mol% with respect to the 3-year-old cyclocyclopentane-1-carboxylic acid derivative (VI) from the viewpoint of production efficiency and economy. The range of 0.001 to 30 mol% is more preferable.
なお、 反応は有機溶媒の存在下に行なってもよい。 有機溶媒としては、 反応に悪影響を 与えない限り特に限定されず、 例えばペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 石油ェ —テル、 ベンゼンなどの炭化水素; ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジイソプロ ピルエーテル、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジブチルェ一テルなどのエーテル;塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタン、 1, 1ージクロ口エタ ン、 トリクロロェタン、 クロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素; またはこれらの混合 物などが使用される。 The reaction may be performed in the presence of an organic solvent. The organic solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, petroleum ether, and benzene; jetyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and dibutyl ether; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1-dichloroethane, trichloroethane, and chloroform benzene; Or a mixture of these is used.
本工程においては、 反応の進行に伴いアルコールが生成するので、 反応生成物は 3—才 キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸 ( I ) またはそのエステルの混合物となるが、 反応
系内のアルコール濃度を制御することにより生成物の 3—才キソシクロペンタン一 1—力 ルボン酸 ( I) とそのエステルの比率は制御可能である。 すなわち、 生成するアルコール を留去などの方法で反応系外に除去するか、 反応系内に水を添加して系中のアルコール濃 度を下げることにより、 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルボン酸 ( I) を主生成物と することができる。 このようにするためには、 通常、 反応中において、 水に対するアルコ —ルの相対濃度が 1 0質量%以下となるように上記した操作を行なう。 In this process, alcohol is produced as the reaction proceeds, so the reaction product is 3-year-old oxocyclopentane and rubonic acid (I) or a mixture of its esters. By controlling the concentration of alcohol in the system, the ratio of the product 3-year-old oxocyclopentane 1-power rubonic acid (I) and its ester can be controlled. That is, the produced alcohol is removed from the reaction system by a method such as distillation, or water is added to the reaction system to lower the alcohol concentration in the system, thereby reducing the amount of 3-oxocyclopentane-1-carbon. Acid (I) can be the main product. For this purpose, the above-described operation is usually carried out so that the relative concentration of alcohol with respect to water is 10% by mass or less during the reaction.
反応温度および反応時間は、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体 (V I ) 、 水の使用量、 酸をさらに添加する場合の酸の種類および量、 溶媒を共存させる場合 の溶媒の種類および使用量により異なる。 したがって、 工業的に有利な反応速度および 3 一才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸 (I ) の高収率達成の観点より、 これらの反応 条件を適宜選ぶことができるが、 通常、 反応温度は 20〜 1 00 の範囲、 反応時間は 1 〜20時間の範囲が、 反応の制御、 製造の効率等の観点から好ましい。 The reaction temperature and reaction time are as follows: 3-oxocyclopentane and rubonic acid derivative (VI), the amount of water used, the type and amount of acid when further acid is added, and the solvent when coexisting with the solvent It depends on the type and amount used. Therefore, these reaction conditions can be appropriately selected from the viewpoint of achieving an industrially advantageous reaction rate and a high yield of 3-year-old xoxocyclopentane-1-carboxylic acid (I). Usually, the reaction temperature is A range of 20 to 100 hours and a reaction time of 1 to 20 hours are preferable from the viewpoint of reaction control, production efficiency, and the like.
このようにして得られた 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸 ( I) は、 有機化 合物の分離 ·精製に通常用いられる方法に従って、 分離 ·精製した後に次工程の反応に付 すことができるが、 反応混合物を未処理のまま次工程の反応に付すか、 水を水と共沸する 有機溶媒を加えて共沸させて脱水するなどの方法により除去した後に次工程の反応に付す ことも.できる。 操作性の観点からは、 得られた反応混合物をそのまま次工程に付すことで、 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸 (I) の分離 ·精製工程を省略できる。 次に、 3—ォキソシクロペンタン— 1—カルボン酸 ( I ) を酸触媒の存在下にジオール 化合物 ( I I) と反応させる工程について説明する。 The 3-oxocyclopentane mononuclear rubonic acid (I) obtained in this way is separated and purified according to the usual method used for separation and purification of organic compounds, and then subjected to the next step reaction. However, the reaction mixture can be left untreated for the next step reaction, or the water can be removed by a method such as adding water to an azeotrope and azeotropically dehydrating the water for the next step. It can also be attached. From the viewpoint of operability, the separation and purification step of 3-year-old cyclocyclopentane-1-carboxylic acid (I) can be omitted by subjecting the obtained reaction mixture to the next step as it is. Next, the step of reacting 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid (I) with diol compound (I I) in the presence of an acid catalyst will be described.
ジオール化合物 ( I I ) としては、 例えば、 エチレングリコール、 2, 3—ブタンジォ —ル、 1, 2—プロパンジオール、 1, 2—ブタンジオール、 1, 2—ペンタンジオール、 ヒドロべンゾイン、 3, 3—ジメチルー 1 , 2—ブタンジオール、 c i s— 1, 2—シク 口へキサンジオール、 c i s— l, 2—シクロペンタンジオール、 1—フエニル一 1, 2 一エタンジオール、 ネオペンチルダリコ一ル、 1, 3—プロパンジオール、 2—メチルー 1, 3—プロパンジオール、 2, 4一ペンタンジオール、 1, 3—ブタンジオール、 2— フエニル— 1, 3—プロパンジオールなどが挙げられる。 ジオール化合物 (I I ) の使用 量は、 原料の転化率を高める観点から、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸
( I ) に対して 0 . 5〜 5当量の範囲であるのが好ましい。 Examples of the diol compound (II) include ethylene glycol, 2,3-butanediol, 1,2-propanediol, 1,2-butanediol, 1,2-pentanediol, hydrobenzoin, 3, 3— Dimethyl-1,2-butanediol, cis-1,2,2-cyclohexanediol, cis-l, 2-cyclopentanediol, 1-phenyl-1,1,1 ethanediol, neopentyl diol, 1, Examples include 3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, 2,4-monopentanediol, 1,3-butanediol, and 2-phenyl-1,3-propanediol. The amount of the diol compound (II) is selected from the viewpoint of increasing the conversion rate of the raw material. It is preferably in the range of 0.5 to 5 equivalents relative to (I).
酸 媒としては、 通常のァセタール化に用いられる酸であれば特に制限はなく、 例えば 硫酸、 塩酸、 硝酸などの鉱酸; メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 カンファス ルホン酸などの有機酸;アンバーリスト 1 5 (商品名、 東京有機化学工業株式会社製) 、 アンバーライト I R— 1 1 8 (商品名、 東京有機化学工業株式会社製) などの酸型イオン 交換樹脂などが挙げられる。 酸触媒の使用量は、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルポ ン酸 ( I ) に対して 1〜 5 0モル%の範囲であるのが好ましい。 なお、 前工程でかか る酸を用いた反応液をそのまま本工程に付す場合は、 上記した酸を加えずにそのまま反応 させてもよいし、 必要に応じて酸を追加してもよい。 The acid medium is not particularly limited as long as it is an acid used for ordinary acetalization, for example, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid; organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid; Examples include acid type ion exchange resins such as Amberlist 15 (trade name, manufactured by Tokyo Organic Chemical Industry Co., Ltd.) and Amberlite IR— 1 1 8 (trade name, manufactured by Tokyo Organic Chemical Industry Co., Ltd.). The amount of the acid catalyst to be used is preferably in the range of 1 to 50 mol% with respect to 3-oxocyclopentane / monophosphorus acid (I). When the reaction solution using the acid used in the previous step is directly applied to this step, the reaction may be performed without adding the above-described acid, or an acid may be added as necessary.
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。 溶媒としては、 反応に悪影響を与えない限り 特に制限されず、 例えばへキサン、 ヘプタン、 オクタン、 シクロへキサンなどの脂肪族炭 化水素;ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ェチルベンゼン、 メシチレンなどの芳香族炭化 水素;テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 t e r t—ブ チルメチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサン、 ジエチレンダリ コールジメチルエーテルなどのェ一テルなどが挙げられる。 これらの溶媒は単独で、 また は 2種以上を組合わせて使用してもよい。 溶媒の使用量は、 製造効率の観点から 3—ォキ ソシクロペンタン— 1一力ルボン酸 ( I ) に対して 0 . 5〜2 0倍質量の範囲であるのが 好ましい。 The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene and mesitylene Ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and diethylene glycol dimethyl ether. These solvents may be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint of production efficiency, the amount of the solvent used is preferably in the range of 0.5 to 20 times the mass of 3-oxocyclopentane-1 rubonic acid (I).
反応の進行に伴い水が生成するが、 これを除去しながら反応を行うことにより、 高収率 で環状ァセタールモノエステル誘導体 ( I I I ) および環状ァセタールジエステル誘導体 ( I V) の混合物を得ることができる。 水を除去する方法は特に限定されないが、 水と共 沸する溶媒を使用して共沸によって反応系外に留出させる方法、 系内にモレキュラーシ一 ブスなどの反応に悪影響を与えない脱水剤を共存させる方法などが挙げられる。 Water is generated as the reaction progresses. By removing the water, it is possible to obtain a mixture of cyclic acetal monoester derivative (III) and cyclic acetal diester derivative (IV) in high yield. it can. The method for removing water is not particularly limited, but a method of distilling out of the reaction system by azeotropy using a solvent azeotropic with water, a dehydrating agent that does not adversely affect the reaction such as molecular sieves in the system The method of making it coexist is mentioned.
水を共沸によって系外に留出させる場合、 溶媒としては先に述べたもののうち、 共沸組 成の水の占める割合が大きいほど反応の効率の観点から有利であり、 そのような溶媒とし て、 例えば、 トルエン、 キシレン、 メシチレン、 シクロへキサン、 ジイソプロピルェ一テ ル、 テトラヒドロフランなどが挙げられる。 脱水剤を用いる場合、 生成する理論量の水を 吸収するのに十分な量の脱水剤を用いることが好ましい。 In the case of distilling water out of the system by azeotropic distillation, among the solvents described above, the larger the proportion of water in the azeotropic composition, the more advantageous from the viewpoint of reaction efficiency. Examples thereof include toluene, xylene, mesitylene, cyclohexane, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran. When using a dehydrating agent, it is preferable to use a sufficient amount of the dehydrating agent to absorb the theoretical amount of water produced.
反応温度および反応時間は、 3—才キソシクロペンタン一 1 —カルボン酸 ( I ) 、 酸の
種類および使用量、 溶媒の種類および使用量、 脱水方法により異なり、 工業的に有利な反 応速度および選択率を達成するために適宜選ぶことができるが、 通常、 反応温度は 5 0〜The reaction temperature and reaction time are as follows: 3-year-old oxocyclopentane 1-carboxylic acid (I), acid It depends on the type and amount used, the type and amount of solvent used, and the dehydration method, and can be selected as appropriate in order to achieve an industrially advantageous reaction rate and selectivity.
1 50°Cの範囲、 反応時間は;!〜 1 0時間の範囲が好ましい。 1 50 ° C range, reaction time; A range of ~ 10 hours is preferred.
このようにして得られる環状ァセタールモノエステル誘導体 ( I I I ) および環状ァセ タールジエステル誘導体 (I V) の混合物は、 そのまままたは混合物として精製してから 後述する次工程に付すことができる。 精製方法は特に制限されず、 再結晶、 カラムクロマ トグラフィ一などの有機化合物の分離 ·精製に通常用いられる方法を適用できる。 次に、 環状ァセタールモノエステル誘導体 ( I I I) および環状ァセタ一ルジェステル 誘導体 ( I V) の混合物を塩基性条件下で加水分解する工程について説明する。 The mixture of the cyclic acetal monoester derivative (I I I) and the cyclic acetal diester derivative (IV) thus obtained can be subjected to the next step described later after purification as it is or as a mixture. The purification method is not particularly limited, and methods usually used for separation and purification of organic compounds such as recrystallization and column chromatography can be applied. Next, a process of hydrolyzing a mixture of the cyclic acetal monoester derivative (I I I) and the cyclic acetal gestester derivative (IV) under basic conditions will be described.
塩基としては、 通常のエステルの加水分解に用いられる塩基であれば特に制限はなく、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化 物;水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水 酸化物などが挙げられる。 塩基の使用量は、 製造効率の観点から、 環状ァセタールモノエ ステル誘導体 (I I I ) および環状ァセ夕一ルジェステル誘導体 ( I V) の混合物に対し て 0. 8~ 5当量の範囲であるのが好ましい。 The base is not particularly limited as long as it is a base used for normal ester hydrolysis. For example, alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide; calcium hydroxide, magnesium hydroxide, Examples include alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide. From the viewpoint of production efficiency, the amount of the base used is preferably in the range of 0.8 to 5 equivalents relative to the mixture of the cyclic acetal monoester derivative (I I I) and the cyclic acetal monoester derivative (IV).
反応系を均一溶液にして加水分解反応を速やかに進行させる目的で、 水と環状ァセター ルモノエステル誘導体 (I I I ) および環状ァセタ一ルジェステル誘導体 (I V) の両方 に溶解する溶媒を添加してもよく、 かかる溶媒としては、 アルコールが好ましい。 アルコ —ルの種類に特に制限はないが、 例えばメタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 1 ーブタノール、 1—へキサノール、 1—ォクタノール、 .2—ェチルー 1一へキサノールな どの飽和脂肪族第 1級アルコール; 2—プロパノール、 2—ブタノール、 シクロへキサノ —ルなどの飽和脂肪族第 2級アルコールなどが挙げられる。 アルコールを反応系に添加す る場合、 その添加量は、 環状ァセタールモノエステル誘導体 ( I I I ) および環状ァセタ 一ルジェステル誘導体 ( I V) の混合物の混合比によっても異なり、 反応系が均一になる 量であれば特に制限はないが、 通常、 反応混合液に対して 0. 5〜 5倍質量の範囲である。 反応温度および反応時間は、 環状ァセタールモノエステル誘導体 ( I I I) および環状 ァセ夕一ルジェステル誘導体 ( I V) 、 塩基の種類および使用量、 水、 アルコールの使用 量などにより異なるが、 通常、 反応温度として 50〜 1 20°Cの範囲、 反応時間として 3
0分〜 5時間の範囲である。 For the purpose of making the reaction system a homogeneous solution and allowing the hydrolysis reaction to proceed rapidly, a solvent that dissolves in both water and the cyclic acetyl monoester derivative (III) and the cyclic acetyl monoester derivative (IV) may be added. As such a solvent, alcohol is preferable. There are no particular restrictions on the type of alcohol, but for example, saturated aliphatic primary alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, .2-ethyl, and 1-hexanol. And saturated aliphatic secondary alcohols such as 2-propanol, 2-butanol, and cyclohexanol. When alcohol is added to the reaction system, the amount of addition varies depending on the mixing ratio of the mixture of the cyclic acetal monoester derivative (III) and the cyclic acetal monoester derivative (IV). There is no particular limitation as long as it is present, but it is usually in the range of 0.5 to 5 times the mass of the reaction mixture. The reaction temperature and reaction time vary depending on the type and amount of base used, the cyclic acetal monoester derivative (III) and the cyclic acetellugester derivative (IV), the amount of water, and the amount of alcohol used. As 50 ~ 1 20 ° C range, reaction time as 3 It ranges from 0 minutes to 5 hours.
このようにして得られた 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸環状ァセタール体 (V) は、 単離 ·精製する際に、 まず反応混合液を酸によって処理するのが極めて好まし い。 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸; メタンスルホン酸、 ト リフルォロメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 酢酸、 安息香酸などの有機酸が 挙げられる。 酸の使用量は、 反応混合液の反応の進行状態などによっても異なるが、 3— ォキソシクロペンタン— 1—カルボン酸環状ァセタール体 (V) の安定性の観点から、 水 層の p Hを 3〜 5にする量であれば特に制限はない。 The 3-year-old oxocyclopentane monoacetate rubonic acid cyclic acetal (V) thus obtained is very preferably treated with an acid first in the isolation and purification. . Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, and benzoic acid. The amount of acid used depends on the progress of the reaction in the reaction mixture, but from the viewpoint of the stability of the 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid cyclic acetal (V), If it is the quantity made into 3-5, there will be no restriction | limiting in particular.
前記操作に引き続いて、 通常の有機化合物の分離 ·精製に用いられる方法を適用するこ とにより 3—才キソシクロペンタン一 1 _カルボン酸環状ァセタール体 (V) を分離 .精 製することができる。 例えば、 トルエンなどの有機溶媒で抽出し、 抽出液を濃縮し、 残留 物をカラムクロマトグラフィー、 再結晶などにより精製する。 実施例 Subsequent to the above operation, the 3-year-old oxocyclopentane 1-1_carboxylic acid cyclic acetal compound (V) can be separated and purified by applying a method commonly used for separation and purification of organic compounds. . For example, extraction with an organic solvent such as toluene, the extract is concentrated, and the residue is purified by column chromatography, recrystallization, or the like. Example
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例により何ら 制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
参考例 1 ( 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸の製造例) Reference Example 1 (Example of production of 3-year-old xocyclopentane-1-carboxylic acid)
温度計、 磁気回転子、 滴下漏斗および Y字管を装備した内容量 1 0 0 m lの反応器に、 水 5 0 m 1および p—トルエンスルホン酸一水和物 (0 . 1 9 、 1 mm o 1 ) を仕込ん だ。 この溶液を水が還流するまで加熱し、 トリメチル 3—ォキソシクロペンタン— 1, 2 , 4—トリカルポキシレート (2 5 . 8 g、 1 0 O mm o 1 ) を 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 還流条件下で、 反応で生成したメタノールを水との混合物として抜き取りな がら、 抜き取った量に相当する量の水を添加して反応器内の反応混合液容量を保持し、 3 時間反応させた。 得られた反応混合液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、 トリメチル 3—ォキソシクロペンタン— 1 , 2, 4—トリカルポキシレートの転化率は 9 9 %であり、 生成物は 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸と 3—才キソシクロ ペンタン一 1一力ルボン酸メチルの混合物 [前者 Z後者 = 9 9 . 7 / 0 . 3 (面積比) ] であった。 得られた反応混合液にトルエン 5 O m 1を加えて、 残存する水を共沸により脱 水して除去した。 その後、 残留物を 0 °Cに冷却して、 析出した結晶を濾取し、 減圧下に乾 Into a 100 ml reactor equipped with a thermometer, magnetic rotor, dropping funnel and Y-tube, water 50 ml and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.19, 1 mm o 1) was charged. This solution was heated until water was refluxed, and trimethyl 3-oxocyclopentane-1, 2, 4-tricarboxylate (25.8 g, 10 O mm o 1) was added dropwise over 1 hour. . After completion of the dropwise addition, the methanol produced in the reaction was withdrawn as a mixture with water under reflux conditions, and an amount of water corresponding to the withdrawn amount was added to maintain the reaction mixture volume in the reactor. Reacted for hours. The obtained reaction mixture was analyzed by gas chromatography. The conversion of trimethyl 3-oxocyclopentane-1,2,4-tricarboxylate was 99%, and the product was 3-year-old xo. It was a mixture of cyclopentane 1-strength rubonic acid and 3-year-old oxocyclopentane 1-strength methyl boronate [former Z latter = 99.7 / 0.3 (area ratio)]. Toluene 5 O m 1 was added to the resulting reaction mixture, and the remaining water was removed by azeotropic dehydration. Thereafter, the residue was cooled to 0 ° C, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure.
1
燥することで、 3—才キソシクロペンタン一 1—カルボン酸 (12. 2 g、 収率 95%) を得た。 実施例 1 1 By drying, 3-years-old cyclocyclopentane 1-carboxylic acid (12.2 g, yield 95%) was obtained. Example 1
温度計、 磁気回転子、 ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容 量 200m Iの反応器に、 トルエン 10 Om 1、 参考例 1の方法で得た 3—ォキソシクロ ペンタンカルボン酸 (6. 4g、 5 Ommo 1 ) 、 ネオペンチルダリコール ( 10. 9 g、 105mmo 1 ) および p—トルエンスルホン酸一水和物 (0. 095 g、 0. 55mm o 1 ) を仕込んだ。 得られた溶液を還流下、 2時間反応させ、 生成する水を共沸により除 去した。 反応混合物を 2 以下に冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 Omlを添 加した。 この反応混合物を静置して分液させ、 水層の pHが 7以上であることを確認した 後、 有機層を分離した。 有機層を減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一により精製することで、 2_ (2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピルォキ シカルポニル) —8, 8—ジメチルー 6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン 10. 8 g (収率 72%) および 2, 2—ジメチルプロパン一 1 , 3—ジィルージ (8, 8—ジ メチル—6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン一 2—カルボキシレート) 5. 96 g (収率 24 %) を得た。 A 200mI reactor equipped with a thermometer, magnetic rotor, Dean-Stark moisture meter and condenser, toluene 10 Om 1, 3-oxocyclopentanecarboxylic acid obtained by the method of Reference Example (6 4 g, 5 Ommo 1), neopentyldaricol (10.9 g, 105 mmo 1) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.095 g, 0.55 mm o 1). The resulting solution was reacted for 2 hours under reflux, and water formed was removed by azeotropic distillation. The reaction mixture was cooled to 2 or less and 5 Oml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. The reaction mixture was allowed to stand for liquid separation, and after confirming that the pH of the aqueous layer was 7 or more, the organic layer was separated. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. 2_ (2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyloxycarbonyl) —8, 8-Dimethyl-6, 10— Dioxaspiro [4.5] decane 10.8 g (72% yield) and 2, 2-dimethylpropane 1, 3-di-rouge (8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane 2-Carboxylate) 5.96 g (yield 24%) was obtained.
2 - (2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピルォキシカルボニル) 一8, 8—ジメチ ル—6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン: 2- (2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyloxycarbonyl) 1,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] Decane:
iH— NMRスペクトル (270MHz、 CDC 13、 TMS) δ 3. 95 (s, 2 H) 、 3. 52-3. 41 (m, 4H) 、 3. 29 (d, 2 H, J = 7. 3 H z ) .、 3. 00 - 2. 85 (m, 1 H) 2. 41 -1. 90 (m, 7 H) 、 0. 98 (s, 3 H) 、 0. 96 (s, 3H) 、 0. 93 (s, 6 H) iH—NMR spectrum (270 MHz, CDC 1 3 , TMS) δ 3.95 (s, 2 H), 3.52-3. 41 (m, 4H), 3.29 (d, 2 H, J = 7. 3 H z)., 3. 00-2. 85 (m, 1 H) 2.41 -1.90 (m, 7 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3H ), 0.93 (s, 6 H)
2 , 2—ジメチルプロパン一 1 , 3—ジィルージ (8, 8—ジメチルー 6, 10—ジォキ サスピロ [4. 5] デカン— 2—カルポキシレート) : 1,2-Dimethylpropane 1,3-di-rouge (8,8-dimethyl-6,10-dioxy saspiro [4.5] decane-2-carboxylate):
ijH— NMRスペクトル (270MHz、 CDC 13、 TMS) δ 3. 90 (s, 4 H) 、 3. 51 -3. 40 (m, 8H) 、 2. 95 - 2. 85 (m, 2H) 、 2. 35— 1. 92 (m, 12H) 、 0. 98 (s, 6H) 、 0. 96 (s, 6H) 、 0. 95 (s, 6 H)
実施例 2 . ijH- NMR spectrum (270MHz, CDC 1 3, TMS ) δ 3. 90 (s, 4 H), 3. 51 -3 40 (m, 8H), 2. 95 - 2. 85 (m, 2H), 2. 35— 1.92 (m, 12H), 0.98 (s, 6H), 0.96 (s, 6H), 0.95 (s, 6H) Example 2
温度計、 磁気回転子、 ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容 量 3Lの反応器に、 トルエン 1. 5 L、 参考例 1の方法で得た 3—才キソシクロペンタン 一 1 _カルボン酸 (128 g、 lmo l) 、 ネオペンチルグリコール (218. 8 g、 2. 1 m o 1 ) および p—トルエンスルホン酸 (9. 5 g、 5 Ommo 1 ) を仕込んだ。 得ら れた溶液を還流下、 2時間反応させて、 生成する水を共沸により除去した。 反応混合物を 20で以下に冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 Om 1を添加した。 この反応混合 物を静置して分液させ、 水層の pHが 7以上であることを確認した後、 有機層を分離した。 有機層を減圧下に濃縮することで、 2_ (2, 2—ジメチル— 3—ヒドロキシプロピルォ キシカルボニル) 一 8, 8—ジメチル— 6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカンおよ ぴ 2, 2—ジメチルプロパン一 1, 3—ジィルージ (8, 8—ジメチル— 6, 10—ジォ キサスピロ [4. 5] デカン一 2—力ルポキシレート) の混合物 350 gを得た。 Contents equipped with thermometer, magnetic rotator, Dean-Stark moisture meter and condenser tube Toluene 1.5 L, 3-liter xocyclopentane obtained by the method of Reference Example 1 1 _Carboxylic acid (128 g, lmol), neopentyl glycol (218. 8 g, 2.1 mo 1) and p-toluenesulfonic acid (9.5 g, 5 Ommo 1) were charged. The resulting solution was reacted for 2 hours under reflux, and water formed was removed azeotropically. The reaction mixture was cooled to 20 below and saturated aqueous sodium bicarbonate solution 5 Om 1 was added. The reaction mixture was allowed to stand for liquid separation, and after confirming that the pH of the aqueous layer was 7 or more, the organic layer was separated. By concentrating the organic layer under reduced pressure, 2_ (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyloxycarbonyl) -1,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane and 2, 350 g of a mixture of 2-dimethylpropane-1,3-di-rouge (8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane-2-force loxylate) was obtained.
次いで、 上記で得られた混合物を、 温度計、 磁気回転子および冷却管を装備した内容量 2 Lの反応器に移し、 メタノール (500ml) および水 ( 500ml) を加え、 さらに . 水酸化ナトリウム (60 g、 1. 5mo 1 ) を徐々に加えて、 内温が 50°Cになるように 加熱し、 2時間攪拌した。 その後、 反応混合物を減圧下に濃縮してメタノールを除去し、 The mixture obtained above was then transferred to a 2 L reactor equipped with a thermometer, magnetic rotor and condenser, methanol (500 ml) and water (500 ml) were added, and sodium hydroxide ( 60 g, 1.5mo 1) was gradually added, and the mixture was heated to an internal temperature of 50 ° C and stirred for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure to remove methanol,
20%硫酸水溶液で、 水層の: pHが 4. 0〜4. 5の範囲になるように調整した。 この溶 液にトルエン 1 Lを加えて室温にて 30分攪拌した後、 有機層を分離した。 有機層を水 2 00mlで洗浄後、 減圧下に濃縮し、 残留物をシクロへキサンで再結晶することにより、 8, 8—ジメチル— 6, 10—ジォキサスピロ [4. 5]デカン一 2—力ルボン酸 173.The aqueous layer was adjusted with 20% aqueous sulfuric acid so that the pH of the aqueous layer was in the range of 4.0 to 4.5. 1 L of toluene was added to this solution and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with 200 ml of water, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from cyclohexane to give 8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane. Rubonic acid 173.
3 g (純度 99 %、 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸からの収率 81 %)を得た。 実施例 3 3 g (99% purity, yield of 81% from 3-oxocyclopentane monosulfuric acid) was obtained. Example 3
温度計、 磁気回転子、 滴下漏斗および Y字管を装備した内容量 10 Omlの反応器に、 水 5 Om 1および!)一トルエンスルホン酸一水和物 (0. 19 g、 lmmo l) を仕込ん だ。 この溶液を水が還流するまで加熱し、 トリメチル 3—才キソシクロペンタン一 1, 2, 4—トリカルポキシレート (25. 8 g、 10 Ommo 1 ) を 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 還流条件下で、 反応で生成したメタノールを水との混合物として抜き取りな がら、 抜き取った量に相当する量の水を添加して反応器内の反応混合液容量を保持し、 3
時間反応させた。 得られた反応混合液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、 トリメチル 3—才キソシクロペンタン一 1, 2, 4—トリカルポキシレートの転化率は 99 %であり、 生成物は 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸と 3—才キソシクロ ペンタン一 1—カルボン酸メチルの混合物 [前者 Z後者 =99. 7/0. 3 (面積比) ] であった。 この反応混合液にトルエン 50m 1を加えて、 含有する水を共沸により除去し た後、 ネオペンチルダリコール (21. 9 g 21 Ommo 1 ) を添加した。 この混合液 を還流下、 2時間反応させて、 生成する水を共沸により除去した。 反応混合物を 20°C以 下に冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 Om 1を添加した。 この反応混合物を静置 して分液させ、 水層の pHが 7以上であることを確認した後、 有機層を分離した。 この有 機層を減圧下に濃縮し、 2— (2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピルォキシカルボ ニル) 一8, 8—ジメチル一 6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカンおよび 2, 2 - ジメチルプロパン— 1, 3—ジィル一ジ (8, 8—ジメチルー 6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン— 2—カルポキシレート) の混合物 38. 9 gを得た。 A reactor with a 10 Oml capacity equipped with a thermometer, magnetic rotor, dropping funnel and Y-tube, water 5 Om 1 and! ) Monotoluenesulfonic acid monohydrate (0.19 g, lmmol) was charged. The solution was heated until water was refluxed, and trimethyl 3-year-old oxocyclopentane-1,2,4-tricarboxylate (25.8 g, 10 Ommo 1) was added dropwise over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the methanol produced in the reaction was withdrawn as a mixture with water under reflux conditions, and an amount of water corresponding to the withdrawn amount was added to maintain the reaction mixture volume in the reactor. Reacted for hours. The obtained reaction mixture was analyzed by gas chromatography. As a result, the conversion of trimethyl 3-year-old oxocyclopentane-1,2,4-tricarboxylate was 99%, and the product was 3-oxocyclo It was a mixture of pentane 1-strength rubonic acid and 3-year-old oxocyclopentane 1-1-carboxylate [former Z latter = 99. 7 / 0.3 (area ratio)]. To this reaction mixture, 50 ml of toluene was added, and water contained therein was removed by azeotropic distillation, followed by addition of neopentyldaricol (21.9 g 21 Ommo 1). The mixture was reacted for 2 hours under reflux, and the water formed was removed azeotropically. The reaction mixture was cooled below 20 ° C. and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution 5 Om 1 was added. The reaction mixture was allowed to stand for liquid separation, and after confirming that the pH of the aqueous layer was 7 or more, the organic layer was separated. This organic layer was concentrated under reduced pressure to give 2- (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyloxycarbonyl) 1,8,8-dimethyl-1,6,10-dioxaspiro [4.5] decane and 2, 2 -38.9 g of a mixture of dimethylpropane-1,3-diyldisulfate (8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane-2-carboxylate) was obtained.
次いで、 上記で得られた混合物を、 温度計、 磁気回転子および冷却管を装備した内容量 2 Lの反応器に移し、 メタノール ( 500m l) および水 ( 500ml) を加え、 さらに 水酸化ナトリウム (60 g、 1. 5mo 1 ) を徐々に加えて、 内温が 50 になるように 加熱し、 2時間攪拌した。 その後、 反応混合物を減圧下に濃縮してメタノールを除去し、 20 %硫酸水溶液で水層の pHが 4. 0〜4. 5の範囲になるように調整した。 この溶液 にトルエン 1 Lを加えて室温にて 30分攪拌した後、 有機層を分離した。 有機層を水 20 Omlで洗浄後、 減圧下に濃縮し、 残留物をシクロへキサンで再結晶することにより、 8, 8—ジメチルー 6, 10—ジォキサスピロ [4. 5] デカン _ 2 _カルボン酸 16. 05 g (純度 99%、 トリメチル 3—才キソシクロペンタン一 1 , 2, 4一トリカルポキシ レートからの収率 75%) を得た。 . 産業上の利用可能性 Next, the mixture obtained above was transferred to a 2 L reactor equipped with a thermometer, magnetic rotor and condenser, methanol (500 ml) and water (500 ml) were added, and sodium hydroxide ( 60 g, 1.5mo 1) was gradually added, and the mixture was heated to an internal temperature of 50 and stirred for 2 hours. Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove methanol, and the pH of the aqueous layer was adjusted to a range of 4.0 to 4.5 with a 20% aqueous sulfuric acid solution. 1 L of toluene was added to this solution and stirred at room temperature for 30 minutes, and then the organic layer was separated. The organic layer was washed with 20 Oml of water, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from cyclohexane to give 8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro [4.5] decane _ 2 _carboxylic acid 16.05 g (99% purity, 75% yield from trimethyl 3-year-old oxocyclopentane-1,2,4,4-tricarboxylate) was obtained. Industrial applicability
本発明により得られる 3—才キソシクロペンタン一 1一力ルボン酸環状ァセ夕一ル体 (V) は、 例えば、 アデノシンアン夕ゴニストとして有益なキサンチン誘導体の中間体で ある光学活性 3—ォキソシクロペンタン一 1一力ルボン酸誘導体の合成中間体として有用 である。 The 3-year-old oxocyclopentane monocycle (V) obtained according to the present invention is an optically active 3-odium intermediate that is useful as an adenosine antagonist. It is useful as an intermediate for synthesizing rubonic acid derivatives.
4
Four
Claims
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R7はそれぞれ水素原子、 置換基を有し ていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を表す。 ) で示される 3—才キソシクロペンタン— 1一力ルボン酸を酸触媒の存在下に一般式 ( I I )
(In the formula, each of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent. 3-year-old oxocyclopentane represented by the general formula (II) in the presence of an acid catalyst.
(式中、 R8、 R9、 R1 Q、 R1 1, R12および R13はそれぞれ水素原子、 アルキル基も しくは置換基を有していてもよいァリール基を表すか、 またはこれらのうち任意の 2つが、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて環を形成していてもよく、 nは 0または 1を表 す。 ) (Wherein R 8 , R 9 , R 1 Q , R 11 , R 12 and R 13 each represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent, or these Any two of them may be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a ring, and n represents 0 or 1.)
で示されるジオール化合物と反応させることにより、 一般式 ( I I I ) By reacting with a diol compound represented by general formula (I I I)
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R1 1, R1 2、 R 1 3 および nは前記定義のとおりである。 ) Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and n are as defined above )
で示される環状ァセタールモノエステル誘導体および一般式 ( I V) Cyclic acetal monoester derivatives represented by general formula (IV)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12、 R13 および nは前記定義のとおりである。 ) (Wherein, RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R ", R 12, R 13 and n are as defined above.)
で示される環状ァセタ一ルジェステル誘導体の混合物を得、 次いで該混合物を塩基性条件 下で加水分解することを特徴とする、 一般式 (V) A mixture of the cyclic acetal gestester derivatives represented by formula (V), and then hydrolyzing the mixture under basic conditions:
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12、 R 13 および nは前記定義のとおりである。 ) (Wherein, RR 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R ", R 12, R 13 and n are as defined above.)
で示される 3—才キソシクロペンタン— 1—カルボン酸の環状ァセタール体の製造方法。 A method for producing a cyclic acetal product of 3-year-old oxocyclopentane-1-carboxylic acid represented by the formula:
(式中、 R6、 R7および R14はそれぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル 基または置換基を有していてもよいァリール基を表し、 X1、 X2、 X3、 X4および X5 は、.それらのうちの少なくとも一つは一般式一 C02R 15で示される基を表し、 他は水素 原子、 置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基 を表し、 R 15は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有して いてもよいァリール基を表す。 ) (Wherein R 6 , R 7 and R 14 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 each represents at least one of the groups represented by the general formula 1 C0 2 R 15 , and the other represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent or a substituted group. R 15 represents a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, or an aryl group that may have a substituent.
で示される 3—ォキソシクロペンタン一 1—カルボン酸誘導体を、 無触媒もしくは触媒量 の酸の存在下に、 水と反応させることにより一般式 (I)
Is reacted with water in the presence of an uncatalyzed or catalytic amount of acid to produce a general formula (I)
(式中、 R6および R7は前記定義のとおりであり、 R R2、 R3、 R4および R5はそ れぞれ水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい ァリール Sを表す。 )
で示される 3—才キソシクロペンタン— 1一力ルボン酸を得、 次いで得られた 3—ォキソ シクロペンタン _ 1一力ルボン酸を含む反応混合物を酸触媒の存在下に一般式 (I I )
(Wherein R 6 and R 7 are as defined above, and RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or a substituent. Represents an aryl S that may have 3-year-old oxocyclopentane-1 obtained with 1-strength rubonic acid, and then obtained 3-oxocyclopentane_ 1 reaction mixture containing 1-strength rubonic acid in the presence of an acid catalyst (II)
(式中、 R8、 R9、 R1 Q、 R1 1, R12および R13はそれぞれ水素原子、 アルキル基も しくは置換基を有していてもよいァリール基を表すか、 またはこれらのうち任意の 2つが、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて環を形成していてもよく、 nは 0または 1を表 す。 ) . (Wherein R 8 , R 9 , R 1 Q , R 11 , R 12 and R 13 each represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent, or these Any two of them may be joined together with the carbon atom to which they are attached to form a ring, and n represents 0 or 1.)
で示されるジオール化合物と反応させることにより、 一般式 ( I I I ) By reacting with a diol compound represented by general formula (I I I)
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 10、 R1 1, R12、 R1 3 および nは前記定義のとおりである。 ) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and n are as defined above. It is as follows.)
で示される環状ァセ夕一ルモノエステル誘導体および一般式 ( I V) And cyclic formula monoester derivatives of general formula (IV)
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 10、 R1 1 R1 2、 R1 3 および nは前記定義のとおりである。 ) (Wherein RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 1 1 R 1 2 , R 1 3 and n are as defined above. )
で示される環状ァセ夕一ルジェステル誘導体の混合物を得、 次いで該混合物を塩基性条件 下で加水分解することを特徴とする、 一般式 (V)
A mixture of cyclic gestester derivatives represented by the following general formula (V), characterized in that the mixture is hydrolyzed under basic conditions:
(式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6 R7、 R R R R R 1 2 R 1 3 および nは前記定義のとおりである。 ) (Wherein R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 R 7 , RRRRR 1 2 R 1 3 and n are as defined above.)
で示される 3—ォキソシクロペンタン一 1 カルボン酸の環状ァセタール体の製造方法。 The manufacturing method of the cyclic acetal body of 3-oxo cyclopentane 1 carboxylic acid shown by these.
で示される 2 (2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピルォキシ力ルポニル) 8 , 8ージメチル 6, 1 0—ジォキサスピロ [4. 5] デカン。 2 (2,2-dimethyl-3-hydroxypropyloxyluronyl) 8, 8-dimethyl 6,10-dioxaspiro [4.5] decane.
4. 式 ( I V一 1) 4. Formula (IV 1)
(IV-1)(IV-1)
で示される 2, 2—ジメチルプロパン一 1, 3—ジィル—ジ.(8, 8—ジメチルー 6 0—ジォキサスピロ [4. 5] デカン— 2—カルボキシレ一ト) 。
2,2-Dimethylpropane-1,3-diyldi (8,8-dimethyl-60-dioxaspiro [4.5] decane-2-carboxylate).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP2005/008831 WO2006120755A1 (en) | 2005-05-10 | 2005-05-10 | Process for producing cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP2005/008831 WO2006120755A1 (en) | 2005-05-10 | 2005-05-10 | Process for producing cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2006120755A1 true WO2006120755A1 (en) | 2006-11-16 |
Family
ID=37396277
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2005/008831 WO2006120755A1 (en) | 2005-05-10 | 2005-05-10 | Process for producing cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2006120755A1 (en) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
DE4312832C1 (en) * | 1993-04-20 | 1994-10-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Process for the preparation of enantiomerically pure ketals of (S)- and (R)-3-oxocyclopentanecarboxylic acid |
JPH07509492A (en) * | 1993-05-18 | 1995-10-19 | ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト | Improved method for preparing xanthine derivatives, especially 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthine |
JP2005272376A (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Kuraray Co Ltd | Method for preparing 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid protected with cyclic acetal |
-
2005
- 2005-05-10 WO PCT/JP2005/008831 patent/WO2006120755A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4272437A (en) * | 1978-12-18 | 1981-06-09 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates |
DE4312832C1 (en) * | 1993-04-20 | 1994-10-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Process for the preparation of enantiomerically pure ketals of (S)- and (R)-3-oxocyclopentanecarboxylic acid |
JPH07509492A (en) * | 1993-05-18 | 1995-10-19 | ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト | Improved method for preparing xanthine derivatives, especially 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthine |
JP2005272376A (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Kuraray Co Ltd | Method for preparing 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid protected with cyclic acetal |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GAIS HJ ET AL: "Enzyme-Catalyzed Asymmetric Synthesis 8. Enantioselectivity of Pig Liver Esterase Catalyzed Hydrolases of 4-Substituted Meso Cyclopentane 1,2-Diesters.", JOURNAL OF THE ORGANIC CHEMISTRY., vol. 54, no. 21, 1989, pages 5115 - 5122, XP002211112 * |
HUGHES RE ET AL: "Three-Carbon Annulation. Formation of Five-Membered Rings from Olefins via Diels-Alder Reactions.", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., vol. 99, no. 16, 1977, pages 5508 - 5510, XP002992979 * |
SUNG SY ET AL: "Improved Synthesis od (RS)-3-Oxocyclopentanecarboxylic Acid: Characterization of the Intermediates.", PHARMAZIE., vol. 53, no. 8, 1998, pages 521 - 524, XP002992978 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5411161B2 (en) | N- {1- [3- (2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazinyl) sulfonylphenyl) -4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl] ethyl } Butyramide, its preparation method and use | |
JP2009522227A (en) | Epoxide intermediates in the synthesis of Tamiflu | |
ES2238408T3 (en) | 3- (1-HIDROXI-PENTILIDEN) -5-NITRO-3H-BENZOFURAN-2-ONA, PROCEDURE FOR THE PREPARATION AND USE OF THE SAME. | |
JP3929545B2 (en) | Method for producing 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester | |
WO2006120755A1 (en) | Process for producing cyclic acetal form of 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid | |
JP2002511441A (en) | Oxidation method using periodic acid | |
JPS596297B2 (en) | New amidoxime derivatives | |
JP2005272376A (en) | Method for preparing 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid protected with cyclic acetal | |
JP4294997B2 (en) | Method for producing bicyclic diketone salt | |
JP4754085B2 (en) | Manufacturing method of Lavanjural | |
JPS63264439A (en) | Production of 3,5,6-trifluoro-4-hydroxyphthalic acid | |
JP2002322181A (en) | Production method for quinoline derivative | |
JP4598917B2 (en) | Method for producing lactone | |
JP2005306837A (en) | Method for producing adamantanols | |
CN110256387B (en) | Preparation method of medical intermediate | |
CN101891665B (en) | (3S,4S)-4-acetyl-3-((R)-1-hydroxyethyl)-2-azetidinone and preparation method of same | |
WO2005108341A1 (en) | Method for producing 3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid or ester thereof | |
WO2003045934A1 (en) | Process for producing 5-substituted 2(5h)-furanone | |
KR100763771B1 (en) | Process for preparing alkyl 2-[3-[3-[(2e)-(7-chloro-quinolin-2-yl)vinyl]phenyl]-3(s)-hydroxypropyl]benzoate | |
JPS59163370A (en) | Preparation of 0-(aminomethyl)phenylacetic lactam | |
JPH0248549A (en) | Production of 1,3-diacetoxy-2-acetoxymethoxypropane | |
JPH0159266B2 (en) | ||
JPH0791265B2 (en) | N- (2-amino-3-alkoxy (or aralkyloxy) benzoyl) -L-prolinal acetal and process for producing the same | |
KR20050072798A (en) | Process for producing quinolinecarbaldehyde | |
CN1216761A (en) | Process for prepn. of 6-(arylcarbonyl)-4-oximo-dihydrobenzothiopyran herbicides and intermediates useful therein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: DE |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: RU |
|
WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: RU |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 05739071 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |