WO2006120202A1 - Simultaneous parameter evaluation device for cell cultivation processes - Google Patents

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WO2006120202A1
WO2006120202A1 PCT/EP2006/062177 EP2006062177W WO2006120202A1 WO 2006120202 A1 WO2006120202 A1 WO 2006120202A1 EP 2006062177 W EP2006062177 W EP 2006062177W WO 2006120202 A1 WO2006120202 A1 WO 2006120202A1
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bioreactors
membrane
cell
processes
temperature
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Uwe Marx
Hikmat Bushnaq-Josting
Silke Langhammer
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Probiogen Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
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    • C12M25/02—Membranes; Filters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
    • C12M41/34—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration of gas

Definitions

  • the invention relates to a device for the development of production processes on a small scale.
  • the invention relates to parallelized mini-reactors that can be used in the biopharmaceutical industry for the development and optimization of production processes.
  • a system developed for this purpose is, for example, the cellferm-pro® system from DASGIP AG (www.dasgip.de).
  • a cell line can be cultured in eight low-volume stirred reactors simultaneously under different culture conditions (temperature, pH, stirring speed, etc.).
  • the invention has for its object to eliminate the disadvantages of the prior art.
  • the object is achieved by the invention described in the claims of a membrane-based process development system.
  • the invention is a test system comprising the apparatus according to the invention for growing and culturing cells, consisting of a number of parallel-operated membrane-based bioreactors on a small scale and the associated drive and measurement technology.
  • the process parameters such as temperature and p ⁇ 2 can be set and controlled individually for the individual bioreactors within the system with a uniform energy supply and centralized data acquisition.
  • the device according to the invention represents a scaling down of corresponding production bioreactors.
  • at least six membrane-based bioreactors are operated simultaneously in a device with a uniform energy supply and centralized control unit, which can be controlled individually with respect to temperature, pH, fumigation, mixing regime and nutrient supply.
  • the invention enables cost-effective and effective process development for membrane-based bioreactor systems. No complicated conversion of stirred tank parameters to the gas liquid phase exposure system is required. It does not need to be tested to what extent parameters are transferable. The optimal process parameters found can be fed directly into the manufacturing process. For membrane-based bioreactors, a device for rapid and cost-effective process development is thus provided for the first time. This makes it possible to develop industrial production processes using cells for membrane-based bioreactors on an industrial scale.
  • a gas liquid phase exposure system is known in principle from the publication published after the priority date of this patent application WO 2005/121311 Al (published on 22.11.2005).
  • the cells to be cultivated are located in hollow-fiber membranes and are placed alternately in a liquid nutrient medium and a gas phase above it. After introducing the cells into the culture chambers, about half of the supply space is filled with nutrient medium, and the other half is filled with a gas mixture. After switching on the medium and gas perfusion, a cyclic exposure of the hollow fiber membranes and the cells located therein begins in the gas or liquid phase.
  • the device according to the invention differs from the device of WO 2005/121311 A1 - in addition to the miniaturization and the number of parallel operated membrane-based bioreactors - by a gas and liquid separating drop traps.
  • the device contains a supply space of less than 150 ml, but preferably 100 ml.
  • the device according to the invention is expediently made of gamma sterilisable materials (disposable).
  • the pH and pO 2 - value detection is preferably carried out by non-invasive fiber optic measurement methods.
  • the device is designed so that preferably four miniaturized bioreactors are moved within a device via a rotary unit. A uniform temperature control of the membrane-based bioreactors per device in a temperature cabinet is possible.
  • FIG. 1 shows a miniaturized membrane bioreactor.
  • the culture or supply volumes of the illustrated mini-reactor (PDD) correspond to a scale reduction by a factor of 1000 to a production scale.
  • On the left is a longitudinal section of the reactor to see right on a top view of the top plate.
  • the reactor consists essentially of a hollow cylinder (a), two plugged head plates (c) and two screwed end plates (b) together.
  • the spaces designated by (d) provide space for mottling the membrane.
  • the through-hole (f) is the inlet or outlet for the gas-medium mixture.
  • the holes (g) are used to screw head and end plate.
  • the temperature detection in the bioreactor via temperature sensors, the control over a temperature cuff or in a temperature control cabinet. pH and p ⁇ 2 are detected via corresponding sensors in the supply room or in the inflows and outflows of the culture medium.
  • the regulation takes place via a gas mixing station.
  • FIG 2 the mini-reactor including the necessary accessories is shown in a flow chart.
  • Medium is pumped from the medium storage vessel (1) via a peristaltic pump (2) in the reactor (4).
  • a filtered (3) gas mixture (7) is added via a T-piece.
  • all medium exceeding the 50% fill level is transported out of the reactor with the gas stream.
  • a drop trap (5) Directly behind the reactor are a drop trap (5), which effectively separates gas and medium.
  • the gas is released via a filter (3), the medium is pumped into a pressure-relieved harvesting vessel (6) (2).
  • the inventive use of the device consists on the one hand in the development and optimization of production processes and / or determination of optimal process parameters in bioreactors and on the other hand in the cultivation of cells in high densities and for the recovery of cell products, cell components, viruses, proteins or low molecular weight substances , Medicines or for the manufacture of diagnostic agents.
  • Membrane-based bioreactors in the sense of the invention are those reactors in which separation membranes for e.g. cell retention, gas entry, product separation, etc. are used.
  • Cells in the context of the invention are protozoa, microorganisms and cells of plants and animals.

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Abstract

A device for growing and cultivating cells in membrane-based bioreactors which have a design that represents a scaling down of corresponding production bioreactors and which can be individually regulated with regard to temperature, pH, gas supply, mixing regime and nutrient supply, is characterised in that preferably at least six membrane-based bioreactors can be simultaneously operated in a device having a single energy supply and a centralised control and regulation unit.

Description

VORRICHTUNG ZUR ZEITGLEICHEN PARAMETER- EVALUI ERUNG FUR ZELLKULTIVIERUNGSPROZESSE DEVICE FOR TIMELY PARAMETER EVALUATION FOR CELL CULTIVATION PROCESSES
Beschreibungdescription
[0001] Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Entwicklung von Produktionsprozessen im kleinen Maßstab. Die Erfindung bezieht sich auf parallelisierte Minireaktoren, die in der biopharmazeutischen Industrie zu Entwicklung und Optimierung von Produktionsprozessen eingesetzt werden können.The invention relates to a device for the development of production processes on a small scale. The invention relates to parallelized mini-reactors that can be used in the biopharmaceutical industry for the development and optimization of production processes.
Stand der TechnikState of the art
[0002] Da es zu Zeit- und zu Kostenaufwendig ist, optimale Prozessparameter im großen Produktionsreaktor zu bestimmen, werden verkleinerte Systeme zu diesem Zwecke in der Industrie eingesetzt. Der zeitgleiche Betrieb mehrerer Minireaktoren (vorzugsweise 8 pro System für faktorielle Analysen) bei unterschiedlichen Prozessparametern ermöglicht den schnellen und kostengünstigen Vergleich der direkten Auswirkung auf einen späteren industriellen Großprozess. Der Vorteil dieses Vorgehens ist die Schnelligkeit und die Kostengünstigkeit sowie die breiten Möglichkeiten, Parameter zu variieren.Since it is too time consuming and costly to determine optimal process parameters in the large production reactor, scaled down systems are used for this purpose in the industry. The simultaneous operation of several mini-reactors (preferably 8 per system for factorial analysis) with different process parameters enables a quick and cost-effective comparison of the direct impact on a later major industrial process. The advantage of this approach is the speed and cost-effectiveness as well as the wide possibilities of varying parameters.
[0003] Es ist bekannt, dass für die Entwicklung von Großproduktionsprozessen in gerührten Edelstahlbioreaktoren bis zu 10000-fach im Maßstab verkleinerte Reaktoren mit zum Produktionsreaktor vergleichbarem Design und Energieeintrag in Parallelanordnungen zum Einsatz kommen. Damit können die optimalen Prozessparameter schnell und mit geringen Aufwand evaluiert werden. Eine hierzu entwickelte Anlage ist zum Beispiel die cellferm- pro® Anlage der Firma DASGIP AG (www.dasgip.de). Eine Zelllinie kann in acht geringvolumigen Rührreaktoren zeitgleich unter unterschiedlichen Kulturbedingungen (Temperatur, pH, Rührgeschwindigkeit usw.) kultiviert werden.It is known that for the development of large-scale production processes in stirred stainless steel bioreactors up to 10,000-fold scaled down reactors with comparable production reactor design and energy input in parallel arrangements are used. Thus, the optimal process parameters can be evaluated quickly and with little effort. A system developed for this purpose is, for example, the cellferm-pro® system from DASGIP AG (www.dasgip.de). A cell line can be cultured in eight low-volume stirred reactors simultaneously under different culture conditions (temperature, pH, stirring speed, etc.).
Probleme des Stands der TechnikProblems of the prior art
[0004] Anlagen zum parallelen Betrieb von maßstabsverkleinerten membranbasierenden Bioreaktoren sind bisher nicht bekannt. Eine Anlage für den parallelisierten Betrieb mehrerer Minibioreaktoren mit einem dem Produktionsmaßstab vergleichbaren Design und Energieeintrag ist bisher nicht beschrieben worden. Aufgabe der ErfindungSystems for the parallel operation of scale-reduced membrane-based bioreactors are not yet known. A system for the parallelized operation of several minibioreactors with a production scale comparable design and energy input has not been described. Object of the invention
[0005] Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Nachteile des Stands der Technik zu beseitigen.The invention has for its object to eliminate the disadvantages of the prior art.
Lösung der AufgabeSolution of the task
[0006] Die Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen beschriebene Erfindung eines membranbasierten Prozessentwicklungssystems gelöst. Die Erfindung ist ein Testsystem, umfassend die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Anzucht und Kultivierung von Zellen, bestehend aus einer Anzahl parallel betriebener membranbasierter Bioreaktoren im Kleinmaßstab sowie die zugehörige Antriebs- und Messtechnik. Die Prozessparameter, wie z.B. Temperatur und pθ2 können innerhalb des Systems bei einheitlicher Energieversorgung und zentralisierter Datenerfassung individuell für die einzelnen Bioreaktoren eingestellt und geregelt werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung stellt eine Maßstabsverkleinerung entsprechender Produktionsbioreaktoren dar. Vorzugsweise werden mindestens sechs membranbasierende Bioreaktoren in einer Vorrichtung mit einheitlicher Energieversorgung und zentralisierter Steuer- und Regeleinheit zeitgleich betrieben, die bezüglich Temperatur, pH, Begasung, Durchmischungsregime und Nährstoffzufuhr einzeln regelbar sind.The object is achieved by the invention described in the claims of a membrane-based process development system. The invention is a test system comprising the apparatus according to the invention for growing and culturing cells, consisting of a number of parallel-operated membrane-based bioreactors on a small scale and the associated drive and measurement technology. The process parameters, such as temperature and pθ 2 can be set and controlled individually for the individual bioreactors within the system with a uniform energy supply and centralized data acquisition. The device according to the invention represents a scaling down of corresponding production bioreactors. Preferably, at least six membrane-based bioreactors are operated simultaneously in a device with a uniform energy supply and centralized control unit, which can be controlled individually with respect to temperature, pH, fumigation, mixing regime and nutrient supply.
[0007] Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Erfindung eine kostengünstige und effektive Prozessentwicklung für membranbasierte Bioreaktorsysteme ermöglicht. Es müssen keine komplizierten Umrechnungen von Rührkesselparametern auf das Gasflüssigphasenexpositionssystem mehr erfolgen. Es muss nicht getestet werden, inwieweit Parameter übertragbar sind. Die gefundenen optimalen Prozessparameter können direkt in den Herstellungsprozess eingespeist werden. Für membranbasierende Bioreaktoren wird somit erstmals eine Vorrichtung für schnelle und kostengünstige Prozessentwicklung bereitgestellt. Damit sind industrielle Herstellungsverfahren unter Nutzung von Zellen für membranbasierende Bioreaktoren im Industriemaßstab entwickelbar.Surprisingly, it has been found that the invention enables cost-effective and effective process development for membrane-based bioreactor systems. No complicated conversion of stirred tank parameters to the gas liquid phase exposure system is required. It does not need to be tested to what extent parameters are transferable. The optimal process parameters found can be fed directly into the manufacturing process. For membrane-based bioreactors, a device for rapid and cost-effective process development is thus provided for the first time. This makes it possible to develop industrial production processes using cells for membrane-based bioreactors on an industrial scale.
[0008] Ein Gasflüssigphasenexpositionssystem ist prinzipiell aus der nach dem Prioritätsdatum dieser Patentanmeldung veröffentlichten Druckschrift WO 2005/121311 Al (veröffentlicht am 22.11.2005) bekannt. In diesem Gasflüssigphasenexpositionssystem aus WO 2005/121311 Al befinden sich die zu kultivierenden Zellen in Hohlfadenmembranen und werden abwechselnd in ein flüssiges Nährmedium und eine darüber befindliche Gasphase gebracht. Nach dem Einbringen der Zellen in die Kulturkammern wird etwa die Hälfte des Versorgungsraums mit Nährmedium, und die anderen Hälfte mit einem Gasgemisch befüllt. Nach dem Einschalten der Medium- und Gasperlusion beginnt eine zyklische Exposition der Hohlfadenmembranen und der darin befindlichen Zellen in der Gas- bzw. Flüssigphase.A gas liquid phase exposure system is known in principle from the publication published after the priority date of this patent application WO 2005/121311 Al (published on 22.11.2005). In this gas-liquid phase exposure system from WO 2005/121311 A1, the cells to be cultivated are located in hollow-fiber membranes and are placed alternately in a liquid nutrient medium and a gas phase above it. After introducing the cells into the culture chambers, about half of the supply space is filled with nutrient medium, and the other half is filled with a gas mixture. After switching on the medium and gas perfusion, a cyclic exposure of the hollow fiber membranes and the cells located therein begins in the gas or liquid phase.
[0009] Die erfindungsgemäße Vorrichtung unterscheidet sich von der Vorrichtung aus WO 2005/121311 Al - neben der Miniaturisierung und der Anzahl parallel betriebener membranbasierter Bioreaktoren - durch eine Gas und Flüssigkeit trennende Tropffalle.The device according to the invention differs from the device of WO 2005/121311 A1 - in addition to the miniaturization and the number of parallel operated membrane-based bioreactors - by a gas and liquid separating drop traps.
[0010] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Vorrichtung einen Versorgungsraum von jeweils weniger als 150 ml, vorzugsweise jedoch 100 ml. Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird zweckmäßiger Weise aus gamma sterilisierbaren Materialien hergestellt sind (Einwegkonzept). Die pH- und pO2- Werterfassung erfolgt vorzugsweise durch nichtinvasive faseroptische Messmethoden.According to a preferred embodiment of the invention, the device contains a supply space of less than 150 ml, but preferably 100 ml. The device according to the invention is expediently made of gamma sterilisable materials (disposable). The pH and pO 2 - value detection is preferably carried out by non-invasive fiber optic measurement methods.
[0011] Die Vorrichtung ist so gestaltet, dass vorzugsweise jeweils vier miniaturisierte Bioreaktoren innerhalb einer Vorrichtung über eine Rotationseinheit bewegt werden. Eine einheitliche Temperierung der membranbasierenden Bioreaktoren je Vorrichtung in einem Temperaturschrank ist möglich.The device is designed so that preferably four miniaturized bioreactors are moved within a device via a rotary unit. A uniform temperature control of the membrane-based bioreactors per device in a temperature cabinet is possible.
[0012] Im folgenden wird die Erfindung mit Bezug auf die angefügten Zeichnungen näher erläutert.In the following the invention with reference to the attached drawings will be explained in more detail.
[0013] Figur 1 zeigt einen miniaturisierten Membranbioreaktor. Die Kultur- bzw. Versorgungsvolumina des dargestellten Mini-Reaktors (PDD) entsprechen einer Maßstabsverkleinerung um den Faktor 1000 zu einem Produktionsmaßstab. Links ist ein Längsschnitt des Reaktors zu sehen, rechts eine Draufsicht auf die Kopfplatte. [0014] Der Reaktor setzt sich im Wesentlichen aus einem Hohlzylinder (a), zwei aufgesteckten Kopfplatten (c) und zwei aufgeschraubten Endplatten (b) zusammen. Die mit (d) bezeichneten Freiräume bieten Platz für die Verpottung der Membran. Der schmale Steg zwischen den beiden Einfräsungen (d) ist mit einer entsprechenden Anzahl Bohrungen zur Fixierung der Membranen versehen (die Bohrungen sind in der Zeichnung nicht eingezeichnet). Bohrung (e) bildet den Zugang zum intrakapillären Raum der Hohlfasermembranen. Die Durchgangsbohrung (f) ist der Ein- bzw. Ausgange für das Gas- Medium-Gemisch. Die Bohrungen (g) dienen der Verschraubung von Kopf- und Endplatte. Die Temperaturfassung im Bioreaktor erfolgt über Temperatursensoren, die Regelung über eine Temperaturmanschette oder in einem Temperierschrank. pH und pθ2 werden über entsprechende Sensoren im Versorgungsraum bzw. in den Zu- und Abläufen des Kulturmediums erfasst. Die Regelung erfolgt über eine Gasmischstation.FIG. 1 shows a miniaturized membrane bioreactor. The culture or supply volumes of the illustrated mini-reactor (PDD) correspond to a scale reduction by a factor of 1000 to a production scale. On the left is a longitudinal section of the reactor to see right on a top view of the top plate. The reactor consists essentially of a hollow cylinder (a), two plugged head plates (c) and two screwed end plates (b) together. The spaces designated by (d) provide space for mottling the membrane. The narrow web between the two cut-outs (d) is provided with a corresponding number of holes for fixing the membranes (the holes are not shown in the drawing). Bore (e) provides access to the intracapillary space of the hollow fiber membranes. The through-hole (f) is the inlet or outlet for the gas-medium mixture. The holes (g) are used to screw head and end plate. The temperature detection in the bioreactor via temperature sensors, the control over a temperature cuff or in a temperature control cabinet. pH and pθ 2 are detected via corresponding sensors in the supply room or in the inflows and outflows of the culture medium. The regulation takes place via a gas mixing station.
[0015] In Figur 2 ist der Minireaktor inklusive des notwendigen Zubehörs in einem Fließschema dargestellt. Medium wird aus dem Mediumvorratsgefäß (1) über eine Schlauchpumpe (2) in den Reaktor (4) gepumpt. Über ein T-Stück wird ein gefiltertes (3) Gasgemisch (7) hinzugegeben. Durch den Druck wird alles Medium, das die 50% Füllmarke übersteigt, mit dem Gasstrom aus dem Reaktor hinaus transportiert. Direkt hinter dem Reaktor befindet sind eine Tropfenfalle (5), die Gas und Medium wirksam trennt. Das Gas wird über einen Filter (3) abgegeben, das Medium wird in ein druckentlastetes Erntegefäß (6) gepumpt (2).In Figure 2, the mini-reactor including the necessary accessories is shown in a flow chart. Medium is pumped from the medium storage vessel (1) via a peristaltic pump (2) in the reactor (4). A filtered (3) gas mixture (7) is added via a T-piece. As a result of the pressure, all medium exceeding the 50% fill level is transported out of the reactor with the gas stream. Directly behind the reactor are a drop trap (5), which effectively separates gas and medium. The gas is released via a filter (3), the medium is pumped into a pressure-relieved harvesting vessel (6) (2).
[0016] In Figur 3 ist die Vorrichtung schematisch dargestellt:In Figure 3, the device is shown schematically:
[0017] Sie besteht aus einer einheitlichen Energieversorgung (1), acht membranbasierenden Bioreaktoren (2) und einer zentralen Mess- und Regelstation (3). Jeweils zwei der membranbasierenden Bioreaktoren sind mit einem identischen Muster gekennzeichnet. Dies soll beispielhaft darstellen, dass vier unterschiedliche Werte eines einzelnen Prozessparameters, wie zum Beispiel die pH Werte 6.8; 7.0, 7.2 und 7.4, innerhalb einer Vorrichtung zeitgleich mit jeweils n=2 identischen Versuchen evaluiert werden können.It consists of a single power supply (1), eight membrane-based bioreactors (2) and a central measuring and control station (3). Two of the membrane-based bioreactors each have an identical pattern. This is intended to exemplify that four different values of a single process parameter, such as the pH values 6.8; 7.0, 7.2 and 7.4, can be evaluated within a device simultaneously with each n = 2 identical attempts.
[0018] Die erfindungsgemäße Verwendung der Vorrichtung besteht einerseits in der Entwicklung und Optimierung von Produktionsprozessen und / oder Bestimmung von optimalen Prozessparametern in Bioreaktoren und andererseits in der Kultivierung von Zellen in hohen Dichten und zur Gewinnung von Zellprodukten, Zellbestandteilen, Viren, Proteinen oder niedermolekularen Substanzen, Arzneimitteln oder zur Herstellung von Diagnostika.The inventive use of the device consists on the one hand in the development and optimization of production processes and / or determination of optimal process parameters in bioreactors and on the other hand in the cultivation of cells in high densities and for the recovery of cell products, cell components, viruses, proteins or low molecular weight substances , Medicines or for the manufacture of diagnostic agents.
Definitionen:definitions:
Membranbasierende Bioreaktoren im Sinne der Erfindung sind solche Reaktoren, in denen im Zellkulturraum Trennmembranen für z.B. den Zellrückhalt, den Gaseintrag, die Produkttrennung etc. zum Einsatz kommen.Membrane-based bioreactors in the sense of the invention are those reactors in which separation membranes for e.g. cell retention, gas entry, product separation, etc. are used.
Zellen im Sinne der Erfindung sind Einzeller, Mikroorganismen sowie Zellen von Pflanzen und Tieren. Cells in the context of the invention are protozoa, microorganisms and cells of plants and animals.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Vorrichtung zur zeitgleichen Parameterevaluierung für Zeilkultivierungsprozesse und zur Anzucht und Kultivierung von Zellen in membranbasierenden Bioreaktoren, die eine Maßstabsverkleinerung entsprechender Produktionsbioreaktoren darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Anzahl membranbasierender Bioreaktoren in einer Vorrichtung mit einheitlicher Energieversorgung und zentralisierter Steuer- und Regeleinheit zeitgleich betrieben werden können, die bezüglich Temperatur, pH, Begasung, Durchmischungsregime und Nährstoffzufuhr einzeln regelbar sind.A device for simultaneous parameter evaluation for cell culturing processes and for growing and culturing cells in membrane-based bioreactors, which represent a scaling down of corresponding production bioreactors, characterized in that a number of membrane-based bioreactors can be operated simultaneously in a device with a uniform energy supply and centralized control unit which are individually controllable with regard to temperature, pH, fumigation, mixing regime and nutrient supply.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens sechs membranbasierende Bioreaktoren betrieben werden können.2. Apparatus according to claim 1, characterized in that at least six membrane-based bioreactors can be operated.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die membranbasierenden Bioreaktoren Flüssiggasphasenexpositionsbioreaktoren mit einer wirksam Gas und Flüssigkeit trennenden Tropffalle sind.3. Apparatus according to claim 1 or 2, characterized in that the membrane-based bioreactors are liquid gas phase exposure bioreactors with an effective gas and liquid separating drop traps.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das sie einen Versorgungsraum von jeweils weniger als 150 ml vorzugsweise jedoch 100 ml aufweisen.4. Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that they have a supply space of less than 150 ml but preferably 100 ml.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das sie aus gamma sterilisierbaren Materialien hergestellt sind.5. Device according to one of claims 1 to 4, characterized in that they are made of gamma sterilizable materials.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die pH- und pO2- Werterfassung durch nichtinvasive faseroptische Messmethoden erfolgt.6. Device according to one of claims 1 to 5, characterized in that the pH and pO2 value detection by non-invasive fiber optic measurement methods.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils vier miniaturisierte Bioreaktoren innerhalb einer Vorrichtung über eine Rotationseinheit bewegt werden.7. Device according to one of claims 1 to 6, characterized in that in each case four miniaturized bioreactors are moved within a device via a rotary unit.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine einheitliche Temperierung der membranbasierenden Bioreaktoren je Vorrichtung in einem Temperaturschrank möglich ist. 8. Device according to one of claims 1 to 7, characterized in that a uniform temperature of the membrane-based bioreactors per device in a temperature cabinet is possible.
9. Verwendung der Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 8 zur zeitgleichen Parameterevaluierung für Zeilkultivierungsprozesse und / oder Entwicklung und Optimierung von Produktionsprozessen und / oder Bestimmung von optimalen Prozessparametern in Bioreaktoren.9. Use of the device according to claims 1 to 8 for the simultaneous parameter evaluation for cell cultivation processes and / or development and optimization of production processes and / or determination of optimal process parameters in bioreactors.
10. Verwendung der Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 8 zur Kultivierung von Zellen in hohen Dichten und zur Gewinnung von Zellprodukten, Zellbestandteilen, Viren, Proteinen oder niedermolekularen Substanzen.10. Use of the device according to claims 1 to 8 for the cultivation of cells in high densities and for the recovery of cell products, cell components, viruses, proteins or low molecular weight substances.
11. Verwendung nach den Anspruch 10 zur Gewinnung von Arzneimitteln.11. Use according to claim 10 for the production of medicaments.
12. Verwendung nach den Ansprüchen 10 oder 11 zur Herstellung von Diagnostika. 12. Use according to claims 10 or 11 for the preparation of diagnostic agents.
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