WO2006115193A1 - 黄色腫治療剤 - Google Patents

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WO2006115193A1
WO2006115193A1 PCT/JP2006/308402 JP2006308402W WO2006115193A1 WO 2006115193 A1 WO2006115193 A1 WO 2006115193A1 JP 2006308402 W JP2006308402 W JP 2006308402W WO 2006115193 A1 WO2006115193 A1 WO 2006115193A1
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oxo
tetrahydro
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Masashi Shiomi
Takashi Ito
Ryuichi Tozawa
Yuichiro Amano
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National University Corporation Kobe University
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a squalene synthase inhibitory action, or a prodrug thereof
  • Xanthomatosis is a pathological condition in which lipid is deposited on the skin or connective tissue, and the site is found on the eyelids, palms, tendons, skin on the joint extension side, and the like. It is known that people with eyelid xanthoma, which is said to be the most frequent, have a high incidence of coronary artery disease, and its therapeutic significance is great. As a mechanism of xanthoma formation, lipoproteins in plasma leak out of the blood vessel due to mechanical stimulation or inflammation, and macrophages take up these cells, and a large amount of lipid accumulated cells (foamed cells) accumulate locally. It is known to do. One of the factors that promote or exacerbate this process is hyperlipidemia (hyperlipoproteinemia), and the form of xanthoma formed depends on the type of hyperlipidemia. .
  • hypercholesterolemia especially familial hypercholesterolemia, nodular melanoma, tendon xanthoma, and eyelid xanthoma, hypertriglyceridemia, rash xanthoma, and remnant lipoprotein increase type III
  • nodular rash xanthoma, palmar xanthoma, and palmar striatal xanthoma are specifically observed.
  • eyelid xanthoma may not necessarily be accompanied by hypercholesterolemia, but rather high density lipoprotein (HDL) -cholesterol is relatively decreased, and there are many cases that have been reported, (Non-Patent Document 1).
  • HDL high density lipoprotein
  • xanthomas all the factors that cause hyperlipidemia and other plasma lipid abnormalities, changes in vascular function, macrophage activity, etc. are important as important promoters of xanthomas. It does not necessarily mean that xanthomas will develop. For example, in patients where factors leading to macrophage infiltration, activity, etc. work predominately, xanthomas are more likely to develop even though plasma lipids are not so high. For this reason, in the medical field, in addition to treatment according to the classification of hyperlipidemia, treatment focusing on other facilitating factors for xanthoma is considered. Therefore, the drugs usually used differ depending on the type of xanthoma.
  • improvement of serum lipid level is effective in the treatment of hyperlipidemic xanthoma, hypertriglyceridemia and type III hyperlipidemia.
  • dietary therapy is selected as a fibrate.
  • hypercholesterolemic xanthoma the ability to select HMG-CoA reductase inhibitors, etc.
  • familial hypercholesterolemia the effect is insufficient. It is considered difficult to regress a tumor.
  • the effect of an HMG-CoA reductase inhibitor cannot be expected even for eyelid xanthoma, and probucol having an antioxidant action is considered to be effective (Non-patent Document 2).
  • HMG-CoA reductase inhibitor which is a cholesterol-lowering drug, has the ability of probucol to suppress or regress xanthoma.
  • HMG-CoA reductase inhibitor is insufficient in terms of efficacy (Non-patent Document 2)
  • Probucol has been reported to cause electrocardiogram abnormalities (QT prolongation) and HDL-cholesterol reduction (Non-patent Document 3).
  • the fibrate which is a hypertriglyceridemia treatment, also has the potential to induce hepatotoxicity and myotoxicity, and treatment for xanthoma is not enough!
  • compounds having squalene synthase inhibitory activity are useful as prophylactic / therapeutic agents for hyperlipidemia, arteriosclerosis, etc., triglyceride lowering agents, HDL-cholesterol increasing agents, and ubiquinone increasing agents with antioxidant activity.
  • Patent Documents 1 to 5 it has been shown to improve melanoma both in vitro and in vivo!
  • no reports have been made so far. ,. Even if those skilled in the art cannot clearly recognize what kind of effect they have on xanthoma when these actions are exerted comprehensively, they have become a force.
  • compounds with squalene synthetase inhibitory activity are safe yellow even in patients who are difficult to treat with existing drugs (especially antihyperlipidemic drugs) such as the above-mentioned HMG-CoA reductase inhibitor, probucol. Therefore, it is useful as a new treatment for xanthoma that meets such medical needs.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-239843
  • Patent Document 2 JP-A-8-157369
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 9-136880
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-080468
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2002-205956
  • Non-patent document 1 Bergman R, J Am Acad Dermatol vol.30, 236-242 (1994)
  • Non-patent document 2 Japanese clinical study 59, extra number 2, P72-725, 2001
  • Non-Patent Document 3 Chong PH and Bachenheimer, Drugs vol. 60, 55-93 (2000) Disclosure of Invention
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R and R are the same.
  • One or different hydrogen atom, substituted may be a hydrocarbon group or substituted V, may be a heterocyclic group
  • X ′ may be esterified, may be a carboxyl group
  • Optionally substituted rubamoyl group optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted amino group or substituted with a deprotonated hydrogen atom, or from a heterocyclic residue
  • ring A may be substituted, benzene ring or substituted ⁇ ! Heterocycle, 'contains 3 or less heteroatoms as ring members 7 Or an 8-membered heterocycle, and ⁇ ['is further substituted in addition to R 1, R 2, R and X'
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • a compound having a squalene synthetase inhibitory activity is represented by the formula:
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted benzene ring, may be further substituted or may represent an aromatic ring, and R 1 may be substituted. Substituted with a hydroxyl group may be a lower alkyl group, xla may be a bond or substituted, may represent a lower alkylene, and xlb may be a bond or substituted.
  • X 2 represents a bond, —O— or —S—, X 3 represents a bond or an optionally substituted divalent hydrocarbon group, Y represents an ester or amidation It may be a carboxy group.
  • An agent according to the above (1) which is a compound represented by the formula:
  • Xanthoma ameliorating action is a yellow color formed in vivo by various factors. This refers to the ability to reduce or reduce the level of premature administration or to suppress the progression of tumor symptoms, and its clinical significance comes from the treatment or prevention of xanthoma itself and the formation of xanthoma. It has the effect of treating or preventing physical dysfunction and cosmetic disorders.
  • Examples of “xanthoma” in the present invention include nodular xanthoma, tendon xanthoma, eyelid xanthoma, rash xanthoma, nodular rash xanthoma, palmar xanthoma, palmar striatal xanthoma, and the like.
  • Examples of the “dysfunction on the body caused by xanthoma formation” in the present invention include a decrease in movement function, a decrease in workability, a decrease in visibility, and the like.
  • any compound having squalene synthetase inhibitory activity may be used, for example, squarestatins (for example, U.S. Pat.No. 5,506,262, U.S. Pat. No. 5430055, U.S. Pat.No. 5,409,950, U.S. Pat.No. 5,369,125, JP-A-7-173166, JP-A-9-124655, JP-A-9-227 566 Annual Review of Microbiology, Vol.
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R and R are the same.
  • One or different hydrogen atom, substituted may be a hydrocarbon group or substituted V, may be a heterocyclic group
  • X ′ may be esterified, may be a carboxyl group
  • Optionally substituted rubamoyl group optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted amino group or substituted with a deprotonated hydrogen atom, or from a heterocyclic residue
  • the group consisting of a ring A may be substituted, a benzene ring or a substituted ring, a heterocycle, and 'may contain 3 or fewer heteroatoms as ring members. ⁇ indicates an 8-membered heterocycle, and 'ltR, R, R
  • X ′ may further have a substituent] a compound represented by the formula:
  • R represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R and R are the same.
  • ring A and ring B each represent an optionally substituted benzene ring, may be further substituted or may represent an aromatic ring, and R 1 may be substituted. Substituted with a hydroxyl group may be a lower alkyl group, xla may be a bond or substituted, may represent a lower alkylene, and xlb may be a bond or substituted.
  • Indicates lower alkylene X 2 represents a bond, —O— or —S—, X 3 represents a bond or an optionally substituted divalent hydrocarbon group, Y represents an ester or amidated, It represents a carboxyl group.
  • Etc. are preferably used.
  • squalene synthase inhibitors include A-104109 (Abbott Laboratory)
  • Bisphosphonic acid derivatives such as ER-28448 and ER-27856 (ER-28448 prodrug), and quinuclidine derivatives such as ER-1 19884 and ER-132781 [Eisai]
  • squalene synthase inhibitors can also be used for the agent of the present invention.
  • the "compound having a squalene synthetase inhibitory activity" used in the present invention can also be used in the form of a salt, prodrug or the like.
  • the “salt” of the compound having an inhibitory action on squalene synthase used in the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt or a physiologically acceptable acid addition salt.
  • salts include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or organic acids (for example, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Tartaric acid, citrate, malic acid, succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.) are used.
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids for example, acetic acid, formic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, Tartaric acid, citrate, malic acid, succinic acid, benzoic acid, me
  • the “compound having squalene synthetase inhibitory activity” used in the present invention has an acidic group such as carboxylic acid
  • the “compound having squalene synthetase inhibitory activity” is, for example, an inorganic base (for example, alkali metal or alkaline earth metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, or ammonia) or organic base (for example, tri-C alkylamine such as triethylamine)
  • a "prodrug" of a compound having a squalene synthetase inhibitory activity or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as an SSI compound) used in the present invention is a reaction by an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo. That convert to SSI compounds by i.e. enzymatic A compound that undergoes oxidation, reduction, hydrolysis, etc., and changes to an SSI compound, a compound that undergoes hydrolysis, etc., by gastric acid, etc., and changes to an SSI compound.
  • Prodrugs of SSI compounds include compounds in which the amino group of the SSI compound is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of the SSI compound is eicosanylated, alanylated, pentylaminocarbolated, ( 5-methyl 2-oxo-1, 3-dioxolene 4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.), hydroxyl groups of SSI compounds Is an acylated, alkylated, phosphorylated, boric acid compound (eg, hydroxyl groups of SSI compounds are acetylated, palmylated, propanoylated, bivalylated, sacylated, fumarylated, aranylated , Dimethylaminomethyl carbolated compounds, etc.) or the carboxyl group of SSI compounds
  • prodrugs of SSI compounds change into SSI compounds under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, 7th Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • the SSI compound may be a hydrate.
  • an optically active form of an SSI compound is required, for example, using optically active starting materials or by resolution of the racemic form of the compound using conventional methods Can do.
  • the SSI compound may have an asymmetric carbon in the molecule.
  • the hydrocarbon group of the “substituted or optionally hydrocarbon group” represented by R is an aliphatic chain (non-cyclic) Formula) hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group and Examples thereof include a reel group, and among them, an aliphatic chain hydrocarbon group is preferable.
  • Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group of the hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. Of these, a branched alkyl group is preferred.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1 methylpropyl, n xyl, isohexyl, 1, C_alkyl such as 1-dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 3,3 dimethylbutyl, 3,3 dimethylpropyl, 2 ethylbutyl, n-butyl, etc. are mentioned, among them n-propyl, isopropyl, isobutyl, neopentyl, etc. C
  • Alkyl is preferred, especially isobutyl, neopentyl and the like.
  • alkenyl group include butyl, allyl, iso-propyl, 2-methylaryl, 1-propyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2- Butenyl, 3 Butenyl, 2 Ethyl 1-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methylinol 2 Buteninole, 1 Penteninole, 2 Penteninole, 3 Penteninole, 4 Penteninole, 4-Pentinole Examples include C pentole such as 3 pentanol, 1-hexenole, 2 hexenole, 3 hexenole, 4-hexane and 5-hexane. Bull,
  • alkyl group include ethynyl, 1-propiel, 2-probule, 1-butul, 2-butul, 3 butynyl, 1 pentynyl, 2 pentynyl, 3 pentynyl, 4 pentynyl, 1 kishnole, 2 hexnor, and 3 C alkyls such as Kishnole, 4 Kishnole, 5 Hexhnole, etc. are mentioned, among them Etchulu, 1-Probule, 2-Propyl
  • Etc. are particularly preferred.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group of the hydrocarbon group include saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group. It is done.
  • the cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and the like.
  • Cyclo C cycloalkyl groups such as butyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • chloroalkenyl groups examples include 2 cyclopentene 1-yl, 3 cyclopentene 1-yl, 2 cyclohexene 1-yl, 3 cyclohexene 1-yl, and 1-cyclobutene. — 1-yl, 1-cyclopentene— 1-yl, etc.
  • cycloalkadiene group examples include 2,4 cyclopentadene 1-yl, 2,4 cyclohexadene 1-yl, 2,5 cyclohexadiene 1-yl (C cycloalkadiene group, etc. Can be mentioned.
  • aryl group of the hydrocarbon group examples include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups having 6 to 16 carbon atoms, such as phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl. Of these, the same aryl groups as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
  • Examples of the substituent of the "substituted or hydrocarbon group" represented by R include an optionally substituted aryl group, an optionally substituted cycloalkyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, a halogen (eg, fluorine) , Chlorine, bromine, iodine), oxo, etc., and 1 to 5 (preferably 1 to 3) of the hydrocarbon group may be substituted at a position that can be substituted by any of these substituents.
  • Examples of the aryl group of the aryl group that may be substituted include C aryl groups such as phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl.
  • C aryl groups such as -l, 1-naphthyl and 2-naphthyl are preferred.
  • the aryl groups that may be substituted include alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), and 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, etc.
  • the aryl group may be substituted with 1 to 2 of these optional substituents.
  • cycloalkyl group of the cycloalkyl group examples include C cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
  • the Examples of the substituent of the cycloalkyl group which may be substituted and the number of substitutions thereof include the same types and numbers as the substituents in the aryl group which may be substituted.
  • the substituted cycloalkenyl group may be a cycloalkenyl group such as cyclopentanol, cyclobutenole, cyclopentenole, cyclohexenole or the like.
  • the substituent of the cycloalkenyl group and the number of substitutions may be the same type and number as those of the substituent in the aryl group which may be substituted.
  • the heterocyclic group of the heterocyclic group which may be substituted as the atoms (ring atoms) constituting the ring system, at least one of oxygen, sulfur and nitrogen, preferably 1 to 4 heteroatoms are used.
  • An aromatic heterocyclic group and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) are preferable, and an aromatic heterocyclic group is preferable.
  • aromatic heterocyclic group examples include 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups (e.g., furyl, cenyl, pialyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, virazolinole, 1,2 , 3--oxadiazolinole, 1,2,4-oxadiazolinole, 1,3,4-oxadiazolyl, frazar, 1, 2, 3 thiadiazolyl, 1, 2, 4 thiadiazolyl, 1 , 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 3 ⁇ riazolyl, 1, 2, 4 ⁇ ⁇ riazolyl, terazolyl, pyridyl, pyridazil, pyrimidyl, pyrajur, triazyl, etc.) and 5- to 6-membered rings Condensed aromatic group with 2 to 3 aromatic groups (e.g., benzofural, isobenzofural,
  • non-aromatic heterocyclic group examples include oxyrael, azetidinyl, oxetal, thietal, pyrrolidyl, and tetrahydride.
  • examples include 4- to 8-membered non-aromatic heterocyclic groups such as oral furyl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrobiranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazil and the like.
  • the optionally substituted heterocyclic group may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents. Examples of such substituents include alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. (Example: methyl, ethyl, propyl, etc.) and the like.
  • substituent in the optionally substituted amino group includes an amino group, a mono- or di-substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted thiol group
  • substituent in the optionally substituted amino group include: Lower (C) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl)
  • the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R is an alicyclic hydrocarbon group or an aryl group
  • the substituent is further an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. (Eg, methyl, ethyl, propyl, etc.) may be used.
  • R may have an oxo group and a substituent. R includes such a carboxylate acyl group that is a hydrocarbon group after oxo substitution.
  • substituents examples include a substituent having 1 to 6 carbon atoms (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanoyl, dimethyl). Acetyl, trimethylacetyl, etc.).
  • the acyl group may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and examples of the substituent include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine).
  • R and R are “substituted, optionally hydrocarbons”
  • the alkyl group examples include the groups described as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R.
  • the alkyl group, aryl group and their substituents may be as follows. That is, as the alkyl group of the “substituted or alkyl group”, the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butynole, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), preferably C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopyl butyl, butyl, tert-butyl, etc. Place
  • the alkyl group may have 1 to 4 substituents! /, Such as halogen (e.g., fluorine, chlorine, Bromine, iodine), lower alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-but And the like).
  • halogen e.g., fluorine, chlorine, Bromine, iodine
  • lower alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-but And the like.
  • substituted or aryl group examples include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl. Of these, a fiber is particularly preferable.
  • Substituents of “optionally substituted aryl group” include halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, substituted And may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2) of the same or different of these substituents.
  • the lower alkyl includes, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. Ethyl is preferred.
  • Examples of the lower alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • the optionally substituted lower alkyl group or the optionally substituted lower alkoxy group includes a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), etc. In the position, 1-5 may be substituted.
  • the substituted at the hydroxyl group may be, for example, a lower (C) alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • C cycloalkyl group (cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Cyclopentyl, cyclohexyl, etc. C aryl group (eg, phenol, 1-naphthyl,
  • C aralkyl groups eg benzyl, phenethyl etc.
  • substituents may form a ring with adjacent substituents.
  • the aryl group of ⁇ substituted! /, May! /, Aryl group '' represented by 2 or R is a phenyl group.
  • such a group may be a lower (C 1) alkyl group ( 1-4, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.) may be substituted.
  • the heterocyclic group of "substituted and optionally heterocyclic group" represented by R and R includes R
  • R and R are preferably an optionally substituted phenyl group.
  • a substituted phenyl group particularly a phenyl group substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2, with a halogen such as chlorine or bromine, lower (C 3) alkoxy or the like is preferable.
  • R 1 or R 2 is preferably hydrogen.
  • the “esterified! /, May! /, Carboxyl group-constituting group” represented by X ′ is esterified! / Take it! /,
  • a carboxyl group and an ester group may be used, and examples thereof include a group having a carboxyl group.
  • the esterified V may be esterified as defined by Y below as the carboxyl group! / ⁇ The same as those mentioned for the carboxyl group.
  • the group represented by X ' is a substituted or may be a force rubamoyl group, and may be substituted! /, May! /, A force rubamoyl group and a substitution! Moyo! /, A group having a powerful rubermoyl group.
  • the optionally substituted strong rubamoyl group include those similar to those exemplified for the optionally substituted strong rubamoyl group defined by Y below.
  • the “group which is substituted or may be composed of a hydroxyl group” represented by X ′ may be substituted !, may be a hydroxyl group, or may be substituted, but may have a hydroxyl group.
  • Groups. Examples of the optionally substituted hydroxyl group include the same as those described for the optionally substituted hydroxyl group defined by Y below.
  • the “group which may be substituted or may be composed of an amino group” represented by X ′, may be substituted !, may be an amino group, or may be substituted, or may have an amino group.
  • the group The Examples of the optionally substituted amino group include those similar to those exemplified for the optionally substituted amino group defined by Y below.
  • the group having a hydrogen atom that can be deprotonated (that is, a group composed of a heterocyclic residue that has a hydrogen atom that can be deprotonated and that can be substituted) represented by X ′ has a hydrogen atom that can be deprotonated (that is, an active proton And a group having an optionally substituted heterocyclic residue and an optionally substituted heterocyclic residue and a hydrogen atom capable of deprotonation.
  • the substituted or unsubstituted heterocyclic residue may have the same hydrogen atom as defined in the following Y, which can be deprotonated, and may be the same as those mentioned for the optionally substituted heterocyclic residue. Is mentioned.
  • X represents a bond or a divalent or trivalent atomic chain
  • Y represents a carboxyl group that may be esterified, a rubamoyl group that may be substituted, or a hydroxyl group that may be substituted.
  • the “divalent atomic chain” represented by X is preferably a divalent chain having 1 to 7 atoms, more preferably 1 to 4 atoms constituting the linear portion. Any of them may have a side chain.
  • HE- (includes those represented by H, wherein m and n independently represent 0, 1, 2 or 3, E represents a bond or an oxygen atom, a thio atom, a sulfoxide, a sulfone, —N ( R), -NHC
  • R and R are hydrogen
  • An atom, a lower alkyl group which may be substituted, an aralkyl group which may be substituted, or a phenyl group which may be substituted is shown.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group,
  • Is a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms e.g., methyl, ethyl, n propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.
  • the optionally substituted lower alkyl group may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents. These substituents include aromatic heterocyclic groups (eg, furyl, chael, Indolyl, isoindolyl, pyradyl, pyridyl, pyrimidyl, imidazolyl, etc.
  • the optionally substituted amino group (amino group or mono- or disubstituted amino group), the optionally substituted hydroxyl group, and the optionally substituted thiol group may be represented by lower ( C) alkyl (
  • carboxyl group which may be esterified include, for example, methoxycarbon, ethoxycarbole, propoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and the like.
  • the optionally substituted aralkyl group may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents.
  • a substituent that may have a substituent a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, Iodine), an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy group), hydroxyl group, amino group, carboxyl group, sulfhydryl group and the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by R and R include halo.
  • Gen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • c alkoxy eg, methoxy, ethoxy, Propoxy
  • c alkyl eg, methyl, ethyl, propyl
  • R may be different for each methylene chain.
  • lower alkyl group and the “aralkyl group” represented by R include 1 to 4 carbon atoms.
  • Lower alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, etc.
  • aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms eg, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthylmethyl, etc.
  • acyl group represented by R is a lower (C 3) alkanoyl group (eg, formyl,
  • Til propionyl, butyrinole, isobutyryl, norelolinole, isovaleryl, pivalol, hexanol, etc., lower (C) alkenoyl groups (eg, allyloyl, methacryloyl, crotono)
  • C cycloalkanecarbonyl group eg, cyclopropane power
  • 6-10 3-5 6 arenesulfonyl groups (eg, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl groups, etc.)
  • X may be a carbon chain containing a double bond or one L—CH (OH) — (L represents a bond or a linear or branched alkylene chain)! /.
  • Examples of the “carbon chain containing a double bond” preferably include those having 1 to 7 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms constituting the straight chain portion, and side chains. You may have.
  • the double bond in the carbon chain is contained in one or both of the straight chain portion and the branched chain portion, and preferably included in the straight chain portion.
  • the number of double bonds contained in the carbon chain is not particularly limited as much as possible, but 1 to 2 is preferable.
  • Examples of the carbon chain containing the double bond include methine, bilene, probelene, butenylene, butagenylene, methinorepropenylene, ethinorepropenylene, propinorepropenylene, methylbutenylene, ethylbutenylene, Propylbutenylene, methinorebutazi Enylene, ethinorebutadiylene, propinolebutadiylene, pentenylene, hexenylene, heptylene, pentageneylene, hexagelene, heptagenelene, and the like, preferably methine, -Len, proberene, buterene, butagelene.
  • the carbon chain is trivalent, the carbon chain is bonded to a substitutable carbon atom on the ⁇ ['ring by a double bond.
  • the “linear or branched alkylene chain” represented by L includes, for example, a linear or branched alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, Forces that can include divalent groups such as trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethynolemethylene, ethylethylene, propylethylene, butynoleethylene, methinoretramethylene, methyltrimethylene, etc.
  • methylene, ethylene , Trimethylene, propylene and the like having 1 to 3 carbon atoms.
  • X represents a bond or a divalent atomic chain
  • Y represents an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted hydroxyl group, Or an amino group or a substituted group having a hydrogen atom capable of deprotonation, which is a heterocyclic residue, is preferred.
  • examples of the divalent atomic chain represented by X include those similar to the divalent atomic chain defined by X.
  • the “divalent atomic chain” represented by X or X is preferably a carbon number of 7 to 7 (more preferably 1 to 4) constituting the straight chain portion.
  • a linear or branched alkylene chain examples include divalent groups such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethylmethylene, ethylethylene, propylethylene, butylethylene, methyltetramethylene, and methyltrimethylene.
  • the “esterified! /, May! / Carboxyl group” represented by Y is a lower alkoxy carbocycle having 2 to 7 carbon atoms.
  • Aryloxyl balls eg, phenoxycarbons, 1 naphthoxycarbol
  • C aralkyloxyballs eg, benzyloxycarbol, etc.
  • Butinole isobutinole, sec butinole, tert butinole, pentinole, isopentinole, neopentyl, hexyl, isohexyl, etc.), substituted or C cycloalkyl (eg,
  • V or even c-aralkyl group (eg, benzyl, phenethyl, etc.)
  • Substituents in can include lower (C 1) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, iso
  • the aryl group which may be substituted and the substituent of the aralkyl group may be a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a lower (C) alkyl group ( E.g. methyl, ethyl, pro
  • a substituent on two nitrogen atoms may be combined with the nitrogen atom to form a cyclic amino group.
  • examples of such cyclic amino groups include 1-azetidur, 1 pyrrolidyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and the like.
  • the cyclic amino group may further have a substituent.
  • Examples of the substituent of the "optionally substituted hydroxyl group" represented by Y include lower (C)
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert butyl, etc.
  • C cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • the substituted or unsubstituted aryl group and the substituted or unsubstituted aralkyl group may be a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a lower (C) alkyl group ( Eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, ter
  • “Substituted or amino groups” represented by Y include mono-substituted and di-substituted amino groups. Examples of these substituents include lower (C) alkyl (eg, methyl, ethyl).
  • the substituted or unsubstituted aryl group and the substituted or unsubstituted aralkyl group may be a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a lower (C 1) alkyl group or the like.
  • cyclic amino groups in which substituents on two nitrogen atoms may be combined with nitrogen atoms to form a cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidyl, piperidino. , Morpholino, and 1-piperagel.
  • the cyclic amino group may further have a substituent.
  • the heterocyclic residue represented by Y having a hydrogen atom that can be deprotonated and substituted! May be a heterocyclic residue is at least one of N, S, and O. Including 5-7 members (preferred Or a 5-membered monocyclic heterocyclic residue (preferably a nitrogen-containing heterocyclic residue), which preferably has a hydrogen atom capable of leaving to form a proton.
  • the heterocyclic residue may be substituted and may be a lower alkyl group (preferably an alkyl group).
  • the substituted alkyl group may be a lower alkyl group which may be substituted with C alkyl, nitro, C alkoxy.
  • the acyl group includes lower (C) alkanoyl, benzoy
  • X ′ is substituted with an optionally esterified carboxyl group, substituted with an alkyl group or a hydrogen atom capable of deprotonation, and may be a heterocyclic ring residue.
  • a substituted alkyl group or a substituted alkyl group that is substituted with a strong rubamoyl group is preferred.
  • examples of the heterocyclic ring represented by ring A include heterocyclic groups described in detail in relation to the substituent of the hydrocarbon group represented by R. But
  • substituents of “substituted or benzene ring” and “substituted and optionally complex ring” represented by ring A halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C1-C4 lower alkyl group which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, etc.), C1-C4 lower alkoxy group which may be substituted (Examples: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.), hydroxyl group, -toxyl group, cyano and the like.
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C1-C4 lower alkyl group which may be substituted
  • C1-C4 lower alkoxy group which may be substituted
  • Ring A may have 1 to 3, preferably 1 to 2 of these substituents. In addition, these substituents may form a ring with adjacent substituents.
  • the substituted or lower alkyl group or the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), etc. 1-3 may be substituted at the position of.
  • Ring A is preferably substituted with methoxy or a chlorine atom, and particularly preferably substituted with a chlorine atom.
  • Benzene ring” represented by ring B may be halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine). , Iodine), an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, etc.), optionally having 1 to 4 carbon atoms
  • Examples include lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.), hydroxyl groups, nitro groups, and cyanos.
  • Ring B may have 1 to 3, preferably 1 to 2 of these substituents. Further, these substituents may form a ring with adjacent substituents.
  • the optionally substituted lower alkyl group or the optionally substituted lower alkoxy group includes a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), etc. 1 to 3 may be substituted.
  • Ring B is preferably substituted with a methoxy or chlorine atom, and particularly preferably substituted with a chlorine atom.
  • heterocyclic ring in “7 or 8-membered heterocyclic ring” include, for example, O, S (0) q (q represents 0, 1 or 2) and N or 7- or 8-membered member containing at least one of N And a saturated or unsaturated heterocyclic ring.
  • the number of heteroatoms in the atoms (ring atoms) constituting the heterocyclic ring is 3 or less.
  • an alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n- C alkyl such as pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.
  • acyl groups eg, formyl, acetyl, propiool, butyroyl, etc.
  • the alkyl group or acyl group is further halogenated.
  • 1 to 5 atoms may be substituted with atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • substituents eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • substituents include oxo, thixo, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted amino group.
  • the substituted or unsubstituted hydroxyl group and the substituted or unsubstituted amino group may be defined as the above-mentioned “substituted or hydroxyl group” and “substituted or substituted”. And the same as “amino group”.
  • m is a 7-membered heterocycle
  • Z is
  • the alkyl group represented by is a straight or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl). , Tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, etc.) and may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • 1 to 6 carbon atoms eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
  • 1 to 5 halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • acyl group represented by R examples include a C acyl group (eg, formyl, acetyl, propiool, ptiloyl, etc.), and 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). It ’s replaced!
  • Z is preferably S (0) q (q is 0, 1 or 2) or O.
  • K is preferably the same, and G is preferably O.
  • R 1, R 2, R 3, X 4, ⁇ , and ring ⁇ are as defined above.
  • Z is S (0) q (q is 0, 1 or
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include the formula (la)
  • Preferred is a compound represented by:
  • R 1 and ring B are as defined above.
  • Q represents hydrogen or a metal ion
  • ring C represents a phenyl group which may be substituted.
  • the substituents at the 3-position and 5-position are in the opposite direction, and (R) shows the R-configuration.
  • the metal ion represented by Q is preferably a sodium ion or a potassium ion among the powers such as a sodium ion, a potassium ion, a calcium ion, and an aluminum ion.
  • Examples thereof are the same as those exemplified as the substituent of the “optionally aryl group”.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, such as acetate, tartrate, kenate, and fumarate.
  • Organic acid salts such as maleate, toluene sulfonate, methane sulfonate, etc., metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, such as triethylamine salt, guanidine salt, ammonia
  • Pharmacologically acceptable salts such as base salts such as um salt, hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt. Sodium salt is particularly preferred.
  • the compound represented by the above general formula (I) and a salt thereof [hereinafter sometimes referred to simply as a compound (I) including a salt. ]
  • EPA567026, W095Z21834 Japanese Patent Application No. 6-15531
  • EPA645377 Japanese Patent Application No. 6-229159
  • EPA645378 Japanese Patent Application No. 6-229160
  • Preferred is a compound represented by:
  • R is hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarboxoxy, b
  • Palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy were also selected.
  • R is hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, t-butoxycarboxoxy, b
  • Palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy, and 2-aminopropionyloxy were also selected, which have 1 or 3 substituents! /, May! /, Branched C alkyl.
  • R and R are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group
  • R and R may be adjacent
  • a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom may be included as one or three ring-constituting atoms, which may or may not be substituted. Or a group that represents a 6-membered nitrogen-containing heterocycle];
  • R represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • Alkyl, (b) C cycloalkyl and (c) C alkenyl are each
  • alkylated with C alkyl! / may! /, sulfhydryl group
  • (X) C derived from piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylpiperazine, 4 benzylpiperazine, 4 phenylbiperazine, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or phthalimide Place with alkyl, benzyl or phenol
  • Mono- or di-substituted may be phosphoric acid group, sulfonic acid group, C alkyl sulfone
  • Substituted with an amide group may be a c alkyl group and
  • R and R together with the adjacent nitrogen atom are piperidine, piperazine, pyro
  • 5- or 6-membered ring derived from lysine, 2-oxopiperazine, 2,6 dioxopiperazine, morpholine or thiomorpholine (where 5- or 6-membered ring is
  • Carboxyl group C alkyl or C alkanoyloxy-C alkyl
  • Mono- or di-substituted may be phosphoric acid group, sulfonic acid group, C alkyl or C
  • Aryl—sulfonamide group optionally substituted with C alkyl, C alkyl
  • 6-10 1-4 6-10 substituted with 1-alkylsulfol may be a rubamoyl group
  • the amino group is also selected from 1 or 5 substituents, or 1 or 4 substituents selected from a phenyl group.
  • R and R together with the nitrogen atom of the adjacent rubamoyl group are piperidine and pipette.
  • a phosphate group which may be
  • a compound that is a good ring A compound that is a good ring
  • R is a hydrogen atom or C alkyl, R force alkylsulfur
  • the heterocyclic group represented by X is tetrazolyl, 4,5 dihydro-5-oxo 1,2,4-oxadi b
  • w is a chlorine atom
  • R is hydroxyl, acetyloxy, propio-oxy, tert-butoxycarboxyl b
  • R represents a hydrogen atom or C alkyl, and R represents alkyl.
  • R is methyl
  • w is a chlorine atom
  • R is hydroxyl, acetyloxy, propio-oxy, tert-butoxycarboxyl b
  • R ′ represents a hydrogen atom or C alkyl
  • n represents an integer of 1 to 5.
  • R is methyl
  • w is a chlorine atom
  • R is hydroxyl, acetyloxy, propio-oxy, tert-butoxycarboxyl b
  • R ′′ represents a hydrogen atom or C alkyl
  • R force methyl w is a chlorine atom
  • R is hydroxyl, acetyloxy, propio-oxy, tert-butoxycarboxyl b
  • R force substituted with Si or 2 hydroxyl groups may be lower alkyl
  • alkylated with C alkyl! / may! /, sulfhydryl group
  • a compound substituted with rusulfol which may be 1 or 4 substituents selected from a strong rubamoyl group;
  • a compound in which R is a 2,2 dimethyl-3 hydroxypropyl group is preferred.
  • the lower alkyl group represented by R includes methyl, ethyl, n-propyl, b
  • C alkyl such as isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like can be mentioned. Of these, C alkyl groups are preferred.
  • alkyl group More preferred is an alkyl group. Especially branched C-al such as isobutyl, neopentyl, etc. A kill group is preferred.
  • Examples of the substituent of the lower alkyl represented by R include C alkanol or b 2-20
  • Examples include hydroxyl groups optionally substituted with alkyl.
  • substituents include, for example, hydroxyl, acetyloxy, propionyloxy, tert butoxycarbonyloxy, palmitoyloxy, dimethylaminoacetyloxy and 2-aminopropionyloxy.
  • One to three such substituents may be substituted at substitutable positions.
  • examples of the optionally substituted lower alkyl represented by R include 2,2-di-b
  • Examples include methyl-3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, 3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl, 3-acetoxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropyl, and 3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl.
  • C linear or branched alkyl group eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1,1-dimethylethyl, n pentyl, 3-methylenobutinore, 2-methinolevinole, 1 -Methinolevbutinole, 1-ethinorepropinole, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, neopentyl, hexyl, heptyl), substituted An optionally substituted C cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • alkenyl groups eg, bur, allyl, isopropyl, 2-methylallyl, 1 —Propeninole, 2—Methinore 1—Propeninole, 2—Metinole 1—Propeninole, 1—Butenyl, 2 Butyl, 3 Butyl, 2 Ethyl—1—Butyl, 2—Methyl-2 Butte -Ru, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentale, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexhexyl- , 4-hexyl, 5-hexyl, etc.), optionally substituted C-ary
  • Examples include an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl) and the like.
  • a C alkyl group or a C aryl-C alkyl group eg, methyl,
  • n-propyl isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • C alkanoyloxy-C alkyl such as acetyloxymethyl, bivalyloxymethyl group Mono or di-substituted
  • Phosphoric acid group Phosphoric acid group, sulfonic acid group, C alkyl group or C aryl C alkyl
  • 1-6 6-10 1-4 groups for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert butyl, benzyl, etc.
  • groups for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert butyl, benzyl, etc.
  • C alkyl groups eg, Methyl
  • a 5- or 6-membered cyclic amino group which may be further substituted with an oxygen atom or a sulfur atom as a ring-constituting atom, and a heteroatom selected from N, O and S forces 1 to Four Aromatic 5- to 6-membered heterocycles (for example, pyridine, imidazole, indole, tetrazole, etc.) are included.
  • aryl—C alkyl substituents include C alkyl groups (eg, methyl,
  • Mono- or di-substituted with alkyl groups may be phosphoric acid groups, sulfonic acid groups, C
  • C alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • V may be an alkyl group of c (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl),
  • the “hydrocarbon group” may have 1 or 5 substituents at substitutable positions.
  • the "substituted and optionally heterocyclic group" represented by R 1 and R 2 includes an oxo group
  • a heterocyclic group having 1 to 2 (preferably 1) substituents such as a xo group and having a hydrogen atom capable of deprotonation is preferred.
  • Such a heterocyclic group is preferably a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4, preferably 2 to 3, heteroatoms for which S, 0 and N forces are also selected.
  • tetrazolinole 4,5 dihydro-5 oxo1,2,4-oxadiazolinole, 4,5 dihydro-5 thixo 1,2,4 oxadiazolyl, 2,3 dihydro-3 oxo 1,2,4 --Oxadiazolyl, 2,3 dihydro-3 thixo 1,2,4 oxadiazolyl, 3,5 dixo 1,2,4 oxadiazolidininole, 4,5-dihydro-5 oxoisoxazolyl, 4, 5 dihydro-5 thixoisoxazolyl, 2,3 dihydro-2-oxo- 1,3,4-oxadiazolinole, 2,3-dihydro 3-oxo 1,2,4-tetrazolyl and 2,3 dihydro 1 3 thixo 1,2,4-tetrazolyl and the like.
  • a tetrazolyl group is preferable.
  • the "acyl group" represented by R 1 and R 2 is a carboxylic acid derived from a carboxylic acid.
  • Acid acyl groups eg, acetyl, propiol, butyryl, benzoyl, etc.
  • alkylsulfol groups 6-10 1-4 alkylsulfol groups and C aryl-C alkylsulfol groups (eg,
  • C alkoxy eg methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • halogen eg chlorine, fluorine
  • the carboxylate acyl group may have 1 to 2 halogens (eg, chlorine, fluorine, bromine) as a substituent.
  • halogens eg, chlorine, fluorine, bromine
  • R and R are formed together with the nitrogen atom of the adjacent force ruberamoyl, C
  • Examples of the cyclic amino group may be substituted with 2b 3b 1 -3 alkyl or C alkanoyl.
  • cyclic amines such as piperazine, piperidine, pyrrolidine, piperazine 2one, piperazine 2,6-dione, morpholine, thiomorpholine, nitrogen atom, sulfur atom, oxygen atomic energy
  • the selected hetero atom may contain 1 to 3 ring atoms, and examples thereof include a group derived from a 5- or 6-membered cyclic amine.
  • These cyclic amino groups may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents.
  • 1-6 2-7 1-alkyl group (for example, acetyloxymethyl group, bivalyloxymethyl group, etc.)
  • Etc. may be mono- or di-substituted with phenol or C alkyl! ⁇
  • Is a di-substituted amino group, a cyclic amino group for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, 4-methylpiperazine, 4-benzylpiperazine, 4-phenolpiperazine, C alkyl, benzyl, Replaced with ferrule
  • a nitrogen atom, a sulfur atom, or an oxygen nuclear atom which may contain a hetero atom selected from 5- or 6-membered cyclic amine groups), a cyan group, a rubamoyl group, an oxo group, C
  • Alkoxy for example, methoxy, ethoxy, ethylenedioxy, etc.
  • an oxo group having a hydrogen atom that can be deprotonated as described above, or a thixo group may be substituted, and a heterocyclic group (for example, Tetrazolyl, 2,5 dihydro-5-oxo 1,2,4-oxadiazolyl, etc.), and may be substituted to form a force rubamoyl of the “substituted or force rubermoyl group” represented by X , C arylsulfol mentioned as a substituent of the amino group,
  • Methinolesnorehoninore echinoresnorehoninore, propinolesnorehoninore, butinolesnorehoninore, iso Propinolesnorehoninore, tert-butinolesnorehoninore, huenore, snorehoninore, benzenoresnorehol, etc.), alkylated with C alkyl! /, May! /, Sulfhydryl group or 1
  • Examples thereof include a substituted rubamoyl group substituted with 1-3, substituted with 1-3, substituted with phenyl, and the like.
  • substituted rubamoyl groups represented by X may be, for example:
  • R and R ′ include a hydrogen atom and C alkyl. Especially hydrogen
  • Atoms are preferred.
  • C alkyl represented by R 1, R and R ′ includes C of the above “hydrocarbon group”.
  • R ′′ examples include a hydrogen atom and C alkyl. Particularly preferred is a hydrogen atom.
  • C alkyl represented by R and R ⁇ examples include methyl, ethyl, propyl,
  • Examples include sopropyl, n-butyl, tert butyl and the like.
  • Nitrogen containing Bronsted acid active protons preferably containing 1 to 4 nitrogen atoms
  • nitrogen, sulfur and oxygen atoms preferred by 5-6 membered heterocycles Preferably it contains 2-3.
  • substituents include oxo groups, thixo groups, and the like, and these substituents may have 1 to 2, particularly one.
  • the “optionally substituted heterocyclic group having a hydrogen atom that can be deprotonated” represented by X include, for example, tetrazolinole, 2,5 dihydro-5 oxo 1,2,4-oxadiazolinole, etc. Examples thereof include those exemplified as the “substituted and optionally heterocyclic group” as the substituent of the “substituted or even rubamoyl group” represented by X.
  • the “lower alkyl group” represented by R includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl lb
  • C alkyl groups such as pill, n-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • a C alkyl group is preferred.
  • R a methyl group is particularly pharmacologically active
  • halogen atom represented by w include chlorine, fluorine, bromine and iodine atoms.
  • a chlorine atom is particularly preferable.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (lb) include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, and phosphate, such as acetate, tartrate, and queen.
  • Acid salts such as acid salts, fumarate salts, maleate salts, toluene sulfonate salts and methane sulfonate salts, for example, metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts and aluminum salts, such as triethylamine salts.
  • pharmacologically acceptable salts such as guanidine salts, ammonium salts, hydrazine salts, quinine salts, and cinchonine salts.
  • the substituents at the 3-position and 5-position are opposite to the surface of the force 7-membered ring in which the asymmetric carbon exists at the 3-position and 5-position.
  • the trans isomer which is an isomer, is preferred. Good.
  • N—Methanesulfol 1 [(3R, 5S) —7 Black mouth 1 5 — (2,3 Dimethoxyphenol) 1 1-(3 Hydroxy 1 Hydroxymethyl 1 2-Methylpropyl) 2 —Oxo 1,2 , 3,5-tetrahydro 4,1 benzoxazepine 3-ynole] acetamide,
  • N-Methanesulfol [(3R, 5S) — 1— (3-acetoxy-2-acetoxymethyl-2-methylpropyl) 7 Black-and-white 5- (2,3 dimethoxyphenol) 2-oxo 1,2,3 , 5 Tetrahydro-4,1-benzoxazepine-l-3yl] acetamide,
  • the compound represented by the formula (lb) or a salt thereof is, for example, EPA567026, W095 / 21 834 (PCT application based on Japanese Patent Application No. 6-15531), EPA645377 (Application based on Japanese Patent Application No. 6-229159), EPA645378 (Japanese Patent Application No. 6-229160 [Application based on this]), WO9710 224, etc. It can be manufactured according to the method disclosed in the publication or a method equivalent thereto.
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include the formula (Ic)
  • Preferred is a compound represented by:
  • R le is a 3-carboxypropyl group, a 1-carboxyethyl group, each of which may have a substituent, a C linear alkyl-sulfol group, (carboxy-C cycloalkyl)
  • R lc may have a substituent, which may be a (carboxy mono C alkyl) C aryl group.
  • R lc may have a substituent, which may be a (carboxy mono C alkyl) C aryl group.
  • R le may have a substituent and may be a (carboxy C alkyl) phenyl group
  • R le has a substituent and is a (carboxyfuryl) alkyl group
  • R 2e is an alkanoyloxy group and Z or a C alkyl group having a hydroxyl group
  • R 2e may have 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group, acetoxy, propionyloxy, tert-butoxycarbonyloxy and palmitoyloxy.
  • R 2e is 2,2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-1,2,2-dimethylpropyl or 3-acetoxy 2,2-dimethylpropyl;
  • R le is substituted with may be 1-Karubokishechiru group, optionally carboxy -C be substituted linear alkyl group, an optionally substituted C straight
  • x lc and ⁇ 4 each having a bond or substituent, may be c alkylene
  • X 3e represents a bond, —O— or 1 S—, respectively, and Ar represents a divalent aromatic ring group which may have a substituent.
  • X 2e represents a bond
  • X 4 bond x 3e represents a group represented by a bond
  • R le also, put the carboxy one C straight chain alkyl group
  • C linear alkyl groups include n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n
  • n-propyl and n-butyl are preferred, and n-propyl is more preferred.
  • C linear alkyl groups include n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n
  • n-propyl and n-butyl are preferred, and n-propyl is more preferred.
  • C-cycloalkyl group in 1-alkyl group includes cyclopentyl, cyclohexyl And cycloheptyl. Of these, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred, and cyclohexyl is more preferred.
  • the C alkyl group in the C alkyl group which may have a substituent represented by R le includes methyl, ethyl, n-propyl, isop
  • Mouth pills Of these, methyl is preferred, with methyl and ethyl being preferred.
  • R lc — X lc — X 2c — Ar— X 3c — X 4c — COOH, represented by X lc and X 4c “having a substituent, may be C alkylene "C"
  • 1-4 1-4 alkylene group includes, for example, methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene and the like. C An alkylene group is preferable, and a linear group is preferably used.
  • Divalent aromatic ring group in the “having a substituent! /, May! /, Divalent aromatic ring group” represented by Ar include, for example, a divalent aromatic hydrocarbon group, And divalent aromatic heterocyclic groups.
  • divalent aromatic hydrocarbon group for example, C aryl group (for example, phenyl)
  • phenylene is preferably used as the divalent aromatic hydrocarbon group.
  • divalent aromatic heterocyclic group examples include, for example, heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like as atoms (ring atoms) constituting a ring system, preferably 3 types (preferably 1 hydrogen atom is removed from an aromatic heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 !, 4 and more preferably 1! 2).
  • Examples include groups that are formed.
  • examples of the aromatic heterocyclic group include furyl, chael, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxaziazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolinole, 1,2,4-thiadiazolinole, 1,3,4-thiadiazolinole, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl , Tetrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (preferably furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, etc.),
  • benzofura -L isobenzofural
  • benzo [b] chael indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolyl, benzothiazolinol, benzopyrazil Nore, 1,2-benzoisothiazolinol, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, ⁇ -carbolinyl, 13-carbolinyl, carbazo
  • heterocycle in which two identical or different heterocycles of the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle group described above are fused, more preferably the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle described above.
  • Each of the “divalent aromatic ring group” in the “group” may have a substituent as (i) C
  • C alkyl eg, methyl, ethyl, n-propiyl
  • pyr isopropyl
  • butyl tert butyl
  • phenol isopropyl
  • benzyl etc.
  • a sulfonamide group optionally substituted with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert butyl, benzyl, etc.
  • an alkyl group of C eg, methyl, ethyl
  • Hydroxyl group and sulfhydryl group which may be alkylated with (Vii) substituted with 1 to 5 substituents [eg, hydroxyl group, chlorine, fluorine, aminosulfol group, C alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.)
  • V may be an amino group], and may be bonded via O or S to be a fail group, (viii) an alkyl group of C (eg, methyl, Ethyl, propyl, etc.)
  • (ix) C alkyl eg, methyl, ethyl, etc.
  • Cyclic amino groups optionally substituted by 1 to 3 with benzyl, phenyl, etc. eg piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylpiperazine, 4 benzylpiperazine, 4 phenol Cyclic amines such as rubiperazine, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, and phthalimide also remove oxygen atoms and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms such as cyclic amino groups that are introduced (excluding one hydrogen atom).
  • benzyl, phenyl, etc. eg piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, 4-methylpiperazine, 4 benzylpiperazine, 4 phenol Cyclic amines such as rubiperazine, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, and phthalimide also remove oxygen atoms and sulfur atoms in addition to nitrogen atom
  • Including 5 or 6-membered cyclic amino groups (x) 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S, and bonded via O or S 5-6 membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, imidazolyl, indolyl, tetrazolyl, etc.), (xi) halogen atom (eg, chlorine, fluorine, bromine, iodine, etc.), (xii) C_alkoxy group, c Alkylthio group, carbo Kisil and Huelca
  • Each substituted with a substituent ! may! /, C alkyl groups (eg methyl, ethyl,
  • Kirthio group eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert-butylthio, etc.
  • C cycloalkyl group eg, cyclopentyl
  • C_alkanoyloxy eg, formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, t-butoxycarbonyloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, bivalyloxy, etc.
  • two substituents are bonded to form C alkylene, C alkyleneoxy, C alkylene.
  • it may have a substituent (carboxy-furyl) C alkyl group], substituted
  • heteroaryl examples include those similar to the above-mentioned “aromatic heterocyclic group”, and the heteroaryl is the same as the substituent that the above-mentioned “aromatic heterocyclic group” may have. It may have any substituents.
  • C Carrele there are ferrule, naphthyl,
  • Azulenyl is mentioned, and a file is preferably used.
  • the "aromatic heterocyclic group” may have a substituent similar to the substituent.
  • R 1 carboxyfuryl
  • alkyl groups include C straight chain or branched alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1,1-dimethylethyl, etc.
  • methyl, ethyl and n-propyl are preferred, with C alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-butyl being preferred.
  • Examples of the carboxyfuryl group include 3 carboxy-2 furyl, 4 carboxy 2 furyl, 2 carboxy-3 furyl, 2 carboxy-5 furyl and the like. The Of these, 3 carboxy-2-furyl and 4 carboxy-2 furyl are preferred, and 3 carboxy-2-furyl is more preferred.
  • R le may have a substituent represented by R le and may be a (carboxy-C alkyl) C alkyl.
  • C alkyl in the 6-10 group examples include ethyl, n-propyl, and isopropyl.
  • C aryl groups include phenyl, naphthyl,
  • Azulenyl is mentioned, and a file is preferred.
  • the alkyl group in the alkyl group includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl
  • Pills are preferred, and methyl and ethyl are preferred, and ethyl is particularly preferred.
  • C aryl — C alkyl group includes phenylmethyl, 1-phenyl
  • the substituent groups which may has a substituent in the groups represented by R le, represented by Ar 'has a substituent, it is a divalent aromatic ring group "," divalent aromatic ring group in And the like may be the same as the substituents which may be present, and such substituents may be present at 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions.
  • R le it is preferable carboxyl moiety is unsubstituted, any portion other than the carboxyl is a substituent capable of substituting on the substitution enabled position, even ,.
  • R le includes a 3-carboxypropyl group, a 1-carboxyethyl group, a C linear alkyl-sulfol group that may have a substituent, and (carboxy-C cyclo
  • the C aryl group may have a preferred substituent (carboxy-C alkyl).
  • —C aryl group is more preferred, and may have a substituent (carbohydrate).

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Abstract

　スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩を含有してなる黄色腫の予防・治療剤。

Description

黄色腫治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物、もしくはそのプロドラッグ
、またはその塩を含有してなる黄色腫治療剤などに関する。
背景技術
[0002] 黄色腫 (Xanthomatosis)は皮膚あるいは結合織に脂質が沈着した病態であり、部 位は眼瞼や手掌、腱、関節伸側の皮膚などに認められる。最も頻度が高いとされて いる眼瞼黄色腫の罹患者は冠動脈疾患罹患率が高いことも知られており、その治療 的意義は大きい。黄色腫の形成機序として、機械的刺激や炎症などにより血漿中の リポ蛋白が血管外に漏出し、これをマクロファージが取り込むことにより大量に脂質を 蓄積した細胞 (泡沫化細胞）が局所に集積する事が知られている。また、この過程を 促進あるいは増悪化をもたらす要因の一つは高脂血症 (高リポ蛋白血症)であり、形 成される黄色腫の形態は高脂血症タイプに依存するとされている。
すなわち、高コレステロール血症、特に家族性高コレステロール血症では結節性黄 色腫、腱黄色腫、眼瞼黄色腫が、高トリグリセリド血症では発疹性黄色腫が、レムナン トリポ蛋白が増加する III型高脂血症では結節性発疹性黄色腫、手掌黄色腫、手掌 線条黄色腫が特異的に観察される。一方、眼瞼黄色腫では必ずしも高コレステロ一 ル血症を伴わない場合があり、むしろ高密度リポタンパク（HDL)—コレステロールが 相対的に低下して 、る例が多!、ことも報告されて 、る (非特許文献 1)。
このように、高コレステロール血症をはじめとする血漿脂質異常や血管機能の変化 、マクロファージの活性ィ匕等をもたらす要因全て力 黄色腫の重要な促進因子として 重要であり、高脂血症であれば必ず黄色腫が発症するということではない。例えば、 マクロファージの浸潤、活性ィ匕等をもたらす要因が優位に働く患者では、血漿脂質が それほど高くないにもかかわらず黄色腫を発症しやす 、ことになるのである。このよう なことから、医療の現場では、高脂血症の分類に応じた治療に加え、黄色腫に対す る他の促進因子に注目した治療が考慮されている。 従って、黄色腫のタイプによって通常使用される薬剤は異なっており、例えば、高 脂血症性黄色腫の治療では血清脂質値の改善が有効であり、高トリグリセリド血症お よび III型高脂血症性の黄色腫では食餌療法ゃフイブレート系薬剤投与が選択される 。一方、高コレステロール血症性の黄色腫では、 HMG— CoA還元酵素阻害剤など が選択される力 家族性高コレステロール血症の場合にはその効果は不十分で、結 節性黄色腫や腱黄色腫を退縮させることは困難とされて 、る。眼瞼黄色腫に対しても 、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の効果は期待できず、抗酸化作用を有するプロブコ ールが有効とされて 、る (非特許文献 2)。
しかしながら、コレステロール低下薬である HMG— CoA還元酵素阻害剤ゃプロブ コールが黄色腫を抑制あるいは退縮をもたらす力 HMG— CoA還元酵素阻害剤は 効力の面で不十分であること (非特許文献 2)、プロブコールは心電図異常（QT延長 )や HDL-コレステロール低下を招く可能性が報告されて 、る (非特許文献 3)。高トリ グリセリド血症治療薬であるフイブレート系薬剤においても肝毒性や筋毒性誘発の懸 念があり、黄色腫に対する治療法は十分とは!、えな 、。
一方、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は、高脂血症や動脈硬化症等 の予防'治療剤、トリグリセライド低下剤、 HDL—コレステロール上昇剤、抗酸化作用 を有するュビキノンの増加剤などとして有用であることは知られているが（例えば、特 許文献 1〜5)、 in vitroおよび in vivoのいずれにおいても黄色腫に対して改善作用を 示したと!、う報告はこれまでなされては 、な 、。これらの作用が仮に総合的に発揮さ れた場合に、黄色腫に対してどのような効果を有するかについては、当業者と言えど も明確には認識できな力つたのである。
さらに、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は、上記の HMG— CoA還 元酵素阻害剤ゃプロブコール等の既存薬 (特に、高脂血症治療薬)による治療が困 難な患者においても安全に黄色腫の治療に用いることができるため、そのような医療 上のニーズに応える新たな黄色腫の治療剤として有用である。
特許文献 1：特開平 6 - 239843号公報
特許文献 2：特開平 8— 157369号公報
特許文献 3：特開平 9 - 136880号公報 特許文献 4：特開 2002— 080468号公報
特許文献 5：特開 2002— 205956号公報
非特許文献 1： Bergman R, J Am Acad Dermatol vol.30, 236-242 (1994) 非特許文献 2 :日本臨床 59卷、増刊号 2、 P72-725, 2001年
非特許文献 3 : Chong PH and Bachenheimer, Drugs vol.60, 55-93 (2000) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 上記の通り、現在黄色腫の治療に使用されている既存の薬剤は、治療効果が不十 分である点や重篤な副作用が懸念される点で必ずしも満足できるものではなぐ治療 効果と安全性の点でより優れた新たな黄色腫の治療剤が望まれていた。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、スクアレン合成酵素阻害 作用を有する化合物が黄色腫を抑制および退縮させる作用を有することを初めて見 出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
(1)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそ の塩を含有してなる黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能 不全もしくは美容的障害の予防および Zまたは治療剤；
(2)黄色腫の予防および Zまたは治療剤である上記（1)記載の剤；
(3)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 Rおよび Rは同
1 2 3 一または異なって水素原子，置換されて 、てもよ 、炭化水素基あるいは置換されて V、てもよ 、複素環基を、 X'はエステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基，置換され ていてもよい力ルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよい アミノ基あるいは脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する置換されて 、てもよ 、複素環残 基から構成される基を、環 Aは置換されて 、てもよ 、ベンゼン環または置換されて ヽ てもよ!ヽ複素環を、 'は環構成原子として 3個以下のへテロ原子を含有する 7また は 8員の複素環を示し、 ^['は R , R , Rおよび X'以外にさらに置換基を有していて
1 2 3
もよ 、〕で表される化合物である上記（1)記載の剤；
(4)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R
1は置換されていてもよい炭化水素基を、 R
2および R
3は同一または異なつ て水素原子，置換されていてもよい炭化水素基を、 Xは 2価の原子鎖を、 Yは置換さ れて 、てもよ 、力ルバモイル基を、環 Bは置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環を示す〕で 表される化合物である上記（1)記載の剤；
(5)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
N— [〔（3R,5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル）—7 クロ口 5— ( 2,3 ジメトキシフエニル）ー2 ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロー 4,1一べンゾォキサ ゼピン 3 ィル〕ァセチル]ピぺリジン 4 酢酸である上記（1)記載の剤；
(6)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(π)
〔式中、環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環 まさ らに置換されて ヽてもよ ヽ芳香環を示し、 R1は置換されて ヽてもよ ヽ水酸基で置換さ れて 、てもよ 、低級アルキル基を示し、 xlaは結合手または置換されて 、てもよ 、低 級アルキレンを示し、 xlbは結合手または置換されて 、てもよ 、低級アルキレンを示し 、 X2は結合手、—O—または— S—を示し、 X3は結合手または置換されていてもよい 二価の炭化水素基を示し、 Yはエステルイ匕またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキ シル基を示す。〕で表される化合物である上記（1)記載の剤；
(7)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
3- (2- {3- [(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチ ルプロピル)- 2_ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3_ィル]プロピル }-1 ,3-チアゾール -5-ィル)プロピオン酸、
3- (2- {2- [(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (2,2-ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル }-1, 3-チアゾー ル -4-ィル)プロピオン酸、
(2- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプ 口ピル)- 2-ォキソ -1,2, 3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 3- ォキサゾール -5-ィル)プロピオン酸、 または、
(2- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1-イソブチル -2-ォキソ -1,2, 3,5- テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1 ,3-ォキサゾール -5-ィル)酢酸 、である上記（1)記載の剤；
(8)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
5- (3- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチル プロピル)- 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、
5- (3- {[(3R,5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシ フエ二ル)- 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、
5- (3- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (2,2-ジメチルプロピル)- 2- ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキサジ ァゾール -5-ィル)ペンタン酸、または
(4-{[(3R, 5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプ 口ピル)- 2_ォキソ -1,2, 3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3_ィル]ァセチル}フ ニル)酢酸である上記（1)記載の剤；
(9)有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、 またはその塩を、哺乳動物に投与することを特徴とする、黄色腫、および黄色腫形成 によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および Zまたは 治療方法;および
( 10)スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、または その塩の、黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしく は美容的障害の予防および Zまたは治療剤を製造するための使用；
などに関する。
発明の効果
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は優れた黄色腫 改善作用を有することから、従来の治療剤が無効で摘出手術や凍結法などの物理 的治療法が施されていた患者に対しても有効な予防'治療剤を提供することができる 本発明における「黄色腫改善作用」とは、種々の要因で生体内に形成された黄色 腫症状に対して、当該レベルを投与前よりも退縮あるいは縮小させる力、進展を抑制 する作用をいい、その臨床上の意義としては、黄色腫自体の治療あるいは予防効果 、並びに黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全、美容的障害に対して 治療あるいは予防効果を示すことである。
本発明における「黄色腫」としては、結節性黄色腫、腱黄色腫、眼瞼黄色腫、発疹 性黄色腫、結節性発疹性黄色腫、手掌黄色腫、手掌線条黄色腫、等が挙げられる。 本発明における「黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全」としては、運 動機能の低下、作業性の低下、視認性の低下、等が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」としては、スク アレン合成酵素阻害作用を有するものであれば何れでもよぐ例えば、スクアレスタチ ン類 (例えば、米国特許第 5506262号、米国特許第 5430055号、米国特許第 5409950 号、米国特許第 5369125号、特開平 7-173166号、特開平 9-124655号、特開平 9-227 566号 Annual Review of Microbiology, Vol.49, 607- 639頁， 1995年、 Journal of Medi cinal Chemistry, Vol.38, 3502— 3513頁， 1995年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol .39, 207- 216頁， 1996年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413- 1422頁， 19 96年など)、基質アナローグのリン酸ィ匕合物およびカルボン酸ィ匕合物 (例えば、米国特 許第 5374628号、米国特許第 5441946号、米国特許第 5428028号、特開平 7-041554 号、 WO9504025号、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 2596- 2605頁， 1995年、 Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol.46, 759— 762頁， 1996年、 Journal of Me dicinal Chemistry, Vol.31, 1869- 1871頁， 1988年、 Journal of Medicinal Chemistry, V 。1.39, 657- 660頁， 1996年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 661- 664頁， 199 6年など)、カルボン酸誘導体 (例えば、 WO9740006号、 W09633159号、 W09521834 号、 WO9748701号、欧州特許第 645377号、欧州特許第 645378号、欧州特許第 8140 80号、欧州特許第 790235号、特開平 7-173120号、特開平 10-316634号、特開平 10- 298134号、特開平 10-298177号、特開平 10-316617号、特開平 9-136880号、 WO200 0-00458号、 WO2001-98282号、 WO98-29380号、 Bioorganic Medicinal Chemistry L etters, Vol.5, 1989— 1994頁， 1995年、 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.6 , 463- 466頁， 1996年、 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, 2123- 2125頁， 1997 年など)、キヌタリジン誘導体などのアミン系化合物 (例えば、米国特許第 5385912号， 米国特許第 5494918号，米国特許第 5395846号，米国特許第 5451596号、特開平 8_1 34067号、特開 2000-169474号、特開平 10-152453号、特開 2000-502716号、 WO940 3541号、 WO9405660号、 W09535295号、 W09626938号、 W09531458号、 WO9500 146号、 WO9725043号、 WO9812170号など)、 Zaragozic acid類などと同様のものなど が挙げられるが、なかでも、式
[化 4]
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Rは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 Rおよび Rは同
1 2 3 一または異なって水素原子，置換されて 、てもよ 、炭化水素基あるいは置換されて V、てもよ 、複素環基を、 X'はエステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基，置換され ていてもよい力ルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよい アミノ基あるいは脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する置換されて 、てもよ 、複素環残 基から構成される基を、環 Aは置換されて 、てもよ 、ベンゼン環または置換されて ヽ てもよ 、複素環を、 'は環構成原子として 3個以下のへテロ原子を含有する 7な ヽ し 8員の複素環を示し、 'ltR , R , R
1 2 3および X'以外にさらに置換基を有していて もよい〕で表される化合物；式
[化 5]
Figure imgf000010_0001
〔式中、 Rは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 Rおよび Rは同
1 2 3 一または異なって水素原子，置換されて 、てもよ 、炭化水素基あるいは置換されて いてもよい複素環基を、 Xは結合手または 2価の原子鎖を、 Yはエステルイ匕されてい てもよいカルボキシル基，置換されていてもよい力ルバモイル基，置換されていてもよ V、水酸基，置換されて!、てもよ 、ァミノ基または脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する 置換されて 、てもよ 、複素環残基を、環 Bは置換されて 、てもよ 、ベンゼン環を示す 〕で表される化合物；あるいは、式
[化 6]
Figure imgf000010_0002
(II)
〔式中、環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環 まさ らに置換されて ヽてもよ ヽ芳香環を示し、 R1は置換されて ヽてもよ ヽ水酸基で置換さ れて 、てもよ 、低級アルキル基を示し、 xlaは結合手または置換されて 、てもよ 、低 級アルキレンを示し、 xlbは結合手または置換されて 、てもよ 、低級アルキレンを示し 、 x2は結合手、—O—または— S—を示し、 X3は結合手または置換されていてもよい 二価の炭化水素基を示し、 Yはエステルイ匕またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキ シル基を示す。〕で表される化合物；
などが好ましく用いられる。
他のスクアレン合成酵素阻害薬としては、 A-104109 (アボットラボラトリー )
[化 7]
Figure imgf000011_0001
F- 10863- A(Zaragozic acid D3,三共)，
ER- 28448、 ER-27856(ER- 28448 prodrug)などのビスホスホン酸誘導体、および ER- 1 19884、 ER-132781などのキヌタリジン誘導体〔quinuclidine derivatives] (エーザィ） [化 8]
Figure imgf000011_0002
RPR- 107393および RPR- 101821(アベンテイス)
[化 9]
Figure imgf000012_0001
チアジアゾーノレ誘導体 [thiadiazole derivatives] (ノボ
[化 10]
Figure imgf000012_0002
イソプロピルアミン誘導体〔isopropylamine derivatives]およびキヌタリジン誘導体 (山 之内製薬）
[化 11]
Figure imgf000012_0003
イソキヌタリジン誘導体〔isoquinuclidine derivatives] (寿製薬）
[化 12]
Figure imgf000012_0004
マロン酸誘導体 [malonic acid derivatives] (日本ィ匕薬）
Figure imgf000013_0001
プロピオ-ル誘導体 [propionyl derivatives] (第一製薬)
[化 14]
Figure imgf000013_0002
(Rは水素原子またはメチル基），
SQ- 34919、 SQ- 32709、 BMS- 187745、 BMS- 188494 (ブリストール 'マイヤーズ'スクイ ブ）
[化 15]
Figure imgf000013_0003
(Rはカリウム原子または- CH OCOC(CH ) ) ,
2 3 3
卜 104118 (メルク）
[化 16]
Figure imgf000013_0004
キヌタリジン誘導体 (ァストラゼネ力) [化 17]
Figure imgf000014_0001
SDZ-266-806 (ノバルティス)
[化 18]
Figure imgf000014_0002
などが挙げられ、これらのスクアレン合成酵素阻害薬も本発明の剤に用いることがで きる。
[0009] 本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、塩、プロド ラッグなどの形態で用いることもできる。
[0010] 本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物の「塩」としては、 医薬品として許容される塩な ヽし生理学的に許容される酸付加塩が好ま ヽ。このよ うな塩としては、例えば無機酸 (例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など)あるい は有機酸 (例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石 酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など )などが用いられる。さらに、本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有 する化合物」がカルボン酸などの酸性基を有して 、る場合、該「スクアレン合成酵素 阻害作用を有する化合物」は、例えば無機塩基 (例えば、ナトリウム、カリウム、カルシ ゥム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニアな ど）あるいは有機塩基 (例えば、トリェチルァミンなどのトリ— C アルキルァミンなど）
1 - 3
と塩を形成していてもよい。
[0011] 本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩〔 以下、 SSI化合物と称することがある〕の「プロドラッグ」は、生体内における生理条件 下で酵素や胃酸等による反応により SSI化合物に変換する化合物、すなわち酵素的 に酸化、還元、加水分解等を起こして SSI化合物に変化する化合物、胃酸等により 加水分解などを起こして SSI化合物に変化する化合物などをいう。 SSI化合物のプロ ドラッグとしては、 SSI化合物のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化されたィ匕 合物（例えば、 SSI化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ カルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシカ ルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 tert ブチル化された化合物など）、 SSI化合物の水酸基がァシル化、アルキル化、 りん酸化、ほう酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、 SSI化合物の水酸基がァセチル化、パル ミトィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジ メチルァミノメチルカルボ-ル化された化合物など）、あるいは、 SSI化合物のカルボ キシル基がエステル化、アミドィ匕されたィ匕合物（例えば、 SSI化合物のカルボキシル 基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチ ルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ル ォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3— ジォキソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチル エステル化、メチルアミドィ匕された化合物など)等が挙げられる。これらの化合物は自 体公知の方法によって SSI化合物力も製造することができる。
[0012] また SSI化合物のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で SSI化合物に変化す るものであってもよい。
また、 SSI化合物は水和物であってもよい。
[0013] SSI化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な 出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割 によって得ることができる。また、 SSI化合物は分子内に不斉炭素を有することもある 1S R配位または S配位の 2種類の立体異性体が存在する場合、それら各々またはそ れらの混合物の 、ずれも本発明に含まれる。
[0014] 式（I)および（la)にお!/、て、 Rで示される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の炭 化水素基としては、脂肪族鎖式 (非環式)炭化水素基、脂環式炭化水素基およびァ リール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
[0015] 該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪 族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる 。なかでも分枝状アルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，ェチル , n—プロピル，イソプロピル， n—ブチル，イソブチル， sec—ブチル， tert ブチル， n—ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル， 1 メチルプロピル， n キシル，イソ へキシル， 1, 1ージメチルブチル， 2, 2 ジメチルブチル， 3, 3 ジメチルブチル， 3, 3 ジメチルプロピル， 2 ェチルブチル， n プチルなどの C _アルキルが挙 げられ、なかでも、 n—プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどの C
3-5 アルキルが好ましぐ特にイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該ァルケニル基 としては、例えば、ビュル、ァリル、イソプロべ-ル、 2—メチルァリル、 1—プロべ-ル 、 2—メチルー 1 プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテ ニル、 3 ブテニル、 2 ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチ ノレ一 2 ブテニノレ、 1 ペンテ二ノレ、 2 ペンテ二ノレ、 3 ペンテ二ノレ、 4 ペンテ二 ノレ、 4—メチノレ一 3 ペンテ-ノレ、 1—へキセ-ノレ、 2 へキセ-ノレ、 3 へキセ-ノレ、 4—へキセ -ル、 5—へキセ-ル等の C ァルケ-ルが挙げられ、なかでも、ビュル、
2-6
ァリル、イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 2—メチルー 1 プロぺニル、 2—メチルー 2—プロべ-ル、 3—メチルー 2 ブテュル等が特に好ましい。該アルキ-ル基として は、例えば、ェチニル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2—ブチュル 、 3 ブチニル、 1 ペンチニル、 2 ペンチニル、 3 ペンチニル、 4 ペンチニル、 1 キシュノレ、 2 へキシュノレ、 3 へキシュノレ、 4 キシュノレ、 5 へキシュノレ 等の C アルキ-ルが挙げられ、中でもェチュル、 1—プロビュル、 2—プロピ-ル
2-6
等が特に好ましい。
[0016] 該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水 素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、シクロアルカジエ-ル基等が 挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数 3〜9個のシクロアルキル基が好まし く、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへ プチル、シクロォクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の c シクロアルキル基が好ましい。該シ
3-6
クロアルケ-ル基としては、例えば、 2 シクロペンテン一 1—ィル、 3 シクロペンテ ン一 1—ィル、 2 シクロへキセン一 1—ィル、 3 シクロへキセン一 1—ィル、 1—シク ロブテン— 1—ィル、 1—シクロペンテン— 1—ィル等の C シクロアルケ-ル基が挙
5-6
げられる。該シクロアルカジエ-ル基としては、例えば、 2,4 シクロペンタジェン 1 ィル、 2, 4 シクロへキサジェン 1 ィル、 2, 5 シクロへキサジェン 1ーィル ( C シクロアルカジエ-ル基などが挙げられる。
5- 6
[0017] 該炭化水素基のァリール基としては、炭素数 6〜16の単環式または縮合多環式芳 香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル 、ァセナフチレ-ル等が挙げられ、なかでもフエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等 のじ のァリール基が特に好ましい。
6- 10
[0018] Rで示される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の置換基としては、置換されて ヽ てもよぃァリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい シクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基 、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン (例、フ ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ォキソ等が挙げられ、該炭化水素基はこれらの任意の置 換基で置換可能な位置に 1〜5個（好ましくは 1〜3個）置換されていてもよい。該置 換されていてもよいァリール基のァリール基としては、フエ-ル、ナフチル、アントリル 、フエナントリル、ァセナフチレ-ル等の C のァリール基が挙げられ、なかでもフエ
6- 16
-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等の C のァリール基が好ましい。該置換されて
6- 10
いてもよいァリールの置換基としては、炭素数 1〜3個のアルコキシ基 (例、メトキシ、 エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1 〜3個のアルキル基 (例、メチル、ェチル、プロピル等）等が挙げられ、該ァリール基 はこれらの任意の置換基で 1〜2個置換されて 、てもよ 、。該置換されて!、てもよ!/ヽ シクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等の C シクロアルキル基等が挙げられ
3-7
る。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記 置換されていてもよいァリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。 該置換されて 、てもよ 、シクロアルケ-ル基のシクロアルケ-ル基としては、シクロプ 口べ-ノレ、シクロブテ-ノレ、シクロペンテ-ノレ、シクロへキセ-ノレ等の c シクロアノレ
3-6 ケニル基等が挙げられる。該置換されて ヽてもよ 、シクロアルケニル基の置換基とそ の置換数としては、前記置換されていてもよいァリール基における置換基と同様な種 類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系 を構成する原子 (環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも 1個好ましくは 1〜 4個のへテロ原子をもつ芳香族複素環基および飽和あるいは不飽和の非芳香族複 素環基 (脂肪族複素環基)が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳 香族複素環基としては、 5〜6員の芳香族単環式複素環基 (例、フリル、チェニル、ピ 口リル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ビラ ゾリノレ、 1,2,3—ォキサジァゾリノレ、 1,2,4—ォキサジァゾリノレ、 1, 3, 4ーォキサジァ ゾリル、フラザ-ル、 1, 2, 3 チアジアゾリル、 1, 2, 4 チアジアゾリル、 1, 3, 4- チアジアゾリル、 1, 2, 3 卜リアゾリル、 1, 2, 4 卜リアゾリル、テ卜ラゾリル、ピリジル、 ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリアジ-ル等）および 5〜6員環が 2〜3個 縮合した芳香族縮合複素環基 (例:ベンゾフラ -ル、イソベンゾフラ -ル、ベンゾ〔b〕 チェ-ル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ 才キサゾリノレ、 1, 2—べンゾイソ才キサゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、 1, 2—べンゾイソチ ァゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル 、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、力ルバゾリ ル、 α カルボリニル、 13 カルボリニル、 γ カルボリニル、アタリジニル、フエノキ サジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエ ナトリジ -ル、フエナトロリニル、インドリジ -ル、ピロ口〔1, 2— b〕ピリダジ -ル、ピラゾ 口〔 1 , 5— a〕ピリジノレ、イミダゾ〔 1 , 2— a〕ピリジノレ、イミダゾ〔 1 , 5— a〕ピリジノレ、イミダ ゾ〔1, 2— リダジ-ル、イミダゾ〔1, 2— a〕ピリミジ -ル、 1, 2, 4 トリァゾロ〔4, 3 a〕ピリジル、 1, 2, 4 トリァゾロ〔4, 3— 1)〕ピリダジ-ル等）が挙げられる力 なかで もフリル、チェニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなど の 5〜6員芳香族単環式複素環基が好ましい。該非芳香族複素環基としては、例え ば、ォキシラエル、ァゼチジニル、ォキセタ -ル、チエタ-ル、ピロリジ -ル、テトラヒド 口フリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニ ル、ピペラジ-ル等 4〜8員非芳香族複素環基が挙げられる。該置換されていてもよ い複素環基は 1〜4個好ましくは 1〜2個の置換基を有していてもよぐこのような置換 基としては、炭素数 1〜3個のアルキル基 (例:メチル、ェチル、プロピル等)等が挙げ られる。該置換されていてもよいアミノ基 (ァミノ基、モノ—またはジ—置換アミノ基が 含まれる），置換されていてもよい水酸基、および置換されていてもよいチオール基 における置換基としては、例えば低級 (C )アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル
1-3
等)等が挙げられる。また、 Rで表わされる置換されていてもよい炭化水素基におけ る炭化水素基が脂環式炭化水素基またはァリール基である場合、置換基としては、 さらに炭素数 1〜3個のアルキル基（例、メチル，ェチル，プロピルなど）でもよい。 さらに、上述のように、 Rはォキソ基と置換基として有していてもよぐ Rとしては、こ のようなォキソ置換されて炭化水素基であるカルボン酸ァシル基も含まれる。このよう な例としては例えば置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のァシル基 (例、ホルミル ,ァセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイ ル，へキサノィル，ジメチルァセチル，トリメチルァセチルなど）が挙げられる。また該 ァシル基は、置換可能な位置に 1〜5個の置換基を有していてもよぐ該置換基とし ては、ハロゲン (例、フッ素，塩素，臭素）が挙げられる。
式（I)および（la)にお!/、て、 Rおよび Rで示される「置換されて 、てもよ 、炭化水素
2 3
基」としては、 Rで示される「置換されていてもよい炭化水素基」として述べた基が挙 げられる。但し、アルキル基とァリール基とそれらの置換基としては下記のものであつ てもよ 、。すなわち「置換されて 、てもよ 、アルキル基」のアルキル基としては炭素数 1〜6個の低級アルキル基（例：メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 へキシル、イソへキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプ 口ピル、ブチル、 tert—ブチル等の C アルキル基が挙げられ、例えばこの様な置
1-4
換されて!/、てもよ!/、アルキル基は 1〜4個の置換基を有して!/、てもよく、このような置 換基としては、ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1〜4個の低級ァ ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert—ブト キシ等)等が挙げられる。
「置換されて 、てもよ 、ァリール基」としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化 水素基が挙げられ、例えば、フエ-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナ フチレ-ル等があげられ、なかでもフエ-ルが特に好ましい。「置換されていてもよい ァリール基」の置換基としては、ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換 されていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換されていて もよい水酸基，ニトロ，シァノなどが挙げられ、これらの置換基の同一または異なる 1 〜3個（好ましくは 1〜2個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、例え ば、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル， n—ブチル，イソブチル， sec—ブチ ル， tert—ブチル等の炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられる力 特にメチル，ェチ ルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキシ， n—プロポキシ，イソプ ロポキシ， n—ブトキシ，イソブトキシ， sec—ブトキシ， tert—ブトキシ等の炭素数 1〜4 のアルコキシ基が挙げられる力 特にメトキシ，エトキシが好ましい。該置換されてい てもよ 、低級アルキル基または置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基の置換基とし ては、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)等が挙げられ、任意の位置 に 1〜5個置換されて 、てもよ 、。該置換されて!、てもよ 、水酸基における置換基と しては、例えば低級 (C )アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル
1-4
、ブチル、 tert -ブチル等）、 C シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、
3-6
シクロペンチル、シクロへキシル等）、 C ァリール基（例、フエ-ル、 1—ナフチル、
6-10
2 -ナフチル等）、 C ァラルキル基 (例、ベンジル、フエネチルなど）などが挙げら
7-12
れる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよぐ Rま
2 たは Rで示される「置換されて!/、てもよ!/、ァリール基」のァリール基がフエニル基であ
3
る場合例えば、
[化 19]
Figure imgf000020_0001
で示されるものが用いられていてもよぐさらにこの様な基は低級（C )アルキル基（ 例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等）などで 1〜4個置換されていてもよい。
[0021] Rおよび Rで示される「置換されて 、てもよ 、複素環基」の複素環基としては、 R
2 3 1 で表される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の置換基としてあげた「置換されて!ヽ てもよい複素環基」に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでもフ リル，チェニル，インドリル，イソインドリル，ピラジュル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリ ルなどの 5〜6員芳香族単環式複素環が特に好ま ヽ。該複素環基の置換基として は、炭素数 1〜3個のアルキル（例、メチル，ェチル，プロピルなど）などが挙げられ、 これらの置換基を 1〜4個有して!/、てもよ!/、。
上記した中でも、 Rおよび Rとしては、置換されていてもよいフエニル基が好ましく
2 3
、さらに好ましくは、置換されたフエニル基、特に、塩素、臭素等のハロゲン，低級 (C )アルコキシなどで 1〜 3個、好ましくは 1〜 2個置換されたフエニル基が好ましい。
-3
また R , Rのいずれか一方は水素が好ましい。
2 3
[0022] 式（I)にお!/、て、 X'で示される「エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基力 構 成される基」としては、エステル化されて!/、てもよ！/、カルボキシル基およびエステルイ匕 されて 、てもよ 、カルボキシル基を有して 、る基が挙げられる。該エステル化されて V、てもよ 、カルボキシル基としては、下記 Yで定義されるエステル化されて 、てもよ！/ヽ カルボキシル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
X'で示される「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基カも構成される基」としては、置 換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル基および置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル基を有 している基が挙げられる。該置換されていてもよい力ルバモイル基としては、下記 Yで 定義される置換されていてもよい力ルバモイル基で挙げられるものと同様なものが挙 げられる。
X'で示される「置換されて ヽてもよ ヽ水酸基から構成される基」としては、置換され て!、てもよ 、水酸基および置換されて 、てもよ 、水酸基を有して 、る基が挙げられる 。該置換されていてもよい水酸基としては、下記 Yで定義される置換されていてもよい 水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
X'で示される「置換されて 、てもよ 、アミノ基カも構成される基」としては、置換され て!、てもよ 、ァミノ基および置換されて 、てもよ 、アミノ基を有して 、る基が挙げられ る。該置換されていてもよいアミノ基としては、下記 Yで定義される置換されていてもよ ぃァミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
X'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されて ヽてもよ 、複素環 残基から構成される基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有する (すなわち活 性プロトンを有する）、置換されていてもよい複素環残基および脱プロトンィ匕しうる水 素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を有している基が挙げられる。該 置換されて 、てもよ 、複素環残基としては、下記 Yで定義される脱プロトン化しうる水 素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙げられるものと同様なものが 挙げられる。
X'としては、例えば、式 (a)
[化 20]
——X——Y
〔式中、 Xは結合手または 2価もしくは 3価の原子鎖を、 Yはエステルイ匕されていてもよ いカルボキシル基，置換されていてもよい力ルバモイル基，置換されていてもよい水 酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する、置 換されて!/、てもよ!/、複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を示す〕で表 される基が挙げられる。
式 (a)中、 Xで示される「2価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する 原子数が 1〜7個、さらに好ましくは 1〜4個である 2価の鎖であればいずれでもよぐ 側鎖を有していてもよい。
例えば、
[化 21]
H E - ( H で表わされるものが挙げられ、式中、 m、 nは独立して 0、 1、 2または 3を表わし、 Eは 結合手または酸素原子、ィォゥ原子、スルホキシド、スルホン、—N(R ) 、 -NHC
5
O—、 -CON(R )—あるいは NHCONH を表わす。ここで Rおよび Rは水素 原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいフエ-ル基を示す。また、 Rは水素原子、低級アルキル基、ァ
5
ラルキル基またはァシル基を示す。
Rおよび Rで示される「置換されていてもよい低級アルキル基」のアルキル基として
4 6
は、炭素数 1〜6個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基 (例:メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 tert—ブチル、 n—ペンチル、ィ ソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル 基は 1〜4個好ましくは 1〜2個の置換基をもっていてもよぐこれらの置換基としては 、芳香族複素環基 (例、フリル、チェ-ル、インドリル、イソインドリル、ピラジュル、ピリ ジル、ピリミジル、イミダゾリルなど N、 0、 Sのへテロ原子を 1〜4個含む 5〜6員芳香 族複素環）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換され ていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原 子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されていてもよいァミノ 基 (ァミノ基またはモノーまたはジ置換アミノ基）、置換されていてもよい水酸基、およ び置換されて 、てもよ 、チオール基における置換基としては、低級 (C )アルキル (
1-3 例、メチル、ェチル、プロピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよい カルボキシル基としては、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシ カルボニル、フエノキシカルボニル、 1 ナフトキシカルボニルなど c アルコキシ力
2-5
ルポ-ルおよび c ァリールォキシカルボ-ルが挙げられる力 好ましくはメトキシ
7-11
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。
Rおよび Rで示される「置換されていてもよいァラルキル基」のァラルキル基として
4 6
はベンジル、ナフチルメチル、フエニルプロピル、フエニルブチル等 c -c ァラルキ
7 15 ル基が挙げられる。該置換されていてもよいァラルキル基は 1〜4個好ましくは 1〜2 個の置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩 素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1〜3個のアルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。
Rおよび Rで示される「置換されていてもよいフエ-ル基」の置換基としては、ハロ
4 6
ゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 c アルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、 プロポキシなど）、 c アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル）などが挙げられる。
1-3
ただし、 Rはメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
4
また、 Rで示される「低級アルキル基」および「ァラルキル基」としては、炭素数 1〜4
5
個の低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、 tert—ブチル等）、炭 素数 7〜 15個のァラルキル基（例、ベンジル、フエネチル、フエ-ルプロピル、フエ- ルブチル、ナフチルメチル等）がそれぞれ挙げられる。
[0025] Rで示される「ァシル基」としては、低級（C )アルカノィル基（例、ホルミル、ァセ
5 1-6
チル、プロピオニル、ブチリノレ、イソブチリル、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へ キサノィルなど）、低級 (C )アルケノィル基 (例、アタリロイル、メタクリロイル、クロトノ
3-7
ィル、イソクロトノィルなど）、 C シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパン力
4-7
ルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロへキサ ンカルボニル基など）、低級（C )アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホ
1-4
ニル、プロパンスルホニルなど）、 C ァロイル基（例、ベンゾィル、 p—トルオイル、 1
7-14
—ナフトイル、 2—ナフトイルなど）、 C ァリール低級 (C )アルカノィル基 (例、フ
6- 10 2-4
ェ-ルァセチル、フエ-ルプロピオ-ル、ヒドロアトロボイル、フエ-ルブチリルなど）、
C ァリール低級 (C )アルケノィル基（例、シンナモイル、アト口ボイルなど）、 C
6-10 3-5 6 アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル基など）
- 10
などが挙げられる。
さらに、 Xとしては、二重結合を含んでいる炭素鎖または一 L— CH(OH)— (Lは結 合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す)でもよ!/、。該「二重結合を 含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が 1〜7個、さ らに好ましくは 1〜4個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖に おける二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分の 、ずれか一方または両方に含 まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素 鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、 1〜2個が好ましい。
[0026] 該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビ-レン，プロべ-レン ,ブテニレン，ブタジェニレン，メチノレプロぺニレン，ェチノレプロぺニレン，プロピノレプ ロぺニレン，メチルブテニレン，ェチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチノレブタジ ェニレン，ェチノレブタジェ二レン，プロピノレブタジェ二レン，ペンテ二レン，へキセニレ ン，ヘプテ-レン，ペンタジェ二レン，へキサジェ-レン，ヘプタジェ二レンなどが挙 げられる力、好ましくは、メチン，ビ-レン，プロべ-レン，ブテ-レン，ブタジェ-レン が挙げられる。ここで、該炭素鎖が 3価である場合、該炭素鎖は、 ^['の環上の置換 可能な炭素原子と二重結合で結ばれて 、る。
Lで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もし くは分枝状の炭素数 1〜6個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン , トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，へキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピ レン，ェチノレメチレン，ェチルエチレン，プロピルエチレン，ブチノレエチレン，メチノレテ トラメチレン，メチルトリメチレンなどの 2価基が挙げられる力 好ましくは、メチレン，ェ チレン， トリメチレン，プロピレンなどの炭素数 1〜3個のものが挙げられる。
上記した中でも、 X'としては、式 (b)
[化 22] 一 X厂 γ
〔式中、 Xは結合手または 2価の原子鎖を、 Yはエステルイ匕されていてもよいカルボ キシル基，置換されていてもよい力ルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置 換されて 、てもよ 、ァミノ基または脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する置換されて ヽ てもよ 、複素環残基を示す〕で表される基が好ま 、。
式 (b)中、 Xで示される 2価の原子鎖としては、前記 Xで定義された 2価の原子鎖と 同様なものが挙げられる。
式 (a)および (b)中、 Xまたは Xで示される「2価の原子鎖」としては、好ましくは、直 鎖部分を構成する炭素数カ^〜 7個（より好ましくは 1〜4個）である直鎖状あるいは分 枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖としては、例えば、メチレン，ェ チレン， トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，へキサメチレン，ヘプタメチレン ,プロピレン，ェチルメチレン，ェチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン， メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの 2価基が挙げられる力 好ましくは、メチ レン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数 1〜4個のものが挙げられる。 式（a)および (b)にお!/、て、 Yで示される「エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル 基」としては、炭素数 2— 7の低級アルコキシカルボ-ル（例、メトキシカルボ-ル、エト キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ ニル、 tert ブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボ -ル、イソペンチルォキシカルボ-ル、ネオペンチルォキシカルボ-ルなど）、 C
7-14 ァリールォキシカルボ-ル（例、フエノキシカルボ-ル、 1 ナフトキシカルボ-ル）、 C ァラルキルォキシカルボ-ル（例、ベンジルォキシカルボ-ルなど）などが挙げら
8-12
れる。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ルが好ましい。
Yで示される「置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル基」の置換基としては、置換され て！、てもよ 、低級（C )アルキル（例、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル，
1-6
ブチノレ，イソブチノレ， sec ブチノレ， tert ブチノレ，ペンチノレ，イソペンチノレ，ネオペン チル，へキシル，イソへキシル等）、置換されて 、てもよ 、C シクロアルキル（例、シ
3-6
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシルなど）、置換されていて もよい C ァリール基（例、フエ-ル， 1 ナフチル， 2—ナフチルなど）、置換されて
6- 14
V、てもよ 、c ァラルキル基（例、ベンジル，フ ネチルなど）などが挙げられ、これ
7-11
らの置換基は同一または異なって 1個または 2個置換されていてもよい。該置換され ていてもよい低級（C )アルキルおよび置換されていてもよい C シクロアルキル
1-6 3-6
における置換基としては、低級（C )アルキル（例、メチル，ェチル，プロピル，イソ
1-5
プロピノレ，ブチノレ， tert—ブチノレ，ペンチノレ，イソペンチノレ，ネオペンチノレ）でエステ ル化されて 、てもよ 、カルボキシル基、ヘテロ原子を 1〜4個含む 5〜6員芳香族複 素環基（例、フリル，チェ-ル，インドリル，イソインドリル，ピラジュル，ピリジル，ピリミ ジル，イミダゾリルなど） ,アミノ基，水酸基，フエ-ル基などが挙げられ、これらの置換 基は、同一または異なって 1〜3個置換していてもよい。該置換されていてもよいァリ ール基および置換されて 、てもよ 、ァラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（ 例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級 (C )アルキル基 (例、メチル，ェチル，プロ
1 -4
ピル，イソプロピル，ブチル， tert-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボ キシル基などが挙げられる。また、該置換されていてもよい力ルバモイル基において 、 2個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成して ヽ てもよぐこのような環状アミノ基の例としては、 1ーァゼチジュル， 1 ピロリジ -ル，ピ ペリジノ，モルホリノ， 1ーピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さ らに置換基を有して 、てもよ 、。
[0029] Yで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級 (C )
1-4 アルキル（例、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチルなど）、 C シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへ
3-6
キシルなど）、置換されて!、てもよ 、C ァリール基（例、フエ-ル， 1—ナフチル， 2
6-10
—ナフチルなど）、置換されて!、てもよ 、c ァラルキル基（例、ベンジル，フエネチ
7- 11
ルなど)などが挙げられる。該置換されて 、てもよ 、ァリール基および置換されて!、て もよぃァラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子 (例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素 ) ,低級（C )アルキル基（例、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル， ter
1-4
t-ブチルなど）でエステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基などが挙げられる。
Yで示される「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」としてはモノ置換およびジ置換アミノ 基を含み、これらの置換基としては、例えば低級 (C )アルキル (例、メチル，ェチ
1-4
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチルなど）、 C シクロアルキル基（例
3-6
、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシルなど）、置換されてい てもよい C ァリール基（例、フエ-ル， 1 ナフチル， 2—ナフチルなど）、置換され
6- 10
て！、てもよ 、c ァラルキル基（例、ベンジル，フエネチルなど）などが挙げられる。
7-11
該置換されて 、てもよ 、ァリール基および置換されて 、てもよ 、ァラルキル基の置換 基としては、ハロゲン原子 (例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級 (C )アルキル基
1-4
(例、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチルなど）でエステ ル化されて ヽてもよ ヽカルボキシル基などが挙げられこれらの置換基を 1〜4個好ま しくは 1〜2個有していてもよい。また、 2個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒 になって環状アミノ基を形成していてもよぐこのような環状アミノ基の例としては、 1 ァゼチジニル， 1 ピロリジ -ル，ピペリジノ，モルホリノ， 1ーピペラジ-ルなどが挙げ られる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。
[0030] Yで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されて!ヽてもよ ヽ複素環 残基」の複素環残基としては、 N, S, Oのうちの少なくとも 1個を含む 5〜7員（好まし くは 5員）の単環状の複素環残基 (好ましくは、含窒素複素環残基)が挙げられ、これ らが脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有しているのがよい。例えば、テトラゾー ルー 5—ィルまたは式
[化 23]
Figure imgf000028_0001
〔式中、 iは一 O または一 S を、 jは〉 C = 0, >C = Sまたは〉 S(O)を示す〕で表
2
される基（なかでも、 2, 5 ジヒドロ一 5—ォキソ 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3— ィル， 2, 5 ジヒドロー 5 チォキソ 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル， 2, 5 ージヒドロー 5 ォキソ 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3 ィルが好ましい）などが挙 げられる。
上記複素環残基は、置換されて 、てもよ 、低級アルキル基 (好ましくはじ アルキ
1-4 ル)またはァシル基などで保護されて 、てもよ 、。該置換されて 、てもよ 、低級アル キル基としては、 C アルキル，ニトロ， C アルコキシで置換されていてもよいフエ
1 -3 1-3
-ルまたは C アルコキシで置換されていてもよい C アルキル（例、メチル，トリフ
1-3 1-4
ェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル， p—メトキシベンジル， p 二トロべンジ ルなど)などが挙げられる。該ァシル基としては、低級 (C )アルカノィル，ベンゾィ
2-5
ルなどが挙げられる。
上記した中でも、 X'としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換さ れて 、るアルキル基、脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されて 、てもよ ヽ複 素環残基で置換されて 、るアルキル基または置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基 で置換されて 、るアルキル基が好まし 、。
式（I)にお!/、て、環 Aで示される複素環としては、 Rで表わされる炭化水素基の置 換基に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでも
[化 24]
Figure imgf000029_0001
で表されるものが好まし 、。
環 Aで示される「置換されて 、てもよ 、ベンゼン環」および「置換されて 、てもよ ヽ複 素環」の置換基としては、ハロゲン (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1〜4個 の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、 ter t—ブチル等）、炭素数 1〜4個の置換されていてもよい低級アルコキシ基 (例:メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert—ブトキシ等）、水酸基、 -ト 口基、シァノなどが挙げられる。環 Aはこれらの置換基を 1〜3個、好ましくは 1〜2個 有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成しても ょ 、。該置換されて 、てもよ 、低級アルキル基または置換されて 、てもよ 、低級アル コキシ基の置換基としては、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げ られ、任意の位置に 1〜3個置換されていてもよい。環 Aとしてはメトキシもしくは塩素 原子で置換されたものが好ましぐ特に塩素原子で置換されたものが好ま 、。
[0032] 式（la)にお!/、て、環 Bで示される「置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環」の置換基とし ては、ハロゲン (例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、炭素数 1〜4個の置換されていても よい低級アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、 tert—ブチル等）、炭素 数 1〜4個の置換されていてもよい低級アルコキシ基 (例:メトキシ、エトキシ、プロポキ シ、イソプロボキシ、ブトキシ、 tert—ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シァノなどが挙 げられる。環 Bはこれらの置換基を 1〜3個、好ましくは 1〜2個有していてもよい。また 、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていて もよ 、低級アルキル基または置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基の置換基として は、ハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に 1〜 3個置換されて 、てもよ 、。環 Bとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが 好ましぐ特に塩素原子で置換されたものが好ま 、。
[0033] 式 (I)にお ヽて、 ^['で示される「環構成原子として 3個以下のへテロ原子を含有す る 7または 8員の複素環」における複素環としては、例えば、 O, S(0)q (qは 0, 1また は 2を示す）および Nのうちの少なくとも 1個を含む 7または 8員の飽和もしくは不飽和 の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子 (環構成原子）におけ るへテロ原子は 3個以下である。
また、 ^['は、 R , R , R , X'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置
1 2 3
に、 1〜2個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が^ ['上の窒素原子に 結合する場合、アルキル基（例、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル， n—ブ チル，イソブチル， tert—ブチル， n—ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等の C アルキルなど），ァシル基（例、ホルミル，ァセチル，プロピオ-ル，ブチロイル等の
-6
C ァシル基)などが挙げられる。該アルキル基またはァシル基は、さらにハロゲン
1 -4
原子 (例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素)で 1〜5個置換されていてもよい。また、該置 換基が^ ['上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、ォキソ，チォキソ，置 換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換 されて 、てもよ 、水酸基および置換されて 、てもよ 、ァミノ基としては、前記 Yで定義 された「置換されて 、てもよ 、水酸基」および「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」と同様 なものが挙げられる。
^['としては、 R , R , R , X'で示される基以外に、置換可能な位置に、ォキソまた
1 2 3
はチォキソが置換して 、るものが好まし!/、。
環 Aと^ ['と力 なる縮合環としては、例えば
[化 25]
Figure imgf000031_0001
などが挙げられる。
式 (i)としては、式 (r)
[化 26]
Figure imgf000031_0002
〔式中、 R， R， R， Χ'，環 Αは前記と同意義を示す。 mは 7員の複素環を、 Zは—
1 2 3 1 1
N(R)-(Rは水素原子，アルキル基またはァシル基を示す），ー3(0^—（ は0, 1 または 2を示す）， -CH または O を、 Kは Cまたは Nを、 Gは Oまたは Sを示す
2
。〕で表わされるものが好ましい。 上記式 (Γ)中、 で示されるアルキル基としては、炭素数 1〜6個の直鎖もしくは分 枝状の低級アルキル基（例、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル， n—ブチル ,イソブチル， tert—ブチル， n—ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙げ られ、ハロゲン原子 (例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで 1〜5個置換されていても よい。
Rで示されるァシル基としては、 C ァシル基（例、ホルミル，ァセチル，プロピオ -ル，プチロイルなど）が挙げられ、ハロゲン原子 (例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）な どで 1〜5個置換されて!、てもよ!/、。
式（Γ)中、 Zとしては、 S(0)q (qは 0, 1または 2を示す）， Oが好ましい。また Kとして はじが、 Gとしては Oが好ましい。
式 (Γ)としては、さらに好ましくは、式 (Γ')
[化 27]
Figure imgf000032_0001
〔式中、 R , R , R , X , Υ,環 Αは前記と同意義を示す。 Zは S(0)q (qは 0, 1または
1 2 3 1 2
2を示す)または Oを示す〕で表わされるものが好まし 、。
式 (I)で表わされる化合物としては、前記式 (la)
[化 28]
Figure imgf000032_0002
で表される化合物が好ま 、。
式（la)としては、式（la')
[化 29]
Figure imgf000033_0001
〔式中、 R ,環 Bは前記と同意義を示す。 Qは水素または金属イオンを、環 Cは置換さ れていてもよいフエ-ル基を示す〕で表されるものであってもよい。式中、 7員環の面 に対して、 3位と 5位の置換基が逆方向を向いているトランスを示し、（R)は R—配置 を示す。
上記式 (la')において、 Qで示される金属イオンとしては、ナトリウムイオン，カリウム イオン，カルシウムイオン，アルミニウムイオンなどが挙げられる力 なかでもナトリウム イオン，カリウムイオンが好ましい。
環 Cで示される「置換されていてもよいフエ-ル基」の置換基としては、前記 Rおよ
2 び Rで定義された「置換されて!、てもよ!、炭化水素基」の例として述べた「置換され
3
ていてもよいァリール基」の置換基としてあげたものと同様なものが挙げられる。 式 (I)で表わされる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、フマール酸塩 、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナ トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリェチル アミン塩、グァ-ジン塩、アンモ-ゥム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等 の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。とりわけナトリウム塩が好ま しい。 [0039] 式 (I)で表わされる化合物を以下に具体的に例示すると、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 4 ジメトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 53)—7—シァノー5—（2, 3—メチレンジォキシフエ-ル） 1 ネオペンチル
— 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 53)—7—シァノー5—（2, 3 エチレンジォキシフエ-ル） 1 ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 4 ジメトキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
[0040] (3R, 5S)—7 シァノ 5— (2, 3—メチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチルー 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 3 エチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチルー 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)— 7 クロ口 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）— 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ口 5— (2, 4 ジメトキシフエ-ル）— 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S) - 7 —ク ππ- - 5- - (2, 3—メチレンジォキシフエ-ル） 1 ネオペンチル
- 2- -ォキソー 1, 2, 3, 5- -テトラヒドロ 4, 1 ベンゾォキサゼピン 3 酢酸、
(3R, 5S) - 7 —ク ππ- - 5- - (2, 3 エチレンジォキシフエ-ル） 1 ネオペンチル
- 2- -ォキソー 1, 2, 3, 5- -テトラヒドロ 4, 1 ベンゾォキサゼピン 3 酢酸、
[0041] (3R, 5S) - 7 —ク ππ- - 5- - (2, 3 ジメトキシフエ-ル）— 1—イソブチル—2—ォキ ーテトラヒドロー 4, 1一べンゾォキサゼピン 3 酢酸、
クロ口一 5— (2, 4 ジメトキシフエ二ノレ）一 1—イソブチノレ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ 5— (2, 3—メチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2
—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ 5— (2, 3 エチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチルー
2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 4 ジメトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
[0042] (3R, 5S) 7 シァノー 5— (2, 3—メチレンジォキシフエ-ル） 1 ネオペンチル — 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 53)—7—シァノー5—（2, 3 エチレンジォキシフエ-ル） 1 ネオペンチ 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 4 ジメトキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 3—メチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチルー 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2, 3 エチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチルー 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
[0043] (3R, 5S)— 7 クロ 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ口— 5— (2, 4 ジメトキシフエ-ル）— 1—ネオペンチルー 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3—メチレンジォキシフエ-ル）一 1—ネオペンチル — 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 53)—7—クロロー5—（2, 3 エチレンジォキシフエ-ル） 1 ネオペンチル — 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 4 ジメトキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2—ォキ ソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
[0044] (3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3—メチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチル 2 —ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 エチレンジォキシフエ-ル）一 1—イソブチルー 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S) 7 シァノー 5—（2 クロ口フエ-ル） 1 ネオペンチルー 2 ォキソ —1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 シァノ 5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 1—イソブチノレ一 2—ォキソ 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ） 一 1—ネオペンチノレ一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ） 一 1—イソブチノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、
[0045] (3R, 5S)— 7 シァノ 5— (2 クロ口フエ-ル）一 1—ネオペンチルー 2—ォキソ —1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 シァノ 5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 1—イソブチノレ一 2—ォキソ 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ） 一 1—ネオペンチノレ一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ） 一 1—イソブチノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (4—エトキシ一 2—メトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン一 3 酢酸、 (3R)—7—クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ） 2, 3 ジヒドロ一 1—イソブチノレ一 2 ォキソ lH—l, 4—べンゾジァゼピン 3—酢酸、
[0046] (3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1—ィ ソブチル 2 ォキソ 1H— 1 , 4 ベンゾジァゼピン 3 酢酸、
N—〔〔（3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ） 1 ネオペンチノレ 2— ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3—ィル〕一ァセチル〕 グリシン、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ル） 3 ジメチルァミノカルボ-ルメ チルー 1 ネオペンチルー 2 ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1一べンゾチア ゼピン、
7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 1—イソブチノレ一 2—ォキソ 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロ一 1H—〔1〕一ベンズァゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 1—ネオペンチノレ一 1, 2, 3, 5 -テトラヒドロ 2 チォキソ 4, 1 ベンゾォキサゼピン 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口フエ-ノレ）一 1—ネオペンチノレ一 2—ォキソ一 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1ーチエノ〔2, 3— 6〕ォキサゼピン 3 酢酸、
[0047] (3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2—メトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチルー 2—ォキソ —1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1ーチエノ〔2, 3— 6〕ォキサゼピン 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 1—イソブチノレ一 5— (2—メトキシフエ-ノレ） 2—ォキソ 1 , 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1ーチエノ〔2, 3— 6〕ォキサゼピン 3 酢酸、
(3R, 5S)—7 クロ口一 5— (3—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 5— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 5— (3 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ノレ）一 1—イソブチノレ — 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 5— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ二ノレ）一 1—イソブチノレ — 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
[0048] (3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (3—エトキシ一 2—メトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 5— (4—エトキシ一 2—メトキシフエ-ル）一 1—ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7—ク - 5一（3 エトキシー 2—メトキシフエ-ル） 1 イソブチル 2 ォキソ 1 j, 5- -テトラヒドロー 4, 1 ベンゾチアゼピン - _ 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7—ク - 5一（4 エトキシー 2—メトキシフエ-ル） 1 イソブチル 2 ォキソ 1 j, 5- -テトラヒドロー 4, 1 ベンゾチアゼピン - - 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7—ク - 5 — (2 クロロー 3- -メトキシフエ-ル）一 1 ネオペンチル 2 ォキソ 1 j, 5- -テトラヒドロー 4, 1 ベンゾチアゼピン - - 3 酢酸、
[0049] (3R, 5S)— 7—ク - 5 - (2 クロロー 4- -メトキシフエ-ル）一 1 ネオペンチル
2 ォキソ 1 j, 5- -テトラヒドロー 4, 1 ベンゾチアゼピン - - 3 酢酸、
(3R, 5S)— 7—ク - 5 — (2 クロロー 3- -メトキシフエ-ル）一 1 イソブチルー 2 一才キソー 1, 2, 3, 5— -テトラヒドロー 4, 1 ベンゾチアゼピン 3 _ -酢酸、
(3R, 5S)— 7—ク - 5 - (2 クロロー 4- -メトキシフエ-ル）一 1 イソブチルー 2 一才キソー 1, 2, 3, 5— -テトラヒドロー 4, 1 ベンゾチアゼピン 3 _ -酢酸、
(3R, 5S)— 7—ク - 5 — (2 クロロー 3- -ヒドロキシフエ-ル）一 1 ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ）一 1—ネオペンチ ノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口一 3 ヒドロキシフエ-ノレ）一 1—イソブチノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、 (3R, 5S)—7 クロ口一 5— (2 クロ口一 4 ヒドロキシフエ-ノレ）一 1—イソブチノレ一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾチアゼピン一 3 酢酸、および これら塩などが挙げられる。
[0050] 上記一般式 (I)で表される化合物およびその塩〔以下、塩も含めて単に化合物（I)と 称することがある。〕は、例えば、 EPA567026号、 W095Z21834 (特願平 6— 155 31号）、 EPA645377 (特願平 6— 229159号）、 EPA645378 (特願平 6— 22916 0号)などで開示され、これらの公報の開示にしたがって製造することができる。
Figure imgf000039_0001
で表される化合物が好ま 、。
式 (lb)で表わされる化合物としては、
Rが水酸基，ァセチルォキシ，プロピオニルォキシ， t—ブトキシカルボ-ルォキシ， b
パルミトイルォキシ，ジメチルアミノアセチルォキシおよび 2—ァミノプロピオ二ルォキ シカも選ばれた 1な 、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキルである化合物
1-6
Rが水酸基，ァセチルォキシ，プロピオニルォキシ， t—ブトキシカルボ-ルォキシ， b
パルミトイルォキシ，ジメチルアミノアセチルォキシおよび 2—ァミノプロピオ二ルォキ シカも選ばれた 1な 、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、分枝状の C アルキルであ
3-6
る化合物；
R力^, 2 ジメチルー 3 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一 b
2—メチルプロピル、 3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル、 3 ァセトキシ— 2 ヒ ドロキシメチルー 2 メチルプロピルまたは 3 ァセトキシー 2 ァセトキシメチルー 2 メチルプロピルである化合物；
R 力 Sメチルである化合物；
lb
wが塩素原子である化合物；
Xが式 [化 31]
Figure imgf000040_0001
〔式中、 R および R はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換
2b 3b
されていてもよい複素環基またはァシル基である力、あるいは R および R は隣接す
2b 3b る窒素原子と一緒になつて窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ 原子を 1な 、し 3個環構成原子として含んで 、てもよ 、置換されて 、てもよ 、5または 6員含窒素複素環を形成する〕で表される基である化合物；
Xで表される基において、
b
R が水素原子または C アルキル基を示し、
2b 1-7
R が
3b
(1) (a) C アルキル、 （b) C シクロアルキル、 （c) C アルケニル、 （d) C ァリ
1-7 3-7 2-6 6-10 ールおよび（e) C ァリール C アルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a) C
6- 10 1-4
アルキル、（b) C シクロアルキルおよび（c) C アルケニルはそれぞれ
1 -7 3-7 2-6
(i) C アルキルまたは C ァリール—C アルキルでエステル化されていてもよ
1-6 6-10 1 -4
いカルボキシル基、
(ii) C アルキルまたは C アルカノィルォキシ—C アルキルでモノまたはジー
1-6 2-7 1-6
置換されて 、てもよ 、リン酸基、
(m)スルホン酸基、
(iv) C アルキルまたは c ァリール— c アルキルで置換されていてもよいス
1-6 6-10 1-4
ノレホンアミド基、
(V) C アルキルでアルキル化されて!/、てもよ!/、水酸基、
1 -3
(vi) C アルキルでアルキル化されて!/、てもよ!/、スルフヒドリル基、
1-3
(vii)力ルバモイル基、
(viii)水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホ -ルおよび C アルキルでモノ
1-3
またはジ—置換されていてもよいァミノ基より選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換さ れて 、てもよ 、フエ-ル基、
(ix) C アルキルでモノまたはジ一置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、
1-3
(X)ピぺリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピぺラジン， 4—メチルピぺ ラジン， 4 ベンジルピペラジン， 4 フエ二ルビペラジン， 1,2,3,4—テトラヒドロイソ キノリンまたはフタルイミドから導かれる C アルキル、ベンジルまたはフエ-ルで置
1-3
換されて 、てもよ 、環状アミノ基および
(xi)ピリジン，イミダゾール，インドールまたはテトラゾ—ルカ 導かれる芳香族 5〜6 員複素環基
より選ばれる 1な 、し 4個の置換基を有して 、てもよく、
(d) C ァリールおよび（e) C ァリール— C アルキルはそれぞれ
6-10 6-10 1-4
(0 C アルキルでエステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、
1-4
00 c アルキルまたは c アルカノィルォキシ—c アルキルでモノまたはジー
1-6 2-7 1-6
置換されて 、てもよ 、リン酸基、
(m)スルホン酸基、
(iv) C アルキルスルホニル、 c ァリールスルホ-ルまたは
1-4 6-10 c ァリール—
6-10 c 1 アルキルスルホ-ル基、
-4
(v) C アルキルまたは C ァリール— C アルキルで置換されていてもよいス
1 -6 6-10 1-4
ノレホンアミド基、
(vi) C アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、 C アルキルで
1-4 1-6 モノまたはジ一置換されて 、てもよ 、リン酸基、スルホン酸基、 C アルキルスルホ
1-4
-ル、 C ァリールスルホ-ルまたは C ァリール C アルキルスルホ-ル基、
6-10 6-10 1-4
C アルキルまたは C ァリール—C アルキルで置換されていてもよいスルホン
1 -6 6-10 1-4
アミド基で置換されて 、てもよ 、c アルキル基および
1-3
(vii)ハロゲン
より選ばれる 1な 、し 4個の置換基を有して 、てもよ 、〕、
(2)テトラゾリル， 4,5 ジヒドロー 5 ォキソ 1,2,4 ォキサジァゾリル， 4,5 ジヒド ロー 5 チォキソー 1,2,4—ォキサジァゾリノレ， 2,3 ジヒドロー 3 ォキソ 1,2,4— ォキサジァゾリノレ， 2,3 ジヒドロー 3 チォキソー 1,2,4—ォキサジァゾリノレ， 3,5— ジォキソ 1 , 2,4 ォキサジァゾリジニノレ， 4,5-ジヒドロ 5 ォキソ イソォキサゾ リル， 4,5 ジヒドロー 5 チォキソ一イソォキサゾリル， 2,3 ジヒドロー 2 ォキソ 1 ,3,4 ォキサジァゾリル， 2,3 ジヒドロー 3 ォキソ 1,2,4—テトラゾリルまたは 2,3 ジヒドロ 3 チォキソ 1,2,4—テトラゾリル基、または
(3) (i) 1または 2個のハロゲンで置換されて!、てもよ!/、C アルカノィル基、および (ii
2-7
) C アルキル、 C アルコキシおよびハロゲン力 選ばれる 1ないし 4個の置換基
1 -3 1-3
で置換されていてもよい C ァリールスルホ-ル基、 C アルキルスルホ -ル基ま
6-10 1-4
たは C ァリール C アルキルスルホ -ル基
6-10 1-4
から選ばれるァシル基を示すか、
または R および R は隣接の窒素原子と一緒になつてピぺリジン、ピぺラジン、ピロ
2b 3b
リジン、 2—ォキソピペラジン、 2,6 ジォキソピペラジン、モルホリンまたはチオモル ホリンより導かれる 5員または 6員環〔ここで、 5員または 6員環は
(A) C アルキルまたは C アルカノィルで置換されていてもよい水酸基、
1-3 2-7
(B) C アルキルまたは C ァリール—C アルキルでエステル化されていてもよ
1-6 6-10 1-4
いカルボキシル基、
(C) C アルキルまたは C アルカノィルォキシ—C アルキルでモノまたはジー
1 -6 2-7 1-6
置換されて 、てもよ 、リン酸基、
(D)スルホン酸基、
(E) C アルキルまたは C ァリール—C アルキルで置換されていてもよいスル
1-6 6-10 1-4
ホンアミド基、
(F) C アルキルまたは C ァリール—C アルキルでエステル化されていてもよ
1-6 6-10 1-4
いカルボキシル基、 C アルキルまたは C アルカノィルォキシ—C アルキルで
1-6 2-7 1-6
モノまたはジ一置換されて 、てもよ 、リン酸基、スルホン酸基、 C アルキルまたは C
1-6
ァリール— C アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、 C アルキ
6-10 1-4 1 -3 ルまたは C アルカノィルで置換されていてもよい水酸基、 C アルキルでアルキ
2-7 1-3
ル化されていてもよいスルフヒドリル基、力ルバモイル基、および水酸基、ハロゲン、 アミノスルホ -ルおよび C アルキルで置換されて!、てもよ!/、ァミノ基より選ばれた 1
1-3
な！、し 5個の置換基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ル、 C アルキルでモノまたはジ —置換されて 、てもよ 、ァミノ基またはテトラゾリルで置換されて 、てもよ 、c アル
1-6 キルおよび C アルケニル、
2-5
(G) C アルキルでモノまたはジ一置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、
1-3
(H)ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、 4—メチルピペラジン、 4—ベ ンジルビペラジン、または 4 -フエ-ルビペラジン力も導かれる環状アミノ基、
(I)シァノ基、
(J)力ルバモイル基、
(K)ォキソ基、
(L)テトラゾリルまたは 2,5 ジヒドロー 5 ォキソ 1,2,4 ォキサジァゾリル基、 (M) C ァリールスルホ -ル、 C アルキルスルホ-ルまたは C ァリール— C
6-10 1-4 6-10 1- アルキルスルホ -ルで置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基、
4
(N) C アルキルでアルキル化されて!/、てもよ!/、スルフヒドリル基、
1-3
および
(0)水酸基、ハロゲン、アミノスルホ -ルおよび C アルキルで置換されて!、てもよ!/ヽ
1-3
アミノ基カも選ばれる 1な 、し 5個の置換基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基より選 ばれる 1な 、し 4個の置換基を有して 、てもよ 、〕を形成する化合物；
Xで表される基において、
b
R および R は隣接する力ルバモイル基の窒素原子と一緒になつてピぺリジン、ピぺ
2b 3b
ラジン、ピロリジン、 2—ォキソピペラジンまたは 2,6 ジォキソピペラジンより導かれる 5員または 6員環を形成し、その 5員または 6員環はそれぞれ
(1) C アルキルまたは C ァリール—C アルキルでエステル化されていてもよ
1-6 6-10 1-4
いカルボキシル基、
00 c アルキルまたは c アルカノィルー c アルキルでモノまたはジ—置換さ
1-6 2-7 1 -6
れていてもよいリン酸基、
(iii)スノレホン酸基、
(iv) C アルキルまたは C ァリール—C アルキルで置換されていてもよいスル
1 -6 6-10 1-4
ホンアミド基、
(v) C でアルキル化されていてもよい水酸基、 (vi) C アルキルでアルキル化されて!/、てもよ!/、スルフヒドリル基、
1 -3
(vii)力ルバモイル基、
(viii)水酸基、ハロゲン、アミノスルホ -ルおよび C アルキルで置換されて!、てもよ
1-3
Vヽァミノ基より選ばれた 1な 、し 5個の置換基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基、
(ix) C アルキルでモノまたはジ一置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、
1-3
および
(X)テトラゾリル基
力 選ばれる 1〜2個の置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル基で置換されて!、て
1-6
もよい環である化合物；
Xで表される基において、
b
R が水素原子または C アルキル、 R 力 アルキルスルホ-ルである化合物；
2b 1-7 3b 1-4
[0055] Xで表される複素環基がテトラゾリル、 4,5 ジヒドロー 5 ォキソ 1,2,4—ォキサジ b
ァゾリル、 4,5 ジヒドロー 5 チォキソー 1,2,4 ォキサジァゾリル、 2, 3 ジヒドロー 3 ォキソ 1 , 2,4 ォキサジァゾリル、 2, 3 ジヒドロー 3 チォキソ 1 , 2,4 ォキ サジァゾリノレ、 3, 5 ジォキソー 1,2,4—ォキサジァゾリジニノレ、 4,5 ジヒドロー 5— ォキソ イソォキサゾリル、 4,5 ジヒドロー 5 チォキソーイソォキサゾリル、 2,3 ジ ヒドロー 2 ォキソ 1 , 3 ,4 ォキサジァゾリル、 2, 3 ジヒドロー 3 ォキソ 1 , 2,4— テトラゾリルまたは 2, 3 ジヒドロ 3 チォキソ 1,2,4—テトラゾリルである化合物； [0056] R がメチル、
lb
wが塩素原子、
Rが水酸基，ァセチルォキシ，プロピオ-ルォキシ， tert ブトキシカルボ-ルォキ b
シ，パルミトイルォキシ，ジメチルアミノアセチルォキシおよび 2—ァミノプロピオニル ォキシより選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分枝状の C アルキル、
3-6
Xが式
b
[化 32]
Figure imgf000044_0001
〔式中、 R は水素原子または C アルキルを示し、 R はじ アルキルを示す。〕で
2b' 1-7 3b' 1 -4
表される基である化合物；
R がメチル、
lb
wが塩素原子、
Rが水酸基，ァセチルォキシ，プロピオ-ルォキシ， tert ブトキシカルボ-ルォキ b
シ，パルミトイルォキシ，ジメチルアミノアセチルォキシおよび 2—ァミノプロピオニル ォキシより選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分枝状の C アルキル、
3-6
Xが式
b
[化 33]
Figure imgf000045_0001
〔式中、 R 'は水素原子または C アルキルを示し、 nは 1ないし 5の整数を示す。〕で b 1-7
表される基である化合物；
R がメチル、
lb
wが塩素原子、
Rが水酸基，ァセチルォキシ，プロピオ-ルォキシ， tert ブトキシカルボ-ルォキ b
シ，パルミトイルォキシ，ジメチルアミノアセチルォキシおよび 2—ァミノプロピオニル ォキシより選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分枝状の C アルキル、
3-6
Xが式
b
[化 34]
Figure imgf000045_0002
〔式中、 R"は水素原子または C アルキルを示す〕で表される基である化合物；
1-4
R 力メチル、 wが塩素原子、
Rが水酸基，ァセチルォキシ，プロピオ-ルォキシ， tert ブトキシカルボ-ルォキ b
シ，パルミトイルォキシ，ジメチルアミノアセチルォキシおよび 2—ァミノプロピオニル ォキシより選ばれる 1個ないし 3個の置換基で置換された分枝状の C アルキル、
3-6
Xがテトラゾリルである化合物；
b
R力 Si個または 2個の水酸基で置換されて 、てもよ 、低級アルキル、
b
Xが
b
(1) (a)C アルキル、（b)C シクロアルキル、（c)C アルケニル、（d)C ァリ
1-7 3-7 2-6 6-10 ールおよび（e)C _ ァリールアルキル力 選ばれる炭化水素基〔ここで（a) C アル キル、（b)C シクロアルキル、（c)C ァルケ-ルはそれぞれ
3-7 2-6
(i) C アルキルまたは C ァリールアルキルでエステル化されていてもよいカル
1-6 7-10
ボキシノレ基、
(ii)リン酸基、
(m)スルホン酸基、
(iv)C アルキルまたは C ァリールアルキルで置換されていてもよいスルホンァ
1-6 7-10
ミド基、
(V) C アルキルでアルキル化されて!/、てもよ!/、水酸基、
1-3
(vi) C アルキルでアルキル化されて!/、てもよ!/、スルフヒドリル基、
1-3
(vii)力ルバモイル基、
(viii)水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホ -ルおよび C アルキルでモノ
1-3
またはジ 置換されて!、てもよ 、ァミノ基より選ばれる置換基で置換されて 、てもよ!/ヽ フエニル基、
(ix) C アルキルでモノまたはジ一置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、
1-3
および
(X)ピぺリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピぺラジン， 4—メチルピぺ ラジン， 4 ベンジルピペラジンまたは 4 フエ-ルビペラジンから導かれる C アル
1-3 キル、ベンジルまたはフエ-ルで置換されて!、てもよ!/、環状アミノ基および
(xi)ピリジン，イミダゾール，インドールまたはテトラゾ—ルカ 導かれる芳香族 5〜6 員複素環基
より選ばれる 1な 、し 4個の置換を有して 、てもよく、
(d) C ァリールおよび（e) C ァリールアルキルはそれぞれ
6-10 7-14
(0 C アルキルでエステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、
1-4
(ii)リン酸基、
(m)スルホン酸基、
(iv) C アルキルまたは C ァリールアルキルで置換されていてもよいスルホンァ
1-6 7-10
ミド基、
(V) C アルキルでエステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、リン酸基、スルホ
1 -4
ン酸基、 C アルキルまたは C ァリールアルキルで置換されていてもよいスルホ
1-6 7-10
ンアミド基で置換されていてもよい C アルキル基
1 -3
または
(vi)ハロゲン原子
より選ばれる 1な 、し 4個の置換基を有して!/、てもよ!/、〕で置換されて!、てもよ!/、力ルバ モイノレ基、
(2)テトラゾリル， 4,5 ジヒドロー 5 ォキソ 1,2,4 ォキサジァゾリル， 4,5 ジヒド ロー 5 チォキソー 1,2,4—ォキサジァゾリノレ， 2,3 ジヒドロー 3 ォキソ 1,2,4— ォキサジァゾリノレ， 2,3 ジヒドロー 3 チォキソー 1,2,4—ォキサジァゾリノレ， 3,5— ジォキソ 1 , 2,4 ォキサジァゾリジニノレ， 4,5-ジヒドロ 5 ォキソ イソォキサゾ リル， 4,5 ジヒドロー 5 チォキソ一イソォキサゾリル， 2,3 ジヒドロー 2 ォキソ 1 ,3,4—ォキサジァゾリノレ， 2,3 ジヒドロー 3 ォキソ 1,2,4—テトラゾリノレまたは 2,3 ジヒドロ 3 チォキソ 1,2,4—テトラゾリノレ基、
(3) (i) 1または 2個のハロゲンで置換されて!、てもよ!/、C アルカノィル基、および (ii
2-7
) C アルキル、 C アルコキシおよびハロゲン力 選ばれる 1ないし 4個の置換基
1 -3 1-3
で置換されていてもよい C ァリールスルホ-ル基、 C アルキルスルホ -ル基ま
6-10 1-4
たは C ァリールアルキルスルホ -ル基力 選ばれるァシル基で置換されて!ヽても
7-14
よい力ルバモイル、
または (4)ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、 2—ォキソピペラジン、 2,6 ジォキソピペラジ ン、モルホリンおよびチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボ-ル基
〔ここで環状アミノカルボ-ル基は
(A)水酸基、
(B) C アルキルでエステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基、
1-4
(C)リン酸基、
(D)スルホン酸基、
(E) C アルキルまたは C ァリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミ
1-6 7-10
ド基、
(F)上記 (A)、 （B)、 （C)、 （D)または（E)で置換されていてもよい C アルキルまた
1-3
はじ ァルケ-ル、
2-5
(G) C アルキルでモノまたはジ一置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、
1-3
(H)ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、 4—メチルピペラジン、 4—ベ ンジルビペラジンまたは 4 -フエ二ルビペラジン力 導かれる環状アミノ基、
(I)シァノ基、
(J)力ルバモイル基、
(K)ォキソ、
(L) C ァノレコキシ、
1-3
(M)テトラゾリルまたは 2, 5 ジヒドロ一 5 ォキソ 1 , 2,4 ォキサジァゾリルカも導 かれる複素環基および
(N) C ァリールスルホ -ル、 C アルキルスルホ-ルまたは C ァリールアルキ
6-10 1-4 7-14
ルスルホ -ルで置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基より選ばれる 1な 、し 4個の置換 基を有して 、てもよ 、〕である化合物；
Rが 2, 2 ジメチルー 3 ヒドロキシプロピル基である化合物；などが好ましい。 b
前記式中、 Rで示される低級アルキル基としては、メチル，ェチル， n プロピル， b
イソプロピル， n—ブチル，イソブチル， n—ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル， へキシル等 C アルキルが挙げられる。なかでも、 C アルキル基が好ましぐ C
1-6 3-6 4-5 アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状 C アル キル基が好ましい。
Rで示される低級アルキルの置換基としては例えば炭素数 C アルカノィルまた b 2-20
はじ アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基 としては例えば水酸基，ァセチルォキシ，プロピオニルォキシ， tert ブトキシカルボ ニルォキシ，パルミトイルォキシ，ジメチルアミノアセチルォキシおよび 2—ァミノプロ ピオニルォキシ等が挙げられる。
このような置換基は置換可能な位置に 1〜3個置換して 、てもよ 、。
さらに、 Rで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、 2,2—ジ b
メチルー 3 ヒドロキシプロピル， 3 ヒドロキシ 2 ヒドロキシメチルー 2—メチルプ 口ピル， 3 ァセトキシー 2, 2 ジメチルプロピル， 3 ァセトキシー 2 ヒドロキシメチ ルー 2 メチル プロピルおよび 3 ァセトキシー 2 ァセトキシメチル 2 メチル プロピル等が挙げられる。
Xで示される置換されて!、てもよ 、力ルバモイル基は式
[化 35]
Figure imgf000049_0001
で表される基のようなものが挙げられる。
R および R で示される「置換されていてもよい炭化水素」としては置換されていて
2b 3b
もよい C の直鎖または分枝状のアルキル基 (例えば、メチル，ェチル， n—プロピル ,イソプロピル， n—ブチル，イソブチル， 1,1ージメチルェチル， n ペンチル， 3—メ チノレブチノレ， 2—メチノレブチノレ， 1ーメチノレブチノレ， 1ーェチノレプロピノレ， n—へキシ ル， 4ーメチルペンチル， 3—メチルペンチル， 2—メチルペンチル， 2 ェチルブチ ル， 1ーェチルブチル，ネオペンチル，へキシル，ヘプチル）、置換されていてもよい C のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シ
3-7
クロへキシル，シクロへキシルメチル等）、置換されて ヽてもよ ヽ c の直鎖または分
2-6
枝状のァルケ-ル基（例えば、ビュル，ァリル，イソプロべ-ル， 2—メチルァリル， 1 —プロぺニノレ， 2—メチノレ一 1—プロぺニノレ， 2—メチノレ一 2—プロぺニノレ， 1—ブテニ ル， 2 ブテュル， 3 ブテュル， 2 ェチル—1—ブテュル， 2—メチル—2 ブテ- ル， 3—メチルー 2 ブテニル， 1 ペンテニル， 2 ペンテニル， 3 ペンテニル， 4 —ペンテ二ノレ， 4—メチル 3 ペンテ-ル， 1—へキセ -ル， 2 へキセ -ル， 3— へキセ -ル， 4—へキセ -ル， 5—へキセ-ル等）、置換されていてもよい C ァリー
6-10 ル基（例えば、フエ-ル，ナフチル基）および置換されて!、てもよ!/、C ァリールァ
7- 14
ルキル基（例、ベンジル，フエネチル，ナフチルメチル）等が挙げられる。
該「置換されていてもよい C _の直鎖または分枝状のアルキル基、置換されていて もよい C シクロアルキル基， C の直鎖または分枝状のァルケ-ル基」の置換基と
3-7 2-6
しては、 C のアルキル基または C ァリール— C アルキル基（例えば、メチル，
1-6 6-10 1-4
ェチノレ，プロピル，イソプロピル，ブチノレ， tert ブチノレ， フエ二ノレ， ベンジノレ等）でェ ステル化されていてもよいカルボキシル基， C アルキル（例えば、メチル，ェチル，
1-6
n—プロピル，イソプロピル， n—ブチル，イソブチル， n—ペンチル，イソペンチル，ネ ォペンチル，へキシル等）またはァセチルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル基の ような C アルカノィルォキシ—C アルキルでモノまたはジ—置換されていてもよ
2-7 1-6
いリン酸基，スルホン酸基， C のアルキル基または C ァリール C アルキル
1 -6 6-10 1 -4 基（例えば、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチル，ベンジ ル等）で置換されて 、てもよ 、スルホンアミド基， C のアルキル基（例、メチル，ェチ
1-3
ル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基，カル バモイル基， 1ないし 5個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホ -ル 基， C のアルキル基（例えば、メチル，ェチル，プロピル等）で置換されていてもよ
1-3
Vヽァミノ基〕で置換されて!、てもよ!/、フエ-ル基， C のアルキル基（例えば、メチル，
1-3
ェチル，プロピル等)でモノ またはジ—置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基
(例えば、ピぺリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピぺラジン， 4—メチル ピぺラジン， 4 ベンジルピペラジン， 4—フエニルピペラジン， 1,2,3,4—テトラヒドロ イソキノリン，フタルイミド等の環状アミン力 導かれる C アルキル、ベンジル、フエ
1-3
-ル等で置換されていてもよぐさらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含ん でいてもよい 5〜6員環状アミノ基）および、 N, O, S力 選ばれるヘテロ原子を 1〜4 個含む芳香族 5〜6員複素環 (例えば、ピリジン，イミダゾール，インドール，テトラゾ ール等）が挙げられる。
[0064] さらに Xで示される「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基」の力ルバモイル基を形 b
成する置換されて 、てもよ ヽァミノ基の置換基としての C ァリール基および C
6-10 6-10 ァリール—C アルキル基の置換基としては、 C のアルキル基（例えば、メチル，
1 -4 1-4
ェチル，プロピル， tert ブチル基等）でエステル化されていてもよいカルボキシル 基、 C アルキル（例えば、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル， n—ブチル
1-6
,イソブチル， n—ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，へキシル）またはピバロイ ルォキシメチル基、ァセチルォキシメチル基のような C アルカノィルォキシ C
2-7 1-6 アルキル基でモノまたはジ—置換されて 、てもよ 、リン酸基、スルホン酸基、 C ァ
1-4 ルキルスルホ -ル、 C ァリールスルホ-ルまたは C ァリール—C アルキルス
6-10 6-10 1-4 ルホニル、 C のアルキル基または C ァリール— C アルキル基（例えば、メチ
1-6 6-10 1-4
ル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチル，ベンジル等）で置換さ れて 、てもよ 、スルホンアミド基および C のアルキル基でエステル化されて!/ヽても
1-4
よいカルボキシル基，メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル， n—ブチル，イソ ブチル， n—ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，へキシル等の C のアルキル
1-6 基またはビバロイルォキシメチル基などの C アルカノィルォキシー C アルキル基
2-7 1-6 でモノまたはジ置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基および C アルキル， C
1-6 ァリ ルー C アルキルで置換されて!、てもよ!/、スルホンアミド基で置換されて
6-10 1-4
V、てもよ 、c のアルキル基（例えば、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル） ,ノヽ
1-3
ロゲン (例えば、フッ素，塩素）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換基を 1な 、し 5個有して 、てもよ 、。
[0065] R および R で示される「置換されて 、てもよ 、複素環基」としては、ォキソ基，チォ
2b 3b
キソ基等の置換基を 1〜2個（好ましくは 1個）有していてもよぐかつ脱プロトンィ匕しう る水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる複素環基は、 S、 0、 N力も選ばれ るへテロ原子を 1〜4個、好ましくは 2〜3個含む 5〜6員複素環基が好ましい。具体 的にはテトラゾリノレ， 4,5 ジヒドロー 5 ォキソ 1,2,4—ォキサジァゾリノレ， 4,5 ジ ヒドロー 5 チォキソー 1,2,4 ォキサジァゾリル， 2,3 ジヒドロー 3 ォキソ 1,2,4 ーォキサジァゾリル， 2,3 ジヒドロー 3 チォキソー 1,2,4 ォキサジァゾリル， 3,5 ジォキソ 1 , 2,4 ォキサジァゾリジニノレ， 4,5-ジヒドロ 5 ォキソ イソォキサ ゾリル， 4,5 ジヒドロー 5 チォキソーイソォキサゾリル， 2,3 ジヒドロー 2 ォキソ - 1,3,4-ォキサジァゾリノレ， 2,3-ジヒドロ 3 ォキソ 1,2,4—テトラゾリルおよび 2,3 ジヒドロ一 3 チォキソ一 1,2,4—テトラゾリル等が挙げられる。とりわけテトラゾ リル基が好ましい。
[0066] R および R で示される「ァシル基」としては、カルボン酸から誘導されるカルボン
2b 3b
酸ァシル基（例えば、ァセチル，プロピオ-ル，ブチリル，ベンゾィル等 C カルボン
2-7 酸ァシル基）および置換基を有していてもよい C ァリールスルホ-ル基， C ァ
6-10 1-4 ルキルスルホ -ル基および C ァリール—C アルキルスルホ -ル基（例えば、メ
6-10 1-4
チノレスノレホニノレ， ェチノレスノレホ-ノレ， フエ-ノレスノレホニノレ， ナフチノレスノレホ-ノレ， フエ ニノレメチノレスノレホニノレ， フエニノレエチノレスノレホニノレ， ナフチノレメチノレスノレホニノレ， ナフ チルェチルスルホ -ル等）が挙げられる。ァリール，アルキル一およびァリールアルキ ルスルホ -ル基の置換基としては、 C のアルキル（例メチル，ェチル，プロピル等）
1-3
, C のアルコキシ (例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン（例、塩素，フッ素
1-3
,臭素）等が挙げられ、これらが 1〜4個好ましくは 1〜2個置換可能な位置に置換し ていてよい。
上記、カルボン酸ァシル基は、ハロゲン (例、塩素、フッ素、臭素）を 1〜2個置換基 として有していてもよい。
[0067] R および R は隣接の力ルバモイルの窒素原子と一緒になつて形成する、 C ァ
2b 3b 1 -3 ルキルまたは C アルカノィルなどで置換されて 、てもよ 、環状アミノ基としては、例
2-7
えば、ピぺラジン，ピぺリジン，ピロリジン，ピぺラジン 2 オン，ピぺラジン 2,6— ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような環状ァミンであって、さらに、窒素原子、 硫黄原子、酸素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1〜3個環構成原子として含んでい てもよ 、5または 6員環状アミン力 導かれる基が挙げられる。これらの環状アミノ基は 、 1〜4個、好ましくは 1〜2個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、 C
1-3 アルキルまたは C アルカノィルで置換されて!/、てもよ!/、水酸基， C のアルキル
2-7 1-4
基（例えば、メチル，ェチル，プロピル， tert ブチル基等）または C ァリールアル キルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、 c アルキルまたは C アル
1-6 2-7 カノィルォキシ—C アルキル基（例えば、ァセチルォキシメチル基、ビバロイルォキ
1-6
シメチル基)でモノまたはジ—置換されて 、てもよ 、リン酸基，スルホン酸基および C のアルキル基または C ァリール— C アルキル基（例えば、メチル，ェチル，プ
-6 6-10 1 -4
口ピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいス ルホンアミド基、「C アルキルまたは C ァリ—ル— C アルキルでエステル化さ
1-6 6- 10 1-4
れていてもよいカルボキシル基、 C アルキルまたは C アルカノィルォキシ—C
1-6 2-7 1- アルキル基 (例えば、ァセチルォキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基など）でモ
6
ノまたはジ一置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、 C アルキルまたは C
1-6 6- ァリ一ルー C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、スルホンアミド基、 C アルキル
10 1-4 1-3 または C アルカノィルで置換されて!/、てもよ!/、水酸基、 C アルキルでアルキル
2-7 1-3
化されていてもよいスルフヒドリル基、力ルバモイル基、 1ないし 5個の置換基 (例えば 、水酸基、ハロゲン、アミノスルホ -ル、 C アルキルで置換されて!、てもよ!/、ァミノ基
1-3
など）で置換されて 、てもよ 、フエ-ル、 C アルキルでモノまたはジ一置換されて!ヽ
1-3
てもよ 、ァミノ基またはテトラゾリル」で置換されて 、てもよ 、C アルキルおよび C
1-6 2- アルケニル、 c のアルキル基（例えば、メチル，ェチル，プロピル等）でモノ—また
5 1-3
はジ—置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基 (例えば、ピぺリジン，ピロリジン， モルホリン，チオモルホリン， 4ーメチルピペラジン， 4 ベンジルピペラジン， 4 フエ -ルピペラジン等の、 C アルキル，ベンジル，フエ-ルで置換されていてもよぐさ
1-3
らに窒素原子、硫黄原子、酸素原子力 選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい 5— または 6—員環状アミンカゝら導かれる基），シァノ基，力ルバモイル基，ォキソ基， C
1-3 アルコキシ (例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジォキシ等），上記したのと同様な脱 プロトン化しうる水素原子を有するォキソ基またはチォキソ基で置換されて 、てもよ!ヽ 複素環基 (例えば、テトラゾリル， 2,5 ジヒドロー 5—ォキソ 1,2,4—ォキサジァゾリ ル等）， Xで示される「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基」の力ルバモイルを形成 する置換されて 、てもよ 、ァミノ基の置換基として挙げた C ァリールスルホ -ル，
6- 10
C ァリール— C アルキルスルホ-ルおよび C アルキルスルホ-ル（例えば、
6-10 1-4 1-4
メチノレスノレホニノレ， ェチノレスノレホニノレ，プロピノレスノレホニノレ，ブチノレスノレホニノレ，イソ プロピノレスノレホニノレ， tert—ブチノレスノレホニノレ， フエ-ノレ，スノレホニノレ， ベンジノレスノレ ホ-ル等）、 C アルキルでアルキル化されて!/、てもよ!/、スルフヒドリル基または 1な
1 - 3
V、し 5個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホ -ルおよび C アルキル
1 -3 で置換されて 、てもよ 、ァミノ基など）で置換されて 、てもよ 、フエ-ルで置換された 力ルバモイル基等が挙げられる。
Xで表される置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基の例としては例えば
[化 36]
Figure imgf000054_0001
[化 37]
Figure imgf000054_0002
[化 38]
Figure imgf000054_0003
等が挙げられる。
R および R 'としては水素原子および C アルキル等が挙げられる。とりわけ水素
2b' b 1 -7
原子が好ましい。
R , R および R 'で表される C アルキルとしては前記の「炭化水素基」の C
2b 2b' b 1 -7 1 -7 アルキルと同様のものが挙げられる。
R"としては水素原子および C アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ま
1 -4
しい。 R および R〃で表される C アルキルとしては例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ
3b' 1-4
ソプロピル、 n—ブチル、 tert ブチル等が挙げられる。
[0069] Xで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されて!ヽてもよ ヽ複素環基と b
してはブレンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素 (好ましくは 1〜4個の窒素原 子を含む） 5〜6員複素環が好ましぐ窒素原子、硫黄原子、酸素原子を 1〜4個好ま しくは 2〜3個含んでいるのがよい。これらの置換基としては、ォキソ基，チォキソ基等 があげられ、これらの置換基を 1〜2個、特に 1個有していてもよい。 Xで示される「脱 プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば 、テトラゾリノレ， 2,5 ジヒドロー 5 ォキソ 1,2,4—ォキサジァゾリノレ等の Xで示され る「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル基」の置換基としての「置換されて 、てもよ ヽ 複素環基」として例示したものなどが挙げられる。
R で示される「低級アルキル基」としては、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロ lb
ピル， n—ブチル， tert—ブチル，ペンチル，へキシル等の C アルキル基が挙げら
1-6
れる。とりわけ C のアルキル基が好ましい。 R としてはとくにメチル基が薬理活性
1-3 lb
面力 好ましい。
wで示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ る。とりわけ塩素原子が好ましい。
[0070] 式 (lb)で表される化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝 酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、フマル酸塩、マ レイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリ ゥム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリェチルアミ ン塩、グァ-ジン塩、アンモ-ゥム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩 基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
また、式 (lb)で表される化合物の水和物および非水和物も本発明に包含されるも のである。
式 (lb)で表わされる化合物またはその塩は、 3位と 5位に不斉炭素が存在する力 7 員環の面に対して、 3位と 5位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス 体が好ましぐ特に 3位の絶対配置が R配置で、 5位の絶対配置が S配置のものが好 ましい。
[0071] 式 (lb)で表される化合物またはその塩としては具体的には以下のものが好ましい。
N—メタンスルホ -ル一 [ (3R,5S)—7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ル）一 1 - (3 ヒドロキシ一 2,2 ジメチルプロピル） 2—ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロ一 4 , 1一べンゾォキサゼピン 3 ィル]ァセトアミド、
N—メタンスルホ -ル一 [ (3R,5S)—7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ル）一 1 - (3 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 2—ォキソ 1,2,3, 5ーテトラヒドロ 4, 1 ベンゾォキサゼピン 3—ィノレ]ァセトアミド、
N— [2- (ピロリジン— 1—ィル）ェチル〕 [ (3R,5S)—7 クロ口 5— (2,3 ジメト キシフエ-ル）一 1— (3—ヒドロキシ一 2—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 2 -ォキソ 1 , 2, 3 , 5 テトラヒドロ 4, 1 ベンゾォキサゼピン 3 ィル]ァセトアミド
N— [2- (ピロリジン— 1—ィル）ェチル〕 [ (3R,5S)—7 クロ口 5— (2,3 ジメト キシフエ-ル）一 1— (3 ヒドロキシ一 2,2 ジメチルプロピル） 2—ォキソ 1,2,3, 5ーテトラヒドロ 4, 1 ベンゾォキサゼピン 3—ィノレ]ァセトアミド、
[0072] N—メタンスルホ -ル—〔（3R,5S)—1— (3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル） —7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ノレ）一 2—ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロ一 4, 1一べンゾォキサゼピン 3 ィル〕ァセトアミド、
N -メタンスルホ-ル [ (3R,5S)— 1— (3—ァセトキシ一 2 ァセトキシメチル - 2 —メチルプロピル） 7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ル） 2—ォキソ 1,2,3 , 5 テトラヒドロー 4, 1 -ベンゾォキサゼピン一 3 ィル]ァセトアミド、
N—〔〔（3R,5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル）—7 クロ口 5— ( 2,3 ジメトキシフエニル）ー2 ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロー 4,1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ピぺリジン— 4—酢酸、
N—〔〔（3R,5S)— 1— (3 ヒドロキシ一 2,2 ジメチルプロピル） 7 クロ口一 5— ( 2,3 ジメトキシフエニル）ー2 ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロー 4,1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ピぺリジン— 4—酢酸、
N—〔〔（3R,5S)— 1— (2,2—ジメチルプロピル）—7 クロ口 5— (2,3 ジメトキシ フエニル） 2 ォキソ 1 , 2, 3 , 5—テトラヒドロ 4, 1 ベンゾォキサゼピン 3—ィ ル〕ァセチル〕ピぺリジン— 4—酢酸、
N— [〔 (3R.5S) 1 (3—ァセトキシ— 2—ァセトキシメチルー 2—メチルプロピル）
—7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ノレ）一 2—ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロ一
4, 1 -ベンゾォキサゼピン 3—ィル〕ァセチル]ピぺリジン— 4—酢酸、
N—〔〔（3R,5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル）—7 クロ口 5— (
2,3 ジメトキシフエニル）ー2 ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロー 4,1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ピぺリジン— 4—酢酸 ェチルエステル、
N—〔〔（3R,5S)— 1一（3 ァセトキシー 2 ァセトキシメチルー 2 メチルプロピル）
—7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ノレ）一 2—ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロ一
4, 1 -ベンゾォキサゼピン 3—ィル〕ァセチル〕ピぺリジン— 4—酢酸 ェチルエステ ル、
[0073] (3R.5S)—7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (3 ヒドロキシ一 2,2— ジメチルプロピル） 1,2,3, 5—テトラヒドロー 3—〔1H (または 3H)—テトラゾールー 5 ィル〕メチル 4, 1 ベンゾォキサゼピン 2 オン、
(3R.5S)—7 クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (3 ヒドロキシ一 2 ヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル）一 1,2,3,5—テトラヒドロー 3—〔1H (または 3H) ーテトラゾールー 5 ィル〕メチル 4,1 ベンゾォキサゼピン 2 オン、
(3R, 5S)—1— (3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル— 7 クロ口 5— (2,3— ジメトキシフエニル） 1,2,3,5—テトラヒドロー 3—〔1H (または 3H)—テトラゾールー 5 ィル〕メチル 4, 1 ベンゾォキサゼピン 2 オン、
(3R,5S)— 1一（3 ァセトキシー 2 ァセトキシメチルー 2 メチルプロピル） 7— クロ口一 5— (2,3 ジメトキシフエ-ル）一 1,2,3,5—テトラヒドロー 3—〔1H (または 3 H)—テトラゾールー 5 ィル〕メチル 4,1 ベンゾォキサゼピン 2 オン、 N—〔2— (ピロリジン— 1—ィル）ェチル〕 [ (3R,5S)—7 クロ口 5— (2,3 ジメト キシフエ-ル） 1 ネオペンチル 2 ォキソ 1,2,3,5—テトラヒドロ 4, 1 ベン ゾォキサゼピン 3—ィル]ァセトアミド；など
[0074] 式（lb)で表される化合物またはその塩は、例えば、 EPA567026号、 W095/21 834 (特願平 6— 15531号に基づく PCT出願）、 EPA645377 (特願平 6— 229159 号 ίこ基づく出願）、 EPA645378 (特願平 6— 229160号【こ基づく出願）、 WO9710 224号などの公報の開示の方法、またはそれに準ずる方法にしたがって製造するこ とがでさる。
式 (I)で表わされる化合物としては、前記式 (Ic)
[化 39]
Figure imgf000058_0001
で表される化合物が好ま 、。
式 (Ic)で表わされる化合物としては、
Rleが 3—カルボキシプロピル基、 1—カルボキシェチル基、それぞれ置換基を有して いてもよい C 直鎖アルキルースルホ-ル基、（カルボキシ—C シクロアルキル）
3-6 5-7
-C アルキル基、（カルボキシフリル） アルキル基、カルボキシ C ァリール
1 -3 6- 10 基、（カルボキシ C アルキル） C ァリール基または（カルボキシ C アル
2-3 6- 10 1-3 キル） C ァラルキル基である化合物；
7-14
Rlcが置換基を有して 、てもよ 、（カルボキシ一 C アルキル） C ァリール基で
1 - 4 6-10
ある化合物；
Rlcが置換基を有して 、てもよ 、（カルボキシ一 C アルキル） C ァリール基で
2- 3 6-10
ある化合物；
Rleが置換基を有して 、てもよ 、（カルボキシ C アルキル） フエ-ル基である化
2-3
合物；
Rleが置換基を有して 、てもよ 、（カルボキシフリル） アルキル基である化合物； R2eがアルカノィルォキシ基および Zまたは水酸基を有する C アルキル基である化
3-6
合物；
R2eが水酸基、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、 tert—ブトキシカルボニルォキシぉ よびパルミトイルォキシカも選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C ァ
3-6 ルキル基である化合物；
R2eが 2, 2—ジメチルプロピル、 3—ヒドロキシ一2, 2—ジメチルプロピルまたは 3—ァ セトキシー 2, 2—ジメチルプロピルである化合物；
R3eがメチル基である化合物；
Wが塩素原子である化合物；
3位が R—配位で 5位が S—配位である化合物；などが好まし 、。
前記式中、 Rleは置換基を有していてもよい 1—カルボキシェチル基、置換基を有し ていてもよいカルボキシ—C 直鎖アルキル基、置換基を有していてもよい C 直
3-6 3-6 鎖アルキルースルホ-ル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ—C シクロア
5— 7 ルキル）—C アルキル基、または式—Xle—X2e—Ar—X3e—X4e— COOH (式中
1-3
xlcおよび χ4Ίまそれぞれ結合手または置換基を有して 、てもよ 、c アルキレン
1—4
基を示し、 ぉよび X3eはそれぞれ結合手、—O—または一 S—を示し、 Arは置換 基を有していてもよい 2価の芳香環基を示す。但し、 Xleが結合手のとき、 X2eは結合 手を示し、 X4 結合手のとき、 x3eは結合手を示す)で表される基を示す。
Rleで示される置換基を有して 、てもよ 、カルボキシ一 C 直鎖アルキル基におけ
3-6
る C 直鎖アルキル基としては、 n—プロピル， n—ブチル， n—ペンチル， n キ
3-6
シルが挙げられる。これらのうち、 n—プロピル， n—ブチルが好ましぐ n—プロピルが より好まし 、。
Rlcで示される置換基を有して 、てもよ 、C 直鎖アルキル一スルホ-ル基におけ
3-6
る C 直鎖アルキル基としては、 n—プロピル， n—ブチル， n—ペンチル， n キ
3-6
シルが挙げられる。これらのうち、 n—プロピル， n—ブチルが好ましぐ n—プロピルが より好まし 、。
Rlcで示される置換基を有して 、てもよ 1ヽ（カルボキシ一 C シクロアルキル）一 C
5-7 1 - アルキル基における C シクロアルキル基としては、シクロペンチル，シクロへキシ ル，シクロへプチルが挙げられる。これらのうち、シクロペンチル，シクロへキシルが好 ましぐシクロへキシルがより好ましい。
Rleで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ— C _シクロアルキル）— C アルキル基における C アルキル基としては、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプ
3 1-3
口ピルが挙げられる。これらのうち、メチル，ェチルが好ましぐメチルがより好ましい。
Rlcとしての式— Xlc— X2c— Ar— X3c— X4c— COOHで表される基において、 Xlc および X4cで示される「置換基を有して 、てもよ 、C アルキレン基」における「C
1-4 1-4 アルキレン基」としては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなど が挙げられ、 c アルキレン基が好ましく、なかでも、直鎖状のものが好ましく用いら
1-3
れる。
Arで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、2価の芳香環基」における「2価の芳香環 基」としては、例えば、 2価の芳香族炭化水素基、 2価の芳香族複素環基などが挙げ られる。
ここで、 2価の芳香族炭化水素基としては、例えば、 C ァリール基 (例、フエニル
6-10
,ナフチルなど)から 1個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられ、 2価の 芳香族炭化水素基としては、フエ-レンが好ましく用いられる。
2価の芳香族複素環基としては、例えば、環系を構成する原子 (環原子)として、酸 素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1な 、し 3種 (好ましく は 1な!ヽし 2種)を少なくとも 1個（好ましくは 1な!、し 4個、さらに好ましくは 1な!ヽし 2個 )含む芳香族複素環基から 1個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられ る。
ここで、芳香族複素環基としては、例えばフリル、チェ-ル、ピロリル、ォキサゾリル 、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1,2, 3—ォキ サジァゾリル、 1,2,4—ォキサジァゾリル、 1,3,4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1,2 ,3—チアジアゾリノレ、 1,2,4—チアジアゾリノレ、 1,3,4—チアジアゾリノレ、 1,2,3—トリア ゾリル、 1,2,4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ビラ ジニル、トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 (好ましくは、フリル、 チェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジルなど）、および例えばベンゾフラ -ル、イソベンゾフラ -ル、ベンゾ〔b〕チェ-ル、インドリル、イソインドリル、 1H—イン ダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1,2—べンゾイソォキサゾリル、ベ ンゾチアゾリノレ、ベンゾピラ二ノレ、 1,2—べンゾイソチアゾリノレ、 1H—べンゾトリアゾリ ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、 ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α カルボリニル、 13 カル ボリニル、 γ カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエ ナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、ィ ンドリジ -ル、ピロ口〔1,2— b〕ピリダジ -ル、ピラゾ口〔1,5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2 a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2— b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1, 2— a〕ピリミジニノレ、 1,2,4 トリァゾロ〔4,3— a〕ピリジノレ、 1,2,4 トリァゾロ〔4,3— b〕 ピリダジニル等の 8〜 12員の芳香族縮合複素環基 (好ましくは、前記した 5な 、し 6員 の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6 員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環、 より好ましくは前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合し た複素環)等が挙げられる。
Xlcおよび X4cで示される「置換基を有して 、てもよ 、C アルキレン基」における「
1-4
C アルキレン基」；ならびに Arで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、2価の芳香環
1 -4
基」における「2価の芳香環基」がそれぞれ有して 、てもよ 、置換基としては、 (i) C
1 -6 のアルキル基または C ァリール—C アルキル基（例えば、メチル，ェチル，プロ
6-10 1-4
ピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチル，フエ-ル，ベンジル等）でエステル化され ていてもよいカルボキシル基， （ii) C アルキル（例えば、メチル，ェチル， n—プロピ
1-6
ル，イソプロピル， n—ブチル，イソブチル， n ペンチル，イソペンチル，ネオペンチ ル，へキシル等）またはァセトキシメチル、ビバロイルォキシメチル基のような C ァ
2-7 ルカノィルォキシ—C アルキルでモノまたはジ—置換されていてもよいリン酸基， （i
1-6
ii)スルホン酸基， （iv) C のアルキル基または C ァリール C アルキル基（例
1-6 6-10 1-4
えば、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル， tert ブチル，ベンジル等） で置換されていてもよいスルホンアミド基， （v) C のアルキル基（例、メチル，ェチ
1-3
ル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基， （Vi) 力ルバモイル基， （vii) lないし 5個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノス ルホ-ル基， C のアルキル基（例えば、メチル，ェチル，プロピル等）で置換されて
1-3
V、てもよ ヽァミノ基〕で置換されて 、てもよく、 Oまたは Sを介して結合して 、てもよ 、フ ェ-ル基， （viii) C のアルキル基（例えば、メチル，ェチル，プロピル等）でモノーま
1-3
たはジ一置換されて 、てもよ 、ァミノ基， (ix) C アルキル (例、メチル，ェチル等）、
1-3
ベンジル、フエ-ル等で 1ないし 3個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピぺ リジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピぺラジン， 4ーメチルピペラジン， 4 ベンジルピペラジン， 4 フエ二ルビペラジン， 1,2,3,4—テトラヒドロイソキノリン，フ タルイミド等の環状アミンカも (水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒 素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んで!/、てもよ!ヽ 5〜6員環 状ァミノ基）， (x) N, O, Sから選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含み、 Oまたは Sを介し て結合していても 5— 6員芳香族複素環基 (例えば、ピリジル，イミダゾリル，インドリル ,テトラゾリル等）， （xi)ハロゲン原子 (例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など）， (xii) C _ アルコキシ基、 c アルキルチオ基、カルボキシルおよびフエ-ルカ 選ばれる置
4 1-4
換基でそれぞれ置換されて!、てもよ!/、c アルキル基 (例えば、メチル，ェチル，プ
1 -4
口ピル，イソプロピル，ブチル， tert—ブチル等）、 C アルコキシ基（例えば、メトキ
1-4
シ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ， t ブトキシ等）または C ァノレ
1-4 キルチオ基（例えば、メチルチオ，ェチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ チルチオ， tert—ブチルチオ等）、（xiii) C シクロアルキル基（例、シクロペンチル
5-7
,シクロへキシル，シクロへプチル等）、 (xiv) C _アルカノィルォキシ（例、ホルミル ォキシ，ァセトキシ，プロピオニルォキシ，ブチリルォキシ， t ブトキシカルボニルォ キシ，イソブチリルォキシ，バレリルォキシ，ビバロイルォキシ等）が挙げられる。このよ うな置換基は、置換可能位置に 1ないし 6個、好ましくは 1ないし 3個存在し得る。また 、 2個の置換基が結合して、 C アルキレン、 C アルキレンォキシ、 C アルキレ
3-6 3-6 3-6 ンジォキシなどを形成していてもよぐ例えば、フエ-ル基上の隣接した 2個の置換基 が結合して Cアルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフタレン基を形成すること
4
となる。
Rlcとしての式 Xlc— X2c— Ar— X3c— X4c— COOHで表される基の具体例として は、置換基を有していてもよい (カルボキシ—ヘテロァリール） C アルキル基〔好
1-4
ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ—フリル） C アルキル基〕、置換
1-4
基を有して 、てもよ 、（カルボキシ c ァリール） - c アルキル基、置換基を有
6-10 1-4
して!/、てもよ!/、カルボキシ ヘテロァリール基、置換基を有して!/、てもよ!/、カルボキシ — C ァリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ— C アルキル）—へテ
6-10 1-4
ロアリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ— C アルキル） C ァリ
1-4 6-10 ール基〔好ましくは、（カルボキシ C アルキル）—C ァリール基〕、置換基を有
2-3 6-10
して!/、てもよ!/ヽ（カルボキシ C アルキル） ヘテロァリール C アルキル基、
1-4 1-4
置換基を有して!/、てもよ 、（カルボキシ C アルキル） C ァラルキル基〔好ま
1-4 7-14
しくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ—C アルキル）—C ァラルキル
1-3 7-14
基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ— C アルコキシ）— C ァリール基、
1-4 6-10
置換基を有していてもよい（カルボキシ— C アルコキシ）— C ァリール— C ァ
1-4 6-10 1-4 ルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ—C アルキル）—C ァリール
1-4 6-10 ォキシ—C アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ—C ァリール
1-4 6-10 ォキシ）—C アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ—C アルキル
1-4 1-4 チォ）一へテロァリール基などが挙げられる。
ここで、ヘテロァリールとしては、前記した「芳香族複素環基」と同様なものが挙げら れ、該ヘテロァリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同 様な置換基を有して 、てもよ 、。また、 C ァリールとしては、フエ-ル，ナフチル，
6-10
ァズレニルが挙げられ、フエ-ルが好ましく用いられ、該 c ァリールは、前記した「
6-10
芳香族複素環基」が有して 、てもよ 、置換基と同様な置換基を有して 、てもよ 、。 R1で示される置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）— C アルキル基にお
1-4
けるアルキル基としては、例えばメチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル、 n—ブ チル，イソブチル， 1, 1ージメチルェチル等の C の直鎖または分枝状のアルキル
1-4
基等が挙げられる。これらのうち、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピル， n—ブ チル等の C アルキル基が好ましぐメチル，ェチル， n—プロピルがより好ましい。
1-4
該カルボキシフリル基としては、例えば 3 カルボキシー 2 フリル、 4 カルボキシ 2 フリル、 2 カルボキシー3 フリル、 2 カルボキシー5 フリル等が挙げられ る。こらのうち、 3 カルボキシー2 フリル、 4 カルボキシー2 フリルが好ましぐ 3 カルボキシ 2—フリルがより好ましい。
Rleで示される置換基を有して 、てもよ 、（カルボキシ一 C アルキル） C ァリ
2-3 6-10 ール基における C アルキルとしては、ェチル， n—プロピル，イソプロピルが挙げら
2-3
れ、ェチル， n-プロピルが好ましい。 C ァリール基としては、フエニル，ナフチル，
6-10
ァズレニルが挙げられ、フエ-ルが好ましい。
Rleで示される置換基を有して 、てもよ 、（カルボキシ一 C アルキル） C ァラ
1-3 7-14 ルキル基における、 C アルキル基としては、メチル，ェチル， n プロピル，イソプロ
1-3
ピルが挙げられ、メチル，ェチルが好ましぐェチルが特に好ましい。 C ァラルキ
7-14 ル基（C ァリール— C アルキル基）としては、フエ-ルメチル， 1—フエ-ルェチ
6-10 1-4
ル， 2 フエ-ルェチル、 3 フエ-ルプロピル， 2 フエ-ルプロピル， 4 フエ二ノレ ブチノレ， （1 ナフチノレ）メチノレ， （2 ナフチノレ）メチノレ、 1一（1 ナフチノレ）ェチノレ， 1 — (2 ナフチル）ェチル、 3— ( 1 ナフチル）プロピル， 3— ( 1 ナフチル）プロピル 、 4— (1—ナフチノレ）ブチノレ、 4— (2 ナフチノレ）ブチノレが挙げられ、フエニノレメチノレ , 1—フエ-ルェチル， 3 フエ-ルプロピル， （1—ナフチル）メチル、（2 ナフチル） メチル、（1 ナフチル）ェチル、（2—ナフチル）ェチルが好ましぐフエ-ルメチル， 2 フエ-ルェチルが特に好まし 、。
Rleで示される各基で置換基を有する場合の置換基としては、 Arで示される「置換 基を有して 、てもよ 、2価の芳香環基」における「2価の芳香環基」が有して 、てもよ い置換基と同様なものが挙げられ、このような置換基は、置換可能位置に 1ないし 6 個、好ましくは 1ないし 3個存在し得る。また、 Rleで示される各基において、カルボキ シル部分は無置換であることが好ましいが、カルボキシル以外の任意の部分は、置 換可能位置に置換可能な置換基を有して 、てもよ 、。
Rleとしては、 3—カルボキシプロピル基、 1—カルボキシェチル基、それぞれ置換 基を有していてもよい C 直鎖アルキルースルホ-ル基、（カルボキシ—C シクロ
3-6 5-7 アルキル） C アルキル基、（カルボキシフリル） アルキル基、カルボキシ C
1-3 6-1 ァリール基、（カルボキシ— C アルキル）— C ァリール基〔好ましくは、（カルボ
0 1-4 6- 10
キシ—C アルキル）—C ァリール基〕、（カルボキシ C アルキル）—C ァ ラルキル基などが好ましぐ置換基を有して ヽてもよ 、（カルボキシ C アルキル）
1-4
— C ァリール基が好ましぐ置換基を有していても良い（カルボキシ— C アルキ
6-10 2-3 ル）—C ァリール基がさらに好ましぐとりわけ、置換基を有していてもよい（カルボ
6-10
キシ C アルキル） フエ-ル基が好まし!/、。
2-3
R2eで示される、アルカノィルォキシ基または水酸基で置換されていてもよい C ァ
3-6 ルキル基における C アルキル基としては例えば、 n—プロピル，イソプロピル， 1, 1
3-6
ージメチルェチル， n—ブチル，イソブチル， n ペンチル， 2, 2—ジメチルプロピル ,イソペンチル， n キシル，イソへキシル等が挙げられる。これらのうち、イソプロピ ル， 1, 1ージメチルェチル， n—ブチル、イソブチル， 2, 2—ジメチルプロピル，イソ へキシルが好ましぐ 2, 2—ジメチルプロピルが特に好ましい。
R2eで示される、アルカノィルォキシ基または水酸基で置換されていてもよい C ァ
3-6 ルキル基におけるアルカノィルォキシ基としては例えば、ホルミルォキシ，ァセトキシ
,プロピオニルォキシ，ブチリルォキシ， tert ブトキシカルボニルォキシ，イソブチリ ルォキシ，バレリルォキシ，ビバロイルォキシ，ラウリルォキシ，パルミトイルォキシ，ス テアロイルォキシ等の C アルカノィルォキシ基 (好ましくは、 C アルカノィルォキ
1-20 1-7
シ基など）などが挙げられる。これらのうち、ァセトキシ，プロピオ-ルォキシ， tert— ブトキシカルボニルォキシ，パルミトイルォキシが好ましぐァセトキシが特に好ましい 。アルカノィルォキシ基または水酸基は置換可能な位置に 1 3個置換して 、てもよ い。
R2eで示されるアルカノィルォキシ基または水酸基で置換されて 、てもよ 、C ァ
3-6 ルキル基の好ましい例としては、 2, 2 ジメチルプロピル， 3 ヒドロキシ 2,2 ジメ チルプロピル， 3 ヒドロキシ 2 ヒドロキシメチルー 2 メチルプロピル， 3 ァセト キシ 2, 2 ジメチルプロピル， 3 ァセトキシ 2 ヒドロキシメチル 2—メチルプ 口ピルおよび 3 -ァセトキシ 2 ァセトキシメチル - 2 メチルプロピル等が挙げら れる。これらのうち、 2, 2 ジメチルプロピル， 3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロピ ル， 3 ァセトキシ—2, 2 ジメチルプロピルが特に好ましい。
また、 R2eとしては、アルカノィルォキシ基および Zまたは水酸基を有する C アル
3-6 キル基が好ましい。 [0083] R3eで示される低級アルキル基としては、メチル，ェチル， n—プロピル，イソプロピ ル， n—ブチル， tert—ブチル，ペンチル，へキシル等の C アルキル基が挙げられ
1 -6
る。とりわけ C のアルキル基が好ま ヽ。 R3eとしてはとくにメチル基が薬理活性面
1 -3
力 好ましい。
wで示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。 とりわけ塩素原子が好ま 、。
[0084] 式 (Ic)で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であって も本発明に含まれる。このような塩としては、式 (Ic)で表わされる化合物がカルボキシ ル基等の酸性基を有する場合、無機塩基 (例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属 、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等)や 有機塩基 (例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン 、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N，一ジベン ジルエチレンジァミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オル-チンなどの塩 基性アミノ酸類等)などとの塩を形成して 、てもよ 、。
本発明の式 (Ic)で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機 酸や有機酸 (例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸 、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、 リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）、ァスパ ラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよ 、。
[0085] 式 (Ic)で表わされる化合物またはその塩は、 3位と 5位に不斉炭素が存在するが、 立体異性体の混合物であってもよぐまた公知手段で異性体を分離することもできる
。 7員環の面に対して 3位と 5位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス 体が好ましぐ特に 3位の絶対配置が R配置で、 5位の絶対配置が S配置のものが好 ましい。またラセミ体または光学活性体であってもよい。光学活性体は公知の光学分 割手段によりラセミ体より分離することができる。
[0086] 本発明の式 (Ic)で表わされる化合物またはその塩としては具体的には以下のもな どが好ましい。
N—プロパンスルホ -ル— [ (3R, 5S)— 7—クロ口— 5— (2, 3—ジメトキシフエ-ル） —1— (3 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒ ドロー 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 3—ィル]ァセトアミド、もしくはその塩
(2R) - 2- [ [ (3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (2, 2 —ジメチルプロピル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1—ベンゾォキサ ゼピン一 3—ィル〕ァセチル〕ァミノプロピオン酸、もしくはその塩
3-〔3-〔〔(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2, 3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (2,2-ジメチルプロピル） — 2—ォキソ - 1, 2, 3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕ァセチル〕ァ ミノフエ-ル〕プロピオン酸、もしくはその塩
4-〔〔(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (2, 2 ジメチルプロピル）-
2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕ァセチル〕アミノブ タン酸、もしくはその塩
トランス一 4—〔〔（3R, 5S)— 1— (3 ァセトキシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 7 ク ロロ一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1 -ベンゾォキサゼピン 3 ィル〕ァセチル〕 -アミノメチル 1 シクロへキサンカル ボン酸、もしくはその塩
トランス一 4—〔〔（3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (3— ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1 -ベンゾォキサゼピン 3 ィル〕ァセチル〕 -アミノメチル 1 シクロへキサンカル ボン酸、もしくはその塩
3—〔3—〔〔〔（3R, 5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2, 2 ジメチルプロピル）— 7 クロ口 - 5- (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1— ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ァミノ〕—4—フルオロフェ -ル〕プロピオン 酸、もしくはその塩
3—〔3—〔〔〔（3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (3 ヒド 口キシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1— ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ァミノ〕—4—メチルフエ-ル〕プロピオン酸 、もしくはその塩
3—〔3—〔〔〔（3R, 5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2, 2 ジメチルプロピル）— 7 クロ口 - 5- (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1— ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ァミノ〕—4—メチルフエ-ル〕プロピオン酸 、もしくはその塩
3—〔3—〔〔〔（3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (3 ヒド 口キシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1— ベンゾォキサゼピン 3—ィル〕ァセチル〕アミノメチル〕フエ-ル〕プロピオン酸、もしく はその塩
3—〔3—〔〔〔（3R, 5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2, 2 ジメチルプロピル）— 7 クロ口 —5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1— ベンゾォキサゼピン 3—ィル〕ァセチル〕アミノメチル〕フエ-ル〕プロピオン酸、もしく はその塩
3-〔3-〔〔〔(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメ チルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕ァ セチル〕ァミノ〕 -4-メトキシフエ-ル〕プロピオン酸、もしくはその塩
2—〔2—〔〔〔（3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (3 ヒド 口キシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1— ベンゾォキサゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ァミノ〕ェチル〕フラン— 3—カルボン酸、も しくはその塩
3—〔3—〔〔〔（3R, 5S)— 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ-ル）一 1— (3 ヒド 口キシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 2—ォキソ 1, 2, 3, 5—テトラヒドロー 4, 1— ベンゾォキサゼン 3—ィル〕ァセチル〕ァミノ〕ー4 フルオロフェ -ル〕プロピオン酸 、もしくはその塩
3-〔3-〔〔(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメ チルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕ァ セチル〕ァミノフエ-ル〕プロピオン酸、もしくはその塩
4—〔3—〔〔〔(3R,5S)— 7—クロ口— 5— (2,3—ジメトキシフエ-ル)— 1— (3—ヒドロキシ— 2,2—ジメ チルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕ァ セチル〕ァミノ〕 -4-メトキシフエ-ル〕ブタン酸、もしくはその塩 5-〔3—〔〔〔(3R,5S)— 7—クロ口— 5— (2,3—ジメトキシフエ-ル)— 1— (3—ヒドロキシ— 2,2—ジメ チルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕ァ セチル〕ァミノ〕 -4-メトキシフエ-ル〕ペンタン酸、もしくはその塩
5-〔3—〔〔〔(3R,5S)— 7—クロ口— 5— (2,3—ジメトキシフエ-ル)— 1— (3—ヒドロキシ— 2,2—ジメ チルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル〕ァ セチル〕ァミノ〕 -4-フルオロフェ -ル〕ペンタン酸、もしくはその塩などが挙げられる。
[0087] 上記式（Ic)で表わされる化合物またはその塩は、例えば、 EPA567026号、 W09 5Z21834 (特願平 6— 15531号に基づく国際出願）、 EPA645377 (特願平 6— 2 29159号【こ基づく出願）、 EPA645378 (特願平 6— 229160号【こ基づく出願）など の公報、 WO01Z98282 (特願 2000— 190253号に基づく国際出願）などに開示 の方法、またはそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
本発明の式 (I)で表される化合物の原料ィ匕合物も、上記と同様の塩が用いられるが 、反応に支障のない限り特に限定されない。
[0088] 式 (II)で表される化合物における各定義の好適な例は、以下の通りである。
環 Aで示される「置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例 、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1〜4個の置換されていてもよい低級アルキル 基 (例、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、 tert-ブチル等）、炭素数 1〜4個の置換さ れていてもよい低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ 、ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シァノなどが挙げられる。環 Aはこれ らの置換基を 1〜3個、好ましくは 1〜2個有していてもよい。また、これらの置換基は 、隣接する置換基どうしで環を形成してもよい。炭素数 1〜4個の置換されていてもよ V、低級アルキル基および炭素数 1〜4個の置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基 における置換基としてはハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げら れ、任意の置換可能な位置に 1〜3個置換していてもよい。環 Aとしてはハロゲン原 子で置換されたベンゼン環が好ましぐ塩素原子で置換されたベンゼン環が特に好 ましい。環 Aとしては式
[化 40]
Figure imgf000070_0001
〔式中、 Wはハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。〕で示されるベン ゼン環が好ましぐなかでも Wが塩素原子であることが好まし 、。
環 Bで示される「置換されて 、てもよ 、ベンゼン環」の置換基としては、前記した環 Aで示される「置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環」におけるベンゼン環が有して!/ヽても よい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。環 Bとしては炭素数 1〜4個の 低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環が好ましく、なかでも式
[化 41]
Figure imgf000070_0002
〔式中、 R aおよび R bはそれぞれ独立して水素原子または炭素数 1〜4個の低級ァ ルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチルなど）を示す。〕で表されるベン ゼン環が好ましぐ R2aおよび R2bの両方カ^チル基であることが特に好まし 、。
[0089] 環 Cで示される「さらに置換されて 、てもよ 、芳香環」における芳香環としては、芳 香族炭化水素環または芳香族複素環が挙げられる。該芳香族炭化水素環としては、 例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などが挙げられ、好ましくはベンゼン環が挙げられ る。該芳香族複素環 (環 C'で示される「さらに置換されて ヽてもよ ヽ芳香族複素環」 における芳香族複素環)としては、例えば、環系を構成する原子 (環原子)として、酸 素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1な 、し 3種 (好ましく は 1な!ヽし 2種)を少なくとも 1個（好ましくは 1な!、し 4個、さらに好ましくは 1な!ヽし 2個 )含む芳香族複素環などが挙げられる。
[0090] 該芳香族複素環としては、例えばフラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソ ォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、 1,2, 3—ォキ サジァゾーノレ、 1,2,4—ォキサジァゾ一ノレ、 1,3,4—ォキサジァゾ一ノレ、フラザン、 1, 2,3—チアジアゾーノレ、 1,2,4—チアジアゾーノレ、 1,3,4—チアジアゾーノレ、 1,2,3— トリァゾール、 1,2,4—トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ ラジン、トリァジン等の 5ないし 6員の単環式芳香族複素環、および、例えばべンゾフ ラン、イソべンゾフラン、ベンゾ〔b〕チォフェン、インドール、イソインドール、 1H—イン ダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾォキサゾーノレ、 1,2—べンゾイソォキサゾール 、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾピラン、 1,2—べンゾイソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾ ール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリ ジン、プリン、プテリジン、カノレバゾーノレ、 a一力ノレボリン、 13一力ノレボリン、 γ—力ノレ ボリン、アタリジン、フエノキサジン、フエノチアジン、フエナジン、フエノキサチン、チア ントレン、フエナトリジン、フエナトロリン、インドリジン、ピロ口〔1,2— b〕ピリダジン、ビラ ゾロ〔1,5— a〕ピリジン、イミダゾ〔1,2— a〕ピリジン、イミダゾ〔1,5— a〕ピリジン、イミダ ゾ〔 1 , 2— b〕ピリダジン、イミダゾ〔 1 , 2— a〕ピリミジン、 1 , 2,4—トリァゾロ〔4, 3— a〕ピリ ジン、 1,2,4—トリァゾロ〔4,3— b〕ピリダジン等の 8〜12員の縮合芳香族複素環 (好ま しくは、前記した 5な ヽし 6員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環 または前記した 5ないし 6員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環 2 個が縮合した複素環、より好ましくは前記した 5ないし 6員の単環式芳香族複素環が ベンゼン環と縮合した複素環)等が挙げられる。
環 Cとしては単環式芳香族複素環、ベンゼン環などが好ましぐ中でも、ピラゾール 、イミダゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソォキサゾール、 1,2,4—ォキサジァゾ ール、 1,3,4—ォキサジァゾールなどの 5員の単環式芳香族複素環が好ましい。 また、環 Cは脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する芳香環または脱プロトンィ匕しうる水 素原子を有さな 、芳香環の何れであってもよ 、が、脱プロトンィ匕しうる水素原子を有 さない芳香環が好ましい。脱プロトンィ匕しうる水素原子を有さない芳香環としては、本 来的に脱プロトンィ匕しうる水素原子を有さない芳香環 (例えば、ベンゼン環、チアゾー ル、ォキサゾール、イソォキサゾール、 1,2,4—ォキサジァゾール、 1,3,4—ォキサジ ァゾールなど）のほか、脱プロトンィ匕しうる水素原子が置換された芳香環 (例えば、環 構成窒素原子上の水素原子が置換されるか、または環構成窒素原子を介して xlaま たは zおよび xlbと結合するピロール、ピラゾール、イミダゾールなど）が挙げられる。 環 Cで示される「さらに置換されて 、てもよ 、芳香環」における芳香環が有して 、て もよい置換基としては、（i)ハロゲン化されていてもよい C のアルキル基またはハロ
1-6
ゲン化されていてもよい C ァリール—C アルキル基（例えば、メチル、ェチル、
6-10 1-4
プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert ブチル、フエ-ル、ベンジル等）でエステル化 されていてもよいカルボキシル基、（ii)ハロゲン化されていてもよい C アルキル（例
1-6
えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 n—ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等）またはァセトキシメチル、ビバロイル ォキシメチル基のような C アルカノィルォキシ—C アルキルでモノまたはジー置
2-7 1-6
換されていてもよいリン酸基、（iii)スルホン酸基、（iv)ハロゲン化されていてもよい C のアルキル基またはハロゲン化されていてもよい C ァリール—C アルキル基
-6 6-10 1-4
(例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 tert ブチル、ベンジル 等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、（V)ハロゲン化されていてもよい C の
1-3 アルキル基 (例、メチル，ェチル、プロピル等）で置換されていてもよい水酸基および スルフヒドリル基、（vi)力ルバモイル基、（vii) lないし 5個の置換基〔例えば、水酸基 、塩素、フッ素、アミノスルホ -ル基、 C のアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プ
1-3
口ピル等)で置換されて 、てもよ 、ァミノ基〕で置換されて 、てもよく、 Oまたは Sを介し て結合していてもよいフエ-ル基、（viii)ハロゲン化されていてもよい C のアルキル
1-3 基 (例えば、メチル、ェチル、プロピル等）でモノーまたはジ—置換されていてもよい アミノ基、 (ix) C アルキル（例、メチル、ェチル等）、ベンジル、フエ-ル等で 1な!ヽ
1-3
し 3個置換されていてもよい環状アミノ基 (例えば、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン 、チオモルホリン、ピぺラジン、 4ーメチルピペラジン、 4 ベンジルピペラジン、 4ーフ ェ-ルビペラジン、 1,2,3,4—テトラヒドロイソキノリン、フタルイミド等の環状ァミンから ( 水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫 黄原子を環構成原子として含んでいてもよい 5〜6員環状ァミノ基）、（x) N、 0、 Sか ら選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含み、 Oまたは Sを介して結合していても 5— 6員芳 香族複素環基 (例えば、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル等）、（xi)ハロ ゲン原子 (例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など）、 (xii)ハロゲン原子、 C アルコキシ
1 -4 基、 C アルキルチオ基、カルボキシルおよびフエニルから選ばれる置換基でそれ ぞれ置換されて ヽてもよ ヽ c アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソ
1-4
プロピル、ブチル、 tert ブチル等）、 C アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
1-4
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 tert ブトキシ等）または C アルキルチオ基
1-4
(例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 te rtーブチルチオ等）、 (xiii) C シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロへキシ
5-7
ル、シクロへプチル等）、（xiv)ノヽロゲン化されていてもよい C _アルカノィルォキシ（ 例、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、 tert ブトキシ カルボ-ルォキシ、イソブチリルォキシ、バレリルォキシ、ビバロイルォキシ等）が挙げ られる。このような置換基は、置換可能位置に 1ないし 6個、好ましくは 1ないし 3個存 在し得る。また、 2個の置換基が結合して、 C アルキレン、 C アルキレンォキシ、
3-6 3-6
C アルキレンジォキシなどを形成していてもよぐ例えば、フエ-ル基上の隣接した
3-6
2個の置換基が結合して、 Cアルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフチル基を
4
形成する。
[0093] R1で示される「置換されて 、てもよ 、水酸基で置換されて 、てもよ 、低級アルキル 基」における低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプ 口ピル、 n—ブチル、イソブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシ ル等の C アルキルが挙げられる。なかでも、 C アルキル基が好ましぐ C アル
1-6 3-6 4-5 キル基がより好ましい。とりわけイソブチル、ネオペンチル等の分枝状 C アルキル
4-5 基が好ましい。
R1で示される「置換されて 、てもよ 、水酸基で置換されて 、てもよ 、低級アルキル 基」における低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数 C
2 アルカノィルまたは C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、水酸基などが挙げられ
-20 1-7
る。このような置換基としては、例えば水酸基、ァセチルォキシ (ァセトキシ）、プロピオ ニルォキシ、 tert ブトキシカルボニルォキシ、パルミトイルォキシ、ジメチルアミノア セチノレオキシ、 2—ァミノプロピオニルォキシ等が挙げられる。このような置換基は置 換可能な位置に 1〜3個置換して 、てもよ 、。
[0094] R1としては、例えば、 1 プロピル、 1—イソプロピル、 1—イソブチル、 1 ネオペン チル、 2,2 ジメチルー 3 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシ 2 ヒドロキシメチル 2 メチルプロピル、 3 ァセトキシー 2,2 ジメチルプロピル、 3 ァセトキシー 2 -ヒドロキシメチル 2 メチル -プロピル、 3 -ァセトキシ 2 ァセトキシメチル - 2 メチルプロピル、 [1—(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル等が挙げられ、なか でも、 2,2 ジメチルー 3 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシ一 2 ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル、 3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル、 3 ァセトキシ— 2 ヒ ドロキシメチノレ 2—メチノレ プロピル、 3 ァセトキシ 2 ァセトキシメチノレ 2—メ チルプロピルなどが好まし 、。
[0095] Xlaで示される「置換されて!、てもよ!/、低級アルキレン」における低級アルキレンとし ては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へ キサメチレンなどの C アルキレンが挙げられ、なかでもメチレン、ジメチレン、トリメ
1 -6
チレン、テトラメチレンなどの直鎖状 C アルキレンが好ましぐ直鎖状 C アルキレ
1 -4 1 -3 ンがより好ましい。
xlaで示される「置換されて 、てもよ 、低級アルキレン」における低級アルキレンが有 して 、てもよ 、置換基としては、前記した環 Cで示される「さらに置換されて 、てもよ ヽ 芳香環」における芳香環が有して 、てもよ 、置換基と同様の基およびォキソ基などが 用いられ、このような置換基は、置換可能位置に 1ないし 6個、好ましくは 1ないし 3個 存在し得る。
Xlaとしては結合手、直鎖状 C アルキレンが好ましぐメチレンが特に好ましい。
1 -3
[0096] Xlbで示される「置換されて!、てもよ!/、低級アルキレン」における低級アルキレンとし ては Xlaで示される「置換されて 、てもよ 、低級アルキレン」における低級アルキレンと 同様の基などが挙げられ、 xlbで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」に おける低級アルキレンが有して 、てもよ 、置換基としては xlaで示される「置換されて
V、てもよ 、低級アルキレン」における低級アルキレンが有して 、てもよ 、置換基と同 様の数の同様の基などが用いられる。
xlbとしては結合手、直鎖状 C アルキレンが好ましぐ結合手が特に好ましい。
1 -3
[0097] X2としては結合手が好ましい。
X3で示される「置換されて 、てもよ 、二価の炭化水素基」における「二価の炭化水 素基」としては、炭化水素基から 1個の水素原子を除去して形成される基などが挙げ られる。該炭化水素基としては、 ci 7の直鎖または分枝状のアルキル基 (例えばメチ ル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 1,1ージメチルェ チル、 n ペンチル、 3—メチルブチル、 2—メチルブチル、 1ーメチルブチル、 1ーェ チルプロピル、 n—へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルぺ ンチル， 2—ェチルブチル， 1 ェチルブチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル） 、 C のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ
3-7
キシル、シクロへキシルメチル等）、 c の直鎖または分枝状のァルケ-ル基 (例え
2-6
ば、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、 2—メチルァリル、 1—プロぺニル、 2—メチルー 1 プロぺニル、 2—メチルー 2 プロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテ ニル、 2 ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテ 二ノレ、 1 ペンテ二ノレ、 2 ペンテ二ノレ、 3 ペンテ二ノレ、 4 ペンテ二ノレ、 4ーメチノレ 3 ペンテ二ノレ、 1一へキセニノレ、 2 へキセニノレ、 3 へキセニノレ、 4一へキセニ ル、 5—へキセ -ル等）、 C ァリール基 (例えば、フエ-ル、ナフチル基）および C
6— 10 7 ァリールアルキル基（例えば、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチル）等が挙げら
- 14
れる。
[0098] X3で示される「置換されて 、てもよ 、二価の炭化水素基」における「二価の炭化水 素基」が有して 、てもよ 、置換基としては、前記した xlaで示される「置換されて ヽても ょ 、低級アルキレン」における低級アルキレンが有して 、てもよ 、置換基と同様の基 およびノヽロゲン化されていてもよい C アルキリデン (例えば、メチリデン、ェチリデン
1-6
、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテ-リデンなど）、ビ-リデン、シクロへキシリデン
、ベンジリデンなどが用いられ、これらの置換基は、置換可能な位置に 1ないし 6個、 好ましくは 1ないし 3個存在し得る。
[0099] X3で示される「置換されて 、てもよ 、二価の炭化水素基」における「二価の炭化水 素基」としては、 (1)直鎖部分を構成する炭素数が 1〜7個 (好ましくは 1〜4個）であ る直鎖状もしくは分枝状のアルキレン (例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト ラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、プロピレン、ェチノレメチ レン、ェチルエチレン、プロピルエチレン、ブチノレエチレン、メチルテトラメチレン、メ チルトリメチレンなど）、 (2)直鎖部分を構成する炭素数が 2〜7個 (好ましくは 2〜4個 )である二重結合を含んでいる炭素鎖 (例えば、ビ-レン、プロべ-レン、ブテ-レン、 ブタジェニレン、メチノレプロぺニレン、ェチノレプロぺニレン、プロピノレプロぺニレン、メ チルブテニレン、ェチノレブテニレン、プロピルブテニレン、メチルブタジェニレン、ェ チルブタジェ二レン、プロピルブタジェニレン、ペンテ二レン、へキセニレン、ヘプテ 二レン、ペンタジェ二レン、へキサジェ-レン、ヘプタジェ二レンなど）、（3)フエ-レン 列えば、 1, 2 フエ-レン、 1, 3 フエ-レン、 1, 4 フエ-レンなど）、（4)フエ-レ ンとアルキレンおよび Zまたはァルケ-レンを組み合わせた二価の基（例えば、 C H— C H CH CH— C H CH— C H CH—など）などが好まし
2 6 4 2 2 6 4 2 6 4 2
い。
X3としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等の C ァノレキレン、ビ
1-4
-レン、プロべ-レン、フエ-レンなどが好ましい。
[0100] Yで示される「エステル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基」としては 、カルボキシル、炭素数 2ないし 7の低級アルコキシカルボ-ル（例えば、メトキシカル ボニノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ、ブト キシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、ペンチルォキ シカルボニル、イソペンチルォキシカルボ-ル、ネオペンチルォキシカルボ-ルなど） 、 C ァリールォキシカルボニル（例、フエノキシカルボニル、 1 ナフトキシカルボ
7-14
-ル）、 C ァラルキルォキシカルボ-ル（例、ベンジルォキシカルボ-ルなど）、力
8-12
ルバモイル、 N— C アルキル力ルバモイル、 N, N ジ C アルキル力ルバモイル
1-6 1-6
、N— C ァラルキル力ルバモイル、 N, N ジ C ァラルキル力ルバモイル、 1
8-12 8-12
ピロリジ-ルカルボ-ル、ピペリジノカルボ-ル、モルホリノカルボ-ルなどが挙げられ る。なかでも、 Yとしてはカルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど が好ましぐカルボキシルが特に好ましい。
[0101] 式 (II)で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であって も本発明に含まれる。このような塩としては、式 (II)で表わされる化合物がカルボキシ ル基等の酸性基を有する場合、無機塩基 (例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属 、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等)や 有機塩基 (例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン 、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル)メチルァミン、ジシ クロへキシルァミン、 N, N，ージベンジルエチレンジァミン、 t-ブチルァミンなどの有 機ァミン類、アルギニン、リジン、オル-チンなどの塩基性アミノ酸類等)などとの塩を 形成していてもよい。
本発明の式 (Π)で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機 酸や有機酸 (例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸 、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、 リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）、ァスパ ラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよ 、。
式 (II)で表される化合物またはその塩は、 3位と 5位に不斉炭素が存在する力 立 体異性体の混合物であってもよぐまた公知手段で異性体を分離することもできる。 7 員環の面に対して 3位と 5位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体 が好ましぐ特に式〔IIa〕で表される絶対配置のものが好ましい。また、式 (II)で表され る化合物またはその塩はラセミ体または光学活性体の何れであってもよぐ光学活性 体は公知の光学分割手段によりラセミ体力 分離することができる。
本発明の式 (II)で表わされる化合物またはその塩としては、具体的には以下のもの などが特に好ましい。
(1) Xlbが結合手であって、 Yがエステル化されていてもよいカルボキシル基である 化合物；
(2)環 Aがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である化合物；
(3)環 Bが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である化合物；
(4)環 Cがさらに置換されて 、てもよ 、単環式芳香族複素環である化合物；
(5)環 Cがさらに置換されて 、てもよ 、ベンゼン環である化合物；
(6)環 Cがさらに置換されて 、てもよ 、脱プロトンィ匕しうる水素原子を有さな 、芳香 環である化合物；
(7) Xlaが C アルキレンである化合物；
1 -3
(8) X2が結合手である化合物；
(9) 3がじ ァノレキレンである化合物； (10)式（II)が、式（Ila)
[化 42]
Figure imgf000078_0001
〔式中、各記号は式 (II)におけるものと同意義を示す。〕である化合物；
(11) 3- (2- {3- [(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフヱ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2- ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]プ 口ピル }- 1,3-チアゾール -5-ィル)プロピオン酸、 3- (2- {2- [(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジ メトキシフエニル) -1-(2,2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1,2, 3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベン ズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル }-1 ,3-チアゾール -4-ィル)プロピオン酸、またはそれ らの塩；
(12) (2- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチ ルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル } - 1,3-ォキサゾール -5-ィル)プロピオン酸、（2- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ ニル) -1-イソブチル -2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル] メチル }-1 ,3-ォキサゾール -5-ィル)酢酸、またはそれらの塩；
(13) 5- (3- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフヱ-ル)- 1- (2,2-ジメチルプロピル )-2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキ サジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、 5- (3- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ- ル) -1-(3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベン ズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1 ,2,4-ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、 5-(3-{[ (3R,5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル )-2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-l, 2,4-ォキ サジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、（4- {[(3R, 5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル） -1-(3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプロピル)- 2-ォキソ -1,2,3, 5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォ キサゼピン- 3-ィル]ァセチル}フエ-ル)酢酸、またはそれらの塩；
式 (II)で表される化合物は、例えば、 WO2005/012272号公報に開示された方法に より製造することができる。
[0103] 本発明で用いられる式 (I)および (II)で表される SSI化合物は毒性が低く（例えば、 急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの 点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的 に許容しうる担体などと混合して医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ゥ シ、ゥマ、ブタ、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ヒッジ、ャギ等）に対し て安全に用いることができる。
本発明を実施する上では、式 (lb)および (II)で表される SSI化合物の使用が好まし い。
[0104] 本発明の剤において、活性成分であるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合 物もしくはそのプロドラッグまたはその塩 (以下、「SSI化合物またはそのプロドラッグ」 と称することもある）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤 (例 えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース 、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤 (例えば、デキストリン、ゴム類、アル コール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ク ロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 部分アルファ一化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤 (例えば、タール色素、力 ラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤 (例えば、甘味類、香料 等）、安定剤 (例えば、亜硫酸ナトリウム等)および保存剤 (例えば、パラベン類、ソル ビン酸等)等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与される。 前記製剤を含む本発明の剤は、 SSI化合物またはそのプロドラッグを疾病を治療お よび予防するのに有効な量を適宜含有する。 SSI化合物またはそのプロドラッグの本 発明製剤中の含有量は、通常製剤全体の 0.1ないし 100重量％である。また本発明 で用いられる製剤は、活性成分として SSI化合物またはそのプロドラッグ以外の他の 医薬成分を含有していてもよぐこれらの成分は本発明の目的が達成される限り特に 限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例 えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細 粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等 が用いられる。これらの製剤は常法 (例えば日本薬局方記載の方法等）に従って調 製される。
[0105] 具体的には、錠剤の製造法は、 SSI化合物またはそのプロドラッグをそのまま、賦 形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したも のを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型するかまたは、 SSI化 合物またはそのプロドラッグをそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその ほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、 またはあら力じめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和 した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、 矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施す こともできる。注射剤の製造法は、 SSI化合物またはそのプロドラッグの一定量を、水 性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は通常 植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または SSI化合物またはそ のプロドラッグの一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マン-トール、結晶セルロース、カルボ キシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野にぉ ヽて常用されて!ヽる物質が用いら れる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等 が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもできる
[0106] また、本発明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製剤は、例 えば水中乾燥法 (oZw法、 wZoZw法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれら に準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル (例えばマイクロスフェア'マイクロ カプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセルまたは 球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々 の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例え ば、筋肉内、皮下、臓器等への注射または埋め込み剤;鼻腔、直腸、子宮等への経 粘膜剤等）、経口剤 (例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤 等)等が挙げられる。
[0107] 該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、 Tween
80, HCO— 60等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ ム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類;硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、 保存剤 (例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等)、等張化剤 (例えば、塩化ナト リウム、マン-トール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカ イン、クロロブタノール等)等とともに水性懸濁剤とする力、植物油（例えば、ゴマ油、 コーン油等)あるいはこれにリン脂質 (例えば、レシチン等）を混合したもの、または中 鎖脂肪酸トリグリセリド (例えば、ミグリオール 812等）とともに分散して油性懸濁剤とし て徐放性注射剤とする。
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約 0.1ないし約 300 mであり、好ましくは、約 1ないし約 150 m、さらに好ましくは約 2ないし約 10 0 μ mである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線 で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
[0108] 本発明の剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等によっても 異なるが、例えば、動脈硬化症の予防，治療剤として成人患者に経口的に投与する 場合、 SSI化合物として 1日当たり l〜400mgZ日、好ましくは 6〜120mgZ日を 1 〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい また、本発明の剤の例としての徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の 年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異なる力 活性成分 の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、その投与回数は、 1日 ないし 3日あるいは 1週間ないし 3ヶ月に 1回等状況によって適宜選ぶことができる。
[0109] SSI化合物は他の薬物および外科的手法と併用することができる。従って、本発明 はまた、 SSI化合物と他の薬物とを組み合わせてなる併用剤を提供する。
本発明の併用剤において SSI化合物と併用し得る薬物 (以下、併用薬物と略記す る場合がある）としては、例えば、 SSI化合物以外の黄色腫治療効果を有する薬物、 あるいは黄色腫形成を促進する各種疾患のいずれかに対して予防'治療効果を示 す薬物などが挙げられる。
SSI化合物以外の黄色腫治療効果を有する薬物としては、例えば、 HMG-CoA 還元酵素阻害薬 (例：米国特許 4,444,784号公報を参照）、プロブコール、フィブレー ト系薬剤、コレステロール吸収抑制薬 (例えば、ェゼチマイブ）、等の高脂血症治療 薬;米国出願公開 2003/0171251号公報に一般式 (I)として開示される化合物;米国 特許 6,653,346号公報に一般式 (I)として開示されるべンゾフラン誘導体等;ニコチン 酸製剤;コレスチラミンなどの陰イオン交換榭脂;等が挙げられるが、それらに限定さ れない。
SSI化合物以外の黄色腫治療効果を有する薬物としては、例えば、 HMG-CoA 還元酵素阻害薬 (例:米国特許 4,444,784号公報を参照）、米国出願公開 2003/0171 251号公報に一般式 (I)として開示される化合物、米国特許 6,653,346号公報に一般 式 (I)として開示されるべンゾフラン誘導体等、フイブレート系薬剤、ニコチン酸製剤、 コレスチラミンなどの陰イオン交換榭脂、コレステロール吸収抑制薬ェゼチマイブ等 が挙げられるが、それらに限定されない。
[0110] 一方、黄色腫形成を促進する各種疾患、要因として自己免疫性高脂血症ゃ胆道 閉塞性肝疾患、炎症性疾患、外来刺激 (紫外線、物理的負荷など)などが知られて いるが、それらのいずれかに対して予防 '治療効果を示す薬物としては、例えば、抗 炎症薬、抗リウマチ薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗アレルギー薬、抗血管 障害薬、抗癌薬、胆汁酸製剤などが挙げられるが、それらに限定されない。
より具体的には、抗炎症薬としては、例えば、シクロォキシゲナーゼ (COX)阻害薬 である非ステロイド消炎鎮痛薬 (例えば、各種アスピリンなどのサリチル酸系薬剤、メ フエナム酸、フルフエナム酸などのアントラニール系薬剤、インドメタシン、スリンダク、 ァセメタシンなどのインドール酢酸系薬剤、ジクロフエナック、フェンブフェンなどのフ ェニノレ酢酸系薬剤、イブプロフェン、ケイトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン 、チアプロフェンなどのプロピオン系薬剤、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシ カムなどのォキシカム系薬剤、ケトフエ-ルブタゾンなどのピラゾロン系薬剤等）、抗サ イト力イン薬 (例:抗 TNF— α抗体、抗 IL 6抗体などの抗サイト力イン抗体、サイト力 イン遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチド、サイト力イン結合蛋白質等)などが挙 げられる。
抗リウマチ薬としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィンなどの金製 剤、ブシラミン、ぺ-シラミンなどのべ-シラミン系薬剤、口ベンザリットニナトリウムな どの口ベンザリット系薬剤、アタリタツト、サラゾスルフアビリジン、メトトレキサート、ミゾリ ピン、シクロスポリン、ァザチォプリン、シクロフォスフアミド、フアルネシル酸プレド-ゾ ロン等が挙げられる。
抗菌薬としては、例えば、ペニシリン系抗生物質 (例：サヮシリン、パセトシン、ャマ シリン、バカシル、ビクシリン、ペントレックス等）、セフエム系抗生物質（例：ケフレック ス、ケフラール、セフゾン、トミロン、セフスパン、パンスポリン等）、マクロライド系抗生 物質 (例：エリス口シン、クラリス、クラリシッド、ルリッド、ジョサマイシン等)、テトラサイク リン系抗生物質 (例：ミノマイシン、ビブラマイシン、ヒドラマイシン、レダマイシン等）、 ホスホマイシン系抗生物質 (例：ホスミシン、ユーコシン等）、アミノグリコシド系抗生物 質 (例:カナマイシン等）、ニューキノロン系抗菌剤（例：クラビット、タリビッド、バクシダ ール、トスキサシン、ォゼッタス等)等が、抗真菌薬としては、例えば、ポリェン系抗真 菌薬 (例：トリコマイシン、アムホテリシン Β、ナイスタチン等）、イミダゾール系抗真菌薬 (例：ェコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール等）、トリァゾール系抗真菌薬 (例： フルコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール等）、ァリルアミン系抗真菌薬（例： ブテナフィン、塩酸テルビナフイン等）、フルシトシン（5— FC)系抗真菌薬 (例：フル シトシン等)等が、抗ウィルス薬としては、例えば、核酸合成阻害型抗ウィルス薬 (例： ァシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、ジドブジン、ラミブジン、ジ ダノシン等）、細胞内進入抑制型抗ウィルス薬 (例：アマンタジン、ザナミビル、ォセル タミビル等）、宿主感染防御能亢進型抗ウィルス薬 (例:インターフェロン、イソプリノシ ン等)等がそれぞれ挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、抗ヒスタミン系抗アレルギー薬 (例：ケトチフェン、 ァゼラスチン、ォキサトミド、メキタジン、塩酸ェピナスチン、テルフエナジン等）、非抗 ヒスタミン系抗アレルギー薬 (例:塩酸ォザダレル、クロモグリク酸ナトリウム、トラ-ラス ト、レビリナスト、アンレキサノクス等）等が挙げられる。
抗血管障害薬としては、例えば、シロスタゾール、アブシキシマブ等が挙げられる。 抗癌薬としては、例えば、分子標的薬 (例：トラスッズマブ、リタキシマブ、ィマチ-ブ
、ゲフイチ-ブ等）、アルキルィ匕薬 (例：サイクロフォスフアミド、シスブラチン等）、代謝 拮抗薬 (例:メトトレキセイト、 6—メルカプトプリン、 5— FU等）、抗生物質 (例：ブレオ マイシン、アドリアマイシン、ァクチノマイシン D等）、植物アルカロイド（例：ビンクリス チン、ビンブラスチン、パクリタキセル等）、ホルモン（例：プレドニゾロン、タモキシフエ ン等)等が挙げられる。
胆汁酸製剤としては、ケノデォキシコール酸製剤、ウルソデォキシコール酸製剤等 が挙げられる。
本発明に用いられる SSI化合物と併用薬物の投与形態は特に限定されず、投与時 に、 SSI化合物と併用薬物とが組み合わされていてもよい。このような投与形態として は、例えば、（l) SSI化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤（ いわゆる合剤)の投与、（2) SSI化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2 種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3) SSI化合物と併用薬物とを別々に製 剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4) SSI 化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 同時投与、（5) SSI化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 異なる投与経路での時間差をお 、ての投与 (例えば、 SSI化合物→併用薬物の順 序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明で、例えば「SSI化合物と併用薬物との併用」という場合は、両薬物の上記 の投与形態のいずれの態様における併用をも意味し、また、「SSI化合物と併用薬物 とを組み合わせてなる剤」と 、う場合は、両薬物が上記の投与形態の 、ずれの態様 において併用されるために調整された剤をも意味する。
なお、併用薬物との併用時においては、 SSI化合物は他の併用薬物の黄色腫に対 する治療 ·予防効果を増強して 、ると捕らえることができる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。また、 SSI化合物と併用薬物の配合比は、併用薬物の種類、投与対象、投 与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば ヒトに対して併用薬物として HMG— CoA還元酵素阻害薬を投与する場合、 HMG — CoA還元酵素阻害薬 1重量部に対し、 SSI化合物を 0. 01ないし 100重量部用い ればよい。
[0112] 上述のように、黄色腫改善作用を有する化合物は組織の損傷、機能不全に対して 予防 '治療効果を示すことから、 SSI化合物は、そのままで、あるいは適当な賦形剤 等の添加物とともに、医薬以外の皮膚外用剤（医薬部外品、化粧料など;以下、単に 「本発明の外用剤」と略記する場合がある）として、皮膚の損傷'変性防止のために用 いることがでさる。
本発明の外用剤は、水溶液、油液、その他の溶液、乳液、クリーム、ゲル、懸濁液、 マイクロカプセル、粉末、顆粒等の形態をとり得る。それ自体既知の方法でこれらの 形態に調製した上で、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハツプ 剤、エアゾール剤等として、身体に塗布、貼付、噴霧することができる。
[0113] 本発明の外用剤には、通常使用されている賦形剤、香料等をはじめ、油脂類、界 面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、増粘剤、粉末成分、紫外線 防御剤、保湿剤、他の薬効成分、酸化防止剤、 PH調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化 剤等を適宜配合できる。
油脂類としては、例えば、液体油脂 (例:アポガド油、ツバキ油等）、固体油脂 (例： カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油等）、ロウ類 (例：ミツロウ、キャンデリラロウ、綿口 ゥ、カルナウパロウ等)、炭化水素油 (例:流動パラフィン、パラフィン等)、高級脂肪酸 (例：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸等）、高級アル コール（例：ラウリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテ ル (バチルアルコール)等の分岐鎖アルコール等）、合成エステル油（例：ミリスチン酸 イソプロピル、オクタン酸セチル等）、シリコーン類 (例：ジメチルポリシロキサン等の鎖 状ポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン等の環状ポリシロキサン、 3次元網目構 造を形成しているシリコーン榭脂、シリコーンゴム等）が挙げられる。
[0114] 界面活性剤としては、ァ-オン界面活性剤 (例:ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナ トリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム、 ロート油等）、カチオン界面活性剤（例:塩化ステアリルトリメチルアンモ-ゥム、ポリア ミン脂肪酸誘導体、ァミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニゥム等）、両 性界面活性剤（例： 2—ゥンデシルー N, N, N—(ヒドロキシェチルカルボキシメチル )一 2—イミダゾリンナトリウム等のイミダゾリン系両性界面活性剤、 2—へプタデシル -N-カノレボキシメチノレ -N-ヒドロキシェチルイミダゾリ-ゥムベタイン等のベタイン 系界面活性剤等）、非イオン界面活性剤（例：ソルビタンモノォレエート等のソルビタ ン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン等のグリセリンポリグリセリン脂肪 酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステ ル類、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン'メチルポリシロキサン共重合体等） が挙げられる。
[0115] 防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、ェチルパラベン、ブチルパラベン等が挙 げられる。
金属イオン封鎖剤としては、例えばェデト酸ナトリウム塩、 EDTA等が挙げられる。
[0116] 水溶性高分子としては、天然の高分子 (例：アラビアガム、トラガカントガム、デンプ ン、グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン、プルラン等の 微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子等） 、半合成の高分子（例：デキストリン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン 系高分子、メチノレセノレロース、ニトロセノレロース、メチノレヒドロキシプロピノレセノレロース 、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC)、結 晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン グリコールエステル等のアルギン酸系高分子等）、合成の高分子 (例：ポリビュルアル コール、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー等のビュル系高分子、ポリエ
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4000、 6000 のポジ才キシエチレン系高 チ、ポジ才キシ エチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアタリ ルアミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンィミン、カチオンポリマー等）、無機の高 分子 (例：ベントナイト、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、無水ケィ酸等）が挙げられる
[0117] 粉末成分としては、タルク、カオリン、雲母、炭酸マグネシウム、ケィ酸アルミニウム、 タングステン酸金属塩、シリカ、ゼォライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セ ッコゥ）、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、金属石鹼 (ミリスチン酸亜鉛、パルミ チン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホウ素等の無機粉末、ポリアミド 榭脂粉末けイロン粉末)、ポリエチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体榭脂 粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化チタン、酸ィ匕亜鉛等の無機白色顔料、 酸化鉄 (ベンガラ)、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、 y一酸化鉄等の無機褐色系 顔料、黄酸化鉄等の無機黄色系顔料、黒酸化鉄等の無機黒色系顔料、マンゴバイ ォレット等の無機紫色系顔料、酸化クロム等の無機緑色系顔料、群青等の無機青色 系顔料、酸ィ匕チタンコーテッドマイ力等のパール顔料、アルミニウムパウダー等の金 属粉末顔料、赤色 201号、赤色 202号、橙色 203号、橙色 204号、黄色 205号、黄 色 401号、青色 404号、赤色 3号、赤色 104号、橙色 205号、黄色 4号、黄色 5号、 緑色 3号、青色 1号などのジノレコ-ゥム、ノ リウムまたはアルミニウムレーキ等の有機 顔料、クロロフィル、 β一力ロチン等の天然色素等、チタンイェロー、紅花赤等の色 剤等が挙げられる。
[0118] 紫外線防御剤としては、化学的に紫外線を吸収する紫外線吸収剤（例えば、 4ーメ トキシー 4' tert—ブチルジベンゾィルメタン、 2 ヒドロキシー4ーメトキシベンゾフ ェノン、 2 ヒドロキシー 4ーメトキシベンゾフエノン誘導体等の長波長紫外線 (UVA) 吸収剤;パラァミノ安息香酸 (PABA)等の安息香酸系紫外線吸収剤、ジプロピレン グリコールサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤、ォクチルシンナメート等のケ ィ皮酸系紫外線吸収剤、 3— (4 '―メチルベンジリデン）— d, 1—カンファー等のカン ファー誘導体等の中波長紫外線 (UVB)吸収剤など)と、物理的作用によって紫外 線を散乱および反射させる紫外線遮断剤（例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベ ントナイト、カオリン、酸ィ匕亜鉛等）とが挙げられる。 [0119] 保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、 キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコィ チン硫酸、ァテロコラーゲン、コレステリル一 12—ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウ ム、胆汁酸塩、ィザョイバラ抽出物、セィヨウノコギリソゥ抽出物等を挙げることができ る。
[0120] 他の薬効成分としては、例えば、アルブチン、ビタミン Cおよびその誘導体、コウジ 酸胎盤抽出物、ダルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤；グリチルリチン酸誘導 体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール等の消炎剤、ロー ャルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等の賦活剤、ノ-ル酸ヮレニルアミド、二 コチン酸べンジルエステルカプサイシン、カフェイン、タンニン酸、ニコチン酸トコフエ ロール、アセチルコリン等の血行促進剤;硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；多様な 目的から、ォクバク抽出成分、ォゥレン抽出成分、シコン抽出成分、シャクャク抽出成 分、センプリ抽出成分、セージ抽出成分、ビヮ抽出成分、ニンジン抽出成分、アロエ 抽出成分、へチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラン抽出成分、オトギリソゥ抽出成 分、オノニス抽出成分、ローズマリー抽出成分、ニンニク抽出成分;ビタミン A類、ビタ ミン B類、ビタミン C類、パントテン酸類、ニコチン酸類、ビタミン E類、ビタミン P、ピオ
2
チン等のビタミン類などを挙げることができる。
[0121] 本発明の外用剤に含まれる SSI化合物の含有量は、組織損傷の予防'治療効果を 発揮するに十分な量であって、かつ生体に悪影響を及ぼさない範囲であれば特に 制限はないが、例えば、約 0. 01〜約 20重量％の範囲で配合させることができる。 実施例
[0122] 本発明の剤は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分 (添加物）は、 日本薬局方、 日本 薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることが できる。
製剤例 1 力プセル剤
( 1 ) N— [ [ ( 3 R , 5 S ) 一 1 一 （ 3 —ァセ トキシー 2 , 2—ジメチルプロ ピル） 7 ク ロロ ー 5 — （ 2 , 3—ジメ トキシフエニル） 2 ォキソ 1 , 2 , 3 , 5 —テ トラ ヒ ド'ロ ー 4 , 1 一べンゾォキサゼピン 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリ ジン 4 酢
1 0 m g
( 2 ) ラタ トース 9 0 m g
( 3 ) 微結晶セルロース 7 0 mg
( 4 ) ステアリ ン酸マグネシゥム 1 0 mg
8 0 mg
(1)、（2)と（3)および (4)の 1Z2を混和した後、顆粒ィ匕する。これに残りの (4)を加 えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
製剤例 2
錠剤
( 1 ) ( 3 R , 5 S ) - ( 3 —ァセ トキシー 2 , 2—ジメチルプロ ピル） 7 — 5 — ( 2 , 3 - トキシフエニル) — 2 ォキソ 1 , 2 , 3 , 5 テ 卜ラ ヒ . 1 一べン ピン 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリ ジン 4 酢
1 0 m g
( 2 ) ラタ トース 3 5 m g
( 3 ) コーンスターチ 1 5 0 m g
( 4 ) 微結晶セルロース 3 0 m g
( 5 ) ステアリ ン酸マグネシゥム 5 mg
2 3 0 mg
(1)、（2)、（3)、 (4)の 2Z3および (5)の 1Z2を混和後、顆粒ィ匕する。残りの (4) および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
[0124] 製剤例 3
注射剤
( 1 ) N— 〔 〔 ( 3 R , 5 S ) 1 一 （ 3 —ァセ トキシー 2 , 2—ジメチルプロ ピル） 7 ク ロロ ー 5 — （ 2 , 3—ジメ トキシフエ -ル） 2 ォキソ 1 , 2 , 3 , 5 —テ トラ ヒ ドロー 4 , 1 一べンゾォキサゼピン 3—ィル〕 ァセチル〕 ピぺリ ジン 4 酢 酸
1 0 m g
( 2 ) イ ノシッ ト l O O mg
( 3 ) ベンジノレアルコール 2 0 mg
1 アンプル 1 3 0 mg
(1)、（2)、（3)を全量 2mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入す る。全工程は無菌状態で行う。
[0125] 以下に、本発明の「黄色腫改善作用」を実証するために、本発明の剤の一例を用 いた「ゥサギモデルにおける黄色腫抑制作用」に関する薬理試験結果を示す。なお、 この実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではな 、。 被検化合物 1 :
N—〔〔（3R,5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル）—7 クロ口 5— ( 2,3 ジメトキシフエニル）ー2 ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロー 4,1一べンゾォキサ ゼピン— 3—ィル〕ァセチル〕ピぺリジン— 4—酢酸
被検化合物 1は特開平 9— 136880号公報に実施例 36として記載されたィ匕合物で あり、該公報に記載の方法などによって合成することができる。
[0126] 試験例 1 ゥサギモデルにおける黄色腫抑制作用
方法：
2ヶ月齢雄 WHHLMIゥサギ（1群 10— 11匹）にビークル或いは被検化合物 1を 10 0、 200 mg/kgとなるように混餌で 32週間経口投与した。 32週間投与後に四肢関節 に形成された黄色腫の程度をスコア化して評価した。（表 1)。四肢黄色腫の程度は、 発生していない場合を (―)、顆粒状のものが点在している場合を (+)、散在している 場合を (+ +)、塊状の場合を (+ + +)の 4段階に分類し評価した。
結果：
[表 1]
Distribution of Severity - ί ± ―
Control 2 8 26 4
被検化合物 1 100mg kg 4 13 27 0 P=0.032 被検化合物 1 200m /kg 0 29 15 0 Pく 0Ό25
*Pく 0.025 vs. the control values by one-tailed Shieley-Wiliiams' test 産業上の利用可能性
[0127] SSI化合物は優れた黄色腫改善作用を有することが本発明により明らかにされた。
本発明に係る該化合物を含有する医薬は、黄色腫並びにその随伴症状の予防'治 療剤として有用であり、例えば、医薬品産業の分野での利用価値が極めて高いもの である。

Claims

請求の範囲
[1] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその 塩を含有してなる黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不 全もしくは美容的障害の予防および Zまたは治療剤。
[2] 黄色腫の予防および Zまたは治療剤である請求項 1記載の剤。
[3] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
[化 1]
Figure imgf000091_0001
〔式中、 Rは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 Rおよび Rは同
1 2 3 一または異なって水素原子，置換されて 、てもよ 、炭化水素基あるいは置換されて V、てもよ 、複素環基を、 X'はエステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基，置換され ていてもよい力ルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよい アミノ基あるいは脱プロトンィ匕しうる水素原子を有する置換されて 、てもよ 、複素環残 基から構成される基を、環 Aは置換されて 、てもよ 、ベンゼン環または置換されて ヽ てもよ!ヽ複素環を、 'は環構成原子として 3個以下のへテロ原子を含有する 7また は 8員の複素環を示し、 ^['は R , R , Rおよび X'以外にさらに置換基を有していて
1 2 3
もよ!/、〕で表される化合物である請求項 1記載の剤。
[4] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
[化 2]
Figure imgf000092_0001
〔式中、 R
1は置換されていてもよい炭化水素基を、 R
2および R
3は同一または異なつ て水素原子，置換されていてもよい炭化水素基を、 Xは 2価の原子鎖を、 Yは置換さ れて 、てもよ 、力ルバモイル基を、環 Bは置換されて!、てもよ!/、ベンゼン環を示す〕で 表される化合物である請求項 1記載の剤。
[5] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
N— [〔（3R,5S)— 1— (3 ァセトキシ— 2,2 ジメチルプロピル）—7 クロ口 5— ( 2,3 ジメトキシフエニル）ー2 ォキソ 1,2,3, 5—テトラヒドロー 4,1一べンゾォキサ ゼピン 3 ィル〕ァセチル]ピぺリジン 4 酢酸である請求項 1記載の剤。
[6] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式：
[化 3]
Figure imgf000092_0002
(II)
〔式中、環 Aおよび環 Bはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環 まさ らに置換されて ヽてもよ ヽ芳香環を示し、 R1は置換されて ヽてもよ ヽ水酸基で置換さ れて 、てもよ 、低級アルキル基を示し、 xlaは結合手または置換されて 、てもよ 、低 級アルキレンを示し、 X は結合手または置換されて 、てもよ 、低級アルキレンを示し 、 X2は結合手、—O—または— S—を示し、 X3は結合手または置換されていてもよい 二価の炭化水素基を示し、 Yはエステルイ匕またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキ シル基を示す。〕で表される化合物である請求項 1記載の剤。
[7] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
3- (2- {3- [(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチ ルプロピル)- 2_ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3_ィル]プロピル }-1 ,3-チアゾール -5-ィル)プロピオン酸、
3- (2- {2- [(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (2,2-ジメチルプロピル)- 2 -ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]ェチル }-1, 3-チアゾー ル -4-ィル)プロピオン酸、
(2- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプ 口ピル)- 2-ォキソ -1,2, 3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 3- ォキサゾール -5-ィル)プロピオン酸、 または、
(2- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1-イソブチル -2-ォキソ -1,2, 3,5- テトラヒドロ- 4, 1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1 ,3-ォキサゾール -5-ィル)酢酸 である請求項 1記載の剤。
[8] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、
5- (3- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチル プロピル)- 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、
5- (3- {[(3R,5S)- 1- (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシ フエ二ル)- 2-ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキサジァゾール -5-ィル)ペンタン酸、
5- (3- {[(3R,5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (2,2-ジメチルプロピル)- 2- ォキソ -1,2,3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキサジ ァゾール -5-ィル)ペンタン酸、または (4-{[(3R, 5S)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 1- (3-ヒドロキシ- 2,2-ジメチルプ 口ピル)- 2_ォキソ -1,2, 3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンズォキサゼピン- 3_ィル]ァセチル}フ ニル)酢酸
である請求項 1記載の剤。
[9] 有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、ま たはその塩を、哺乳動物に投与することを特徴とする、黄色腫、および黄色腫形成に よってもたらされる身体上の機能不全もしくは美容的障害の予防および Zまたは治 療方法。
[10] スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその 塩の、黄色腫、および黄色腫形成によってもたらされる身体上の機能不全もしくは美 容的障害の予防および Zまたは治療剤を製造するための使用。
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