WO2006106914A1 - ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物 - Google Patents

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WO2006106914A1
WO2006106914A1 PCT/JP2006/306825 JP2006306825W WO2006106914A1 WO 2006106914 A1 WO2006106914 A1 WO 2006106914A1 JP 2006306825 W JP2006306825 W JP 2006306825W WO 2006106914 A1 WO2006106914 A1 WO 2006106914A1
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WO
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pyridine
carboxamide
ylmethylthio
compound
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PCT/JP2006/306825
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Inventor
Hisashi Tajima
Takahiro Honda
Kenji Kawashima
Kazuyoshi Okamoto
Minoru Yamamoto
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Novel cyclic compounds having pyrimidinylalkylthio groups having pyrimidinylalkylthio groups
  • the present invention relates to a novel cyclic compound having a pyrimidinylalkylthio group useful as a pharmaceutical or a salt thereof.
  • These compounds are therapeutic agents for diseases involving angiogenesis, especially cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal angiopathy, diabetic macular edema, It is useful as a therapeutic agent for psoriasis vulgaris and atherosclerosis.
  • Angiogenesis is a phenomenon in which a new blood vessel network is formed, and is observed mainly in small blood vessels.
  • Angiogenesis is inherently a physiological phenomenon and is essential for embryonic blood vessel formation, but in adults it is usually limited to limited areas such as the endometrium and follicles and the wound healing process. Power is not observed.
  • diseases such as cancer, rheumatoid arthritis, caro-aged macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, and atherosclerosis
  • Pathological angiogenesis has been observed and is closely related to the pathological progression of these diseases.
  • Angiogenesis is regulated by the balance between its promoter and inhibitor, and it is thought that angiogenesis occurs when the balance is lost (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • vascular endothelial growth factor acts specifically on receptors (Flt-1, KDR / Flk-1, etc.) present on the surface of vascular endothelial cells, thereby causing vascular endothelium. It is a factor that promotes the construction of a capillary network through cell growth, migration, and lumen formation, and plays a very important role in the development of angiogenesis. Therefore, many attempts have been reported to treat diseases involving angiogenesis by inhibiting the VEGF and controlling the occurrence of angiogenesis.
  • drugs used for such treatment include indoline 1-2-one derivatives (see Patent Document 1), phthalazine derivatives (see Patent Document 2), quinazoline derivatives (see Patent Document 3), anthralic acid amide derivatives (Patent Reference 4), 2-Aminonicotine And acid derivatives (see Patent Document 5), 4 pyridylalkylthio derivatives (see Patent Document 6), and the like.
  • Patent Document 7 reports a cyclic compound having a pyrimidyl-alkylthio group.
  • Patent Document 7 relates to a pyrimidine derivative having HIV inhibitory activity.
  • the patent document only discloses a huge number of chemical structures in combination, and is a specific example of a cyclic compound having a pyrimidinylalkylthio group according to the present invention. Disclosure is not made at all.
  • Non-Patent Document 1 Molecular Medicine vol.35 Special issue “Symptoms: Molecular mechanism of pathology”, Nakayama Shoten, 73-74 (1998)
  • Non-Patent Document 2 Protein Nucleic acid Enzyme Extra number “Advanced Drug Discovery”, Kyoritsu Shuppan, 1182— 11 87 (2000)
  • Patent Document 1 International Publication WO98 / 50356 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication W098 / 35958 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication WO97 / 30035 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication WO00 / 27819 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication WO01 / 55114 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication WO04 / 078723 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication WO03 / 016306 Pamphlet
  • the present inventors conducted synthetic studies on cyclic compounds having pyrimidyl-alkylthio groups.
  • the present invention provides a novel cyclic compound having a pyrimidinylalkylthio group useful as a medicine or a salt thereof.
  • the novel cyclic compound according to the present invention has an excellent angiogenesis-inhibiting action, and diseases involving angiogenesis, such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, It is useful as a therapeutic agent for retinal vein occlusion, polypoidal choroidal angiopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention” unless otherwise specified) and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical use of the compound of the present invention will be described in more detail.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for diseases involving angiogenesis, which comprises the compound of the present invention as an active ingredient.
  • the present invention relates to therapeutic agents for retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis and the like.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aromatic heterocyclic group. Show;
  • R 1 or R 2 is an alkyl group
  • the alkyl group may have one or more substituents selected from aryl, halogenoaryl, alkoxylyl and alkylaryl groups;
  • R 1 or R 2 is an aryl group
  • the aryl group is a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group, or an alkyl group.
  • Reel power may have one or more substituents selected;
  • R 1 and R 2 together may form a non-aromatic heterocycle
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, an aryl group, an amino group, an alkylamino group, a cycloalkylamino group, an arylamino group, an alkylcarbolamino group, an arylcarboamino.
  • R 3 is an alkylamino group or an alkylcarbolumino group
  • the alkyl moiety is selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, an amino group, an alkylamino group, and a non-aromatic heterocyclic group. May have a substituent;
  • R 3 is a cycloalkylamino group
  • the cycloalkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group
  • R 3 is a non-aromatic heterocyclic group
  • the ring may have one or more substituents selected from alkyl group, hydroxyalkyl group and alkoxyalkyl group force
  • a 1 represents a sulfur atom, sulfiel group or sulfo group
  • a 2 represents an alkylene group. same as below. ]
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Alkyl refers to a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n xyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
  • Cycloalkyl refers to cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropinole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl and the like.
  • Aryl refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon or a bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms.
  • the condensed polycyclic hydrocarbons formed by condensation of these monocyclic aromatic hydrocarbons or bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbons and cycloalkane rings are also referred to as “ Included in "Areel”.
  • Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbons include funnels, and specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyl, anthryl, phenanthryl, and the like.
  • Specific examples of condensed polycyclic hydrocarbons include indole, Examples include tetrahydronaphthyl and tetrahydroanthryl.
  • “Aromatic heterocycle” means a monocyclic aromatic heterocycle having one or more heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) in the ring, or a bicyclic or tricyclic fused ring Polycyclic aromatic Heterocycle.
  • monocyclic aromatic heterocycles include aromatic heterocycles having one heteroatom in the ring, such as pyrrole, furan, thiophene, and pyridine; imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, and isoxazole.
  • Azole aromatic heterocycles such as isothiazole; aromatic heterocycles having two nitrogen atoms in the ring, such as pyrazine and pyrimidine, etc., are bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic heterocycles
  • fused aromatic heterocycles such as indole, isoindole, benzimidazole, benzoxazonole, benzothiazonole, quinoline, isoquinoline, thianthrene, phenoxatin, and phenanthorin. I can get lost.
  • Non-aromatic heterocycle means a monocyclic non-aromatic heterocycle having one or more hetero atoms (nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) in the ring, or bicyclic or tricyclic A fused polycyclic non-aromatic heterocycle of
  • saturated non-aromatics having one hetero atom in the ring such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, homopiperazine, etc.
  • Heterocyclic heterocycles imidazolidine, oxazolidine, thiazolidine, virazolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine, homomorpholine, etc., saturated non-aromatic heterocycle having two heteroatoms in the ring; pyrroline , Dihydrofuran, dihydrothiophene, tetrahydropyridine, dihydropyridine, dihydropyran, pyran, etc., unsaturated non-aromatic heterocycle having one hetero atom in the ring; imidazoline, oxazoline, thiazoline, pyrazoline, etc.
  • Unsaturated non-aromatic heterocycles having heteroatoms are bicyclic or tricyclic Specific examples of the condensed polycyclic aromatic heterocyclic ring, chroman, indoline, isoindoline, xanthine and the like.
  • Alkoxy refers to straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy and the like.
  • Aryloxy refers to monocyclic aromatic hydrocarbon oxy or bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon oxy having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbon oxy include phenoxy, and specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbon oxy include naphthyloxy, anthryloxy, phenanthryloxy and the like.
  • Alkylamino refers to monoalkylamino having 1 to 6 carbon atoms or dialkylamino having 2 to 12 carbon atoms. Specific examples of monoalkylamino include methylamino-containing ethylamino, hexylamino isokinetics. Specific examples of dialkylamino include ethylmethylamino-containing dimethylamino, jetylamino-containing dihexylamino and the like.
  • Cycloalkylamino refers to monocycloalkylamino having 3 to 22 carbon atoms or dicycloalkylamino having 6 to 16 carbon atoms. Specifics of monocycloalkylamino Examples include cyclopropylamino-containing cyclobutylaminoamino-containing cyclohexylamino-containing cyclopropylphenolamino, and specific examples of dicycloalkylamino include dicyclopropylamino-containing dicyclobutylamino-containing dicyclopentylamino-containing dicyclohexylamino. Examples include dicyclooctylamino and the like.
  • Arylamino refers to monoarylamino having 6 to 20 carbon atoms or diarylamino having 12 to 28 carbon atoms. Specific examples of monoarylamino include naphthylamino with ethyl ether, ethyl ether with diphenylamine, and dianthrylamine with diphenylamine.
  • Alkylcarboamino refers to a monoalkylcarboamino having 2 to 7 carbon atoms or a dialkylcarboamino having 4 to 14 carbon atoms.
  • Specific examples of monoalkyl carboamino include methyl carboxyamino hexyl carbo amide.
  • Hexyl carbolumino isotonic.
  • Specific examples of dialkyl carbolumino include ethylmethyl carbonylamino, dimethylcarbonylamino, jetyl carbonylamino, dihexyl carboxy. Examples include luponilamino.
  • Arylcarboamino refers to a monoarylcarboamino having 7 to 21 carbon atoms or a diarylcarboamino having 14 to 30 carbon atoms.
  • monoarylcarbolaminos include naphthylcarbolamine containing phenylcarloamine, thiolcarpinelamine, ferrocarpolamino, terephthalic acid, diarylamine, and diarylamine. Such as luamino
  • Alkylthio refers to a linear or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, isopropylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio and the like.
  • Arylthio refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon thio or a bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic thio having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of the monocyclic aromatic hydrocarbon thio include furothio, and specific examples of the condensed polycyclic aromatic hydrocarbon thio include naphthylthio, anthrylthio, phenanthrylthio and the like. “Alkylsulfinyl” refers to a straight-chain or branched alkylsulfier having 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include methylsulfuryl, ethylsulfuryl, n-propylsulfuryl, n-butylsulfuryl, n-pentylsulfuryl, n-hexylsulfuryl, isopropylsulfuryl, isobutylsulfuryl, sec butylsulfuryl. Tert-butyl sulfiel, isopentyl sulfiel and the like.
  • Alkylene refers to a straight or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene and the like.
  • Halogenoalkoxy refers to an alkoxy having the same or different halogen atoms as substituents.
  • Halogenoalkyl refers to an alkyl having the same or different one or more halogen atoms as substituents.
  • Halogenoaryl refers to an aryl having one or more halogen atoms as substituents.
  • Alkoxy aryl refers to an aryl having one or a plurality of the same or different alkoxy as a substituent.
  • Alkyl aryl refers to an aryl having one or a plurality of the same or different alkyls as a substituent.
  • the compound of the present invention has a free hydroxy group, amino group, alkylamino group, cycloalkylamino group, allylamino group, alkylcarbolamamino group, allylcarbolamamino group or mercapto group as a substituent, Those substituents may be protected with a protecting group!
  • the aromatic heterocyclic group or the non-aromatic heterocyclic ring has a free nitrogen atom
  • the nitrogen atom may be protected with a protecting group.
  • Protecting group for free hydroxy group means a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4 methoxyphenylmethyl group, an aryl group, or an unsubstituted alkenyl group.
  • a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group such as 3-promotetrahydrobiral group, tetrahydrobiral group, tetrahydrofuran group; acetyl group, trifluoro
  • a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group such as a acetyl group, a benzoyl group, a 4-chlorobenzoyl group, or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group; a methoxycarbon group, an ethoxycarbonyl group, an isobutoxycarbol group Tert Butoxycarboro group, benzyloxycarboro group, p-methoxybenzyloxycarboro group, 9-fluoromethoxymethoxy group, buluoxycarboro group, allylo A substituted or unsubstituted alkyloxycarbon group, an unsubstituted alkoxycarbonyl group, or a substituted or unsubstit
  • Aryloxycarbonyl group; trimethylsilyl group, tritylsilyl group, triisopropylpropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyl group Shows what is commonly used as a protecting group for the free hydroxy groups such as; - Rujifuwe Rushiriru substituted silyl groups such as.
  • a protecting group for a non-aromatic heterocyclic group having a free nitrogen atom means an unsubstituted alkenyl group such as a allyl group; a hydrocarbyl group such as a formyl group; an acetyl group, a trichloroacetyl group, a trifluoro group; Substituted or unsubstituted alkyl groups such as acetyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl group, picolinol group, phenyl group, substituted or unsubstituted arylylcarbonyl group, or unsubstituted aromatic heterocycl
  • the "protecting group for a free mercapto group” is a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxyphenylmethyl group, an aryl group, or a non-substituted alkyl group.
  • a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group such as 3-promotetrahydrobiral group, tetrahydrobiral group, tetrahydrofuran group, etc .; acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl
  • a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group such as a group, or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group; a methoxycarbon group, an ethoxycarbol group, an isobutoxycarbol group, a tertbutoxycarbol group, a benzylo group
  • Xyloxycarbonyl group p-methoxybenzyloxycarboxyl group, 9-fluoromethoxyl group, buroxycarboxyl group
  • the substituted alkylsulfonyl group or the substituted arylsulfonyl group is a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group, or a -tro group, respectively.
  • the “plural groups” as used in the present invention may be the same or different, and preferably represent 2 or 3 groups, more preferably 2 groups.
  • the "group" in the present invention includes a hydrogen atom and a halogen atom.
  • the “salt" in the compound of the present invention is an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salt with acetic acid Fumaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, darconic acid, darcoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, Organics such as ratatobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalataturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, sulfuric acid lauryl ester, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid Salts with acids, quaternary ammonium salts with methyl bromide, methyl iodide, etc., salts with halogen ions such as bro
  • Salt with alkaline earth metal such as calcium and magnesium, iron and zinc Metal salt, salt with ammonia, triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy 1- (methylamino) 2-D sorbitol, 2 amino-2 (hydroxymethyl) -1 , 3 Propanediol, procaine, N, N salts with organic amines such as bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.
  • the compound of the present invention takes the form of a hydrate or a solvate! /!
  • Preferable examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1), wherein each group is a group shown below, or a salt thereof.
  • ( 1 represents an aryl group or an aromatic heterocyclic group; and Z or (a3)
  • Ri is an aryl group
  • the aryl group has one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, and an aryl group.
  • substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group, a halogenoalkyl group, and an aryl group.
  • Well and Z or
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, an amino group, an alkylamino group, a cycloalkylamino group, an arylamino group, an alkylcarbonylamino group, a mercapto group, an alkylthio group, an arylthio group, an alkylsulfinyl group or a non-aromatic heterocyclic group.
  • the alkyl portion may have one or more substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group, and a non-aromatic heterocyclic group; and Z or
  • R 3 when R 3 is a cycloalkylamino group, the cycloalkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group and an alkoxy group; and Z or
  • R 3 when R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring may have one or more substituents selected from alkyl, hydroxyalkyl and alkoxyalkyl groups; and Z or
  • (& 9) represents a sulfur atom
  • (alO) A 2 represents an ananolylene group.
  • Ri represents an aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • the aryl group when Ri is an aryl group, the aryl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, an alkoxy group, a halogenoalkoxy group, an alkyl group and a halogenoalkyl group; and Z or
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom, an amino group, an alkylamino group, a cycloalkylamino group, an alkyl group, a sulfonylamino group, an alkylthio group or a non-aromatic heterocyclic group; and Z or (b6) R 3 represents an alkylamino group
  • the alkyl moiety may have one or more substituents selected from a hydroxy group, an alkoxy group, an aryl group and a non-aromatic heterocyclic group; and Z or
  • R 3 when R 3 is a cycloalkylamino group, the cycloalkyl moiety may have one or more hydroxy groups as substituents; and Z or
  • R 3 when R 3 is a non-aromatic heterocyclic group, the ring may have one or more substituents selected from an alkyl group and a hydroxyalkyl group; and Z or
  • a 1 represents a sulfur atom
  • a 2 represents an ananolylene group.
  • (.2) 1 ⁇ is a phenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 4-methoxyphenyl group 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-n-propylphenyl group, 3-isopropylphenyl group, 4-tert-butylphenol group, 3-trifluoromethylphenol group, 5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethylphenol, indan-5-yl, 1H-indazole-6-yl, quinoline-6-yl or isoquinoline -Represents a 3-yl group; and Z or
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, amino group, methylamino group, n-butylamino group, dimethylamino group, 2-hydroxyethylamino group, 2-ethoxyethylamino group, 1-phenylethylamino group, 2- Morpholinoethylamino group, cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, 4-hydroxycyclohexylamino group, acetylylamino group, diacetylamino group, methylthio group, morpholino group, piperazyl group, 4-methylbiperazyl group or Represents 4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl group; and Z or
  • a 1 represents a sulfur atom
  • the compound of the present invention can be produced by the following method. Each specific manufacturing method will be described in detail in the following [Example of manufacturing example]. In addition, Hal used in the following synthesis route represents a halogen atom.
  • the main synthetic route of the compound of the present invention can be broadly divided into the following two routes (synthetic routes A and B), and the method can be appropriately selected according to the type of substituent. it can.
  • the compound (I) of the present invention can be produced according to Synthesis Route A. That is, compound (IV) and primary or secondary amine (V) are mixed in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), and O- (7-azabenzotriazole-1- ) -1, 1, 3, 3-Tetramethylu-um-hexafluorophosphate (hereinafter abbreviated as HATU) Compound (III) can be obtained by reacting at room temperature to 50 ° C for 1 to 24 hours in the presence of a base.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • HATU 3-Tetramethylu-um-hexafluorophosphate
  • the compound ( ⁇ ) and compound ( ⁇ ) are reacted in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as triethylamine (hereinafter abbreviated as TEA) at room temperature to 50 ° C for 1 to 24 hours.
  • TEA triethylamine
  • the compound (I) of the present invention can also be produced according to synthetic route B. That is, compound (VI) is reacted with compound (IV) in an organic solvent such as DMF in the presence of a base such as TEA at room temperature to 50 ° C for 1 to 24 hours. After obtaining compound (VI) and primary or secondary amine (V) in an organic solvent such as DMF, a condensing agent such as HATU, and a salt such as DIEA The compound (I) of the present invention is obtained by reacting in the presence of a group at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the compound (I) of the present invention obtained by the main synthetic route can be further converted by the following method.
  • the compound (la) of the present invention in which the group is an amino (—NHR d ) group can introduce a R e CO group onto the amino (—NHR d ) group according to Synthesis Route C. That is, the compound (la) obtained by the above-mentioned method and an acylating agent (VIIa, Vllb) such as anhydrous acetic acid or acetyl chloride are used in an organic solvent such as DMF or without solvent in the presence of a base such as pyridine at room temperature.
  • the compound of the present invention (lb) can be obtained by reacting at 1 to 24 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the compound (Ic) of the present invention in which the group katylsulfiel (—S ( ⁇ O) Me) group is converted to the amino (—NR f R g ) group according to the synthesis route D it can. That is, the compound (Ic) obtained by the above method and the primary or secondary amine (VIII) are dissolved in an organic solvent such as DMF.
  • the compound (Id) of the present invention can be obtained by reacting in a medium or without a solvent at room temperature to 100 ° C for 1 to 12 hours.
  • the compound ( ⁇ ) used in the main synthetic route can be prepared by the synthetic route E, F or G shown below.
  • Compound (Ila) can be produced according to synthetic route E. That is, compound (IX) is heated in an organic solvent such as benzene in the presence of a radical initiator such as 2,2′-azobisisobutyl-tolyl and a halogenating agent such as N-bromosuccinimide under heating and reflux for 1 hour. Compound (Ila) can be obtained by reacting for 12 hours.
  • a radical initiator such as 2,2′-azobisisobutyl-tolyl
  • a halogenating agent such as N-bromosuccinimide
  • compound (Ila, b) is obtained by converting compound (X) into an alcohol form (XI) with a reducing agent such as sodium borohydride in an organic solvent such as methanol and then halogen such as thiol chloride. It can be converted into a nonogen (Ila) by reacting with an oxidizing agent in an organic solvent such as methylene chloride at 0 ° C to 50 ° C for 1 to 24 hours, or to a base such as methanesulfonyl chloride and TEA. Therefore, it can be obtained as a methanesulfol ether body (lib).
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • organic solvent such as methanol
  • halogen such as thiol chloride
  • Compound (X) was prepared from the compound described in JP-A 2003-89690 “Production of 2-substituted thiopyridin-4 monostrengthene rubonic acid ester” as shown in Synthesis route H. That is, the compound (Xa) in which the R e group is a methylthio group (SMe) can be obtained by heating to reflux in an organic solvent such as compound ( ⁇ ) and methylisothiourea (XIII) force propio-tolyl. On the other hand, compound (Xb) whose group is an amino group (NR f R g ) can also be obtained from compound ( ⁇ ) and various guanidine (XIV) forces under the same conditions.
  • Compound (Xc) can be prepared by the method shown in synthetic route I. That is, after compound (XV) and compound (VIII) are reacted in an organic solvent such as methanol at room temperature to 80 ° C for 15 minutes to 5 hours to give compound (XVI), sodium hydroxide, etc.
  • Intermediate (XVII) obtained by alkaline hydrolysis with a base of 1 can be obtained by reacting with an alkylating agent such as methyl iodide in a base such as sodium bicarbonate at room temperature for 1 to 24 hours.
  • the compound (I) of the present invention can be converted into the compound (XVIII) of the present invention having a corresponding sulfoxide according to the synthesis route J. That is, the compound (I) of the present invention prepared by the main synthetic routes A and B and synthetic routes C and D is m-chloroperbenzoic acid in an organic solvent such as methylene chloride at 0 ° C to 50 ° C, 1
  • the compound (XVIII) of the present invention can be obtained by acidification for 24 hours.
  • the compound of the present invention produced by the above synthetic route may be in the form of the aforementioned salt, hydrate or solvate by a widely used technique.
  • VEGF-induced HUVEC proliferative response evaluation system (HUVEC: normal human,! Then, the cell growth inhibitory effect test of the compound of the present invention was carried out, The raw inhibitory effect was evaluated. The details thereof will be described in the following Examples [Pharmacological test section], and it has been found that the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on cell proliferation and has an angiogenesis inhibitory effect.
  • angiogenesis is caused by cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, It has been reported that it is closely related to diseases such as atherosclerosis. Therefore, the compound of the present invention is highly expected as a therapeutic agent for those diseases involving angiogenesis.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, ointments, eye drops, eye ointments and the like, and they can be formulated using a widely used technique.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and the like are excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, Lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, talc, etc., binders such as starch, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybutylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, citrate
  • Necessary disintegrants such as calcium, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resin, stabilizers such as ethyl oxybenzoate and benzyl alcohol, and flavoring agents such as sweeteners, acidulants and fragrances Can be used accordingly.
  • parenteral preparations such as injections and eye drops include isotonic ointments such as sodium chloride sodium, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and phosphoric acid.
  • isotonic ointments such as sodium chloride sodium, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and phosphoric acid.
  • Buffering agents such as sodium, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxystearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, salt benzalkome, paraben, benzotonium chloride, noroxybenzoate, sodium benzoate, preservatives such as chlorobutanol, hydrochloric acid, Chenic acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, hydrogen carbonate A pH adjuster such as sodium and a soothing agent such as benzyl alcohol can be used as necessary.
  • surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxystearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, salt benzalkome, paraben, benzotonium chloride, noroxybenzoate
  • the present invention also relates to a method for treating a disease involving angiogenesis.
  • the dosage of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • eye drops can be administered at a concentration of usually 0.0001% to 10% (wZv), preferably 0.01% to 5% (wZv), once or in several divided doses.
  • Reference Compounds 4 2 to 4 were obtained according to the production method of Reference Compound 41, using Reference Compounds 3-1 to 4, a commercially available compound and a compound selected from known compounds.
  • Reference Compound 8-2 was obtained according to the production method of Reference Compound 8-1, using Reference Compound 44, a compound selected from commercially available compounds and known compounds.
  • I 'ZH 0' I '9' L ⁇ ' ⁇ 3 ⁇ 46 ⁇ 'L' (HS ' ⁇ ) S9 9-09 9 9 (HS' s) ZO '9
  • Compound 3-2 was obtained according to the production method of Compound 3-1, using Compound 14, commercially available compound, and known compound strength.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (80 mL), washed twice with water (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 650 mg (ethanol recrystallized) of the target compound as a colorless solid (yield 67%).
  • compounds 4-2 to 36 were obtained according to the production method of compound 4-1, using compounds selected from compounds 1 27 to 32, commercially available compounds, and known compounds.
  • the tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin) to obtain the desired coated tablet.
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin
  • Desired tablets can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
  • a desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
  • UVEC proliferation response evaluation system is Cancer Res., 59, 9
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter DMSO), and the resulting solution was diluted with a commercially available phosphate buffer solution (hereinafter PBS) to prepare a 20 gZmL test compound solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PBS phosphate buffer solution
  • HUVEC was suspended in F12K medium containing 0.5% urine fetal serum (hereinafter, FBS) to prepare a HUVEC suspension of 2 ⁇ 10 4 cellsZmL.
  • FBS urine fetal serum
  • test compound suspension absorbance of each well suspension (hereinafter, test compound suspension) at 450 nm was measured.
  • the cell growth inhibition rate (%) which is an index of the angiogenesis inhibitory effect, was calculated from the formula shown below.
  • test compounds (compound 1 1, compound 1 7, compound 1 12, compound 1 16, compound 1 20, compound 1 22, compound 1 26, compound 1 33, compound 2-1, compound 2 — 2, Compound 2—4, Compound 3—1, Compound 4 1, Compound 4 4, Compound 4 6, Compound 4 9, Compound 4 19, Compound 4 22, Compound 4 25 and Compound 4 36 (%) Is shown in Table 7.
  • the compound of the present invention exhibited an excellent cell growth inhibitory action. Therefore, the compound of the present invention has an excellent angiogenesis inhibitory effect.

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Description

明 細 書
ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
技術分野
[0001] 本発明は医薬として有用なピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式ィ匕合物 又はその塩に関する。それらの化合物は血管新生が関与する疾患の治療剤、特に 癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞 症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の 治療剤として有用である。
背景技術
[0002] 血管新生とは既存の血管力 新しい血管ネットワークが形成される現象であり、おも に細小血管で観察される。血管新生は本来生理的な現象であり、胎生期の血管形 成にとって必須であるが、成人では通常、子宮内膜、卵胞等の限られた部位や創傷 治癒の過程等の限られた時期にし力観察されない。ところが、癌、関節リウマチ、カロ 齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡 膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患において病的な 血管新生が観察され、それらの疾患の病態進展と密接に関係している。血管新生は その促進因子と抑制因子のバランスにより調節されており、それらのバランスが崩れ ることにより血管新生が発生すると考えられている (非特許文献 1、非特許文献 2参照
) o
[0003] 血管内皮細胞増殖因子（以下、『VEGF』とする）は、血管内皮細胞表面に存在する 受容体 (Flt-1、 KDR/Flk-1等）に特異的に作用して、血管内皮細胞の増殖、遊走、 管腔形成による毛細血管ネットワークの構築を促進する因子であり、血管新生の発 生において非常に重要な役割を担っている。そのため、この VEGFを阻害して、血管 新生の発生を制御することにより、血管新生が関与する疾患を治療する試みが数多 く報告されている。このような治療に用いる薬物として、例えば、インドリン一 2—オン 誘導体 (特許文献 1参照)、フタラジン誘導体 (特許文献 2参照)、キナゾリン誘導体（ 特許文献 3参照）、アントラ-ル酸アミド誘導体 (特許文献 4参照）、 2—ァミノニコチン 酸誘導体 (特許文献 5参照）、 4 ピリジルアルキルチオ誘導体 (特許文献 6参照)等 を挙げることができる。
[0004] しかし、これらの特許文献には、ピリミジニルアルキルチオ基を有する環式ィ匕合物に 関する記載はなされて 、な 、。
[0005] 一方、ピリミジ -ルアルキルチオ基を有する環式ィ匕合物が、特許文献 7に報告され ている。特許文献 7は、 HIV阻害活性を有するピリミジン誘導体に関するものである 力 その特許文献には膨大な組み合わせの化学構造が開示されているだけで、本 発明に係るピリミジニルアルキルチオ基を有する環式化合物の具体的な開示は一切 なされていない。
非特許文献 1： Molecular Medicine vol.35臨時増刊号 「症候'病態の分子メカニズ ム」、中山書店、 73- 74 (1998)
非特許文献 2 :蛋白質 核酸 酵素 増刊 「最先端創薬」、共立出版、 1182— 11 87 (2000)
特許文献 1：国際公開 WO98/50356号パンフレット
特許文献 2：国際公開 W098/35958号パンフレット
特許文献 3：国際公開 WO97/30035号パンフレット
特許文献 4:国際公開 WO00/27819号パンフレット
特許文献 5 :国際公開 WO01/55114号パンフレット
特許文献 6：国際公開 WO04/078723号パンフレット
特許文献 7：国際公開 WO03/016306号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物の合成研究及びそれらの化 合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等はピリミジ -ルアルキルチオ基を有する環式ィ匕合物の合成研究を行い
、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
[0008] さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は血管 新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、 加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈 絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用 であることを見出し、本発明を完成させた。
発明の効果
[0009] 本発明は医薬として有用なピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式ィ匕合物 又はその塩を提供する。本発明に係る新規環式化合物は、優れた血管新生阻害作 用を有し、血管新生が関与する疾患、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、 糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿 病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明は一般式 (1)で表される化合物又はその塩 (以下、特記なき限り『本発明化 合物』とする)及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明化合物の 医薬用途をより詳しく説明すると、本発明化合物を有効成分とする血管新生が関与 する疾患の治療剤に関するものであり、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性 、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿 病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[0011] [式中、環 Xは
[化 2] 亥
又は N 、、 を示し
、
Figure imgf000006_0001
又は ' はハロゲン原子及びアルキル基力 選択される 1又は複数の置換基を有してもよく； R1と R2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、ァリール基又は芳香族複素環基 を示し；
R1又は R2がアルキル基の場合、該アルキル基はァリール基、ハロゲノアリール基、ァ ルコキシァリール基及びアルキルァリール基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有 してちよく；
R1又は R2がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキ シ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ァリール基、ハロゲノ ァリール基、アルコキシァリール基及びアルキルァリール基力 選択される 1又は複 数の置換基を有してもよく；
R1と R2が一緒になつて非芳香族複素環を形成してもよく；
R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アル キル基、ァリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ァリールァ ミノ基、アルキルカルボ-ルァミノ基、ァリールカルボ-ルァミノ基、メルカプト基、アル キルチオ基、ァリールチオ基、アルキルスルフィエル基又は非芳香族複素環基を示 し；
R3がアルキルアミノ基又はアルキルカルボ-ルァミノ基の場合、そのアルキル部分は ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、アルキルアミノ基及び非芳香族複 素環基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
R3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアル コキシ基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
R3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及び アルコキシアルキル基力 選択される 1又は複数の置換基を有してもよく； A1は硫黄原子、スルフィエル基又はスルホ -ル基を示し；
A2はアルキレン基を示す。以下、同じ。 ]
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各原子又は基は、特許請求の範囲及 び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
[0013] 『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
[0014] 『アルキル』とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例と してメチル、ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチル、 n キシル、イソプロ ピル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、イソペンチル等が挙げられる。
[0015] 『シクロアルキル』とは炭素原子数 3〜8個のシクロアルキルを示す。具体例としてシ クロプロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロ ォクチル等が挙げられる。
[0016] 『ァリール』とは炭素原子数 6〜14個の、単環式芳香族炭化水素又は 2環式若しく は 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水 素又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮 合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『ァリール』に含まれる。単環 式芳香族炭化水素の具体例としてフ ニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体 例としてナフチル、アントリル、フエナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例と してインダ ル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。
[0017] 『芳香族複素環』とは 1又は複数のへテロ原子 (窒素原子、酸素原子、硫黄原子)を 環内に有する単環式芳香族複素環又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族 複素環を示す。
[0018] 単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チォフェン、ピリジン等の 環内に 1個のへテロ原子を有する芳香族複素環;イミダゾール、ォキサゾール、チア ゾール、ピラゾール、イソォキサゾール、イソチアゾール等のァゾール系芳香族複素 環;ピラジン、ピリミジン等の環内に 2個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、 2環 式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインド ール、ベンゾイミダゾール、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、キノリン、イソキ ノリン、チアントレン、フエノキサチン、フエナント口リン等の縮合芳香族複素環等が挙 げられる。
[0019] 『非芳香族複素環』とは 1又は複数のへテロ原子 (窒素原子、酸素原子、硫黄原子） を環内に有する単環式非芳香族複素環又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式非 芳香族複素環を示す。
[0020] 単環式非芳香族複素環の具体例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ チォフェン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、ホモピぺラジン等の環内に 1個のへテロ原 子を有する飽和非芳香族複素環;イミダゾリジン、ォキサゾリジン、チアゾリジン、ビラ ゾリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピぺリジン、ホモモルホリン等 の環内に 2個のへテロ原子を有する飽和非芳香族複素環;ピロリン、ジヒドロフラン、 ジヒドロチォフェン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環 内に 1個のへテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環;イミダゾリン、ォキサゾリン、 チアゾリン、ピラゾリン等の 2個のへテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、 2 環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、クロマン、インドリン 、イソインドリン、キサンチン等が挙げられる。
[0021] 『アルコキシ』とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体 例としてメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 n—ブトキシ、 n—ペントキシ、 n—へキシ ルォキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、イソペントキ シ等が挙げられる。
[0022] 『ァリールォキシ』とは炭素原子数 6〜14個の、単環式芳香族炭化水素ォキシ又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシを示す。単環式芳香族炭 化水素ォキシの具体例としてフエノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素ォキシの具 体例としてナフチルォキシ、アントリルォキシ、フエナントリルォキシ等が挙げられる。
[0023] 『アルキルァミノ』とは炭素原子数 1〜6個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数 2〜 12個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルァミノの具体例としてメチルアミ入ェチ ルァミノ、へキシルァミノ等力 ジアルキルァミノの具体例としてェチルメチルアミ入ジ メチルァミノ、ジェチルアミ入ジへキシルァミノ等が挙げられる。
[0024] 『シクロアルキルァミノ』とは炭素原子数 3〜22個のモノシクロアルキルアミノ又は炭 素原子数 6〜 16個のジシクロアルキルアミノを示す。モノシクロアルキルァミノの具体 例としてシクロプロピルアミ入シクロブチルァミノアミ入シクロへキシルアミ入シクロ プロピルフエ-ルァミノ等が、ジシクロアルキルァミノの具体例としてジシクロプロピル アミ入ジシクロブチルアミ入ジシクロペンチルアミ入ジシクロへキシルァミノ、ジシク 口へプチルアミ入ジシクロォクチルァミノ等が挙げられる。
[0025] 『ァリールァミノ』とは炭素原子数 6〜20個のモノアリールァミノ又は炭素原子数 12 〜28個のジァリールアミノを示す。モノアリールァミノの具体例としてフエ-ルアミ入 ナフチルァミノ、ェチルフエ-ルァミノ等力 ジァリールァミノの具体例としてジフエ- ルアミ入ジアントリルァミノ等が挙げられる。
[0026] 『アルキルカルボ-ルァミノ』とは炭素原子数 2〜7個のモノアルキルカルボ-ルアミ ノ又は炭素原子数 4〜 14個のジアルキルカルボ-ルァミノを示す。モノアルキルカル ボ-ルァミノの具体例としてメチルカルボ-ルアミ入ェチルカルボ-ルアミ入へキシ ルカルボ-ルァミノ等力 ジアルキルカルボ-ルァミノの具体例としてェチルメチルカ ルボニルァミノ、ジメチルカルボニルァミノ、ジェチルカルボニルァミノ、ジへキシルカ ルポニルァミノ等が挙げられる。
[0027] 『ァリールカルボ-ルァミノ』とは炭素原子数 7〜21個のモノアリールカルボ-ルアミ ノ又は炭素原子数 14〜 30個のジァリールカルボ-ルァミノを示す。モノアリールカル ボ-ルァミノの具体例としてフエ-ルカルポ-ルアミ入ナフチルカルボ-ルアミ入ェ チルフエ-ルカルポ-ルアミ入フエ-ルカルポ-ルァミノ等力 ジァリールァミノの具 体例としてジフエ-ルカルボ-ルアミ入ジアントリルカルボ-ルァミノ等が挙げられる
[0028] 『アルキルチオ』とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。
具体例としてメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 n—ペン チルチオ、 n—へキシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ 、 tert—ブチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる。
[0029] 『ァリールチオ』とは炭素原子数 6〜14個の、単環式芳香族炭化水素チォ又は 2環 式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素チォを示す。単環式芳香族炭化水 素チォの具体例としてフ 二ルチオが、縮合多環式芳香族炭化水素チォの具体例と してナフチルチオ、アントリルチオ、フエナントリルチオ等が挙げられる。 [0030] 『アルキルスルフィニル』とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖又は分枝のアルキルスル フィエルを示す。具体例としてメチルスルフィ -ル、ェチルスルフィ -ル、 n—プロピル スルフィエル、 n—ブチルスルフィ -ル、 n—ペンチルスルフィ -ル、 n—へキシルスル フィエル、イソプロピルスルフィエル、イソブチルスルフィ -ル、 sec ブチルスルフィ二 ル、 tert—ブチルスルフィエル、イソペンチルスルフィエル等が挙げられる。
[0031] 『アルキレン』とは炭素原子数 1〜6個の、直鎖又は分枝のアルキレンを示す。具体 例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチ レン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、 2—メチルトリメチレン等が挙げら れる。
[0032] 『ハロゲノアルコキシ』とは、同一又は異なる 1又は複数のハロゲン原子を置換基とし て有するアルコキシを示す。
[0033] 『ハロゲノアルキル』とは、同一又は異なる 1又は複数のハロゲン原子を置換基とし て有するアルキルを示す。
[0034] 『ハロゲノアリール』とは、同一又は異なる 1又は複数のハロゲン原子を置換基として 有するァリールを示す。
[0035] 『アルコキシァリール』とは、同一又は異なる 1又は複数のアルコキシを置換基として 有するァリールを示す。
[0036] 『アルキルァリール』とは、同一又は異なる 1又は複数のアルキルを置換基として有 するァリールを示す。
[0037] 本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルァ ミノ基、ァリールアミノ基、アルキルカルボ-ルァミノ基、ァリールカルボ-ルァミノ基又 はメルカプト基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されて!ヽ てもよい。また、芳香族複素環基又は非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する 場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。
[0038] 『遊離のヒドロキシ基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、 4 メトキシフヱニルメチル基、ァリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置 換ァルケ-ル基； 3—プロモテトラヒドロビラ-ル基、テトラヒドロビラ-ル基、テトラヒド ロフラ -ル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；ァセチル基、トリフルォロ ァセチル基、ベンゾィル基、 4 クロ口ベンゾィル基等の置換若しくは無置換アルキ ルカルボニル基、又は置換若しくは無置換ァリールカルボ-ル基;メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル 基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 9ーフ ルォレ -ルメトキシカルボ-ル基、ビュルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ- ル基、フエ-ルォキシカルボ-ル基、 p -トロフエ-ルォキシカルボ-ル基等の置 換若しくは無置換アルキルォキシカルボ-ル基、無置換ァルケ-ルォキシカルボ- ル基、又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルボ-ル基；トリメチルシリル基、トリ ェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブ チルジフヱ-ルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として 汎用されるものを示す。
『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のシクロアルキルアミノ基、遊離の ァリールアミノ基、遊離のアルキルカルボ-ルァミノ基、遊離のァリールカルボ-ルァ ミノ基遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳 香族複素環基の保護基』とは、ァリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基等のヒ ドロカルボ-ル基；ァセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ベンゾ ィル基、 4 クロ口ベンゾィル基、ピコリノィル基等の置換若しくは無置換アルキル力 ルポ二ル基、置換若しくは無置換ァリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環 カルボニル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 tert ブトキシカル ボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 ジフエ-ルメトキシカルボ-ル基、フエノキシカルボ-ル基、 m—-トロフエノキシカル ボニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルボニル、又は置換若しくは無 置換ァリールォキシカルボ-ル基；メチルスルホ -ル基、ベンジルスルホ-ル基、フエ ニノレスノレホニノレ基、 4 クロ口フエニノレスノレホニノレ基、トリノレスノレホニノレ基、 2, 4, 6— トリメチルフエ-ルスルホ -ル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホ-ル基、又 は置換若しくは無置換ァリールスルホニル基；等の遊離のアミノ基、遊離のアルキル アミノ基、遊離のシクロアルキルアミノ基、遊離のァリールアミノ基、遊離のアルキル力 ルポニルァミノ基、遊離のァリールカルボニルァミノ基、遊離の窒素原子を有する芳 香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基として汎用 されるものを示す。
[0040] 『遊離のメルカプト基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、 4 メトキシフヱニルメチル基、ァリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置 換ァルケ-ル基； 3—プロモテトラヒドロビラ-ル基、テトラヒドロビラ-ル基、テトラヒド ロフラ -ル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；ァセチル基、トリフルォロ ァセチル基、ベンゾィル基、 4 クロ口ベンゾィル基等の置換若しくは無置換アルキ ルカルボニル基、又は置換若しくは無置換ァリールカルボ-ル基;メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル 基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ-ル基、 9ーフ ルォレ -ルメトキシカルボ-ル基、ビュルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ- ル基、フエ-ルォキシカルボ-ル基、 p -トロフエ-ルォキシカルボ-ル基等の置 換若しくは無置換アルキルォキシカルボ-ル基、無置換ァルケ-ルォキシカルボ- ル基、又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルボ-ル基；等の遊離のメルカプト 基の保護基として汎用されるものを示す。
[0041] 前記の置換アルキル基、置換非芳香族複素環基、置換アルキルカルボニル基、置 換ァリールカルボ-ル基、置換アルキルォキシカルボ-ル基、置換ァリールォキシ力 ルポ-ル基、置換シリル基、置換アルキルスルホ -ル基又は置換ァリールスルホ-ル 基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、ァリール基、ハロゲノアリ ール基、アルコキシァリール基及び-トロ基力 選択される 1又は複数の基で置換さ れた、アルキル基、非芳香族複素環基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル 基、アルキルォキシカルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、シリル基、アルキル スルホ -ル基又はァリールスルホ-ル基を示す。
[0042] 本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよぐまた、好 ましくは 2又は 3の基を、より好ましくは 2の基を示す。
[0043] また、本発明でいう『基』には、水素原子及びハロゲン原子も含まれる。
[0044] 本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はな ぐ塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、 フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、ダルコン酸、ダルコ ヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、 1, 2—エタ ンジスルホン酸、イセチオン酸、ラタトビオン酸、ォレイン酸、パモ酸、ポリガラタツロン 酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、ス ルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモ-ゥム 塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリ ゥム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金 属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジァミン、 2—ァミノ エタノール、 2, 2—ィミノビス（エタノール）、 1ーデォキシ 1—(メチルァミノ） 2— D ソルビトール、 2 アミノー 2 （ヒドロキシメチル）—1, 3 プロパンジオール、プ ロカイン、 N, N ビス（フエ-ルメチル）一 1, 2—エタンジァミン等の有機ァミンとの塩 等が挙げられる。
[0045] 本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体 も本発明の範囲に含まれる。
[0046] また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとつて!/、てもよ!/、。
[0047] さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性 体も本発明の範囲に含まれる。
[0048] (a)本発明化合物における好ましい例として、一般式 (1)で示される化合物において、 各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0049] 一般式 (1)において、
(al)環 Xが
[化 3]
Figure imgf000013_0001
[0050] を示し;及び Z又は
( 1がァリール基又は芳香族複素環基を示し;及び Z又は (a3)Riがァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ 基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びァリール基力 選択 される 1又は複数の置換基を有してもよく；及び Z又は
(a4)R2が水素原子を示し；及び Z又は
(a5)R3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ァリールアミ ノ基、アルキルカルボニルァミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、 アルキルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し;及び Z又は
(a6)R3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、 ァリール基及び非芳香族複素環基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよ く；及び Z又は
(a7)R3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及び アルコキシ基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；及び Z又は
(a8)R3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及 びアルコキシアルキル基力 選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；及び Z 又は
(&9) が硫黄原子を示し;及び Z又は
(alO)A2がァノレキレン基を示す。
[0051] すなわち、一般式 (1)で示される化合物において、上記 (al)、 （a2)、 （a3)、（a4)、 ( a5)、（a6)、（a7)、（a8)、（a9)及び (alO)から選択される 1又は 2以上の各組み合 わせ力 なる化合物又はその塩。
[0052] (b)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式 (1)で示される化合物におい て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0053] (1)1)環 が
[化 4]
Figure imgf000014_0001
[0054] を示し;及び Z又は (b2)Riがァリール基又は芳香族複素環基を示し;及び Z又は
(b3)Riがァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲノ アルコキシ基、アルキル基及びハロゲノアルキル基力 選択される 1又は複数の置換 基を有してもよく；及び Z又は
(b4) R2が水素原子を示し；及び Z又は
(b5)R3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキル力 ルポニルァミノ基、アルキルチオ基又は非芳香族複素環基を示し;及び Z又は (b6)R3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基 、ァリール基及び非芳香族複素環基から選択される 1又は複数の置換基を有しても よく；及び Z又は
(b7)R3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分は 1又は複数のヒ ドロキシ基を置換基として有してもよく；及び Z又は
(b8) R3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基及びヒドロキシアルキル 基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；及び Z又は
(b9) A1が硫黄原子を示し；及び Z又は
(b 10) A2がァノレキレン基を示す。
[0055] すなわち、一般式 (1)で示される化合物において、上記 (bl)、 (b2)、 (b3)、 (b4)、
(b5)、（b6)、（b7)、（b8)、（b9)及び (b 10)から選択される 1又は 2以上の各組み合 わせ力 なる化合物又はその塩。
[0056] (c)本発明化合物における特に好ましい例として、一般式 (1)で示される化合物にお いて、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0057] (じ1)環 が
[化 5]
Figure imgf000015_0001
[0058] を示し;及び Z又は
(。2)1^がフエ-ル基、 3-クロロフヱ-ル基、 4-クロロフヱ-ル基、 4-メトキシフヱ-ル基 、 4-トリフルォロメトキシフヱ-ル基、 4-n-プロピルフエ-ル基、 3-イソプロピルフエ- ル基、 4- tert-ブチルフエ-ル基、 3-トリフルォロメチルフエ-ル基、 5-クロ口- 2,4-ジメ トキシフヱ-ル基、 3,5-ジメチルフエ-ル基、インダン- 5-ィル基、 1H-インダゾール -6 -ィル基、キノリン- 6-ィル又はイソキノリン- 3-ィル基を示し;及び Z又は
(c3) R2が水素原子を示し；及び Z又は
(c4) R3が水素原子、アミノ基、メチルァミノ基、 n-プチルァミノ基、ジメチルァミノ基、 2 -ヒドロキシェチルァミノ基、 2-エトキシェチルァミノ基、 1-フエ-ルェチルァミノ基、 2- モルホリノエチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、 4-ヒドロキシ シクロへキシルァミノ基、ァセチルァミノ基、ジァセチルァミノ基、メチルチオ基、モル ホリノ基、ピペラジ-ル基、 4-メチルビペラジ-ル基又は 4- (2-ヒドロキシェチル）ピぺ ラジニル基を示し;及び Z又は
(c5) A1が硫黄原子を示し；及び Z又は
(c6) A2力メチレン基を示す。
[0059] すなわち、一般式（1)で示される化合物において、上記 (cl)、 （c2)、 （c3)、 （c4)、
(c5)及び (c6)力 選択される 1又は 2以上の各組み合わせ力 なる化合物又はその 塩。
[0060] (d)本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が 挙げられる。
[0061] · 2— (2 アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ）—N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ピリ ジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） Ν— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） Ν— (4 トリフルォロメトキシフエ -ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） Ν— (3—イソプロピルフエ-ル）ピ リジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） Ν— (キノリン一 6—ィル）ピリジン 3—カルボキサミド、 •2- (2—アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (イソキノリン一 3—ィル）ピリジ ンー 3—力ノレボキサミド、
•2- (2 アミノビリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ベ ンザミド、
•2—（2 アミノビリミジン一 4ーィルメチルチオ） N— (4 クロ口フエ-ル）ベンザミ ド、
•3— (2 アミノビリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエニル）チ ォフェン 2—カルボキサミド、
•N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）—2— (ピリミジン— 4—ィルメチルチオ）ピリジン 3 カルボキサミド、
•N— (4 クロ口フエニル） 2— (ピリミジン一 4—ィルメチルチオ）ピリジン一 3—カル ボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエニル） 2—（2—メチルチオピリミジン— 4 ィルメチルチ ォ）ピリジン 3—力ノレボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） 2—（2 メチルアミノビリミジン— 4 ィルメチルチ ォ）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 ジメチルァミノピリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ ニル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2—（2 ァセチルァミノピリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ -ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•2— (2 ァセチルァミノピリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (4 クロ口フエニル） ピリジン 3—力ノレボキサミド、
•2— (2 ァセチルァミノピリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 トリフノレオロメト キシフエニル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 ァセチルァミノピリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (インダン— 5—ィル )ピリジン 3—カルボキサミド、
•2—（2 ジァセチルァミノピリミジン— 4ーィルメチルチオ）—N— (3, 5 ジメチルフ ェ -ル）ピリジンー3—カルボキサミド、 •2— (2 シクロプロピルアミノビリミジン一 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチ ルフエ-ル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•N— (4 クロ口フエ-ル）—2— (2 モルホリノピリミジン— 4—ィルメチルチオ）ピリ ジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 モルホリノピリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 トリフルォロメトキシ フエ-ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエニル）—2— (2 モルホリノピリミジン— 4—ィルメチルチオ )ピリジン 3—カルボキサミド、
•N— (4 クロ口フエ-ル） 2— (2 シクロプロピルアミノビリミジン一 4—ィルメチル チォ)ピリジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 シクロプロピルアミノビリミジン一 4ーィルメチルチオ） N— (4 トリフルォ ロメトキシフエニル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 シクロプロピルアミノビリミジン一 4ーィルメチルチオ） N— (3 トリフルォ ロメチルフエニル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2—（2— n ブチルアミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフ ェ -ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
• 2— [2—（4 ァセチルビペラジン 1 ィル）ピリミジン 4ーィルメチルチオ] N - (3, 5—ジメチルフエニル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）—2— [2— (2 ヒドロキシェチル）アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ]ピリジン 3—カルボキサミド、
• 2— [2—（2—ェトキシェチル）アミノビリミジン 4 ィルメチルチオ] N—（4 トリ フルォロメトキシフエ-ル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•N— (4 クロ口フエ-ル）—2— (ピリミジン— 4—ィルメチルチオ）ピリジン— 3—カル ボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエニル）ー2— [2— (4—（2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィル）ピリミジンー4ーィルメチルチオ]ピリジンー3 カルボキサミド、 •N— (3, 5 ジメチルフエニル）ー2—[2—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ピリミ ジン 4 ィルメチルチオ]ピリジン 3—カルボキサミド、及び • 2— [ 2— (ピペラジン— 1—ィル）ピリミジン— 4—ィルメチルチオ]— N— (3—トリフ ルォロフエニル）ピリジン— 3—カルボキサミド。
[0062] 本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造 方法については、後述の実施例 [製造例の項]で詳細に説明する。また、下記の合 成経路中で使用されて ヽる Halはハロゲン原子を示す。
[0063] 本発明化合物の主合成経路は、以下に示す二つの経路 (合成経路 A, B)に大別す ることができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
[0064] 本発明化合物 (I)は、合成経路 Aに従い製造することができる。すなわち、化合物 (I V)と一級又は二級のァミン (V)を N, N—ジメチルホルムアミド（以下 DMFと略す）等 の有機溶媒中、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール—1—ィル）—1 , 1 , 3, 3—テトラメ チルゥ口-ゥム へキサフルオロフォスフェート（以下 HATUと略す)等の縮合剤、及 ΧβΝ, Ν—ジイソプロピルェチルァミン（以下 DIEAと略す)等の塩基存在下、室温か ら 50°Cで、 1時間から 24時間反応させることでィ匕合物 (III)を得ることが出来る。続い て化合物 (ΠΙ)と化合物 (Π)を DMF等の有機溶媒中、トリェチルァミン (以下 TEAと 略す)等の塩基存在下、室温から 50°Cで、 1時間から 24時間反応させることで本発 明化合物 (I)を得ることができる。
[0065] 合成経路 A
[化 6]
Figure imgf000019_0001
[0066] 本発明化合物 (I)は、合成経路 Bに従い製造することもできる。すなわち、化合物 (I I)と化合物（IV)を DMF等の有機溶媒中、 TEA等の塩基存在下、室温から 50°Cで 、 1時間から 24時間反応させることでィ匕合物 (VI)を得た後、化合物 (VI)と一級又は 二級のァミン (V)を DMF等の有機溶媒中、 HATU等の縮合剤、及び DIEA等の塩 基存在下、室温から 50°Cで、 1時間から 24時間反応させることにより本発明化合物 ( I)が得られる。
合成経路 B
[化 7]
Figure imgf000020_0001
[0068] 主合成経路で得られた本発明化合物 (I)は、さらに以下に示す方法で 基の変換が できる。
[0069] 基がアミノ（— NHRd)基の本発明化合物 (la)は合成経路 Cに従いアミノ（― NHRd )基上に ReCO基の導入ができる。すなわち、前述の方法で得られる化合物 (la)と無 水酢酸や塩化ァセチルなどのァシル化剤（VIIa、 Vllb)を DMF等の有機溶媒中又 は無溶媒で、ピリジン等の塩基存在下、室温から 50°Cで、 1時間から 24時間反応さ せることにより本発明化合物 (lb)を得ることができる。
[0070] 合成経路 C
[化 8]
Figure imgf000020_0002
I b
I a
[0071] 一方 基カ チルスルフィエル（— S ( = O) Me)基の本発明化合物（Ic)は合成経 路 Dに従いメチルスルフィエル基のアミノ（— NRfRg)基への変換ができる。すなわち、 前述の方法で得られる化合物 (Ic)と一級又は二級アミン (VIII)を DMF等の有機溶 媒中又は無溶媒で、室温から 100°Cで、 1時間から 12時間反応させることで本発明 化合物 (Id)を得ることができる。
[0072] 合成経路 D
[化 9]
Figure imgf000021_0001
[0073] 主合成経路で用いる化合物 (Π)は以下に示す合成経路 E、 F又は Gで調製できる。
[0074] 化合物 (Ila)は、合成経路 Eに従い製造することができる。すなわち、化合物 (IX)を ベンゼン等の有機溶媒中、 2, 2'—ァゾビスイソプチ口-トリル等のラジカル開始剤及 び N—ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤存在下、加熱還流下で 1時間から 12時 間反応させることで、化合物 (Ila)を得ることができる。
[0075] 合成経路 E
[化 10]
Figure imgf000021_0002
[0076] また化合物 (Ila, b)は、化合物 (X)をメタノール等の有機溶媒中、水素化ホウ素ナ トリウムなどの還元剤でアルコール体 (XI)とした後、塩化チォ -ルなどのハロゲン化 剤を用いて塩化メチレン等の有機溶媒中、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 24時間反応 させることでノヽロゲン体 (Ila)とするか、塩化メタンスルホニルと TEA等の塩基によつ てメタンスルホ-ルエーテル体 (lib)として得ることができる。
[0077] 合成経路 F
[化 11]
Figure imgf000022_0001
I I a (Y= H a I )
I I b (Y= O S 0 2M e )
[0078] 基カ チルスルフィニル（ S ( = O) Me)基の原料化合物（lid)は合成経路 Gに示 した方法で調整することができる。すなわち合成経路 Fで調製した化合物 (IIc、 Rc: SMe)を塩化メチレン等の有機溶媒中、 m クロ口過安息香酸で、 0°Cから 50°Cで 、 1時間から 24時間酸ィ匕することでィ匕合物（IId、 Rc:— S ( = 0) Me)を得ることができ る。
[0079] 合成経路 G
[化 12]
Figure imgf000022_0002
[0080] また化合物 (X)は合成経路 Hに示すように特開 2003— 89690「2 置換チォピリジ ンー 4一力ルボン酸エステルの製法」に記載の化合物から調整した。すなわち Re基が メチルチオ基（ SMe)の化合物 (Xa)は化合物 (ΧΠ)とメチルイソチォゥレア (XIII) 力 プロピオ-トリル等の有機溶媒中、加熱還流することで得ることが出来る。一方 基がアミノ基（ NRfRg)の化合物 (Xb)も同様の条件で化合物 (ΧΠ)と種々のグァニ ジン (XIV)力ら得ることができる。
[0081] 合成経路 H
[化 13] アミルビニル メ
ェ一テル ク
Figure imgf000023_0001
0 ノ OMe
、N, 丫
X b
[0082] 化合物 (Xc)は合成経路 Iに示す方法で調製することが出来る。すなわち化合物 (XV )と化合物 (VIII)をメタノール等の有機溶媒中、室温から 80°Cで 15分間から 5時間 反応させることでィ匕合物 (XVI)とした後、水酸ィ匕ナトリウムなどの塩基でアルカリ加水 分解して得られる中間体 (XVII)を重曹などの塩基中、ヨウ化メチルなどのアルキル ィ匕剤と室温で 1時間から 24時間反応させることで得ることが出来る。
[0083] 合成経路 I
[化 14]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
[0084] 本発明化合物 (I)は合成経路 Jに従!ヽ対応するスルォキシドを有する本発明化合物（ XVIII)に変換することができる。すなわち主合成経路 A、 B及び合成経路 C、 Dで調 製した本発明化合物 (I)を m—クロ口過安息香酸で塩化メチレン等の有機溶媒中、 0 °Cから 50°Cで、 1時間から 24時間酸ィ匕することで本発明化合物 (XVIII)を得ることが できる。
[0085] 合成経路 J
[化 15]
Figure imgf000024_0003
[0086] 前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術により、前述し た塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。
[0087] 本発明化合物の有用性を見出すため、薬物の血管新生阻害効果を評価する方法 である VEGF誘発 HUVEC増殖反応評価系（HUVEC：正常ヒトさ!、帯静脈由来血管内 皮細胞)を使用して、本発明化合物の細胞増殖阻害効果試験を実施し、その血管新 生阻害効果を評価した。その詳細については、後述の実施例 [薬理試験の項]で説 明するが、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示し、血管新生阻害効果を 有することを見出した。
[0088] 前述したように血管新生は癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未 熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常 性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深く関係していることが報告されている。したがつ て、本発明化合物は、血管新生が関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待さ れるものである。
[0089] 本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠 剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それ らは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
[0090] 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マン-トール、デ ンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等 の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリド ン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、クェン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロ ゴール、シリコーン榭脂等のコーティング剤、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジル アルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じ て使用して、調製することができる。
[0091] また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マン-トール等の等張 ィ匕剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クェン酸，氷酢酸、トロ メタモール等の緩衝ィ匕剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレート、ステアリン酸ポ リオキシ 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン、塩化べンゾトニ ゥム、ノ ラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐 剤等、塩酸、クェン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素 ナトリウム等の pH調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用 し、調製することができる。
[0092] 本発明は血管新生が関与する疾患の治療方法にも関する。本発明化合物の投与 量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口 剤では通常 1日当たり 0. 01〜： LOOOmg、好ましくは 1〜： LOOmgを 1回又は数回に分 けて投与することができる。また、点眼剤は通常 0. 0001%〜10% (wZv)、好ましく は 0. 01%〜5% (wZv)の濃度のものを 1回又は数回に分けて投与することができ る。
[0093] 以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの 例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するもので はない。
[0094] [製造例]
参考例 1
2 -ジメチルァミノ 4 トリフルォロメチルピリミジン（参考化合物 1— 1)
[化 16]
Figure imgf000026_0001
[0095] 2 クロ口一 4 トリフノレオロメチノレピリミジン（600 L、 5. Ommol)を 2. OMジメチ ルァミン—メタノール溶液（lOmL)に溶解し、封管中 60°Cで 2時間撹拌した。反応液 を酢酸ェチル（50mL)で希釈し、水（50mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、標記参考化合物 640mgを無色油状物質として得た（ 収率 67%)。
[0096] 'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 3. 22 (s, 6Η) , 6. 72 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 8. 48 (d, J = 4. 9 Hz, 1
H)
参考例 2
2 -ジメチルァミノ 4 メトキシカルボ-ルピリミジン (参考化合物 2— 1 ) [化 17]
Figure imgf000027_0001
[0097] 2 ジメチルアミノー 4 トリフルォロメチルピリミジン（320mg、 1. 7mmol、参考化 合物 1— 1)と水酸化ナトリウム（670mg、 17mmol)をメタノール（5. OmL)と水（5. 0 mL)の混合溶媒に懸濁させ、封管中マイクロウェーブを照射しながら 160°Cで 2時間 半加熱撹拌した。反応液を酢酸ェチル（30mL)で希釈し、水（30mL)と飽和重曹水 (30mL)で順次抽出した。抽出した水層は 6M塩酸で pH7とした後、減圧下濃縮し た。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（5. OmL)に懸濁し、重曹（1. 3g、 14mmol )とョウイ匕メチル (0. 87mL、 17mmol)をカ卩え、室温で 23時間撹拌した。反応液を酢 酸ェチル（lOOmL)で希釈し、飽和重曹水（lOOmL)と飽和食塩水（lOOmL)で 2回 ずつ順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記参考化合物 28mgを無色針状晶として 得た (収率 9. 3%)。
[0098] 'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 3. 24 (s, 6Η) , 3. 95 (d, J = 0. 6 Hz, 3H) , 7. 07 (d, J = 4. 8 Hz, 1 H) , 8. 49 (dd, J = 4. 8, 0. 6 Hz, 1H)
参考例 3
2 アミノー 4ーメトキシカルボ-ルピリミジン (参考化合物 3— 1)
[化 18]
Figure imgf000027_0002
4 ブトキシ一 2—ォキソ 3 ブテン酸メチル（37g、 200mmol、特開 2003— 89 690)とグァ-ジン塩酸塩（23g、 240mmol)のプロピオ-トリル（50mL)懸濁液にトリ ェチルァミン（29mL、 210mmol)をカ卩ぇ 100°Cで 4時間撹拌した。反応液を減圧下 濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。 目的物と目的物のブチル エステル体との混合物が 18g灰白色固体として得られた (収率 60%)。
[0100] 'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 3. 85 (s, 3Η) , 6. 99- 7. 06 (m, 3H) , 8. 48 (d, J = 4. 8 Hz, 1H) 以下、市販化合物及び既知化合物力 選択される化合物を用いて、参考化合物 3 1の製造方法に準じ、参考化合物 3— 2〜4を得た。
[0101] 4 メトキシカルボ-ル 2 メチルチオピリミジン（参考化合物 3— 2)
'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 2. 62 (s, 3Η) , 4. 00 (s, 3H) , 7. 61 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 8. 74 (d, J = 4. 9 Hz, 1H)
2—メチルアミノー 4—メトキシカルボ-ルピリミジン (参考化合物 3— 3)
'H-NMR (400MHz, DMSO d )
6
δ 2. 82 (d, J = 4. 9 Hz, 3H) , 3. 85 (s, 3H) , 7. 04 (d, J = 4. 9 Hz, 1 H) , 7. 58 (br s, 1H) , 8. 52 (br s, 1H)
2 ァセチルァミノ 4ーメトキシカルボ-ルピリミジン（参考化合物 3— 4)
'H-NMR (400MHz, DMSO d )
6
δ 2. 19 (s, 3Η) , 3. 91 (s, 3H) , 7. 65 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 8. 91 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 10. 90 (s, 1H)
参考例 4
2 -ァミノ 4 ヒドロキシメチルピリミジン (参考化合物 4 - 1)
[化 19]
Figure imgf000028_0001
2 アミノー 4—メトキシカルボ-ルピリミジン（3. 0g、 20mmol、参考化合物 3— 1)を エタノール（150mL)とジクロロメタン（20mL)の混合溶媒に懸濁させ、室温にて水 素化ホウ素ナトリウム（2. 2g、 59mmol)を加え 24時間撹拌した。氷冷下アセトン（20 mL)を徐々に加え、さらに 2M塩酸を泡が出なくなるまでカ卩えた。飽和重曹水を加え PH8とし、析出した固体をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、 10%メタノール—クロ 口ホルム溶液に懸濁させ、シリカゲル（5. Og)を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮 した後、析出した固体を酢酸ェチルでろ取し、減圧下乾燥し標記参考化合物 1. 8g を薄黄色固体として得た (収率 73%)。
[0103] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d )
6
δ 4. 30 (s, 2Η) , 5. 35 (s, 1H) , 6. 48 (s, 2H) , 6. 65 (d, J = 4. 9 Hz, 1 H) , 8. 19 (d, J = 4. 9 Hz, 1H)
以下、参考化合物 3— 1〜4、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を 用いて、参考化合物 4 1の製造方法に準じ、参考化合物 4 2〜4を得た。
[0104] 2 ジメチルァミノ 4 ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物 4 2)
'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 3. 21 (s, 6Η) , 3. 88 (s, 1H) , 4. 57 (s, 2H) , 6. 35 (d, J = 4. 9 Hz, 1 H) , 8. 24 (d, J = 4. 9 Hz, 1H)
2 -ァセチルァミノ 4 ヒドロキシメチルピリミジン（参考化合物 4 - 3)
'H-NMR (400MHz, DMSO— d )
6
δ 2. 17 (s, 3Η) , 4. 48 (d, J = 5. 4 Hz, 2H) , 5. 60 (t, J = 5. 4 Hz, 1 H) , 7. 22 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 8. 61 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 10. 46 (s , 1H)
4 ヒドロキシメチル 2—メチルチオピリミジン（参考化合物 4 4)
'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 2. 58 (s, 3Η) , 3. 27 (t, J = 4. 9 Hz, 1H) , 4. 70 (d, J = 4. 9 Hz, 2 H) , 6. 96 (d, J = 5. 0 Hz, 1H) , 8. 47 (d, J = 5. 0 Hz, 1H)
参考例 5
2 ァミノ 4 (tert ブチルジメチルシリルォキシメチル）ピリミジン（参考化合物 5
- 1)
[化 20]
Figure imgf000030_0001
[0105] 2 アミノー 4 ヒドロキシメチルピリミジン（750mg、 6. Ommol、参考化合物 4—1)と 塩化 tert—ブチルジメチルシラン（990mg、 6. 6mmol)を無水 N, N ジメチルホル ムアミド（8. OmL)に懸濁し、イミダゾール（0. 90g、 13mmol)をカ卩ぇ室温で 1時間 撹拌した。反応液を酢酸ェチル（50mL)で希釈し、飽和重曹水（50mL)で 2回、飽 和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、析出した固体を 50%酢酸ェチル—n—へキサン溶液でろ取し、減圧下乾燥 し標記参考化合物 1. 2gを白色固体として得た (収率 84%)。
[0106] 'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 0. l l (s, 6Η) , 0. 95 (s, 9H) , 4. 59 (s, 2H) , 5. 03 (s, 2H) , 6. 87 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) , 8. 29 (d, J = 5. 1 Hz, 1H)
参考例 6
4 tert ブチルジメチルシリルォキシメチル 2 （メチルァミノ）ピリミジン（参考化 合物 6— 1)
[化 21]
Figure imgf000030_0002
[0107] 窒素雰囲気下、氷冷下水素化ナトリウム（60%、 37mg、 0. 92mmol)の無水テトラヒ ドロフラン（1. OmL)懸濁液へ、 2 アミノー 4一（tert—ブチルジメチルシリルォキシ メチル）ピリミジン（200mg、 0. 84mmol、参考化合物 5— 1)の無水テトラヒドロフラン (4. OmL)溶液を滴下した。氷冷のまま 15分間撹拌した後、ヨウ化メチル（57 レ 0 . 92mmol)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（30mL)に注い だ後、酢酸ェチル（30mL)で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記参考化 合物 43mgを無色油状物質として得た (収率 20%)。
'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 0. 11 (s, 6Η) , 0. 95 (s, 9H) , 2. 99 (d, J = 4. 9 Hz, 3H) , 4. 59 (s, 2 H) , 5. 06 (s, 1H) , 6. 77 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 8. 29 (d, J = 4. 9 Hz, 1H)
参考例 7
4 -ヒドロキシメチル - 2 メチルアミノビリミジン (参考化合物 7— 1)
[化 22]
Figure imgf000031_0001
[0109] 4—tert ブチルジメチルシリルォキシメチルー 2 メチルアミノビリミジン（40mg、 0 . 16mmol、参考化合物 6— 1)をテトラヒドロフラン（3. OmL)に溶解し、そこへフッ化 テトラプチルアンモ -ゥム · 3水和物（55mg、 0. 17mmol)のテトラヒドロフラン（3. 0 mL)溶液を加え室温で 40分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 25%メタノール —クロ口ホルム溶液に懸濁し、シリカゲル（2. Og)を用いてろ過した。ろ液を減圧下濃 縮し、標記参考化合物とフッ化テトラプチルアンモ-ゥムの混合物 60mgを褐色油状 物質として得た。
[0110] 'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 3. 01 (s, 3Η) , 3. 30 (m, 1H) , 4. 56 (s, 2H) , 6. 50 (d, J = 5. 2 Hz, 1 H) , 8. 22 (d, J = 5. 2 Hz, 1H)
参考例 8
2 ァミノ 4 メタンスルホ-ルォキシメチルピリミジン（参考化合物 8— 1 )
[化 23]
Figure imgf000032_0001
[0111] 氷冷下、 2 アミノー 4ーヒドロキシメチルピリミジン（170mg、 1. 3mmol、参考化合 物 4—1)の無水テトラヒドロフラン（5. OmL)懸濁液に、 N, N ジイソプロピルェチル ァミン（490 L、 2. 9mmol)と塩化メタンスルホ-ル（110 レ 1. 5mmol)を順次 加え、室温で 7時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（300mL)で希釈し、水（300mL )で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した 固体を酢酸ェチルでろ取した後、減圧下乾燥し標記参考化合物 140mgを白色固体 として得た (収率 53%)。
[0112] 'H-NMR (500MHz, DMSO- d )
6
δ 3. 30 (s, 3Η) , 5. 06 (s, 2H) , 6. 63 (d, J = 5. 2 Hz, 1H) , 6. 78 (s, 2 H) , 8. 28 (d, J = 5. 2 Hz, 1H)
以下、参考化合物 4 4、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を用 いて、参考化合物 8— 1の製造方法に準じ、参考化合物 8— 2を得た。
[0113] 4 メタンスルホ-ルォキシメチルー 2—メチルチオピリミジン（参考化合物 8— 2) 'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 2. 57 (s, 3Η) , 3. 14 (s, 3H) , 5. 22 (s, 2H) , 7. 13 (d, J = 4. 9 Hz, 1 H) , 8. 58 (d, J = 4. 9 Hz, 1H)
参考例 9
4 メタンスルホ-ルォキシメチルー 2—メチルスルフィエルピリミジン（参考化合物 9
- 1)
[化 24]
Figure imgf000032_0002
[0114] 氷冷下、 4 メタンスルホ-ルォキシメチルー 2—メチルチオピリミジン（2. 4g、 10m mol、参考化合物 8— 2)の無水塩化メチレン（30mL)溶液に m クロ口過安息香酸（ 75%、 2. 4g、 lOmmol)をカ卩ぇ 15分間撹拌した。さらに氷冷下、 m—クロ口過安息 香酸 (0. 29g、 1. 3mmol)をカ卩ぇ 10分間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（lOOmL) で希釈し、飽和重曹水（30mL)で 2回洗浄した後、飽和食塩水（30mL)で洗浄した 。水層をクロ口ホルム（lOOmL)で 2回抽出し酢酸ェチル層と合わせた後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し標記参考化合物 2. 2gを無色油状物質とし て得た (収率 88%)。
[0115] 'H-NMR (500MHz, DMSO-d )
6
δ 2. 97 (s, 3Η) , 3. 21 (s, 3H) , 5. 42 (s, 2H) , 7. 62 (d, J = 4. 9 Hz, 1 H) , 8. 93 (d, J = 4. 9 Hz, 1H)
参考例 10
4 ブロモメチルピリミジン（参考化合物 10—1)
[化 25]
Figure imgf000033_0001
[0116] 4—メチノレピリミジン（0. 97mL、 l lmmol)と N ブロモこはく酸イミド（1. 9g、 11mm ol)の無水ベンゼン（25mL)溶液に、 2, 2， ァゾビスイソブチ口-トリル（170mg、 1 . Ommol)を加え、 70°Cで 16時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記参考化合 物 400mgを黄色油状物として得た (収率 21%)。
[0117] 'H-NMR (500MHz, DMSO-d )
6
δ 4. 65 (s, 2Η) , 7. 67 (dd, J = 4. 9, 1. 5 Hz, 1H) , 8. 83 (d, J = 4. 9 Hz, 1H) , 9. 18 (d, J = 1. 5 Hz, 1H)
参考例 11
2 -ァセチルァミノ 4 クロロメチルピリミジン（参考化合物 11— 1) [化 26]
Figure imgf000034_0001
[0118] 室温下、 2 ァセチルァミノ一 4 ヒドロキシメチルピリミジン（290mg、 1. 7mmol、参 考化合物 4 3)の無水塩化メチレン（10mL)縣濁液に、塩化チォニル（0. 18mL、 2. 4mmol)を加え、 30分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水（50mL)と酢 酸ェチル（lOOmL)をカ卩ぇ分配し、さらに水層を酢酸ェチル（50mL)で 2回抽出した 。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、 標記参考化合物 68mgを黄色固体として得た (収率 18%)。
[0119] 'H-NMR (400MHz, DMSO d )
6
δ 2. 19 (s, 3Η) , 4. 71 (s, 2H) , 7. 29 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) , 8. 69 (d, J = 5. 1 Hz, 1H) , 10. 64 (s, 1H)
参考例 12
2—（2 アミノビリミジン 4ーィルメチルチオ)ニコチン酸 (参考化合物 12—1) [化 27]
Figure imgf000034_0002
[0120] 2 アミノー 4—メタンスルホ-ルォキシメチルピリミジン（580mg、 2. 9mmol、参考 化合物 8— 1)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に懸濁させ、氷冷下 2 メルカ プトニコチン酸（400mg、 2. 6mmol)とトリェチルァミン（1. 2mL、 8. 6mmol)をカロ え、室温で 21時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（50mL)で希釈し、水（50mL)と 飽和重曹水（30mL)で抽出した。水層に 2M塩酸を泡が出なくなるまでカ卩え、析出し た固体をろ取した。固体を 55°Cで減圧下乾燥させ、標記参考化合物 470mgを白色 固体として得た (収率 70%)。
[0121] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d )
6
δ 4.23 (s, 2Η), 6.60 (s, 2H), 6.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 8. 10 (d, J = 5.1 Hz. 1H), 8.22(dd, J = 7
.6, 1.8 Hz, 1H), 8.60(dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 13.48 (s, 1H) 以下、参考化合物 8— 1〜2、 9 1、 10-1, 11-1,巿販化合物及び既知化合物 力も選択される化合物を用いて、参考化合物 12— 1の製造方法に準じ、参考化合物
12— 2〜6を得た。
[0122] 2- (2 アミノビリミジン— 4—ィルメチルチオ)安息香酸 (参考化合物 12— 2)
'H-NMR (500MHz, DMSO— d )
6
δ 4.05 (s, 2Η), 6.67-6.69 (m, 3H), 7.21(td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 8. 16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 13.08 (s, 1H)
3—（ 2 アミノビリミジン 4 ィルメチルチオ）チォフェン 2 カルボン酸（参考化 合物 12— 3)
'H-NMR (500MHz, DMSO— d )
6
δ 4.19 (s, 2Η), 6.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 13.00 (s, 1H)
2 （ピリミジン 4ーィルメチルチオ)ニコチン酸 (参考化合物 12—4)
'H-NMR (500MHz, DMSO— d )
6
δ 4.47 (s, 2Η), 7.26(dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5. 4, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 4. 6, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 13.52(s, 1H)
2—（ 2 メチルチオピリミジン 4 ィルメチルチオ）ニコチン酸（参考化合物 12— 5) 'H-NMR (500MHz, CDC1 )
3
δ 2.55 (s, 3Η), 4.48 (s, 2H), 7.10— 7.13 (m, 2H), 8.30(dd, J = 7. 6, 1.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 1H)
2一（2—メチルスルフィエルピリミジン— 4ーィルメチルチオ）ニコチン酸（参考例 12 6)
'H-NMR (500MHz, DMSO-d )
6
δ 2.73 (s, 3Η), 4.55 (s, 2H), 7.27(dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.7 l(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.58(dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 13.59 (br s, 1H) 参考例 13
N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 2 チォキソ— 1, 2 ジヒドロピリジン— 3—カルボ キサミド (参考化合物 13-1)
氷冷下、 2—メルカプトニコチン酸（90g、 0.58mol)を N, N ジメチルホルムアミド（ 660mL)に懸濁させ、カルボ-ルジイミダゾール（110g、 0.70mol)を加え室温で 2 時間撹拌した。水（5.4mL)を加え 40分間撹拌した後、 3, 5 キシリジン（76mL、 0 .61mol)をカ卩え、 60°Cで 16時間撹拌した。放冷後、水（1.3L)をカ卩ぇ析出する固 体をろ取し、減圧下 45°Cにて乾燥し標記参考化合物 130gを黄色固体として得た（ 収率 89%)。
[化 28]
Figure imgf000036_0001
H-NMR (500MHz, DMSO-d )
6
δ 2.27 (s, 6H), 6.77(s, 1H), 7.10(dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.3 4(s, 2H), 8.03(dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 8.55(dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 12.90 (s, 1H), 14.18 (s, 1H)
以下、市販化合物及び既知化合物力 選択される化合物を用いて、参考化合物 1 [6^ ]
Figure imgf000037_0001
τ圏第
(HI 's)8I ' '(HI 's)S6 'Zl '(HI 'ΖΗ Z Ί '9 ' L = Γ 'ΡΡ)99 ·8 '(HI 'ZH L Ί '8 ' = f'PP)SO ·8 '(ΗΙ '^)Ζ9 ' L '(ΗΙ 'ΖΗ 0 'Ζ Ί ·8 = ΓΡΡ)ε ' L '(ΗΙ 'ΖΗ ΐ ·8 = Γ'Ρ)02 ' L '(ΗΙ 'ΖΗ 8 ' '9 Ί = Γ'ΡΡ)60 Ί '^)68 '2-18 'Ζ ' (UZ '^)90 '2-86 Ί 9
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( P-OSPVa 'ZH 00 ）丽 Ν—Ητ
- S
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(HI 's)6I ' I '(HI 's)I6 'Zl '(HI 'ZH 8 Ί '9 Ί = Γ ' PP)8 ·8 '(HI 'ZH 8 Ί '8 '9 = f'PP)S0 ·8 '(HZ <ZH 8 ·8 = Γ'Ρ)28 ' L '(HZ <ZH 8 ·8 = f'P)6S ' L '(HI 'ZH 8 '9 '9 ' L = Γ 'ΡΡ) 80 ' L 9
( P-OSPVa 'ZH 00S)丽 N— Ητ
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SZ890C/900Zdf/X3d 9ε 690Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000038_0001
[0125] 室温下、 2—（2 アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ）ニコチン酸（60mg、 0.24 mmol、参考化合物 12— 1)、 3, 5 ジメチルァ-リン（33 L、 0.27mmol)と N, N —ジイソプロピルェチルァミン（0.93 レ0.53mmol)の無水 N, N ジメチルホル ムアミド（1. OmL)溶液に O— (7 ァザべンゾトリァゾールー 1 ィル）—N, N, Ν', Ν，一テトラウ口-ゥムへキサフルオロフォスフェート（110mg、 0.29mmol)を加え、 18時間攪拌した。酢酸ェチル (30mL)を加え、飽和重曹水（50mL)と飽和食塩水（ 50mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、析出した固体をろ取し、 50%ジェチルエーテル—酢酸ェチル溶液で洗浄した 。 60°Cで減圧下乾燥し、標的化合物 35mgを薄褐色固体として得た (収率 41%)。
[0126] 'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 2.26 (s, 6Η), 4.26 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1H), 7.27(dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.9 2(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55(dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 10.32(s, 1H)
以下、参考化合物 12— 1〜6、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物 を用いて、化合物 1 1の製造方法に準じ、化合物 1 2〜34を得た。
[0127] 2- (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン一 3 カルボキサミド (化合物 1 2)
'H-NMR (400MHz, DMSO d )
6
δ 4.27 (s, 2Η), 6.60 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J
= 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 7.97(dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.62(s, 1H) 2- (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 トリフルォロメトキシフエ- ル)ピリジン 3 カルボキサミド (ィ匕合物 1 3)
'H-NMR (400MHz, DMSO d )
6
δ 4.27 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.30 (dd, J
= 7.8, 4.9 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8. 3 Hz, 2H), 7.98(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, IH), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 10.68 (s, IH)
2- (2—アミノビリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (インダン— 5—ィル）ピリジン 3 カルボキサミド (化合物 1 4)
'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 1.99-2.05 (m, 2H), 2.81— 2.89 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 6.59(s, 2 H), 6.62 (d, J = 5. 1 Hz, IH), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.27 (dd , J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.62(s, IH), 7 .92(dd, J = 7.6, 1.5 Hz, IH), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.56 (d d, J = 4.9, 1.5 Hz, IH), 10.36 (s, IH)
2- (2 アミノビリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (3—メチルフエ-ル）ピリジン 3 カルボキサミド (化合物 1 5)
'H-NMR (400MHz, CDCl )
3
δ 2.31 (s, 3Η), 4.27(s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.28 (dd , J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7 .93(dd, J = 7.6, 1.7 Hz, IH), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.56 (d d, J = 4.9, 1.7 Hz, IH), 10.40 (s, IH)
2- (2 アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (4—tert ブチルフエ-ル）ピ リジン 3 カルボキサミド (化合物 1 6)
'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 1.28 (s, 9H), 4.26 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.62 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, IH), 7.37(dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2 ( p-ospva 'ZH OO ）丽 Ν—Ητ
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(HI 's)89 ΌΙ '(HI 'ZH 6 = Γ'Ρ)Ζ8 ·8 '(HI 'ΖΗ 8 'I '6 ' = Γ'ΡΡ)99 ·8 '(ΗΙ 'ΖΗ 8 Ί '9 Ί = Γ'ΡΡ)^0 ·8 ' (UZ 'ΖΗ Ζ
SZ890C/900Zdf/X3d 690Ϊ/900Ζ OAV δ 2.26 (s, 6H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.33(s, 2H), 7.92(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.15(s, 1H), 8.56(dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 10.32(s, 1H) 2- (2 ジメチルァミノピリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ -ル)ピリジン一 3 カルボキサミド (ィ匕合物 1— 34)
'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 2.32(s, 6Η), 3.12(s, 6H), 4.46 (s, 2H), 6.55 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1H), 7.15(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.9 6 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H)
実施例 2
2- (2 ァセチルァミノピリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ -ル)ピリジン 3 カルボキサミド (化合物 2— 1)
[化 30]
Figure imgf000047_0001
室温下、 N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ー2 チォキソ—1, 2 ジヒドロピリジンー3 カルボキサミド（28mg、 0. llmmol、参考化合物 13— 1)、 2 ァセチルアミノー 4 - (クロロメチル）ピリミジン（18mg、 0.10mmol、参考化合物 11— 1)の無水 N, N —ジメチルホルムアミド（1. OmL)溶液にトリェチルァミン（45/zL、 0.32mmol)を加 え、 16時間撹拌した。酢酸ェチル（30mL)をカ卩え、飽和重曹水（30mL)と飽和食塩 水（30mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去した後、析出した固体をジェチルエーテルでろ取、洗浄した。 50°Cで減圧下 乾燥し、標的化合物 21mgを薄橙色固体として得た (収率 52%)。 Γ'ΡΡ)^9 ·8 '(HI 'ZH I '9 = Γ'Ρ)Ι9 ·8 '(HI 'ZH 9 Ί = Γ'ΡΡ)96 ·
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(HI 's)S9 ΌΙ '(HI 's)6 ΌΙ '(HI 'ΖΗ L Ί '6 ' = Γ 'ΡΡ)99 ·8 '(ΗΙ
'ΖΗ I '9 = Γ'Ρ)Ι9 ·8 '(HI 'ZH L Ί '9 Ί = Γ'ΡΡ)00 ·8 ' (UZ 'ΖΗ 6 •8 = i'V) L ' L '(ΗΖ 'ΖΗ 6 ·8 = ΓΡ)ε ' L '(ΗΙ 'ΖΗ 6 ' '9 ' L =
Γ 'ΡΡ)θε Ί '(ΗΙ 'ΖΗ I '9 = Γ'Ρ)Ι2 Ί ' (HZ <s)^ ' '(HS <S)9I 'Ζ 9
( P-OSPVa 'ZH 00 ）丽 Ν— ΗΤ
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Γ'ΡΡ)^9 ·8 '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)29 ·8 '(HI 'ΖΗ L Ί '9 ' L = Γ 'ΡΡ) 9
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SZ890C/900Zdf/X3d 917 690Ϊ/900Ζ OAV = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.37(s, 1H), 10.49 (s, 1H)
実施例 3
2- (2 ジァセチルァミノピリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフ ェ -ル）ピリジン— 3 カルボキサミド (化合物 3— 1)
[化 31]
Figure imgf000049_0001
[0131] 2—（2 アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ）—N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ピリ ジン 3 カルボキサミド（2. Og、 5.5mmol、化合物 1 1)を無水酢酸（20mL)に 懸濁し、 100°Cで 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（1. OL)で希釈し、水（1.0 L)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去しシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物 0.69gを薄黄色固体として得た (収 率 30%)。
[0132] 'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 2.17(s, 6Η), 2.32(s, 6H), 4.60 (s, 2H), 6.82 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.25— 7.27 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8 .46 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
以下、化合物 1 4、市販化合物及び既知化合物力 選択される化合物を用いて、 化合物 3— 1の製造方法に準じ、化合物 3— 2を得た。
[0133] 2- (2 ジァセチルァミノピリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (インダン— 5—ィル )ピリジン 3 カルボキサミド (ィ匕合物 3— 2)
'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 2.04-2.12(m, 2Η), 2.23 (s, 6H), 2.86— 2.92 (m, 4H), 4.59(s, 2 H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7. 53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8 .05 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz , 1H), 8.89 (s, 1H)
実施例 4
2- (2 シクロプロピルアミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチル フエ-ル）ピリジン 3 カルボキサミド（化合物 4 1)
[化 32]
Figure imgf000050_0001
[0134] N— ( 3 , 5 ジメチルフエ-ル） 2— ( 2 メチルスルフィエルピリミジン— 4—ィルメ チルチオ）ピリジン 3 カルボキサミド（990mg、 2.4mmol、化合物 1— 27)にシク 口プロピルアミン（6. OmL)をカ卩え、 80°Cで 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（ 80mL)で希釈し、水（50mL)で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化 合物 650mg (エタノール再結晶）を無色固体として得た (収率 67%)。
[0135] 'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 0.40-0.45 (m, 2Η), 0.55— 0.65 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.67 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.27 (dd , J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.30— 7.35 (m, 3H), 7.92(dd, J = 7.6, 1 .8 Hz, 1H), 8. 19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56(dd, J = 4.9, 1.8 Hz , 1H), 10.32(s, 1H)
以下、化合物 1 27〜32、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を 用いて、化合物 4—1の製造方法に準じ、化合物 4— 2〜36を得た。
[0136] N— (4—クロ口フエ-ル） 2— (2 モルホリノピリミジン一 4—ィルメチルチオ）ピリジ ン 3 カルボキサミド (化合物 4 2)
Figure imgf000051_0001
(HI 's)S9 ΌΙ '(HI 'ZH L Ί '6 ' = Γ 'ΡΡ) Z9 ·8 '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)6Ι ·8 '(HI 'ΖΗ L Ί '9 ' L = Γ 'PP)Z6 ' L ' (HZ <ZH 8 ·8 = Γ'Ρ)εΖ ' L '(HZ <ZH 8 ·8 = P)S ' L '(HI '^) £ · L '(HI 'ZH 6 ' '9 ' L = Γ'ΡΡ)62 ' L '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)99 ·9 '(HZ
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(HI 's)ZS ΌΙ '(HI 'ZH L Ί '6 ' = Γ 'ΡΡ) 99 •8 '(HI 'ZH 6 · = Γ 'V)LZ ·8 '(HI 'ZH L Ί '9 ' L = Γ 'PP)S6 ' L '(H Z <S)SS ' L '(HI 'ZH 6 ' '9 ' L = Γ 'ΡΡ) SZ ' L '(HI 's) ·9 '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)ΙΖ ·9 '(HZ 's)££ ' '(Η8 '^)99 Έ-Ι9 Έ '(H9 <S)9S 'Z 9
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(HI 's)89 ΌΙ '(HI 'ΖΗ L Ί '6 ' = Γ'ΡΡ)89 ·8 '(ΗΙ 'ΖΗ 6 · = ΓΡ)ΙΖ ·8 '(HI 'ZH L Ί '9 ' L = Γ'ΡΡ)66 ' L ' (UZ 'ΖΗ Ζ '8 = Γ'Ρ)Ι8 ' L '(ΗΖ 'ΖΗ Ζ '8 = f'P)8S ' L '(HI 'ZH 6 ' '9 ' L = Γ'ΡΡ)ΐε ' L '(ΗΙ 'ΖΗ 6 · = Γ'Ρ)2Ζ ·9 ' (HZ 'S) S ' '(Η8 '^)99 Έ-Ι9 Έ 9
( P-OSPVa 'ZH 00 ）丽 Ν—ΗΤ
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(HI 's)I9 ΌΙ '(HI 'ZH L Ί '6 ' = Γ'ΡΡ)Ζ9 ·8 '(HI 'ΖΗ I · 9 = Γ'Ρ)92 ·8 '(HI 'ZH L Ί '9 ' L = Γ'ΡΡ)66 ' L '(HZ <ZH 8 ·8 = Γ'Ρ)εΖ Ί '{HZ <ZH 8 ·8 = i'V)Z Ί '(HI 'ΖΗ 6 ' '9 Ί = Γ 'ΡΡ) 6Ζ ' L '(HI 'ZH I '9 = Γ'Ρ)ΙΖ ·9 ' (HZ 's)££ ' '(Η8 '^)99 Έ 09 Έ 9
( P-OSPVQ 'ZH 00 ）丽 Ν—ΗΤ
SZ890C/900Zdf/X3d 617 690Ϊ/900Ζ OAV
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(HI 's)Z9 ΌΙ '(HI 'ZH L Ί '6 ' = Γ'ΡΡ)89 ·8 '(HI 'ZH 6 = Γ'Ρ)6Ι ·8 '(HI 'ΖΗ L Ί '9 ' L = Γ'ΡΡ)66 ' L '(HI ' ZH 0 'Ζ = Γ'¾06 ' L '(HI 'ZH ε ·8 = Γ'Ρ)69 ' L '(HI 'ΖΗ I ·8 '£ ·8
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Γ 'ΡΡ) 90 ·8 '(ΗΙ 'ΖΗ 8 ' = Γ'Ρ)86 ' L '(HI 'ZH Ζ Ί '£ ' L Ί ·8 = Γ 'ΡΡΡ) 9Ζ ' L '(HI 'ZH Ζ Ί '8 ' L Ί ·8 = Γ'ΡΡΡ)89 ' L '(HI 's Jq)9S · L '(HI 'ZH 6 ' '9 ' L = Γ'ΡΡ)Ζ2 ' L '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)89 ·9 '(HZ
<S)IS ' '(HI ¾) 9 'Z '(HZ 'm) 9 Ό-89 Ό '(HZ ·0— 0 Ό 9
( P-OSPVa 'ZH 00 ）丽 Ν—Ητ
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(HI 's)89 ΌΙ '(HI 'ZH L Ί '6 ' = Γ 'ΡΡ) 89 ·8 '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)6Ι ·8 '(HI 'ΖΗ L Ί '9 ' L = Γ 'PP)86 ' L ' (HZ <ZH L 'S = Γ'Ρ)Ι8 ' L '(HZ <ZH Z '8 = f'P)8S ' L '(HI '^) £ · L '(HI 'ZH 6 ' '9 ' L = f'PP)0S ' L '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)99 ·9 '(HZ
'S)6Z ' '(HI ¾) 9 'Z '(HZ
Figure imgf000052_0004
Ό 0 Ό 9
( P-OSPVa 'ZH 00 ）丽 Ν—Ητ
SZ890C/900Zdf/X3d 09 690Ϊ/900Ζ OAV Ή-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 0.41-0.45 (m, 2H), 0.59— 0.63 (m, 2H), 2.67 (m, IH), 4.30 (s, 2H), 6.67 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.31(dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7 .33 (m, IH), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.61(dd, J = 1.9, 1.9 Hz , IH), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.03(dd, J = 7.6, 1.8 Hz, IH), 8. 18-8.19 (m, 2H), 8.59(dd, J = 4.9, 1.8 Hz, IH), 10.81 (s, IH) 2- (2 n—ブチルアミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフ ェニル）ピリジン 3 カルボキサミド（化合物 4 10)
'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25— 1.33 (m, 2H), 1.43— 1.50 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 3.19— 3.24 (m, 2H), 4.27(s, 2H), 6.59 (d, J = 4 .9 Hz, IH), 6.76 (s, IH), 7.12 (br s, IH), 7.27(dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.33 (s, 2H), 7.92(dd, J = 7.6, 1.8 Hz, IH), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.55 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, IH), 10.32(s, IH) 2- (2— n—ブチルアミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 クロ口フエ-ル )ピリジン 3 カルボキサミド (化合物 45— 11)
'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24—1.33 (m, 2H), 1.43— 1.49 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, IH), 7. 12 (br s, IH), 7.29(dd, J = 7.6, 4.9 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, IH), 8.57(dd, J = 4.9, 1.8 Hz, IH), 10 .61 (s, IH)
2- (2 n—ブチルアミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (4 トリフルォロメト キシフエ-ル）ピリジン 3 カルボキサミド（化合物 4 -12)
'H-NMR (500MHz, DMSO d )
6
δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24—1.32 (m, 2H), 1.42—1.49 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, IH), ΡΡ) 6 'ί '(HZ 's)££ 'ί '(HI 'ΖΗ 6 ' '9 'ί = Γ 'ΡΡ) SZ 'ί '(HI 's) · 9 '(HI 'ZH 6 · = Γ'Ρ)ΙΖ ·9 ' {UZ <S)SS ' '{UZ '^)9 '£-ZL Έ '(Η Ζ '^)89 Έ一 9 Έ '(Η 'ra)6 Έ Έ '(Η9 <S)9S '(HS <S)S0 'Ζ 9
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SZ890C/900Zdf/X3d 39 690Ϊ/900Ζ OAV (61- Λ^^ /^:— ε— ^
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( P-OSPVa 'ZH 00 ）丽 Ν—ΗΤ
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(HI 's)89 ΌΙ '(HI 'ZH 8 Ί '6 ' = Γ'ΡΡ)69 ·8 '(ΗΙ 'ΖΗ 6 · = ΓΡ)ΙΖ ·8 '(ΗΙ 'ΖΗ 8 Ί '9 ' L = Γ'ΡΡ)00 ·8 ' (UZ ' ΖΗ 6 ·8 = Γ'Ρ)28 ' L ' (UZ 'ΖΗ 6 ·8 = f'P)8S ' L '(HI 'ZH 6 ' '9 ' L
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SZ890C/900Zdf/X3d 89 690Ϊ/900Ζ OAV 86 'ί '{UZ 'ΖΗ ε ·8 = Γ'Ρ)28 'ί ' (UZ 'ΖΗ ε ·8 = Γ'ρ)ζε 'ί '(ΗΙ 'ζ Η 6 '9 Ί = Γ 'ΡΡ)62 ' L '(HI 's Jq) O ' L '(HI 'ΖΗ 6 = f'P)S9 •9 '{HZ 'S)6Z ' '(Η9 '^)09 Έ OS Έ '(HS 'ΖΗ 8 ·9 = Γ'^ Ο Ί 9
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SZ890C/900Zdf/X3d 690Ϊ/900Ζ OAV (HI 'ZH 8 Ί '8 ' = Γ'ΡΡ)^9 ·8 '(HI 'ZH 0 '9 = Γ 'Ρ)ΟΖ ·8 '(HI 's jq)90 ·8 '(HI 'ZH 8 Ί Ί ' L = Γ'ΡΡ)96 ' L ' (HZ 'S)£Z ' L '(HI 'ZH 8 ' Ί ' L = Γ'ΡΡ)9Ι ' L '(HI 's)I8 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ 0 '9 = Γ'Ρ)Ι9 ·9 '(Η Ζ 's) ' '(Η 'ZH I '9 = Γ'¾Ι8 ·ε '(ΗΖ 'ΖΗ S '9 = Γ'¾99 Έ '(Η
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( \οαο 'ζΗ οοε)丽 Ν Ητ
SZ890C/900Zdf/X3d 89 690Ϊ/900Ζ OAV H), 6.59 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.14— 7.21 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8 . 1 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.98(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, IH), 8.20 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.31 (br s, IH), 8. 56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, IH)
2-[2- (ピペラジン— 1—ィル）ピリミジン— 4—ィルメチルチオ]— N— (3—トリフル オロフェ -ル）ピリジン— 3—カルボキサミド（化合物 4— 36)
'H-NMR (300MHz, CDC1 )
3
δ 2.84 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.45 (s, 2 H), 6.58 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.16(dd, J = 7.7, 4.8 Hz, IH), 7. 40 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.80 (d, J = 7 .9 Hz, IH), 7.87(s, IH), 7.98 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, IH), 8.20 (d , J = 5.0 Hz, IH), 8.55 (m, 2H)
前記した本発明化合物の化学構造を表 1〜6に示す。尚、表中 R3内に記載の数字 はピリミジン環に対する R3の置換位置を示す。
[0137]
[化 33]
Figure imgf000061_0001
[0138]
[表 1]
Figure imgf000062_0001
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SZ890C/900Zdf/X3d 39 690Ϊ/900Ζ OAV
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閥
SZ890C/900Zdf/X3d ャ9 690Ϊ/900Ζ OAV
Figure imgf000067_0001
[表 5]
Figure imgf000068_0001
[表 6]
Figure imgf000069_0001
[0139] [製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
[0140] 1)錠剤 lOOmg中
本発明化合物 lmg
乳糖 66. 4mg
トウモロコシデンプン 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg
ヒドロキシプロピノレセノレロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロゴール、シリコーン榭脂等の通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティング を施し、 目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類 及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
[0141] 2)カプセル剤
処方 2 150mg中
本発明化合物 5mg
乳糖 145mg
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得る ことができる。
[0142] 3)点眼剤
処方 3 lOOmL中
本発明化合物 lOOmg
塩化ナトリウム 900mg
ポジソノレべ一卜 80 200mg
水酸ィ匕ナトリウム
塩酸
滅菌精製水
本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼 剤を得ることができる。
[0143] [薬理試験]
1.血管新生阻害効果の評価試験
薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、 VEGF誘発 H
UVEC増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験が Cancer Res. , 59, 9
9- 106 (1999)に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本発明 化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、その細胞増殖阻害率を算出して、それを 指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した。
[0144] (被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、 DMSO)に溶解し、得られた溶液を巿 販のリン酸緩衝溶液 (以下、 PBS)で希釈し、 20 gZmLの被験化合物溶液を調製 した。
[0145] (HUVEC懸濁液の調製）
HUVECを 0. 5%ゥシ胎児血清（以下、 FBS)含有 F12K培地に懸濁し、 2 X 104c ellsZmLの HUVEC懸濁液を調製した。
[0146] (VEGF溶液の調製）
VEGFを 0. 1%ゥシ血清アルブミン含有 PBSに溶解し、得られた溶液を 0. 5%FB
S含有 Fl 2K培地で希釈し、 400ngZmLの VEGF溶液を調製した。
[0147] (試験方法及び測定方法）
1) 1型コラーゲンでコートした 96穴プレートの各穴に HUVEC懸濁液を 100 μ Lずつ 播種した（ 1穴あたり 2 X 103cells)。
[0148] 2)播種 1日後、被験化合物溶液を 1穴あたり 5 Lずつ添加した。
[0149] 3)被験化合物溶液の添加 1時間後、 VEGF溶液を 1穴あたり 5 Lずつ添加した。
[0150] 4) VEGF溶液の添加 3日後、 WST— 8アツセィ試薬（同仁化学）を 1穴あたり 10 L ずつ添加した。
[0151] 5) 3時間後、吸光光度計 (マルチラベルカウンター ARVO)に前記プレートを装着し て、 450nmにおける各穴懸濁液 (以下、被験化合物懸濁液)の吸光度を測定した。
[0152] 6)被験化合物溶液に代えて 1. 0%DMSOを使用し、他は前記 1〜5)と同じ方法で 試験を行い、その結果をコントロールとした。
[0153] 尚、前記の各試験工程間は、全てインキュベータ内にて、 37°C、 5%二酸化炭素、 9
5%酸素の条件下で、インキュベーションを行った。
[0154] (細胞増殖阻害率の算出）
以下に示す計算式から、血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率 (％)を 算出した。
[0155] (計算式）
細胞増殖阻害率 (％)
= 100— { (被験化合物懸濁液の吸光度 A)Z (コントロールの吸光度 A) } X 10 0
A：細胞懸濁液 (細胞 +培地）のみの吸光度
(試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物 (化合物 1 1、化合物 1 7、化合物 1 12、化 合物 1 16、化合物 1 20、化合物 1 22、化合物 1 26、化合物 1 33、化合物 2— 1、化合物 2— 2、化合物 2— 4、化合物 3— 1、化合物 4 1、化合物 4 4、化合 物 4 6、化合物 4 9、化合物 4 19、化合物 4 22、化合物 4 25及び化合物 4 36の細胞増殖阻害率 (％)を表 7に示す。
[表 7]
化合物 細胞増殖阻害率 （％) 化合物 細胞増殖阻害率 （％)
1一 1 96 2-4 99
1 フ 96 3一 1 1 00
1 - 1 2 84 4一 1 1 00
1 - 1 6 1 00 4-4 1 00
1 -20 1 00 4-6 1 00
1 -22 1 00 4-9 1 00
1 -26 1 00 4- 1 9 1 00
1 -33 1 00 4-22 1 00
2 - 1 1 00 4-25 1 00
2-2 97 4-36 1 00 表 7に示されるとおり、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。よって 、本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。

Claims

請求の範囲 下亥記一般式 (1)で表される化合物又はその塩。
[化 1]
Figure imgf000074_0001
[式中、環 Xは
[化 2]
は N を示し
Figure imgf000074_0002
又は N はハロゲン原子及びアルキル基力 選択される 1又は複数の置換基を有してもよく； R1と R2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、ァリール基又は芳香族複素環基 を示し；
R1又は R2がアルキル基の場合、該アルキル基はァリール基、ハロゲノアリール基、ァ ルコキシァリール基及びアルキルァリール基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有 してちよく；
R1又は R2がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキ シ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、ァリール基、ハロゲノ ァリール基、アルコキシァリール基及びアルキルァリール基力 選択される 1又は複 数の置換基を有してもよく；
R1と R2が一緒になつて非芳香族複素環を形成してもよく；
R3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アル キル基、ァリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ァリールァ ミノ基、アルキルカルボ-ルァミノ基、ァリールカルボ-ルァミノ基、メルカプト基、アル キルチオ基、ァリールチオ基、アルキルスルフィエル基又は非芳香族複素環基を示 し；
R3がアルキルアミノ基又はアルキルカルボ-ルァミノ基の場合、そのアルキル部分は ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、アルキルアミノ基及び非芳香族複 素環基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
R3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアル コキシ基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
R3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びァ ルコキシアルキル基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
A1は硫黄原子、スルフィエル基又はスルホ -ル基を示し；
A2はァノレキレン基を示す。 ]
一般式 (1)において、
環 が
[化 3]
Figure imgf000075_0001
を示し；
R1がァリール基又は芳香族複素環基を示し；
R1がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、 ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基及びァリール基力 選択さ れる 1又は複数の置換基を有してもよく；
R2が水素原子を示し；
R3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 、アルキルカルボ-ルァミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァリールチオ基、アル キルスルフィニル基又は非芳香族複素環基を示し； R3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ ール基及び非芳香族複素環基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
R3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分はヒドロキシ基及びアル コキシ基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
R3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びァ ルコキシアルキル基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有してもよく；
A1が硫黄原子を示し；
A2がアルキレン基を示す請求項 1記載の化合物又はその塩。
一般式 (1)において、
環 が
[化 4]
Figure imgf000076_0001
を示し；
R1がァリール基又は芳香族複素環基を示し；
R1がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲノアルコ キシ基、アルキル基及びハロゲノアルキル基カゝら選択される 1又は複数の置換基を有 してちよく；
R2が水素原子を示し；
R3が水素原子、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルボ -ルァミノ基、アルキルチオ基又は非芳香族複素環基を示し；
R3がアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分はヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ ール基及び非芳香族複素環基から選択される 1又は複数の置換基を有してもよく； R3がシクロアルキルアミノ基の場合、そのシクロアルキル部分は 1又は複数のヒドロキ シ基を置換基として有してもよく；
R3が非芳香族複素環基の場合、その環はアルキル基及びヒドロキシアルキル基から 選択される 1又は複数の置換基を有してもよく； A1が硫黄原子を示し；
A2がアルキレン基を示す請求項 1又は 2記載の化合物又はその塩。
一般式 (1)において、
環 が
[化 5]
Figure imgf000077_0001
を示し；
R1がフエ-ル基、 3-クロ口フエ-ル基、 4-クロ口フエ-ル基、 4-メトキシフエ-ル基、 4- トリフルォロメトキシフヱ-ル基、 4-n-プロピルフ -ル基、 3-イソプロピルフ -ル基 、 4- tert-ブチルフエ-ル基、 3-トリフルォロメチルフエ-ル基、 5-クロ口- 2,4-ジメトキシ フエ-ル基、 3,5-ジメチルフヱ-ル基、インダン- 5-ィル基、 1H-インダゾール -6-ィル 基、キノリン- 6-ィル又はイソキノリン- 3-ィル基を示し；
R2が水素原子を示し；
R3が水素原子、アミノ基、メチルァミノ基、 n-プチルァミノ基、ジメチルァミノ基、 2-ヒド 口キシェチルァミノ基、 2-エトキシェチルァミノ基、 1-フエ-ルェチルァミノ基、 2-モル ホリノエチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、 4-ヒドロキシシク 口へキシルァミノ基、ァセチルァミノ基、ジァセチルァミノ基、メチルチオ基、モルホリノ 基、ピペラジ-ル基、 4-メチルビペラジ-ル基又は 4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジュ ル基を示し；
A1が硫黄原子を示し；
A2カ チレン基を示す請求項 1〜3記載の化合物又はその塩。
•2—（2 アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ピリ ジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 トリフルォロメトキシフエ -ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•2- (2 アミノビリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (3—イソプロピルフエ-ル）ピ リジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (キノリン一 6—ィル）ピリジン 3—カルボキサミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (イソキノリン一 3—ィル）ピリジ ンー 3—力ノレボキサミド、
•2—（2 アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ベ ンザミド、
•2— (2 アミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ） N— (4 クロ口フエ-ル）ベンザミ ド、
•3—（2 アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）チ ォフェン 2—カルボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）—2— (ピリミジン— 4—ィルメチルチオ）ピリジン— 3 カルボキサミド、
•N— (4 クロ口フエ-ル）—2— (ピリミジン— 4—ィルメチルチオ）ピリジン— 3—カル ボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） 2—（2—メチルチオピリミジン— 4 ィルメチルチ ォ）ピリジン 3—力ノレボキサミド、
•N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） 2—（2 メチルアミノビリミジン— 4 ィルメチルチ ォ）ピリジン 3—力ノレボキサミド、
•2—（2 ジメチルァミノピリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ -ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•2—（2 ァセチルァミノピリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (3, 5 ジメチルフエ -ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•2— (2 ァセチルァミノピリミジン— 4—ィルメチルチオ） N— (4 クロ口フエ-ル） ピリジン 3—力ノレボキサミド、
•2—（2 ァセチルァミノピリミジン— 4ーィルメチルチオ） N— (4 トリフルォロメト キシフエ-ル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•2—（2—ァセチルァミノピリミジン— 4—ィルメチルチオ）— N— (インダン— 5—ィル )ピリジン一 3—カルボキサミド、
•2—（2—ジァセチルァミノピリミジン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (3, 5—ジメチルフ ェニル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•2—（2—シクロプロピルアミノビリミジン— 4—ィルメチルチオ）— N— (3, 5—ジメチ ルフエニル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•N—（4—クロ口フエ-ル）—2— (2—モルホリノピリミジン— 4—ィルメチルチオ）ピリ ジン一 3—カルボキサミド、
•2—（2—モルホリノピリミジン— 4—ィルメチルチオ）一 N— (4—トリフルォロメトキシ フエ-ル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）—2—（2—モルホリノピリミジン— 4—ィルメチルチオ )ピリジン一 3—カルボキサミド、
•N—（4—クロ口フエニル）一2— (2—シクロプロピルアミノビリミジン一 4—ィルメチル チォ）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•2—（2—シクロプロピルアミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (4—トリフルォ ロメトキシフエ-ル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•2—（2—シクロプロピルアミノビリミジン一 4—ィルメチルチオ）一 N— (3—トリフルォ ロメチルフエニル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•2—（2— n—ブチルアミノビリミジン一 4ーィルメチルチオ）一 N— (3， 5—ジメチルフ ェニル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
• 2— [ 2—（4一ァセチルビペラジン一 1一ィル）ピリミジン一 4一ィルメチルチオ]一 N - (3, 5—ジメチルフエニル）ピリジン一 3—カルボキサミド、
•N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）—2— [2— (2—ヒドロキシェチル）アミノビリミジン— 4ーィルメチルチオ]ピリジン一 3—カルボキサミド、
•2— [2— (2—エトキシェチル)アミノビリミジン一 4ーィルメチルチオ]一 N— (4—トリ フルォロメトキシフエニル）ピリジンー3—カルボキサミド、
•N—（4—クロ口フエニル）—2— (ピリミジン— 4—ィルメチルチオ）ピリジン— 3—カル ボキサミド、
•N- (3, 5 ジメチルフエ-ル）ー2— [2— (4—（2 ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1 ィル）ピリミジンー4ーィルメチルチオ]ピリジンー3 カルボキサミド、 •N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ー2—[2—（4ーメチルビペラジン 1 ィル）ピリミ ジン 4 ィルメチルチオ]ピリジン 3—カルボキサミド、及び
• 2— [ 2 (ピペラジン— 1 ィル）ピリミジン— 4 ィルメチルチオ] N— (3 トリフ ルォロフエニル）ピリジン 3—カルボキサミド
力 選択される化合物又はその塩。
[6] 請求項 1〜5のいずれか 1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
[7] 請求項 1〜5のいずれか 1記載の化合物又はその塩を含有する血管新生が関与する 疾患の治療剤。
[8] 血管新生が関与する疾患が、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋 常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項 7記載の治療剤。
[9] 患者に請求項 1〜5のいずれか 1記載の化合物又はその塩の治療上有効な量を投 与することからなる血管新生が関与する疾患の治療方法。
[10] 血管新生が関与する疾患が、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、 未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋 常性乾癬又は粥状動脈硬化である請求項 9記載の治療方法。
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