WO2006105844A1 - Pyrazolderivate - Google Patents

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WO2006105844A1
WO2006105844A1 PCT/EP2006/002119 EP2006002119W WO2006105844A1 WO 2006105844 A1 WO2006105844 A1 WO 2006105844A1 EP 2006002119 W EP2006002119 W EP 2006002119W WO 2006105844 A1 WO2006105844 A1 WO 2006105844A1
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Guenter Hoelzemann
Helene Crassier
Wilfried Rautenberg
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds of the formula I which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of tyrosine kinases, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of tyrosine kinase-related diseases and conditions, such as angiogenesis, cancer,
  • Tumor development, growth and spread arteriosclerosis, eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegenera- tion, psoriasis, restenosis, wound healing, transpi- mitate rejection, metabolic and Immune system disorders, including autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and blood vessel diseases, as well as instability and permeability (permeability) and the like in mammals.
  • eye diseases such as age-related macular degeneration, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, thrombosis, fibrosis, glomerulonephritis, neurodegenera- tion, psoriasis, restenosis, wound healing, transpi- mitate rejection, metabolic and Immune system disorders, including autoimmune diseases, cirrhosis, diabetes and blood vessel diseases, as well
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes with at least 400 members that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate (gamma-phosphate) to tyrosine residues on protein substrates. It is assumed that tyrosine kinases play an important role in signal transduction in different cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, tyrosine kinases have been shown to be important factors in cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation. The tyrosine kinases can be classified into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases.
  • the receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular part, while the cytosolic tyrosine kinases are exclusively intracellular (see reviews by Schlessinger and Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) and 1-20 (1992 )).
  • the receptor tyrosine kinases consist of a multiplicity of transmembrane receptors with different biological activity. Thus, approximately 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases have been identified.
  • a tyrosine kinase subfamily named HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4.
  • the ligands of this receptor subfamily include epithelial growth factor, TGF- ⁇ , amphiregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin.
  • the insulin subfamily which includes INS-R, IGF-IR and IR-R, represents another subfamily of these receptor tyrosine kinases.
  • the PDGF subfamily includes the PDGF- ⁇ and -ß receptor, CSFIR, c- kit and FLK-II.
  • FLK family consisting of kinase single domain receptor (KDR), fetal liver kinase-1 (FLK-1), fetal liver kinase-4 (FLK-4) and fms-tyrosine kinase-1 (flt-1 ) consists.
  • KDR kinase single domain receptor
  • FLK-1 fetal liver kinase-1
  • FLK-4 fetal liver kinase-4
  • flt-1 fms-tyrosine kinase-1
  • TIE1 is known as a homologue of TIE2.
  • the TIE RTKs are selectively expressed on endothelial cells and find their function in processes of angiogenesis and maturation of the blood vessels. As a result, they can be a valuable target, in particular in diseases of the vascular system and in pathologies in which vessels are used or even reshaped. In addition to preventing vascularization and maturation, stimulation of neovascularization can also be a valuable target for drugs.
  • Examples of kinase inhibitors already tested in cancer therapy may be L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123 (2002) and D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery & Development 5, 701-712 (2002).
  • the cytosolic tyrosine kinases also consist of a plurality of subfamilies, including Src, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes / Fps, Fak,
  • the Src subfamily is one of the largest subfamilies. It includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr and Yrk.
  • the Src enzyme subfamily has been implicated in oncogenesis. For a more detailed discussion of cytosolic tyrosine kinases, see the work of Bolen Oncogene, 8: 2025-2031
  • Both the receptor tyrosine kinases and the cytosolic tyrosine kinases are involved in cell signaling pathways leading to various conditions of suffering, including cancer, psoriasis, and hyperimmune reactions. It has been proposed that various receptor tyrosine kinases, as well as the growth factors that bind them, play a role in angiogenesis, although some might indirectly promote angiogenesis (Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995).
  • One of these receptor tyrosine kinases is fetal liver kinase 1, also called FLK-1.
  • the human analog of FLK-1 is the kinase-insert domain-containing receptor KDR, also known as vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2, because it binds VEGF with high affinity.
  • VEGFR-2 vascular endothelial cell growth factor receptor 2
  • VEGF and KDR are a ligand-receptor pair that play an essential role in the proliferation of vascular endothelial cells and the formation and budding of the blood vessels called vasculogenesis and angiogenesis, respectively.
  • vascular endothelial growth factor vascular endothelial growth factor
  • the VEGF is actually a family of ligands (Klagsburn and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996).
  • the VEGF binds the high-affinity transmembrane tyrosine kinase receptor KDR and the related fms tyrosine kinase-1, also known as Flt-1 or vascular endothelial cell growth factor receptor 1 (VEGFR-1).
  • Receptor contributes to different aspects of angiogenesis.
  • KDR induces the mitogenic function of VEGF
  • Flt-1 appears to modulate non-mitogenic functions, such as those associated with cell adhesion. Inhibition of KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity.
  • tumor growth is affected by the antiangiogenic effect of the VEGF receptor antagonists (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993).
  • VEGFR-1 Flt-1
  • VEGRF-2 Flk-1 or KDR
  • VEGFR-3 FIt-4
  • Solid tumors can therefore be treated with tyrosine kinase inhibitors, since these tumors are responsible for the formation of the
  • These solid tumors include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Another 20 examples include cancers in which overexpression or activation of Raf activating oncogenes (e.g., K-ras, erb-B) is observed. These carcinomas include pancreatic and breast carcinoma. Inhibitors of these tyrosine kinases are therefore suitable for
  • the angiogenic activity of VEGF is not limited to tumors.
  • the VEGF is for those with diabetic retinopathy in or near the
  • O Q retina produced angiogenic activity responsible. This vascular growth in the retina leads to weakened eyesight and eventually blindness. Eye VEGF mRNA and protein levels are increased by conditions such as retinal vein occlusion in primates and reduced p ⁇ 2 levels in the mouse which lead to neovascularization.
  • Receptor-immunoconjugates inhibit both in primate and in the Rodent model the neovascularization in the eye. Regardless of the reason for induction of VEGF in human diabetic retinopathy, inhibition of ocular VEGF is useful in treating this
  • VEGF expression is also greatly increased in hypoxic regions of animal and human tumors adjacent to necrosis zones.
  • the VEGF is further enhanced by the expression of the oncogenes ras, raf, src and p53 mutant (all of which are important in the fight against cancer)
  • VEGF not as an autocrine mitogenic factor.
  • the VEGF therefore, contributes to tumor growth in vivo by promoting angiogenesis through its paracrine vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity.
  • These monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less highly vascularized human colon carcinomas
  • VEGF receptors 2Q membranous endothelial cell VEGF receptors. Embryo stem cells, which usually grow in the nude mouse in the form of solid tumors, do not form detectable tumors upon knock-out of both VEGF-AIIeIe. From these data together the role of VEGF goes down
  • angiogenesis is a part total pathology, eg, inflammation, diabetic retinal vascularization, as well as various forms of cancer, since it is known that tumor growth is angiogenesis-dependent (Weidner et al., N.B.
  • Angiopoietin 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific receptor tyrosine kinase TIE-2, is a novel angiogenic factor (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169, Partanen et al, Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); U.S. Patent Nos. 5,521,073; 5,879,672;
  • TIE tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains.
  • TIE is used to identify a class of receptor tyrosine kinases that are exclusively expressed in vascular endothelial cells and early hematopoietic cells.
  • TIE receptor kinases are typically characterized by the presence of an EGF receptor. similar domain and an immunoglobulin (IG) - like domain consisting of extracellular folding units stabilized by disulfide bonds between the chains (Partanen et al., Gurr. Topics Microbiol, Immunol.
  • IG immunoglobulin
  • Ang1 and its receptor TIE-2 function in vascular development during the later stages, i. during vessel remodeling (remodeling refers to the formation of a vessel lumen) and maturation (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, KG, Circ.Res., 1998, 83 (3): 342-3; Suri et al, Cell 87, 1171-1180 (1996)).
  • VEGFR-2 block the phosphorylation of tyrosine residues and serve to interrupt the initiation of angiogenesis. Therefore one may - O -
  • T1E-2 and / or VEGFR-2 should prevent tumor angiogenesis and serve to slow or completely eliminate tumor growth. Accordingly, one could treat cancer and others with inappropriate 5
  • the present invention is directed to methods for the regulation, modulation or inhibition of TIE-2 for the prevention and / or treatment of
  • the compounds of the formula I can also be used in the treatment of certain forms of cancer. Furthermore, the compounds of the formula I can be used to
  • J 5 certain existing cancer chemotherapies provide additive or synergistic effects, and / or can be used to sense the effectiveness existing cancer chemotherapies and radiotherapies restore.
  • TIE-2 Examination of the activity or expression of TIE-2 can be used. In addition, they are particularly suitable for use in diagnostic procedures for diseases associated with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the present invention further relates to methods for the regulation, modulation or inhibition of VEGFR-2 for the prevention of O0 and / or treatment of diseases associated with unregulated or impaired VEGFR-2 activity.
  • the present invention furthermore relates to the compounds of the formula I as inhibitors of Raf kinases.
  • Protein phosphorylation is a fundamental process for the regulation of cellular functions. The coordinated action of both protein kinases as well as phosphatases controls the levels of phosphorylation and consequently the activity of specific target proteins.
  • One of the predominant roles of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and amplified by a cascade of protein
  • Phosphorylation and dephosphorylation events e.g. B. propagated in p21 ras / raf way.
  • the p21 ras gene was discovered as an oncogene of Harvey and Kirsten rat sarcoma viruses (H-Ras and K-Ras, respectively).
  • H-Ras and K-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene (c-Ras) have been implicated in many different types of cancer.
  • c-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene
  • these mutant alleles constitutively active Ras they have been shown to transform cells, such as the murine cell line NIH 3T3, into culture.
  • the p21 ras oncogene is an important contributory factor in the development and progression of human solid carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al (1994) Ann. Rep. Med. Chem.
  • the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Biochem., 19, 279-83). ,
  • Ras is a guanine nucleotide binding protein, and cycling between a GTP-bound activated and a GDP-bound quiescent form is strictly controlled by Ras-endogenous GTPase activity and other regulatory proteins.
  • the Ras gene product binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP. Ras is active in the GTP-bound state.
  • endogenous GTPase activity is attenuated, and thus the protein indicates constitutive growth signals
  • Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene to transduce growth and differentiation signals initiated by receptor and non-receptor tyrosine kinases in higher eukaryotes.
  • Ras is necessary for activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, and the biochemical steps by which Ras releases the Raf-1 protein
  • Raf kinase by antisense oligodeoxynucleotides
  • inhibition of Raf kinase in vitro and in vivo has been correlated with the inhibition of growth of a variety of human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668 -75).
  • Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a variety of cell systems (Rapp, UR, et al., (1988) The Oncogene Handbook; T. Curran, EP Reddy, and A. Skalka (ed.) Elsevier Science Publishers, The Netherlands, pp. 213-253; Rapp, UR, et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, UR, et al. 1990) Inv Curr Top. Microbiol. Immunol. Potter and Melchers (ed.), Berlin, Springer-Verlag 166: 129-139).
  • Raf genes are proto-oncogenes: they can initiate malignant transformation of cells when expressed in specifically altered forms. Genetic alterations leading to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512 Rapp, UR, et al., (1987), Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, and PK Vogt (ed.) Japan
  • Raf-1 protein serine kinase is a candidate for "downstream" - -
  • Mitogen signal transduction effector as Raf oncogenes counteract the growth arrest resulting from a blockage of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras revertant cells) or microinjection of anti-Ras antibodies (Rapp, UR, et al In (1988) in
  • Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, DK, et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects subcellular distribution (Olah, Z., et (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Bio). 53: 173-184.
  • Growth factors include platelet-derived growth factor (PDGF) (Morrison, D.K., et al., (1988) Proc. Natl. Acad.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • the transiently activated Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear area and the
  • Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promoters in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264 : 20855 to 20858;
  • Raf-1 protein phosphorylation may be a consequence of a kinase
  • the compounds according to the invention are inhibitors of the enzyme Raf kinase. Since the enzyme is a downstream effector of p21 ras , the inhibitors in pharmaceutical compositions prove useful for human or veterinary use when inhibition of the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or through
  • Raf kinase mediated cancerous cell growth is indicated.
  • Compounds are particularly useful in the treatment of solid Carcinomas in humans and animals, eg. As murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal transduction cascade and therefore responds to the treatment by interrupting the cascade, ie by inhibiting the Raf kinase. Accordingly, the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for the treatment of diseases mediated by the Raf kinase pathway, especially cancer, including solid carcinomas such as carcinomas (e.g. Pancreas, thyroid, urinary bladder or colon), myeloid diseases (eg myeloid leukemia) or adenomas (eg villous colonic adenoma), pathological angiogenesis and metastatic cell migration.
  • carcinomas e.g. Pancreas, thyroid, urinary bladder or colon
  • myeloid diseases eg myeloid leukemia
  • adenomas eg villous colonic adenoma
  • the compounds are 5 also useful in the treatment of complement activation dependent chronic inflammation (Niculescu et al (2002) Immunol Res., 24:.. 191-199) and HIV-1 (human immunodeficiency virus type 1) induced immunodeficiency (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-
  • the compounds of the present invention can interact with signaling pathways, particularly the signaling pathways described herein, and preferably the Raf kinase signaling pathway.
  • the compounds of the invention preferably exhibit beneficial biological activity which is readily detectable in enzyme-based assays, for example assays as described herein.
  • the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • preferred subject of the invention are therefore compounds of the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of Raf kinase.
  • a more preferred object of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors,
  • H c is preferred as inhibitors of one or more Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1.
  • a particularly preferred subject matter of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of C-Raf-1. 20
  • Another object of the present invention is the use of one or more compounds of the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the described here
  • Raf kinases 25 include diseases caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, and in particular mediated diseases caused by Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1, and / or propagated.
  • mediated diseases caused by Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1, and / or propagated.
  • OQ the diseases discussed here are divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative. Psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostate hyperplasia, immunological diseases,
  • pancreatic cancer liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer,
  • cancerous diseases all of which are commonly considered to be hyperproliferative disorders.
  • cancerous diseases all of which are commonly considered to be hyperproliferative disorders.
  • Cell growth, and in particular Raf kinase-mediated, cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or medicaments.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with 2Q lymphoproliferative disease
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are for experimental studies of
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be assessed by in vitro testing
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the unwanted cell population in the target tissue, while the
  • 35 generally continued until a significant reduction is present, for. B. at least about 50% reduction in cell load and can continue until substantially no more unwanted cells are detected in the body.
  • HTR-FRET Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., 2002, Biochem J., just prior to publication, manuscript BJ20020786).
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of a variety of conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells into the intimal layer of a vessel results in limited blood flow to that vessel, e.g. In neointimal occlusive lesions.
  • Occlusive transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the compounds according to the invention are also suitable as p38 kinase inhibitors.
  • Heteroarylureas which inhibit p38 kinase are described in WO 02/85859, WO 02/85857, WO99 / 32111. STATE OF THE ART
  • urea derivatives for combating cancer are described in WO 99/23091, WO 99/32106, WO 99/32111 and WO 99/32455.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which
  • H atoms can be replaced by F and / or chlorine
  • Hal and / or A Hal, F, Cl, Br or I
  • pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts, tautomers and stereoisomers including mixtures thereof in all ratios.
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • Pharmaceutically usable derivatives are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a disease Suffering, a disorder or side effects or even those
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I c according to claims 1-3 and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates, tautomers and stereoisomers, characterized in that a Compound of formula II
  • A preferably denotes unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, Trifluoromethyl, 10 pentafluoroethyl or 1, 1, 1-trifluoroethyl.
  • R 1 is , for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m - or p-tert-c butylphenyl, o-, m- or p-Trifluormethylphenyi, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl , more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2 , 6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-
  • R 1 particularly preferably represents phenyl, 4-fluorophenyl, m-tolyl, A-isopropylphenyl or 3-trifluoromethylphenyl.
  • 25 R 2 particularly preferably denotes tert-butyl, 2-furyl or p-tolyl.
  • Het is preferably 2- or 3- furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3 Q 1-, 3- , 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, A- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2- , 3- or 4-pyridyl, 2-, A-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazoH-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3 , 4-thiadiazol-2 or -5-yl,
  • Pyridazinyl or pyrazinyl is particularly preferably pyridyl, isoxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrimidinyl or imidazolyl, very particularly preferably 2-
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably F or Cl.
  • R 1 unsubstituted or monosubstituted by A or Hal, phenyl, R 2 A, R 1 or Het,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms may be replaced by F and / or chlorine, Het pyridyl, isoxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl,
  • Reaction is preferably carried out as a one-pot reaction.
  • the compounds of formula II are known in the rule.
  • reaction is usually carried out in an inert solvent, optionally in the presence of an inorganic base, e.g. one
  • Alkali or alkaline earth carbonate or an organic base, e.g. Triethylamine, pyridine or N-ethyldiisopropylamine.
  • the reaction time is between 10 minutes and 14 days, the reaction temperature between about -15 ° and 150 °, normally between -5 ° and 60 °, particularly preferably between 0 and 20 ° C.
  • J g of suitable inert solvents are hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles like
  • dichloromethane Particularly preferred is dichloromethane.
  • the present invention also relates to the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts which are of various types - -
  • organic and inorganic acids and bases can be derived by methods known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride,
  • Hydrogen bromide or hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate , Benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate,
  • Glutamate Glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate,
  • Hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, mayat, - ⁇ y -
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium -
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted ones
  • Amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins e.g.
  • Benzathine dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) -methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Ci 0 -
  • C 18 alkyl halides eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and Stearyl chloride, bromide and iodide; and quaternize aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide.
  • aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides eg benzyl chloride and phenethyl bromide.
  • the above-mentioned pharmaceutical salts which are preferable include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, 10 meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate , Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be prepared by contacting the salt form with a base and isolating the free base to standard
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chiorprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by reacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base in contact, whereby the salt is in a conventional manner.
  • the free acid can be obtained by contacting the salt form with an acid and isolating the free
  • Typical multiple salt forms 5 include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient containing a compound of formula I in the form of one of its salts, particularly when that salt form is the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the formula Drug that has been used earlier confers improved pharmacokinetic properties.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also provide this drug with a desired pharmacokinetic property, Q which it has not previously possessed, and may even positively affect the pharmacodynamics of this drug in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least 5 a compound of the formula I and / or pharmaceutically usable thereof Derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways, adapt.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active ingredient component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as ethanol, glycerol, water, etc. combine.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative 5 medium, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly dispersed silicic acid, talc, 0
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrating agents and dyes may also be incorporated into the mixture Q.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol,
  • Waxes Waxes, etc.
  • lubricants used in these dosage forms are sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • To disintegrants starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mix, granulating or dry pressing, adding a lubricant and disintegrant, and compressing the whole into tablets becomes.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose,
  • a dissolution reducer e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and /
  • an absorbent e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are formed in
  • Granules are broken up.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • 25 compounds can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without performing the granulation oryerverpressungs Kunststoffe.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of
  • a layer of sugar or polymeric material and a glossy layer of wax may be present.
  • Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given Quantity contains a given amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds to a class of biodegradable polymers which are suitable for achieving controlled release of a drug for example polylactic acid, poly-epsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, Polydihydroxy- pyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels be coupled.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the active ingredient may be delivered from the plaster by iontophoresis, for example, as described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986) ⁇ c generally described.
  • compositions adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient 25 can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent. 35 - O / -
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse
  • Microns administered in the manner in which snuff is received i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • a Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise solutions of active substances in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, which render the formulation isotonic with the blood of the subject
  • Recipient is included; as well as aqueous and non-aqueous
  • sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single dose or multiple dose-sealed, eg sealed ampoules and vials, and are stored in the freeze-dried (lyophilized) state, so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is useful for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount being given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • Derivatives thereof can be determined as the proportion of the effective amount of the compound according to the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases. These diseases include the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, the neovascularization ⁇ n
  • the present invention includes the use of the compounds of
  • pancreatic cancer glioblastomas and breast carcinoma.
  • compounds of the invention according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease in which angiogenesis is involved.
  • angiogenesis is an eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like.
  • the use of compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases is also within the scope of the present invention.
  • such inflammatory diseases include, for example, rheumatoid
  • Preparation of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or a tyrosine kinase-related disease comprises administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined 5 by the expert without much effort.
  • the present invention also encompasses the use of compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or
  • Methods for the treatment or prevention of ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • ocular diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration
  • j 5 or prevention of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reactions, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, is also within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or conditions refers to pathological conditions that are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are either directly or indirectly attached to the signal transduction pathways of various cell activity proteins.
  • tyrosine kinase activity includes the proliferation of tumor cells, the pathological neovascularization that promotes the growth of solid tumors, neovascularization
  • O0 eye diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like
  • inflammation psoriasis, rheumatoid arthritis and the like.
  • the compounds of the formula I can be administered to patients for the treatment of
  • angiogenesis-inhibiting properties of the present compounds of formula I are also useful in the treatment of certain forms of blindness associated with retinal neovascularization. 5
  • the compounds of formula I are also useful in the treatment of certain bone pathologies, such as osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, also known as oncogenic osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, 41-45, 1999; Gerber et al.,
  • j e compounds for the treatment and prevention of conditions associated with bone resorption, such as osteoporosis and Paget's disease.
  • the compounds may be damaged by causing cerebral edema,
  • the invention thus relates to the use of compounds of the formula I, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all
  • O Q ratios for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases plays a role.
  • Tyrosine kinases and Raf kinases are TIE-2, VEGFR 1 PDGFR 1 FGFR and / or FLT / KDR.
  • the compounds of formula I inhibit or regulate those caused by kinases, in particular the subfamily insulin receptor (IR), insulin like ⁇ g growth factor-1, insulin related receptor (IRR), as well as ROS, ALK, LTK 1 TIE-1 and TIE-2, mediated signal transduction.
  • IR subfamily insulin receptor
  • IRR insulin related receptor
  • ROS ROS
  • ALK ALK
  • LTK 1 TIE-1 and TIE-2 mediated signal transduction
  • TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR and / or FLT / KDR are influenced by the compounds according to claim 1.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid,
  • the solid tumor is further preferably selected from the group
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myeloid leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphocytic leukemia 5 and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I for the treatment of a disease in which angiogenesis is involved.
  • the disease is an eye disease.
  • the invention further relates to the use for the treatment of retinal vascularisation, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and / or inflammatory diseases.
  • the inflammatory disease is preferably selected from the group
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, the bone pathology originating from the group osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
  • the non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis,
  • the cancerous diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, cervical cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia.
  • the compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated. So would be to
  • the antiresorptive bisphosphonates such as alendronate and risedronate, integrin blockers (as defined below) such as ⁇ v ⁇ 3 antagonists, conjugated estrogens used in hormone therapy such as Prempro®, Premarin® and Endometrion®; selective estrogen receptor modulators (SERMs) such as raloxifene, droloxifene, CP-336,156 (Pfizer) and lasofoxifene, cathepsin K inhibitor and ATP proton pump inhibitor.
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents.
  • anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl-protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors,
  • HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and others
  • Angiogenesis inhibitors are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • the ⁇ is particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs: Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant , 4- [7- (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl 2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, but this is not intended to be limiting.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that disrupt or bind the binding of androgens to the receptor Regardless of how this happens, androgen receptor modulators include, for example, finasteride and others
  • 5 ⁇ -reductase inhibitors niutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole and. , , ,
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs.
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9- cis -retinoic acid, ⁇ -difluoromethyl-omithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide, and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily active by direct action on cell function lead to cell death or inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin,
  • Dibromodulcite Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, - -
  • Temozolomide Heptaplatin, Estramustine, Improsulfan-tosylate, Trofosfamide, Nimustin, Dibrospidium chloride, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamide, cis-Amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, Benzylguanine, Glufosfamide, GPX100, 5
  • ⁇ c should represent.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- dideshydro' '- desoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin,
  • Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, hycaptamine,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA
  • oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabic sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide,
  • antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabic sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide,
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies against growth factors than already among the
  • Tumor suppressor genes such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, e.g., U.S. Patent No. 6,069,134).
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of a medicament for the treatment of - -
  • the disease is characterized by impaired angiogenesis.
  • the disease is preferably
  • the disturbed angiogenesis preferably results from a disturbed VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3 activity.
  • VEGF receptor kinase activity is determined by incorporation of radiolabelled phosphate into 4: 1 polyglutamic acid / tyrosine substrate (pEY). The phosphorylated pEY product is captured on a filter membrane and the incorporation of radiolabelled phosphate is quantitated by scintillation counting.
  • Glutathione S-transferase GST gene fusion proteins kloni ⁇ rt. This was accomplished by cloning the cytoplasmic domain of KDR kinase as a read-fit merger at the carboxy-terminus of the GST gene.
  • the soluble recombinant GST kinase domain fusion proteins were expressed in Spodoptera frugiperda (Sf 21) insect cells (Invitrogen) using a baculovirus expression vector (pAcG2T, Pharmingen).
  • wash buffer 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-100, 10% glycerol, 10 mg / ml leupeptin, pepstatin and aprotinin and 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride. dialysis buffer
  • Tris pH 7.4 50 mM Tris pH 7.4, 0.5 M NaCl 1 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
  • the Sf21 cells were infected with the recombinant virus at a m.o.i.
  • Mediate growth factor is largely limited to vascular endothelial cells.
  • VECs proliferate in response to treatment with VEGF and can be used as an assay system to quantify the effects of KDR kinase inhibitors on the stimulation of VEGF.
  • the mitogenic response to VEGF or bFGF is determined by measuring the incorporation of [ 3 H] thymidine into the cell DNA.
  • bFGF Formal fibroblast growth factor
  • Frozen HUVECs as primary culture isolates are purchased from Clonetics Corp. The cells are grown in the endothelial growth medium (endothelial
  • test compounds Dulbecco's modified Eagle's medium with 1 g / ml glucose (low glucose DMEM; Mediatech) plus 10% (v / v) fetal bovine serum (Clonetics). test compounds
  • the working stock solutions of the test compounds are diluted in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) until their concentrations are 400-fold higher than the desired final concentration.
  • the final dilutions (concentration 1 *) are made immediately prior to addition to the cells with assay medium. 10 ⁇ Growth factors
  • Bovine serum albumin (Boehringer-Mannheim).
  • Method 1 HUVEC monolayers maintained in EGM are harvested by trypsin treatment and incubated at a density of 4000 cells per 100 ⁇ l assay.
  • the growth stop medium is replaced with 100 ⁇ l of assay medium containing either the constituent (0.25% [v / v] DMSO) or the desired
  • the cells are then incubated at 37 ° C / 5% CO 2 .
  • the cell lysates are transferred to 7 ml glass scintillation vials containing 150 ⁇ l of water.
  • the scintillation cocktail (5 ml / tube) is added and the radioactivity associated with the cells is determined by liquid scintillation spectroscopy.
  • the compounds of formula I are VEGF inhibitors and are therefore useful for inhibiting angiogenesis, as in the treatment of ocular diseases, e.g. diabetic retinopathy, and for the treatment of carcinomas, e.g. solid tumors.
  • the present compounds inhibit VEGF-stimulated mitogenesis of cultured human vascular endothelial cells with HK50 values of 0.01-5.0 ⁇ M.
  • These compounds are also selective as compared to related tyrosine kinases (eg, FGFR1 and Src family; for the relationship between Src kinases and VEGFR kinases, see Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999) ,
  • T / E-2 assays may be e.g. analogous to that specified in WO 02/44156
  • the assay determines the inhibitory activity of the substances to be tested in the phosphorylation of the substrate poly (Glu, Tyr) by Tie-2 kinase in the presence of radioactive 33 P-ATP.
  • the phosphorylated substrate binds to the surface during incubation
  • Flash microtitre plate After removal of the reaction mixture is washed several times and then measured the radioactivity on the surface of the microtiter plate. An inhibitory effect of the substances to be measured results in a lower radioactivity compared to an undisturbed enzymatic reaction.
  • “usual work-up” means: add water if necessary, if necessary, depending on the constitution of the Final product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • Residue is mixed with water and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and then the solvent is removed.
  • reaction solution was concentrated by rotary evaporation and the residue was combined with ethyl acetate and water.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R<SUP>1</SUP> und R<SUP>2</SUP> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2, und der Raf- Kinasen und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Pyrazolderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs,
Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neuro- degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transpiantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren. Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enyzmen mit mindestens 400 Mitgliedern, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats (gamma-Phosphat) auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosin- kinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substratphos- phorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genauen Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zeilproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen. Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zyto- solische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intra- zellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen, (siehe Reviews von Schlessinger und Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) und 1-20 (1992)). Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Transmembranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel-Wachs- tumsfaktor, TGF-α, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF- Unterfamilie beinhaltet den PDGF-α- and -ß-Rezeptor, CSFIR, c-kit und FLK-II. Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsert- domänenrezeptor (KDR), der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1), der fötalen Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) besteht. Die PDGF- und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten gemeinsam diskutiert. Für eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Zu den RTKs (Rezeptor-Tyrosin-Kinasen) gehören auch Tl E2 und seine
Liganden Angiopoietin 1 und 2. Es werden mittlerweile immer mehr
Homologe dieser Liganden gefunden, deren Wirkung im Einzelnen noch nicht klar nachgewiesen wurde. Als Homologes von TIE2 ist TIE1 bekannt. Die TIE RTKs werden selektiv auf Endothelzellen exprimiert und finden ihre Aufgabe bei Prozessen der Angiogenese und Maturierung der Blutgefäße. Dadurch können sie insbesondere bei Erkrankungen des Gefäßsystems und bei Pathologien, in denen Gefäße genutzt oder gar umgebildet werden, ein wertvolles Ziel sein. Ausser der Verhinderung der Gefäßneubildung und Maturierung kann auch die Stimulation von Gefäßneubildung ein wertvolles Ziel für Wirkstoffe sein. Bezug genommen wird auf Übersichtsarbeiten zur Angiogenese, Tumorentwicklung und Kinase Signalgebung von G. Breier Placenta (2000) 21 , Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15
F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256 (1997)
G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003)
P. Blume-Jensen & . Hunter Nature 411 , 355-365 (2001)
M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002)
S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003)
Beispiele für Kinase-Inhibitoren, die bereits in der Krebstherapie getestet werden, können L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1 , 117-123(2002) und D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discovery & Development 5, 701-712 (2002) entnommen werden.
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, AbI, Zap70, Fes/Fps, Fak,
Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene
Rezeptoren unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8:2025-2031
(1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu verschiedenen Leidenszuständen führen, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyper- immunreaktionen, beteiligt. Es wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren eine Rolle bei den Angiogenese spielen, obwohl einige die Angiogenese indirekt fördern könnten (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Eine dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fötale Leberkinase 1 , auch FLK-1 genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase-insert- domänenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung Gefäß- endothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF hochaffin bindet. Schließlich wurde die Maus-Version dieses
Rezeptors auch ebenfalls NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1 ):11-
15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Ligand-Rezeptor-Paar dar, das eine wesentliche Rolle bei der Proliferation der Gefäßendothelzellen und der Bildung und Sprossung der Blutgefäße, die als Vaskulogenese bzw. Angiogenese bezeichnet werden, spielt.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßig starke Aktivität des Gefäß- endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsburn und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Der VEGF bindet den hochaffinen transmembranösen Tyrosinkinaserezepzor KDR und die verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder Gefäßendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus
Zellkultur- und Gen- Knockout-Versuchen geht hervor, dass jeder
Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. Der _ _
KDR führt die mitogene Funktion des VEGF herbei, während Flt-1 nichtmitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhäsion in Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich 5 wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum von der antiangiogenen Wirkung der VEGF-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et al., Nature 362, S. 841- 844, 1993).
Drei PTK (Protein-Tyrosinkinase)-Rezeptoren für VEGFR sind identifiziert 10 worden : VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 oder KDR) und VEGFR-3 (FIt- 4). Von besonderem Interesse ist VEGFR-2.
Feste Tumore können daher mit Tyrosinkinasehemmern behandelt ^c werden, da diese Tumore für die Bildung der zur Unterstützung ihres
Wachstums erforderlichen Blutgefäße auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu
20 weiteren Beispielen zählen Karzinome, bei denen eine Uberexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zählen Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser Tyrosinkinasen eignen sich daher zur
25 Vorbeugung und Behandlung von proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind.
Die angiogene Aktivität des VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. Der VEGF ist für die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nähe der
OQ Retina produzierte angiogene Aktivität verantwortlich. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zu geschwächter Sehkraft und schließlich Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im Auge werden durch Leiden wie Netzhautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem pθ2-Spiegel bei der Maus, die zu Gefäßneubildung führen, erhöht.
35
Intraokular injizierte monoklonale Anti-VEGF-Antikörper, oder VEGF-
Rezeptor-Immunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten- als auch im Nagetiermodell die Gefäßneubildung im Auge. Unabhängig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des Augen-VEGF zur Behandlung dieser
Krankheit.
Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhöht. Der VEGF wird außerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53- Mutante (die alle bei der Bekämpfung von Krebs von Bedeutung sind)
10 hinaufreguliert. Monoklonale Anti-VEGF-Antikörper hemmen bei der
Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Obwohl die gleichen Tumorzellen in Kultur weiterhin VEGF exprimieren, verringern die Antikörper ihre Zellteilungsrate nicht. So wirkt der aus Tumoren stammende
* 5 VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF trägt daher in vivo dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefäß- endothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivität die Angiogenese fördert. Diese monoklonalen Antikörper hemmen auch das Wachstum von typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen bei
20 thymuslosen Mäusen und verringern die Anzahl der aus inokulierten Zellen entstehenden Tumore.
Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1 , Flt-1 , dem zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomänen, jedoch
25 unter Beibehaltung eines Membranankers, verkürzten Maus-KDR- Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit trans-
2Q membranösen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen, die in der Nacktmaus üblicherweise in Form von festen Tumoren wachsen, bilden bei Knock-out aller beider VEGF-AIIeIe keine nachweisbaren Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolle des VEGF beim
Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von KDR bzw. Flt-1 ist an
35 der pathologischen Angiogenese beteiligt, und diese Rezeptoren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiogenese einen Teil der Gesamtpathologie, z.B. Entzündung, diabetische Retina-Vaskulari- sierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (Weidner et al., N.
Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991).
Bei Angiopoietin 1 (Ang1), einem Liganden für die endothelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen angio- genen Faktor (Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521 ,073; 5,879,672;
5,877,020; und 6,030,831). Das Akronym TIE steht für „Tyrosinkinase mit Ig- und EGF-Homologiedomänen". TIE wird zur Identifizierung einer Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschließlich in Gefäßendothelzellen und frühen hämopoietischen Zellen exprimiert werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhandensein einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)- ähnlichen Domäne charakterisiert, die aus extrazellulären Faltungseinheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen zwischen den Ketten stabilisiert sind, besteht (Partanen et al Gurr. Topics Microbiol. Immunol.,
1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion während der frühen Stadien in der Gefäßentwicklung ausübt, wirken Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 während der späteren Stadien in der Gefäßentwicklung, d.h. während der Gefäßumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung eines Gefäßlumens) und Reifung (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93:661- 664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171- 1180 (1996)).
Demzufolge würde man erwarten, daß eine Hemmung von TIE-2 die
Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen Gefäßsystems und dadurch den Angiogeneseprozeß unterbrechen sollte.
Weiterhin würde eine Hemmung an der Kinasedomäne-Bindungsstelle von
VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man - O -
annehmen, daß die Hemmung von T1E-2 und/oder VEGFR-2 die Tumor- angiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumorwachstum zu verlangsamen oder vollständig zu beseitigen. Dementsprechend könnte man eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener 5
Angiogenese einhergehenden Erkrankungen bereitstellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der TIE-2 zur Vorbeugung und/oder Behand-
10 lung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um bei
,j5 gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahl- ungen wiederherzustellen.
20
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur
Untersuchung der Aktivität oder Expression von TIE-2 verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit 25 unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität.
Die vorliegende Erfindung richtet sich weiterhin auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung des VEGFR-2 zur Vorbeugung O0 und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-2-Aktivität.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren von Raf-Kinasen.
35
Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess für die Regulation von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folglich die Aktivität spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn extrazelluläre Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein-
Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im p21ras/raf-Weg propagiert werden.
Das p21ras-Gen wurde als ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten- Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden charakteristische Mutationen im zellulären Ras-Gen (c-Ras) mit vielen verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen, wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.
Das p21ras-Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwicklung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humaner Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem.,
29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signal- transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83).
Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP- gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivität und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abge- schwächt, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an
„Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab. Dies führt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das Ras-Proto-Onkogen benötigt ein funktionell intaktes C-Raf-1 -Protoonkogen, um in höheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht- Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungssignale zu transduzieren.
Aktiviertes Ras ist für die Aktivierung des C-Raf-1 -Proto-Onkogens not- 10 wendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein-
(Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivie- ,. C renden Antikörpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression dominanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK), dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen zum normalen Wachstumsphänotyp führt, siehe: Daum et al. (1994) Trends
Biochem. Sei., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269,
20
30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) und zur Besprechung
Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
Auf ähnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense- 25 Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachstums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
2Q Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, E. P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer-Verlag 166:129-139).
Drei Isozyme wurden charakterisiert:
C-Raf (RaM) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009- 1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), und B-Raf (Qkawa, S, et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene:1775). Diese Enzyme unterscheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in allen Organen und in allen Zelllinien, die untersucht wurden, exprimiert, und A- und B-Raf werden in Urogenital- bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351).
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie können die maligne Transformation von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veränderten Formen exprimiert werden. Genetische Veränderungen, die zu onkogener Aktivierung führen, erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Interferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomäne des Proteins (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan
Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von Escherichia coli präparierten Raf-Proteins führt zu morphologischer Transformation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833).
Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellulärer Aktivator des Zellwachstums. Raf-1-Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat für den „Downstream"- - -
Effektor der Mitogen-Signaitransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachstumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellulärer Ras-Aktivität aufgrund einer zellulären Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikro- injektion von Anti-Ras-Antikörpern resultiert (Rapp, U.R., et al. (1988) in
The Oncogene Handbook, T. Curran, E. P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.),
Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M. R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).
Die C-Raf-Funktion ist für die Transformation durch eine Reihe verschiedener Membran-gebundener Onkogene und für die Wachstumsstimulation durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M. R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1-Protein-Serin-Kinase-Aktivität wird durch Mitogene über die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D. K., et al. (1989) Cell 58:648-657), welche auch die subzelluläre Verteilung bewirkt (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) CoId Spring Harbor Sym. Quant. Bio). 53:173-184. Zu RaM -aktivierenden
Wachstumsfaktoren zählen der aus Thrombozyten stammende Wachs- tumsfaktor (PDGF) (Morrison, D. K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear, P. J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), lnterleukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227) und lnterleukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carröll, M. P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812- 1 9817>-
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient aktivierte Raf-1-Protein-Serin-Kinase in den perinukleären Bereich und den
Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al.
(1988) CoId Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verändert (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339- 374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858;
Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhängige Wege für die RaM -Aktivierung durch extrazelluläre Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet, und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black- shear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1 -Protein- Phosphorylierung. Raf-1 -Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase-
Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifi∑iert wird, oder kann vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durch
Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die RaM -Regulatordomäne, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von
Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in
Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser
Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur
Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der Tyrosinkinase. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein „Downstream"- Effektor von p21ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die human- oder veterinärmedizinische Anwendung als nützlich, wenn Inhibition des Raf-Kinase-Weges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch
Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die
Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung solider Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der Ras-Protein-Signal- transduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase, anspricht. Dementsprechend wird die erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krankheiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt werden, besonders Krebs, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel 0 Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom), pathologische Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sind 5 ferner nützlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs- abhängigen chronischen Entzündung (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierte Immunschwäche (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-
6413). 0
Es wurde überraschend gefunden, daßs die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Signalwegen, besonders mit den hierin beschriebenen Signalwegen und bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagieren 5 können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die Q erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
5
Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene
Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen - I D -
Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des Raf-Kinase-Weges. Ein
10 bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der Raf-Kinase. Ein noch bevorzugterer Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren,
H c bevorzugt als Inhibitoren einer oder mehrerer Raf-Kinasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und C-Raf-1. Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren von C-Raf-1. 20
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschrie-
25 benen Erkrankungen, die durch Raf-Kinasen veruracht, vermittelt und/oder propagiert werden und insbesondere Erkrankungen, die durch Raf- Kinasen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A-Raf, B-Raf and C- Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gewöhnlich
OQ werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht
35 krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immun- - -
schwächekrankheiten gewöhnlich als nicht hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs,
Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs,
5
Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich als hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. Insbesondere krebsartiges
10 Zellwachstum und insbesondere durch Raf-Kinase vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittel-
,j c Wirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabrei-
20 chung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen
Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in 25 einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative
Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer 2Q lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur
Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die
35
Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender
Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch - -
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als
Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
10 Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von
.jg Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro
20 bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhn-
25 lieh zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
O0 Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die
Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird
35 im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte
Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- düng ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veröffentlichung, Manuskript BJ20020786).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als p38 Kinase- Inhibitoren. Heteroarylhamstoffe, die p38 Kinase inhibieren sind in der WO 02/85859, WO 02/85857 WO99/32111 beschrieben. STAND DER TECHNIK
Andere Harnstoffderivate zur Krebsbekämpfung sind in WO 99/23091, WO 99/32106, WO 99/32111 und WO 99/32455 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000022_0001
worin
R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder
HaI substituiertes Phenyl, R2 A, R1 oder Het,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin
1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch HaI und/oder A substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. - -
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. -
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
5
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- 10 isomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ^ c nach den Ansprüchen 1-3 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
R1
Figure imgf000024_0001
25 worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und mit 4-(4-Aminophenoxy)-pyridin-2- 30 carbonsäure-Λ/-methylamid
umsetzt,
35 und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Vor- und nachstehend haben die Reste R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. 5
A bedeutet vorzugsweise unverzweigtes oder verzweigtes Alkyi mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, 10 Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
R1 bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Λ c Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyi, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl,
2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-
20
3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl oder 2,5-
Dimethyl-4-chlorphenyl.
R1 bedeutet besonders bevorzugt Phenyl, 4-Fluorphenyl, m-Tolyl, A- Isopropylphenyl oder 3-Trifluormethylphenyl. 25 R2 bedeutet besonders bevorzugt tert.-Butyl, 2-Furyl oder p-Tolyl.
Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet Het vorzugsweise 2- oder 3- Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 3Q 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, A-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoH-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl,
35
1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A-
Pyridazinyl oder Pyrazinyl. Het bedeutet besonders bevorzugt Pyridyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl oder Imidazolyl, ganz besonders bevorzugt 2-
Furyl. 5
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt F oder Cl.
10 Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren
^ K besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten
20
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Id ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I 25 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 unsubstituiertes oder einfach durch A oder HaI substituiertes Phenyl 2Q bedeutet;
in Ib R1 Phenyl, 4-Fluorphenyl, m-Tolyl, 4-lsopropylphenyl oder
3-Trifluormethyiphenyl bedeutet; 35 in Ic Het Pyridyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Pyrimidinyl oder Imidazolyl bedeutet;
in Id R1 unsubstituiertes oder einfach durch A oder HaI substituiertes Phenyl, R2 A, R1 oder Het,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Het Pyridyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Pyrimidinyl oder Imidazolyl, HaI F oder Cl, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen w . .... .
Verhaltnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und mit 4-
(4-Aminophenoxy)-pyridin-2-carbonsäure-Λ/-methylamid umsetzt. Die
Umsetzung erfolgt vorzugsweise als Eintopfreaktion. Die Verbindungen der Formel Il sind in der Regel bekannt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, 5 gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, wie z.B. eines
Alkali- oder Erdalkalicarbonats, oder einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin oder N-Ethyldiisopropylamin. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen 10 einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa - 15° und 150°, normalerweise zwischen -5° und 60°, besonders bevorzugt zwischen 0 und 20°C.
,jg Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
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Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie
25 Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
2Q Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die
35 vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen - -
organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbon- säuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindun- gen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat,
Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat,
Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Maiat, - ^y -
Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-
Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine
Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin
(Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;
Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0-
C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden. 5
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, 10 Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
A c Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
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Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren
25 jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- 3Q metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chiorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
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Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien
Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unter- scheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen. 0
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen 5 zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck 0
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder 5 irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, Q über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens 5 eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge- stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs- 5 mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, 0
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- 5 barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch Q eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- 5 mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden 5 und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose,
10 einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt
.j 5 sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
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Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs-
25 gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus
O0 einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
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Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.
Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy- pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische 10 Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) ^ c allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. 20
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff 25 entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
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Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist. 35 - O / -
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes
10 Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver.
A Γ Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
20
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
25 An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
2Q Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige
35 sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen
Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungs- gemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneu- λ n
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bildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula- Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
5
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der
Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der
10 Gruppe Himkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome,
^5 Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makuladegeneration und dergleichen. 5 Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu
3Q solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide
Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen. Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur 5
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann 5 vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder
10 Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung
,j 5 oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
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Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivi-
25 täten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im
O0 Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von
35
Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die
Tumorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von Tumoren (J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Die angiogenese- hemmenden Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Retina-Gefäßneubildung in Zusammenhang stehen. 5
Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Knochen-Pathologien wie Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, die auch unter der Bezeichnung onkogene Osteomalazie bekannt ist (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S.41-45, 1999; Gerber et al.,
10 Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 6, S.623-628, Juni 1999). Da der VEGF durch den in reifen Osteoklasten exprimierten KDR/Flk-1 direkt die osteoklastische Knochenresorption fördert (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden
.je Verbindungen auch zur Behandlung und Vorbeugung von Leiden, die mit Knochenresorption in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose und Morbus Paget. Die Verbindungen können dadurch, dass sie zerebrale Ödeme,
Gewebeschädigung und ischämiebedingte Reperfusionsverletzungen
20 reduzieren, auch zur Verringerung oder Vorbeugung von Gewebeschäden, die nach zerebralen ischämischen Ereignissen wie Gehirnschlag auftreten, verwendet werden (Drug News Perspect 11 :265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104:1613-1620 (1999)).
■25
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
OQ Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt sind hierbei Kinasen ausgewählt aus der Gruppe der
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Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen. Vorzugsweise handelt es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2, VEGFR1 PDGFR1 FGFR und/oder FLT/KDR.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach 10 Anspruch 1 beeinflußt werden.
Die Verbindungen der Formel I hemmen oder regulieren die durch Kinasen, insbesondere der Subfamilie Insulin-Rezeptor (IR), Insulin like ^g growth factor-1 , Insulin related receptor (IRR), als auch ROS, ALK, LTK1 TIE-1 und TIE-2, vermittelte Signaltransduktion.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von
20 TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
25
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse,
O0 des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeichel-
35 drüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom. Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie 5 und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung einer Krankheit, an der 10 Angiogenese beteiligt ist.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit.
^c Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung zur Behandlung von Retina-Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makuladegeneration und/oder Entzündungskrankheiten.
Die Entzündungskrankheit ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
20 rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungs- 25 gemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
3Q Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden, wobei die Raf-Kinase aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und RaM ausgewählt wird.
Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen,
35 vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen. Hierbei handelt es sich um Krebserkrankungen oder nicht krebsartige
Erkrankungen.
Die nicht krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose,
Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.
Die krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Himkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.
Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. So wären zum
Beispiel bei Knochenleiden Kombinationen günstig, die antiresorptiv wirkende Bisphosphonate, wie Alendronat und Risedronat, Integrinblocker (wie sie weiter unten definiert werden), wie αvß3-Antagonisten, bei der Hormontherapie verwendetete konjugierte Östrogene wie Prempro®, Premarin® und Endometrion®; selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Raloxifen, Droloxifen, CP-336,156 (Pfizer) und Lasofoxifen, Kathepsin-K-Hemmer und ATP-Protonenpumpenhemmer enthalten. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,
HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere
Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die ^
synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4~methyl-2-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1~ benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere
5α-Reduktase-Hemmer, Niiutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und . . . .
Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zelifunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,
Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, - -
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, 5
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-piatin(ll)]bis-
[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid,
10 Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung
^c darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmem zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-
20
(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N, N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid,
TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,
25 Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H,12H-benzo[de]pyrano[3I,4':b,7]indolizino[1 )2b]chinolin-10,13(9H,15H)-
2Q dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin,
BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2l-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-
35
N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3'I4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- - -
dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5, 10-dion, 5-(3~Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- 5 xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA-
10 Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid,
^c Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, T- Desoxy-2'-methylidencytidin, 21-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff> N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-
20
4-oxo-4,6l7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5I4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-
2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-δ-lcarbamoyloxymethylH-formyl-θ-methoxy-^-oxa-i .i i-diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin,
25 Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2<-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den
3Q „Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie
Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
35
Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von - -
Krankheiten, wobei die Krankheit durch gestörte Angiogenese gekennzeichnet ist. Bei der Krankheit handelt es sich vorzugsweise um
Krebserkrankungen.
Die gestörte Angiogenese resultiert vorzugsweise aus einer gestörten VEGFR-1 - , VEGFR-2- und/oder VEGFR-3-Aktivität.
Besonders bevorzugt ist daher auch die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Inhibierung der VEGFR-2-Aktivität.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). VEGF-Rezeptorkinase-Assay Die VEGF-Rezeptorkinaseaktivität wird durch Einbau von radioaktiv mar- kiertem Phosphat in 4:1 Polyglutaminsäure/Tyrosin-Substrat (pEY) bestimmt. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran festgehalten, und der Einbau des radioaktiv markierten Phosphats wird durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
MATERIALIEN
VEGF-Rezeptorkinase
Die intrazelluläre-Tyrosinkinase-Domänen des menschlichen KDR (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) Bd. 6, S. 1677-1683.) und Flt-1
(Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Bd. 5, S. 519-524) wurden als Glutathion-S-transferase (GST)-Genfusionsproteine kloniθrt. Dies geschah durch Klonieren der Zytoplasma-Domäne der KDR-Kinase als leserastergerechte Fusion am Carboxy-Terminus des GST-Gens. Die löslichen rekombinanten GST-Kinasedomäne-Fusionsproteine wurden in Spodoptera frugiperda (Sf 21 ) Insektenzellen (Invitrogen) unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektors (pAcG2T, Pharmingen) exprimiert. Lysepuffer 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% Triton X- 100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma). Waschpuffer 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X- 100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid. Dialysepuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI1 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
100, 50% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
10χ Reaktionspuffer
200 mM Tris, pH 7,4, 1 ,0 M NaCI, 50 mM MnCI2, 10 mM DTT und 5 mg/ml Rinderserumalbumin [bovine serum albumin = BSA] (Sigma).
Enzymverdünnungspuffer
50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCI, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml
BSA. 10x Substrat
750 μg/ml Poly(glutaminsäure/Tyrosin; 4:1) (Sigma).
Stopp-Lösung
30% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher).
Waschlösung
15% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat.
Filterplatten - -
Millipore #MAFC NOB, GF/C 96-Well-Glasfaserplatte. Verfahren A - Proteinaufreinigung
1. Die Sf21 -Zellen wurden mit dem rekombinanten Virus bei einer m.o.i.
(Multiplizität der Infektion) von 5 Viruspartikeln/Zelle infiziert und 48
Stunden lang bei 27°C gezüchtet.
2. Alle Schritte wurden bei 40C durchgeführt. Die infizierten Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 1000χg geerntet und 30 Minuten bei 4°C mit 1/10 Volumen Lysepuffer lysiert und anschließend 1 Stunde lang bei 100.000*g
10 zentrifugiert. Der Überstand wurde dann über eine mit Lysepuffer äquilibrierte Glutathion-Sepharose-Säure (Pharmacia) gegeben und mit 5 Volumina des gleichen Puffers und anschließend 5 Volumina Waschpuffer gewaschen. Das rekombinante GST-KDR-Protein wurde mit
^5 Waschpuffer/10 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen Dialysepuffer dialysiert. Verfahren B - VEGF-Rezeptorkinase-Assay
1. Assay mit 5 μl Hemmstoff oder Kontrolle in 50% DMSO versetzen.
2. Mit 35 μl Reaktionsmischung, die 5 μl 10* Reaktionspuffer, 5 μl 25 mM
20 •«
ATP/10 μCi[33 P]ATP (Amersham) und 5 μl 10* Substrat enthält, versetzen.
3. Reaktion durch Zugabe von 10 μl KDR (25 nM) in Enzymverdünnungspuffer starten.
25 4. Mischen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren.
5. Reaktion durch Zugabe von 50 μl Stopp-Lösung stoppen.
6. 15 Minuten lang bei 4°C inkubieren.
7. 90-μl-Aliquot auf Filterplatte überführen.
30 8. Absaugen und 3 Mal mit Waschlösung waschen.
9. 30 μl Szintillations-Cocktail zugeben, Platte verschließen und in einem Szintillations-Zähler Typ Wallac Microbeta zählen. Mitogenese-Assay an menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen
Die Expression von VEGF-Rezeptoren, die mitogene Reaktionen auf den
35
Wachstumsfaktor vermitteln, ist größtenteils auf Gefäßendothelzellen beschränkt. Kultivierte menschliche Nabelschnurvenenendothelzellen - O.C -
(HUVECs) proliferieren als Reaktion auf Behandlung mit VEGF und können als Assaysystem zur quantitativen Bestimmung der Auswirkungen von KDR-Kinasehemmem auf die Stimulation des VEGF verwendet werden. In dem beschriebenen Assay werden Einzelzellschichten von
HUVECs im Ruhezustand 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder
„basic fibroblast growth factor" (bFGF) mit dem Konstituens oder der Testverbindung behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF wird durch Messung des Einbaus von [3H]Thymidin in die Zeil-DNA bestimmt. Materialien
HUVECs
Als Primärkulturisolate tiefgefrorene HUVECs werden von Clonetics Corp bezogen. Die Zellen werden im Endothel-Wachstumsmedium (Endothelial
Growth Medium = EGM; Clonetics) erhalten und in der 3. - 7. Passage für die Mitogen itätsassays verwendet. Kulturplatten NUNCLON 96-Well-Polystyrol-Gewebekulturplattten (NUNC #167008). Assay-Medium
Nach Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium mit 1 g/ml Glucose (DMEM mit niedrigem Glucosegehalt; Mediatech) plus 10% (v/v) fötales Rinderserum (Clonetics). Testverbindungen
Mit den Arbeitsstammlösungen der Testverbindungen wird mit 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) solange eine Reihenverdünnung durchgeführt, bis ihre Konzentrationen um das 400-fache höher als die gewünschte End- konzentration sind. Die letzten Verdünnungen (Konzentration 1 *) werden unmittelbar vor Zugabe zu den Zellen mit Assay-Medium hergestellt. 10χ Wachstumsfaktoren
Lösungen des menschlichen VEGF 165 (500 ng/ml; R&D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden mit Assay-Medium hergestellt. 10χ [3H]-Thymidin [Mθthyl-3H]-Thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird mit DMEM-Medium mit niedrigem Glucosegehalt auf 80 μCi/ml verdünnt.
Zellwaschmedium
Hank's balanced salt Solution (Mediatech) mit 1 mg/ml
Rinderserumalbumin (Boehringer-Mannheim).
Zell-Lyse-Lösung
1 N NaOH, 2% (w/v) Na2CO3.
Verfahren 1 In EGM gehaltene HUVEC-Einzelzellschichten werden durch Trypsinbe- handlung geerntet und in einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 μl Assay-
Medium pro Näpfchen in 96-Well-Platten überimpft. Das Wachstum der
Zellen wird 24 Stunden bei 370C in einer 5% CO2 enthaltenden feuchten Atmosphäre gestoppt.
Verfahren 2
Das Wachstumsstoppmedium wird durch 100 μl Assay-Medium ersetzt, das entweder das Konstituens (0,25% [v/v] DMSO) oder die erwünschte
Endkonzentration der Testverbindung enthält. Alle Bestimmungen werden in dreifacher Wiederholung durchgeführt. Die Zellen werden dann 2
Stunden bei 37°C/5% CO2 inkubiert, so dass die Testverbindungen in die
Zellen eindringen können.
Verfahren 3 Nach 2-stündiger Vorbehandlung werden die Zellen durch Zugabe von
10 μl Assay-Medium, 10* VEGF-Lösung oder 10x bFGF-Lösung pro
Näpfchen stimuliert. Die Zellen werden dann bei 37°C/5% CO2 inkubiert.
Verfahren 4 Nach 24 Stunden in Anwesenheit der Wachstumsfaktoren wird mit 10*
[3H]-Thymidin (10 μl/well) versetzt.
Verfahren 5
D Drreeii TTaaggee nach dem Versetzen mit [3H]-Thymidin wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden zweimal mit Zellwaschmedium ggeewwaasscchheenn ((440000 μμll//wweellll,, aannsscchhlliieeßßeenndd 220000 μμll//wweellll)).. DDiiee ggeewwaasscchheenneenn,, adhärenten Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Lösung (100 μl/well) und 30-minutiges Erwärmen auf 370C solubilisiert. Die Zell-Lysate werden in 7-ml~Szintil!ationsrährchen aus Glas, die 150 μl Wasser enthalten, überführt. Man versetzt mit dem Szintillations-Cocktail (5 ml/Röhrchen), und die mit den Zellen assoziierte Radioaktivität wird flüssigkeitsszintillationsspektroskopisch bestimmt.
Gemäß diesen Assays stellen die Verbindungen der Formel I VEGF- Hemmer dar und eignen sich daher zur Hemmung der Angiogenese, wie bei der Behandlung von Augenkrankheiten, z.B. diabetischer Retinopathie, und zur Behandlung von Karzinomen, z.B. festen Tumoren. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGF-stimulierte Mitogenese von kultivierten menschlichen Gefäßendothelzellen mit HK50-Werten von 0,01-5,0 μM. Diese Verbindungen sind im Vergleich zu verwandten Tyrosinkinasen (z.B. FGFR1 sowie Src-Familie; zur Beziehung zwischen Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Bd. 4, S.915-924, Dezember 1999) auch selektiv.
Die T/E-2-Tests können z.B. analog der in WO 02/44156 angegebenen
Methoden durchgeführt werden.
Der Assay bestimmt die inhibierende Aktivität der zu testenden Substanzen bei der Phosphorylierung des Substrats PoIy(GIu, Tyr) durch Tie-2-Kinase in Gegenwart von radioaktivem 33P-ATP. Das phosphorylierte Substrat bindet während der Inkubationszeit an die Oberfläche einer
"flashplate"-Mikrotiterplatte. Nach Entfernen der Reaktionsmischung wird mehrmals gewaschen und anschließend die Radioaktivität an der Oberfläche der Mikrotiterplatte gemessen. Ein inhibierender Effekt der zu messenden Substanzen hat eine geringere Radioaktivität, verglichen mit einer ungestörten enzymatischen Reaktion, zur Folge.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Retentionszeit Rt [mini : Bestimmung erfolgt mit HPLC
Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (Best.Nr. 1.51450.0001 ) von Merck
Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100 Fluß: 3.00 ml/min
Laufmittel A: Wasser + 0,1% TFA (Trifluoressigsäure),
Laufmittel B: Acetonitril + 0,08% TFA
Wellenlänge: 220 nm
Beispiel 1
Herstellung von 1 -[4-(2-Methylaminocarbonyl-pyridin-4-yloxy)-phenyl]-3-[5- te/f.-butyl-2-(4-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-harnstoff ("1"):
1.1
Figure imgf000057_0001
1.2
Figure imgf000057_0002
5 g 4-Fluorphenylhydrazin Hydrochlorid und 3,57 g 4,4-Dimethyl-3-oxo- pentannitril werden in 30 ml Toluol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluß gekocht.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt. Der
Rückstand wird mit Wasser versetzt und dann mit Essigester extrahiert.
Die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann wird das Lösungsmittel entfernt.
Es wird eine Kieselgel-Chromatographie mit Petrolether/Essigester 8/2 zur
Aufreinigung des Rohmaterials durchgeführt. Man erhält 1 ,94 g 5-fe/t-Butyl-2-(4-fluor-phenyl)-2H-pyrazol-3-ylamin
("1a"); DC in Petrolether/Essigester 1/1 Rf= 0,77; EI/MS [M+] 234. - -
1.3
Figure imgf000058_0001
1 ,94 g "1a" und 1 ,38 g 4-Nitrophenylchlorformiat werden in 40 ml Dichlor- methan gelöst. Es werden 0,7 ml Pyridin zugegeben und es wird 2 h bei
Raumtemperatur gerührt.
Anschließend werden 1 ,97 g 4-(4-Amino-phenoxy)-pyridin-2-carbonsäure-
N-methylamid zugegeben, mit weiteren 40 ml Dichlormethan nachgespült und 2,21 ml N-Ethyldiisopropyamin zugegeben. Der Ansatz wird 14
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung einrotiert und der Rückstand mit Essigester und Wasser versetzt.
Man arbeitet wie üblich auf, chromatographiert (Petrolether/Essigester 1/1) und erhält 668 mg "1"; DC in Dichloromethan/Methanol 9/1 Rf= 0,48;
HPLC-APCI-MS [M + H+] 503. Beispiel 2
Herstellung von 1-[4-(2-Methylaminocarbonyl-pyridin-4-yloxy)-phenyl]-3-[5- (furan-2-yl)-2-(p-tolyl)-2H-pyrazol-3-yl]-hamstoff ("2"):
2.1 500 mg p-Tolylhydrazin und 426 mg 2-Furoylacetonitril werden in 3 ml Toluol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 16 h unter Rückfluß gekocht. Man arbeitet wie üblich auf und führt eine Kieselgel-Chromatographie in Petrolether/Essigester 1/1.
Man erhält 463 mg 5-Furan-2-yl-2-(p-tolyl)-2H-pyrazol-3-ylamin ("2a"); DC in Petrolether/Essigester 1/1 Rf= 0,53; HPLC/MS [M+H]+ 240.
2.2 Analog Beispiel 1.3 erhält man durch Umsetzung von "2a" mit 4- Nitrophenylchlorformiat und 4-(4-Amino-phenoxy)-pyridin-2-carbonsäure- N-methylamid die Verbindung "2"; DC in Dichloromethan/Methanol 9/1 Rf= 0,63; HPLC-APCI-MS [M + H+] 509
Figure imgf000059_0001
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen - -
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Pharmakologische Daten Kinasehemmende Aktivitäten IC50 [nmol]
Figure imgf000061_0002
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. - ΌΔ -
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000064_0001
worin R1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiertes Phenyl,
R^ A, R1 oder Het, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Het einen einkernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis
4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch HaI und/oder A substituiert sein kann, HaI F, Cl, Br oder I, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 unsubstituiertes oder einfach durch A oder HaI substituiertes Phenyl,
R' A, R1 oder Het, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,
Het Pyridyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Pyrimidinyl oder Imidazolyl,
HaI F oder Cl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,
Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0002
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-3 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000066_0001
- -
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit 4-Nitrophenyl-chlorformiat und mit 4-(4-Aminophenoxy)-pyridin-2- carbonsäure-Λ/-methylamid
umsetzt,
10 und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I Λ c nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
20
6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
3Q
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR handelt.
35
9. Verwendung nach Anspruch 7 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
10 10. Verwendung nach Anspruch 9, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2, VEGFR, PDGFR, FGFR und/oder FLT/KDR durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
15
11. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei die zu behandelnde
Krankheit ein fester Tumor ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei der feste Tumor aus der
20
Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen 25 Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge stammt.
13. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
O0 Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und
Brustkarzinom stammt.
14. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei der feste Tumor aus der
Gruppe der Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome,
35
Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und
Brustkarzinom stammt.
15. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
5
16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt. 10
17. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
.j e 18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit handelt.
19. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung von Retina-
Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula-
20
Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten.
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Entzündungskrankheit aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontakt-
25 dermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.
21. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung von Knochen- Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe gn Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren,
35 wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der
Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-
Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-
Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
23. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur 0 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptor- c modulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese- Hemmer verabreicht wird. 0
24. Verwendung nach Anspruch 9 oder 10, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die auf einer gestörten TIE-2-Aktivität beruhen, 5 wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
Anspruch 1 in Kombination mit einem Wachstumsfaktorrezeptor- Hemmer verabreicht wird.
Q
25. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, von Verbindungen der Formel . I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
5
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Raf-Kinase aus der
Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und RaM ausgewählt wird. - / (J -
27. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen.
28. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei die Erkrankung Krebs ist.
29. Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei die Erkrankung nicht krebsartig ist.
30. Verwendung nach Anspruch 25, 26 oder 29, wobei die nicht krebsartigen Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 25, 26 oder 28 wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, KoIo- rektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.
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