WO2006089894A1 - Method for production of curcumin - Google Patents

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WO2006089894A1
WO2006089894A1 PCT/EP2006/060149 EP2006060149W WO2006089894A1 WO 2006089894 A1 WO2006089894 A1 WO 2006089894A1 EP 2006060149 W EP2006060149 W EP 2006060149W WO 2006089894 A1 WO2006089894 A1 WO 2006089894A1
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curcumin
solvent
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vanillin
formula
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PCT/EP2006/060149
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Christoph Wegner
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of curcumin by reacting vanillin, 2,4-pentanedione and B 2 O 3 in the presence of a primary amine in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Uurcumin is the main constituent of the curry. It is extracted from the rhizomes of Turmeric (Curcurna longa). Curcumin is often used in the food industry as a substitute for synthetic dyes and the like. used for coloring pastries, pickles, cheese, soups, salad dressings and spices. In addition to being a coloring agent, curcumin also has interesting pharmacological effects which have been demonstrated both in animal experiments and in humans. These include, for example: cholikinetician effect (stimulation of the gallbladder muscle); anti-hyperlipidemic effect (lowering plasma cholesterol level); Antitumor effect (see R. Hansel, K. Keller, H. Rimpler and G.
  • No. 5,679,864 relates to a process for preparing curcumin or related compounds by reacting a corresponding derivative of the acetylacetone with an aromatic aldehyde, in particular vanillin, in the presence of trimethyl borate and / or B 2 O 3 and of an amine. Satisfactory yields were achieved only using large excesses of the expensive trimethyl borate.
  • the process provides for treating the resulting crude product with dilute aqueous acid, especially 5% acetic acid, which poses process-related problems, for example as a result of corrosion of the plant components coming into contact therewith.
  • the object of the present invention was to provide a process which makes it possible to produce curcumin starting from vanillin and acetylacetone and using a cheap boron compound in high yield, in particular in high space-time yield and process advantageous conditions, on an industrial scale ,
  • the starting materials of the process according to the invention are vanillin of the formula (II)
  • acetylacetone may also be present in whole or in part in the form of the tautomeric enol.
  • Both starting materials are readily available and represent commercial commodity chemicals, the purity of which are no special requirements.
  • the two starting materials are reacted according to the invention with B 2 O 3 (boric anhydride or boron oxide) in the presence of a primary amine in a solvent which is inert under the selected reaction conditions.
  • the boric anhydride can be used in commercial form with good success in the inventive manner.
  • no boric acid esters such as boric acid trimethyl or tributyl esters are used for carrying out the process according to the invention.
  • further dehydrating reagents is not required in the context of the method according to the invention.
  • the boronic anhydride to be used according to the invention is generally used in an amount of about 1 to about 2.2 equivalents, based on the molar amount of a Acetylacon set used. Boric acid anhydride is preferably used in an amount of about 1.4 to about 1.8 equivalents.
  • the starting materials vanillin and acetylacetone are used in a molar ratio of from about 1: 3 to about 5: 1, preferably from about 1: 1 to about 3: 1. It has proven to be advantageous to use vanillin in slight excess in comparison to the amount of acetylacetone used. It is particularly advantageous to use vanillin in an amount of from 10 to 50% by weight for addition to the iron of 2 equivalents based on acetylacetone, corresponding to a vanillin to acetylacetone molar ratio of from about 2.2: 1 to about 3: 1.
  • the reaction according to the invention is carried out in the presence of an amine.
  • Preferred amines in the process according to the invention are primary amines, such as, for example: ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, tert-butylamine, n-pentylamine, isopentylamine, neopentylamine, hexylamine, Cyclohexylamine, benzylamine, ethylenediamine.
  • a preferred primary amine in the present invention is n-butylamine.
  • the selected amine in particular the chosen primary amine, preferably n-butylamine, is used according to the invention usually in an amount of about 0.001 to about 0.1, preferably about 0.01 to about 0.1 equivalents, based on the molar amount of vanillin used ,
  • inert solvents which are inert under the reaction conditions for carrying out the process according to the invention are: dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, .gamma.-butyrolactone, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and also solvents which are known to the person skilled in the art as inert under the chosen reaction conditions.
  • a preferred solvent in the context of the present invention is dimethylformamide (DMF).
  • the amount of the chosen solvent to be used according to the invention is advantageously chosen so as to obtain a concentration of about 0.5 to about 10 mol / l, preferably about 1 to about 5 mol / l of the reaction solution, based on the amount of vanillin used.
  • the inventive reaction of said components is advantageously carried out at elevated temperature, usually in the range of about 40 ° C to about 140 0 C, preferably from about 6O 0 C to about 120 ° C and is usually after about 1 to 10 h, often completed after about 5 h.
  • the reaction of the stated components can be carried out in all devices which appear suitable for the person skilled in the art, particularly advantageously in stirred kettles.
  • the solvent used is completely or at least partially, preferably partially removed from the reaction mixture, for example by distilling off, the gegeoenemaiis can be carried out under reduced pressure.
  • the solvent thus obtained can be reused, for example in the context of another reaction according to the invention.
  • the crude product of the process according to the invention thus obtained is then mixed according to the invention with water and advantageously thoroughly mixed, for example by intensive stirring.
  • the thereby occurring hydrolysis of the primary formed reaction products can be advantageously accelerated or completed by heating the resulting mixture, preferably to temperatures of about 40 ° C to about 80 0 C, in particular to temperatures of about 5O 0 C to about 7O 0 C.
  • the curcumin thus obtained is generally obtained as a solid suspended in the resulting aqueous phase, which can be separated from the aqueous phase by conventional methods.
  • the solid is purified by filtration in a suitable filter organ such as e.g. a suction filter, separated and washed on the filter with suitable solvents or solvent mixtures, for example with methanol.
  • the chosen amine in particular the selected primary amine, is employed in the form of a solution in the chosen inert solvent.
  • Reaction conditions presents inert solvent, b. the selected amine, preferably in the form of a solution in the chosen inert solvent, c. the solvent is at least partially removed, d. hydrolyzing the obtained crude product by adding water and e. separating the resulting curcumin from the aqueous phase.
  • the solution of the amine preferably an approximately 1 to 10 wt .-% solution of n-butylamine in DMF, continuously or in portions, usually over a period of about 0.5 to about 5 hours distributed the mixture of the remaining reaction components with good uurcnmiscnung oei a temperature of about 40 c C to about ⁇ 4ü c C, preferably from about 60 0 C to about 120 0 C.
  • the inventive method provides curcumin in high yield and high chemical purity of usually well above 95%, often over 98%. If desired, the purity of the curcumin obtained can still be increased by suitable separation or purification processes, for example by chromatographic methods or preferably by recrystallization.
  • suitable separation or purification processes for example by chromatographic methods or preferably by recrystallization.
  • curcumin obtainable by the process according to the invention is particularly suitable for further use, for example as a dietary supplement or nutraceutical or for pharmaceutical applications.

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Abstract

The invention relates to a method for production of curcumin of formula (I), by reaction of vanillin of formula (II) with 2,4-pentandione of formula (III) and B2O3 in the presence of an amine in a solvent which is inert under reaction conditions, subsequent at least partial removal of the solvent, hydrolysis of the crude product obtained thus by addition of water and separation of the curcumin thus obtained from the aqueous phase.

Description

Verfahren zur Herstellung von Curcumin Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Curcumin durch Umsetzung von Vanillin, 2,4-Pentandion und B2O3 in Gegenwart eines primären Amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel.The present invention relates to a process for the preparation of curcumin by reacting vanillin, 2,4-pentanedione and B 2 O 3 in the presence of a primary amine in a solvent which is inert under the reaction conditions.
uurcumin ist die Tarbgebende Komponente des Currys. Es wird aus den Rhizomen der Gelbwurzel (Curcurna longa) gewonnen. Curcumin wird im Lebensmittelbereich häufig als Ersatz für synthetische Farbstoffe u.a. zum Färben von Gebäck, Pickles, Käse, Suppen, Salatdressings und Gewürzen verwendet. Neben seiner Eigenschaft als Färbemittel besitzt Curcumin außerdem interessante pharmakologische Wirkungen, die sowohl imTierversuch als auch am Menschen nachgewiesen wurden. Dazu gehören beispielsweise: cholikinetische Wirkung (Stimulierung des Gallenblasenmuskels); anti- hyperlipidämische Wirkung (Senkung des Plasma-Cholesterol-Spiegels); Antitumor- Wirkung (siehe dazu R. Hansel, K. Keller, H. Rimpler und G. Schneider (Hrsg.) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Band 4, Drogen A-D, 5. Auflage, S. 1084-1102). Diese biologischen bzw. pharmakologischen Eigenschaften ma- chen Curcumin für uns als Nutraceutical interessant.Uurcumin is the main constituent of the curry. It is extracted from the rhizomes of Turmeric (Curcurna longa). Curcumin is often used in the food industry as a substitute for synthetic dyes and the like. used for coloring pastries, pickles, cheese, soups, salad dressings and spices. In addition to being a coloring agent, curcumin also has interesting pharmacological effects which have been demonstrated both in animal experiments and in humans. These include, for example: cholikinetische effect (stimulation of the gallbladder muscle); anti-hyperlipidemic effect (lowering plasma cholesterol level); Antitumor effect (see R. Hansel, K. Keller, H. Rimpler and G. Schneider (eds.) Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, Springer Verlag, Volume 4, Drugs AD, 5th edition, pp. 1084-1102) , These biological or pharmacological properties make curcumin interesting for us as a nutraceutical.
Stand der Technik:State of the art:
Es werden diverse Synthesewege für Curcumin in der Literatur beschrieben, aber nur die Synthese auf Basis von Vanillin und Acetylaceton erscheint derzeit wirtschaftlich sinnvoll, da diese beiden Ausgangsstoffe preisgünstig und in großen Mengen verfügbar sind. Die Verknüpfung der genannten Ausgangsstoffe erfolgt vorteilhaft durch doppelte Aldol-Kondensation. Die meisten bekannten Literatursynthesen basieren demzufolge auch auf diesen beiden Ausgangsstoffen. Zur Vermeidung der Reaktion an der reakti- veren Methyleneinheit des Acetylacetons, rnuss mit geeigneten Metallreagenzien vorher ein Keto-Enol-Komplex gebildet werden, sodass nur die Verknüpfung an den endständigen Methyigruppen möglich ist. Bekannterweise sind hierzu Borderivate sehr effektive und preisgünstige Reagenzien. So wurden auch in den literaturbeschriebenen Synthesen ausschließlich Borreagenzien eingesetzt.Various synthetic routes for curcumin are described in the literature, but only the synthesis based on vanillin and acetylacetone currently appears economically useful, since these two starting materials are inexpensive and available in large quantities. The linking of the stated starting materials is advantageously carried out by double aldol condensation. Most known literary syntheses are therefore based on these two starting materials. In order to avoid the reaction at the more reactive methylene unit of the acetylacetone, a keto-enol complex must first be formed with suitable metal reagents so that only the linkage at the terminal methyl groups is possible. As is known, border derivatives are very effective and inexpensive reagents. Thus, exclusively boron reagents were used in the literature-described syntheses.
U. Pedersen et al. beschreiben in Liebigs Ann. Chem. 1985, 1557-1569 ein Verfahren zur Herstellung von natürlich vorkommenden Curcuminoiden und verwandten Verbindungen ausgehend von 2,4-Pentandionen und den entsprechend substituierten Benzaldehyden in Gegenwart von B2O3 und Überschüssen von Borsäuretributylester. Nach einer Reaktionszeit von 18 h wurde eine Ausbeute an Curcumin von 63% d. Th. erzielt.U. Pedersen et al. describe in Liebigs Ann. Chem. 1985, 1557-1569 describes a process for the preparation of naturally occurring curcuminoids and related compounds starting from 2,4-pentanediones and the correspondingly substituted benzaldehydes in the presence of B 2 O 3 and excess boric acid tributyl ester. After a reaction time of 18 h, a yield of curcumin of 63% d. Th. Achieved.
K.V.D. Babu et al. beschreiben in Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26, 674-677 eine Umsetzung von Vanillin und Acetylaceton zu Curcumin in Gegenwart von Borsäure in DMF als Lösungsmittel. Diese Verfahren erwieß sich jedoch als schwer reproduzierbar und lieferte Ausbeuten von maximal 20 % d.Th.KVD Babu et al. describe in Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26, 674-677 a reaction of vanillin and acetylacetone to curcumin in the presence of boric acid in DMF as a solvent. However, this process proved to be difficult to reproduce and yielded a maximum yield of 20% of theory.
H. J. J. Pabon. et al. beschreiben in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1964, 83, 373-386 eine Curcumin-Synthese, bei der Vanillin und Acetylaceton mit dem ReagenzsystemH.J.J. Pabon. et al. describe in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1964, 83, 373-386 a curcumin synthesis in the vanillin and acetylacetone with the reagent system
B2O3ZB(OMe)3 in DMF umgesetzt werden. Problematisch ist hierbei der hohe Preis des Borsäuretrimethylesters, wodurch das Verfahren im technischen Maßstab nicht in wirt- scnaftncner weise αurcngefunrt werαen Kann.B 2 O 3 ZB (OMe) 3 are reacted in DMF. The problem here is the high price of Borsäuretrimethylesters, whereby the process on a technical scale can not wirtnnnnnneutnig way απcnnen.
Die US 5,679,864 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Curcumin oder verwandten Verbindungen durch Umsetzung eines entsprechenden Derivates des Acetylacetons mit einem aromatischen Aldehyd, insbesondere Vanillin, in Gegenwart von Trimethyl- borat und/oder B2O3 sowie eines Amins. Zufriedenstellende Ausbeuten wurden lediglich unter Einsatz großer Überschüsse des teuren Trimethylborats erzielt. Das Verfah- ren sieht darüber hinaus eine Behandlung des erhaltenen Rohproduktes mit verdünnter wässriger Säure, speziell 5 %-iger Essigsäure, vor, was verfahrenstechnische Probleme aufwirft, z.B. durch Korrosion der damit in Kontakt kommenden Anlagenteile.No. 5,679,864 relates to a process for preparing curcumin or related compounds by reacting a corresponding derivative of the acetylacetone with an aromatic aldehyde, in particular vanillin, in the presence of trimethyl borate and / or B 2 O 3 and of an amine. Satisfactory yields were achieved only using large excesses of the expensive trimethyl borate. In addition, the process provides for treating the resulting crude product with dilute aqueous acid, especially 5% acetic acid, which poses process-related problems, for example as a result of corrosion of the plant components coming into contact therewith.
Aufgabe der Erfindung:Object of the invention:
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren bereitzustellen, das es erlaubt, Curcumin ausgehend von Vanillin und Acetylaceton und unter Einsatz einer wohlfeilen Borverbindung in hoher Ausbeute, insbesondere in hoher Raum-Zeit- Ausbeute und unter verfahrenstechnisch vorteilhaften Bedingungen, in technischem Maßstab herzustellen.The object of the present invention was to provide a process which makes it possible to produce curcumin starting from vanillin and acetylacetone and using a cheap boron compound in high yield, in particular in high space-time yield and process advantageous conditions, on an industrial scale ,
Beschreibung der Erfindung und deren bevorzugter Ausführungsformen:DESCRIPTION OF THE INVENTION AND ITS PREFERRED EMBODIMENTS
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Curcumin der Formel (I)The object has been achieved according to the invention by the provision of a process for the preparation of curcumin of the formula (I)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
durch Umsetzung von Vanillin der Formel (II)by reaction of vanillin of the formula (II)
(H)
Figure imgf000003_0002
mit 2,4-Pentandion der Formel (III)(H)
Figure imgf000003_0002
with 2,4-pentanedione of the formula (III)
O OO O
(III)(III)
und B2O3 in Gegenwart eines Amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, anschließendes zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels, Hydrolyse des so erhaltenen Rohproduktes durch Zugabe von Wasser und Abtrennung des erhaltenen Curcumins von der wässrigen Phase.and B 2 O 3 in the presence of an amine in an inert solvent under the reaction conditions, followed by at least partial removal of the solvent, hydrolysis of the crude product thus obtained by addition of water and separation of the resulting curcumin from the aqueous phase.
Als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen Vanillin der Formel (II)The starting materials of the process according to the invention are vanillin of the formula (II)
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
und 2,4-Pentandion (Acetylaceton) der Formel (IM)and 2,4-pentanedione (acetylacetone) of the formula (III)
O OO O
wobei Acetylaceton auch ganz oder teilweise in Form des Tautomeren Enols vorliegen kann. Beide Ausgangsstoffe sind leicht zugänglich und stellen handelsübliche Grundchemikalien dar, an deren Reinheit keine besonderen Anforderungen zu stellen sind. Die beiden Ausgangsstoffe werden erfindungsgemäß mit B2O3 (Borsäureanhydrid bzw. Boroxid) in Gegenwart eines primären Amins in einem unter den gewählten Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umgesetzt.wherein acetylacetone may also be present in whole or in part in the form of the tautomeric enol. Both starting materials are readily available and represent commercial commodity chemicals, the purity of which are no special requirements. The two starting materials are reacted according to the invention with B 2 O 3 (boric anhydride or boron oxide) in the presence of a primary amine in a solvent which is inert under the selected reaction conditions.
Auch das Borsäureanhydrid kann in handelsüblicher Form mit gutem Erfolg in erfindungsgemäßer Weise eingesetzt werden. Vorzugsweise setzt man im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens neben dem Borsäureanhydrid keine weiteren Borverbindungen ein. Insbesondere setzt man zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens keine Borsäureester wie beispielsweise Borsäuretrimethyl- oder - tributylester ein. Darüber hinaus ist auch der Einsatz weiterer dehydrierender Reagenzien im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erforderlich.The boric anhydride can be used in commercial form with good success in the inventive manner. In the context of the process according to the invention, preference is given to using no further boron compounds in addition to boric anhydride. In particular, no boric acid esters such as boric acid trimethyl or tributyl esters are used for carrying out the process according to the invention. In addition, the use of further dehydrating reagents is not required in the context of the method according to the invention.
Das erfindungsgemäß einzusetzende Borsäureanhydrid wird in der Regel in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2,2 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an ein- gesetztem Acetylacon, eingesetzt. Bevorzugt setzt man Borsäureanhydrid in einer Menge von etwa 1 ,4 bis etwa 1 ,8 Äquivalenten ein.The boronic anhydride to be used according to the invention is generally used in an amount of about 1 to about 2.2 equivalents, based on the molar amount of a Acetylacon set used. Boric acid anhydride is preferably used in an amount of about 1.4 to about 1.8 equivalents.
Erfindungsgemäß setzt man die Ausgangsstoffe Vanillin und Acetylaceton im molaren Verhältnis von etwa 1 :3 bis etwa 5:1 , bevorzugt von etwa 1 :1 bis etwa 3:1 ein. Als vorteilhaft hat sich erwiesen, Vanillin im leichten Überschuss im Vergleich zur eingesetzten Menge an Acetylaceton einzusetzen. Besonders vorteilhaft setzt man Vanillin in elwd 10 bis eiwa 50 mui-%iyem überscπuss zur iπeoreiiscπ benötigten fvieπge von 2 Äquivalenten bezogen auf Acetylaceton ein, entsprechend einem molaren Verhältnis von Vanillin zu Acetylaceton von etwa 2,2:1 bis etwa 3:1.According to the invention, the starting materials vanillin and acetylacetone are used in a molar ratio of from about 1: 3 to about 5: 1, preferably from about 1: 1 to about 3: 1. It has proven to be advantageous to use vanillin in slight excess in comparison to the amount of acetylacetone used. It is particularly advantageous to use vanillin in an amount of from 10 to 50% by weight for addition to the iron of 2 equivalents based on acetylacetone, corresponding to a vanillin to acetylacetone molar ratio of from about 2.2: 1 to about 3: 1.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart eines Amins durchgeführt. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugte Amine sind primäre Amin, wie beispielsweise: Ethylamin, n-Propylamin, iso-Propylamin, n-Butylamin, iso- Butylamin, tert-Butylamin, n-Pentylamin, iso-Pentylamin, neo-Pentylamin, Hexylamin, Cyclohexylamin, Benzyl-amin, Ethylendiamin. Ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugtes primäres Amin ist n-Butylamin.The reaction according to the invention is carried out in the presence of an amine. Preferred amines in the process according to the invention are primary amines, such as, for example: ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, tert-butylamine, n-pentylamine, isopentylamine, neopentylamine, hexylamine, Cyclohexylamine, benzylamine, ethylenediamine. A preferred primary amine in the present invention is n-butylamine.
Das gewählte Amin, insbesondere das gewählte primäre Amin, bevorzugt n-Butylamin, wird erfindungsgemäß üblicherweise in einer Menge von etwa 0,001 bis etwa 0,1 , bevorzugt etwa 0.01 bis etwa 0,1 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge des eingesetzten Vanillins, eingesetzt.The selected amine, in particular the chosen primary amine, preferably n-butylamine, is used according to the invention usually in an amount of about 0.001 to about 0.1, preferably about 0.01 to about 0.1 equivalents, based on the molar amount of vanillin used ,
Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel zur Durchführung der erfin- dungsgemäßen Verfahrens seien beispielhaft genannt: Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid, γ-Butyrolacton, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon sowie weiter Lösungsmittel, die dem Fachmann als unter den gewählten Reaktionsbedingungen inert bekannt sind. Ein im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid (DMF).Examples of inert solvents which are inert under the reaction conditions for carrying out the process according to the invention are: dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, .gamma.-butyrolactone, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and also solvents which are known to the person skilled in the art as inert under the chosen reaction conditions. A preferred solvent in the context of the present invention is dimethylformamide (DMF).
Die erfindungsgemäß einzusetzende Menge des gewählten Lösungsmittel wir vorteilhaft so gewählt, dass man eine auf die Menge an eingesetztem Vanillin bezogen Konzentration von etwa 0.5 bis etwa 10 mol/l, bevorzugt etwa 1 bis etwa 5 mol/l der Reaktionslösung erhält.The amount of the chosen solvent to be used according to the invention is advantageously chosen so as to obtain a concentration of about 0.5 to about 10 mol / l, preferably about 1 to about 5 mol / l of the reaction solution, based on the amount of vanillin used.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der genannten Komponenten wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, in der Regel im Bereich von etwa 40°C bis etwa 1400C, bevorzugt von etwa 6O0C bis etwa 120°C durchgeführt und ist in der Regel nach etwa 1 bis 10 h, oft nach etwa 5 h weitgehend abgeschlossen. Die Umsetzung der genannten Komponenten kann in allen dem Fachmann dafür geeignet erscheinenden Vorrichtungen, besonders vorteilhaft in Rührkesseln, durchgeführt werden.The inventive reaction of said components is advantageously carried out at elevated temperature, usually in the range of about 40 ° C to about 140 0 C, preferably from about 6O 0 C to about 120 ° C and is usually after about 1 to 10 h, often completed after about 5 h. The reaction of the stated components can be carried out in all devices which appear suitable for the person skilled in the art, particularly advantageously in stirred kettles.
Nach erfolgter teilweiser oder vollständiger Umsetzung der genannten Komponenten wird das eingesetzte Lösungsmittel vollständig oder zumindest teilweise, bevorzugt teilweise aus dem Reaktionsgemisch entfernt, beispielsweise durch Abdestillieren, das gegeoenemaiis unter vermindertem Druck durchgeführt werden kann. Das so gewonnene Lösungsmittel kann wiederverwendet werden, beispielsweise im Rahmen einer weiteren erfindungsgemäßen Umsetzung.After partial or complete reaction of said components, the solvent used is completely or at least partially, preferably partially removed from the reaction mixture, for example by distilling off, the gegeoenemaiis can be carried out under reduced pressure. The solvent thus obtained can be reused, for example in the context of another reaction according to the invention.
Das so erhaltene Rohprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dann erfindungsgemäß mit Wasser versetzt und vorteilhafterweise gut durchmischt, beispielsweise durch intensives Rühren. Die dabei stattfindende Hydrolyse der primär gebilde- ten Reaktionsprodukte kann vorteilhaft durch Erhitzen des erhaltenen Gemisches, vorzugsweise auf Temperaturen von etwa 40°C bis etwa 800C, insbesondere auf Temperaturen von etwa 5O0C bis etwa 7O0C beschleunigt bzw. vervollständigt werden. Vorteilhaft setzt man eine, bezogen auf das Volumen des gesamten Reaktionsgemisches, etwa 0,5 bis etwa 10-fache, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 5-fache Menge (vol./vol.) Wasser zur erfindungsgemäßen Durchführung der Hydrolyse ein.The crude product of the process according to the invention thus obtained is then mixed according to the invention with water and advantageously thoroughly mixed, for example by intensive stirring. The thereby occurring hydrolysis of the primary formed reaction products can be advantageously accelerated or completed by heating the resulting mixture, preferably to temperatures of about 40 ° C to about 80 0 C, in particular to temperatures of about 5O 0 C to about 7O 0 C. , Advantageously, one uses, based on the volume of the entire reaction mixture, about 0.5 to about 10 times, preferably about 0.5 to about 5 times the amount (vol./vol.) Water for carrying out the hydrolysis according to the invention.
Das so erhaltene Curcumin fällt in der Regel als in der erhaltenen wässrigen Phase suspendierter Feststoff an, der durch die üblichen Methoden von der wässrigen Phase abgetrennt werden kann. In einem bevorzugten Verfahren wird der Feststoff mittels Filtration in einem geeigneten Filterorgan, wie z.B. einer Nutsche, abgetrennt und auf dem Filter mit geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, beispielweise mit Methanol, nachgewaschen.The curcumin thus obtained is generally obtained as a solid suspended in the resulting aqueous phase, which can be separated from the aqueous phase by conventional methods. In a preferred process, the solid is purified by filtration in a suitable filter organ such as e.g. a suction filter, separated and washed on the filter with suitable solvents or solvent mixtures, for example with methanol.
Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man das gewählte Amin, insbesondere das gewählte primäre Amin in Form einer Lösung in dem gewählten inerten Lösungsmittel ein. Dabei haben sich etwa 1 bis etwa 10 Gew.-%ige Lösungen des Amins im gewählten Lösungsmittel, beispielsweise von n-Butylamin in DMF, als besonders vorteilhaft erwiesen.Within the scope of a preferred embodiment of the process according to the invention, the chosen amine, in particular the selected primary amine, is employed in the form of a solution in the chosen inert solvent. About 1 to about 10% strength by weight solutions of the amine in the chosen solvent, for example of n-butylamine in DMF, have proven to be particularly advantageous.
Das Verfahren wird im Rahmen der genannten bevorzugten Ausführungsform vorteilhaft so durchgeführt, dass manThe method is advantageously carried out in the aforementioned preferred embodiment, that one
a. das Gemisch von Vanillin, 2,4-Pentandion, B2O3 und dem gewählten, unter dena. the mixture of vanillin, 2,4-pentanedione, B 2 O 3 and the chosen, among the
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel vorlegt, b. das gewählte Amin, vorzugsweise in Form einer Lösung in dem gewählten inerten Lösungsmitte zugibt, c. das Lösungsmittels zumindest teilweises entfernt, d. das erhaltenen Rohprodukt durch Zugabe von Wasser hydrolysiert und e. das erhaltene Curcumin von der wässrigen Phase abtrennt.Reaction conditions presents inert solvent, b. the selected amine, preferably in the form of a solution in the chosen inert solvent, c. the solvent is at least partially removed, d. hydrolyzing the obtained crude product by adding water and e. separating the resulting curcumin from the aqueous phase.
Im Rahmen der erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform gibt man die Lösung des Amins, bevorzugt eine etwa 1 bis 10 gew.-%ige Lösung von n-Butylamin in DMF, kontinuierlich oder portionsweise, üblicherweise über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 5 h verteilt dem Gemisch der restlichen Reaktionskomponenten unter guter uurcnmiscnung oei einer Temperatur von etwa 40cC bis etwa ϊ4ücC, bevorzugt von etwa 600C bis etwa 1200C zu.In the context of the preferred embodiment according to the invention, the solution of the amine, preferably an approximately 1 to 10 wt .-% solution of n-butylamine in DMF, continuously or in portions, usually over a period of about 0.5 to about 5 hours distributed the mixture of the remaining reaction components with good uurcnmiscnung oei a temperature of about 40 c C to about ϊ4ü c C, preferably from about 60 0 C to about 120 0 C.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert Curcumin in hoher Ausbeute und hoher chemischer Reinheit von in der Regel deutlich über 95%, oft über 98%. Gewünschtenfalls kann die Reinheit des erhaltenen Curcumins noch durch geeignete Trenn- bzw. Reinigungsverfahren gesteigert werden, beispielsweise durch chromatographische Metho- den oder bevorzugt durch Umkristallisation. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch, je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, beispielsweise des Lösemittels oder des resultierenden pH-Wertes, Curcumin in Form von Gemischen der Enol-Form der Formel (I) mit der tautomeren Diketo-Form der Formel (IV)The inventive method provides curcumin in high yield and high chemical purity of usually well above 95%, often over 98%. If desired, the purity of the curcumin obtained can still be increased by suitable separation or purification processes, for example by chromatographic methods or preferably by recrystallization. In the context of the process according to the invention, depending on the choice of reaction conditions, for example the solvent or the resulting pH, curcumin in the form of mixtures of the enol form of the formula (I) with the tautomeric diketo form of the formula (IV)
Figure imgf000007_0001
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erhalten werden.to be obtained.
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältliche Curcumin eignet sich in be- sonderem Maße für die Weiterverwendung beispielsweise als Nahrungsergänzungs- mitte bzw. Nutraceutical oder für pharmazeutische Anwendungen.The curcumin obtainable by the process according to the invention is particularly suitable for further use, for example as a dietary supplement or nutraceutical or for pharmaceutical applications.
Das folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:The following examples are illustrative of the invention without in any way limiting it:
Beispiel:Example:
Zu einer Lösung von Vanillin (182 g; 1 ,20 mol), 2,4-Pentandion (Acelylaceton) (50,0 g, 0,50 mol) und Boroxid (B2O3, 55.5 g, 0,80 mol) in Dimethylformamid (320 ml) wurde bei 900C eine 5%ige Lösung von n-Butylamin in Dimethylformamid (126 ml; 0,08 mol) innerhalb von 1 h zugetropft. Nach weiteren 1.5 h Rühren bei 900C wurden innerhalb von 20 min 220 ml DMF im Vakuum (95 mbar) abdestilliert. Anschließend wurde bei 9O0C Wasser (1 I) zur Reaktionslösung gegeben und bei 6O0C eine Stunde stark gerührt. Die so entstandene Curcumin-Suspension wurde abfiltriert und der Filterrückstand mit Me- thanol gewaschen (2x 200 ml). Nach Trocknen des Curcumins im Vakuum bei 500C erhielt man ein gelborangefarbenes Pulver (131 g) mit einem Gehalt von 98% (bestimmt per HPLC: LiChrospher® RP18e, 5 μm, 125 x 4; Acetonitril/Wasserbei 0 - 1 min 30% H2O, 1 - 2 min 10 % H2O, 2 - 10 min 30% H2O; 1 ,0 ml/min), entsprechend einer Ausbeute von 70% d.Th.To a solution of vanillin (182 g, 1.20 mol), 2,4-pentanedione (acelylacetone) (50.0 g, 0.50 mol) and boron oxide (B 2 O 3 , 55.5 g, 0.80 mol) in dimethylformamide (320 ml) at 90 ° C., a 5% strength solution of n-butylamine in dimethylformamide (126 ml, 0.08 mol) was added dropwise over 1 hour. After a further 1.5 h of stirring at 90 ° C., 220 ml of DMF were distilled off in vacuo (95 mbar) over a period of 20 minutes. Water (1 I) was then added to the reaction solution and stirred vigorously for one hour at 6O 0 C at 9O 0 C. The resulting curcumin suspension was filtered off and the filter residue with Me- ethanol (2x 200 ml). After drying of curcumin in vacuo at 50 0 C to afford a yellow orange powder (131 g) having a content of 98% (determined by HPLC: LiChrospher ® RP18e, 5 micron, 125 x 4; acetonitrile / water at 0 - 1, min 30% H 2 O, 1 - 2 min 10% H 2 O, 2 - 10 min 30% H 2 O, 1, 0 ml / min), corresponding to a yield of 70% of theory
Vergleichsbeispiel:Comparative Example:
Zu einer gerührten Suspension von Vanillin (213 g, 1.40 mol) und Boroxid (46.6 g, 0.67 mol) in Dirnethylforrnarnid (320 mi) wurden 2,4-Pentandion (Acetylaceton) (70.2 g, 0.70 mol) und Trimethylborat (146 g, 1.40 mol) gegeben. Die Mischung wurde auf 800C erhitzt und bei dieser Temperatur wurde n-Butylamin (21.3 g, 0.29 mol) innerhalb von 2 h zugetropft. Nach weiteren 3 h Rühren bei 800C wurde die Reaktionslösung mit einem dünnen Strahl unter starker Durchmischung langsam in 6O0C heiße 5%ige Essigsäure- lösung (2 I) gegeben. Hierbei schied sich ein schwarzes, hochviskoses Öl an der Kolbenwand ab, welches sich innerhalb einer Stunde auflöste. Die so entstandene Cur- cumin-Suspension wurde abfiltriert und das abgetrennte Curcumin anschließend in Wasser (2 I) resuspendiert.To a stirred suspension of vanillin (213 g, 1.40 mol) and boron oxide (46.6 g, 0.67 mol) in dimethylformamide (320 ml) were added 2,4-pentanedione (acetylacetone) (70.2 g, 0.70 mol) and trimethyl borate (146 g, 1.40 mol). The mixture was heated to 80 0 C and at this temperature n-butylamine (21.3 g, 0.29 mol) was added dropwise within 2 h. After stirring for a further 3 h at 80 ° C., the reaction solution was slowly added with vigorous mixing into a hot 5% strength acetic acid solution (2 l) in 6O 0 C with a thin jet. Here, a black, highly viscous oil separated on the piston wall, which dissolved within an hour. The resulting curcumin suspension was filtered off and the separated curcumin was subsequently resuspended in water (2 l).
Nach einer weiteren Stunde Rührens wurde wieder abfiltriert. Nach Trocknen des Curcumins im Vakuum bei 500C erhielt man einen ockerfarbenen Rückstand (227 g) mit einem Gehalt von 65,2% (bestimmt per HPLC, s.o.), entsprechend einer Ausbeute von 57%.After another hour of stirring was filtered off again. After drying the curcumin in vacuo at 50 0 C to obtain an ocher residue (227 g) with a content of 65.2% (determined by HPLC, see above), corresponding to a yield of 57%.
Um einen höheren Gehalt zu erreichen, wurde das Rohprodukt in Acetonitril/Wasser (75/25, 4.8 I) unter Rückfluss gelöst, klarfiltriert und innerhalb von 12 h abgekühlt. Unter Verlust von 25% des im Rohmaterial enthaltenen Produkts erhielt man 98%iges Curcumin als gelb-orangefarbenes Pulver. In order to achieve a higher content, the crude product was dissolved in acetonitrile / water (75/25, 4.8 l) under reflux, clear filtered and cooled within 12 h. With loss of 25% of the product contained in the raw material, 98% curcumin was obtained as a yellow-orange powder.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von Curcumin der Formel (I)1. Process for the preparation of curcumin of the formula (I)
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durch Umsetzung von Vanillin der Formel (II)by reaction of vanillin of the formula (II)
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mit 2,4-Pentandion der Formel (III)with 2,4-pentanedione of the formula (III)
O OO O
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und B2O3 in Gegenwart eines Amins in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, anschließendes zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels, Hydrolyse des so erhaltenen Rohproduktes durch Zugabe von Wasser und Abtrennung des erhaltenen Curcumins von der wässrigen Phase.and B 2 O 3 in the presence of an amine in an inert solvent under the reaction conditions, followed by at least partial removal of the solvent, hydrolysis of the crude product thus obtained by addition of water and separation of the resulting curcumin from the aqueous phase.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , umfassend die folgenden Schritte: a. Vorlegen eines Gemisches von Vanillin, 2,4-Pentandion und B2O3 und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, b. Zugabe eines Amins, c. Zumindest teilweises Entfernen des Lösungsmittels, d. Hydrolyse des erhaltenen Rohproduktes durch Zugabe von Wasser und e. Abtrennung des Curcumins von der wässrigen Phase.2. The method of claim 1, comprising the following steps: a. Providing a mixture of vanillin, 2,4-pentanedione and B 2 O 3 and a solvent inert under the reaction conditions, b. Add an amine, c. At least partial removal of the solvent, d. Hydrolysis of the crude product obtained by addition of water and e. Separation of curcumin from the aqueous phase.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dimethylformamid einsetzt.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one uses as a solvent dimethylformamide.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin ein primäres Amin einsetzt.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that is used as the amine, a primary amine.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als primäres Amin n-Butylamin einsetzt. 5. The method according to claim 4, characterized in that one uses as the primary amine n-butylamine.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin in Form einer Lösung in dem inerten Lösungsmittel einsetzt.6. The method according to any one of claims 2 to 5, characterized in that one uses the amine in the form of a solution in the inert solvent.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Vanillin in einem auf die Menge an eingesetztem 2,4-Pentandion bezogenen Überschuss von 10 bis 50 mol-% einsetzt.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that one uses vanillin in an amount based on the amount of 2,4-pentanedione used excess of 10 to 50 mol%.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse bei einer Temperatur von 50 bis 700C durchführt. 8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that one carries out the hydrolysis at a temperature of 50 to 70 0 C.
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