WO2006087458A2 - Dibenzopyrromethenes-bore borocarbones insatures - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
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- C09B57/001—Pyrene dyes
-
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- C09B57/10—Metal complexes of organic compounds not being dyes in uncomplexed form
Definitions
- the present invention relates to dibenzopyrromethene-boron compounds and their use for fluorescence or electroluminescence analysis.
- Fluorescent markers are currently widely used for qualitative and quantitative assays in the fields of immunohistology, molecular biology, medical diagnosis, for gene labeling or for DNA chips.
- One of the properties required for a chemical compound to be used as a fluorescent label is a high Stokes shift, the Stokes shift being the difference in energy between the excitation and the emission of the compound.
- the use of low stokes displacement markers requires the use of specific filters to remove residual excitation light, which reduces the sensitivity of the measurement.
- the present inventors have found that the replacement of at least one of the fluorine atoms present on the boron of the dibenzopyrrometheneboron difluoride compounds by a suitable substituent, makes it possible to obtain compounds having substantially increased Stokes displacement. relative to the equivalent bifluorinated compounds, said compounds therefore having a markedly improved sensitivity when used as markers for fluorescence or electroluminescence analysis.
- said compounds can be excited in the violet or blue and observed in red or near infra-red, which implies that there is little interference between absorption and emission, said compounds therefore having a high sensitivity when they are used as markers for fluorescence analysis.
- the object of the present invention is to provide compounds which have a high Stokes displacement, a high fluorescence quantum yield and very large molar extinction coefficients, and which are particularly suitable for use as a fluorescent marker or for electroluminescence.
- R is independently selected from the group consisting of H, -L-H groups, -G groups, and -L-G groups;
- L is a linking group constituted by a single bond, or by one or more segments chosen from linear or branched alkylenes and alkenylenes optionally comprising in their chain one or more oxygen atoms forming ether groups, alkynylenes, and arylenes comprising a single ring or comprising a plurality of fused or uncondensed rings; • G is a functional group; • The substituents S 1 and S 2 represent independently of each other F; or a group selected from the group defined for substituents R 1 to R 11 ; or a group having the formula -C ⁇ C-L'-A wherein L 1 is a single bond or a group selected from the group defined for L, and A is a chromophore group or a functional group capable of binding on a biological molecule, an inorganic compound or an organic polymer or non-polymeric compound; it being understood that at least one of S 1 and S 2 is a group -C ⁇ C-L'-A.
- R 1 to R 11 (hereinafter collectively referred to as R 1, as appropriate ) allows the properties of the compound to be modified, such as, for example, the fluorescence emission wavelength, the fluorescence quantum yield. , the solubility and the dipole moment, by the choice of the linking group L and / or the terminal group H or G.
- the linking group L preferably consists of at least one segment chosen from a single bond, an alkylene segment having from 1 to 10 carbon atoms, more particularly from 1 to 6 carbon atoms, and / or by a phenylene segment, and / or by an alkynylene segment having 2 to 4 carbon atoms and / or by an alkenylene segment having 2 to 4 carbon atoms and / or by a polyether segment [for example a poly (ethylene oxide) segment] having from 1 to 12 oxygen atoms.
- the terminal functional group G is intended to give the compound the required properties. It can be chosen from: polar groups which increase the solubility of the compound in water (for example amide, sulphonate, sulphate, phosphate, quaternary ammonium, hydroxyl, phosphonate or polyoxyethylene groups); • Electron donor groups and electron withdrawing groups that shift the absorption and emission wavelengths of the fluorescent molecule (eg cyano, nitro, fluoroalkyl, perfluoroalkyl, amide, nitrophenyl, substituted triazino , sulfonamide, alkenyl and alkynyl), it being understood that in this case, the linking group L is chosen from alkenylene or alkynylene segments having from 2 to 4 carbon atoms;
- Reactive functional groups which allow the grafting of the compound of the invention on a biological molecule, forming a labeled compound which will make it possible to detect and quantify a given compound present in a medium (for example, the compound obtained by grafting a compound according to the invention on an antibody will detect the corresponding antigen);
- a substituent S 1 in which the terminal group A is a chromophore group has the effect of allowing the excitation of the molecule in the wavelengths close to the chromophore substituent A, which is preferably chosen from chromophore substituents having a length of wave close to the ultraviolet, which greatly increases the movement of Stokes. This effect will be accentuated if the two substituents S 1 carry a chromophoric terminal group.
- the compounds of the invention can be excited in the spectral zone of the ultraviolet or blue and they emit in the red and the near infra-red, which is a spectral zone in which the biological molecules are not not fluorescent.
- At least one of the substituents S 1 is a group -C ⁇ C-L'-A wherein L 'is a single bond or an alkylene segment having 1 to 10 carbon atoms or a segment polyether having 1 to 12 carbon atoms, and A represents a chromophoric group selected from:
- Aryl groups having an aromatic ring optionally bearing substituents for example p-toluyl, styrenyl, pyridinyl, oligopyridines (in particular bipyridinyl and terpyridinyl), thienyl or pyrrolyl),
- Aryl groups having at least two fused rings such as, for example, naphthyl, pyrenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, quinolyl, phenanthronyl, perylenyl, fluorenyl, carbazolyl and acridinyl); said moieties optionally bearing at least one substituent (selected for example from the group consisting of sulfonato, amino, nitro, hydroxy, ether and halo); Groups having dye properties, such as, for example, coumarinyl, hydroxycoumarinyl, alkoxycoumarinyl, trisulphonatopentyl, cyanine, styrylpyridinium, naphthalimidinyl or phenylphenanthridium groups.
- At least one of the substituents S 1 is a group -C ⁇ C-L'-A or at least one of the substituents R 1 is a group -LG in which A or G is a group which makes it possible to fix the compound of the invention on said other compound.
- L 'or L is a single bond or an alkylene having 1 to 10 carbon atoms or a polyether segment having 1 to 12 carbon atoms.
- the second group S 1 is advantageously chosen from F, the mononuclear aryl groups optionally carrying a substituent, and the aryl groups comprising at least two fused rings.
- the group A or the group G is preferably chosen from H, the trialkylsilyls, the groups defined for G, or a crosslinkable function such as for example a group methacrylate, vinyl, styryl, anilino, pyrrolyl, thiophenyl, furyl, isocyanato, or epoxide.
- the polymer may be, for example, polystyrene, polyacrylate, polymethacrylate, polyamide, polyurethane, polyepoxide, polyethylene oxide, polyvinyl chloride, or a natural polymer such as a cellulose, a latex or a natural textile fiber.
- the group A or the group G is preferably selected from the group consisting of the succinimidyl ester, the sulphosuccinimidyl ester, the isothiocyanate, Isocyanate, iodoacetamide, maleimide, halosulfonyls, phosphoramidites, alkylimidates, arylimidates, haloacids, substituted hydrazines, substituted hydroxylamines, carbodiimides.
- the biological molecule may be for example a protein, a nucleotide or an antibody.
- a functional group A or G capable of interacting with an organic compound or a metal salt whose presence is to be detected and determining the amount in a medium is a functional group capable of forming a strong link
- a crown ether group makes it possible in particular to detect alkaline ions.
- a compound of the invention may be intended to be attached to an inorganic compound, in particular for the production of optical or optoelectronic devices (for example light-emitting diodes or photovoltaic devices).
- the inorganic compound may be, for example, a silica, an alumina, a zeolite, a metal, silicon or a titanium oxide.
- Group A or Group G is in this case chosen from functional groups capable of forming strong bonds with inorganic materials.
- a carboxylate function allows grafting on titanium oxides, zeolite or alumina; a thiol group or a thioether group makes it possible to bind the compound of the invention to a metal (for example Au or Ag); a siloxane group allows fixation on the silica and on the oxidized surface of silicon.
- compounds which comprise at least one substituent S 1 bearing a chromophore end group A and at least one S substituent are particularly preferred. 1 carrying a grafting function or at least one substituent R 1 carrying a grafting function.
- a particular family of compounds according to the invention comprises the compounds corresponding to formula (I) which are symmetrical, that is to say R 2 and R 7 are identical, R 3 and R 8 are identical, R 4 and R 9 are identical, R 5 and R 10 are identical, R 6 and R 11 are identical, and S 1 and are identical.
- They can be represented by the following formula (II):
- a compound (I) according to the present invention is obtained from the corresponding dibenzodipyrrometheneboron difluoride which corresponds to a formula (I 1 ) identical to formula (I), S 1 and S 2 each representing F. If the desired R 1 to R 11 substituents can not be obtained directly from the dipyrrometheneboron (I 1 ), the compound (I) is modified by appropriate reactions, which are within the abilities of those skilled in the art. An asymmetric compound (I) is obtained from the corresponding dissymmetrical bifluoro compound (I 1 ).
- the compound (I 1 ) can be obtained by a synthetic scheme for which a detailed procedure is described in particular in US-6, 005, 113, starting from two different ortho-diacetylphenyls, and an ammoniacal salt. .
- the pyrromethenes obtained in the same solvent are reacted with a trifluoroboronetherate in the presence of a base to obtain a mixture of dibenzopyrometheneboron difluoride (I 1 + II '), which will be separated by chromatography.
- (I ') is then subjected to the action of a suitable reagent to replace the F atoms with the desired substituents.
- the reagent may be chosen from organometallic compounds,
- a symmetrical compound (II) is obtained from the corresponding symmetrical bifluoro compound (II 1 ).
- the compound (II 1 ) can be obtained by a synthetic scheme for which a detailed procedure is described in particular in US Pat. No. 5,433,896, starting from a suitable ortho-diacetylphenyl and an ammoniacal salt.
- the pyrromethene obtained in the same solvent is reacted with a trifluoroboronetherate in the presence of a base to obtain the dibenzopyrometheneboron difluoride (II ').
- (II 1 ) is then subjected to the action of a suitable reagent to replace the F atoms with the desired substituents.
- the reagent is of the same nature as that used in the corresponding step of the process for preparing symmetrical compounds (I) and the reaction conditions are similar.
- R 1 which exist on the commercially available compounds and which can be used as starting materials are very varied. By way of example, mention may be made of substituents of the alkyl, phenyl, ether or ester. They can be modified to obtain the desired R 1 substituents.
- terminal ester functions can be hydrolyzed to give the corresponding acid, which can then be activated as succinimide, for example for protein grafting; a nitrophenyl function may be reduced (for example by hydrogen in the presence of a suitable catalyst), to give the corresponding aromatic amine, which will then be activated with thiophosgene to obtain an isothiocyanate, such a group allowing the grafting of compounds carrying an OH group; terminal active functions that had previously been protected by known methods may be deprotected. For example, an amine protected by a Boc on pyrrole, will be deprotected on the compound (I) sought.
- Figure 1 shows the structure of compound 1, obtained by X-ray diffraction on single crystal.
- FIG. 4 represents the emission spectrum of compound 2 with ⁇ exc at 370 nm, and a quantum yield of 45%.
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm- 1 ) 667 (88500), 618 (27000 shoulder), 371 (111000), 350 (88500), 286 (175000), 275
- FIG. 6 represents the emission spectrum of compound 4 with ⁇ exc at 373 nm, and a quantum yield of 30%.
- This compound is a model carrying a substituent S 1 chromophore and a substituent S 2 carboxylic acid precursor, which can be activated depending on the grafting.
- Compound 5 was prepared according to the following reaction scheme:
- This mixture was in turn transferred via cannula into a solution of difluorodibenzopyromethene 3 '(200 mg, 0.35 mmol) in anhydrous THF (10 mL). The mixture was stirred for 16 hours under reflux in a closed slurry. At room temperature 5 mL of water was added. THF was evaporated, the aqueous phase extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and dried on hydrophilic cotton. The dichloromethane was evaporated.
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M -1 cm -1 ) 667 (93000), 368 (73200), 350 (60500), 286 (99000).
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm- 1 ) 669 (70000), 616 (21000 shoulder), 368 (55,000), 350 (45,000).
- the ester function of this molecule can be easily converted into activated acid for grafting on amino residues of proteins (see Example 16).
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm -1 ) 709 (90500), 645 (26000 shoulder), 380 (23000), 350 (24000), 267 (102000), 257 ( 101000).
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm- 1 ) 719 (91500), 661 (33000 shoulder), 370 (141000), 351 (108000), 286 (135,000), 275 ( 94000), 248 (127000).
- FIG. 8 represents the emission spectrum of the compound 8 with ⁇ exc at 371 nm, and a quantum yield of 15%.
- UV-Vis CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm -1 ) ⁇ 710 (75000), 657 (26000 shoulder), 380 (20000), 347 (20500), 292 (75000).
- This compound is a model carrying a substituent S 1 chromophore and a substituent S 2 precursor graft function.
- Figure 10 shows the emission spectrum of compound 11 with ⁇ e ⁇ c at 368 nm, and a quantum yield of 15%.
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M -1 Cm- 1 ) 721 (82500), 660 (26000 shoulders), 465 (120000), 436 (97000), 259 (192000).
- FIG. 12 represents the emission spectrum of compound 12 with ⁇ exc at 449 nm, and a quantum yield of 10%.
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm- 1 ) 710 (95,000), 650 (30000 shoulders), 380 (24,000), 323 (136,000), 298 (110000).
- This compound is a model carrying a substituent S 1 chromophore and a substituent S 2 precursor graft function.
- Compound 14 was prepared according to the following reaction scheme:
- This mixture was in turn transferred via a cannula into a solution of difluorodibenzopyromethene T (200 mg, 0.35 mmol) in anhydrous THF (15 ml). The mixture was stirred for 16 hours under reflux in a closed slurry. At room temperature 5 ml of water was added. THF was evaporated, the aqueous phase extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with water and dried on hydrophilic cotton. The dichloromethane was evaporated.
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm- 1 ) 716 (75,000), 658 (25,000 shoulder), 369 (76,000), 351 (64,000), 287 (93000), 247 ( 88500).
- This compound is a model carrying a substituent S 1 chromophore and a substituent S 2 precursor graft function.
- Compound 15 was prepared according to the following reaction scheme:
- the process for the preparation of compound 17 illustrates the reaction of a particular functional group G of a compound according to the invention with an amino group which could be that of a protein (for example a lysine) or a modified oligonucleotide which would be labeled with a compound according to the present invention.
- a protein for example a lysine
- a modified oligonucleotide which would be labeled with a compound according to the present invention.
- the association of a specific protein with the compound according to the present invention will make it possible to detect the biological receptors specific to this protein.
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm- 1 ) 709 (84000), 377 (22000), 348 (23000), 266 (75000).
- UV-Vis (CH 2 Cl 2 ) ⁇ nm ( ⁇ , M- 1 cm- 1 ) 708 (80000), 640 (shoulder, 20000), 398 (71000), 376 (76000), 344 (76000), 308 (95000), 296 (85000), 237 (97000).
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Abstract
L'invention concerne des dibenzopyrrométhènes-bore borocarbonés insaturés de formule (I), et leur utilisation pour l'analyse par fluorescence ou pour l'électroluminescence. Les propriétés de fluorescence sont conférées par le cycle central à 6 atomes comprenant la séquence -N-B-N-, R1 à R11 permettent de modifier les propriétés (longueur d'onde d'émission de fluorescence, rendement quantique de fluorescence) du composé, au moins l'un des substituants S1 et S2 porte un groupe terminal chromophore qui a pour effet de permettre l'excitation de la molécule dans les longueurs d'onde proches du substituant chromophore A, qui est choisi de préférence parmi les substituants chromophores ayant une longueur d'onde proche de l'ultraviolet, ce qui augmente fortement le déplacement de Stokes.
Description
Dibenzopyrromethen.es-bore borocarbonës insaturés
La présente invention concerne des composés du type dibenzopyrrométhênes-bore, et leur utilisation pour l'analyse par fluorescence ou pour 1 ' électroluminescence.
Les marqueurs fluorescents sont actuellement très utilisés pour les dosages qualitatifs et quantitatifs dans les domaines de 1 ' immuno-histologie, de la biologie moléculaire, du diagnostic médical, pour le marquage de gènes ou pour les puces ADN.
L'une des propriétés requises pour qu'un composé chimique puisse être utilisé comme marqueur fluorescent est un déplacement de Stokes élevé, le déplacement de Stokes étant la différence d'énergie entre l'excitation et l'émission du composé. L'utilisation de marqueurs à faible déplacement de Stokes nécessite l'emploi de filtres spécifiques pour éliminer la lumière d'excitation résiduelle, ce qui réduit la sensibilité de la mesure.
Parmi les nombreux composés de l'art antérieur utilisables comme marqueurs fluorescents, on peut citer notamment les difluorures de dibenzopyrrométhènebore décrits notamment dans US-5,433,896 et dans US-6, 005, 113. Ces composés sont présentés comme étant des colorants fluorescents et comme composés utiles comme marqueurs dans des fluides biologiques. Cependant, ils présentent tous un déplacement de Stokes relativement faible, ce qui fait que, lorsqu'ils sont utilisés comme marqueurs, leur sensibilité n'est pas optimale du fait de l'utilisation d'un filtre.
Les présents inventeurs ont trouvé que le remplacement d'au moins l'un des atomes de fluor présent sur le bore des composés de type difluorure de dibenzopyrrométhènebore par un substituant approprié, permet d'obtenir des composés présentant un déplacement de Stokes augmenté de manière substantielle par rapport aux composés équivalents bifluorés, lesdits composés ayant par conséquent une sensibilité nettement améliorée lorsqu'ils sont utilisés comme marqueurs pour l'analyse par fluorescence ou pour 1 ' électroluminescence. En outre, lesdits composés peuvent être excités dans l'ultra-
violet ou le bleu et observés dans le rouge ou le proche infra-rouge, ce qui implique qu'il n'y ait que peu d'interférence entre l'absorption et l'émission, lesdits composés ayant par conséquent une sensibilité élevée lorsqu'ils sont utilisés comme marqueurs pour l'analyse par fluorescence. De plus, dans la zone spectrale des composés décrits, il n'existe que peu ou pas de fluorescence résiduelle des milieux biologiques, ce qui permet une utilisation pour des dosages directs dans ces milieux. Ces composés peuvent présenter en outre, avec un choix approprié de substituants, une absorption commune dans l'ultraviolet ou le bleu et des émissions différentes, ce qui est d'un grand intérêt pour le marquage multicouleur .
Le but de la présente invention est de fournir des composés qui ont un déplacement de Stokes important, un haut rendement quantique de fluorescence et de très grands coefficients d'extinction molaire, et qui sont particulièrement adaptés à une utilisation comme marqueur fluorescent ou pour l ' électroluminescence .
Les composés selon la présente invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle :
• Chacun des substituants R1, R" R3 R4, R5 Rβ R7, R8, R9
R , R est choisi indépendamment des autres dans le groupe constitué par H, les groupements -L-H, les groupements -G et les groupements -L-G;
L est un groupement de liaison constitué par une liaison simple, ou par un ou plusieurs segments choisi parmi les alkylènes et les alkénylènes linéaires ou ramifiés comprenant éventuellement dans leur chaîne un ou plusieurs
atomes d'oxygène formant des groupements éther, les alkynylènes, et les arylènes comprenant un seul noyau ou comprenant plusieurs noyaux condensés ou non condensés ; • G est un groupement fonctionnel ; • Les substituants S1 et S2 représentent indépendamment l'un de l'autre F ; ou un groupement choisi dans le groupe défini pour les substituants R1 à R11 ; ou un groupement répondant à la formule -C≡C-L'-A dans laquelle L1 est une liaison simple ou un groupement choisi dans le groupe défini pour L, et A est un groupe chromophore ou un groupe fonctionnel capable de se fixer sur une molécule biologique, un composé inorganique ou un composé organique polymère ou non ; étant entendu que l'un au moins parmi S1 et S2 est un groupement -C≡C-L'-A. Les propriétés de fluorescence sont conférées aux molécules de l'invention essentiellement par le cycle central à 6 atomes comprenant la séquence -N-B-N- .
Le choix des substituants R1 à R11 (désignés collectivement le cas échéant ci-après par R1) permet de modifier les propriétés du composé, telles que par exemple la longueur d'onde d'émission de fluorescence, le rendement quantique de fluorescence, la solubilité et le moment dipolaire, par le choix du groupe de liaison L et/ou du groupe terminal H ou G.
Le groupe de liaison L est constitué de préférence par au moins un segment choisi parmi une liaison simple, un segment alkylêne ayant de 1 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement de 1 à 6 atomes de carbone, et/ou par un segment phénylêne, et/ou par un segment alkynylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et/ou par un segment alkénylêne ayant de 2 à 4 atomes de carbone et/ou par un segment polyéther [par exemple un segment poly (oxyde d'éthylène)] ayant de 1 à 12 atomes d'oxygène.
Le groupe fonctionnel terminal G est destiné à conférer au composé les propriétés requises. Il peut être choisi parmi : • Les groupes polaires qui augmentent la solubilité du composé dans l'eau (par exemple les groupes amide, sulfonate, sulfate, phosphate, ammonium quaternaire, hydroxyle, phosphonate, polyoxyéthylène) ;
• Les groupes donneurs d'électrons et les groupes électro- attracteurs qui déplacent les longueurs d'onde d'absorption et d'émission de la molécule fluorescente (par exemple les groupes cyano, nitro, fluoroalkyle, perfluoroalkyle, amide, nitrophényle, triazino substitué, sulfonamide, alkényle et alkynyle) , étant entendu que dans ce cas, le groupe de liaison L est choisi parmi les segments alkénylène ou alkynylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone ;
• Les groupements fonctionnels réactifs qui permettent le greffage du composé de l'invention sur une molécule biologique, en formant un composé marqué qui permettra de détecter et quantifier un composé donné présent dans un milieu (par exemple, le composé obtenu par greffage d'un composé selon l'invention sur un anticorps permettra de détecter l'antigène correspondant) ;
• Les groupes fonctionnels capables de réagir avec un composé organique ou un composé inorganique à détecter dans un milieu, en formant une liaison forte (covalente ou ionique) ou faible (liaison hydrogène) avec ledit composé à détecter.
Les substituants S1 et S2 sont désignés ci-après collectivement par S1, le cas échéant.
Un substituant S1 dans lequel le groupe terminal A est un groupe chromophore a pour effet de permettre l'excitation de la molécule dans les longueurs d'onde proches du substituant chromophore A, qui est choisi de préférence parmi les substituants chromophores ayant une longueur d'onde proche de l'ultraviolet, ce qui augmente fortement le déplacement de Stokes. Cet effet sera accentué si les deux substituants S1 portent un groupe terminal chromophore. En outre, les composés de l'invention peuvent être excités dans la zone spectrale de l'ultra-violet ou du bleu et ils émettent dans le rouge et le proche infra-rouge, qui est une zone spectrale dans laquelle les molécules biologiques ne sont pas fluorescentes. Au contraire, les composés analogues de l'art antérieur dans lesquels l'atome de bore porte deux F sont excités dans le domaine rouge et émettent dans la zone spectrale du rouge- proche infra-rouge .
Dans un mode de réalisation, l'un au moins des substituants S1 est un groupe -C≡C-L'-A dans lequel L' est une liaison simple ou un segment alkylêne ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un segment polyéther ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et A représente un groupement chromophore choisi parmi :
• les groupements aryle ayant un noyau aromatique portant éventuellement des substituants (par exemple le p- toluyle, le styrényle, le pyridinyle, les oligopyridiny- les (en particulier le bipyridinyle et le terpyridinyle) , le thiényle, ou le pyrrolyle) ,
• les groupements aryle ayant au moins deux noyaux condensés (tels que par exemple le naphtyle, le pyrényle, le 1 ' anthracényle, le phénanthrényle , le quinolyle, le phénanthronyle, le përylényle, le fluorényle, le carbazo- lyle et l 'acridinyle) , lesdits groupements portant éventuellement au moins un substituant (choisi par exemple dans le groupe constitué par les groupements sulfonato, amino, nitro, hydroxy, éther et halogéno) ; • les groupements ayant des propriétés de colorant, tel que par exemple les groupements coumarinyle, hydroxycoumarinyle, alkoxycoumarinyle , trisulfonato- pyrênyle, cyanine, styrylpyridinium, naphtalimidinyle ou phénylphénanthridium . Lorsqu'un composé selon l'invention est destiné à être fixé sur un autre composé, l'un au moins des substituants S1 est un groupe -C≡C-L'-A ou l'un au moins des substituants R1 est un groupe -L-G dans lesquels A ou G est un groupement qui permet de fixer le composé de 1 ' invention sur ledit autre composé. Dans un mode de réalisation préféré, L' ou L est une liaison simple ou un alkylêne ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un segment polyéther ayant de 1 à 12 atomes de carbone .
Si un seul groupement S1 est du type -C≡C-L'-A, le deuxième groupement S1 est choisi avantageusement parmi F, les groupements aryle mononucléaires portant éventuellement un substituant, et les groupements aryle comprenant au moins deux noyaux condensés.
Lorsque le composé de l'invention est destiné à être fixé sur un composé polymère, le groupement A ou le groupement G est choisi de préférence parmi H, les trialkylsilyles, les groupements définis pour G, ou une fonction réticulable telle que par exemple un groupe méthacrylate, vinyle, styryle, anilino, pyrrolyle, thiophënyle, furyle, isocyanato, ou époxyde. Le polymère peut être par exemple un polystyrène, un polyacrylate, un polyméthacrylate, un polyamide, un poly- uréthane, un polyépoxyde, un poly(oxyde d'éthylêne), un poly (chlorure de vinyle) , ou un polymère nature tel qu'une cellulose, un latex ou une fibre textile naturelle.
Lorsqu'un composé de l'invention est destiné à être fixé sur une molécule biologique, le groupement A ou le groupement G est choisi de préférence dans le groupe constitué par l'ester succinimidyle, l'ester suifosuccinimidyle, l'isothio- cyanate, 1 ' isocyanate, 1 ' iodoacétamide, la maléimide, les halosulfonyles, les phosphoramidites, les alkylimidates, les arylimidates, les halogénoacides, les hydrazines substituées, les hydroxylamines substituées, les carbodiimides . La molécule biologique peut être par exemple une protéine, un nucléotide ou un anticorps .
Un groupe fonctionnel A ou G capable d' interagir avec un composé organique ou un sel métallique dont on souhaite détecter la présence et déterminer la quantité dans un milieu, est un groupe fonctionnel capable de former une liaison forte
(liaison covalente ou ionique) ou faible (liaison hydrogène) avec ledit composé à détecter. Comme exemple de tels groupements, on peut citer les groupes amino, ureido, hydro- xyle, sulfhydryle, carboxyle, carbonyle ou éther couronne. Un groupement éther couronne permet notamment de détecter des ions alcalins.
Un composé de l'invention peut être destiné à être fixé sur un composé inorganique, notamment pour la réalisation de dispositifs optiques ou optoélectroniques (par exemple des diodes électroluminescentes ou des dispositifs photovol- taïques) . Le composé inorganique peut être par exemple une silice, . une alumine, une zéolithe, un métal, le silicium ou un oxyde de titane. Le groupement A ou le groupe G est dans ce
cas choisi parmi les groupes fonctionnels capables de former des liaisons fortes avec des matériaux inorganiques. Par exemple, une fonction carboxylate permet le greffage sur des oxydes de titane, des zêolithe ou l'alumine ; un groupe thiol ou un groupe thioéther permet la fixation du composé de 1 ' invention sur un métal (par exemple Au ou Ag) ; un groupe siloxane permet la fixation sur la silice et sur la surface oxydée de silicium.
Lorsqu'un composé selon l'invention est destiné à une utilisation reposant sur ses propriétés de fluorescence ou de luminescence, on préfère tout particulièrement les composés qui comprennent au moins un substituant S1 qui porte un groupe terminal A chromophore et au moins un substituant S1 portant une fonction de greffage ou au moins un substituant R1 portant une fonction de greffage.
Une famille particulière de composés selon l'invention comprend les composés répondant à la formule (I) qui sont symétriques, c'est-à-dire R2 et R7 sont identiques, R3 et R8 sont identiques, R4 et R9 sont identiques, R5 et R 10 sont identiques , R6 et R11 sont identiques , et S1 et sont identiques. Ils peuvent être représentés par la formule (II) suivante :
De manière générale, un composé (I) selon la présente invention est obtenu à partir du difluorure de di- benzodipyrrométhènebore correspondant qui répond à une formule (I1) identique à la formule (I), S1 et S2 représentant chacun F. Si les substituants R1 à R11 souhaités ne peuvent être obtenus directement à partir du dipyrrométhènebore (I1), le composé (I) est modifié par des réactions appropriées, qui sont à la portée de l'homme de métier.
Un composé (I) dissymétrique est obtenu à partir du composé (I1) bifluoré dissymétrique correspondant. Dans ce cas, le composé (I1) peut être obtenu par un schéma synthétique pour lequel un mode opératoire détaillé est décrit notamment dans US-6, 005, 113 , en partant de deux ortho- diacétylphényles différents, et d'un sel ammoniacal. Les pyrrométhènes obtenus dans le même solvant sont mis en réaction avec un étherate de trifluorobore en présence d'une base pour obtenir un mélange de difluorure de dibenzopyrométhènebore (I1 + II'), qui seront séparés par chromatographie .
I
(I ') est ensuite soumis à l'action d'un réactif approprié pour remplacer les atomes F par les substituants souhaités . Le réactif peut être choisi parmi les composés organométalliques,
(par exemple organomagnésien ou organolithien) , dans un solvant anhydre (par exemple THF) , à une température adaptée
comprise entre 0 et 1000C. Ce réactif est noté S1M, dans lequel M représente MgX ou Li, X étant un atome d'halogène. Pour la préparation d'un composé (I) ayant deux S1 identiques, on utilise deux équivalents du composé S1M. Pour la préparation d'un composé (I) ayant deux S1 différents, on utilise un mélange l/l des deux composés organométalliques S1M et S2M, et le produit désiré est séparé par chromatographie .
Un composé (II) symétrique est obtenu à partir du composé (II1) bifluoré symétrique correspondant. Dans ce cas, le composé (II1) peut être obtenu par un schéma synthétique pour lequel un mode opératoire détaillé est décrit notamment dans US-5,433, 896, en partant d'un ortho-diacétylphënyle approprié, et d'un sel ammoniacal. Le pyrrométhène obtenu dans le même solvant est mis en réaction avec un étherate de trifluorobore en présence d'une base pour obtenir le difluorure de dibenzopyrométhènebore (II' ) .
(II1) est ensuite soumis à l'action d'un réactif approprié pour remplacer les atomes F par les substituants souhaités. Le réactif est de même nature que celui utilisé dans l'étape correspondante du procédé de préparation des composés (I) symétriques et les conditions rêactionnelles sont similaires.
IΓ II
Les substituants R1 qui existent sur les composés disponibles dans le commerce et qui sont utilisables comme produits de départ sont très variés. A titre d'exemple, on peut citer les substituants du type alkyle, phényle, ëther ou
ester. Ils peuvent être modifiés pour obtenir les substituants R1 souhaités . Par exemple : des fonctions ester terminales peuvent être hydrolysées pour donner l'acide correspondant, qui peut ensuite être activé sous forme de succinimide, par exemple en vue du greffage sur protéine ; une fonction nitrophényle peut être réduite (par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié), pour donner l'aminé aromatique correspondante, qui sera ensuite activée avec du thiophosgène pour obtenir un isothiocyanate, un tel groupement permettant le greffage de composés portant un groupe OH ; des fonctions actives terminales qui avaient été préalablement protégées par des méthodes connues, peuvent être déprotëgées. Par exemple, une aminé protégée par un Boc sur le pyrrole, sera déprotégée sur le composé (I) recherché .
La présente invention est illustrée par les exemples suivants, auxquels elle n'est cependant pas limitée. Dans les exemples 1 à 20, les composés préparés correspondent à la formule générale II dans laquelle R1, R2, R3 et R5 représentent chacun un hydrogène.
Le tableau 1 résume l'ensemble des composés préparés.
TABLEAU 1
Exemple 1
Préparation du compose 1
Le composé 1 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
1H RMN (CDCL3, 300 MHz) : 8,2, (d, 4H, J = 6,6 Hz, 7,96 (d, 4H, J = 6.0 Hz) 7,92 (s, IH), 7,61-7,39 (m, HH) , 7,22-7,18 (m, IH), 6,88 (ABsys, 8H7JAB = 8,03, VÔAB = 24,27 Hz), 2,27 (s, 6H); 13C RMN (CDCL3, 75 MHz) :151,2, 136,8, 133,7, 132,4, 131,3, 130,9, 130,3, 128,3, 128,1, 127,7, 127,6, 124,6, 123,0, 122,4, 121,7, 118,4, 115,8, 98,6, 21,3 ; 11B NMR (CDCl3, 128 MHz) ; -7,14(s). UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 632 (82500) , 588 (27000 ëpaulement) , 269 (12000) .
La figure 1 représente la structure du composé 1, obtenue par diffraction des rayons X sur monocristal.
Exemple 2
Préparation du composé 2
Le composé 2 est préparé selon le schéma rëactionnel suivant :
A une solution de 1-éthynylpyrène (51 mg, 0,225 mmol) dans du THF anhydre (2 πiL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,20 ml, 2,2 M dans THF, 0,45 mmol). Ce mélange a été laissé à température ambiante 2h puis transféré via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhêne l' (100 mg, 0,225 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à température ambiante . 5 mL d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur MgSO4. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane / dichlorométhane, 70 : 30) , suivie par une recristallisation dans un mélange dichlorométhane / cyclohexane pour obtenir le composé désiré sous forme de cristaux bleus (60mg, 40%) . Caractérisation du composé 2
1H RMN (CDCL3, 400 MHz) : 8,36(d, IH, 3J = 9,1 Hz), 8,19-8,14 (m, 2H), 8,09 (s, IH), 8,06-7,82 (m, 12H), 7,52-7,37 (m, 2H), 7,29-7,17 (m, 10H), 0,57 (q, 2H, 3J = 7,2 Hz), 0.29 (t, 3H, 3J" = 7,3 Hz) ;
13C RMN (C6Dg , 75 MHz) : 151,6 , 133,8, 133,1, 132,5, 131,9, 131,9, 130,9, 130,1, 129,1, 128,7, 127,6, 127,1, 127,0, 126,2, 125,5, 125,4, 125,3, 125,2, 124,8, 123,1, 121,2, 118,7, 117,3 , 98,0, 27,3, 8,7 ;
11B RMN (CDCL3 128 MHZ) : 1,09 (s) ; FAB+ m/z: 660,6 ( [M+H]+, 40) , 631,5 ( [M-Et, 10O]+, 435,4 ( [M-pyr-≡-, 25]+ ; UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 614 (78300) , 574 (24000 épaulement) , 370 (42000) , 351 (37400) .
La figure 2 représente la structure du composé 2, obtenue par diffraction des rayons X sur monocristal.
La figure 3 représente les spectres d'absorption (en trait plein, noté A) et d'émission (en pointillé, noté E) (λexc = 614 nm) du composé 2.
La figure 4 représente le spectre d'émission du composé 2 avec λexc à 370 nm, et un rendement quantique de 45%.
Exemple 3
Préparation du composé 3
Le composé 3 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
À une solution de p-tolylacétylène (41 mg, 0,35 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,30 ml IM dans THF, 0,30 mmol). Ce mélange a été porté à reflux une heure puis transféré à température ambiante via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 3' (selon le procédé décrit dans US 5, 433 , 896) (46 mg, 0,08 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation, à 600C pendant 16 heures. 5 mL d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchëe sur MgSO4. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane/dichlorométhane, 80:20), suivie d'une re- cristallisation dans un mélange dichlorométhane/acétonitrile pour obtenir le composé 3 (30mg, 62 %) . Caractérisation du composé 3
1H RMN (DMSO d6 , 200 MHz) : 8,54 (s, IH), 8,13-8,05 (m, 23H), 7,24-7,12 (m, 8H), 6,88 (m, 2H), 6,86 (AB, 8H, JR3 = 7,88 Hz, VR3 = 52,9 HZ), 3,81 (s, 6H), 3,77 (s, 6H), 2,23 (s, 6H);
13C RMN (C6D6, 75 MHz) :160,7, 158,5, 150,5, 136,9, 133,2, 132,7, 132,1, 129,3, 128,8, 128,3, 127,6, 127,4, 126,9, 125,9, 123,1, 120,7, 120,2, 114,9, 114,0, 107,1, 102,4, 99,3, 55,0, 54,9, 21; 11B RMN (CDCL3 128 MHZ): -6,87 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 666 (85000) , 363 (19000) , 268 (99000) .
Exemple 4
Préparation du composé 4
Le composé 4 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de 1-éthynylpyrène (60 mg, 0,26 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,24 ml IM dans THF, 0,24 mmol) . Ce mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à reflux, puis transféré via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 3' (50 mg, 0,09 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 16 heures à reflux. 5 mL d'eau ont été ajoutés, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié sur une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane/dichlorométhane, 60:40), suivie d'une recristallisation dans un mélange dichlorométhane/acétonitrile pour obtenir le composé 4 (35 mg, 41 %) . Caractérisation du composé 4
1H RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,36 (m, 2H), 8,13 (m, 8H), 8,05-7,94 (m, 10H), 7,86-7,78 (m, 5H), 7,03 (dd, 2H, 3J" =
8 Hz7 4J = 2 Hz) , 6,86 (m, 2H) , 6,69 (m, 4H) , 3,76 (s, 6H) , 3,19
(S, 6H) ;
13C RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 75 MHZ) : 160,1, 157,9, 150,7, 132,5, 132,2, 132,1, 131,51, 131,49, 130,5, 129,6, 128,9, 127,6, 127,5, 127,4, 127,0, 126,6, 126, 0, 125,1, 125,0, 124,7, 124,6, 124,2, 120,5, 119,8, 102,1, 97,7, 55,35, 54,6, 22,6, 14,3 ; 11B RMN (CDCL3 /CCl4 50/50, 128 MHZ) : -6, 65 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 667 (88500) , 618 (27000 épaulement) , 371 (111000) , 350 (88500) , 286 (175000) , 275
(152000) , 248 (135000) .
La figure 5 représente les spectres d'absorption (en trait plein, noté A) et d'émission (en pointillé, noté E) (λexc = 662 nm) du composé 4.
La figure 6 représente le spectre d'émission du composé 4 avec λexc à 373 nm, et un rendement quantique de 30%.
Exemple 5
Préparation du composé 5
Ce composé est un modèle portant un substituant S1 chromophore et un substituant S2 précurseur d'acide carboxylique, pouvant être activé en fonction du greffage. Le composé 5 a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de pyrèneacétylène (104 mg, 0,46 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,42 ml IM dans du THF, 0,42 mmol). A une solution de l-éthynyl-4- (4 , 4-diméthyl) -oxazoline-phényl (92 mg, 0,46 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,42 ml IM dans du THF, 0,42 mmol). Ces deux mélanges ont été maintenus sous agitation 2 heures à
température ambiante. Le magnésien du pyrèneacétylène a été transféré via une canule sur l'autre magnésien. Ce mélange a été transféré à son tour via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhêne 3' (200 mg, 0,35 mmol) dans du THF anhydre (10 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 16 heures à reflux dans un schlenk fermé. A température ambiante 5 mL d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (éther de pétrole / dichlorométhane, 1:1), puis recristallisation dans un mélange dichlorométhane / cyclohexane pour obtenir le composé 5 (185 mg, 56 %) . Caractérisation du composé 5
1H RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 300 MHz) : 8,34 (d, IH, 3J = 9,0 Hz), 8,20-8,00 (m, 6H), 7,99-7,94 (m, 5H), 7,85-7,74 (m, 6H), 7,06 (dd, 2H, 3J = 8,8 Hz, 4J = 2,2 Hz), 6,97-6,1 (d, 8H), 4,09 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,62 (s, 6H), 1,39 (s, 6H); 13C RMN+ DEPT (CDCL3/CC14 50/50, 75 MHz) : 161,9, 160,1, 157,7, 150,1, 132,5 (CH), 131,95, 131,9, 131,3 (CH), 131,2, 131,1, 130,4, 129,4 (CH), 128,8, 128,1, 127,6 (CH), 127,5 (CH), 127,45 (CH), ,127,2(CH), 126,5, 126,4 (CH), 126,2, 126.0 (CH), 125,1 (CH), 125,05 (CH), 125,0, 124,4, 124,2 (CH), 120,3(CH), 119,9, 119,8 (CH), 114.4(CH), 113,5 (CH), 102,0 (CH), 98,9, 97,1, 79,1 (CH2), 55,5 (CH3), 55,2 (CH3), 28,4 (CH3), ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm'1) = 667 (93000) , 368 (73200), 350 (60500), 286 (99000).
Exemple 6
Préparation du composé 6 Ce composé est un modèle portant un substituant S1 chromophore et un substituant S2 précurseur de fonction de greffage. Le composé 6 a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution du composé 5 (105 mg, 0,11 mmol) dans du THF (40 ml) , a été ajouté à température ambiante H2SO4 (5 ml, 3M) . La solution a été maintenue sous agitation 1 heure à 75°C, puis a été neutralisée à 25°C avec une solution saturée de NaHCO3. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé pour donner l' amino-ester correspondant. Du THF (40 ml) et une solution saturée de méthanolate de sodium dans le méthanol (6 ml) ont été ajoutés et la solution a été agitée à 25°C pendant 10 min. Elle a ensuite été neutralisée à l'aide d'une solution de H2SO4 3M et le solvant a été évaporé. Le résidu a été traité à l'eau et extrait au dichloromêthane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane/dichlorométhane, 50:50), puis recristallisé dans un mélange dichlorométhane / cyclohexane pour obtenir le composé 6 (67 mg, 67 %) . Caractérisation du composé 6
1H RMN (CDC13/CC14 50/50, 400 MHz) : 8,28 (d, 2H, 3J" = 9,0 Hz), 8,14-8,00 (m, 6H), 7,99-7,95 (m, 5H), 7,82-7,79 (m, 6H), 7,14 (d, 2H, 3J" = 9,0 Hz), 6,93-6,90 (m, 8H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 6H) , 3,59 (s, 6H ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3-CCl4 (v/v 50/50)): 167,2, 164,1, 153,4,
145.4, 132,3, 131,7, 131,6, 131,5, 130,8, 130,3, 129,8, 129,2,
128.5, 127,9, 127,6, 126,4, 125,5, 125,4, 124,8, 124,7, 124,5, 120,3, 102,6, 97,4, 55,5, 55,5, 52,4;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 669 (70000), 616 (21000 êpaulement) , 368 (55000), 350 (45000).
La fonction ester de cette molécule peut être aisément transformée en acide activé, pour le greffage sur des résidus aminés de protéines (voir exemple 16) .
Exemple 7
Préparation du composé 7
Le composé 7 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
 une solution de p-tolylacétylène (43 mg, 0,37 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,31 ml IM dans THF, 0,31 mmol). Ce mélange a été porté à reflux 45 minutes puis transféré à température ambiante via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 7' (60 mg, 0,10 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à température ambiante. 5 mL d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane/dichlorométhane, 70:30), suivie d'une recristallisation dans un mélange dichlorométhane/acétonitrile pour obtenir le composé 7 (50 mg, 62 %) . Caractérisation du composé 7 1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,30 (d, 2H, 4J = 3,6 Hz), 7,63 (S, IH), 7,59(m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,02-4,82 (m, 12H), 3,84 (s, 6H), 2,99 (q, 4H, 3J = 7,4 Hz), 2,28 (s, 6H), 1,45 (t, 6H, 3J = 7,4 Hz) ; 13C RMN (CDC13/CC14 50/50, 75 MHZ) : 157,8, 150,3, 142,7, 136,6, 133,3, 132,1, 131,5, 130,5, 128,5, 127,4, 124,7,
122,4, 119,9, 199, 8, 113,1, 102,4, 98,5, 55,3, 23,7, 21,5, 15,9 ;
11B RMN (CDC13/CC14 50/50, 128 MHZ) : -7,29 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm'1) = 709 (90500) , 645 (26000 épaulement) , 380 (23000) , 350 (24000) , 267 (102000) , 257 (101000) .
Exemple 8
Préparation du composé 8
Le composé 8 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de pyrèneacétylëne (69 mg, 0,31 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,26 ml IM dans THF, 0,26 mmol). Ce mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à température ambiante puis transféré via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 7' (50 mg, 0,09 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 16 heures à température ambiante. 5 mL d'eau ont été ajoutés, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchëe sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié sur une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane/dichlorométhane, 70:30), puis recristallisé dans un mélange dichlorométhane/acétonitrile pour obtenir le composé 8 (41 mg, 46 %) . Caractérisation du composé 8
1H RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,56 (d, 2H, 4J = 3,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,10 (m, 4H), 7,99-7,92 (m, 10H), 7,81 (m, 4H), 7,74 (s, IH), 7,39 (s, 2H), 7,04 (dd, 2H, 3J = 8 Hz, 4J = 2
Hz ) , 3 , 90 ( s , 6H) , 2 , 72 ( q , 4H , 3J = 7 , 4 Hz ) , 1 , 05 ( t , 6H , 3J =
7 , 4 Hz ) ;
13C RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 75 MHZ) : 156,2, 151,2, 143,1, 133,6,
132.4, 132,0, 131,4, 130,5, 130,4, 129,9, 128,7, 127,6, 127,5, 127,4, 127,3, 126,8, 125,9, 125,0, 124,9, 124,62, 124,57,
124.5, 124,2, 120,4, 120,2, 119,9, 112,8, 102,9, 98,1, 55,5, 23,6, 15,5 ;
11B RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 128 MHZ): -6,25 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 719 (91500), 661 (33000 épaulement) , 370 (141000), 351 (108000), 286 (135000), 275 (94000) , 248 (127000) .
La figure 7 représente les spectres d'absorption (en trait plein, noté A) et d'émission (en pointillé, noté E) (λexc = 661 nm) du composé 8. La figure 8 représente le spectre d'émission du composé 8 avec λexc à 371 nm, et un rendement quantique de 15%.
Exemple 9
Ce composé présente deux fonctions acides protégées sous forme d'oxazoline, et pouvant être déprotégées en utilisant les méthodes connues de l'homme de métier. Préparation du composé 9
Le composé 9 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de l-éthynyl-4-oxazolinephényle (48 mg, 0,28 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,24 ml IM dans du THF, 0,24 mmol). Ce mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à température ambiante puis transféré via une canule dans une solution de difluorodibenzopyromëthène 7' (45 mg, 0,08 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous
agitation 16 heures à reflux dans un schlenk fermé. 5 mL d'eau ont ensuite été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé . Le résidu a été rincé avec 30 mL d'un mélange d'acétate d' éthyle/cyclohexane (10:90) puis a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (acétate d' éthyle/cyclohexane/méthanol, gradient de 20:80:0 à 92:0:8), suivie d'une recristallisation dans un mélange dichlorométhane/cyclohexane pour obtenir le composé 9 (32 mg, 48 %) .
Caractérisation du composé 9
1H RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,21 (d, 2H, 4J = 3,6 Hz), 7,74-7,68 (m, 6H), 7,60 (s, IH), 7,29 (m, 2H), 7,10-6,98 (m, 8H), 4,38 (t, 4H, 3J = 9,1 Hz), 4,02 (t, 4H, 3J = 9,1 Hz), 3,87 (s, 6H), 2,95 (q, 4H, 3J = 7,5 Hz), 1,38 (t, 6H, 3J = 7,4 Hz) ; 13C RMN (CDCL3/CCI4 50/50, 75 MHZ) : 164,4, 158,1, 150,9, 143,0, 133,2, 132,2, 131,4, 130,3, 128,5, 128,2, 127,6, 127,3, 126,0, 124,7, 120,3, 119,7, 112,8, 102,6, 98,2, 67,5, 55,5, 55,0, 23,7, 15,8 ;
11B RMN (CDCL3/CC14 50/50, 128 MHZ) : -7,54 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm'1) ≈ 710 (75000), 657 (26000 épaulement) , 380 (20000), 347 (20500), 292 (75000).
Exemple 10
Préparation du composé 10 Le composé 10 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de pyrèneacétylène (24 mg, 0,10 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante
EtMgBr (0,21 ml IM dans du THF, 0,21 tnmol) . Ce mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à température ambiante puis transféré via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 7' (50 mg, 0,09 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 16 heures à température ambiante. 5 mL d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchêe sur coton hydrophile . Le dichlorométhane a été évaporé . Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane / dichlorométhane, 20 :80), suivie d'une recristallisation dans un mélange dichlorométhane/ acétonitrile pour obtenir le composé 10 (19 mg, 28 %) . Caractérisâtion du composé 10 1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,46 (m, IH), 8,12 (m, 2H), 8,02-7,90 (m, 6H), 7,82 (m, 2H), 7,78 (s, IH), 7,70 (m, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,72 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 2,73 (q, 4H, 3J" = 7,4 Hz), 1,14 (t, 6H, 3J = 7,4 Hz), 1,04 (q, 2H, 3J = 7,8 Hz), 0,34 (t, 3H, 3J = 7,8 Hz) ; 13C RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 75 MHZ) : 158,0, 150,6, 142,7, 133,0, 131,9, 131,7, 131,5, 131,4, 130,2, 130,1 ,129,6, 128,0, 127,4, 127,3 ,126,9, 1259, 124,9, 124,8, 124,7, 124,6, 124,3, 123,6, 121,1, 119,8, 119,5, 114,4, 102,3, 98,4, 55,5, 23,4, 15,4, 8,92 ; 11B RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 128 MHZ): 1,07 (s);
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M'1 cm"1) = 681 (71500) , 370 (64000) , 351 (54500), 286 (148000), 276 (144000).
Exemple 11
Ce composé est un modèle portant un substituant S1 chromophore et un substituant S2 précurseur de fonction de greffage.
Préparation du composé 11
Le composé 11 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de pyrèneacétylêne (20 mg, 0,10 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante
EtMgBr (0,09 ml IM dans du THF 0,09 mmol) . A une solution de l-éthynyl-4-oxazoline-phényle (15 mg, 0,28 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr
(0,09 ml IM dans du THF 0,09 mmol) . Ces deux mélanges ont été maintenus sous agitation 2 heures à température ambiante. Le magnésien du pyrèneacétylêne a été transféré via une canule sur l'autre magnésien. Ce mélange a été transféré à son tour via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 7' (50 mg, 0,09 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 16 heures à reflux dans un schlenk fermé. A température ambiante 5 mL d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile . Le dichlorométhane a été évaporé . Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane/acêtate d'éthyle, 75 : 25), suivie d'une recristallisation dans un mélange dichlorométhane/cyclohexane pour obtenir le composé 11 (10 mg, 13 %) . Caractérisation du composé 11
1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,37 (m, 2H), 8,20 (m, IH), 8,08 (m, 2H), 7,96-7,88 (m, 5H), 7,82-7,67 (m, 6H), 7,38 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 4H), 6,94 (m, 2H), 4,40 (t, 2H, 3J = 9,0 Hz), 4,03 (t, 2H, 3J = 9,0 Hz), 3,91 (s, 6H), 2,86 (q, 4H, 3J = 7,4 Hz) , 1,26 (t, 6H, 3J = 7,4 Hz) ; 13C RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 75 MHZ) : 158,2, 151,1, 143,1, 133,4,
132.4, 131,9, 131,5, 131,4, 131,3, 130,4, 130,3, 129,9, 128,7, 127,6, 127,5, 127,4, 127,3, 126,6, 125,9, 125,0, 124,9, 124,6,
124.5, 124,4, 124,1, 120,3, 120,2, 119,8, 112,7, 102,9, 77,7, 67,6, 55,6, 23,7, 15,7 ;
11B RMN (CDC13/CC14 50/50, 128 MHZ) : -6,98 (s); UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 716 (75000) , 658 (25000 épaulement) , 369 (76000) , 351 (64000) , 287 (93000) , 246 (88500) . La figure 9 représente les spectres d'absorption (en trait plein, noté A) et d'émission (en pointillé, noté E) (λexc = 664 nm) du composé 11.
La figure 10 représente le spectre d'émission du composé 11 avec λeχc à 368 nm, et un rendement quantique de 15%.
Exemple 12
Préparation du composé 12
Le composé 12 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de 3-éthynylpérylëne (72 mg, 0,26 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,22 ml IM dans THF, 0,22 mmol) . Ce mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à reflux, puis transféré via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 7' (50 mg, 0,09 mmol) dans du THF anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation 16 heures à reflux. 5 mL d'eau ont été ajoutés, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié sur une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane /acétate d'éthyle, 85:15), suivie d'une recristallisation dans un mélange dichlorométhane/cyclohexane pour obtenir le composé 12 (28 mg, 29 %) .
Caractërisation du composé 12
1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,37 (d, 2H, 4J = 3,6 Hz), 8,10 (d, 4H, 3J = 7,2 Hz), 8,05 (d, 2H, 3J = 7,2 Hz), 7,95 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 7,67 (s, IH), 7,59 (m, 4H), 7,42-7,29 (m, 10H), 7,00 (dd, 2H, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz), 6,87 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 2,77 (q, 4H, 3J= 7,4 Hz), 1,14 (t, 6H, 3J = 7,4 Hz) ; 13C RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 75 MHz) : 158,2, 151,1, 135,0, 134,8, 133,4, 132,4, 131,6, 131,3, 131,2, 130,8, 130,5, 130,4, 128,8, 128,7, 128,6, 127,8, 127,7, 127,5, 126,6, 124,5, 122,8, 120,4, 120,22, 120,17, 119,8, 119,6, 102,8, 97,6, 55,46, 23,7, 15,6 ; 11B RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 128 MHz): -6,40 (s);
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M-1Cm"1) = 721 (82500) , 660 (26000 épaulement) , 465 (120000), 436 (97000), 259 (192000).
La figure 11 représente les spectres d'absorption (en trait plein, noté A) et d'émission (en pointillé, noté E) (λexc = 645 nm) du composé 12.
La figure 12 représente le spectre d'émission du composé 12 avec λexc à 449 nm, et un rendement quantique de 10%.
Exemple 13
Préparation du composé 13
Le composé 13 est préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de 9, 9-dibutyl-3-éthynyl-9H-fluorène (80 mg, 0,26 mmol) dans du THF anhydre (2 mL) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,22 ml IM dans THF, 0,22 mmol). Ce mélange a été maintenu sous agitation 2 heures à 500C, puis transféré via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène 7' (50 mg, 0,09 mmol) dans du THF
anhydre (6 mL) . Le mélange a été maintenu sous agitation
16 heures à reflux. 5 mL d'eau ont été ajoutés, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié sur une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle, 96:4), suivie d'une recristallisation dans un mélange dichlorométhane/méthanol pour obtenir le composé 13
(75 mg, 76 %) . Caractérisation du composé 13
1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,34 (d, 2H, 4J = 4,0 Hz), 7,69-7,60 (m, 5H), 7,48 (d, 2H, 3J = 8,0 Hz), 7,99-7,92 (m, 10H), 7,26 (m, 8H), 7,11 (3, 6H), 6,92 (dd, 2H, 3J = 8 Hz7 4J = 2 Hz), 3,90 (s, 6H), 3,07 (q, 4H, 3J = 7,4 Hz), 1,97-1,84 (m, 8H), 1,49 (t, 6H7 3J = 7,4 Hz), 1,10-1,01 (m, 8H), 0,67 (t, 6H, 3J = 7,4 Hz), 0,62-0,48 (m, 14H) ;
13C RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 75 MHz) : 158,0, 150,8, 150,4, 150,1, 142,9, 141,0, 140,1, 133,1, 132,3, 130,9, 130,8, 128,6, 127,5, 127,1, 126,9, 125,5, 124,5, 124,0, 122,7, 120,0, 119,9, 119,1, 113,2, 102,5, 99,3, 55,3, 54,9, 40,5, 26,0, 23,9, 23,3, 16,0, 14,1 ;
11B RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 128 MHz) : -7,43 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 710 (95000) , 650 (30000 ëpaulement) , 380 (24000) , 323 (136000) , 298 (110000) .
Exemple 14
Préparation du composé 14
Ce composé est un modèle portant un substituant S1 chromophore et un substituant S2 précurseur de fonction de greffage. Le composé 14 a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de pyrèneacétylène (102 mg, 0,45 mmol) dans du THF anhydre (6 ml) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,42 ml, IM dans du THF, 0,42 mmol). A une solution de l-éthynyl-4- (4 , 4-diméthyl) -oxazoline-phényl (90 mg, 0,45 mmol) dans du THF anhydre (6 ml) , a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,42 ml, IM dans du THF, 0,42 mmol). Ces deux mélanges ont été maintenus sous agitation 2 heures à 500C. Le magnésien du pyrèneacétylène a été transféré via une canule sur l'autre magnésien. Ce mélange a été transféré à son tour via une canule dans une solution de difluorodibenzopyrométhène T (200 mg, 0,35 mmol) dans du THF anhydre (15 ml). Le mélange a été maintenu sous agitation 16 heures à reflux dans un schlenk fermé. A température ambiante 5 ml d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle, 75:25), puis recristallisé dans un mélange dichlorométhane / cyclohexane pour obtenir le composé 14 (146 mg, 43 %) . Caractérisation du composé 14
1H RMN (CDC13/CC14 50/50, 400 MHz) : 8,36 (d, 2H, 4J = 3,8 Hz), 8,25 (d, IH, 3J = 9,0 Hz), 8,08 (d, 2H, 3J" = 7,5 Hz), 7,98-7,90 (m, 5H), 7,77 (m, 3H), 7,71 (d, 2H, 3J = 8,0 Hz), 7,66 (s, IH), 7,36 (s, 2H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, 3J = 3,5 Hz), 4,05 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 2,87 (q, 4H, 3J" = 7,4 Hz), 1,36 (s, 6H), 1,27 (t, 6H, 3J" = 7,4 Hz); 13C RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 75 MHz) : 161,8, 158,2, 151,0, 143,1, 133,4, 132,4, 131,9, 131,5, 131,4, 131,3, 130,5, 129,9, 128,7, 128,4, 127,7, 127,5, 127,4, 127,3, 126,7, 126,3, 125,9, 125,02, 127,97, 124,6, 124,5, 124,1, 120,3, 120,2, 119,8,
112,7, 102,9, 98,7, 97,8, 79,1, 67,7, 55,5, 28,6, 23,7, 15,8; 11B RMN (CDC13/CC14 50/50, 128 MHz) : -7,64 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 716 (75000) , 658 (25000 épaulement) , 369 (76000) , 351 (64000) , 287 (93000) , 247 (88500) .
Exemple 15
Préparation du composé 15
Ce composé est un modèle portant un substituant S1 chromophore et un substituant S2 précurseur de fonction de greffage. Le composé 15 a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution du composé 14 (145 mg, 0,15 mmol) dans du THF (40 ml) , a été ajouté à température ambiante H2SO4 (5 ml, 3M) . La solution a été maintenue sous agitation 1 heure à 75°C, puis a été neutralisée à 25°C avec une solution saturée de NaHCO3. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé pour donner l' amino-ester correspondant. Du THF (40 ml) et une solution saturée de méthanolate de sodium dans le méthanol (6 ml) ont été ajoutés et la solution a été agitée à 25°C pendant 10 minutes. Elle a ensuite été neutralisée à l'aide d'une solution de H2SO4 3M et le solvant a été évaporé. Le résidu a été traité à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane / dichlorométhane, 50:50), puis recristallisé dans un mélange dichlorométhane/ cyclohexane pour obtenir le composé 15 (112 mg, 80 %) .
Caractérisation du composé 15
1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,39 (d, 2H, 4J = 3,8 Hz), 8,30 (d, 2H, 3J = 9,1 Hz), 8,07 (m, 2H), 7,96-7,88 (m, 5H), 7,81 (d, IH, 4J = 3,9 Hz), 7,66 (d, 2H, 3J = 8,7 Hz), 7,62 (s, IH), 7,50 (AB, 4H, ^J = 8,5 Hz, VÔAB = 269,7 Hz), 7,28 (d, 2H, 4J = 2,5 Hz), 6,97 (d, 2H, 3J = 3,8 Hz), 6,93 (dd, 2H, 3J = 4,3 Hz, 4J = 1,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 2,90 (q, 4H, 3J = 7,4 Hz), 1,29 (t, 6H, 3J" = 7,4 Hz) ;
13C NMR (100 MHz, CDCl3-CCl4 (v/v 50/50}): 166,3, 158,2, 150,9, 142,9, 133,3, 132,3, 132,0, 131,5, 131,4, 131,3, 130,6, 130,5, 130,3, 129,8, 129,1, 128,6, 128,4, 127,59, 127,55, 127,51, 127,3, 126,6, 125,9, 125,0, 124,7, 124,6, 124,2, 120,3, 120,2, 119,8, 112,9, 102,6, 98,5, 98,0, 55,3, 51,9, 23,7, 15,8; 11B NMR (128 MHz, CDCl3-CCl4 (v/v 50/50)): -7,00 (s); UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M -1 cm"1) = 713 (71000), 642 (17500 épaulement) , 368 (69000) , 350 (56000), 286 (77000), 245 (71500) .
Exemple 16
Préparation du composé 16 Ce composé est un modèle portant un substituant S chromophore et un substituant S2 permettant le greffage. Le composé 16 a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution du composé 15 (39 mg, 0,04 mmol) dans du THF (15 ml) , a été ajoutée à température ambiante une solution d'hydroxyde de sodium (4 mg, 0,08 mmol) dans de l'eau (3 ml) et du méthanol (10 ml) . La solution a été maintenue sous agitation 16 heures à 250C, puis a été neutralisée avec une solution saturée de NH4Cl . Le solvant a été évaporé . Le résidu a été traité à l'eau et extrait au dichlorométhane . La phase
organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé pour donner l'acide carboxylique correspondant. Du dichlorométhane anhydre (10 ml), de la DMAP (10 mg, 0,08 mmol) , de l'EDCI (15 mg, 0,08 mmol) et de la N-hydroxysuccinimide (9 mg, 0,08 mmol) ont été ajoutés et la solution a été agitée 1 heure à 250C. Le solvant a été évaporé. Le résidu a été traité à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (cyclohexane / dichlorométhane, 10:90), puis recristallisé dans un mélange dichlorométhane/cyclohexane pour obtenir le composé 16 (29 mg, 67 %) .
Exemple 17
Préparation du composé 17
Le procédé de préparation du composé 17 illustre la réaction d'un groupe fonctionnel G particulier d'un composé selon l'invention, avec un groupe aminé qui pourrait être celui d'une protéine (par exemple une lysine) ou d'un oligonucléotide modifié qui serait marqué à l'aide d'un composé selon la présente invention. Par exemple, l'association d'une protéine spécifique avec le composé selon la présente invention permettra de détecter les récepteurs biologiques spécifiques à cette protéine.
Une solution du composé 16 (20 mg, 0,02 mmol) dans de la Ω-propylamine (4 ml) , a été maintenue sous agitation 5 min à 250C. Le solvant a été évaporé. Le résidu a été traité à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a
été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (dichlorométhane, 100) pour obtenir le composé 17 (15 mg, 81 %).
Caractérisation du composé 17
1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,35 (d, 2H, 4J = 3,96 Hz),
8,18 (d, IH, 3J ≈ 8,8 Hz), 8,08 (d, 2H, 3J = 7,9 Hz), 7,99-7,89
(m, 6H), 7,81 (d, 2H, 3J = 8,8 Hz), 7,75 (d, IH, 3J = 8,0 Hz), 7,68 (s, IH), 7,53 (d, 2H, 3J = 8,9 Hz), 7,39 (d, 2H, 4J = 2,2 Hz), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, 3J = 3,56 Hz), 3,91 (s, 6H), 3,38 (q, 2H, 3J = 7,5 Hz), 2,85 (q, 4H, 3J" = 7,4 Hz), 1,62
(m, 2H, 3J = 7,5 Hz) , 1,24 (t, 6H, 3J = 7,4 Hz) , 0,99 (t, 3H, 3J" = 7,5 Hz ) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3-CCl4 {v/v 50/50) ) : 158,3, 151,0, 145,0,
143.2, 134,8, 133,4, 132,9, 132,4, 132,0, 131,9, 131,8, 131,4,
131.3, 130,5, 130,4, 129,9, 128,7, 127,5, 127,4, 127,3, 126,7, 126,3, 126,1, 125,9, 125,03, 124,99, 124,9, 124,5, 124,3, 124,2, 124,1, 120,43, 120,37, 120,2, 119,8, 116,5, 112,7, 103,0, 96,7, 55,6, 41,9, 23,7, 23,2, 15,7, 11,7;
11B NMR (128 MHz, CDCl3-CCl4 (v/v 50/50)): -7,38 (s) ; UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) ≈ 713 (61000) , 640 (19400 ëpaulement) , 369 (75000) , 350 (66000) , 286 (146000) .
Exemple 18
Préparation du composé 18
Ce composé est un modèle portant des substituants S1 et S2 permettant d'effectuer des réactions de couplage. Le composé 18 a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
A une solution de l-éthynyl-4-iodobenzène (199 mg, 0,87 mmol) dans du THF anhydre (4 ml) a été ajouté à température ambiante EtMgBr (0,80 ml, IM dans THF, 0,80 mmol). Ce mélange a été chauffé 2 heures à 500C puis a été transféré à température ambiante via une canule dans une solution de
difluorodibenzopyrométhène 7' (200 mg, 0,36 mmol) dans du THF anhydre (9 ml) . Le mélange a été maintenu sous agitation 6 heures à 700C. 5 ml d'eau ont été ajoutés. Le THF a été évaporé, la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane / dichlorométhane, 70:30), pour obtenir le composé 18 (268 mg, 78%). Caractérisâtion du composé 18
1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,13 (d, 2H, 4J = 3,5 Hz), 7,72 (d, 2H, 3J = 8,5 Hz), 7,59 (s, IH), 7,28 (d, 2H, 4J = 2,0 Hz), 7,12 (AB, 8H, ^J = 8,3 Hz, VOAB = 268,1 Hz), 7,04 (dd, 2H, V = 8,6 Hz, 4J = 2,0 Hz), 6,95 (dt, 2H, 3J ≈ 3,5 Hz, 4J = 1,0 Hz), 3,88 (s, 6H), 2,94 (q, 4H, 3J = 7,5 Hz), 1,37 (t, 6H, 3J = 7,5 Hz) ;
13C RMN (CDC13/CC14 50/50, 75 MHZ) : 158,2, 150,7, 143,0, 136,9, 133,3, 133,1, 132,3, 130,4, 128,6, 127,3, 125,8, 124,6, 120,4, 119,7, 112,8, 102,7, 97,6, 92,6, 55,5, 23,7, 15,9; 11B RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 128 MHZ) : -7,72 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 709 (84000) , 377 (22000) , 348 (23000), 266 (75000).
Exemple 19
Préparation du composé 19
Le composé 19, qui est un exemple de couplage de type Sonogashira, a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
Caractérisation du composé 19 1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,63 (d, 2H, 3J = 7,8 Hz), 8,29-8,00 (m, 19H), 7,78-7,34 (m, 8H), 7,18-7,07 (m, 8H), 3,93 (S, 6H) , 3,05 (q, 4H, 3J= 7,4 Hz), 1,47 (t, 6H, 3J= 7,4 Hz); 13C RMN (CDC13/CC14 50/50, 100 MHZ) : 158,3, 150,8, 143,1, 133,3, 132,4, 132,0, 131,7, 131,5, 131,4, 131,3, 131,1, 130,5, 129,7, 128,7, 128,4, 128,2, 127,4, 126,3, 125,8, 125,7, 125,6, 125,4, 124,8, 124,7, 124,60, 124,58, 122,1, 120,4, 119,8, 118,1, 102,8, 98,5, 95,5, 93,5, 90,0, 55,6, 23,8, 16,0; 11B RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 128 MHZ) : -3,24 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M'1 cm"1) = 708 (83000), 640 (épaulement, 21000), 399 (135000), 376 (133000), 309 (115000), 237 (150000) .
Exemple 20
Préparation du composé 20
Le composé 20, qui est un exemple de couplage de deux substituants différents, a été préparé selon le schéma réactionnel suivant :
Une solution du composé 19 (80 mg, 0,08 mmol) , de pyrèneacétylène (19 mg, 0,07 mmol) et de 6-éthynyl-5 , 5' - dimëthyl-2,2' -bipyridine (20 mg, 0,09 mmol) dans du benzène (8 ml) et de la triéthylamine (4 ml) a été dégazée à l'argon pendant 30 minutes. Le Pd(PPh3J4 (11 mg, 9,71 x 10"3 mmol) a ensuite été ajouté et ce mélange a été agité pendant 6 heures à 6O0C. Le solvant a été évaporé. Le résidu a été traité à l'eau et extrait au dichlorométhane . La phase organique a été lavée à l'eau et séchée sur coton hydrophile. Le dichlorométhane a été évaporé. Le résidu a été purifié par une colonne de chromatographie sur silice (éluant : de cyclohexane / dichlorométhane, 30:70 à dichlorométhane, 100) pour obtenir le composé 20 (40 mg, 43 %) . Caractérisâtion du composé 20
1H RMN (CDCI3/CCI4 50/50, 400 MHz) : 8,58 (d, IH, 3J = 9,0 Hz), 8,44 (s, IH), 8,37 (d, IH, 3J = 8,0 Hz), 8,27 (d, 2H, 3J = 3,5 Hz), 8,24 (d, IH, 3J = 8,0 Hz), 8,17-7,97 (m, 8H), 7,67 (d, 2H, 3J = 8, 0 Hz) , 7,60 (d, IH, 3J = 8,0 Hz) , 7,57 (m, 2H) , 7,50 (d, 2H, 3J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 2H, 3J = 8,4 Hz), 7,29 (d, 2H, *J ≈ 1,5 Hz), 7,17 (d, 2H, 3J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 2H, 3J = 8,0 Hz), 7,05 (d, 2H, 3J = 3,5 Hz), 6,99 (dd, 2H, 3J = 8,8 Hz, 4J = 1,5 Hz), 3,87 (s, 6H), 3,01 (g, 4H, 3J = 7,4 Hz), 2,53 (s, 3H), 2,38 (S, 3H), 1,44 (t, 6H, 3J ≈ 7,4 Hz) ; 13C RMN (CDC13/CC14 50/50, 100 MHZ) : 158,1, 154,2, 153,2, 150,7, 149,3, 143,0, 142,4, 137,8, 137,3, 135,7, 133,2, 133,1,
132.3, 132,0, 131,6, 131,5, 131,4, 131,3, 131,21, 131,15,
130.4, 129,6, 128,6, 128,4, 128,2, 127,4, 127,3, 126,2, 125,9, 125,7, 125,6, 125,3, 124,73, 124,65, 124,54, 124,51, 122,1, 121,2, 120,9, 120,3, 120,1, 119,8, 118,0, 112,9, 110,8, 102,8,
102 , 6 , 98 , 5 , 98 , 4 , 95 , 4 , 92 , 8 , 90 , 1 , 89 , 2 , 55 , 5 , 23 , 8 , 19 , 5 , 18 , 5 , 16 , 0 ;
11B RMN (CDC13/CC14 50/50, 128 MHZ) : -6,15 (s) ;
UV-Vis (CH2Cl2) λ nm (ε, M"1 cm"1) = 708 (80000), 640 (épaulement, 20000) , 398 (71000) , 376 (76000) , 344 (76000) , 308 (95000), 296 (85000), 237 (97000).
Les propriétés de fluorescence des composés 1 à 15 et 17 à 20 ont été déterminées. Le tableau 2 ci-dessous donne la longueur d'onde d'absorption λabs, la longueur d'onde d'émission λem, le déplacement de Stokes Δs, calculé selon la formule ΔS = (l/λabs) - (1/λem) / le coefficient d'extinction molaire ε, et le rendement quantique de fluorescence Φ, mesuré dans le dichlorométhane à 200C. Le rendement quantique Φ relatif a été mesuré en utilisant comme référence la Rhodamine 6G dans l'eau (Φ = 76%, λexc = 488 nm) , le crésyl violet dans l'éthanol
(Φ = 50%, λexc = 546 nm) ou le bleu de méthylène (Φ = 4%, λexc = 633 nm) (tel que décrit dans J. Phys . Chem.,83, 1979,
2581) . A l'exception des composés 1, 3, 7, 9 et 13 qui ne possèdent pas de groupes chromophores dans la région proche ultra-violet/bleu, tous les composés décrits dans les exemples et possédant un groupement chromophore en place de S1 présentent des déplacements de Stokes entre 9000 et 19600 cm"1 lorsqu'ils sont excités entre 305 et 450 nm, et pour de bons rendements quantiques de fluorescence. On a comparé les performances des composés 1, 3 et 7 avec celles des composés analogues l', 3' et 7 'dans lesquels l'atome de bore porte deux atomes de fluor. Les résultats sont également donnés dans le tableau ci-dessous. L'on constate que le remplacement des atomes de fluor conserve les propriétés (ΔS, ε, Φ) pour le composé 1, et améliore le rendement quantique Φ pour les composés 3 et 7.
Tableau 2
* valeurs données dans US-5, 433 , 896, mesurées dans le mêthanol .
Claims
1. Composés répondant à la formule générale (I)
dans laquelle :
• Chacun des substituants R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et R11 est choisi indépendamment des autres dans le groupe constitué par H, les groupements -L-H, les groupements -G et les groupements -L-G ;
• L est un groupement de liaison constitué par une liaison simple, ou par un ou plusieurs segments choisi parmi les alkylênes et les alkénylènes linéaires ou ramifiés comprenant éventuellement dans leur chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène formant des groupements éther, les alkynylènes, et les arylènes comprenant un seul noyau ou comprenant plusieurs noyaux condensés ou non condensés ; • G est un groupement fonctionnel ;
• Les substituants S1 et S2 représentent indépendamment l'un de l'autre F ; ou un groupement choisi dans le groupe défini pour les substituants R1 à R11 ; ou un groupement répondant à la formule -C≡C-L'-A dans laquelle L1 est une liaison simple ou un groupement choisi dans le groupe défini pour L, et A est un groupe chromophore ou un groupe fonctionnel capable de se fixer sur une molécule biologique, un composé inorganique ou un composé organique polymère ou non ; étant entendu que l'un au moins parmi S1 et S2 est un groupement -C≡C-L'-A.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe de liaison L est constitué par au moins un segment choisi parmi une liaison simple, un segment alkylène ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un segment phénylène, un segment alkynylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un segment alkénylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et un segment polyéther ayant de 1 à 12 atomes d'oxygène.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement G est un groupe polaire.
4. Composé selon la revendication 3 , caractérisé en ce que le groupe polaire est choisi parmi les groupes amide, sulfonate, sulfate, phosphate, ammonium quaternaire, hydroxyle, phosphonate et les segments polyoxyéthylène .
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement G est un groupe donneur d'électrons ou un groupe électroattracteur .
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupement G est choisi parmi les groupes cyano, nitro, fluoroalkyle, perfluoroalkyle, amide, nitrophényle, triazino substitué, sulfonamide, alkényle et alkynyle, et le groupe de liaison L est choisi parmi les segments alkénylène ou alkynylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone .
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement G est un groupement fonctionnel réactif qui permet le greffage dudit composé sur une molécule biologique.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupement G est un groupe fonctionnel capable de réagir avec un composé organique ou un composé inorganique en formant une liaison forte (covalente ou ionique) ou faible (liaison hydrogène) avec ledit composé.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'au moins l'un des substituants S1 et S2 est un groupe -C≡C-L'-A dans lequel A est un groupe chromophore .
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que chacun des substituants S1 et S2 est un groupe -C≡C-L'-A dans lequel A est un groupe chromophore .
11. Composé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que L' est une liaison simple ou un segment alkylène ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un segment polyéther ayant de 1 à 12 atomes de carbone et A représente un groupement chromophore choisi parmi :
• les groupements aryle ayant un noyau aromatique portant éventuellement des substituants ; • les groupements aryle ayant au moins deux noyaux condensés, et portant éventuellement au moins un substituant ;
• les groupements ayant des propriétés de colorant.
12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le groupement aryle ayant un noyau aromatique portant éventuellement des substituants est choisi parmi le p-toluyle, le styrényle, le pyridinyle, les oligopyridinyles, le thiényle, et le pyrrolyle.
13. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le groupement aryle ayant au moins deux noyaux condensés est choisi parmi le naphtyle, le pyrényle, 1 'anthracényle, le phénanthrênyle, le quinolyle, le phénanthronyle , le pérylényle, le fluorényle, le carbazolyle et l ' acridinyle, lesdits groupements portant éventuellement au moins un substituant .
14. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le groupement qui a des propriétés de colorant est choisi parmi les groupements coumarinyle, hydroxycoumarinyle , alkoxycoumarinyle, trisulfonatopyrényle, cyanine, styryl- pyridinium, naphtalimidinyle et phénylphénanthridium .
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins des substituants S1 et S2 est un groupe -C≡C-L'-A ou l'un au moins des substituants R1 à R11 est un groupe -L-G, dans lesquels A ou G est un groupement qui permet de fixer ledit composé sur un autre composé.
16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que L' ou L est une liaison simple ou un alkylène ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un segment polyéther ayant de 1 à 12 atomes de carbone.
17. Composé selon la revendication 15 pouvant être fixé sur un polymère, caractérisé en ce que le groupement A ou le groupement G est choisi parmi H, les trialkylsilyles, ou une fonction réticulable .
18. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la fonction réticulable est choisie parmi les groupes méthacrylate, vinyle, styryle, anilino, pyrrolyle, thiophényle, furyle, isocyanato, et époxyde .
19. Composé selon la revendication 15 pouvant être fixé sur une molécule biologique, caractérisé en ce que le groupement A ou le groupement G est choisi dans le groupe constitué par l'ester succinimidyle, l'ester suifosuccinimidy- Ie, 1 ' isothiocyanate, 1 ' isocyanate, 1 ' iodoacétamide, la maléi- mide, les halosulfonyles, les phosphoramidites, les alkylimi- dates, les arylimidates, les halogénoacides, les hydrazines substituées, les hydroxylamines substituées, les carbodiimides .
20. Composé selon la revendication 15 pouvant être fixé sur un composé organique, caractérisé en ce que le groupe fonctionnel A ou G est un groupe fonctionnel capable de former une liaison forte (liaison covalente ou ionique) ou faible (liaison hydrogène) avec un composé à détecter.
21. Composé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le groupe fonctionnel A ou G est choisi parmi les groupements amino, ureido, hydroxyle, sulfhydryle, carboxyle, carbonyle ou éther couronne.
22. Composé selon la revendication 15, pouvant être fixé sur un composé inorganique, caractérisé en ce que le groupement A ou le groupe G est choisi parmi les groupes fonctionnels capables de former des liaisons fortes avec des matériaux inorganiques .
23. Composé selon la revendication 22, pouvant être fixé sur des oxydes de titane, des zéolithes ou l'alumine, caractérisé en ce que le groupe A ou G est une fonction carboxylate .
24. Composé selon la revendication 22, pouvant être fixé sur un métal, caractérisé en ce que A ou G est un groupe thiol ou un groupe thioéther.
25. Composé selon la revendication 22, pouvant être fixé sur la silice et sur la surface oxydée de silicium, caractérisé en ce que le groupe A ou G est un groupe siloxane.
26. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un des substituants S1 et S2 est un groupement
-C≡C-L'-A, et l'autre substituant est choisi parmi F, les groupements aryle mononucléaires portant éventuellement un substituant, et les groupements aryle comprenant au moins deux noyaux condensés .
27. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est symétrique et répond à la formule (II)
(ID
28. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 27 comme marqueur fluorescent.
29. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 27 comme matériau électroluminescent.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06709312 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
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| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 6709312 Country of ref document: EP |