WO2006074970A1 - Aerosolformulierung für die inhalation enthaltend ein anticholinergikum - Google Patents

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WO2006074970A1
WO2006074970A1 PCT/EP2006/050002 EP2006050002W WO2006074970A1 WO 2006074970 A1 WO2006074970 A1 WO 2006074970A1 EP 2006050002 W EP2006050002 W EP 2006050002W WO 2006074970 A1 WO2006074970 A1 WO 2006074970A1
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acid
pharmaceutical preparation
ethanol
pharmaceutical
mixtures
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PCT/EP2006/050002
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Inventor
Barbara Niklaus-Humke
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparations for inhalation containing as the sole active ingredient a compound of formula 1
  • X denotes an anion which is preferably selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate Solvent ethanol or mixtures of ethanol and water, at least one pharmacologically acceptable acid and optionally further pharmacologically acceptable excipients and / or complexing agents.
  • the present invention is concerned with inhalable liquid drug formulations of these compounds, wherein the liquid formulations of the invention must meet high quality standards.
  • the formulations according to the invention can be inhaled orally or pernasally.
  • the application of a liquid, dispensing with propellant gases, formulation by means of suitable inhalers offers.
  • the inhalative administration of such a formulation can be carried out both orally and nasally.
  • Particularly suitable are those inhalers which can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalable aerosol.
  • nebulizers which already contain an amount of less than 100 microliters, preferably less than 50 microliters, more preferably less than 20 microliters of active solution, preferably one stroke or two strokes, to form an aerosol having an average particle size of less than 20 microns , preferably less than 10 micrometers, can be so aerosolized that the inhalable fraction of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use, for example, in International Patent Application WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" and in WO 97/12687, there Figures 6a and 6b and the accompanying description , described in detail.
  • a drug solution is transferred by means of high pressure of up to 600 bar into a respirable aerosol and sprayed.
  • the solution formulations are stored in a reservoir.
  • the active compound formulations used have sufficient storage stability and at the same time are such that they can be applied directly for medical purposes as possible without further manipulation. Furthermore, they must not contain components which may interact with the inhaler in such a way that the inhaler or the pharmaceutical grade of the solution or the aerosol produced could be damaged.
  • a special nozzle is used, as described, for example, WO 94/07607 or WO 99/16530. Both are hereby incorporated by reference.
  • the active substance formulations according to the invention must also have sufficient pharmaceutical quality, ie they should be pharmaceutically stable over a storage period of a few years, preferably of at least one year, more preferably of two years.
  • These propellant-free solution formulations must also be able to be atomized under pressure by means of an inhaler, wherein the mass discharged in the generated aerosol is reproducibly within a defined range.
  • anion X ⁇ is selected from chloride, bromide, iodide from the group, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, Tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate.
  • the salts of formula 1 are used, wherein X ⁇ is an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate.
  • references to the compound of formula 1 in the context of the present invention always include all possible amorphous and crystalline modifications of this compound. References to the compound of formula 1 in the context of the present invention furthermore include all possible solvates and hydrates which can be formed by this compound.
  • the compound ⁇ _ is dissolved in ethanol or in mixtures of ethanol and water.
  • the formulation preferably contains only a single salt of formula 1.
  • the formulation may also be a mixture of different salts of formula 1 included.
  • Formulations containing active ingredients other than those of formula 1 are not the subject of the invention.
  • the pharmaceutical preparation is about 0.1 to 1150 mg per 100 ml, preferably about 1 to 1000 mg per 100 ml. More preferably, 100 ml of the formulations according to the invention contain about 5 to about 800 mg V.
  • Is used as compound of formula 1 according to the invention that particularly preferred compound used in which X "for the bromide, the proportion of 1 according to the invention at about 0.1 to 1390 mg per 100 ml, preferably about 1, 2-1210 mg per 100 ml of pharmaceutical preparation Particularly preferably, 100 ml of the formulations according to the invention contain about 6 to 970 mg of I-.
  • Formulations according to the invention contain as solvent pure ethanol or mixtures of ethanol and water. If ethanol-water mixtures are used, the percentage by weight of ethanol in these mixtures is preferably in the range between 5 and 99% ethanol, particularly preferably in the range from 10 to 96% ethanol. For the purposes of the invention, very particular preference is given to using ethanol-water mixtures used as solvent between 50 and 92%, more preferably between 69 and 91% ethanol.
  • co-solvents can be used in addition to ethanol and water. According to the invention, however, a further solvent is not used.
  • the formulations of the invention contain pharmacologically acceptable inorganic or organic acids for adjusting the pH.
  • the pH of the formulations according to the invention is preferably in the range from 2.5 to 6.5, preferably from 3.0 to 5.0, particularly preferably from about 3.5 to 4.5.
  • Examples of preferred inorganic acids are selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • organic acids are selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and Propionic acid.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid, wherein the hydrochloric acid is of particular importance according to the invention.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred, with citric acid being particularly preferred according to the invention.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings or antioxidants, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • pharmacologically acceptable bases can be used to accurately titrate out the pH.
  • Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates. Preferred alkali ion is sodium. If such bases are used, care should be taken that the resulting salts, which are then included in the finished drug formulation, are pharmacologically acceptable with the above acid.
  • the formulations according to the invention may contain complexing agents as further constituents.
  • complexing agents are understood to mean molecules capable of complexing. Cations, more preferably metallic cations, are preferably to be complexed by these compounds.
  • the formulations according to the invention contain as complexing agents preferably editic acid (EDTA) or a known salt thereof, e.g. Sodium EDTA, or disodium EDTA. Preference is given to using sodium edetate, if appropriate in the form of its hydrates, particularly preferably in the form of its dihydrate.
  • complexing agents are used in the formulations according to the invention, their content is preferably in a range from 0.1 to 3 mg per 100 ml, more preferably in a range from 0.2 to 2 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.
  • the formulations according to the invention particularly preferably contain a complexing agent in an amount of about 0.9 to 1.1 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.
  • the formulation according to the invention may be added further pharmacologically acceptable excipients.
  • each pharmacologically acceptable and therapeutically useful Understood substance that is not an active ingredient, but can be formulated together with the active ingredient in the pharmacologically suitable solvent to improve the qualitative properties of the drug formulation.
  • These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the excipients and additives include, for example, stabilizers, antioxidants and / or preservatives that extend the useful life of the finished drug formulation as well as flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination with pathogenic germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular
  • Benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the formulation of the invention benzalkonium chloride is added.
  • the amount of benzalkonium chloride is between 1 and 50 mg per 100 ml formulation, preferably about 7 to 15 mg per 100 ml, more preferably about 9 to 12 mg per 100 ml of the formulation according to the invention.
  • particularly preferred according to the invention are formulations which contain no preservatives.
  • Preferred formulations contain, in addition to ethanol or ethanol-water mixtures as solvents and the compounds of formula 1 only benzalkonium chloride, disodium edetate and the acid necessary for adjusting the pH.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles to produce inhalable aerosols.
  • the preferred atomizer of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir characterized by
  • a pump housing which is fixed in the upper housing part, and at its one end a nozzle body with the nozzle or
  • a spring housing with the spring located therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing,
  • the hollow piston with valve body corresponds to a disclosed in WO 97/12687 devices. It partially protrudes into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder.
  • FIGS. 1-4 in particular FIG. 3, and the associated parts of the description of the above-mentioned.
  • International Patent Application Reference. The hollow piston with
  • Valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured drug solution from.
  • Volumes of from 10 to 50 microliters are preferred, volumes of from 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of from 10 to 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, ie produced by microtechnology. Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-99/16530; This document is hereby incorporated by reference, in particular to the figure 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body consists e.g. of two fixed plates of glass and / or silicon, at least one plate of which has one or more microstructured channels connecting the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • At the nozzle outlet side at least one round or non-round aperture is 2 to 10 microns deep and 5 to 15 microns wide, with the depth preferably being 4.5 to 6.5 microns and the length being 7 to 9 microns.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can be parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably an angle of 60 to 150 degrees, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle orifices are preferably located at a distance of 10 to 200 microns, more preferably at a distance of 10 to 100 microns, more preferably 30 to 70 microns. Most preferred are 50 microns.
  • the liquid pharmaceutical preparation meets as already mentioned with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar to the nozzle body and is atomized via the nozzle openings in an inhalable aerosol.
  • the preferred particle sizes of the aerosol are up to 20 microns, preferably 3 to 10 microns.
  • the locking work contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably tensioned via a force-transmitting gear, for example a screw thrust gear, by an external torque which, when the housing upper part is rotated, is moved against the gear Spring housing is produced in the lower housing part.
  • the upper housing part and the output flange contain a single or multi-start wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member push in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the Sprerrglied is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the lower housing part takes the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part is displaced in the upper housing part by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aerosol preparation according to the invention.
  • the sputtering process is initiated by lightly pressing the shutter button.
  • the blocking mechanism clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the fluid exits the nozzle of the atomizer in atomized form.
  • the components of the atomizer are made of a functionally suitable material.
  • the housing of the atomizer and, as far as the function permits, other parts are preferably made of plastic, e.g. by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 6 a / b of WO 97/12687 describe the nebuliser (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • FIG. 6 a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring tensioned
  • FIG. 6 b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is mounted. In the holder is the nozzle body (54) and a filter (55).
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing. At its end, the hollow piston carries the valve body (58). The hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • the stop (60) on which the output flange rests with a relaxed spring.
  • the stop (61) On which the output flange rests when the spring is tensioned. After tensioning the spring, the locking member (62) slides between the stop (61) and a
  • the release button (64) is in communication with the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the attachable protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably supported by means of the snap lugs (69) and pivot bearing on the upper housing part.
  • the lower housing part (70) is pushed.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the reservoir and with its end immersed in the fluid (stock of drug solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the lateral surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) At the end of the spindle, which faces the upper housing part, there is the drive pinion (75). The rider (76) sits on the spindle.
  • nebulizer described above is suitable for the invention
  • Aerosol preparations to nebulise a suitable for inhalation aerosol.
  • the administration of the medicament formulation according to the invention is carried out using the nebuliser described above, in which an exchangeable reservoir containing the pharmaceutical formulation according to the invention within a gas- and liquid-tight container, as described in WO 99/43571, is used.
  • an exchangeable reservoir containing the pharmaceutical formulation according to the invention within a gas- and liquid-tight container as described in WO 99/43571.
  • a gas- and liquid-tight container is particularly preferably used as a replaceable cartridge for a medicinal liquid in a propellant-free atomizer, which, as disclosed in WO 99/43571, has a withdrawal nozzle in the form of a hollow piston, wherein the container includes
  • a foil bag (1 1, 21, 31) which is closed at both ends, wherein at least one end by a weld (13, 23, 32) is closed, which is substantially transverse to the bag axis and the foil bag at a differential pressure between the interior of the container and its surroundings below 300 hPa (300 mbar) is deformable by the external pressure,
  • a dimensionally stable flange (15, 25, 34) which is tightly attached to the foil bag and as a releasable connecting element for attaching the
  • Container is formed on a withdrawal nozzle (67),
  • a sealing point (56, 64, 74) is formed in the guide channel and / or a press fit (55, 66, 77) which surrounds the sampling nozzle
  • the formulation according to the invention nebulised using the method described above (Respimat ®), the mass expelled, in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (puffs) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably from 20 % of this amount.
  • between 5 and 30 mg of formulation per stroke are applied as a defined mass, more preferably between 5 and 20 mg.
  • the formulation according to the invention can also be nebulized by means of inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • the present invention further relates to an inhalation kit consisting of one of the above-described pharmaceutical preparations according to the invention and an inhaler suitable for nebulization of this pharmaceutical preparation.
  • the present invention preferably relates to an inhalation kit consisting of one of the pharmaceutical preparations according to the invention the inhaler described above and the Respimat ® described above.
  • formulations according to the invention are prepared by analogy with processes known in the prior art, for example by dissolving the respective formulation constituents in the solvent ethanol or ethanol / water.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen für die Inhalation enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine Verbindung der Formel (1). worin X' ein Anion welches bevorzugt ausgewahlt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- 0 Toluolsulfonat, bedeutet, als Losungsmittel Ethanol Oder Mischungen aus Ethanol und Wasser, wenigstens eine pharmakologisch vertragliche Saure sowie gegebenenfalls weitere pharmakologisch vertragliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner.

Description

Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen für die Inhalation enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine Verbindung der Formel 1
Figure imgf000002_0001
worin
X " ein Anion welches bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat, bedeutet, als Lösungsmittel Ethanol oder Mischungen aus Ethanol und Wasser, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure sowie gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner.
Die Verbindungen der Formel J[ sind aus der WO 03/064419 bekannt. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können als hochwirksame Anticholinergika bei Therapie von Atemwegserkrankungen, insbesondere bei der Therapie entzündlicher und/oder obstruktiver Atemwegserkrankungen, insbesondere bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten.
Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit inhalativ applizierbaren flüssigen Wirkstoffformulierungen dieser Verbindungen, wobei die erfindungsgemäßen flüssigen Formulierungen hohen Qualitätsstandards genügen müssen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können dabei peroral oder pernasal inhaliert werden. Um eine optimale Wirkstoffverteilung der Wirksubstanzen in der Lunge zu erhalten, bietet sich die Applikation einer flüssigen, auf Treibgase verzichtenden, Formulierung mittels dafür geeigneter Inhalatoren an. Die inhalative Applikation einer solchen Formulierung kann sowohl auf oralem als auch auf nasalem Weg erfolgen. Besonders geeignet sind solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 Mikrolitern, bevorzugt weniger als 50 Mikrolitern, ganz bevorzugt weniger als 20 Mikrolitern Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub oder zwei Hüben zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometern, bevorzugt weniger als 10 Mikrometern, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods" als auch in der WO 97/12687, dort Figuren 6a und 6b und der dazugehörigen Beschreibung, ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneimittellösung mittels hohen Drucks von bis zu 600 bar in ein lungengängiges Aerosol überführt und versprüht. Auf die genannten Referenzen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung ausdrücklich in Gänze Bezug genommen. In solchen Inhalatoren werden die Lösungsformulierungen in einem Reservoir gelagert. Dabei ist es notwendig, daß die verwendeten Wirkstoffformulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen und gleichzeitig so beschaffen sind, daß sie dem medizinischen Zweck entsprechend möglichst ohne weitere Manipulation, direkt appliziert werden können. Ferner dürfen sie keine Bestandteile aufweisen, die so mit dem Inhalator wechselwirken können, daß der Inhalator oder die pharmazeutische Qualität der Lösung, respektive des erzeugten Aerosols, Schaden nehmen könnte.
Zur Vernebelung der Lösung wird eine spezielle Düse verwendet, wie sie beispielsweise die WO 94/07607 oder die WO 99/16530 beschreibt. Auf beide wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung der Verbindung der Formel 1 bereitzustellen, welche den hohen Standards genügt, die notwendig sind, um eine Lösung mittels der eingangs genannten Inhalatoren optimal vernebeln zu können. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffformulierungen müssen dabei auch eine ausreichende pharmazeutische Qualität aufweisen, d.h. sie sollten über eine Lagerzeit von einigen Jahren, bevorzugt von mindestens einem Jahr, stärker bevorzugt von zwei Jahren pharmazeutisch stabil sein. Diese treibgasfreien Lösungsformulierungen müssen ferner mittels eines Inhalators unter Druck vernebelt werden können, wobei die im generierten Aerosol ausgebrachte Masse reproduzierbar innerhalb eines definierten Bereichs liegt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gelangen bevorzugt jene Verbindungen der Formel 1 zur Anwendung, in denen das Anion X ~ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat.
Bevorzugt gelangen die Salze der Formel 1 zur Anwendung, worin X ~ ein Anion ausgewählt aus der Gruppe Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat bedeutet.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Formulierungen, die die Verbindung der Formel 1, in der X ~ für Bromid steht, enthalten.
Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung stets alle möglichen amorphen und kristallinen Modifikationen dieser Verbindung mit ein. Bezugnahmen auf die Verbindung der Formel 1 schließen im Rahmen der vorliegenden Erfindung ferner alle möglichen Solvate und Hydrate, die von dieser Verbindung gebildet werden können mit ein.
Eine gegebenenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung erfolgende Bezugnahme auf die Verbindung V ist als Bezugnahme auf das in den Salzen 1 enthaltene pharmakologisch aktive Kation der nachstehenden Formel anzusehen
Figure imgf000004_0001
In der erfindungsgemäßen Formulierung liegt die Verbindung Λ_ gelöst in Ethanol oder in Mischungen aus Ethanol und Wasser vor.
Erfindungsgemäß enthält die Formulierung bevorzugt nur ein einziges Salz der Formel 1. Allerdings kann die Formulierung auch ein Gemisch verschiedener Salze der Formel 1 enthalten. Formulierungen, die andere Wirkstoffe als jene der Formel 1 enthalten, sind nicht Gegenstand der Erfindung.
Die Konzentration der Verbindung der Formel 1_ bezogen auf den Anteil an pharmakologisch wirksamem Kation V in der erfindungsgemäßen
Arzneimittelzubereitung liegt erfindungsgemäß bei etwa 0,1 bis 1150 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 1 bis 1000 mg pro 100 ml. Besonders bevorzugt enthalten 100ml der erfindungsgemäßen Formulierungen etwa 5 bis etwa 800 mg V.
Wird als Verbindung der Formel 1 jene erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung eingesetzt, in der X "für das Bromid steht, liegt der Anteil an 1. erfindungsgemäß bei etwa 0,1 bis 1390 mg pro 100 ml, bevorzugt bei etwa 1 ,2 bis 1210 mg pro 100 ml Arzneimittelzubereitung. Besonders bevorzugt enthalten 100ml der erfindungsgemäßen Formulierungen etwa 6 bis 970 mg I-.
Erfindungsgemäße Formulierungen enthalten als Lösungsmittel reines Ethanol oder Mischungen aus Ethanol und Wasser. Werden Ethanol-Wasser-Mischungen verwendet, so liegt der prozentuale Massenanteil von Ethanol in diesen Mischungen bevorzugt im Bereich zwischen 5 und 99 % Ethanol, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 96 % Ethanol. Ganz besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung enthalten als Lösungsmittel verwendete Ethanol-Wasser-Mischungen zwischen 50 und 92 %, besonders bevorzugt zwischen 69 und 91 % Ethanol.
Gegebenenfalls können neben Ethanol und Wasser weitere Co-Solventien eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt gelangt ein weiteres Lösungsmittel allerdings nicht zum Einsatz.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren zur Einstellung des pH-Werts. Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierungen liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von 2,5 und 6,5, bevorzugt zwischen 3,0 und 5,0, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und 4,5.
Beispiele für bevorzugte anorganische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure, wobei der Salzsäure erfindungsgemäß besondere Bedeutung zukommt. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt, wobei Zitronensäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe oder Antioxidantien besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure.
Gegebenenfalls können auch pharmakologisch verträgliche Basen zum genauen Austitrieren des pH-Wertes eingesetzt werden. Als Basen eignen sich beispielsweise Alkalihydroxide und Alkalicarbonate. Bevorzugtes Alkaliion ist Natrium. Werden solche Basen verwendet, ist darauf zu achten, daß auch die daraus resultierenden Salze, die dann in der fertigen Arzneimittelformulierung enthalten sind, mit der oben genannten Säure pharmakologisch akzeptabel sind.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können als weitere Bestandteile Komplexbildner enthalten. Unter Komplexbildner werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Moleküle verstanden, die in der Lage sind Komplexbindungen einzugehen. Bevorzugt sollen durch diese Verbindungen Kationen, besonders bevorzugt metallische Kationen komplexiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten als Komplexbildner bevorzugt Editinsäure (EDTA) oder ein bekanntes Salze davon, z.B. Natrium-EDTA, bzw. Dinatrium-EDTA. Bevorzugt wird Natriumedetat, gegebenenfalls in Form seiner Hydrate, besonders bevorzugt in Form seines Dihydrats eingesetzt. Werden im Rahmen der erfindungsgemäßen Formulierungen Komplexbildner verwendet, so liegt deren Gehalt bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 3 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0,2 bis 2 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung. Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen einen Komplexbildner in einer Menge von etwa 0,9 bis 1 ,1 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung.
Analoges wie bereits für Natriumedetat ausgeführt, gilt auch für mögliche, mit EDTA oder seinen Salzen vergleichbare Zusatzstoffe, die komplexbildende Eigenschaften aufweisen und anstelle dessen verwendet werden können, wie beispielsweise Nitrilotriessigsäure und deren Salze.
Der erfindungsgemäßen Formulierung können weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe zugesetzt werden. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche und therapeutisch sinnvolle Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem Wirkstoff in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung verlängern sowie Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit pathogenen Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere
Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Bevorzugt wird der erfindungsgemäßen Formulierung Benzalkoniumchlorid beigemischt. Die Menge des Benzalkoniumchlorids beträgt dabei zwischen 1 und 50 mg pro 100 ml Formulierung, bevorzugt etwa 7 bis 15 mg pro 100 ml, besonders bevorzugt etwa 9 bis 12 mg pro 100 ml der erfindungsgemäßen Formulierung. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind jedoch Formulierungen, die keine Konservierungsstoffe enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten neben Ethanol oder Ethanol-Wasser- Mischungen als Lösungsmittel und den Verbindungen der Formel 1 nur noch Benzalkoniumchlorid, Dinatriumedetat und die zum Einstellen des pH-Werts notwendige Säure.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen mit Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt in einem Inhalator der vorstehend beschriebenen Art verwendet, um daraus die erfindungsgemäßen treibgasfreien Aerosole herzustellen. An dieser Stelle sei deshalb noch einmal ausdrücklich auf die eingangs beschriebenen Patentdokumente verwiesen, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Wie eingangs geschildert wird eine weiterentwickelte Ausführungsform des bevorzugten Inhalators in der WO 97/12687 (siehe dort insbesondere Figuren 6a und 6b und die diesbezüglichen Beschreibungsteile) offenbart. Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch
- ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw.
Düsenanordnung trägt,
- einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
- einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet, - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
- ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
- ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile der o.g. Internationalen Patentanmeldung Bezug genommen. Der Hohlkolben mit
Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 10 bis 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist. Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-99/16530 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung.
Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft wie bereits erwähnt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspann werk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das
Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus. Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 6 a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6 b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51 ) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61 ) und eine
Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseoberteil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71 ) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht. In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen
Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform gelangt zur Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung der vorstehend beschriebene Vernebler zur Anwendung, in dem ein austauschbarer Vorratsbehälter Verwendung findet, der die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung innerhalb eines gas- und flüssigkeitsdichten Behälters enthält, wie er in der WO 99/43571 beschrieben ist. Nachfolgend werden konstruktive Details dieses Behälters näher beschrieben, wobei die in der nachfolgenden Beschreibung angegebenen Bezugszeichen jenen entsprechen, die in der WO 99/43571 offenbart werden. Mit der nachfolgenden Beschreibeung wird mithin vollinhaltlich Bezug auf die Offenbarung der WO 99/43571 genommen.
Dementsprechend wird für die Applikation der erfindungsgemäßen Formulierungen besonders bevorzugt ein gas- und flüssigkeitsdichter Behälter als auswechselbare Kartusche für eine medizinische Flüssigkeit in einem treibgasfreien Zerstäuber verwendet, welcher, wie in der WO 99/43571 offenbart einen Entnahmestutzen in Form eines Hohlkolbens aufweist, wobei der Behälter umfasst
- einen Folienbeutel (1 1 , 21 , 31 ), der an beiden Enden verschlossen ist, wobei mindestens ein Ende durch eine Schweißnaht (13, 23, 32) verschlossen ist, die im wesentlichen quer zur Beutelachse verläuft und der Folienbeutel bei einem Differenzdruck zwischen dem Innenraum des Behälters und seiner Umgebung unterhalb 300 hPa (300 mbar) durch den Außendruck verformbar ist,
- einen formstabilen Flansch (15, 25, 34), der an dem Folienbeutel dicht angebracht ist und der als lösbares Verbindungselement zum Aufstecken des
Behälters auf einen Entnahmestutzen (67) ausgebildet ist,
- einen Führungskanal (42, 54) in dem Flansch,
- wobei in dem Führungskanal eine Dichtstelle (56, 64, 74) ausgebildet ist und/oder eine Presspassung (55, 66, 77), die den Entnahmestutzen umschließt
- und eine Entnahmestelle für die Flüssigkeit im Bereich des Führungskanals, in die bei Gebrauch der Hohlkolben sticht, so daß er in die medizinische Flüssigkeit eintaucht. Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hub oder Hübe) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelzubereitung geeigneten Inhalator.
Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt ein Inhalationskit bestehend aus einer der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und dem vorstehend beschriebenen Inhalator Respimat®.
Die nachstehend ausgeführten Formulierungsbeispiele dienen der weitergehenden Erläuterung ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung auf die exemplarisch dargestellten Zusammensetzungen zu beschränken.
I. Formulierungsbeispiele 100 ml Arzneimittelzubereitung enthalten:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen erfolgt in Analogie zu im Stand der Technik bekannten Verfahren beispiesweise durch Auflösung der jeweiligen Formulierungsbestandteile im Lösungsmittel Ethanol bzw. Ethanol/Wasser.

Claims

Patentansprüche
1 ) Arzneimittelzubereitung für die Inhalation enthaltend als alleinigen Wirkstoff eine
Verbindung der Formel 1.
Figure imgf000015_0001
worin
X ■ ein Anion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet, als Lösungsmittel Ethanol oder Mischungen aus Ethanol und Wasser, wenigstens eine pharmakologisch verträgliche Säure sowie gegebenenfalls weitere pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Komplexbildner.
2) Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1 , enthaltend wenigstens eine
Verbindung der Formel 1 worin X " ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat.
3) Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, die Mischungen aus Ethanol und Wasser als Lösungsmittel enthalten, wobei der Massenanteil von Ethanol in diesen Mischungen im Bereich von 5 bis 99 % liegt.
4) Arzneimittelzubereitungen nach einem der Ansprüchen 1 bis 3, die Mischungen aus Ethanol und Wasser als Lösungsmittel enthalten, wobei der Massenanteil von Ethanol in diesen Mischungen im Bereich von 10 bis 96 % liegt.
5) Arzneimittelzubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die pharmakologisch verträgliche Säure ausgewählt ist aus den anorganischen Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder aus den organischen Säuren Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure. 6) Arzneimittelzubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen pH von 2,5 bis 6,5.
7) Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Kation der Formel V
Figure imgf000016_0001
etwa 0,1 bis 1150 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
8) Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als weiteren Bestandteil einen Komplexbidner enthalten.
9) Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet daß der Gehalt an Komplexbildner 0,1 bis 3 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
10) Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoff Benzalkoniumchlorid enthalten.
11 ) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet daß der Gehalt an Benzalkoniumchlorid 1 bis 50 mg pro 100 ml Lösung beträgt.
12) Verwendung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
13) Verfahren zur inhalativen Anwendung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 auf oralem oder nasalem Weg. 14) Verwendung einer Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Vernebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/14468 oder einem wie in den Figuren 6a und 6b der WO 97/12687 beschriebenen Inhalator.
15) Inhalationskit bestehend aus einer Arzneimittelzubereitung nach einem der
Ansprüche 1 bis 14 und einem zur Vernebelung dieser Arzneimittelzubereitung geeigneten Inhalator.
16) Inhalationskit nach Anspruch 15, wobei der Inhalator der Respimat® ist.
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