WO2006070742A1 - 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤 - Google Patents

麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤 Download PDF

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receptor
analgesic
morphine
formation
medicament
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Gozoh Tsujimoto
Yukio Takano
Kenji Honda
Akito Tanoue
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Kyoto University
Fukuoka University
Japan Health Sciences Foundation
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament for suppressing the formation of resistance to narcotic analgesics such as morphine.
  • Narcotic analgesics such as morphine have an excellent analgesic effect on visceral pain and the like, and thus are clinically used for the treatment of pain in end-stage cancer patients.
  • narcotic analgesics quickly develop resistance to the main analgesic effect through continuous use, so the frequency of use should be invested to minimize the formation of resistance while achieving the desired analgesic effect. Careful control of dosage is required.
  • the drug described in the international publication W097 / 6139 has been proposed as a drug for suppressing the formation of resistance to narcotic analgesics. .
  • vasopressin is an antidiuretic hormone and a peptide consisting of 9 amino acids. In many mammals, including humans, the 8th amino acid is the arginine arginine vasopressin (AVP).
  • AVP arginine arginine vasopressin
  • the vasopressin receptor is a seven-transmembrane receptor that belongs to the G protein-synthesizing superfamily. The vasopressin receptor activates the V receptor that promotes cAMP production and phospholipase C,
  • V receptor that increases intracellular calcium concentration through release of inositol 1,4,5-trisphosphate, leading to the production of diacylglycerol and activates protein kinase C
  • V receptors are present in vascular smooth muscle and increase intracellular calcium levels.
  • V receptors are also known to have V and V receptors, where V is a vasoconstrictor.
  • V receptors are involved in the secretion of ACTH hormone from the pituitary gland.
  • V receptors are involved in the formation of resistance to narcotic analgesics.
  • An object of the present invention is to provide a medicament having an action of suppressing resistance formation to an analgesic action caused by administration of a narcotic analgesic such as morphine.
  • V receptor is involved in the formation of resistance to narcotic analgesics
  • a medicament for suppressing the formation of resistance to an analgesic action by a narcotic analgesic comprising an antagonist for vasopressin receptor lb as an active ingredient.
  • the above medicament for use in combination with a narcotic analgesic. Combinations can be done using a single dosage unit containing both, or using separate dosage units containing each as an active ingredient. Dosage units can be administered simultaneously or at different times. Also provided is the above medicament, wherein the narcotic analgesic is morphine hydrochloride or morphine nitrate, preferably monolemine hydrochloride.
  • a method for suppressing the formation of resistance to an analgesic action by a narcotic analgesic comprising a step of administering an effective amount of vasopressin receptor lb to mammals including humans, And the use of lbazopressin receptor lb for the manufacture of said medicament.
  • the medicament of the present invention has an analgesic effect caused by administration of a narcotic analgesic such as morphine. It has the effect of suppressing the formation of resistance to resistance, and can reduce or prevent the formation of resistance to the analgesic action by narcotic analgesics.
  • a narcotic analgesic such as morphine.
  • FIG. 1 In V receptor knockout mice, V receptor knockout mice, and control mice
  • the medicament of the present invention is a drug that suppresses the formation of resistance to an analgesic action by a narcotic analgesic, and is an agent for vasopressin receptor lb (hereinafter referred to as "V receptor").
  • Arginini as a V receptor
  • Receptors with affinity for vasopressin are preferred.
  • V receptor is also an antagonist against the V receptor.
  • a substance that acts as an active ingredient of the medicament of the present invention can also be used.
  • the affinity for the Vlb receptor can be confirmed by, for example, the method of Y. De Keyser et al. (Febs Letters, 356, pp.215-220, 1994).
  • the antagonistic action on the Vlb receptor can be confirmed, for example, according to the method of C. S- and GAL (J. Pharm. Exp. Ther., 300, pp. 1122-1130, 2002). Is possible. Any substance that has been confirmed to have an antagonistic action on the Vlb receptor by the above method can be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • JP 2003-523351 A JP 2003-523351 A
  • the medicament of the present invention can reduce or prevent the formation of resistance to analgesic action by narcotic analgesics.
  • the medicament of the present invention can be used prophylactically for the purpose of reducing or preventing resistance formation.
  • the medicament of the present invention has an action of reducing or eliminating the resistance to an analgesic action that has already been formed by administration of a narcotic analgesic. Therefore, the medicament of the present invention can generally be used therapeutically while continuing to be used in combination with a narcotic analgesic for the purpose of reducing or eliminating the tolerance already formed.
  • the term “inhibition of resistance formation” is a concept that includes the reduction or elimination of resistance already formed as described above, and should not be interpreted in a limited way. .
  • the type of narcotic analgesic is not particularly limited as long as resistance formation to the analgesic action is substantially observed by single administration or continuous administration over a short period or long period.
  • the narcotic analgesics include, for example, morphines obtained from opium and semi-synthetic compounds thereof, unnatural compounds such as pethidine having a morphine-like action, and salts thereof.
  • alkanes obtained from opium and phenanthrenes that are semi-synthetic compounds thereof (morphine, oxymorphone, hydrated morphone, codin, hydrocodine, heroin, thebain, buprenorphine, etc.); Dirubiperidines (such as meperidine, fentanyl); phenyl heptylamines (such as methadone, propoxyphene); morphinans (such as levorphanol, metorphan, levorphan); and benzomore Examples include ruphans (such as phenazosin and pentazocine).
  • enkephalins (methionine enkephalin, leucine enkephalin;) which are endogenous morphine-like substances; endorphins ( ⁇ -endorphin, ⁇ -endorphin, ⁇ -endorphin); or dynorphins (dynofins) Rufin ⁇ , dynorphin ⁇ ); or their precursor proenkephalins (proenkephalins, proopiomelanocortins, prodynorphins, etc.) analgesic peptides, etc. Can be mentioned. Of these, opium alkaloids are preferred, and morphine and its salts are particularly preferred.
  • the administration form of the above-mentioned pharmaceutical of the present invention is not particularly limited, and it is orally or parenterally administered to humans or mammals other than humans depending on the type of active ingredient, formulation form, and the like.
  • Power S can be.
  • a medicament of the present invention a substance that is a V receptor antagonist is used as it is.
  • the medicament of the present invention can be administered separately from the narcotic analgesic in combination with the narcotic analgesic provided in the form of a formulation such as a liquid or a tablet. S, if necessary, manufacture and administer a pharmaceutical composition (so-called combination) containing a narcotic analgesic and a V receptor antagonist which is an active ingredient of the medicament of the present invention lb
  • the method of combined use with a narcotic analgesic is not particularly limited, for example, a method in which the medicament of the present invention is continuously administered over the entire period according to the administration period of the narcotic analgesic; A method of administering the medicament of the present invention at the time of use during the administration period of the agent; administration of the medicament of the present invention is started prior to administration of the narcotic analgesic, and then the narcotic analgesic and the medicament of the present invention are administered. A method of continuing the administration; a method of continuously administering the narcotic analgesic and the pharmaceutical of the present invention, and then ending the administration of the narcotic analgesic and further administering only the pharmaceutical of the present invention. Can be adopted.
  • Examples of the preparation as a dosage unit suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, etc., and are suitable for parenteral administration.
  • Examples of the dosage unit dosage form include subcutaneous, intravenous, or intramuscular injection. Examples include injections for injection, drops, suppositories, inhalants, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches, and the like.
  • additives for preparation include excipients, disintegrating agents or disintegrating aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizing agents or solubilizing agents, isotonic agents, Examples thereof include a PH regulator, a stabilizer, a propellant, and an adhesive.
  • excipients disintegrating agents or disintegrating aids
  • binders binders
  • lubricants coating agents
  • dyes diluents
  • bases solubilizing agents or solubilizing agents, isotonic agents
  • solubilizing agents or solubilizing agents isotonic agents
  • examples thereof include a PH regulator, a stabilizer, a propellant, and an adhesive.
  • the dosage and administration period of the medicament of the present invention are not particularly limited, but may vary depending on the type of active ingredient, dosage form, degree of tolerance formation, administration purpose such as prophylactic or therapeutic administration, patient age, body weight, etc. What is necessary is just to select suitably according to. V receptor antagonist as an active ingredient
  • the effective working concentration of the test can be easily confirmed by those skilled in the art, for example, by the method specifically described in the following examples, and sufficient blood concentration can be achieved using the effective working concentration as a criterion. It is desirable to select a dosage.
  • narcotic analgesics such as morphine hydrochloride, morphine nitrate, or their sustained-release preparations are administered 1 to 3 times per day at a dose of about 10 to 30 mg per day
  • the medicament of the present invention can be selected as an effective component within a range of about 0.01 to 10,000 mg per day.
  • the pharmaceutical agent of the present invention is continuously administered at a high dose, it is desirable to appropriately select the dose while monitoring the resistance formation inhibitory effect against the analgesic effect.
  • the administration period it is preferable to administer the medicament of the present invention as long as possible over the entire period of administration of the narcotic analgesic.
  • V receptor knockout mice Neuroscience Letters, 356, pp.195-198, 2004
  • V la lb receptor knockout mice J. Clin. Invest., 113, pp.302-309, 2004
  • control mice To body weight (about 30 g), morphine hydrochloride 10 mg / kg was administered subcutaneously (s.) Once a day and repeatedly administered for 15 days. The analgesic effect was measured by the taiHlick test on the first, fifth, ninth, twelfth, and fifteenth days. I was worth it.
  • % MPE 100 X [(Measured value after treatment Measured value before treatment) + (cut-off value Measured value before treatment)]
  • V receptor knockout mice and control mice are resistant to morphine.
  • mice (5-6 weeks old) were treated with saline or V receptor antagonist (0.5 ng, 5
  • ng or 10 ng 5 zl was administered intracerebroventricularly (Lc.v.), and immediately after that, morphine hydrochloride 10 mg / kg was administered twice daily under the skin for 5 days to induce morphine analgesic tolerance. It was.
  • the analgesic effect was measured on the 1st, 3rd, and 5th days of administration by taiHlick test, and the strength of analgesia was evaluated by% MPE and AUC (Area under the curve, Area Under the Curve).
  • PhAcALVP [Phenylacetyl, 0-Me_D-Try, Arg, Lys] _vasopressinamide
  • V receptor Selectivity for V receptor is dPenTyr (Me) AVP ⁇ d (CH) Tyr (Me) AVP
  • the antagonist of ALVP and V receptor, d (CH) Tyr (Me) AVP, is a form of resistance.
  • Analgesic effect was measured by taiHlick test (TailFlick Unit, UgoBasile, Milan, Italy).
  • the analgesic effect of 0 morphine (lOmg / kg, subcutaneous) was observed after the first morphine administration on days 1, 3, and 5.
  • the intensity of the heat source was set so that the standard reaction time was 2 to 3 seconds.
  • Cut-offl Terama was set to 10 seconds to minimize the possibility of damage to the tail skin.
  • the analgesic effect was shown as the maximum effect rate (% MPE) over time after morphine administration (Fig. 5). Intracerebroventricular administration of V receptor antagonists is associated with acute morphine-induced sedation.
  • Figure 6 shows the effect of V receptor antagonist on the formation of tolerance to morphine-induced analgesic effects.
  • AUC area under the time response curve
  • the medicament of the present invention has an effect of suppressing the formation of resistance to an analgesic action caused by administration of a narcotic analgesic such as morphine. It can be reduced or prevented.

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Abstract

　モルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する医薬であって、バゾプレッシン受容体1bに対するアンタゴニストを有効成分として含む医薬。

Description

麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
技術分野
[0001] 本発明はモルヒネなどの麻薬性鎮痛剤に対する耐性形成を抑制する医薬に関する
背景技術
[0002] モルヒネなどの麻薬性鎮痛剤は、内臓痛等に対して優れた鎮痛効果を有している ことから、末期癌患者の疼痛治療に臨床的に用いられている。し力 ながら、麻薬性 鎮痛剤は連用によって主作用である鎮痛効果に対して速やかに耐性を生じさせるの で、所望の鎮痛作用を達成しつつ耐性形成を最小限に止めるために使用頻度ゃ投 与量を注意深くコントロールする必要がある。麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤として は、例えば国際公開 W097/6139に記載された医薬などが提案されている力 有効性 に優れた医薬は未だ臨床的に開発されていないのが現状である。
[0003] 一方、バゾプレツシンは抗利尿ホルモンで 9個のアミノ酸からなるペプチドである。ヒ トをはじめ多くの哺乳類動物では 8番目のアミノ酸がアルギニンのアルギニン'バゾプ レツシン (arginine vasopressin, AVP)である。バソプレツシン受容体は Gタンパク質共 役型のスーパーファミリーに属する 7回膜貫通型の受容体である。バソプレツシン受 容体としては、 cAMP産生を促進する V受容体、及び、ホスホリパーゼ Cを活性化し、
2
イノシトール 1，4, 5 -トリスリン酸の遊離を介して細胞内カルシウム濃度を上昇させ、ジ ァシルグリセロールの産生をもたらしてプロテインキナーゼ Cを活性化する V受容体
1 が知られている。 V受容体は血管平滑筋に存在し、細胞内カルシウム濃度の上昇を
1
介して血管収縮をもたらす。
[0004] V受容体には、さらに V 及び V 受容体の存在が知られており、 V は血管収縮作
1 la lb la
用に関連していること、及び V 受容体は脳下垂体からの ACTHホルモンの分泌に関
lb
連していることが知られている。もっとも、 V 受容体の機能については未だ不明な点
lb
が多い。また、従来、 V 受容体が麻薬性鎮痛剤の耐性形成に関与しているとの報告
lb
は全くない。なお、 V 受容体に対して阻害的に作用する化合物として、特表 2003-52 3351号公報、特表 2003-523354号公報、特表 2003-525287号公報、及び特表 2004- 502654号公報に記載された化合物が知られているが、上記刊行物には、これらの化 合物が麻薬性鎮痛剤の耐性形成を抑制するとの示唆ないし教示はない。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、モルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用 に対する耐性形成を抑制する作用を有する医薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、バゾプレツシン 受容体のうち V 受容体が麻薬性鎮痛剤の耐性形成に関与していること、及び該 V
lb lb 受容体に対するアンタゴニストが麻薬性鎮痛剤に対する耐性形成を顕著に抑制する ことを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
[0007] すなわち、本発明により、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制 する医薬であって、バゾプレツシン受容体 lbに対するアンタゴニストを有効成分として 含む医薬が提供される。
本発明の好ましい態様によれば、麻薬性鎮痛剤と併用するための上記医薬が提供 される。併用は両者を含む単一の投与単位を用いて、又はそれぞれを有効成分とし て含む別々の投与単位を用いて行なうことができ、別々の投与単位を用いて併用を 行なう場合には、両者の投与単位を同時に、又は時間を変えて投与することが可能 である。また、麻薬性鎮痛剤が塩酸モルヒネまたは硝酸モルヒネ、好ましくは塩酸モ ノレヒネである上記医薬が提供される。
[0008] 上記の発明に加えて、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する 方法であって、バゾプレツシン受容体 lbの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与す る工程を含む方法、及び上記医薬の製造のためのバゾプレツシン受容体 lbの使用 が提供される。
発明の効果
[0009] 本発明の医薬はモルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用に 対する耐性形成を抑制する作用を有しており、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対す る耐性形成を軽減ないし防止することができる。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]V 受容体ノックアウトマウス、 V 受容体ノックアウトマウス、及び対照マウスにお
la lb
けるモルヒネの耐性形成の経時変化を示した図である。
[図 2]非選択的 V受容体アンタゴニスト（dPenTyr(Me)AVP)のモルヒネ耐性形成に対
1
する抑制作用を示した図である。
[図 3]V 受容体に対する高選択的アンタゴニスト (PhAcALVP)のモルヒネ耐性形成に la
対する抑制作用を示した図である。
[図 4]V 受容体選択的アンタゴニスト d(CH ) Tyr(Me)AVPのモルヒネ耐性形成に対す la 2 5
る抑制効果を示した図である。
[図 5]V 受容体アンタゴニストを脳室内投与した ddy系マウスのモルヒネ誘導性鎮痛 lb
効果の時間経過を示した図である。
[図 6]モルヒネ誘導性鎮痛効果に対する耐性形成に及ぼす脳室内投与した V 受容
lb 体アンタゴニストの効果 (AUC)を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の医薬は、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する医 薬であって、バゾプレツシン受容体 lb (以下、「V 受容体」と表記する。）に対するアン
lb
タゴニストを有効成分として含むことを特徴としている。 V 受容体としては、アルギニ
lb
ン'バゾプレツシンに対して親和性を有する受容体が好ましい。
[0012] V 受容体に対するアンタゴニストとしては、 V 受容体に対する選択的なアンタゴニ
lb lb
ストを用いることが好ましいが、 V 受容体のほ力 V 受容体に対してもアンタゴニストと
lb la
して作用する物質を本発明の医薬の有効成分として用いることもできる。 Vlb受容体 への親和性は、例えば、 Y. De Keyserらの方法（Febs Letters, 356, pp.215-220, 199 4)により確認すること力 Sできる。また、 Vlb受容体に対するアンタゴニスト作用は、例 えば、 C. S-し， GAL (J. Pharm. Exp. Ther., 300, pp.1122- 1130， 2002)の方法に従つ て確認することが可能である。上記の方法により、 Vlb受容体に対するアンタゴニスト 作用が確認された任意の物質を本発明の医薬の有効成分として使用することができ る。
[0013] V 受容体に対するアンタゴニストとして、より具体的には、特表 2003-523351号公報
lb
、特表 2003-523354号公報、特表 2003-525287号公報、及び特表 2004-502654号公 報に記載された化合物などを挙げることができる。もっとも、本発明の医薬の有効成 分として利用可能な物質は上記の刊行物に記載されたものに限定されることはない。 本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の化合物又は生理学的に許容される 塩、あるいはその水和物又はその溶媒和物を用いてもよい。光学活性体ゃジァステ レオマーなどの立体異性体、立体異性体の任煮の混合物、ラセミ体などを本発明の 医薬の有効成分として用いてもょレ、。
[0014] 本発明の医薬は、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を軽減ないし 防止することができる。本発明の医薬は、耐性形成の軽減ないし防止を目的として予 防的に用いることが可能である。また、本発明の医薬は、麻薬性鎮痛剤の投与により すでに形成された鎮痛作用に対する耐性を軽減ないし排除する作用を有している。 従って、本発明の医薬は、すでに形成された耐性の軽減ないし排除を目的として、 一般的には麻薬性鎮痛剤との併用を継続しつつ治療的に用いることも可能である。 本明細書において用いられる「耐性形成抑制」という用語は、上記のようにすでに形 成された耐性の軽減ないし排除を含む概念であり、レ、かなる意味においても限定的 に解釈してはならない。
[0015] 麻薬性鎮痛剤は、単回投与、又は短期間若しくは長期にわたる連続的な投与によ つて実質的にその鎮痛作用に対する耐性形成が認められるものであればその種類 は特に限定されない。麻薬性鎮痛剤には、例えば、ァヘン (opium)から得られるモルヒ ネ類及びその半合成物、モルヒネ様作用を有するペチジン等の非天然型の化合物、 並びに、それらの塩などが含まれる。
[0016] より具体的には、例えば、ァヘンから得られるアルカロイドおよびその半合成物であ るフエナントレン類（モルヒネ、ォキシモルフオン、ハイド口モルフオン、コディン、ハイド ロコディン、ヘロイン、テベイン、ブプレノルフィンなど）；フヱ二ルビペリジン類（メペリ ジン、フェンタニルなど）；フエ二ルヘプチルァミン類（メサドン、プロポキシフェンなど） ；モルフイナン類（レボルファノール、メトルファン、レボルフアンなど）；及びべンゾモア ルファン類（フエナゾシン、ペンタゾシンなど）などを挙げることができる。 また、内因性モルヒネ様物質であるエンケフアリン類（メチォニンエンケフアリン、ロイ シンエンケフアリン；）；エンドルフィン類（α—エンドルフィン、 β—エンドルフィン、 γ - エンドルフィン）；又は、ダイノルフィン類（ダイノルフィン Α、ダイノルフィン Β)；又は、そ れらの前駆体であるプロエンケフアリン類（プロエンケフアリン類、プロォピオメラノコル チン類、プロダイノルフィン類など）の鎮痛性ペプチドなどを挙げることができる。これ らのうち、好ましいのはァヘンアルカロイドであり、特に好ましいのはモルヒネ及びそ の塩である。
[0017] 本発明の上記医薬の投与形態は特に制限されず、有効成分の種類や製剤形態な どに応じて、ヒト又はヒト以外の哺乳類動物に対して経口的又は非経口的に投与する こと力 Sできる。本発明の医薬としては、 V 受容体アンタゴニストである物質をそのまま
lb
用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質に対して、必要により 1種又は 2種 以上の製剤用添加物を加えて、当業者に利用可能な形態の製剤として提供すること が望ましい。本発明の医薬は、一般的には、それ自体が液剤や錠剤などの製剤形態 により提供されている麻薬性鎮痛剤との併用により、麻薬性鎮痛剤とは別個に投与 すること力 Sできる力 S、必要に応じて、麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬の有効成分である V 受容体アンタゴニストとを含む医薬組成物（いわゆる合剤）を製造して投与すること lb
も可能である。
[0018] 麻薬性鎮痛剤との併用の方法は特に限定されず、例えば、麻薬性鎮痛剤の投与 期間に合わせてその全期間にわたって本発明の医薬を継続的に投与する方法；麻 薬性鎮痛剤の投与期間中に用時に本発明の医薬を投与する方法；麻薬性鎮痛剤の 投与に先立って本発明の医薬の投与を開始しておき、その後に麻薬性鎮痛剤と本 発明の医薬の投与を継続する方法;麻薬性鎮痛剤と本発明の医薬の投与を継続的 に行った後、麻薬性鎮痛剤の投与を終了して本発明の医薬のみをさらに継続的に 投与する方法などを採用することができる。
[0019] 経口投与に適する投与単位としての製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤 、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与 に適する投与単位としての製剤としては、例えば、皮下、静脈内、若しくは筋肉内注 射用の注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤等 を挙げることができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊 補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解 補助剤、等張化剤、 PH調節剤、安定化剤、噴射剤、又は粘着剤等を挙げることがで きる。これらの製剤用添加物は当業者に汎用されており、製剤形態に応じて適宜の 製剤用添加物を選択できることは言うまでもない。
[0020] 本発明の医薬の投与量及び投与期間は特に制限されないが、有効成分の種類、 投与形態、耐性形成の程度、予防的あるいは治療的投与などの投与目的、患者の 年齢、体重等に応じて適宜選択すればよい。有効成分である V 受容体アンタゴニス
lb
トの有効作用濃度は、例えば、以下の実施例に具体的に説明した方法により当業者 に容易に確認可能であり、その有効作用濃度を判断基準として、十分な血中濃度が 達成できるように投与量を選択することが望ましい。一例を挙げれば、塩酸モルヒネ、 硝酸モルヒネ、またはそれらの徐放性製剤などの麻薬性鎮痛剤を一日あたり 10〜30 mg程度の投与量で一日あたり 1〜3回投与する場合には、本発明の医薬を有効成 分量として一日あたり 0.01〜10，000 mg程度の範囲で選択できる場合がある。本発明 の医薬を高用量で連続投与する場合には、鎮痛作用に対する耐性形成抑制作用を 監視しつつ投与量を適宜選択することが望ましい。投与期間については、本発明の 医薬を麻薬性鎮痛剤の投与期間の全期間にわたって、なるべく長期間投与すること が好ましい。
実施例
[0021] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例 に限定されることはない。
例 1
V 受容体ノックアウトマウス (Neuroscience Letters, 356, pp.195-198， 2004)及び V la lb 受容体ノックアウトマウス（J. Clin. Invest., 113， pp.302-309, 2004)、並びに対照マウ ス（体重約 30 g)に対して塩酸モルヒネ 10 mg/kgを 1日 1回皮下 (s. )投与し、 15日間 反復投与した。鎮痛効果は taiHlickテストにより投与 1、 5、 9、 12、及び 15日目に行い 、鎮痛の強さを以下の式で示す最大効果率（％MPE : Maximal Possible Effect)で評 価した。
%MPE= 100 X [(処置後の測定値 処置前の測定値) + (cut-off値 処置前の測定 値)]
この結果、 V 受容体ノックアウトマウス及び対照マウスではモルヒネに対する耐性が
la
形成されていたが、 V 受容体ノックアウトマウスではモルヒネ耐性に対して顕著な抵
lb
抗性が認められた。結果を図 1に示す。この結果から、 V 受容体がモルヒネの耐性
lb
形成に関与していることが示唆された。
[0022] 例 2
ddY系雄性マウス (5〜6週齢)に生理食塩水又は V受容体アンタゴニスト（0.5 ng、 5
1
ng、又は 10 ng) 5 z lを脳室内 (Lc.v.)投与し、その直後に塩酸モルヒネ 10 mg/kgを皮 下に 1日 2回、 5日間反復投与してモルヒネ鎮痛耐性を誘発させた。鎮痛効果は taiHl ickテストにより投与 1、 3、及び 5日目に行い、鎮痛の強さを％MPE及び AUC (時間— 反応曲線下面積、 Area Under the Curve)で評価した。 V受容体アンタゴニストとして
1
は以下の 3種類のアンタゴニストを用いた。
(a) PhAcALVP ([フエ二ルァセチル， 0- Me_D- Try, Arg, Lys]_バソプレツシンアミド） V 受容体に対する高選択的アンタゴニスト
la
(b) d(CH ) Tyr(Me)AVP ([ j3 -メルカプト- β， β -シクロペンタメチレンプロピオニル， 0
2 5
-Me-Tyr, Arg]-バソプレツシン）
V 受容体に対するアンタゴニスト
la
(c) dPenTyr(Me)AVP (デァミノ- Pen, O-Me-Tyr, Arg]-バソプレツシン）
非選択的 V受容体アンタゴニスト
1
V 受容体に対する選択性は PhAcALVP〉d(CH ) Tyr(Me)AVP > dPenTvr(Me)AVP la 2 5
V 受容体に対する選択性は dPenTyr(Me)AVP〉d(CH ) Tyr(Me)AVP
lb 2 5
[0023] 結果を図 2から図 4に示す。 V 受容体に対する高選択的アンタゴニストである PhAc la
ALVP及び V 受容体に対するアンタゴニストである d(CH ) Tyr(Me)AVPは耐性の形
la 2 5
成に影響を与えなかったが、 V 受容体及び V 受容体に対してアンタゴニストとして
la lb
作用する dPenTyr(Me)AVPは耐性の形成を抑制した。この結果から、 V 受容体に対
lb
してアンタゴニストとして作用する薬物がモルヒネの耐性形成を抑制することが示され [0024] 例 3
V 受容体に対する選択的アンタゴニストである (2S,4R)-l-[5-クロ口- 1[2，4-ジメトキ lb
シフエニル]スルホ二ル]- 3- (2-メトキシ-フエ二ル)- 2ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インドー ル -3-ィル ]_4 -ヒドロキシ -Ν,Ν -ジメチル- 2_ピロリジンカルボキサミン（SSR149415 : Th e Journal or Pharmacology Experimental Therapeutics, 300, pp.1122-1130, 2002)を 用いてモルヒネ誘導性鎮痛効果に対する耐性形成に及ぼす効果を検討した。モルヒ ネ (10 mg/kg、皮下投与)とともに溶媒 (生理食塩水中 1% DMSO、脳室内投与)又は V lb アンタゴニスト (脳室内）を 4日間にわたり 1日 2回（午前 9時及び 17時） ddy系マウスに 投与した。鎮痛効果は taiHlickテストにより測定した（TailFlick Unit, UgoBasile, milan o， Italy)0モルヒネ（lOmg/kg,皮下）の鎮痛効果を 1、 3、及び 5日目における最初の モルヒネ投与後に観察した。熱源の強度は基準反応時間が 2ないし 3秒間になるよう に設定した。 Cut-offl寺間は尾部皮膚への損傷の可能性を最小にするように 10秒に 設定した。鎮痛効果はモルヒネ投与後の時間経過に対する最大効果率 (％ MPE )と して示した（図 5)。 V 受容体アンタゴニストの脳室内投与は、急性モルヒネ誘導性鎮
lb
痛作用に影響しなかった。
[0025] 図 6にはモルヒネ誘導性鎮痛効果に対する耐性形成に及ぼす V 受容体アンタゴニ
lb
ストの効果を示した。時間 反応曲線下面積（AUC)は図 5の時間経過から計算した 。 AUCは鎮痛効果の総量を示すものと考えられる。 V 受容体アンタゴニストの脳室内
lb
投与は、急性モルヒネ誘導性鎮痛作用に影響することなくモルヒネの耐性形成を阻 止できることが示された。
産業上の利用可能性
[0026] 本発明の医薬はモルヒネなどの麻薬性鎮痛剤の投与により惹起される鎮痛作用に 対する耐性形成を抑制する作用を有しており、麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対す る耐性形成を軽減ないし防止することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 麻薬性鎮痛剤による鎮痛作用に対する耐性形成を抑制する医薬であって、バゾプレ ッシン受容体 lbに対するアンタゴニストを有効成分として含む医薬。
[2] 麻薬性鎮痛剤と併用するための請求の範囲第 1項に記載の医薬。
[3] 麻薬性鎮痛剤が塩酸モルヒネである請求の範囲第 1項に記載の医薬。
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