WO2006030124A1 - Condensed pyrazole derivatives, preparation method thereof and therapeutic use of same - Google Patents

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WO2006030124A1
WO2006030124A1 PCT/FR2005/002255 FR2005002255W WO2006030124A1 WO 2006030124 A1 WO2006030124 A1 WO 2006030124A1 FR 2005002255 W FR2005002255 W FR 2005002255W WO 2006030124 A1 WO2006030124 A1 WO 2006030124A1
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carboxamide
tetrahydro
indazole
adamantyl
dichlorophenyl
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PCT/FR2005/002255
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Francis Barth
Christian Congy
Murielle Rinaldi-Carmora
Claude Vernhet
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Sanofi-Aventis
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel condensed pyrazole derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • the compounds of the present invention have affinity for CB2 and / or CB1 receptors of cannabinoids and are agonists of said receptors.
  • ⁇ 9 -THC is the major active ingredient extracted from Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15: 191-220].
  • cannabinoids due to an interaction with specific high affinity G protein-coupled receptors present at the central and peripheral level [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54: 161-202].
  • CB1 cannabinoids
  • CB2 cannabinoid receptor
  • n, m, x, y, R, R 1, R 1, Rm, R 5 R V and R-VI have different values.
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl
  • R 2 represents: Q. a (C 1 -C 10) alkyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom; . a group -B-R4;
  • R3 represents:
  • a naphthyl unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
  • Q quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl;
  • B represents a direct bond or a (C 1 -C 2 ) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
  • R4 represents: . phenyl which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a tritluoromethyl radical;
  • a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl or a (C 1 -C 4) alkoxy;
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist as hydrates or "He solvatsj namely in the form of associations or combinations âv ⁇ cTune ⁇ " or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • (C 1 -C 2) alkylene or (C 3 -C 5) linear alkylene is understood to mean a divalent radical of one to two carbon atoms or, respectively, of three to five carbon atoms chosen from the methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene radicals, pentamethylene.
  • (C 1 -C 3) alkyl or respectively (C 1 -C 4) alkyl is meant a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms or, respectively, from one to four carbon atoms, from one to ten carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical, and butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, fur-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl.
  • alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
  • the non-aromatic C 3 -C 12 carbocycle radicals include mono- or polycyclic condensed, bridged or spiranic radicals.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 1-heptyl, bicyclo [3.3.1] nonyl.
  • A represents a (C 3 -C 5) linear alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
  • - A represents a -CH2-CH2-O-CH2- radical
  • - A represents: a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; . " ⁇ radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl
  • R 2 represents a (C 1 -C 8) alkyl or a group -B-R 4;
  • R 3 represents a phenyl substituted with one or more substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 3) alkyl, a (C 1 -C 3) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a trifluoromethoxy radical;
  • B represents a direct bond or a (C 1 -C 2 ) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 3) alkyl, a (C 1 -C 3) alkoxy, a trifluoromethyl radical; . a non-aromatic carbocyclic radical, C3-C12 5 unsubstituted or substituted one or more times by a (C ⁇ -C3) alkyl or (C ⁇ -C3) alkoxy. in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which: A represents a radical - (CH 2 ) 3 -, -C (CH 3) 2 -CH 2 - CH 2 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) s-,
  • W represents a direct bond or a -CH 2 - radical
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a radical 1-adamantyl, 2-adamantyl, (1S) -1-cyclohexyl ethyl, (1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2 ⁇ n-io-yl, exo and endo-bicyc
  • R3 represents a 4-chlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 4-bromophenyl, a 3-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, a -dichlorophényle, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4- methylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 2,3- ⁇ ⁇ rrnéliylphényle, 3,4-diméthylphé ⁇ yle, 4-mémoxyph ⁇ ny ⁇ e7 a 2-naphthyl; 7-chloroquinolyl-4-yl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
  • compounds of the latter group mention may be made of compounds of formula
  • - A represents a radical - (CH2) 3-, -C (CH3) 2 -CH2-CH2-, - (CH ⁇ -, - (CH ⁇ s-, -CH 2 CH 2 -O-CH2 -; - CH [CH (CH 3) 2] -CH 2 CH 2 -CH (CH 3) -;
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • - Rj represents a hydrogen atom;
  • R 2 represents a 1-adamantyl, 2-adamantyl, (1S) -1-cyclohexylethyl, (1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2ent / o-yl, em / o- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 1,1-dimethylpropyl, tert-butyl, 4-ethylcyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 2 methyl-1- (trifluoromethyl) propyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, (1 R) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.
  • R 3 represents a 4-chlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 4-bromophenyl, a 3-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-tert-butyrphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 2- naphthyl; 7-chloroquinolyl-4-yl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that: an acid or a functional derivative of this acid of formula:
  • the reaction is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry, such as 1,3-dicyclohexyl carbodiimide or benzotriazol hexafluorophosphate.
  • a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexyl carbodiimide or benzotriazol hexafluorophosphate.
  • yloxytris (dimethylamino) phosphonium or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate or 2- (liy-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl uronium tetrafluoroborate, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethyl amine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature of between -1O 0 C and the temperature reflux of the solvent.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethyl amine or 4-dimethylaminopyridine
  • the acid chloride As functional derivative of the acid (II) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an activated ester, for example the ⁇ -nitrophenyl ester.
  • N-methylmorpholine or pyridine N-methylmorpholine or pyridine.
  • One variant consists in pre-preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reacting ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so reacted with an amine R2 HNRi in 1 ⁇ 1 solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere at room temperature in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (II) are prepared by conventional hydrolysis of an ester of formula:
  • A, W and R3 are as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C1-C3) alkyl.
  • reaction is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a solvent such as water, methanol, 1,4 -dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solvent such as water, methanol, 1,4 -dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • A is as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C 1 -C 3 ) alkyl, with a hydrazine derivative of formula:
  • reaction of the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) is carried out by refluxing in acetic acid.
  • A is as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C1-C3) alkyl, with a compound of formula:
  • the reaction is carried out in the presence of a strong base such as sodium hydride or sodium amide, in a solvent such as toluene and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a strong base such as sodium hydride or sodium amide
  • the compounds of formula (V) are prepared by reaction of a compound of formula:
  • A is as defined for a compound of formula (I) with hexamethyldisilazane lithium salt, in a solvent such as diethyl ether and at a temperature between -70 ° C and -30 ° C. Then the metal salt is reacted in situ alkali obtained intermediately with a di- (C 1 -C 3) alkyl oxalate at a temperature between -30 ° C. and room temperature to obtain the ketoester salt of formula (V).
  • the compounds of formula (VII) are prepared by reacting the compounds of formula (V) with hydrazine H 2 N -NH 2 by refluxing in acetic acid.
  • the invention according to another of its aspects, also relates to the compounds of formula (II) and the compounds of formula (IV). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; . a radical -CH2-CH2-O-CH2-;
  • - W represents a direct bond or a -CH2- radical
  • phenyl substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (Ci-C4) alkyl, (Cj -C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy radical;
  • quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl; gold
  • the subject of the invention is also compounds of formula: in which :
  • Alk represents a (C 1 -C 3) alkyl
  • a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; 10 . a radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • TFA trifluoroacetic acid
  • BOP benzotriazol-1-yloxytiis (dimethylamino) phospholipidium lexafluoro phosphate
  • Silica H silica gel 60 H marketed by Merck (DARMSTAD)
  • Buffer solution pH 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter "water.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • the device marketed by Agilent, consists of an HP1100 chromatograph equipped with an Agilent diode array detector and MSD Quad quadrupole mass spectrometer.
  • a Symmetry Cl 8 column of 2.1 x 50 mm, 3.5 ⁇ m, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • chemical ESI Electro Spray Ionization
  • the eluent is composed as follows:
  • Solvent B acetonitrile.
  • a suspension of 21.11 g of hexanethyldisilazane lithium salt in 150 ml of ether is cooled to -65 ° C., 13.25 ml of cyclopentanone are added over 30 minutes and the mixture is left stirring, allowing the temperature to rise to -20.degree. 30 ° C. 21.39 vol of diethyl oxalate are then added and the mixture is stirred for 18 hours at RT. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 17.44 g of the expected compound are obtained.
  • a suspension of 31.65 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 250 ml of ether is cooled to -65 ° C., a solution of 20 g of 2,2-dimethylcyclopentanone in 150 ml of ether and stirred while allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 25 ml of diethyl oxalate in 80 ml of ether is then added and the mixture is stirred. overnight stirring allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 33.55 g of the expected compound are obtained.
  • a suspension of 50 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 300 ml of ether is cooled down to -65 ° C., a solution of 29.5 ml of cyclohexanone in 200 ml of ether is added dropwise and the mixture is then let while stirring, allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 40.6 ml of diethyl oxalate in 100 ml of ether is then added and the mixture is left stirring for 18 hours, allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off. 57.45 g of the expected compound are obtained in the form of a yellow powder.
  • a suspension of 50 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 300 ml of ether is cooled down to -65 ° C., a solution of 33.5 ml of cycloheptanone in 200 ml of ether is added dropwise, and the mixture is then let while stirring, allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 40.6 ml of diethyl oxalate in 100 ml of ether is then added and the mixture is left stirring for 18 hours, allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off. 50.76 g of the expected compound are obtained.
  • a suspension of 28.8 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 170 ml of ether is cooled to -60 ° C. and a solution of 15 ml of tetrahydro-4H-pyran-4-one is added dropwise. in 110 ml of ether and then stirred, allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 22.7 ml is then added of diethyl oxalate in 60 ml of ether and left stirring for 16 hours while allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off. 31.5 g of the expected compound are obtained.
  • the compounds according to the invention have shown good in vitro affinity for cannabinoid receptors CB 1 and / or CB 2 whether they are human receptors or rodent receptors.
  • the binding affinity assays were performed according to the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244), with cell line derived membranes in which CB 1 and CB 2 receptors are expressed.
  • CB 1 and CB 2 expressed as IC 50
  • (Inhibitory concentration 50) is less than 500 nM for at least one of the receptors.
  • the compounds according to the invention behave in vitro as agonists of the human CBJ and / or CB2 cannabinoid receptors, they reduce the cAMP production in forskolin-stimulated cells by inhibiting the adenylate. cyclase.
  • the tests were carried out according to the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 and M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula (I), or one of their solvates and / or pharmaceutically acceptable hydrates, for the preparation of medicaments intended to treat and prevent diseases. involving cannabinoid receptors CBj and / or
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular CB2 receptor agonists and / or CB 1 cannabinoids.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • These drugs find their use in therapeutics especially as psychotropic medication, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, psychoses in general, schizophrenia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, spinal cord injuries, vertigo, panic attack attacks. , epilepsy, movement disorders, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as a medicament for the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease.
  • the compounds of formula (I) may be useful as a neuroprotector, in the treatment of ischemia, head trauma and in the treatment of neurodegenerative diseases, including chorea, Huntington's disease, syndrome Tourette, Parkinson's disease, multiple sclerosis.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of pain and inflammation: neuropathic pain, diabetic neuropathy, peripheral acute pain, chronic inflammatory pain, cancer pain, pain associated with multiple sclerosis. Ocular conditions such as ocular hypertension, glaucoma or uveal inflammation.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament for the treatment of appetite disorders such as loss of appetite (cachexia) associated or not with chemotherapeutic treatments.
  • appetite disorders such as loss of appetite (cachexia) associated or not with chemotherapeutic treatments.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament for the treatment of diseases of the gastrointestinal system (Crohn's disease, irritable or inflammable bowel disease (in English IBS and IBD), ulcer, ulcerative colitis, GERD and its consequences (chronic laryngitis), regurgitation, intestinal spasm, uterine spasms, loosening vomiting (especially those following chemotherapy), bladder and urinary disorders, glomerulonephritis, cystitis, renal ischemia.
  • diseases of the gastrointestinal system Crohn's disease, irritable or inflammable bowel disease (in English IBS and IBD), ulcer, ulcerative colitis, GERD and its consequences (chronic laryngitis
  • Formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of cardiovascular diseases (in particular hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction and cardiac ischemia), hemorrhagic shock, shock septic, chronic cirrhosis of the liver, hepatitis, acute or chronic pancreatitis, lung diseases such as respiratory diseases, asthma, cough, chronic bronchitis, chronic obstruction of COPD: chronic obstructive pulmonary disease, emphysema or sleep-related breathing disorders, Raynaud's disease, glaucoma, fertility disorders, bone diseases such as osteoporosis, Paget's disease.
  • cardiovascular diseases in particular hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction and cardiac ischemia
  • hemorrhagic shock shock septic
  • chronic cirrhosis of the liver hepatitis
  • acute or chronic pancreatitis acute or chronic pancreatitis
  • lung diseases such as respiratory diseases, asthma, cough, chronic bron
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of disorders of the immune system, in particular autoimmune diseases such as psoriasis, lupus erythematosus, eczema, connective tissue or connective tissue diseases, Sjogrer syndrome, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, reactive arthritis, undifferentiated spondyloarthritis,
  • autoimmune diseases such as psoriasis, lupus erythematosus, eczema, connective tissue or connective tissue diseases, Sjogrer syndrome, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, reactive arthritis, undifferentiated spondyloarthritis,
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of inflammatory diseases, especially joint diseases (rheumatoid arthritis, arthritis, rosteoarthritis, spondylitis, tendon synovitis). , gout), vasculitis.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of allergic diseases such as delayed or immediate hypersensitivity, seasonal allergic rhinitis, contact dermatitis or dermatitis. allergic conjunctivitis.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of cancers: benign tumors of the skin, papillomas and cancerous tumors (melanoma), prostate tumors, tumors brain (glioblastomas, medullo-epitheliomas, medulloblastomas, neuroblastomas, embryonic origin tumors, astrocytomas, astroblastomas, ependymomas, oligodendrogliom.es, plexus tumor, neuroepitheliomas, epiphysis tumor, ependymoblastomas, neuroectodermosis, malignant meningiomas, sarcomatoses , malignant melanomas, schwannomas) and for the treatment of Guillain-Barré syndrome.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of appetite disorders such as loss of appetite (cachexia), for the treatment of neurodegenerative diseases, demyelinating diseases and as neuroprotective and antitumor agents, for the treatment of disorders of the immune system, in particular autoimmune diseases, for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis, for the treatment of pain (acute and / or or chronic) as well as for the treatment of inflammatory diseases.
  • appetite disorders such as loss of appetite (cachexia)
  • neurodegenerative diseases such as neurodegenerative diseases, demyelinating diseases and as neuroprotective and antitumor agents
  • disorders of the immune system in particular autoimmune diseases, for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis, for the treatment of pain (acute and / or or chronic) as well as for the treatment of inflammatory diseases.
  • autoimmune diseases for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis
  • pain acute and / or or chronic
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the plaids " ⁇ âfépâ ⁇ ⁇ s ⁇ 3ù ⁇ it pàtie ⁇ H " .
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its hydrates or solvates.

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Abstract

The invention relates to compounds having formula (I) in which: A represents a substituted or non-substituted linear (C<sub

Description

DERIVES DE PYRAZOLE CONDENSE5 LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.CONDENSED PYRAZOLE DERIVATIVES 5 THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyrazole condensé, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to novel condensed pyrazole derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés selon la présente invention présentent une affinité pour les récepteurs CB2 et/ou CB^ des cannabinoïdes et sont des agonistes desdits récepteurs.The compounds of the present invention have affinity for CB2 and / or CB1 receptors of cannabinoids and are agonists of said receptors.
Le Δ9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15:191-220].Δ 9 -THC is the major active ingredient extracted from Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15: 191-220].
De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes, mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire "[Klëin êt àl, Immunolôgy Today
Figure imgf000002_0001
[Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63:569-611], de la prise alimentaire [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27:289-301] et de nombreuses autres fonctions biologiques [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana Press : Totowa, New Jersey, USA] .Numerous articles have described not only the psychotropic effects of cannabinoids, but also their influence on immune function " [Klenin et al., Immunolgy Today]
Figure imgf000002_0001
[Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63: 569-611], food intake [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27: 289-301] and many other biological functions [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana Press: Totowa, New Jersey, USA].
Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité couplés aux protéines G, présents aux niveau central et périphérique [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54:161-202].The effects of cannabinoids are due to an interaction with specific high affinity G protein-coupled receptors present at the central and peripheral level [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54: 161-202].
Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteur (CBi) présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie [Matsuda et al., Nature (1990) 346:561-564]. Par ailleurs Munro et al. [Nature (1993) 365:61-65] ont clone un second type de récepteur aux cannabinoïdes appelé CB2 qui est présent à la périphérie et en particulier dans les cellules du système immunitaire.The central effects of cannabinoids are of a first type of receptor (CB1) present mainly in the brain but also on the periphery [Matsuda et al., Nature (1990) 346: 561-564]. In addition, Munro et al. [Nature (1993) 365: 61-65] have cloned a second type of cannabinoid receptor called CB2 which is present at the periphery and in particular in the cells of the immune system.
Certains dérivés indoliques ont été décrits dans le brevet EP 0 833 818 et la demande internationale WO 97/00860 comme agonistes des récepteurs CB2.Certain indole derivatives have been described in EP 0 833 818 and International Application WO 97/00860 as CB2 receptor agonists.
Certains dérivés du pyrazole ont été décrits dans les demandes internationales WO 97/21682 et WO 01/32629 comme antagonistes des récepteurs CB2.Certain pyrazole derivatives have been described in international applications WO 97/21682 and WO 01/32629 as CB2 receptor antagonists.
La demande européenne EP 0 307 801-A décrit des composés de formule :European application EP 0 307 801-A describes compounds of formula:
(a)
Figure imgf000002_0002
dans laquelle n, m, x, y, R, Rj , RJI , Rm, RrV5 RV et R-VI ont différentes valeurs. Ces composés sont des ingrédients actifs de composition insecticide.(at)
Figure imgf000002_0002
wherein n, m, x, y, R, R 1, R 1, Rm, R 5 R V and R-VI have different values. These compounds are active ingredients of insecticidal composition.
On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de pyrazole condensé qui présentent une affinité pour les récepteurs CB2 et/ou CBj des cannabinoïdes et qui sont des agonistes desdits récepteurs.Novel pyrazole fused derivatives which have affinity for the CB2 and / or CB1 receptors of cannabinoids and which are agonists of said receptors have now been found.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :The subject of the present invention is compounds corresponding to formula (I):
Figure imgf000003_0001
dans-laquelle : A représente :
Figure imgf000003_0001
in which: A represents:
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs 5 fois par un (C \ -C3)alkyle ;. a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;. a radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;- W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl;
- R2 représente : Q . un (Ci-Cio)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ; . un groupe -B-R4 ;- R 2 represents: Q. a (C 1 -C 10) alkyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom; . a group -B-R4;
- R3 représente :R3 represents:
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment $ parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;. phenyl substituted with one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a trifluoromethoxy radical;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; Q . un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;. a naphthyl unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical; Q quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl;
- B représente une liaison directe ou un radical (Ci~C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C 1 -C3)alkyle ; 5 - R4 représente : . un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci~C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical tritluorométhyle ;B represents a direct bond or a (C 1 -C 2 ) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; R4 represents: . phenyl which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a tritluoromethyl radical;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C \ -C4)alkyle ou un (C \ -C4)alcoxy ;. a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radical, unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl or a (C 1 -C 4) alkoxy;
. un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle.. 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.The compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou " He solvatsj à savoir sous forme d'associations ou de~cômBinâîsons âvëcTune" ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.The compounds of formula (I) may also exist as hydrates or "He solvatsj namely in the form of associations or combinations âvëcTune ~" or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention. By halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
Par (Ci~C2)alkylène ou respectivement (C3~C5)alkylène linéaire, on entend un radical bivalent de un à deux atomes de carbone ou respectivement de trois à cinq atomes de carbone choisi parmi le radical méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène. Par (Ci-C3)alkyle ou respectivement (Ci-C4)alkyle,
Figure imgf000004_0001
on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone,de un à dix atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, fert-pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle. Par (Ci-C4)alcoxy, on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.By (C 1 -C 2) alkylene or (C 3 -C 5) linear alkylene is understood to mean a divalent radical of one to two carbon atoms or, respectively, of three to five carbon atoms chosen from the methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene radicals, pentamethylene. By (C 1 -C 3) alkyl or respectively (C 1 -C 4) alkyl,
Figure imgf000004_0001
is meant a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms or, respectively, from one to four carbon atoms, from one to ten carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical, and butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, fur-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl. By (C 1 -C 4) alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Les radicaux carbocy cliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo [2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle, bicyclo [3. l.ljheptyle, bicyclo[3.3.1]nonyle. Selon la présente invention, on distingue les composés de formule (I) pour lesquels : - A représente un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;The non-aromatic C 3 -C 12 carbocycle radicals include mono- or polycyclic condensed, bridged or spiranic radicals. Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl. The fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 1-heptyl, bicyclo [3.3.1] nonyl. According to the present invention, there are compounds of formula (I) for which: A represents a (C 3 -C 5) linear alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
- W, Rj, R2 et R3 étant tel que défini pour un composé de formule (I).- W, R 1, R 2 and R 3 being as defined for a compound of formula (I).
Selon la présente invention, on distingue aussi les composés de formule (I) pour lesquels :According to the present invention, there are also compounds of formula (I) for which:
- A représente un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;- A represents a -CH2-CH2-O-CH2- radical;
- W, Rj, R2 et R3 étant tel que défini pour un composé de formule (I).- W, R 1, R 2 and R 3 being as defined for a compound of formula (I).
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :According to the present invention, the compounds of formula (I) in which:
- A représente : . un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ; ". ûή radical -CH2-CH2-O-CH2- ;- A represents: a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; . "Ûή radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;- W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
- Rj représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ; - R2 représente un (C \ -Cg)alkyle ou un groupe -B-R4 ;R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl; R 2 represents a (C 1 -C 8) alkyl or a group -B-R 4;
- R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C3)alkyle, un (Ci-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;R 3 represents a phenyl substituted with one or more substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 3) alkyl, a (C 1 -C 3) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a trifluoromethoxy radical;
- B représente une liaison directe ou un radical (Ci-C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;B represents a direct bond or a (C 1 -C 2 ) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
" R4 représente :"R4 represents:
. un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C3)alkyle, un (C \- C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C125 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C \ -C3)alkyle ou un (C \ -C3)alcoxy. à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.. a phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 3) alkyl, a (C 1 -C 3) alkoxy, a trifluoromethyl radical; . a non-aromatic carbocyclic radical, C3-C12 5 unsubstituted or substituted one or more times by a (C \ -C3) alkyl or (C \ -C3) alkoxy. in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - A représente un radical -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)s-,Among the compounds of formula (I) that are the subject of the invention, a first group of compounds consists of the compounds for which: A represents a radical - (CH 2 ) 3 -, -C (CH 3) 2 -CH 2 - CH 2 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) s-,
-CH2-CH2-O-CH2-; -CH[CH(CH3)2] -CH2CH2-CH(CH3)-;-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -; -CH [CH (CH 3 ) 2 ] -CH 2 CH 2 -CH (CH 3 ) -;
- et/ou W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;and / or W represents a direct bond or a -CH 2 - radical;
- et/ou Ri représente un atome d'hydrogène ;and / or R 1 represents a hydrogen atom;
- et/ou R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (lS)-l-cyclohexyl éthyle, (lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2βn<io-yle, exo et endo-bicyc\oand / or R 2 represents a radical 1-adamantyl, 2-adamantyl, (1S) -1-cyclohexyl ethyl, (1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2βn-io-yl, exo and endo-bicyc
[3.2.1]oct-3-yle,l,l-diméthyl-2-ρhényléthyle, 1,1-diméthylpropyle, tert-butyle, 4- éthylcyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2- méthyl-l-(trifluorométhyl)propyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle, (lR)-6,6- diméthylbicyclo[3.1.1]hept-2exo-yle, bicyclo[3.3.1]non-9-yle, l-(l-adamantyl) éthyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, 3,5-diméthyl-l-adamantyle, cis et trans-2- méthylcyclohexyle, 3,3,5-triméthylcyclohexyle, cis et trans-3-méthylcyclohexyle,[3.2.1] oct-3-yl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 1,1-dimethylpropyl, tert-butyl, 4- ethylcyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methyl-1- (trifluoromethyl) propyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, (1R) -6,6-dimethylbicyclo [3.1 .1] hept-2exo-yl, bicyclo [3.3.1] non-9-yl, 1- (1-adamantyl) ethyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, 3,5-dimethyl-1-adamantyl, cis and trans-2-methylcyclohexyl, 3,3,5-trimethylcyclohexyl, cis and trans-3-methylcyclohexyl,
2,3 -diméthylcyclohexyle, 3 -noradamantyle, 1 -fer^butyl-2,2-diméthylpropyle, cyclopentyle ;2,3-dimethylcyclohexyl, 3-n -adamantyl, 1-tert-butyl-2,2-dimethylpropyl, cyclopentyl;
- et/ou R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4-dichloro phényle, un 4-méthylphényle, un 4-bromophényle, un 3-chlorophényle, un 3- fluorophényle, un 3,5-dichlorophényle, un 3,4-difluorophényle, un 3-chloro-4- méthylphényle, un 4-isopropylphényle, un 4-fert-butylphényle, un 2,3- ~ Ηrrnéliylphényle, un 3,4-diméthylphéήyle, un 4-mémoxyphënyïe7 un 2-naphtyle ; un 7-chloroquinolyl-4-yl ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les composés de formuleand / or R3 represents a 4-chlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 4-bromophenyl, a 3-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, a -dichlorophényle, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4- methylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 2,3- ~ Ηrrnéliylphényle, 3,4-diméthylphéήyle, 4-mémoxyphënyïe7 a 2-naphthyl; 7-chloroquinolyl-4-yl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate. Among the compounds of the latter group, mention may be made of compounds of formula
(I) pour lesquels :(I) for which:
- A représente un radical -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH^-, -(CH^s-, -CH2-CH2-O-CH2-;-CH[CH(CH3)2]-CH2CH2-CH(CH3)-;- A represents a radical - (CH2) 3-, -C (CH3) 2 -CH2-CH2-, - (CH ^ -, - (CH ^ s-, -CH 2 CH 2 -O-CH2 -; - CH [CH (CH 3) 2] -CH 2 CH 2 -CH (CH 3) -;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - Rj représente un atome d'hydrogène ;- W represents a direct bond or a radical -CH 2 -; - Rj represents a hydrogen atom;
- R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (lS)-l-cyclohexyléthyle, (lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2ent/o-yle, em/o-bicyclo [3.2.1]oct-3- yle,l,l-diméthyl-2-phényléthyle, 1,1-diméthylpropyle, tert-butyle, 4-éthylcyclo hexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2-méthyl-l- (trifluorométhyl)propyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle, (lR)-6,6- diméthylbicyclo[3.1. l]hept-2exo-yle, bicyclo[3.3. l]non-9-yle, 1 -(I -adamantyl) éthyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, 3,5-diméthyl-l-adamantyle, cis et trans-2- méthylcyclohexyle, 3,3,5-triméthylcyclohexyle, cis et trans-3 -méthylcyclohexyle, 2,3 -diméthylcyclohexyle, 3 -noradamantyle, 1 ~fert-butyl-2,2~diméthylpropyle, cyclopentyle ;R 2 represents a 1-adamantyl, 2-adamantyl, (1S) -1-cyclohexylethyl, (1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2ent / o-yl, em / o- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 1,1-dimethylpropyl, tert-butyl, 4-ethylcyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 2 methyl-1- (trifluoromethyl) propyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, (1 R) -6,6-dimethylbicyclo [3.1. l] hept-2exo-yl, bicyclo [3.3. l] non-9-yl, 1- (1-adamantyl) ethyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, 3,5-dimethyl-1-adamantyl, cis and trans-2-methylcyclohexyl, 3,3,5 trimethylcyclohexyl, cis and trans-3-methylcyclohexyl, 2,3-dimethylcyclohexyl, 3-n -adamantyl, 1-tert-butyl-2,2-dimethylpropyl, cyclopentyl;
- R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4-dichloro phényle, un 4-méthylphényle, un 4-bromophényle, un 3-chlorophényle, un 3- fluorophényle, un 3,5-dichlorophényle, un 3,4-difluorophényle, un 3-chloro-4- méthylphényle, un 4-isopropylphényle, un 4-fert-butyrphényle, un 2,3- diméthylphényle, un 3,4-diméthylphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2-naphtyle ; un 7-chloroquinolyl-4-yl ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.R 3 represents a 4-chlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 4-bromophenyl, a 3-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-tert-butyrphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 2- naphthyl; 7-chloroquinolyl-4-yl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :Among the compounds of formula (I) that are subjects of the invention, mention may be made especially of the following compounds:
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole- 3-carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- N-[(lS)-l-cyclohexyléthyl]-l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-dimétliyl-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;N - [(1S) -1-Cyclohexylethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,5,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclo penta[c]pyrazole-3 -carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(4-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa¬ mide ;N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydrocyclo penta [c] pyrazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1- (4-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(334-dicmorophényl)-N-[(lS)-l33-trimémylbicyclo[2,2,lJn'ept-2e«£/o-yl]- 4,5,6,7-tétrahycuO-lH-indazole-3-carboxamide ;- l- (3 3 4-dicmorophényl) -N - [(lS) -l33-trimémylbicyclo [2,2, ljn EFA-2e "£ / o-yl] - lH-4,5,6,7-tétrahycuO indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichloropliényl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/i:-indazole-3- carboxamide ;- Nl-adamantyl-l- (3,4-dichloropliényl) -4,5,6,7-tetrahydro-l / i: -indazole-3-carboxamide;
- N-[endo -bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(3,4-dichloroρliényl)-4,5,6,7-tétrahydro-li7- indazole-3 -carboxamide ;N- [endo -bicyclo [3.2.1] oct-3-yl] -1- (3,4-dichloro-phenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-17-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l5l-dimétb.yl-2-pliényléthyl)-4,5,637-tétrahydro-lH"- indazole-3 -carboxamide ; - l-CS^-dichlorophény^-N-C^l-diméthylpropyO^^^J-tétrahydro-lH-indazole-- l- (3,4-dichlorophenyl) -N- (l 5 l-dimétb.yl-2-pliényléthyl) -4,5,6 7-tetrahydro-3 H "- indazole-3-carboxamide; - l-CS -dichlorophény ^ ^ -NC ^ l-diméthylpropyO ^^^ J-tetrahydro-lH-indazole
3 -carboxamide ;3-carboxamide;
- N-(cyclohexylméthyl)-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH-indazole-3- carboxamide ;N- (cyclohexylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetralihydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dicMorophényl)-N-(2,2-diinéthylpropyl)-455,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ;- l- (3,4-dicMorophényl) -N- (2,2-diinéthylpropyl) -4 5 5,6,7-tetrahydro-lH-indazole-3-carboxamide;
- N-(2-cyclohexyléthyl)-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrah.ydro-li?-indazole- 3 -carboxamide ;N- (2-cyclohexylethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-[endo -bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(2,4-dichloroρhényl)-4,5,657-tétrariydro-li/- indazole-3 -carboxamide ; - l-(2,4-dichlorophényl)-N-(2,2-diméthylρropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/i-indazole-- N- [endo bicyclo [3.2.1] oct-3-yl] -l- (2,4-dichloroρhényl) -4,5,6 7-5 tétrariydro-li / - indazole-3-carboxamide; 1- (2,4-Dichlorophenyl) -N- (2,2-dimethylpyrryl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole;
3 -carboxamide ;3-carboxamide;
- N-I -adamantyl- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- l/f-indazole-3 - carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- 1 -(2,4~dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï'-indazole- 3 -carboxamide ; - 1 -(2,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthyl-2-phényléthyl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH- indazole-3-carboxamide ;- 1 - (2,4 ~ dichlorophenyl) -N- (l, 1 -diméthylpropyl) -4,5,6,7-tetrahydro-lii '-indazole- 3-carboxamide; 1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (1,1-dimethyl-2-phenylethyl) -4,5,6,7-tetralihydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamatityl-l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,657,8-hexahydrocycloliepta[c] pyrazole-3-carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(3,4-dichlorophényl)-l ,4,6,7-tétrahydropyrano [4,3 -cjpyrazole-- Nl-adamatityl-l- (3,4-dichlorophenyl) -l, 4,5,6 5 7,8-hexahydrocycloliepta [c] pyrazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-pyrazole]
3-carboxamide ;3-carboxamide;
- N-2-adamantyl-l-(4-chlorobenzyl)-435,6,7-tétxahydro-li?-indazole-3-carboxa- mide ;? - N-2-adamantyl-l- (4-chlorobenzyl) -4-3 5,6,7-li tétxahydro -indazole-3-carboxamide mide;
- 1 -(4-chlorobenzyl)-N-( 1 , 1 -diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 - carboxamide ;1- (4-Chlorobenzyl) -N- (1,1-dimethylpropyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
-N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 - càrbόxamide ;N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
-N-2-adamantyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ; - l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(l,l-diméthylproρyl)-4,556,7-tétrahydro-lH-indazole-N-2-adamantyl-1- (3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; - l- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (l, l-diméthylproρyl) -4,5 5 6,7-tetrahydro-lH-indazole
3 -carboxamide ;3-carboxamide;
- N-(fert-butyl)-l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;N- (tert-butyl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dicMoroberizyl)-N-(4-éthylcycloliexyl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-'indazole-3- carboxamide ;- l- (3,4-dicMoroberizyl) -N- (4-éthylcycloliexyl) -4,5,6,7-tetrahydro-liï- indazole-3- carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa¬ mide ;N-1-adamantyl-1- (4-methylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-(l,l-diméthylpropyl)-l-(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH;-mdazole-3- carboxamide ; - l-(3,4-dichloroρhényl)-N-[2-méthyl-l-(trifluorométliyl)propyl]-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;N- (1,1-dimethylpropyl) -1- (4-methylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H ; -mdazole-3-carboxamide; 1- (3,4-dichloro-phenyl) -N- [2-methyl-1- (trifluoromethyl) propyl] -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- l<3,4-dicMoroρhényl)-N<1^3,4-tétrahydronaρhtaleα-l-yl)-l,4,5,6- tétrahydrocy clopenta[c]ρyrazole-3 -carboxamide ;1- [3,4-dichloro-phenyl) -N (3,4-tetrahydronalpha-1-yl) -1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichloroρhényl)-6,6-diméthyl-N-(l,2,3,4-tétramétliylbutyl)-l,455,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3-carboxamide ;- l- (3,4-dichloroρhényl) -6,6-dimethyl-N- (2,3,4-tétramétliylbutyl) -l, 4 5 5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(4-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lJï-indazole-3-carboxa- mide ;N-1-adamantyl-1- (4-bromophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3-chlorophényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,536,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ; - N-I -adamantyl- 1 -(3 -chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa¬ mide ; - l-(3-chloroρhényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-4,5,6,7- tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxamide ;- l- (3-chlorophenyl) -N- (l, l, 3,3-tetramethylbutyl) -4,5 3 6,7-tetrahydro-indazole-3-carboxamide; N -adamantyl-1- (3-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; 1- (3-Chloro-phenyl) -N - [(1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2endo-yl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3 carboxamide;
- l-(3-chlorophényl)-N-(335-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3-carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(3 -fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxa- mide ;- l- (3-chlorophenyl) -N- (3 3 5-dimethyl-l-adamantyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1- (3-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorophényO-N-C^l^^-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3-carboxamide ;1- (3,4-dichlorophenyl) -N-C₁ l₁ ^-tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- 1-(3,4-difluorophényO-N-ClJ^^-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3-carboxamide ;1- (3,4-difluorophenyl) -N-chloro-tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-difluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carbbxàmide ;N-1-adamantyl-1- (3,4-difluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-difluorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]- 4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ; - l-(3,4-difluorophényl)-N-(3-noradamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide ;1- (3,4-Difluorophenyl) -N - [(1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2endo-yl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole -3-carboxamide; 1- (3,4-difluorophenyl) -N- (3-noradamantyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-2-adamantyl-l-(3,4-dichlorophéiiyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide ;N-2-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3-chloro^-méthylphényO-N-C^l^^-tétraméthylbutyO-^S^J-tétrahydro- 1H-indazole-3 -carboxamide ;1- (3-chloro-methylphenyl) -N-C₁-C₁ --tetramethylbutyloxy-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-(l-tert-butyl-2,2-diméthylproρyl)-l-(3-chloro-4-méthylρhényl)-4,5,6,7- tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxamide ;N- (1-tert-butyl-2,2-dimethylpropyl) -1- (3-chloro-4-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adaman1yl-l-(3-chloro-4-méthylph ényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide ; - l-(3-chloro-4-méthylphényl)-N-[(1S)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo- yl]-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; 1- (3-Chloro-4-methylphenyl) -N - [(1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2endo-yl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H indazole-3-carboxamide;
- l-(3-chloro-4-méthylρhényl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1H-indazole-3 -carboxamide ;1- (3-chloro-4-methyl-phenyl) -N- (3,5-dimethyl-1-adamantyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- 1 -(3 -chloro-4-métliylphényl)-N-(l ,2,3 ,4-tétrahydronaρhtalèn- 1 -yl)-4,5,6,7- tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxamide ;1- (3-Chloro-4-methylphenyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydronaphrten-1-yl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-isopropylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3 - carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (4-isopropylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-tert-butylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3 - carboxamide ; - l-(3,4-diméthylphényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3 -carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-diméthylphényl)-4J5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 - carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (4-tert-butylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; 1- (3,4-dimethylphenyl) -N- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; - N- -adamantyl- 1 1 - (3, 4-dimethylphenyl) -4 5,6,7 J-tetrahydro-lH-indazole-3 - carboxamide;
- l-(2-naρhtyl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(2-naphtyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxamide ;1- (2-naphthyl) -N- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1- (2-naphthyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- 1 -(3,4-dichloroρhényl)-N-(l ,1 ,3,3-tétraméthylbutyl)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahydro cyclohepta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;1- (3,4-dichloro-phenyl) -N- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -1,4,5,6,7,8-hexahydro-cyclohepta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l,3,3-tétramé%lbutyl)-l,4,6,7-tétrahydro pyrano[4,3-c]pyrazole-3-carboxamide ; - l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétraliydro-liï- indazole-3 -carboxamide ;1- (3,4-dichlorophenyl) -N- (1,1,3,3-tetramethyl-butyl) -1,4,6,7-tetrahydro-pyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxamide; 1- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (3,5-dimethyl-1-adamantyl) -4,5,6,7-tetralihydro-1H-indazole-3-carboxamide;
• _ ' i-(7-cMoroquEόïyï-4-yl)-N-(l,U^ indazole-3 -carboxamide ; • _ 'i- (7-cMoroquEόïyï-4-yl) -N- (l, U ^ indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(7-chloroquinolyl-4-yl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-indazole-3- carboxamide ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.N-1-adamantyl-1- (7-chloroquinolyl-4-yl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :According to the invention, the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that: an acid or a functional derivative of this acid of formula:
Figure imgf000010_0001
dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec une aminé de formule :
Figure imgf000010_0001
in which A, W and R3 are as defined for a compound of formula (I), with an amine of formula:
HNRiR2 (IH) dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I).HNRiR 2 (IH) wherein R ^ and R 2 are as defined for a compound of formula (I).
Lorsqu'on met en œuvre l'acide de formule (II) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexyl carbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(liy-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl aminé ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -1O0C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de^-nitrophényle.When the acid of formula (II) itself is used, the reaction is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry, such as 1,3-dicyclohexyl carbodiimide or benzotriazol hexafluorophosphate. yloxytris (dimethylamino) phosphonium or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate or 2- (liy-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl uronium tetrafluoroborate, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethyl amine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature of between -1O 0 C and the temperature reflux of the solvent. As functional derivative of the acid (II) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an activated ester, for example the β-nitrophenyl ester.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (II), avec une aminé HNR4R.2, dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorornéthane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un étherThus, in the process according to the invention, it is also possible to react the chloride of the acid obtained by reaction of thionyl chloride or oxalyl chloride with the acid of formula (II), with an amine HNR4R.2. in a solvent, such as a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example), an ether
(tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylarnine, la(tetrahydrofuran, dioxane for example), or an amide (N, N-dimethylformamide for example) under an inert atmosphere, at a temperature between 0 ° C and room temperature, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, the
N-méthylmorpholine ou la pyridine.N-methylmorpholine or pyridine.
Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une aminé HNRi R2, dans 1^1 solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.One variant consists in pre-preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reacting ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so reacted with an amine R2 HNRi in 1 ^ 1 solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere at room temperature in the presence of a base such as triethylamine.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) se préparent par hydrolyse classique d'un ester de formule :The compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography. The compounds of formula (II) are prepared by conventional hydrolysis of an ester of formula:
Figure imgf000011_0001
dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et AIk représente un (Ci~C3)alkyle.
Figure imgf000011_0001
wherein A, W and R3 are as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C1-C3) alkyl.
Ainsi la réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,4-dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.Thus, the reaction is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a solvent such as water, methanol, 1,4 -dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
Les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier telles que dans WO 97/21682 ou dans J.The compounds of formula (III) are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to methods described therein or which are known to a person skilled in the art such as in WO 97/21682 or in US Pat. .
Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369-1376.. Les composés de formule (IV) dans laquelle W représente une liaison se préparent par réaction d'un composé de formule :Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369-1376. The compounds of formula (IV) in which W represents a bond are prepared by reaction of a compound of formula:
Figure imgf000012_0001
dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) et AIk représente un (Ci-C3)alkyle, avec un dérivé d'hydrazine de formule :
Figure imgf000012_0001
wherein A is as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C 1 -C 3 ) alkyl, with a hydrazine derivative of formula:
R3NH-NH2 (VI) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I), en présence d'un acide.R 3 NH-NH 2 (VI) wherein R 3 is as defined for a compound of formula (I), in the presence of an acid.
La réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (VI) s'effectue par chauffage à reflux dans l'acide acétique.The reaction of the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) is carried out by refluxing in acetic acid.
Les composés de formule (IV) dans laquelle W représente un radical -CH2- se préparent par réaction d'un composé de formule :The compounds of formula (IV) in which W represents a radical -CH 2 - are prepared by reaction of a compound of formula:
Figure imgf000012_0002
dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) et AIk représente un (Ci-C3)alkyle, avec un composé de formule :
Figure imgf000012_0002
wherein A is as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C1-C3) alkyl, with a compound of formula:
R3-CH2-HaI- (VIII) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, de préférence le brome.R 3 -CH 2 -HaI- (VIII) wherein R 3 is as defined for a compound of formula (I) and Hal represents a halogen atom, preferably bromine.
La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, dans un solvant tel que le toluène et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.The reaction is carried out in the presence of a strong base such as sodium hydride or sodium amide, in a solvent such as toluene and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
Les composés de formule (V) se préparent par réaction d'un composé de formule :The compounds of formula (V) are prepared by reaction of a compound of formula:
Figure imgf000012_0003
dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) avec le sel de lithium de rhexaméthyldisilazane, dans un solvant tel que l'éther diéthylique et à une température comprise entre -70°C et -30°C. Puis on fait réagir in-situ le sel de métal alcalin obtenu intermédiairement avec un oxalate de di-(Ci-C3)alkyle à une température comprise entre -3O0C et la température ambiante pour obtenir le sel de cétoester de formule (V).
Figure imgf000012_0003
wherein A is as defined for a compound of formula (I) with hexamethyldisilazane lithium salt, in a solvent such as diethyl ether and at a temperature between -70 ° C and -30 ° C. Then the metal salt is reacted in situ alkali obtained intermediately with a di- (C 1 -C 3) alkyl oxalate at a temperature between -30 ° C. and room temperature to obtain the ketoester salt of formula (V).
Les composés de formule (VI) sont connus ou se préparent selon des méthodes 5 connues.Compounds of formula (VI) are known or are prepared according to known methods.
Les composés de formule (VII) se préparent par réaction des composés de formule (V) avec l'hydrazine H2N-NH2 par chauffage à reflux dans l'acide acétique.The compounds of formula (VII) are prepared by reacting the compounds of formula (V) with hydrazine H 2 N -NH 2 by refluxing in acetic acid.
Les composés de formule (VIII) et les composés de formule (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. 10 Les composés de formule (II) et de formule (IV) sont nouveaux.The compounds of formula (VIII) and the compounds of formula (IX) are known or are prepared according to known methods. The compounds of formula (II) and formula (IV) are new.
L'invention selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (II) et les composés de formule (IV). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).The invention according to another of its aspects, also relates to the compounds of formula (II) and the compounds of formula (IV). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
Ainsi l'invention a pour objet des composés de formule :Thus, the subject of the invention is compounds of formula:
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
Figure imgf000013_0001
in which :
9090
- A représente :- A represents:
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cj-C3)alkyle ; . un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;. a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; . a radical -CH2-CH2-O-CH2-;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;- W represents a direct bond or a -CH2- radical;
95 - R3 représente :95 - R3 represents:
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;. phenyl substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (Ci-C4) alkyl, (Cj -C ^ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy radical;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis. a naphthyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen
10 indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\-Independently by a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4)
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;C4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; o r. quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl; gold
L'invention a aussi pour objet des composés de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :The subject of the invention is also compounds of formula:
Figure imgf000014_0001
in which :
- AIk représente un (C \ -C3)alkyle ; A représente :- Alk represents a (C 1 -C 3) alkyl; A represents:
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ; 10 . un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;. a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; 10 . a radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;- W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
- R-3 représente :- R-3 represents:
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; . un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-. phenyl substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (Cj-C4) alkyl, (Cj -C ^ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy radical;. a naphthyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected by a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;C4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis. quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen
20 indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C]: -C4)alkyle, un (C ^-Independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle.C4) alkoxy, a trifluoromethyl radical.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés ne dans le TABLEAU (III) ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.The following EXAMPLES describe the preparation of certain compounds in accordance with the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention. The numbers of the compounds exemplified refer to those given in TABLE (III) below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique 30 DMSO : diméthylsulfoxydeIn the Preparations and Examples the following abbreviations are used: ether: diethyl ether iso ether: diisopropyl ether 30 DMSO: dimethylsulfoxide
DMF : N,N-diméthylformamideDMF: N, N-dimethylformamide
THF : tétrahydrofuraneTHF: tetrahydrofuran
DCM : dichlorométhaneDCM: dichloromethane
AcOEt : acétate d'éthyle 35 DIPEA : diisopropyléthylamineAcOEt: ethyl acetate 35 DIPEA: diisopropylethylamine
TFA : acide trifluoroacétique BOP : benzotriazol-l-yloxytiis(diméthylamino)phosplioiiium liexafluoro phosphateTFA: trifluoroacetic acid BOP: benzotriazol-1-yloxytiis (dimethylamino) phospholipidium lexafluoro phosphate
PyBOP : benzoMazol-l-yloxytis(pyrrolid.ino)phosphoniιιm hexafluorophosphatePyBOP: benzoMazol-1-yloxytis (pyrrolidino) phosphonyl hexafluorophosphate
Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique2N hydrochloric ether: 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether
F : point de fusionF: melting point
TA : température ambianteTA: room temperature
Eb : température d'ébullitionEb: boiling temperature
CLHP : chromatographie liquide haute performanceHPLC: high performance liquid chromatography
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD)Silica H: silica gel 60 H marketed by Merck (DARMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre" d'eau.Buffer solution pH = 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter "water.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplex, q : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé, spt : septuple!Proton nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H NMR) are recorded at 200 MHz in DMSO-dg. The chemical shifts δ are expressed in parts per million (ppm). For the interpretation of spectra, the following abbreviations are used: s: singlet, d: doublet, t: triplex, q: quadruplet, m: massive, mt: multiplet, se: expanded singlet, dd: doublet split, spt: sevenfold !
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.The compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry). The molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP1100 équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad.The device, marketed by Agilent, consists of an HP1100 chromatograph equipped with an Agilent diode array detector and MSD Quad quadrupole mass spectrometer.
Méthode A :Method A:
On utilise une colonne Symmetry Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,4 ml/minute.A Symmetry Cl 8 column of 2.1 x 50 mm, 3.5 μm, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
L'éluant est composé comme suit :The eluent is composed as follows:
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3, 15 ;solvent A: 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.solvent B: 0.005% of TFA in acetonitrile.
Gradient :Gradient:
Figure imgf000015_0001
La détection UV est effectuée à λ = 220 nm et la détection de niasse en mode ionisation chimique ESI (de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif afin d'oserver les ions issus de la protonation des composés analysés (MH ).
Figure imgf000015_0001
The UV detection is carried out at λ = 220 nm and the detection of mass in chemical ESI (Electro Spray Ionization) chemical ionization mode positive in order to oserver the ions resulting from the protonation of the analyzed compounds (MH).
Méthode B :Method B:
On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,4 ml/minute.An XTERRA MS C18 column of 2.1 × 50 mm, 3.5 μm, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
L'éluant est composé comme suit :The eluent is composed as follows:
Solvant A : CH3COONH4 10 mM dans l'eau à pH = 7Solvent A: CH3COONH4 10 mM in water at pH = 7
Solvant B : l'acétonitrile.Solvent B: acetonitrile.
Gradientgradient
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
La détection UV est effectuée à λ = 220 nm et la détection de masse en mode ESI positif.The UV detection is carried out at λ = 220 nm and the mass detection in ESI positive mode.
PREPARATIONSPREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (V).1. Preparations of compounds of formula (V)
Préparation 1.1 2-[Ethoxy(oxo)acétyl]cyclopent-l-èn-l-olate de lithium.Preparation 1.1 2- [Ethoxy (oxo) acetyl] cyclopent-1-en-1-ololate lithium.
(V) : -A- = -(CBy3- ; AIk = -CH2-CH3 .(V): -A- = - (CBy 3 - ; AIk = -CH 2 -CH 3 .
On refroidit à - 650C une suspension de 21,11 g de sel de lithium de l'hexaniéthyldisilazane dans 150 ml d'éther, ajoute en 30 minutes 13,25 ml de cyclopentanone puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à -30°C. On ajoute ensuite 21,39 vol d'oxalate de diéthyle et laisse 18 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 17,44 g du composé attendu.A suspension of 21.11 g of hexanethyldisilazane lithium salt in 150 ml of ether is cooled to -65 ° C., 13.25 ml of cyclopentanone are added over 30 minutes and the mixture is left stirring, allowing the temperature to rise to -20.degree. 30 ° C. 21.39 vol of diethyl oxalate are then added and the mixture is stirred for 18 hours at RT. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 17.44 g of the expected compound are obtained.
Préparation 1.2Preparation 1.2
2-[Ethoxy(oxo)acétyl]-5,5-diméthylcyclopent-l-èn-l-olate de lithium. (V) : -A- = -C(CH3)2-CH2-CH2- ; AIk = -CH2-CH3 .2- [Ethoxy (oxo) acetyl] -5,5-dimethylcyclopent-1-en-1-ololate lithium. (V): -A- = -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2 -; AIk = -CH 2 -CH 3 .
On refroidit à - 65°C une suspension de 31,65 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 250 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 20 g de 2,2-diméthylcyclopentanone dans 150 ml d'éther et laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 25 ml d'oxalate de diéthyle dans 80 ml d'éther et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 33,55 g du composé attendu.A suspension of 31.65 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 250 ml of ether is cooled to -65 ° C., a solution of 20 g of 2,2-dimethylcyclopentanone in 150 ml of ether and stirred while allowing the temperature to rise to -30 ° C. A solution of 25 ml of diethyl oxalate in 80 ml of ether is then added and the mixture is stirred. overnight stirring allowing the temperature to rise to RT. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 33.55 g of the expected compound are obtained.
Préparation 1.3Preparation 1.3
2-[Ethoxy(oxo)acétyl]cyclohex-l-èn-l-olate de lithium.2- [Ethoxy (oxo) acetyl] cyclohex-1-en-1-ololate lithium.
(V) : -A- = -(CHj)4- ; AIk = -CH2-CH3 .(V): -A- = - (CH j ) 4 - ; AIk = -CH 2 -CH 3 .
On refroidit à - 65°C une suspension de 50 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 300 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 29,5 ml de cyclohexanone dans 200 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 40,6 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml d'éther et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 57,45 g du composé attendu sous forme de poudre jaune.A suspension of 50 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 300 ml of ether is cooled down to -65 ° C., a solution of 29.5 ml of cyclohexanone in 200 ml of ether is added dropwise and the mixture is then let while stirring, allowing the temperature to rise to -30 ° C. A solution of 40.6 ml of diethyl oxalate in 100 ml of ether is then added and the mixture is left stirring for 18 hours, allowing the temperature to rise to RT. The precipitate formed is filtered off. 57.45 g of the expected compound are obtained in the form of a yellow powder.
Préparation 1.4Preparation 1.4
2-[Ethoxy(oxo)acétyl]cyclohept-l-èn-l-olate de lithium.2- [Ethoxy (oxo) acetyl] cyclohept-1-en-1-ololate lithium.
(V) : -A- = -(CHj)5- ; AIk = -CH2-CH3 .(V): -A- = - (CH j ) 5 - ; AIk = -CH 2 -CH 3 .
On refroidit à - 65°C une suspension de 50 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 300 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 33,5 ml de cycloheptanone dans 200 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 40,6 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml d'éther et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 50,76 g du composé attendu.A suspension of 50 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 300 ml of ether is cooled down to -65 ° C., a solution of 33.5 ml of cycloheptanone in 200 ml of ether is added dropwise, and the mixture is then let while stirring, allowing the temperature to rise to -30 ° C. A solution of 40.6 ml of diethyl oxalate in 100 ml of ether is then added and the mixture is left stirring for 18 hours, allowing the temperature to rise to RT. The precipitate formed is filtered off. 50.76 g of the expected compound are obtained.
Préparation 1.5 5-(Ethoxycarbonyl)-3,6-dihydro-2i?-pyran-4-olate de lithium.Preparation 1.5 Lithium 5- (Ethoxycarbonyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-4-olate
(V) : -A- = -CH2-CH2-O-CH2- . AIk = -CH2-CH3 .(V): -A- = -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -. AIk = -CH 2 -CH 3 .
On refroidit à - 6O0C une suspension de 28,8 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 170 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 15 ml de tétrahydro-4H-pyran-4-one dans 110 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 22,7 ml d'oxalate de diéthyle dans 60 ml d'éther et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 31,5 g du composé attendu.A suspension of 28.8 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 170 ml of ether is cooled to -60 ° C. and a solution of 15 ml of tetrahydro-4H-pyran-4-one is added dropwise. in 110 ml of ether and then stirred, allowing the temperature to rise to -30 ° C. A solution of 22.7 ml is then added of diethyl oxalate in 60 ml of ether and left stirring for 16 hours while allowing the temperature to rise to RT. The precipitate formed is filtered off. 31.5 g of the expected compound are obtained.
Préparation 1.6 (3R, 6S)-2-[éthoxy(oxo)acétyl]-6-isopropyl-3-méthylcyclohex-l-èn-l-olate de lithium.Preparation 1.6 (3R, 6S) -2- [Ethoxy (oxo) acetyl] -6-isopropyl-3-methylcyclohex-1-en-1-ololate lithium.
ELC. /CH,EL C. / CH,
Ξ y 3 Ξ y 3
(V) ; _A- = -CH-CH2-CH2-CH- - AIk = -CH2CH3 (S) (R)(V); _A- = -CH-CH 2 -CH 2 -CH- - Alk = -CH 2 CH 3 (S) (R)
On refroidit à -60°C une suspension de 10 g de sel de lithium de "rhexaméthyldisilazane dans 60 ml d'éther, ajoute, goutte-à goutte, une solution de -877-8 g de (2S, 5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexanone dans 40 ml d'éther et laisse sous agitation en laissant remonter la température à -3O0C. On ajoute ensuite une solution de 8,7 g d'oxalate de diéthyle dans 20 ml d'éther et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore la précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 7,7 g du composé attendu.Cooled to -60 ° C a suspension of 10 g of lithium salt "rhexaméthyldisilazane in 60 ml of ether, added drop-wise a solution of 7 7-8 -8 g of (2S, 5R) - 2-isopropyl-5-methylcyclohexanone in 40 ml of ether and stirred while allowing the temperature to rise to -30 ° C. A solution of 8.7 g of diethyl oxalate in 20 ml of ether is then added and After stirring overnight, let the temperature rise to RT, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with ether and dried to give 7.7 g of the expected compound.
2. Préparations des composés de formule (IV). Préparation 2.1 1 -(3 ,4-Dichlorophényl)- 1 ,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxylate d'éthyle.2. Preparations of compounds of formula (IV) Preparation 2.1 Ethyl 1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxylate.
(IV) : -A- = -(CIIj)3- ; W ; AIk ≈ -CH2-CH3 .
Figure imgf000018_0001
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 7 g du composé obtenu à la(IV): -A- = - (CIIj) 3 -; W; AIk ≈ -CH 2 -CH 3 .
Figure imgf000018_0001
A mixture of 7 g of the compound obtained at room temperature is refluxed overnight.
Préparation 1.1, 8,1 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine et 175 ml d'acide acétique. Après refroidissement, on concentre l'acide acétique sous vide, reprend le résidu au toluène et concentre à nouveau sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 3,72 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.Preparation 1.1, 8.1 g of 3,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride and 175 ml of acetic acid. After cooling, the acetic acid is concentrated in vacuo, the residue is taken up in toluene and the solvent is concentrated under vacuum again. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with DCM. 3.72 g of the expected compound are obtained, which is used as such.
Préparation 2.2 l-(3,4-Dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3- carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- = -C(CH3)^CH2-CH2- ; W = liaison ; R3 ≈~Ç V-ci ; AIk = -CH2-CH3 Preparation 2.2 Ethyl 1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxylate. (IV): -A- = -C (CH 3 ) CHCH 2 -CH 2 -; W = linkage; R 3 ≈ ~ Ç V-ci ; AIk = -CH 2 -CH 3
ClCl
A une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 200 ml d'acide acétique, on ajoute 10,09 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 14,89 g du composé attendu, F = 88°C. Préparation 2.3To a solution of 10 g of the compound obtained in Preparation 1.2 in 200 ml of acetic acid is added 10.09 g of 3,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride and refluxed for 3 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with ether, the organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution, with water and dried over Na 2 SO 4, and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with DCM. 14.89 g of the expected compound are obtained, mp = 88 ° C. Preparation 2.3
1 -(4-CHorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.1- (4-Chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid ethyl ester.
(TV) : -A- = -(CHj)4- ; W = liaison ; R3 =-^ V-α ; AIk = -CH2-CH3 .(TV): -A- = - (CH j ) 4 -; W = linkage; R 3 = - ^ V-α ; AIk = -CH 2 -CH 3 .
A un mélange de 18 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 375 ml d'acide acétique, on ajoute 15,75 g de chlorhydrate de 4-chlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1 ; v/v). On obtient 9,25 g du composé attendu.To a mixture of 18 g of the compound obtained in Preparation 1.3 in 375 ml of acetic acid is added 15.75 g of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride and refluxed for 5 hours. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ether, the organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution and with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCM / MeOH (99/1; v / v) mixture. 9.25 g of the expected compound are obtained.
Préparation 2.4 l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.Preparation 2.4 Ethyl 1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate.
(TV) : -A- -CH2-CH3 -
Figure imgf000019_0001
(TV): -A- -CH 2 -CH 3 -
Figure imgf000019_0001
A un mélange de 20,4 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 400 ml d'acide acétique, on ajoute 23,7 g de chlorhydrate de 3,4-chlorophénylhydrazine, chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse 2 jours sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace/H2θ, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 33,3 g du composé attendu.To a mixture of 20.4 g of the compound obtained in Preparation 1.3 in 400 ml of acetic acid is added 23.7 g of 3,4-chlorophenylhydrazine hydrochloride, refluxed for 5 hours and left stirring for 2 days. at TA. The reaction mixture is poured into ice / H 2 O, extracted with ether, the organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution, with water, with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. . 33.3 g of the expected compound are obtained.
Préparation 2.5 l-(2,4-Dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- . AIk = -CH2-CH3 .
Figure imgf000020_0001
Preparation 2,5 Ethyl 1- (2,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate. (IV): -A-. AIk = -CH 2 -CH 3 .
Figure imgf000020_0001
A un mélange de 15,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 400 ml d'acide acétique, on ajoute 16,53 g de chlorhydrate de 2,4-dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 9,83 g du composé attendu sous forme d'huile orangée.To a mixture of 15.8 g of the compound obtained in Preparation 1.3 in 400 ml of acetic acid is added 16.53 g of 2,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride and refluxed for 18 hours. The reaction mixture is poured into water and extracted with ether, the organic phase is washed with saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a cyclohexane / AcOEt mixture (80/20, v / v). 9.83 g of the expected compound are obtained in the form of an orange oil.
Préparation 2.6 l~X354-Dichlorόphéhyl)- 1,4,5,6,7,8^^ carboxylate d'éthyle.Preparation 2.6 l ~ X3 April 5-Dichlorόphéhyl) - 1,4,5,6,7,8 ^^ carboxylate.
(TV) : -A- ≈ -(CHj)5- ; W ; AIk ≈ -CH2-CH3 -
Figure imgf000020_0002
(TV): -A- ≈ - (CH j ) 5 -; W ; AIk ≈ -CH 2 -CH 3 -
Figure imgf000020_0002
A un mélange de 15 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 14,7 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée deTo a mixture of 15 g of the compound obtained in Preparation 1.4 in 300 ml of acetic acid is added 14.7 g of 3,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride and refluxed for 5 hours. The reaction mixture is poured into a water / ice mixture, extracted with ether, the organic phase is washed with a saturated solution of
NaHCθ3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS O4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCMMeOH (99/1 ; v/v). On obtient 7,48 g du composé attendu.NaHCO 3, with water, with a saturated solution of NaCl, dried over MgSO 4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCMMeOH (99/1; v / v) mixture. 7.48 g of the expected compound is obtained.
Préparation 2.7 1 -(3 ,4-Dichlorophényl)- 1 ,4,6,7-tétrahydropyrano [4,3 -c]pyrazole-3 -carboxylate d'éthyle.Preparation 2.7 Ethyl 1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxylate.
(IV) : -A- .
Figure imgf000020_0003
A un mélange de 10,93 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 11,32 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine, chauffe à 700C pendant 24 heures et laisse 48 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO_j. et évapore le solvant sous vide. On extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt/DCM (65/20/15 ; v/v/v). On sépare deux composés :(IV): -A-.
Figure imgf000020_0003
To a mixture of 10.93 g of the compound obtained in Preparation 1.5 in 300 ml of acetic acid is added 11.32 g of 3,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride, heated at 70 ° C. for 24 hours and left for 48 hours. with stirring at RT. The reaction mixture is poured into water and extracted with ether, the organic phase is washed with saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4. and evaporates the solvent in vacuo. The residue is extracted with DCM, the organic phase is washed with a 10% NaOH solution and with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. We chromatography the residue on silica gel, eluting with cyclohexane / AcOEt / DCM (65/20/15, v / v / v). Two compounds are separated:
- un composé le moins polaire dont on obtient 3,74 g correspondant au 2-(3,4- dichlorophényl)-2,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazole-3-carboxylate d'éthyle;a less polar compound which gives 3.74 g corresponding to ethyl 2- (3,4-dichlorophenyl) -2,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxylate;
- un composé le plus polaire dont on obtient 1,06 g correspondant au composé de la Préparation 2.7.a more polar compound of which 1.06 g corresponding to the compound of Preparation 2.7 is obtained.
Préparation 2.8 l-(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.Preparation ethyl 1- [4- (4-Chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate.
(IV) : -A- = -(CHj)4- ; W = -CH2- ; R3 =-/ V-Cl ; AIk = -CH2-CH3 -(IV): -A- = - (CH j ) 4 -; W = -CH 2 -; R 3 = - / V-Cl ; AIk = -CH 2 -CH 3 -
A) 4,5,6,7~tétrahydro-l/i-indazole-3~carboxylate d'éthyle.A) 4,5,6,7 ~ ethyl tetrahydro-1 / i-indazole-3 ~ carboxylate.
A un mélange de 35 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 824 ml d'acide acétique, on ajoute 18 g de dichlorhydrate d'hydrazine et chauffe à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS O4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au toluène et concentre le solvant sous vide. On obtient 33,3 g du composé attendu.To a mixture of 35 g of the compound obtained in Preparation 1.3 in 824 ml of acetic acid is added 18 g of hydrazine dihydrochloride and refluxed for 8 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into water and extracted with ether, the organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution and with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is taken up in toluene and the solvent is concentrated in vacuo. 33.3 g of the expected compound are obtained.
B) l-(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-li/-indazole-3-carboxylate d'éthyle.B) 1- (4-Chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid ethyl ester.
On refroidit au bain de glace une solution de 6,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, ajoute, par fractions et sous atmosphère d'azote, 1,14 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite, goutte à goutte à TA, une solution deA solution of 6.5 g of the compound obtained in the previous step in 50 ml of toluene is cooled in an ice bath and 1.14 g of 60% sodium hydride are added in portions under a nitrogen atmosphere. in the oil and leave stirring, allowing the temperature to rise to RT. Then, dropwise at RT, a solution of
8,26 g de bromure de 4-chlorobenzyle dans 15 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v) puis (60/40 ; v/v). On obtient 3,84 g du composé attendu. Préparation 2.9 l-(3,4-Dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.8.26 g of 4-chlorobenzyl bromide in 15 ml of toluene and then refluxed for 18 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a saturated solution of NH 4 Cl, the organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a cyclohexane / AcOEt mixture (70/30, v / v) and then (60/40, v / v). 3.84 g of the expected compound are obtained. Preparation 2.9 Ethyl 1- (3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylate.
(IV) : -A- ; AIk ≈ -CH2-CH3 .
Figure imgf000021_0001
(IV): -A- ; AIk ≈ -CH 2 -CH 3 .
Figure imgf000021_0001
A une solution de 6,5 g du composé obtenu à la l'étape A de la Préparation 2.8 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA et par fractions, 1,9 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 9,62 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle dans 30 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA3 on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, décante et concentre sous vide la phase organique. On extrait le résidu à I1AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 7,16 g du composé attendu sous forme d'huile orangée.To a solution of 6.5 g of the compound obtained in step A of Preparation 2.8 in 50 ml of toluene, 1.9 g of sodium hydride are added at RT and in portions. 60% in the oil and leave stirring for 1 hour at RT. 9.62 g of 3,4-dichlorobenzyl bromide in 30 ml of toluene are then added and the mixture is refluxed for 18 hours. After cooling to RT 3, the reaction mixture is poured into saturated NH 4 Cl solution, decanted and the organic phase is concentrated under vacuum. The residue was extracted with 1 I EtOAc, the organic phase washed with a solution of NaCl, dried over Na2SO4 and evaporated in vacuo the solvent. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a cyclohexane / AcOEt mixture (80/20, v / v). 7.16 g of the expected compound is obtained in the form of an orange oil.
Préparation 2.10Preparation 2.10
1 ~(4-Méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxylate d'éthyle.1- (4-Methylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-ethylcarboxylate.
(TV) : -A- = -(CHj)4- ; W ≈ -CH2- ; R3 -CH3 - AIk = -CH2-CH3 (TV): -A- = - (CH j ) 4 -; W ≈ -CH 2 -; R 3 -CH 3 - AIk = -CH 2 -CH 3
A un mélange de 6,5 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 2.8 dans 50 ml de toluène, on ajoute, à TA et par fractions 1,14 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte et à TA, une solution de 7,43 g de bromure de 4-méthylbenzyle dans 15 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, décante, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 4,58 g du composé attendu.To a mixture of 6.5 g of the compound obtained in step A of Preparation 2.8 in 50 ml of toluene is added at RT and in portions 1.14 g of 60% sodium hydride in the oil. and left stirring for 1 hour at RT. A solution of 7.43 g of 4-methylbenzyl bromide in 15 ml of toluene is then added dropwise at RT and the mixture is refluxed for 18 hours. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a saturated solution of NH 4 Cl, decanted, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a cyclohexane / AcOEt mixture (70/30, v / v). 4.58 g of the expected compound are obtained.
En suivant les modes opératoires décrits dans les Préparations 2 ci-dessus, on prépare les composés de formule (IV) rassemblés dans le TABLEAU I ci-après :By following the procedures described in Preparations 2 above, the compounds of formula (IV) are prepared, summarized in TABLE I below:
TABLEAU ITABLE I
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
2.12 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
Figure imgf000022_0002
2.12 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
2.13 -(CH2)4- liaison -CH2CH3 2.13 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
2.14 -(CH2)4- liaison -CH2CH3 2.14 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
2.15 -(CH2)4- liaison -CH2CH3 2.15 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
2.16 -(CH2)4- liaison -CH2CH3 2.16 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
2.17 -(CH2)4- liaison -CH2CH3 2.17 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
2.18 -(CH2)4- liaison -CH2CH3 2.18 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
2.19 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
2.19 - (CH 2 ) 4 - bond - CH 2 CH 3
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
3. Préparations des composés de formule (II).3. Preparations of compounds of formula (II)
Préparation 3.1Preparation 3.1
Acide l-(3,4-dicHorophényl)-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3- carboxylique.1- (3,4-Dichlorophenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxylic acid.
(H) : -A-
Figure imgf000024_0002
(H): -A-
Figure imgf000024_0002
A une suspension de 3,72 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 22 ml de MeOH, on ajoute une solution de 1,3 g de KOH dans 8 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 3 heures. On rajoute une solution de 0,7 g de KOH dans 4 ml d'eau et 11 ml de MeOH et poursuit le reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 3,19 g du composé attendu après séchage.To a suspension of 3.72 g of the compound obtained in Preparation 2.1 in 22 ml of MeOH is added a solution of 1.3 g of KOH in 8 ml of water and refluxed for 3 hours. A solution of 0.7 g of KOH in 4 ml of water and 11 ml of MeOH is added and the reflux is continued for 3 hours. The reaction mixture is poured into a 10% aqueous solution of HCl, the precipitate formed is filtered off and washed with water. 3.19 g of the expected compound are obtained after drying.
Préparation 3.2 Acide l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c] pyrazole-3 -carboxylique.Preparation 3.2 1- (3,4-Dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxylic acid.
(II) : -A- ≈ -C(CHg)2-CH2-CH2- ; W ≈ liaison ; R3
Figure imgf000025_0001
(II): -A- ≈ -C (CH g ) 2 -CH 2 -CH 2 -; W ≈ connection; R 3
Figure imgf000025_0001
A une suspension de 14,89 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 83 ml de MeOH, on ajoute une solution de 4,73 g de KOH dans 32 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 13,7 g du composé attendu, F = 1810C.To a suspension of 14.89 g of the compound obtained in Preparation 2.2 in 83 ml of MeOH is added a solution of 4.73 g of KOH in 32 ml of water and refluxed for 1 hour. The reaction mixture is poured into an aqueous solution of 10% HCl, extracted with ether, the organic phase is dried over Na.sub.2SO.sub.4 and the solvent is evaporated under vacuum. 13.7 g of the expected compound are obtained, mp = 181 ° C.
Préparation 3.3 Acide l-(4-chlbrophéήyl)-4,5;6,74etrahydrό-lH-mda^ote-3-carboxyliqu"ePreparation 3.3 Acid l- (4-chlbrophéήyl) -4,5; 6,74etrahydrό-lH-mda ^ ote-3-carboxyliqu "e
(II) : -A- = -(CHj)4- ; W = liaison ; R3 =-/ Vci(II): -A- = - (CH j ) 4 -; W = linkage; R 3 = - / Vci
A une solution de 3,41 g de KOH dans 23 ml d'eau, on ajoute une suspension deTo a solution of 3.41 g of KOH in 23 ml of water, a suspension of
9,25 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 dans 52 ml de MeOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'HCl à 10 %, laisse 2 jours sous agitation à TA et essore le précipité formé. On obtient 8 g du composé attendu. F = 125,7°C. Préparation 3.49.25 g of the compound obtained in Preparation 2.3 in 52 ml of MeOH and refluxed for 1 hour. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a 10% aqueous solution of HCl, left stirring for 2 days at RT and the precipitate formed is filtered off. 8 g of the expected compound are obtained. M.p. 125.7 ° C. Preparation 3.4
Acide l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/iT-indazole-3-carboxylique.1- (3,4-Dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid.
(II) : -A- ≈ -(CHj)4- ; W = liaison ; R3
Figure imgf000025_0002
(II): -A- ≈ - (CH j ) 4 -; W = linkage; R 3
Figure imgf000025_0002
A un mélange de 12,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 dans 70 ml deTo a mixture of 12.4 g of the compound obtained in Preparation 2.4 in 70 ml of
MeOH, on ajoute une solution de 4,1 g de KOH dans 25 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 11,22 g du composé attendu. F = 248°C.MeOH, a solution of 4.1 g of KOH in 25 ml of water is added and refluxed for 1 hour. The reaction mixture is poured onto a 10% aqueous solution of HCl, the precipitate formed is wrung out, washed with water and dried. 11.22 g of the expected compound are obtained. Mp = 248 ° C.
Préparation 3.5Preparation 3.5
Acide l-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylique.1- (2,4-Dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid.
(H) : -A-
Figure imgf000025_0003
(H) : -A-
Figure imgf000025_0003
A un mélange de 9,83 g du composé obtenu à la Préparation 2.5 dans 60 ml deTo a mixture of 9.83 g of the compound obtained in Preparation 2.5 in 60 ml of
MeOH, on ajoute une solution de 3,25 de KOH dans 20 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 8,17 g du composé attendu. F = 239°C.MeOH, a solution of 3.25 KOH in 20 ml of water is added and the mixture is heated to reflux. for 1 hour. The reaction mixture is poured into 200 ml of 10% HCl, the precipitate formed is filtered off and dried. 8.17 g of the expected compound are obtained. Mp = 239 ° C.
Préparation 3.6Preparation 3.6
Acide l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[c]pyrazole-3- carboxylique.1- (3,4-Dichlorophenyl) -1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta [c] pyrazole-3-carboxylic acid.
(II) : -A-
Figure imgf000026_0001
(II): -A-
Figure imgf000026_0001
A une solution de 2,38 g de KOH dans 16 ml d'eau, on ajoute une solution de 7,48 g du composé obtenu à la Préparation 2.6 dans 42 ml de MeOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'HCl à 10 %, laisse 2 jours sous agitation à TA, essore" le précipité formé et sèche. On obtient 5,41 g du composé attendu. F = 165,80C.To a solution of 2.38 g of KOH in 16 ml of water is added a solution of 7.48 g of the compound obtained in Preparation 2.6 in 42 ml of MeOH and refluxed for 1 hour. After cooling to RT, the reaction mixture was poured into an aqueous solution of 10% HCl, allowed two days stirring at RT, filtered "the formed precipitate and dried. 5.41 g of the expected compound are obtained. Mp 165 , 8 0 C.
Préparation 3.7 Acide l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazole-3- carboxylique.Preparation 3.7 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxylic acid.
(II) : -A- = -CH2-CH2-O-CH2- ; W
Figure imgf000026_0002
A une solution de 1,06 g du composé obtenu à la Préparation 2.7 dans 8 ml de(II): -A- = -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -; W
Figure imgf000026_0002
To a solution of 1.06 g of the compound obtained in Preparation 2.7 in 8 ml of
MeOH, on ajoute une solution de 0,38 g de KOH dans 3 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 2 heures. On ajoute, goutte à goutte, le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et sèche. On obtient 0,87 g du composé attendu. F = 208°C. Préparation 3.8MeOH, a solution of 0.38 g of KOH in 3 ml of water is added and the mixture is refluxed for 2 hours. The reaction mixture is added dropwise to a 10% aqueous solution of HCl and the precipitate formed is filtered off and dried. 0.87 g of the expected compound is obtained. Mp 208 ° C. Preparation 3.8
Acide 1 -(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxylique.1- (4-Chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid.
(II) : -A- = -(CH2)4-
Figure imgf000026_0003
(II): -A- = - (CH 2 ) 4 -
Figure imgf000026_0003
A une solution de 3,84 g du composé obtenu à la Préparation 2.8 dans 21 ml de MeOH, on ajoute une solution de 1,35 g de KOH dans 9 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et sèche. On obtient 3,2 g du composé attendu. F = 167,40C.To a solution of 3.84 g of the compound obtained in Preparation 2.8 in 21 ml of MeOH is added a solution of 1.35 g of KOH in 9 ml of water and then refluxed for 1 hour. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a solution of 10% HCl, left stirring overnight at RT, the precipitate formed is filtered off and dried. 3.2 g of the expected compound are obtained. M.p. 167.4 ° C.
Préparation 3.9Preparation 3.9
Acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylique. (II) : -A-
Figure imgf000027_0001
1- (3,4-Dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid. (II): -A-
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A une solution de 7,1 g du composé obtenu à la Préparation 2.9 dans 40 ml de MeOH, on ajoute une solution de 2,25 g de KOH dans 15 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 6,27 g du composé attendu. F = 189°C.To a solution of 7.1 g of the compound obtained in Preparation 2.9 in 40 ml of MeOH is added a solution of 2.25 g of KOH in 15 ml of water and then refluxed for 1 hour. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a 10% solution of HCl, stirred overnight at RT, the precipitate formed is filtered off and dried. 6.27 g of the expected compound is obtained. M.p. 189 ° C.
Préparation 3.10Preparation 3.10
Acide l-(4-Méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylique.1- (4-Methylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxylic acid.
(II) : -A-= -(GH2-V ' W= -GH2- -; R3-(II): -A- = - (GH 2 -V 'W = -GH 2 - -; R 3 -
A une solution de 1,72 g de KOH dans 11,6 ml d'eau, on ajoute une solution de 4,58 g du composé obtenu à la Préparation 2.10 dans 26 ml de MeOH5 puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 3,37 g du composé attendu. F = 1650C.To a solution of 1.72 g of KOH in 11.6 ml of water was added a solution of 4.58 g of the compound obtained in Preparation 2.10 in 26 ml of MeOH 5 is then refluxed for 1 hour. After cooling to RT, the reaction mixture is poured into a 10% solution of HCl, stirred overnight at RT, the precipitate formed is filtered off and dried. 3.37 g of the expected compound are obtained. Mp = 165 ° C.
En suivant les modes opératoires décrits dans les Préparations 3 ci-dessus, on prépare les composés de formule (II) rassemblés dans le TABLEAU II ci-après :Following the procedures described in Preparations 3 above, the compounds of formula (II) are prepared in TABLE II below:
TABLEAU IITABLE II
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EXEMPLE 1 : Composé n° 1EXAMPLE 1: Compound No. 1
N- 1 -Adamantyl- 1 -(3,4-dicMorophényl)-l ,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c] pyrazole- 3-carboxamide.N-1-Adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 et 0,51 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,335 g de chlorhydrate de 1- adamanty lamine puis 0,93 g de PyBOP et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 0,51 g du composé attendu, F = 1050C.To a solution of 0.5 g of the compound obtained in Preparation 3.1 and 0.51 ml of triethylamine in 30 ml of DCM, 0.335 g of 1-adamantylamine hydrochloride and then 0.93 g of PyBOP are added and left overnight. with stirring at RT. The reaction mixture is concentrated under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCM / MeOH (100/2; v / v) mixture. 0.51 g of the expected compound is obtained, mp = 105 ° C.
RMN1H : DMSO-dg : δ (ppm) : 1,6 : s: 6H ; 2,05 : s : 9H ; 2,55 : mt : 2H ; 2,7 : mt : 2H ; 3,1 : mt : 2H ; 7,15 : s : IH ; 7,7 : mt : 2H ; 8,1 : d : IH. EXEMPLE 2 : Composé n° 5 l-(3,4-Dichlorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2,2,l]heρt-2encfo-yl]- 4,5,6,74étrahydro-lH-indazole-3-carboxamide. 1 H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1.6: s: 6H; 2.05: s: 9H; 2.55: mt: 2H; 2.7: mt: 2H; 3.1: mt: 2H; 7.15: s: 1H; 7.7: mt: 2H; 8.1: d: 1H. EXAMPLE 2: Compound No. 1- 1- (3,4-Dichlorophenyl) -N - [(1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2-en-1-yl] -4,5,6 , 74étrahydro-indazole-3-carboxamide.
A une solution de 0,754 g du composé obtenu à la Préparation 3.4 et 0,7 ml de triéthylamine dans 45 ml de DCM, on ajoute 0,46 g de chlorhydrate de (lS)-2endo- amino-l,3,3-triméthylbicyclo[2,2,l]heptane, puis 1,26 g de PyBOP et laisse 2 jours sous agitation à TA. On lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaHCθ3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1 ; v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu, F = 136°C.To a solution of 0.754 g of the compound obtained in Preparation 3.4 and 0.7 ml of triethylamine in 45 ml of DCM was added 0.46 g of (1S) -2endo-amino-1,3,3-trimethylbicyclohydrochloride. [2.2, 1] heptane, then 1.26 g of PyBOP and leave stirring for 2 days at RT. The organic phase is washed with a buffer solution pH = 2, with water, with a saturated solution of NaHCO 3, with a saturated solution of NaCl, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on a gel of silica eluting with DCM / MeOH (99/1; v / v). 0.2 g of the expected compound is obtained, mp = 136 ° C.
RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,8 : s: 3H ; 0,9-1,8 : 2s + 2mt : 17H ; 2,7 : 2mt : 4H ; 3,6 : d : IH ; 7,0 : d : IH ; 7,6 : dd : IH ; 7,7 : d : IH ; 7,9 : d : IH. Le TABLEAU III qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. 1 H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 0.8: s: 3H; 0.9-1.8: 2s + 2mt: 17H; 2.7: 2mt: 4H; 3.6: d: 1H; 7.0: d: 1H; 7.6: dd: 1H; 7.7: d: 1H; 7.9: d: 1H. The following TABLE III illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
TABLEAU IIITABLE III
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3
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3
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2,35 : t : 2H ; 2,65 : t : 2H ; 7,0 : s : IH ; 7,55 : dd : IH ; 8,85 : d : IH ; 8,9 : d : IH.
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2.35: t: 2H; 2.65: t: 2H; 7.0: s: 1H; 7.55: dd: 1H; 8.85: d: 1H; 8.9: d: 1H.
Composé n° 6 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,6 : m : 10H ; 2,0 : s : 9H ; 3,7 : 2mt : 4H ; 7,0 : s : IH ; 7,6 : dd : IH ; 7,7 : d : IH ; 7,9 : d : IH.Compound 6: 1 H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1.6: m: 10H; 2.0: s: 9H; 3.7: 2mt: 4H; 7.0: s: 1H; 7.6: dd: 1H; 7.7: d: 1H; 7.9: d: 1H.
Composé n° 9 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,8 : t : 3H ; 1,2 : s : 6H ; 1,6 : mt : 6H ; 2,6 : 2mt : 4H ; 7,0 : s : IH ; 7,55 : dd : IH ; 7,75 : d : IH ; 8,85 : d : IH.Compound No. 9: 1 H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 0.8: t: 3H; 1.2: s: 6H; 1.6: mt: 6H; 2.6: 2mt: 4H; 7.0: s: 1H; 7.55: dd: 1H; 7.75: d: 1H; 8.85: d: 1H.
Composé n° 25 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,8 : t : 3H ; 1,3 : s : 6H ; 1,7 : mt : 6H ; 2,6 : mt : 4H ; 5,3 : s : 2H ; 6,75 : s : IH ; 7,0 : d : IH ; 7,4 : d : IH ; 7,6 : d : IH.Compound No. 25: 1 H NMR: DMSOd 6: δ (ppm): 0.8: t: 3H; 1.3: s: 6H; 1.7: mt: 6H; 2.6: mt: 4H; 5.3: s: 2H; 6.75: s: 1H; 7.0: d: 1H; 7.4: d: 1H; 7.6: d: 1H.
Composé n° 38 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,97 : s : 9H ; 1,41 : s : 6H ;Compound No. 38: 1 H NMR: DMSOd 6 : δ (ppm): 0.97: s: 9H; 1.41: s: 6H;
1.69 : mt : 4H ; 1,78 : s : 2H ; 2,70 : mt : 4H ; 7,01 : s : IH ; 7,57 : d : 2H ; 7,72 : d : 2H.1.69: mt: 4H; 1.78: s: 2H; 2.70: mt: 4H; 7.01: s: 1H; 7.57: d: 2H; 7.72: d: 2H.
Composé n° 64 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : : 0,98 : s : 9H ; 1,42 : s : 6H ;Compound No. 64: 1 H NMR: DMSOd 6: δ (ppm): 0.98: s: 9H; 1.42: s: 6H;
1.70 : mt : 4H ; 1,79 : s : 2H ; 2,38 : s : 3H ; 2,71 : mt : 4H ; 7,10 : s : IH ; 7,49 : mt : 2H ; 7,68 : se : IH.1.70: mt: 4H; 1.79: s: 2H; 2.38: s: 3H; 2.71: mt: 4H; 7, 10: s: 1H; 7.49: mt: 2H; 7.68: se: 1H.
Composé n° 67 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 1,55-1,80 : m : 1OH ; 2,04 : s : 9H ; 2,38 : s : 3H ; 2,69 : mt : 4H ; 7,00 : s : IH ; 7,45 : d : 2H ; 7,70 : t : IH. Composé n° 71 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,95 : s : 9H ; 1,21 : d : 6H ; 1,39 : s : 6H ; 1,67 : mt : 4H ; 1,75 : s : 2H ; 2,67 : mt : 4H ; 2,94 : spt : IH ; 7,01 : s : IH ; 7,36 : d : 2H ; 7,47 : d : 2H.Compound No. 67: 1 H NMR: DMSOd 6: δ (ppm): 1.55 to 1.80: m: 1OH; 2.04: s: 9H; 2.38: s: 3H; 2.69: mt: 4H; 7.00: s: 1H; 7.45: d: 2H; 7.70: t: 1H. Compound No. 71: 1 H NMR: DMSOd 6: δ (ppm): 0.95: s: 9H; 1.21: d: 6H; 1.39: s: 6H; 1.67: mt: 4H; 1.75: s: 2H; 2.67: mt: 4H; 2.94: spt: 1H; 7.01: s: 1H; 7.36: d: 2H; 7.47: d: 2H.
Composé n° 74 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,98 : s : 9H ; 1,32 : s : 9H ; 1,41 : s : 6H ; 1,70 : mt : 4H ; 1,78 : s : 2H ; 2,70 : mt : 4H ; 7,03 : s : IH ; 7,52 : système AA'+BB1 : 4H.Compound No. 74: 1 H NMR: DMSOd 6 : δ (ppm): 0.98: s: 9H; 1.32: s: 9H; 1.41: s: 6H; 1.70: mt: 4H; 1.78: s: 2H; 2.70: mt: 4H; 7.03: s: 1H; 7.52: AA '+ BB system 1 : 4H.
Composé n° 82 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,99 : s : 9H ; 1,44 : s : 6H ; 1,74 : mt : 4H ; 1,81 : s : 2H ; 2,74 : mt : 2H ; 2,82 : mt : 2H ; 7,14 : s : IH ; 7,53-7,69 : m : 2H ; 7,81 : d : IH ; 7,94-8,18 : m : 4H. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques.Compound No. 82: 1 H NMR: DMSOd 6: δ (ppm): 0.99: s: 9H; 1.44: s: 6H; 1.74: mt: 4H; 1.81: s: 2H; 2.74: mt: 2H; 2.82: mt: 2H; 7.14: s: 1H; 7.53-7.69: m: 2H; 7.81: d: 1H; 7.94-8.18: m: 4H. The compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests.
Les composés selon l'invention ont montré une bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj et/ou CB2 qu'ils s'agissent de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244), avec des membranes issues de lignée cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB^ et CB2 sont exprimés. Pour les récepteurs humains, l'affinité in vitro aux cannabinoïdes CB 1 et CB2 exprimé sous forme d'ICsoThe compounds according to the invention have shown good in vitro affinity for cannabinoid receptors CB 1 and / or CB 2 whether they are human receptors or rodent receptors. The binding affinity assays were performed according to the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244), with cell line derived membranes in which CB 1 and CB 2 receptors are expressed. For human receptors, in vitro affinity to cannabinoids CB 1 and CB 2 expressed as IC 50
(concentration inhibitrice 50) est inférieure à 500 nM pour au moins un des récepteurs.(Inhibitory concentration 50) is less than 500 nM for at least one of the receptors.
Ainsi, le composé n° 5 possède une IC50 = 14 nM pour les récepteurs CBj et une IC50 = 0,6 nM pour les récepteurs CB2.Thus, Compound No. 5 has IC 50 = 14 nM for CB 1 receptors and IC 50 = 0.6 nM for CB 2 receptors.
D'autre part les composés selon l'invention se comportent in vitro comme des agonistes des récepteurs humains aux cannabinoïdes CBj et/ou CB2, ils diminuent la production d'AMPc dans les cellules stimulées par de la forskoline et ce en inhibant l'adénylate cyclase. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.On the other hand, the compounds according to the invention behave in vitro as agonists of the human CBJ and / or CB2 cannabinoid receptors, they reduce the cAMP production in forskolin-stimulated cells by inhibiting the adenylate. cyclase. The tests were carried out according to the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 and M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
Ainsi, le composé n° 5 possède une IC50 = 37 nM pour les récepteurs CBj et une IC50 = 2,5 nM pour les récepteurs CB2-Thus, compound no. 5 has an IC 50 = 37 nM for CB 1 receptors and an IC 50 = 2.5 nM for CB 2 receptors.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou de l'un de leurs solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à traiter et à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBj et/ouAccording to another of its aspects, the present invention relates to the use of the compounds of formula (I), or one of their solvates and / or pharmaceutically acceptable hydrates, for the preparation of medicaments intended to treat and prevent diseases. involving cannabinoid receptors CBj and / or
CB2.CB2.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments agonistes des récepteurs CB2 et/ou CB 1 des cannabinoïdes. Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).The compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular CB2 receptor agonists and / or CB 1 cannabinoids. Thus according to another of its aspects, the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment comme médicament psychotrope, notamment pour le traitement des troubles psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les psychoses en général, la schizophrénie.These drugs find their use in therapeutics especially as psychotropic medication, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, psychoses in general, schizophrenia.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des lésions de la moële épinière, des vertiges, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, des tremblements et de la dystonie.The compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, spinal cord injuries, vertigo, panic attack attacks. , epilepsy, movement disorders, tremors and dystonia.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicament dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et dans le traitement des maladies neurodégénératives, incluant la maladie de chorée, la maladie de chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement de la douleur et de l'inflammation : les douleurs neuropathiques, les neuropathies diabétiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs d'origine cancéreuse, les douleurs associées à la sclérose en plaques. Les affections oculaires telles que l'hypertension oculaire, le glaucome ou l' inflammation de l'uvée.The compounds of formula (I) according to the invention can also be used as a medicament for the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease. In addition, the compounds of formula (I) may be useful as a neuroprotector, in the treatment of ischemia, head trauma and in the treatment of neurodegenerative diseases, including chorea, Huntington's disease, syndrome Tourette, Parkinson's disease, multiple sclerosis. The compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of pain and inflammation: neuropathic pain, diabetic neuropathy, peripheral acute pain, chronic inflammatory pain, cancer pain, pain associated with multiple sclerosis. Ocular conditions such as ocular hypertension, glaucoma or uveal inflammation.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie) associés ou non aux traitements chimiothérapeutiques. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies du système gastro-intestinal (la maladie de Crohn, du colon irritable ou inflammé (en anglais IBS et IBD), des ulcères, de la colite ulcérative, du reflux gastrique (en anglais GERD) et de ses conséquences (laryngite chronique), de la régurgitation, des spasmes intestinaux, des spasmes utérin, du relâchement des sphincters (en anglais TLESRs), des nausées et vomissements (en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie), des troubles vésicaux et urinaires, de glomérulonéphrite, des cystites, de l'ischémie rénale. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies cardio-vasculaires (en particulier l'hypertension, l'artériosclérose, rinfarctus du myocarde et l'ischémie cardiaque), du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'hépatite, des pancréatites aiguës ou chroniques, des affections pulmonaires telles que les maladies des voies respiratoires, de l'asthme, de la toux, de la bronchite chronique, de l'obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), de l'emphysème ou des troubles respiratoires liés au sommeil, de la maladie de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des maladies de l'os telle que l'ostéoporose, la maladie de Paget. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimrnunes telles que le psoriasis, le lupus érythémateux, l'eczéma, les maladies du tissu conjonctif ou connectivités, le syndrome de Sjôgrer, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie deThe compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament for the treatment of appetite disorders such as loss of appetite (cachexia) associated or not with chemotherapeutic treatments. In addition, the compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament for the treatment of diseases of the gastrointestinal system (Crohn's disease, irritable or inflammable bowel disease (in English IBS and IBD), ulcer, ulcerative colitis, GERD and its consequences (chronic laryngitis), regurgitation, intestinal spasm, uterine spasms, loosening vomiting (especially those following chemotherapy), bladder and urinary disorders, glomerulonephritis, cystitis, renal ischemia. Formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of cardiovascular diseases (in particular hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction and cardiac ischemia), hemorrhagic shock, shock septic, chronic cirrhosis of the liver, hepatitis, acute or chronic pancreatitis, lung diseases such as respiratory diseases, asthma, cough, chronic bronchitis, chronic obstruction of COPD: chronic obstructive pulmonary disease, emphysema or sleep-related breathing disorders, Raynaud's disease, glaucoma, fertility disorders, bone diseases such as osteoporosis, Paget's disease. In addition, the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of disorders of the immune system, in particular autoimmune diseases such as psoriasis, lupus erythematosus, eczema, connective tissue or connective tissue diseases, Sjogrer syndrome, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, reactive arthritis, undifferentiated spondyloarthritis,
Behcet, les anémies autoimmunes hémolytiques, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, les amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignées plamocytaire, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactérienne telles que le sida (en anglais AIDS), les méningites, les encéphalites. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies inflammatoires notamment les maladies articulaires (l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite, rostéoarthrite, la spondylite, la synovite des tendons, la goutte), les vascularites. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies d'origine allergiques telles que l'hypersensibilité retardées ou immédiate, la rhinite allergique saisonnière, la dermatite de contact ou la conjonctivite allergique.Behcet, hemolytic autoimmune anemias, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, amyloidosis, transplant rejection, diseases affecting plamocyte cell lines, infectious parasitic, viral or bacterial diseases such as AIDS (in English AIDS), meningitis, encephalitis. In addition, the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of inflammatory diseases, especially joint diseases (rheumatoid arthritis, arthritis, rosteoarthritis, spondylitis, tendon synovitis). , gout), vasculitis. In addition, the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of allergic diseases such as delayed or immediate hypersensitivity, seasonal allergic rhinitis, contact dermatitis or dermatitis. allergic conjunctivitis.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des cancers: les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses (mélanome), les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliom.es, tumeur du plexus, neuro-epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermose, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes) et pour le traitement du syndrome de Guillain- Barré. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie), pour le traitement des maladies neurodégénératives, des maladies démyélinisantes et en tant qu'agents neuroprotecteurs et antitumoraux, pour le traitement des désordres du système immunitaire, en particulier les maladies autoimmunes, pour le traitement des maladies des voies respiratoires et de l'os, en particulier l'ostéoporose, pour le traitement des douleurs (aiguës et/ou chroniques) ainsi que pour le traitement des maladies inflammatoires.In addition, the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of cancers: benign tumors of the skin, papillomas and cancerous tumors (melanoma), prostate tumors, tumors brain (glioblastomas, medullo-epitheliomas, medulloblastomas, neuroblastomas, embryonic origin tumors, astrocytomas, astroblastomas, ependymomas, oligodendrogliom.es, plexus tumor, neuroepitheliomas, epiphysis tumor, ependymoblastomas, neuroectodermosis, malignant meningiomas, sarcomatoses , malignant melanomas, schwannomas) and for the treatment of Guillain-Barré syndrome. According to the present invention, the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of appetite disorders such as loss of appetite (cachexia), for the treatment of neurodegenerative diseases, demyelinating diseases and as neuroprotective and antitumor agents, for the treatment of disorders of the immune system, in particular autoimmune diseases, for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis, for the treatment of pain (acute and / or or chronic) as well as for the treatment of inflammatory diseases.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.According to one of its aspects, the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention. These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above, or its solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mgSuitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions. By way of example, a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mgCroscarmellose sodium 6.0 mg Corn starch 15.0 mg Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg Magnesium stearate 3.0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.Orally, the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le plaids"ëπâfépâή~së3uïïit pàtieïH".There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the plaids " ëπâfépâή ~ së3ùïïit pàtieïH " .
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses hydrates ou solvats. The present invention, according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its hydrates or solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :1. Compound corresponding to formula (I):
Figure imgf000046_0001
dans laquelle : Q - A représente :
Figure imgf000046_0001
in which: Q - A represents:
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs
Figure imgf000046_0002
. a linear (C3-C5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted with one or more
Figure imgf000046_0002
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;. a radical -CH2-CH2-O-CH2-;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; 5 - Rl représente un atome d'hydrogène ou un (Cj-C3)alkyle ;- W represents a direct bond or a -CH2- radical; R1 represents a hydrogen atom or a (C1-C3) alkyl;
- R2 représente :R2 represents:
. un (Cj-Cio)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ;. a (Cj-Cio) has lkyle unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom;
. un groupe -B-R4 ; " R-3 représente :. a group -B-R4; "R-3 represents:
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;. phenyl substituted with one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical, a trifluoromethoxy radical;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (Cj-. a naphthyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;C4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (Ci-. quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a
C^alcoxy, un radical trifluorométhyle ; - B représente une liaison directe ou un radical (Ci-C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;C 1 alkoxy, a trifluoromethyl radical; B represents a direct bond or a (C1-C2) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C1-C3) alkyl;
- R4 représente :R4 represents:
. un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment, parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, n°n substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ou un (C^-C^alcoxy ; . un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle. à l'état de base, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que :. phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl; . a non-aromatic carbocyclic radical, C3-C12, #n unsubstituted or substituted one or more times by (Ci-C4) alkyl or a (C₄ alkyl alkoxy;. a 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn- l-yl in the basic state, and in the hydrate or solvate state 2. Compound of formula (I) according to claim 1 characterized in that:
A représente un radical -(0*2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH2^-, -(CH2)S-, -CH2-CH2-O-CH2-;-CH[CH(CH3)2]-CH2CH2-CH(CH3)-;A represents a radical - (O * 2) 3-, -C (CH 3 ) 2 -CH 2 -CH 2 -, - (CH 2 ) -, - (CH 2 ) S-, -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH [CH (CH 3) 2] -CH 2 CH 2 -CH (CH 3) -;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;- W represents a direct bond or a -CH2- radical;
- Rj représente un atome d'hydrogène ; - R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (lS)-l-cyclohexyléthyle,- Rj represents a hydrogen atom; R2 represents a 1-adamantyl, 2-adamantyl, (1S) -1-cyclohexylethyl radical,
(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e/κfo-yle, endo-bicyclo [3.2.1]oct-3- yle,l,l-diméthyl-2-phénylëthyle, 1,1-diméthylpropyle, tert-butyle, 4-éthylcyclo hexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2-méthyl-l- (trifluorométhyl)propyle, 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalèn- 1 -yle, ( 1 R)-6,6- diméthylbicyclo[3.1.1]hept-2exo-yle, bicyclo[3.3.1]non-9-yle, l-(l-adamantyl) éthyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, 3,5-diméthyl-l-adamantyle, cis et trans-2- méthylcyclohexyle, 3,3,5-triméthylcyclohexyle, cis et trans-3-méthylcyclohexyle, 2,3-diméthylcyclohexyle, 3-noradamantyle, 1 -tert-butyl-2,2-diméthylρropyle, cyclopentyle ; - R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4-dichloro phényle, un 4-méthylphényle, un 4-bromophényle, un 3-chlorophényle, un 3- fluorophényle, un 3,5-dichlorophényle, un 3,4-difluorophényle, un 3-chloro-4- méthylphényle, un 4-isopropylphényle, un 4-ferA-butylphényle, un 2,3- diméthylphényle, un 3,4-diméthylphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2-naρhtyle ; un 7-chloroquinolyl-4-yl ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :(1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2e / κfo-yl, endo-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 1, 1-dimethylpropyl, tert-butyl, 4-ethylcyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methyl-1- (trifluoromethyl) propyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, (1 R) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2exo-yl, bicyclo [3.3.1] non-9-yl, 1- (1-adamantyl) ethyl, 1,1,3,3- tetramethylbutyl, 3,5-dimethyl-1-adamantyl, cis and trans-2-methylcyclohexyl, 3,3,5-trimethylcyclohexyl, cis and trans-3-methylcyclohexyl, 2,3-dimethylcyclohexyl, 3-noradamantyl, 1-tert- butyl-2,2-dimethylpropyl, cyclopentyl; R 3 represents a 4-chlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 4-bromophenyl, a 3-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 2- naρhtyle; 7-chloroquinolyl-4-yl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate. 3. Compound of formula (I) according to claim 1 chosen from:
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole- 3-carboxamide ; - N-[(l S)- 1 -cyclohexyléthyl]- 1 -(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl- 1 ,4,5,6- tétrahydrocy clopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide; N - [(1S) -1H-cyclohexylethyl] -1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1, 4,5,6-tetrahydrocyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclo penta[c]pyrazole-3 -carboxamide ; - N-l-adamantyl-l-(4-chlorophényl)-4,5,6:17-tétrahydro-liï:-indazole-3-carboxa- rnide ; - l-(3,4-dichlorophényl)-N-[(lS)-l53,3-triméthylbicyclo[2,2,l]liept-2e^o-yl]- 4,5,6,7-tétrahydro-li7-indazole-3-carboxainide ;N1-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -6,6-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclo penta [c] pyrazole-3-carboxamide; - Nl-adamantyl-l- (4-chlorophenyl) -4,5,6 1 7-tetrahydro-lii: -indazole-3-carboxamide rnide; - l- (3,4-dichlorophenyl) -N - [(lS) -l 5 3,3-trimethylbicyclo [2,2, l] liept-2e ^ o-yl] - 4,5,6,7-tetrahydro -7-indazole-3-carboxainide;
- N-l-adatnantyl-l-(3>4-dichlorophényl)-4,5,6J7-tétrahydro-l/f-indazole-3- carboxamide ; - N-[e«Jo-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï- indazole-3 -carboxamide ;- Nl-adatnantyl-l- (3> 4-dichlorophenyl) -4,5,6 J 7-tetrahydro-l / f-indazole-3- carboxamide; N- [α-Bicyclo [3.2.1] oct-3-yl] -1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- 1 -(3,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthyl-2-phényléthyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;1- (3,4-dichlorophenyl) -N- (1,1-dimethyl-2-phenylethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ;1- (3,4-dichlorophenyl) -N- (1,1-dimethylpropyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-(cyclohexylméthyl)-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;N- (cyclohexylmethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dicrJorophényl)-N-(2,1- (3,4-dichlorophenyl) -N- (2,
2-diméthylρropyl)-4J5,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ; - N-(2-cyclohexyléthyl)- 1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétraliydro- lH-indazole-2-diméthylρropyl) -4 J 5,6,7-tetrahydro-lH-indazole-3-carboxamide; N- (2-cyclohexylethyl) -1- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetralihydro-1H-indazole
3 -carboxamide ;3-carboxamide;
- N-[enώ-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(234-dichlorophényl)-4,5,657-tétrahydro-liï'- indazole-3 -carboxamide ;- N- [enώ-bicyclo [3.2.1] oct-3-yl] -l- (2 3 4-dichlorophenyl) -4,5,6 7-tetrahydro-5 LII '- indazole-3-carboxamide;
- 1 -(2,4-dichlorophényl)-N-(2,2-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole- 3 -carboxamide ;1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (2,2-dimethylpropyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrab.ydro-17i-indazole-3- carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -4,5,6,7-tetrabydro-17β-indazole-3-carboxamide;
- l-(2,4-dichlorophényl)-N-(l,l-dimétliylproρyl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ; - 1 -(2,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthyl-2-phényléthyl)-4,5,6,7-tétrahydro- IH- indazole-3 -carboxamide ;1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (1,1-dimethylpropyl) -4,5,6,7-tetralihydro-1H-indazole-3-carboxamide; 1- (2,4-dichlorophenyl) -N- (1,1-dimethyl-2-phenylethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,4,5,6,7, 8-hexah.ydrocyclohepta[c] pyrazole-3 -carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,4,6,7-tétrahydropyrano [4,3 -c]pyrazole- 3 -carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxamide;
- N-2-adamantyl-l-(4-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrariydro-lH-indazole-3-carboxa- mide ;N-2-adamantyl-1- (4-chlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(4-chlorobenzyl)-N-(l,l-dimétliylpropyl)-4,5,6,7-té1xaliydro-lJi-indazole-3- carboxamide ; -N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- l/f-indazole-3- carboxamide ; - N-2-adamantyl-l-(3,4-dichloroben2yl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/f-indazole-3- carboxamide ;1- (4-chlorobenzyl) -N- (1,1-dimethylpropyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N-1-adamantyl-1- (3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N-2-adamantyl-1- (3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- 1 -(3,4-dichloroben2yl)-N-(l , 1 -diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3-carboxamide ; - N-(tert-butyl)-l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-indaz;ole-3- carboxamide ;1- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (1,1-dimethylpropyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N- (tert-butyl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(4-éthylcyclohexyl)-4,5,6,7-tétrahydro-li7-indazole-3- carboxamide ;1- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (4-ethylcyclohexyl) -4,5,6,7-tetrahydro-7H-indazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa- mide ;N-1-adamantyl-1- (4-methylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-(1 , 1 -diméthylpropyl)-l -(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;N- (1,1-dimethylpropyl) -1- (4-methylbenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-[2-méthyl-l-(trifluorométhyl)ρroρyl]-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ; - l-(3,4-dichloroρhényl)-N-(l,2,3,4-tétrahydronaphtalen-l-yl)-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;1- (3,4-dichlorophenyl) -N- [2-methyl-1- (trifluoromethyl) pyroyl] -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide; 1- (3,4-dichloro-phenyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- 1 -(3,4-dichloroρhényl)-6,6-diméthyl-N-(l ,2,3,4-tétraméthylbutyl)- 1 ,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;1- (3,4-dichloro-phenyl) -6,6-dimethyl-N- (1,2,3,4-tetramethylbutyl) -1,4,5,6-tetrahydro-cyclopenta [c] pyrazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4~bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa- mide ;N-1-adamantyl-1- (4-bromophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3-chloroρhényl)-N-(l3l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrariydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;1- (3-chloro-phenyl) -N- ( 1,3 -tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(3-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lϋZ-indazole-3-carboxa- mide ; - l-(3-chlorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e^o-yl]-4,5,6,7- tétrahydro-lH-indazole-3 -carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (3-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1Z-indazole-3-carboxamide; 1- (3-Chlorophenyl) -N - [(1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2e-yl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole -3-carboxamide;
- l-(3-chlorophényl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,556,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;- l- (3-chlorophenyl) -N- (3,5-dimethyl-l-adamantyl) -4,5 5 6,7-tetrahydro-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(3-fluoropliényl)-4,5,6,7-tétrah.ydro-li7-indazole-3-carboxa- mide ;N-1-adamantyl-1- (3-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- 1 -(3,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 ,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;1- (3,4-dichlorophenyl) -N- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-difluoroρhényl)-N-(l,l,3J3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ; - N-l-adamantyl-l-(354-difluoropliényl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-mdazole-3- carboxamide ; - l-(3,4-difluorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e/2io-yl]- 4,5,6,7-tétxahydro-liî-indazole-3-carboxainide ;- l- (3,4-difluoroρhényl) -N- (l, l, 3 J 3-tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetrahydro-indazole-3-carboxamide; - Nl-adamantyl-l- (3 5 4-difluoropliényl) -4,5,6,7-tetrahydro-lii-mdazole-3- carboxamide; 1- (3,4-Difluorophenyl) -N - [(1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2e / 2-yl] -4,5,6,7-tetxahydro-1-yl; indazole-3-carboxainide;
- l-(3,4-difluorophényl)-N-(3-noradainantyl)-4,5,6,7-tétrahydxo-l/f-indazole-3- carboxamide ; - N-2-adamantyl-l-(3,4-dichloroρhényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;1- (3,4-difluorophenyl) -N- (3-noradainantyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; N-2-adamantyl-1- (3,4-dichloro-phenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3-chloro-4-méthylphényl)-N-(l,l,3,3-tétramétb.ylbutyl)-45556,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxamide ;- l- (3-chloro-4-methylphenyl) -N- (l, l, 3,3-tétramétb.ylbutyl) -4 5 5 5 6.7-tetrahydro-lH-indazole-3-carboxamide;
- N-(l-tert-butyl-2,2-diméthylρroρyl)-l-(3-chloro-4-méthylρhényl)-4,5,6,7- tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ;N- (1-tert-butyl-2,2-dimethylpyryl) -1- (3-chloro-4-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(3-cMoro-4-méthylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-indazole-3- cârboxamide ;N-1-adamantyl-1- (3-chloro-4-methylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3-chloro-4-mé%lρhényl)-N-[(lS)-13,3-trimétb.ylbicyclo[2.2.1]lieρt-2e«<io- yl]-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ; - l-(3-cωoro-4-méthylρhényl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-455,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3-carboxamide ;1- (3-Chloro-4-methyl-1-phenyl) -N - [(1S) -13,3-trimethylbicyclo [2.2.1] dl-2e-1-yl] -4,5,6, 7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; - l- (3-cωoro-4-méthylρhényl) -N- (3,5-dimethyl-l-adamantyl) -4 5 5,6,7-tetrahydro-lH-indazole-3-carboxamide;
- 1 -(3 -chloro-4-méthylphényl)-N-(l ,2,3 ,4-tétrahydronaρhtalèn- 1 -yl)-4,5,6,7- tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ;1- (3-Chloro-4-methylphenyl) -N- (1,2,3,4-tetrahydrona phthalen-1-yl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(4-isopropylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (4-isopropylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N-l-adamantyl-l-(4-tert-butylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (4-tert-butylphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-diméthylphényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-455,6,7-tétrahydro-l/f- indazole-3 -carboxamide ; - N-l-adamantyl-l-(3,4-dimétliylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/i'-indazole-3- carboxamide ;- l- (3,4-dimethylphenyl) -N- (l, l, 3,3-tetramethylbutyl) -4 5 5,6,7-tetrahydro-l / f- indazole-3-carboxamide; - Nl-adamantyl-l- (3,4-dimétliylphényl) -4,5,6,7-tetrahydro-l / i '-indazole-3-carboxamide;
- l-(l-naρh1yl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH-indazole-3- carboxamide ;1- (1-Naphthyl) -N- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -4,5,6,7-tetralihydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(I -naphtyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxamide ; - l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l,353-tétraméthylbutyl)-l,455,6,7,8-hexahydro cyclohepta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;N-1-adamantyl-1- (1-naphthyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; - l- (3,4-dichlorophenyl) -N- (l, l, 3 5 3-tetramethylbutyl) -l, 4 5 5,6,7,8-hexahydro-cyclohepta [c] pyrazol-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-l,4,6,7-tétrahydro pyrano[4,3-c]pyrazole-3-carboxamide ;1- (3,4-dichlorophenyl) -N- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -1,4,6,7-tetrahydro pyrano [4,3-c] pyrazole-3-carboxamide;
- l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3-carboxamide ; - l-CV-chloroquinolyM-y^-N-C^l^^-tétraméthylbutyO-^S^J-tétrahydro-lH- indazole-3-carboxamide ;1- (3,4-dichlorobenzyl) -N- (3,5-dimethyl-1-adamantyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide; 1H-chloroquinolyl-N, N-1H-tetramethylbutyl-N, N-tetrahydro-1H-indazole-3-carboxamide;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(7-chloroquinolyl-4-yl)-4,5,6,7-tétrahydro- lif-indazole-3 - carboxamide ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.N-1-adamantyl-1- (7-chloroquinolyl-4-yl) -4,5,6,7-tetrahydro-4-indazole-3-carboxamide; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :4. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, characterized in that: an acid or a functional derivative of this acid of formula:
Figure imgf000051_0001
dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, avec une aminé de formule :
Figure imgf000051_0001
wherein A, W and R3 are as defined for a compound of formula (I) in claim 1, with an amine of formula:
HNRiR2 (m) dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1.HNRiR 2 ( m ) wherein R 1 and R 2 are as defined for a compound of formula (I) in claim 1.
5. Composé de formule :5. Compound of formula:
Figure imgf000051_0002
dans laquelle :
Figure imgf000051_0002
in which :
- A représente :- A represents:
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C;[-C3)alkyle ;. a radical (C3-C5) unsubstituted linear alkylene or substituted one or more times with a (C [-C3) alkyl;
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;. a radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;- W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
- R3 représente :R3 represents:
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;. phenyl substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;. a naphthyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical; . quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
6. Composé de formule :6. Compound of formula:
Figure imgf000052_0001
dans laquelle :
Figure imgf000052_0001
in which :
- AIk représente un (C \ -C3)alkyle ;- Alk represents a (C 1 -C 3) alkyl;
- A représente :- A represents:
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;. a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;. a radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;- W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
- R3 représente :R3 represents:
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;. phenyl substituted with one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C;[-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;. a naphthyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently chosen by a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle.. quinolyl which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C1-C4) alkyl, a (C1-C4) alkoxy, a trifluoromethyl radical.
7. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).7. Medicament, characterized in that it contains a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
8. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.8. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, a hydrate or a solvate of this compound, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications9. Use of a compound of formula (I) according to any one of the claims
1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter et à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 et/ou CBj. 1 to 3 for the preparation of a medicament for treating and preventing diseases involving CB 2 and / or CB 1 cannabinoid receptors.
10. Utilisation selon la revendication 9 pour le traitement et la prévention des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie), pour le traitement des maladies neurodégénératives, des maladies démyélinisantes et en tant qu'agents neuroprotecteurs et antitumoraux, pour le traitement des désordres du système immunitaire, en particulier les maladies autoimmunes, pour le traitement des maladies des voies respiratoires et de l'os, en particulier l'ostéoporose, pour le traitement des douleurs (aiguës et/ou chroniques) ainsi que pour le traitement des maladies inflammatoires. 10. Use according to claim 9 for the treatment and prevention of appetite disorders such as loss of appetite (cachexia), for the treatment of neurodegenerative diseases, demyelinating diseases and as neuroprotective and antitumor agents, for the treatment of disorders of the immune system, in particular autoimmune diseases, for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis, for the treatment of pain (acute and / or chronic) as well as for the treatment of inflammatory diseases.
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Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006129178A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2007001939A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-pyranopyrazole compounds displaying cannabinoid modulating activities
WO2007035945A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007038045A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-indazolyl cannabinoid modulators
WO2007038036A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2007044215A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
WO2007095513A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
WO2007112399A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine cannabinoid modulators
WO2009023292A1 (en) 2007-03-20 2009-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
EP2139328A2 (en) * 2007-03-20 2010-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
EP2139326A1 (en) * 2007-03-21 2010-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating cb2 receptor mediated pain
EP2139327A1 (en) * 2007-03-21 2010-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating cb2 receptor mediated pain
WO2011025541A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2012116277A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2012116278A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2012116279A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US8378096B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
CN103608343A (en) * 2011-02-25 2014-02-26 艾尼纳制药公司 Crystalline forms and processes for preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators)
JP2015520143A (en) * 2012-05-11 2015-07-16 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Substituted cycloalkenopyrazoles as BUB1 inhibitors for the treatment of cancer
US10780074B2 (en) 2017-08-02 2020-09-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and uses thereof
US10815249B2 (en) 2018-02-16 2020-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US10927124B2 (en) 2016-07-29 2021-02-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
WO2021047583A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 Tricyclic pyrazole derivative and preparation thereof
WO2021047581A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 Hexahydrobenzopyrazole derivative and preparation therefof
US11077090B2 (en) 2016-07-29 2021-08-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11129807B2 (en) 2017-02-16 2021-09-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
US11738002B2 (en) 2020-04-14 2023-08-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110118236A1 (en) * 2008-03-25 2011-05-19 Michiyo Mochizuki Heterocyclic compound
CA2749884C (en) * 2009-01-28 2018-01-23 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
AU2010325925B2 (en) 2009-12-04 2016-02-25 Pgi Drug Discovery Llc. Multicyclic compounds and methods of use thereof
CA3010615C (en) 2016-01-14 2024-02-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925768A (en) * 1995-12-08 1999-07-20 Sanofi 3-pyrazolecarboxamide derivatives having cannabinoid receptor affinity
WO2001032663A2 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Sanofi-Synthelabo Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
WO2005095353A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-indazole cannabinoid modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5925768A (en) * 1995-12-08 1999-07-20 Sanofi 3-pyrazolecarboxamide derivatives having cannabinoid receptor affinity
WO2001032663A2 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Sanofi-Synthelabo Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
WO2005095353A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-indazole cannabinoid modulators

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASS C E ET AL: "SR-141716A-induced stimulation of locomotor activity. A structure-activitY RELationship study", PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR, ELSEVIER, US, vol. 74, 2002, pages 31 - 40, XP002256669, ISSN: 0091-3057 *
CONNOLLY, PETER J. ET AL: "Synthesis and progesterone receptor binding affinity of substituted 1-phenyl-7-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazoles", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS , 7(19), 2551-2556 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 1997, XP004136483 *
SHIM J-Y ET AL: "Molecular interaction of the antagonist N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlor ophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide with the CB1 cannabinoid receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 45, no. 7, March 2002 (2002-03-01), pages 1447 - 1459, XP002968557, ISSN: 0022-2623 *

Cited By (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2006129178A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2007001939A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-pyranopyrazole compounds displaying cannabinoid modulating activities
JP2009508953A (en) * 2005-09-23 2009-03-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Hexahydro-cycloheptopyrazole cannabinoid modulator
JP2009509972A (en) * 2005-09-23 2009-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Tetrahydro-cyclopentylpyrazole cannabinoid modulator
WO2007044215A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US7825151B2 (en) 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
AU2006292051B2 (en) * 2005-09-23 2012-11-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US7851498B2 (en) 2005-09-23 2010-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
JP2009509973A (en) * 2005-09-23 2009-03-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Hexahydrocyclooctylpyrazole cannabinoid modulators
WO2007038036A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8119621B2 (en) 2005-09-23 2012-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
CN101312725B (en) * 2005-09-23 2012-01-11 詹森药业有限公司 Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
AU2006295121B2 (en) * 2005-09-23 2011-10-27 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2007038045A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-indazolyl cannabinoid modulators
WO2007035945A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
US7790718B2 (en) 2005-09-23 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
US7795294B2 (en) 2006-02-14 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators
WO2007095513A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
WO2007112399A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine cannabinoid modulators
WO2007112399A3 (en) * 2006-03-27 2007-11-22 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-pyrazolo[3,4-c]pyridine cannabinoid modulators
EP2139328A4 (en) * 2007-03-20 2010-07-07 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
CN101677557A (en) * 2007-03-20 2010-03-24 詹森药业有限公司 Six hydrogen-cycloheptatriene and pyrazole cannabinoid modulators
EP2139328A2 (en) * 2007-03-20 2010-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2009023292A1 (en) 2007-03-20 2009-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
EP2139327A4 (en) * 2007-03-21 2011-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method for treating cb2 receptor mediated pain
EP2139326A4 (en) * 2007-03-21 2011-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method for treating cb2 receptor mediated pain
EP2139327A1 (en) * 2007-03-21 2010-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating cb2 receptor mediated pain
EP2139326A1 (en) * 2007-03-21 2010-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating cb2 receptor mediated pain
JP2015145423A (en) * 2009-08-28 2015-08-13 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド cannabinoid receptor modulators
EP3363788A1 (en) * 2009-08-28 2018-08-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
EP4036082A1 (en) * 2009-08-28 2022-08-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
JP2013503161A (en) * 2009-08-28 2013-01-31 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Cannabinoid receptor modulator
EP4036089A1 (en) * 2009-08-28 2022-08-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
CN102596913A (en) * 2009-08-28 2012-07-18 艾尼纳制药公司 Cannabinoid receptor modulators
JP2022009408A (en) * 2009-08-28 2022-01-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Cannabinoid receptor modulators
US11214548B2 (en) 2009-08-28 2022-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US8778950B2 (en) 2009-08-28 2014-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US11746091B2 (en) 2009-08-28 2023-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2011025541A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
EA023586B1 (en) * 2009-08-28 2016-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Cannabinoid receptor modulators, pharmaceutical composition comprising same, and uses thereof
US9944606B2 (en) 2009-08-28 2018-04-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
CN102596913B (en) * 2009-08-28 2016-11-09 艾尼纳制药公司 Cannibinoid receptor modulators
JP2018021074A (en) * 2009-08-28 2018-02-08 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Cannabinoid receptor modulator
WO2012116279A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2012116278A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US9597340B2 (en) 2011-02-25 2017-03-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US9458136B2 (en) 2011-02-25 2016-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
CN109970708B (en) * 2011-02-25 2022-06-21 艾尼纳制药公司 Cannabinoid receptor modulators
EP3385252A1 (en) * 2011-02-25 2018-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US10183930B2 (en) 2011-02-25 2019-01-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
CN103608343B (en) * 2011-02-25 2019-02-01 艾尼纳制药公司 It is used to prepare the crystalline form and preparation method of the condensed azacyclo- as Cannibinoid receptor modulators
CN109970708A (en) * 2011-02-25 2019-07-05 艾尼纳制药公司 Cannibinoid receptor modulators
WO2012116277A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US9492447B2 (en) 2011-02-25 2016-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US9867822B2 (en) 2011-02-25 2018-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US10632134B2 (en) 2011-02-25 2020-04-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US11771695B2 (en) 2011-02-25 2023-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
CN103492369A (en) * 2011-02-25 2014-01-01 艾尼纳制药公司 Cannabinoid receptor modulators
US10981895B2 (en) 2011-02-25 2021-04-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
CN103608343A (en) * 2011-02-25 2014-02-26 艾尼纳制药公司 Crystalline forms and processes for preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators)
US11560369B2 (en) 2011-02-25 2023-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
JP2015520143A (en) * 2012-05-11 2015-07-16 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Substituted cycloalkenopyrazoles as BUB1 inhibitors for the treatment of cancer
US11077090B2 (en) 2016-07-29 2021-08-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US10927124B2 (en) 2016-07-29 2021-02-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11958862B2 (en) 2016-07-29 2024-04-16 Sumitomo Pharma America, Inc. Compounds and compositions and uses thereof
US11129807B2 (en) 2017-02-16 2021-09-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating schizophrenia
US10780074B2 (en) 2017-08-02 2020-09-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compounds and uses thereof
US11491133B2 (en) 2017-08-02 2022-11-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-isochroman compounds and uses thereof
US11440921B2 (en) 2018-02-16 2022-09-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US10815249B2 (en) 2018-02-16 2020-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US11987591B2 (en) 2018-02-16 2024-05-21 Sumitomo Pharma America, Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
TWI768465B (en) * 2019-09-12 2022-06-21 大陸商四川海思科製藥有限公司 Tetrahydroindazole derivatives and their preparation
CN114391010A (en) * 2019-09-12 2022-04-22 四川海思科制药有限公司 Tricyclic pyrazole derivative and preparation thereof
CN114391011A (en) * 2019-09-12 2022-04-22 四川海思科制药有限公司 Hexahydro-benzo-pyrazole derivative and preparation thereof
WO2021047581A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 Hexahydrobenzopyrazole derivative and preparation therefof
WO2021047583A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 四川海思科制药有限公司 Tricyclic pyrazole derivative and preparation thereof
US11738002B2 (en) 2020-04-14 2023-08-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating neurological and psychiatric disorders

Also Published As

Publication number Publication date
FR2875230A1 (en) 2006-03-17
AR051288A1 (en) 2007-01-03
PE20060627A1 (en) 2006-08-15
TW200621786A (en) 2006-07-01
UY29112A1 (en) 2006-04-28

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