WO2005121093A1 - Modulateurs des recepteurs lxr - Google Patents

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WO2005121093A1
WO2005121093A1 PCT/FR2005/001139 FR2005001139W WO2005121093A1 WO 2005121093 A1 WO2005121093 A1 WO 2005121093A1 FR 2005001139 W FR2005001139 W FR 2005001139W WO 2005121093 A1 WO2005121093 A1 WO 2005121093A1
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Luc Lebreton
Christine Massardier
Christine Dumas
Pierre Dodey
Philippe Masson
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Laboratoires Fournier S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to new compounds capable of modulating the activity of LXR nuclear receptors, their manufacturing process and pharmaceutical compositions containing them.
  • the “liver X receptor” (LXR) receptors are transcription factors which belong to the super family of nuclear receptors which also include the “retinoic acid receptor” (RXR), “farnesoid X receptor” (FXR) and “peroxisome” receptors. proliferator-activated receptors ”(PPARs).
  • the LXR receptors form, by binding to the RXR receptor, a heterodimer which specifically binds to the response elements of DNA (LXRE) to lead to the transactivation of target genes (Genes dev. 1995; 9: 1033-45).
  • These receptors are involved in multiple metabolic pathways and participate in particular in the homeostasis of cholesterol, bile acids, triglycerides and glucose.
  • the modulation of the activity of these nuclear receptors influences the progression of metabolic disorders such as type II diabetes, dyslipidemias and the development of atherosclerosis.
  • LXR / RXR heterodimer can be activated by LXR and / or RXR ligands.
  • the transactivation of target genes requires the recruitment of co-activators such as Grip-1. (Nature 1996; 383: 728-31).
  • LXR and LXR ⁇ show a high degree of similarity in terms of their amino acid sequence but differ in their tissue distribution.
  • LXR ⁇ is strongly expressed in the liver and to a lesser extent in the kidneys, intestine, adipose tissue and spleen.
  • LXR ⁇ is distributed ubiquitously (Gene 2000; 243: 93-103, NY Acad. Sci. 1995; 761: 38-49).
  • oxysterols mono-oxidized derivatives of cholesterol (oxysterols) do so and more particularly the 22 (R) -hydroxycholesterol, 24 (S) -hydroxycholesterol and 24 (S), 25-epoxycholesterol .
  • These oxysterols are considered to be the physiological ligands of the LXR receptors (Nature 1996; 383: 728-31, J.Biol.chem 1997; 272: 3137-40).
  • oxysterol 5,6,24 (S), 25-diepoxycholesterol has been shown to be a specific ligand for LXR ⁇ , suggesting that it is possible to develop specific ligands for LXR ⁇ and / or LXR ⁇ ( Proc. Natl.
  • LXR ⁇ The high concentrations of LXR ⁇ in the liver and the identification of the endogenous ligands of LXR have suggested that these receptors play an essential role in the metabolism of cholesterol. Under physiological conditions, cholesterol homeostasis is maintained, via the regulation of the de novo synthesis and catabolism pathways. The accumulation of sterols in the liver leads to an inhibition of cholesterol biosynthesis by a feedback mechanism involving transcription factors such as SREBP-1 and SREBP-2. (Cell 1997; 89: 331-40). Excess cholesterol also activates another metabolic pathway that leads to the conversion of cholesterol to bile acids. The conversion of cholesterol to 7 ⁇ -hydroxy-cholesterol is carried out by an enzyme localized in the liver (CYP7A: 7 ⁇ -hydroxylase) (J. Biol. Chem.
  • mice deficient in LXR ⁇ which, when subjected to a fatty diet, accumulate large amounts of cholesterol esters in the liver (Cell 1998; 93 693-704).
  • Mice deficient in LXR ⁇ have the same physiological resistance as normal mice vis-à-vis a diet enriched in fats.
  • the expression of unchanged LXR ⁇ in mice deficient in LXR tends to demonstrate that LXR ⁇ alone is unable to significantly increase the metabolism of cholesterol (J. Clin. Invest. 2001; 107: 565-573).
  • the LXR receptors expressed at the macrophage level also play an important role in the regulation of certain functions thereof. They are more particularly involved in controlling the reverse transport of cholesterol which makes it possible to export excess cholesterol from peripheral tissues to the liver. Cholesterol is taken up by pre-bHDL via apoAl and ABCA1 to be transported to the liver where it is catabolized into bile acids and then eliminated. ABCAl is a member of the super family of transport proteins (ATP - binding cassette) whose importance is illustrated by the fact that a mutation in the ABCAl gene is responsible for Tangier disease (Nat Genet. 1999; 22: 336-45).
  • LXR agonist ligands have also been shown to reduce atheromatous lesions in two different mouse models (ApoE - / - mice and LDLR - / - mice) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7604-7609, FEBS Letters 2003; 536: 6-11). These results suggest that LXR ligands may be therapeutic agents for treating atherosclerosis. Finally, we know that macrophages play an important role in inflammation, in particular in the pathogenesis of atherosclerosis. Activation of LXRs has been shown to inhibit the expression of genes involved in inflammation at the macrophage level.
  • LXRs apolipoprotein E
  • This protein is widely involved in the hepatic clearance of lipoproteins and promotes the efflux of cholesterol from macrophages rich in lipids.
  • LXR receptors Activation of LXR receptors has been shown to lead to increased expression of ApoE via an LXR response element (LXRE) located in the ApoE promoter sequence (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 507-512). Activation of LXR receptors would also promote the reverse transport of cholesterol via the modulation of the expression of the CETP protein (cholesterol ester transfer protein) which is involved in the transfer of esterified cholesterol from HDL lipoproteins to lipoproteins rich in triglycerides eliminated by the liver (J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520). In summary, the activation of LXR receptors leads to an increase in the expression of many genes promoting the elimination of excess cholesterol from peripheral tissues.
  • LXRE LXR response element
  • LXRs receptors In the cholesterol-laden macrophage, activation of the LXRs receptors increases the expression of ABCAl, ABCGl, I ⁇ BCG5, I ⁇ BCG8 and ApoE leading to an increase in the efflux of cholesterol from macrophages to the liver where it is excreted. in the form of bile acids.
  • the induction of the expression of CETP and CYP7A in the liver leads respectively to an increase in the hepatic clearance of the HDL lipoprotein cholesterol esters and to the catabolism of cholesterol.
  • LXRs receptors play an important role in glucose metabolism. Treatment of diabetic rodents with an LXR agonist leads to a drastic decrease in plasma glucose levels.
  • LXR phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • LXR receptors are involved in the processes of regulating inflammation (Nature Medicine 20039, 213-219).
  • Compounds which modulate the activity of LXR receptors are known in the state of the art, in particular from documents WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 or WO 03/082802; or documents WO 03/043985 and WO 04/005253 which describe compounds of the benzenesulfonamide type PPAR receptor agonists.
  • the present invention aims to protect, as a new industrial product, a benzenesulfonamide compound, characterized in that it is chosen from: i) the compounds of formula:
  • - (H) represents a saturated 5 or 6-membered nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen, an alkoxy group in - or an N (R) 2 group in which R represents the atom of hydrogen or a C ⁇ -C 4 alkyl group,
  • - Ri represents: o a chlorine atom, o a C 3 -C 6 alkyl group, branched or cyclized, o a C 2 -C 6 linear, branched or C 3 -C 6 alkoxy group cyclized, o a group phenoxy optionally substituted by a halogen, o a phenyl group, or o an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group, - R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or,
  • Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogen heterocycle, optionally substituted by one or more C ⁇ -C 3 alkyl groups, by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group,
  • - Y represents: o a single bond, o an alkylene group C ⁇ -C 4 , linear or branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by an alkoxy group - C 3 , a phenyl group, a group N ( R) 2 or a COOH group, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n est equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3,
  • R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group
  • - Ar represents an aromatic or heteroaromatic ring chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted with one or two identical or different substituents R 3 , R 4 chosen from a halogen, a CC 4 alkyl group, C ⁇ -C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, amino, hydroxy, or a group of formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group, o R 5 represents OR or N (R) 2 , o R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R 4 possibly
  • the invention relates to the abovementioned compounds for their use as a pharmacologically active substance.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts as active principle for the preparation of a medicament intended for use in therapy, in particular to fight against hypercholesterolaemia, dyslipidemia, diabetes, obesity as well as cardiovascular diseases which are the consequence of an imbalance of serum lipoproteins.
  • the compounds of formula I according to the invention find their utility for correcting the drift of the parameters which herald a metabolic syndrome.
  • the compounds according to the invention are also useful as active principles of medicaments intended for preventing or treating atherosclerosis, myocardial infarction, certain inflammatory diseases such as for example dermatitis, and neurodegenerations such as for example Alzheimer's disease.
  • Alkyl group means C 3 -C ⁇ branched or cyclized, a hydrocarbon chain having from 3 to 6 carbon atoms, branched or cyclic, for example and without limitation, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyIe, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclopentylmethyl.
  • C ⁇ -C 4 alkyl group is understood to mean a hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or alternatively cyclic having 3 or 4 carbon atoms.
  • Examples of C ⁇ -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl or cyclopropylmethyl groups.
  • linear, branched or cyclic C 2 -C 6 alkoxy group is understood to mean in particular the ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-methylethoxy, 1-ethylethoxy or cylohexyloxy groups.
  • linear or branched CrC 4 alkoxy group is meant in particular the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1- methylethoxy, 1-ethylethoxy, 1- or 2-methylpropoxy groups.
  • linear or branched Qr alkylene group is understood to mean a disubstituted saturated chain comprising 1 to 4 carbon atoms, for example the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - CH (CH 3 ) -CH 2 -, or -CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -.
  • Halogen is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, fluorine and chlorine atoms being preferred.
  • the compounds according to the invention comprise an asymmetric carbon (carrying the carboxamide function) which can be either racemic, or of R configuration or, preferably, of S configuration (FIG. 1a)
  • the compounds according to the invention can be prepared according to a process using the steps consisting in: a) reacting an acid of formula
  • (H) represents a 5 or 6-membered saturated nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen or an alkoxy group in -, or an N (R) 2 group in which R represents the atom of hydrogen or a CC 4 alkyl group, with an amine of formula
  • Y represents: o a single bond, o a CC 4 alkylene group, linear or branched or C 3 -C 4 cyclized, optionally substituted by an alkoxy group C ⁇ -C 3 , a phenyl group, an amino group protected by a aminoprotective group (different from Boc) or a group N (R) 2 , in which R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C alkyl group, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m -CO-, n is equal to 2 or 3, m is equal to 1, 2 or 3, Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted with one or two substituents R 3 ,
  • Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a linear, branched or cyclized C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a phenyl group, an aminomethyl group optionally substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen, or
  • the compounds of formula I according to the invention can be obtained according to a process consisting in a) reacting a benzenesulfonyl chloride of formula VI
  • - Ri represents a chlorine atom, a branched or cyclized C 3 -C 6 alkyl group, a branched or cyclized linear C 2 -C 6 alkoxy group, a phenoxy group optionally substituted by a halogen, a phenyl group , or an aminomethyl group substituted by an acetyl or trifluoroacetyl group
  • - R 2 represents a hydrogen atom or a halogen
  • - Ri and R 2 together form an oxygenated or nitrogenous heterocycle, optionally substituted by one or more C ⁇ alkyl groups -C 3 , by an acyl group or by a C 2 -C 3 perfluoroacyl group, with an ester of formula VII
  • (H) represents a 5 or 6-membered saturated nitrogen heterocycle condensed with a phenyl or cyclohexyl ring, optionally substituted by a halogen or a C ⁇ -C 4 alkoxy group, in an anhydrous solvent such as, for example, dichloromethane, room temperature and for 2 to 10 hours to obtain the compound of formula VIII
  • Y represents: o a single bond, o a linear, branched or branched C 3 -C 4 alkylene group, optionally substituted by a C 3 alkoxy group, a phenyl group , a group N (R) 2 or a group COOH, o a group - (CH 2 ) n -O-, o a group - (CH 2 ) n -S-, or o a group - (CH 2 ) m - CO-, n is 2 or 3; m is 1, 2 or 3; R represents the hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group,
  • Ar represents an aromatic or heteroaromatic nucleus chosen from phenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthalenyl, pyridinyl or indolyl groups, optionally substituted by one or two identical or different substituents R 3 , R 4 chosen from a halogen, a C ⁇ -C 4 alkyl group, C 4 -C 4 alkoxy, nitro, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, hydroxy, N (R) 2 , an amino group protected by an aminoprotective group, or a group of formula -X- [C (R) 2 ] p -COR 5 in which: o X represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, o R 5 represents OH, OR or N (R) 2 , where R represents a CC 4 alkyl group, op is equal to 0, 1 or 2; said substituents R 3 and R 4 being able, moreover, to form together a
  • Example 1 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -N- (2-phenylethyl) -l, 2,3,4-tetrahydro-2-quinolinylcarboxamide 150 mg (0.20 mmol) is conditioned ) of PS-carbodiimide resin (polystyrene resin functionalized with a carbodiimide group supplied by the company Argonaut Technologies) in 5 ml of dichloromethane for 30 min then the solvent is removed by filtration.
  • PS-carbodiimide resin polystyrene resin functionalized with a carbodiimide group supplied by the company Argonaut Technologies
  • the resin is rinsed with 4 ml of dichloromethane, then 50 mg (0.134 mmol) of the acid obtained according to preparation II is added in solution in 5 ml of dichloromethane, 25 ⁇ l (0.2 mmol) of 2-phenylethanamine and 5 mg of HOAT.
  • This reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours, then 200 mg of IR120 resin is added and the reaction mixture is again stirred for 3 hours at room temperature.
  • the liquid phase of the mixture is separated by filtration and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a methylcyclohexane / ethyl acetate mixture (70/30; v / v).
  • the resin is rinsed several times with 4 ml of dichloromethane, then a solution of 100 mg (0.278 mmol) of acid obtained according to preparation IV and 25.4 mg (0.185 mmol) of 2-phenoxyethanamine in solution in 6 ml of dichloromethane.
  • the mixture is stirred for 20 hours at room temperature and 0.278 mmol of isocyanate resin is added.
  • the mixture is stirred for 2 hours at room temperature and 0.278 mmol of Amberlite IRA 400 resin is added. mix again for 2 hours then remove the resins by filtration. The filtrate is then concentrated under reduced pressure.
  • Example 3 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-nitro-phenyl) ethyl] - 2S-.
  • Example 7 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (2-methylphenyl) ethyl] -2S- J ? / -Indole-2 carboxamide
  • NC ⁇ CO 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.81 (dd, IH,
  • Example 41 1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -2S -.? Mindole-2-carboxamide
  • a solution of 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV is prepared in 4 ml of dichloromethane and 4 ml of THF and then 64 mg (0.334 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride) is added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl hydrochloride
  • the crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl acetate mixture (95/5 then 90/10; v / v).
  • Example 42 [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2S- Mindole-2-carboxamide
  • a solution is prepared 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV in 4 ml of dichloromethane and 4 ml of THF and then 64 mg (0.334 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride) are added ethylcarbodiimide) and 7.8 mg (0.028 mmol) HOAT.
  • EXAMPLE 43 1 - [[4- (1-methylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenylethyl) -2S-iM indole-2-carboxamide 96 mg (0.38 mmol) is conditioned morpholine resin (Resin morpholinomethyl PS-HL 2% DVB Novabiochem) in 3 ml of dichloromethane.
  • Example 50 l - [[4- (1,1-dimethyethyl) ⁇ henyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-N- (2-phenyl-ethyl) - (2S) - _? Mindole-2-carboxamide
  • a mixture of 144 mg (0.39 mmol) of the compound obtained according to preparation VIII and of 0.5 g of IRA400 resin in 2 ml of dichloromethane is prepared and this mixture is kept under stirring at room temperature for 3 hours. The resin is then removed by filtration and the filtrate is added to a suspension of 202 mg (0.787 mmol) of morpholine resin previously conditioned in 3 ml of dichloromethane.
  • Example 54 Acid 4- [2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1H- indol-2-yl] carbonyl] amino ] ethoxy] benzeneacetic, methyl ester
  • a solution of 100 mg (0.278 mmol) of the acid obtained according to preparation IV in 4 ml of dichloromethane is prepared and 59 mg (0.306 mmol) of EDCI (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride) are added. ) and 2.8 mg (0.028 mmol) of HOAT.
  • the medium is then treated by adding 20 ml of water and then extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are then combined and washed 3 times with 50 ml of water, then dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained is then purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethanol mixture (95/5; v / v).
  • a solution of 132 mg (1.27 mmol) of / V, / V-dimethyl-4- (2-aminoethoxy) benzeneethanamine, bis trifluoroacetate in 10 ml of dichloromethane is prepared, 200 mg (0.529 mmol) of the product obtained according to preparation XIX and 402 mg (3.96 mmol) of triethylamine.
  • the mixture is stirred for 16 hours at room temperature. Water is added to the reaction medium, then extraction is carried out with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvents are evaporated.
  • the crude product is purified a first time by chromatography on silica gel, eluting with a toluene / ethanol / ammonia mixture (8/2 / 0.1; v / v / v), then a second time by reverse phase chromatography, eluting with an acetonitrile / water / trifluoroacetic acid mixture (volumetric gradient from 20/80/1 to 80/20/1).
  • the expected product is obtained in the form of a colorless oil with a yield of 26%.
  • reaction medium is washed with water, dried over magnesium sulfate, the solvents are evaporated and the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a toluene / acetate mixture. ethyl (8/2; v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 51%. Mp 94 ° C.
  • Example 67 l - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] - ⁇ t - [(4-chlorophenyl) methyl] -2,3- dihydro- (25) -lMindole-2-carboxamide
  • Example 69
  • Example 70 Acid 4 - [[[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] methyl] benzenepropanoic acid , methyl ester
  • the reaction medium is taken up in 10 ml of dichloromethane, and washed with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with the aid of a dichloromethane / methanol mixture (95/5; v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 21%.
  • Example 80 Acid 4- [2 - [[[(2S) -l - [(3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl] - 2,3-dihydro-1Mindol- 2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic
  • Example 82 3-Chloro-4 acid - [[2 - [[[(2S) -1 - [[4- (1,1-dimethylethyl) phenyl) sulfonyl] -2,3-dihydro-1Mindol-2-yl] carbonyl] amino] ethyl] thio] benzeneacetic
  • the oily residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a cyclohexane / ethyl acetate mixture (85/15; v / v).
  • the expected product is thus obtained in the form of a gray powder with a yield of 38%.
  • Example 93 Acid 4- [2 - [[[((25) -1 - [[4- (1,1-dimethylethoxy) phenyl] sulfonyl] -2,3-dihydro-1M indol-2-yl] carbonyl] amino] ethoxy] benzeneacetic, methyl ester
  • the expected product is obtained under form of a light yellow solid with a yield of 50%.
  • the COS7 cell transactivation test developed here aims to evaluate the effect of compounds on the activity of human LXRs: it makes it possible to validate the interaction of the compounds with the LXRs and to determine the interaction .C50. This test is based on the use of chimeric proteins “Gal4-LXR” containing the LBD of LXR (human LXR ⁇ or human LXR ⁇ ) fused with the DBD of Gal4.
  • COS7 cells are thus trans-transfected with: - an expression vector coding for the chimeric protein “Gal4 (DBD) - LXR ⁇ (LBD)” or an expression vector coding for the chimera “Gal4 (DBD) - LXR ⁇ (LBD) " - A reporter vector comprising the Gal4-RE response element (Gal4-Response Element) recognizing the DB4 of Gal4, and located in front of the minimal promoter P T ⁇ which controls the luciferase gene.
  • the luciferase activity thus produced generates luminescence in the presence of an excess of substrate, a quantifiable data which reflects the interaction of the compound with the LBD of the LXR.
  • the compounds according to the invention are evaluated with respect to a reference compound (T-0901317, CAS RN: 293754-55-9). According to this test, the compounds according to the invention have an EC 50 of less than 1 ⁇ M.
  • the biological properties of the compounds according to the invention demonstrate their potential interest and their usefulness for their application as active substances of medicaments intended for the treatment or the prevention of diseases dependent on a deregulation of the functions of the LXR ⁇ and LXR ⁇ receptors, including hypercholesterolemies, dyslipidemias, as well as obesity, diabetes, cardiovascular disease, certain neurodegenerations and inflammatory diseases.
  • the compounds according to the invention are also of therapeutic interest when it is necessary to correct the drift of the parameters which herald a metabolic syndrome.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with known treatments for diabetes such as, for example, metformin, sulfonylureas, acarbose, PPAR ⁇ activators, insulin or in combination with GLP-1 (Glucagon-like Peptide) analogues, DPP-IV inhibitors, PPARoc / ⁇ , PPAR ⁇ / ⁇ , PPAR ⁇ , panPPAR, ll ⁇ -HSDl (ll beta hydroxysteroid dehydrogenase) inhibitors, inhibitors of PTP-1B (Protein Tyrosin Phosphatase), CB1 (Cannabinoid) receptor antagonists, glucagon receptor antagonists, PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase) inhibitors, Glucokinase Hepatic activators and GSK-3 (Glycogen Synthase inhibitors) kinase).
  • GLP-1 Glucagon-like Peptide
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions intended for the prevention or treatment of the diseases mentioned above when they contain as active principle at least one of the compounds of formula I according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions use conventional formulations comprising pharmaceutically acceptable excipients in order to obtain forms which can be administered orally, for example tablets or capsules.
  • the daily dosage in humans will preferably be between 5 and 500 mg.

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Abstract

L'invention concerne des composés dérivés de benzènesulfonamide de formule générale (I) telle que définie dans les revendications, et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, notamment dans le traitement des neurodégénérescences, des maladies cardiovasculaires, inflammatoires, des hypercholestérolémies et du diabète.

Description

MODULATEURS DES RECEPTEURS LXR
La présente invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité des récepteurs nucléaires LXR, leur procédé de fabrication ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant. Les récepteurs « liver X receptor » (LXR) sont des facteurs de transcription qui appartiennent à la super famille des récepteurs nucléaires dont font également partie les récepteurs « retinoic acid receptor » (RXR), « farnesoid X receptor » (FXR) et « peroxisome proliferator-activated receptors » (PPARs). Les récepteurs LXR forment en se liant au récepteur RXR un hétérodimère qui se fixe de façon spécifique aux éléments de réponse de l'ADN (LXRE) pour conduire à la transactivation de gènes cibles (Gènes dev. 1995 ; 9 : 1033 - 45). Ces récepteurs sont impliqués dans de multiples voies métaboliques et participent notamment à l'homéostase du cholestérol, des acides biliaires, des triglycérides et du glucose. La modulation de l'activité de ces récepteurs nucléaires influence la progression des désordres métaboliques tels que le diabète de type II, les dyslipidémies et le développement de l'athérosclérose.
L'hétérodimère LXR/RXR peut être activé par des ligands LXR et/ou RXR. La transactivation des gènes cibles nécessite le recrutement de co-activateurs tel que Grip-1. (Nature 1996 ; 383 :728-31). Les deux types de récepteurs LXR aujourd'hui identifiés, à savoir LXR et LXRβ, présentent un haut degré de similarité au niveau de leur séquence en acides aminés mais diffèrent quant à leur distribution tissulaire. Le LXRα est fortement exprimé dans le foie et dans une moindre mesure dans les reins, l'intestin, le tissu adipeux et la rate. Le LXRβ est distribué de façon ubiquitaire (Gène 2000; 243 : 93 - 103, N. Y. Acad. Sci. 1995; 761 : 38 - 49). Si le cholestérol n'active pas directement les récepteurs LXR, des dérivés mono-oxydés du cholestérol (oxystérols) le font et plus particulièrement les 22 (R)-hydroxycholestérol, 24(S)-hydroxycholestérol et 24(S),25-époxycholestérol. Ces oxystérols sont considérés comme les ligands physiologiques des récepteurs LXR (Nature 1996; 383 : 728 - 31, J.Biol.chem 1997; 272 : 3137 - 40). En outre, il a été montré que l'oxystérol 5,6,24(S),25-diépoxycholestérol est un ligand spécifique du LXRα, ce qui suggère qu'il est possible de développer des ligands spécifiques du LXRα et/ou LXRβ (Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999 ; 96 : 26 - 71, Endocrinology 2000 ; 141 : 4180 - 4). Par ailleurs, on a pu démontrer que le plasma humain contient des antagonistes naturels des LXRα et β (Steroids 2001 ; 66 : 473 - 479). A partir d'hépatocytes de rat, il a pu être montré que des acides gras non saturés augmentent de façon importante l'expression du LXRα sans affecter LXRβ (Mol Endocrinol ' 2000 ; 14 : 161-171). De plus, les activateurs des PPARs α et γ induisent également l'expression du LXRα dans des macrophages primaires humains. Les fortes concentrations de LXRα dans le foie et l'identification des ligands endogènes du LXR ont suggéré que ces récepteurs jouent un rôle essentiel dans le métabolisme du cholestérol. Dans des conditions physiologiques, l'homéostase du cholestérol est maintenue, via la régulation des voies de synthèse de novo et de catabolisme. L'accumulation de stérols dans le foie conduit par un mécanisme de feed-back impliquant des facteurs de transcription tels que SREBP-1 et SREBP-2 à une inhibition de la biosynthèse de cholestérol. (Cell 1997 ; 89 : 331-40). L' excès de cholestérol active également une autre voie métabolique qui conduit à la conversion du cholestérol en acides biliaires. La conversion du cholestérol en 7α-hydroxy-cholestéroI est réalisée par une enzyme localisée dans le foie (CYP7A : 7α-hydroxylase) (J.Biol. Chem. 1997 ; 272 : 3137- 40). L'implication du LXR dans la synthèse d'acides biliaires et donc dans la régulation de l'homéostase du cholestérol a été démontrée au moyen de souris déficientes en LXRα qui, lorsqu'elles sont soumises à un régime gras, accumulent de grandes quantités d'esters de cholestérol au niveau hépatique (Cell 1998 ; 93 693-704). Les souris déficientes en LXRβ ont la même résistance physiologique que les souris normales vis-à-vis d'un régime enrichi en graisses. L'expression du LXRβ inchangé chez les souris déficientes en LXR tend à démontrer que le LXRβ est incapable à lui seul d'augmenter de façon importante le métabolisme du cholestérol (J. Clin. Invest. 2001 ; 107 : 565-573). Les récepteurs LXR exprimés au niveau du macrophage jouent également un rôle important dans la régulation de certaines fonctions de celui-ci. Ils sont plus particulièrement impliqués dans le contrôle du transport inverse du cholestérol qui permet d'exporter l'excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie . Le cholestérol est pris en charge par des pré-bHDL via l'apoAl et ABCA1 pour être transporté vers le foie où il est catabolisé en acides biliaires puis éliminé. L'ABCAl est un membre de la super famille des protéines de transport (ATP - binding cassette) dont l'importance est illustrée par le fait qu'une mutation au niveau du gène de l'ABCAl est responsable de la maladie de Tangier (Nat. Genêt. 1999 ; 22 : 336-45). L'expression de l'ABCAl et l'efflux de cholestérol sont induits par le chargement des macrophages humains en cholestérol et l'activation des récepteurs LXR (Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999 ; 257:29-33). Il a été également démontré ultérieurement que l'expression au niveau intestinal de l'ABCGl, IΑBCG5 et ABCG8, autres membres de la famille des transporteurs de type ABC, est régulée également par l'hétérodimère RXR/LXR (J. B/'ol. Chem. 2000; 275: 14700-14707, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22, J. Biol. Chem. 2002; 277: 18793-18800, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99 : 16237- 16242). Il a aussi été montré que des ligands agonistes LXR réduisaient les lésions athéromateuses dans deux différents modèles murins (souris ApoE-/- et souris LDLR-/-) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002 ; 99 :7604-7609, FEBS Letters 2003 ; 536 :6-ll). Ces résultats suggèrent que les ligands LXR peuvent constituer des agents thérapeutiques pour traiter l'athérosclérose. Enfin, on sait que les macrophages jouent un rôle important dans l'inflammation en particulier dans la pathogénèse de l'athérosclérose. Il a été montré que l'activation des LXRs inhibe l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation au niveau du macrophage. (Nature Médecine, 2003 ; 9 : 213-219). In vitro, l'expression des médiateurs, tels que la nitric oxide synthase, la cyclo oxygénase -2(COX-2) et l'interleukine-6 (IL-6) est inhibée. In vivo, les agonistes LXR réduisent l'inflammation dans un modèle de dermatite et inhibent l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation des aortes de souris athéromateuses. Parce que l'homéostase du cholestérol semble jouer également un rôle essentiel dans le fonctionnement du système nerveux central et les mécanismes de la neurodégénérescence, l'expression de l'ABCAl a également été étudiée dans des cultures de neurones primaires, d'astrocytes et de microglia isolés à partir de cerveaux de rats embryonnaires. Les résultats de ces études montrent que l'activation des LXRs conduit à une diminution de la sécrétion d'amyloïde β et par voie de conséquence à une réduction des dépôts d'amyloïde au niveau cérébral. Ces travaux suggèrent que l'activation de LXRs peut constituer une nouvelle approche pour traiter la maladie d'Alzheimer (J. Biol. Chem. 2003, 275 (15) . -13244-13256, J. Biol. Chem.2003, 278 (30): 27688-27694). Les récepteurs LXR sont également impliqués dans la régulation de l'expression de l'apolipoprotéine E (ApoE). Cette protéine est largement impliquée dans la clairance hépatique des lipoprotéines et favorise l'efflux de cholestérol à partir de macrophages riches en lipides. Il a été démontré que l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de l'ApoE via un élément de réponse du LXR (LXRE) situé dans la séquence du promoteur de l'ApoE (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001 ; 98 : 507-512). L'activation de récepteurs LXR favoriserait également le transport inverse du cholestérol via la modulation de l'expression de la protéine CETP (cholestérol ester transfer protein) qui est impliquée dans le transfert du cholestérol estérifié des lipoprotéines HDL aux lipoprotéines riches en triglycérides éliminées par le foie (J. Clin. Invest. 2000 ; 105 : 513-520). En résumé, l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de nombreux gènes favorisant l'élimination du cholestérol en excès des tissus périphériques. Dans le macrophage chargé en cholestérol, l'activation des récepteurs LXRs augmente l'expression de l'ABCAl, l'ABCGl, IΑBCG5, IΑBCG8 et l'ApoE entraînant une augmentation de l'efflux de cholestérol des macrophages au foie où il est excrété sous forme d'acides biliaires. L'induction de l'expression de la CETP et de la CYP7A dans le foie conduit respectivement à une augmentation de la clairance hépatique des esters de cholestérol des lipoprotéines HDL et au catabolisme du cholestérol. Par ailleurs, il a été également démontré que les récepteurs LXRs jouent un rôle important dans le métabolisme du glucose. Le traitement de rongeurs diabétiques avec un agoniste LXR conduit à une diminution drastique des taux de glucose plasmatique. En particulier chez le rat Zucker (fa/fa) insulino-résistant, l'activation du LXR inhibe l'expression des gènes impliqués dans la gluconéogénèse dont plus particulièrement la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2) : 1131-1136). Il est aussi décrit que le traitement de souris par un agoniste LXR conduit à une diminution des taux de glucose plasmatique et de la production de glucose hépatique par inhibition des enzymes jouant un rôle clef dans la gluconéogénèse (Diabètes, 53,suppl 1, S36-S42 feb 2004) En outre , il a été montré qu'un agoniste LXR augmente la tolérance au glucose dans un modèle murin d'insulino-résistance et d'obésité (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 ; 100 : 5419-5424). L'analyse de l'expression des gènes démontre une régulation des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose dans le foie : o diminution de l'expression du « peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-lα » (PGC-1), de la « phosphoenol pyruvate carboxykinase » (PEPCK) et de la « glucose-6-phosphatase » o induction de l'expression de la glucokinase qui favorise l'utilisation du glucose hépatique. Une induction transcriptionnelle du transporteur de glucose sensible à l'insuline (GLUT4) dans le tissu adipeux a également été démontrée. Ces résultats soulignent l'importance des LXRs dans la coordination du métabolisme du glucose. On sait aussi que les récepteurs LXR interviennent dans les processus de régulation de l'inflammation (Nature Médecine 20039, 213-219). Des composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR sont connus dans l'état de la technique notamment des documents WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 ou WO 03/082802 ; ou encore des documents WO 03/043985 et WO 04/005253 qui décrivent des composés de type benzenesulfonamide agonistes des récepteurs PPAR. Dans ce contexte, il existe un intérêt significatif à trouver de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR qui seraient utiles dans le traitement de certaines pathologies telles que les maladies cardiovasculaires, les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, l'inflammation et les maladies neurodégénératives. La présente invention est précisément fondée sur la découverte de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention vise à protéger, en tant que produit industriel nouveau, un composé de benzenesulfonamide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : i) les composés de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
- (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène , un groupe alcoxy en - ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4,
- Ri représente : o un atome de chlore, o un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, o un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, o un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, o un groupe phényle, ou o un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3 ,
- Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cι-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en - C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH, o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3,
R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C C4, alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, amino, hydroxy, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH, o R5 représente OR ou N(R)2, o R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de la formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les dyslipidemies, le diabète, l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. D'une façon plus générale, les composés de formule I selon l'invention trouvent leur utilité pour corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrome métabolique. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, certaines maladies inflammatoires comme par exemple les dermatites, et les neurodégénérescences comme par exemple la maladie d'Alzheimer.
Description détaillée Dans la présente description, on entend par hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou un cyclohexyle, un hétérocycle tel que 2,3-dihydroindole, octahydroindole, 1,2,3,4- tétrahydroquinoléïne, décahydroquinoléïne, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléïne et decahydroisoquinoleïne. On entend par groupe alkyle en C3-Cδ ramifié ou cyclisé, une chaîne hydrocarbonée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ramifiée ou cyclique, par exemple et sans limitation, les groupes 1-méthyléthyle, 1- méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 1,1- diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyIe, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. On entend par groupe alkyle en Cι-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en Cι-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1- diméthyléthyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle ou cyclopropylméthyle. Par groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclique, on entend notamment les groupes éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-méthyléthoxy, 1- éthyléthoxy ou cylohexyloxy. Par groupe alkoxy en CrC4 linéaire ou ramifié, on entend notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1- méthyléthoxy, 1-éthyléthoxy, 1- ou 2-méthylpropoxy.
Par groupe alkylène en Qr , linéaire ou ramifié, on entend une chaîne saturée disubstituee comprenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-CH2-, ou -CH2-CH(CH3)-CH2-. Par halogène, on comprend un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés.
Les composés selon l'invention comprennent un carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide) qui peut être soit racémique, soit de configuration R ou, préférentiellement, de configuration S (fig. la)
Figure imgf000010_0001
Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé faisant appel aux étapes consistant à a) faire réagir un acide de formule
Figure imgf000011_0001
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en - , ou un groupe N (R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C C4, avec une aminé de formule
NH^Y-Ar 2 III dans laquelle :
Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en C C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)2, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C , o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R; identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en - , alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule -X-
[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre o R5 représente OH, OR ou N(R)2 o R représente un groupe alkyle en Cι-C4 , o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R*} pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy,
dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane et en présence d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicydohexylcarbodiimide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (l-hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IV
Figure imgf000012_0001
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ,
b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule V
Figure imgf000012_0002
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé (IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzenesulfonyle de formule VI
Figure imgf000013_0001
dans laquelle
- Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ri, R2, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ,
d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou R^t du groupe Ar représente un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou * sous forme d'une aminé libre. En variante du procédé décrit ci-dessus, les composés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus selon un procédé consistant à a) faire réagir un chlorure de benzenesulfonyle de formule VI
Figure imgf000014_0001
dans laquelle - Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoracétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou - Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, avec un ester de formule VII
Figure imgf000014_0002
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Cι-C4, dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIII
Figure imgf000014_0003
dans laquelle (H), Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, b) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
Figure imgf000015_0001
dans laquelle (H), Ri et R2 restent inchangés, c) faire réagir le composé acide (IX) avec une aminé primaire de formule III
NH2-Y-Ar m dans laquelle Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en - , linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en -C3, un groupe phényle , un groupe N(R)2 ou un groupe COOH, o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3 ; m est égal à 1, 2 ou 3 ; R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4,
Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, hydroxy, N(R)2, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre , o R5 représente OH, OR ou N(R)2 , o R représente un groupe alkyle en C C4 , o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé précédent, pour obtenir le composé de formule (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle (H), Ri, R2, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, on désigne par «préparation» les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par «exemples» ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C ± 2°C.
Dans ces exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées : - mmol» signifie millimole - Boc signifie f-butoxycarbonyl (ou : 1,1-diméthyléthoxycarbonyl) - « HOAT » signifie l-hydroxy-7-azabenzotriazole Préparation I:
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-l,2,3,4-tétrahydro-2- quinolinylcarboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 300 mg (1,32 mmol) d'ester méthylique de l'acide l,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute, à température ambiante, 309 mg (1,32 mmol) de chlorure de 4-(l,l- diméthyléthyQbenzènesulfonyle, puis 0,29 ml (2,64 mmol) de N- méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (99/1 puis 95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.52-7.61 (m,5H); 7.19-7.24 (m,lH); 7.05- 7.10 (m,2H); 5.03 (t,lH); 3.65 (s,3H); 2.41-2.49 (m,lH); 2.12-2.17 (m,lH); 1.89-1.95 (m,lH); 1.73-1.80 (m,lH); 1.26 (s,9H).
Préparation II
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-l,2,3,4-tétrahydro-2- quinolinylcarboxylique On mélange 112 mg (0,289 mmol) du composé obtenu selon la préparation I avec 6 ml de tetrahydrofurane et 4 ml d'eau et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 18 mg (0,429 mmol) de lithine. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis acidifié jusqu'à pH 1 par une solution d'acide chlorhydrique, dilué à l'eau puis extrait par 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 86%). RMN H (DMSO, 300 MHz), δ : 7.49-7.74 (m,6H) ; 7.16-7.23 (m,lH); 7.05 (dd,lH); 4.9 (t,lH); 2.42-2.51 (m,lH); 1.80-2.07 (m,3H); 1.27 (s,9H). Exemple 1 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-l,2,3,4-tétrahydro-2- quinolinylcarboxamide On conditionne 150 mg (0,20 mmol) de résine PS-carbodiimide (résine polystyrène fonctionnalisée avec un groupe carbodiimide fournie par la société Argonaut Technologies) dans 5 ml de dichlorométhane pendant 30 mn puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée par 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 50 mg (0,134 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation II en solution dans 5 ml de dichlorométhane, 25 μl (0,2 mmol) de 2- phenylethanamine et 5 mg de HOAT. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures, puis on ajoute 200 mg de résine IR120 et on agite à nouveau le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante. La phase liquide du mélange est séparée par filtration et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 142-143°C RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.94 (t,lH); 7.65 (dd,lH); 7.54 (d,2H); 7.44 (d,2H); 7.04-7.24 (m,8H); 4.66 (t,lH); 3.29 (m,2H); 2.66 (t,2H); 2.27-2.34 (m,lH); 1.87-1.92 (m,lH); 1.48-1.66 (m,2H); 1.26 (s,9H).
Préparation III
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lΛ -indole-2- carboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 4,25 g (19,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro~(2S)-lH-indole-2-carboxylique dans 100 ml de THF (tetrahydrofurane) et on ajoute 5,55 ml (39,8 mmol) de triéthylamine. Le mélange est agité et refroidi à 0° C et on ajoute lentement une solution de 6,02 g (25,86 mmol) de chlorure de 4-(l,l-diméthyléthyl)benzènesulfonyle dans 40 ml de THF. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante puis hydrolyse avec 140 ml d'eau, et extrait 3 fois par 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 3 fois par 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 puis 80/20 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 53 %). F = 122° C RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.78 (d, 2H, Harom.), 7.58 (d, 2H, Harorn.), 7.38 (d, 1H, Harom.), 7.23-7.14 (m, 2H, Harom.), 6.99 (t, 1H, Harom.), 5.02 (dd, 1H, NCΛCO), 3.71 (s, 3H, OC/73), 3.40 (dd, 1H, C ^CHCO), 3.06 (dd, 1H, C/^CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Préparation IV Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lH-indole-2- carboxylique On dissout 2 g (5,36 mmol) de l'ester obtenu selon la préparation III dans
20 ml de dioxane et on ajoute 5 ml d'eau, puis 0,43 g (10,7 mmol) d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu blanc obtenu est dissout dans 30 ml d'eau et la solution obtenue est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 1M, jusqu'à pHl. Le précipité blanc est séparé par filtration puis séché dans un dessicateur. On obtient ainsi l'acide attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 13.10 (s, 1H, COOH), 7.77 (d, 2H, Har0m.), 7.57 (d, 2H, Harom.), 7.36 (d, 1H, Harom.), 7.20-7.13 (m, 2H, Harom.), 6.98 (t, 1H,
Harom.), 4.88 (dd, 1H, NCΛCO), 3.35 (dd, 1H, C CHCO), 3.02 (dd, 1H,
C 72CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Exemple 2 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phénoxy-éthyl)-(2S)- _7H-indole-2-carboxamide On conditionne 400 mg (équivalent à 0,556 mmol) de résine PS-EDC (N- (3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide fixé sur résine polystyrène) dans 4 ml de dichlorométhane sous agitation pendant 15 mn, puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée plusieurs fois avec 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute une solution de 100 mg (0, 278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV et 25,4 mg (0,185 mmol) de 2- phénoxyéthanamine en solution dans 6 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine isocyanate. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine Amberlite IRA 400. On agite le mélange à nouveau pendant 2 heures puis on élimine les résines par filtration. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.37 (t, IH, N CO), 7.70 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.32-7.20 (m, 3H, Hart ), 7.10 (d, IH,
Harom.), 7.03-6.93 (m, 4H, Harom.), 4.80 (dd, IH, NC CO), 4.02 (t, 2H, C OPh),
3.50 (m, 2H, CHzNCO), 3.11 (dd, IH, C ^CHCO), 2.91 (dd, IH, C ^CHCO), 1.25
(s, 9H, tBu). En opérant de façon analogue à l'exemple 2, on obtient les composés suivants :
Exemple 3 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-nitro-phényl)éthyl]- 2S-.? indole-2-carboxamide Rdt = 17% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NrCO), 8.07 (d, 2H, Har0m.), 7.66 (d, 2H, Harom.), 7.54 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (m, 3H, Har0m.), 7.22 (t, IH, Har0m.), 7.08 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.41 (m, 2H, C ^NCO), 2.99 (dd, IH, C/^CHCO), 2.89 (t, 2H, C ^Ph), 2.79 (dd, IH, C/72CHCO), 1.24 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/z508 (MH+).
Exemple 4 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-fluoro- phényl)éthyl]-2S- H-indole-2-carboxamide
Rdt = 26% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.32-7.20 (m, 2H, Harorn.), 7.10-6.99 (m,
5H, Harom.), 4.69 (dd, IH, NC τCO), 3.37 (m, 2H, Cr MCO), 3.04 (dd, IH, C CHCO), 2.81 (dd, IH, C CHCO), 2.75 (t, 2H, C ^Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) /77/ 81 (MH+).
Exemple 5 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,6- dichlorophényl)éthyl]-2S- indole-2-carboxamide Rdt = 23% ; poudre blanche ; RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ : 8.38 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47-7.40 (m, 3H, Harom.), 7.29-7.22 (m, 2H, Harom.), 7.10 (d,
IH, Har0m.), 7.03 (t, IH, Harom.), 4.69 (dd, IH, NC TCO), 3.33 (m, 2H, C ^NCO),
3.09-3.00 (m, 3H, CH2CHCO, Cr&Ph), 2.87 (dd, IH, C ^CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) /77/z531 (MH+).
Exemple 6 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-propyl)-2S-iH- indole-2-carboxamide
Rdt = 15% ; huile incolore ;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.08 (t, IH, N/CO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d,
2H, Harom.), 7.44 (t, IH, Har0m.), 7.30-7.18 (m, 6H, Haπ ), 7.09 (t, IH, Harom.),
7.01 (td, IH, Harom.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.27 (m, 2H, C NCO), 3.05-2.90 (m, 2H, C CHCO, CΛPh), 2.75 (dd, IH, C CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ; 1.18 (d,
3H, CM).
MS (ESI+) m/z ll (MH+).
Exemple 7 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-méthyl- phényl)éthyl]-2S-J?/ -indole-2-carboxamide
Rdt = 19% ; huile incolore ;
RMN XW (DMSO, 300 MHz), δ : 8.17 (t, IH, N/CO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d,
2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22-7.10 (m, 3H, Harom.), 7.04-6.96 (m, 4H, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.32 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, C CHCO),
2.84 (dd, IH, C/^CHCO), 2.69 (t, 2H, CΛ&Ph), 2.27 (s, 3H, C ), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z ll (MH+).
Exemple 8 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4- dichlorophényl)éthyl]-2S-.?H-indole-2-carboxamide Rdt = 18% ; huile incolore ;
RMN XW (DMSO, 300 MHz), δ : 8.21 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47 (m, 3H, Har0m.), 7.22-7.09 (m, 3H, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.83- 2.78 (m, 3H, C CHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) /77/ 531 (MH+).
Exemple 9 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-fluoro- phényl)éthyl]-2S- indole-2-carboxamide Rdt = 92% ; huile incolore ;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.25 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.27-7.20 (m, 3H, Har0m.), 7.15-7.01 (m, 4H, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C^NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.85-2.74 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) /77/Z481 (MH+).
Exemple 10 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(méthoxy)-l- (phénylméthyl)éthyl]-2S-i indole-2-carboxamide Rdt = 11% ; huile incolore ;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.01 (d, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.47 (d, IH, Haram.), 7.18-7.03 (m, 8H, Har0m.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 4.05 (m, IH, CΛNCO), 3.31 (d, 2H, OCMCHN), 3.28 (s, 3H, OC ), 3.02 (dd, IH, C CHCO), 2.78-2.71 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) 77/z507 (MH+).
Exemple 11 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[E-phényl-cyclopropyl]- 2S-.?r/-indoIe-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;
RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.48 (t, IH, NΛCO), 7.73 (d, 2H, Harom.), 7.57 (dd, 2H, Harom.), 7.42 (dd, IH, Harom.), 7.26-7.11 (m, 7H, Harom.), 7.00 (t, IH, Harom.), 4.67 (dd, IH, NCΛCO), 3.16 (m, IH, CΛNCO), 2.96-2.83 (m, 2H, C CHCO), 2.00 (m, IH, CΛPh), 1.25 (s, 9H, tBu), 1.18 (m, 2H, PhCHC ) ; MS (ESI+) /77/Z475 (MH+). Exemple 12 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3,3-diphénylpropyl)-2S- ΛLindole-2-carboxamide
Rdt = 34% ; huile incolore ;
RMN *H (DMSO, 250 MHz), δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.72 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d,
2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.29-7.11 (m, 12H, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.),
4.71 (dd, IH, NCΛCO), 4.01 (t, IH ; CΛ Ph)2), 3.45 (m, 2H, C NCO), 3.17-2.86 (m, 2H, CMCHCO), 2.22 (m, 2H, C -CH), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 553 (MH+).
Exemple 13 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-chloro- phényl)éthyl]-2S- ΛLindole-2-carboxamide Rdt = 31% ; poudre blanche ; RMN X (DMSO, 300 MHz) δ : 8.26 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.40 (d, IH, Harûm.), 7.25-7.20 (m, 4H, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.03 (t, IH, Harom.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, C CHCO), 2.89-2.80 (m, 3H, C CHCO, C Ph), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z497 (MH+).
Exemple 14 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-chloro- phényl)éthyl]-2S- Λt-indole-2-carboxamide Rdt = 26% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.20 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Harom.),
7.56 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.29-7.10 (m, 6H, Har0m.), 7.03 (t, IH, Harom.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, C NCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.84-2.72 (m, 3H, C CHCO, CΛ^Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) 77/Z497 (MH+).
Exemple 15 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-chloro- phényl)éthyl]-2S-iΛLindole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.30-7.18 (m, 5H, Har0m.), 7.10 (d, IH,
Har0m.), 7.05 (t, IH, Har0m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02
(dd, IH, CMCHCO), 2.80 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) 77/Z497 (MH+).
Exemple 16 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,4- dichlorophényl)éthyl]-2S- H-indole-2-carboxamide
Rdt = 24% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.24 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Harom.),
7.57-7.54 (m, 3H, Harom.), 7.46 (d, IH, Harorτ,), 7.24 (m, 3H, Hart ), 7.11 (d, IH,
Harom.), 7.02 (t, IH, Har0m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (m, 2H, CMNCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 2.87-2.78 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
Exemple 17 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3-phényl-propyl)-2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 19% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.20 (t, IH, NΛCO), 7.73 (d, 2H, Har0m.),
7.57 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.30-7.11 (m, 7H, Har0m.), 7.01 (t, IH,
Harom.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.16-3.08 (m, 3H, CMNCO, CMCHCO), 2.91 (dd, IH, CMCHCO), 2.58 (t, 2H, CMPh), 1,73 (m, 2H, CMCH2Ph)1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z Ail (MH+).
Exemple 18 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(4-phényl-butyl)-2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 25% ; huile incolore ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.12 (t, IH, NΛCO), 7.71 (d, 2H, Har0m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.44 (d, IH, Harom.), 7.29-7.10 (m, 7H, Harom.), 7.00 (t, IH,
Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.15-3.04 (m, 3H, CMNCO, CMCHCO), 2.88 (dd, IH, CMCHCO), 2.58 (t, 2H, CMPh), 1.60-1.42 (m, 4H, CMCMCH2Ph), 1.25 (s,
9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z491 (MH+).
Exemple 19 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(phényl-méthyl)-2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 42% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.72 (t, IH, NΛCO), 7.72 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.46 (d, IH, Har0m.), 7.32-7.22 (m, 6H, Haraπ,), 7.12 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 4.82 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (t, 2H, CMNCO), 3.16 (dd, IH, CMCHCO), 2.94 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z449 (MH+).
Exemple 20 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(iMindol-3-yl)éthyl]- 2S-iMindole-2-carboxamide
Rdt = 17% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.23 (t, IH, NΛCO), 7.71 (d, 2H, Harom.),
7.55 (m, 3H, Harom., N ), 7.46 (d, IH, Har0m.), 7.33 (d, IH, Hart ), 7.20 (t, IH,
Haram.), 7.14-6.95 (m, 6H, Harom.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 3.38 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.92-2.82 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) /77/z502 (MH+).
Exemple 21 l-[[4-(l,l-diméthyléthyi)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-pyridinyl)éthyl]-2S-
-?Mindole-2-carboxamide
Rdt = 25% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.42 (m, 2H, Har0m.), 8.24 (t, IH, NΛCO),
7.69 (d, 2H, Harom.), 7.59-7.54 (m, 3H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.28-7.22 (m, 2H, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, Ha^.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.38
(m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.83-2.73 (m, 3H, CMCHCO,
CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) t77/z464 (MH+). Exemple 22 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-oxo-2-phényléthyl)- 2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 33% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.46 (t, IH, NΛCO), 7.99 (d, 2H, Harom.),
7.72 (d, 2H, Harom.), 7.66 (d, IH, Har0m.), 7.58-7.46 (m, 5H, Har0m.), 7.23 (t, IH, Harom.), 7.14 (d, IH, Haroπ,), 7.03 (t, IH, Har0m.), 4.95 (dd, IH, NCΛCO), 4.74 (dd, IH, CMNCO), 4.62 (dd, IH, CMNCO), 3.15 (dd, IH, CMCHCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/zAll (MH+).
Exemple 23 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-fluoro- phényl)éthyl]-2S-2Mindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Haram.), 7.22-7.02 (m, 7H, Harom.), 4.69 (dd, IH,
NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.81 (dd, IH,
CMCHCO), 2.71 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77 Z481 (MH+).
Exemple 24 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide Rdt = 20% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.49 (dd, IH, Harom.), 8.30 (t, IH, NΛCO), 7.70-7.66 (m, 3H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.23-7.19 (m, 3H, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.02 (t, IH, Har0m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.47 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.91-2.82 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, fBu). MS (ESI+) m/z 6A (MH+).
Exemple 25 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,5- diméthoxyphényléthyl]-2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 21% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.44 (d, IH, Harom.), 7.21 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 6.39 (d, 2H, Har0m.), 6.33 (t, IH, Haram.), 4.72 (dd, IH, NCΛCO), 3.70 (s, 6H, OCM), 3.32 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) m/z 523 (MH+).
Exemple 26 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-éthylphényl)éthyl]- 2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 19% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.16 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Har0m.),
7.09 (s, 4H, Har0m.), 7.01 (t, IH, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.68 (t, 2H,
CMPh), 2.56 (q, 2H, CMCM), 1-25 (s, 9H, tBu), 1.15 (t, 3H, CM).
MS (ESI+) 77/Z491 (MH+).
Exemple 27 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2- phénoxyphényl)éthyl]-2S-iMindole-2-carboxamide
Rdt = 11% ; huile incolore ; RMN XW (DMSO, 250 MHz) δ : 8.21 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.40-6.84 (m, 11H, Harom.), 6.84 (t, IH, Harom.), 4.67 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.02 (dd, IH, CMCHCO),
2.86-2.73 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) /77/z555 (MH+).
Exemple 28 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[(l-naphtalènyl)méthyl]- 2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 13% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.73 (t, IH, NΛCO), 8.05 (m, IH, Harom.), 7.94 (m, IH, Harom.), 7.85 (m, IH, Harom.), 7.73 (dd, 2H, Harom.), 7.57-7.44 (m, 7H, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.12 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 4.92-4.83 (m, 2H, NCΛCO, CMNCO), 4.72 (dd, IH, CMNCO), 3.15 (dd, IH, CMCHCO), 2.94 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z499 (MH+).
Exemple 29 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-méthyl- phényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 12% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Har0m.), 7.12-7.01 (m, 6H,
Haram.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO),
2.83 (dd, IH, CMCHCO), 2.67 (t, 2H, CMPh), 2.26 (s, 3H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z Ail (MH+).
Exemple 30 l-[[4-(l,l-diméthyIéthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(l,2,3,4-tétrahydro-l- naphtalényl)-2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 7% ; huile incolore ; RMN λW (DMSO, 250 MHz) δ : 8.52 (t, IH, NΛCO), 7.76 (dd, 2H, Harom.),
7.56 (dd, 2H, Harom.), 7.41 (dd, IH, Harom.), 7.24-7.12 (m, 6H, Haram.), 6.99 (t, IH,
Haram.), 4.96 (m, IH, CΛNCO), 4.79 (m, IH, NCΛCO), 3.17 (m, IH, CMCHCO),
2.97 (m, IH, CMCHCO), 2.76 (m, 2H, CMCH2CH2CHNCO), 1.92-1.69 (m, 4H,
CMCMCHNCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ; MS (ESI+) m/z 89 (MH+).
Exemple 31 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2- méthoxyphényl)éthyl]~2S-_? indole-2-carboxamide Rdt = 7% ; huile incolore ; RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.25-6.93 (m, 6H, Har0m.), 6.84 (t, IH, Har0m.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.78 (s, 3H, OCM), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (m, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) /77/Z493 (MH+). Exemple 32 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-2S- iMindole-2-carboxamide_ Rdt = 14% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.64 (m, 2H, Harom.), 8.29 (t, IH, NΛCO),
7.68-7.63 (m, 4H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Har0m.), 7.23 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Har0m.), 7.02 (t, IH, Harom.), 4.66 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.06-2.94 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 2.80 (dd, IH, CMCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z464 (MH+).
Exemple 33 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(l,3-benzodioxol-5- yl)éthyl]-2S-iMindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 6.78 (m, 2H, Harom.), 6.62 (d, IH, Har0m.), 5.95 (s, 2H, OCMO), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.26 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.64 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 501 (MH+).
Exemple 34 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-phényl- phényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 11% ; poudre blanche ; RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Har0m.),
7.63 (d, 2H, Har0m.), 7. 55 (d, 4H, Harom.), 7.45 (t, 3H, Harom.), 7.37-7.22 (m, 4H,
Harom.), 7.09 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 4.74 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.88-2.75 (m, 3H, CMCHCO, CMPh),
1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) /77/z539 (MH+). Exemple 35 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[4-(l,l- diméthyléthyl)phényl]éthyl]-2S-lH-indole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.28-7.22 (m, 3H, Har0m.), 7.10 (d, 3H, Harom.), 7.01 (t, IH, Har0m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO), 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.68 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 18H, tBu). MS (ESI+) /77/z519 (MH+).
Exemple 36 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4- diméthylphényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.03-6.97 (m, 3H, Harom.), 6.89 (d, IH, Har0m.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.65 (t, 2H, CMPh), 2.18 (s, 6H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/zA91 (MH+).
Exemple 37 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,3- diméthoxyphényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide
Rdt = 6% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.46 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.),
7.04-6.90 (m, 3H, Harom.), 6.70 (d, IH, Harom.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.78 (s, 3H, OCM), 3.73 (s, 3H, OCM), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO),
2.86 (dd, IH, CMCHCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) /77/z523 (MH+). Exemple 38 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]suIfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-méthyl- phényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide Rdt = 14% ; huile incolore ; RMN H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.70 (d, 2H, Har0m.),
7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22-7.10 (m, 3H, Har0m.), 7.03-6.98 (m, 4H, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.31 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 (t, 2H, CMPh), 2.27 (s, 3H, CM), 1-25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z AU (MH+).
Exemple 39 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[3-
(trifluorométhyl)phényl]éthyl]-2S-lH-indole-2-carboxamide Rdt = 9% ; huile incolore ; RMN H (DMSO, 300 MHz), δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.57-7.46 (m, 7H, Harom.), 7.22 (t, IH, Har0m.), 7.08 (d, IH, Har0m.), 7.01 (t, IH,
Harom.), 4.69 (dd, IH, NCΛCO), 3.39 (m, 2H, CMNCO), 3.03 (dd, IH, CMCHCO),
2.87-2.75 (m, 3H, CMCHCO, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) 77/Z531 (MH+).
Exemple 40 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,5- diméthoxyphényl)éthyl]-2S-iMindole-2-carboxamide 420 mg (0,556 mmol) de résine PS-carbodiimide sont conditionnés dans
4 ml de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, la résine est filtrée puis rincée 3 fois avec 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de tetrahydrofurane (THF), puis on introduit successivement 100 mg (0,278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV, 33,5 mg (0,185 mmol) de 2,5-diméthoxybenzèneéthanamine et 3,8 mg (0,019 mmol) de HOAT. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante. Après 16h d'agitation, on introduit dans le milieu réactionnel 0,278 mmol de résine IRA400 puis, après 2 heures d'agitation, 0,278 mmol de résine isocyanate. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est filtré puis les résines sont lavées 3 fois avec 3 ml de dichlorométhane. Les filtrats rassemblés sont concentrés puis séchés sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 60 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.),
7.55 (d, 2H, Har0m.), 7.44 (d, IH, Harom.), 7.21 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.00 (t, IH, Harom.), 6.87 (d, IH, Harom.), 6.74 (m, 2H, Harom.), 4.69 (dd, IH,
NCΛCO), 3.73 (s, 3H, OCM), 3.68 (s, 3H, OCM), 3.29 (m, 2H, CMNCO), 3.05 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.69 (m, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /?7/z523 (MH+).
Exemple 41 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-amino- phényl)éthyl]-2S-.?Mindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,5 mg (0,334 mmol) de 4- aminobenzèneéthanamine, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF (50/50) et 58 μl (0,682 mmol) de triethylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 30 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.09 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Har0m.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.11 (d, IH, Harom.), 7.01 (t, IH, Harom.), 6.82 (d, 2H, Harom.), 6.47 (d, 2H, Harom.), 4.84 (s, 2H, PhNM), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.23 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH, CMCHCO), 2.53 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z478 (MH+). Exemple 42 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4- hydroxyphényl)éthyl]-2S- Mindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,8 mg (0,334 mmol) de 4-(2- aminoéthyl)phénol, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF (50/50) et 58 μl (0,682 mmol) de triethylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 9.15 (s, IH, PhOΛ), 8.12 (t, IH, NΛCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.), 7.45 (d, IH, Harom.), 7.22 (t, IH, Harom.), 7.10 (d, IH, Harom.), 7.04-6.95 (m, 3H, Harom.), 6.65 (d, 2H, Harom.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.25 (m, 2H, CMNCO), 3.04 (dd, IH, CMCHCO), 2.84 (dd, IH, CMCHCO), 2.60 (t, 2H, CMPh), 1.25 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 79 (MH+).
Préparation V
Acide 2,3-dihydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)- Mindole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On conditionne pendant 30 mn à température ambiante 564 mg (0,75 mmol) de résine DCC (cyclohexylcarbodiimide) dans 8 ml de dichlorométhane. On élimine le solvant par filtration, puis ajoute 8 ml de dichlorométhane, 132 mg (0,5 mmol) d'ester l-(l,l-diméthyléthylique) de l'acide 2,3-dihydro-(2S)lH-indole-l,2-dicarboxylique, 10 mg de HOAT, puis 94 μl (0,75 mmol) de 2-phényléthanamine . Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, puis on ajoute 1 g de résine IR 120 ; Le mélange est à nouveau agité pendant 3 heures, puis les résines sont éliminées par filtration. Le filtrat est ensuite agité pendant 2 heures en présence de 1 g de résine IRA 400. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi l'amide attendue sous forme d'une huile incolore (rendement = 88%). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.14 (s, IH, NΛCO), 7.72 (s, IH, Har0m.), 7.31-7.12 (m, 7H, Harom.), 7.89 (t, IH, Harom.), 4.68 (dd, IH, NCΛCO), 3.44-3.33 (m, 2H, CMCHCO, CMNCO), 3.23 (m, IH, CMNCO), 2.82-2.71 (m, 3H, CMPh, CMCHCO), 1.42 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) m/z 367 (MH+).
Préparation VI
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Mindole-2-carboxamide On prépare une solution de 4,3 g (11,7 mmol) d'ester obtenu selon la préparation V dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 4 ml d'acide trifluoroacetique concentré, puis le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis est neutralisé jusqu'à pH 8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. La solution obtenue est ensuite extraite 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 3 fois avec 50 ml d'eau et séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/isopropanol ( 100/5 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 82%). F = 112-116°C
Exemple 43 l-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-iM indole-2-carboxamide On conditionne 96 mg (0,38 mmol) de résine morpholine (Résine morpholinométhyl PS-HL 2% DVB Novabiochem) dans 3 ml de dichlorométhane.
Après élimination du solvant, on ajoute successivement 1 ml d'acétonitrile, 52,4 mg (0,24 mmol) de chlorure de 4(l-méthyléthyl)benzènesulfonyle, 50 mg
(0,187 mmol) du composé obtenu selon la préparation VI, puis 3 mg (0,19 mmol) de fluorure de césium . Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante. Après 20h d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 92 mg (0,24 mmol) de résine polyamine (Résine polyamine HL Novabiochem). Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 0,37 mmol de résine IR120 Amberlite. Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est concentré puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45%). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8.17 (t, IH, NΛCO), 7.68 (d, 2H, Harom.),
7.47-7.40 (m, 3H, Har0m.), 7.27-7.17 (m, 6H, Har0m.), 7.10 (d, IH, Har0m.), 7.01 (t,
IH, Haram.), 4.71 (dd, IH, NCΛCO), 3.34 (m, 2H, CMNCO), 3.02-2.91 (m, 2H, CMCHCO, CΛ CH3)2), 2.82 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh), 1.16 (d, 6H,
CH(CM)2).
MS (ESI+) /77/Z449 (MH+). En opérant de façon analogue à l'exemple 43, on obtient les composés suivants :
Exemple 44 l-[(3,4-dichlorophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S- Mindole-2- carboxamide
Rdt = 46% ; solide blanc ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.25 (t, IH, NΛCO), 8.02 (d, IH, Harom.), 7.83 (d,
IH, Harom.), 7.72 (dd, IH, Harom.), 7.43 (d, IH, Harom.), 7.27-7.14 (m, 7H, Harom.),
7.04 (t, IH, Harom.), 4.84 (dd, IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.13 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh). Rf = 0,8 (CH2CI2/AcOEt : 9/1) ; MS (ESI+) /77/Z475 (MH+).
Exemple 45 l-[(4-phénylphényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-iMindole-2- carboxamide Rdt = 28% ; solide blanc ; RMN XH (DMSO, 250 MHz) δ : 8.22 (t, IH, NΛCO), 7.84 (s, 4H, Har0m.),
7.70 (d, 2H, Harom.), 7.51-7.45 (m, 4H, Harom.), 7.27-7.03 (m, 8H, Harom.), 4.79 (dd,
IH, NCΛCO), 3.36 (m, 2H, CMNCO), 3.08 (dd, IH, CMCHCO), 2.85 (dd, IH,
CMCHCO), 2.74 (t, 2H, CMPh). Rf = 0,6 (CH2C Iz/AcOEt : 9/1) ;
MS (ESI+) /77/Z483 (MH+). Exemple 46
2,3-dihydro-l-[(4-phénoxyphényl)sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Mindole-2- carboxamide RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.16 (t,lH) ; 7.75 (d,2H); 7.42-7.46 (m,3H); 7.01-7.30 (lm,3H); 4.71 (dd,lH); 3.33 (m,2H); 3.06 (dd,lH); 2.84 (dd,lH); 2.72 (t,2H).
Exemple 47 l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl- Mbenzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2- phényléthyl)-(2S)- Mindole-2-carboxamide RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.13 (t,lH) ; 7.54 (d,lH); 7.44(d,lH); 7.25
(dd,lH); 7.15-7.25 (m,6H); 7.12 (d,lH); 7.02 (td,lH); 6,76 (d,lH); 4.68 (dd,lH);
3.33 (m,2H); 3.00(dd,lH); 2.62-2.83 (dd,lH); 2.78 (m,4H); 1.75 (t,2H); 1.26
(d,6H).
Exemple 48
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-l-[[l,2,3,4-tétrahydro-2-(trifluoro-acétyl)-7- isoquinolinyl]sulfonyl]-(2S)--?Mindole-2-carboxamide RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.15(m,lH) ; 7.80 (dd,lH); 7.55 (m,lH); 7.46 (d,lH); 7.34 (d,lH); 7.09-7.32 (m,7H); 7.01(td,lH); 4.65-4.91 (m,3H); 3.78
(t,2H); 3.35 (q,2H); 2.81-3.06 (m,4H); 2.73 (t,2H).
Exemple 49
2,3-dihydro-l-[[4-(l-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)- M indole-2-carboxamide RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8.15 (t,lH) ; 7.64 (d,lH); 7.44(d,2H); 7.10- 7.26 (m,7H); 6.98-7.05 (m,3H); 4.68 (m,2H); 3.33(m,2H); 3.00(dd,lH); 2.83 (dd,lH); 2.72 (t,2H); 1.24 (d,6H). En opérant de façon analogue à la préparation V, on obtient les composés suivants :
Préparation VII
Acide octahydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)-lH-indole-l- carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester. Rdt = 48% ; solide blanc ; RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 7.82 (s, IH, NΛCO), 7.32-7.19 (m, 5H, Harom.), 3.99 (dd, IH, NCΛCO), 3.64 (m, IH, CΛNCOO'Bu), 3.37-3.20 (m, 2H, CMNCO), 2.72 (t, 2H, CMPh), 2.21 (m, IH, CΛCH2CHCO), 1.90-1.11 (m, 19H, CMCMCMCMCHCMCHCO, tBu). MS (ESI+) /77/Z373 (MH+).
Préparation VIII
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Mindole-2-carboxamide, trifluoroacétate . On prépare une solution de 182 mg (0,36 mmol) du composé obtenu selon la préparation V dans 1,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacetique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis le dichlorométhane est chassé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est ensuite repris dans 5 ml d'un mélange eau- acétonitrile (90/10 ; v/v) et la solution obtenue est lyophilisée. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 7.99 (t, IH, NΛCO), 7.30-7.15 (m, 5H, Harom.), 7.06-6.97 (m, 2H, Har0m.), 6.68 (t, 2H, Harom.), 4.40 (s, IH, NΛCHCO), 4.24 (dd, IH, NCΛCO), 3.37-3.25 (m, 3H, CMCHCO, CMNCO), 2.88 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh). MS (ESI+) /77/Z267 (MH+). En opérant de façon analogue à la préparation VIII, on obtient le composé suivant :
Préparation IX Octahydro-N-(2-phényléthyl)- M(2S)-indole-2-carboxamide, trifluoro-acétate
Rdt = 91% ; solide blanc ; RMN XH (DMSO, 250 MHz), δ : 9.57 (s, IH, NM+), 8.55 (t, IH, NΛCO),
7.91 (m, IH, NM+), 7.33-7.18 (m, 5H, Harom.), 4.13 (m, IH, NCΛCO), 3.61-3.48
(m, 2H, CΛNH2 +, CMNCO), 3.34 (m, IH, CMNCO), 2.79 (td, 2H, CMPh), 2.23 (m, 2H, CHCMCHCO), 1.76-1.23 (m, 9H, CMCMCMCMCΛCH2CHCO).
MS (ESI+) /77/z273 (MH+).
Exemple 50 l-[[4-(l,l-diméthyIéthyl)ρhényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)- _?Mindole-2-carboxamide On prépare un mélange de 144 mg (0,39 mmol) du composé obtenu selon la préparation VIII et de 0,5 g de résine IRA400 dans 2 ml de dichlorométhane et on maintient ce mélange sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est ajouté à une suspension de 202 mg (0,787 mmol) de résine morpholine préalablement conditionnée dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute 101 mg (0,432 mmol) de chlorure de 4-(l,l-diméthyléthyl)benzènesulfonyle et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 16 heures. La résine est éliminée et le filtrat est agité pendant 2 heures, à température ambiante, avec 0,5 g (1,3 mmol) de résine polyamine. Cette résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est agité en présence de 0,5 g de résine IR120, pendant 2 heures à température ambiante. Après séparation de la résine, le filtrat est concentré sous pression réduite et on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 49%). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.93 (m, IH, NΛCO), 7.66 (d, 2H, Harom.),
7.54 (d, 2H, Har0m.), 7.43 (d, IH, Har0m.), 7.25-6.99 (m, 8H, Har0m.), 4.70 (dd, IH, NCΛCO), 3.35 (m, 2H, CMNCO), 3.01 (dd, IH, CMCHCO), 2.89 (dd, IH, CMCHCO), 2.73 (t, 2H, CMPh), 1.24 (s, 9H, tBu). MS (ESI+) /77/Z463 (MH+). En opérant de façon analogue à l'exemple 50, au départ du composé obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé suivant :
Exemple 51 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-octahydro-N-(2-phényl-éthyl)-2S- M indole-2-carboxamide
Rdt = 76% ; huile incolore ; RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 7.82-7.78 (m, 3H, NΛCO, Harom.), 7.62 (d,
2H, Harom.), 7.32-7.20 (m, 5H, Har0m.), 3.93 (t, IH, NCΛCO), 3.60 (m, IH,
CΛNSO2), 3.37 (m, 2H, CMNCO), 2.75 (t, 2H, CMPh), 1.76 -1.10 (m, 20H, CMCMCMCMCΛCMCHCO, tBu).
MS (ESI+) /77/Z469 (MH+). Exemple 52
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore, (rendement = 85%). RMN*H (DMSO, 300 MHz) : 8,40 (t,lH) ; 7,90 (d,2H) ; 7,70 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,21 (t,lH) ; 7,15-6,95 (m,4H); 4,79 (dd,lH); 4,12 (t,2H); 3,81 (s,3H); 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 53
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 52 et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol (98/2 ; v/v), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33,5%) RMN H (DMSO, 300 MHz) : 12,57 (s large,lH) ; 8,40 (t,lH) ; 7,88 (d,2H) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,21 (t,lH); 7,10 (d,lH); 7,05-
6,9 (m,3H); 4,79 (dd,lH); 4,11 (t,2H) ; 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,lH) ; 2,9
(dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 54 Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation IV et d'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 35%) RMN*H (DMSO, 300 MHz) : 8,37 (t,lH) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,lH) ; 6,88 (d,2H); 4,79 (dd,lH); 4,00 (t,2H) ; 3,60 (s,3H); 3,59 (s,2H) ; 3,6-3,3 (m,2H) ; 3,10 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H). Exemple 55
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lH- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 81%) RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,20 (s large,lH); 8,37 (t,lH) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,lH); 6,88 (d,2H); 4,80 (dd,lH); 4,00 (t,2H); 3,6-3,3 (m,4H) ; 3,10 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Préparation X l-[(3-cyanophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)- Mindole-2- carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de chlorure de 3- cyanobenzenesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige, (rendement = 88%). F = 50°C
Préparation XI l-[[3-(aminométhyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-.?Λ£- indole-2-carboxamide On prépare une solution de 1 g (2,31 mmol) du composé obtenu selon la préparation X dans 55 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 100 mg de Nickel de Raney. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 8 heures. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite ; Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ( 95/5/0,5 ; v/v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48%). RMN*H (DMSO, 300 MHz) δ: 8.16 (t,lH) ; 7.76 (s,lH); 7.42-7.60
(m,4H); 7.15-7.30 (m,6H); 7.09 (dd,lH); 7.02 (td,lH); 4.76 (dd,lH); 3.71 (s,2H); 3.34 (m,2H); 2.97 (dd,lH); 2.83 (dd,lH); 2.73 (t,2H). Exemple 56
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-l-[[3-[[(trifluoroacétyl)amino]méthyl] phényl]sulfonyl]-(2S)- Mindole-2-carboxamide On dissout 474 mg (1,1 mmol) du composé obtenu selon la préparation XI dans 7,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 300 μl de triethylamine et 185 μl d'anhydride trifluoroacetique. Le mélange réactionnel est agité pendant
15 heures à température ambiante, puis hydrolyse sur 5ml d'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 85/15; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc(rendement =
80%).
F= 70°C RMN*H (DMSO, 300 MHz) : 10.00 (s,lH) ; 8.18 (t,lH); 7.75 (s,lH); 7.63 (dt,lH); 7.47-7.57 (m,2H); 7.43 (d,lH); 7.15-7.28 (m,6H); 7.09 (dd,lH); 7.01
(td,lH), 4.76 (dd,lH); 4.41 (s,2H); 3.33 (m,2H); 2.98 (dd,lH); 2.84 (dd,lH);
2.72 (t,2H).
Exemple 57 /V-[2-(diméthylamino)-2-phényléthyl]-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl) phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)- lMindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 59 mg (0,306 mmol) de EDCI (chlorhydrate de l-(3~diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide) et 2,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 51 mg (0,31 mmol) de 2~(diméthylamino)-2- phényléthanamine dissoute dans 1 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 55 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,9-7,75 (m, NH); 7,68 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,42 (dd, IH); 7,40-7,15 (m, 6H); 7,15-6,95 (m, 2H); 4,76 (dd, IH); 3,75-3,25 (m, 3H); 3,05-2,85 (m, IH); 2,85-2,55 (m, IH); 2,10 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XII
/l,ΛLdiméthyl-4-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétamide On prépare une solution de 1,2 g (4,06 mmol) d'acide 4-[2-(Boc- amino)éthoxy]benzèneacétique dans 4 ml de dichlorométhane et puis on ajoute 932 mg (4,87 mmol) de EDCI et 55 mg (0,406 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 400 mg (4,87 mmol) de chlorhydrate de diméthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 46 %).
RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,11 (d, 2H); 7,05-6,9 (m, NH); 6,85 (d, 2H); 3,92 (t, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
Préparation XIII 4-(2-aminoéthoxy)- Λ^/IAdiméthyl-benzèneacétamide
On dissout 200 mg (0,62 mmol) du produit obtenu selon la préparation XII dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 940 μl d'acide trifluoroacetique. On agite 1 heure à température ambiante. On évapore le dichlorométhane et l'acide trifluoroacetique, on reprend le produit à l'eau, on lave la phase aqueuse obtenue à l'aide de dichlorométhane. On amène la phase aqueuse à pH alcalin par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane, lave la phase organique avec un minimum d'eau, sèche sur sulfate de sodium, et concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 20%.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 7,11 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,59 (s,
2H); 2,97 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,81 (s, 3H).
Exemple 58
/V-[2-[4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]phénoxy]éthyl]-l-[[4-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(25)-iMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 57, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et du produit obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48%).
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,37 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,45 (d,
IH); 7,21 (t, IH); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,00 (t, IH); 6,88 (d, 2H); 4,80 (dd, IH);
4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,6-3,35 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,98 (s, 3H); 2,91 (dd, IH); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XIV
Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique, méthyl ester
A une solution de 500 mg (2,44 mmol) d'acide 4-méthoxy-lMindole-2- carboxylique dans 10 ml de methanol, on ajoute 119 mg (4,90 mmol) de tournures de magnésium. Le mélange est agité 3 heures dans un bain à 10°C puis 1 heure à température ambiante. On additionne 20 ml d'acide chlorhydrique à 0°C et on agite une heure. On additionne ensuite une solution d'ammoniaque 3N jusqu'à pH 10 et on extrait 3 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 puis 95-5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron avec un rendement de 64%. RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 6,91 (t, IH); 6,24-6,20 (m, 2H); 5,97 (d, IH); 4,41- 4,34 (m; IH); 3,70 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,17 (dd, IH); 3,01 (dd, IH). Préparation XV
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-lM indole-2-carboxylique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ du produit obtenu selon la préparation XIV et du chlorure de 4-(l,l-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 79%).
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 7,77 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,20 (t, IH); 7,01 (d,
IH); 6,67 (d, IH); 5,02 (dd, IH); 3,72 (s; 6H); 3,26 (dd, IH); 2,92 (dd, IH);
1,27 (s, 9H).
Préparation XVI
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-lM indole-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide noir (rendement = 89 %).
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 13,10 (s large, IH); 7,76 (d, 2H); 7,57 (d, 2H);
7,19 (t, IH); 6,99 (d, IH); 6,66 (d, IH); 4,99 (dd, IH); 3,72 (s; 3H); 3,24 (dd,
IH); 2,87 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 59 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-/V-(2-phényl éthyl)-2,3- dihydro-lH-)indole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVI et de la benzeneethanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).
F = 188-192 °C.
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,15 (t, IH); 7,70 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,28-7,16
(m, 6H); 7,08 (d, IH); 6,68 (d, IH); 4,72 (dd, IH); 3,72 (s; 3H); 3,35-3,29 (m, 2H); 2,92 (dd, IH); 2,76-2,65 (m, 3H); 1,25 (s, 9H). Préparation XVII
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-lMindole-2- carboxylique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'ester methylique de l'acide 2,3-dihydro-5-fluoro-lMindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %).
RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,74 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,40-7,35 (m, IH);
7,07-7,02 (m, 2H); 5,05 (dd, IH); 3,72 (s; 3H); 3,26 (dd, IH); 3,06 (dd, IH);
1,26 (s, 9H).
Préparation XVIII
Acide l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-lMindole-2- carboxylique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rouge (rendement = 84 %).
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 13,10 (s large, IH); 7,74 (d, 2H); 7,56 (d, 2H);
7,38-7,33 (m, IH); 7,07-7,00 (m, 2H); 4,91 (dd, IH); 3,28 (dd, IH); 3,02 (dd,
IH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 60 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-Λt-(2-phényléthyl)-2,3-dihydro- lMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVIII et de la benzeneethanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 75 %).
F = 168-172 °C.
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 8,19 (t, IH); 7,66 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,47-7,43
(m, IH); 7,26-6,98 (m, 7H); 4,72 (dd, IH); 3,37-3,27 (m, 2H); 2,93 (dd, IH); 2,82 (dd, IH); 2,72 (t, 2H); 1,25 (s, 9H). Préparation XIX
Chlorure de l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(25)-lM indole-2-carbonyle
A une solution de 20 g (55,6 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 150 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 14,11 g (111 mmol) de chlorure d'oxalyle, puis on agite une heure à température ambiante. On évapore le solvant, puis on reprend le produit dans 100ml de toluène et on chasse à nouveau le solvant sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 95%. F = 148 °C.
Exemple 61
4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]-Λ',/V-diméthyl-benzeneéthane- aminium, trifluoroacétate
On prépare une solution de 132mg (1,27 mmol) de /V,/V-diméthyl-4-(2- aminoéthoxy) benzeneethanamine, bis trifluoroacétate dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 200 mg (0,529 mmol) du produit obtenu selon la préparation XIX et 402 mg (3,96 mmol) de triethylamine. On agite 16 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, puis on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants. Le produit brut est purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/éthanol/ammoniaque (8/2/0,1 ;v/v/v), puis une seconde fois par chromatographie en phase inverse en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacetique (gradient volumétrique de 20/80/1 à 80/20/1). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 26%. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ : 9,32 (si, NH); 8,35 (t, NH); 7,71 (dd, 2H); 7,55 (dd, 2H); 7,45 (d, IH); 7,30-7,15 (m, 3H); 7,11 (d, IH); 7,01 (t, IH); 6,92 (d, 2H); 4,79 (dd, IH); 3,99 (dd, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,3-3,2 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, IH); 3,0-2,75 (m, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H). Préparation XX
Acide 4-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzoïque, méthyl ester On mélange 227 mg (1,32 mmol) d'ester methylique de l'acide 3-fluoro-4- hydroxybenzoïque, 278 mg (1,72 mmol) d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (2-hydroxyéthyl)carbamique, 452 mg (2,12 mmol) de triphénylphosphine dans 10 ml de toluène anhydre. On refroidit à - 10 °C puis on ajoute lentement 349 mg (1,72 mmol) de diisopropyl-azodicarboxylate (DIAD). On agite à -10 °C pendant 15 minutes puis 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants puis on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (100/0 pendant 30 minutes puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93%. RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,78-7,66 (m, 2H); 7,30 (t, IH); 7,02 (t, IH); 4,14 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,32 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).
Préparation XXI
Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzoïque, méthyl ester On dissout 387 mg (1,235 mmol) du produit obtenu selon la préparation XX dans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacetique et on agite 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution de carbonate de sodium à 10 %. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %. RMN H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,78 (d, IH); 7,70 (d, IH); 7,29 (t, IH); 4,09 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,91 (t, 2H); NH2 non visibles
Exemple 62
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzoïque, méthyl ester On dissout 230 mg (1,079 mmol) du produit obtenu selon la préparation XXI dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis on ajoute sous argon 408 mg (1,079 mmol) de chlorure de l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]su!fonyl]-2,3- dihydro-(2S)-lMindole-2-carbonyle et 180,5 μl (1,29 mmol) de triethylamine. On agite 16 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation en solution dans l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre, on évapore. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc, avec un rendement de 46%.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,42 (t, IH); 7,80-7,67 (m, 4H); 7,54 (d, 2H); 7,44 (d, IH); 7,32 (t, IH); 7,20 (t, IH); 7,10 (d, IH); 6,99 (t, IH); 4,78 (dd, IH); 4,21 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,60-3,48 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,24 (s, 9H).
Exemple 63
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzo'ique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc
(rendement = 79 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,95 (s large, IH); 8,43 (t, IH); 7,76-7,64 (m,
4H); 7,56 (d, 2H); 7,44 (d, IH); 7,29 (t, IH); 7,21 (t, IH); 7,10 (d, IH); 6,99 (t, IH); 4,78 (dd, IH); 4,20 (t, 2H); 3,60-3,47 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd,
IH); 1,26 (s, 9H).
Préparation XXII
Acide 4-[2-[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzèneacétique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ de l'ester methylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %). RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,18-6,98 (m, 4H); 4,01 (t, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,29 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).
Préparation XXIII Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzèneacétique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparation XXII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore(rendement = 91 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,16-6,99 (m, 3H); 4,35 (s large, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 2,99 (t, 2H).
Exemple 64
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 62, au départ du produit obtenu selon la préparation XXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 61 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,40 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, IH); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,81 (dd; IH); 4,08 (t, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,44 (m, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 65
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 34 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,40 (s large, IH); 8,40 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, IH); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,79 (dd; IH); 4,08 (t, 2H); 3,63-3,40 (m, 4H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,25 (s, 9H). Exemple 66 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-/!A[(3-hydroxyphényl) méthyl]-2,3- dihydro-(2S)-lMindole-2-carboxamide
A une suspension de 42,26 mg (0,265 mmol) de chlorhydrate de 3- (aminométhyl)phénol dans 8 ml de dichlorométhane à température ambiante, on additionne 54 mg (0,53 mmol) de triethylamine, puis on ajoute une solution de 100 mg (0,265 mmol) de chlorure de l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényI]sulfonyl]- 2,3-dihydro-(2S)-lMindole-2-carbonyle dans 2 ml de dichlorométhane en 10 minutes. On laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure. On lave le milieu réactionnel à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore les solvants et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 51%. F = 94 °C.
Exemple 67 l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-Λt-[(4-chlorophényl)méthyl] -2,3- dihydro-(25)-lMindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de chlorhydrate de 4- chloro- benzèneméthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98%). F = 69 °C.
Exemple 68
Acide 4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80%). F = 190 °C. Exemple 69
Acide 4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement quantitatif). F = 105-120 °C.
Exemple 70 Acide 4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide (4-aminométhyl)benzènepropanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89%). F = 56 °C.
Exemple 71
Acide 4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%). F = 80-85 °C.
Exemple 72
Acide 4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide (4-aminométhyl)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 89 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,46 (d, IH); 7,3-7,15 (m, 5H); 7,13 (d, IH); 7,01 (t, IH); 4,81 (dd, IH); 4,4-4,2 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,13 (dd, IH); 2,94 (dd, IH); 1,25 (s, 9H). Exemple 73
Acide 4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F = 80 - 85 °C.
Préparation XXXIV
Acide (25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindo!e-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide (2S)-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique et du chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 93 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,62 (d, IH); 7,46 (dd, IH); 7,36 (d, IH); 7,25- 7,13 (m, 2H); 6,99 (t, IH); 6,78 (d, IH); 4,99 (dd, IH); 3,71 (s, 3H); 3,33 (dd, IH); 3,04 (dd, IH); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Préparation XXXV
Acide (25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 13,05 (s large,lH); 7,62 (s, IH); 7,46 (dd, IH); 7,34 (d, IH); 7,23-7,13 (m, 2H); 7,00 (t, IH); 6,78 (d, IH); 4,85 (dd, IH); 3,31 (dd, IH); 3,00 (dd, IH); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Exemple 74
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'acide obtenu selon la préparation XXXV et de l'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,34 (t,lH); 7,89 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,20 (t, IH); 7,11-6,95 (m, 4H); 6,76 (d, IH); 4,75 (dd, IH); 4,11 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,06 (dd, IH); 2,88 (dd, IH); 2,90-2,63 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Exemple 75
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-
2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,57 (s large, IH); 8,34 (t,lH); 7,87 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,21 (t, IH); 7,22 (d, IH); 7,03-6,98 (m, 3H); 6,75 (d, IH); 4,75 (dd, IH); 4,10 (t, 2H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,03 (dd, IH); 2,89 (dd, IH); 2,84-2,58 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Préparation XXXVI
Chlorhydrate de l'acide 3-[3-(aminométhyl)phénoxy]propanoïque, méthyl ester On dissout 0,8 g (3,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester methylique de l'acide 3- (3-cyanophénoxy)propanoïque dans 20 ml de methanol. On additionne 0,4 ml d'acide chlorhydrique 10 N puis, sous atmosphère inerte, 100 mg de palladium sur charbon. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu au toluène et on évapore à nouveau. On recristallise le produit dans un mélange méthanol/éther éthylique (10/50 ; v/v), et on sèche sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%. F = 134 °C. Exemple 76
Acide 3-[3-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%). F = 103 °C.
Exemple 77 >
Acide 3-[3-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-l indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 76, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 33%).
F = 122 °C.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,46 (d,
IH); 7,3-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, IH); 6,9-6,7 (m, 3H); 4,82 (dd, IH); 4,4-4,2 (m,
2H); 4,12 (t, 2H); 3,13 (dd, IH); 2,93 (dd, IH); 2,56 (t, 2H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XXXVII
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(l-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-lMindol-2- carboxylique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de l'ester methylique de l'acide (25)-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique et du chlorure de [4-(l- méthyléthoxy)phényl]sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,73 (d, 2H); 7,36 (d, IH); 7,22-7,13 (m, 2H);
7,05-6,97 (m, 3H); 4,99 (dd, IH); 4,69 (hep, IH); 3,72 (s, 3H); 3,32 (dd, IH); 3,04 (dd, IH); 1,24 (d, 6H). Préparation XXXVIII
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(l-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-lMindol-2- carboxylique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 13,11 (s large, IH); 7,72 (d, 2H); 7,35 (d, IH);
7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,95 (m, 3H); 4,84 (dd, IH); 4,68 (hep, IH); 3,31 (dd,
IH); 3,01 (dd, IH); 1,24 (d, 6H).
Exemple 78
Acide 4-[2-[[[(25)-2,3-dihydro-l-[[4-[(l-méthyléthoxy)phényl] sulfonyl]-lMindol-
2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique
On mélange 50 mg (0,139 mmol) d'acide obtenu selon la préparation XXXVIII et 1 ml de dichlorométhane. On agite à 0°C et on additionne 42 μl de triethylamine et 22 μl (0,3 mmol) de chlorure de thionyle. On agite 30 minutes à 0 °C. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et on évapore les solvants. On additionne sur le résidu d'évaporation une suspension de 30 mg d'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique dans 43 μl de triethylamine et 2 ml de dichlorométhane, puis on agite une nuit à température ambiante. On reprend le milieu réactionnel dans 10 ml de dichlorométhane, et on lave avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 %.
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 12,25 (s large, IH); 8,33 (t, IH); 7,66 (d, 2H); 7,44
(d, IH); 7,23-6,86 (m, 9H); 4,79-4,63 (m, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,55-3,35 (m, 4H);
3,07 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,24 (d, 6H) Préparation XXXIX
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-lMindole-2-carboxylique, éthyl ester On mélange 0,8 g (3,925 mmol) d'ester éthylique de l'acide 7-amino-lMindole-2- carboxylique avec 16 ml de tetrahydrofurane et 1,08 g (7,83 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 °C et on ajoute 0,615 ml (4,30 mmol) de chloroformate de benzyle. On agite 1 heure 30 à 0 °C, puis on laisse la température du mélange remonter à température ambiante pendant une heure. On ajoute ensuite 30 ml d'eau et on extrait le produit par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 61 %. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 11,67 (s large, IH); 9,68 (s large, IH); 7,82 (d,lH); 7,49-7,34 (m, 6H); 7,16 (s, IH); 7,05 (t, IH); 5,21 (s, 2H); 4,35 (q, 2H); 1,34 (t, 3H).
Préparation XL
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2- carboxylique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 59 %).
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 9,07 (s large, IH); 7,47-7,31 (m, 5H); 7,28 (d, IH); 6,81 (d, IH); 6,59 (t, IH); 5,78 (d, IH); 5,14 (s, 2H); 4,48-4,41 (m, IH); 3,67 (s,
3H); 3,32 (dd, IH); 3,14 (dd, IH).
Préparation XLI
Acide l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du produit obtenu selon la préparation XL, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 71 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,86 (s, IH); 7,76 (d, IH); 7,79-7,32 (m, 9H); 7,16 (t, IH); 6,86 (d, IH); 5,20-5,15 (m, 3H); 3,64 (s, 3H); 2,86 (d, IH); 2,36 (dd, IH); 1,24 (s, 9H).
Préparation XLII
Acide l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxylique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XLI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
RMN XH (DMSO, 250 MHz) δ: 13,13 (s large, IH); 8,92 (s, IH); 7,77 (d, IH); 7,72-7,35 (m, 9H); 7,15 (t, IH); 6,85 (d, IH); 5,20 (s, 2H); 5,03 (dd, IH); 2,83 (d, IH); 2,28 (dd, IH); 1,24 (s, 9H).
Préparation XLIII l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-7-[[(phényl méthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-lMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 57, au départ du produit obtenu selon la préparation XLII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 9,57 (s, IH); 8,87 (t, IH); 7,63 (d, IH); 7,50-7,31 (m, 9H); 7,16 (t, IH); 7,09-7,06 (m, 3H); 6,97-6,94 (m, 2H); 6,79 (d, IH); 5,22 (s, 2H); 4,68 (d, IH); 3,32-3,20 (m, 2H); 2,77 (d, IH); 2,62 (t, 2H); 2,06 (dd, IH); 1,25 (s, 9H)
Exemple 79
7-amino-l-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-2,3-dihydro-lM indole-2-carboxamide
On mélange 30 mg (0,049 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIII et 3 ml de methanol. Sous atmosphère protégée, on additionne 3 mg de palladium sur charbon et le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le catalyseur lavé au methanol et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,12 (t, IH); 7,55-7,49 (m, 4H); 7,22-7,03 (m, 5H); 6,84 (t, IH); 6,59 (d, IH); 6,22 (d, IH); 5,49 (s, 2H); 4,67 (d, IH); 3,31-3,24 (m, 2H); 2,73-2,63 (m, 3H); 2,07 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 80 Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 78, au départ de l'acide obtenu selon la préparation XXXV et de l'acide 4~(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 74 %). RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 12,23 (s large, IH); 8,30 (t,lH); 7,55 (s, IH); 7,45- 7,36 (m, 2H); 7,22-7,09 (m, 4H); 7,00 (t, IH); 6,87 (m, 2H); 6,76 (d, IH); 4,76 (dd, IH); 3,99 (t, 2H); 3,52-3,41 (m, 4H); 3,07-2,62 (m, 4H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Préparation XLIV
Chlorhydrate de l'acide 4-[(2-aminoéthyl)thio]-3-chloro-benzène acétique, méthyl ester
On dissout 50 mg (0,144 mmol) d'ester methylique de l'acide 3-chloro-4-[2-
[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthylthio] benzèneacétique dans 322 μl d'acide trifluoroacetique. On agite 2 heures à température ambiante. On chasse l'acide trifluoroacetique par coévaporation avec du méthylcyclohexane. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, et on neutralise par ajout d'une solution de carbonate de sodium à 10 %. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange avec un rendement quantitatif.
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,24 (s large, 3H); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,27 (d, IH); 3,71 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,32-3,21 (m, 2H); 3,00 (t, 2H). Exemple 81
Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-2,3- dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique, méthyl ester On dissout 53,6 mg (0,142 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIV dans 4 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 109 mg (3,42 mmol) de morpholine supportée sur résine et 40 mg (0,142 mmol) de chlorure de [4-(l,l- diméthyléthyl)phényl]sulfonyle, on agite 4 jours à température ambiante. On filtre la résine, on concentre le filtrat sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide gris avec un rendement de 95 %. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,46 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49-7,46 (m, 2H); 7,38 (s, IH); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, IH); 7,01 (t, IH); 4,73 (dd, IH); 3,68 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 82 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl) sulfonyl]-2,3- dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 81, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). RMN H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,40 (s large, IH); 8,46 (t, IH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,48-7,45 (m, 2H); 7,37 (s, IH); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, IH); 7,01 (t, IH); 4,73 (dd, IH); 3,56 (s, 2H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).
Préparation XLV
Acide 3-(4-cyanophénoxy)propanoïque, méthyl ester
On refroidit par un bain de glace une solution de 3,80 g (19,9 mmol) d'acide 3- (4-cyanophénoxy)propanoïque dans 10 ml de methanol. On additionne goutte à goutte 3 ml (40 mmol) de chlorure de thionyle, on agite ensuite le milieu réactionnel à reflux du solvant pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 79%. F = 51 °C.
Préparation XLVI
Acide 3-[4-(aminométhyl)phénoxy]propanoïque, méthyl ester (chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon la préparation XLV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60%). F = 217 °C.
Exemple 83
Acide 3-[4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83%). F = 50-52 °C.
Exemple 84
Acide 3-[4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 83, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41%). F = 75 °C.
Exemple 85
(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyI)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-Λ£-[(4- nitrophényl)méthyl]-lMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de 4-(aminométhyl)- nitrobenzène, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68%). F = 75-80 °C.
Exemple 86
(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-/\ [(4- aminophényl)méthyl]-lMindole-2-carboxamide
En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon l'exemple 85, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82%). F = 83-87 °C
Exemple 87
/V"[4-[[[[(2S)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2- yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine, méthyl ester
On mélange, dans un tube de réaction sous micro-ondes, 400 mg (0,864 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 86, 264 mg (1,728 mmol) de bromoacetate de méthyle et 120 mg (0,864 mmol) de carbonate de potassium dans 8 ml d'acétone. Le mélange est chauffé à 130 °C pendant une heure à l'aide de microondes. On filtre le milieu réactionnel, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec une rendement de 31%. F = 70 °C.
Exemple 88
/V-[4-[[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2- yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 87, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaunâtre (rendement = 24%). F = 110 °C. Préparation XLVII
Acide 2,3-dihydro-2-[[[2-[4-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)phénoxy]éthyl] amino]carbonyl]-(2S)-lMindoIe-l-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XII, au départ d'acide 1-[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lMindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 48 %).
Préparation XLVIII
Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino] éthoxy] benzèneacétique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparationXLVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %).
RMN *H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,03 (t, NH) ; 7,16 (dd, 2H) ; 7,05-6,80 (m, 4H) ; 6,65-6,5 (m, 2H) ; 5,93 (d, NH) ; 4,22 (ddd, IH) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,59 et
3,58 (2s, 5H) ; 3,55-3,4 (m, 2H) ; 3,31 (dd, IH) ; 2,90 (dd, IH).
Exemple 89
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester
On dissout 0,2 g (0,564 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLVIII dans 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,086 g (0,846 mmol) de triethylamine et 0,178 g (0,621 mmol) de chlorure de (4-fluorophénoxy)benzènesulfonyle, on agite 20 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane, on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (9/1 ;v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 76%. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,36 (t, NH); 7,77 (d, 2H); 7,43 (d, IH); 7,35-7,1 (m, 8H); 7,1-6,95 (m, 3H); 6,88 (d, 2H); 4,79 (dd, IH); 4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 5H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,12 (dd, IH); 2,92 (dd, IH). Exemple 90
Acide 4-[2-[[[(2S)-l-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol- 2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 89, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65%. F = 65 °C.
Préparation IL: Acide (25)-2,3-dihydro-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- yl)sulfonyl]indole-2-carboxylique
On solubilise 1 g (6,13 mmol) d'acide 2,3-dihydro-(2S)-lMindole-2-carboxylique, 0,97 g (7,05 mmol) de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau. On ajoute 1,6 g (6,13 mmol) de chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- sulfonyle solubilisé dans 12 ml d'acetonitrile et 2 ml d'eau. On laisse sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, on lave à l'acétate d'éthyle, on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une mousse beige avec un rendement de 73%. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,59 (s, IH); 7,44 (m, IH); 7,31 (m, IH); 7,20- 7,05 (m, 2H); 6,96 (t, IH); 6,75 (d, IH); 7,74 (s large , IH); 3,1-2,85 (m, 2H); 2,85-2,60 (m, 2H); 1,73 (t, 2H); 1,25 (m, 6H).
Exemple 91
Acide (βS)-β-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanoïque, 1,1-diméthyléthyl ester
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du produit obtenu selon la préparation IL et de l'ester f-butylique de l'acide (βS)-β-amino- benzènebutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 15 %.
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 8,02 (d, IH); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,34 (dd, IH); 7,25 (t, IH); 7,16-7,01 (m, 7H); 6,76,(d,lH); 4,63 (dd, IH); 4,25 (hex, IH); 2,94 (dd, IH); 2,75-2,65 (m, 5H); 2,46-2,30 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,26 (m, 6H).
Exemple 92
Acide (βS)-β-[[[(25)-l-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2Ml-benzopyran-6- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lMindol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanoïque
En opérant de façon analogue à la préparation XIII, au départ du produit obtenu selon l'exemple 91, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 34 %. RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,30 (s large, IH); 8,04 (d, IH); 7,52 (d, IH);
7,46 (d, IH); 7,34 (dd, IH); 7,24 (t, IH); 7,18-7,01 (m, 7H); 6,76 (d, IH); 4,65
(dd, IH); 4,25 (hex, IH); 2,96 (dd, IH); 2,81-2,63 (m, 5H); 2,54-2,30 (m, 2H );
1,75 (t, 2H); 1,26 (m, 6H).
Préparation L
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(phénylméthoxy)phényl]sulfonyl]indole-2- carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IL, au départ du chlorure de 4-
(phénylméthoxy)benzènesulfonyle et d'ester methylique de l'acide 2,3-dihydro-
(2S)-lMindole-2-carboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 81 %.
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 7,73 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,37-7,33 (m, 5H); 7,20 (t, IH); 7,07-6,95 (m, 4H); 5,06 (s, 2H); 4,78 (dd, IH); 3,79 (s, 3H); 3,25-3,05
(m, 2H). Préparation LI
Acide (25)-2,3-dihydro-l-[(4-hydroxyphényl)sulfonyl]indole-2-carboxylique, méthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XLIII, au départ du composé obtenu selon la préparation L, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 98 %.
RMN XH (DMSO, 300 MHz) δ: 10,67 (s large, IH); 7,66-7,61 (m, 2H); 7,36-7,33
(m, IH); 7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,96 (m, IH); 6,85-6,81 (m, 2H); 4,97-4,90
(m, IH); 3,72 (s, 3H); 3,5-3,20 (m, IH); 3,05-2,95 (m, IH).
Préparation LU
Acide (2S)-2,3-dihydro-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2- carboxylique, méthyl ester
On prépare une solution de 2,4 g (7,2 mmol) d'ester obtenu selon la préparation LI dans 140 ml de toluène à chaud et on ajoute lentement 9,6 ml (40 mmol) de di-f-butylacétal de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100 °C pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite.
Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre grise avec un rendement de 38 %.
RMN *H (CDCL3, 300 MHz) δ: 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, IH); 7,22 (t, IH); 7,12-6,95
(m, 4H); 4,81 (dd, IH); 3,80 (s, 3H) 3,25-3,07 (m, 2H); 1,27 (s, 9H).
Préparation LUI Acide (25)-2,3-dihydro-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2- carboxylique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LU, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. RMN *H (CDCL3, 300 MHz) δ: 7,65-7,58 (m, 3H); 7,26-7,20 (m, IH); 7,06-6,95
(m, 4H); 4,77 (dd, IH); 3,27-3,06 (m, 2H);1,39 (s, 9H). Préparation LIV
Chlorure de (2S)-2,3-dihydro-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl] sulfonyl]indole- 2- carbonyle
En opérant de façon analogue à la préparation XIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LUI, on obtient le produit attendu avec un rendement de 98 % sous forme d'un solide jaune que l'on remet en réaction rapidement pour la synthèse de l'exemple 93.
Exemple 93 Acide 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 61, au départ du composé obtenu selon la préparation LIV et d'ester methylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 50 %.
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 7,71 (d, IH); 7,46 (d, 2H); 7,40 (t, IH); 7,26-7,01 (m, 5H); 7,87 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 4,61 (dd, IH); 4,01(m, 2H); 3,80-3,60 (m, 5H); 3,56 (s, 2H); 3,24 (dd, IH); 2,73 (dd, IH); 1,36 (s, 9H). F = 45-48°C.
Exemple 94
Acide 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique
En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %. F ≈ 68-71°C.
RMN *H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,5 (s large, IH); 8,37 (t, IH); 7,66 (d, 2H); 7,44 (d, IH); 7,24-6,99 (m, 7H); 6,88 (d, 2H); 4,78 (dd, IH); 3,99 (dd, 2H); 3,60-3,40 (m, 4H); 3,09-2,85 (m, 2H); 1,34 (s, 9H). Exemple 95
Sodium 4-[2-[[[(25)-l-[[4-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lM indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétate
On dissout 960,65 mg (1,791 mmol) du produit obtenu à l'exemple 55 dans 1 ml d'acetonitrile, puis on ajoute 3,58 ml (1,791 mmol) d'une solution de soude à 0,5 N et on agite 30 minutes à température ambiante. On lyophilise le milieu réactionnel, on recristallise le lyophilisât dans l'isopropanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif. RMN H (DMSO, 250 MHz) δ: 8,42 (t, IH); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44(d, 2H); 7,21 (t, IH); 7,14-7,10 (m, 3H); 6,99 (t, IH); 6,80 (d, IH); 4,81 (dd, IH); 3,97 (t, 2H); 3,63-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 2H); 3,11 (dd, IH); 2,90 (dd, IH); 1,25 (s, 9H).
Activité biologique Test de transactivation des chimères GAL4-LXR après transfection transitoire en cellules COS7 Les tests de transactivation reposent sur la capacité des récepteurs nucléaires : (1) à se lier à une séquence ADN spécifique (RE = Response Elément) située devant un promoteur, via leur domaine de liaison à l'ADN (ou DBD = DNA
Binding Domain). (2) et à augmenter la transcription d'un gène sous contrôle de ce promoteur en présence d'un ligand agoniste, via leur domaine de liaison au ligand (ou LBD = Ligand Binding Domain). Le test de transactivation en cellules COS7 développé ici vise à évaluer l'effet de composés sur l'activité des LXRs humains : il permet de valider l'interaction des composés avec les LXRs et de déterminer IΕC50 de l'interaction. Ce test est basé sur l'utilisation de protéines chimères « Gal4-LXR » contenant le LBD du LXR (LXRα humain ou LXRβ humain) fusionné avec le DBD de Gal4. Les cellules COS7 sont ainsi co-transfectées de façon transitoire avec : - un vecteur d'expression codant pour la protéine chimère « Gal4(DBD)- LXRα(LBD) » ou un vecteur d'expression codant pour la chimère « Gal4(DBD)- LXRβ(LBD) » - un vecteur rapporteur comportant l'élément de réponse Gal4-RE (Gal4- Response Elément) reconnaissant le DBD du Gal4, et situé devant le promoteur minimal PTκ qui contrôle le gène de la luciférase. L'activité de la luciférase ainsi produite génère de la luminescence en présence d'un excès de substrat, donnée quantifiable qui reflète l'interaction du composé avec le LBD du LXR. Les composés selon l'invention sont évalués par rapport à un composé de référence (T-0901317, CAS RN : 293754-55-9). Selon ce test les composés selon l'invention présentent une EC 50 inférieure à 1 μM . Les propriétés biologiques des composés selon l'invention démontrent leur intérêt potentiel et leur utilité pour leur application en tant que substances actives de médicaments destinés au traitement ou à la prévention des maladies dépendantes d'une dérégulation des fonctions des récepteurs LXR α et LXR β, notamment les hypercholesterolemies, les dyslipidemies, ainsi que l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires, certaines neurodégénérescences et les maladies inflammatoires. Les composés selon l'invention présentent également un intérêt en thérapeutique quand il est nécessaire de corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrome métabolique. En fonction des pathologies à traiter, les composés selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec les traitements connus du diabète comme par exemple la metformine, les sulfonylurées, l'acarbose, les activateurs PPARγ, l'insuline ou encore en association avec les composés analogues de GLP-1 (Glucagon-like Peptide), les inhibiteurs de DPP-IV, PPARoc/γ, PPARδ/γ, PPARδ, panPPAR, les inhibiteurs de llβ-HSDl(ll beta hydroxysteroid dehydrogenase), les inhibiteurs de PTP-1B (Protein Tyrosin Phosphatase), les antagonistes du récepteur CB1 (Cannabinoide), les antagonistes du récepteur au glucagon, les inhibiteurs de PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase), les activateurs de Glucokinase Hépatique et les inhibiteurs de GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase).
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques font appel à des formulations classiques comprenant des excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables de préférence par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.
Figure imgf000070_0001
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Me = CH3 Q = 1,2,3,4-tétrahydroquinol ιne I = indoline (4-OMe-I = 4-méthoxy-indoline) HI = octahydroindole *3-FAM = 3-(trifluoroacétylaminométhyl) ** compose racemique
# : dans cet exemple la formule Rx et R2 représente l'ensemble
Figure imgf000078_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de benzenesulfonamide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : i) les composés de formule :
Figure imgf000079_0001
dans laquelle
- (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en Ci-G» ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
- Ri représente : o un atome de chlore, o un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, o un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, o un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, o un groupe phényle, ou o un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3 ,
- Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cι-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, o -un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH o un groupe -(CH2)n-0-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3,
R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en -C4, - Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalenyle, tetrahydronaphtalenyle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R* identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, alkoxy en Cι-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, amino, hydroxy, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH, o R5 représente OR ou N(R)2, o R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide) est de configuration S (fig la)
Figure imgf000080_0001
3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, pour son utilisation en tant que substance pharmaceutiquement active.
4. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter les neurodégénérescences, les maladies cardiovasculaires, les maladies inflammatoires, le diabète ou les hypercholesterolemies.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2 en tant que substance active.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2 en tant que substance active, en association avec un second principe actif antidiabétique ou hypocholestérolémiant.
7. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des maladies cardiovasculaires et des hypercholesterolemies.
8. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement du diabète.
9. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des neurodégénérescences.
10. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des maladies inflammatoires.
11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un acide de formule :
Figure imgf000081_0001
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en QrC4 ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec une aminé de formule
NH2-Y-Ar m dans laquelle : Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cι-C4, linéaire, ramifié ou cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)2, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C C4, o un groupe -(CH2)n-0-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3,
- Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalenyle, tetrahydronaphtalenyle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R*} identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, alkoxy en CrC4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, hydroxy, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule
- X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle : o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre o R5 représente OH, OR ou N(R)2 o R représente un groupe alkyle en -C4 o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et * pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy , dans un solvant anhydre et en présence d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicydohexylcarbodiimide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (1- hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IV
Figure imgf000082_0001
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacetique, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule V
Figure imgf000083_0001
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé
(IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzenesulfonyle de formule VI
Figure imgf000083_0002
dans laquelle
- Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou,
- Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cι-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I
Figure imgf000083_0003
dans laquelle Ri, R2, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou * représentent un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou R4 sous forme d'une aminé libre.
12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un chlorure de benzenesulfonyle de formule VI
Figure imgf000084_0001
dans laquelle - Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3,
avec un ester de formule VII
Figure imgf000084_0002
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Cι-C4, dans un solvant anhydre, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIII
Figure imgf000085_0001
dans laquelle (H), Ri et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, d) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
Figure imgf000085_0002
dans laquelle (H), Ri et R2 restent inchangés, e) faire réagir le composé acide (IX) avec une aminé primaire de formule III
Figure imgf000085_0003
dans laquelle Y représente : o une liaison simple, o un groupe alkylène en C C4, linéaire, ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cι-C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2, ou un groupe COOH, o un groupe -(CH2)n-O-, o un groupe -(CH2)n-S-, ou o un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou heteroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalenyle, tetrahydronaphtalenyle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, ^ identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C C4, alkoxy en Qt-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluoromethyle, hydroxy, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, o R5 représente OH, OR ou N(R)2, o R représente un groupe alkyle en Cι-C34, o p est égal à 0, 1 ou 2 ; lesdits substituants R3 et * pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé selon la revendication 11, pour obtenir le composé de formule (I)
Figure imgf000086_0001
dans laquelle (H), Ri, R2, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ.
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