WO2005116854A2 - Verfahren zur (zweistufigen) dosis- und dosierungsfindung - Google Patents

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WO2005116854A2
WO2005116854A2 PCT/EP2005/005315 EP2005005315W WO2005116854A2 WO 2005116854 A2 WO2005116854 A2 WO 2005116854A2 EP 2005005315 W EP2005005315 W EP 2005005315W WO 2005116854 A2 WO2005116854 A2 WO 2005116854A2
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Bernhard Knab
Jörg LIPPERT
Roland Loosen
Andreas Schuppert
Michael Sevestre
Juri Solodenko
Stefan Willmann
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Bayer Technology Services Gmbh
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Publication of WO2005116854A3 publication Critical patent/WO2005116854A3/de

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    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures

Definitions

  • the invention relates to a method for dosing specific doses and temporal dosing profiles of medicinal substances (in animals and humans) and agrochemicals (in the treatment of plants).
  • the concentration-time profile of the active substance at the site of action alone is not predictive of the success of the therapy, since the therapeutic effect (or undesirable side effects) is determined by the complex kinetics and dynamics of biochemical processes. Without detailed knowledge of the mechanisms of action and side effects, sensible therapy optimization can no longer be carried out.
  • the biological effect of an active ingredient and other chemical substances is determined by the temporal course of the substance concentration at the site of action and the biochemical interactions at the site of action.
  • a prediction of effects is therefore only possible if predictive models of substance uptake, distribution, metabolism and excretion (so-called ADME models of absorption, distribution, metabolism, excretion), which can predict concentrations at any point in an organism, are combined are using models of the bio-chemical mechanism of action that can describe or predict the effect of a chemical substance in the organism.
  • ADME models for a wide variety of organisms are known and state of the art.
  • PBPK models physiology-based pharmacokinetic models
  • PBPK models pharmacokinetic models
  • Models for predicting the effect of a chemical substance at a site of action are also known and state of the art.
  • models for the dynamic simulation of metabolic networks and signal transduction networks are of particular interest for the present invention.
  • models of the binding behavior of chemical substances with the body's own molecules e.g. Transport proteins such as PGP or enzymes such as the family of P450 cytochromes, which play a decisive role in the distribution in the organism and the biotransformation and thus the breakdown of molecules.
  • the predictive method described in the present application for determining the optimal dosage is able to differentiate between individual individuals in the to take into account the pharmacokinetic and pharmacodynamic behavior of an administered substance.
  • the latter is achieved through models for predicting the effect of a chemical substance at its point of action.
  • the method can already be used in the planning of clinical studies. In addition to improving the benefit / risk ratio for the individual test subjects, this can reduce the number of clinical examinations and their duration, while at the same time significantly increasing the likelihood of a successful study result.
  • the method can also be used in clinical practice for the individualized optimization of therapies.
  • the use of the method can be expected to reduce the cost of medical treatment and shorten the time of illness.
  • the method can be used both for veterinary applications and for agrochemical issues (in the treatment of plants).
  • the method is also able to provide estimates of maximum exposures (doses and duration of exposure) for toxins. These can be used in the context of chemical approvals to plan experimental studies and to validate the evaluation of experimental findings.
  • the present invention is based on overcoming the complexity problem created by the integration by largely separating the two model components by means of an iterative calculation of the concentration and activity profiles of administered substances.
  • the causal chain an active ingredient is administered, then finds a certain concentration at the site of action and consequently unfolds its effect
  • the complex optimization problem of finding dosages to achieve a desired effect breaks down into two simpler optimization steps that can be treated mathematically (see Figure 2):
  • Step 1 Determination of one or more suitable, ideally optimal, concentration-time profiles for one or more substances at one or more sites of action in order to achieve the greatest possible agreement with the desired effects.
  • optimal concentrations of one or more substances must be determined for each effect.
  • This optimization step is carried out with one or more predictive biological models that can be coupled with one another. The optimization of the effects can neither in a joint optimization process or independently of one another (see Figures 2.1, 3, 4, 5, 6).
  • Step 2 Determination of an optimal dosage for one or more substances in order to achieve the greatest possible agreement with the optimal concentration-time profiles that were determined in step 1.
  • This optimization step is carried out with one or more detailed ADME models (e.g. PBPK models), which can be coupled with one another.
  • the optimization can be done for each of the models independently of one another or in a joint optimization process (see Figures 2.2, 7, 8, 9, 10).
  • the dosage profiles obtained in this way are administered either manually or with the aid of a dosing device.
  • all types of administration of active substances are conceivable.
  • these types of administration are conceivable for both humans and animals.
  • the active substance can be added to the water of an aquarium or other container in which the fish or fish are kept.
  • Dosing devices mean all apparatuses to which a dose profile, either as a constant dose value or as a time-variable dose profile, can be specified.
  • Infusion machines are particularly conceivable for medical applications.
  • technical devices for enriching the breathing air with a gas or aerosol are conceivable.
  • Veterinary applications can also be automated machines that automatically feed feed or that add an active ingredient to the water of a fish aquarium or fish tank.
  • crop protection applications in addition to manual processes, all types of application of crop protection agents, including automatic spraying machines for mobile and stationary use in greenhouses or in fields, can be used for dosing.
  • the method is of construction suitable for the treatment of simultaneous administration of several active substances which interact in their pharmacokinetic behavior and their action and the simultaneous consideration of (desired) effects such as (undesirable) side effects. Furthermore, the treatment of one or more effective or ineffective starting substances ("prodrugs”), which through metabolism in the body to one or more Other active substances (“metabolites”) can be transformed with this method in a simple manner.
  • FIG. 2 A schematic representation of the method according to the invention (in its simplest form) is shown in Figure 2.
  • the optimization of the local concentration of a substance carried out in step 1 is shown in the left part of the figure (2.1).
  • the optimization of the dosage of the substance carried out in step 2 is shown in the right part of the figure (2.2).
  • the process starts with a freely selectable start-concentration-time profile for the active substance in question at the site of action ( Figure 2, 2.3), which is used as an input function for the biological effect model ( Figure 2, 2.4).
  • the biological mode of action can be adapted to parameters that were determined using technical-diagnostic methods and are either characteristic for the indication or for the individual patient or organism. All biological, biometric, chemical or physical methods that are able to determine model parameters, e.g. information obtained from a biopsy about the type of tumor affecting a patient could be used to individualize the effect model for that patient. Furthermore, e.g. Information about the size and morphology of a tumor, which was determined using imaging methods, can be used for individualization.
  • model parameters by means of literature research, in particular also using bioinformatic tools for searching in literature, chemistry, gene, protein or also signal transduction network databases, is a possible variant of the method.
  • bioinformatic tools for searching in literature, chemistry, gene, protein or also signal transduction network databases is a possible variant of the method.
  • free parameters of the models that should not or cannot be individualized can be found.
  • the effect model then calculates the
  • ⁇ fil induced effect ( Figure 2, 2.5).
  • this is compared with a target effect specified by the indication ( Figure 2, 2.6). If the target effect and the actual effect correspond, or if the deviation between the two falls below a threshold that is either predefined (resulting from biological boundary conditions, for example) or determined from the optimization process (from a numerical criterion), the concentration-time profile used as the input function in 2.3 becomes the target -Concentration time profile recorded ( Figure 2, 2.8) and step 1 ( Figure 2, 2.1) ended.
  • the difference between the two can be suitable measure can be quantified. This measure can be, for example, a continuous quantity such as a distance square or, for example, also a discrete quantity such as the number of violations of a criterion.
  • an optimization step is carried out ( Figure 2, 2.7) in which the input profile ( Figure 2, 2.3) is changed.
  • All known numerical and analytical optimization methods can be used as methods for carrying out the optimization.
  • gradient methods e.g. Newton or Quasi-Newton methods
  • gradient-free methods e.g. interval nesting
  • stochastic methods e.g. Monte Carlo methods
  • evolutionary methods e.g. genetic optimization
  • the particular execution of an analytical optimization process can result from the type of effect model used. All individual steps are repeated iteratively until a match between target effect and actual effect is achieved in 2.6 and step 1 can be canceled in 2.8.
  • both effects and side effects can be treated, e.g. Upper limits are defined and the lower limit is set as the termination criterion.
  • the target concentration-time profile (2.8) obtained in the first step serves as the target profile for the optimization of the dosing schedule in the second step ( Figure 2, 2.2) ( Figure 2, 2.9).
  • Step 2 starts with a freely selectable starting dosing scheme ( Figure 2, 2.9).
  • the ADME model e.g. a PBPK model
  • the concentration-time profile resulting from this dosing scheme is calculated at the site of action ( Figure 2, 2.1 1).
  • the ADME model can be adapted and individualized with the help of information about the indication and the active ingredient as well as with the physiological, anatomical or genetic properties of the individual patient or organism. For example, with a PBPK model, adjustments could be made for body size, body weight and body mass index.
  • Information about the type (e.g. superficial, infiltrating, encapsulated), position and size of a tumor that is supposed to be the place of action of a treatment could also be used if it was collected using imaging methods, for example. If, for example, information is available about the genotype of a patient, which influences, for example, the expression of transport proteins, this could also be used for individualization.
  • all technical-diagnostic methods ie all biological, biometric, chemical or physical analysis methods and methods, which are able to determine model parameters can be used.
  • the acquisition of model parameters by means of literature research, especially with bioinformatic tools for searching in literature, chemistry, gene, protein or also signal Transduction network databases are a possible variant of the procedure. With the help of these methods, free parameters of the models that should not or cannot be individualized can be found.
  • the concentration-time profile at the site of action obtained in 2.1 1 is then compared with the target profile obtained in step 1 ( Figure 2, 2.12). If the target concentration-time profile and the actual concentration-time profile at the site of action correspond, or if the difference between the two falls below a threshold that is either predefined or determined from the optimization process, then the dosing scheme used as an input function in 2.9 is recorded as an optimized dosing scheme ( Figure 2, 2.14) and step 2 ( Figure 2, 2.2) and thus the process is ended.
  • the deviation of the two can be quantified by a suitable measure. With this measure it can e.g. by a continuous size such as a distance square or e.g. also by a discrete size such as act the number of violations of a criterion.
  • an optimization step is carried out ( Figure 2, 2.13) in which the input dosing scheme ( Figure 2, 2.9) is changed.
  • All known numerical and analytical optimization methods can be used as methods for carrying out the optimization.
  • gradient methods e.g. Newton or Quasi-Newton method
  • gradient-free methods e.g. interval nesting
  • stochastic methods e.g. Monte Carlo method
  • evolutionary methods e.g. genetic optimization
  • the particular execution of an analytical optimization process can result from the ADME model type used. All individual steps are repeated iteratively until a match between target effect and actual effect is achieved in 2.6 and step 1 can be canceled in 2.8.
  • a variant of the method enables the treatment of several effects (e.g. effect and side effect) that are caused by an active ingredient, a substance at one site of action (Figure 3).
  • the effect model in Figure 2.4 is replaced by any number (1 to N) of effect models for this site ( Figure 3, 3.2).
  • the effects calculated by these models ( Figures 3, 3.3; 1 to N) are compared with a number of target effects and the entire optimization process is repeated from step 1.
  • the method can be carried out both on several active substances and on several active sites with multiple effects and any combination of active ingredients, active sites and effects (Figure 4).
  • Several concentration-time profiles at one or more active sites for one or more active ingredients or sub- punch Figure 4, 4.1.
  • several target concentration time profiles are calculated in this case ( Figure 4, 4.6).
  • a special variant of the method outlined in Figure 4 results from interactions and coupling of the effects of several active substances or several effects at one or more sites (Figure 5).
  • the group of effect models in 4.2 must be replaced by an integrated effect model ( Figure 5, 5.2). All other steps remain unchanged.
  • the changed requirements for the optimization process ( Figure 5, 5.5) arise naturally. It should be noted that interactions between different substances can also influence their ADME behavior. How to treat such couplings in ADME behavior is described after the variants of the method for the treatment of coupled effects (see below).
  • step 1 of the method described in Figures 4, 5 and 6 require variants for step 2 of the method that differ from the one described in Figure 2.
  • the ADME models in Figure 8 (8.2) must be replaced by an integrated ADME model ( Figures 9, 9.2).
  • the treatment of administration / intake of one or more substances via several application routes e.g. oral, intravenous, intraarterial, intramuscular, dermal, inhalation, topical, treatable.
  • ADME models are suitable as ADME models, particularly suitable and preferred according to the invention are the methods for PBPK modeling claimed in DE A 10160270 and DE A 10345836.
  • pharmacokinetic variables derived from concentration-time profiles are the target function in step 2 of the process.
  • derived pharmacokinetic parameters include e.g. Maximum concentrations, integrals of the concentration-time curves, half-lives, mean dwell times and times of exceeding a threshold.
  • the method according to the invention can also be used as an aid in clinical or animal experiments, for example in order to enter the test series with clinically “sensible” dosages and the typical “leveling” of the dosage , that is, to reduce the empirical-iterative approach of too large to too small dosages, which alternately approach the optimum, to a minimum, thus minimizing the burden on the treated organisms and maximizing the probability of the experiment being successful.
  • Organism for which the method can be carried out accordingly people, animals, and plants, in particular humans, as well as farm animals, breeding, laboratory, experimental and hobby animals.
  • the method is very particularly preferably used as an aid for the therapeutic treatment of humans or clinical trials on humans.
  • Livestock and breeding animals include mammals such as Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as Mink, chinchilla, raccoon, birds such as Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, hamsters, rabbits, dogs, cats, pigs and monkeys in all species, subspecies and breeds.
  • Hobby animals include dogs, cats, birds and fish.
  • a narrow therapeutic window means that there is only a small concentration range in which the desired pharmacological effects occur but at the same time no undesirable side effects can be observed.
  • indication areas are all types of cancer, infectious diseases, in particular bacterial and viral infections, cardiovascular diseases, in particular high blood pressure, lipidemia, angina pectoris and heart attack, diseases of the central nervous system such as Alzheimer's disease, schizophrenia, epilepsy, chronic headaches (migraines), painful diseases - Therapy and anesthesia, mental illnesses, especially depression and anxiety, metabolic diseases such as B.
  • Diabetes and disorders of fat metabolism such as asthma and bronchitis
  • respiratory diseases such as asthma and bronchitis
  • immune diseases in particular allergies, rheumatism and multiple sclerosis
  • diseases of the gastrointestinal tract in particular ulcers of the stomach and duodenum and Crohn's disease
  • diseases of the vessels ins - special ones that lead to erectile dysfunction and acute shock conditions.
  • Figure 1 Schematic representation of the general optimization problem for predicting an optimal dosage of active ingredients.
  • Figure 2 Schematic representation of the two-step procedure for finding doses and doses.
  • Figure 3 Schematic representation of step 1 of the two-step procedure for finding doses and doses for several effects at one site of action.
  • Figure 4 Schematic representation of step 1 of the two-step procedure for finding the dose and dosage for several effects and / or active substances and / or active sites.
  • Figure 5 Schematic representation of step 1 of the two-step procedure for finding doses and doses for several effects and / or active substances and / or active sites for couplings and interactions between the effects, active substances and active sites.
  • Figure 6 Schematic representation of step 1 of the simplified two-step procedure for dose and dose determination in the absence of couplings.
  • Figure 7 Schematic representation of step 2 of the procedure for the temporal dosing of drugs for several sites.
  • Figure 8 Schematic representation of step 2 of the procedure for the temporal dosing of drugs for several active substances and / or active sites.
  • Figure 9 Schematic representation of step 2 of the procedure for the temporal dosing of drugs for several active substances and / or active sites and / or types of application and in the presence of interactions between the ADME behavior.
  • Figure 10 Schematic representation of step 2 of the simplified procedure for the temporal dosing of drugs in the absence of couplings and interactions.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Dosierung von spezifischen Dosen und zeitlichen Dosierungsmuster Dosierungsprofilen von Arzneistoffen (bei Tieren und Menschen) sowie Agrochemikalien (bei der Behandlung von Pflanzen).

Description

Verfahren zur (zweistufigen) Dosis- und Dosierungsfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Dosierung von spezifischen Dosen und zeitlichen Dosierungsprofilen von Arzneistoffen (bei Tieren und Menschen) sowie Agrochemikalien (bei der Behandlung von Pflanzen).
Der Erfolg medikamentöser Therapien bzw. der Wirkstoffanwendung in der Landwirtschaft hängt neben der Verwendung des richtigen Wirkstoffes oder der richtigen Wirkstoffkombination entscheidend von der Auswahl einer geeigneten Dosis bzw. eines geeigneten Dosierungsschemas, d.h. einer zeitlichen Dosierungsfolge ab. Als optimal kann jenes Dosierungsschema mit dem besten Nutzen/Risiko- Verhältnis bezeichnet werden. Sie maximiert die erwünschte Wirkung und mini- miert dabei gleichzeitig die unerwünschten Nebenwirkungen.
Klassische Verfahren zur Bestimmung von Dosierungen beruhen auf empirischen Studien über das Dosis- Wirkungsverhalten von Medikamenten. Die Anpassung an individuelle Eigenheiten einzelner Patienten geschieht - wenn überhaupt - im Allgemeinen empirisch bzw. auf der Grundlage von Heuristiken wie z.B. der allometrischen Skalierung. Ein verbessertes prädiktives Verfahren zur Do- sierungsberechnung und Applikation, das in der Lage ist, anatomische, physiologische oder genetische Unterschiede zwischen individuellen Organismen zu berücksichtigen, ist in DE A 10 345 837 (Pharmacogenomics) und DE A 102004010516.2 (Dosierungsvorrichtung, Bayer) beschrieben. In diesen beiden Anmeldungen liegt der Schwerpunkt auf einer Optimierung des pharmakokinetischen Profils. In vielen klinisch therapeutisch relevanten Fällen ist aber der Konzentrations-Zeit-Verlauf des Wirkstoffs am Wirkort alleine nicht prädiktiv für den Therapieerfolg, da der therapeutische Effekt (oder auch unerwünschte Nebenwirkungen) durch die komplexe Kinetik und Dynamik biochemischer Prozesse bestimmt ist. Ohne eine detaillierte Kenntnis der Wirkungs- und Nebenwirkungsmechanismen lässt sich dann keine sinnvolle Therapieoptimierung mehr durchführen.
Der biologische Effekt eines Wirkstoffes und anderer chemischer Substanzen wird durch den zeit- liehen Verlauf der Substanzkonzentration am Wirkort sowie der biochemischen Interaktionen am Wirkort bestimmt. Eine Vorhersage von Wirkungen ist daher nur möglich, wenn prädiktive Modelle der Substanzaufnahme, -Verteilung, -metabolisierung und -ausscheidung (sog. ADME- Modelle von Absorption, Distribution, Metabolisierung, Exkretion), die Konzentrationen an beliebigen Stellen eines Organismus vorhersagen können, kombiniert werden mit Modellen des bio- chemischen Wirkungsmechanismus, die den Effekt einer chemischen Substanz im Organismus beschreiben bzw. vorhersagen können.
ADME-Modelle für die unterschiedlichsten Organismen (insbesondere Mensch und Säugetiere wie Affe, Hund, Katze, Ratte, Maus sowie Evertebraten wie Insekten oder Krustazeen und eine Reihe von Pflanzenarten) sind bekannt und Stand der Technik. Für diese Erfindung von besonderem Interesse sind Physiologie-basierte Pharmakokinetik-Modelle (sog. PBPK-Modelle), die mit Hilfe von Kompartment-Modellen und Differentialgleichungssystemen das zeitliche ADME- Verhalten von Substanzen in einem Organismus beschreiben und vorhersagen können und ebenfalls Stand der Technik sind (S. Willmann, J. Lippert, M. Sevestre, J. Solodenko, F. Fois, W. Schmitt: "PK- Sim®: a physiologically based pharmacokinetic 'whole-body' model", Biosilico 1, 121-124 2003; P. S. Price, R. B. Conolly, C. F. Chaisson, E. A. Gross, J. S. Young, E. T. Mathis, D. R. Tedder: "Modeling interindividual Variation in physiological factors used in PBPK modeis of humans", Crit. Rev. Toxicol. 33, 469-503, 2003).
Modelle zur Vorhersage des Effekts einer chemischen Substanz an einem Wirkort sind ebenfalls bekannt und Stand der Technik. Neben Expertensystemen, die empirisch gewonnenes Wissen repräsentieren und für Vorhersagen nutzbar machen, sind Modelle zur dynamischen Simulation von metabolischen Netzwerken und Signaltransduktions-Netzwerken von besonderem Interesse für die vorliegende Erfindung. Des weiteren interessant und von besonderem Nutzen sind Modelle des Bindungsverhaltens chemischer Substanzen mit körpereigenen Molekülen wie z.B. Transportproteinen wie PGP oder Enzymen wie der Familie der P450 Cytochrome, die eine entscheidende Rolle bei der Verteilung im Organismus und der Biotransformation und damit dem Abbau von Molekülen spielen.
Die vollständige Integration dieser Modelltypen (s. Abbildung 1, 1.2) führt neben den hohen tech- nischen Anforderungen an die Modellformulierung zu Modellkomplexitäten, die sich numerisch schwer behandeln lassen und für eine numerische Optimierung (schematische Darstellung der allgemeinen Optimierungsaufgabe in Abbildung 1) - in der Praxis - nicht mehr zugänglich sind. Diese Hürde hat bisher den integrierten Einsatz prädiktiver Modelle des ADME- Verhaltens und des Effekts von chemischen Substanzen verhindert.
Auf Grund der Komplexität führt keines der bekannten Verfahren zu zufrieden stellenden Lösungen.
Es stellte sich somit ausgehend vom Stand der Technik die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, welches die Komplexität der Vorgänge bewältigen kann, mit dem Ziel die Verbindung der optimalen Wirkung mit gleichzeitig minimalen Nebenwirkungen zu ermöglichen. Ein solches Verfah- ren ermöglicht dann auch die Abschätzung von Obergrenzen und Toleranzwerten bei der Exposition mit Giftstoffen.
Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene prädiktive Verfahren zur Bestimmung der optimalen Dosierung ist in der Lage, individuelle Unterschiede zwischen einzelnen Individuen im pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhalten einer verabreichten Substanz zu berücksichtigen. Letzteres wird durch Modelle zur Vorhersage des Effekts einer chemischen Substanz an deren Wirkort erreicht. Das Verfahren kann bereits in der Planung klinischer Studien eingesetzt werden. Neben der Verbesserung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses für den einzelnen Pro- banden kann hierdurch die Zahl klinischer Untersuchungen sowie deren Dauer reduziert und dabei gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen Studienergebnisses deutlich erhöht werden.
Das Verfahren lässt sich ebenfalls in der klinischen Praxis zu einer individualisierten Optimierung von Therapien einsetzen. Neben einer Verbesserung des Heilungsprozesses kann man durch den Einsatz des Verfahrens mit einer Kostenreduktion bei der medizinischen Behandlung und einer Verkürzung von Krankheitszeiten rechnen.
Durch die Verwendung geeigneter biologischer Modelle ist das Verfahren sowohl für tiermedizinische Anwendungen als auch bei agrochemischen Fragestellungen (bei der Behandlung von Pflanzen) einsetzbar.
Da man toxische Effekte ebenfalls als (in diesem Fall unerwünschte) Wirkung chemischer Sub- stanzen auffassen kann, ist das Verfahren auch in der Lage, Abschätzungen für maximale Expositionen (Dosen wie Expositionsdauern) für Giftstoffe zu liefern. Diese können im Rahmen von Chemikalien-Zulassungen zur Planung von experimentellen Studien und zur Absicherung der Bewertung experimenteller Befunde genutzt werden.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Überwindung des durch die Integration geschaffenen Komplexitätsproblems durch die weitgehende Separation der beiden Modellbestandteile mittels einer iterativen Berechnung der Konzentrations- und Wirkprofile verabreichter Substanzen. Durch die Umkehr der Kausalkette (ein Wirkstoff wird verabreicht, findet daraufhin in einer bestimmten Konzentration am Wirkort und entfaltet in Folge dessen seine Wirkung) zerfällt das komplexe Optimierungsproblem der Findung von Dosierungen zur Erlangung eines gewünschten Effekts in zwei einfachere Optimierungsschritte, die sich rechnerisch behandeln lassen (s. Abbildung 2):
Schritt 1 Bestimmung eines oder mehrerer geeignete, idealerweise des optimalen, Konzentrations-Zeit-Profile für eine oder mehrere Substanzen an einem oder mehreren Wirkorten zur Erreichung einer möglichst großen Übereinstimmung mit den gewünschten Effekten. Im Falle mehrerer Substanzen oder mehrerer Wirkorte oder mehrerer Effekte an einem Wirkort müssen für jeden Effekt optimale Konzentrationen einer oder mehrerer Substanzen bestimmt werden. Dieser Optimierungsschritt erfolgt mit einem oder mehreren prädiktiven biologischen Wirkmodellen, die untereinander gekoppelt sein können. Die Optimierung der Effekte kann ent- weder in einem gemeinsamen Optimierungsprozess oder unabhängig voneinander erfolgen (s. Abbildungen 2.1, 3, 4, 5, 6).
Schritt 2 Bestimmung einer optimalen Dosierung für eine oder mehrere Substanzen zur Erlangung einer möglichst großen Übereinstimmung mit den optimalen Konzen- trations-Zeit-Profilen, die in Schritt 1 bestimmt wurden. Dieser Optimierungsschritt erfolgt mit einem oder mehreren detaillierten ADME-Modellen (z.B. PBPK-Modellen), die untereinander gekoppelt sein können. Die Optimierung kann für jedes der Modelle unabhängig voneinander oder in einem gemeinsamen Optimierungsprozess erfolgen (s. Abbildungen 2.2, 7, 8, 9, 10).
Im Anschluss an das zweistufige Optimierungsverfahren werden die auf diese Weise gewonnenen Dosierungsprofile entweder manuell oder mit Hilfe einer Dosiervorrichtung verabreicht. Im Rahmen einer manuellen Dosierung sind alle Arten der Darreichung von Wirkstoffen denkbar. Bei medizinischen Anwendungen kann es sich in Abhängigkeit von der Anwendung um die Gabe von Tabletten oder Kapseln oder Zäpfchen, um das Aufbringen von Salben und anderen Suspensionen, um die Inhalation von Aerosolen oder Gasen, um das Spritzen von Lösungen oder um die Verabreichung solcher Lösungen mittels eines Tropfes handeln. Diese Arten der Darreichung sind sowohl bei Menschen als auch bei Tieren denkbar. Bei letzteren ist auch eine Vermengung der Wirkstoffe mit Futtermitteln möglich. Im Falle von Fischen kann der Wirkstoff in das Wasser eines Aquariums oder eines anderen Behältnisses gegeben werden, in dem der oder die Fische gehalten werden. Mit Dosiervorrichtungen sind alle Apparate gemeint, denen ein Dosieφrofϊl, entweder als konstanter Dosierungswert oder als zeitlich variables Dosieφrofil, vorgegeben werden kann. Bei medizinischen Anwendungen sind insbesondere Infusionsautomaten denkbar. Daneben sind technische Vorrichtungen zur Anreicherung der Atemluft mit einem Gas oder Aerosol denkbar. Bei tiermedizinischen Anwendungen kann es sich daneben auch um Automaten handeln, die eine au- tomatische Dosierung von Futter vornehmen oder die einen Wirkstoff in das Wasser eines Fischaquariums oder -bassins geben. Bei Pflanzenschutz-Anwendungen können zur Dosierung neben manuellen Verfahren alle Arten der Ausbringung von Pflanzenschutzmitteln einschließlich automatischer Spritzmaschinen zum mobilen wie auch zum stationären Einsatz in Gewächshäusern oder auf Felder verwendet werden.
Das Verfahren ist durch Konstruktion für die Behandlung gleichzeitiger Verabreichung von mehreren Wirkstoffen, die in ihrem pharmakokinetischen Verhalten wie ihrer Wirkung interagieren, und die gleichzeitige Betrachtung von (erwünschten) Wirkungen wie (unerwünschten) Nebenwirkungen geeignet. Des weiteren ist die Behandlung einer oder mehrerer wirksamer oder nicht wirksamer Ausgangssubstanzen ("Prodrugs"), die durch Metabolisierung im Köφer zu einer oder meh- reren wirksamen Substanzen ("Metaboliten") transformiert werden, mit diesem Verfahren auf einfache Weise möglich.
Da als Effekt im Sinne des Verfahrens sowohl die gewünschte Wirkung eines Arzneistoffes als auch die maximal tolerierten unerwünschten Nebenwirkungen eines Wirkstoffes oder einer belie- bigen anderen Substanz (z.B. einer Umweltchemikalie oder eines Nahrungsmittelzusatzes) bzw. eine Kombination der beiden verstanden wird, können neben einem Dosierungsschema auch Grenzwert-Expositionen berechnet werden.
Eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens (in seiner einfachsten Form) ist in Abbildung 2 gezeigt. Die in Schritt 1 durchgeführte Optimierung der lokalen Konzentration einer Substanz ist im linken Teil der Abbildung dargestellt (2.1). Die in Schritt 2 durchgeführte Optimierung der Dosierung der Substanz ist im rechten Teil der Abbildung dargestellt (2.2).
Das Verfahren startet mit einem frei wählbaren Start-Konzentrations-Zeit-Profil für den in Frage kommenden Wirkstoff am Wirkort (Abbildung 2, 2.3), das als Eingangsfunktion für das biologische Effektmodell (Abbildung 2, 2.4) verwendet wird. Das biologische Wirkmodell kann an Para- meter angepasst werden, die mittels technisch-diagnostischer Verfahren erhoben wurden und entweder für die Indikation oder für den einzelnen Patienten bzw. Organismus charakteristisch sind. Als technisch-diagnostische Verfahren können alle biologischen, biometrischen, chemischen oder physikalischen Methoden verwendet werden, die in der Lage sind, Modellparameter zu bestimmen, z.B. könnten durch eine Biopsie erhobene Informationen über den Tumortyp, an dem ein Patient erkrankt ist, verwendet werden, um das Effektmodell für diesen Patienten zu individualisieren. Des weiteren könnten z.B. Informationen über die Größe und Moφhologie eines Tumors, die mit bildgebenden Verfahren bestimmt wurden, zur Individualisierung eingesetzt werden. Darüber hinaus ist die Gewinnung von Modellparametern mittels Literaturrecherche, insbesondere auch mit bioin- formatischen Werkzeugen zur Suche in Literatur-, Chemie-, Gen-, Protein- oder auch Signal- Transduktions-Netzwerk-Datenbanken eine mögliche Variante des Verfahrens. Mit Hilfe dieser Verfahren lassen sich freie Parameter der Modelle, die nicht individualisiert werden sollen oder können, finden. Das Effektmodell berechnet dann den durch das vorgegebene Konzentrationspro-
^ fil hervorgerufenen Effekt (Abbildung 2, 2.5). Im nächsten Schritt wird dieser mit einem durch die Indikation vorgegebenen Zieleffekt verglichen (Abbildung 2, 2.6). Entsprechen sich Zieleffekt und tatsächlicher Effekt bzw. unterschreitet die Abweichung der beiden eine entweder vorgegebene (sich z.B. aus biologischen Randbedingungen ergebende) oder aus dem Optimierungsverfahren (aus einem numerischen Kriterium) ermittelte Schwelle, so wird das in 2.3 als Eingabefunktion verwendete Konzentrations-Zeitprofil als Ziel-Konzentrations-Zeitprofil festgehalten (Abbildung 2, 2.8) und Schritt 1 (Abbildung 2, 2.1) beendet. Die Abweichung der beiden kann durch ein ge- eignetes Maß quantifiziert werden. Bei diesem Maß kann es sich z.B. um eine kontinuierliche Größe wie z.B. eine Abstandsquadrat oder z.B. auch um eine diskrete Größe wie z.B. die Anzahl der Verletzungen eines Kriteriums handeln. Besteht in 2.6 eine Abweichung zwischen tatsächlichem und Ziel-Effekt, so wird ein Optimierungsschritt ausgeführt (Abbildung 2, 2.7), bei dem das Eingabe-Profil (Abbildung 2, 2.3) verändert wird. Als Verfahren zur Durchführung der Optimierung kommen alle bekannten numerischen und analytischen Optimierungsverfahren in Frage. Unter den numerischen sind insbesondere Gradientenverfahren (z.B. Newton oder Quasi-Newton- Verfahren) oder gradienten-freie Verfahren (z.B. Intervallschachtelung) oder stochastische Verfahren (z.B. Monte-Carlo-Verfahren) oder evolutionäre Verfahren (z.B. genetische Optimierung) von besonderem Interesse. Die besondere Ausführung eines analytischen Optimierungsverfahrens kann sich aus dem verwendeten Effektmodell-Typ ergeben. Alle Einzelschritte werden so oft iterativ wiederholt, bis in 2.6 eine Übereinstimmung zwischen Ziel- Effekt und tatsächlichem Effekt erzielt wird und Schritt 1 in 2.8 abgebrochen werden kann.
Durch die Auswahl des Zieleffekts, des Abweichungsmaßes und des Abbruchkriteriums für den Vergleich mit dem tatsächlichen Effekt (Abbildung 2, 2.6) können sowohl Wirkungen als auch Nebenwirkungen (also auch Vergiftungen) behandelt werden, indem z.B. Obergrenzen definiert und das Unterschreiten als Abbruchkriterium festgesetzt wird.
Das im ersten Schritt gewonnene Ziel-Konzentrations-Zeitprofil (2.8) dient im zweiten Schritt (Abbildung 2, 2.2) als Ziel-Profil für die Optimierung des Dosierungsschemas (Abbildung 2, 2.9). Schritt 2 startet mit einem frei wählbaren Start-Dosierungsschema (Abbildung 2, 2.9). Mithilfe das ADME-Modells (Abbildung 2, 2.10), z.B. einem PBPK-Modell, wird das aus diesem Dosierungsschema resultierende Konzentrations-Zeitprofil am Wirkort berechnet (Abbildung 2, 2.1 1). Das ADME-Modell kann mit Hilfe von Informationen über die Indikation und den Wirkstoff sowie mit physiologischen, anatomischen oder genetischen Eigenschaften des einzelnen Patienten bzw. Or- ganismus angepasst und individualisiert werden. Z.B. könnten bei einem PBPK-Modell Anpassungen für Köφergröße, Körpergewicht und Body-Mass Index vorgenommen werden. Informationen über die Art (z. B. oberflächlich, infiltrierend, gekapselt), Position und Größe eines Tumors, der Wirkort einer Behandlung sein soll, könnten, wenn sie z.B. mit bildgebenden Verfahren erhoben wurden, ebenfalls verwendet werden. Liegen z.B. Informationen über den Genotyp eines Patienten vor, der z.B. die Expression von Transport-Proteinen beeinflusst, so könnte diese auch für eine Individualisierung verwendet werden. Des weiteren können alle technisch-diagnostische Verfahren, d.h. alle biologischen, biometrischen, chemischen oder physikalischen Analyseverfahren und Methoden, verwendet werden, die in der Lage sind Modellparameter zu bestimmen. Darüber hinaus ist die Gewinnung von Modellparametern mittels Literaturrecherche insbesondere auch mit bioinformatischen Werkzeugen zur Suche in Literatur-, Chemie-, Gen-, Protein- oder auch Signal- Transduktions-Netzwerk-Datenbanken eine mögliche Variante des Verfahrens. Mit Hilfe dieser Verfahren lassen sich freie Parameter der Modelle, die nicht individualisiert werden sollen oder können, finden.
Das in 2.1 1 gewonnene Konzentrations-Zeitprofil am Wirkort wird dann mit dem in Schritt 1 ge- wonnenen Zielprofil verglichen (Abbildung 2, 2.12). Entsprechen sich Ziel-Konzentrations- Zeitprofil und tatsächliches Konzentrations-Zeitprofil am Wirkort bzw. unterschreitet die Abweichung der beiden eine entweder vorgegebene oder aus dem Optimierungsverfahren ermittelte Schwelle, so wird das in 2.9 als Eingabefunktion verwendete Dosierungsschema als optimiertes Dosierungsschema festgehalten (Abbildung 2, 2.14) und Schritt 2 (Abbildung 2, 2.2) und damit das Verfahren beendet. Die Abweichung der beiden kann durch ein geeignetes Maß quantifiziert werden. Bei diesem Maß kann es sich z.B. um eine kontinuierliche Größe wie z.B. ein Abstandsquadrat oder z.B. auch um eine diskrete Größe wie z.B. die Anzahl der Verletzungen eines Kriteriums handeln, Besteht in 2.11 eine Abweichung zwischen tatsächlichem und Ziel- Konzentrations-Zeitprofil, so wird ein Optimierungsschritt ausgeführt (Abbildung 2, 2.13), bei dem das Eingabe-Dosierungsschema (Abbildung 2, 2.9) verändert wird. Als Verfahren zur Durchführung der Optimierung kommen alle bekannten numerischen und analytischen Optimierungsverfahren in Frage. Unter den numerischen sind insbesondere Gradientenverfahren (z.B. Newton oder Quasi-Newton- Verfahren) oder gradienten-freie Verfahren (z.B. Intervallschachtelung) oder sto- chastische Verfahren (z.B. Monte-Carlo- Verfahren) oder evolutionäre Verfahren (z.B. genetische Optimierung) von besonderem Interesse. Die besondere Ausführung eines analytischen Optimierungsverfahrens kann sich aus dem verwendeten ADME-Modell-Typ ergeben. Alle Einzelschritte werden so oft iterativ wiederholt, bis in 2.6 eine Übereinstimmung zwischen Ziel- Effekt und tatsächlichem Effekt erzielt wird und Schritt 1 in 2.8 abgebrochen werden kann.
Eine Variante des Verfahrens ermöglicht die Behandlung mehrerer Effekte (z.B. Wirkung und Nebenwirkung), die von einem Wirkstoff, einer Substanz an einem Wirkort hervorgerufen werden (Abbildung 3). Das Effektmodell in Abbildung 2.4 wird ersetzt durch eine beliebige Anzahl (1 bis N) von Effektmodellen für diesen Wirkort (Abbildung 3, 3.2). Die durch diese Modelle berechneten Effekte (Abbildung 3, 3.3; 1 bis N) werden mit einer Reihe von Zieleffekten verglichen und das gesamte Optimierungsverfahren ab Schritt 1 wiederholt durchgeführt.
In einer weiteren Variante lässt sich das Verfahren sowohl auf mehrere Wirkstoffe als auch mehrere Wirkorte mit mehreren Effekten und beliebigen Kombinationen von Wirkstoffen, Wirkorten und Effekten durchführen (Abbildung 4). Als Eingang und Startwerte dienen nun mehrere Konzentra- tions-Zeitprofile an einem oder mehreren Wirkorten für einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Sub- stanzen (Abbildung 4, 4.1). In Analogie zum oben beschriebenen Vorgehen werden in diesem Fall mehrere Ziel-Konzentrations-Zeitprofile berechnet (Abbildung 4, 4.6).
Eine besondere Variante des in Abbildung 4 skizzierten Verfahrens ergibt sich bei Interaktionen und Kopplungen der Effekte mehrerer Wirkstoffe oder mehrerer Effekte an einem oder mehreren Wirkorten (Abbildung 5). In diesem Fall muss die Gruppe der Effektmodelle in 4.2 durch ein integriertes Effektmodell ersetzt werden (Abbildung 5, 5.2). Alle anderen Teilschritte bleiben unverändert. Die veränderten Anforderungen an das Optimierungsverfahren (Abbildung 5, 5.5) ergeben sich in natürlicher Weise. Zu beachten ist, dass Interaktionen zwischen verschiedenen Substanzen auch deren ADME- Verhalten beeinflussen kann. Wie derartige Kopplungen im ADME-Verhalten zu behandeln sind, wird im Anschluss an die Varianten des Verfahrens für die Behandlung gekoppelter Effekte beschrieben (siehe unten).
Als besondere (vereinfachte) Variante des Verfahrens für mehrere Wirkorte (mit einem oder mehreren Effekten und einem oder mehreren Wirkstoffen, Substanzen) dient das in Abbildung 6 beschriebene Vorgehen. Anstelle einer gleichzeitigen Optimierung aller Effekte (wie oben beschrie- ben Abbildungen 3, 4 und 5), werden diese unabhängig voneinander optimiert.
Die in den Abbildungen 4, 5 und 6 beschriebenen Varianten von Schritt 1 des Verfahrens erfordern Varianten für Schritt 2 des Verfahrens, die von der in Abbildung 2 beschriebenen abweichen.
Für den Fall eines Wirkstoffes aber mehrerer Wirkorte muss wie in Abbildung 7 beschrieben der Vergleich mit mehreren Zielprofilen erfolgen.
Für den Fall mehrerer Wirkstoffe muss das ADME-Modell in Abbildung 2 (2.10) oder Abbildung
7 (7.2) durch eine Reihe von ADME-Modellen für jeden einzelnen Wirkstoff ersetzt werden.
Bestehen Interaktionen zwischen dem ADME-Verhalten mehrerer Wirkstoffe, so müssen die ADME-Modelle in Abbildung 8 (8.2) durch ein integriertes ADME-Modell ersetzt werden (Abbildung 9, 9.2). In diesem Fall ist auch die Behandlung einer Verabreichung/Aufnahme einer oder mehrerer Substanzen über mehrere Applikationswege, z.B. oral, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, dermal, inhalativ, topical, behandelbar.
Als besondere (vereinfachte) Variante des Verfahrens für mehrere Wirkstoffe (mit einem oder mehreren Effekten und einem oder mehreren Wirkstoffen, Substanzen), die in ihrem ADME- Verhalten nicht interagieren) dient das in Abbildung 10 beschriebene Vorgehen. Anstelle einer gleichzeitigen Optimierung aller Konzentrations-Zeitprofile (wie oben beschrieben Abbildungen 7,
8 und 9), werden diese unabhängig voneinander optimiert. Als ADME-Modelle sind grundsätzlich alle auf den genannten Parametern basierenden Verfahren geeignet, besonders geeignet und erfindungsgemäß bevorzugt sind die in DE A 10160270 und DE A 10345836 beanspruchten Verfahren zur PBPK-Modellierung.
Neben einer Verwendung des Verfahrens zur Bestimmung einer optimalen Dosierung mit dem Ziel, ein in Schritt 1 des Verfahrens (Abbildung 2.1, 3, 4, 5, 6) bestimmtes Konzentrations- Zeitprofil am Wirkort bzw. an den Wirkorten zu erreichen, sind auch Varianten des Verfahrens denkbar, bei denen aus Konzentrations-Zeitprofilen abgeleitete pharmakokinetische Größen die Zielfunktion in Schritt 2 des Verfahrens sind. Zu diesen abgeleiteten pharmakokinetischen Größen zählen z.B. Maximalkonzentrationen, Integrale der Konzentrations-Zeitkurven, Halbwertzeiten, mittlere Verweildauern und Zeitdauern der Überschreitung einer Schwelle.
Neben der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Hilfsmittel zur Durchführung einer medizinischen Therapie lässt sich das erfindungsgemäße Verfahren auch bereits in klinischen Versuchen oder Tierversuchen als Hilfsmittel einsetzen, bspw. um in die Testreihen mit klinisch „sinnvollen" Dosierungen einzusteigen und das typische „Einpendeln" der Dosierung, also die empirisch- iterative Annäherung von zu großen über zu kleine Dosierungen, die sich abwechselnd an das Optimum annähern, auf ein Minimum zu reduzieren und damit die Belastung der behandelten Organismen zu minimieren und die Wahrscheinlichkeit eines Erfolgs des Experiments zu ma- ximieren.
Als Zielgruppe für die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens, d.h. Organismus für den das Verfahren durchgeführt werden kann, kommen dementsprechend Menschen, Tiere, und Pflanzen insbesondere Menschen sowie Nutz-, Zucht-, Labor-, Versuchs- und Hobbytiere in Frage. Ganz besonders bevorzugt wird das Verfahren als Hilfsmittel für die therapeutische Behandlung von Menschen oder klinischen Versuchen an Menschen eingesetzt.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Zie- gen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Hamster, Kaninchen, Hunde, Katzen, Schweine und Affen jeweils in allen Arten, Unterarten und Rassen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde, Katzen, Vögel und Fische.
Untersuchungen zur Abschätzung der Toxizität und den Maximalexpositionen mit einer Substanz stellen jeweils eine bevorzugte Anwendung des Verfahrens dar. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders vorteilhaft bei medizinischen Anwendungen und dabei insbesondere solchen Indikationen und Wirkstoffen, die nur über ein schmales "therapeutisches Fenster" verfügen. Ein schmales therapeutisches Fenster bedeutet, dass nur ein kleiner Konzentrationsbereich existiert, bei dem zwar die erwünschten pharmakologischen Effekte auftreten aber gleichzeitig noch keine unerwünschten Nebenwirkungen zu beobachten sind. Beispiele für solche Indikationsgebiete sind alle Arten von Krebserkrankungen, Infektionskrankheiten, insbesondere bakterielle und virale Infektionen, Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere Bluthochdruck, Lipidämie, Angina Pectoris und Herzinfarkt, Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Morbus Alzheimer, Schizophrenie, Epilepsie, chronische Kopfschmerzen (Migräne), Schmerzthe- rapie und Anästhesie, psychische Erkrankungen, insbesondere Depressionen und Angstzustände, Stoffwechselerkrankungen wie z. B. Diabetes und Störungen des Fettstoffwechsels (Adipositas), Atemwegserkrankungen wie Asthma und Bronchitis, Immunerkrankungen, insbesondereAllergien, Rheuma und Multiple Sklerose, Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, insbesondere Geschwüre des Magens und des Zwölffingerdarms und Morbus Crohn, sowie Erkrankungen der Gefäße, ins- besondere solche, die zur erektilen Dysfunktion fuhren, und akute Schockzustände.
Beschreibung der Abbildungen
Abbildung 1: Schematische Darstellung des allgemeinen Optimierungsproblems zur Vorhersage einer optimalen Dosierung von Wirkstoffen.
Abbildung 2: Schematische Darstellung des zweistufigen Verfahrens zur Dosis- und Dosierungsfindung.
Abbildung 3: Schematische Darstellung von Schritt 1 des zweistufigen Verfahrens zur Dosis- und Dosierungsfindung bei mehreren Effekten an einem Wirkort.
Abbildung 4: Schematische Darstellung von Schritt 1 des zweistufigen Verfahrens zur Dosis- und Dosierungsfindung bei mehreren Effekten und/oder Wirkstoffen und/oder Wirkorten.
Abbildung 5: Schematische Darstellung von Schritt 1 des zweistufigen Verfahrens zur Dosis- und Dosierungsfindung bei mehreren Effekten und/oder Wirkstoffen und/oder Wirkorten bei Kopplungen und Interaktionen zwischen den Effekten, Wirkstoffen und Wirkorten.
Abbildung 6: Schematische Darstellung von Schritt 1 des vereinfachten zweistufigen Verfahrens zur Dosis- und Dosierungsfindung in Abwesenheit von Kopplungen.
Abbildung 7: Schematische Darstellung von Schritt 2 des Verfahrens zur zeitlichen Dosierung von Arzneistoffen für mehrere Wirkorte.
Abbildung 8: Schematische Darstellung von Schritt 2 des Verfahrens zur zeitlichen Dosierung von Arzneistoffen für mehrere Wirkstoffe und/oder Wirkorte.
Abbildung 9: Schematische Darstellung von Schritt 2 des Verfahrens zur zeitlichen Dosierung von Arzneistoffen für mehrere Wirkstoffe und/oder Wirkorte und/oder Applikationsarten und bei Anwesenheit von Interaktionen zwischen dem ADME-Verhalten.
Abbildung 10: Schematische Darstellung von Schritt 2 des vereinfachten Verfahrens zur zeitlichen Dosierung von Arzneistoffen in Abwesenheit von Kopplungen und Interaktionen.

Claims

Patenansprüche
1. Verfahren zur Bestimmung und Verabreichung von Dosen und zeitlichen Dosierungspro- filen, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt durch ein Näherungsverfahren ein geeignetes Konzentrations-Zeit-Profil für die gewünschte Behandlung ermittelt, in ei- nem zweiten Schritt die dazu notwendige optimale Dosierung durch ein weiteres Näherungsverfahren ermittelt und die so ermittelte Dosierung zur Applikation vorbereitet oder entsprechend appliziert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Ermittlung der Dosierung ein ADME-Modell verwendet wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Ermittlung des Konzentrations-Zeit-Profil ein zelluläres Wirkmodell verwendet wird.
4. Verfaliren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Ermittlung der Konzen- trations-Zeit-Profile oder der Dosierung ein sogenanntes datengetriebenes Modellierungs- verfahren, insbesondere neuronale Netze, regelbasierte Verfahren oder andere Regressi- onsverfahren, verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 das venvendet wird, um Dosierungen in medizinischen oder tiermedizinischen Anwendungen vorzunehmen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 das verwendet wird, um Dosierungen in Pflanzenschutz- Anwendungen vorzunehmen.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1 das verwendet wird, um Toxizitätsabschätzungen vorzunehmen oder Risikobewertungen durchzuführen, indem an Stelle optimaler Wirkungen auf maximal tolerable Wirkungen hin optimiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Näherungsverfahren eines der folgenden numerischen Optimierungsverfahren zum Einsatz kommt: Gradientenverfaren, insbesondere Qua- si-Newton- oder Newton- Verfahren; Gradientefreie Verfahren wie Intervallschachtelung; stochastische Verfahren wie Monte-Carlo- Verfahren.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Dosierung des Wirkstoffes manuell oder durch eine geeignete Vorrichtung erfolgt.
0. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die für die Parametrisierung notwendigen Parameter für die Modelle nach Anspruch 2, 3 oder 4 mittels biologischer, biometrischer, chemischer oder physikalischer Verfahren erhoben werden.
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