WO2005113576A1 - Aminosulphonyl- or aminosulphonylamino-substituted phenyl esters as estriol and estetrol prodrugs - Google Patents

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Walter Elger
Birgitt Schneider
Alexander Hillisch
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Abstract

The invention relates to estriol and estetrol prodrugs of general formula (I), in which group Y is bonded to the steroid, the method for production thereof, pharmaceutical compositions comprising said compounds and the use thereof for production of medicaments with estrogenic effect.

Description

AMINOSULFONYL- ODER AMINOSULFONYLAMINO-SUBSTITUIERTE PHENYL-ESTER ALS ESTRIOL- UND ESTETROL- PRODRUGSAMINOSULFONYL OR AMINOSULFONYLAMINO SUBSTITUTED PHENYL ESTERS AS ESTRIOL AND ESTETROL PRODRUGS
Die Erfindung betrifft Estriol- und Estetrol-Prodrugs der allgemeinen Formel I,The invention relates to estriol and estetrol prodrugs of the general formula I
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Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit estrogener Wirkung. Estrogene kontrollieren eine Fülle von Funktionen auf zellulärer Ebene. Sie spielen eine zentrale Rolle in den Funktionen der Genitalorgane bei beiden Geschlechtern. Zudem spielen Estrogenwirkungen im zentralen Nervensystem eine wichtige Rolle für die Organisation des ZNS, die Modulation von Verhalten, die Kontrolle der Gonadotropinsekretion der Hypophyse. Auch andere Hypophysenhormone werden durch Estrogene moduliert.Process for their preparation, pharmaceutical compositions containing this compound and their use in the preparation of medicaments having estrogenic activity. Estrogens control a wealth of functions at the cellular level. They play a central role in the functions of the genital organs in both sexes. In addition, estrogen effects in the central nervous system play an important role in the organization of the CNS, the modulation of behavior, the control of gonadotropin secretion of the pituitary gland. Other pituitary hormones are also modulated by estrogens.
Ihre Wirkung wird durch mindestens zwei bekannte Rezeptoren vermittelt, ERα und ERß, die in sehr unterschiedlicher Konzentration im gesamten Organismus, das heißt auch außerhalb der Genitalorgane exprimiert sind( ).Their action is mediated by at least two known receptors, ERα and ERβ, which are expressed in very different concentrations throughout the organism, that is also outside the genital organs () .
Bei der Frau dominieren im Organismus die vom Ovar sezernierten Estrogene, wobei die Sekretion von Estradiol ganz im Vordergrund steht. In der Schwangerschaft bildet die Plazenta große Estrogenmengen, wobei besonders in späteren Phasen der Gravidität sehr große Mengen an Estriol sezerniert werden(2>.In the female, the ovaries secreted by the ovary dominate in the organism, whereby the secretion of estradiol is in the foreground. During pregnancy, the placenta forms large amounts of estrogen, with very large amounts of estriol being secreted especially in later stages of pregnancy (2> .
Beim Mann entstehen Estrogene überwiegend „peripher" durch die Aromatisierung von Testosteron oder der adrenalen Androgene in verschiedenen Erfolgsorganen, wie dem ZNS, dem Knochen, dem Fettgewebe oder dem Darm. Diese Organ-selektive Anpassung erlaubt die physiologischen Estrogeneffekte beim Mann bei sehr niedrigen Estradiolspiegeln im Blut. Der Verlust der Estrogene oder ihre gestörte Bildung (Defekt oder Hemmung der Aromatase) ist von Störungen eines breiten Spektrums von Organ- und Stoffwechselfunktionen begleitet(3). Dieses Spektrum umfasst Störungen oder Verlust der Fortpflanzungsfunktion, Störungen im Kohlehydrat- und Fettstoffwechsel, vor allem aber auch Störungen des Skelettsystems<4). In der Jugend, dominieren Abnormitäten des Längenwachstums, im höheren Alter Änderungen der Knochendichte. Der Verlust an Knochenmasse (Osteoporose) ist die am meisten gefürchtete Folge eines Estrogenmangels nach Abschluss des Längenwachstums, weil sie mit einer erhöhten Brüchigkeit des Knochens einhergeht und häufige Ursache von Invalidität im höheren Lebensalter ist(5).In man, estrogens develop predominantly "peripherally" through the aromatization of testosterone or adrenal androgens in various organs of success, such as the CNS, bone, adipose tissue or the intestine.This organ-selective adaptation allows the physiological estrogen effects in men at very low estradiol levels in the human body Blood. The loss of estrogens or their impaired formation (defect or inhibition of aromatase) is accompanied by disorders of a broad spectrum of organ and metabolic functions (3) . This spectrum includes disorders or loss of the reproductive function, disorders in the carbohydrate and lipid metabolism, but especially disorders of the skeletal system <4) . In adolescence, abnormalities of length growth dominate, in older age changes in bone density. The loss of bone mass (osteoporosis) is the most dreaded consequence of estrogen deficiency after the end of lengthening, because it is associated with increased brittleness of the bone and is a frequent cause of disability in old age (5) .
Estrogene haben bei der Frau wichtige Kreislauffunktionen. Prämenopausal sind ihre Wirkungen ein wesentlicher Faktor für das geringere Risiko des weiblichen Geschlechts hinsichtlich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität. Der Verlust der Estrogene führt zu ungünstigen Änderungen der Lipoproteine und der Endothelfunktionen hinsichtlich der Weitstellung der Gefäße und Verhinderung von Gerinnselbildungen(6).Estrogens have important circulatory functions in women. Their effects are an important factor in reducing the risk of female morbidity in terms of cardiovascular morbidity and mortality. The loss of estrogens leads to unfavorable changes in lipoproteins and endothelial functions with regard to vessel dilation and the prevention of clot formation (6) .
Auch urogenitale Funktionen sind Estrogen-moduliert. Der Aufbau und die Regeneration von Epithelien und Muskulatur in Urethra und Harnblase wird durch Estrogene positiv beeinflusst(7).Also, urogenital functions are estrogen-modulated. The structure and regeneration of epithelia and muscles in urethra and urinary bladder is positively influenced by estrogens (7) .
Die Anwendung von Estrogenen hat einen festen Platz in der gynäkologischen Therapie. Diese umfasst die Verwendung in hormonalen Kontrazeptiva und in diversen Formen der Estrogen-Substitutionstherapie. Hormonale Kontrazeptiva hemmen die Ovulation und damit die ovarielle Sekretion von Estrogenen und Progesteron. Gleichzeitig werden durch sie körpereigenen Sexualhomone im Genitaltrakt und im gesamten Organismus substituiert. Ihre wichtigste Funktion im Uterus ist hierbei die Stabilisierung der Uterusschleimhaut, um eine gute Zykluskontrolle zu erreichen.The use of estrogens has a firm place in gynecological therapy. This includes use in hormonal contraceptives and in various forms of estrogen replacement therapy. Hormonal contraceptives inhibit ovulation and thus the ovarian secretion of estrogens and progesterone. At the same time they are substituted by the body's own sex hormones in the genital tract and in the entire organism. Their most important function in the uterus is the stabilization of the uterine mucosa in order to achieve a good cycle control.
In der therapeutischen Anwendung können Estrogene oral und parenteral zugeführt werden. Für die orale Therapie werden natürliche Estrogene, wie Estradiol oder dessen Derivate, z. B. Estradiolvalerat angewandt. Eine grosse Rolle in der oralen Estrogentherapie spielen Estrogengemische, die aus dem Harn schwangerer Stuten gewonnen werden, die sogenannten konjugierten Estrogene. Diese repräsentieren Sulfate, u.a. von Estron und von Estrogenen, die für das Pferd typisch sind (Equilin und Equilenin). Sie werden nach Aufnahme in den Organismus hydrolytisch gespalten, hierbei werden die therapeutisch relevanten „Mutterestrogene" freigesetzt. Diese Estrogene dominieren alle Formen der klimakterischen Substitutionstherapie. Allerdings spielen sie trotz gewisser oraler Bioverfügbarkeit für hormonale Kontrazeption keine Rolle. Der wesentliche Grund dafür ist eine mangelhafte Kontrolle uteriner Blutungen durch dem Stand der Technik entsprechende natürliche Estrogene und ihrer Derivate (Ester).In therapeutic use, estrogens can be administered orally and parenterally. For oral therapy, natural estrogens such as estradiol or its derivatives, eg. B. Estradiolvalerat applied. A large role in oral estrogen therapy play estrogen mixtures, which are obtained from the urine of pregnant mares, the so-called conjugated estrogens. These represent sulphates, including estrone and estrogens typical of the horse (equilin and equilenin). They are hydrolytically split after absorption into the organism, releasing the therapeutically relevant "parent estrogens." These estrogens dominate all forms of the climacteric substitution therapy. However, despite some oral bioavailability, they play no role in hormonal contraception. The main reason for this is a lack of control of uterine bleeding by the state of the art natural estrogens and their derivatives (esters).
Die hormonale Kontrazeption wird ganz von Ethinylestradiol dominiert. Der Grund für die schlechte Zykluskontrolle durch Estradiol versus Ethinylestradiol ist die Verstoffwechselung des Estradiols im Endometrium unter der gleichzeitigen Anwendung eines Gestagens. Durch Progesteron und Gestagene wird im menschlichen Endometrium das Enzym 17ß- Hydroxy-Steroiddehydrogenase (17ßHSD) induziert'8'. Dieses wandelt Estradiol in das viel schwächere Estrogen Estron um. Bei Ethinylestradiol ist ein entsprechender Oxydationsschritt nicht möglich. Dies gilt auch für die erfindungsgemäßen Substanzen. Estriol und Estetrol werden von der 17ßHSD im Endometrium nicht verstoffwechselt.Hormonal contraception is completely dominated by ethinylestradiol. The reason for the poor cycle control by estradiol versus ethinylestradiol is the metabolism of estradiol in the endometrium with the simultaneous application of a gestagen. Progesterone and progestins induce the enzyme 17ß-hydroxy-steroid dehydrogenase (17ßHSD) in the human endometrium ' 8 '. This converts estradiol into the much weaker estrogen estrone. With ethinylestradiol, a corresponding oxidation step is not possible. This also applies to the substances according to the invention. Estriol and estetrol are not metabolized by the 17ßHSD in the endometrium.
Ein wesentliches Merkmal der konventionellen Estrogentherapie ist die Notwendigkeit sehr viel höherer Dosen als es eine parenterale Anwendung erfordern würde. Dies ist der Grund dafür, dass eine orale Estrogenbehandlung oder -therapie andere Stoffwechseleffekte hat als eine äquivalente parenterale, selbst wenn natürliche Estrogene zur Anwendung gelangen'9'. Besonders starke hepatische Estrogenität besitzt allerdings das Ethinylestradiol, da es in der Leber nur verzögert inaktiviert wird'10'. Estrogen-sensitive hepatische Funktionen betreffen das Renin-Angiotensionogen-Aldosteron-System und damit die Blutdruckregulation'11'. Für die Muskulatur und das Skelettsystem ist eine Senkung der nepalischen IGF-I Synthese ungünstig'12'. Es existiert eine Fülle weiterer hepatischer Funktionen, die ebenfalls durch Estrogene ausgelenkt werden.An essential feature of conventional estrogen therapy is the need for much higher doses than would be required for parenteral use. This is why an oral estrogen treatment or therapy has other metabolic effects than an equivalent parenteral, even if natural estrogens are used ' 9 '. However, ethinyl estradiol has particularly strong hepatic estrogenicity, as it is only inactivated in the liver after a delay of ' 10 '. Estrogen-sensitive hepatic functions affect the renin-angiotensin-aldosterone system and thus the blood pressure regulation ' 11 '. For the musculature and the skeletal system, a decrease in the Nepali IGF-I synthesis is unfavorable ' 12 '. There is a wealth of other hepatic functions that are also deflected by estrogens.
Bei Estradiol werden oft 40-fach höhere Dosen für eine orale Therapie eingesetzt als bei einer therapeutisch äquivalenten transdermalen Therapie. Die für die orale Therapie erforderliche hohe Dosis hat entsprechend den Nachteil von starken Estrogeneffekten in der Leber, in die die gesamte applizierte Menge nach der Resorption mit dem Pfortaderblut zunächst gelangt und wo der größte Teil der Substanzmenge verstoffwechselt wird'13'.Estradiol is often given a 40-fold higher dose for oral therapy than a therapeutically equivalent transdermal therapy. The high dose required for oral therapy has correspondingly the disadvantage of strong estrogen effects in the liver, into which the entire applied quantity after absorption first reaches the portal blood and where most of the substance is metabolized ' 13 '.
Aus der DE 100 27 887.6 A1 sind steroidal wirksame Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe -SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10- 1000, bevorzugterweise 30-1000, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben.DE 100 27 887.6 A1 discloses steroidally active compounds which are bound to erythrocytes via a group -SO 2 NR 1 R 2 and accumulate there. The concentration ratio of the compounds between erythrocytes and plasma is 10-1000, preferably 30-1000, so that one can speak of a deposit formation in the erythrocytes. Due to the strong binding of the compounds to the erythrocytes is the Metabolism avoided during liver passage. Disadvantageously, despite a reduced metabolization with the indicated dosages no therapeutically relevant drug levels are given.
Es ist Aufgabe der Erfindung neue steroidale Verbindungen mit estrogener Wirkung bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.It is an object of the invention to provide new steroidal compounds with estrogenic action, which are available orally and, in comparison to the prior art, even at low doses, ensure a therapeutically relevant level of active substance.
Diese Aufgabe wird durch Estriol- und Estetrol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen die Gruppe Y an das freizusetzende Steroid gebunden istThis object is achieved by estriol and estetrol prodrugs of the general formula (I) in which the group Y is bound to the steroid to be released
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Gruppe Y (I)
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Group Y (I)
worin n eine Zahl 0 - 4, R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine
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gruppe oder C3^-Cycloalkylen-C1- -Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+ι-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine
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gruppe oder Cs-β-Cycloalkylen-d^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oderwherein n is a number 0 - 4, R 1 is a radical -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 , wherein R 2 , R 3 and X, X 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitrile group, a nitro group, a C 1-5 alkyl group, a C p F 2p + 1 group with p = 1-3, a group OC (O) -R 20 , COOR 20 , OR 20 , C (O) NHR 20 or OC (O) NH R 21 is where R 20 , R 21 and R 22 are a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group, a
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group or C3 ^ cycloalkylene-C 1 -alkyl group and R 20 also may be a hydrogen, or R 2 is a group -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2, wherein R 2, R 3 and X, X 1 for a hydrogen atom, a halogen atom, a nitrile group, a nitro group, a C 1-5 alkyl group, a CpF 2p + ι group with p = 1-3, a group OC (O) -R 20 , COOR 20 , OR 20 , C (O) NHR 20 or OC (O) NH-R 21 , wherein R 20 , R 21 and R 22 are a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group, a C 1-4 alkylene aryl group, a
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group or Cs-β-cycloalkylene-d ^ alkyl group and R 20 may also denote a hydrogen, or
R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C^-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C s-Alkylgruppe, eine C3^-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C^-Alkylenarylgruppe, eine C^-Alkylen-C^-Cycloalkyl- gruppe oder C3^-Cycloalkylen-Cι^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, undR 3 is -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 , wherein R 2 , R 3 and X, X 1 represent hydrogen atom, halogen, nitrile, nitro, C 1-4 alkyl, C p F 2p + 1 group with p = 1-3, a group OC (O) -R 20 , COOR 20 , OR 20 , C (O) NHR 20 or OC (O) NH-R 21 , wherein R 20 , R 21 and R 22 is a C s-alkyl group, a C 3 ^ -cycloalkyl group, an aryl group, a C ^ -Alkylenarylgruppe, a C ^ -alkylene-C ^ -cycloalkyl or C 3 ^ -Cycloalkylen-Cι ^ alkyl group and R 20 may also be hydrogen, and
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II A bis II D stehtSTEROID for a steroidal ABCD ring system of the general sub-formulas II A to II D.
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wobei
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in which
R4, R16, R17 eine Hydroxygruppe, eine Tri(C1-C6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)-R 4 , R 16 , R 17 is a hydroxy group, a tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -
R20; eine C2.5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y undR 20 ; a C 2 . 5- Heterocycloalkyloxy group or a group Y and
R15 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri(CrC6-alkyl)silyloxy- gruppe, eine Gruppe OC(O)-R20, eine C2.5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y darstellen können, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.R 15 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a tri (C 1 -C 6 -alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -R 20 , a C 2 . 5 heterocycloalkyloxy group or a group Y, and their pharmaceutically acceptable salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität.The compounds according to the invention have estrogenic activity.
Unter „C1-5-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, der zum Beispiel durch Halogenatome, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe substituiert sein kann. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl- oder n- Pentylgruppe genannt.For the purposes of the present invention, "C 1-5 -alkyl group" is understood as meaning a branched or straight-chain alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted by halogen atoms, a hydroxy group or a nitrile group, for example a methyl, ethyl , n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl or n-pentyl group.
Die vorstehend genannte „C3-8-Cycloalkylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine mono- oder bicyclische Gruppe, die zum Beispiel durch Halogenatome, eine Hydroxygruppe, eine Nitrilgruppe substituiert sein kann, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder eine Hydroxycyclohexylgruppe.The above-mentioned "C 3-8 cycloalkyl group" means according to the invention a mono- or bicyclic group which may be substituted, for example, by halogen atoms, a hydroxy group, a nitrile group, such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or a hydroxycyclohexyl group.
Unter dem Begriff „Arylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe verstanden.For the purposes of the present application, the term "aryl group" is understood to mean a substituted or unsubstituted aryl radical having 6 to 15 carbon atoms, for example a phenyl group, a substituted phenyl group, such as a halophenyl group or a nitrophenyl group, or a naphthyl group.
Unter dem Begriff „C^-Alkylenarylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mindestens mit einem Arylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.For the purposes of the present application, the term "C 1-4 -alkylene-aryl group" is understood to mean a disubstituted alkyl radical which is at least substituted by an aryl radical. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms, it being possible for the group to carry further substituents, for example a halogen atom. Examples are a benzyl group or a halobenzyl group.
Unter dem Begriff „C1-4-Alkylen-C3-8-cycloalkylgruppe" wird im Sinne der vorliegendenFor the purposes of the present invention, the term "C 1-4 -alkylene-C 3-8 -cycloalkyl group" is used
Anmeldung ein disubstituierter Alkylrest verstanden, der mindestens mit einem C3-8- cycloalkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen auf, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl-oder Cyclohexylethylgruppe.Application is understood to mean a disubstituted alkyl radical which is substituted by at least one C 3-8 -cycloalkyl radical. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms on, wherein the group can carry further substituents, such as a halogen atom. Examples are a cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl group.
Unter dem Begriff „C3-8-Cycloalkylen-C1- -alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein disubstituierter C^-Cycloalkylenrest verstanden, der mindestens mit einem C1-4-Alkylrest substituiert ist. Beide Reste weisen zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen auf, wobei die Gruppe weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine Propylcyclohexyl- oder Butylcyclohexylgruppe.The term "C 3-8 cycloalkylene-C 1- alkyl" is meant a disubstituted C ^ cycloalkylene radical in the sense of the present application, which is substituted with a C 1-4 alkyl group at least. Both radicals together have 7 to 15 carbon atoms, which group may carry further substituents, such as a halogen atom, for example, a propylcyclohexyl or butylcyclohexyl group.
Unter dem Begriff „CpF2p+ι-Gruppe" wird gemäß vorliegender Erfindung ein perfluorierter Alkylrest verstanden, wie beispielsweise ein Trifluormethyl- und Pentafluorethylrest.The term "C p F 2p + ι group" is understood according to the present invention, a perfluorinated alkyl radical, such as a trifluoromethyl and Pentafluorethylrest.
Unter dem Begriff Tri(C1-6-alkyl)silyloxygruppe wird beispielsweise eine Trimethylsilyloxy-, eine Triisopropylsilyloxy-, eine Thexyldimethylsilyloxy- oder eine tert.- Butyldimethylsilyloxygrupppe verstanden.The term tri (C 1-6 -alkyl) silyloxy group is understood to mean, for example, a trimethylsilyloxy, a triisopropylsilyloxy, a thexyldimethylsilyloxy or a tert-butyldimethylsilyloxy group.
Unter dem Begriff „C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe" wird im Rahmen der Erfindung eine C2- 5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe mit einem Stickstoff- oder Sauerstoffatom als Heteroatom verstanden, wobei die Bindung der C1-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe über das Sauerstoffatom in 2, 3 oder 4 Position erfolgt. Ein Beispiel dafür ist die Perhydropyranoxy- Gruppe.The term "C 2-5 -Heterocycloalkyloxy-group" means a C, 2- 5 understood -Heterocycloalkyloxy group with a nitrogen or oxygen atom as a hetero atom in the invention, wherein the binding of the C 1-5 -Heterocycloalkyloxy group on the oxygen atom is at 2, 3 or 4. One example is the perhydropyranoxy group.
Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.For the purposes of the present invention, the term "halogen atom" is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine, bromine atom.
Die Zahl "n" ist vorzugsweise 0, 1 und 2 und besonders bevorzugt 0.The number "n" is preferably 0, 1 and 2 and more preferably 0.
STEROID steht vorzugsweise für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II B und II C.STEROID is preferably a steroidal ABCD ring system of general sub-formulas II B and II C.
Es ist bevorzugt, dass R1 einen Rest -SO2NH oder -NHSO2NH2 darstellt, wobei der Rest - SO2NH2 besonders bevorzugt ist. Genannte Reste befinden sich damit in der m-Position der Gruppe Y in Relation zur Estergruppe, über die die Gruppe Y an das Steroid gebunden ist. R1 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R2, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oderIt is preferred that R 1 represents a group -SO 2 NH or -NHSO 2 NH 2 , with the remainder - SO 2 NH 2 being particularly preferred. Mentioned radicals are thus in the m-position of the group Y in relation to the ester group, via which the group Y is bound to the steroid. R 1 preferably represents a group -SO 2 NH 2 , wherein R 2 , R 3 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group, or
R2 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R3, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind, oder.R 2 is preferably a group -SO 2 NH 2 , wherein R 1 , R 3 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group, or.
R3 bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -SO2NH2, wobei R1, R2, X1 und X vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe sind.R 3 is preferably a group -SO 2 NH 2 , wherein R 1 , R 2 , X 1 and X are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxy or a methoxy group.
R4, R16 und R17 sind vorzugsweise jeweils und unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy-, Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat- oder Cyclopentylpropionatgruppe, wobei die Hydroxygruppe besonders bevorzugt ist.R 4 , R 16 and R 17 are each preferably and independently of one another hydroxy, trimethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, benzoate, acetate, propionate, valerate, butcyclate or cyclopentylpropionate, with the hydroxy group being particularly preferred ,
R15 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.R 15 is preferably a hydrogen atom.
Die Reste R15, R16 und R17 können sowohl in α- als auch in ß-Position angeordnet sein.The radicals R 15 , R 16 and R 17 can be arranged both in the α and in the β position.
Besonders bevorzugte Verbindungen bzw. Estriol- bzw. Estetrol-Prodrugs sind nachfolgend aufgeführt: 1 ) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7), 2) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1), 3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'- sulfamoylbenzoat, 4) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'- sulfamoylbenzoat, 5) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10), 6) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4), 7) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'- sulfamoylbenzoat, 8) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'- sulfamoylbenzoat, 9) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3)5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 10) 16α,l7ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (13), 11) 3,15α,16α-Trihydroxyestra-1 )3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 12) 3,15α,16 -Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 13) 3,15α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 14) 3, 15α, 17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 15) 3, 16α, 17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 16) 3,16αI17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 17) 15α,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 3'-sulfamoylbenzoat und 18) 15α,16α, 17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 4'-sulfamoylbenzoat.Particularly preferred compounds or estriol or estetrol prodrugs are listed below: 1) 3,16α-dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoate (7), 2) 3, 16α-Dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate (1), 3) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene 17β-yl 3'-sulphamoylbenzoate, 4) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulphamoylbenzoate, 5) 3,17β-dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 3'-sulphamoylbenzoate (10), 6) 3,17β-dihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-16α-yl 4'-sulphamoylbenzoate (4), 7) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoate, 8) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-17-hydroxyestra-1, 3,5 (10) -trien-16α-yl 4'-sulfamoyl benzoate, 9) 3,16α-Dihydroxyestra-1, 3) 5 (10) -triene -17β-yl 2'-chloro-5'-sulphamoylbenzoate, 10) 16α, 17β-dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -trien-3-yl 4'-sulphamoylbenzoate (13), 11) 3,15α, 16α-trihydroxyestra-1 ) 3,5 (10) -triene-17β-yl 3'-sulfamoylbenzoate, 12) 3,15α, 16-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 4'- sulfamoyl benzoate, 13) 3,15α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 3'-sulfamoyl benzoate, 14) 3, 15α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) - trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoate, 15) 3, 16α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-15α-yl 3'-sulfamoylbenzoate, 16) 3,16α I 17β-trihydroxyestra-1 , 3,5 (10) -triene-15α-yl 4'-sulphamoylbenzoate, 17) 15α, 16α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-3yl 3'-sulphamoylbenzoate and 18) 15α, 16α , 17β-Trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-3yl 4'-sulfamoylbenzoate.
Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen als anorganische Säuren unter anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie als organische Säuren unter anderem Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure und Methansulfonsäure in Betracht.For the formation of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula I according to the invention come as inorganic acids, inter alia, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and as organic acids, inter alia, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, oxalic acid, Salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, cinnamic acid and methanesulfonic acid into consideration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei oraler Applikation, wobei hepatische Effekte, anders als bei konventionellen Estrogenen, weitestgehend vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden nicht selbst an den Estrogenrezeptor, vielmehr wird aus diesen durch Esterspaltung das therapeutisch relevante Steroid freigesetzt.The compounds of the invention have estrogenic activity in oral administration, hepatic effects, unlike conventional estrogens, as far as possible avoided. The compounds according to the invention do not bind themselves to the estrogen receptor, but rather are released from them by ester cleavage, the therapeutically relevant steroid.
In-Vivo-Versuche:In vivo experiments:
Versuch ITrial I
Überraschend und unerwartet wurde in in wVo-Experimenten in Ratten bei oraler Applikation für die m-substituierte Verbindung 7 eine höhere estrogene Aktivität und orale Bioverfügbarkeit erreicht werden als für die m-substituierte Verbindung 10 oder die p- substituierte Verbindung 1 Tabelle 1 illustriert die estrogene Aktivität bei oraler Applikation und Lebertoxizität (hepatische Effekte) anhand von Daten von ausgewählten Verbindungen in in vivo Tests mit Ratten.Surprisingly and unexpectedly, a higher estrogenic activity and oral bioavailability was achieved in wVO experiments in rats when administered orally for the m-substituted compound 7 than for the m-substituted compound 10 or the p-substituted compound 1 Table 1 illustrates estrogenic activity by oral administration and hepatotoxicity (hepatic effects) from data from selected compounds in in vivo rat testing.
Testprinzip und Versuchsbeschreibung:Test principle and test description:
Adulte Wistar Ratten werden ovariektomiert und nach 14-tägiger Wartezeit in den Versuch genommen. Die Tiere werden dann über drei Tage behandelt (Tag 1-3) und dann (Tag 4) getötet. Danach werden die Organgewichte ermittelt und Estrogen-modulierte Faktoren hepatischer Sekretion im Serum bestimmt, das sind bei der Ratte der Anstieg von Angiotensinogen und der Abfall von Gesamt- und HDL-Cholesterin.Adult Wistar rats are ovariectomized and taken after a 14-day wait in the experiment. The animals are then treated for three days (Day 1-3) and then killed (Day 4). Thereafter, the organ weights are determined and estrogen-modulated factors of hepatic secretion are determined in the serum, that is in the rat, the increase of angiotensinogen and the drop in total and HDL cholesterol.
Nimmt man den Anstieg der Uterusgewichte als Indikator systemischer Estrogenwirkung, so fällt auf, dass mit Estriol auch bei sehr hohen Dosierungen eine Verdoppelung der Uterusgewichte nicht zu erreichen war. Mit den erfindungsgemäßen Substanzen in Tabelle 1 , reicht ein Bruchteil der für Estriol geprüften Dosis aus ein entsprechendes Uteruswachstum zu induzieren. Anders als im Uterus treten unter der Behandlung mit nicht derivatisiertem Estriol Estrogeneffekte in der Leber sehr deutlich in Erscheinung. Absolut ist die hepatische Estrogenität bei den erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zu Estriol überwiegend nicht reduziert, wohl aber in Relation zu der viel niedrigeren Dosis mit der therapeutisch relevante Effekte im Uterus erzielbar sind. Taking the increase in uterine weights as an indicator of systemic estrogenic activity, it is noticeable that estriol did not achieve a doubling of uterine weights even at very high dosages. With the substances according to the invention in Table 1, a fraction of the dose tested for estriol is sufficient to induce a corresponding growth of the uterus. Unlike in the uterus, estrogen effects in the liver appear very clearly under treatment with underivatized estriol. In absolute terms, the hepatic estrogenicity in the substances according to the invention is predominantly not reduced in comparison with estriol, but can be achieved in relation to the much lower dose with the therapeutically relevant effects in the uterus.
Tabelle 1Table 1
Vergleich estrogener Aktivität und hepatischer Effekte bei der ovariektomierten (OVX) RatteComparison of estrogenic activity and hepatic effects in the ovariectomized (OVX) rat
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UVD = Uterusverdopplungsdosis vs OVX; ED 50 ύ, = Dosis, die einen Anstieg, Senkung um 50 % vs OVX Kontrolle verursacht; rel. hep. Akt. = relative hepatische Aktivität vs uterotrope Aktivität
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UVD = uterine duplication dose vs OVX; ED 50 ύ, = dose that causes an increase, lowering by 50% vs OVX control; rel. hep. Act. = Relative hepatic activity vs uterotrophic activity
Die im Vergleich zu Estradiol stärkere Wirkung von Estriol in der Leber bei der Ratte reflektiert eine erschwerte Oxydation der 17ß-OH-Funktion dieses Estrogens durch die Gegenwart der 16α-OH- Gruppe und Inaktivierung bei der Ratte. Eine unverminderte Estrogenwirkung im Uterus im Vergleich zu anderen natürlichen Estrogenen (Estradiol), kommt besonders dann zum Tragen, wenn durch Gestagene die 17ß- Hydroxysteroiddehydrogenase im Uterus erhöht ist und Estradiol in der Uterusschleimhaut sehr rasch abgebaut wird.The greater effect of estriol in the rat's liver compared to estradiol reflects a difficult oxidation of the 17β-OH function of this estrogen by the presence of the 16α-OH group and inactivation in the rat. An undiminished uterine effect in the uterus compared to other natural estrogens (estradiol) is especially useful when progestogens increase the 17ß-hydroxysteroid dehydrogenase in the uterus and estradiol in the uterine mucosa is degraded very rapidly.
Versuch IITrial II
Überrraschend konnte nun festgestellt werden, dass es mit Estriol und den entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen möglich ist, die Abschwächung von Estrogenwirkungen im Uterus durch ein Gestagen zu vermeiden. Testprinzip und Versuchsbeschreibung:Surprisingly, it has now been found that with estriol and the corresponding compounds according to the invention it is possible to avoid the weakening of estrogen effects in the uterus by a progestogen. Test principle and test description:
Adulte Meerschweinchen wurden ovariektomiert und 2 Wochen nach dieser Operation über 7 Tage mit Estradiol oder Estriol über einen großen Dosisbereich behandelt. Die gewählten Dosierungen der Estrogene wurde a) allein und b) in Kombination mit einer voll gestagen wirksamen Dosis von 3,0 mg Progesteron pro Tier pro Tag durch subcutane Injektion in öliger Lösung verabreicht. Die Effekte dieser Behandlung auf die Genitalorgane wurde am 8. Versuchstag erhoben.Adult guinea pigs were ovariectomized and treated with estradiol or estriol over a wide dose range for 7 days 2 weeks after this surgery. The chosen dosages of the estrogens were administered a) alone and b) in combination with a fully effective dose of 3.0 mg progesterone per animal per day by subcutaneous injection in oily solution. The effects of this treatment on the genital organs was recorded on the 8th day of the trial.
In Fig. 1 und 2 sind unterschiedliche Interaktion von Estradiol und Estriol mit Progesteron in der Vagina und im Uterus ovariektomierter Meerschweinchen dargestellt, Behandlung Tag 1-7, Autopsie Tag 8.FIGS. 1 and 2 show different interactions of estradiol and estriol with progesterone in the vagina and in the uterus of ovariectomized guinea pigs, treatment day 1-7, autopsy day 8.
Dabei schwächt Progesteron die uterotropen Wirkungen von Estradiol ab, während die entsprechenden Wirkungen von Estriol verstärkt werden.In doing so, progesterone attenuates the uterotropic effects of estradiol, while enhancing the corresponding effects of estriol.
Es wurden gegensätzliche Interaktionen im Fall von Estradiol und Estriol erhoben. Dies ist auch deshalb überraschend, weil Estriol allgemeinen als wesentlich schwächeres Estrogen angesehen wird. Progesteron schwächt die uterotropen Wirkungen von Estradiol ab, während die entsprechenden Wirkungen von Estriol bei allen geprüften Dosierungen des Estriols deutlich verstärkt werden. Die beobachtete Interaktion ist spezifisch für den Uterus. Der Anstieg der Gewichte der Vagina durch Estriol wird durch Progesteron nicht oder nicht im gleichen Ausmaß verstärkt, es dominieren inhibitorische Effekte von Progesteron.Conflicting interactions were observed in the case of estradiol and estriol. This is also surprising because estriol is generally regarded as a much weaker estrogen. Progesterone attenuates the uterotropic effects of estradiol, while the corresponding effects of estriol are significantly enhanced at all tested dosages of estriol. The observed interaction is specific to the uterus. The increase in weight of the vagina by estriol is not or not increased to the same extent by progesterone, the inhibitory effects of progesterone dominate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus diesem Grunde dem Estradiol hinsichtlich Vermeidung von Durchbruch- und Zwischenblutungen unter der simultanen Behandlung mit einem Gestagen überlegen. Da beim Menschen Estriol in der Leber durch Konjugation (Glukuronidierung, Sulfatierung) sehr rasch inaktiviert wird, treten beim Menschen - anders als bei der Ratte - auch unter sehr hohen orale Dosen von Estriol keine Auslenkungen Estrogen-modulierter Leberfunktionen auf. Entsprechend können erfindungsgemäße Substanzen beim Menschen, anders als Estradiol und Ethinylestradiol in voll uterotrop wirkenden Dosen eingesetzt werden, ohne unerwünschte Effekte in der Leber in Kauf nehmen zu müssen. In-Vitro-Versuche:For this reason, the compounds according to the invention are superior to estradiol with regard to the prevention of breakthrough and intermediate bleeding under the simultaneous treatment with a gestagen. Since estriol in the liver is rapidly inactivated by conjugation (glucuronidation, sulfation) in humans, unlike the rat, no estrogen-modulated liver functions are found even in very high oral doses of estriol. Accordingly, substances according to the invention can be used in humans, other than estradiol and ethinylestradiol, in fully uterotropic doses without having to accept undesirable effects in the liver. In vitro experiments:
Versuch ITrial I
Überraschend waren auch Untersuchungen hinsichtlich der Bindungen der m-substituierten Verbindungen 7 und 10 an Erythrozyten. Für die m-substituierten Verbindungen wurden nur sehr schwache Bindungen nachgewiesen.Also surprising were studies on the binding of m-substituted compounds 7 and 10 to erythrocytes. For the m-substituted compounds only very weak bonds were detected.
Unerwartet war dabei aber, dass die m-substituierten Verbindungen trotz geringerer Bindungsstärke an Erythrozyten unterschiedliche orale Verfügbarkeit und Estrogenität aufweisen. Die Daten in Tabelle 2 soll die Bindung an Erythrozyten ausgewählter Verbindungen gemäß Formel I illustrieren.Unexpectedly, however, was that the m-substituted compounds despite lower binding strength to erythrocytes have different oral availability and estrogenicity. The data in Table 2 is intended to illustrate the binding to erythrocytes of selected compounds according to Formula I.
Tabelle 2Table 2
Bindung ausgewählter Verbindungen an ErythrozytenBinding of selected compounds to erythrocytes
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Testprinzip und Versuchsbeschreibung: Die SO2-NH2- Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen. Die Verdrängung von Estradiol-3-sulfamat aus der Erythrozytenbindung durch Testsubstanzen wird gemessen.Test principle and experimental description: The SO 2 -NH 2 group of the substances according to the invention can lead to an accumulation in erythrocytes by binding to carbonic anhydrases. The displacement of estradiol-3-sulfamate from the erythrocyte binding by test substances is measured.
Versuchsansatz: Humanblut wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem und unmarkiertem Estradiolsulfamat versetzt. Am gewählten Arbeitspunkt sind die Erythrozyten gesättigt und die Verteilung in Plasma/Erythrozyten beträgt 40:60. Eine zweite Blutprobe wird mit einem Gemisch aus 14C-markiertem Estradiolsulfamat und unmarkierter Testsubstanz versetzt. Die relative Bindungsaffinität errechnet sich aus dem Anteil an 14C-markiertem Estradiolsulfamat im Plasma: hoher Anteil = starke Verdrängung von 14C- Estradiolsulfamat aus den Erythrozyten durch die Testsubstanz = hohe Bindungsaffinität. Versuch IIExperimental approach: Human blood is treated with a mixture of 14 C-labeled and unlabeled estradiol sulfamate. At the selected operating point, the erythrocytes are saturated and the distribution in plasma / erythrocytes is 40:60. A second blood sample is spiked with a mixture of 14 C-labeled estradiol sulfamate and unlabeled test substance. The relative binding affinity is calculated from the proportion of 14 C-labeled estradiol sulfamate in the plasma: high proportion = strong displacement of 14 C-estradiol sulfamate from the erythrocytes by the test substance = high binding affinity. Trial II
Überraschend konnte dennoch in allen Fällen eine Bindung an die sich in den Erythrozyten befindenden Carboanhydrase (CA I) gezeigt werden (Tabelle 3). Es ist daher zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Carboanhydrasehemmer therapeutisch relevante Effekte besitzen. Von Bedeutung für die Eigenschaften als Estrogen ist jedoch die durch die hohe Affinität zu Carboanhydrasen induzierte Bindung an Erythrozyten. Diese Bindung ist wesentlich für eine reduzierte Extraktion der oral applizierten Substanz bei der ersten Leberpassage. Hohe oder geringere Affinität zu den erythrozytären Carboanhydrasen, raschere oder verzögerte Freisetzung aus diesem Depot und nachfolgende Hydrolyse bestimmen die therapeutische Einsetzbarkeit der erfindungsgemäßen Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen dadurch die Möglichkeit bei gleicher absoluter Substanzverabreichung höhere kurz dauernde bzw. gleichmäßigere niedrige und länger dauernde Hormonspiegel zu erreichen. Dadurch können Wirkstärke und Wirkdauer variiert werden. Hierdurch wird eine auf den individuellen Organismus abgestimmte Therapie ermöglicht.Surprisingly, however, binding to the carbonic anhydrase (CA I) present in the erythrocytes could nevertheless be shown in all cases (Table 3). It is therefore to be expected that the compounds according to the invention also have therapeutically relevant effects as carbonic anhydrase inhibitors. Of significance for the properties as estrogen, however, is the binding to erythrocytes induced by the high affinity for carbonic anhydrases. This binding is essential for a reduced extraction of the orally administered substance in the first passage of the liver. High or low affinity for the erythrocytic carbonic anhydrases, faster or delayed release from this depot and subsequent hydrolysis determine the therapeutic applicability of the substances according to the invention. The compounds according to the invention thereby open up the possibility of achieving higher short-lasting or more uniform lower and longer-lasting hormone levels with the same absolute administration of the substance. As a result, the strength and duration of action can be varied. This allows a therapy tailored to the individual organism.
Tabelle 3Table 3
IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase IIC 50 inhibitory values of human carbonic anhydrase I
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Testprinzip und Versuchsbeschreibung:Test principle and test description:
Carboanhydrasen katalysieren die CO2-Hydration. Versuchsansatz: Durch einen Puffer, der mit Carboanhydrase I versetzt wurde, wird ein konstanter CO2-Strom geleitet. Meßparameter ist die Zeit, die benötigt wird, um den pH- Wert in definierten Grenzen zu senken. Dieser Parameter reflektiert die Bildung von H2CO3 im Medium. IC5o-Hemmwerte werden ermittelt, indem zum Versuchsansatz Testsubstanzen pipettiert werden. In den untersuchten Konzentrationsbereichen verursachen die Testsubstanzen keine bis vollständige Hemmung der genannten Enzyme.Carbonic anhydrases catalyze the CO 2 hydrogenation. Experimental approach: A buffer, which was mixed with carbonic anhydrase I, a constant flow of CO 2 is passed. Measuring parameter is the time required to reduce the pH within defined limits. This parameter reflects the formation of H 2 CO 3 in the medium. IC 5 o inhibition values are determined by pipetting test substances to the experimental batch. In the concentration ranges examined, the test substances cause no to complete inhibition of said enzymes.
Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle und der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau oder die Behandlung hormoneil bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau oder auch zur Behandlung von Karzinomen wie z. B. des Prostatakarzinoms.These test results open the compounds of the general formula (I) according to the invention diverse possibilities for fertility control and hormone replacement therapy (HRT) in women or the treatment of hormone-related diseases in men and women or for the treatment of carcinomas such. B. of prostate cancer.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind geeignet, die Zykluskontrolle mit natürlichen Hormonen zu erreichen und gleichzeitig die gefürchteten hepatischen Estrogenwirkungen, wie sie typischerweise und besonders stark unter Ethinylestradiol und anderen nicht natürlichen Estrogenen auftreten, zu vermeiden.The substances according to the invention are suitable for achieving cycle control with natural hormones and at the same time avoiding the dreaded hepatic estrogen effects which typically and particularly occur with ethinyl estradiol and other non-natural estrogens.
Die Vermeidung von entsprechenden first pass-Interaktionen ist ein weiteres Anliegen der erfindungsgemäßen Substanzen. Diese können die Leber zu einem größeren Anteil und zudem inaktiven Form passieren. Sie können für das Erreichen einer gewünschten sytemischen Estrogenwirkung viel niedriger dosiert werden als ihre „Mutterestrogene" und haben entsprechend geringere unerwünschte Effekte in der Leber.The avoidance of corresponding first-pass interactions is a further concern of the substances according to the invention. These can happen to the liver to a greater extent and also inactive form. They can be dosed much lower than their "parent drugs" to achieve a desired estrogenic sytemic effect and accordingly have less adverse effects in the liver.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise zur oralen Therapie eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben gegenüber ihren Mutterestrogenen eine deutlich erhöhte orale Bioverfügbarkeit, eine gesteigerte systemische, aber reduzierte hepatische Estrogenität.The substances according to the invention are preferably used for oral therapy. The compounds according to the invention have a markedly increased oral bioavailability compared to their parent estrogens, an increased systemic but reduced hepatic estrogenicity.
Durch diese Dissoziation von erwünschten und unerwünschten hormonalen Effekten werden gleichzeitig therapeutisch wirksamere und im Vergleich zum Stand der Technik besser verträgliche Arzneimittel ermöglicht.This dissociation of desired and undesired hormonal effects simultaneously enables therapeutically more effective and more compatible drugs compared to the prior art.
Bei oraler Therapie mit natürlichen Estrogenen (Estradiol, Estradiolvalarat, Estronsulfat, konjugierte Estrogene), aber auch bei der mit Estradiolsulfamat dominieren im Blut hohe Spiegel des Estrons. Dies ist eine wichtige Abweichung von den Verhältnissen im Zyklus, wo die Konzentrationen von Estradiol im Blut höher sind als die von Estron. Dies ist deshalb nachteilig, weil Estron ein viel schwächer wirksames Estrogen als Estradiol ist. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum Stand der Technik ist daher die erfindungsgemäße Freisetzung des nicht oxydierten jeweiligen Mutterestrogens, vorzugsweise die von Estriol und Estetrol. Dies trägt zur erwünscht hohen systemischen Estrogenität der erfindungsgemäßen Substanzen bei. Zusätzlich erweist sich eine fehlende Verstoffwechselung dieser Estrogene im Uterus, im Sinne einer Organselektiv verstärkten Estrogenität von Vorteil.In oral therapy with natural estrogens (estradiol, estradiol valarate, estrone sulfate, conjugated estrogens), but also in the case of estradiol sulfamate, high levels of estrone are dominant in the blood. This is an important departure from cycle conditions where estradiol levels in the blood are higher than estrone levels. This is disadvantageous because estrone is a much weaker effective estrogen than estradiol. A particular advantage of the compounds according to the invention in comparison with the prior art is therefore the release according to the invention of the non-oxidized respective parent estrogen, preferably those of estriol and estetrol. This contributes to the desirably high systemic estrogenicity of the substances according to the invention. In addition, a lack of metabolism of these estrogens in the uterus, in the sense of an organically enhanced estrogenicity is advantageous.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen estrogene Aktivität bei parenteraler und oraler Applikation wobei hepatische Effekte im Vergleich zu äquipotenten Dosierungen von Estriol bzgl. Wirkung auf den Uterus reduziert sind. Die Oxidation in Position 17 zu schwachen Estron-Derivaten wird vermieden. Hierdurch werden einige erwünschte Estrogenwirkungen in solchen Erfolgsorganen für Estrogene im Vergleich zu Estradiol absolut oder relativ verstärkt, in denen die enzymatische Ausstattung auf eine Inaktivierung von Estradiol gerichtet ist. Dies gilt für Estrogeneffekte im menschlichen Uterus, besonders dann, wenn unter einer Progesteron- bzw. Gestagendominanz Estrogeneffekte stark abgeschwächt sind.The compounds according to the invention have estrogenic activity on parenteral and oral administration, with hepatic effects being reduced in comparison with equipotent dosages of estriol with respect to the effect on the uterus. Oxidation at position 17 to weak estrone derivatives is avoided. As a result, some desirable estrogen effects in such organs of success for estrogens are enhanced in absolute or relative terms to estradiol, in which the enzymatic endowment is directed to inactivation of estradiol. This applies to estrogen effects in the human uterus, especially when estrogen effects are greatly attenuated under progesterone or gestagen dominance.
Es kann gezeigt werden, dass Estriol auch unter diesen Bedingungen Estrogeneffekte im Uterus auslösen kann. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind daher besonders geeignet, in Verbindung mit Gestagenen zur Kontrolle des uterinen Blutungsverhaltens eingesetzt zu werden, z. B. in sogenannten „kombinierten oralen Kontrazeptiva" oder Gestagen-haltigen HRT-Produkten.It can be shown that estriol can trigger estrogen effects in the uterus even under these conditions. The substances of the invention are therefore particularly suitable to be used in conjunction with progestins for the control of uterine bleeding behavior, z. B. in so-called "combined oral contraceptives" or gestagen-containing HRT products.
Gegenstand sind Arzneimittel zur ERT (Estrogen Replacement Therapy), die erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in sehr niedriger Dosierung, wie z. B. in einer Dosis von 0.05 bis 1 mg /Tag p.o., enthalten, die unerwünschte Effekte auf den Uterus (Proliferation) und die Leber (Gerinnungsfaktoren oder Angiotensinogen) nicht entfalten.The subject matter is drugs for ERT (Estrogen Replacement Therapy), the compounds of general formula (I) according to the invention in very low dosage, such as. B. in a dose of 0.05 to 1 mg / day p.o., Do not unfold the undesirable effects on the uterus (proliferation) and the liver (coagulation factors or angiotensinogen).
Gegenstand sind auch Arzneimittel zur ERT, die erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salz in sehr niedriger Dosierung, wie z. B. in einer Dosis von 0.05 bis 3 mg/Tag p.o., in Kombination mit einem Gestagenenthalten. Das Gestagen kann Progesteron, Norethisteron, Dienogest, Cyproteronazetat, Chlormadinonazetat, Drospirenon, Medroxyprogesteronazetat, Levonorgestrel, Gestoden oder ein anderes für HRT geeignetes Gestagen sein. Dies kann in den üblichen Regimen und Dosierungen zur Anwendung gelangen, z. B. „continous combined" oder in Varianten intermittierender und die sequentieller Applikationsweise.The subject matter also includes drugs for ERT, the compounds of the general formula (I) according to the invention or their salt in very low dosage, such as. In a dose of 0.05 to 3 mg / day po, in combination with a progestogen. The progestogen may be progesterone, norethisterone, dienogest, cyproterone acetate, chlormadinone acetate, drospirenone, medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, gestodene, or another progestin suitable for HRT. This can be done in the usual regimens and dosages Apply application, for. B. "continuous combined" or in variants of intermittent and the sequential mode of administration.
Gegenstand sind auch Arzneimittel zur Kontrazeption, die erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salz in sehr niedriger Dosierung, wie z.B. in einer Dosis von 0.05 bis 3 mg Tag p.o., in Kombination mit einem Gestagen in den für orale Kontrazeptiva üblichen Regimen.Also contraceptive are medicaments, the compounds of general formula (I) according to the invention or their salt in very low dosage, e.g. in a dose of 0.05 to 3 mg daily p.o., in combination with a progestin in the usual regimens for oral contraceptives.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können vorzugsweise zur oralen, aber auch zur rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen, transdermalen oder intramuskulären Applikation angewendet werden. Sie enthalten neben üblichen Hilfs-, Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz.These pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions can preferably be used for oral, but also for rectal, vaginal, subcutaneous, percutaneous, intravenous, transdermal or intramuscular administration. In addition to customary auxiliaries, carriers and / or diluents they contain at least one compound of the general formula I or its salt.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.The pharmaceutical compositions of the invention are prepared in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage. The preferred formulations consist of a dosage form which is suitable for oral administration. Such dosage forms are, for example, tablets, coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.Of course, parenteral preparations such as injection solutions come into consideration. Further examples of preparations which may be mentioned are suppositories and vaginal administration agents.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Corresponding tablets, for example, by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a Depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate, are obtained. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Correspondingly, dragees can be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example Polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar. In this case, the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.Solutions or suspensions with the compounds of general formula I according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z. B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The capsules containing the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in gelatine capsules.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen. Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or derivatives thereof.
Die erfindungsgemäßen Estriol- und Estetrol-Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.The estriol and estetrol prodrugs according to the invention can be synthesized according to the following examples, these serving for the more detailed explanation, without limiting the invention.
Allgemeine SynthesevorschriftenGeneral Synthesis Instructions
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IIA-D kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen. Folgende Steroidgrundkörper können beispielsweise eingesetzt werden: Estron, Estriol und Estetrol. Die funktionellen Gruppen können gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt bzw. in entsprechende Funktionalitäten umgewandelt werden. So können Ketogruppen nach dem Fachmann bekannten Methoden in Hydroxyverbindungen reduziert, in Enon- und Enolverbindungen umgewandelt werden. Doppelbindungen Können nach dem Fachmann bekannten Methoden in Dihydroxyverbindungen umgewandelt werden.For the preparation of the compounds of the general formula IIA-D, it is possible to use a known basic steroid body. The following basic steroid bodies can be used, for example: estrone, estriol and estetrol. If appropriate, the functional groups can be protected by methods known to the person skilled in the art or converted into corresponding functionalities. For example, keto groups can be reduced to hydroxy compounds by methods known to those skilled in the art and converted into enone and enol compounds. Double bonds Can be converted into dihydroxy compounds by methods known to those skilled in the art.
A) Kopplung der steroidalen Verbindung mit der Gruppe ZA) Coupling of the steroidal compound with the Z group
Variante 1version 1
Umsetzung mit Sulfamoylphenylcarbonsäuren Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung werden entsprechende Mengen einer Sulfamoylphenylcarbonsäure gegeben, anschließend werden eine Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und zum Schluss ein Carbodiimid, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.Reaction with Sulfamoylphenylcarboxylic Acids An estrogen is dissolved in a base such as pyridine. To the solution are added appropriate amounts of a sulfamoylphenylcarboxylic acid, then an acid such as p-toluenesulfonic acid and finally a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide are added. The reaction mixture is stirred until complete. Subsequently, water is added and acidified with an acid such as 10% HCl. The precipitate is filtered off, washed with water, NaHCO 3 solution and dried. The residue is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic phase is washed and dried with a drying agent such as MgSO 4 . After filtration, it is concentrated and chromatographed on silica gel. There are obtained corresponding Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 2Variant 2
Umsetzung mit SulfamoylphenylcarbonsäurechloridenReaction with sulfamoylphenylcarboxylic acid chlorides
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Sulfamoylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.An estrogen is dissolved in a base such as pyridine. To the solution is added the appropriate amount of a sulfamoylphenyl carboxylic acid chloride. The reaction mixture is stirred until complete. Subsequently, will Added water and acidified with an acid such as 10% HCL. It is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic phase washed and dried with a drying agent such as MgSO 4 . After filtration, it is concentrated and chromatographed on silica gel. There are obtained corresponding Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 3Variant 3
Umsetzung mit ChlorsulfonylphenylcarbonsäurechloridenReaction with Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechloriden
Ein Estrogen wird in einer Base, wie z.B. Pyridin und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst und gekühlt. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge eines Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konzentrierte Ammoniaklösung eingerührt. Die Mischung wird eingeengt und mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCL angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylbenzoate.An estrogen is dissolved in a base, e.g. Pyridine and an organic solvent, e.g. Chloroform dissolved and cooled. To the solution is added the appropriate amount of a Chlorsulfonylphenylcarbonsäurechlorides. The reaction mixture is stirred until complete reaction at room temperature. Subsequently, the reaction mixture is stirred into concentrated ammonia solution. The mixture is concentrated and acidified with an acid, e.g. 10% HCL acidified. The precipitate is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. There are obtained corresponding Estrogensulfamoylbenzoate.
Variante 4Variant 4
Umsetzung mit 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid Ein Estrogen wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 2-Sulfophenylcarbonsäure-cyclo-anhydrid wird unter Schutzgas bei erhöhten Temperaturen gerührt. Anschließend wird abgekühlt und mit einer konzentrierten Ammoniaklösung wie z.B. methanolische Ammoniaklösung versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2 - Sulfophenylcarbonsäureester-Ammoniumsalze entsprechender Estrogene, die in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. CHCI3 unter Schutzgas gelöst werden. Portionsweise wird eine entsprechende Menge eines Chlorierungsmittels, wie z.B. PCI5 oder SOCI2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird ggf. bei höheren Temperaturen gerührt und anschließend kurz in konz. NH3-Lösung gegeben. Die Mischung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2'-Sulfamoylphenylcarbonsäureester entsprechender Estrogene. Variante 5Reaction with 2-sulfophenylcarboxylic acid cyclo-anhydride An estrogen is dissolved in an organic solvent such as chloroform. After addition of 2-sulfophenylcarboxylic acid cyclo-anhydride is stirred under inert gas at elevated temperatures. It is then cooled and treated with a concentrated ammonia solution such as methanolic ammonia solution. The solvents are distilled off and the residue is chromatographed on silica gel. This gives 2-sulfophenylcarboxylic acid ester ammonium salts of corresponding estrogens which are dissolved in an organic solvent such as CHCl 3 under protective gas. Portionwise, an appropriate amount of a chlorinating agent, such as PCI 5 or SOCI 2 is added. The reaction mixture is optionally stirred at higher temperatures and then briefly in concentrated. NH 3 solution given. The mixture is concentrated, the precipitated substance is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. This gives 2 '-Sulfamoylphenylcarbonsäureester corresponding estrogens. Variant 5
Umsetzung zu Sulfamiden (NH2S02NH-)Reaction to sulfamides (NH 2 S0 2 NH-)
Die Umsetzung zu den erfindungsgemäßen Sulfamiden erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden zu deren Herstellung ausgehend von entsprechenden Aminen mittels Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat (P.O. Burke et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans 2, 1984, 1851; M. Preiss et al. Chem. Ber., 1978, 1915; C.-H. Lee et al., J. Org. Chem., 1990, 6104.).The conversion to the sulfamides according to the invention is carried out by methods known to those skilled in the art, starting from corresponding amines by means of sulfamide, sulfamoyl chloride or aminosulfonyl isocyanate (Burke, Burke et al., J. Chem. Soc., Perk. Trans 2, 1984, 1851, M. Preiss Chem. Ber., 1978, 1915; C.H. Lee et al., J. Org. Chem., 1990, 6104.).
Beispielsweise wird ein entsprechendes Aminobenzoat in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol in Gegenwart einer Base wie z.B. NEt3 mit Sulfamoylchlorid beim Temperaturen von 20-60 °C umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, NaHCO3-Lösung gewaschen und getrocknet. Die Substanz wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält entsprechende Estrogensulfamoylaminobenzoate.For example, a corresponding aminobenzoate is reacted in an organic solvent such as toluene in the presence of a base such as NEt 3 with sulfamoyl chloride at temperatures of 20-60 ° C. The reaction mixture is stirred until complete. Then water is added, the precipitate is filtered off, washed with water, NaHCO 3 solution and dried. The substance is purified by chromatography on silica gel. There are obtained corresponding Estrogensulfamoylaminobenzoate.
B) Synthese der Gruppe Z 2-Chlor-4-sulfamoylbenzoesäure StufelB) Synthesis of the group Z 2-chloro-4-sulfamoylbenzoic acid Stufel
10 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäure-Na-SalzxH2O werden in 40 ml Thionylchlorid gegeben. Nach Zugabe von 5 ml DMF wird 6 h unter Rückfluß gekocht. Die kalte10 g of 2-chloro-toluene-4-sulfonic acid-Na-SalzxH 2 O are added in 40 ml of thionyl chloride. After addition of 5 ml of DMF is refluxed for 6 h. The cold one
Reaktionsmischung wird auf 200 g Eis gegeben. Die ausgefallene Substanz wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäurechlorid. 1H-NMR (DMSO-de): 2.32 (s, 3H, Me), 7.32-7.58 (m (überlagert), 3H, CH)Reaction mixture is added to 200 g of ice. The precipitated substance is washed with water and dried. This gives 2-chloro-toluene-4-sulfonic acid chloride. 1 H-NMR (DMSO-de): 2.32 (s, 3H, Me), 7.32-7.58 (m (superimposed), 3H, CH)
Stufe 2Level 2
8 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonsäurechlorid warden in 25 ml CHCI3 gelöst und langsam in 100 ml konz. NH3-Lösung eingerührt. Nach 10 min Rühren bei RT wird die Lösung zur Hälfte eingeengt. Die Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-4-sulfamoyltoluol. 1H-NMR (DMSO-de): 2.39 (s, 3H, Me), 7.44 (s, 2H, NH2), 7.55-7.83 (m (überlagert), 3H, CH) Stufe 38 g of 2-chloro-toluene-4-sulfonic acid chloride were dissolved in 25 ml of CHCl 3 and slowly poured into 100 ml of conc. Stirred NH 3 solution. After stirring for 10 min at RT, the solution is concentrated by half. The substance is filtered off with suction, washed with water and dried. 2-Chloro-4-sulfamoyltoluene is obtained. 1 H-NMR (DMSO-de): 2.39 (s, 3H, Me), 7.44 (s, 2H, NH 2 ), 7.55-7.83 (m (superimposed), 3H, CH) Step 3
1.67 g 2-Chlor-4-sulfamoyltoluol werden in 70 ml Wasser vorgelegt. Nach Zugabe von 5 g KMnO und 0.5 ml ges. NaHCO3-Lsg. wird 2 h unter Rückfluß erwärmt. Nach Zugabe von 2 ml MeOH wird entstandener Braunstein abfiltriert und die Lösung zur Hälfte eingeengt. Nach Ansäuern mit 10%iger HCI wird die Lösung 8 h zur vollständigen Kristallisation kalt gestellt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-Chlor-4-sulfamoylbenzoesäure. 1H-NMR (DMSO-d6): 7.66 (s, 2H, NH2), 7.80-8.02 (m (überlagert), 3H, CH), 13.86 (s, 1H, COOH)1.67 g of 2-chloro-4-sulfamoyltoluene are placed in 70 ml of water. After addition of 5 g of KMnO and 0.5 ml of sat. NaHCO 3 sol. is heated under reflux for 2 h. After addition of 2 ml of MeOH, resulting manganese dioxide is filtered off and the solution in half concentrated. After acidification with 10% HCl, the solution is cold for 8 h for complete crystallization. It is then filtered off with suction, washed with water and dried. 2-Chloro-4-sulfamoylbenzoic acid is obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 7.66 (s, 2H, NH 2 ), 7.80-8.02 (m (superimposed), 3H, CH), 13.86 (s, 1H, COOH)
5-Sulfamoylisophthalsäure Stufe 1 20 g 5-Sulfoisophthalsäure-Na werden in 80 ml Thionylchlorid unter Zusatz von 5 ml DMF 5 h gekocht. Die kalte Reaktionsmischung wird auf 500 g Eis gegeben und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Chlorsulfonylisophthalsäuredichlorid. H-NMR (CDCI3): 8.98 (s, 2H, H-4,6), 9.11 (s, 1H, H-2)5-Sulfamoylisophthalic acid Step 1 20 g of 5-sulfoisophthalic acid Na are boiled in 80 ml of thionyl chloride with addition of 5 ml of DMF for 5 hours. The cold reaction mixture is added to 500 g of ice and the precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and dried. 5-Chlorosulfonylisophthalic acid dichloride is obtained. H-NMR (CDCl 3 ): 8.98 (s, 2H, H-4,6), 9.11 (s, 1H, H-2)
Stufe 2Level 2
10 g 5-Chlorsulfonylisophthalsäuredichlorid werden in kleinen Portionen in 150 ml NH3- Lösung eingerührt. Die Lösung wird eingeengt, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Sulfamoylisophthalsäurediamid. 1H-NMR (DMSO-d6): 7.51 ,7.67, 8.22 (6H, NH2), 8.43 (s, 2H, H-4,6), 8.53 (s, 1 H, H-2)10 g of 5-chlorosulfonylisophthaloyl chloride are stirred in small portions in 150 ml of NH 3 solution. The solution is concentrated, the precipitated substance is filtered off, washed with water and dried. 5-sulfamoylisophthalic acid diamide is obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6): 7.51 7.67, 8.22 (6H, NH 2), 8:43 (s, 2H, H-4,6), 8:53 (s, 1 H, H-2)
Stufe 3level 3
1 g 5-Sulfamoylisophthalsäurediamid werden in 1,4-Dioxan suspendiert. Es werden 5 ml 10%ige HCI zugegeben und die Reaktionsmischung wird 3 h auf ca. 90°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 5-Sulfamoylisophthalsäuremonoamid und 5- Sulfamoylisophthalsäure.1 g of 5-sulfamoylisophthalic acid diamide are suspended in 1,4-dioxane. 5 ml of 10% HCl are added and the reaction mixture is heated to about 90 ° C. for 3 hours. Subsequently, the reaction mixture is concentrated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel. 5-sulfamoylisophthalic acid monoamide and 5-sulfamoylisophthalic acid are obtained.
4-Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid 15 g 4-Sulfonbenzoesäure-K-Salz werden in 100 ml ges. Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wird eingeengt und das Salz über P2Os getrocknet. 5 g des Salzes werden in 20 ml SOCI2 gelöst. Zur Reaktionsmischung werden 0.3 ml DMF gegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Man lässt abkühlen, gibt zur Kristallisation Toluol dazu und filtriert ab. Das Produkt wird mit Toluol gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-Chlor- sulfonylbenzoesäurechlorid, welches für weitere Umsetzungen eingesetzt wird. 4-Chlorosulfonylbenzoic acid chloride 15 g of 4-sulfonobenzoic acid K salt are added in 100 ml of sat. Dissolved ammonia solution. The solution is concentrated and the salt dried over P 2 Os. 5 g of the salt are dissolved in 20 ml of SOCl 2. 0.3 ml of DMF are added to the reaction mixture and heated under reflux for 2 h. It is allowed to cool, toluene is added to crystallize and filtered off. The product is washed with toluene and dried. 4-chlorosulfonylbenzoic acid chloride is obtained, which is used for further reactions.
SvnthesebeispieleSvnthesebeispiele
Beispiel 1 3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1 )Example 1 3.16α-Dihydroxyestra-1.3.5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate (1)
Stufe 1step 1
450 mg 3,16a-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-ol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1.0 g p-Sulfamoylbenzoesäure, 120 mg p-Toluolsulfonsäure und 1.0 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser und 50 ml Essigester zugegeben. Mit 10%iger HCI wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigester nachgewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,16α-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-17ß- yl 4'-sulfamoylbenzoat (2).450 mg of 3,16a-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -17β-ol are dissolved in 7 ml of pyridine. After addition of 1.0 g of p-sulfamoylbenzoic acid, 120 mg of p-toluenesulfonic acid and 1.0 g of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) is stirred for 48 hours at room temperature. Subsequently, 20 ml of water and 50 ml of ethyl acetate are added. It is slightly acidified with 10% HCl (pH = 5). The precipitate is filtered off and washed with ethyl acetate. The organic phase is separated with 10% NaHCO 3 solution and sat. NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered, concentrated and chromatographed on silica gel. 3,16α-Di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate (2) is obtained.
1H-NMR (CDCI3): 0.04 (s, 6H, 2SiMe), 0.22 (s, 6H, 2SiMe), 0.87 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.93 (s, 3H, H-18), 1.01 (s, 9H, tert.-C4H9), 4.51 (m, 1 H, H-16), 5.04 (s, 2H, NH2), 5.17 (m, 1 H, H-17). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.04 (s, 6H, 2SiMe), 0.22 (s, 6H, 2SiMe), 0.87 (s, 9H, tert-C 4 H 9 ), 0.93 (s, 3H, H- 18), 1.01 (s, 9H, tert-C 4 H 9 ), 4.51 (m, 1H, H-16), 5.04 (s, 2H, NH 2 ), 5.17 (m, 1H, H-17 ).
Stufe 2Level 2
3-Hvdroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3.5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (3) 450 mg 3,16α-Di(tert.-Butyldimethylsilyloxy)estra-1,3,5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat werden in 10 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 300 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 40 ml Wasser eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien- 17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat.3-Hydroxy-16α-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3,5 (10) -17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate (3) 450 mg 3,16α-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10 ) -17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate are dissolved in 10 ml of THF. While stirring, 300 mg of TBAF are added at RT. After 1 hour, 40 ml of water are stirred in and then the org. Distilled off LM. The substance is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxy-16α-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate is obtained.
Stufe 3 3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1)Step 3 3.16α-Dihydroxyestra-1.3.5 (10) -17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate (1)
600 mg 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-17ß-yl 4*-sulfamoylbenzoat werden in 30 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 1.5 ml HCI (32%ig) zugegeben. Nach 2h werden 20 ml ges. NaHCO3-Lösung eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'- sulfamoylbenzoat.600 mg of 3-hydroxy-16α-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5 (10) -17β-yl 4 * -sulfamoylbenzoate are dissolved in 30 ml of THF. While stirring, 1.5 ml of HCl (32%) are added at RT. After 2 hours, add 20 ml of sat. Stirred NaHCO 3 solution and then the org. Distilled off LM. The substance is filtered off, washed with water, dried and on Silica gel chromatographed. 3,16α-Dihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulphamoylbenzoate is obtained.
1H-NMR (DMSO-de): 0.85 (s, 3H, H-18), 4.32 (m, 1H, H-16) 4.92 (d, 1 H, H-17), 5.04 (m, 1 H, 16-OH), 7.57 (m, 2H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH). 1 H-NMR (DMSO-de): 0.85 (s, 3H, H-18), 4.32 (m, 1H, H-16) 4.92 (d, 1H, H-17), 5.04 (m, 1H, 16-OH), 7.57 (m, 2H, NH 2 ), 8.99 (s, 1H, 3-OH).
Beispiel 2 3.17ß-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4)Example 2 3.17β-Dihydroxyestra-1.3.5 (10) -triene-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoate (4)
Die Substanz wird analog Beispiel 1 ausgehend von 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-trien-16α-ol über die Zwischenprodukte 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-16α-yl 4 -sulfamoylbenzoat (5) und 3-Hydroxy- 17ß-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (6) erhalten. 3,17ß-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (5) 1H-NMR (CDCI3): -0.04 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.86 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert.-C4H9), 3.94 (d, 1 H, H-17), 5.09 (s, 2H, NH2), 5.18 (m, 1 H, H-16).The substance is prepared analogously to Example 1 starting from 3,17β-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-16α-ol via the intermediates 3,17β-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra -1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 4-sulfamoylbenzoate (5) and 3-hydroxy-17β-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5 (10) -triene-16α-yl 4'- sulfamoyl benzoate (6). 3,17β-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoate (5) 1 H-NMR (CDCl 3 ): -0.04 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.86 (s, 9H, tert-C 4 H 9 ), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.97 (s , 9H, t-C 4 H 9), 3.94 (d, 1 H, H-17), 5:09 (s, 2H, NH2), 5.18 (m, 1 H, H-16).
3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4) 1H-NMR (DMSO-d6): 0.78 (s, 3H, H-18), 3.81 (d, 1 H, H-17) 5.09 (m, 1 H, H-16), 5.20 (m, 1 H, 17-OH), 7.55 (m, 2H, NH2), 9.00 (s, 1 H, 3-OH).3,17β-Dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoate (4) 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.78 (s, 3H, H-18), 3.81 (d, 1H, H-17) 5.09 (m, 1H, H-16), 5.20 (m, 1H, 17-OH), 7.55 (m, 2H, NH 2 ), 9.00 (s, 1H , 3-OH).
Beispiel 3Example 3
3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7)3.16α-Dihydroxyestra-1.3.5 (10) -triene-17β-yl 3'-sulphamoylbenzoate (7)
StufelStufel
3.16α-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (8)3.16α-Di (tert -butyldimethylsilyloxy) estra-1.3.5 (10) -triene-17β-yl 3'-sulphamoylbenzoate (8)
1.5 g 3,16α-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-ol wird in 3 ml Pyridin und 3 ml CHCI3 gelöst. Zur Reaktionsmischung wird bei -20°C unter Rühren 1.5 ml 3- Chlorsulfonylbenzoesäurechlorid gegeben. Anschließend wird auf RT erwärmt und 15 min gerührt. Die Reaktionslösung wird in 25 ml konz. NH3-Lösung gegeben und 15 min gerührt. Anschließend werden die org. LM abdestilliert. Mit 10%iger Salzsäure wird leicht angesäuert (pH = 5). Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 3,16α-Di(tert.-1.5 g of 3,16α-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -17β-ol is dissolved in 3 ml of pyridine and 3 ml of CHCl 3 . 1.5 ml of 3-chlorosulfonylbenzoic acid chloride are added to the reaction mixture at -20 ° C. with stirring. The mixture is then warmed to RT and stirred for 15 min. The reaction solution is concentrated in 25 ml. NH 3 solution and stirred for 15 min. Then the org. Distilled off LM. It is slightly acidified with 10% hydrochloric acid (pH = 5). The precipitated substance is filtered off with suction, with 10% NaHCO 3 solution and Washed water and then dried. 3,16α-Di (tert.
Butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat.Butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -17β-yl 3'-sulfamoylbenzoate.
1H-NMR (CDCI3): -0.03 (s, 3H, SiMe), 0.02 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.84 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert.-C4H9), 4.48 (m, 1 H, H-16), 4.71 (s, 2H, NH2), 5.12 (m, 1 H, H-17). 1 H-NMR (CDCl 3 ): -0.03 (s, 3H, SiMe), 0.02 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.84 (s, 9H, tert-C 4 H 9 ), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert-C 4 H 9 ), 4.48 (m, 1 H, H-16), 4.71 (s, 2H, NH 2 ), 5.12 (m, 1H, H-17).
Stufe 2Level 2
3-Hvdroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1.3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (9) 500 mg 3,16α-Di(tert.-Butyldimethylsilyloxy)estra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 10 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 500 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 40 ml Wasser eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß- yl 3'-sulfamoylbenzoat.3-Hydroxy-16α-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5 (10) -17β-yl 3'-sulfamoylbenzoate (9) 500 mg 3,16α-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10 ) -17β-yl 3'-sulphamoylbenzoate are dissolved in 10 ml of THF. With stirring, 500 mg of TBAF are added at RT. After 1 hour, 40 ml of water are stirred in and then the org. Distilled off LM. The substance is filtered off, washed with water, dried and chromatographed on silica gel. 3-Hydroxy-16α-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5 (10) -17β-yl 3'-sulfamoylbenzoate is obtained.
Stufe 3level 3
3.16α-Dihvdroxyestra-1.3.5( 0)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7)3.16α-Dihydroxyestra-1.3.5 (0) -17β-yl 3'-sulphamoylbenzoate (7)
850 mg 3-Hydroxy-16α-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat werden in 35 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 1.5 ml HCI (32%ig) zugegeben.850 mg of 3-hydroxy-16α-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5 (10) -17β-yl 3'-sulfamoylbenzoate are dissolved in 35 ml of THF. While stirring, 1.5 ml of HCl (32%) are added at RT.
Nach 2h werden 20 ml ges. NaHCO3-Lösung eingerührt und anschließend die org. LM abdestilliert. Die Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anAfter 2 hours, add 20 ml of sat. Stirred NaHCO 3 solution and then the org. Distilled off LM. The substance is filtered off, washed with water, dried and on
Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-17ß-yl 3'- sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.86 (s, 3H, H-18), 4.32 (m, 1 H, H-16) 4.94 (d, 1H, H-17), 5.07 (d, 1H, 16-OH), 7.56 (m, 2H, NH2), 9.00 (s, 1H, 3-OH).Silica gel chromatographed. 3,16α-Dihydroxyestra-1,3,5 (10) -17β-yl 3'-sulfamoylbenzoate is obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 0.86 (s, 3H, H-18), 4.32 (m, 1H, H-16) 4.94 (d, 1H, H-17), 5.07 (d, 1H, 16-OH), 7.56 (m, 2H, NH 2 ), 9.00 (s, 1H, 3-OH).
Beispiel 4 3.17ß-Dihvdroxyestra-1 ,3.5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10)Example 4 3.17β-Dihydroxyestra-1, 3.5 (10) -triene-16α-yl 3'-sulphamoylbenzoate (10)
Die Substanz wird analog Beispiel 3 ausgehend von 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-16α-ol über die Zwischenprodukte 3,17ß-Di(tert.- butyldimethylsilyloxy)estra-1 , 3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11) und 3-Hydroxy- 17ß-tert.-butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (12) erhalten. 3,17ß-Di(tert.-butyldimethylsilyloxy)estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (11) 1H-NMR (CDCI3): -0.03 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.86 (s, 9H, tert.-C4H9), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert.-C4H9), 3.95 (d, 1 H, H-17), 5.02 (s, 2H, NH2), 5.20 (m, 1 H, H-16).The substance is prepared analogously to Example 3 starting from 3,17β-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-16α-ol via the intermediates 3,17β-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra -1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoate (11) and 3-hydroxy-17β-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 3 ' -sulfamoylbenzoate (12). 3,17β-di (tert-butyldimethylsilyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoate (11) 1 H-NMR (CDCl 3 ): -0.03 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.18 (s, 6H, 2SiMe), 0.86 (s, 9H, tert-C 4 H 9 ), 0.87 (s, 3H, H-18), 0.97 (s, 9H, tert-C 4 H 9 ), 3.95 (d, 1 H, H-17), 5.02 (s, 2H, NH 2 ), 5.20 (m, 1H, H-16).
3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3,-sulfamoylbenzoat (10)3,17β-Dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 3 , -sulfamoylbenzoate (10)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.79 (s, 3H, H-18), 3.82 (m, 1H, H-17) 5.09 (m, 1 H, H-16), 5.20 (d, 1H, 17-OH), 7.55 (m, 2H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH). 1 H-NMR (DMSO-d 6): 0.79 (s, 3H, H-18), 3.82 (m, 1H, H-17), 5:09 (m, 1 H, H-16), 5.20 (d, 1H, 17-OH), 7.55 (m, 2H, NH 2 ), 8.99 (s, 1H, 3-OH).
Beispiel 5 16α.17ß-Dihvdroxyestra-1.3.5(10Hrien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (13) 0.4 g Estriol werden in 7 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.8 g 4-Sulfamoylbenzoesäure und 0.8 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%iger HCI angesäuert (pH = 2) und 8 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 10%iger NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 16α,17ß-Dihydroxyestra- 1 ,3,5(10)-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat. 1H-NMR (DMSO-de): 0.69 (s, 3H, H-18), 3.32 (m, 1 H, H-17), 3.85 (m, 1 H, H-16), 7.62 (s, 2H, NH2). Example 5 16α.17β-Dihydroxyestra-1.3.5 (10-trienyl-3-yl) 4'-sulfamoylbenzoate (13) 0.4 g of estriol are dissolved in 7 ml of pyridine, 0.8 g of 4-sulfamoylbenzoic acid and 0.8 g of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) are added The mixture is then acidified with 10% HCl (pH = 2) and 8 ml of water are added, the precipitate is filtered off and washed with 10% NaHCO 3 solution and water, and the resulting product is chromatographed on silica gel. (, s 3H, H-18), 0.69, 3:32 (m,: is obtained 16α, 17-Dihydroxyestra- 1, 3,5 (10) -3-yl 4'-sulfamoyl benzoate 1 H-NMR (DMSO-de). 1 H, H-17), 3.85 (m, 1 H, H-16), 7.62 (s, 2H, NH 2 ).
Literaturliterature
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Claims

Patentansprüche claims
1. Estriol- und Estetrol-Prodrugs der allgemeinen Formel (I)1. estriol and estetrol prodrugs of the general formula (I)
Figure imgf000031_0001
Gruppe Y (I)
Figure imgf000031_0001
Group Y (I)
worin n eine Zahl 0 - 4,where n is a number 0 - 4,
R1 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3.8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C^-Alkylenarylgruppe, eine
Figure imgf000031_0002
gruppe oder Cs-β-Cycloalkylen-C^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oder R2 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-5-Alkylgruppe, eine CpF2p+1-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-R20 , COOR20, OR20, C(O)NHR20 oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine Cι-5-Alkylgruppe, eine C^-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine C1-4-Alkylen-C3.8-Cycloalkyl- gruppe oder C^-Cycloalkylen-C^-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, oderR 1 is -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 , wherein R 2 , R 3 and X, X 1 represent hydrogen, halogen, nitrile, nitro, C 1-5 alkyl, C p F 2p + 1 group with p = 1-3, a group OC (O) -R 20 , COOR 20 , OR 20 , C (O) NHR 20 or OC (O) NH-R 21 , wherein R 20 , R 21 and R 22 is a C 1-5 alkyl group, a C 3 . 8 -cycloalkyl group, an aryl group, a C ^ -Alkylenarylgruppe, a
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or R 20 can furthermore denote a hydrogen, or R 2 denotes a radical -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 , where R 2 , R 3 and X, X 1 for a hydrogen atom, a halogen atom, a nitrile group, a nitro group, a C 1-5 alkyl group, a C p F 2p + 1 group with p = 1-3, a group OC (O) -R 20 , COOR 20 , oR 20, C (O) NHR 20 or OC (O) NHR 21, where R 20, R 21 and R 22 is a Cι -5 alkyl group, a C ^ cycloalkyl group, an aryl group, a C 1-4 -Alkylenarylgruppe, a C 1-4 alkylene-C 3 . 8 -cycloalkyl or C ^ -cycloalkylene-C ^ alkyl group and R 20 can also be a hydrogen, or
R3 ein Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2, wobei R2, R3 und X, X1 für ein Wasserst off atom, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine C1.5-Alkylgruppe, eine CpF2p+ι-Gruppe mit p=1-3, eine Gruppe OC(O)-RÄ , COOR υ, ORÄ, C(O)NHR™ oder OC(O)NH- R21 steht, wobei R20, R21 und R22 eine C1-5-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine C1-4-Alkylenarylgruppe, eine C -Alkylen-C3-8-Cycloalkyl- gruppe oder C3-8-Cycloalkylen-C1-4-Alkylgruppe sind sowie R20 außerdem ein Wasserstoff bedeuten kann, undR 3 is a radical -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 , where R 2 , R 3 and X, X 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitrile group, a nitro group, a C 1 . 5- alkyl group, a C p F 2p + ι group with p = 1-3, a group OC (O) -R A , COOR υ , OR A , C (O) NHR ™ or OC (O) NH-R 21 , wherein R 20 , R 21 and R 22 is a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aryl group, a C 1-4 alkylenearyl group, a C 1-4 alkylene-C 3-8 cycloalkyl group or C 3-8 cycloalkylene-C 1-4 -Alkyl group and R 20 can also be hydrogen, and
STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II A bis II D stehtSTEROID for a steroidal ABCD ring system of the general sub-formulas II A to II D.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
MC IID
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MC IID
wobeiin which
R R10, R >17 eine Hydroxygruppe, eine Tri(C1-C6-alkyl)silyloxygruppe, eine Gruppe OC(O)- R20; eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y undRR 10 , R> 17 represents a hydroxy group, a tri (C 1 -C 6 alkyl) silyloxy group, a group OC (O) - R 20 ; a C 2-5 heterocycloalkyloxy group or a group Y and
R 15 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Tri(C1-C6-alkyl)silyloxy- gruppe, eine Gruppe OC(O)-R20 eine C2-5-Heterocycloalkyloxy-Gruppe oder eine Gruppe Y darstellen können, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. R 15 may represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a tri (C 1 -C 6 alkyl) silyloxy group, a group OC (O) -R 20 may represent a C 2-5 heterocycloalkyloxy group or a group Y, and their pharmaceutically acceptable salts.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass n 0, 1 oder 2 ist.2. Compounds according to claim 1, characterized in that n is 0, 1 or 2.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen Rest -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellt.3. Compounds according to any one of claims 1 or 2, characterized in that R 1 represents a radical -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 .
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe - SO2NH2 darstellt.4. Compounds according to claim 3, characterized in that R 1 represents a group - SO 2 NH 2 .
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass entweder R1, R2 oder R3 eine Gruppe -SO2NH2 darstellt.5. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that either R 1 , R 2 or R 3 represents a group -SO 2 NH 2 .
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R\ R2 , R3 , sofern diese nicht -SO2NH2 oder -NHSO2NH2 darstellen, sowie X und X1 unabhängig voneinander für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloratom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe stehen.6. Compounds according to one of claims 1 to 5, characterized in that R \ R 2 , R 3 , provided that these are not -SO 2 NH 2 or -NHSO 2 NH 2 , and X and X 1 independently of one another for a hydrogen , Fluorine, chlorine, hydroxy or methoxy.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4, R16 und R17 jeweils und unabhängig voneinander eine Hydroxy-, eine Trimethylsilyloxy-, tert.-Butyldimethylsilyloxy-, Benzoat-, Acetat-, Propionat-, Valerat-, Butcyclat-, Cyclopentylpropionatgruppe oder eine Gruppe Y und R15 ein Wasserstoffatom darstellen.7. Compounds according to one of claims 1 to 6, characterized in that R 4 , R 16 and R 17 each and independently of one another hydroxy, trimethylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, benzoate, acetate, propionate, Valerate, Butcyclat-, cyclopentylpropionate or a group Y and R 15 represent a hydrogen atom.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass STEROID für ein steroidales ABCD-Ringsystem der allgemeinen Teilformeln II B und M C steht.8. Compounds according to one of claims 1 to 7, characterized in that STEROID stands for a steroidal ABCD ring system of the general part formulas II B and M C.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich 1) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylbenzoat (7), 2) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat (1), 3) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß- yl 3'-sulfamoylbenzoat, 4) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 5) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat (10), 6) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat (4), 7) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 8) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-17ß-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 9) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-chlor-5'-sulfamoylbenzoat, 10) 16α,l7ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoat (13), 11 ) 3,15α,16 -Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3 -sulfamoylbenzoat, 12) 3,15α,16α-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 13) 3,15α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 14) 3,15α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 15) 3,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 3'-sulfamoylbenzoat, 16) 3,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-15α-yl 4'-sulfamoylbenzoat, 17) 15α,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 3'-sulfamoylbenzoat, 18) 15α,16α,17ß-Trihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-3yl 4'-sulfamoylbenzoat.9. Compounds according to any one of claims 1 to 8, namely 1) 3,16α-dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 3'-sulphamoylbenzoate (7), 2) 3,16α-dihydroxyestra- 1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate (1), 3) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-17β-yl 3 '-sulfamoylbenzoate, 4) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-16α-hydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulfamoylbenzoate, 5) 3,17β-dihydroxyestra-1, 3,5 ( 10) -triene-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoate (10), 6) 3,17β-dihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoate (4), 7) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoate, 8) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-17β-hydroxyestra-1, 3.5 (10) -triene-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoate, 9) 3,16α-dihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-17β-yl 2'-chloro-5'-sulfamoylbenzoate, 10) 16α, 17β-Dihydroxyestra-1, 3,5 (10) -trien-3-yl 4'-sulfamoylbenzoate (13), 11) 3,15α, 16-trihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-17β-yl 3-sulfamoyl benzoate, 12) 3,15α, 16α-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17β-yl 4'-sulfamoyl benzoate, 13) 3,15α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10 ) -triene-16α-yl 3'-sulfamoylbenzoate, 14) 3,15α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-16α-yl 4'-sulfamoylbenzoate, 15) 3,16α, 17β-trihydroxyestra -1, 3,5 (10) -triene-15α-yl 3'-sulphamoylbenzoate, 16) 3,16α, 17β-trihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene-15α-yl 4'-sulphamoylbenzoate, 17 ) 15α, 16α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-3yl 3'-sulfamoylbenzoate, 18) 15α, 16α, 17β-trihydroxyestra-1, 3,5 (10) -triene-3yl 4 ' -sulfamoylbenzoat.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthaltend.10. Pharmaceutical compositions containing at least one compound according to any one of claims 1 to 9.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere steroidal wirksame Verbindung enthalten ist.11. Pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that at least one further steroidal active compound is contained.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die weitere steroidal wirksame Verbindung ein Gestagen ist.12. Pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the further steroidal active compound is a gestagen.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestagen aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Progesteron, Norethisteron, Dienogest, Cyproteronazetat, Chlormadinonazetat, Drospirenon, Medroxyprogesteronazetat, Levonorgestrel, Gestoden.13. Pharmaceutical composition according to claim 12, characterized in that the progestogen is selected from the following group: progesterone, norethisterone, dienogest, cyproterone acetate, chlormadinone acetate, drospirenone, medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, gestodene.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Estrogen-Replacemant-Therapie bei der Frau.14. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 9 for the preparation of medicaments for estrogen replacemant therapy in women.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Fertilitätskontrolle bei der Frau. 15. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 9 in the fertility control in women.
16. Verwendungen der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung hormoneil bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau.16. Use of the compound according to one of claims 1 to 9 for the preparation of medicaments for the treatment of hormone-related diseases in men and women.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Endometriose, Mammakarzinom, Prostatakarzinom und Hypogonadismus.17. Use according to claim 16 for the preparation of medicaments for the treatment of endometriosis, breast carcinoma, prostate carcinoma and hypogonadism.
18. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.18. Use of compounds according to any one of claims 1 to 9 for the preparation of medicaments for the treatment of diseases which can be positively influenced by the inhibition of the Carboanhydraseaktivität.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 919. A process for the preparation of compounds of general formula (I) according to any one of claims 1 to 9
Figure imgf000035_0001
Gruppe Y durch Umsetzung von Estrogenen mit Sulfamoylphenylcarbonsäure bzw. deren Derivate oder durch Umsetzung entsprechender Verbindungen mit Sulfamid, Sulfamoylchlorid oder Aminosulfonylisocyanat.
Figure imgf000035_0001
Group Y by reacting estrogens with sulfamoylphenylcarboxylic acid or its derivatives or by reacting corresponding compounds with sulfamide, sulfamoyl chloride or aminosulfonyl isocyanate.
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