WO2005113517A1 - Composes inhibiteurs de phosphodiesterases - Google Patents

Composes inhibiteurs de phosphodiesterases Download PDF

Info

Publication number
WO2005113517A1
WO2005113517A1 PCT/FR2005/001260 FR2005001260W WO2005113517A1 WO 2005113517 A1 WO2005113517 A1 WO 2005113517A1 FR 2005001260 W FR2005001260 W FR 2005001260W WO 2005113517 A1 WO2005113517 A1 WO 2005113517A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
benzodiazepine
group
dimethoxyphenyl
methyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/001260
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Bernard
Original Assignee
Greenpharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Greenpharma filed Critical Greenpharma
Priority to EP05773249A priority Critical patent/EP1761507A1/fr
Publication of WO2005113517A1 publication Critical patent/WO2005113517A1/fr
Priority to US11/601,778 priority patent/US20070161628A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the subject of the invention is the use of molecules having phosphodiesterase 2 and 4 inhibitory activities for neurotrophic and neuroprotective properties, therefore suitable for use as human or veterinary medicinal product.
  • neurites dendrites and axons
  • These neurons through synapses, can transmit messages via messengers or neurotransmitters such as catecholamines, amino acids or peptides.
  • neurotransmitters such as catecholamines, amino acids or peptides.
  • neurotrophic factors are molecules that exert a very wide variety of biological effects and stimulate the development and differentiation of neurons, the maintenance of cellular integrity and which are necessary for the survival and development of neurons. More specifically, neurotrophic factors help prevent neuronal death and stimulate the growth of neurites as well as decrease membrane potentials, making the neuron more receptive to cellular signals.
  • Growth factors can also change the long-term potentiation of neurons, inducing an increase in neuronal plasticity and making it possible to increase cognitive and mental faculties.
  • neuronal functions are impaired.
  • these conditions or diseases most often resulting from excessive neuronal death, there may be mentioned, without limitation: old age, Alzheimer's disease, Parkinso'n disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Huntington's disease, strokes, peripheral neuropathies, retinopathies (especially retinitis pigmentosa), prion diseases (especially spongiform encephalopathies like Creutzfeldt-Jakob disease), trauma (accidents in the spine vertebral, compression of the optic nerve following a glaucoma, ...) or neuronal disorders caused by the action of chemicals, as well as disorders associated with these states or diseases which may be disorders secondary to the primary pathology.
  • PDE2 and PDE4 phosphodiesterase type 2 and 4 inhibitors
  • PDE2 and PDE4 are capable, by increasing the intracellular concentration of cAMP, of exerting a cytoprotective effect and notably increasing the survival of dopaminergic neurons (Pérez- Torres, S. et al. J. Chem. Neuroanatomy, 2000, 20, 349-374).
  • cAMP is involved in the transduction of many neurotransmitters and hormones and can thus in particular modulate the effect of growth factors.
  • a PDE4 or PDE2 inhibitor by slowing down the degradation of cAMP can, therefore, produce a neurological and / or neuroprotective effect.
  • PDE4 inhibitors represent potential treatments for many central or peripheral diseases, in particular autoimmune and inflammatory diseases.
  • PDE4 inhibitors covers in particular the treatment and prevention of inflammation and lack of bronchial relaxation, and more particularly asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also other conditions such as rhinitis, acute respiratory distress syndrome, allergies, dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesia, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer, septic shock, AIDS, Crohn's disease, osteoporosis, rheumatoid arthritis or obesity.
  • IPDE4 also has particularly beneficial central effects for the treatment of depression, anxiety, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorder, fibromyalgia,
  • the Applicant has now demonstrated that the compounds according to the invention are capable of stimulating neurotrophic activity and / or of maintaining a cytoprotective / neuroprotective effect thanks to the inhibitory properties of phosphodiesterases, in particular PDE2 and / or PDE4.
  • the subject of the invention is new molecules having phosphodiesterase type 2 and 4 inhibiting properties and their use, but also the use of known compounds for the preparation of phosphodiesterase type 2 and 4 inhibiting compositions. This use can be produced by combinations of compounds having one or other of the properties or a compound combining the two properties. It is thus possible to prepare a pharmaceutical composition integrating all the compounds known to inhibit phosphodiesterase type 2 with compounds known to inhibit phosphodiesterase 4.
  • R x and R 3 independently of one another, are chosen from a hydrogen atom, a (Cx-Cg) alkyl group, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,
  • R 4 is chosen from an atom halogen, a group (C ⁇ -C 7 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkenyls, (C 2 -C 7 ) alkynyls, phenyl or a group (C ⁇ 0) R 2 , OR 2 , SR 2 or NR 2 R 3 . in which R 2 and R 3 . are as defined above,.
  • R s is chosen from a group (Cx-C alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyls, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or (C 2 -C 3 ) alkynyls,.
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular of basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
  • o n may be mentioned, without limitation, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane or ethanesulfonic, camphoric acids, etc. .
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
  • the invention also relates to the above-mentioned compounds, new or known in the form of a mixture of enantiomers or of racemic isomers or enriched in an isomer and / or in optically pure form, for example in R or S form.
  • the invention relates more particularly to S-tofisopam, or (5S) -1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dimethoxy-4-methyl-5H- 2, 3 -benzodiazepine.
  • at least one of the atoms of the molecules described can be replaced by an isotope (atom which has the same atomic number but a different mass).
  • alkyl denotes a linear or branched hydrocarbon radical advantageously having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n hexyl.
  • the groups in C] . -C 4 are preferred.
  • the alkyl groups can be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkyl group.
  • arylalkyl groups include benzyl and phenethyl.
  • cycloalkyl designates a cyclic hydrocarbon system, which can advantageously comprise from 3 to 6 carbon atoms and be mono- or poly-cyclic. Mention may in particular be made of cyclopropyl and cyclohexyl groups.
  • alkenyl groups are linear, branched or cyclic hydrocarbon radicals comprising one or more double bonds. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, one or two double bonds.
  • the alkenyl groups can be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkenyl group.
  • alkynyl groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more triple bonds. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, one or two triple bonds.
  • the alkynyl groups can be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkynyl group.
  • the “alkoxy” groups correspond to the alkyl and cycloalkyl groups defined above linked to the nucleus via of an -O- bond (ether). Particularly preferred are methoxy, ethoxy, ⁇ -propyloxy, i-propyloxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, and s-pentoxy groups.
  • acyl groups correspond to the alkyl, cycloalkyl and aryl groups defined above linked to the nucleus via a —CO bond.
  • acyl groups mention may in particular be made of acetyl, propionyl, cyclohexylcarbonyl and benzoyl groups.
  • aryl groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, preferably monocyclic or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, even more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the phenyl, naphthyl and bi-phenyl groups.
  • heteroaryl groups denote aromatic hydrocarbon systems as defined above comprising one or more cyclic heteroatoms. They are preferably cyclic aromatic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and one or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S.
  • heteroaryl groups there may be mentioned in particular the benzothienyl, benzofuryl, pyrrolidinyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, 2Jf-pyrrolyl, imidazolyl, benzymidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl and indolyl groups.
  • the aryl and heteroaryl groups can be substituted by an alkyl, alkenyl or alkynyl group as defined above. In the case of an aryl or a heteroaryl substituted by an alkyl group, we speak of an alkylaryl group.
  • Examples of an alkylaryl group include tolyl, mesythyl and xylyl. In the case of an aryl or a heteroaryl substituted by an alkenyl group, we speak of an alkenylaryl group. Examples of an alkenylaryl group are in particular the cinna yl group. In the case of an aryl or a heteroaryl substituted by an alkynyl group, we speak of an alkynylaryl group.
  • Heterocycles designate aromatic or non-aromatic hydrocarbon systems comprising one or more heteroatoms cyclical. They are preferably cyclic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and one or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S. Among the preferred heterocycles, mention may in particular be made of morpholine, piperazine, piperidine, tetrahydrofuran, oxazolidine, isoxazoline, this list not being limiting. By “halogen” is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. By “heteroatom” is meant an atom chosen from O, N and S.
  • Artofisopam or Dextofisopam is one of the two purified enantiomers of Tofisopam. More precisely, it is the compound of formula (5R) -1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dimethoxy-4- methyl-5J ⁇ -2, 3-benzodiazepine. Indeed, in order to define chirality, it is necessary to know both the rotary optical power defined by the terms dextrorotatory (+) or levorotatory (-) and the absolute configuration of the molecule defined by the terms R (Rectus) or S (Synister).
  • the compounds derived from Artofisopam that we claim in this application, as well as their isomers (5S) totally or partially purified can take, depending on the substituent R s , the absolute configuration R or S.
  • the invention relates to the compounds of formula I or II, in which:
  • Ri and R 3 are chosen from a hydrogen atom, a (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, alkoxyalkyl, (C 3 -C 18 ) aryl, alkoxy (aryl), or a group OR 2 , independently of one another, are chosen from a hydrogen atom, a group (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 12 ) aryl ,
  • R s is chosen from a (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (CC 6 ) cycloalkyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl group,
  • R 7 and R 8 independently of one another, are chosen from a hydrogen atom, a (C ⁇ -C 6 ) alkyl group or an OR 2 , SR 2 or NR 2 R 3 ⁇ group in which R 2 and R 3 -, are as defined above,
  • the compounds according to the invention are capable in particular of increasing the synthesis and / or the release of neurotrophic factors and of having a neuroprotective effect.
  • growth factors induced by the administration of these new derivatives there may be mentioned in particular, without limitation: NGF (nerve growth factor), NT-3, BDNF (brain-derived neurotrophic factor), neurotrophic factor ciliary (CNTF), bFGF (basic fibroblast growth factor), neurotrophin-3, protein S-100 beta (Rathbone, MP et al. Prog. Neurobiol. (1999), 59, 663-690), as well as d other neurotrophic factors involved in the survival and regeneration of sensory or motor neurons.
  • neurotrophic factor This increase in the synthesis and / or release of neurotrophic factor (s) is the consequence of a modulation of guanylate cyclase dependent on carbon monoxide and / or of the inhibition of a phosphodiesterase. In both cases, an increase in intracellular cGMP levels will be observed.
  • the compounds according to the invention can act on one or the other enzyme (guanylate cyclase or phosphodiesterase) or combine a simultaneous action on these two targets. In the latter case, a synergistic action will be obtained and will result in a strong intracellular increase in cGMP possibly associated with an increase in cAMP.
  • a mixed phosphodiesterase inhibitor that is to say an inhibitor acting on at least two different families of phosphodiesterase (in particular PDE2 and PDE4) will be preferred.
  • a phosphodiesterase type 4 inhibitor PDE4 will treat the inflammatory component relating to the targeted conditions or pathologies. This anti-inflammatory effect is notably the consequence of a large dose reduction dependent on the production of necrotizing factor for alpha-type tumors (TNF-c) by the pro-inflammatory cells.
  • a PDE4 inhibitor will also treat depression, dementia or even anxiety.
  • Certain molecules according to the invention are powerful and selective inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4), which may act simultaneously or not, on the increase in the synthesis and the release of one or more neurotrophic factors. These PDE4 inhibitors have shown an effect marked anti-inflammatory that can advantageously be used for the treatment and prevention of inflammatory and autoimmune diseases.
  • PDE4 phosphodiesterase type 4
  • PDE4 inhibitors are particularly useful for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also other conditions such as rhinitis, acute respiratory distress syndrome, allergies, dermatitis, psoriasis, l rheumatoid arthritis, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesia, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer, septic shock, AIDS, Crohn's disease, osteoporosis or rheumatoid arthritis, or obesity.
  • IPDE4 also has particularly beneficial central effects for the treatment of depression, anxiety, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorder, fibromyalgia, Parkinson's and Alzheimer's disease , amyotrophic sclerosis, multiple sclerosis, dementia of Lewy bodies and other psychiatric disorders.
  • the new PDE4 inhibitors are advantageously devoid of an emetic and hypotensive effect.
  • Certain compounds of the invention are advantageously endowed with anti-inflammatory effects, immunomodulatory, neurological, antimicrobial, antiviral or even cardiovascular effects. These properties associated with the main activity may be due to a pharmacophore different from that allowing to generate the main property.
  • the combination of these two properties within the same molecule is particularly advantageous for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's diseases, AIDS, diabetes, as well as memory disorders, in particular those linked to senescence.
  • an inhibitory property PDE, of cyclin-dependent kinases, the monoaminooxygénase or carrier multidrug ⁇ ' will provide these associated properties.
  • the compounds according to the invention are also advantageously endowed with an excellent central tropism and advantageously devoid of hyperalgic and pro-inflammatory effect. Other compounds are advantageously devoid of central effects and penetrate the central nervous system very weakly.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical compositions containing the compounds according to the invention can be used in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central and peripheral systems, including cognitive disorders linked to age, such as senility and Alzheimer's disease, nerve damage, prion diseases (in particular spongiform encephalopathies such as Creutzfeldt-Jakob disease), peripheral neuropathies, including neuropathies associated with the administration of drugs (oncolytics, etc.), Down syndrome, strokes and disorders with such spasms, epilepsy.
  • cognitive disorders linked to age such as senility and Alzheimer's disease, nerve damage, prion diseases (in particular spongiform encephalopathies such as Creutzfeldt-Jakob disease), peripheral neuropathies, including neuropathies associated with the administration of drugs (oncolytics, etc.), Down syndrome, strokes and disorders with such spasms, epilepsy.
  • cognitive disorders linked to age such as senility and Alzheimer's disease, nerve damage, prion diseases (in particular spongiform
  • the compounds according to the invention are particularly advantageous in the treatment of pathologies or conditions in which the central or peripheral neuronal functions are impaired, and more particularly in states or diseases resulting from excessive neuronal death such as neurodegenerative disorders or neurological of the central and peripheral systems of chronic or acute nature.
  • Mention may in particular be made, without limitation, of cognitive and mental disorders linked to age (in particular senility), Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Down syndrome, multiple sclerosis, Huntington 's disease, stroke, peripheral neuropathy (including neuropathy associated with medication or diabetes), retinopathy (including retinitis pigmentosa), trauma (spinal injury, compression of the optic nerve following glaucoma and generally any lesion of central or peripheral nerves ...), or neuronal disorders caused by the action of chemicals, as well as disorders associated with these states or diseases which can be disorders secondary to the primary pathology.
  • age in particular senility
  • Alzheimer's disease Alzheimer's disease
  • Parkinson's disease amyotrophic lateral sclerosis
  • Down syndrome multiple sclerosis
  • Huntington 's disease stroke
  • peripheral neuropathy including neuropathy associated with medication or diabetes
  • retinopathy including retinitis pigmentosa
  • trauma spinal injury, compression of the optic nerve following
  • the pharmaceutical compositions containing the compounds according to the invention can be devoid of neurotrophic effect but act strongly as an inhibitor of PDE2 or of PDE4 or combine a simultaneous action on these two enzymes (inhibitor of mixed PDE2 / PDE4).
  • These compounds are particularly useful for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases. This treatment can also be administered as a preventive measure, to patients at risk of developing these same diseases.
  • Certain compounds of the invention exhibit anti-inflammatory effects, immunomodulatory, neurological, antimicrobial, antiviral or even cardiovascular effects.
  • the combination of these two properties within the same molecule is particularly advantageous for the treatment of Alzheimer's and Parkinson's diseases, AIDS, as well as memory disorders, in particular those linked to senescence.
  • the compounds of the invention are also particularly advantageous for the treatment of pathologies of the central nervous system, such as more specifically depression, schizophrenia, bipolar disorder, attention deficit disorders, conditions with spasms such as epilepsy fibromyalgia, dementia of Lewy bodies ("Lewy body dementia").
  • the term treatment designates both a preventive and a curative treatment, which can be used alone or in combination with other agents or treatments. In addition, it may be a treatment for chronic or acute disorders.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • the compounds can be administered by injectable or oral route, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc. routes, the intravenous, intramuscular, subcutaneous and oral routes being preferred.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and are known to those skilled in the art.
  • the compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles which can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • the compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, eye drops, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent is advantageously used.
  • the compounds according to the invention are thus capable of exhibiting a local and / or systemic action, for example in the case of psoriasis, the topical action by transdermal administration in the form, for example, of gel, cream or patch on the skin, combined with systemic action through the blood circulation and treatment of stress or anxiety inducing episodes of psoriasis.
  • a topical preparation containing between 0.1 to 10% of active ingredient such as S-Tofisopam or derivatives, added to 5 to 15% of urea is an example of a formulation intended to treat psoriasis. It is understood that the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 1000 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 50 mg / kg, typically between 0.1 and 50 mg / kg.
  • doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 1000 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 50 mg / kg, typically between 0.1 and 50 mg / kg.
  • repeated injections can be given, if applicable.
  • delayed or prolonged systems can be advantageous.
  • the blue diagram represents the UV signal at 310 nm.
  • the red line represents the diagram of circular dichroism at 230 nm.
  • the order of elution is R- (-) -tofisopam (1), S- (+) -tofisopam (2), S- (-) -tofisopam (3) and R- (+) -tofisoapm (4) .
  • Figure 3 corresponds to the chromogram obtained according to the experimental conditions: Chiralcel OJ-H at 310 nm, n- Hexane / Ethanol (90:10, v / v) for the chiral separation of the racemic tofisopam (A), for the R isomer - after insulation (B), for the S-isomer after insulation (C). Temperature 30 ° C.
  • the correspondence of the peaks is as follows: R- (-) -tofisopam (1), S- (+) -tofisopam (2), S- (-) -tofisopam (3), and R- (+) -tofisopam ( 4).
  • EXAMPLE 2 PHARMACOLOGICAL ACTIVITY: STIMULATION OF THE SYNTHESIS OF NEUROTROPHIC FACTORS.
  • Compounds according to the invention have been evaluated for their neurotrophic properties. The idea is therefore to observe the behavior of a cell culture of neurons in the absence and presence of such molecules.
  • the molecule used in this example is S-tofisopam.
  • Sprague Dawley rats are raised in the Laboratory until adulthood, three months after birth. They are fed ad libi tum in rooms at a temperature of 22 ⁇ 2 ° C and where the light cycle is 12 hours of light (day) and 12 hours of darkness.
  • the adult animals are mated and the rats are separated the next day.
  • the pregnant rats undergo a cesarean section and the fetuses are placed in a 100 mm diameter petri dish. They are transferred to the laminar flow hood in a sterile environment.
  • the fetuses are isolated in units and are dissected under a binocular microscope in a sterile environment.
  • the cerebral cortex is isolated and put in a tube containing Neurobasal medium without antibiotic.
  • the tissue is dissociated by suction-delivery into unit cells in a volume of 2 ml.
  • the cell suspension is then gently deposited on 2 ml of inactivated fetal calf serum.
  • the tube is centrifuged at low gravity (800 g) for 5 min at room temperature.
  • the cell pellet is recovered and the cells are resuspended in complete Neurobasal medium.
  • the cells are counted using a Mallassez hematimeter in the presence of trypan blue to determine cell viability.
  • Cultivation takes place by adding 800,000 cells to 60 mm diameter petri dishes containing the complete Neurobasal medium preheated and balanced in a CO 2 incubator. These boxes were previously covered with a layer of polylysine the day before handling.
  • the temperature of the incubator is set at 37 ° C, the CO 2 rate at 5% and the humidity is saturated.
  • the petri dishes containing the cells are then placed in the incubator.
  • Neuron cultures as prepared above serve as controls. 5 boxes will be used in order to have a statistical approach.
  • the molecule to be tested is added at different concentrations: 0.1 ⁇ mol / 1, 1 ⁇ mol / 1 and 10 ⁇ mol / 1. In each case, the manipulation is repeated 5 times. Neurons are examined with an inverted phase contrast microscope (Zeiss Axiovert 135) every day after inoculation.
  • Neurons are photographed at various magnifications using a camera and compared between series.
  • EXAMPLE 3 INHIBITION OF PHOSPHODIESTERASES OF CYCLIC NUCLEOTIDES.
  • the compounds are compared to the rolipram control, which in this test presents an IC 50 of 0.39 ⁇ M
  • the most powerful compounds according to the invention have an IC 50 of between 100 nM and 1 nM, for example, S-Etofisopam has an activity of 20 nM.
  • [ 3 H] -5'-AMP was determined by scintillation.
  • the compounds are compared to the EHNA control, which in this test has an IC 50 of 2.1 ⁇ M.
  • the most powerful compounds according to the invention have an IC S0 of between 5 ⁇ M and 10 nM.
  • S-Tofisopam has an activity of 500 nM Determination of the selectivity with respect to PDE1, 3, 5 and 6.
  • PDE1 bovine
  • PDE3 human
  • PDE5 human
  • PDE6 bovine
  • the preferred molecules according to the invention such as for example S-Tofisopam or S-Etofisopam and its derivatives, have an excellent power and selectivity profile with respect to phosphodiesterase type 4 or phosphodiesterase type 2, insofar as these compounds weakly inhibit the other PDEs, in particular PDE3.
  • the compounds according to the invention were evaluated for their anti-inflammatory properties on mononuclear venous blood cells (PBMC). More particularly, the cells were incubated for 24 hours in the presence of the tested molecule, after activation with lipopolysaccharide (LPS) (l ⁇ g / ml) following the protocol described by Schindler, R., Mancilla, J., Endres, S ., Ghorbani, R., Clark, SC and Dinarello, CA (Blood, 1990, 75, 40-47). After incubation, the concentrations of TNF-alpha were measured in the culture supernatants by the EIA method.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the compounds according to the invention demonstrated a true phosphodiesterase inhibiting effect, in particular 4 and 2 based on S-Tofisopam which revealed an inhibition on PDE4 ten times greater than R-Tofisopam. These compounds have shown significant in vivo effects for pharmaceutical compositions comprising between 0.1 mg and 1500 mg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne notamment de nouveaux dérivés stéréospécifiques de type 2, 3-benzodiazépines comme inhibiteurs de phosphodiestérases, notamment 2 et 4 et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour la prévention et le traitement de pathologies impliquant un désordre central et/ou périphérique. Les composés de l'invention répondent plus particulièrement aux formules générales (I) et (II).

Description

COMPOSES DE TYPE 2 , 3-BENZODIAZEPINΞS INHIBITEURS DE PHOSPHODIESTERASES
L'invention a pour objet l'utilisation de molécules présentant des activités inhibitrices de phosphodiestérases 2 et 4 pour des propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices donc aptes à être utilisés à titre de médicament humain ou vétérinaire. Dans les conditions physiologiques, les neurites (dendrites et axones) permettent aux neurones d'effectuer un grand nombre de connections avec des neurones voisins. Ces neurones au travers des synapses, peuvent transmettre des messages par l'intermédiaire de messagers ou de neurotransmetteurs tels que les catécholamines, des aminoacides ou des peptides. Lorsque ces connections entre neurones se réduisent, suite à une mort cellulaire ou à une dégénérescence due à l'âge, à des maladies, des désordres ou des traumatismes, les capacités mentales du sujet peuvent gravement être altérées. Le monoxyde de carbone qui est notamment produit par une enzyme, la hème oxygénase, fonctionne comme un neurotransmetteur et est capable d'induire, après diffusion dans une cellule, la production d'un second messager cellulaire : le guanosine monophosphate cyclique (GMPc) . Cette induction de GMPc est réalisée par l'intermédiaire d'une guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone. Par ailleurs, le GMPc, tout comme l'AMPc, est dégradé par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE) , divisée en au moins 11 groupes. Les inhibiteurs de PDE, en ralentissant la dégradation du GMPc et de l'AMPc, augmentent ou maintiennent le taux de GMPc et d'AMPc dans les cellules et en prolongent leurs effets biologiques . Il est établi que l'augmentation des taux intracellulaires de GMPc entraîne une modification de nombreuses activités cellulaires, et notamment de la synthèse et de la libération de plusieurs facteurs neurotrophiques endogènes (neurotrophine et pléiotrophine) ainsi que d'autres facteurs neuronaux qui peuvent induire, favoriser ou modifier une grande variété de fonctions cellulaires notamment la croissance et la communication cellulaire . Les facteurs neurotrophiques sont des molécules qui exercent une très grande variété d'effets biologiques et stimulent le développement et la différenciation des neurones, le maintien de l'intégrité cellulaire et qui sont nécessaires à la survie et au développement des neurones. Plus particulièrement, les facteurs neurotrophiques permettent de prévenir la mort neuronale et de stimuler la croissance des neurites ainsi que de diminuer les potentiels de membrane, rendant le neurone plus réceptif aux signaux cellulaires . Les facteurs de croissance peuvent également changer la potentialisation à long terme des neurones induisant une augmentation de la plasticité neuronale et permettant d'augmenter les facultés cognitives et mentales. Dans certains états ou certaines maladies centrales ou périphériques, les fonctions neuronales sont altérées. Parmi ces états ou maladies résultant le plus souvent d'une mort neuronale excessive, on peut notamment citer à titre non limitatif : la vieillesse, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinso'n, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire) , les maladies à prions (notamment les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt- Jakob) , les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome, ...) ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones qui sera à l'origine des troubles observés et les traitements conventionnels font appel à l'administration d'agents anti-inflammatoires pour éviter la survenue de troubles secondaires . L'un des moyens de prévenir de telles altérations et/ou de rétablir une fonction neuronale endommagée est de régénérer des neurites entre les différentes cellules nerveuses, par exemple, en augmentant les concentrations locales d'un ou de plusieurs facteurs de croissance. Les traitements faisant appel à de petites molécules capables d'augmenter la synthèse et/ou la sécrétion de facteurs de croissance et qui agissent préférentiellement par voie orale ou injectable seront préférés à ceux utilisant des facteurs de croissances naturels qui sont des molécules de grande taille, inactives par voie orale et incapables de pénétrer le système nerveux central. Ces petites molécules en induisant la sécrétion et/ou la synthèse de facteurs de croissance sont également capables de changer la potentialisation à long terme des neurones, induisant, notamment au niveau de l'hippocampe, une augmentation de la plasticité neuronale, ce qui aura pour conséquence d'augmenter les facultés cognitives et mentales. D'autre part, les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 2 et 4 (PDE2 et PDE4) sont capables, en augmentant la concentration intracellulaire d'AMPc, d'exercer un effet cytoprotecteur et d'augmenter notamment la survie des neurones dopaminergiques (Pérez-Torres, S. et al. J. Chem. Neuroanatomy, 2000, 20, 349-374) . Il a également été rapporté que l'AMPc intervient dans la transduction de nombreux neurotransmetteurs et hormones et peut ainsi notamment moduler l'effet de facteurs de croissance. Un inhibiteur de PDE4 ou de PDE2 , en ralentissant la dégradation de l'AMPc peut, par conséquent, produire un effet neurologique et/ou neuroprotecteur. Il est par ailleurs connu que les inhibiteurs de PDE4 représentent des traitements potentiels de nombreuses maladies centrales ou périphériques, notamment des maladies autoimmunes et inflammatoires . Le domaine d'application des inhibiteurs de PDE4 recouvre notamment le traitement et la prévention de l'inflammation et du manque de relaxation bronchique, et plus particulièrement de l'asthme et des bronchopathies chroniques obstructives, mais également d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l' ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l' ostéoporose, l'arthrite rhumatoïde ou l'obésité. Les IPDE4 sont également pourvus d'effets centraux particulièrement avantageux pour le traitement de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du désordre bipolaire, des défauts de l'attention, de la fibromyalgie, des maladies de
Parkinson et d'Alzheimer, de la sclérose amyotrophique, des scléroses multiples, des démences des corps de Lewy et d'autres désordres psychiatriques . Les demandes internationales WO 02/088096 et WO 02/098865 décrivent des dérivés racémiques du Tofisopam comme inhibiteurs de phosphodiestérases 4. Cette demande ne prend pas en compte les composés stéréochimiques pures . La demande internationale WO 00/24400 décrit le mode de préparation et l'utilisation du (R) -Tofisopam, un des deux composés optiquement pur du Tofisopam, pour traiter l'anxiété. Cette demande ne traite ni des phosphodiestérases ni des autres isomères du Tofisopam. Elle démontre une meilleure efficacité du composé stéréochimiquement pur tout en réduisant les effets secondaires pouvant être induits par le mélange racémique. La demande internationale WO 02/45749 décrit les inhibiteurs de phosphodiestérases 4 comme agents capables de réverser l'inhibition de la régénération neuronale des systèmes nerveux centraux et périphériques chez les mammifères. Les inhibiteurs de PDE2 ne sont pas concernés . La demande de brevet US 6,638,928 du 28 octobre 2003 décrit des dérivés de type 2, 3-benzodiazépine pour le traitement de maladies type « Irritable Bowel Syndrom » et « Nonulcer Dyspepsia ». Ce brevet ne mentionne ni d'agents inhibiteurs de PDE2 et PDE4 ni le traitement de maladies du système nerveux central . La demanderesse a maintenant mis en évidence que les composés selon l'invention sont capables de stimuler une activité neurotrophique et/ou de maintenir un effet cytoprotecteur/neuroprotecteur grâce aux propriétés inhibitrices des phosphodiestérases notamment PDE2 et/ou PDE4. L'invention a pour objet de nouvelles molécules ayant des propriétés inhibitrices de phosphodiestérases de type 2 et 4 et leur utilisation, mais également l'utilisation de composés connus pour la préparation de compositions inhibitrices de phosphodiestérases de type 2 et 4. Cette utilisation peut être réalisée par combinaisons de composés possédant l'une ou l'autre des propriétés ou bien un composé réunissant les deux propriétés . Il est ainsi possible de préparer une composition pharmaceutique intégrant tous composés connus pour inhiber la phosphodiestérase de type 2 avec des composés connus pour inhiber la phosphodiestérase 4.
S'affranchir de l'effet sur la phosphodiestérase de sous -type 4D sera un plus. Parmi les composés connus susceptibles d'être utilisés, nous pouvons citer à titre non limitatif la papavérine, 1' amentoflavone et leurs dérivés ou toutes autres molécules naturelles ou synthétiques capables d' inhiber les phosphodiestérases 2 et 4 de façon plus ou moins sélectives , ou des molécules synthétiques comme le Tofisopam ou des analogues de tofisopam, déjà décrites et synthétisées par exemple dans les brevets préalablement cités.Des composés nouveaux ont également été synthétisés. Dans ce cadre, l'invention a aussi pour objet des composés répondant la formule générale (I) et (II)
Figure imgf000007_0001
(I) a et b (II) a et b dans lesquelles : Rx et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cx-Cg) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle,
(C6-C18) aryle, (Cε-C18) aryle (C^d) alkyle, (Ci-C alkyle (C3-C18) aryle,
(C5-Cι8) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3- dans lequel (i) R2 et R3. , indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cn-Cg) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle (C3-C12) aryle, (C5-C12) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) R2 et R3. forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, R4 est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe (Cι-C7) alkyle, (C2-C7) alcényles, (C2-C7) alcynyles, phényle ou un groupe (C≈0)R2, OR2, SR2 ou NR2R3. dans lequel R2 et R3. sont tels que définis ci-dessus, . Rs est choisi parmi un groupe (Cx-C alkyle, (C2-C6) alcényles, (C3-C6) cycloalkyle ou (C2-C3) alcynyles, . R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C6) alkyle ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3, dans lequel R2 et R3,, sont tels que définis ci-dessus, les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alcényles, alcynyles et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène, un groupe OH, =0, N02, NH2, CN, COOH, CF3, un groupe (Cx-Cs) alkoxy et un groupe NHC0R2 ou C0NR2R3-, dans lequel R2 et R3 sont tels que définis ci-avant. Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basique ou acide, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.
L'invention concerne également les composés ci-dessus cités, nouveaux ou connus sous forme de mélange d' enantiomeres ou d'isomères racémique ou enrichi en un isomère et/ou sous forme optiquement pure, par exemple sous forme R ou S . L' invention concerne plus particulièrement le S-tofisopam, ou (5S) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-méthyl-5H- 2 , 3 -benzodiazepine . Selon l'invention, au moins un des atomes des molécules décrites peut être remplacé par un isotope (atome qui possède le même nombre atomique mais une masse différente) . A titre non limitatif, on peut citer l'exemple des isotopes de l'atome d'hydrogène, tritium et deutérium, ainsi que ceux du carbone, C-13 et C-14. Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, nëopentyle, n-hexyle. Les groupes en C].-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyles sont notamment benzyle et phénéthyle . Le terme « cycloalkyle » désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et être mono- ou poly-cyclique . On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle . Les groupes « alcényles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires, ramifiés ou cyclique comportant une ou plusieurs double-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux double-liaisons. Les groupes alcényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcényle. Les groupes « alcynyles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux triples-liaisons. Les groupes alcynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcynyle . Les groupes « alcoxy » correspondent aux groupes alkyles et cycloalkyles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther) . On préfère tout particulièrement les groupes méthoxy, éthoxy, π-propyloxy, i-propyloxy, n-butoxy, s- butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, et s-pentoxy. Les groupes « acyles » correspondent aux groupes alkyles, cycloalkyles et aryles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -CO. Comme exemple de groupes acyles, on peut notamment citer les groupes acétyle, propionyle, cyclohexylcarbonyle et benzoyle. Les groupes « aryles » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphthyle et bi-phényle. Les groupes « hétéroaryles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés aromatiques cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S . Parmi les groupes hétéroaryles préférés, on peut citer notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, pyrrolidinyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2Jf-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle, cette liste n'étant pas limitative. Les groupes aryles et hétéroaryles peuvent être substitués par un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle tels que définis ci- dessus . Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkyle on parle de groupe alkylaryle. Des exemples de groupe alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alcényle on parle de groupe alcénylaryle. Des exemples de groupe alcénylaryle sont notamment le groupe cinna yle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkynyle on parle de groupe alcynylaryle .
Les « hétérocycles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S . Parmi les hétérocycles préférés, on peut citer notamment la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, le tétrahydrofurane, 1 ' oxazolidine, 1 ' isoxazoline, cette liste n'étant pas limitative. Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par « hétéroatome » on entend un atome choisi parmi O, N et S. L'Artofisopam ou Dextofisopam est l'un des deux enantiomeres purifié du Tofisopam. Il s'agit plus précisément du composé de formule ( 5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-4- methyl-5Jï-2 , 3-benzodiazepine . En effet, afin de définir la chiralité, il est nécessaire de connaître à la fois le pouvoir optique rotatoire défini par les termes dextrogyre (+) ou lévogyre (-) et la configuration absolue de la molécule définie par les termes R (Rectus) ou S (Synister) . De ce fait, les composés dérivés de L' Artofisopam que nous revendiquons dans cette demande, ainsi que leurs isomères (5S) totalement ou partiellement purifiés peuvent prendre selon le substituant Rs, la configuration absolue R ou S. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne les composés de formule I ou II, dans lesquelles :
. Ri et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, alkoxyalkyle, (C3-C18) aryle, alkoxy (aryle) , ou un groupe OR2, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C6) alkyle, (C3-C12) aryle,
R est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe (Cι-C7) alkyle, (C2-C7) alcényles, (C2-C7) alcynyles, phényle ou un groupe (C=0)R2, OR2, SR2 ou NR2R3, dans lequel R2 et R3, sont tels que définis ci-dessus, . Rs est choisi parmi un groupe (Cχ-C6) alkyle, (C2-C6) alcényles, (C-C6) cycloalkyle ou (C2-C6) alcynyles,
. R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cχ-C6) alkyle ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3< dans lequel R2 et R3-, sont tels que définis ci-dessus,
les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alcényles, alcynyles et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène, un groupe OH, =0, N02, NH2, CN, COOH, CF3 , un groupe (Cχ-C6) alkoxy et un groupe NHCOR2 ou CONR2R3. , dans lequel R2 et R3 sont tels que définis ci-avant, leurs sels, les isomères optiques purs.
Dans un autre mode de réalisation, elle concerne les composés suivants : (5R) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5Jf-2 , 3 - benzodiazepine, (55) -1- (3 ,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5H-2 , 3- benzodiazepine, (5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-methyl-5H- 2 , 3 -benzodiazepine, (55) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-methyl-5H- 2 , 3 -benzodiazepine,
(52?) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-4-methyl-5H-2 , 3- benzodiazepine, (55) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-methyl-5H-2, 3- benzodiazepine,
[5R) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5H-2, 3- benzodiazepine,
(55) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5iî-2,3- benzodiazepine,
(5#) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5H-2, 3- benzodiazepine, (55) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5H-2 , 3 - benzodiazepine , (5R) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-3 , 5-dihydro-4Jf-
2 , 3 -benzodiazepin-4 -one , (55) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-3 , 5-dihydro-4H-
2 , 3-benzodiazepin-4-one, ( 5R) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-
2 , 3 -benzodiazepin-4-one,
(55) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5 -dihydro-4#- 2 , 3-benzodiazepin-4-one,
( 5R) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-2 , 3 - benzodiazepin-4 -one ,
(55) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-2 , 3- benzodiazepin-4-one, ( 5R) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4tf-2 , 3- benzodiazepin-4 -one ,
(55) -1- (2-hydroxypheny1) -5-ethyl -7,8-diméthoxy-3,5-dihydro-4H-2 , 3 - benzodiazepin-4 -one ,
( 5R) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-3 , 5-dihydro-4H- 2 , 3-benzodiazepin-4-one,
(55) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-3 , 5 -dihydro-4H-
2 , 3 -benzodiazepin-4-one ,
(5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-hydroxy-8-méthoxy-4-methyl-
5H-2 , 3 -benzodiazepine , (55) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-hydroxy-8-méthoxy-4-methyl-
5H-2 , 3 -benzodiazepine ,
( 5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-méthoxy-8-hydroxy-4-methyl-
5H-2, 3 -benzodiazepine,
(55) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-méthoxy-8-hydroxy-4-methyl- 5H-2, 3 -benzodiazepine,
(5R) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-methyl-5-:-'-
2 , 3 -benzodiazepine,
(55) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-methyl-5H-
2 , 3-benzodiazepine, ( 5R) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4- (prop-1-ynyl) -
5H-2 , 3 -benzodiazepine , (55) -1- (3 , 4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4- (prop-1-ynyl) - 5H-2 , 3 -benzodiazepine , (5R) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-ethynyl-5H- 2 , 3 -benzodiazepine, (55) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-dihydroxy-4-ethynyl-5H- 2 , 3 -benzodiazepine, (5R) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-dihydroxy-4-acetyl-5tf-2 , 3- benzodiazepine, (55) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-acetyl-5JÏ-2 , 3- benzodiazepine, ainsi que leurs sels.
Les modes de préparation permettant d'obtenir le Tofisopam racémique ou ses dérivés sont décrits dans la littérature. Les composés nouveaux selon l'invention sont obtenus par les voies de synthèse suivantes :
Figure imgf000014_0001
1) NH2-NH2 2) HGI
Figure imgf000014_0002
Les composés selon l'invention sont capables notamment d' augmenter la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques et d'avoir un effet neuroprotecteur. Parmi les facteurs de croissance induits par l'administration de ces nouveaux dérivés, on peut notamment citer à titre non limitatif : le NGF (nerve growth factor) , le NT-3, le BDNF (brain- derived neurotrophique factor) , le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) , le bFGF (basic fibroblast growth factor) , la neurotrophin- 3, la protéine S-100 béta (Rathbone, M. P. et al . Prog. Neurobiol . (1999), 59, 663-690), ainsi que d'autres facteurs neurotrophiques impliqués dans la survie et dans la régénération de neurones sensitifs ou moteurs. Cette augmentation de la synthèse et/ou de la libération de facteur (s) neurotrophique (s) est la conséquence d'une modulation de la guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone et/ou de l'inhibition d'une phosphodiestérase. Dans les deux cas, une augmentation des taux intracellulaires de GMPc sera observée . Les composés selon l'invention peuvent agir sur l'une ou l'autre enzyme (guanylate cyclase ou phosphodiestérase) ou combiner une action simultanée sur ces deux cibles . Dans ce dernier cas, une action synergique sera obtenue et se traduira par une forte augmentation intracellulaire de GMPc éventuellement associée à une augmentation d'AMPc. Pour certains états ou certaines pathologies, un inhibiteur mixte de phosphodiestérase, c'est-à-dire un inhibiteur agissant à la fois sur au moins deux familles différentes de phosphodiestérase (notamment les PDE2 et PDE4) sera préféré. Par exemple, un inhibiteur de phosphodiestérase de type 4 (PDE4) permettra de traiter la composante inflammatoire relative aux états ou pathologies ciblés . Cet effet anti-inflammatoire est notamment la conséquence d'une forte diminution dose dépendante de la production de facteur nécrosant des tumeurs de type alpha (TNF-c) par les cellules pro- inflammatoires. Par ailleurs, un inhibiteur de PDE4 permettra également de traiter la dépression, la démence ou encore l'anxiété . Certaines molécules selon l'invention sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4) , pouvant agir simultanément ou non, sur l'augmentation de la synthèse et de la libération d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques . Ces inhibiteurs de PDE4 ont démontré un effet anti-inflammatoire marqué pouvant avantageusement être mis en œuvre pour le traitement et la prévention de maladies inflammatoires et auto-immunes . Les inhibiteurs de PDE4 (IPDE4) sont particulièrement intéressants pour le traitement de l'asthme et des bronchopathies chroniques obstructives, mais également d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, 1 ' ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l' ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde, ou l'obésité. Les IPDE4 sont également pourvus d'effets centraux particulièrement avantageux pour le traitement de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du désordre bipolaire, des défauts de l'attention, de la fibromyalgie, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer, de la sclérose amyotrophique, des scléroses multiples, des démences des corps de Lewy et d'autres désordres psychiatriques . Les nouveaux inhibiteurs de PDE4 sont avantageusement dépourvus d'effet émétique et hypotenseur. Certains composés de l'invention sont avantageusement doués d'effets anti-inflammatoires, de propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiens, antiviraux ou encore d'effets cardiovasculaires . Ces propriétés associées à l'activité principale peuvent être dues à un pharmacophore différent de celui permettant d'engendrer la propriété principale. L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, du diabète, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence. Dans certains cas, une propriété inhibitrice de PDE, des kinases dépendantes des cyclines, de la monoaminooxygénase ou du transporteur Λmultidrogue' permettra d'obtenir ces propriétés associées . Les composés selon l'invention sont en outre avantageusement doués d'un excellent tropisme central et avantageusement dénué d'effet hyperalgique et pro-inflammatoire. D'autres composés sont avantageusement dénués d'effets centraux et pénètrent de manière très faible le système nerveux central. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier. Ainsi les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention peuvent être utilisées dans le traitement de troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes central et périphérique, y compris les troubles cognitifs liés à l'âge, tels que la sénilité et la maladie d'Alzheimer, les lésions des nerfs, les maladies à prions (notamment les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-Jakob) , les neuropathies périphériques, y compris les neuropathies associées à l'administration de médicaments (oncolytiques...) , le syndrome de Down, les accidents vasculaires cérébraux et les affections avec spasmes telles, que l'épilepsie. Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies ou d'états dans lesquels les fonctions neuronales centrales ou périphériques, sont altérées, et plus particulièrement dans des états ou maladies résultant d'une mort neuronale excessive comme les troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes centraux et périphériques de nature chronique ou aiguë. On peut notamment citer à titre non limitatif les troubles cognitifs et mentaux liés à l'âge (notamment la sénilité) , la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, le syndrome de Down, les scléroses multiples, la maladie de Huntington' s, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques (y compris les neuropathies associées à la prise de médicaments ou au diabète) , les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire) , les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome et de manière générale toute lésion de nerfs centraux ou périphériques...) , ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones et/ou neurones sensitifs qui seront à l'origine des troubles observés. Dans certains cas, les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention peuvent être dénuées d'effet neurotrophique mais agir fortement comme inhibiteur de PDE2 ou de PDE4 ou combiner une action simultanée sur ces deux enzymes (inhibiteur de PDE2/PDE4 mixte) . Ces composés sont particulièrement intéressants pour le traitement des maladies inflammatoires et autoimmunes. Ce traitement peut également être administré à titre préventif, à des patients risquant de développer ces mêmes maladies . Certains composés de l'invention présentent des effets anti- inflammatoires, des propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiennes, antivirales ou encore des effets cardiovasculaires . L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence . Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies du système nerveux central, telles que plus spécifiquement la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, les affections avec spasmes telle que l'épilepsie la fibromyalgie, la démence des corps de Lewy (« Lewy body démentia ») . Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aigus . Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie injectable ou orale, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous- cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et orale étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et sont connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l' hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, collyres, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent Les composés selon l'invention sont ainsi susceptibles de présenter une action locale et/ou systémique, par exemple dans le cas du psoriasis, l'action topique par administration transdermique sous forme par exemple de gel, crème ou patch sur la peau, conjuguée à l'action systémique par la circulation sanguine et traitement du stress ou de l'anxiété induisant les épisodes de psoriasis. Une préparation topique contenant entre 0,1 à 10 % de principe actif type S-Tofisopam ou dérivés, ajoutée à 5 à 15 % d'urée est un exemple de formulation destinée à traiter le psoriasis. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0,1 μg et 1000 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 50 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 50 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
L'invention est illustrée par les exemples et la figure qui suivent . Les exemples 1 à 5 illustrent la synthèse et l'activité pharmacologique des composés de l'invention. La figure 1 représente l'effet de la molécule synthétisée en exemple 1 sur les neurones en culture. Les neurones sont mis en culture dans le milieu Neurobasal à partir du cortex cérébral de rat fœtal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 et sont photographiés sans coloration 17 jours après la mise en culture. La culture A est une culture témoin sans composé. La molécule synthétisée a été ajoutée à la culture B au 8eme jour après la mise en culture à la concentration de 50 μM.
EXEMPLE 1 : SYNTHESE ET CARACTERISATION DE COMPOSES SELON L'INVENTION.
Le composés ci -dessous est obtenu par le procédé en 6 étapes comme décrit précédemment .
N204
Figure imgf000020_0001
1- (3,4-dimêthoxyphényl) -5~θthyl-4-mêthyl-7, 8-diιrtêthoxy-5Jï-2, 3- benzodiazepine (Référence : Tofisopam) 1H RMN (250 MHz, CD3OD) δ 1,13 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3) , 2,01 (s, 3H, CH3) , 2,24 (quintuplet, 2H, J = 7,3 Hz, CH2) , 2,73 (t, 1H, J = 7,3 Hz, CH) , 3,71 (s, 3H, OCH3) , 3,88 (s, 3H, OCH3) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 6,86 (s, 1H, HAr) , 6,95 (s, 1H, HAr) , 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz, HAr) , 7,10 (dd, 1H, J = 1,8, 8,5 Hz, HAr) , 7,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz, HAr) . SM (IS) m/z 383 (M + 1)+.
Par un mode opératoire identique on a obtenu les composés suivants . Molecular Weight = 41052 Exact Mass = 410 Molecular Formula = CaHj-NjO.
Figure imgf000021_0001
(S,R) -Etof isopam
1- (3 ,4-diméthoxyphényl) -5-éthyl-4-méthyl-7 , 8-diéthoxy-5 -2, 3- benzodiazépine XH RMN (250 MHz, CD3OD) δ 1,11 (t, 3H, J = 7.3 Hz,
CH3) , 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 1,57 (s, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 2,03 (s, 3H, CH3) , 2,26 (quintuplet, 2H, J = 7,3 Hz, CH2) , 2,70 (t, 1H, J = 7,3 Hz, CH) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 3,92 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 4,13 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 6,90 (s, 1H, HAr) , 6,97 (s, 1H, HAr) , 6,99 (d, 1H, J = 8,4 Hz, HAr) , 7,12 (dd, 1H, J = 1,8, 8,4 Hz, HAr) , 7,43 (d, 1H, J = 1 , 8 Hz , HAr) . SM (IS) m/z 411 (M + 1)+.
Figure imgf000021_0002
1- (3 , 4-diméthoxyphënyl) -5-ëthyl-4-éthynyl-7, 8-diméthoxy-5iï'-2/ 3 - benzodiazepine ^Η RMN (250 MHz, CD3OD) δ 1,11 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3) , 2,30 (quintuplet, 2H, J = 7,3 Hz, CH2) , 2,80 (t, 1H, J = 7,3 Hz, CH) , 2,90 (s, 1H, CH) , 3,70 (s, 3H, OCH3) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 6,88 (s, 1H, HAr) , 6,91 (s, 1H, HAr) , 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz, HAr) , 7,09 (dd, 1H, J = 1,8, 8,5 Hz, HAr) , 7,42 (d, 1H, J = 1,8 Hz, HAr) . SM (IS) m/z 393 (M + 1) + .
Son dérivé 7,8-diéthoxy a également été synthétisé. SM (IS) m/z 421 (M + 1)+; Anal, for C25H28N204 : Calculé: C, 71,41; H, 6,71; N, 6,66. Trouvé : C, 71,10; H, 6,54; N, 6,60.
Molecular Weight = 41047 Exact Mass = 410 Molecular Formula = C,,H,βN,0B
Figure imgf000021_0003
4-acétyl-l- (3,4-dimëthoxyphênyl) -5-ëthyl-7, 8-diméthoxy-5_ï-2/3- benzodiazepine XH RMN (250 MHz, CD30D) δ 1,11 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3) , 2,30 (quintuplet, 2H, J ≈ 7,3 Hz, CH2) , 2,50 (s, 3H, CH3) , 2,80 (t, 1H, J = 7,3 Hz, CH) , 3,70 (s, 3H, OCH3) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 6,88 (s, 1H, HAr) , 6,91 (s, 1H, HAr) , 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz, HAr) , 7,09 (dd, 1H, J = 1,8, 8,5 Hz, HAr) , 7,42 (d, 1H, J == 1,8 Hz, HAr) . SM (IS) m/z 411 (M + D + .
Son dérivé 7,8-diéthoxy a également été synthétisé : SM (IS) m/z 439 (M + l)+ ; Anal, for C25H3oN205: Calculé: C, 68,47; H, 6,90; N, 6,39. Trouvé : C, 68,27; H, 6,66; N, 6,29. Les composés suivants ont également été synthétisés et purifiés optiquement : (55) ou ( 5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl- 5Jï-2 , 3-benzodiazepine, (5S) ou(5i?) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-methyl-
5H-2 , 3 -benzodiazepine , (55) ou (51?) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-methyl-5Η-
2 , 3 -benzodiazepine, (5S)ou(5R) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5J-'-
2 , 3 -benzodiazepine, (55)ou(5£) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5tf-
2 , 3 -benzodiazepine, (55) ou(5i?) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-3 ,5- dihydro-4H-2 , 3-benzodiazepin-4-one, (55)ou(5i?) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5- dihydro-4iî-2 , 3-benzodiazepin-4-one,
(55) ou (5R) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-
4H-2 , 3-benzodiazepin-4-one, (55)ou(5£) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-
4H-2 , 3-benzodiazepin-4-one,
(55)ou(5i?) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-3 , 5- dih.ydro-4.H-2 , 3-benzodiazepin-4-one,
(5S) ou (5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-hydroxy-8-méthoxy-4- methyl-5Jï-2, 3 -benzodiazepine,
(55) ou (5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-méthoxy-8-hydroxy-4- methyl-5iT-2 , 3-benzodiazepine ,
(55)ou(5i?) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-methyl-
5H-2 , 3-benzodiazepine, (55)ou(5J?) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4- (prop-1- ynyl) -5H- 2 , 3 -benzodiazepine,
(55)ou(5R) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-ethynyl-
5H-2 , 3 -benzodiazepine,
(55)ou(5R) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-acetyl- 5H-2 , 3-benzodiazepine, ainsi que leurs sels. Chacun de ces différents composés présentés sont en mélange racémique par rapport à l'atome de carbone chiral en position 5. Cet atome permet en fait de donner naissance à deux composés distincts qui ont des affinités différentes pour les phosphodiestérases, notamment des sous-types 2 et 4. Nous avons donc traités par cristallisation énantionsélective chacun des couples d'isomères ci-dessus décrits ainsi que des composés connus par exemple le Tofisopam, afin d'obtenir des composés optiquement purs ou tout au moins ayant une pureté supérieure à 80% de l'un des isomères par rapport à l'autre. Des solvants de type chloroforme, méthanol, acétate d'éthyl, dichlorométhane, heptane... peuvent être utilisés dans cette séparation ênantiosélective . De plus, l'utilisation d'un agent chiral peut aider à la précipitation ênantiosélective. Ce sont ces composés que nous revendiquons dans cette demande et présentons pour les activités biologiques des exemples suivants. Diverses méthodes de séparation décrites dans la litérature peuvent également être enployées comme celle présentée dans le brevet hongrois 178516. La séparation chirale des composés a été validée selon le protocole présenté ci-dessous : La figure 2 présente la séparation ênantiosélective du tofisopam dans les conditions suivantes : colonne Chiralcel OJ-H. phase Mobile = hexane/ethanol (90:10); flow-rate = 1.0 ml/min; température: 30°C. Le diagramme bleu représente le signal UV à 310 nm. La ligne rouge représente le diagramme du dichroïsme circulaire à 230 nm. L'ordre d' êlution est R- (-) -tofisopam (1), S- (+) -tofisopam (2), S- (-) -tofisopam (3) et R- (+) -tofisoapm (4) .
La figure 3 correspond au chromâtogramme obtenu selon les conditions expérimentales: Chiralcel OJ-H à 310 nm, n- Hexane/Ethanol (90:10, v/v) pour la séparation chirale du tofisopam racémique (A), pour l'isomère R- après isolation (B) , pour l'isomère S- après isolation (C) . Température 30°C. La correspondance des pics est la suivante: R- (-) -tofisopam (1), S- (+) -tofisopam (2), S- (-) -tofisopam (3), and R- (+) -tofisopam (4). EXEMPLE 2 : ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE : STIMULATION DE LA SYNTHESE DE FACTEURS NEUROTROPHIQUES. Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés neurotrophiques. L'idée est donc d'observer le comportement d'une culture cellulaire de neurones en absence et présence de telles molécules. La molécule utilisée au cours de cet exemple est le S-tofisopam.
Préparation des Neurones .
Des rats de souche Sprague Dawley sont élevés dans le Laboratoire jusqu'à l'âge adulte, soit trois mois après leur naissance. Ils sont nourris ad libi tum dans des salles à une température de 22 ± 2 °C et où le cycle de lumière est de 12 heures d'éclairage (journée) et 12 heures d'obscurité.
Les animaux adultes sont mis en accouplement et les rates sont séparées le lendemain. Au bout de 16 jours, les rates gestantes subissent une césarienne et les fœtus sont mis dans une boîte de Pétri de 100 mm de diamètre. Ils sont transférés dans la hotte à flux laminaire, en milieu stérile. Les fœtus sont isolés par unités et sont disséqués sous une loupe binoculaire en milieu stérile. Le cortex cérébral est isolé et mis dans un tube contenant du milieu Neurobasal sans antibiotique. Le tissu est dissocié par aspirations-refoulement en cellules unitaires dans un volume de 2 ml. La suspension cellulaire est ensuite délicatement déposée sur 2 ml de sérum de veau fœtal inactivé. Le tube est centrifugé à basse gravité (800 g) pendant 5 min à température ambiante. Le culot cellulaire est récupéré et les cellules sont remises en suspension dans du milieu Neurobasal complet. Les cellules sont comptées à l'hématimètre de Mallassez en présence de bleu trypan pour déterminer la viabilité cellulaire. La mise en culture a lieu par addition de 800.000 cellules à des boîtes de Pétri de 60 mm de diamètre contenant le milieu Neurobasal complet préalablement préchauffé et équilibré dans un incubateur à C02. Ces boîtes on été préalablement recouvertes d'une couche de polylysine la veille de la manipulation. La température de l'incubateur est réglée à 37°C, le taux de C02 à 5 % et l'humidité est saturante . Les boîtes de Pétri contenant les cellules sont ensuite mises dans l'incubateur.
Environ deux heures après la mise en culture, les cellules qui étaient réfringentes aussitôt après l'ensemencement deviennent noires, signe d'une adhésion au fond de la boîte de Pétri. Vingt quatre heures après la mise en culture, les neurites commencent à pousser. La croissance se poursuit pendant une dizaine de jours, puis, des signes de sénescence commencent à apparaître. Ces cultures constituent des cultures de neurones primaires.
Trai tements des Neurones .
Les cultures de neurones telles que préparées ci-dessus servent de témoins. 5 boîtes seront utilisées afin d'avoir une approche statistique.
Dans les autres boîtes, la molécule à tester est ajoutée à différentes concentration : 0,1 μmol/1, 1 μmol/1 et 10 μmol/1. Dans chaque cas, la manipulation est répétée 5 fois. Les neurones sont examinés au microscope inversé à contraste de phase (Zeiss Axiovert 135) tous les jours après ensemencement.
Les neurones sont photographiés à divers grossissements à 1 ' aide d'un appareil photographique et comparés entre séries.
Résul tats . La présence de la molécule sur les neurones se traduit par un développement des neurites plus important que dans les cellules servant de contrôle. On observe un épaississement et un allongement des neurites en B par rapport au témoin A (figure 1) . De plus, la survie cellulaire est accrue en présence de molécules. En effet, les neurones traités restent encore vivants près de quatre semaines après application contrairement au témoin où tous les neurones sont disparus après 15 jours.
On note également que le fait de rajouter du surnageant de culture d'astrocytes contribue à augmenter la densité des neurites en présence de la molécule, comparativement au témoin. Enfin, On note une durée de vie des neurones beaucoup plus importante. Le S- TOFISOPAMsemble jouer à la fois un rôle neurotrophique mais aussi neuroprotecteur. Un résultat similaire avait avant tout été observé avec le Tofisopam en mélange racémique, mais de manière moins significative. Les autres dérivés précédemment décrits ont également montrés des activités similaires, notamment les isomères de l'Etofisopam.
EXEMPLE 3 : INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES DES NUCLEOTIDES CYCLIQUES .
Détermination de 1 ' inhibi tion de la PDE4 . Cette nouvelle famille de composés a été testée comme inhibiteur de phosphodiestérase de type 4 humaine (source: cellules U-937) en suivant le procédé décrit par Torphy, T. J. , Zhou, H. L. et Cieslinski, L. B. (J". Pharmacol . Exp . Ther. , 1992, 263 , 1195- 1205). La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) a été déterminée à une concentration de substrat ([3H]AMPc + AMPc) égale à 1 μM, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30°C. Une mesure quantitative du produit d'hydrolyse [3H]-5'-AMP a été déterminée par scintillation. Les composés sont comparés au témoin rolipram, qui dans ce test présente une CI50 de 0,39 μM. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une CI50 comprise entre 100 nM et 1 nM. Par exemple, le S-Etofisopam présente une activité de 20 nM.
Détermination de 1 ' inhibi tion de la PDE2. Cette nouvelle famille de composés a été testée comme inhibiteur de phosphodiestérase de type 2 humaine (source: cellules U-937) en suivant le procédé décrit par Torphy, T. J. , Zhou, H. L. et Cieslinski, L. B. (J". Pharmacol . Exp. Ther. , 1992, 263, 1195- 1205). La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CISu) a été déterminée à une concentration de substrat
([3H]AMPc + AMPc) égale à 1 μM, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30°C. Une mesure quantitative du produit d'hydrolyse
[3H]-5'-AMP a été déterminée par scintillation. Les composés sont comparés au témoin EHNA, qui dans ce test présente une CI50 de 2,1 μM. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une CIS0 comprise entre 5 μM et 10 nM. Par exemple le S-Tofisopam présente une activité de 500 nM Détermination de la sélectivité vis-à-vis des PDE1, 3 , 5 et 6. Les composés les plus actifs sur la PDE2 et/ou PDE4 comme par exemple le S-Tofisopam, le S-Etofisopamet leurs dérivés ont été testés pour leur sélectivité vis-à-vis des phosphodiestérases des nucléotides cycliques suivantes : PDE1 (bovine) , PDE3 (humaine) , PDE5 (humaine) et PDE6 (bovine) en suivant les procédés respectivement décrits par : (i, PDE1) Nicholson C. D., JACKMAN S. A. et WILKE R. (Brit. J. Pharmacol . 1989, 97, 889-897) ; (ii, PDE3 et PDE5) Weishaar, R.E., Burrows , S. D., Kobylarz, D. C, Quade,
M. M. and Evans, D. B. {Bioche . Pharmacol . , 1986, 35, 787-800); (iii, PDE6) Ballard, A. S., Gingell, C. J. , Tang, K. , Turner, L.
A., PRICE, M. E. (J. Urol , 1998, 159, 2164-2171). La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) a été déterminée pour les PDE1 et PDE3 à une concentration de substrat ([3H]AMPc + AMPc) égale à 1 μM, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30°C. Dans le cas des PDE 5 et 6, le substrat utilisé est le ( [3H] GMPc + GMPc) à une concentration de 1 μM pour la PDE5 et 2 μM pour la PDE6. Une mesure quantitative des produits d'hydrolyse [3H]-5'-AMP et [3H]-5'-GMP a été déterminée par scintillation. Les ' composés sont comparés aux témoins suivants : 8-méthoxy-IBMX (CIS0 = 2,9 μM) pour la PDE1, ilrinone (CIS0 = 0,25 μM) pour la PDE3 , dipyridamole (CI50 = 0,5 μM) pour la PDE5, zaprinast (CIS0 = 0,38 μM) pour la PDE6. Les molécules préférées selon l'invention, comme par exemple le S- Tofisopam ou le S-Etofisopam et ses dérivés, présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiestérase de type 4 ou de la phosphodiestérase de type 2, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3. Le ' coefficient de sélectivité est, pour les composés les plus puissants, supérieur à 100. Idéalement, ce coefficient est supérieur à 1000 ou 10000 pour les composés de l'invention les plus puissants. Dans certains cas, des molécules possédant des activités proches pour la PDE2 et la PDE4 ont été obtenues. Ces composés sont en revanche sélectifs vis-à-vis des autres types de PDE (PDE1, 3, 5, et 6) . EXEMPLE 4 : PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES DES COMPOSES DE
L'INVENTION.
Les composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires sur des cellules mononucléées de sang veineux (PBMC) . Plus particulièrement, les cellules ont été incubées durant 24 heures en présence de la molécule testée, après activation par du lipopolysaccharide (LPS) (lμg/ml) en suivant le protocole décrit par Schindler, R., Mancilla, J., Endres, S., Ghorbani, R ., Clark, S. C. et Dinarello, C. A. (Blood, 1990, 75, 40-47) . Après incubation, les concentrations de TNF-alpha ont été mesurées dans les surnageants de culture par méthode EIA. Les composés sont comparés au témoin dexaméthasone, qui dans ce test présente une CI50 de 4,6 μM. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une CI50 inférieure à lμM, c'est-à-dire qu'ils sont notablement plus actifs que la dexaméthasone. Certains composés de l'invention possèdent une CI50 comprise entre 100 nM et 1 nM sur ce test (S-tofisopam, S-Etofisopam, R-Etofisopam...) .
EXEMPLE 5 : EFFET NEUROPROTECTEUR SUR MODELES D'APOPTOSE INDUITE. Effet neuroprotecteur sur modèle d'apoptose indui te par la suppression de BDNF. Ce test a été réalisé en suivant le protocole décrit par Estevez A. G. et al . (J. Neurosci . 1998, 18 (3 ) , 923-931). Brièvement, lorsque des cultures primaires de cellules embryonnaires de motoneurones de rat sont privées du "brain- derived neurotrophic factor" (BDNF) , une induction de la "nitric oxide synthase" neuronale (NOS) a été observée, entraînant la mort progressive des neurones par apoptose : entre 18 et 24 heures après avoir réalisé la préparation biologique, plus de 60% des neurones meurent. Dans ce modèle d'apoptose induite, le composé décrit en exemple 1 (S-tofisopam et analogues) protège les neurones à plus de 50% à une concentration de 1 μM.
Effet neuroprotecteur sur un modèle d'apoptose de motoneurones indui te par le peroxyni tri te . Ce test a été réalisé en suivant le protocole décrit par Cassina P. et al . {J. Neurosci . Res . 2002 67 ( 1) . - 21 -9 ) . Brièvement, le stress oxydatif médié par l'oxyde nitrique et son métabolite toxique, le peroxynitrite, a été associé à la dégénérescence des neurones moteurs, notamment dans la sclérose amyotrophique latérale. Les astrocytes de la moelle épinière répondent aux concentrations extracellulaires de peroxynitrite en adoptant un phénotype qui est cytotoxique pour les neurones moteurs . Dans ce modèle d'apoptose induite par le peroxynitrite, Un des composés décrit en exemple 1, le S-Tofisopam ou encore son dérivé S-
Etofisopam protège les neurones à plus de 50% à une concentration de 1 μM.
EXEMPLE 6 : COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES.
Les composés selon l'invention ont démontré un véritable effet inhibiteur de phosphodiestérases, notamment 4 et 2 sur la base du S-Tofisopam qui a révélé une inhibition sur PDE4 dix fois supérieure au R-Tofisopam. Ces composés ont présentés des effets in vivo significatifs pour des compositions pharmaceutiques comprenant entre 0,1 mg et 1500 mg .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) ou (II)
Figure imgf000030_0001
dans lesquelles :
. Rx et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C6) alkyle, (C3-C3) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C3-C18) aryle (Ci-C alkyle, (Ci-Ce) alkyle (C3-C18) aryle, (C5-C18) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3. dans lequel (i) R2 et R3- , indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C3.-C3) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle (C6-Cι2) aryle, (C5-Cι2) hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) R2 et R3. forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote,
R est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe (Cι-C7) alkyle, (C2-C7) alcényles, (C2-C7) alcynyles, phényle ou un groupe (C=0)R2, OR2, SR2 ou NR2R3- dans lequel R2 et R3, sont tels que définis ci-dessus,
. R5 est choisi parmi un groupe (Cι-C6) alkyle, (C2-C6) alcényles, (C3-C6) cycloalkyle ou (C2-C6) alcynyles,
. R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cχ-C3) alkyle ou un groupe 0R2, SR2 ou NR2R3. dans lequel R2 et R3-, sont tels que définis ci-dessus,
les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alcényles, alcynyles et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène, un groupe OH, =0, N02, NH2, CN, COOH, CF3 , un groupe (Cχ-C6) alkoxy et un groupe NHC0R2 ou CONR2R3-, dans lequel R2 et R3 sont tels que définis ci-avant, leurs sels, les isomères optiques purs.
2. Composés selon la revendication 1, choisi parmi les composés de formule I ou II, dans lesquelles :
. Rx et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cι-C3) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, alkoxyalkyle, (C6-Cι8) aryle, alkoxy (aryle) , ou un groupe 0R2, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cχ-C6) alkyle, (C6-C12) aryle,
R4 est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe (Cι-C7) alkyle, (C2-C7) alcényles, (C2-C7) alcynyles, phényle ou un groupe (C=0)R2, 0R2, SR2 ou NR2R3- dans lequel R2 et R3- sont tels que définis ci-dessus,
. R5 est choisi parmi un groupe (Cχ-C6) alkyle, (C2-C3) alcényles, (C3-C3) cycloalkyle ou (C2-C6) alcynyles,
. R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Cχ-C6) alkyle ou un groupe 0R2/ SR2 ou NR2R3. dans lequel R2 et R3<, sont tels que définis ci-dessus, les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, alcényles, alcynyles et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène, un groupe OH, =0, N02, NH2, CN, COOH, CF3, un groupe (Cχ-C6) alkoxy et un groupe NHC0R2 ou CONR2R3< , dans lequel R2 et R3 sont tels que définis ci-avant, leurs sels, les isomères optiques purs.
3. Composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les composés suivants:
( 5R) -1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5H-2 , 3 - benzodiazepine , (55)' -1- (3 , 4 -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8 -diêthoxy-4-methyl -5H-2 , 3 - benzodiazepine, (5i?) -1- (3 , 4 -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-4-methyl-5Jf-
2 , 3 -benzodiazepine , (55) -1- (3 , 4 -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-4-methyl-5-ï-
2 , 3 -benzodiazepine , [ 5R) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-methyl-5H-2, 3- benzodiazepine , (55) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-4-methyl-5H-2, 3- benzodiazepine , ( 5R) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5iï-2 , 3- benzodiazepine,
(55) -1- (2 -methoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dieth.oxy-4-methyl-5.ff-2, 3- benzodiazepine ,
(5R) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5H-2, 3- benzodiazepine , (55) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diéthoxy-4-methyl-5H-2, 3- benzodiazepine , ( 5.R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7,8-diéthoxy-3 , 5-dihydro-4H-
2 , 3 -benzodiazepin-4 -one , (55) -1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5 -ethyl-7 , 8-diéthoxy-3 , 5-dihydro-4H- , 3-benzodiazepin-4-one, ( 5R) -1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-
2 , 3-benzodiazepin-4-one, (55) -1- (3, 4 -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-3 , 5 -dihydro-4JJ-
2 , 3-benzodiazepin-4-one, ( 5R) -1- (2-methoxyphenyl) -5 -ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-2 , 3- benzodiazepin-4-one, (55) -1- (2-methoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-2 , 3- benzodiazepin-4-one, ( 5R) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-2 , 3- benzodiazepin-4-one, (55) -1- (2-hydroxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-diméthoxy-3 , 5-dihydro-4H-2 , 3- benzodiazepin-4-one,
( SR) -1- (3, -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-3 , 5-dihydro-4H-
2 , 3-benzodiazepin-4-one,
(55) -1- (3 , 4 -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-3 , 5 -dihydro-4H- 2, 3-benzodiazepin-4-one,
( 5R) -1- (3 , 4 -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-hydroxy-8-méthoxy-4-methyl-
5H-2 ,3 -benzodiazepine,
(55) -1- (3, -dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-hydroxy-8-méthoxy-4-methyl-
5H-2 ,3 -benzodiazepine, ( 5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7-méthoxy-8-hydroxy-4-methyl-
5H-2 , 3 -benzodiazepine,
(55) -1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl 7-méthoxy-8-hydroxy-4-methyl-
5H-2 , 3 -benzodiazepine ,
(5R) -1- (3 , 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-methyl-5.ff- 2 , 3 -benzodiazepine,
(55) -1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-methyl-5H-
2 , 3 -benzodiazepine,
( 5R) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4- (prop-1-ynyl) -
5 H- 2 , 3 -benzodiazepine , (55) -1- (3,4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4- (prop-1-ynyl) -
5H-2 ,3 -benzodiazepine, (512) -1- (3, 4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-eth.ynyl-5.F-"- 2, 3 -benzodiazepine, (55) -1- (3 , 4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7, 8-dihydroxy-4-ethynyl-5H- 2 , 3 -benzodiazepine , (5J2) -1 - (3 , 4 -diethoxyphenyl) -5 -ethyl -7,8-dihydroxy-4 -acetyl - 5H- 2 , 3 - benzodiazepine , (55) -1- (3, 4-diethoxyphenyl) -5-ethyl-7 , 8 -dihydroxy-4 -acetyl-5ff-2 , 3- benzodiazepine , ainsi que leurs sels.
4. Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhibition des phosphodiestérases, notamment 2 et .
5. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en tant que médicament destiné à traiter ou prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale notamment la vieillesse, la sénilité, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, le syndrome de Down, les pharmaco-dépendances, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire) , les maladies à prions (notamment les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-Jakob) , les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome) ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques et les lésions des nerfs comprenant l'administration à ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2.
6. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter les taux intracellulaires de GMPc et d'AMPc par l'inhibition des phosphodiestérases 2 et 4 pour traiter ou prévenir chez un mammifère des maladies centrales ou périphériques comprenant l'administration à ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition des phosphodiestérases de type 2 et 4 pour traiter ou prévenir chez un mammifère des maladies centrales ou périphériques choisies parmi les maladies inflammatoires, les bronchopathies chroniques obstructives, les rhinites, la démence, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les infections (notamment virale), les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l' ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l' ostéoporose, l'arthrite rhumatoïde, l'obésité, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les défauts de l'attention, la fibromyalgie, les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, le diabète, la sclérose amyotrophique, les scléroses multiples, les démences des corps de Lewy, les affections avec spasmes telle que l'épilepsie, la fibromyalgie, les pathologies du système nerveux central liées à la sénescence, les troubles de la mémoire, et d'autres désordres psychiatriques comprenant l'administration à ce mammifère d'une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications l à .3.
8. utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un composé inhibant les phosphodiestérases de type 2 ou 4 pour la préparation de médicaments destinés à traiter ou prévenir chez un mammifère des maladies centrales ou périphériques .
9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, associé à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique .
10. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, associé à un autre principe actif acceptable sur le plan pharmaceutique.
11. Composition pharmaceutique comprenant au moins 80% de 1' énantiomère selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
12. Composition pharmaceutique comprenant entre 1 mg et 1200 mg d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
13. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, administrée en une ou plusieurs doses par voies injectable, orale, topique, sous forme de gels, crèmes, huiles, comprimés, collyres ou toutes autres formes acceptables sur le plan pharmaceutique.
PCT/FR2005/001260 2004-05-19 2005-05-19 Composes inhibiteurs de phosphodiesterases WO2005113517A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05773249A EP1761507A1 (fr) 2004-05-19 2005-05-19 Composes de type 2,3-benzodiazepines inhibiteurs de phosphodiesterases
US11/601,778 US20070161628A1 (en) 2004-05-19 2006-11-20 Phosphodiesterase inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405510A FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouvelles methodes et medicaments
FR0405510 2004-05-19

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/601,778 Continuation-In-Part US20070161628A1 (en) 2004-05-19 2006-11-20 Phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005113517A1 true WO2005113517A1 (fr) 2005-12-01

Family

ID=34946844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2005/001260 WO2005113517A1 (fr) 2004-05-19 2005-05-19 Composes inhibiteurs de phosphodiesterases

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20070161628A1 (fr)
EP (1) EP1761507A1 (fr)
FR (1) FR2870539B1 (fr)
WO (1) WO2005113517A1 (fr)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010145668A1 (fr) 2009-06-19 2010-12-23 H. Lundbeck A/S Nouveau dérivé de phénylimidazole en tant qu'inhibiteur de l'enzyme pde10a
US7858620B2 (en) 2007-09-19 2010-12-28 H. Lundbeck A/S Cyanoisoquinoline
WO2011072695A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés de phénylimidazole comprenant un coupleur éthynylène en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
WO2011072696A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés de 2-arylimidazole en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
WO2011072697A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés hétéroaromatiques d'aryltriazole en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
WO2011072694A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés hétéroaromatiques de phénylimidazole en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
WO2014019979A1 (fr) 2012-07-31 2014-02-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-méthyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphtalènes
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
EP3156405A1 (fr) 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Dérivés d'éther spirocycliques de pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103497098A (zh) * 2013-10-18 2014-01-08 南京华威医药科技开发有限公司 一种托非索泮中间体的制备方法
WO2015099521A2 (fr) 2013-12-24 2015-07-02 Biotropics Malaysia Bhd Extraits de fruit et formulations d'extrait de canarium odontophyllum comme ingrédients actifs et modes de réalisation de l'invention associés

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024400A1 (fr) * 1998-10-27 2000-05-04 Vela Pharmaceuticals Inc. Utilisation du tofisopam (r) optiquement pur pour traiter et prevenir les troubles de l'anxiete et sa composition
WO2002088096A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Neuro3D Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
WO2002098865A2 (fr) * 2001-06-07 2002-12-12 Neuro3D Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs
US6638928B1 (en) * 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
WO2004050080A1 (fr) * 2002-12-03 2004-06-17 Vela Pharmaceuticals, Inc. Traitement de troubles inflammatoires par des 2,3-benzodiazepines
WO2004073638A2 (fr) * 2003-02-19 2004-09-02 Vela Pharmaceuticals, Inc. Methode d'abaissement de la temperature du corps au moyen de (s)-2,3-benzodiazepines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK118660B (da) * 1966-12-09 1970-09-21 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024400A1 (fr) * 1998-10-27 2000-05-04 Vela Pharmaceuticals Inc. Utilisation du tofisopam (r) optiquement pur pour traiter et prevenir les troubles de l'anxiete et sa composition
WO2002088096A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Neuro3D Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
WO2002098865A2 (fr) * 2001-06-07 2002-12-12 Neuro3D Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs
US6638928B1 (en) * 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
WO2004050080A1 (fr) * 2002-12-03 2004-06-17 Vela Pharmaceuticals, Inc. Traitement de troubles inflammatoires par des 2,3-benzodiazepines
WO2004073638A2 (fr) * 2003-02-19 2004-09-02 Vela Pharmaceuticals, Inc. Methode d'abaissement de la temperature du corps au moyen de (s)-2,3-benzodiazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VISY J ET AL: "THE ROLE OF CONFIGURATION AND CONFORMATION IN THE BINDING OF 2,3-BENZODIAZEPINES TO HUMAN SERUM ALBUMIN", 1989, CHIRALITY, WILEY-LISS, NEW YORK, US, PAGE(S) 271-275, ISSN: 0899-0042, XP000889824 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858620B2 (en) 2007-09-19 2010-12-28 H. Lundbeck A/S Cyanoisoquinoline
WO2010145668A1 (fr) 2009-06-19 2010-12-23 H. Lundbeck A/S Nouveau dérivé de phénylimidazole en tant qu'inhibiteur de l'enzyme pde10a
WO2011072695A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés de phénylimidazole comprenant un coupleur éthynylène en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
WO2011072696A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés de 2-arylimidazole en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
WO2011072697A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés hétéroaromatiques d'aryltriazole en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
WO2011072694A1 (fr) 2009-12-17 2011-06-23 H. Lundbeck A/S Dérivés hétéroaromatiques de phénylimidazole en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme pde10a
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2014019979A1 (fr) 2012-07-31 2014-02-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-méthyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphtalènes
US9085584B2 (en) 2012-07-31 2015-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrido[3,2-E][1,2,4]-triazolo[4,3-A]pyrazines for the treatment of central nervous system disorders
EP3156405A1 (fr) 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Dérivés d'éther spirocycliques de pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamide
US10023575B2 (en) 2015-10-13 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
US10479794B2 (en) 2015-10-13 2019-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
US10875867B2 (en) 2015-10-13 2020-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxyamide
US11691977B2 (en) 2015-10-13 2023-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-A]pyrimidine-3-carboxyamide

Also Published As

Publication number Publication date
FR2870539A1 (fr) 2005-11-25
EP1761507A1 (fr) 2007-03-14
US20070161628A1 (en) 2007-07-12
FR2870539B1 (fr) 2006-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1761507A1 (fr) Composes de type 2,3-benzodiazepines inhibiteurs de phosphodiesterases
EP2307438B1 (fr) Dérivés de l&#39;oxime de cholest-4-èn-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procédé de préparation
EP2246339B1 (fr) Dérivés de benzothiazépine et leur utilisation en tant que modulateurs des récepteurs AMPA et NMDA
WO1994020110A1 (fr) APPLICATION D&#39;ANTICONVULSIVANTS COMME LA CARBAMAZEPINE ET l&#39;OXCARBAZEPINE, DANS LE TRAITEMENT DU NEURO-SIDA
EP1745786B1 (fr) Composés neuroprotecteurs et compositions pharmaceutiques les comprenant
CA2493402C (fr) Nouvelles pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines substituees et leurs analogues, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation a titre de medicament et procedes pour leur preparation
CN114478450A (zh) 苄氧基苯酞类化合物、其制备方法和用途
EP0708099A1 (fr) Nouveaux composés amides tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2894968A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
WO2002088096A1 (fr) Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
EP0452204B1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3075795A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs de mtor
EP1954288A1 (fr) Derives d&#39;amidine et leurs applications a titre de medicament
CA2745503A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
CA2771189C (fr) Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0707477B1 (fr) Utilisation de l&#39;efaroxan et de ses derives pour la fabrication de medicaments destines au traitement des maladies neurodegeneratives
EP1119564B1 (fr) Derives d&#39;aryl- 4-fluoro-4- (2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl -methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1
EP1737856B1 (fr) Derives du 14.15-dihydro 20.21-dinoreburnamenin-14-ol, et leurs applications
EP3752138B1 (fr) Composés et compositions pour le traitement de maladies neurodégénératives et inflammatoires
FR3067028A1 (fr) Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central
EP1873139A1 (fr) Nouveaux dérivés naphtaleniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2702151A1 (fr) Application d&#39;anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
WO2011086307A1 (fr) Dérivés de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1 utiles pour le traitement de la maladie de parkinson

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11601778

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005773249

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005773249

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11601778

Country of ref document: US