WO2005097782A1 - ピペリジン誘導体 - Google Patents

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WO2005097782A1
WO2005097782A1 PCT/JP2005/006859 JP2005006859W WO2005097782A1 WO 2005097782 A1 WO2005097782 A1 WO 2005097782A1 JP 2005006859 W JP2005006859 W JP 2005006859W WO 2005097782 A1 WO2005097782 A1 WO 2005097782A1
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acceptable salt
piperidine derivative
pharmaceutically acceptable
substituted
hydroxy
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PCT/JP2005/006859
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English (en)
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Haruki Takai
Shunji Kunori
Shiro Shirakura
Katsumi Shinoda
Atsuko Mizutani
Koji Yamada
Shinichiro Toki
Tomoyuki Nishikawa
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a piperidine derivative having an N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) type glutamate receptor (NMDA receptor) antagonistic activity or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • NMDA N-methyl-D-aspartic acid
  • NMDA receptor N-methyl-D-aspartic acid
  • Glutamate also has a function as an endogenous excitotoxic that induces degeneration and injury of power neurons, which are major excitatory neurotransmitters in the central nervous system. Glutamate transmits signals into cells via glutamate receptors such as the NMDA receptor.
  • NMDA receptor when glutamate is released excessively in the brain, the NMDA receptor reacts excessively and diseases caused by degeneration or injury of neurons (e.g., epilepsy, seizures, anxiety, cerebral ischemia, muscle spasm, Alheimer's disease) , Dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, etc.) are known to occur, and compounds having NMDA receptor antagonism are considered to be useful in the treatment of these [ Drug 'Development Research (Drug Dev. Res.), 1989, Vol. 1 pp. 299, Clinical Sci., 198 ⁇ , Vol. 68, ⁇ .113].
  • glutamate plays an important role in pain (eg, chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine, etc.) via glutamate receptors.
  • NMDA receptors are involved in the progression of neuropathic pain and It is known to be involved in its persistence.
  • compounds having a non-selective NMDA receptor antagonistic action such as ketamine, dextromethorphan, and CPP (3- (2-carboxypiperazine-14-yl) propyl-11-phosphate)
  • CPP 3- (2-carboxypiperazine-14-yl) propyl-11-phosphate
  • Refenprodil is known as a drug that has a selective antagonism against NR2B / NMDA receptor (selective NR2B / NMDA receptor antagonism) to improve the side effects of these non-selective NMDA receptor antagonism.
  • an adrenergic alpha receptor antagonist an adrenergic alpha receptor antagonist
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Since it also has an effect, it causes a decrease in blood pressure as a side effect (see Non-Patent Documents 1 and 2). In other words, the development of a selective NR2B / NMDA receptor antagonist with few side effects (a selective NR2B / NMDA receptor antagonist) has been desired.
  • Patent Document 1 WO 91/17156 pamphlet
  • Patent Document 2 WO94 / 10166 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 03/91241 pamphlet
  • Patent Document 4 U.S. Pat.No. 5,710,168
  • Patent Document 5 JP-A-2002-322092
  • Patent Document 6 WO 97/07098 pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 90/14087 pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 90/14088 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 “Journal of Pharmaceutical 'And' Experimental '1988, Vol. 247, ⁇ .1211-1221
  • Non-Patent Document 2 "Molecular Pharmacology", 1993, Vol. 44, p.851-859
  • Non-Patent Document 3 "British 'Journal' of 'Pharmacology', 1997, Vol. 122, p. 809-812
  • Non-Patent Document 4 "European Journal of Pharmacology", 1996, Vol. 298, p.51-55
  • An object of the present invention is to provide a piperidine derivative having, for example, an NR2B / NMDA receptor antagonistic activity or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (37).
  • And 11 represents a single bond or together with R 4 represents a double bond
  • R 4 represents a hydrogen atom, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy or halogen ⁇
  • Lysine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof are provided.
  • a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • a medicament comprising the piperidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in any of (1) to (21) above as an active ingredient.
  • N-methyl-D- ⁇ -containing NR2B subunit containing, as an active ingredient, the piperidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in any of (1) to (21) above.
  • a therapeutic agent for pain comprising as an active ingredient the piperidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in any of (1) to (21) above.
  • a therapeutic agent for neuropathic pain comprising, as an active ingredient, the piperidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in any of (1) to (21) above.
  • a method for treating pain which comprises administering an effective amount of the piperidine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (21).
  • a method for treating neuropathic pain which comprises administering an effective amount of the piperidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in any of (1) to (21) above. .
  • a piperidine derivative having a NR2B / NMDA receptor antagonistic activity or a pharmacologically acceptable salt thereof e.g., a piperidine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, as an active ingredient
  • Diseases involving the NR2B subunit of the NMDA receptor e.g., neurons such as epilepsy, seizures, anxiety, cerebral ischemia, muscle spasm, Alzheimer's disease, dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, etc.
  • diseases caused by degeneration or injury chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine, etc.
  • FIG. 1 shows the effect of Compound 6 on improving alodenia in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the elapsed time (time) after administration of Compound 6 or the solvent.
  • Fig. 2 shows the effect of Compound 10 on the improvement of allodynia in rats with strangulated nerve injury.
  • the vertical axis represents the pain threshold (g), and the horizontal axis represents the elapsed time (hour) after administration of Compound 10 or the solvent.
  • FIG. 1 A first figure.
  • Examples of the lower alkyl moiety of the lower alkyl and the lower alkoxy include a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • Examples of the lower alkenyl include straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include butyl, aryl, 1-probe, isoprobe, 2-butul, 3-butyr, 2-methylaryl, 2-pentyl, 4-pentyl, 2-hexyl, 5-hexyl and the like.
  • Examples of the lower alkynyl include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms.Specifically, echul, provul, 2 butchur, 3 butchur, 2 pentyl, 4 pentyl, 2 hexyl, 5 hexyl, 4-methyl-2 pentyl and the like.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aralkyl examples include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, and specific examples include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, benzhydryl, naphthylmethyl, naphthylethyl and the like.
  • the alkylene portion of the heterocyclic alkyl has the same meaning as that obtained by removing one of the lower alkyl hydrogen atoms.
  • heterocyclic group portion of the heterocyclic alkyl examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear atom, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one selected atom, or a 3- to 8-membered ring is condensed.
  • alicyclic heterocyclic group examples include a 5- to 9-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, A ring or a condensed bicyclic or tricyclic condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the like.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5-, 6- or 7-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, And a condensed bicyclic heterocyclic group consisting of a member such as pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidyl, pyrrolidinyl, piperidino, perhydroazepinyl, piperazinyl, morpholinothiomorpholino, homopiperazul, Examples include tetrahydropyridyl, tetrahydrovirazinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl and the like.
  • Substituents (A) in substituted lower alkyl, substituted lower alkyl, substituted lower alkyl, and substituted lower alkoxy are the same or different and include, for example, substituents having 1 to 3 substituents. Specific examples include hydroxy, nitro carboxy, carbamoyl, kelpavamoyl, nitrogen, lower alkoxy, cycloalkyl, lower alkanol, and lower alkoxycarbol.
  • halogen and lower alkoxy exemplified for the substituent (A) have the same meanings as described above, respectively, and the lower alkyl part of the lower alkanol and the lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the above-mentioned lower alkyl.
  • Cycloalkyls of formulas 3 to 8 include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • substituent (B) in the substituted aralkyl, substituted heterocyclic alkyl and the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom the substituent (B) in addition to the groups exemplified as the aforementioned substituent (A),
  • substituent (A) for example, lower alkyl, substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl and the like can be mentioned.
  • the lower alkyl, lower alkyl and lower alkyl exemplified for the substituent (B) are the same as those described above, and the substituent (a) in the substituted lower alkyl is the same or different, for example, 1 to 3 substituents, specifically, halogen and the like.
  • the halogen exemplified for the substituent (a) is as defined above.
  • conjugates (I) and (IA) are referred to as conjugates (I) and (IA), respectively.
  • Some of the compounds (I) and (IA) may exist as stereoisomers such as, for example, geometric isomers, optical isomers, and tautomers. Includes possible isomers and mixtures thereof.
  • the optical isomers include, for example, optically active substances such as enantiomers (enantiomers) and diastereoisomers (diastereomers), mixtures thereof, racemates and the like.
  • the compound (I) or (IA) in which CHR 2 —CHR 3 (wherein R 2 and R 3 are as defined above) has a configuration of threo or erythro, (S * , S *) or (S *, R *) relative configuration, (S, S), (R, R), (S, R) or (R, S) absolute Steric configuration force in —CHR 2 — (wherein R 2 has the same meaning as above) when R 3 of compound (I) or (IA) is a hydrogen atom, such as those having a configuration or a mixture thereof; (R) or (S), and mixtures thereof.
  • the pharmacologically acceptable salts of the compounds (I) and (IA) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. Can be exacerbated.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, and organic acid salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and methanesulfonate.
  • pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like.
  • Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium and tetramethylammonium, and pharmacologically acceptable salts of organic amines. , Morpholine, piperidine and the like; and pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine and the like.
  • Compound (I) or (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used, for example, for treating a disease involving the NR2B subunit of the NMDA receptor.
  • the disease involving the NR2B subunit of the NMDA receptor may be, for example, any disease resulting from hyperactivity of the NMDA receptor.
  • epilepsy seizures, anxiety, cerebral ischemia, muscle spasm And diseases such as Alzheimer's disease, dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction and the like due to degeneration and injury of chronic cells, chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine and other pains.
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the following production method.
  • Compound (IV) can be obtained by reacting compound (II) with compound (III) in a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of base relative to compound (II). it can.
  • Compound (IV) can also be obtained by reacting compound (II) with an excess amount of compound (III) in a solvent. These reactions may be carried out in the presence of water or the presence of sodium iodide, if necessary.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between the boiling points of the solvents used, It is performed for 96 hours, preferably for 3 to 50 hours.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, and ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate and lithium carbonate are used.
  • triethylamine is preferred.
  • Examples of the solvent include chloroform, methylene chloride, pyridine, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), and hexane.
  • Methyl phosphoramide ( ⁇ ) and the like are used alone or in combination. Among them, DMF or ⁇ is preferred.
  • Compound (II) is described in, for example, JP-A-52-118465, JP-A-6-504293, JP-A-51-118770, JP-A-56-156263, and JP-A-56-156263. It can be obtained by the method described in JP-A-2-72173 or a method analogous thereto. Compound (III) can be obtained, for example, by the method described in JP-A-48-56687 or a method analogous thereto.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between the boiling points of the solvents used at 0 ° C and preferably at room temperature for 5 minutes to 48 hours, preferably 5 to 10 hours.
  • the solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • the metal hydride for example, sodium borohydride, potassium borohydride, or the like is used.
  • Compound (la) can also be obtained by reducing compound (IV) in a solvent under a hydrogen atmosphere using, for example, a catalytic amount of a catalytic hydrogenation catalyst such as a Pd catalyst.
  • a catalytic amount of a catalytic hydrogenation catalyst such as a Pd catalyst.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 30 ° C and 50 ° C for 1 hour to 1 week, preferably 13 to 20 hours.
  • This reaction may be carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, if necessary.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, if necessary.
  • the solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetic acid and the like are used.
  • Compound (lb) of compound (I) wherein R 2 is a hydrogen atom is prepared by using compound (la) or compound (IV) in a solvent in a hydrogen atmosphere using a catalytic amount of a catalytic hydrogenation catalyst such as a Pd catalyst. Can be obtained by reduction. This reaction may be carried out in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, if necessary.
  • the compound (lb) can also be obtained by reducing the compound (la) with, for example, triethylsilane or the like in an acidic solvent such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction from compound (la) is usually carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 30 ° C and 50 ° C, for 1 hour to 1 week, preferably 13 ° C. Performed for ⁇ 20 hours.
  • the reaction of the compound (IV) force is usually carried out at a temperature between the boiling points of the solvents used at 0 ° C, preferably at a temperature between 30 ° C and 50 ° C, for 1 hour to 2 weeks, preferably Performed for 13-72 hours.
  • alcohols such as methanol and ethanol are used.
  • the compound (Ic) wherein n is 1 among the compounds (I) can also be obtained, for example, by the following production method.
  • Compound (IVa) is prepared by reacting compound (V) with 1-2 equivalents of compound (III) and 1-5 equivalents of a precursor of formaldehyde such as paraformaldehyde or a formaldehyde solution in a solvent.
  • the reaction can be carried out in the presence of an acid in a catalytic amount to 5 equivalents to compound (II). This reaction may be performed in the presence of water, if necessary.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between the boiling points of the solvents used, preferably at room temperature, for 1 to 48 hours, preferably for 1 to 24 hours.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • preferred solvents include hydrochloric acid, for example, methanol, ethanol, DMF and the like, which are used alone or in combination.
  • DMF is preferred.
  • Compound (V) can be obtained, for example, by the method described in JP-A-51-115480 or a method analogous thereto.
  • Compound (Ic) can be obtained according to the method described in Step 2 of Production Method 1 of Compound (IVa).
  • the optically active compound (I) can be obtained by subjecting the racemic or enantiomeric mixture of compound (I) obtained in the above-mentioned production method 1 or 2 to a general separation method (optical resolution).
  • optical resolution optical resolution
  • Examples of the optical resolution include separation by high performance liquid chromatography using an optically active stationary phase, separation by crystallization using a preferential crystallization method, diastereomer method, etc., and optical resolution using an enzyme. Are performed in combination as necessary.
  • optically active form of compound (I) can also be obtained by enantioselective or diastereoselective asymmetric synthesis such as enzymatic asymmetric synthesis, asymmetric reduction, and asymmetric carohydrolysis.
  • enantioselective or diastereoselective asymmetric synthesis such as enzymatic asymmetric synthesis, asymmetric reduction, and asymmetric carohydrolysis.
  • the (R) -form and the (S) -form which are optically active forms of the compound (Id) in which R 3 is a hydrogen atom among the compounds (la) can also be obtained by the following production methods.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 10 ° C and 50 ° C for 5 minutes to 100 hours.
  • asymmetric transition metal complex for example, Black mouth [(IS, 2S) — N— (p Toluenesulfol) — 1,2-diphenylethylenediamin] (mesitylene) ruthenium,
  • Chromium (IS, 2S) —N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine] (pentamethylcyclopentagel) rhodium
  • Chromium [(1R, 2R) — N-methanesulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine] (pentamethylcyclopentagel) rhodium,
  • the asymmetric transition metal complex When the asymmetric transition metal complex is commercially available, a commercially available product may be used as it is or after purification. When it is not commercially available, it can be obtained by, for example, the method described in JP-A-11-335385, WO 97/20789, or a method analogous thereto.
  • the amount of the asymmetric transition metal complex is not particularly limited, but is usually 0.00001 to 1.0 equivalent, preferably 0.001 to 0.2 equivalent, as the transition metal atom based on the compound (Ila).
  • Examples of the hydrogen donor include alcohols having a hydrogen atom at the ⁇ -position such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, amyl alcohol, and benzyl alcohol. And formates such as formic acid, sodium formate, potassium formate, and ammonium formate; unsaturated hydrocarbons having partially saturated carbon bonds such as tetrahydronaphthalene; and hydroquinone.
  • the amount of the hydrogen donor to be used is not particularly limited, but is usually 0.5 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents, relative to compound (Ila).
  • Examples of the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] indene, 1,5 diazabicyclo [4.3.0] nona-15ene.
  • Organic bases such as getyl-phosphorus, pyridine, lutidine, N-methylmorpholine, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and cesium carbonate;
  • Metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and the like can be mentioned.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but is usually 0.5 to 10,000 equivalents, preferably 1.0 to 500 equivalents, more preferably 1.0 to 50 equivalents, based on the transition metal atom.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as benzene, hexane, heptane, and cyclohexane; toluene; Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, non-aromatic organic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, DMF, N, N-dimethylacetamide, dioxane , THF, detinole ether, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, etc., esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, water, etc., alone or in combination. Used.
  • aliphatic hydrocarbons such as benzene, he
  • the (R) form and the (S) form of the compound (VII) can be obtained by converting the (R) form or the (S) form of the compound (VI) in an inert solvent in the presence or absence of a base, It can be obtained by reacting with 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents of A—C1 (where A is as defined above).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between the boiling points of the solvents used at 0 ° C and preferably at room temperature for 1 to 48 hours, preferably 3 to 10 hours.
  • Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-1-ene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5-e
  • Organic bases such as sodium, getyl-phosphorus, pyridine, lutidine, N-methylmorpholine, imidazole, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate
  • metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited, but is usually 1.0 to 50 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents, relative to the (R) form or (S) form of compound (VI).
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction.
  • the inert solvent include aliphatic hydrocarbons such as benzene, hexane, heptane and cyclohexane, and toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc., non-aromatic organic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, DMF, N, N-dimethylacetamide, dioxane, THF, Ethynoleate ether, ethers such as cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, water, etc., which are used alone or in combination. . [Step 7]
  • the (R) form and (S) form of the compound (VIII) can be obtained according to the method described in Step 1 of the production method 1 of the (R) form or (S) form of the compound (VII), respectively.
  • the (R) form and (S) form of the compound (Id) can be obtained by converting the (R) form or (S) form of the compound (VIII) into an acid or tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in an inert solvent, respectively. ) Can be obtained. This reaction is performed in the presence of molecular sieves, if necessary.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between -10 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 10 ° C and 50 ° C, for 5 minutes to 100 hours, preferably for 15 minutes to 24 hours. Done for hours.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction.
  • examples include dioxane, THF, getyl ether, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, and water. And they are used alone or in combination.
  • Examples of the acid include an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and methanesulfonic acid.
  • the amount of the acid or TBAF to be used is not particularly limited, but is usually 1.0 to 50 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents, relative to the (R) form or (S) form of compound (VIII).
  • the (R) -form and (S) -form of the compound (Id) can also be obtained by the following production methods, respectively.
  • the (R) form and the (S) form of the compound (Id) can be obtained from the compound (IVa) in which R 3 is a hydrogen atom among the compounds (IV) obtained in the step 1 of the production method 1, from the step 5 of the production method 3. Can be obtained according to the method described in (1).
  • Tables 1 to 5 show specific examples of the compound (I) obtained by the present invention.
  • the numbers shown before the groups indicate the substitution positions.
  • the NMDA receptor NR2B subunit antagonism of the test compound was calculated by the following formula as the rate of inhibiting the binding of [ 3 H] ifenprodil to the NMDA receptor NR2B subunit.
  • the results are shown in Table 6 as the concentration (IC value) of the test compound that inhibits the binding of [ 3 H] ifenprodil to the NMDA receptor NR2B subunit by 50%.
  • Non-specific binding amount [ 3 H] ifenprodil binding amount in the presence of 10 mol / L ifenprodil
  • Binding amount in the presence of test compound [ 3 H] ifenprodil binding amount in the presence of test compound at each concentration
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful for diseases involving the NR2B subunit of the NMDA receptor (e.g., epilepsy, seizures, anxiety, cerebral ischemia, muscle spasm, Alzheimer's disease) , Dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction and other diseases caused by degeneration or injury of nerve cells, chronic pain, neuropathic pain, headache, migraine, etc.). Conceivable.
  • Test f row 2 excavation of the rat. 3 ⁇ 4
  • the test was performed by the method of T. Mosconi, L. Kruger et al. [Pain, 1996, Vol. 64, p.37-57] GM Pitcher et al. [Pain, 1999, Vol. 83, p.37-46].
  • Rats with strangulated nerve injury are placed in a stainless steel cage (750 x Width 210 x 170 mm high), and are acclimated to the environment for at least 20 minutes before administration of the test compound (0 hour).
  • the pain threshold (g) was measured after 1 hour, 3 hours, and 5 hours, respectively.
  • test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose (0.5% MC) aqueous solution and orally administered to rats with a constrictive nerve injury at a volume of 5 mL / kg (test compound administration group).
  • test compound administration group a 0.5% methylcellulose (0.5% MC) aqueous solution
  • 0.5% MC aqueous solution was orally administered to rats with strangulated neurological injury at a volume of 5 mL / kg (solvent administration group).
  • a von Frey filament (trade name: touch test sensory evaluator, model number: model 58011) was used, and the results were shown as pain threshold (g).
  • the nociceptive threshold (g) is determined by the WJ Dixon up-down method [Annual Review of Pharmacology and Toxicology], 1980, Vol. 20, p. 441-462]. The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • the pain threshold of normal rats was around 12 g, and a decrease in the pain threshold (g), which was recognized as alodenia, was confirmed in rats with strangulated nerve injury.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention contains Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient. can do.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and preparing the mixture by any method well known in the pharmaceutical arts. You.
  • Examples of the administration route include oral administration where it is desirable to use the most effective one for treatment, and parenteral administration such as intravenous administration.
  • Dosage forms include tablets, injections and the like.
  • Tablets and the like suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • injections suitable for parenteral administration can be prepared using a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution, or the like.
  • the dose and frequency of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof will vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated.
  • the dose is 0.01 mg to lg, preferably 0.05 to 50 mg per adult, once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg, per adult is administered once or several times a day.
  • these dosages and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • ⁇ IZss ⁇ ⁇ ⁇ , — ⁇ Z: ⁇ ffl ⁇ ) 1 ⁇ 4 ⁇
  • the obtained mixture was crystallized from methanol, and the obtained crystals were collected by filtration to give crude crystals of Compound 12 (126.5 mg, Compound 13 content: 35.9%).
  • methanol was added to the residue obtained by concentrating the filtrate, and the residue was crystallized to obtain crude crystals of compound 13 (107 mg, content of compound 12: 20.6%). Further, each crude crystal was recrystallized from ethanol to give Compound 12 (18.7 mg) and Compound 13 (27.lmg), respectively.
  • reaction solution was passed through silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate), and the obtained solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with ethyl acetate and further recrystallized from ethanol to give 7- (2-chloro-1-hydroxyethyl) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 benzazepine-2. One of the -one enantiomers (1.11 g, 55.1%) was obtained as a white solid.
  • the enantiomer (1.54 g, 97.6%) was obtained as yellow crystals.
  • step 2 7- [1- (tert-butyldimethylsilyloxy) -l-chloroethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 benzozepine obtained in step 2 in the same manner as in step 3 of example 17 7- ⁇ 1 (tert-butyldimethylsilyloxy) from one 2-one (1.24g, 3.50mmol) and 4-hydroxy-14- (thiophene-2-yl) piperidine (1.61g, 8.78mmol) 2— [4-Hydroxy-4- (thiophen-2-yl) piperidino] ethyl ⁇ 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 benzozepine 2 enoneomer (1.33 g, 76.0%) Obtained as a powder.
  • HMPA (177 mL) was obtained by adding (+) 6 — [(1 (tert-butyldimethylsilyloxy) 2 chloroethyl) —3,4 dihydroquinolin-1 2 (1H) —one (30 g, 88.3 mmol) obtained in Step 2 to HMPA (177 mL).
  • HMPA 177 mL
  • water and triethylamine (18.4 mL, 0.132 mol), sodium iodide (19.8 g, 0.132 mol) and 4-hydroxy-14- (thiophene-2-yl) piperidine (40.5 g, 0.221 mol) The mixture was stirred for 48 hours under a stream of argon at 100 ° C.
  • Example 23 (—) — Threo-6— ⁇ 1Hydroxy-1-2 -— [4Hydroxy-1-4 (thiophen-2-inole) piperidino] propyl ⁇ 3,4 Dihydroquinoline 2 (1H) one (I-Hiraide 30) and (+) — 1-Threo 6— ⁇ — 1-hydroxy 2 -— [4-hydroxy-4 (thiophen-2-yl) piperidino] propyl ⁇ 3,4 dihydroquinolin-1-2 (1H) —one (compound 31) Step 1:
  • step 1 4-dihydroquinolin-l-2 (1H) -one obtained in step 1 (300 mg, 0.741 mmol) was suspended in ethanol (20 mL), sodium borohydride (162 mg, 4.05 mmol) was added while stirring at room temperature, and the mixture was further stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was extracted and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 6- (Chloroacetyl) -3,4 dihydroquinolin-1 2 (1H) -one (500 mg, 2.24 mmol) obtained in the same manner as described in JP-A-6-504293 or JP-A-2-72173. ), 4-hydroxy-4- (3-methylthiophen-2-yl) piperidine (441 mg, 2.24 mmol) and triethylamine (343 ⁇ L, 2.5 mmol) obtained in Reference Example 8 were suspended in DMF (6 mL). It became cloudy and was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • 1-ethoxycarbol 4-hydroxy-14- (thiophen-1-yl) piperidine (7.0 g, 27.4 mmol) obtained in the same manner as described in JP-A-48-56687 was added to methanol of hydrochloric acid. The mixture was suspended in the solution and stirred at 60 ° C for 4.5 hours. The reaction solution was made basic by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate little by little under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to form 1-ethoxycarbyl-1- (thiophene-2-yl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine. (6.49 g, 99.5%) was obtained as a pink oil.
  • I r / cl l (louiui 'S' ⁇ 0 ⁇ ⁇ ) ⁇ ; ⁇ fi (— S— ⁇ ⁇ ) ⁇

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Description

明 細 書
ピぺリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 N-メチル -D-ァスパラギン酸（NMDA)型グルタミン酸受容体（NMDA受 容体)拮抗作用等を有するピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に 関する。
背景技術
[0002] グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質である力 神経細 胞の変性や傷害を誘発する内在性興奮毒としての機能も有して 、る。グルタミン酸は NMDA受容体等のグルタミン酸受容体を介して細胞内へとシグナルを伝達する。しか し、脳内でグルタミン酸が過剰に放出されると NMDA受容体が過剰に反応し、神経細 胞の変性や傷害による疾患 (例えばてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アル ッハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等)等が引 き起こされることが知られており、 NMDA受容体拮抗作用を有する化合物は、これら の治療に有用であると考えられる [ドラッグ 'デベロップメント ·リサーチ (Drug Dev. Res.) , 1989年、第 1ァ卷、 p.299、タリ-カル 'サイエンス（Clinical Sci.)、 198δ年、第 68 卷、 ρ.113]。
[0003] また、グルタミン酸はグルタミン酸受容体を介して疼痛 (例えば慢性疼痛、神経因性 疼痛、頭痛、偏頭痛等)で重要な役割を果たしており、特に NMDA受容体が神経因 性疼痛の進展やその持続に関与していることが知られている。例えばケタミン、デキ ストロメトロファン、 CPP(3— (2—カルボキシピペラジン一 4—ィル）プロピル一 1—リン 酸)等の非選択的 NMDA受容体括抗作用を有する化合物は、慢性疼痛、帯状疱疹 後の痛み、脊髄傷害後の中枢痛や幻肢痛等の多くの神経因性疼痛の症状を緩和す る [特許第 308135号公報、ペイン（Pain)、 1992年、第 51卷、 P249- 253、ペイン（Pain) 、 1995年、第 61卷、 P.221- 228、インテンシブ 'ケア一（Intensive Care) , 1995年、第 23 卷、 Ρ.620- 622、タリ-カル'ニューロファーマコロジー（Clinical Neuropharmacology)、 1995年、第 18卷、 p.360-368等]。しかし、これらの化合物は鎮痛活性を示す投与量 で、例えばめまい、頭痛、幻覚、不快感、認識機能や運動機能の障害等の副作用を 引き起こすため、あまり臨床で使用されていない。また、脳循環代謝改善剤として巿 販されて!/、るィフェンプロジルが、 NR2Bサブユニットを含む NMDA受容体（
NR2B/NMDA受容体）に対する選択的拮抗作用（選択的 NR2B/NMDA受容体拮抗 作用）を有することにより、これらの非選択的 NMDA受容体拮抗作用による副作用を 改善した薬物として知られている力 ィフェンプロジルはアドレナリン α受容体拮抗
1
作用も有しているため、副作用として血圧低下を引き起こす (非特許文献 1、非特許 文献 2参照)。つまり、副作用の少ない NR2B/NMDA受容体の選択的拮抗剤 (選択的 NR2B/NMDA受容体拮抗剤）の開発が望まれて 、る。
また、ィフェンプロジルおよびその類似化合物は鎮痛活性を有することが知られて Vヽる (非特許文献 3、非特許文献 4参照)。
一方、 4位に芳香環基を有するピぺリジン誘導体としては、 NMDA受容体拮抗作用 もしくは選択的 NR2B/NMDA受容体拮抗作用を有するァリールピぺリジン誘導体お よびァラルキルピぺリジン誘導体が知られている (特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、特許文献 7、特許文献 8参照)。
特許文献 1：国際公開第 91/17156号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 94/10166号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03/91241号パンフレット
特許文献 4:米国特許第 5710168号明細書
特許文献 5：特開 2002-322092号公報
特許文献 6 :国際公開第 97/07098号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 90/14087号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 90/14088号パンフレット
非特許文献 1：「ジャーナル ·ォブ ·ファーマシューティカル 'アンド'ェクスペリメンタル 1988年、第 247卷、 ρ.1211-1221
非特許文献 2 :「モレキュラ^ ~ ·ファーマコロジー（Molecular Pharmacology)」、 1993年 、第 44卷、 p.851-859 非特許文献 3 :「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology)」 1997年、第 122卷、 p.809-812
非特許文献 4:「ョ一口ピアン'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology)」 1996年、第 298卷、 p.51-55
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、例えば NR2B/NMDA受容体拮抗作用等を有するピぺリジン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、以下の（1)〜（37)に関する。
(1) 一般式 (I)
[0007] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0008] {式中、
C(=0) -Z- -は
C(= 。) CH
2
C(= 0)- C(CH ) -
3 2
C(= 。) NH
C(= 0)- 0
C(= 。) s
C(= 0)- CH CH -
2 2
C(= 。) CH=CH- C(= CO CH 0
2
C(= CO— CH S -C(=0)-CH CH CH または
2 2 2
-C(=0)-NR8CH - (式中、 R8は水素原子または置換もしくは非置換の低級ァ
2
ルキルを表す）
を表し、
R1は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級ァルケ-ルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
R2は
水素原子または
ヒドロキシ
を表し、
R3は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級ァルケ-ルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
R5は
水素原子、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、
置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは
置換もしくは非置換の低級アルコキシ
を表し、 水素原子、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級ァルケ-ルまたは
置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表し、
R7は
水素原子、
ノヽロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは
— (CH ) Y [式中、 mは 1から 4の整数を表し、 Yは— NR9R1Q (式中、 R9および R1Qはそ
2 m
れぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非 置換のァラルキルを表す力、または R9と R1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す]を表し、 nおよび kはそれぞれ独立して 0から 2の整数を表し、
一一は単結合を表すか、 R4と一緒になつて二重結合を表し、
^^が単結合であるとき、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アル コキシまたはハロゲンを表す }
で表されるピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2) 一般式 (IA) [0009] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0010] (式中、——、 C(= 0)— Z—、
Figure imgf000008_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 nおよび kはそれぞれ前記 と同義である)で表されるピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(3) C(= 0)— Z が C(= 0)— S である上記（1)または（2)記載のピぺリジン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(4) ー = 0)—2—がー = 0)— 0"[—である上記（1)または（2)記載のピベリジ
2
ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(5) — C(= 0)— Z が— C(= 0)— CH CH—である上記（1)または（2)記載のピぺ
2 2
リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(6) — C(= 0)— Z が— C(= 0)— CH CH CH—である上記（1)または（2)記載の
2 2 2
ピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(7) ^^が単結合である上記（1)〜（6)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(8) R4がヒドロキシである上記（1)〜（6)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(9) R4が水素原子またはヒドロキシである上記（1)〜（6)の 、ずれかに記載のピペリ ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10) R6が水素原子である上記（1)〜（9)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
(11) R6の結合位置がモルホリン環の 3位であり、かつ R6力ヒドロキシである上記（1) 〜（9)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12) R2が水素原子またはヒドロキシである上記（1)〜（11)のいずれかに記載のピ ペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (13) R2がヒドロキシである上記（1)〜（11)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
(14) R3が水素原子または低級アルキルである上記（1)〜（13)のいずれかに記載 のピペリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) R3が水素原子である上記（1)〜（13)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩
(16) nが 0である上記（1)〜（15)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(17) kが 0である上記（1)〜（16)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(18) R5が水素原子である上記（1)〜（17)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(19) R7が水素原子である上記（1)〜（18)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(20) ピぺリジン誘導体力ラセミ体である上記（1)〜（19)のいずれかに記載のピぺ リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(21) ピぺリジン誘導体が光学活性体である上記（1)〜（19)のいずれかに記載の ピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(23) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する NR2Bサブユニットを含む N-メチル -D-ァ スパラギン酸 (NMDA)型グルタミン酸受容体 (NR2B/NMDA受容体)拮抗剤。
(24) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する NR2B/NMDA受容体の選択的拮抗剤 (選 択的 NR2B/NMDA受容体拮抗剤）。
(25) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する NMDA受容体の NR2Bサブユニットが関与 する疾患の治療剤。
(26) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。
(27) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
(28) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする NR2B/NMDA受容体の阻害方 法。
(29) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする NR2B/NMDA受容体の選択的 阻害方法。
(30) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする NMDA受容体の NR2Bサブュ- ットが関与する疾患の治療方法。
(31) 上記（1)〜（21)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療方法。
(32) 上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする神経因性疼痛の治療方法。
(33) NR2B/NMDA受容体拮抗剤の製造のための上記（1)〜（21)の!、ずれかに記 載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(34) 選択的 NR2B/NMDA受容体拮抗剤の製造のための上記（1)〜（21)の!、ず れかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(35) NMDA受容体の NR2Bサブユニットが関与する疾患の治療剤の製造のための 上記（1)〜（21)のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の使用。
(36) 疼痛治療剤の製造のための上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載のピぺリジン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(37) 神経因性疼痛治療剤の製造のための上記（1)〜（21)の 、ずれかに記載の ピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0011] 本発明により、例えば NR2B/NMDA受容体拮抗作用等を有するピぺリジン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、ピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する NMDA受容体の NR2Bサブユニットが関与する疾 患 (例えばてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙攣、アルツハイマー病、痴呆症、 ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等の神経細胞の変性や傷害による 疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛等の疼痛等)の治療剤等が提供され る。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]絞扼性神経損傷ラットにおける化合物 6によるァロデニアの改善効果を示したも のである。縦軸は痛覚閾値 (g)、横軸は化合物 6または溶媒投与後の経過時間（時 間)を表す。
[図 2]絞扼性神経損傷ラットにおける化合物 10によるァロデニアの改善効果を示した ものである。縦軸は痛覚閾値 (g)、横軸は化合物 10または溶媒投与後の経過時間（ 時間)を表す。
符号の説明
[0013] 図 1
ー參一：化合物 6投与群 (3mg/kg)
—▲一：化合物 6投与群（10mg/kg)
♦一：化合物 6投与群 (30mg/kg)
〇一：溶媒投与群
一口一：正常ラット群
図 2
ー參一：化合物 10投与群 (0.3mg/kg)
▲一：化合物 10投与群（ lmg/kg)
♦一：化合物 10投与群 (3mg/kg)
〇一：溶媒投与群 一口一：正常ラット群
発明を実施するための最良の形態
[0014] 一般式 (I)および (IA)の各基の定義にお!、て、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖ま たは分岐状の炭素数 1〜6のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、ネ ォペンチル、へキシル等があげられる。
[0015] 低級ァルケ-ルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のァルケ-ルが あげられ、具体的にはビュル、ァリル、 1—プロべ-ル、イソプロべ-ル、 2—ブテュル 、 3 ブテュル、 2—メチルァリル、 2 ペンテ-ル、 4 ペンテ-ル、 2 へキセ -ル、 5—へキセ -ル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルキニルが あげられ、具体的にはェチュル、プロビュル、 2 ブチュル、 3 ブチュル、 2 ペン チュル、 4 ペンチ-ル、 2 へキシュル、 5 へキシュル、 4ーメチルー 2 ペンチ -ル等があげられる。
[0016] ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜15のァラルキルがあげられ、具体的にはべ ンジル、フエネチル、フエ-ルプロピル、フエ-ルブチル、ベンズヒドリル、ナフチルメ チル、ナフチルェチル等があげられる。
複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル力 水素原子を 1っ除 ヽ たものと同義である。
[0017] 複素環アルキルの複素環基部分としては、芳香族複素環基および脂環式複素環 基があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリ ル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォ キサジァゾリル、ォキソォキサジァゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル 、トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ォキソピリダジ -ル、ピリミジ -ル、 ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾォキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾト リアゾリル、フタラジュル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル 、キノリル、イソキノリル、プリ-ル、ジベンゾフラ -ル等があげられる。
[0018] 脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5〜9員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮 合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる少なく とも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはビラニル、 チォピラニル、ピロリジニル、ォキソピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ペルヒドロ ァゼピ -ル、ォキシラエル、テトラヒドロフラ -ル、テトラヒドロビラ-ル、イミダゾリジ- ル、ピラゾリジニル、ピぺラジュル、ォキソピぺラジュル、ホモピぺラジュル、ォキサゾ リジニル、ォキソォキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チアゾリジニル、チォモ ルホリノ、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジ ヒドロベンゾフラ -ル、ジヒドロべンゾイミダゾリル、ジヒドロべンゾォキサゾリル、ジヒドロ ベンゾチアゾリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒド 口イソキノリル、ォキサゾリニル、ォキサジァゾリニル、ジォキソラニル、テトラヒドロキナ ゾリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジォキソリル 、ジヒドロべンゾジォキサニル、ベンゾジォキセピニル、ベンゾピラニル、ペルヒドロジ ァゼピ -ル、ペルヒドロジァゾシ -ル、ペルヒドロジァゾ二-ル等があげられる。
[0019] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくとも 1 個の窒素原子を含む 5員、 6員または 7員の単環性複素環基、 6員と 6員とからなる縮 合二環性複素環基等があげられ、具体的にはピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジ- ル、ピロリジニル、ピペリジノ、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリ入チォ モルホリノ、ホモピぺラジュル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロビラジニル、テトラヒドロ キノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル等があ げられる。 [0020] 置換低級アルキル、置換低級ァルケ-ル、置換低級アルキ-ルおよび置換低級ァ ルコキシにおける置換基 (A)としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の置換 基があげられ、具体的にはヒドロキシ、シァ入ニトロ、カルボキシ、力ルバモイル、ノヽ ロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ -ル等があげられる。
[0021] 置換基 (A)で例示したハロゲンおよび低級アルコキシはそれぞれ前記と同義であり 、低級アルカノィルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低 級アルキルと同義であり、シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアル キルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等があげられる。
[0022] 置換ァラルキル、置換複素環アルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になつて形 成される置換複素環基における置換基 (B)としては、前記置換基 (A)で例示した基に 加え、例えば低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル 等があげられる。
置換基 (B)で例示した低級アルキル、低級ァルケ-ルおよび低級アルキ-ルはそれ ぞれ前記と同義であり、置換低級アルキルにおける置換基 (a)としては、同一または異 なって例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的にはハロゲン等があげられる 。置換基 (a)で例示したハロゲンは前記と同義である。
[0023] 以下、一般式 (I)および (IA)で表される化合物をそれぞれィ匕合物 (I)および (IA)と 、う。
他の式番号につ!、ても同じである。
化合物 (I)および (IA)の中には、例えば幾何異性体、光学異性体、互変異性体等の 立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性 体およびそれらの混合物を包含する。
[0024] 光学異性体としては、例えば鏡像異性体 (ェナンチォマー）、ジァステレオ異性体（ ジァステレオマー)等の光学活性体、これらの混合物、ラセミ体等があげられる。具体 的には化合物 (I)または (IA)の CHR2— CHR3 （式中、 R2および R3はそれぞれ前記と 同義である）における立体配置が、トレオまたはエリトロであるもの、（S*， S*)または（ S*， R*)の相対配置を有するもの、 (S, S)、 (R, R)、 (S, R)または (R, S)の絶対 配置を有するもの、これらの混合物等、化合物 (I)または (IA)の R3が水素原子である場 合の— CHR2— (式中、 R2は前記と同義である）における立体配置力 （R)または（S) であるもの、これらの混合物等があげられる。
[0025] 化合物 (I)および (IA)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容さ れる酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があ げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機 酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、力リウ ム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモ-ゥム塩として は、例えばアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩があげられ、薬理学的に許 容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピぺリジン等の付加塩があげられ、 薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フエ二ルァラニン等 の付加塩があげられる。
[0026] 化合物 (I)もしくは (IA)またはその薬理学的に許容される塩は、例えば NMDA受容体 の NR2Bサブユニットが関与する疾患の治療に用いることができる。 NMDA受容体の NR2Bサブユニットが関与する疾患としては、例えば NMDA受容体の機能亢進に由来 する疾患であればいずれでもよいが、具体的にはてんかん、発作、不安、脳虚血、筋 肉痙攣、アルツハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗 塞等の神経細胞の変性や傷害による疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭 痛等の疼痛等があげられる。
[0027] 次に、化合物 (I)の製造方法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化する力 また は方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官 能基の保護、脱保護等 [例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シン センス第二版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、ダリ' ~~ン (T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ'インコーポレイテッド（John Wiley & Sonslnc.) (1999年) ]の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。ま た、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる c
化合物 (I)は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
製造法 1 :
[0029] [ 3]
Figure imgf000016_0001
工程 2
Figure imgf000016_0002
[0030] [式中、 — C(=0)— Z—、
Figure imgf000016_0003
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 nおよび kはそれぞれ前記 と同義であり、 Xはハロゲン (該ハロゲンは前記と同義である）を表す]
[工程 1]
化合物 (IV)は、化合物 (II)と化合物 (III)とを溶媒中、化合物 (II)に対して 1〜10当量、 好ましくは 1〜5当量の塩基存在下、反応させることにより得ることができる。また、化 合物 (IV)は、化合物 (II)を溶媒中、過剰量の化合物 (III)と反応させることによつても得 ることができる。これらの反応は、必要に応じて水の存在下、またはヨウ化ナトリウムの 存在下で行ってもよい。
反応は通常 o°c力 用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、 1〜 96時間、好ましくは 3〜50時間行われる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 N-メチルモ ルホリン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム等の無機塩基が用いられる。中でもトリエチルァミンが好ま U、。
[0032] 溶媒としては、例えばクロ口ホルム、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン (THF )、 1,2-ジメトキシェタン、トルエン、酢酸ェチル、メタノール、エタノール、ァセトニトリ ル、ジメチルホルムアミド（DMF)、へキサメチルホスホルアミド（ΗΜΡΑ)等があげられ 、それらは単独でまたは組み合わせて用いられる。中でも DMFまたは ΗΜΡΑが好まし い。
[0033] なお、化合物 (II)は、例えば特開昭 52-118465号公報、特表平 6-504293号公報、特 開昭 51-118770号公報、特開昭 56-156263号公報、特開平 2-72173号公報等に記載 の方法またはそれらに準じた方法により得ることができる。化合物 (III)は、例えば特開 昭 48-56687号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得ることができ る。
[工程 2]
化合物 (I)のうち R2がヒドロキシである化合物 (la)は、化合物 (IV)を溶媒中、化合物 (IV)に対して 1〜10当量の金属水素化物を用いて還元することにより得ることができる
[0034] 反応は通常 0°C力 用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、 5分 間〜 48時間、好ましくは 5〜10時間行われる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。 金属水素化物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等が 用いられる。
[0035] また、化合物 (la)は、化合物 (IV)を溶媒中、水素雰囲気下、例えば触媒量の Pd触媒 等の接触水素添加触媒を用いて還元することによつても得ることができる。
反応は通常 0°C力 用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは 30°C〜50°Cの 間の温度で、 1時間〜 1週間、好ましくは 13〜20時間行われる。この反応は、必要に 応じて例えば塩酸、硫酸等の酸の存在下で行ってもょ ヽ。 [0036] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸等が用いられ る。
化合物 (I)のうち R2が水素原子である化合物 (lb)は、化合物 (la)または化合物 (IV)を 溶媒中、水素雰囲気下、例えば触媒量の Pd触媒等の接触水素添加触媒を用いて還 元することにより得ることができる。この反応は、必要に応じて例えば塩酸、硫酸等の 酸の存在下で行ってもょ 、。
[0037] また、化合物 (lb)は、化合物 (la)を例えばトリフルォロ酢酸等の酸性溶媒中、例えば トリェチルシラン等で還元することによつても得ることができる。
化合物 (la)からの反応は通常 0°C力 用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好まし くは 30°C〜50°Cの間の温度で、 1時間〜 1週間、好ましくは 13〜20時間行われる。ィ匕 合物 (IV)力 の反応は通常 0°C力 用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは 30°C〜50°Cの間の温度で、 1時間〜 2週間、好ましくは 13〜72時間行われる。
[0038] 接触水素添加触媒を用いた還元における溶媒としては、例えばメタノール、ェタノ ール等のアルコール類が用いられる。
化合物 (I)のうち nが 1である化合物 (Ic)は、例えば以下に示す製造法によっても得る ことができる。
製造法 2 :
[0039] [化 4]
Figure imgf000019_0001
工程 4
Figure imgf000019_0002
[0040] (式中、 c(=o)—z—、
Figure imgf000019_0003
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および kはそれぞれ前記と 同義である）
[工程 3]
化合物 (IVa)は、化合物 (V)を溶媒中、化合物 (V)に対して 1〜2当量の化合物 (III)と 1 〜5当量の例えばパラホルムアルデヒド等のホルムアルデヒドの前駆体またはホルマ リン水溶液と、化合物 (Π)に対して触媒量〜 5当量の酸の存在下、反応させることによ り得ることができる。この反応は、必要に応じて水の存在下で行ってもよい。
反応は通常 0°C力 用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、 1〜 48時間、好ましくは 1〜24時間行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸等の無機酸等が用いられる。中でも塩酸が好ましい 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、 DMF等があげられ、それらは単独で または組み合わせて用いられる。中でも DMFが好まし 、。 [0042] 化合物 (V)は、例えば特開昭 51-115480号公報等に記載の方法またはそれらに準じ た方法により得ることができる。
C工程 4]
化合物 (Ic)は、化合物 (IVa)力 製造法 1の工程 2に記載の方法に準じて得ることが できる。
[0043] 化合物 (I)の光学活性体は、上記製造法 1または 2で得られる化合物 (I)のラセミ体ま たはェナンチォマー混合物を一般的な分離方法 (光学分割）に付すことにより得るこ とができる (季刊化学総説 6「光学異性体の分離」、日本化学会編、 1989年)。光学分 割としては、例えば光学活性な固定相を用いた高速液体クロマトグラフィーによる分 離、優先晶析法、ジァステレオマー法等による結晶化による分離、酵素を用いた光 学分割等があげられ、これらは必要に応じて組み合わせて行われる。
[0044] また、化合物 (I)の光学活性体は、例えば酵素による不斉合成、不斉還元、不斉カロ 水分解等のェナンチォ選択的またはジァステレオ選択的な不斉合成により得ることも できる（例えば季刊化学総説 6「光学異性体の分離」、日本化学会編、 1989年、 WO97/20789等）。
例えば、化合物 (la)のうち R3が水素原子である化合物 (Id)の光学活性体である (R) 体および (S)体は、それぞれ以下に示す製造法によっても得ることができる。
製造法 3 :
Figure imgf000021_0001
[0046] [化 6」
Figure imgf000022_0001
[0047] (式中、ニニ、 C(=0)— Z—、
Figure imgf000022_0002
kおよび nはそれぞれ前記と同義 であり、 Aは例えばトリメチルシリル、トリェチルシリル、 tert ブチルジメチルシリル等 の水酸基の保護基を表す）
[工程 5]
化合物 (II)のうち R3が水素原子である化合物 (Ila)を、不活性溶媒中または無溶媒で 、対応する不斉遷移金属錯体および水素供与体の存在下、塩基の存在下または非 存在下、還元することにより目的とする化合物 (VI)の (R)体および (S)体をそれぞれ 選択的に得ることができる。
[0048] 反応は、通常 50°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは 10°C〜50°C の間の温度で、 5分間〜 100時間行われる。
不斉遷移金属錯体としては、例えば クロ口 [ (IS, 2S)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (メシチレン）ルテニウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (メシチレン）ルテニウム、
クロ口 [ (IS, 2S)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (P シメン)ルテニウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (P シメン)ルテニウム、
クロ口 [ (IS, 2S)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ルテニウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ルテニウム、
クロ口 [ (IS, 2S)— N—メタンスルホ -ル一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン] (ペン タメチルシクロペンタジェ -ル）ルテニウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N—メタンスルホ -ル一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン] (ぺ ンタメチルシクロペンタジェ -ル）ルテニウム、
ヒドリド [ (IS, 2S)— N—（p トルエンスルホ -ル） 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァ ミン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ルテニウム、
ヒドリド [ (1R, 2R)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァ ミン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ルテニウム、
クロ口 [ (IS, 2S)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (メシチレン）ロジウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (メシチレン）ロジウム、
クロ口 [ (IS, 2S)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (P シメン）ロジウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジアミ ン] (P シメン）ロジウム、 クロ口 [ (IS, 2S)—N—(p—トルエンスルホ -ル） , 2—ジフエニルエチレンジアミ ン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ロジウム、
クロ口 [ (1R, 2R)—N—(p—トルエンスルホ -ル） , 2—ジフエニルエチレンジアミ ン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ロジウム、
クロ口 [ (IS, 2S)— N—メタンスルホ -ル一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン] (ペン タメチルシクロペンタジェ -ル）ロジウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N—メタンスルホ -ル一 1, 2—ジフエ -ルエチレンジァミン] (ぺ ンタメチルシクロペンタジェ -ル）ロジウム、
ヒドリド [ (IS, 2S) -N- (p トルエンスルホ -ル） 2 ジフヱニルエチレンジァ ミン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ロジウム、
ヒドリド [ (1R, 2R) -N- (p—トルエンスルホ -ル） 2—ジフエニルエチレンジァ ミン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ロジウム、
クロ口 [ (1S, 23)—^^ー ートルェンスルホ-ル）- 2 ジフエニルエチレンジアミ クロ口 [ (1R, 2R)—N—(p—トルエンスルホ -ル） 2 ジフエニルエチレンジアミ クロ口 [ (1S, 23)—^^ー ートルェンスルホ-ル）- 2 ジフエニルエチレンジアミ ン] (P シメン)イリジウム、
クロ口 [ (1R, 21¾—^^ー ートルェンスルホ-ル）- 2 ジフエニルエチレンジアミ ン] (P シメン)イリジウム、
クロ口 [ (1S, 23)—^^ー ートルェンスルホ-ル）- 2 ジフエニルエチレンジアミ ン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）イリジウム、
クロ口 [ (1R, 21¾—^^ー ートルェンスルホ-ル）- 2 ジフエニルエチレンジアミ ン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）イリジウム、
クロ口 [ (IS, 2S)— N—メタンスルホ -ル一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン] (ペン タメチルシクロペンタジェ -ル）イリジウム、
クロ口 [ (1R, 2R)— N—メタンスルホ -ル一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン] (ぺ ンタメチルシクロペンタジェ -ル）イリジウム、 ヒドリド [ (IS, 2S)— N—（p トルエンスルホ -ル） 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァ ミン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル)イリジウム、
ヒドリド [ (1R, 2R)— N— (p トルエンスルホ-ル）— 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァ ミン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル)イリジウム
等があげられる。
[0049] 不斉遷移金属錯体は、市販で入手できる場合、市販品をそのまま、または精製して 用いればよい。また、市販で入手できない場合、例えば特開平 11-335385号公報、 国際公開第 97/20789号パンフレット等に記載の方法またはそれらに準じた方法によ り得ることができる。不斉遷移金属錯体の使用量に特に制限はないが、通常化合物 (Ila)に対して、遷移金属原子として 0.00001〜1.0当量、好ましくは 0.001〜0.2当量用 いられる。
[0050] 水素供与体としては、例えばメタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2 プロパ ノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、ァミルアルコ ール、ベンジルアルコール等の水素原子を α位に有するアルコール類、ギ酸、ギ酸 ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモ-ゥム等のギ酸塩類、テトラヒドロナフタレン等の 部分的に飽和炭素結合を有する不飽和炭化水素類、ヒドロキノン等があげられる。水 素供与体の使用量に特に制限はないが、通常化合物 (Ila)に対して 0.5〜100当量、 好ましくは 1.0〜10当量用いられる。
[0051] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8 ジァザ ビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセ一 7 ェン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェ ン、ジェチルァ-リン、ピリジン、ルチジン、 N メチルモルホリン等の有機塩基、ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert ブトキシド等の金属アルコキシド 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化リ チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等が あげられる。塩基の使用量に特に制限はないが、通常遷移金属原子に対して 0.5〜 10000当量、好ましくは 1.0〜500当量、より好ましくは 1.0〜50当量用いられる。
[0052] 不活性溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はな 、が、例えばべ ンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレ ン等の芳香族系炭化水素、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、 DMF、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等の非芳香族系有機溶剤、ジォキサン、 THF、ジェチノレエーテノレ、シクロペンチル メチルエーテル、ジメトキシェタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ ル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル、水等があげられ、それ らは単独でまたは組み合わせて用いられる。
[工程 6]
化合物 (VII)の (R)体および (S)体は、それぞれィ匕合物 (VI)の (R)体または（S)体を 、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、 1.0〜10当量、好ましくは 1.0〜3.0 当量の A—C1 (式中、 Aは前記と同義である）と反応させることにより得ることができる。
[0053] 反応は通常 0°C力 用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温で、 1〜 48時間、好ましくは 3〜10時間行われる。
塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセ一 7—ェン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5—ェ ン、ジェチルァ-リン、ピリジン、ルチジン、 N—メチルモルホリン、イミダゾール等の 有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert—ブトキシド等の金 属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の炭 酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金 属水酸化物等があげられる。塩基の使用量に特に制限はないが、通常化合物 (VI)の (R)体または（S)体に対して 1.0〜50当量、好ましくは 1.0〜10当量用いられる。
[0054] 不活性溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はな 、が、例えばべ ンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレ ン等の芳香族系炭化水素、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン等のハロゲン 化炭化水素、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、 DMF、 N, N—ジメチルァセトアミ ド等の非芳香族系有機溶剤、ジォキサン、 THF、ジェチノレエーテノレ、シクロペンチル メチルエーテル、ジメトキシェタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ ル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル、水等があげられ、それ らは単独でまたは組み合わせて用いられる。 [工程 7]
化合物 (VIII)の (R)体および (S)体は、それぞれ化合物 (VII)の (R)体または（S)体 力 製造法 1の工程 1に記載の方法に準じて得ることができる。
[工程 8]
化合物 (Id)の (R)体および (S)体は、それぞれィ匕合物 (VIII)の (R)体または (S)体を 、不活性溶媒中、酸またはテトラプチルアンモ -ルムフロリド (TBAF)で処理すること により得ることができる。また、この反応は必要に応じてモレキュラーシーブスの存在 下で行われる。
[0055] 反応は、通常- 10°Cから用いられる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは 10°C〜50 °Cの間の温度で、 5分間〜 100時間、好ましくは 15分間〜 24時間行われる。
不活性溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限はないが、例えばジ ォキサン、 THF、ジェチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタ ン、エチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、水等があげられ、 それらは単独でまたは組み合わせて用いられる。
[0056] 酸としては、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等の酸性の水溶液等があげられ る。酸または TBAFの使用量に特に制限はないが、通常化合物 (VIII)の (R)体または（ S)体に対して 1.0〜50当量、好ましくは 1.0〜10当量用いられる。
また、化合物 (Id)の (R)体および (S)体は、それぞれ以下に示す製造法によっても 得ることができる。
製造法 4 :
[0057] [化 7]
Figure imgf000028_0001
[0058] (式中、. C(= 0)— Z—、
Figure imgf000028_0002
R4、 R5、 R6、 R7、 nおよび kはそれぞれ前記と同義 である）
[工程 9]
化合物 (Id)の (R)体および (S)体は、製造法 1の工程 1で得られる化合物 (IV)のうち R3が水素原子である化合物 (IVa)から、製造法 3の工程 5に記載の方法に準じて得る ことができる。
[0059] 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される 分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製すること なく次の反応に供することも可能である。
化合物 (I)または (IA)の塩を取得した 、とき、化合物 (I)または (IA)が塩の形で得られる ときはそのまま精製すればよぐまた遊離の形で得られるときは、化合物 (I)または (IA) を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。 [0060] また、化合物 (I)および (IA)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または 各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含さ れる。
本発明によって得られる化合物 (I)の具体例を表 1〜表 5に示す。なお、基の前に表 示した数字は置換位置を示す。
[0061] [表 1]
Figure imgf000029_0001
化合物 化合物
Z Z
番号 R3 n
番号 R3 n
1 -S- CH3 0 2 -s- CH3 0
3 -S- C2H5 0 4 -s- C2H5 0
Figure imgf000029_0002
14 -CH2- CH3 0 15 -CH2- CH3 0
17 CH3 0 18 ^^H CH CH CH3 0
19 -NH- CH3 0
20 -O- CH3 0 21 -o- CH3 0
22 -CH2S- CH3 0 23 -CH2S- CH3 0
-CH20-
24 CH3 0 25 -CH20- CH3 0
[0062] [表 2]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
化合物
番号 Z 化合物
R3 番号 Z R3
26 -CH2- H 27 -CH2- H
28 - CH2CH2- H 29 -CH2CH2" H
30 -CH2CH2" CH3 31 VrfH CH CH3
32 -CH2CH2CH2" H 33 G H 2 H
[0064] 表 3における化合物 30および 31の— CHOH— CHCH —における立体配置はトレ
3
才であり、ィ匕合物 26と 27、ィ匕合物 28と 29、ィ匕合物 30と 31およびィ匕合物 32と 33は、 それぞれェンチォマーの関係にある。
[0065] [表 4]
Figure imgf000031_0002
43 H H H
44 OH H H
[0066] [表 5]
Figure imgf000031_0003
化合物 D4 D6 ヒぺリシン理上 ^ π 1¾Ι —4 6 ピぺリジン環上 番号 ^ の立体配置 番号 R R の ΐ体配置
46 Η ΟΗ トランス 45 Η ΟΗ トランス
49 OH ΟΗ シス 47 OH ΟΗ シス
50 OH ΟΗ トランス 48 OH ΟΗ トランス [0067] 次に、代表的な化合物 (I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試,験例 1 :ラット NMDA 容体 NR2Bサブユニット桔杭作用
SD系雄性ラットの前脳膜標品（終濃度 250 g'protein/mL)、 [3H]-ィフェンプロジル (ifenprodil) [へぺス緩衝液（20mmol/L HEPES- KOH、 100 μ mol/Lトリフルォロペラ ジン (trifluoroperazine) (pH=7.4) )で終濃度 4nmol/Lに希釈]および試験化合物（へ ぺス緩衝液でそれぞれ終濃度 0.1nmol/L〜l μ mol/Lに希釈）を混合し、遮光下 25°C で 90分間インキュベートした。セルハーべスター（Brandel、 M-24)を用いて、上記でィ ンキュペートした膜を G/F-Bフィルターに回収し、反応を停止させた。さらに得られた 膜をへぺス緩衝液で 3回洗浄した後、フィルターの放射活性を測定した (Beckman LS6500)。試験化合物の NMDA受容体 NR2Bサブユニット拮抗作用は、 NMDA受容体 の NR2Bサブユニットへの [3H]ifenprodilの結合を阻害する率として、以下の式により算 出した。その結果を、 NMDA受容体 NR2Bサブユニットへの [3H]ifenprodilの結合を 50 %阻害する試験化合物の濃度 (IC 値)として、表 6に示す。
50
[0068] [数 1]
1一 （試験化合物存在下での結合量一非特異的結合量）
阻害率 （％) = 1 0 0
総結合量一非特異的結合量 ，
[0069] 非特異的結合量： 10 mol/L ifenprodil存在下での [3H]ifenprodilの結合量
総結合量：試験化合物非存在下での [3H]ifenprodilの結合量
試験化合物存在下での結合量：各濃度での試験化合物存在下での [3H]ifenprodilの 結合量
[0070] [表 6]
イ^0 IC50 (nmol/L)
1 2.0
2 4.1
5 2.9
6 4.6
7 5.5
10 5.2
[0071] 表 6に示すように、化合物 (I)はラット NMDA受容体の NR2Bサブユニットへの [3H] ifenprodilの結合を阻害した。このことから、化合物 (I)は NMDA受容体 NR2Bサブュ- ット拮抗作用を有することが示された。
以上のことから、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、 NMDA受容体の NR2Bサブユニットが関与する疾患 (例えばてんかん、発作、不安、脳虚血、筋肉痙 攣、アルツハイマー病、痴呆症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞等 の神経細胞の変性や傷害による疾患、慢性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、偏頭痛等 の疼痛等）の治療剤として有用であると考えられる。
,験 f列 2: 掘件ネ申 謝 ラットにおけるィ のネ申 乍) ¾ 試験は、 T. Mosconi, L. Krugerらの方法 [ペイン（Pain)、 1996年、第 64卷、 p.37-57 ]を改良した G. M. Pitcherらの方法 [ペイン（Pain)、 1999年、第 83卷、 p.37-46]に準じ て行った。
[0072] 雄性 SD系ラット（Sprague- Dawley rat)を用い、ペントバルビタール麻酔下で、坐骨 神経を剥離し、剥離部分に長さ 2mmの PE-60ポリエチレンチューブ (商品名： Intramedic、サイズ： PE-60、 Becton Dickinson社製）を覆い被せ、絞扼性神経損傷ラ ットを作製した。作製後 14〜21日目に以下の試験を実施した。なお下記の方法により 痛覚閾値 (g)を算出し、 50%痛覚閾値が 4g未満を示すラット (絞扼性神経損傷ラット） を、 1群 6匹で試験に用いた。 [0073] 絞扼性神経損傷ラットをステンレス製のケージ（幅 750 X奥行き 210 X高さ 170mm) に入れ、少なくとも 20分間環境に慣らした後、試験化合物の投与前 (0時間とする）、 投与の 1時間後、 3時間後および 5時間後にそれぞれ痛覚閾値 (g)を測定した。
試験化合物は 0.5%メチルセルロース（0.5%MC)水溶液に懸濁させて、絞扼性神経 損傷ラットに 5mL/kgの容量で経口投与した (試験化合物投与群)。別途、絞扼性神 経損傷ラットに、それぞれ 0.5%MC水溶液のみを 5mL/kgの容量で経口投与した (溶 媒投与群)。
[0074] 神経因性疼痛で特徴的に認められるァロデニアの測定には、 von Frey filament (商 品名： touch test sensory evaluator、型番： model 58011)を用い、結果を痛覚閾値（g) として示した。痛覚閾値（g)は W. J. Dixonの up down法 [ァ -ュアル'レビュ一'ォブ' ファーマコロン一 ·アンド .トゃシコロシー (Annual Review of Pharmacology and Toxicology)、 1980年、第 20卷、 p.441— 462]にて算出した。その結果を図 1および図 2に示す。
[0075] なお、正常ラットの痛覚閾値は 12g前後であり、絞扼性神経損傷ラットではァロデニ ァと認められる痛覚閾値 (g)の低下が確認された。
上記の結果、以下のことが判明した。
溶媒のみを反復投与した溶媒投与群では、ァロデニアと認められる痛覚閾値 (g)の 大きな低下が確認された。一方、化合物 6または 10を経口投与した試験化合物投与 群 (5および 10mg/kg)において、溶媒投与群と比較して、絞扼性神経損傷ラットで認 められる痛覚閾値が大きく増加した。つまり、化合物 6または 10の投与によりァロデニ ァが著しく改善された。
[0076] 以上のことから、化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩が、神経因性疼痛 の治療に有効であることが示された。
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可 能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製 剤は、動物および人に使用されるものである。
[0077] 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)またはその薬理学的に許容 される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有 することができる。また、それらの医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一 種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られて V、る任意の方法により製造される。
[0078] 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステア リン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用い て製造できる。
[0079] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブド ゥ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与 形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、 通常経口の場合、成人 1人当たり 0.01mg〜lg、好ましくは 0.05〜50mgを一日一回な いし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当たり 0.001〜 100mg、好ましくは 0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら 投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
[0080] 以下に、実施例および参考例によって本発明の様態を説明する。
実施例 1
[0081] (士）一トレオ一 6— { 1—ヒドロキシ 2— [4 ヒドロキシ 4 (チォフェン 2 ィノレ )ピペリジノ]プロピル }ベンゾチァゾ一ルー 2 (3H) オン（化合物 1)および
(士）一エリトロ一 6— { 1—ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィ ル）ピペリジノ]プロピル }ベンゾチァゾ一ルー 2 (3H) オン（化合物 2)
工程 1 :
参考例 1で得られる 6—（2 ブロモプロピオ-ル）ベンゾチアゾールー 2 (3H)—ォ ン（5.00g, 17.5mmol)、 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（3.20g, 17.5mmol)およびトリェチルァミン（2.45mL, 17.5mmol)を DMF (35mL)に懸濁し、室温 で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下 で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:クロ口ホルム
Zメタノール混合物 = 30Zl)により精製し、 6- {2- [4 ヒドロキシ— 4— (チォフエ ン— 2—ィル）ピペリジノ]プロピオ-ル}ベンゾチアゾール 2 (3Η)—オン（1.43g)を 黄色油状物として得た。
工程 2 :
工程 1で得られた 6— { 2— [4 ヒドロキシ 4 （チォフェン 2 ィル）ピペリジノ] プロピオ-ル}ベンゾチアゾールー 2 (3H) オン（494mg, 1.27mmol)をエタノール（ 30mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム (430mg)をカ卩えて、さ らに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加え て酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥し て減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:ク ロロホルム Zメタノール混合物 = 10Zl)により精製し、化合物 1 (176mg, 35.5%)およ び化合物 2 (210mg, 42.4%)をそれぞれ得た。
イ^^ Π
Figure imgf000036_0001
1.09(3H,d,J=6.8Hz),1.98-2.09(2H,m),2.12-2.26(2H,m),3.02-3.37(5H,m),5.13(lH,d, J=3.4Hz),6.96(lH,dd,J=3.5,5.1Hz),7.01(lH,dd,J=1.2,3.5Hz),7.05(lH,d,J=8.1Hz),7.1 8-7.21(lH,m),7.26-7.28(lH,m),7.28(lH,d,J=1.2Hz).
ィ ·2
1H-NMR(DMSO-d /400MHz) δ (ppm):
6
0.94(3H,d,J=6.8Hz),1.66-1.88(4H,m),2.43-2.56(lH,m),2.58-2.87(4H,m),4.69(lH,d, J=4.9Hz),5.17(lH,brs),6.89(lH,dd,J=1.2,3.5Hz),6.93(lH,dd,J=3.5,5.0Hz),7.04(lH,d ,J=8.2Hz),7.21(lH,dd,J=1.6,8.2Hz),7.31(lH,dd,J=1.2,5.0Hz),7.47(lH,d,J=1.6Hz),ll .70(lH,brs).
実施例 2
(士）一トレオ一 6— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィノレ )ピペリジノ]ブチル }ベンゾチァゾ一ルー 2 (3H) オン（化合物 3)および (% f6) s呦^ CITコ w ^ 一, エ^ ^mm f 、¾呦^^ ¾ °^ ¾^^¾ )9ί¾?^ ^^ ^d^M^ -z- ^ ^ ェ
Figure imgf000037_0001
}-9 [S800] ε m
•(saq'HT) -T
(sjq'HT)8^- '(ZH6"S'2"T=f'PP'HT)2S- '(ZH2-8'2"T=rPP'HT)02" '(ZH2-8=rP'HT)^0 •Z'(ra'HS)S6'9— 8'9'(sJq'HI)8rS'(sjq'HI)0rS'(sjq'HI)I8' C"'HS)S6 — ' (ω'Ηε
)U — I ' (ω'Η ε6·ΐ— 39·ΐ'(ω'Ηΐ) 9·ΐ— 6 ·ΐ'(ω'Ηΐ)3 ·ΐ— ΐε·ΐ'(ζΗε·Ζ=ΓΡ'Ηε)08·0
:(uidd) g (ZHWOOV P-OS a)H N-HT
•(sjq'HT)8 "n'(ZHS"T=rP'HT)Se" '(ZH6Ve"T
=ΓΡΡ'Ηΐ)εε· '(ΖΗΓ8'3·ΐ=ΓΡΡ'Ηΐ)^· '(ΖΗΓ8=ΓΡ'Ηΐ)30· '(ω'Η2)00· -½·9'(8Ήΐ) 9S'S'(zH8'8=i"'P'HI)0S' (ω'Ηΐ) ΐ·ε— εθ·ε'(ω'Ηΐ)ΐ6 — 08 ' (ra'HS)SrS— 9S ' (ω'Ηΐ
) — 8S ' (ω'Η SO — ·ΐ'(ω'Ηΐ) ·ΐ— 6ε·ΐ'(ω'Ηΐ) ΐ·ΐ-ΐΟ·ΐ'(ζΗ3·Ζ=ΓΡ'Ηε)Ζ9·0
:(uidd) g (ZHW00V P-OS a)H N-HT
°-MM^^ (%D ^ (%e) ^mm
ベ (Ηε) s— /— 、 ^ :^ { ^ : [, fi ( y-Z-ベェ ）
Figure imgf000037_0002
(+)
6S8900/S00Zdf/X3d 9ε Z8..60/S00Z OAV H-NMR(DMSO-d /400MHz) δ (ppm):
6
1.69-1.83(2H,m),1.85-2.01(2H,m),2.36-2.60(4H,m),2.61-2.76(2H,m),4.65-4.75(lH, m),5.23(lH,brs),6.90-6.98(2H,m),7.05(lH,d,J=8.3Hz),7.25(lH,dd,J=1.7,8.3Hz),7.30 -7.35(lH,m),7.52(lH,d,J=1.5Hz),11.78(lH,brs).
実施例 4
(士）一トレオ一 6— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィノレ )ピペリジノ]プロピル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（化合物 6) 工程 1 :
特表平 6-504293号公報または特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして 得られる 6— (2—ブロモプロピオ-ル） 3, 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ 4.0g, 14.2mmol)、 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（2.60g, 14.2mmol)およびトリェチルァミン（2.00mL, 14.2mmol)を DMF (40mL)に懸濁し、室温 で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。水層に析出した結晶を濾取し、水で洗浄して 6— {2— [4 ヒドロキ シ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]プロピオ-ル} 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン (2.35g)を得た。また、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した 後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 30/1)により精製し、さらにメタノール力 結晶化することにより 6— {2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル)ピペリジノ ]プロピオ-ル} 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（2.01g)を得た。
工程 2 :
工程 1で得られた 6— { 2— [4 ヒドロキシ 4 （チォフェン 2 ィル）ピペリジノ] プロピオ-ル} 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（l.Olg, 2.63mmol)をエタノー ル（26mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（497mg, 13.1mmol )を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残 渣に水を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、化合物 6 (492mg)を得た。 また濾液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した 後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 9 m
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工程 1 :
特表平 6-504293号公報または特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして 得られる 6 プロピオ-ルー 3, 4 ジヒドロキノリン 2 (1H) オン（609mg,
3.00mmol)、 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（605mg,
3.30mmol)、パラホルムアルデヒド（99mg)、 12mol/L塩酸（60 μ L)およびエタノール（ 1.5mL)の混合物を 70°Cで 24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 20Zl)により精製し、 6— {3— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル)ピペリ ジノ]—2—メチルプロピオ-ル} 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（630mg, 52.8%)をアモルファス粉末として得た。
工程 2 :
工程 1で得られた 6— [4ーヒドロキシー4 （チォフェン 2 ィル）ピペリジノ] — 2—メチルプロピオ-ル}— 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（630mg, 1.58mmol)をエタノール（50mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリ ゥム（300mg, 7.93mmol)を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃 縮した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次 洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 20Zl)により精製し、ジァステレ ォ混合物を油状物として得た。得られた混合物をメタノールカゝら結晶化し、得られた 結晶を濾取することにより、化合物 12の粗結晶（126.5mg,化合物 13の含有率: 35.9% )を得た。また濾液を濃縮して得られた残渣にメタノールを加えて、結晶化し、化合物 13の粗結晶（107mg,化合物 12の含有率: 20.6%)を得た。さらにそれぞれの粗結晶 をエタノール力 再結晶化することにより、化合物 12 (18.7mg)および化合物 13 ( 27. lmg)をそれぞれ得た。
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実施例 12
(士）一トレオ一 7— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィノレ )ピペリジノ]プロピル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1 ベンゾァゼピン一 2—ォ ン (ィ匕合物 17)および
(士）一エリトロ一 7— { 1—ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィ ル）ピペリジノ]プロピル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1 ベンゾァゼピン一 2— オン (化合物 18)
工程 1 :
特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして得られる 7—（2 クロ口プロピオ 二ノレ） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1—ベンゾァゼピン一 2—オン（755mg, 3mmol)、 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（549mg, 3mmol)、ョ ゥ化ナトリウム（150mg, 3mmol)およびトリェチルァミン（0.84mL, 6mmol)を DMF (6mL) に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に水 を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後 、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出液：クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 10Z1)により精製し、 7— { 2— [4 ヒドロキ シ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]プロピオ-ル} 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 1H ベンゾ [b]ァゼピン一 2—オン（1.10g, 89.0%)をアモルファス粉末として得た 工程 2 :
工程 1で得られた 7— { 2— [4 ヒドロキシ 4 （チォフェン 2 ィル）ピペリジノ] プロピオ-ル} 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1 ベンゾァゼピン一 2—オン（ 800mg, 1.94mmol)をエタノール（20mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ 素ナトリウム (400mg, 10.6mmol)をカ卩えて、さらに室温で終夜撹拌した。析出した白色 結晶（544mg)を濾取した。また濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水をカ卩えて、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して
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'(zH0"e'e"S=rPP'HT)96"9'(zH0"8=rP'HT)06"9'(s'HT)62"S'(zH2"8=f'P'HT)^^'(ra'HT
) 6 — S8 ' C"'H9)SrS— ' C"'H9)0S — ΐ6·ΐ'(ω'Η 88·ΐ— 6 ·ΐ'(ζΗΓ9=ί"'Ρ'Ηε)ΐΖ·0
:(uidd) g (ZHWOOV P-OS a)H N-HT
^c ^^ c^ ^M^f^^^t^giT^TO^^ 。 _n 鷇 止 s教
6S8900/S00Zdf/X3d v Z8..60/S00Z OAV 工程 2 :
工程 1で得られた 5— { 2— [4 ヒドロキシ 4 （チォフェン 2 ィル）ピペリジノ] プロピオ-ル} - 2, 3 ジヒドロ - 1H ベンゾイミダゾールー 2—オン（300mg, 0.808mmol)をエタノール（lOmL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリ ゥム（200mg, 5.3mmol)を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し た。また濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて析出した結晶を濾取し た。それぞれで得られた結晶を合わせて、メタノール力も再結晶化することによりィ匕合 物 19 (94.2mg, 31.2%)を得た。
ィ ·19
^-NMRCDMSO-d /500MHz) δ (ppm):
6
0.68(3H,d,J=6.7Hz),1.78-1.90(2H,m),1.90-2.02(lH,m),2.02-2.14(lH,m),2.44-2.69( 4H,m),2.85-2.96(lH,m),4.24(lH,d,J=9.3Hz),4.94(lH,s),5.29(lH,brs),6.83-6.94(3H, m),6.96(lH,dd,J=3.5,5.0Hz),6.99(lH,dd,J=l.l,3.5Hz),7.33(lH,dd,J=l.l,5.0Hz),10.5 2(2H,brs).
実施例 14
(士）一トレオ一 6— { 1 ヒドロキシ一 2— [4—ヒドロキシ一 4— (チォフェン 2 ィノレ )ピペリジノ]プロピル }ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン（化合物 20)および (士）一エリトロ一 6— { 1—ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィ ル）ピペリジノ]プロピル }ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン（化合物 21) 工程 1 :
参考例 3で得られた 6—（2 クロ口プロピオ-ル）ベンゾォキサゾールー 2 (3H)— オン（2.46g, 10.9mmol)、 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（ 2.00g, 10.9mmol)およびトリェチルァミン（1.67mL, 11.9mmol)を DMF (20mL)に懸濁 し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 =40 ZDにより精製し、 6— {2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル)ピペリジノ] プロピオ-ル}ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン（906mg, 22.3%)を得た。 工程 2 :
工程 1で得られた 6— { 2— [4 ヒドロキシ 4 （チォフェン 2 ィル）ピペリジノ] プロピオ-ル}ベンゾォキサゾールー 2 (3H)—オン（457mg, 1.23mmol)をエタノール (15mL)に懸濁し、室温で終夜撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（233mg, 5.3mmol)を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得ら れた残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順 次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 10Zl)により精製し、化合物 2 0 (156mg, 34%)および化合物 21 (29mg, 6.3%)をそれぞれ得た。
ィ ·20
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0.81(3H,d,J=6.6Hz),1.97-2.19(3H,m),2.20-2.32(lH,m),2.55-2.67(lH,m),2.67-2.83(
3H,m),3.01-3.14(lH,m),4.37(lH,d,J=9.5Hz),6.95(lH,dd,J=3.4,5.1Hz),7.00-7.03(lH, m),7.04-7.05(lH,m),7.18(lH,dd,J=1.3,7.9Hz),7.25(lH,dd,J=1.2,5.1Hz),7.27(lH,d,J=
1.3Hz).
ィ ·2ί
^-NMRCDMSO-d /400MHz) δ (ppm):
6
1.09(3H,d,J=6.8Hz),1.98-2.09(2H,m),2.12-2.26(2H,m),3.02-3.37(5H,m),5.13(lH,d, J=3.4Hz),6.96(lH,dd,J=3.5,5.1Hz),7.01(lH,dd,J=1.2,3.5Hz),7.05(lH,d,J=8.1Hz),7.1 8-7.21(lH,m),7.26-7.28(lH,m),7.28(lH,d,J=1.2Hz).
実施例 15
(士）一トレオ一 7— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィノレ )ピぺリジノ]プロピル} 211—1, 4 ベンゾチアジン— 3 (4H)—オン（化合物 22) および
(士）一エリトロ一 7— { 1—ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィ ル）ピペリジノ]プロピル } 2H— 1, 4 ベンゾチアジン— 3 (4H)—オン（化合物 23) 工程 1 :
参考例 4で得られた 7—（2 ブロモプロピオ-ル） - 2H- 1, 4一べンゾチアジン 3 (4H)—オン（2.0g, 6.66mmol)、 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリ ジン（1.22g, 6.66mmol)およびトリェチルァミン（0.93mL, 6.66mmol)を DMF(15mL)に 懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 50/1)により精製し、 7— {2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル)ピペリ ジノ]プロピオ-ル} 2H— 1, 4 ベンゾチアジン— 3 (4H)—オン（2.47g, 92.1%)を 得た。
工程 2 :
(A法） 工程 1で得られた 7— {2— [4ーヒドロキシー 4 （チォフェン 2 ィル）ピぺ リジノ]プロピオ-ル ]—2Η—1, 4 べンゾチアジン 3 (4H) オン（1.22g, 3.03mmol)をエタノール（22mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリ ゥム（585mg, 15.1mmol)を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃 縮した後、得られた残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 10/1)によ り精製し、化合物 22 (365mg, 29.8%)および化合物 23 (38mg, 3.1%)をそれぞれ得た。 (B法） 化合物 22およびィ匕合物 23は下記の方法によっても得られた。
工程 1で得られた 7—{2—[4ーヒドロキシー4 （チォフェン 2 ィル）ピペリジノ] プロピオ-ル]— 2H— 1, 4 ベンゾチアジン— 3 (4H)—オン（1.23g, 3.06mmol)をメ タノール（200mL)に溶解した。冷却下で得られた溶液に HCl (3.06mmol)のメタノール 溶液を添加し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール (200mL)に溶解し、撹 拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム (606mg, 16.0mmol)を加えて、さらに室温で終夜 撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 20Zl)により精製し、化合物 22 (232mg, 18.8%)および化合物 23 (113mg, 9.2%)を それぞれ得た。 ίί ^ -ζ- →-^ ^→^-Z}-L、n¾ C)T^(I/OS = m 鷇 止 s教ェっ粼¾
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6S8900/S00Zdf/X3d 817 Z8..60/S00Z OAV (A法） 工程 1で得られた 7— {2— [4ーヒドロキシー 4 （チォフェン 2 ィル）ピぺ リジノ]プロピオ-ル]— 2H— 1, 4 ベンゾォキサジン— 3 (4H)—オン（1.40g)をェ タノール (25mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（700mg, 18.5mmol)を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得 られた残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水およ びメタノールで順次洗浄することによりィ匕合物 24 (324mg)を得た。濾液を減圧下で濃 縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和 食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 10Z1)により精製 し、化合物 24 (491mg)およびィ匕合物 25 (24mg)をそれぞれ得た。
(B法） 工程 1で得られた 7— {2— [4ーヒドロキシー 4 （チォフェン 2 ィル）ピぺ リジノ]プロピオ-ル]— 2H— 1, 4 ベンゾォキサジン— 3 (4H)—オン（1.30g)をメタ ノール (200mL)に溶解した。冷却下で得られた溶液に HC1のメタノール溶液を添カロし 、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール (200mL)に溶解した後、撹拌しなが ら、水素化ホウ素ナトリウム（660mg, 17.4mmol)をカ卩えて、さらに室温で終夜撹拌した 。反応液を減圧下で濃縮した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水お よび飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 20Zl) により精製し、化合物 24 (154mg, 11.9%)および化合物 25 (325mg, 25.0%)をそれぞ れ得た。
ィ ·24
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
0.72(3H,d,J=6.6Hz),1.84(2H,brd,J=12.2Hz),1.90-2.17(2H,m),2.37-2.69(4H,m),2.91( lH,brt,J=10.5Hz),4.22(lH,brd,J=9.0Hz),4.54(2H,s),4.98(lH,brs),5.29(lH,brs),6.83- 6.93(3H,m),6.94-7.03(2H,m),7.34(lH,dd,J=1.3,5.0Hz),10.65(lH,brs).
ィ ·25
^-NMRCDMSO-d /400MHz) δ (ppm):
6
0.92(3H,d,J=6.6Hz),1.68-1.90(4H,m),2.43-2.84(5H,m),4.52(2H,s),4.64(lH,brs),5.02 (lH,brs),5.16(lH,brs),6.79-6.88(2H,m),6.88-6.97(3H,m),7.31(lH,dd,J=1.5,4.9Hz), l 0.61(lH,brs).
実施例 17
7— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィル）ピペリジノ]ェ チル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1 ベンゾァゼピン一 2—オン（ィ匕合物 32 : 化合物 33のェナンチォマー）
工程 1 :
特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして得られる 7 （クロロアセチル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1—ベンゾァゼピン一 2—オン（2.0g, 8.41mmol)を酢 酸ェチル（80mL)に懸濁し、ギ酸（1.2mL)、トリエチルァミン（1.9mL, 13.6mmol)およ びクロ口 [ ( IS, 2S)— N— (p-トルエンスルホ-ル）— 1 , 2—ジフエ-ルエチレンジァ ミン] (ペンタメチルシクロペンタジェ -ル）ロジウム（CpRhCl[(S,S)- Tsdpen]： 107mg, 0.168mmol)をカ卩えて、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出液:酢酸ェチル）に通塔し、得られた溶液を減圧下で 濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾取した。得られた 結晶を酢酸ェチルで洗浄し、さらにエタノール力も再結晶化することにより、 7 - (2— クロ口一 1—ヒドロキシェチル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1 ベンゾァゼピン - 2 -オンの片方のェナンチォマー（ 1.11 g, 55.1%)を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
2.03-2.20(4H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),3.65(lH,dd,J=7.1 , 11.0Hz),3.73(lH,dd,J=4.6, l 1.0Hz),4.67-4.76(lH,m),5.72(2H,d,J=4.6Hz),6.92(lH,d,J=8.1Hz),7.23(lH,dd,J=2.0, 8.1Hz), 7.27(lH,d,J=2.0Hz),9.47(lH,s).
工程 2 :
工程 1で得られた 7— (2 クロロー 1ーヒドロキシェチル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 1H— 1—ベンゾァゼピン一 2—オン（1.07g, 4.46mmol)、イミダゾール（912mg, 13.4mmol)および tert ブチルジメチルシリルクロリド（1.14g, 7.56mmol)を脱水 DMF ( 4mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:へキサン〜へキサン Z 酢酸ェチル混合物 = 1/1)により精製し、 7- [1— (tert—プチルジメチルシリルォキ シ） 2 クロロェチノレ ]ー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1 ベンゾァゼピンー2— オンの片方のェナンチォマー（1.54g, 97.6%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CD OD/400MHz) δ (ppm):
3
-0.07(3H,s),0.10(3H,s),0.89(9H,s),2.15-2.30(4H,m),2.78(2H,t,J=7.0Hz),3.56-3.63(2 H,m),4.80(lH,s),4.87(lH,dd,J=5.1,6.8Hz),6.99(lH,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(2H,m). 工程 3 :
工程 2で得られた 7— [ 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ） 2 クロ口ェチル ] - 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1—ベンゾァゼピン一 2—オン（1.24g, 3.50mmol )、 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（1.61g, 8.78mmol)、ヨウ化 ナトリウム（786mg, 5.25mmol)およびトリェチルァミン（732mL, 5.25mol)を HMPA(8mL )に溶解し、 100°Cで 2日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有 機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減 圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:クロ口 ホルム Zメタノール混合物 = 30/1)により精製し、 7— { 1— (tert ブチルジメチルシ リルォキシ）—2— [4 ヒドロキシ— 4— (チォフェン— 2—ィル）ピペリジノ]ェチル }— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1 ベンゾァゼピン 2 オンの片方のェナンチォ マー（1.29g, 73.7%)を薄茶色アモルファス粉末として得た。
^-NMRCDMSO-d /500MHz) δ (ppm):
6
-0.07(3H,s),0.07(3H,s),0.85(9H,s),1.77(2H,brd,J=13.5Hz),1.84-1.98(2H,m),2.01-2.
16(4H,m),2.35(lH,dd,J=3.8,13.1Hz),2.42-2.59(3H,m),2.61-2.72(4H,m),4.79(lH,dd,
J=3.7,8.0Hz),5.22(lH,s),6.90(lH,d,J=8.0Hz),6.92(lH,dd,J=1.3,3.5Hz),6.94(lH,dd,J
=3.5,5.0Hz),7.16-7.22(2H,m),7.33(lH,dd,J=1.3,5.0Hz),9.43(lH,s).
工程 4 :
工程 3で得られた 7— { 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ） 2— [4 ヒドロキ シ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H — 1—ベンゾァゼピン— 2—オン（917mg, 1.88mmol)を脱水 THF (13mL)に懸濁し、ァ ルゴン雰囲気下、室温で TBAF(5mL, lmmol/L THF溶液)をカ卩え、 2日間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。得られた残渣を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム zメタノール混合物
= 15Zl〜5Zl)により精製し、酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾取した。得ら れた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、さらにエタノール力 再結晶化することにより、化合 物 32 (335mg, 43.3%)を白色結晶として得た。
ィ ·32
^-NMRCDMSO-d /500MHz) δ (ppm):
6
1.76(2H,brd,J=13.3Hz),1.87-2.01(2H,m),2.03-2.18(4H,m),2.36-2.60(4H,m),2.61-2. 75(4H,m),4.64-4.70(lH,m),4.88(lH,d,J=3.5Hz),5.23(lH,s),6.90(lH,d,J=8.1Hz),6.92 -6.98(2H,m),7.18(lH,dd,J=1.8,8.1Hz),7.22(lH,d,J=1.8Hz),7.30-7.36(lH,m),9.43(lH ,s).
実施例 18
7— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィル）ピペリジノ]ェ チル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1 ベンゾァゼピン一 2—オン（ィ匕合物 33 : 化合物 32のェナンチォマー）
工程 1 :
実施例 17の工程 1と同様にして、 CpRhCl[(S,S)- Tsdpen]の代わりにクロ口 [ (1R, 2 R) -N- (p-トルエンスルホ-ル）一 1, 2—ジフエ-ルエチレンジァミン] (ペンタメチ ルシクロペンタジェ -ル）ロジウム（CpRhCl[(R,R)- Tsdpen])を用いて、 7—（クロロアセ チル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H—1 ベンゾァゼピン一 2—オン（2.0g, 8.41mmol)から、 7— (2 クロ口一 1—ヒドロキシェチル） 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1 ベンゾァゼピン 2 オンの片方のェナンチォマー（1.12g, 55.6%)を白色 固体として得た。
Figure imgf000054_0001
2.03-2.20(4H,m),2.67(2H,t,J=6.7Hz),3.65(lH,dd,J=7.1,11.0Hz),3.73(lH,dd,J=4.6,l 1.0Hz),4.67-4.76(lH,m),5.72(2H,d,J=4.6Hz),6.92(lH,d,J=8.1Hz),7.23(lH,dd,J=2.0, 8.1Hz), 7.27(lH,d,J=2.0Hz),9.47(lH,s). 工程 2 :
実施例 17の工程 2と同様にして、工程 1で得られた 7— (2 クロ口一 1—ヒドロキシ ェチル）ー2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1 ベンゾァゼピン 2 オン（1.07g, 4.46mmol)から、 7— [1— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） 2 クロロェチル] - 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1 ベンゾァゼピンー2 オンの片方のェナンチ ォマー（1.56g, 98.8%)を黄色結晶として得た。
Figure imgf000055_0001
-0.07(3H,s),0.10(3H,s),0.89(9H,s),2.15-2.30(4H,m),2.78(2H,t,J=7.0Hz),3.56-3.63(2 H,m),4.80(lH,s),4.87(lH,dd,J=5.1,6.8Hz),6.99(lH,d,J=8.5Hz),7.24-7.30(2H,m). 工程 3 :
実施例 17の工程 3と同様にして、工程 2で得られた 7— [1— (tert—ブチルジメチル シリルォキシ）一2 クロ口ェチル ]—2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1 ベンゾァゼ ピン一 2—オン（1.24g, 3.50mmol)および 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル） ピぺリジン（1.61g, 8.78mmol)から、 7— { 1 （tert—ブチルジメチルシリルォキシ） 2— [4 ヒドロキシ— 4— (チォフェン— 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 2, 3, 4, 5— テトラヒドロー 1H— 1 ベンゾァゼピン 2 オンの片方のェナンチォマー（1.33g, 76.0%)を薄茶色アモルファス粉末として得た。
^-NMRCDMSO-d /500MHz) δ (ppm):
6
-0.07(3H,s),0.07(3H,s),0.85(9H,s),1.77(2H,brd,J=13.5Hz),1.84-1.98(2H,m),2.01-2.
16(4H,m),2.35(lH,dd,J=3.8,13.1Hz),2.42-2.59(3H,m),2.61-2.72(4H,m),4.79(lH,dd,
J=3.7,8.0Hz),5.22(lH,s),6.90(lH,d,J=8.0Hz),6.92(lH,dd,J=1.3,3.5Hz),6.94(lH,dd,J
=3.5,5.0Hz),7.16-7.22(2H,m),7.33(lH,dd,J=1.3,5.0Hz),9.43(lH,s).
工程 4 :
工程 3で得られた 7— { 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ） 2— [4 ヒドロキ シ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H 1 ベンゾァゼピンー2—ォン（1.00§, 2.0mmol)を脱水 THF (15mL)に懸濁し、ァ ルゴン雰囲気下、室温で TBAF(5mL, lmmol/L THF溶液)をカ卩え、 2日間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。得られた残渣を飽和 (—ム^^べ ェ 0)9S呦^ 呦^^ ベ —（HS)S— /—、ベ { ^エ
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ベ — (HS) S— /—、 ベ { ^エ
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Figure imgf000058_0001
4—ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（917mg, 1.88mmol)をカ卩えて、室温で 2日間撹拌 した。反応混合物に酢酸ェチルを加えて濾過した。得られた濾液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減 圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:クロ口 ホルム Zメタノール混合物 = 30Zl)により精製し、さらにメタノール力 結晶化するこ とにより化合物 28 (527mg, 75%)を白色固体として得た。
ィ ·28
Figure imgf000059_0001
1.76(2H,brd,J=12.9Hz),1.85-2.02(2H,m),2.33-2.59(6H,m),2.63-2.74(2H,m),2.85(2H ,t,J=7.1Hz),4.58-4.66(lH,m),4.79(lH,d,J=3.4Hz),5.23(lH,s),6.78(lH,d,J=8.1Hz),6. 92-6.98(2H,m),7.06-7.17(2H,m),7.32(lH,dd,J=2.4,3.7Hz),10.0(lH,s).
比旋光度 [ a ] 25 = -24.7° (c 0.535,メタノール）
D
実施例 22
( + )— 6— { 1 ヒドロキシ一 2— [4—ヒドロキシ一 4— (チォフェン 2 ィル）ピペリ ジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン— 2 (1H)—オン（ィ匕合物 29 :化合物 28のェナ ンチォマー）
工程 1 :
特表平 6-504293号公報または特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして 得られる 6— (クロロアセチル） - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（22g, 98.4mmol)を酢酸ェチル（1.0L)に懸濁し、ギ酸（13.5mL, 357mmol)、トリエチルァミン (22.4mL, 160mmol)および CpRhCl[(R,R)- Tsdpen] (628mg)をカ卩えて、ァノレゴン気流 下、室温で 14時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液:酢 酸ェチル）に通塔し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテル（ 500mL)でトリチュレーシヨンし、さらにイソプロピルアルコール（400mL)力 結晶化を 行った。得られた結晶をさらにイソプロピルアルコール (360mL)力 再結晶し、（+ ) -6- (2 クロ口一 1—ヒドロキシェチル） 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ 15.3g, 76%)を白色結晶として得た。 H-NMR(DMSO-d /400MHz) δ (ppm):
6
2.56(2H,t,J=8.0Hz),2.95(2H,t,J=8.0Hz),3.58-3.71(2H,m),4.76(lH,dd,J=4.0,7.6Hz),6
.85(lH,d,J=8.0Hz),7.20(lH,dd,J=2.0,8.0Hz),7.22(lH,s).
比旋光度 [ α ] 26= +33.2° (c 0.350,メタノール）
D
工程 2:
実施例 21の工程 2に記載の方法と同様にして、工程 1で得られた（+ ) -6- (2- クロ口一 1—ヒドロキシェチル） 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（15.2g, 673mmol)を DMF (75mL)に溶解し、氷冷下、イミダゾール（13.8g, 202mmol)、 tert— ブチルジメチルシリルクロリド（17.2g, 0.114mol)をカ卩えて、室温で 12時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残渣を結晶化させた後、へキサンで トリチュレーシヨンすることにより、（+ )—6— [1— (tert ブチルジメチルシリルォキシ )—2 クロ口ェチル ]—3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（15.9g, 69%)を白色 結晶として得た。
Figure imgf000060_0001
-0.06(3H,s),0.09(3H,s),0.88(9H,s),2.64(2H,t,J=8.0Hz),2.96(2H,t,J=8.0Hz),3.48-3.5 8(2H,m),4.75(lH,dd,J=4.8,7.6Hz),6.77(lH,d,J=8.0Hz),7.13(lH,s),7.15(lH,d,J=8.0H z),8.62(lH,brs).
比旋光度 [ a ] 22 = +54.9° (c 0.380,メタノール）
D
工程 3
工程 2で得られる（ + ) 6— [ ( 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ） 2 クロ 口ェチル ]—3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（30g, 88.3mmol)を HMPA(177mL )に溶解し、トリェチルァミン（18.4mL, 0.132mol)、ヨウ化ナトリウム（19.8g, 0.132mol) および 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（40.5g, 0.221mol)をカロ えて、アルゴン気流下、 100°Cで 48時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗 浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 30Zl〜10Z 1)により精製し、さらにエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、（ + )— 6— { 1— ( tert ブチルジメチルシリルォキシ） 2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィ ル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（27.7g, 64%)を白色 結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
-0.08(3H,s),0.07(3H,s),0.88(9H,s),1.82(lH,brs),1.87-1.97(2H,m),2.07-2.21(2H,m),
2.43(lH,dd,J=4.0,12.4Hz),2.55-2.71(5H,m),2.77-2.85(lH,m),2.92(2H,t,J=8.0Hz),4.
74(lH,dd,J=4.0,8.0Hz),6.65(lH,d,J=8.0Hz),6.95-7.01(2H,m),7.11-7.16(2H,m),7.23( lH,dd,J=0.8,4.4Hz),7.52(lH,brs).
比旋光度 [ a ] 25= +21.6° (c 0.335,メタノール）
D
工程 4 :
工程 3で得られる（ + ) 6— { 1 (tert ブチルジメチルシリルォキシ） 2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン — 2 (1H)—オン（56.5g, 0.116mol)を無水 THF (580mL)に溶解し、 TBAF (290mL, lmol/L THF溶液，モレキュラーシーブで乾燥)を加えて、アルゴン気流下、室温で 48 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水および水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルでトリチュレーシヨンした後、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 5/1)により精製 し、さらにエタノール（600mL)力 結晶化することにより、化合物 29 (29.2g, 68%)を白 色結晶として得た。
ィ ·29
H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
1.77(2H,d,J=12.0Hz),1.87-2.01(2H,m),2.33-2.59(6H,m),2.63-2.73(2H,m),2.85(2H,t, J=8.0Hz),4.62(lH,m),4.78(lH,d,J=3.6Hz),5.23(lH,s),6.77(lH,d,J=8.0Hz),6.92-6.96( 2H,m),7.09(lH,dd,J=2.0,4.0Hz),7.14(lH,s),7.32(lH,dd,J=2.0,4.0Hz),9.99(lH,s). 比旋光度 [ a ] 26= +21.0° (c 0.320,メタノール）
D
実施例 23 (―)—トレオ一 6— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィノレ )ピペリジノ]プロピル } 3, 4 ジヒドロキノリン 2 (1H) オン（ィ匕合物 30)および ( + )—トレオ一 6— {— 1—ヒドロキシ 2— [4 ヒドロキシ 4 (チォフェン 2 ィ ル）ピペリジノ]プロピル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（化合物 31) 工程 1 :
実施例 4で得られる化合物 6 (2.0g, 5.18mmol)および塩化第一銅（512mg, 5.18mmol)を DMF (30mL)に懸濁し、室温で撹拌した。反応液に（S) （一）ー1ーフ ェ-ルェチルイソシアナート（0.8mL, 5.70mmol)を加えて、 55°Cで終夜撹拌した。反 応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 20Zl)により精製し、（士 )ートレオー 6—{ 1一（（1S)—1 フエ-ルェチルァミノカルボ-ルォキシ） 2— [4 —ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジル]プロピル } 3, 4 ジヒドロキノ リン— 2 (1H)—オン（2.48g, 4.38mmol, 84.5%)を黄色アモルファス粉末として得た。
Figure imgf000062_0001
0.52-0.95(3H,m),2.98(3H,d,J=0.5Hz),1.62-2.21(4H,m),2.46-3.10(9H,m),4.65-4.80( lH,m),5.51(lH,d,J=9.0Hz),6.75-7.06(3H,m),7.08-7.39(8H,m).
工程 2 :
工程 1で得られた（士）—トレオ— 6— { 1— ( (IS)—1—フエ-ルェチルァミノカルボ -ルォキシ） 2— [4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジル]プロピル }— 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（700mg, 1.24mmol)を分取用高速液体ク 口マトグラフィ一のカラム [Inertsil ODS- 3(20 X 250 mm, GL- Science)]を用いて分取 精製した (溶出：メタノール Z0.1mol/L酢酸アンモ-ゥム水溶液混合物 = 53Z47、流 速 20mLZ分、検出 254nm)。それぞれの分取した溶液力 メタノールを減圧下で留 去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液を塩基性にし、酢酸ェチルで抽出した 。それぞれの有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して 減圧下で濃縮した。分取において先に溶出された成分 (残渣 A: 248mg, 35.3%)およ び後から溶出された成分 (残渣 B： 273mg, 39.0%)をそれぞれ無色アモルファス粉末と して得た。
工程 3:
工程 2で得られた残渣 A(208mg, 0.367mmol)を塩化メチレンに溶解し、トリェチル ァミン（255/zL, 1.83mmol)およびトリクロロシラン（185/zL, 1.83mmol)をカ卩えて、アル ゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナト リウムを加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 30Zl)に通 塔し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加えて、析 出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、化合物 31 (82.1mg, 57.9%)を白色結晶として得た。
ィ ·3ί
比旋光度 [α] 25 =+46.4° (c 0.700,メタノール）
D
工程 4:
工程 3に記載の方法と同様にして、工程 2で得られた残渣 B(222mg, 0.415mmol)か ら、化合物 30(86.9mg, 54.2%)を白色結晶として得た。
ィ ·30
比旋光度 [α] 25 = -58.3° (c 0.530,メタノール）
D
実施例 24
6-{2-[4- (5 クロロチォフェン一 2—ィル） 4 ヒドロキシピペリジノ] 1—ヒド ロキシェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ィ匕合物 34)
工程 1:
特表平 6-504293号公報または特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして 得られる 6— (クロロアセチル） -3, 4 ジヒドロキノリン一 2(1H)—オン（500mg, 2.24mmol)、参考例 6で得られた 4— (5 クロロチォフェン一 2—ィル） 4 ヒドロキ シピペリジン（487mg, 2.24mmol)およびトリェチルァミン（343/zL, 2.5mmol)を DMF( 6mL)に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 して減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し た。得られた結晶をメタノールで洗浄し、 6- {2- [4- (5 クロロチォフェン 2—ィ ル）—4—ヒドロキシピペリジノ]ァセチル}— 3, 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ 330mg, 36.4%)を薄黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
1.68-1.77(2H,m),1.85-1.94(2H,m),2.47-2.55(4H,m),2.64-2.71(2H,m),3.30(2H,t,J=7 .5Hz),3.75(2H,s),5.51(lH,s),6.82(lH,d,J=4.0Hz),6.90-6.95(2H,m),7.81-7.87(2H,m), 10.39(lH,s).
工程 2:
工程 1で得られた 6— {2— [4— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） 4 ヒドロキシピ ペリジノ]ァセチル} 3, 4—ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（300mg, 0.741mmol)を エタノール (20mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（162mg, 4.05mmol)を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水をカロ えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 10Zl〜3Zl)により精製し、化合物 3 4 (229mg, 75.9%)を白色結晶として得た。
ィ ·34
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
1.72(2H,brd,J=12.9Hz),1.83-1.98(2H,m),2.32-2.57(6H,m),2.63-2.76(2H,m),2.85(2H ,t,J=7.6Hz),4.57-4.65(lH,m),4.79(lH,d,J=2.9Hz),5.45(lH,s),6.78(lH,d,J=8.4Hz),6. 79(lH,d,J=3.9Hz),6.92(lH,d,J=3.9Hz),7.09(lH,dd,J=1.8,8.4Hz),7.12-7.16(lH,m),9. 99(lH,s).
実施例 25
6— { 1—ヒドロキシ一 2— [4—ヒドロキシ一 4— (3—メチルチオフェン一 2—ィル）ピぺ リジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ィ匕合物 35)
工程 1 : 特表平 6-504293号公報または特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして 得られる 6— (クロロアセチル） - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（500mg, 2.24mmol)、参考例 8で得られた 4ーヒドロキシー4一（3—メチルチオフェンー2—ィ ル）ピぺリジン（441mg, 2.24mmol)およびトリェチルァミン（343 μ L, 2.5mmol)を DMF ( 6mL)に懸濁し、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 して減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノールを加えて、析出した結晶を濾取し た。得られた結晶をメタノールで洗浄し、 6- {2- [4 ヒドロキシ— 4— (3—メチルチ ォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]ァセチル} 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ 336mg, 39.0%)を茶色油状物として得た。
工程 2 :
工程 1で得られる 6—{2—[4ーヒドロキシー4ー（3—メチルチォフェンー2—ィル） ピペリジノ]ァセチル} 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン (498mg, 1.30mmol)を エタノール (20mL)に懸濁し、室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム (212mg, 5.60mmol)を加えて、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得 られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 15Zl〜5Zl)によ り精製し、化合物 35 (223mg, 44.4%)を薄黄色結晶として得た。
ィ ·35
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
1.75(2H,brd,J=13.7Hz),1.92-2.08(2H,m),2.30(3H,s),2.32-2.55(6H,m),2.65-2.76(2H, m),2.85(2H,t,J=7.1Hz),4.59-4.66(lH,m),4.80(lH,d,J=3.2Hz),5.14(lH,s),6.76-6.82(2 H,m),7.10(lH,dd,J=1.7,8.1Hz),7.13-7.17(2H,m),9.99(lH,s).
実施例 26
6— { 1 ヒドロキシ一 2— [4 ヒドロキシ一 4— ( 5 メチルチオフェン 2 ィル）ピぺ リジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ィ匕合物 36)
工程 1: •(s'HI)Z6'6'C"'HI)SrZ—
0ΐ (ΖΗΓ8 ΐ=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ0 (ζΗΓ8=ΓΡ'Ηΐ)9Ζ·9'(ζΗ ·ε=ί"'Ρ'Ηΐ)69·9'(ζΗ ·ε'0·ΐ=ί"
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6S8900/S00Zdf/X3d Z8..60/S00Z OAV [0108] 6— {2— [4— (5 クロロチォフェン— 2—ィル）—4 ヒドロキシピペリジノ]ェチル } - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（化合物 37)
参考例 9で得られた 6— (2 クロロェチノレ） - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—ォ ン（400mg, 1.91mmol)、参考例 6で得られた 4一（5 クロロチォフェン一 2 ィル）ー4 —ヒドロキシピペリジン（416mg, 1.91mmol)および炭酸カリウム（290mg, 2.1mmol)を DMF (5mL)に懸濁し、 120°Cで終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 30Z1)により精 製し、さらに酢酸ェチルカも結晶化することにより、化合物 37 (145mg, 19.4%)を白色 結晶として得た。
ィ ·37
Figure imgf000067_0001
1.74(2H,brd,J=12.4Hz),1.88(2H,dt,J=3.8,12.4Hz,),2.33-2.56(6H,m),2.59-2.74(4H,m ),2.85(2H,t,J=7.6Hz),5.46(lH,s),6.75(lH,d),6.80(lH,d,J=3.8Hz),6.92(lH,d,J=3.8Hz) ,6.97(lH,dd,J=1.8,8.0Hz),7.00-7.03(lH,m),9.95(lH,s).
実施例 28
[0109] 6— {2— [4 ヒドロキシ— 4— (チォフェン— 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジ ヒドロキノリン 2 (1H) オン（化合物 38)
4ーヒドロキシー4 （チォフェン 2 ィル）ピぺリジン（500mg, 2.38mmol)、参考例 9で得られた 6— (2 クロロェチル） - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ 437mg, 2.38mmol)および炭酸カリウム（362mg, 2.61mmol)を DMF (6mL)に懸濁し、 120°Cで 10時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸ェチル で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 20Zl)により精製し、さらに酢酸ェチルか ら結晶化することにより、化合物 38 (488mg, 57.5%)を白色結晶として得た。
ィ ·38
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6S8900/S00Zdf/X3d 01 Z8..60/S00Z OAV )ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ィ匕合物 45) 工程 1 :
実施例 17の工程 1と同様にして、不斉遷移金属錯体として CpRhCl[(S, S)-Tsdpen] の代わりに CpRhCl[(R,R)- Tsdpen]を用いて、 6— (クロロアセチル）—3, 4—ジヒドロキ ノリン一 2 (1H)—オンから、 6— [{ (1S)— 2 クロ口一 1—ヒドロキシェチル]—3, 4 —ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オンを白色結晶として得た。さらに実施例 22の工程 2と 同様にして、上記で得られた 6— [{ (IS)— 2 クロロー 1ーヒドロキシェチル ]—3, 4 —ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オンから、 6— [ (1S)— 1— (tert ブチルジメチルシリ ノレォキシ） 2 クロロェチノレ]—3, 4 ジヒドロキノリン一 2 ( 1H) オンを白色結晶 として得た。
工程 2 :
工程 1で得られた 6— [ (IS)—1— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） 2 クロ 口ェチル ]ー3, 4—ジヒドロキノリン 2 (1H)—オン（267mg, 0.786mol)、参考例 13 で得られた trans— 3 ヒドロキシ 4 (チォフェン 2 ィル）ピぺリジン（357g, 1.96mmol)、ヨウ化ナトリウム（180mg,1.20mmol)およびトリェチルァミン（164mL, 1.18mmol)を HMPA(2mL)に懸濁し、 100°Cで終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 50/1)により精製し、 6— { (IS)—1— (tert—プチルジメチルシリルォキシ） 2— [trans— 3 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒ ドロキノリン 2 (1H) オン（ジァステレオ混合物： 337mg, 45.3%)を茶色アモルファス 粉末として得た。
工程 3 :
工程 2で得られた 6— { ( 1 S)— 1— (tert -ブチルジメチルシリルォキシ） 2— [ trans— 3 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒ ドロキノリン一 2 (1H)—オン（311mg, 0.639mmol)を脱水 THF (4mL)に懸濁し、 TBAF (1.6mL, lmol/L THF溶液)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮 し、得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 =40/1)によ り精製し、化合物 45 (ジァステレオ混合物： 80.7mg, 33.9%)を薄黄色アモルファス粉 末として得た。
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1.59-1.77(2H,m),1.82-2.20(6H,m),2.31-2.64(10H,m),2.78-3.16(8H,m),3.34-3.49(2 H,m),4.55-4.71(2H,m),4.74-4.96(4H,m),6.79(2H,d,J=8.1Hz),6.90(2H,d,J=3.5Hz),6. 94(2H,dd,J=3.5,5.1Hz),7.05-7.19(4H,m),7.30(2H,dd,J=1.2,5.1Hz),10.0(2H,s).
実施例 36
6— { ( 1R)— 1 ヒドロキシ一 2— [trans— 3 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィノレ )ピペリジノ]ェチル } 3 , 4 ジヒドロキノリン 2 ( 1H) オン（化合物 46) 工程 1 :
実施例 17の工程 1および工程 2と同様にして、 6— (クロロアセチル） - 3, 4 ジヒド 口キノリン— 2 (1H)—オンから、 6— [ (1R)— 1— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ ) - 2—クロロェチル] 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 ( 1H) オンを白色結晶として得た 工程 2 :
実施例 35の工程 1に記載の方法と同様にして、工程 1で得られた 6— [ (1R)— 1— (tert ブチルジメチルシリルォキシ）ー2 クロ口ェチル ]ー3, 4 ジヒドロキノリン 2 (1H) オン（519mg, 1.53mmol)および参考例 13で得られた trans— 3 ヒドロキシ —4— (チォフェン— 2—ィル）ピぺリジン（0.70g, 3.82mmol)から、 6— { (1R)— 1— ( tert ブチルジメチルシリルォキシ）—2— [trans— 3 ヒドロキシ— 4— (チォフェン —2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ジァステレ ォ混合物： 320mg, 83.6%)を茶色アモルファス粉末として得た。
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-0.13(3H,s),0.09(3H,s),0.88(9H,s),1.84-1.95(2H,m),2.02-2.16(2H,m),2.25(2H,t,J=7. 7Hz),2.43-2.52(lH,m),2.59-2.72(4H,m),2.79-2.99(3H,m),4.85(lH,dd,J=4.2,7.8Hz), 6.81(lH,d,J=8.1Hz),6.94(lH,dd,J=3.5,5.1Hz),6.97(lH,dd,J=1.3,3.5Hz),7.12-7.18(2
H, m),7.23(lH,dd,J=1.3,5.1Hz).
工程 3 :
工程 2で得られた 6 - { (1R) - 1 - (tert -ブチルジメチルシリルォキシ） 2— [ trans 3 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒ ドロキノリン 2 (1H) オン（306mg, 0.629mmol)を脱水 THF (4.2mL)に懸濁し、 TBAF (1.6mL, lmol/L THF溶液)をカ卩えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下 で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 30 /1)により精製し、化合物 46 (ジァステレオ混合物： 128mg, 54.6%)を白色ァモルファ ス粉末として得た。
ィ ·46
Figure imgf000075_0001
I.59-1.77(2H,m),1.82-2.20(6H,m),2.31-2.64(10H,m),2.78-3.16(8H,m),3.34-3.49(2 H,m),4.55-4.71(2H,m),4.74-4.96(4H,m),6.79(2H,d,J=8.1Hz),6.90(2H,d,J=3.5Hz),6. 94(2H,dd,J=3.5,5.1Hz),7.05-7.19(4H,m),7.30(2H,dd,J=1.2,5.1Hz),10.0(2H,s).
実施例 37
6— { (IS)— 1—ヒドロキシ一 2— [cis— 3, 4 ジヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィ ル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（ィ匕合物 47)および 6— { (IS)— 1—ヒドロキシ一 2 [trans 3, 4 ジヒドロキシ 4 (チォフェン 2 —ィル）ピペリジノ]ェチル } 3, 4 ジヒドロキノリン— 2 (1H)—オン（化合物 48) 工程 1 :
実施例 35の工程 2に記載の方法と同様にして、実施例 35の工程 1で得られた 6— [ (1S)— 1 （tert ブチルジメチルシリルォキシ） 2 クロ口ェチル ]—3, 4 ジヒド 口キノリン 2 (1H) オン（220mg, 0.647mmol)ぉょび参考例l lで得られたcis— 3, 4 イソプロピリデンジォキシー4 （チォフェン 2 ィル）ピぺリジン（380mg, fi （ —
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6S8900/S00Zdf/X3d 9Z Z8..60/S00Z OAV 6—（2 ブロモプロピオ-ル）ベンゾチアゾールー 2 (3H) オン 塩化アルミニウム（7.20g, 54.0mmol)および 2 ベンゾチアゾロン（3.0g, 19.8mmol) を塩化メチレン（50mL)に懸濁し、氷冷下で攪拌しながら、 a ブロモプロピオ-ルブ ロマイド (4.20mL, 40.0mmol)を滴下した。反応混合物を加熱還流下で 7時間攪拌し た後、反応液を氷水に注いだ。析出した白色結晶を濾取し、 6—（2 ブロモプロピオ -ル）ベンゾチアゾール—2 (3H)—オン（1.15g, 20.3%)を得た。
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1.78(3H,d,J=6.6Hz),5.78(lH,q,J=6.6Hz),7.24(lH,d,J=8.5Hz),7.97(lH,dd,J=1.8,8.5H z),8.33(lH,d,J=1.8Hz), 12.32(lH,brs).
[参考例 2]
6—（2 ブロモブチリル）ベンゾチアゾールー 2 (3H) オン
塩化アルミニウム（7.00g, 49.5mmol)および 2 ベンゾチアゾロン（2.5g, 16.5mmol) を塩化メチレン（65mL)に懸濁し、氷冷下で攪拌しながら、 aーブロモブチリルブロマ イド (4.00mL, 33.1mmol)を滴下した。反応混合物を加熱還流下で 37時間攪拌した後 、反応液を氷水に注いだ。析出した白色結晶を濾取し、 6—（2 プロモブチリル)ベ ンゾチアゾールー 2 (3H) オン（3.13g, 63.0%)を得た。
^-NMRCDMSO-d /500MHz) δ (ppm):
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1.01(3H,t,J=7.3Hz), 1.93-2.19(2H,m),5.61(lH,d,J=7.9Hz),7.24(lH,d,J=8.5Hz),7.99(l H,dd,J=1.8,8.5Hz),8.34(lH,d,J=1.8Hz), 12.34(lH,brs).
[参考例 3]
6—（2 クロ口プロピオ-ル）ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン
2 ベンゾォキサゾロン（15.0g, l l lmmol)、 α クロ口プロピ才ン酸（17.0mL, 185mmol)およびポリリン酸 (50g)を 135°Cで 7.5時間攪拌した。反応液を氷水に注!ヽ だ後、飽和重曹水を用いて中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和 食塩水で順次洗浄した後、乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液:酢酸ェチル Zへキサン混合物 = 2Z5)により精製し、 6—（2 クロ口プロピオ-ル）ベンゾォキサゾールー 2 (3H) オン（10.6g, 42.8%)を ： ェ
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Figure imgf000079_0003
2r2r(ra'H2)e6" -06" '(zH8"8=rP'HT)^" '(z "9=rb'HT) "S'(zH9"9=f'P'HS)T9"T
Figure imgf000079_0004
6S8900/S00Zdf/X3d LL Z8..60/S00Z OAV 2 -ブロモ 5—クロロチォフェン（ 12.0g, 60.8mmol)および粒状マグネシウム（ 1.48g, 60.9mmol)を脱水 THF(30mL)に懸濁し、室温で撹拌した後、氷冷下で攪拌し た。反応液に 1—エトキシカルボ-ル— 4 ピぺリドン（6.95g, 40.6mmol)を滴下し、脱 水 THF (20mL)加えて、さらに撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（ 186mL)をカ卩えて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、水を加えて酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して 減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加えて、析出した結晶を濾取した 。得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 4一（5 クロロチォフェン 2—ィル）ー1 エトキシカルボ-ル— 4 ヒドロキシピペリジン（6.54g, 37.1%)を薄黄色結晶として得 た。
工程 2 :
工程 1で得られた 4— (5—クロロチォフェン— 2—ィル）—1—エトキシカルボ-ルー 4 ヒドロキシピペリジン（3.0g, 10.4mmol)および水酸化カリウム（2.4g, 42.8mmol)を イソプロピルアルコール (25mL)に溶解し、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を減 圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた 残渣に酢酸ェチルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸ェチル で洗浄し、 4— (5 クロロチォフェン一 2—ィノレ） 4 ヒドロキシピペリジン（1.50g, 66.6%)を薄黄色結晶として得た。
[参考例 7]
4 -ヒドロキシ 4— (5 メチルチオフェン 2 ィル）ピぺリジン
工程 1 :
2 ブロモ 5—メチルチオフェン（4.5g, 25.4mmol)および粒状マグネシウム（ 617mg, 2.53mmol)を脱水 THF (lOmL)に懸濁し、室温で撹拌した後、氷冷下で攪拌 した。反応液に 1—エトキシカルボ-ルー 4 ピぺリドン（3.5mL, 22.9mmol)を滴下し 、脱水 THF (lOmL)加えて、さらに撹拌した。反応液に少量ずつ水をカ卩えて、セライト を通して濾過した。濾液を濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られ た残渣に水およびメタノールを加えて、析出した物質を濾取し、 1 エトキシカルボ- ル一 4 ヒドロキシ一 4— (5—メチルチオフェン一 2—ィル）ピぺリジン（4.49g, 65.6%) を茶色油状物として得た。
工程 2 :
工程 1で得られる 1—エトキシカルボニル 4 ヒドロキシ 4— (5 メチルチオフエ ン— 2—ィル）ピぺリジン（4.91g, 18.2mmol)および水酸化カリウム（4.10g, 73.1mmol) をイソプロピルアルコール (60mL)に溶解し、加熱還流下、終夜撹拌した。反応液を 減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、 4ーヒドロ キシ— 4— (5—メチルチオフェン— 2—ィル）ピぺリジン（3.96g, 100%)を茶色油状液 として得た。
Figure imgf000081_0001
1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.71-1.80(4H,m),2.38(3H,d,J=1.2Hz),3.07-3.25(2H,m),3.79(2H, d),4.03(2H,brq,J=12.7Hz),5.42(lH,s),6.59-6.62(lH,m),6.72(lH,d,J=3.4Hz).
[参考例 8]
4 -ヒドロキシ 4— (3 メチルチオフェン 2 ィル）ピぺリジン
工程 1 :
参考例 7の工程 1に記載の方法と同様にして、 2 プロモー 3—メチルチオフェン（ 4.5g, 25.4mmol)および 1—エトキシカルボ-ル— 4 ピぺリドン（3.5mL, 22.9mmol) から、 1—エトキシカルボニル— 4 ヒドロキシ— 4— (3—メチルチオフェン— 2—ィル )ピぺリジン (2.69g, 39.3%)を薄黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.90(4H,m),2.67(3H,s),3.00-3.25(2H,m),3.75-3.95(2H,m),
4.04(2H,q,J=9.1Hz),5.51(lH,s),6.79(lH,d,J=5.1Hz),7.18(lH,d,J=5.1Hz).
工程 2 :
工程 1で得られた 1—エトキシカルボニル 4 ヒドロキシ— 4— ( 3 メチルチオフエ ン一 2—ィル）ピぺリジン（2.69g, 9.98mmol)および水酸化カリウム（2.24g, 39.9mmol) をイソプロピルアルコール (30mL)に溶解し、還流下で 21時間撹拌した。反応液を減 圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し
、 4—ヒドロキシ— 4— (3—メチルチオフェン— 2—ィル）ピぺリジン（1.59g, 80.7%)を 薄黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d /400ΜΗζ) δ (ppm):
6
1.64-1.73(2H,m),1.84(2H,dt,J=4.6,12.5Hz),2.29(3H,s),2.67-2.76(2H,m),2.82-2.93(2 H,m),5.14(lH,brs),6.77(lH,d,J=5.1Hz),7.13(lH,d,J=5.1Hz).
[参考例 9]
6- (2 クロロェチノレ） - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン
特表平 6-504293号公報または特開平 2-72173号公報に記載の方法と同様にして 得られる 6— (クロロアセチル） - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（6.0g, 26.8mmol)をトリフルォロ酢酸（50mL)に懸濁し、氷冷下でトリェチルシラン（17.4mL, 0.107mol)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られ た残渣に酢酸ェチルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸ェチ ルで洗浄し、 6- (2 クロロェチル） - 3, 4 ジヒドロキノリン一 2 (1H)—オン（4.98g, 88.8%)を黄色結晶として得た。
Figure imgf000082_0001
2.60-2.68(2H,m),2.92-3.05(4H,m),3.69(2H,t,J=7.2Hz),6.70(lH,d,J=8.3Hz),6.99-7.0
7(2H,m),7.97(lH,brs).
[参考例 10]
4 （チォフェン 2 ィル） 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン
特開昭 48— 56687号公報に記載の方法と同様にして得られる 4ーヒドロキシー 4一（ チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（3.0mg, 16.4mmol)をメタノール（2mL)に懸濁し、室 温で塩酸のメタノール溶液 (30mL)をカ卩えて、 50〜60°Cで 3時間撹拌した。反応液を 濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧 下で濃縮し、 4— (チォフェン一 2—ィル） 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジンを茶色油 状物として得た (副生成物として 4ーメトキシー4 (チォフェンー2 ィル)ピぺリジンが 含まれて!/ヽた)。該取得物は精製せずに次の反応に使用した。
[参考例 11]
cis- 3, 4 イソプロピリデンジォキシー4 （チォフェン 2 ィル）ピぺリジン 工程 1 :
特開昭 48— 56687号に記載の方法と同様にして得られる 1 エトキシカルボ-ル 4 ヒドロキシ一 4— (チォフェン一 2—ィル）ピぺリジン（7.0g, 27.4mmol)を塩酸のメタ ノール溶液に懸濁し、 60°Cで 4時間半撹拌した。氷冷下で反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を少量ずつ加えて塩基性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮し、 1ーェトキ シカルボ-ル一 4— (チォフェン一 2—ィル） 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン（ 6.49g, 99.5%)を桃色油状物として得た。
工程 2 :
工程 1で得られた 1 エトキシカルボ-ルー 4 （チォフェン 2—ィル） 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン（2.0g, 8.43mmol)および N—メチルモルホリン（1.97g, 16.8mmol)をアセトン（40mL)に懸濁し、氷冷下で 1%四酸化オスミウム水溶液（lmL) を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にチォ硫 酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸ェ チルを加えて、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 1— エトキシカルボニル— cis 3, 4 ジヒドロキシ— 4— (チォフェン— 2—ィル）ピベリジ ン（1.41g, 61.6%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d /500MHz) δ (ppm):
6
1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.74-1.87(2H,m),2.83-3.15(2H,m),3.56-3.64(lH,m),3.70-3.94(2 H,m),4.04(2H,q,J=7.1Hz),4.97(lH,d,J=6.5Hz),5.26(lH,s),6.95(lH,dd,J=3.5,5.0Hz),6 .99(lH,dd,J=1.2,3.5Hz),7.33(lH,dd,J=1.2, 5.0Hz).
工程 3 : •(ΖΗΓ3'ΐ·ΐ=ΓΡΡ'Ηΐ)Ζ2·Ζ'(ΖΗ9·ε'Γΐ=ΓΡΡ'Η ΐ)80·Ζ'(ζΗΓ3'9·ε=ί"'ΡΡ'Ηΐ)86·9'(ω'Ηΐ)Ζ0·— SO' (ζΗΓ3ΐ'9·ΐ=ί^Ρ'Ηΐ)ΐ ·ε'(ω'Ηΐ)9 ΐ·ε— 60·ε'(ζΗΓ3ΐ'3 =ί"'ΡΡ'Ηΐ)Ζ6 '(ζΗ6·εΐ'6 ΐ'8 =1"'ΡΡΡ'Ηΐ)εΓ^(ζΗ6·εΐ'8 =!"' P'HI)SS '(ζΗ6·εΐ'6 ΐ'8· =ί"'ΡΡΡ'Ηΐ)εθ '(ζΗ ·0=ί"'Ρ'Ηε)63·ΐ'(ζΗ ·0=ί"'Ρ'Ηε)8 ·ΐ
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•(ZHre'2"T=rPP'HT)2S" '(ZHS"S=rP-iq'HT)e0" '(ZHre'e"S=rPP'HT)66"9'(s'HT)08 ^'(ω'Ηΐ)93^-^^'(ζΗ6^ΐ' ·2=Γ'ΡΡ'Ηΐ)22^'(ω'Ηΐ)6ΐ^-60^'(ω'Ηΐ)69·ε- 3·ε'(ω
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6S8900/S00Zdf/X3d 38 Z8..60/S00Z OAV 4 （チォフェン 2 ィル）ピぺリジン
特開昭 48— 56687号に記載の方法と同様にして得られる 4ーヒドロキシー 4 （チォ フェン一 2—ィル）ピぺリジン（500mg, 2.73mmol)をトリフルォロ酢酸（lOmL)に懸濁し 、氷冷下でトリェチルシラン（1.75mL, ll.Ommol)をカ卩えて、室温で終夜撹拌した。反 応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富 士シリシァ化学 NH、溶出液：へキサン Z酢酸ェチル混合物 = 3Zl〜クロ口ホルム Zメタノール混合物 = 30Zl)により精製し、 4— (チォフェン— 2—ィル)ピぺリジン（ 60.3mg, 13.2%)を得た。
[参考例 13]
trans 3 ヒドロキシ一 4 (チォフェン 2 ィル）ピぺリジン
工程 1 :
アルゴン気流下、参考例 11の工程 1で得られる 1 エトキシカルボ-ルー 4 （チォ フェン一 2—ィル） 1, 2, 5, 6—テトラヒドロピリジン（2.34g, 9.86mmol)を脱水 THF ( 80mL)に懸濁し、氷冷した。得られた懸濁液に lmol/Lボランテトラヒドロフラン錯体の THF溶液 (20mL)をカ卩えて、室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下でメタノール（ 140mL)、 3mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.6mL)および 30%過酸化水素水（1.6mL) を順次加えて、 65°Cで 2時間半撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に 水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出液:へキサン Z酢酸ェチル混合物 = 3Zl)により精製し、 1—ェトキ シカルボ-ル - trans 3 ヒドロキシ 4 (チォフェン 2 ィル）ピぺリジン（ 1.50g, 59.6%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CD OD/400MHz) δ (ppm):
3
1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.62-1.76(lH,m),1.95-2.04(lH,m),2.61-2.76(lH,m),2.82-2.95(2 H,m),3.43-3.53(lH,m),4.08-4.18(lH,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.22-4.32(lH,m),6.90- 6.96(2H,m),7.22(lH,dd,J=1.6,4.5Hz).
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6S8900/S00Zdf/X3d ャ8 Z8..60/S00Z OAV

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 α)
[化 8]
Figure imgf000087_0001
NR°CH （式中、 Rは水素原子または置換もしくは非置換の低級ァ
を表し、
R2は
水素原子または
ヒドロキシ
を表し、
R3は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは 置換もしくは非置換の低級アルキニル を表し、
R5は
水素原子、
ヒド、口キシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは 置換もしくは非置換の低級アルコキシ を表し、
R6は
水素原子、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは 置換もしくは非置換の低級アルキニル を表し、
R7は
水素原子、 ノヽロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは
— (CH ) Y [式中、 mは 1から 4の整数を表し、 Yは— NR9R1Q (式中、 R9および R1Qはそ
2 m
れぞれ独立して水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非 置換のァラルキルを表す力、または R9と R1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて複素 環基を形成する）または置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す]を表し、 nおよび kはそれぞれ独立して 0から 2の整数を表し、
ニニは単結合を表すか、 R4と一緒になつて二重結合を表し、
が単結合であるとき、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アル コキシまたはハロゲンを表す }
で表されるピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
一般式 (IA)
[化 9]
Figure imgf000089_0001
(式中、 -一 -.、 — C(= 0)— Z—、
Figure imgf000089_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 nおよび kはそれぞれ前記 と同義である)で表されるピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[3] — C(= 0)— Z—が— C(= 0)— S—である請求項 [1]または [2]記載のピぺリジン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
[4] — C(= 0)— Z—が— C(= 0)— CH—である請求項 [1]または [2]記載のピぺリジン誘
2
導体またはその薬理学的に許容される塩。
[5] — C(= 0)— Z—が— C(= 0)— CH CH—である請求項 [1]または [2]記載のピベリジ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[6] — C(=0)— Z—が— C(=0)— CH CH CH—である請求項 [1]または [2]記載のピぺ
2 2 2
リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[7] が単結合である請求項「11〜「61の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[8] R4がヒドロキシである請求項 [1]〜[6]の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
[9] R4が水素原子またはヒドロキシである請求項 [1]〜[6]の 、ずれかに記載のピベリジ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[10] R6が水素原子である請求項 [1]〜[9]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[11] R6の結合位置がモルホリン環の 3位であり、かつ R6がヒドロキシである請求項 [1]〜[9 ]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[12] R2が水素原子またはヒドロキシである請求項 [1]〜[11]のいずれかに記載のピベリジ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[13] R2がヒドロキシである請求項 [1]〜[11]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[14] R3が水素原子または低級アルキルである請求項 [1]〜[13]の 、ずれかに記載のピぺ リジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[15] R3が水素原子である請求項 [1]〜[13]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体または その薬理学的に許容される塩
[16] nが 0である請求項 [1]〜[15]の 、ずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
[17] kが 0である請求項 [1]〜[16]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
[18] R5が水素原子である請求項 [1]〜[17]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[19] R7が水素原子である請求項 [1]〜[18]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[20] ピぺリジン誘導体力ラセミ体である請求項 [1]〜[19]の 、ずれかに記載のピぺリジン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[21] ピぺリジン誘導体が光学活性体である請求項 [1]〜[19]のいずれかに記載のピペリ ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[22] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬。
[23] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する NR2Bサブユニットを含む N-メチル -D-ァスパラギ ン酸 (NMDA)型グルタミン酸受容体 (NR2B/NMDA受容体)拮抗剤。
[24] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する NR2B/NMDA受容体の選択的拮抗剤 (選択的
NR2B/NMDA受容体拮抗剤)。
[25] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する NMDA受容体の NR2Bサブユニットが関与する疾 患の治療剤。
[26] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。
[27] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛治療剤。
[28] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする NR2B/NMDA受容体の阻害方法。
[29] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする NR2B/NMDA受容体の選択的阻害方 法。
[30] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする NMDA受容体の NR2Bサブユニットが 関与する疾患の治療方法。
[31] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療方法。
[32] 請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする神経因性疼痛の治療方法。
[33] NR2B/NMDA受容体拮抗剤の製造のための請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載の ピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[34] 選択的 NR2B/NMDA受容体拮抗剤の製造のための請求項 [1]〜[21]の!、ずれかに 記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[35] NMDA受容体の NR2Bサブユニットが関与する疾患の治療剤の製造のための請求 項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩の使用。
[36] 疼痛治療剤の製造のための請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピぺリジン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[37] 神経因性疼痛治療剤の製造のための請求項 [1]〜[21]のいずれかに記載のピペリ ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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