WO2005097118A1 - Aldosterone receptor antagonists - Google Patents

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WO2005097118A1
WO2005097118A1 PCT/JP2005/006976 JP2005006976W WO2005097118A1 WO 2005097118 A1 WO2005097118 A1 WO 2005097118A1 JP 2005006976 W JP2005006976 W JP 2005006976W WO 2005097118 A1 WO2005097118 A1 WO 2005097118A1
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Shoji Fukumoto
Taiichi Ohra
Junichi Sakamoto
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel aldosterone receptor antagonist containing a compound having a dihydropyridin structure, which is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hypertension, heart failure and the like.
  • Anoredosterone is the end product of the renin-angiotensin-anoredosterone system (RAAS), which binds to aldosterone receptors (hard corticoid receptor, MR), regulates water and electrolytes, contracts microvasculature, Excessive production and secretion of aldosterone may cause hypertension, congestive heart failure, arteriosclerosis, cerebral infarction, acute coronary disease, nephropathy, etc., due to its effects such as inducing blood and blood vessel inflammation and promoting tissue fibrosis. It has been suggested to be involved in the disease.
  • RAAS renin-angiotensin-anoredosterone system
  • Eplerenone a spironolactone having a steroid structure used in clinical practice, has an antihypertensive effect in hypertensive patients.
  • RALES Randomized Aldactone Evaluation Study
  • spironolactone reduced mortality in patients with severe heart failure (see New England Journal of Medicine, 1999, vol. 341, p. 709-717).
  • EPHESUS Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study shows that evrelenone reduces mortality and cardiovascular accidents in patients with myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure (New England Journal of Medicine, 2003, Vol. 48, p. 1309-1321), respectively, and the usefulness of aldosterone receptor antagonists in the treatment of hypertension and heart failure has been established.
  • aldosterone receptor antagonists in addition to spironolatatone and eplerenone shown above, compounds having a steroid structure such as canrenone have been reported.
  • Examples of the compound having a loyd skeleton include a naphthalene derivative (see Biochemical Pharmacology, 1974, Vol. 23, p. 1493), a benzodiazepine derivative (see U.S. Pat. No. 4,251,443) and an indole derivative (see U.S. Pat. No. 419,953, see specification). .
  • the present invention provides a new drug useful for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, heart failure, kidney disease, and arteriosclerosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an aldosterone receptor antagonistic effect, and have found that a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof or a prodrug thereof unexpectedly has an excellent aldosterone receptor antagonistic effect.
  • the present invention was found, and based on this, the present invention was completed.
  • an aldosterone receptor antagonist comprising a compound having a dihydropyridine skeleton
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted Hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted amino group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted rubamoyl group, optionally substituted sulfamoyl Group, acyl group, cyano group or etro group,
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group or an acyl group;
  • R 6 is a fluorine atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally esterified oxyloxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted aromatic group or a cyano group; Represents a group,
  • Ar represents an aromatic group which may be substituted, or
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring which may be substituted, or R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring which may be substituted R 1 and R 5 may combine with each other to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring,
  • R 6 and Ar may combine with each other to form a condensed ring which may be substituted.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, a cyano group or an alkylthio group which may be substituted; An aldosterone receptor antagonist as described above;
  • aldosterone receptor antagonist according to (2) above which is an R 2 force cyano group, an optionally esterified carboxyl group, or an optionally substituted forcebamoyl group; (5) The aldosterone receptor antagonist according to (2), wherein R 3 is a carboxyl group that may be esterified or a labamoyl group that may be substituted.
  • R 4 forces a hydrogen atom, an Yoi Amino group which may be also an alkyl group or a substituted substituted, (2) aldosterone receptor according antagonists;
  • R la, 1 23 Oyopi 1 ⁇ 411 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted Hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted amino Group, an optionally esterified alkoxy group, an optionally substituted alkamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group or a nitro group;
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • Ar 1 represents a divalent aromatic group which may be substituted
  • Ar 2 and Ar 3 each independently represent an optionally substituted aromatic group
  • 18 ⁇ 18 ′ each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • ⁇ 1 and ⁇ 2 are each independently a bond or an optionally substituted C
  • R 7 and Ar 2 may be bonded to each other to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted.
  • R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group or a cyano group.
  • R 2a is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted force rubamoyl group, The compound according to the above (13), which is a acyl group, a cyano group or a nitro group;
  • R 7 is hydrogen atom or ⁇ Bok 4 alkyl group, the (1 3) The compound according;
  • a compound selected from or a salt thereof is selected from or a salt thereof;
  • the “compound having a dihydropyridine skeleton” in the present invention may be any compound as long as it has a dihydropyridine structure as a partial structure.
  • Examples of the dihydric pyridine include 1,2-dihydropyridine and 1,4-dihydropyridine, and among them, 1,4-dihydropyridine is preferably used.
  • 1,4-dihydropyridine has the formula: Four
  • Any compound having the structure represented by 1 may be used, and it may have 1 to 7 substituents at any of the 1- to 6-positions.
  • those having a substituent at the 4-position preferably, an aromatic group which may be substituted
  • compound (I) or a prodrug thereof is particularly preferable.
  • the compound (la) is a novel compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted complex.
  • the “halogen atom” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include, for example, an aliphatic chain hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group (Non-aromatic cyclic hydrocarbon group), aryl group (aromatic hydrocarbon group) and the like.
  • Examples of the “aliphatic chain hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups such as an alkyl group, an alkyl group, and an alkyl group. Is mentioned.
  • examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butinole, isoptinole, sec-butinole, tert-butinole, n-pentyl, isopenpentole, neopentinole, 1-methylinolepropyl, n-methyl Hexinole, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylpropyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, 1-Methylphenol, 1-Ethynole Hexinole, n-octyl,
  • Alkyl groups include, for example, bier, aryl, isopropyl, 2-methanolinole, 1-propenyl, 2-methyl-l-l-propenyl, 1 butyl, 2-butyr, 3-buteninole, 2-ethylinole _ 1—buteninore, 2—methinole _ 2—putinore, 3—methinole 2—buteninole, 1—pente-nore, 2-pente-nore, 3 _pente-nore, 4 _pentenore, 4-methinole _ 3 _ pent two Honoré, 1 - to Kiseenore, 2 - hexenyl, 3 - to Kiseninore, 4 - to Kiseninore, 5 - C 2 _ 6 Anoreke alkenyl groups such as Kiseninore the like to.
  • alkyl group examples include ethynyl, 1-propyl, and 2-propynyl
  • alicyclic hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
  • cycloalkyl group for example, C ⁇ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, and cyclononyl.
  • C ⁇ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, and cyclononyl.
  • cycloalkyl groups for example, C ⁇ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, and cyclononyl.
  • Examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-inole, 2-cyclohexene-11-inole, and 3-cyclohexene C 3 — i such as 1-inole, 1-cyclopentene 1-inole, 1-cyclopentene 1-1-inlet, 1-cyclohexene 1-inole, and 1-cyclopentene hepten-1-inole. And cycloalkenyl groups.
  • the cycloalkadienyl group for example, '2, 4-cyclopentadiene-1 one Isure, 2, 4-cycloheteroalkyl Kisajen 1 Inore, 2, c 4 _ 6 cycloalkyl such Kisajen one 1 Iru to 5-cyclopropyl Alkadiele groups and the like.
  • the “aryl group” as an example of the hydrocarbon group includes a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group. Examples thereof include C 6 such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl.
  • _ 1 4 Ariru group and the like are preferable, Hue - Le, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • Aryl groups and the like are particularly preferred.
  • hydrocarbon group examples include the above-mentioned alicyclic groups such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthinole, indaninole, indeninole, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl.
  • a bicyclic or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of two or three identical or different rings (preferably two or more rings) constituting a group selected from a hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group And the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' in the ⁇ hydrocarbon group '' in the substituent may have, for example,
  • (V) a mono- or dialkyl alkyl rubamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethynolecanolebamoyl, .N, N-dimethynolecanolebamoyl, N, N-getylcarbamoyl) etc; the alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkoxy group), mono one or di- C 2 - 4 alkenyl Ichiriki Rubamoiru group (e.g., N- ⁇ Lil Scarpa moil etc.
  • the alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, or the like; Mono- or di-one Fueeru force Rubamoiru group, mono one or di- ⁇ Lal Kill carba Moinore group (e.g., mono- or di- benzylcarbamoyl, mono- one or Jifue phenethyl carba Moi mono- one or di- one C 7 _ i 0 Ararukiru such Le D-alkoxy monocarbonyl-dumbamoyl group, C- 4 alkylsulfoerux d-balkoxyl group, Ci-4 alkoxy dextumbamoyl group, aminocarbamoyl group, mono- or di-CL-4 alkyl group Minnow rubamoyl group, mono- or diphenyl / reaminocanolevamoyl group;
  • Mono- or di-one Fueeru force Rubamoiru group mono one
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • (X) a halogenated ⁇ ⁇ 4 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), a C 4 alkoxy group optionally substituted by a hydroxy group, a carboxyl group; optionally substituted C 4 alkoxy group, - 4 alkoxy one carbonyl alkoxy group which may be substituted with groups, C I 4 alkoxy one Ji DOO 4 alkoxy group, - 4 alkoxy one C ⁇ 4 alkoxy one - 4 alkoxy Group;
  • (xii) optionally halogenated good phenyl group, Nono halogenated which may be full Eniru one C 4 alkyl group, optionally halogenated Hue - Lou C 2 - 4 Aruke - group, a halogenated A phenoxy group (eg, o—, m— or p-chlorophenoxy, o—, m— or p-promophenoxy), a pyridinoleoxy group, and the like.
  • Cycloalkyl group C 3 — i. A cycloalkyl mono- 4 alkoxy group,. Cycloalkyl ten I 4 alkyl group; (xiii) It may be halogenated.
  • Alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, etc.), it may be halogenated ⁇ 2 - 6 ⁇ alkenyl group (e.g., Bulle, Ariru, 2 Buteeru, 3 Buteyuru etc.) is halogenation May be.
  • 4 Alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n_butylthio, etc.), optionally substituted with hydroxy group, C ⁇ 4 alkyl group, even substituted with hydroxy group Good. 4 alkylthio groups;
  • ( xv ) a benzyloxy group or a benzylthio group, each of which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a carbonyl group, and a Ci- 4 alkoxy monopropyl group;
  • (xvii) optionally halogenated—a 4-alkylsulfiel group (eg, methylsnorrefinole, etylsnorrefinyl, etc.), a phen-norressolefininole group, a fenanolesulfinyl-ru C 4 alkyl group;
  • a 4-alkylsulfiel group eg, methylsnorrefinole, etylsnorrefinyl, etc.
  • halogenated may CL- 4 alkylsulfonyl group (e.g., methylcarbamoyl Noresunorehoe / Les, Echirusuruho - Le etc.), Hue Nino Les sulfo El group, Fueninoresuruho two Lou C 4 alkyl group;
  • CL- 4 alkylsulfonyl group e.g., methylcarbamoyl Noresunorehoe / Les, Echirusuruho - Le etc.
  • Hue Nino Les sulfo El group Hue Nino Les sulfo El group
  • Fueninoresuruho two Lou C 4 alkyl group e.g., methylcarbamoyl Noresunorehoe / Les, Echirusuruho - Le etc.
  • (xix) sulfamoyl group mono or dialkyl 4- sulfamoyl group (for example, methylaminosulfol, ethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-getylaminosulfoel, etc .; the alkyl group, C androgenic atom, arsenic Dorokishi group may be substituted with C ⁇ 4 alkoxy group or the like); (XX) amino groups, C sheet 1 0 Ashiru primary amino group [e.g., C ⁇ 6 Arukanoi Ruamino group (eg, Horumiruamino, Asechiruamino, triflumizole Ruo b acetyl ⁇ amino, propyl Oninoreamino, Bibaroiruamino etc.), Benzoiruamino groups, C physician 6 Arukirusu Ruhoniruamino group (eg, me
  • a benzyloxycarponylamino group may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alky
  • a 4- to 6-membered cyclic amino group for example, 1-azetidur, 1-pyrrolidinino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, etc.
  • a 4- to 6-membered cyclic amino-carbonyl group for example, 1-aze Tijurucarponyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinol-carpole, 1-piperazinylcarpoyl, etc.
  • 4- to 6-membered cyclic aminoamino-carboxyl porponinoleoxy group for example, 1-pyrrolidininolecarbonyloxy, piperidinocarboninoleoxy, monorefolinocarbonyloxy, thiomorpholinocarboxy-loxy, 1-piperazinylcarbonyloxy, etc.
  • (XXV) 5- to 10-membered heterocyclic group for example, 2- or 3-chloro, 2- or 3-furyl, 3-, 4-mono or 5-pyrazolyl, 2-, 4-mono or 5-thiazolyl , 3-, 4-mono- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3 — Or 4-pyridyl, 2-, 4-mono or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridaziel, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, etc .; the heterocyclic group may be substituted by an alkyl group, etc.);
  • heterocyclic monocarbonyl groups eg, 2- or 3-Chenylcarboel, 2- or 3-furylcarboel, 3-, 41- or 5-birazolylcanolebonyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl carpoenole, 3-, 4-mono or 5-isothiazolyl canoleboninole, 2-, 4- or 5-oxazolinoleno carpoenole, 1, 2, 3, or 1-2 , 4-Triazolylcarbonyl, 1H- or 2H-tetrazolylcarboel, 2-, 3- or 4-Pyridylcarboel, 21,4- or 5-Pyrimidylcarbonyl, 3_ or 4 -Pyridagelcarbonyl, quinolylcanoleponinole, isoquinolinolecanolepo-noren, indolinolecarbinole, etc .; the heterocyclic group may be
  • hydrocarbon group may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) of these substituents at substitutable positions, and when it has 2 or more, the substituents may be the same or different. May be. ''
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, for example, oxygen as an atom (ring atom) constituting a ring system. At least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms Aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, villazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazol / re, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group such as tetrazolyl, pyridyl, pyridazur, pyrimidinyl, pyrazil, triazinyl, etc., for example, benzofuranone, isobenzofuraninole, benzo [b] ceynole, indoly
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, oxilanil, azetidul, oxetaneure, chetanisle, pyrrolidinole, tetrahydrofurisle, thiolaenole, pyridyl, tetrahydropyrael, morpholyl, and thiomorpholinyl Or a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) such as piperazinyl; Part of the aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group described above, such as 2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, benzoviral, etc. Or a non-aromatic heterocyclic ring group in which all double bonds are saturated.
  • Examples of the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by the length 1 , R 2 , R 3 ′ and R 4 may include, for example, R 1 , Examples include the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 , R 3 and R 4 may have, and the like.
  • amino group in the “optionally substituted amino group J”, the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 examples of the substituent which the hydroxyl group and the thiol group may have include, for example,
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • cyano groups Moyl group, optionally halogenated C ⁇ e alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloromethoxy) Ethoxy, etc.
  • a phenyl group the phenyl group is substituted with a halogen atom, a C ⁇ e alkyl group which may be non-progenated, an alkoxy group which may be non-progenation, etc.
  • a lower alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a naphthyl group which may be halogenated (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl) , etc
  • an alkyl group (optionally halogenated alkanoyl group (for example, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, trifluoroacetyl, trichloro acetyl, etc.)), a phenyl acetyl group (the phenyl group is a halogen atom , halogen have been down of which may be substituted with may be C 6 alkyl group), an optionally halogenated Benzoiru group, halogenated which may be -6 Arukinore Suruhoeru group (e.g., methanesulfonic - , Ethanesulfol, etc.), optionally halogenated benzenesnolephonyl, toluenesulfonyl, etc.];
  • halogenated alkanoyl group for example, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, trifluor
  • alkoxymonocarbonyl group which may be halogenated (e.g., methoxycarboel, ethoxy power / repoel, trinoleolome ethoxycarboegre, 2,2,2_trif 7-leo ethoxy power / levoninole, trichloro Methoxycanolepone, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbol, etc.), alkoxy-carbonyl group optionally substituted by phenyl group (eg, benzyloxycarbol, etc.);
  • (V) mono- or dialkyl carbamoyl groups eg, mono- or di-C 7 _ 1
  • aralkyl mono-carbamoyl groups such as mono- or di-benzylcarbamoyl), mono- or diphenethylcarbamoyl
  • heterocyclic group for example, the same as the “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”;
  • imino Doyle group e.g., C i-6 Arukirui Mi Doyle group (eg, Horumirui Mi Doyle, Asechiruimi Doyle, etc.), C '- 6 alkoxy Kishiimi Doyle group, C i-6 Alkylthioimidoyl group, amidino group, etc.
  • cyclic amino group examples include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperadiel, and a lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, te tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. d-e alkyl groups, etc.), aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, etc. C? ⁇ .
  • aryl groups eg, phenyl, 1-naphthyl, 2 — 3 to 8 members such as 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, etc. (preferably 5 To 6 membered) cyclic amino group.
  • the “optionally substituted rubamoyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes an unsubstituted rubamoyl group, an N-monosubstituted rubamoyl group, and N, N— And disubstituted rubamoyl groups.
  • Examples of the substituent of the “N-monosubstitution rubamoyl group” include a hydrocarbon group (for example, the same as the “hydrocarbon group” in the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group”), A heterocyclic group (for example, the same as the “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”), 1 to 2 C ⁇ e alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl) Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • the hydrocarbon group and the heterocyclic group may have a substituent.
  • substituents examples include ⁇ an optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4. And the same number of the same substituents as the substituents that the “hydrocarbon group” may have Etc. It is preferable that these substituents are the same or different and are substituted with 1 or 2 or 3 (preferably 1 or 2).
  • Aryl alkenyl group (preferably, fuel C 2 _ 4 alkenyl group, etc.) and the like, and these include a hydroxyl group, an amino group which may be substituted [The amino group is, for example, a 6 alkyl group, an acyl group (eg, 6 or an alkanol group, a benzoyl group, etc.), a carboxy group, or a C ⁇ alkoxy-carboyl group.
  • suitable substituents of the "heterocyclic group", a hydroxyl group, an optionally substituted amino group [ ⁇ A amino group is, for example, C ⁇ e alkyl group, Ashiru group (e.g., - 6 Arukanoiru group, A benzoyl group), a carboxyl group, or one or two C ⁇ alkoxy monovalent alkoxy groups as substituents. ], A halogen atom, a nitro group, a cyano group, and 1 to 5 halogen atoms. Examples include a 6 alkyl group (preferably, methyl, ethyl, etc.), and a 6 alkoxy group (preferably, methoxy, ethoxy, etc.) which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • N, N-disubstitution rubamoyl group means a rubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom. Examples of the two substituents are each independently the above-mentioned “ And the same substituents as in the “N-monosubstitution rubamoyl group”. In some cases, two substituents may form a cyclic amine together with a nitrogen atom. Examples of such cyclic rubamoyl groups include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinyl.
  • Lucarponyl piperidinocarbonyl, morpholinocarbo Thiol, thiomorpholinol phenol (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl, and lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl / le, isopropyl, butyl) , Tert-butynole, pentinole, hexinole, etc.
  • aralkyl group eg, benzyl, phenethyl, etc., aralkyl group, etc.
  • aryl group eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) 3-8 membered like C 6 _ 1 0 Ariru group
  • 1-piperazinylcarbonyl which may have a like equal
  • the “optionally substituted sulfamoyl group” represented by R 1 s R 2 , R 3 and R 4 includes, in addition to unsubstituted sulfamoyl groups, N-mono substituted sulfamoyl groups and N, N-diyl And substituted sulfamoyl groups.
  • Examples of the substituent of the “N-monosubstituted sulfamoyl group” include the same groups as the substituents of the “N-monosubstituted sulfamoyl group”.
  • N, N-disubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and examples of the two substituents are each independently the above-mentioned “N— The same substituents as those in the "monosubstitution rubamoyl group” can be mentioned. In some cases, two substituents may form a cyclic amine together with a nitrogen atom. Examples of such a cyclic sulfamoyl group include 1-azetidyl sulfol, 1-pyrrolidul sulfol, and piperidino.
  • a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic aminosulfoyl group such as 1-piperazinylsulfol which may have an aryl group.
  • the “optionally esterified carboxyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, in addition to a free carboxyl group, a lower alkoxy group And a propyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and the like.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbon, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, toxicoxycarbonyl, isobutoxycanoleponinole, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl And C 6 alkoxy monocarbonyl groups such as phenol, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycanoleponyl, neopentyloxycarbonyl, etc., among which methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc. And C 3 alkoxy-carboxy groups.
  • aryl / reoxycanolepoel group examples include, for example, phenoxycanolepo-nore,
  • C 6 — 12 aryloxycarbonyl groups such as 1-naphthoxycarbonyl and 2- naphthoxycarbol are preferred.
  • aralkyloxycarbonyl group examples include, for example, c 7 _ 1 Q aranolequinoleoxy-l-canolebenole group such as benzyloxycarbonyl and phenetinoleoxycanolepo-nole (preferably. Aryloxyalkoxycarbonyl group) is preferred.
  • the “lower alkoxycarboxy group”, “aryloxycarbonyl group”, and “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent may be R 1 .
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 2 , R 3 and R 4 there may be mentioned the same number of similar groups as the substituents that the “hydrocarbon group” may have, and the like.
  • the “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes a carboxylic acid-derived acyl group, a sulfinic acid-derived acyl group, a sulfonic acid-derived acyl group, and a phosphonic acid-derived acyl group And the like.
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” include a hydrogen atom and an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted hydrocarbon represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ” Group) or an optionally substituted heterocyclic group (eg, For example, those in which the same groups as the "optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3, and R 4 ) are bonded to a carbonyl (one C (O) one) ,
  • a formyl group acetyl, propioel, butyryl, isoptyryl, valeryl, isopalerinole, pinoc leunore, hexanoyl, cyclobutanecarboel, cyclopentanecarbo-nore, cyclohexane / reponyl, crotoninole, trifle Norre Oro halogenated C 2 _ 8 also
  • the “sulfinic acid-derived acyl group” includes an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4) Or a heterocyclic group which may be substituted (for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ) And sulfinyl (one S (O) one), for example, methanesulfenol, ethanesnorfjenole, proha. ⁇ ⁇ ⁇ , Cycloprono ⁇ ⁇ .
  • cyclopentane Suzo les Fini Honoré halogen of which do good chain or cyclic ⁇ 6 alkylsulfide el be groups such as hexane Sno reflex Ye Honoré cyclohexane, Ben Zensurufieru group, toluene sulfide El group No.
  • Examples of the ⁇ sulfonic group derived from sulfonic acid '' include an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4) A heterocyclic group which may be substituted (for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ); Sulfonyl (1-S (O) 2- I) bonded to, for example, methanesulfo-noreth, ethanes-norefoni-le, prono ⁇ . Soonrehoni / Le, Cycloprono II.
  • an optionally substituted hydrocarbon group for example, an ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4
  • a heterocyclic group which may be substituted for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group”
  • a toluenesulfonyl group examples include dimethylphosphono, acetylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono, 2-oxo-1,3,2-dioxaphosphinan-1-yl, etc.
  • the "homocycle or heterocycle” includes, for example, (i) one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom; It preferably includes one or three aromatic heterocyclic rings or non-aromatic heterocyclic rings, and (ii) a cyclic hydrocarbon (homocyclic ring) composed of a carbon atom.
  • aromatic heterocyclic ring examples include, for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, , Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazonole, pyrazonole, triazozole, thiophene, furan, thiazonole, isotiazole, oxazole and isoxazole.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazonole, pyrazonole, triazozole, thiophene
  • non-aromatic heterocycle examples include, for example, a 5- to 9-membered (preferably 5- to 9-membered) group containing one to three hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • non-aromatic heterocycle eg, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, dihydropyropyrroquinone, dihydrodrathiophene, dihydrofuran, piperidine, pyridine Perazine, Hexahydridopyrimidine, Hexaide Oral pyridazine, Tetrahydridopyran, Morpholine, Pyrrolidine, Pyrazoline, Imidazolidine, Thiazoline, Isothiazoline, Oxazoline, Isooxazoline, Birazolidine, Tetrahydridrothiophene, Tetrahydrofuran Tetorahi mud thiazole, Tetorahi Doroi Sochi azole, Tetorahi Dorookisazoru, tetrahydropyridine,
  • cyclic hydrocarbon is, for example, 3 to 10 members (preferably Is a 5- to 9-membered, more preferably 5- or 6-membered) cyclic hydrocarbon and the like, for example, benzene, Ca ⁇ .
  • Cycloalkenes e.g., Shikuroputen, cyclopentyl pentene, cyclohexene, cycloheptene, Shikurootaten etc.
  • C 3 - 10 cycloalkyl Anorekan e.g., cyclobutane, cyclopentane, hexane consequent opening, heptane cyclohexane, cyclooctane, etc.
  • C 5 - 6 cycloalkenes e.g., cyclopentene, cyclohexene, etc. cyclohexane
  • C 5 is a cycloalkane - 6 cycloalkane (e.g., cyclohexane, consequent opening pentane, etc.) and the like are preferable .
  • substituents which the “ring” may have include, for example, “hydrocarbon group” in “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of the same groups as the substituents that may have.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, a cyano group, an alkylthio group which may be substituted, and the like. More preferably, it may be substituted with a C 4 alkoxy group An alkoxy-carboxy group; a formyl group; a cyano group; a C ⁇ e alkylthio group which may be substituted with a substituent selected from a cyano group, a carbamoyl group and the like.
  • a cyano group an olepoxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted and the like are preferable. More preferred are a cyano group; an alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by a C 4 alkoxy group, and the like.
  • a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted and the like are preferable. More preferably, a C ⁇ e alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by an alkoxy group; N—C 6 -1 () arylene rubamoyl group (the aryl group is substituted by an alkoxy group or the like) May be used).
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, Further, a diamino group or the like is preferable. More preferably,. And an alkyl group. Alternatively, an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from an alkyl group, a —4 alkoxy mono-propyl group, or the like in which R 3 and R 4 are bonded, etc. To form .
  • R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 include the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 include the same groups as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • the “acyl group” represented by R 5 includes, for example, the same groups as the “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 .
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, an acyl group, or the like, more preferably a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group, or the like, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring examples include aromatic heterocyclic rings such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazo mono-, pyrazono-le, triazo-no-le, thiazo-no-le, isothiazo-no-le, ox-azo-no-le, and iso-ox-a-zole; Drovirazine, Tetrahydropyrimidine, Tetrahydropyridazine, Dihydropiropyrrole, Piperidine, Piperazine, Hexahydropyrimidine, Hexadropropyridazine, Morpholine, Pyrrolidine, Pyrazoline, Imidazolidine, Non-aromatic heterocycles such as thiazoline, isothiazoline, oxazoline, isoxazoline, villazolidine, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, tetra
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, and which may be substituted It represents an aromatic group or a cyano group.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” for R 6 , for example, “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 , R 2 , R 3 and R 4
  • the same groups as the “alkyl group” as an example of the “hydrocarbon group” can be mentioned, and an alkyl group is preferable.
  • Examples of the substituent which the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” represented by R 6 may have include, for example, R 1 , R 2 , R 3 and R 4
  • the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group which may be substituted” may have, and the like can be mentioned.
  • the “carboxyl group which may be esterified” represented by R 6 is, for example, the same as the “optionally esterified carboxyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 6 include the same groups as the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
  • Examples of the “optionally substituted aromatic group” represented by R 6 include, for example, the same groups as the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar described below.
  • R 6 is a hydrogen atom, an optionally halogenated alkyl group, or the like. Preferred, and among them, a hydrogen atom is more preferred.
  • Ar represents an aromatic group which may be substituted.
  • aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar examples include (i) an aryl group (aromatic cyclic hydrocarbon group), and (ii) a carbon atom other than An aromatic heterocyclic group preferably containing one to three of one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and the like are included.
  • aryl group examples include the same groups as the “aryl group” as examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by I 1 , R 2 , R 3 and R 4. Can be
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, an “aromatic heterocyclic group” as an example of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ; Similar groups and the like can be mentioned.
  • Examples of the substituent which the aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar may have include, for example, “substituted and substituted” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of the same substituents as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have.
  • Ar is preferably an optionally substituted phenyl group or the like. More preferably, a halogen atom, Shiano group, Etro group, an amino group, a force Rubamoiruamino group, N - alkyl - force Rubamoiruamino group, N-C 6 10 Ariru - force Rubamoiru amino group (said Ariru group is substituted with a halogen atom And a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from a C 6 alkylsulfonylamino group and the like.
  • R 6 and Ar may combine with each other to form a condensed ring which may be substituted.
  • fused ring in the “optionally substituted fused ring” is a non-aromatic fused ring
  • Condensed ring containing Ar for example, bi- or tricyclic such as 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, indane, benzocycloheptane, fluorene, etc. And bicyclic or tricyclic fused heterocycles such as 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, xanthene and 2,3-dihydrobenzothiophene.
  • Examples of the substituent which the “condensed ring” may have include, for example, a “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of similar groups as the substituents that may have, and the like, and among them, an oxo group and the like are preferable.
  • a ring in which R 1 and R 2 are bonded, a ring in which R 3 and R 4 are bonded, a nitrogen-containing heterocyclic ring in which R 1 and R 5 are bonded, and a condensed ring in which R 6 and Ar are bonded are They may be formed at the same time.
  • R 1 force A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally esterified carboxyl group, an acyl group, a cyano group or an optionally substituted alkylthio group (more preferably, a ⁇ 4 alkoxy group C ⁇ i which may be substituted with: an alkynole group; a d- 6 alkoxymonocarbonyl group; a formyl group; a cyano group; or a carbon which may be substituted with a substituent selected from a cyano group and a carbamoyl group.
  • t - 6 alkylthio group
  • R 2 force A cyano group, a carboxyl group which may be esterified, or a rubamoyl group which may be substituted (more preferably, a cyano group; or Ci- which may be substituted by a Ci-4 alkoxy group) e alkoxy-carboyl group)
  • R 3 force A carboxyl group which may be esterified or a rubamoyl group which may be substituted (more preferably, an alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by a Ci-4 alkoxy group; or N_C 6 - 10 ⁇ Li one rule strength Rubamoi Le group (said Ariru group, 4 may be substituted with an alkoxy group)),
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted diamino group (more preferably, an ⁇ . Alkyl group), Alternatively, R 3 and R 4 combine to form an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from a C ⁇ A alkyl group and a ⁇ 4 alkoxycarbonyl group.
  • R 3 and R 4 combine to form an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from a C ⁇ A alkyl group and a ⁇ 4 alkoxycarbonyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or an acyl group (more preferably a hydrogen atom or an alkylsulfonyl group, particularly preferably a hydrogen atom),
  • R 6 force is a hydrogen atom
  • Ar force A optionally substituted fuel group (preferably, a halogen atom, a cyano group, an ethoxy group, an amino group, a carbamoylamino group, an N-C ⁇ alkyl thiol rubamoylamino group, an N-Ceyl.
  • a compound which is a carbamoylamino group (the aryl group may be substituted with a halogen atom) and a C 6 alkylsulfonylamino group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom.
  • R 1a , R 2a and R 4a each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, Represents a sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group or a nitro group which may be substituted.
  • R 1 a "halogen atom” represented by R 2 a and R 4 a, "optionally substituted hydrocarbon group", “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted A hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an optionally carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group,
  • the “optionally substituted sulfamoyl group” and “acyl group” include, for example, “halogen atom” and “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , respectively.
  • the R 1 a a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkylthio group, optionally esterified force even if Rupokishiru group, Ashiru group, Shiano group are preferable. More preferably, it may be substituted with c 4 alkoxy group.
  • R 2a represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an acyl group, Preference is given to cyano groups, nitro groups and the like. More preferably, esterified which may be force Rupokishiru group, optionally substituted force Rubamoi group, a Shiano group, particularly preferably Shiano group is the C bets 6 alkoxy one local Boniru group .
  • R 4 a a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, optionally substituted Yoi Amino group are preferable. More preferably,. And an alkyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 The same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted complex ring group” can be mentioned.
  • the R 7, a hydrogen atom, - 4 alkyl group and the like are preferable, and hydrogen atom is more preferable.
  • a r 1 represents a divalent aromatic group which may be substituted.
  • the “optionally substituted divalent aromatic group” represented by A r 1 is Ar And a divalent group derived from the same group as the aforementioned “optionally substituted aromatic group”.
  • an optionally substituted divalent monocyclic aromatic group or the like is preferable, and among them, an optionally substituted fuyrene group, an ′ ′ optionally substituted chelene group or the like is more preferable, A phenylene group is particularly preferred.
  • the “nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring” in the “optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring” which may be formed by bonding R 7 and Ar 2 to each other is a condensed nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring.
  • aromatic heterocycle a r 2 laden ring
  • a carbon atom and 1 to 3 nitrogen atoms one or two kinds selected from nitrogen atom and oxygen atom in addition to it
  • nitrogen-containing heterocyclic ring examples include 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, indoline, 2,3-dihydro 1,3-benzoxazoline, 3,4-dihydro 2 H—1,4 monobenzoxazine And the like.
  • a r 2 and A r 3 are each independently a optionally substituted aromatic group.
  • the A r 2 and A r 3, each independently, is preferably such optionally substituted monocyclic aromatic group, among others, optionally substituted Fueyuru group are more favorable preferred, halogen atom , d 4 alkoxy group such as optionally phenyl group optionally substituted with a substituent selected from are particularly preferred.
  • R 8 and R 8 ′ each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the “lower alkyl group” represented by R 8 and R 8 ′ includes, for example, the “carbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 R 2 , R 3 and R 4 .
  • Examples of the same group as the “alkyl group” as an example of the “hydrogen group” include a C 6 alkyl group.
  • R 8 and R 8 ′ are each preferably a hydrogen atom.
  • Y 1 and Y 2 each independently represent a bond or a C-2 alkylene group which may be substituted.
  • Ci-2 alkylene group represented by Y 1 and Y 2 include one CH 2 _, —CH 2 CH 2 —, one CH (CH 3 ) and the like.
  • Examples of the substituent that the “C ⁇ 2 alkylene group” in the “optionally substituted C 2 alkylene group” represented by Y 1 and Y 2 may have, for example, R 1 , R 2 , Examples include the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and R 4 may have, and the like. As Y 1 and Y 2 , a bond is preferable.
  • the following compounds are preferred.
  • R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group or a cyano group (more preferably, a C 1 alkoxy group An optionally substituted 10 alkyl group or d_ 6 alkylthio group, particularly preferably atician 6 alkylthio group),
  • R 2a represents a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, a lipoxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, an acyl group, A cyano group or a -toro group (more preferably, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group or a cyano group which may be substituted, particularly preferably a cyano group or a C ⁇ e alkoxy-monocarbonyl group) Yes
  • R 4a represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted amino group (more preferably, . Alkyl group)
  • R 7 is a hydrogen atom or a Ci-4 alkyl group (more preferably, a hydrogen atom)
  • Ar 1 is a divalent monocyclic aromatic group which may be substituted (more preferably, a phenylene group which may be substituted or a phenylene group which may be substituted; Len group)
  • a r 2 and A r 3 are each independently, optionally substituted monocyclic aromatic group (more preferably, optionally substituted Hue - group, particularly preferably Contact halo gen atoms A phenyl group which may be substituted with a substituent selected from _ 4 alkoxy groups)
  • X is the formula:
  • R 8 and R 8 ' are hydrogen atoms
  • Y 1 and Y 2 are a bond
  • Examples of the salt of the compound having a dihydropyridine skeleton include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid.
  • the metal salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a magnesium salt and a barium salt; an aluminum salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, 2,6-alutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine]. And tert-ptynoleamine, cyclohexynoleamine, dicyclohexynoleamine, N, N, dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesnolephonic acid, benzene Snorrephonic acid; — Salts with toluenesnorreonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, And salts with glutamic acid and the like.
  • salts are preferred.
  • inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) salt , Ammonium salts, etc.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid
  • examples thereof include salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • a prodrug of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof is a compound that is converted into a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, oxidation, reduction, or hydrolysis enzymatically. And the like, and a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof, and a compound having a dihydro'pyridine skeleton or a salt thereof by hydrolysis or the like caused by stomach acid or the like.
  • a compound in which the amino group of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof is acylated, alkylated, or phosphorylated for example, a dihydropyridine skeleton
  • the amino group of the compound having the formula (I) or a salt thereof is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarboxylated, (5-methyl-21-oxo-1-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, Hydridylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.
  • the compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, Oxidized compounds (for example, water
  • a lipoxyl group is esterified or amidated (for example, a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof has a carboxyl group that is esterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified) , Bivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyshethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1-1,3-dioxolen-141-yl) Methyl esterification, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl esterification, methylamidated compound, etc.).
  • These compounds can be produced from a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof by a method known per se.
  • prodrugs of the compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof.
  • a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof or a prodrug thereof is a solvate (eg, a hydrate or the like). Both solvates and non-solvates (for example, non-hydrates) are included in the compounds having a dihydropyridine skeleton.
  • dihydric Doropirijin compound having a skeleton isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S 25 1 , etc.
  • a skeleton isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S 25 1 , etc.
  • compound (Ia) can be produced, for example, by the following method A or B.
  • Each compound described in the following reaction formulas may form a salt as long as the compound does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include salts similar to the salt of compound (la).
  • compound (lib) It may be abbreviated as compound (lib).
  • a ′ represents a carboxyl group, a sulfo group, a sulfoamino group or an isocyanato group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a salt thereof hereinafter sometimes abbreviated as compound (IIIb)
  • a reactive derivative thereof followed by alkylation, if desired, to give compound (la) Of which is Or
  • examples of the reactive derivative of a carbonyl group or a sulfo group include an active ester, an acid anhydride, an acid halide (eg, an acid chloride and the like) and the like.
  • a condensing agent in a solvent, preferably in the presence of a base.
  • the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and heptane; halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride; ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Acetonitrile, dimethylformamide, etc. are used
  • Bases include triethylenamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylene Organic amines such as n-diamine, tetramethinoleethylene diamine, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-7-cene are used.
  • Examples of the condensing agent include condensing agents used for peptide synthesis, for example, dicyclohexyl carpoimide, getyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide, and the like.
  • the compound (Ilia) is usually used in an amount of about 0.5 to about 2 mol, preferably about 1.0 to about 1.2, per 1 mol of the compound (IIa) or a reactive derivative thereof.
  • a base usually about 0.7 to about 5 mol, preferably about 1.0 to about 2.5 mol
  • a condensing agent when used, usually about 0.5 to about 5 mol.
  • Moles preferably about 1.0 to 2 moles.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C
  • the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours. It is about.
  • the compound (lib) is generally used in an amount of about 0.5 to about 2 mol, preferably about 1.0 to about 1.2 mol, per 1 mol of the compound (II lb) or a reactive derivative thereof,
  • a base usually about 0.7 to about 5 moles, preferably about 1.0 to about 2.5 moles
  • a condensing agent when used, usually about 0.5 to about 5 moles, preferably about 1.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C
  • the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours. It is about an hour.
  • a functional group convertible to the substituent for example, a carboxyl group, an amino group, a hydroxy group, a carbonyl group, a thiol group, an ester group, a sulfo group, a halogen atom, etc.
  • various compounds can be produced by converting a functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the substituent when the substituent is a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to an optionally protected amino group.
  • the substituent when the substituent is an amino group, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, It can be converted by reactions such as reeling and imidizing.
  • the substituent when the substituent is a hydroxy group, it can be converted by a reaction such as esterification, sulfamoylation, sulfuration, alkylation, arylation, oxidation, and halogenation.
  • the substituent When the substituent is a carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, imination (including oximation, hydrazonation), (thio) ketalization, alkylideneation, thiocaronylation, and the like.
  • a reaction such as alkylation or oxidation.
  • the substituent When the substituent is an ester group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis.
  • the substituent When the substituent is a sulfo group, it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction.
  • the substituent When the substituent is a halogen atom, it can be converted by various nucleophilic substitution reactions and various coupling reactions.
  • the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a formyl group, an optionally substituted C-e-alkyl group (for example, acetyl, ethylcarbyl, etc.), a phenylcarbonyl group, and d-6.
  • alkyl one O alkoxycarbonyl group e.g., main butoxy Kanorepo - Honoré, Etokishikanorepo two Honoré etc.
  • Hue Nino Les oxy Kano levo alkenyl group C 7 one 1 0
  • Ararukiru Ichiriki Lupo - Le group e.g., Benjirukarupo - Le etc.
  • a trityl group a phthaloyl group, an N, N-dimethylaminomethylene group and the like.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a C-6 alkyl monocarbonyl group for example, methylcarbonyl, ethylcarboel, ptinolecarbonyl, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • the carboxyl-protecting group include, for example, C i which may have a substituent.
  • _ 6 alkyl groups for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • phenyl, trityl, silyl, etc. are used.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a formyl group, a C- 6 alkyl monoalkyl group (eg, acetyl, ethylcarbyl, butylcarbol, etc.), And the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protective group for the hydroxy group include, for example, a C- 6 alkyl group which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl) etc.), Hue - Le group, C 7 - 1 0 Ararukiru group (e.g., benzyl etc.), formyl group, - 6 alkyl one carbonyl group (e.g., Asechiru, Echiru carbo - le, etc.), phenylalanine O propoxycarbonyl - Le group, Benzoiru group, C 7 _ i.
  • a substituent eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl
  • Hue - Le group e.g., methyl, ethyl, n-propyl,
  • An aralkyl carboxyl group for example, benzyl carboxyl
  • a pilar group for example, a pilar group, a furanyl group, a silyl group and the like are used.
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.), phenyl group, -.
  • Aralkyl groups eg, benzyl, etc.
  • nitro groups, etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, a reduction, ultraviolet light, hydrazine, fuel hydrazine, sodium N-methyldithiol sodium rubamate, A method of treating with tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (la) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and high-performance liquid for preparative separation. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography (HPLC) and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
  • the salt of the compound (la) can be prepared by a known method, for example, by adding an inorganic or organic acid when the compound (la) is a basic compound, or by converting the compound (la) into an acidic compound. In the case of, it can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
  • an optical isomer can exist in a compound having a dihydropyridine skeleton, both of these individual optical isomers and a mixture thereof are included in the compound having a dihydropyridine skeleton.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention has low toxicity and is safe (for example, it is superior as a medicament in terms of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.).
  • Aldosterone against animals especially mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, pomas, pomas, mice, rats, monoremots, dogs, puppies, etc.), or by the presence of aldosterone. It is useful for the prevention or treatment of a disease or the like that develops or is accelerated by the factor induced by the presence of s.
  • Such diseases include, for example, essential hypertension, primary aldosteronism, fluid retention hypertension, hyporenin essential hypertension, malignant hypertension, renal vascular hypertension, hyperreninic hypertension, Pseudoaldosteronism, abnormal blood pressure circadian rhythm, sleep apnea syndrome, heart failure, acute heart failure, chronic heart failure, cardiomyopathy, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, angina, myocarditis, arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction, none Symptomatic cerebrovascular disease, transient ischemic attack, RIND, stroke, cerebral vascular dementia, hypertensive encephalopathy, cerebral infarction, cerebral edema, cerebral circulation disorder, recurrence and sequelae of cerebrovascular disorder (eg, neurological symptoms, Psychiatric symptoms, subjective symptoms, impaired activities of daily living, etc.), ischemic peripheral circulation disorder, intermittent, myocardial ischemia, venous insufficiency, progression of heart failure after
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having a dihydropyridine skeleton alone or a pharmacologically acceptable carrier mixed according to a conventional method (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • Oral products such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, liquids, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches, etc. It can be safely administered parenterally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
  • the content of the pharmaceutical composition of a compound having a dihydrazide Doropirijin skeleton the total composition of from about 0. 0 1 to 1 1 wt 0/0, which is not preferably about 2 to 8 5% by weight.
  • the dose of the compound having a dihydropyridine skeleton varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc.For example, when administered as an oral agent to an adult (body weight of about 60 kg) as a therapeutic agent for heart failure,
  • the compound having a dihydropyridine skeleton as an active ingredient is about 1 to 100 mg, preferably about 3 to 300, more preferably about 10 to 200, It can be administered once or several times daily.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention includes antihypertensive agents, therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antiobesity agents, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents and the like. It can be used in combination with an agent.
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, oral sultan, candesanoletan cilexetinole, eprosanoletan, vanolesantan, tenoremisanoretan, Ilbesartan, tasosartan, olmesartan, etc.), calcium antagonists (eg, iliapine, difludipine, amronidipine, efonidipine, dicanoledipine, etc.), blockers (eg, carvedilol, propranolanole, nadolol, carteool, etc.) And the like.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral
  • antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of pigs and pigs; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast), ⁇ ; — Dalcosidase inhibitors (eg, poglipose, acarbose, miglitol, emidalitate, etc.), biguanides (eg, fuformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogues [eg, sulfonylurea (eg, tolbutami) , Dalibenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, glibizide, gribuzole, etc.), repaglinide, senaglied, nateglied, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP—1st class], Amylin And phosphatidylphosphatase inhibitors (e
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, enolorestat, zenarestat, zoponorestat, minanorestat, fidaleststat, SNK-860, CT-111, etc.), Neurotrophic factor (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production enhancer, PKC inhibitor (eg, LY-3333531, etc.), AGE inhibitor (eg, ALT 946, pimaagedin, Pilatoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT 766),
  • aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, enolorestat, zenarestat, zoponorestat, minanorestat, fidaleststat, SNK-860, CT-111, etc.
  • Neurotrophic factor eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.
  • PKC inhibitor eg,
  • EXO-226, etc. active oxygen scavenger (eg, thioctic acid, etc.), cerebrovascular dilator (eg,
  • antihyperlipidemic agents include statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simpastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin, itapastazidi or salts thereof (eg, sodium salt, etc.) And the like, and squalene synthase inhibitors or fibrate-based compounds having a triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, synfibrate, clinofibrate, etc.).
  • statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simpastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin, itapastazidi or salts thereof (eg, sodium salt, etc.) And the like, and squalene synthase inhibitors or fibrate-based compounds having a triglyceride lowering action (eg,
  • anti-obesity agent examples include central anti-obesity drugs (eg, dexfunfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexamphetamine, mazindol, phenolepropananolamine, clobenzolex, etc.), Knee lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), 3 agonists (eg, CL-3316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), peptide anorectic drugs (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecyst gonagoist (eg, lynch tryp, FPL-15849, etc.), etc. No.
  • central anti-obesity drugs eg, dexfunfluramine, fenfluramine, phentermin
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium theoprolate salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydrophnophine) Remethiazide, Benthiphenol hydrochloride thiazide, penphnoretizide, polythiazide, methiclothiazide, etc., carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefurside, indapamide, etc.) ), Azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumemet, furosemide and the like.
  • xanthine derivatives eg,
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin) , Adriamycin, etc.), plant-derived anticancer drugs (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin , Carpoplatin, ethopoxide and the like. Above all, a 5-fluorouracil derivative such as fluron or neoflururon is preferred.
  • immunotherapeutic agents examples include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques. Cytoin (eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, condyle granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, IL-1 and IL-12, IL-112 and the like are preferred.
  • IL-1 and IL-12 IL-112 and the like
  • drugs that have been shown to have an effect of improving cachexia in animal models and clinically namely cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Cancer Research, Vol. ⁇ 59 39, 1989], progesterone derivatives (eg, Megsterol acetate, etc.) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, Vol. 23, pp.
  • drugs that are usually used to treat heart failure such as digitalis, forcetecolamine (eg, dobutamine, dopamine, denopamine, zamoterol, etc.), nitrates (eg,
  • Ca-sensitive drugs eg, pimobendan, etc.
  • thrombolytics eg, t-PA, etc.
  • anticoagulants eg, heparin, perfuarin, etc.
  • antiplatelet drugs eg, aspirin, etc.
  • anti-arrhythmic Vasoactive agents eg, amiodarone
  • ⁇ - blockers eg, prazosin
  • atrial diuretic peptides eg, ⁇ inhibitors (eg, fasidotril), endothelin antagonists (eg, boce)
  • Vasopressin antagonists eg, conipaptan
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention when applied to each of the above diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, an antibody, a vaccine agent, etc.), or in combination with a gene therapy method or the like. Therefore, it can be applied as a combination therapy.
  • a biological agent eg, an antibody, a vaccine agent, etc.
  • antibodies and vaccine preparations include vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, CETP antibody, TNF o; antibodies against antibodies and other cytokines, amyloid] 3 vaccine preparation, type 1 diabetes vaccine ( For example, Peptor's DIA PEP-277, etc.), antibodies or vaccine preparations against cytokinin, renin'angiotensin-based enzymes and their products, antibodies or vaccines against enzymes or proteins involved in blood lipid metabolism Preparations, antibodies or vaccines relating to enzymes and proteins involved in coagulation and fibrinolysis in blood, and antibodies or vaccine preparations relating to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance.
  • gene therapy includes, for example, cytodynamics, therapy using genes related to renin'angiotensin enzymes and their products, and signal transduction systems such as receptors and adenylate cyclase.
  • Treatment using genes treatment using genes related to GRK such as j3 ARKct and] 3 arrestin, treatment using DNA decoys such as NF KB decoy, treatment using antisense, involved in blood lipid metabolism
  • Treatment using genes related to the enzymes and proteins involved eg, genes related to the metabolism, excretion, and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids
  • peripheral vascular obstruction Therapy using genes related to enzymes and proteins involved in angiogenesis therapy (eg, growth factors such as HGF and VEGF) Treatment using a gene relating to a protein involved in Xie and insulin resistance, antisense, and the like to the site force in the TNF like.
  • various organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, Teng regeneration, blood vessel regeneration, bone marrow cells (eg, bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.) and other cells capable of differentiating into muscles (eg, embryonic stem cells) , Myoblasts, etc.) can be used in combination with vascular and myocardial neogenesis therapy.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention has an excellent aldosterone receptor antagonistic activity and is advantageously used for preventing or treating cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.
  • a basic silica manufactured by Fuji Silica Chemical Co., Ltd.
  • DM100 100 or 200 mesh
  • NMR spectra are measured using a Varian Gemini 200, ercury 300 Statrometer or Bruker Biospin AVANCE 300 using tetramethyl / lesilane as internal or external reference, and chemical shift Is the ⁇ value and the coupling constant is in Hz.
  • IR spectra were measured with a Shimadzu FTIR-8200 PC spectrometer.
  • the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of the respective solvents. Further,% in the solution represents the number of g in 10 O ml of the solution.
  • the symbols in the reference examples have the following meanings.
  • ⁇ _Urara R (CDC1 3, 200 MHz) ⁇ : 2.43 (3 ⁇ , s), 2.45 (3H, s), 2.6 - 2.8 (4H, ra), 3.54 (3H, s), 3.7 - 3.8 (4H, ra) , 4.2-4.4 (1H, m), 6.68-8.32 (12H, m).
  • Dean-stark trap is a solution of 3-keto-n-ethyl hexanoate (3.95 g), 2-chlorobenzene aldehyde (3.5 g), piperidine (0.25 ml) and acetic acid (0.29 ml) in toluene (200 ml). The mixture was heated under reflux for 12 hours while removing water. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-ethylbutyryl-3_ (2-chlorophenyl) ethyl acrylate as an oil.
  • N-methylmorpholine of 5-cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4--fuel-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide synthesized in Reference Example 1 The title compound (0.18 g, 67%) was obtained as an oil using the same method as in Reference Example 11 using salt and odoacetonitrile.
  • the title compound (0.1 lg, 16%) was obtained as crystals according to a method similar to that of Reference Example 27 using 4-cyanobenzaldehyde in place of 3_-trobenzaldehyde.
  • Ethylmethyl 2,6-dimethyl-4_ (3-butoxyphenyl) -1,4-dihydroxypyridine-3,5-dicarboxylate (1.75 g) synthesized in Reference Example 26 was added to acetic acid (18 ml) and THF. (18 ml), zinc powder (9.5 g) was added at 50 ° C, and the mixture was stirred at 50 ° C for 15 minutes. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 33 4- (3-aminophenyl) _5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydroxypyridine-3-carboxamide synthesized in 3 And the title compound (80 rag, 0%) was obtained as an amorphous powder using methyl isocyanic acid and a method similar to that of Reference Example 35.
  • Reference Example 33 was synthesized in 4 _ (3 - Aminofue - Le) - 5- Shiano -N - (2-main Tokishifue two Le) - 2 - methyl-6- (methylthio) - 1,4 - dihydric Doropirijin - 3- Carboxamide (0.1 lg) After stirring a mixture of trichloroacetyl isocyanic acid (56 mg) and THF (1 ml) for 30 minutes under a nitrogen stream, triethylamine (0.05 ml) and methanol (1 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 12 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound ( 83 mg, 75%) as an amorphous powder.
  • Reference Example 32 4- (3-Aminophenyl) -2,6-dimethyl_1,4-dihydropyridine-3,5-diethyl carboxylate (0.15 g), triethylamine (0.15 ml) and dichloromethane ( To the mixture (3 ml), methanesulfonyl chloride (0.04 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction solution under ice cooling, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer was neutralized by adding 10% hydrochloric acid to the residue, and then extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 4,4-dimethoxy-3-oxobutanoate (7. Og), 3-dimethoxybenzaldehyde (6.0 g), piperidine (0.8 ml), acetic acid (0.46 ml) and toluene ( (120 ml) was heated to reflux for 3 hours while removing water with a Den-Stark trap. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of methyl 2- (dimethoxyacetyl) -3- (3-ethoxyphenyl) acrylate.
  • a mixture of the crude product of methyl 2- (dimethoxyacetyl) -3- (3-ditrophenyl) acrylate and tert-butyl 3-aminopt-2-ene acrylate (6.24 g) was mixed with a nitrogen stream at 70 ° C. After stirring at 30 ° C for 30 minutes, the mixture was stirred at 120 ° C for 150 minutes. After cooling the mixture to room temperature, it was dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate.
  • Reference Example 3 was obtained from 2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin pyridine-3,5-dicarboxylate 3-methyl-5-tert-butyl synthesized in Reference Example 40. According to a method similar to that of 2, the title compound (0.35 g, 76%) was obtained as crystals.
  • 1,1-Dimethoxy-4- (3-ditrophenyl) but-3-en-2-one (1.0 g) synthesized in Reference Example 6 and tert-butyl 3-aminobut-2-enoate (1.0 g) 0.63 g) of the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream, and then stirred at 120 ° C. for 3 hours.
  • Reference Example 2 was synthesized in 67, 6 - dimethyl _4_ [2 - (methylthio) Fueeru "pyridine - 3, 5 - to Aseton (35 ml) solution of the dicarboxylic acid Echirumechiru (7. Og), periodate sodium (3.8 g) in water (35 ml) was added at room temperature and stirred for 24 hours. A solution of sodium periodate (0.8 g) in water (7 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 6 hours. A solution of sodium citrate (0.4 g) in water (3.5 ml) was added and stirred for 6 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate.
  • the mixture was added at -65 ° C or lower and stirred at -65 ° C or lower for 15 minutes. Then, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, the residue was extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (5, 76 g, 82%). The title compound recrystallized from ethyl acetate showed the following melting points.
  • Ethylmethyl 2,4,6-trimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (l.Og) synthesized in Reference Example 71 was dissolved in concentrated sulfuric acid (8ral) at room temperature. After cooling, the mixture was cooled on ice and potassium nitrate was added at 4 ° C or less. The reaction solution was stirred for 15 minutes under ice-cooling, then heated to room temperature and stirred for 15 minutes. After the reaction solution was added to ice water, an aqueous solution of sodium hydroxide and a saturated aqueous solution of sodium carbonate were added to adjust the pH of the aqueous layer to pH 7, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 33 4- (3-Aminophenyl) _5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydroxypyridine-3-caproloxamide synthesized in 3
  • the title compound (0.125 g, 91%) was obtained as an amorphous powder according to a method similar to that of Reference Example 35.
  • the recrystallized title compound had the following melting point.
  • Reference Examples 58 to 64 can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, and can also be obtained as a commercial product.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention (eg, a therapeutic agent for hypertension, etc.) can be produced, for example, by the following formulation.
  • ingredients (additives) other than the active ingredient may be those listed in the Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia Non-Pharmaceutical Standards or Pharmaceutical Excipient Standards.
  • the human MR gene was cloned using human kidney cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as type III, and the nucleotide sequence of the human MR gene reported by Arriza et al. (Science 1987; 237: 268-275). Primer set prepared with reference to
  • the PCR method was performed using the human MR gene divided into two regions. Use DNA polymerase or pyrobest DNA polymerase in the PCR reaction.
  • the resulting PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a 1.7 kb DNA fragment containing the hMR gene (region (i)) and a 1.5 kb DNA fragment containing the hMR gene (region (ii)) were recovered from the gel.
  • Plasmid pB-hM by introducing into 4Blunt-T0P0 vector (Invitrogen) R (i) and pB-hMR (ii) were made. Furthermore, in order to obtain a full-length human MR gene, a 1.6 kb Xhol-Pvul fragment of pB-MR (i) and a 1.3 kb Pvul-Kpnl fragment of pB-hMR (ii) were combined with Xhol and pBlueScriptIISK + vectors. The plasmid was linked to the Kpnl site to create plasmid pB_hMR. '
  • tissue culture flask (co twelve Ngusha) in the C0S-1 cells 5xl0 to six seeded, and cultured for 24 hours in 5% C0 2 under 37 ° C.
  • Transfection was carried out using ribophenatamine (GIBC0 BRL). That is, pMCMVneo_hMR prepared in Test Example 2 of 125/1 lipofectamine, 100 ⁇ l of PLUS Reagent, 15 / ig was mixed with opti-MEM (GIBCO BRL) to prepare a transfusion mixture. 25 ml of the transfection mixture was added to the COS-1 cells, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 hours.
  • activated carbon DMEM medium containing 10% FCS treated with (Sigma) (Inbitoroji E down) was added 25 ml, was further incubated at 37 ° C, 5% C0 2 conditions. Twenty-four hours later, the cells were replaced with 50 ml of DMEM medium (Invitrogen) containing 5% FCS treated with activated charcoal, and further cultured at 37 ° C. under 0.5% CO 2 . After 48 hours, the transfected cells were collected and washed with TEG buffer (10 raM Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol).
  • Cells are 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 raM EDTA, 10% glycerol, 7 ⁇ l / 100 ml ⁇ -mercaptoethanol, 10 raM Na molybdate, 1 mM M dithiothreitol, 2 tablets / lOOml Protease inhibitor Cocktail tablets (Roche)), frozen in liquid nitrogen for cell lysis, and thawed on ice. The extract was centrifuged at 228,000 xg at 4 ° C for 20 min to remove cell debris and stored at _80 ° C until use of the supernatant.
  • TEGM buffer 10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 raM EDTA, 10% glycerol, 7 ⁇ l / 100 ml ⁇ -mercaptoethanol, 10 raM Na molybdate, 1 mM M dithiothreitol, 2 tablets / lOO
  • Test Example 4 Measurement of binding activity of compound to human MR 50.5 ⁇ l Assay system, prepared in Test Example 3. 1. Cell extract containing Omg / ml human MR protein, final concentration ⁇ ⁇ [ 3 H] Aldosterone (Amersham Pharmacia) and instructions The compound at the specified concentration was reacted at 4 ° C for 16 hours. The free label body was added with 35 ⁇ l of dextran (Amersham Pharmacia) and activated carbon (Sigma) coated with gelatin (Sigma), left at 4 ° C for 10 minutes, and centrifuged at 910 Xg for 10 minutes. . After centrifugation, 30 ⁇ of the supernatant was measured for radioactivity by Topcount (Packard).
  • Binding inhibitory activity of the compounds was a final concentration of 10nM [3 H] Aldost e rone 0% measurement value obtained by adding only a final concentration of 10nM [3 H] Aldosterone and measured values obtained by adding simultaneously a final concentration ⁇ Aldosterone 100% percentage was calculated.
  • Table 1 shows the percent inhibition at a compound concentration 10- 5 M. From this, it is clear that the aldosterone receptor antagonist of the present invention exhibits excellent aldosterone receptor antagonistic activity.
  • the aldosterone receptor antagonist of the present invention has excellent aldosterone receptor antagonistic activity and is advantageously used for the prevention or treatment of cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.

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Abstract

Aldosterone receptor antagonists containing compounds having dihydropyridine skeletons, for example, compounds represented by the general formula (I) or salts or prodrugs thereof: (I) wherein R1, R2, R3, and R4 are each independently hydrogen, halogeno, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted hydroxy, optionally substituted mercapto, optionally substituted amino, optionally esterified carboxyl, optionally substituted carbamoyl, optionally substituted sulfamoyl, acyl, cyano, or nitro; R5 is hydrogen, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or acyl; R6 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally esterified carboxyl, optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted aromatic group, or cyano; and Ar is an optionally substituted aromatic group.

Description

明細書  Specification
アルドステロン受容体拮抗剤  Aldosterone receptor antagonist
技術分野  Technical field
本発明は、 高血圧症、 心不全等の予防 ·治療剤として有用な、 ジヒドロピリジ ン構造を有する化合物を含有してなる新規なアルドステロン受容体拮抗剤に関す る。  The present invention relates to a novel aldosterone receptor antagonist containing a compound having a dihydropyridin structure, which is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hypertension, heart failure and the like.
背景技術  Background art
ァノレドステロンは、 レニン一アンジォテンシンーァノレドステロン系 （R A A S ) の最終産物であり、 アルドステロン受容体 （硬質コルチコィ ド受容体、 M R ) に結合し、 水、 電解質の調整、 微小血管の収縮、 虚血、 血管の炎症惹起、 組織の 線維化の促進等の作用を発現することから、 アルドステロンの過剰な産生 ·分泌 が高血圧、 うつ血性心不全、 動脈硬化、 脳梗塞、 急性冠疾患、 腎症等の疾患に関 与することが示唆されている。 副腎からのアルドステロンの分泌が増加している 原発性アルドステロン症では高血圧症を生じ、 心 ·血管系、 腎臓の合併症が高頻 度で認められることが報告されている （Journal of Cl inical Endocrinology an d Metabolism, 2003年， 第 88卷， p. 2364- 2372参照） 。 また、 臨床で用いられて いるステロイド構造を有するスピロノラク トン、 ェプレレノンは高血圧症患者に おいて降圧作用を示す。 また、 大規模臨床試験、 RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)ではスピロノラクトンが重症心不全患者の死亡率を低下させ ること （New England Journal of Medicine, 1999年， 第 341卷， p. 709- 717参照 ) 、 EPHESUS (Eplerenone Post- AMI Heart Failure Efficacy and Survival Stu dy) ではエブレレノンが左室機能低下と心不全を合併する心筋梗塞患者の死亡率 、 心血管事故を減少させること （New England Journal of Medicine, 2003年， 第 48卷， p. 1309- 1321参照） がそれぞれ報告され、 アルドステロン受容体拮抗剤 の高血圧症 ·心不全治療における有用性が確立されてきている。  Anoredosterone is the end product of the renin-angiotensin-anoredosterone system (RAAS), which binds to aldosterone receptors (hard corticoid receptor, MR), regulates water and electrolytes, contracts microvasculature, Excessive production and secretion of aldosterone may cause hypertension, congestive heart failure, arteriosclerosis, cerebral infarction, acute coronary disease, nephropathy, etc., due to its effects such as inducing blood and blood vessel inflammation and promoting tissue fibrosis. It has been suggested to be involved in the disease. Increased secretion of aldosterone from the adrenal gland It has been reported that primary aldosteronism causes hypertension and frequent cardiovascular / renal complications (Journal of Clinical Endocrinology an d Metabolism, 2003, Vol. 88, p. 2364-2372). Eplerenone, a spironolactone having a steroid structure used in clinical practice, has an antihypertensive effect in hypertensive patients. In a large-scale clinical trial, RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), spironolactone reduced mortality in patients with severe heart failure (see New England Journal of Medicine, 1999, vol. 341, p. 709-717). EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) shows that evrelenone reduces mortality and cardiovascular accidents in patients with myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure (New England Journal of Medicine, 2003, Vol. 48, p. 1309-1321), respectively, and the usefulness of aldosterone receptor antagonists in the treatment of hypertension and heart failure has been established.
アルドステロン受容体拮抗剤としては、 上に示したスピロノラタ トン、 ェプレ レノンの他に、 カンレノン等ステロイ ド構造を有する化合物が報告され、 非ステ ロイド骨格の化合物としては、 ナフタレン誘導体 (Biochemical Pharmacology, 1974年， 第 23卷， p. 1493参照） 、 ベンゾジァゼピン誘導体 （米国特許第 4 2 5 1 4 4 3号明細書参照） 、 インドール誘導体 （米国特許第 4 1 7 9 5 0 3号明細書 参照） 等が報告されている。 . As aldosterone receptor antagonists, in addition to spironolatatone and eplerenone shown above, compounds having a steroid structure such as canrenone have been reported. Examples of the compound having a loyd skeleton include a naphthalene derivative (see Biochemical Pharmacology, 1974, Vol. 23, p. 1493), a benzodiazepine derivative (see U.S. Pat. No. 4,251,443) and an indole derivative (see U.S. Pat. No. 419,953, see specification). .
—方、 ジヒドロピリジン誘導体はカルシウム拮抗剤として多くの化合物が報告 されており、 3位または 5位に力ルバモイル基を有するジヒドロピリジン誘導体 も、 国際公開第 9 9 / 4 1 2 3 1号パンフレツト、 米国特許第 4 7 0 7 4 7 9号 明細書、 米国特許第 4 7 5 3 9 3 6号明細書等で開示されているが、 ジヒドロピ リジン構造を有する化合物がアルドステロン受容体拮抗作用を有することはこれ まで知られていない。  On the other hand, many dihydropyridine derivatives have been reported as calcium antagonists, and dihydropyridine derivatives having a rubamoyl group at the 3rd or 5th position are also disclosed in International Patent Publication No. WO 99/41223, US Pat. No. 4,770,749, U.S. Pat.No. 4,739,336 discloses that a compound having a dihydropyridine structure has an aldosterone receptor antagonistic effect. Not known until.
発明の開示  Disclosure of the invention
本発明は、 高血圧症、 心不全、 腎疾患、 動脈硬化等の循環器系疾患の予防 ·治 療のために有用な新たな薬剤を提供するものである。  The present invention provides a new drug useful for the prevention and treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, heart failure, kidney disease, and arteriosclerosis.
本発明者は、 アルドステロン受容体拮抗作用を有する化合物にっき鋭意検討し た結果、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグが、 予想外にも、 優れたアルドステロン受容体拮抗作用を有することを見 い出し、 これに基づいて本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies on compounds having an aldosterone receptor antagonistic effect, and have found that a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof or a prodrug thereof unexpectedly has an excellent aldosterone receptor antagonistic effect. The present invention was found, and based on this, the present invention was completed.
すなわち、 本発明は、  That is, the present invention
( 1 ) ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物を含有することを特徴とする、 アル ドステロン受容体拮抗剤；  (1) an aldosterone receptor antagonist comprising a compound having a dihydropyridine skeleton;
( 2 ) ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物が、 式 （I ) ：  (2) The compound having a dihydropyridine skeleton is represented by the formula (I):
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいァ ミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキ.シル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基ま たはェトロ基を示し、 [Where, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted Hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted amino group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted rubamoyl group, optionally substituted sulfamoyl Group, acyl group, cyano group or etro group,
R5 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基またはァシル基を示し、 ' R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group or an acyl group;
R6 は、フ 素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されていても _ よい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていても よい芳香族基またはシァノ基を示し、 R 6 is a fluorine atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally esterified oxyloxyl group, an optionally substituted olebamoyl group, an optionally substituted aromatic group or a cyano group; Represents a group,
Arは、 置換されていてもよい芳香族基を示し、 あるいは、  Ar represents an aromatic group which may be substituted, or
R1 と R2 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、 R3 と R4 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、 R1 と R5 とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成してい てもよく、 R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring which may be substituted, or R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring which may be substituted R 1 and R 5 may combine with each other to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring,
R6 と A rとが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していてもよ い。 〕 R 6 and Ar may combine with each other to form a condensed ring which may be substituted. ]
で表される化合物もしくはその塩 （以下、 これらをまとめて化合物 （I ) と略称 する場合がある。 ） またはそのプロドラッグである、 上記 （1) 記載のアルドス テ口ン受容体拮抗剤； Or a salt thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as compound (I)) or a prodrug thereof, the aldosterone receptor antagonist according to (1) above;
(3) R1 力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 ァシル基、 シァノ基または置換されていてもよいァ ルキルチオ基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤； (3) R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, a cyano group or an alkylthio group which may be substituted; An aldosterone receptor antagonist as described above;
(4) R2 力 シァノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基または置 換されていてもよい力ルバモイル基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受 容体拮抗剤； (5) R3 ί エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されてい てもよい力ルバモイル基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤 (4) the aldosterone receptor antagonist according to (2) above, which is an R 2 force cyano group, an optionally esterified carboxyl group, or an optionally substituted forcebamoyl group; (5) The aldosterone receptor antagonist according to (2), wherein R 3 is a carboxyl group that may be esterified or a labamoyl group that may be substituted.
(6) R4力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されてい てもよぃァミノ基である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤；(6) R 4 forces a hydrogen atom, an Yoi Amino group which may be also an alkyl group or a substituted substituted, (2) aldosterone receptor according antagonists;
(7) R5 力 水素原子またはァシル基である、 上記 （2) 記載のアルドステロ ン受容体拮抗剤； (7) The aldosterone receptor antagonist according to (2) above, which is an R 5 hydrogen atom or an acyl group;
(8) R5 が水素原子である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤；(8) The aldosterone receptor antagonist according to (2), wherein R 5 is a hydrogen atom;
(9) R6 が水素原子である、 上記 （2) 記載のアルドステロン受容体拮抗剤；(9) The aldosterone receptor antagonist according to (2) above, wherein R 6 is a hydrogen atom;
(10) A rが置換されていてもよいフエニル基である、 上記 （2) 記載のアル ドステロン受容体拮抗剤； (10) The aldosterone receptor antagonist according to (2), wherein Ar is a phenyl group which may be substituted;
(1 1) 循環器系疾患の予防または治療剤である、 上記 （1) 記載のアルドステ 口ン受容体拮抗剤；  (11) the aldosterone receptor antagonist according to the above (1), which is an agent for preventing or treating a circulatory disease;
(12) 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 上記 （1 1) 記載のアル ドステロン受容体拮抗剤；  (12) The aldosterone receptor antagonist according to (11) above, wherein the circulatory system disease is hypertension or heart failure;
(1 3) 式 （I a) ：  (13) Formula (Ia):
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
〔式中、 (In the formula,
Rl a、 1 23ぉょぴ1^411は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていて もよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいアミノ 基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基または ニトロ を示し、 R la, 1 23 Oyopi 1 ^ 411 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted Hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted amino Group, an optionally esterified alkoxy group, an optionally substituted alkamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group or a nitro group;
R7は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
Ar 1は、 置換されていてもよい二価の芳香族基を示し、 Ar 1 represents a divalent aromatic group which may be substituted,
Ar 2および Ar 3は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい芳香族基を示 し、 Ar 2 and Ar 3 each independently represent an optionally substituted aromatic group;
Xは  X is
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(式中、 1 8ぉょぴ1 8' は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル 基を示す。 ） (In the formula, 18ぉ18 ′ each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
からなる群より選ばれる式で表される二価の基を示し、 A divalent group represented by a formula selected from the group consisting of
Υ1および Υ2は、 それぞれ独立して、 結合手または置換されていてもよい C卜Υ 1 and Υ 2 are each independently a bond or an optionally substituted C
2ァノレキレン基を示し、 あるいは 2 represents an anoalkylene group, or
R7と A r 2とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を 形成していてもよい。 〕 R 7 and Ar 2 may be bonded to each other to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted. ]
で表される化合物またはその塩 （以下、 これらをまとめて化合物 （l a) と略称 する場合がある。 ） ； Or a salt thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as compound (la));
(14) Rl aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されてい てもよいアルキルチオ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ァシル 基またはシァノ基である、 上記 （1 3) 記載の化合物； (1 5) R2 aが、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 ァシル基、 シァノ基またはニトロ基である、 上記 （1 3) 記載の 化合物； · (14) The above (13) wherein R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group or a cyano group. ) Described compounds; (15) R 2a is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted force rubamoyl group, The compound according to the above (13), which is a acyl group, a cyano group or a nitro group;
(16) R2 aが、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されてい てもよい力ルバモイル基またはシァノ基である、 上記 （1 3) 記載の化合物；(16) The compound according to the above (13), wherein R 2a is a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted or a cyano group;
(1 7) R4 aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換され ていてもよいアミノ基である、 上記 （1 3) 記載の化合物； (17) The compound according to the above (13), wherein R 4a is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted amino group;
(18) R7が、 水素原子または〇卜4アルキル基である、 上記 （1 3) 記載の 化合物； (18) R 7 is hydrogen atom or 〇 Bok 4 alkyl group, the (1 3) The compound according;
(1 9) R 7が水素原子である、 上記 （1 3) 記載の化合物； (19) The compound according to the above (13), wherein R 7 is a hydrogen atom;
(20) A r 1が置換されていてもよい二価の単環式芳香族基である、 上記 （1 3) 記載の化合物； (20) The compound according to the above (13), wherein Ar 1 is an optionally substituted divalent monocyclic aromatic group;
(21) 二価の単環式芳香族基が、 フエ二レン基またはチェ二レン碁である、 上 記 （20) 記載の化合物；  (21) The compound according to the above (20), wherein the divalent monocyclic aromatic group is a phenylene group or a chelenylene go;
(22) A r 2が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 上記 （1 3) 記 載の化合物； (22) The compound according to (13) above, wherein Ar 2 is an optionally substituted monocyclic aromatic group;
(23) 単環式芳香族基がフ -ル基である、 上記 （22) 記載の化合物； (24) A r 3が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 上記 （1 3) 記 載の化合物； (23) The compound according to the above (22), wherein the monocyclic aromatic group is a fluor group; (24) the compound according to the above (1), wherein Ar 3 is an optionally substituted monocyclic aromatic group. 3) The indicated compound;
(25) 単環式芳香族基がフエニル基である、 上記 （24) 記載の化合物； (26) Xが、 式：
Figure imgf000009_0001
(25) The compound according to the above (24), wherein the monocyclic aromatic group is a phenyl group; (26) X is a compound represented by the formula:
Figure imgf000009_0001
(式中の各記号は上記 （1 3) 記載と同意義を示す。 ） で表される二価の基であ る、 上記 （1 3) 記載の化合物； (27) Y1および Y2が結合手である、 上記 （1 3) 記載の化合物； (Wherein each symbol is as defined in the above (13).) The compound according to the above (13), which is a divalent group represented by the following: (27) The compound according to the above (13), wherein Y 1 and Y 2 are a bond;
(28) 5-シァノ -4 -（4 -シァノフエニル） - Ν -（2-メ トキシフエュル） - 2， 6_ジメチ ル -1,4-ジヒ ド口ピリジン -3-カルボキサミ ド (参考例 24 ) 、  (28) 5-cyano-4-(4-cyanophenyl) -Ν- (2-methoxyphenyl) -2,6_dimethyl-1,4-dihydropyridine pyridine-3-carboxamide (Reference Example 24),
4- (3-ァミノフヱ二ル）- 5 -シァノ- Ν -（2-メ トキシフエニル） -2-メチル- 6 -（メチル チォ） -1,4 -ジヒドロピリジン _3 -カルボキサミ ド （参考例 3 3) 、 4- (3-aminophenyl) -5-cyano-Ν- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine_3-carboxamide (Reference Example 33),
4 - [3- [ [ [ (2， 4-ジフノレオ口フエエル）ァミノ]カルボュル]ァミノ]フエ-ル]- 2, 6- ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチル (参考例 3 5) 、 および  4-Ethylmethyl 4- [3-[[[[(2,4-diphnoleophenyl) amino] carbyl] amino] phenyl] -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Example 3 5), and
5 -シァノ -4- [3-[[[ (2, 4-ジフルォ口フエニル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエ二 ル]- Ν- (2 -メ トキシフエエル）- 2 -メチル- 6- (メチルチオ）- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 5-Cyano-4- [3-[[[(2,4-difluorophenyl) amino] aminopropyl] amino] phenyl]-]-(2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio ) -1,4-Dihydropyridine-
3-カルボキサミ ド (実施例 1 ) 3-carboxamide (Example 1)
から選ばれる化合物またはその塩； A compound selected from or a salt thereof;
(29) 上記 （1 3) 記載の化合物のプロドラッグ；  (29) a prodrug of the compound according to (13) above;
(30) 上記 （1 3) 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬 ；  (30) a medicament comprising the compound according to (13) or a prodrug thereof;
(31) アルドステロン受容体拮抗剤である、 上記 （30) 記載の医薬； (31) the medicament according to (30), which is an aldosterone receptor antagonist;
(32) 循環器系疾患の予防または治療剤である、 上記 （30) 記載の医薬；(32) The medicament according to (30), which is a prophylactic or therapeutic agent for a cardiovascular disease;
(33) 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 上記 （32) 記載の医薬 等に関する。 (33) The medicament according to (32) above, wherein the circulatory system disease is hypertension or heart failure.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明における 「ジヒドロピリジン骨格を有する化合物」 は、 部分構造として ジヒドロピリジン構造を有する化合物であれば如何なる化合物でもよい。 ジヒド 口ピリジンとしては、 1 , 2—ジヒ ドロピリジンおよび 1， 4ージヒ ドロピリジ ンが挙げられ、 中でも、 1， 4ージヒ ドロピリジンが好ましく用いられる。 1， 4ージヒドロピリジンとしては、 式： 4 The “compound having a dihydropyridine skeleton” in the present invention may be any compound as long as it has a dihydropyridine structure as a partial structure. Examples of the dihydric pyridine include 1,2-dihydropyridine and 1,4-dihydropyridine, and among them, 1,4-dihydropyridine is preferably used. 1,4-dihydropyridine has the formula: Four
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1 で表される構造を有する化合物であれば如何なる化合物でもよく、 1位から 6位 の任意の位置に 1ないし 7個の置換基を有するものであってもよい。 中でも、 4 位に置換基 （好ましくは、 置換されていてもよい芳香族基） を有するものが好ま しく、 とりわけ、 化合物 （I ) またはそのプロドラッグが好ましい。  Any compound having the structure represented by 1 may be used, and it may have 1 to 7 substituents at any of the 1- to 6-positions. Among them, those having a substituent at the 4-position (preferably, an aromatic group which may be substituted) are preferable, and compound (I) or a prodrug thereof is particularly preferable.
また、 化合物 （I ) のうち、 化合物 （l a) は新規化合物である。  Further, among the compounds (I), the compound (la) is a novel compound.
以下、 式 （I ) の各記号について説明する。  Hereinafter, each symbol of the formula (I) will be described.
上記式 （ I) 中、 R1 、 R2、 R3 および R4 は、 それぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換 されていてもよいアミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換 されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァ シル基、 シァノ基またはニトロ基を示す。 In the above formula (I), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted complex. Ring group, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, optionally substituted amino group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group, substituted Represents a sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group or a nitro group which may be substituted.
R1 、 R2 、 R3 および R4で示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 The “halogen atom” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
R1 、 R2 、 R3 および R4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えば、 脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化 水素基 （非芳香族環状炭化水素基） 、 ァリール基 （芳香族炭化水素基） 等が挙げ られる。 Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include, for example, an aliphatic chain hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group (Non-aromatic cyclic hydrocarbon group), aryl group (aromatic hydrocarbon group) and the like.
炭化水素基の例としての 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキ ル基、 ァルケ-ル基、 アルキ-ル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素 基が挙げられる。 ここで、 アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n—プチノレ、 イソプチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、 n—ペンチ ル、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1—メチノレプロピル、 n—へキシノレ、 イソへ キシル、 1 , 1ージメチルプチル、 2 , 2—ジメ'チルプチル、 3 , 3—ジメチルブ チル、 3， 3—ジメチルプロピル、 2—ェチルプチル、 n—ヘプチル、 1ーメチ ノレへプチノレ、 1ーェチノレへキシノレ、 n—ォクチル、 1—メチルヘプチル、 ノ二ノレ 等の 。アルキル基 （好ましくは - 6アルキル基等） 等が挙げられる。 Examples of the “aliphatic chain hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups such as an alkyl group, an alkyl group, and an alkyl group. Is mentioned. Here, examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butinole, isoptinole, sec-butinole, tert-butinole, n-pentyl, isopenpentole, neopentinole, 1-methylinolepropyl, n-methyl Hexinole, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylpropyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, 1-Methylphenol, 1-Ethynole Hexinole, n-octyl, 1-methylheptyl, noninole, etc. Alkyl group (preferably - 6 alkyl group).
アルケュル基としては、 例えば、 ビエル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—メチ ノレァリノレ、 1—プロぺニル、 2—メチル一 1一プロぺニル、 1ーブテエル、 2― ブテュル、 3—ブテニノレ、 2—ェチノレ _ 1—ブテニノレ、 2—メチノレ _ 2—プテ- ノレ、 3—メチノレー 2—ブテニノレ、 1—ペンテ-ノレ、 2—ペンテ-ノレ、 3 _ペンテ -ノレ、 4 _ペンテ二ノレ、 4ーメチノレ _ 3 _ペンテ二ノレ、 1 —へキセェノレ、 2 —へ キセニル、 3 —へキセニノレ、 4 —へキセニノレ、 5 —へキセニノレ等の C 2 _ 6ァノレケ ニル基等が挙げられる。 Alkyl groups include, for example, bier, aryl, isopropyl, 2-methanolinole, 1-propenyl, 2-methyl-l-l-propenyl, 1 butyl, 2-butyr, 3-buteninole, 2-ethylinole _ 1—buteninore, 2—methinole _ 2—putinore, 3—methinole 2—buteninole, 1—pente-nore, 2-pente-nore, 3 _pente-nore, 4 _pentenore, 4-methinole _ 3 _ pent two Honoré, 1 - to Kiseenore, 2 - hexenyl, 3 - to Kiseninore, 4 - to Kiseninore, 5 - C 2 _ 6 Anoreke alkenyl groups such as Kiseninore the like to.
アルキ-ル基としては、 例えば、 ェチニル、 1—プロピエル、 2—プロピニル Examples of the alkyl group include ethynyl, 1-propyl, and 2-propynyl
、 1一プチ二ノレ、 2一プチ二ノレ、 3—プチエル、 1—ペンチュル、 2—ペンチェ ノレ、 3—ペンチェノレ、 4一ペンチ二ノレ、 1 一へキシュル、 2—へキシュノレ、 3― へキシュル、 4一へキシェル、 5—へキシュル等の C 2 _ 6アルキエル基等が挙げ られる。 , 1 Petit Norre, 2 Petit Norre, 3 Petiter, 1 Pentle, 2 Penche Norre, 3 Penche Norre, 4 Penitinore, 1 Hekishul, 2 Hekishnore, 3 Hekishul , 4 to one Kisheru, etc. C 2 _ 6 Arukieru group Kishuru like to 5 and the like.
炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シクロアル キル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和または不飽和の 脂環式炭化水素基が挙げられる。  Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
ここで、 シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル 、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク口へプチノレ、 シクロォクチノレ、 シクロ ノニル等の C ^。シクロアルキル基等が挙げられる。  Here, as the cycloalkyl group, for example, C ^ such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentinole, cyclooctinole, and cyclononyl. And cycloalkyl groups.
シクロアルケニル基としては、 例えば、 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3一 シクロペンテン一 1ーィノレ、 2—シクロへキセン一 1 —ィノレ、 3—シクロへキセ ンー 1—ィノレ、 1—シクロプテン一 1—ィノレ、 1ーシクロペンテン一 1一イスレ、 1ーシク口へキセン一 1ーィノレ、 1ーシク口ヘプテン一 1ーィノレ等の c3— i。シク ロアルケエル基等が挙げられる。 Examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-inole, 2-cyclohexene-11-inole, and 3-cyclohexene C 3 — i such as 1-inole, 1-cyclopentene 1-inole, 1-cyclopentene 1-1-inlet, 1-cyclohexene 1-inole, and 1-cyclopentene hepten-1-inole. And cycloalkenyl groups.
シクロアルカジエニル基としては、 例えば、 ' 2， 4ーシクロペンタジェンー 1 一イスレ、 2 , 4—シクロへキサジェンー 1ーィノレ、 2， 5—シクロへキサジェン 一 1ーィル等の c4_6シクロアルカジエ-ル基等が挙げられる。 The cycloalkadienyl group, for example, '2, 4-cyclopentadiene-1 one Isure, 2, 4-cycloheteroalkyl Kisajen 1 Inore, 2, c 4 _ 6 cycloalkyl such Kisajen one 1 Iru to 5-cyclopropyl Alkadiele groups and the like.
炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式または縮合多環式芳 香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエエル、 ナフチル、 アントリル、 フエナ ントリル、 ァセナフチレ-ル等の C 6 _ 1 4ァリール基等が好ましく、 中でも、 フエ -ル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の 。ァリール基等が特に好ましい。 また、 炭化水素基の例として、 1， 2—ジヒ ドロナフチル、 1， 2， 3， 4 - テトラヒ ドロナフチノレ、 インダニノレ、 インデニノレ、 ジヒ ドロべンゾシクロへプテ ニル、 フルォレニル等のように、 前記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水 素基から選ばれる基を構成する同一または異なった 2〜 3個の環 （好ましくは 2 種以上の環） の縮合から誘導される二または三環式炭化水素基等も挙げられる。 The “aryl group” as an example of the hydrocarbon group includes a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group. Examples thereof include C 6 such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, and acenaphthyl. _ 1 4 Ariru group and the like are preferable, Hue - Le, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Aryl groups and the like are particularly preferred. Examples of the hydrocarbon group include the above-mentioned alicyclic groups such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthinole, indaninole, indeninole, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl. A bicyclic or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of two or three identical or different rings (preferably two or more rings) constituting a group selected from a hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group And the like.
R 1、 R 2、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基どしては、 例えば、 R 1 , R 2 , R 3 and R 4 `` optionally substituted hydrocarbon group '' in the `` hydrocarbon group '' in the substituent may have, for example,
(i)ニトロ基；  (i) a nitro group;
(ii)ヒ ドロキシ基、 ォキ 基；  (ii) a hydroxy group or an oxy group;
(iii)シァノ基； (iii) a cyano group;
(iv)力ルバモイル基 ；  (iv) a sulfamoyl group;
(V)モノーまたはジ一じ アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 N—メチルカル バモイノレ、 N—ェチノレカノレバモイノレ、. N , N—ジメチノレカノレバモイノレ、 N , N— ジェチルカルバモイル等；該アルキル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 4アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 モノ一またはジー C2— 4アルケニル 一力ルバモイル基 （例えば、 N—ァリルカルパモイル等；該ァルケ-ル基は、 ハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 モノーまたはジ一フエエル力ルバモイル基、 モノ一またはジーァラルキルカルバ モイノレ基 (例、 モノーまたはジーベンジルカルバモイル、 モノ一またはジーフエ ネチルカルバモィル等のモノ一またはジ一 C 7 _ i 0ァラルキル一力ルバモィル基） 、 d— 4アルコキシ一カルボニル—力ルバモイル基、 Cい 4アルキルスルホエルー 力ルバモイル基、 C i - 4アルコキシ一力ルバモイル基、 アミノカルバモイル基、 モノーまたはジ一 C L - 4アルキルアミノー力ルバモイル基、 モノ一またはジーフ ェ二/レアミノカノレバモイノレ基； (V) a mono- or dialkyl alkyl rubamoyl group (for example, N-methylcarbamoyl, N-ethynolecanolebamoyl, .N, N-dimethynolecanolebamoyl, N, N-getylcarbamoyl) etc; the alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkoxy group), mono one or di- C 2 - 4 alkenyl Ichiriki Rubamoiru group (e.g., N- § Lil Scarpa moil etc. The alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, or the like; Mono- or di-one Fueeru force Rubamoiru group, mono one or di- § Lal Kill carba Moinore group (e.g., mono- or di- benzylcarbamoyl, mono- one or Jifue phenethyl carba Moi mono- one or di- one C 7 _ i 0 Ararukiru such Le D-alkoxy monocarbonyl-dumbamoyl group, C- 4 alkylsulfoerux d-balkoxyl group, Ci-4 alkoxy dextumbamoyl group, aminocarbamoyl group, mono- or di-CL-4 alkyl group Minnow rubamoyl group, mono- or diphenyl / reaminocanolevamoyl group;
(vi)カルボキシル基；  (vi) a carboxyl group;
(vii) — 4アルコキシ—カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボエル、 エトキシ カノレポエノレ、 プロポキシカノレポ-ノレ、 イソプロポキシカノレポュノレ等） ；  (vii) -4 alkoxy-carbonyl group (for example, methoxycarbon, ethoxycanolepoenole, propoxycanolepo-nore, isopropoxycanolepounole, etc.);
(viii)スルホ基；  (viii) a sulfo group;
(ix)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）' ；  (ix) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) ';
(X)ハロゲン化されていてもよい〇ぃ4アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ等） 、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよい C ト4アルコキシ基、 カルボキシル基で置換されていてもよい C 4アルコキシ基、 — 4アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい アルコキシ基、 C ぃ4アルコキシ一じト4アルコキシ基、 — 4アルコキシ一 C ^ 4アルコキシ一 - 4アルコキシ基； (X) a halogenated 〇 ぃ4 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.), a C 4 alkoxy group optionally substituted by a hydroxy group, a carboxyl group; optionally substituted C 4 alkoxy group, - 4 alkoxy one carbonyl alkoxy group which may be substituted with groups, C I 4 alkoxy one Ji DOO 4 alkoxy group, - 4 alkoxy one C ^ 4 alkoxy one - 4 alkoxy Group;
(xi)フエノキシ基、 フエノキシ一 アルキル基、 フエノキシ一 4アルコキ シ基、 C i _ 4アルキル一カルボニルォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 モノ一ま たはジ— C i _ 4アルキル一力ルバモイルォキシ基； (xi) phenoxy group, phenoxy primary alkyl groups, phenoxy one 4 an alkoxy group, C i _ 4 alkyl one carbonyl O alkoxy group, a force Rubamoiruokishi group, mono one or di - C i _ 4 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi group;
(xii)ハロゲン化されていてもよいフエニル基、 ノヽロゲン化されていてもよいフ ェニル一C 4アルキル基、 ハロゲン化されていてもよいフエ-ルー C 2 - 4ァルケ -ル基、 ハロゲン化されていてもよいフエノキシ基 （例えば、 o— , m—または p—クロロフエノキシ、 o—， m—または p—プロモフエノキシ等） 、 ピリジノレ ォキシ基、 。シクロアルキル基、 C 3— i。シクロアルキル一じ 4アルコキシ 基、 。シクロアルキル一〇ぃ4アルキル基； (xiii)ハロゲン化されていてもよい。 アルキル基 (例えば、 メチル、 ェチル 、 プロピル、 イソプロピル、 プチル等） 、 ハロゲン化されていてもよい〇2— 6ァ ルケニル基 (例えば、 ビュル、 ァリル、 2ーブテエル、 3ーブテュル等) 、 ハロ ゲン化されていてもよい。 4アルキルチオ基，（例えば、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n _プチルチオ等） 、 ヒ ドロキシ基 で置換されていてもよい C ^ 4アルキル基、 ヒ ドロキシ基で置換されていてもよ い。 4アルキルチオ基； (xii) optionally halogenated good phenyl group, Nono halogenated which may be full Eniru one C 4 alkyl group, optionally halogenated Hue - Lou C 2 - 4 Aruke - group, a halogenated A phenoxy group (eg, o—, m— or p-chlorophenoxy, o—, m— or p-promophenoxy), a pyridinoleoxy group, and the like. Cycloalkyl group, C 3 — i. A cycloalkyl mono- 4 alkoxy group,. Cycloalkyl ten I 4 alkyl group; (xiii) It may be halogenated. Alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, etc.), it may be halogenated 〇 2 - 6 § alkenyl group (e.g., Bulle, Ariru, 2 Buteeru, 3 Buteyuru etc.) is halogenation May be. 4 Alkylthio group, (eg, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n_butylthio, etc.), optionally substituted with hydroxy group, C ^ 4 alkyl group, even substituted with hydroxy group Good. 4 alkylthio groups;
(xiv)メルカプト基、 チォキソ基；  (xiv) a mercapto group, a thioxo group;
(xv)ハ口ゲン原子、 力ルポキシル基おょぴ C i - 4アルコキシ一力ルポ-ル基から 選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ベンジルォキシ基またはベン ジルチオ基； ( xv ) a benzyloxy group or a benzylthio group, each of which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a carbonyl group, and a Ci- 4 alkoxy monopropyl group;
(xvi)ハロゲン化されていてもよいフエ二ルチオ基、 ピリジルチオ基、 フエ-ル チォ— C 4アルキル基、 ピリジルチオ一 C 4アルキル基； (xvi) a halogenated phenylthio group, a pyridylthio group, a phenylthio-C 4 alkyl group, a pyridylthio-C 4 alkyl group;
(xvii)ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルスルフィエル基 （例えば、 メ チルスノレフィ二ノレ、 ェチルスノレフィニル等) 、 フエ-ノレスゾレフィ二ノレ基、 フエ二 ノレスルフィ -ルー C 4アルキル基； (xvii) optionally halogenated—a 4-alkylsulfiel group (eg, methylsnorrefinole, etylsnorrefinyl, etc.), a phen-norressolefininole group, a fenanolesulfinyl-ru C 4 alkyl group;
(xvii i)ハロゲン化されていてもよい C L— 4アルキルスルホニル基 (例えば、 メチ ノレスノレホェ/レ、 ェチルスルホ -ル等） 、 フエニノレスルホエル基、 フエニノレスルホ 二ルー C 4アルキル基； (xvii i) halogenated may CL- 4 alkylsulfonyl group (e.g., methylcarbamoyl Noresunorehoe / Les, Echirusuruho - Le etc.), Hue Nino Les sulfo El group, Fueninoresuruho two Lou C 4 alkyl group;
(xix)スルファモイル基、 モノーまたはジー Cい 4アルキル一スルファモイル基 ( 例えば、 メチルアミノスルホ -ル、 ェチルアミノスルホニル、 N , N—ジメチル ァミノスルホニル、 N , N—ジェチルアミノスルホエル等；該アルキル基は、 ハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 C ^ 4アルコキシ基等で置換されていてもよい） ； (XX)アミノ基、 Cト 1 0ァシル一アミノ基 [例えば、 C ^ 6アルカノィルァミノ基 (例、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 プロピ ォニノレアミノ、 ビバロイルァミノ等） 、 ベンゾィルァミノ基、 Cい 6アルキルス ルホニルァミノ基 （例、 メタンスルホエルァミノ、 トリフルォロメタンスルホ二 ルァミノ等) 、 c 6— 1 0ァリールスルホニルァミノ基 (例、 ベンゼンスルホ -ルァ ミノ、 トルエンスルホニルァミノ等） ；該 C ^ i oァシル基は、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシル基等で置換されていてもよい] 、 ベンジルォキシカル ポニルアミノ基、 ハロゲン化されていてもよい' アルコキシ一カルボ-ルァ ミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 モノーまたはジー — 4アルキル一力ルバモイ ルァミノ基 （例、 N—メチルカルバモイルァミノ等） 、 モノーまたはジー C6 _ 1 0 ァリール一力ルバモイルァミノ基 (例、 N—フエエル力ルバモイルァミノ等；該 ァリール基は、 ハロゲン原子等で置換されていてもよい） 、 カルボキシァミノ基 (xxi)モノーまたはジー 4アルキルーァミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチ ルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等；該アルキル基は、 ハロゲン原子 、 ヒ ドロキシ基、 。 4アルコキシ基等で置換されていてもよい） 、 フエニルァ ミノ基、 ベンジルァミノ基； (xix) sulfamoyl group, mono or dialkyl 4- sulfamoyl group (for example, methylaminosulfol, ethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-getylaminosulfoel, etc .; the alkyl group, C androgenic atom, arsenic Dorokishi group may be substituted with C ^ 4 alkoxy group or the like); (XX) amino groups, C sheet 1 0 Ashiru primary amino group [e.g., C ^ 6 Arukanoi Ruamino group (eg, Horumiruamino, Asechiruamino, triflumizole Ruo b acetyl § amino, propyl Oninoreamino, Bibaroiruamino etc.), Benzoiruamino groups, C physician 6 Arukirusu Ruhoniruamino group (eg, methanesulfonyl El § Mino, triflumizole Ruo b methanesulfonyl two Ruamino etc.), c 6 - 1 0 § reel sulfonyl § amino group (e.g., benzenesulfonyl - Rua Mino, toluenesulfonyl § amino, etc.); the C ^ io Ashiru group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, a carboxyl group, etc. May be substituted], a benzyloxycarponylamino group, an optionally halogenated 'alkoxy-carbamoylamino group, a carbamoylamino group, a mono- or di--4-alkyl mono-rubamoylamino group (eg, N - methylcarbamoyl § amino etc.), mono- or di C 6 _ 1 0 Ariru Ichiriki Rubamoiruamino group (e.g., N- Fueeru force Rubamoiruamino like; the Ariru group may be substituted with halogen atom), Karubokishia amino group (xxi) mono- or di-4 Arukiruamino group (e.g., Mechiruamino, E Ji Ruamino, dimethicone Amino, etc. Jechiruamino;. The alkyl group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, may be substituted with 4 alkoxy group), Fuenirua amino group, Benjiruamino group;
(xxii) 4ないし 6員環状アミノ基 （例えば、 1ーァゼチジュル、 1 _ピロリジニ ノレ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1ーピペラジニル等） 、 4ない し 6員環状ァミノ一カルボニル基 （例えば、 1—ァゼチジュルカルポニル、 1— ピロリジニルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チォ モルホリノ力ルポ-ル、 1ーピペラジニルカルポ-ル等） 、 4ないし 6員環状ァ ミノ一力ルポニノレオキシ基 （例えば、 1一ピロリジニノレカルボニルォキシ、 ピぺ リジノカルボニノレオキシ、 モノレホリノカルボニルォキシ、 チオモルホリノカルボ -ルォキシ、 1ーピペラジニルカルボニルォキシ等） 、 4ないし 6員環状アミノ 一カルボ-ルーアミノ基 （例えば、 1一ピロリジニルカルポ-ルァミノ、 ピペリ ジノカルボニルァミノ、 モルホリノカルボエルァミノ、 チオモルホリノカルボェ ルァミノ、 1ーピペラジニルカルボニルァミノ等） 、 4ないし 6員環状ァミノ一 スルホニル基 （例えば、 1—ピロリジニルスルホニル、 ピペリジノスルホニル、 モルホリノスルホエル、 チオモルホリノスルホエル、 1ーピぺラジュルスルホ- ル等） 、 4ないし 6員環状アミノー — 4アルキル基； (xxiii)ハロゲン原子、 カルポキシル基および C i— 4アルコキシ一力ルポ-ル基か ら選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 ァシル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル等のハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アル力ノィル基等） またはベンゾィル基； ， (xxii) a 4- to 6-membered cyclic amino group (for example, 1-azetidur, 1-pyrrolidinino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-piperazinyl, etc.), a 4- to 6-membered cyclic amino-carbonyl group (for example, 1-aze Tijurucarponyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinol-carpole, 1-piperazinylcarpoyl, etc.), 4- to 6-membered cyclic aminoamino-carboxyl porponinoleoxy group (for example, 1-pyrrolidininolecarbonyloxy, piperidinocarboninoleoxy, monorefolinocarbonyloxy, thiomorpholinocarboxy-loxy, 1-piperazinylcarbonyloxy, etc.), 4- to 6-membered cyclic amino 1-carboxy -Ruamino group (for example, 1-pyrrolidinylcarbo-lamino, piperidinocarboni Lamino, morpholinocarberamino, thiomorpholinocarberamino, 1-piperazinylcarbonylamino, etc., 4- to 6-membered cyclic amino-sulfonyl group (for example, 1-pyrrolidinylsulfonyl, piperidinosulfonyl, morpholino) Sulfoel, thiomorpholinosulfoel, 1-piperazulsulfol, etc.), 4- to 6-membered cyclic amino-4-alkyl group; (xxiii) an acyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a carboxyl group and a Ci- 4 alkoxy monopropyl group, for example, a halogenated atom such as formyl or acetyl; which may C 2 _ 6 Al force Noiru group) or Benzoiru group;,
(xxiv)ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾィル基； (xxiv) a benzoyl group optionally substituted with a halogen atom;
(XXV) 5ないし 1 0員複素環基 （例えば、 2—または 3—チェ-ル、 2—または 3—フリル、 3—， 4一または 5—ピラゾリル、 2—， 4一または 5—チアゾリ ル、 3—， 4一または 5—イソチアゾリル、 2—， 4 _または 5—ォキサゾリル 、 1， 2 , 3—または 1， 2， 4一トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾ リル、 2—, 3—または 4—ピリジル、 2—， 4一または 5—ピリミジル、 3— または 4ーピリダジエル、 キノリル、 イソキノリル、 インドリル等；該複素環基 は、 アルキル基等で置換されていてもよい） ；  (XXV) 5- to 10-membered heterocyclic group (for example, 2- or 3-chloro, 2- or 3-furyl, 3-, 4-mono or 5-pyrazolyl, 2-, 4-mono or 5-thiazolyl , 3-, 4-mono- or 5-isothiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 1,2,3- or 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3 — Or 4-pyridyl, 2-, 4-mono or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridaziel, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, etc .; the heterocyclic group may be substituted by an alkyl group, etc.);
(xxvi) 5ないし 1 0員複素環一カルボニル基 （例えば、 2—または 3—チェニル カルボエル、 2—または 3—フリルカルボエル、 3—， 4一または 5—ビラゾリ ルカノレボニル、 2—， 4一または 5—チアゾリルカルポェノレ、 3—， 4一または 5—イソチアゾリルカノレボニノレ、 2—， 4 _または 5—ォキサゾリノレカルポェノレ 、 1 , 2 , 3—または 1， 2， 4—トリァゾリルカルボニル、 1 H—または 2 H ーテトラゾリルカルポエル、 2—, 3—または 4一ピリジルカルボエル、 2一, 4一または 5—ピリ ミジルカルポニル、 3 _または 4ーピリダジェルカルボニル 、 キノリルカノレポ二ノレ、 イソキノリノレカノレポ-ノレ、 インドリノレカルボ二ノレ等；該 複素環基は、 C Hアルキル基等で置換されていてもよい） ；  (xxvi) 5- to 10-membered heterocyclic monocarbonyl groups (eg, 2- or 3-Chenylcarboel, 2- or 3-furylcarboel, 3-, 41- or 5-birazolylcanolebonyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl carpoenole, 3-, 4-mono or 5-isothiazolyl canoleboninole, 2-, 4- or 5-oxazolinoleno carpoenole, 1, 2, 3, or 1-2 , 4-Triazolylcarbonyl, 1H- or 2H-tetrazolylcarboel, 2-, 3- or 4-Pyridylcarboel, 21,4- or 5-Pyrimidylcarbonyl, 3_ or 4 -Pyridagelcarbonyl, quinolylcanoleponinole, isoquinolinolecanolepo-noren, indolinolecarbinole, etc .; the heterocyclic group may be substituted by a CH alkyl group or the like);
(xxvii)ヒ ドロキシィミノ基、 C — 4アルコキシィミノ基、 C 6— 1 0ァリール基 （例 えば、 1一または 2 _ナフチル等） ； (xxvii) human Dorokishiimino group, C - 4 Arukokishiimino group, C 6 - 1 0 Ariru group (For example, 1 one or 2 _ naphthyl);
(xxviii)ハロゲン化されていてもよい直鎖状または分;! ¾状の — 4アルキレンジ ォキシ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ (xxviii) straight-chain or branched optionally halogenated;! -shaped —4 alkylenedioxy group (for example, methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy)
、 テトラフルォロエチレンジォキシ等) ； , Tetrafluoroethylenedioxy, etc.);
(xxix)一 Y i— X二 Y 2— A r 3で表される基 （式中の各記号は前記の記載と同意 義であり、 その説明は後述する。 ） (xxix) one group represented by Y i — X two Y 2 — A r 3 (each symbol in the formula is as defined above. This will be described later. )
等が挙げられる。 該 「炭化水素基」 は、 置換可能な位置に、 これらの置換基を 1 ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよく、 2以上を有する場合 、 置換基は同一でも異なっていてもよい。 ' ' And the like. The “hydrocarbon group” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) of these substituents at substitutable positions, and when it has 2 or more, the substituents may be the same or different. May be. ''
R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 に おける 「複素環基」 としては、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好 ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好 ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複 素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。 The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, for example, oxygen as an atom (ring atom) constituting a ring system. At least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms Aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ォキサ ゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリル、 ビラ ゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1 , 2， 3—チアジアゾリ/レ、 1， 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2， 3—トリアゾリ ル、 1， 2 , 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジュル、 ピリ ミジニル、 ピラジュル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 例えば、 ベンゾフラ二ノレ、 イソベンゾフラ二ノレ、 ベンゾ 〔b〕 チェ二ノレ、 インド リル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズイ ミダゾリル、 ベンゾォキ サゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 , 2—ベン ゾイソチアゾリル、 1 H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シン ノリ-ル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジュル、 ナフチリジニル、 プ リニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—力ルポリニル、 J3—カルボリニル、 y—力ノレボリ二 Λ^、 アタリジニノレ、 フエノキサジニノレ、 フエノチアジ二ノレ、 フエ ナジュノレ、 フエノキサチイ二ノレ、 チアントレェノレ、 フエナトリジニノレ、 フエナト 口リニル、 インドリジ -ル、 ピロ口 〔1， 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔1 ， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2 - a ] ピリジル、 イミダゾ 〔1， 5— a 〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1 , 2— b〕 ピリダジエル、 イミダゾ 〔1 , 2— a〕 ピ リミジニル、 1， 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3 - a ] ピリジル、 1， 2， 4—ト リアゾロ 〔4， 3— b〕 ピリダジニル等の 8〜 1 6員 （好ましくは 8〜 1 2員） の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素 環基がベンゼン環と縮合した複素環基または前記した 5ないし 6員の芳香族単環 式複素環基の同一または異なつた複素環 2個が縮合した複素環基であり、 より好 ましくは前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した 複素環基である） 等が挙げられる。 Examples of the "aromatic heterocyclic group" include, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, villazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazol / re, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group such as tetrazolyl, pyridyl, pyridazur, pyrimidinyl, pyrazil, triazinyl, etc., for example, benzofuranone, isobenzofuraninole, benzo [b] ceynole, indolyl, isoindolyl , 1 H—Indazolyl, Benzi midazolyl, Benzoxazazolyl, 1, 2 Benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnoryl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazur, naphthyridinyl, prinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbazolyl Ruporinil, J3-carbolinyl, y-force novolinii, ataridininole, fenoxazininole, phenothiadininole, fuenajunore, fenoxatiiniole, thiantrenole, fenatorinininore, phenatotolinyl, indolizil 1, 2-b] pyridazinyl, pyrazo opening [1 , 5—a] pyridyl, imidazo [1, 2-a] pyridyl, imidazo [1, 5-a] pyridyl, imidazo [1, 2, 2-b] pyridaziel, imidazo [1, 2, 2-a] pyrimidinyl, 1, Aromatic condensation of 8- to 16-members (preferably 8- to 12-members) such as 2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl and 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl Heterocyclic group (preferably, the same or the same as the above-described heterocyclic group in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring or the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above. A heterocyclic group in which two different heterocycles are condensed, and more preferably a heterocyclic group in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring. Can be
「非芳香族複素環基」 としては、 例え 、 ォキシラニル、 ァゼチジュル、 ォキ セタュノレ、 チェタニスレ、 ピロリジニノレ、 テトラヒ ドロフリスレ、 チォラエノレ、 ピぺ リジル、 テトラヒドロピラエル、 モルホリ -ル、 チオモルホリニル （硫黄原子は 酸化されていてもよい） 、 ピペラジニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5〜 6員） の 飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等や、 あるいは 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリル、 1 , 2， 3 , 4—テト ラヒドロイソキノリル、 ベンゾビラ-ル等のように前記した芳香族単環式複素環 基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複 素環基等が挙げられる。  Examples of the "non-aromatic heterocyclic group" include, for example, oxilanil, azetidul, oxetaneure, chetanisle, pyrrolidinole, tetrahydrofurisle, thiolaenole, pyridyl, tetrahydropyrael, morpholyl, and thiomorpholinyl Or a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) such as piperazinyl; Part of the aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group described above, such as 2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, benzoviral, etc. Or a non-aromatic heterocyclic ring group in which all double bonds are saturated.
尺1 、 R 2、 R 3 'および R 4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 に おける 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化 水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。 Examples of the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by the length 1 , R 2 , R 3 ′ and R 4 may include, for example, R 1 , Examples include the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 , R 3 and R 4 may have, and the like.
R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよいアミノ基 J 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 におけ るァミノ基、 水酸基おょぴチオール基がそれぞれ有していてもよい置換基として は、 例えば、 The amino group in the “optionally substituted amino group J”, the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 Examples of the substituent which the hydroxyl group and the thiol group may have include, for example,
(i)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 シァノ基、 力ルバ モイル基、 ハロゲン化されていてもよい C ^ eアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ 、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエドキシ、 トリ クロロメ トキシ、 2 ， 2 , 2—トリクロ口エトキシ等） 、 フエ-ル基 （該フエ- ル基は、 ハロゲン原子、 ノヽロゲン化されていてもよい C ^ eアルキル基、 ノヽロゲ ン化されていてもよい アルコキシ基等で置換されていてもよい） およびハ ロゲン化されていてもよいナフチル基から選ばれる置換基等で置換されていても よい低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の〇 6アルキル基等) ； (ii)ハロゲン化されていてもよいフエ二ノレ基； (i) halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), cyano groups, Moyl group, optionally halogenated C ^ e alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloromethoxy) Ethoxy, etc.), a phenyl group (the phenyl group is substituted with a halogen atom, a C ^ e alkyl group which may be non-progenated, an alkoxy group which may be non-progenation, etc.) And a lower alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a naphthyl group which may be halogenated (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, pentyl) , etc. 〇 6 alkyl cyclohexyl, etc.) to; (ii) optionally halogenated been phenylene Honoré group;
(iii)ァシル基 [ハロゲン化されていてもよい アルカノィル基 (例、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル、 トリフルォロアセチル、 トリクロ口 ァセチル等) 、 フエ二ルーァセチル基 （該フエニル基は、 ハロゲン原子、 ハロゲ ン化されていてもよい C 6アルキル基等で置換されていてもよい） 、 ハロゲン 化されていてもよいベンゾィル基、 ハロゲン化されていてもよい ー6アルキノレ スルホエル基 （例、 メタンスルホ -ル、 エタンスルホ-ル等） 、 ハロゲン化され ていてもよいベンゼンスノレホニル基、 トルエンスルホ -ル基等] ； (iii) an alkyl group (optionally halogenated alkanoyl group (for example, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, trifluoroacetyl, trichloro acetyl, etc.)), a phenyl acetyl group (the phenyl group is a halogen atom , halogen have been down of which may be substituted with may be C 6 alkyl group), an optionally halogenated Benzoiru group, halogenated which may be -6 Arukinore Suruhoeru group (e.g., methanesulfonic - , Ethanesulfol, etc.), optionally halogenated benzenesnolephonyl, toluenesulfonyl, etc.];
(iv)ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキ シカルボエル、 エトキシ力/レポエル、 トリフノレオロメ トキシカルボエグレ、 2 , 2 , 2 _トリフ 7レオ口エトキシ力/レボニノレ、 トリクロロメ トキシカノレポ-ノレ、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル等） 、 フエ-ル基で置換されていてもよ い アルコキシ一カルボニル基 （例、 ベンジルォキシカルボ-ル等） ； (iv) d- 6 alkoxymonocarbonyl group which may be halogenated (e.g., methoxycarboel, ethoxy power / repoel, trinoleolome ethoxycarboegre, 2,2,2_trif 7-leo ethoxy power / levoninole, trichloro Methoxycanolepone, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbol, etc.), alkoxy-carbonyl group optionally substituted by phenyl group (eg, benzyloxycarbol, etc.);
(V)モノ一またはジーァラルキル力ルバモイル基 (例、 モノ一またはジーベンジ ルカルバモイノレ、 モノーまたはジーフエネチルカルバモイル等のモノーまたはジ 一 C 7 _ 1 ()ァラルキル一力ルバモイル基） ； (V) mono- or dialkyl carbamoyl groups (eg, mono- or di-C 7 _ 1 () aralkyl mono-carbamoyl groups such as mono- or di-benzylcarbamoyl), mono- or diphenethylcarbamoyl);
(vi)複素環基 （例えば、 前記した 「置換されていてもよい複素環基」 における 「 複素環基」 と同様のもの等） ； (vi) a heterocyclic group (for example, the same as the “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”);
等が挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 における 厂 アミノ基」 は、 置換されていてもよいイミ ドイル基 （例えば、 C i— 6アルキルィ ミ ドイル基 (例、 ホルミルィ ミ ドイル、 ァセチルイミ ドイル等） 、 C ' - 6アルコ キシイミ ドイル基、 C i— 6アルキルチオイミ ドイル基、 アミジノ基等） 、 1〜2 個の C ^ eアルキル基で置換されていてもよいァミノ基等で置換されていてもよ い。 Etc. Factory in "amino group which may be substituted" as substituent Amino group ", an optionally substituted imino Doyle group (e.g., C i-6 Arukirui Mi Doyle group (eg, Horumirui Mi Doyle, Asechiruimi Doyle, etc.), C '- 6 alkoxy Kishiimi Doyle group, C i-6 Alkylthioimidoyl group, amidino group, etc.), and may be substituted with an amino group which may be substituted with 1 to 2 C ^ e alkyl groups.
また、 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 においては、 2個の 置換基が窒素原子と一緒になつて 「環状アミノ基」 を形成していてもよく、 この 様な場合の環状アミノ基としては、 例えば、 1—ァゼチジニル、 1 一ピロリジニ ル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1ーピペラジエル、 およぴ 4位 に低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 te rtーブチル、 ペンチル、 へキシル等の d— eアルキル基等) 、 ァラルキル基 （例 、 ベンジル、 フエネチル等の C ? ^。ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例、 フエ二 ル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の C e ^。ァリール基等) 等を有していてもよ い、 1—ピペラジニル、 1 一ピロリル、 1 一イミダゾリル等の 3〜8員 （好まし くは 5〜 6員） の環状アミノ基等が挙げられる。  In the “optionally substituted amino group” as a substituent, two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a “cyclic amino group”. Examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperadiel, and a lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, te tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. d-e alkyl groups, etc.), aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, etc. C? ^. aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2 — 3 to 8 members such as 1-piperazinyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, etc. (preferably 5 To 6 membered) cyclic amino group.
R 1 、 R 2、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル 基」 としては、 無置換の力ルバモイル基のほか、 N—モノ置換力ルバモイル基お よび N， N—ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。 The “optionally substituted rubamoyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes an unsubstituted rubamoyl group, an N-monosubstituted rubamoyl group, and N, N— And disubstituted rubamoyl groups.
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基としては、 例えば、 炭化水素基 （例 えば、 前記した 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と 同様のもの等） 、 複素環基 （例えば、 前記した 「置換されていてもよい複素環基 」 における 「複素環基」 と同様のもの等） 、 1〜2個の C ^ eアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 tert—ブチル 、 ペンチル、 へキシル等） で置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。 該 炭化水素基および複素環基は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 例えば、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基 等が挙げられる。 また、 これらの置換基は、 同一または異なって 1または 2ない し 3個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好ましい。 Examples of the substituent of the “N-monosubstitution rubamoyl group” include a hydrocarbon group (for example, the same as the “hydrocarbon group” in the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group”), A heterocyclic group (for example, the same as the “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group”), 1 to 2 C ^ e alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl) Isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.). The hydrocarbon group and the heterocyclic group may have a substituent. Examples of the substituent include `` an optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4. And the same number of the same substituents as the substituents that the “hydrocarbon group” may have Etc. It is preferable that these substituents are the same or different and are substituted with 1 or 2 or 3 (preferably 1 or 2).
上記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の好適な例としては、 Cい 6アルキ ル基、 C2 -' 6ァルケ-ル基、 C 3— 6シクロアルキル基、 〇6 。ァリール基、 C 7— 1 0 ァラルキル基 （好ましくはフエ二ルー。 アルキル基等） 、 C 8— i。ァリールァ ルケニル基 （好ましくはフエエルー C2 _ 4アルケニル基等） 等であり、 これらは 、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、 例えば、 6アル キル基、 ァシル基 （例、 6アルカノィル基、 ベンゾィル基等） 、 カルボキシ ル基、 C ^一アルコキシ一カルボエル基の 1または 2個を置換基として有して いてもよい。 ] 、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン 原子で置換されていてもよい C ^ eアルキル基 （好ましくは、 メチル、 ェチル等 ) 、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ基 （ 好ましくは、 メ トキシ、 エトキシ等） 等で置換されていてもよい。 また、 「複素 環基」 の好適な置換基としては、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァ ミノ基は、 例えば、 C ^ eアルキル基、 ァシル基 （例、 - 6アルカノィル基、 ベ ンゾィル基等） 、 カルボキシル基、 C ^一アルコキシ一力ルポエル基の 1また は 2個を置換基として有していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ 基、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 6アルキル基 （好 ましくは、 メチル、 ェチル等） 、 1ないし 5個のハロゲン原子で置換されていて もよい 6アルコキシ基 （好ましくは、 メ トキシ、 エトキシ等） 等が挙げられ る。 Examples of the preferable examples of the "optionally substituted hydrocarbon group optionally substituted", C physician 6 alkyl le group, C 2 - '6 Aruke - le group, C 3 - 6 cycloalkyl group, 〇 6. Ariru group, C 7 - 1 0 Ararukiru group (preferably phenylene Lou alkyl group.), C 8 - i. Aryl alkenyl group (preferably, fuel C 2 _ 4 alkenyl group, etc.) and the like, and these include a hydroxyl group, an amino group which may be substituted [The amino group is, for example, a 6 alkyl group, an acyl group (eg, 6 or an alkanol group, a benzoyl group, etc.), a carboxy group, or a C ^ alkoxy-carboyl group. ], A halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C ^ e alkyl group (preferably methyl, ethyl, etc.) which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms, and a C ^ e alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms. — It may be substituted with a 6 alkoxy group (preferably, methoxy, ethoxy, etc.) and the like. Further, suitable substituents of the "heterocyclic group", a hydroxyl group, an optionally substituted amino group [該A amino group is, for example, C ^ e alkyl group, Ashiru group (e.g., - 6 Arukanoiru group, A benzoyl group), a carboxyl group, or one or two C ^ alkoxy monovalent alkoxy groups as substituents. ], A halogen atom, a nitro group, a cyano group, and 1 to 5 halogen atoms. Examples include a 6 alkyl group (preferably, methyl, ethyl, etc.), and a 6 alkoxy group (preferably, methoxy, ethoxy, etc.) which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
「N， N—ジ置換力ルバモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する力 ルバモイル基を意味し、 該 2個の置換基の例としては、 それぞれ独立して、 上記 した 「N—モノ置換力ルバモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられる 。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミンを形成する場合もあ り、 このような環状力ルバモイル基としては、 例えば、 1ーァゼチジニルカルポ ニル、 1—ピロリジニルカルポニル、 ピぺリジノカルボニル、 モルホリノカルボ ニル、 チオモルホリノ力ルポ-ル （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1ーピ ペラジニルカルポニル、 および 4位に低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プ ロピ /レ、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ等の〇ぃ6 アルキル基等） 、 ァラルキル基 (例、 ベンジル、 フエネチル等の 。ァラルキ ル基等） 、 ァリール基 （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6 _ 1 0 ァリール基等） 等を有していてもよい 1—ピペラジニルカルボニル等の 3〜 8員The “N, N-disubstitution rubamoyl group” means a rubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom. Examples of the two substituents are each independently the above-mentioned “ And the same substituents as in the “N-monosubstitution rubamoyl group”. In some cases, two substituents may form a cyclic amine together with a nitrogen atom. Examples of such cyclic rubamoyl groups include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinyl. Lucarponyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbo Thiol, thiomorpholinol phenol (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl, and lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl / le, isopropyl, butyl) , Tert-butynole, pentinole, hexinole, etc. 〇 ぃ6 alkyl group, etc.), aralkyl group (eg, benzyl, phenethyl, etc., aralkyl group, etc.), aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl) 3-8 membered like C 6 _ 1 0 Ariru group) or 1-piperazinylcarbonyl which may have a like equal
(好ましくは 5〜6員） の環状アミノカルポニル基等が挙げられる。 (Preferably 5 to 6 members) cyclic aminocarbonyl group and the like.
R 1 s R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよいスルファモイ ノレ基」 としては、 無置換のスルファモイル基のほか、 N—モノ匱換スルファモイ ル基および N， N—ジ置換スルファモイル基が挙げられる。 The “optionally substituted sulfamoyl group” represented by R 1 s R 2 , R 3 and R 4 includes, in addition to unsubstituted sulfamoyl groups, N-mono substituted sulfamoyl groups and N, N-diyl And substituted sulfamoyl groups.
「N—モノ置換スルファモイル基」 の置換基としては、 「N—モノ置換力ルバ モイル基」 の置換基と同様の基等が挙げられる。  Examples of the substituent of the “N-monosubstituted sulfamoyl group” include the same groups as the substituents of the “N-monosubstituted sulfamoyl group”.
「N, N—ジ置換スルファモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する スルファモイル基を意味し、 該 2個の置換基例としては、 それぞれ独立して、 上 記した 「N—モノ置換力ルバモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ る。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミンを形成する場合も あり、 このような環状スルファモイル基としては、 例えば、 1—ァゼチジュルス ルホエル、 1—ピロリジュルスルホエル、 ピペリジノスルホエル、 モルホリノス ルホニル、 チオモルホリノスルホエル （硫黄原子は酸化されていてもよい） 、 1 一ピぺラジェルスルホニル、 および 4位に低級アルキル基 (例、 メチル、 ェチル “N, N-disubstituted sulfamoyl group” means a sulfamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and examples of the two substituents are each independently the above-mentioned “N— The same substituents as those in the "monosubstitution rubamoyl group" can be mentioned. In some cases, two substituents may form a cyclic amine together with a nitrogen atom. Examples of such a cyclic sulfamoyl group include 1-azetidyl sulfol, 1-pyrrolidul sulfol, and piperidino. Sulfoel, morpholinosulfonyl, thiomorpholinosulfone (sulfur atom may be oxidized), 1-pipergelsulfonyl, and a lower alkyl group at the 4-position (eg, methyl, ethyl)
、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 へキシノレ等の C 丄- 6アルキル基等） 、 ァラルキル基 （例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7 _ 1 0ァラ ルキル基等） 、 ァリール基 （例、 フエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等の C, Propyl, isopropyl, heptyl, tert- Buchinore, C丄such pentyl, Kishinore - like 6 alkyl group), Ararukiru group (e.g., benzyl, etc. C 7 _ 1 0 § La alkyl group such as phenethyl), Ariru group (Example: C for phenyl, 1_naphthyl, 2-naphthyl, etc.
。ァリール基等） 等を有していてもよい 1—ピペラジニルスルホ -ル等の 3〜 8員 （好ましくは 5 ~ 6員） の環状アミノスルホエル基等が挙げられる。 . And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic aminosulfoyl group such as 1-piperazinylsulfol which may have an aryl group.
R 1 , R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「エステル化されていてもよいカルボ キシル基」 としては、 遊離のカルボキシル基のほか、 例えば、 低級アルコキシ力 ルポ-ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシ力ルポ-ル基等が 挙げられる。 The “optionally esterified carboxyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes, in addition to a free carboxyl group, a lower alkoxy group And a propyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and the like.
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボエル、 プロポキシカルボニル、 ィソプロポキシカルボニル、 プトキ シカルボ二ノレ、 イソブトキシカノレポ二ノレ、 sec—ブトキシカルボニル、 tert—ブ トキシカノレポ二ノレ、 ペンチルォキシカルボ二ノレ、 イソペンチルォキシカノレポニル 、 ネオペンチルォキシカルポニル等の C 6アルコキシ一力ルボュル基等が挙げ られ、 中でも、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシカルボ二 ル等の C 3アルコキシ一カルボ-ル基等が好ましい。 Examples of the “lower alkoxycarbonyl group” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbon, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, toxicoxycarbonyl, isobutoxycanoleponinole, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl And C 6 alkoxy monocarbonyl groups such as phenol, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycanoleponyl, neopentyloxycarbonyl, etc., among which methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc. And C 3 alkoxy-carboxy groups.
「ァリ一/レオキシカノレポエル基」 としては、 例えば、 フエノキシカノレポ-ノレ、 Examples of the “aryl / reoxycanolepoel group” include, for example, phenoxycanolepo-nore,
1—ナフトキシカルボニル、 2—ナフトキシカルボエル等の C 6 _ 1 2ァリ一ルォキ シ一カルボニル基等が子ましい。 C 6 — 12 aryloxycarbonyl groups such as 1-naphthoxycarbonyl and 2- naphthoxycarbol are preferred.
「ァラルキルォキシカルポニル基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボ 二ノレ、 フエネチノレオキシカノレポ-ノレ等の c7_ 1 Qァラノレキノレオキシ一カノレボェノレ基 等 (好ましくは、 。ァリ一ルー アルコキシ一カルボニル基等) が好ま しい。 Examples of the “aralkyloxycarbonyl group” include, for example, c 7 _ 1 Q aranolequinoleoxy-l-canolebenole group such as benzyloxycarbonyl and phenetinoleoxycanolepo-nole (preferably. Aryloxyalkoxycarbonyl group) is preferred.
該 「低級アルコキシカルボ-ル基」 、 「ァリールォキシカルボニル基」 、 「ァ ラルキルォキシカルボ二ル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基として は、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基 」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が 挙げられる。 The “lower alkoxycarboxy group”, “aryloxycarbonyl group”, and “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent may be R 1 , In the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 2 , R 3 and R 4 , there may be mentioned the same number of similar groups as the substituents that the “hydrocarbon group” may have, and the like.
R 1 , R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「ァシル基」 としては、 カルボン酸由 来のァシル基、 スルフィン酸由来のァシル基、 スルホン酸由来のァシル基、 ホス ホン酸由来のァシル基等が挙げられる。 The “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes a carboxylic acid-derived acyl group, a sulfinic acid-derived acyl group, a sulfonic acid-derived acyl group, and a phosphonic acid-derived acyl group And the like.
該 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基 （例えば、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 で示される 「置換されていて もよい炭化水素基」 と同様の基等） または置換されていてもよい複素環基 （例え ば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基等） とカルボ-ル （一 C (O) 一） とが結合したもの、 例えば、 ホル ミル基； ァセチル、 プロピオエル、 ブチリル、 ィソプチリル、 バレリル、 イソパ レリノレ、 ピノくロイノレ、 へキサノィル、 シクロブタンカルボエル、 シクロペンタン カルボ-ノレ、 シク口へキサン力/レポニル、 クロ トニノレ、 ト リフノレオロアセチノレ等 のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状の C2_8アルカノィル基；ベン ゾィル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基等が挙げられ、 中でも、 ァセチ ル、 プロピオ-ル、 プチリル、 バレリル、 ビバロイル等の C2 5アルカノィル基 等が好ましい。 Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” include a hydrogen atom and an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted hydrocarbon represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ” Group) or an optionally substituted heterocyclic group (eg, For example, those in which the same groups as the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 1 , R 2 , R 3, and R 4 ) are bonded to a carbonyl (one C (O) one) , For example, a formyl group; acetyl, propioel, butyryl, isoptyryl, valeryl, isopalerinole, pinoc leunore, hexanoyl, cyclobutanecarboel, cyclopentanecarbo-nore, cyclohexane / reponyl, crotoninole, trifle Norre Oro halogenated C 2 _ 8 also good chain or cyclic optionally Arukanoiru group such as acetyl Honoré; Ben Zoiru group, Nikochinoiru group, Isonikochinoiru group, and among them, Asechi Le, propionitrile - Le, Puchiriru, C 25 alkanoyl groups such as valeryl and bivaloyl are preferred.
該 「スルフィン酸由来のァシル基」 としては、 置換されていてもよい炭化水素 基 （例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭 化水素基」 と同様の基等） または置換されていてもよい複素環基 （例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の 基等） とスルフィニル （一 S (O) 一） とが結合したもの、 例えば、 メタンスル フイエノレ、 エタンスノレフイエノレ、 プロハ。ンスノレフィ二ノレ、 シクロプロノヽ。ンスノレフ イニスレ、 シクロペンタンスゾレフィニノレ、 シクロへキサンスノレフイエノレ等のハロゲ ン化されていてもよい鎖状もしくは環状の〇 6アルキルスルフィエル基、 ベン ゼンスルフィエル基、 トルエンスルフィエル基等が挙げられる。 The “sulfinic acid-derived acyl group” includes an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4) Or a heterocyclic group which may be substituted (for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ) And sulfinyl (one S (O) one), for example, methanesulfenol, ethanesnorfjenole, proha.ノ ノ 二, Cycloprono プ ロ. Nsunorefu Inisure, cyclopentane Suzo les Fini Honoré, halogen of which do good chain or cyclic 〇 6 alkylsulfide el be groups such as hexane Sno reflex Ye Honoré cyclohexane, Ben Zensurufieru group, toluene sulfide El group No.
該 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 置換されていてもよい炭化水素基 (例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化 水素基」 と同様の基等） または置換されていてもよい複素環基 （例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基 等） とスルホニル （一 S (O) 2 一） とが結合したもの、 例えば、 メタンスルホ -ノレ、 エタンスノレホニ レ、 プロノヽ。ンスノレホニ/レ、 シクロプロノヽ。ンスノレホェ /レ、 シ クロペンタンスルホニル、 シクロへキサンスルホニル等のハロゲン化されていて もよい鎖状もしくは環状の。 6アルキルスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基Examples of the `` sulfonic group derived from sulfonic acid '' include an optionally substituted hydrocarbon group (for example, an `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4) A heterocyclic group which may be substituted (for example, the same group as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ); Sulfonyl (1-S (O) 2- I) bonded to, for example, methanesulfo-noreth, ethanes-norefoni-le, prono ヽ. Soonrehoni / Le, Cycloprono II. Chain or cyclic which may be halogenated, such as snorehoe / le, cyclopentanesulfonyl and cyclohexanesulfonyl. 6 alkylsulfonyl group, benzenesulfonyl group
、 トルエンスルホニル基等が挙げられる。 該 「ホスホン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 ジメチルホスホノ、 ジェ チルホスホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2—ォキシドー 1 ， 3 , 2—ジォキサホスフィナン一 2—ィル等の、 環を形成していてもよい （モ ノーもしくはジーじト アルキル） 一ホスホノ基等が挙げられる。 ' R 1 と R 2 、 R 3 と R 4 とが互いに結合して形成していてもよい 「置換されて いてもよい環」 における 「環」 は、 同素環または複素環のいずれであってもよく 、 該 「同素環または複素環」 には、 例えば、 （i) 炭素原子以外に、 窒素原子、 硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を、 好ましく は 1個ないし 3個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、 および （ii)炭素原 子からなる環状炭化水素 （同素環） 等が含まれる。 And a toluenesulfonyl group. Examples of the “phosphonic acid-derived acyl group” include dimethylphosphono, acetylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono, 2-oxo-1,3,2-dioxaphosphinan-1-yl, etc. A mono- or phosphono group which may form a ring (mono or dialkyl). 'R 1 and R 2 , R 3 and R 4 may be bonded to each other, and the `` ring''in the `` optionally substituted ring''may be a homocyclic ring or a heterocyclic ring. The "homocycle or heterocycle" includes, for example, (i) one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom; It preferably includes one or three aromatic heterocyclic rings or non-aromatic heterocyclic rings, and (ii) a cyclic hydrocarbon (homocyclic ring) composed of a carbon atom.
該 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 6員の芳 香族複素環 （例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 ピロール 、 イ ミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 ト リァゾーゾレ、 チォフェン、 フラン、 チアゾーノレ 、 ィソチアゾール、 ォキサゾールおよびイソォキサゾール等） 等が挙げられる。 該 「非芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原 子おょぴ硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員 （ 好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環 （例えば、 テトラヒドロピリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピラジン、 テトラヒ ドロピリ ミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロピラン、 ジヒ ドロピロ一ノレ、 ジヒ ドロチォフェン、 ジ ヒ ドロフラン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒ ドロピリミジン、 へキサヒ ド 口ピリダジン、 テトラヒ ドロピラン、 モルホリン、 ピロリジン、 ピラゾリン、 ィ ミダゾリジン、 チアゾリン、 イソチアゾリン、 ォキサゾリン、 イソォキサゾリン 、 ビラゾリジン、 テトラヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロフラン、 テトラヒ ドロ チアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール、 テトラ ヒドロイソキサゾール等） 等が挙げられる。  Examples of the “aromatic heterocyclic ring” include, for example, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, , Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazonole, pyrazonole, triazozole, thiophene, furan, thiazonole, isotiazole, oxazole and isoxazole. Examples of the “non-aromatic heterocycle” include, for example, a 5- to 9-membered (preferably 5- to 9-membered) group containing one to three hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom. Or 6-membered) non-aromatic heterocycle (eg, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, dihydropyropyrroquinone, dihydrodrathiophene, dihydrofuran, piperidine, pyridine Perazine, Hexahydridopyrimidine, Hexaide Oral pyridazine, Tetrahydridopyran, Morpholine, Pyrrolidine, Pyrazoline, Imidazolidine, Thiazoline, Isothiazoline, Oxazoline, Isooxazoline, Birazolidine, Tetrahydridrothiophene, Tetrahydrofuran Tetorahi mud thiazole, Tetorahi Doroi Sochi azole, Tetorahi Dorookisazoru, tetrahydro-isoxazole, etc.) and the like.
該 「環状炭化水素 （同素環） 」 としては、 例えば、 3ないし 1 0員 （好ましく は、 5ないし 9員、 より好ましくは 5または 6員） の環状炭化水素等が挙げられ 、 例えば、 ベンゼン、 Ca^。シクロアルケン （例えば、 シクロプテン、 シクロぺ ンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン等） 、 C3— 10シクロ ァノレカン (例えば、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シクロへ プタン、 シクロオクタン等） 等が挙げられる。 シクロアルケンとしては、 C5-6 シクロアルケン （例えば、 シクロペンテン、 シクロへキセン等） 等が好ましく、 シクロアルカンとしては C5— 6シクロアルカン (例えば、 シクロへキサン、 シク 口ペンタン等） 等が好ましい。 The “cyclic hydrocarbon (homocycle)” is, for example, 3 to 10 members (preferably Is a 5- to 9-membered, more preferably 5- or 6-membered) cyclic hydrocarbon and the like, for example, benzene, Ca ^. Cycloalkenes (e.g., Shikuroputen, cyclopentyl pentene, cyclohexene, cycloheptene, Shikurootaten etc.), C 3 - 10 cycloalkyl Anorekan (e.g., cyclobutane, cyclopentane, hexane consequent opening, heptane cyclohexane, cyclooctane, etc.), etc. No. The cycloalkene, C 5 - 6 cycloalkenes (e.g., cyclopentene, cyclohexene, etc. cyclohexane) and the like are preferable, C 5 is a cycloalkane - 6 cycloalkane (e.g., cyclohexane, consequent opening pentane, etc.) and the like are preferable .
該 「環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1、 R2、 R3 およ ぴ R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。 Examples of the substituent which the “ring” may have include, for example, “hydrocarbon group” in “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of the same groups as the substituents that may have.
R1 としては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化され ていてもよいカルボキシル基、 ァシル基、 シァノ基、 置換されていてもよいアル キルチオ基等が好ましい。 より好ましくは、 C 4アルコキシ基で置換されてい てもよい
Figure imgf000027_0001
アルコキシ一カルボ-ル基；ホルミル基；シ ァノ基；シァノ基、 力ルバモイル基等から選ばれる置換基で置換されていてもよ い C^eアルキルチオ基等である。 R 1 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group, a cyano group, an alkylthio group which may be substituted, and the like. More preferably, it may be substituted with a C 4 alkoxy group
Figure imgf000027_0001
An alkoxy-carboxy group; a formyl group; a cyano group; a C ^ e alkylthio group which may be substituted with a substituent selected from a cyano group, a carbamoyl group and the like.
R2 としては、 シァノ基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換 されていてもよい力ルバモイル基等が好ましい。 より好ましくは、 シァノ基； C 4アルコキシ基で置換されていてもよい アルコキシ一カルボニル基等であ る。 As R 2 , a cyano group, an olepoxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted and the like are preferable. More preferred are a cyano group; an alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by a C 4 alkoxy group, and the like.
R3 としては、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていて もよい力ルバモイル基等が好ましい。 より好ましくは、 アルコキシ基で置 換されていてもよい C^eアルコキシ一カルボニル基； N— C6— 1()ァリ一ルー力 ルバモイル基 （該ァリール基は、 アルコキシ基等で置換されていてもよい ) 等である。 As R 3 , a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted and the like are preferable. More preferably, a C ^ e alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by an alkoxy group; N—C 6 -1 () arylene rubamoyl group (the aryl group is substituted by an alkoxy group or the like) May be used).
R4 としては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていて もよぃァミノ基等が好ましい。 より好ましくは、 。アルキル基等である。 あるいは、 R3と R4とが結合して、 アルキル基、 — 4アルコキシ一力 ルポ-ル基等から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 （好まし くはチォフェン） 等を形成する。 . R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, Further, a diamino group or the like is preferable. More preferably,. And an alkyl group. Alternatively, an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from an alkyl group, a —4 alkoxy mono-propyl group, or the like in which R 3 and R 4 are bonded, etc. To form .
上記式 （ I ) 中、 R5 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換 - されていてもよい複素環基またはァシル基を示す。 In the above formula (I), R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group.
R5 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される- 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様 の基等が挙げられる。 Examples of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 include the same as the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
R5 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様の基 等が挙げられる。 Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 include the same groups as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
R5 で示される 「ァシル基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「ァシル基」 と同様の基等が挙げられる。 The “acyl group” represented by R 5 includes, for example, the same groups as the “acyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 .
R5 としては、 水素原子、 ァシル基等が好ましく、 水素原子、 アルキル スルホニル基等がより好ましく、 中でも、 水素原子がより好ましい。 R 5 is preferably a hydrogen atom, an acyl group, or the like, more preferably a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group, or the like, and particularly preferably a hydrogen atom.
R1 と R5 とが互いに結合して形成していてもよい 「置換されていてもよい含 窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 炭素原子および 1な いし 3個の窒素原子を含み、 それ以外に硫黄原子およぴ酸素原子から選ばれた 1 種または 2種のへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員 （好ま ' しくは 5または 6員） の含窒素複素環等が挙げられる。 該含窒素複素環としては 、 例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロール、 イミダゾ 一ノレ、 ピラゾーノレ、 トリァゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 ォキサゾーノレ 、 イソォキサゾール等の芳香族複素環；テトラヒ ドロピリジン、 ジヒ ドロピリジ ン、 テトラヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン 、 ジヒ ドロピロ一ノレ、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒ ドロピリミジン、 へキ サヒ ドロピリダジン、 モルホリン、 ピロリジン、 ピラゾリン、 イミダゾリジン、 チアゾリン、 イソチアゾリン、 ォキサゾリン、 イソォキサゾリン、 ビラゾリジン 、 テトラヒ ドロチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロォキサ ゾール、 テトラヒ ドロイソキサゾール等の非芳香族複素環が挙げられる。 Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” which may be formed by bonding R 1 and R 5 to each other include, for example, a carbon atom and 1 to 3 carbon atoms. 5 to 9 members (preferably 5 or 6) containing a nitrogen atom and optionally containing 1 to 3 or 1 or 2 hetero atoms selected from a sulfur atom and an oxygen atom Membered) nitrogen-containing heterocycle. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic ring include aromatic heterocyclic rings such as pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazo mono-, pyrazono-le, triazo-no-le, thiazo-no-le, isothiazo-no-le, ox-azo-no-le, and iso-ox-a-zole; Drovirazine, Tetrahydropyrimidine, Tetrahydropyridazine, Dihydropiropyrrole, Piperidine, Piperazine, Hexahydropyrimidine, Hexadropropyridazine, Morpholine, Pyrrolidine, Pyrazoline, Imidazolidine, Non-aromatic heterocycles such as thiazoline, isothiazoline, oxazoline, isoxazoline, villazolidine, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, tetrahydroisoxazole, and tetrahydroisoxazole.
該 「含窒素複素環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭 化水素基」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。 上記式 （ I) 中、 R6 は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エス テル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基 、 置換されていてもよい芳香族基またはシァノ基を示す。 Examples of the substituent which the “nitrogen-containing heterocycle” may have include, for example, “carbonization” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 . And the same number of the same groups as the substituents that the “hydrogen group” may have. In the above formula (I), R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, and which may be substituted It represents an aromatic group or a cyano group.
R6 で示される 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 の例としての 「アルキル基」 と同様の 基等が挙げられ、 アルキル基が好ましい。 As the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” for R 6 , for example, “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 In the above, the same groups as the “alkyl group” as an example of the “hydrocarbon group” can be mentioned, and an alkyl group is preferable.
R6 で示される 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有してい てもよい置換基と同様の数の同様の基等が挙げられる。 Examples of the substituent which the “alkyl group” in the “optionally substituted alkyl group” represented by R 6 may have include, for example, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 The same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group which may be substituted” may have, and the like can be mentioned.
R6 で示される 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 例 えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「エステル化されていてもよい力 ルポキシル基」 と同様の基等が挙げられる。 The “carboxyl group which may be esterified” represented by R 6 is, for example, the same as the “optionally esterified carboxyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
R6 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい力ルバモイル基 」 と同様の基等が挙げられる。 Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 6 include the same groups as the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the like.
R6 で示される 「置換されていてもよい芳香族基」 としては、 例えば、 後述す る A rで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 と同様の基等が挙げられる Examples of the “optionally substituted aromatic group” represented by R 6 include, for example, the same groups as the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar described below.
R6 としては、 水素原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基等が 好ましく、 中でも、 水素原子がより好ましい。 R 6 is a hydrogen atom, an optionally halogenated alkyl group, or the like. Preferred, and among them, a hydrogen atom is more preferred.
上記式 （ I ) 中、 Arは、 置換されていてもよい芳香族基を示す。  In the above formula (I), Ar represents an aromatic group which may be substituted.
A rで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 における芳香族基としては 、 例えば、 （i)ァリール基 （芳香族環状炭化水素基） 、 および、 （ii)炭素原子以 外に、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ 原子を、 好ましくは 1個ないし 3個含む芳香族複素環基等が挙げられる。  Examples of the aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar include (i) an aryl group (aromatic cyclic hydrocarbon group), and (ii) a carbon atom other than An aromatic heterocyclic group preferably containing one to three of one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and the like are included.
該 「ァリール基」 としては、 例えば、 I 1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の例としての 「ァリール基」 と同様の基等 が挙げられる。 Examples of the “aryl group” include the same groups as the “aryl group” as examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by I 1 , R 2 , R 3 and R 4. Can be
該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示さ れる 「置換されていてもよい複素環基」 の例としての 「芳香族複素環基」 と同様 の基等が挙げられる。 Examples of the “aromatic heterocyclic group” include, for example, an “aromatic heterocyclic group” as an example of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ; Similar groups and the like can be mentioned.
Arで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 における芳香族基が有して いてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で示される 「 置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していてもよい 置換基と同様な数の同様の基等が挙げられる。 Examples of the substituent which the aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar may have include, for example, “substituted and substituted” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of the same substituents as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” may have.
Ar としては、 置換されていてもよいフエ-ル基等が好ましい。 より好ましく は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 エトロ基、 アミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 N — アルキル—力ルバモイルァミノ基、 N— C6 10ァリール—力ルバモイル アミノ基 （該ァリール基は、 ハロゲン原子等で置換されていてもよい） 、 C 6 アルキルスルホニルァミノ基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエ エノレ基等である。 Ar is preferably an optionally substituted phenyl group or the like. More preferably, a halogen atom, Shiano group, Etro group, an amino group, a force Rubamoiruamino group, N - alkyl - force Rubamoiruamino group, N-C 6 10 Ariru - force Rubamoiru amino group (said Ariru group is substituted with a halogen atom And a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from a C 6 alkylsulfonylamino group and the like.
R6 と Ar とが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していても よい。 . R 6 and Ar may combine with each other to form a condensed ring which may be substituted. .
該 「置換されていてもよい縮合環」 における 「縮合環」 は、 非芳香族の縮合環 The “fused ring” in the “optionally substituted fused ring” is a non-aromatic fused ring
(Arを含んだ縮合環） であり、 例えば、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタ レン、 インダン、 ベンゾシクロヘプタン、 フルオレン等のような二または三環式 の環状炭化水素、 クマラン、 インドリン、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノリ ン、 キサンテン、 2, 3—ジヒ ドロベンゾチォフェン等の二または三環式の縮合 複素環等が挙げられる。 (Condensed ring containing Ar), for example, bi- or tricyclic such as 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, indane, benzocycloheptane, fluorene, etc. And bicyclic or tricyclic fused heterocycles such as 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, xanthene and 2,3-dihydrobenzothiophene.
該 「縮合環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1、 R2、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基等が挙げられ、 中でも、 ォ キソ基等が好ましい。 Examples of the substituent which the “condensed ring” may have include, for example, a “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 And the same number of similar groups as the substituents that may have, and the like, and among them, an oxo group and the like are preferable.
R1 と R2 とが結合した環、 R3 と R4 とが結合した環、 R1 と R5 とが結 合した含窒素複素環、 および R6 と Ar とが結合した縮合環は、 同時に形成され ていてもよい。 A ring in which R 1 and R 2 are bonded, a ring in which R 3 and R 4 are bonded, a nitrogen-containing heterocyclic ring in which R 1 and R 5 are bonded, and a condensed ring in which R 6 and Ar are bonded are They may be formed at the same time.
化合物 （ I) としては、 以下の化合物が好ましい。  The following compounds are preferred as compound (I).
R1 力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されていても よいカルボキシル基、 ァシル基、 シァノ基または置換されていてもよいアルキル チォ基 （より好ましくは、 。^4アルコキシ基で置換されていてもよい C^ i。ァ ルキノレ基； d— 6アルコキシ一カルボニル基；ホルミル基； シァノ基；または、 シァノ基および力ルバモイル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ct - 6アルキルチォ基） であり、 R 1 force A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally esterified carboxyl group, an acyl group, a cyano group or an optionally substituted alkylthio group (more preferably, a ^ 4 alkoxy group C ^ i which may be substituted with: an alkynole group; a d- 6 alkoxymonocarbonyl group; a formyl group; a cyano group; or a carbon which may be substituted with a substituent selected from a cyano group and a carbamoyl group. t - 6 alkylthio group)
R2 力 シァノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換され ていてもよい力ルバモイル基 （より好ましくは、 シァノ基；または、 Ci— 4アル コキシ基で置換されていてもよい Ci-eアルコキシ一カルボエル基） であり、R 2 force A cyano group, a carboxyl group which may be esterified, or a rubamoyl group which may be substituted (more preferably, a cyano group; or Ci- which may be substituted by a Ci-4 alkoxy group) e alkoxy-carboyl group)
R3 力 エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよ い力ルバモイル基 （より好ましくは、 Ci— 4アルコキシ基で置換されていてもよ い アルコキシ一カルボニル基； または、 N_ C6— 10ァリ一ルー力ルバモイ ル基 （該ァリール基は、 4アルコキシ基で置換されていてもよい） ） であり 、 R 3 force A carboxyl group which may be esterified or a rubamoyl group which may be substituted (more preferably, an alkoxy monocarbonyl group which may be substituted by a Ci-4 alkoxy group; or N_C 6 - 10 § Li one rule strength Rubamoi Le group (said Ariru group, 4 may be substituted with an alkoxy group)),
R4 力 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよ ぃァミノ基 （より好ましくは、 丄。アルキル基） であり、 あるいは、 R3と R4とが結合して、 C^Aアルキル基および〇 4アルコキシ一 カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 （好まし くはチォフェン） を形成し、 R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted diamino group (more preferably, an 丄. Alkyl group), Alternatively, R 3 and R 4 combine to form an aromatic heterocyclic ring (preferably thiophene) which may be substituted with a substituent selected from a C ^ A alkyl group and a 〇 4 alkoxycarbonyl group. And
R5 力 水素原子またはァシル基 （より好ましくは、 水素原子または アル キルスルホニル基、 特に好ましくは、 水素原子） であり、 R 5 is a hydrogen atom or an acyl group (more preferably a hydrogen atom or an alkylsulfonyl group, particularly preferably a hydrogen atom),
R6 力 水素原子であり、 R 6 force is a hydrogen atom,
Ar力 置換されていてもよいフエエル基 （より好ましくは、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 エトロ基、 アミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 N— C^ アルキル一力 ルバモイルァミノ基、 N— Ce^。ァリール一力ルバモイルァミノ基 （該ァリール 基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） および C 6アルキルスルホニル ァミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフ -ル基） である、 化合物。 Ar force A optionally substituted fuel group (preferably, a halogen atom, a cyano group, an ethoxy group, an amino group, a carbamoylamino group, an N-C ^ alkyl thiol rubamoylamino group, an N-Ceyl. A compound which is a carbamoylamino group (the aryl group may be substituted with a halogen atom) and a C 6 alkylsulfonylamino group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom.
以下、 式 （I a) の各記号について説明する。  Hereinafter, each symbol of the formula (Ia) will be described.
上記式 （ l a) 中、 R1 a 、 R2 a および R 4 a は、 それぞれ独立して、 水素 原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい 複素環基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置 換されていてもよいアミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置 換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基またはニトロ基を示す。 In the above formula (la), R 1a , R 2a and R 4a each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, Represents a sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group or a nitro group which may be substituted.
R1 a、 R2 a および R4 a で示される 「ハロゲン原子」 、 「置換されていて もよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 、 「置換されていても よい水酸基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「置換されていてもよい アミノ基」 、 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 、 「置換されてい てもよい力ルバモイル基」 、 「置換されていてもよいスルファモイル基」 および 「ァシル基」 としては、 それぞれ、 例えば、 R1、 R2、 R3 および R4 で示さ れる 「ハロゲン原子」 、 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されてい てもよい複素環基」 、 「置換されていてもよい水酸基」 、 「置換されていてもよ ぃチオール基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「エステル化されていて もよい力ルポキシル基」 、 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 、 「置換さ れていてもよいスルファモイル基」 および 「ァシル基」 と同様の基等が挙げられ る。 ' R 1 a, "halogen atom" represented by R 2 a and R 4 a, "optionally substituted hydrocarbon group", "optionally substituted heterocyclic group", "optionally substituted A hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an optionally carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group, The “optionally substituted sulfamoyl group” and “acyl group” include, for example, “halogen atom” and “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , respectively. "," Optionally substituted heterocyclic group "," optionally substituted hydroxyl group "," optionally substituted ぃ thiol group ”,“ optionally substituted amino group ”,“ optionally esterified olepoxyl group ”,“ optionally substituted olebamoyl group ”,“ optionally substituted sulfamoyl ” Group "and the same group as the" acyl group ". '
R1 aとしては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されてい てもよいアルキルチオ基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 ァシル 基、 シァノ基等が好ましい。 より好ましくは、 c 4アルコキシ基で置換されて いてもよい 。アルキル基、 〇ト6アルキルチオ基等であり、 特に好ましくは C^ 6アルキルチオ基等である。 The R 1 a, a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkylthio group, optionally esterified force even if Rupokishiru group, Ashiru group, Shiano group are preferable. More preferably, it may be substituted with c 4 alkoxy group. Alkyl group, a 〇 DOO 6 alkylthio group, particularly preferably a C ^ 6 alkylthio group.
R2 aとしては、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基等が好ましい。 より好ましくは、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 シァノ基等であり、 特に好ましくは、 シァノ基、 Cト 6アルコキシ一カル ボニル基等である。 R 2a represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted rubamoyl group, an acyl group, Preference is given to cyano groups, nitro groups and the like. More preferably, esterified which may be force Rupokishiru group, optionally substituted force Rubamoi group, a Shiano group, particularly preferably Shiano group is the C bets 6 alkoxy one local Boniru group .
R4 aとしては、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されてい てもよぃァミノ基等が好ましい。 より好ましくは、 。アルキル基等である。 上記式 （ I a) 中、 R7は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基また は置換されていてもよい複素環基を示す。 The R 4 a, a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, optionally substituted Yoi Amino group are preferable. More preferably,. And an alkyl group. In the above formula (Ia), R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group.
R7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 としては、 それぞれ、 例えば、 R1 、 R2 、 R3 および R4 で 示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複 素環基」 と同様の基等が挙げられる。 Represented by R 7 and "optionally substituted hydrocarbon group" as "optionally substituted heterocyclic group", respectively, for example, represented by R 1, R 2, R 3 and R 4 " The same groups as the “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted complex ring group” can be mentioned.
R7としては、 水素原子、 — 4アルキル基等が好ましく、 中でも、 水素原子 がより好ましい。 The R 7, a hydrogen atom, - 4 alkyl group and the like are preferable, and hydrogen atom is more preferable.
上記式 （l a) 中、 A r 1は、 置換されていてもよい二価の芳香族基を示す。 In the above formula (la), A r 1 represents a divalent aromatic group which may be substituted.
A r 1で示される 「置換されていてもよい二価の芳香族基」 としては、 Arで 示される 「置換されていてもよい芳香族基」 と同様の基等から由来した二価の基 等が挙げられる。 The “optionally substituted divalent aromatic group” represented by A r 1 is Ar And a divalent group derived from the same group as the aforementioned “optionally substituted aromatic group”.
A r 1としては、 置換されていてもよい二価の単環式芳香族基等が好ましく、 中でも、 置換されていてもよいフエユレン基、 '置換されていてもよいチェエレン 基等がより好ましく、 フエ-レン基が特に好ましい。 As A r 1 , an optionally substituted divalent monocyclic aromatic group or the like is preferable, and among them, an optionally substituted fuyrene group, an ′ ′ optionally substituted chelene group or the like is more preferable, A phenylene group is particularly preferred.
R 7と A r 2とが互いに結合して形成していてもよい 「置換されていてもよい 含窒素非芳香族複素環」 における 「含窒素非芳香族複素環」 は、 縮合した含窒素 非芳香族複素環 （A r 2を含んだ環） であり、 例えば、 炭素原子および 1ないし 3個の窒素原子を含み、 それ以外に硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種ま たは 2種のへテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 5ないし 9員 （好ましく は 5または 6員） の含窒素非芳香族複素環等と芳香環が縮合した環等が挙げられ る。 該含窒素複素環としては、 例えば、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロキノリン 、 インドリン、 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—べンズォキサゾリン、 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 4一べンズォキサジン等が挙げられる。 The “nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring” in the “optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring” which may be formed by bonding R 7 and Ar 2 to each other is a condensed nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring. aromatic heterocycle (a r 2 laden ring), for example, a carbon atom and 1 to 3 nitrogen atoms, one or two kinds selected from nitrogen atom and oxygen atom in addition to it And a ring in which an aromatic ring is condensed with a 5- to 9-membered (preferably 5- or 6-membered) nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may contain 1 to 3 hetero atoms. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic ring include 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, indoline, 2,3-dihydro 1,3-benzoxazoline, 3,4-dihydro 2 H—1,4 monobenzoxazine And the like.
上記式 （l a ) 中、 A r 2および A r 3は、 それぞれ独立して、 置換されてい てもよい芳香族基を示す。 In the above formula (la), A r 2 and A r 3 are each independently a optionally substituted aromatic group.
A r 2および A r 3で示される 「置換されていてもよい芳香族基」 としては、 A rで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 と同様の基等が挙げられる。 As the "optionally substituted aromatic group" represented by A r 2 and A r 3, etc. the same group as the "optionally substituted aromatic group" represented by A r can be mentioned.
A r 2および A r 3としては、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい単環 式芳香族基等が好ましく、 中でも、 置換されていてもよいフエュル基等がより好 ましく、 ハロゲン原子、 d 4アルコキシ基等から選ばれる置換基で置換されて いてもよいフエニル基等が特に好ましい。 The A r 2 and A r 3, each independently, is preferably such optionally substituted monocyclic aromatic group, among others, optionally substituted Fueyuru group are more favorable preferred, halogen atom , d 4 alkoxy group such as optionally phenyl group optionally substituted with a substituent selected from are particularly preferred.
上記式 （l a ) 中、 Xは、
Figure imgf000035_0001
In the above formula (la), X is
Figure imgf000035_0001
(式中、 R8および R8' は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル 基を示す。 ） からなる群より選ばれる式で表される二価の基を示す。 (Wherein, R 8 and R 8 ′ each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.) A divalent group represented by a formula selected from the group consisting of:
ここで、 R8および R8' で示される 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 R1 R2、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 に おける 「炭化水素基」 の例としての 「アルキル基」 と同様の基等が挙げられ、 C 6アルキル基が好ましい。 Here, the “lower alkyl group” represented by R 8 and R 8 ′ includes, for example, the “carbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 R 2 , R 3 and R 4 . Examples of the same group as the “alkyl group” as an example of the “hydrogen group” include a C 6 alkyl group.
Xとしては、 式：
Figure imgf000035_0002
For X, the formula:
Figure imgf000035_0002
(式中の記号は上記と同意義を示す。 ） で表される二価の基等が好ましい。 ここ (The symbols in the formulas have the same meanings as described above.). here
'で、 R8および R8' としては、 水素原子が好ましい。 And R 8 and R 8 ′ are each preferably a hydrogen atom.
上記式 （l a) 中、 Y1および Y2は、 それぞれ独立して、 結合手または置換 されていてもよい C — 2アルキレン基を示す。 In the above formula (la), Y 1 and Y 2 each independently represent a bond or a C-2 alkylene group which may be substituted.
Y1および Y2で示される 「置換されていてもよい Ci— 2アルキレン基」 とし ては、 一 CH2_、 — CH2CH2—、 一 CH (CH3) 一等が挙げられる。 Examples of the “optionally substituted Ci-2 alkylene group” represented by Y 1 and Y 2 include one CH 2 _, —CH 2 CH 2 —, one CH (CH 3 ) and the like.
Y1および Y2で示される 「置換されていてもよい C 2アルキレン基」 にお ける 「Cぃ2アルキレン基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 R1 、 R2、 R3 および R4 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 におけ る 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基等が挙げられ る。 Y1および Y2としては、 結合手が好ましい。 Examples of the substituent that the “C ぃ2 alkylene group” in the “optionally substituted C 2 alkylene group” represented by Y 1 and Y 2 may have, for example, R 1 , R 2 , Examples include the same number of the same groups as the substituents that the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and R 4 may have, and the like. As Y 1 and Y 2 , a bond is preferable.
化合物 （ l a) としては、 以下の化合物が好ましい。  As the compound (la), the following compounds are preferred.
Rl aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい アルキルチオ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ァシル基または シァノ基 （より好ましくは、 C1 アルコキシ基で置換されていてもよい 10 アルキル基または d_6アルキルチオ基、 特に好ましくは „6アルキルチオ基） であり、 R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group or a cyano group (more preferably, a C 1 alkoxy group An optionally substituted 10 alkyl group or d_ 6 alkylthio group, particularly preferably a „ 6 alkylthio group),
R2 aが、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイ ル基、 ァシル基、 シァノ基または-トロ基 （より好ましくは、 エステル化されて いてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基またはシァノ 基、 特に好ましくは、 シァノ基または C^eアルコキシ一カルボニル基） であり R 2a represents a hydrocarbon group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted, a lipoxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, an acyl group, A cyano group or a -toro group (more preferably, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group or a cyano group which may be substituted, particularly preferably a cyano group or a C ^ e alkoxy-monocarbonyl group) Yes
R4 aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されていても よいアミノ基 （より好ましくは、
Figure imgf000036_0001
。アルキル基） であり、 R 4a represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted amino group (more preferably,
Figure imgf000036_0001
. Alkyl group)
R7が、 水素原子または Ci-4アルキル基 （より好ましくは、 水素原子） であり R 7 is a hydrogen atom or a Ci-4 alkyl group (more preferably, a hydrogen atom)
Ar 1が、 置換されていてもよい二価の単環式芳香族基 （より好ましくは、 置換 されていてもよいフエ二レン基または置換されていてもよいチェエレン基、 特に 好ましくは、 フエ二レン基） であり、 Ar 1 is a divalent monocyclic aromatic group which may be substituted (more preferably, a phenylene group which may be substituted or a phenylene group which may be substituted; Len group)
A r 2および A r 3が、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい単環式芳香族 基 （より好ましくは、 置換されていてもよいフエ-ル基、 特に好ましくは、 ハロ ゲン原子おょぴ _4アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい フエ-ル基） であり、 A r 2 and A r 3 are each independently, optionally substituted monocyclic aromatic group (more preferably, optionally substituted Hue - group, particularly preferably Contact halo gen atoms A phenyl group which may be substituted with a substituent selected from _ 4 alkoxy groups)
Xが、 式：
Figure imgf000037_0001
X is the formula:
Figure imgf000037_0001
(式中の各記号は上記と同意義を示す。 ） で表される二価の基 （より好ましくは (Each symbol in the formula has the same meaning as described above.)
、 R 8および R 8 'は水素原子） であり、 , R 8 and R 8 'are hydrogen atoms)
Y 1および Y 2が結合手である、 Y 1 and Y 2 are a bond,
化合物。 Compound.
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物の塩は、 例えば、 金属塩、 アンモ-ゥム 塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸 との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 力 リウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等の アルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な 例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリ ン、 2， 6ールチジン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノー ルァミン、 トロメタミン [トリス (ヒ ドロキシメチル) メチルァミン] 、 tert- プチノレアミン、 シクロへキシノレアミン、 ジシクロへキシノレアミン、 N , N，ージ ベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例とし ては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ タル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リン ゴ酸、 メタンスノレホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 ； — トルエンスノレホン酸等との 塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニ ン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例と しては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。  Examples of the salt of the compound having a dihydropyridine skeleton include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a salt with a basic or acidic amino acid. . Preferable examples of the metal salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a magnesium salt and a barium salt; an aluminum salt. Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, 2,6-alutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine]. And tert-ptynoleamine, cyclohexynoleamine, dicyclohexynoleamine, N, N, dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of the salt with an organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesnolephonic acid, benzene Snorrephonic acid; — Salts with toluenesnorreonic acid and the like. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like. Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, And salts with glutamic acid and the like.
このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩 、 アンモニゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば 、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 または酢酸、 フタ ル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタン スルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.) salt , Ammonium salts, etc., and when the compound has a basic functional group, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, Examples thereof include salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のプロドラッグは、 生体 内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりジヒドロピリジン骨格を 有する化合物もしくはその塩に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こしてジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩に変 化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こしてジヒドロ'ピリジン骨格を有す る化合物もしくはその塩に変化する化合物をいう。 ジヒドロピリジン骨格を有す る化合物もしくはその塩のプロドラッグとしては、 ジヒ ドロピリジン骨格を有す る化合物もしくはその塩のアミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化 合物 （例えば、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のアミノ基 がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ-ル化、 （5—メチル - 2一ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4—ィル) メ トキシカルボニル化、 テト ラヒ ドロフラ -ル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物等） 、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくは その塩の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例 えば、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩の水酸基がァセチル 化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシェル化、 フマリル 化、 ァラエル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等） 、 あるい は、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩の力ルポキシル基がェ ステル化、 アミ ド化された化合物 （例えば、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合 物もしくはその塩のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォ キシメチルエステル化、 ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジ ルエステル化、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 1 - (シク口へキシルォキシカルボニルォキシ) ェチルエス テル化、 メチルアミ ド化された化合物等） 等が挙げられる。 これらの化合物は自 体公知の方法によってジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩から 製造することができる。 · A prodrug of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof is a compound that is converted into a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, oxidation, reduction, or hydrolysis enzymatically. And the like, and a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof, and a compound having a dihydro'pyridine skeleton or a salt thereof by hydrolysis or the like caused by stomach acid or the like. As a prodrug of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof, a compound in which the amino group of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, a dihydropyridine skeleton) Wherein the amino group of the compound having the formula (I) or a salt thereof is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarboxylated, (5-methyl-21-oxo-1-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, Hydridylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound, etc.), the compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof, in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, Oxidized compounds (for example, water of a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof) Compounds having a acetylation, palmitoylation, propanoylation, bivaloylation, succinylation, fumarylation, araelation, dimethylaminomethylcarbonylation, etc.) or a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof. Compounds in which a lipoxyl group is esterified or amidated (for example, a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof has a carboxyl group that is esterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified) , Bivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyshethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1-1,3-dioxolen-141-yl) Methyl esterification, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl esterification, methylamidated compound, etc.). These compounds can be produced from a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof by a method known per se. ·
また、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩のプロドラッグは 、 広川書店 1 9 90年刊 「医薬品の開発」 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 98頁 に記載されているような、 生理的条件でジヒドロピリジン骨格を有する化合物も しくはその塩に変化するものであってもよい。  Further, prodrugs of the compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof.
また、 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物もしくはその塩またはそのプロド ラッグ （以下、 これらをまとめてジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物と略称す る場合がある） は溶媒和物 （例えば、 水和物等） であってもよく、 溶媒和物およ び無溶媒和物 （例えば、 非水和物等） のいずれもジヒドロピリジン骨格を有する 化合物に包含されるものである。  Further, a compound having a dihydropyridine skeleton or a salt thereof or a prodrug thereof (hereinafter sometimes collectively referred to as a compound having a dihydropyridine skeleton) is a solvate (eg, a hydrate or the like). Both solvates and non-solvates (for example, non-hydrates) are included in the compounds having a dihydropyridine skeleton.
また、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物は同位元素 （例、 3H, 14C, 35S 251等） 等で標識されていてもよい。 Also, dihydric Doropirijin compound having a skeleton isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S 25 1 , etc.) it may be labeled with the like.
ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物 （以下に述べる、 式 （ I I a) および （ l i b) で表される化合物を含む） は、 例えば、 参考例に記載された方法、 また は A. Ha n t z s c h, J u s t u s L i e v i g s An n. C h em. Compounds having a dihydropyridine skeleton (including the compounds represented by the formulas (IIa) and (lib) described below) can be obtained by, for example, the method described in Reference Example or the method described in A. Hantzsch, Justus L. ievigs An n. C em.
， 21 5, 1 (1 882) 、 A l v i l s S a s i n s a n d G u n a r s Du b u r s , He t e r o c y c l e s , 27, 26 9 (1 988) N 米国特許第 4707479号明細書もしくは米国特許第 475 3 936号明細書 等に記載の方法に準じて製造することができる。 , 215, 1 (1 882), Alvils Sasinsand Gunars Du burs, Heterocycles, 27, 269 (1 988) N U.S. Patent No. 4,707,479 or U.S. Patent No. 4,753,936. It can be produced according to the method described.
特に、 化合物 （I a) は、 例えば、 以下に示す方法 Aまたは Bで製造すること ができる。 以下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば 、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 （ l a) の塩と同様の塩 等が挙げられる。  In particular, compound (Ia) can be produced, for example, by the following method A or B. Each compound described in the following reaction formulas may form a salt as long as the compound does not inhibit the reaction, and examples of such a salt include salts similar to the salt of compound (la).
方法 A：
Figure imgf000040_0001
Method A:
Figure imgf000040_0001
式 （I I a) 〔式中、 Aはカルボキシル基、 スルホ基またはイソシアナト基を 示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩 （以 下、 化合物 （I I a) と略称する場合がある。 ） またはその反応性誘導体と、 式 Formula (IIa) wherein A represents a carboxyl group, a sulfo group or an isocyanato group, and the other symbols have the same meanings as described above. Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (IIa)) or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the formula
(I l i a) 〔式中、 Bは水酸基、 式： HN (R8) —で表される基または式： HN (R8' ) 一で表される基を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表 される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I l i a) と略称する場合がある。 ) とを反応させた後、 所望によりアルキル化することによって、 化合物 （I a) のうち、 Xが
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である化合物を製造することができる, (I lia) wherein B is a hydroxyl group, a group represented by the formula: HN (R 8 ) — or a group represented by the formula: HN (R 8 ′), and other symbols are the same as those described above. Show meaning. Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I lia)), followed by alkylation if desired, whereby X in compound (I a) is
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Can produce a compound that is
方法 B ：
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Method B:
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(lib) · (Illb)  (lib) · (Illb)
式 （ I I b ) 〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （以下 Formula (IIb) [The symbols in the formula are as defined above. The compound represented by
、 化合物 （ l i b ) と略称する場合がある。 ） と、 式 （I I I b ) 〔式中、 A ' はカルボキシル基、 スルホ基、 スルホアミノ基またはイソシアナト基を示し、 他 の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩 （以下、 化合 物 （ I I I b ) と略称する場合がある。 ） またはその反応性誘導体とを反応させ た後、 所望によりアルキル化することによって、 化合物 （ l a ) のうち、 が
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または , It may be abbreviated as compound (lib). Wherein A ′ represents a carboxyl group, a sulfo group, a sulfoamino group or an isocyanato group, and the other symbols have the same meanings as described above. Or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (IIIb)) or a reactive derivative thereof, followed by alkylation, if desired, to give compound (la) Of which is
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Or
である化合物を製造することができる。 Can be produced.
方法 Aまたは Bにおいて、 力ルポキシル基またはスルホ基の反応性誘導体とし ては、 例えば、 活性エステル、 酸無水物、 酸ハライ ド （例、 酸クロライ ド等） 等 が挙げられる。  In the method A or B, examples of the reactive derivative of a carbonyl group or a sulfo group include an active ester, an acid anhydride, an acid halide (eg, an acid chloride and the like) and the like.
これらの反応は、 溶媒中、 好ましくは塩基存在中、 縮合剤を用いることにより 有利に行うことができる。 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ヘプ タン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素等のハロゲン系溶媒；ェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル系溶媒； ァセ トニトリル、 ジメチルホルムアミ ド等が用いられる These reactions can be advantageously performed by using a condensing agent in a solvent, preferably in the presence of a base. Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and heptane; halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride; ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Acetonitrile, dimethylformamide, etc. are used
。 塩基としては、 トリエチノレアミン、 4ージメチルァミノピリジン、 トリエチレ ンジァミン、 テトラメチノレエチレンジァミン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5, 4 ， 0〕 ゥンデ一 7—セン等の有機アミン類が用いられる。 縮合剤としては、 ぺプ チド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、 例えば、 ジシクロへキシルカルポジィ ミ ド、 シァノリン酸ジェチル、 1ーェチルー 3— ( 3ージメチルァミノプロピル ) カルポジイミ ド等が挙げられる。 . Bases include triethylenamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylene Organic amines such as n-diamine, tetramethinoleethylene diamine, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-7-cene are used. Examples of the condensing agent include condensing agents used for peptide synthesis, for example, dicyclohexyl carpoimide, getyl cyanophosphate, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide, and the like.
方法 Aにおいて、 化合物 （ I I a) またはその反応誘導体約 1モルに対し、 化 合物 （I l i a) を、 通常、 約 0. 5から約 2モル、 好ましくは約 1. 0から約 1. 2モル用い、 塩基を用いる場合、 通常、 約 0. 7から約 5モル、 好ましくは 約 1. 0から約 2. 5モル用い、 縮合剤を用いる場合、 通常、 約 0. 5力ゝら約 5 モル、 好ましくは約 1. 0から 2モル用いる。 反応温度は、 通常、 約 0から 10 0°C、 好ましくは約 20から 50°Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0. 5力 ら 2 4時間、 好ましくは約 1カゝら 5時間程度である。  In the method A, the compound (Ilia) is usually used in an amount of about 0.5 to about 2 mol, preferably about 1.0 to about 1.2, per 1 mol of the compound (IIa) or a reactive derivative thereof. When a base is used, usually about 0.7 to about 5 mol, preferably about 1.0 to about 2.5 mol, and when a condensing agent is used, usually about 0.5 to about 5 mol. Moles, preferably about 1.0 to 2 moles. The reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours. It is about.
方法 Bにおいて、 化合物 （I I l b) またはその反応誘導体約 1モルに対し、 化合物 （l i b) を、 通常、 約 0. 5から約 2モル、 好ましくは約 1. 0から約 1. 2モル用い、 塩基を用いる場合、 通常、 約 0. 7から約 5モル、 好ましくは 約 1. 0から約 2. 5モル用い、 縮合剤を用いる場合、 通常、 約 0. 5から約 5 モル、 好ましくは約 1. 0から 2モル用いる。 反応温度は、 通常、 約 0から 10 0°C、 好ましくは約 20から 50°Cであり、 反応時間は、 通常、 約 0. 5カゝら 2 4時間、 好ましくは約 1カゝら 5時間程度である。  In the method B, the compound (lib) is generally used in an amount of about 0.5 to about 2 mol, preferably about 1.0 to about 1.2 mol, per 1 mol of the compound (II lb) or a reactive derivative thereof, When a base is used, usually about 0.7 to about 5 moles, preferably about 1.0 to about 2.5 moles, and when a condensing agent is used, usually about 0.5 to about 5 moles, preferably about 1. Use 0 to 2 moles. The reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C, preferably about 20 to 50 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours, preferably about 1 to 5 hours. It is about an hour.
化合物 （l a) が有する置換基において、 その置換基に変換可能な官能基 （例 えば、 カルボキシル基、 アミノ基、 ヒ ドロキシ基、 カルポニル基、 チオール基、 エステル基、 スルホ基、 ハロゲン原子等） が存在する場合、 自体公知の方法又は それに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造する ことができる。  In the substituents of the compound (la), a functional group convertible to the substituent (for example, a carboxyl group, an amino group, a hydroxy group, a carbonyl group, a thiol group, an ester group, a sulfo group, a halogen atom, etc.) When present, various compounds can be produced by converting a functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
例えば、 置換基がカルボキシル基の場合、 エステル化、 還元、 アミ ド化、 保護 されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。 置換基がァ ミノ基の場合、 例えば、 アミ ド化、 スルホニル化、 ニトロソ化、 アルキル化、 了 リール化、 イミ ド化等の反応により変換可能である。 置換基がヒドロキシ基の場 合、 エステル化、 力ルバモイル化、 スルホュル化、 アルキル化、 ァリール化、 酸 化、 ハロゲン化等の反応により変換可能である。 置換基がカルポニル基の場合、 還元、 酸化、 イミノ化 （ォキシム化、 ヒドラゾン化を含む） 、 （チォ） ケタール 化、 アルキリデン化、 チォカルポニル化等の反応により変換可能である。 置換基 がチオール基の場合、 アルキル化、 酸化等の反応により変換可能である。 置換基 がエステル基の場合、 還元、 加水分解等の反応により変換可能である。 置換基が スルホ基の場合、 スルホンアミド化、 還元等の反応により変換可能である。 置換 基がハロゲン原子の場合、 各種求核置換反応、 各種カップリング反応等により変 換可能である。 For example, when the substituent is a carboxyl group, it can be converted by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or conversion to an optionally protected amino group. When the substituent is an amino group, for example, amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, It can be converted by reactions such as reeling and imidizing. When the substituent is a hydroxy group, it can be converted by a reaction such as esterification, sulfamoylation, sulfuration, alkylation, arylation, oxidation, and halogenation. When the substituent is a carbonyl group, it can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, imination (including oximation, hydrazonation), (thio) ketalization, alkylideneation, thiocaronylation, and the like. When the substituent is a thiol group, it can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation. When the substituent is an ester group, it can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis. When the substituent is a sulfo group, it can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction. When the substituent is a halogen atom, it can be converted by various nucleophilic substitution reactions and various coupling reactions.
原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基を有する 場合、 これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入さ れたものであってもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目 的化合物を得ることができる。  When the starting compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. The target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい 、 C i— eアルキル力ルポ-ル基 (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボエル等) 、 フ ェニルカルボニル基、 d— 6アルキル一ォキシカルボニル基 （例えば、 メ トキシ カノレポ-ノレ、 ェトキシカノレポ二ノレ等) 、 フエニノレオキシカノレボニル基、 C 7一 1 0 ァラルキル一力ルポ-ル基 (例えば、 ベンジルカルポ-ル等） 、 トリチル基、 フ タロイル基、 N , N—ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。 これらの置換 基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 C — 6ァ ルキル一カルボニル基 (例えば、 メチルカルボニル、 ェチルカルポエル、 プチノレ カルボ二ル等） 、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C iExamples of the protecting group for an amino group include a formyl group, an optionally substituted C-e-alkyl group (for example, acetyl, ethylcarbyl, etc.), a phenylcarbonyl group, and d-6. alkyl one O alkoxycarbonyl group (e.g., main butoxy Kanorepo - Honoré, Etokishikanorepo two Honoré etc.), Hue Nino Les oxy Kano levo alkenyl group, C 7 one 1 0 Ararukiru Ichiriki Lupo - Le group (e.g., Benjirukarupo - Le etc.) , A trityl group, a phthaloyl group, an N, N-dimethylaminomethylene group and the like. As these substituents, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a C-6 alkyl monocarbonyl group (for example, methylcarbonyl, ethylcarboel, ptinolecarbonyl, etc.), a nitro group and the like are used. The number of substituents is about 1 to 3. Examples of the carboxyl-protecting group include, for example, C i which may have a substituent.
_ 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n— プチル、 tert—プチル等） 、 フエニル基、 トリチル基、 シリル基等が用いられる 。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 ホルミル基、 C — 6アルキル一力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 ェチル カルボ-ル、 ブチルカルボ-ル等） 、 エトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1な いし 3個程度である。 - ヒ ドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C — 6 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチ ル、 tert—ブチル等） 、 フエ-ル基、 C 7— 1 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジル 等） 、 ホルミル基、 — 6アルキル一カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチル カルボ-ル等) 、 フエニルォキシカルボ-ル基、 ベンゾィル基、 C 7 _ i。ァラル キル一カルボ-ル基 （例えば、 ベンジルカルポ-ル等） 、 ピラエル基、 フラニル 基、 シリル基等が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば 、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 — 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル 、 n—プロピル等） 、 フエニル基、 — 。ァラルキル基 （例えば、 ベンジル等 ) 、 ニトロ基等が用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である.。 _ 6 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl, etc. are used. . Examples of these substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a formyl group, a C- 6 alkyl monoalkyl group (eg, acetyl, ethylcarbyl, butylcarbol, etc.), And the like, and the number of substituents is about 1 to 3. -Examples of the protective group for the hydroxy group include, for example, a C- 6 alkyl group which may have a substituent (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl) etc.), Hue - Le group, C 7 - 1 0 Ararukiru group (e.g., benzyl etc.), formyl group, - 6 alkyl one carbonyl group (e.g., Asechiru, Echiru carbo - le, etc.), phenylalanine O propoxycarbonyl - Le group, Benzoiru group, C 7 _ i. An aralkyl carboxyl group (for example, benzyl carboxyl), a pilar group, a furanyl group, a silyl group and the like are used. Examples of these substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.), phenyl group, -. Aralkyl groups (eg, benzyl, etc.), nitro groups, etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエエルヒ ドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフル オリ ド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。  As a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, a reduction, ultraviolet light, hydrazine, fuel hydrazine, sodium N-methyldithiol sodium rubamate, A method of treating with tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
このようにして得られる化合物 （ l a ) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取用高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) 、 中 圧分取液体クロマトグラフィー （中圧分取 L C ) 等の手段を用いることによって 、 単離、 精製することができる。  The compound (la) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and high-performance liquid for preparative separation. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography (HPLC) and medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC).
化合物 （ l a ) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば、 化合物 （l a ) が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、 あるい は化合物 （ l a ) が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加える ことによって製造することができる。 ジヒドロピリジン骨格を有する化合物に光学異性体が存在し得る場合、 これら 個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれもジヒ ドロピリジン骨格を有する 化合物に包含される。 The salt of the compound (la) can be prepared by a known method, for example, by adding an inorganic or organic acid when the compound (la) is a basic compound, or by converting the compound (la) into an acidic compound. In the case of, it can be produced by adding an organic base or an inorganic base. When an optical isomer can exist in a compound having a dihydropyridine skeleton, both of these individual optical isomers and a mixture thereof are included in the compound having a dihydropyridine skeleton.
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は、 低毒性で安全であり （例えば、 急性 毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性等の点か ら医薬としてより優れており） 、 動物とりわけ哺乳動物 （例えば、 ヒ ト、 サル、 ネコ、 ブタ、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モノレモット、 ィヌ、 ゥサギ等）に対 して、 アルドステロンの存在により、 もしくはアルドステロンが存在すると誘発 される因子により、 発症するか、 または発症が促進される疾患等の予防または治 療に有用である。 このような疾患としては、 例えば、 本態性高血圧症、 原発性ァ ルドステロン症、 体液貯留型高血圧症、 低レニン性本態性高血圧症、 悪性高血圧 症、 腎血管性高血圧症、 高レニン性高血圧症、 偽アルドステロン症、 血圧日内変 動異常、 睡眠時無呼吸症候群、 心不全、 急性心不全、 慢性心不全、 心筋症、 鬱血 性心不全、 心肥大、 狭心症、 心筋炎、 不整脈、 頻脈、 心筋梗塞、 無症候性脳血管 障害、 一過性脳虚血発作、 RIND、 脳卒中、 脳血管性痴呆、 高血圧性脳症、 脳梗塞 、 脳浮腫、 脳循環障害、 脳血管障害の再発および後遺症 （例、 神経症候、 精神症 候、 自覚症状、 日常生活動作障害等） 、 虚血性末梢循環障害、 間欠性は行、 心筋 虚血、 静脈機能不全、 心筋梗塞後の心不全進行、 末期腎不全、 腎疾患 （例、 腎炎 、 糸球体腎炎、 IgA腎症、 進行性腎症、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微小血管 症、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害等） 、 ァテローム性を 含む動脈硬化症 （例、 動脈瘤、 冠動脈硬化症、 脳動脈硬化症、 末梢動脈硬化症等 ) 、 血管肥厚、 インターペンション （例、 経皮的冠動脈形成術、 ステント留置、 冠動脈内視鏡、 血管内超音波、 冠注血栓溶解療法等） 後の血管肥厚または閉塞お よび臓器障害、 バイパス手術後の血管再閉塞 ·再狭窄、 移植後の赤血球增加症 - 高血圧■臓器障害■血管肥厚、 移植後の拒絶反応、 眼疾患 （例、 緑内障、 高眼圧 症等） 、 血栓症、 多臓器不全、 内皮機能障害、 高血圧性耳鳴り、 その他の循環器 系疾患 （例、 深部静脈血栓症、 閉塞性末梢循環障害、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性 血栓性血管炎、 虚血性脳循環障害、 レイノ一病、 バージャ一病等） 、 代謝症候群 、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （例、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性腎症、 糖尿病性神経 障害等） 、 代謝 ·栄養障害 （例、 肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 高コレステロール 血症、 高尿酸血症、 低カリウム血症、 高ナトリ.ゥム血症等） 、 神経変性疾患 （例 、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 エイズ脳症等） 、 中枢神経障害 （例、 脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症 '合併症、 頭 部外傷、 脊椎損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知覚機能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常、 多発性硬化症等） 、 痴呆症、 記憶障害、 意識障害、 健忘症、 不安症状、 緊張症状、 不快精神状態、 精神疾患 （例、 うつ病、 てんかん、 アルコ ール依存症等） 、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性関節炎、 リウマチ 様脊髄炎、 骨膜炎等の関節炎；手術■外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱 炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、 潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄 膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、 珪肺、 肺サルコィドーシス、 肺結核等の炎症性肺疾 患等） 、 アレルギー疾患 （例、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー等) 、 慢性閉塞性肺疾患、 間質性肺炎、 カリニ肺炎、 膠原病 （例、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多発動脈炎等） 、 肝臓疾患 （例 、 慢性を含む肝炎、 肝硬変等） 、 門脈圧亢進症、 消化器疾患 （例、 胃炎、 胃潰瘍 、 胃癌、 胃手術後障害、 消化不良、 食道潰瘍、 瞵炎、 大腸ポリープ、 胆石症、 痔 疾患、 食道や胃の静脈瘤破裂等） 、 血液 ·造血器疾患 （例、 赤血球増加症、 血管 性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 播種性血管内凝固症候群、 多発性骨髄症等） 、 骨疾患 （例、 骨折、 再骨折、 骨粗鬆症、 骨軟化症、 骨ペーチエツト病、 硬直性 脊髄炎、 慢性関節リウマチ、 変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関 節組織の破壊等） 、 固形腫瘍、 腫瘍 （例、 悪性黒色腫、 悪性リンパ腫、 消化器 （ 例、 胃、 腸等） 癌等） 、 癌およびそれに伴う悪液質、 癌の転移、 内分泌疾患 （例 、 アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞腫、 原発性アルドステロン症等） 、 クロイツフェルト一ヤコブ病、 泌尿器■男性性器疾患 （例、 膀胱炎、 前立腺肥大 症、 前立腺癌、 性感染症等） 、 婦人科疾患 （例、 更年期障害、 妊娠中毒、 子宮内 膜症、 子宮筋腫、 卵巣疾患、 乳腺疾患、 性感染症等） 、 環境 ·職業性因子による 疾患 （例、 放射線障害、 紫外線 ·赤外線 · レーザー光線による障害、 高山病等） 、 呼吸器疾患 （例、 かぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓 ·肺塞栓等） 、 感染症 （例、 サイ トメガロウィルス、 インフ.ルェンザウィルス、 ヘルぺスウイ ルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症等） 、 毒血症 （例、 敗 血症、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック'、 グラム陰性敗血症、 トキシンショ ック症候群等） 、 耳鼻咽喉疾患 （例、 メヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めま い、 平衡障害、 嚥下障害等） 、 皮膚疾患 （例、 ケロイド、 血管腫、 乾癬等） 、 透 析低血圧、 重症筋無力症、 慢性疲労症候群等の全身疾患が挙げられ、 本発明のァ ルドステロン受容体拮抗剤はカルシウム拮抗剤が十分な薬効を示さない疾患に対 しても優れた予防 ·治療効果を示す。 The aldosterone receptor antagonist of the present invention has low toxicity and is safe (for example, it is superior as a medicament in terms of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.). Aldosterone against animals, especially mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, pomas, pomas, mice, rats, monoremots, dogs, puppies, etc.), or by the presence of aldosterone. It is useful for the prevention or treatment of a disease or the like that develops or is accelerated by the factor induced by the presence of s. Such diseases include, for example, essential hypertension, primary aldosteronism, fluid retention hypertension, hyporenin essential hypertension, malignant hypertension, renal vascular hypertension, hyperreninic hypertension, Pseudoaldosteronism, abnormal blood pressure circadian rhythm, sleep apnea syndrome, heart failure, acute heart failure, chronic heart failure, cardiomyopathy, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, angina, myocarditis, arrhythmia, tachycardia, myocardial infarction, none Symptomatic cerebrovascular disease, transient ischemic attack, RIND, stroke, cerebral vascular dementia, hypertensive encephalopathy, cerebral infarction, cerebral edema, cerebral circulation disorder, recurrence and sequelae of cerebrovascular disorder (eg, neurological symptoms, Psychiatric symptoms, subjective symptoms, impaired activities of daily living, etc.), ischemic peripheral circulation disorder, intermittent, myocardial ischemia, venous insufficiency, progression of heart failure after myocardial infarction, end-stage renal failure, renal disease (eg, kidney) , Glomerulonephritis, IgA nephropathy, progressive nephropathy, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation, etc.), arteries including atheroma Sclerosis (eg, aneurysm, coronary atherosclerosis, cerebral atherosclerosis, peripheral arteriosclerosis, etc.), vascular hypertrophy, intervention (eg, percutaneous coronary angioplasty, stent placement, coronary endoscope, intravascular ultra Vascular thickening or occlusion and organ damage after sonication, coronary injection thrombolysis, etc., blood vessel reocclusion after bypass surgery, restenosis, erythrocyte augmentation after transplantation-hypertension ■ organ damage ■ vascular hypertrophy, rejection after transplantation Reactions, eye diseases (eg, glaucoma, ocular hypertension, etc.), thrombosis, multiple organ failure, endothelial dysfunction, hypertensive tinnitus, other cardiovascular diseases (eg, deep vein thrombosis, obstructive peripheral circulation disorder) , Obstructive arterial stiffness Disease, obstructive Thrombotic vasculitis, ischemic cerebral circulation disorder, Reino's disease, Baja's disease, etc., metabolic syndrome, diabetes, diabetic complications (eg, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, etc.), Metabolic and nutritional disorders (eg, obesity, diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hyperuricemia, hypokalemia, hypernatremia, pememia, etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease) , Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS encephalopathy, etc., central nervous system disorders (eg, cerebral hemorrhage and cerebral infarction, etc. and their sequelae 'complications, head trauma, spinal injury, brain edema, sensory dysfunction , Sensory dysfunction, autonomic nervous dysfunction, autonomic nervous dysfunction, multiple sclerosis, etc.), dementia, memory impairment, consciousness impairment, amnesia, anxiety symptoms, tension symptoms, discomfort mental state, mental illness (eg, depression , Epilepsy, alcohol dependence, etc.), inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid myelitis, periosteitis, etc .; inflammation after surgery / trauma; remission of swelling; pharyngitis; Cystitis; pneumonia; atopic dermatitis; inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis; meningitis; inflammatory eye diseases; inflammatory lung diseases such as pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, and pulmonary tuberculosis) , Allergic diseases (eg, allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, etc.), chronic obstructive pulmonary disease, interstitial pneumonia, carinii pneumonia, collagen disease (eg, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Polyarteritis, etc.), liver disease (eg, chronic hepatitis, cirrhosis, etc.), portal hypertension, gastrointestinal disease (eg, gastritis, gastric ulcer, gastric cancer, post-gastric surgery disorder, indigestion, esophageal ulcer) , Hepatitis, colorectal polyps, cholelithiasis, hemorrhoidal disease, esophageal and stomach varicose veins, etc., blood and hematopoietic disorders (eg, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, disseminated blood vessels) Internal coagulation syndrome, multiple myelopathy, etc., bone disease (eg, fracture, refracture, osteoporosis, osteomalacia, bone Petiet's disease, stiff myelitis, rheumatoid arthritis, knee osteoarthritis and similar diseases) Destruction of joint tissues), solid tumor, tumor (eg, malignant melanoma, malignant lymphoma, gastrointestinal (eg, stomach, intestine, etc.) cancer, etc.), cancer and associated cachexia, metastasis of cancer, endocrine disease (Eg, Addison's disease, Cushing's syndrome, pheochromocytoma, primary aldosteronism, etc.), Creutzfeldt-Jakob disease, urinary ■ male genital diseases (eg, cystitis, benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, sexual sensation) Gynecological disorders (eg, menopause, pregnancy poisoning, intrauterine) Membranosis, uterine fibroids, ovarian disease, mammary gland disease, sexually transmitted disease, etc., diseases caused by environmental and occupational factors (eg, radiation damage, UV rays, infrared rays, laser beam-induced disorders, altitude sickness, etc.), respiratory diseases (eg, Common cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis / pulmonary embolism, etc., infectious diseases (eg, cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus, etc., rickettsial infection, bacterial infection) ), Toxemia (eg, sepsis, septic shock, endotoxin shock ', Gram-negative sepsis, Toxin shock syndrome, etc.), ENT disease (eg, Menuel's syndrome, tinnitus, tinnitus, taste disorder, , Skin disorders (eg, keloids, hemangiomas, psoriasis, etc.), systemic disorders such as transmissive hypotension, myasthenia gravis, chronic fatigue syndrome, etc. Can be mentioned, § Rudosuteron receptor antagonist of the present invention exhibit prophylactic and therapeutic effects superior even against the diseases calcium antagonists do not show sufficient efficacy.
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は、 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合 物を単独で、 または常法 （例えば、 日本薬局方記載の方法等） に従って、 薬理学 的に許容される担体を混合した医薬組成物、 例えば、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコ 一ティング錠を含む） 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射 剤、 坐剤、 徐放剤、 貼布剤等として、 経口的または非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。  The aldosterone receptor antagonist of the present invention is a pharmaceutical composition comprising a compound having a dihydropyridine skeleton alone or a pharmacologically acceptable carrier mixed according to a conventional method (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). Oral products such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, liquids, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release preparations, patches, etc. It can be safely administered parenterally or parenterally (eg, topically, rectally, intravenously, etc.).
ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物の医薬組成物中の含有量は、 組成物全体 の約 0 . 0 1ないし 1 1重量0 /0、 好ましくは約 2ないし 8 5重量％である。 ジヒ ドロピリジン骨格を有する化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾 患等によっても異なるが、 例えば、 心不全治療剤として、 成人 （体重約 6 0 k g ) に対し、 経口剤として投与する場合、 有効成分であるジヒドロピリジン骨格を 有する化合物 （例えば化合物 （I ) 等） として約 1ないし 1 0 0 O mg、 好ましく は約 3ないし 3 0 0、 さらに好ましくは約 1 0ないし 2 0 0であって、 1日 1な いし数回に分けて投与することができる。 The content of the pharmaceutical composition of a compound having a dihydrazide Doropirijin skeleton, the total composition of from about 0. 0 1 to 1 1 wt 0/0, which is not preferably about 2 to 8 5% by weight. The dose of the compound having a dihydropyridine skeleton varies depending on the administration subject, administration route, disease, etc.For example, when administered as an oral agent to an adult (body weight of about 60 kg) as a therapeutic agent for heart failure, The compound having a dihydropyridine skeleton as an active ingredient (for example, compound (I) or the like) is about 1 to 100 mg, preferably about 3 to 300, more preferably about 10 to 200, It can be administered once or several times daily.
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は、 降圧剤、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合 併症治療剤、 抗高脂血症剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤等の薬 剤と組み合わせて用 、ることができる。 The aldosterone receptor antagonist of the present invention includes antihypertensive agents, therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antiobesity agents, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents and the like. It can be used in combination with an agent.
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 口サルタン、 カン デサノレタン シレキセチノレ、 ェプロサノレタン、 .バノレサンタン、 テノレミサノレタン、 ィルベサルタン、 タソサルタン、 オルメサルタン等) 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マ-ジピン、 二フエジピン、 アムロニジピン、 エホニジピン、 二カノレジピン等） 、 遮断薬 (例、 カルベジロール、 プロプラノローノレ、 ナドロール、 カルテオ口 ール等） 等が挙げられる。  Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, oral sultan, candesanoletan cilexetinole, eprosanoletan, vanolesantan, tenoremisanoretan, Ilbesartan, tasosartan, olmesartan, etc.), calcium antagonists (eg, mardipine, difludipine, amronidipine, efonidipine, dicanoledipine, etc.), blockers (eg, carvedilol, propranolanole, nadolol, carteool, etc.) And the like.
糖尿病治療剤としては、 インスリ ン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの膝臓から抽出され た動物インスリン製剤；大腸菌、 イース トを用い、 遺伝子工学的に合成したヒ ト インスリン製剤等） 、 ο;—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリポース、 ァカルボ ース、 ミグリ トール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド剤 （例、 フ: ンホルミ ン、 メ トホルミン、 ブホルミン等) 、 インスリン分泌促進剤 [例、 スルホニルゥ レア剤 (例、 トルブタミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリクロビラミ ド、 グリメピリ ド、 グリビ ザィ ド、 グリブゾール等） 、 レパグリ二ド、 セナグリェド、 ナテグリエド、 ミチ グリニドまたはそのカルシウム塩水和物、 GLP— 1等] 、 アミリンァゴ-スト (例、 プラムリンチド等） 、 フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤 （例、 バナジン酸等） 等が挙げられる。  Examples of antidiabetic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from the stomach of pigs and pigs; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast), ο; — Dalcosidase inhibitors (eg, poglipose, acarbose, miglitol, emidalitate, etc.), biguanides (eg, fuformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogues [eg, sulfonylurea (eg, tolbutami) , Dalibenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, glibizide, gribuzole, etc.), repaglinide, senaglied, nateglied, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP—1st class], Amylin And phosphatidylphosphatase inhibitors (eg, vanadic acid, etc.).
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタ ッ ト、 エノ ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 ミナノレレスタツ ト、 フィダレスタツ ト、 SNK— 860、 CT一 1 1 2等） 、 神経栄養因子 （例 、 NGF、 NT— 3、 BDNF等） 、 神経栄養因子産生促進薬、 PKC阻害剤 （ 例、 LY— 3 3 35 3 1等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT 946、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイ ド （ALT 766) 、 Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, enolorestat, zenarestat, zoponorestat, minanorestat, fidaleststat, SNK-860, CT-111, etc.), Neurotrophic factor (eg, NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production enhancer, PKC inhibitor (eg, LY-3333531, etc.), AGE inhibitor (eg, ALT 946, pimaagedin, Pilatoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT 766),
EXO— 226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォク ト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例EXO-226, etc.), active oxygen scavenger (eg, thioctic acid, etc.), cerebrovascular dilator (eg,
、 チアプリ ド、 メキシレチン等） 等が挙げられる。 抗高脂血症剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 （ 例、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ァ トルバスタチン、 フル パスタチン、 セリバスタチン、 イタパスタチジまたはそれらの塩 （例、 ナトリウ ム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリ ド低下作用を有 するフイブラート系化合物 （例、 ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シンフ イブラート、 クリノフイブラート等） 等が挙げられる。 , Chiapride, mexiletine, etc.). Examples of antihyperlipidemic agents include statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simpastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin, itapastazidi or salts thereof (eg, sodium salt, etc.) And the like, and squalene synthase inhibitors or fibrate-based compounds having a triglyceride lowering action (eg, bezafibrate, clofibrate, synfibrate, clinofibrate, etc.).
抗肥満剤としては、 例えば、 中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフ ンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサ ンフエタミン、 マジンドール、 フエエノレプロパノーノレアミン、 クロべンゾレック ス等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 3ァゴ-スト （例、 C L— 3 16 243、 SR— 5 86 1 1— A、 UL— TG— 307、 SB— 226 552, A J— 96 77、 BMS— 1 96085、 AZ 40140等） 、 ベプチ ド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシ ス トキュンァゴニス ト （例、 リンチトリプト、 F P L— 1 5849等） 等が挙げ られる。  Examples of the anti-obesity agent include central anti-obesity drugs (eg, dexfunfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampuepramone, dexamphetamine, mazindol, phenolepropananolamine, clobenzolex, etc.), Knee lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), 3 agonists (eg, CL-3316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), peptide anorectic drugs (eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecyst gonagoist (eg, lynch tryp, FPL-15849, etc.), etc. No.
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチ アジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒ ドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフノレメチアジド、 ベンチノレヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフノレチジド、 ポリ チアジド、 メチクロチアジド等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミ ド等 ) 、 クロルベンゼンスルホンァミ ド系製剤 (例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 ブ メタ-ド、 フロセミ ド等が挙げられる。  Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium theoprolate salicylate, calcium theopromine salicylate, etc.), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichlormethiazide, hydrochloride thiazide, hydrophnophine) Remethiazide, Benthiphenol hydrochloride thiazide, penphnoretizide, polythiazide, methiclothiazide, etc., carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefurside, indapamide, etc.) ), Azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumemet, furosemide and the like.
化学療法剤としては、 例えば、 アルキル化剤 （例、 サイクロフォスフアミ ド、 ィフォスフアミ ド等） 、 代謝拮抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロウラ シル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイ トマイシン、 アドリアマイシン等） 、 植物 由来抗癌剤 （例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シスブラチン 、 カルポプラチン、 ェトポキシド等が挙げられる。 中でも、 5—フルォロウラシ ル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロン等が好ましい。 Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin) , Adriamycin, etc.), plant-derived anticancer drugs (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin , Carpoplatin, ethopoxide and the like. Above all, a 5-fluorouracil derivative such as fluron or neoflururon is preferred.
免疫療法剤としては、 例えば、 微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シ ゾフィラン、 クレスチン等) 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン (例、 ィンターフェロン、 インターロイキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆 粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） 等が挙げられ、 中でも、 I L— 1 、 I L一 2、 I L一 1 2等が好ましい。 さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善 作用が認められている薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例、 イン ドメタシン等） 〔キャンサー . リサーチ （Cancer Research) 、 第 49巻、 59 35〜 59 39頁、 1 989年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メグステロール アセテート等） 〔ジャーナル 'ォブ 'クリエカル 'オンコロジ一 （Journal of C linical Oncology) 、 第 1 2卷、 .21 3〜 225頁、 1 9 94年〕 、 糖質ステ口 ィド (例、 デキサメサゾン等） 、 メ トクロプラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナ ビノール系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサ ペンタエン酸等） 〔プリティシュ 'ジャーナノレ 'ォブ 'キャンサー （British Jo urnal of Cancer) 、 第 68卷、 3 14〜 3 1 8頁、 1 993年〕 、 成長ホルモ ン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF_ a、 L I F、 I L— 6、 オンコスタチン Mに対する抗体等も本発明医薬と併用することができる 。  Examples of the immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques. Cytoin (eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, condyle granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among others, IL-1 and IL-12, IL-112 and the like are preferred. Furthermore, drugs that have been shown to have an effect of improving cachexia in animal models and clinically, namely cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, Cancer Research, Vol. ~ 59 39, 1989], progesterone derivatives (eg, Megsterol acetate, etc.) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, Vol. 23, pp. 213-225, 1994), carbohydrate steatide (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide drug, tetrahydrocannabinol drug (the literature is the same as above), fat metabolism improver (eg, eicosa pentaenoic acid) Etc.) [British 'Journal of Cancer', Vol. 68, 314-318, 1999], Growth Hormones, IGF-1 May be used in combination is a factor inducing cachexia TNF_ a, L I F, I L- 6, antibody against Oncostatin M also with the present invention a pharmaceutical.
さらに、 通常、 心不全治療に用いられる薬剤、 例えば、 ジギタリス、 力テコラ ミン （例、 ドブタミン、 ドパミン、 デノパミン、 ザモテロール等） 、 硝酸薬 （例 In addition, drugs that are usually used to treat heart failure, such as digitalis, forcetecolamine (eg, dobutamine, dopamine, denopamine, zamoterol, etc.), nitrates (eg,
、 ニトログリセリン等） 、 ヒ ドララジン、 PDE阻害薬 （例、 ミルリノン等） 、, Nitroglycerin, etc.), hydralazine, PDE inhibitors (eg, milrinone, etc.),
C a感受性增加薬 （例、 ピモベンダン等) 、 血栓溶解薬 （例、 t- PA等） 、 抗凝固 薬 （例、 へパリン、 ヮルフアリン等） 、 抗血小板薬 （例、 アスピリン等） 、 抗不 整脈薬 （例、 アミオダロン等） 、 α遮断薬 （例、 プラゾシン等） 、 心房利尿ぺプ チド、 ΝΕΡ阻害薬 （例、 ファシドトリル等） 、 エンドセリン拮抗薬 （例、 ボセ ンタン等） 、 バソプレシン拮抗薬 （例、 コニパプタン等） 、 マトリ ックスメタ口 プロテアーゼ阻害薬等も挙げられる。 Ca-sensitive drugs (eg, pimobendan, etc.), thrombolytics (eg, t-PA, etc.), anticoagulants (eg, heparin, perfuarin, etc.), antiplatelet drugs (eg, aspirin, etc.), anti-arrhythmic Vasoactive agents (eg, amiodarone), α- blockers (eg, prazosin), atrial diuretic peptides, 例 inhibitors (eg, fasidotril), endothelin antagonists (eg, boce) Vasopressin antagonists (eg, conipaptan), matrix meta-oral protease inhibitors, and the like.
さらに、 本発明のアルドステロン受容体拮抗剤を上記各疾患に適用する際に、 生物製剤 （例、 抗体、 ワクチン製剤等） と併用することも可能であり、 また、 遺 伝子治療法等と組み合わせて、 併用療法として適用することも可能である。 抗体 およびワクチン製剤としては、 例えば、 アンジォテンシン IIに対するワクチン製 剤、 CETPに対するワクチン製剤、 CETP抗体、 TNF o;抗体や他のサイトカインに対 する抗体、 アミロイド ]3ワクチン製剤、 1型糖尿病ワクチン （例、 Peptor社の DIA PEP- 277等） 等の他、 サイト力イン、 レニン 'アンジォテンシン系酵素およびそ の産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白 に対する抗体あるいはワクチン製剤、 血中の凝固 ·線溶系に関与する酵素や蛋白 に関する抗体あるいはワクチン、 糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対 する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。 また、 遺伝子治療法としては、 例えば、 サイト力イン、 レニン 'アンジォテンシン系酵素およびその産物に関連 する遺伝子を用いた治療法、 受容体やアデ二レートサイクレース等のシグナル 伝達系に関連する遺伝子を用いた治療法、 j3 ARKctや ]3アレスチン等 GRKと関連 する遺伝子を用いた治療法、 NF K Bデコイ等の DNAデコイを用いる治療方法、 アン チセンスを用いる治療方法、 血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝 子 （例えば、 コレステロールまたはトリグリセリ ドまたは HDL-コレステロールま たは血中リン脂質の代謝、 排泄、 吸収に関連する遺伝子等） を用いた治療法、 末 梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白 （例えば、 H G F , V E G F等の増殖因子等） に関連する遺伝子を用いた治療法、 糖代謝やイン スリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、 TNF等のサイト 力インに対するアンチセンス等が挙げられる。 また、 心臓再生、 腎再生、 滕再生 、 血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞 （例、 骨髄単核細胞、 骨髄幹細胞等） や 筋肉への分化能を有する他の細胞 '(例、 胚幹細胞、 筋芽細胞等） の移植を利用し た血管および心筋新生療法と併用することも可能である。 本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は優れたアルドステロン受容体拮抗作用 を有し、 高血圧症 ·心不全等の循環器系疾患の予防または治療に有利に用いられ る。 Furthermore, when the aldosterone receptor antagonist of the present invention is applied to each of the above diseases, it can be used in combination with a biological agent (eg, an antibody, a vaccine agent, etc.), or in combination with a gene therapy method or the like. Therefore, it can be applied as a combination therapy. Examples of antibodies and vaccine preparations include vaccine preparations against angiotensin II, vaccine preparations against CETP, CETP antibody, TNF o; antibodies against antibodies and other cytokines, amyloid] 3 vaccine preparation, type 1 diabetes vaccine ( For example, Peptor's DIA PEP-277, etc.), antibodies or vaccine preparations against cytokinin, renin'angiotensin-based enzymes and their products, antibodies or vaccines against enzymes or proteins involved in blood lipid metabolism Preparations, antibodies or vaccines relating to enzymes and proteins involved in coagulation and fibrinolysis in blood, and antibodies or vaccine preparations relating to proteins involved in glucose metabolism and insulin resistance. In addition, gene therapy includes, for example, cytodynamics, therapy using genes related to renin'angiotensin enzymes and their products, and signal transduction systems such as receptors and adenylate cyclase. Treatment using genes, treatment using genes related to GRK such as j3 ARKct and] 3 arrestin, treatment using DNA decoys such as NF KB decoy, treatment using antisense, involved in blood lipid metabolism Treatment using genes related to the enzymes and proteins involved (eg, genes related to the metabolism, excretion, and absorption of cholesterol or triglyceride or HDL-cholesterol or blood phospholipids), peripheral vascular obstruction Therapy using genes related to enzymes and proteins involved in angiogenesis therapy (eg, growth factors such as HGF and VEGF) Treatment using a gene relating to a protein involved in Xie and insulin resistance, antisense, and the like to the site force in the TNF like. In addition, various organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, Teng regeneration, blood vessel regeneration, bone marrow cells (eg, bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells, etc.) and other cells capable of differentiating into muscles (eg, embryonic stem cells) , Myoblasts, etc.) can be used in combination with vascular and myocardial neogenesis therapy. The aldosterone receptor antagonist of the present invention has an excellent aldosterone receptor antagonistic activity and is advantageously used for preventing or treating cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.
実施例  Example
本発明をさらに以下の参考例、 実施例および実験例で詳しく説明するが、 これ らの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 'また本発明の範囲 を逸脱しない範囲で変化させてもよい。  The present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Examples and Experimental Examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention. It may be changed.
参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は T L C ( Thin L ayer Ch roraatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C観 察においては、 T L Cプレートとしてメルク （Merck) 社製の 6 0 F 2 5 4 また は富士シリシァ化学社製の N Hを、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィー で溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として U V検出器を採用した。 カラ ム用シリ力ゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0ないし 2 3 0メッ シュ） またはキーゼルゲル 6 0 ( 2 3 0ないし 4 0 0メッシュ） 、 もしくは和光 純薬社製ヮコーゲル C— 3 0 0 ( 4 5〜7 5 μ Μ) を用いた。 カラム用塩基性シ リカゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シリカ Ν Η— D M 1 0 2 0 ( 1 0 0な いし 2 0 0メッシュ） を用いた。 NM Rスペクトルは内部または外部基準として テトラメチ /レシランを用いてバリアン G emini 2 0 0型、 ercury 3 0 0型スぺ タトロメーター、 あるいはブルカー 'バイオスピン社 AVANCE 3 0 0で測定し、 化学シフ トを δ値で、 カップリング定数を Hzで示した。 I Rスペク トルは島津 F T I R— 8 2 0 0 P C型スぺクトロメーターで測定した。 混合溶媒において （ ) 内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。 また溶液における％は溶液 1 0 O ml中の g数を表わす。 また参考例中の記号は次のような意味である。 Elution in column chromatography of the reference example was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography, thin layer chromatography). In the TLC observation, the NH Merck (Merck) Co. 6 0 F 2 5 4 or made by Fuji Shirishia Chemical Co. as a TLC plate, the solvent used as an elution solvent in column chromatography as a developing solvent, A UV detector was adopted as the detection method. The column gel for column is Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh), also manufactured by Merck, or Kogel C-3, manufactured by Wako Pure Chemical Industries. 0 (45-75 μΜ) was used. As the basic silica gel for the column, a basic silica (manufactured by Fuji Silica Chemical Co., Ltd.) — DM100 (100 or 200 mesh) was used. NMR spectra are measured using a Varian Gemini 200, ercury 300 Statrometer or Bruker Biospin AVANCE 300 using tetramethyl / lesilane as internal or external reference, and chemical shift Is the δ value and the coupling constant is in Hz. IR spectra were measured with a Shimadzu FTIR-8200 PC spectrometer. In the mixed solvents, the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of the respective solvents. Further,% in the solution represents the number of g in 10 O ml of the solution. The symbols in the reference examples have the following meanings.
s ： シングレッ ト (singlet)  s: singlet
d ：ダプレッ ト （doublet)  d: Doublet (doublet)
t ： トリプレッ ト （triplet)  t: triplet
q ： クヮノレテツ ト (quartetj dd ダブル ダブレット （double doublet) q: Quoretetet dd double doublet
dt ダブル トリプレット （double triplet)  dt double triplet
dq ダブル クヮノレテツ卜 (double quartet)  dq double quartet
ddd ダブル ダブル ダブレット （double double doublet)  ddd double double doublet
td トリプル ダブレツト （triple doublet)  td triple doublet
tt ト リプノレ ト リプレッ ト （triple triplet)  tt triple triplet
m マノレチプレット （multiplet)  m manole chiplet (multiplet)
br ブロード （broad)  br broad
brs ブロード シングレット (broad singlet)  brs broad singlet
J 力ップジング定数 (coupling constant)  J coupling constant
W S C 水溶性カルポジィミ ド  W S C Water-soluble calposimid
T H F テトラヒ ドロフラン  T H F tetrahydrofuran
DM F ジメチルホノレムアミ ド  DM F dimethyl honolemamide
D M S O ジメチノレス/レホキシド  D M S O Dimethinoles / Refoxide
参考例 1 Reference example 1
5-シァノ -6-メルカプト- N- (2-メ トキシフエ二ル）- 2 -メチル- 4-フェニノレ一 1, 4_ジ ヒ ドロピリジン - 3-力ルポキサミ ドの N-メチルモルホリン塩  5-Cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4-pheninole-1,4-dihydropyridine-N-methylmorpholine salt of 3-hydroxylpoxamide
N -（2-メ トキシフエニル）_3 -ォキソブタンアミ ド (5. 2g)、 ベンズアルデヒ ド（2. 65g)、 ピぺリジン（0. 25ml)および酢酸（0. 29ml)のトルエン（200ml)溶液を Dean - st ark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機 層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2-ァセチ ル- N- (2 -メ トキシフエニル） - 3-フエュルアクリルアミ ド（8. 3g)を油状物として得- た。 2-ァセチル- N- (2-メ トキシフエ二ル）- 3-フエ-ルアクリルアミ ド（8, 3g)、 2- シァノチオアセタミ ド（2. 5g)およぴ N-メチルモルホリン（2. 75ml)のエタノール（5 0ml)溶液を室温で 15時間かき混ぜ、 析出した結晶をろ取し、 エタノール一へキサ ンで洗浄して、 5-シァノ- 6-メルカプト- N- (2-メ トキシフエニル） -2-メチル -4 -フ ェニル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン _3 -カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン塩（8. 98g )を淡黄色の固体として得た。 この固体を精製せず、 次の反応に用いた。 A solution of N- (2-methoxyphenyl) _3-oxobutaneamide (5.2 g), benzaldehyde (2.65 g), piperidine (0.25 ml) and acetic acid (0.29 ml) in toluene (200 ml) was added to Dean- The mixture was refluxed for 12 hours while removing water with a st ark trap. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-acetyl-N- (2-methoxyphenyl) -3-phenylacrylamide. (8.3 g) as an oil. 2-acetyl-N- (2-methoxyphenyl) -3-phenylacrylamide (8.3 g), 2-cyanothioacetamide (2.5 g) and N-methylmorpholine (2.75 ml) ) Of ethanol (50 ml) was stirred at room temperature for 15 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol-hexane, and washed with 5-cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl)-. N-methylmorpholine salt of 2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydroxypyridine_3-carboxamide (8.98 g ) Was obtained as a pale yellow solid. This solid was used for the next reaction without purification.
ー麗 R(CDC13， 200 MHz) δ： 2.43 (3Η, s)， 2.45 (3H, s)， 2.6 - 2.8 (4H, ra) ， 3.54 (3H， s)， 3.7 - 3.8 (4H, ra), 4.2 - 4.4 (1H, m), 6.68 一 8.32 (12H， m). · ｰ_Urara R (CDC1 3, 200 MHz) δ: 2.43 (3Η, s), 2.45 (3H, s), 2.6 - 2.8 (4H, ra), 3.54 (3H, s), 3.7 - 3.8 (4H, ra) , 4.2-4.4 (1H, m), 6.68-8.32 (12H, m).
参考例 2  Reference example 2
,4- (2 -クロロフエエル）- 5-シァノ- 6-メルカプト - 2-プロピル _1，'4 -ジヒ ドロピリジ ン- 3-カルボン酸ェチルのピペリジン塩  Piperidine salt of 2,4- (2-chlorophenyl) -5-cyano-6-mercapto-2-propyl_1, '4-dihydropyridin-3-ethyl carboxylate
3—ケト -n -へキサン酸ェチル（3.95g)、 2 -クロ口べンズアルデヒ ド（3.5g)、 ピ ペリジン（0.25ml)および酢酸（0.29ml)のトルエン（200ml)溶液を Dean- stark trap で水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2 -プチリル- 3_ (2 -ク ロロフエニル）ァクリル酸ェチルを油状物として得た。 2 -プチリル- 3- (2-ク口口 フエニル）アクリル酸ェチル（2.8g)、 2-シァノチオアセタミ ド（l.Og)およぴピぺ リジン（1.0ml)のエタノール（8ml)溶液を室温で 2時間かき混ぜ、 析出した結晶を ろ取し、 エタノール -へキサンで洗浄して、 4-(2 -クロ口フエニル） -5 -シァノ- 6 - メルカプト- 2_プロピル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルポン酸ェチルのピペリジ ン塩 (0.95g)を淡黄色の固体として得た。 この固体を精製せず、 次の反応に用い た。 '  Dean-stark trap is a solution of 3-keto-n-ethyl hexanoate (3.95 g), 2-chlorobenzene aldehyde (3.5 g), piperidine (0.25 ml) and acetic acid (0.29 ml) in toluene (200 ml). The mixture was heated under reflux for 12 hours while removing water. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2-ethylbutyryl-3_ (2-chlorophenyl) ethyl acrylate as an oil. Ethyl (8 ml) solution of 2-ethyl-2- (3-phenyl-2-ethyl) acrylate (2.8 g), 2-cyanothioacetamide (1.Og) and piperidine (1.0 ml) Was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol-hexane, and dried with 4- (2-chlorophenyl) -5-cyano-6-mercapto-2_propyl-1,4- The piperidine salt of dihydropyridine-3-ethyl carbonate (0.95 g) was obtained as a pale yellow solid. This solid was used for the next reaction without purification. '
参考例 3 Reference example 3
2 -ァセチル -3- (3 -シァノフエエル） - N -（2 -メ トキシフエエル）ァクリルァ  2-Acetyl-3- (3-Cyanophueel)-N- (2-Methoxyfuel)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
N -（2-メ トキシフエニル） - 3 -ォキソブタンアミ ド（2.0g)、 3_シァノベンズアル デヒド（1.3g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0.11ml)およびトルエン（80ml)の混合 物を Dean- Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却後、 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残さを酢酸ェチルージイソプロピルエーテ ルより結晶化させて、 標題化合物（1.6g, 53%)を結晶として得た。 A mixture of N- (2-methoxyphenyl) -3-oxobutaneamide (2.0 g), 3_cyanobenzaldehyde (1.3 g), piperidine (0.1 ml), acetic acid (0.11 ml) and toluene (80 ml) was prepared. The mixture was heated under reflux for 12 hours while removing water with a Dean-Stark trap. Bring the reaction to room temperature After cooling, the organic layer was washed with water and saturated saline. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl ethyl diisopropyl acetate to give the title compound (1.6 g, 53%) as crystals. .
融点 145— 150°C。 ' 145-150 ° C. '
LH -應 R(CDC13, 300 MHz) δ： 2.52 (3Η, s)， 3.77 (3H, s) , 6.87 (1H， dd, J=8 .1, 1.1 Hz), 6.97 ― 7.17 (2H, m), 7.41 - 7.52 (1H m), 7.' 59 (1H， s)， 7.61 一 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.88 (2H, ra), 8.13 (1H， s), 8.39 (1H, dd, J=7.9, L H - Keio R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 2.52 (3Η, s), 3.77 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8 .1, 1.1 Hz), 6.97 - 7.17 (2H, m), 7.41-7.52 (1H m), 7.'59 (1H, s), 7.61-7.68 (1H, m), 7.77-7.88 (2H, ra), 8.13 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 7.9,
1.5 Hz). 1.5 Hz).
参考例 4 Reference example 4
2 -ァセチル- 3 -（4-シァノフエエル） -N-(2-メ トキシフエニル）アクリルアミ ド  2-Acetyl-3- (4-cyanophenyl) -N- (2-methoxyphenyl) acrylamide
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
N-(2-メ トキシフエ-ル）- 3-ォキソブタンアミ ド (2.0g)、 4 -シァノベンズアル デヒド（1.3g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0.11ml)およびトルエン（80ml)の混合 物を Dean- Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を減圧下留去して、 標題化合物の粗生成物（3.0g， 97%)を結晶として得 た。 標題化合物の粗生成物は、 精製せずに次の反応に用いた。  A mixture of N- (2-methoxyphenyl) -3-oxobutaneamide (2.0 g), 4-cyanobenzaldehyde (1.3 g), piperidine (0.1 ml), acetic acid (0.11 ml) and toluene (80 ml) The material was heated to reflux for 12 hours while removing water with a Dean-Stark trap. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with water and saturated saline. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (3.0 g, 97%) as crystals. The crude product of the title compound was used for the next reaction without purification.
融点 158— 170。C。 158-170. C.
-麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 2.52 (3Η, s), 3.75 (3H, s)， 6.87 (1H， dd, J=8 .1， 1.3 Hz), 6.97 ― 7.06 (1H， m), 7.07 一 7.17 (1H, m)， 7.59 一 7.69 (4H, m), 7.62 (1H, s)， 8.11 (1H， s)， 8.40 (1H， dd, J=8.1， 1.7 Hz). - Li R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 2.52 (3Η, s), 3.75 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8 .1, 1.3 Hz), 6.97 - 7.06 (1H, m) , 7.07-7.17 (1H, m), 7.59-7.69 (4H, m), 7.62 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz).
参考例 5 Reference Example 5
2 -ァセチル- N- (2 -メ トキシフエニル） -3-フエ二ルァクリルアミ ド
Figure imgf000056_0001
2-Acetyl-N- (2-methoxyphenyl) -3-phenylacrylamide
Figure imgf000056_0001
N -（2-メ トキシフエエル）- 3 -ォキソブタンアミ ド（2. 0g)、 ベンズアルデヒ ド（1. 06g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0. 11ml)およびトルエン（80ml)の混合物を Dean - Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 水 、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去 して、 標題化合物の粗生成物（2. 8g， 98%)を油状物として得た。 標題化合物の粗 生成物は、 精製せずに次の反応に用いた。  A mixture of N- (2-methoxyphenyl) -3-oxobutaneamide (2.0 g), benzaldehyde (1.06 g), piperidine (0.1 ml), acetic acid (0.11 ml) and toluene (80 ml) was prepared. The mixture was refluxed for 12 hours while removing water with a Dean-Stark trap. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed with water and saturated saline, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give a crude product of the title compound (2.8 g, 98%). Was obtained as an oil. The crude product of the title compound was used for the next reaction without purification.
参考例 6  Reference example 6
1, 1 -ジメ トキシ- 4- (3-ェト口フエ二ノレ）プタ- 3-ェン- 2-オン  1, 1-Dimethoxy-4- (3-ethoxy-2-butane) pt-3-ene-2-one
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
3 -ェトロべンズアルデヒ ド（4.
Figure imgf000056_0003
ヒ ドジメチルァセタ ル（3. 4g)のメタノール（40ml)溶液に、 1N -水酸化ナトリゥム水溶液（0. 7ml)を室温 下加え、 窒素気流下、 48時間撹拌後、 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮 し、 残さに水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し 、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製して、 標 題化合物（3. lg, 47%)を油状物として得た。 3-Etrovens aldehyde (4.
Figure imgf000056_0003
A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (0.7 ml) was added to a methanol (40 ml) solution of hydrodimethylacetate (3.4 g) at room temperature, and the mixture was stirred under a nitrogen stream for 48 hours, and then heated and refluxed for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (3. lg, 47%) as an oil.
^-NMR CCDClg , 300 MHz) δ 3. 49 (6Η, s)， 4. 72 (1H， s)， 7. 19 (1H, d, J=16 . 1 Hz) , 7. 60 (1H, t, J=7. 9 Hz) , 7. 80 (1H, d, J=16. 1 Hz) , 7. 89 (1H, d， J= 7. 9 Hz) , 8. 21 一 8. 29 (1H, m)， 8. 47 (1H, dd, J=l. 8 Hz) .  ^ -NMR CCDClg, 300 MHz) δ 3.49 (6Η, s), 4.72 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.60 (1H, t) , J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21-8.29 (1H , m), 8.47 (1H, dd, J = l. 8 Hz).
参考例 7  Reference Example 7
4- (3-二ト口フエ二ル）- 2-ォキソブタ- 3-ェン酸メチル
Figure imgf000057_0001
4- (3-Nitrobutenyl) -methyl 2-oxobutanoate
Figure imgf000057_0001
3-二トロべンズアルデヒ ド（15g)およびピルビン酸（8. 8g)をメタノール（120ml) に溶かし、 炭酸ナトリウム（l lg)の水（120ml)溶液を加え、 75°Cで 90分間加熱還流 した。 反応液を氷冷し、 生じた結晶をろ取し、 メタノールおよ'ぴジェチルエーテ ルで洗浄して、 4- (3-ニトロフエ二ル）- 2 -ォキソブタ -3-ェン酸ナトリウム（17. 5g )を得た。 4 -（3-ニトロフエ二ル）- 2-ォキソブタ- 3-ェン酸ナトリウム（17. 5g)、 ョ ゥ化メチル（5. 4ml)および DMSO (90ml)の混合物に、 炭酸カリゥム（2. 0g)を室温下 で加え、 12時間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルと THFの混合液で抽出 し、 有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 生じた結晶を酢酸ェチルで洗浄して 、 標題化合物（2. 6g， 11%)を結晶として得た。  3-Nitrobenzaldehyde (15 g) and pyruvic acid (8.8 g) were dissolved in methanol (120 ml), a solution of sodium carbonate (llg) in water (120 ml) was added, and the mixture was heated and refluxed at 75 ° C for 90 minutes. . The reaction mixture was cooled on ice, and the resulting crystals were collected by filtration, washed with methanol and diethyl ether, and treated with sodium 4- (3-nitrophenyl) -2-oxobut-3-enoate (17. 5g) was obtained. To a mixture of sodium 4- (3-nitrophenyl) -2-oxobut-3-enoate (17.5 g), methyl iodide (5.4 ml) and DMSO (90 ml) was added potassium carbonate (2.0 g). ) Was added at room temperature and stirred for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixed solution of ethyl acetate and THF. The organic layer was washed with an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite, water, and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with ethyl acetate to give the title compound (2.6 g, 11%) as crystals.
融点 170— 172° (：。 Melting point 170-172 ° (:.
1 H-NMR (DMS0-d6 , 300 MHz) 8： 3. 88 (3H, s)， 7. 53 (1H, d， J=16. 4 Hz) , 7. 76 (1H, t， J=8. 0 Hz) , 7. 94 (1H, d, J=16. Hz) , 8. 26 ― 8. 36 (2H， m) , 8. 65 ( 1H, t, J=2. 0 Hz) . 1 H-NMR (DMS0-d 6 , 300 MHz) 8: 3.88 (3H, s), 7.53 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 16.Hz), 8.26-8.36 (2H, m), 8.65 (1H, t, J = 2.0 Hz).
参考例 8 Reference Example 8
2 -ァセチル- 3- (3-二 1、口フエニル）ァクリル酸メチル.
Figure imgf000057_0002
2-Acetyl-3- (3-2-1, mouth phenyl) methyl acrylate.
Figure imgf000057_0002
3 -二トロべンズアルデヒド（15. l lg)、 3-ォキソブタン酸メチル（11. 61g)、 ピぺ リジン（0. 7ml) 酢酸（0. 4ml)および 2-プロパノール（100ml)の混合物を室温下 24 時間撹拌後、 生じた析出物をろ取し、 ジイソプロピルエーテルにて洗浄して、 標 題化合物 (24. 2g, 97%)を結晶として得た。  A mixture of 3-nitrobenzaldehyde (15.11 lg), methyl 3-oxobutanoate (11.61 g), piperidine (0.7 ml), acetic acid (0.4 ml) and 2-propanol (100 ml) was added at room temperature. After stirring for 24 hours, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to give the title compound (24.2 g, 97%) as crystals.
参考例 9 4 -シァノ—3—メチノレブタ- 3 -ェン酸 tert-ブチル
Figure imgf000058_0001
Reference Example 9 Tert-Butyl 4-cyano-3-methinobuta-3-enoate
Figure imgf000058_0001
3 -ォキソブタン酸 tert-ブチル（23. 7g)、 シァノ酢酸（12. 7 ）、 酢酸（3. 3 ）、 酢酸ァンモユウム（1. 67g)、 ピぺリジン（0. 35g)およびべンゼン（120ml)の混合物 を Dean- Stark trapで水を除去しながら終夜加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮 後、 残さを減圧蒸留にて精製して、 標題化合物（18. 41g， 68%)を油状物として得 た。 Tert-Butyl 3-oxobutanoate (23.7 g), cyanoacetic acid (12.7), acetic acid (3.3), ammonium acetic acid (1.67 g), piperidine (0.35 g) and benzene (120 ml) The mixture was heated to reflux overnight while removing water with a Dean-Stark trap. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by distillation under reduced pressure to obtain the title compound (18.41 g, 68%) as an oil.
沸点 63— 65°C/0. 7mmHg。 Boiling point 63-65 ° C / 0.7mmHg.
参考例 1 0 Reference example 10
5 -アミノ- 3-メチノレチォフェン- 2-カルボン酸 tert -ブチノレ 5-Amino-3-methinorethiophene-2-carboxylic acid tert-butynole
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
4 -シァノ -3 -メチルプタ- 3 -ェン酸 tert-ブチル（9. 06g)、 硫黄粉末（1. 60g)およ びエタノール（20ml)の混合物にジェチルァミン（5. 18ral)を滴下した。 反応液を室 温で 3時間撹拌後、 減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製して 、 標題化合物（8. 21g， 77%)を油状物として得た。  Getylamine (5.18ral) was added dropwise to a mixture of tert-butyl 4-cyano-3-methylbut-3-enoate (9.06 g), sulfur powder (1.60 g) and ethanol (20 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (8.21 g, 77%) as an oil.
-丽 R (CDC13 , 200 MHz) δ ·· 1. 53 (9Η, s) , 2. 37 (3H, s) , 4. 18 ( 2 H， brs) , 5. 92 (1H, s) . -丽R (CDC1 3, 200 MHz) δ ·· 1. 53 (9Η, s), 2. 37 (3H, s), 4. 18 (2 H, brs), 5. 92 (1H, s).
参考例 1 1 Reference example 1 1
5 -シァノ- 6- (ェチルチオ） -N- (2-メ トキシフエ-ル） -2 -メチル -4-フエ-ル- 1， 4 - ジヒ ドロピリジン -3-カノレポキサミ ド
Figure imgf000059_0001
参考例 1で合成した 5_シァノ -6-メルカプト- N- (2 -メ トキシフエ二ル）- 2 -メチ ル- 4-フエニル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩（2.5g)の DMF(5ml)溶液にヨウ化工チル（0.43ral)を加え、 室温で 6時間攪拌した 。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチルに溶かし、 水で洗浄し、 乾燥後濃縮し た。 残さを熱エタノールで洗浄し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し て、 標題化合物（1.5g)を無色結晶として得た。 5-Cyano-6- (ethylthio) -N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-canolepoxamide
Figure imgf000059_0001
N-methylmorpholine of 5_cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide synthesized in Reference Example 1 To a solution of the salt (2.5 g) in DMF (5 ml) was added iodinated tyl (0.43ral), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated. The residue was washed with hot ethanol and subjected to silica gel column chromatography to give the title compound (1.5 g) as colorless crystals.
融点 186_187°C。 186-187 ° C.
誦 R(CDC13, 200 MHz) δ： 1.22 - 1.29 (3Η, m), 2.40 (3H， s)， 2.75 - 3.0 3 (2H， ra), 4.53 (1H, s)， 6.05 (1H, brs) , 6.7 - 6.78 (1H， m), 6.84 - 7.0 (2H， m)， 7.31 ― 7.52 (5H, in), 7.62 (1H, brs), 8.24 一 8.30 (1H， m). 誦R (CDC1 3, 200 MHz) δ: 1.22 - 1.29 (3Η, m), 2.40 (3H, s), 2.75 - 3.0 3 (2H, ra), 4.53 (1H, s), 6.05 (1H, brs) , 6.7-6.78 (1H, m), 6.84-7.0 (2H, m), 7.31-7.52 (5H, in), 7.62 (1H, brs), 8.24-8.30 (1H, m).
参考例 12 Reference Example 12
5 -シァノ -N- (2-メ トキシフエ-ル） - 2 -メチル- 6- (メチルチオ）- 4_フエエル- 1, 4- ジヒ ドロピリジン- 3 -カルボキサミ ド  5-Cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -4_phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Figure imgf000059_0002
参考例 1で合成した 5-シァノ- 6-メルカプト - N- (2 -メ トキシフエ二ル）- 2 -メチ ル- 4-フエニル -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩とヨウ化メチルを用い、 参考例 1 1と同様の方法に従って、 標題化合物（0.3g) を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000059_0002
N-methylmorpholine of 5-cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide synthesized in Reference Example 1 The title compound (0.3 g) was obtained as pale yellow crystals in the same manner as in Reference Example 11 using a salt and methyl iodide.
融点 155— 160°C。 155-160 ° C.
蘭 R(CDC13， 200 MHz) 6： 2.40 (3H， s), 2.45 (3H, s)， 3.56 (3H， s)， 4.5 1 (1H, s)， 5.95 (1H， brs)， 6.69 一 6.76 (1H, m)， 6.83 - 6.98 (2H, m), 7.2 3 - 7.44 (5H， m), 7.60 (1H, brs), 8.23 - 8.28 (1H, ra). Ran R (CDC1 3, 200 MHz) 6: 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.5 1 (1H, s), 5.95 (1H, brs), 6.69-6.76 (1H, m), 6.83-6.98 (2H, m), 7.2 3-7.44 (5H, m), 7.60 (1H, brs), 8.23 -8.28 (1H, ra).
参考例 1 3 Reference Example 1 3
6 [ (2-ァミノ -2 -ォキソェチル）チォ] -5 -シァノ- N_ (2 -メ トキシフエエル） -2 -メチ ル- 4-フエニル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポキサミ ド  6 [(2-Amino-2-oxoxoethyl) thio] -5-Cyano-N_ (2-methoxyphenyl) -2-Methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-Hexoloxamide
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
参考例 1で合成した 5 -シァノ -6-メルカプト- N- (2 -メ トキシフエ-ル）- 2 -メチ ル -4-フエエル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩と 2 -ョードアセトアミ ドを用い、 参考例 1 1と同様の方法に従って、 標題化合 物（60mg， 21%)を結晶として得た。  N-methyl of 5-cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-hexalipoxamide synthesized in Reference Example 1 The title compound (60 mg, 21%) was obtained as crystals using morpholine salt and 2-odoacetamide in the same manner as in Reference Example 11.
融点 177— 181°C (酢酸ェチル）。 177-181 ° C (ethyl acetate).
丽 R(DMS0 - d6, 300 MHz) δ： 2.22 (3Η, s), 3.62 (1H, d, J=15.0 Hz), 3.68 (3H， s)， 3.77 (1H， d, J=15.0 Hz), 4.64 (1H， s), 6.79 一 6.88 (1H， ra), 6. 90 - 7.06 (2H， m)， 7.23 一 7.45 (5H， m), 7.61 (1H, s)， 7.81 (1H, dd, J=7. 9， 1.5 Hz), 7.92 (1H, s)， 8.31 (1H, s)， 10.12 (1H s). 丽R (DMS0 - d 6, 300 MHz) δ: 2.22 (3Η, s), 3.62 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 15.0 Hz) , 4.64 (1H, s), 6.79-6.88 (1H, ra), 6.90-7.06 (2H, m), 7.23-7.45 (5H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.12 (1H s).
参考例 14 Reference Example 14
5 -シァノ -6 - [(シァノメチル）チォ] -N- (2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 4 -フェェ ル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ド  5-cyano-6-[(cyanomethyl) thio] -N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0002
H  H
参考例 1で合成した 5-シァノ -6 -メルカプト- N -（2 -メ トキシフエ-ル）- 2-メチ -4 -フエエル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ドの N-メチルモルホリン 塩とョードアセトニトリルを用い、 参考例 1 1と同様の方法に従って、 標題化合 物（0.18g, 67%)を油状物として得た。 N-methylmorpholine of 5-cyano-6-mercapto-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4--fuel-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide synthesized in Reference Example 1 The title compound (0.18 g, 67%) was obtained as an oil using the same method as in Reference Example 11 using salt and odoacetonitrile.
- NMR(CDC13, 300 MHz) 6： 2.40 (3H， s)， 3.54 (1H, d, J=17.2 Hz), 3.58 ( 3H, s), 3.65 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.58 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.74 (1H, d d， J=8.0, 1.4 Hz), 6.85 - 7.03 (2H， m), 7.32 - 7.52 (5H， m), 7.60 (1H, s ), 8.26 (1H， dd, J=7.1， 1.7 Hz). - NMR (CDC1 3, 300 MHz ) 6: 2.40 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.58 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.58 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 6.85-7.03 (2H, m), 7.32-7.52 (5H, m), 7.60 (1H, s ), 8.26 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz).
参考例 1 5  Reference example 1 5
4 -（2-クロロフエニル） - 5 -シァノ -6- (メチルチオ） - 2_プロピル - 1， 4-ジヒ ドロピリ ジン -3_力ノレボン酸ェチノレ  4- (2-chlorophenyl) -5-cyano-6- (methylthio) -2_propyl-1,4-dihydroxypyridine -3_Echinolenoate
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
参考例 2で合成した 4- (2-クロロフエ-ル） - 5 -シァノ -6 -メルカプト- 2 -プロピ ル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸ェチルのピペリジン塩（0.95g)のェタノ ール（30ml)溶液にヨウ化メチル（0.20ml)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下 溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチルに溶かし、 不溶物をろ去し、 母液を減圧下濃縮 し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 標題化合物（0.3¾) を無色結晶として得た。 Ethanol of piperidine salt (0.95 g) of 4- (2-chlorophenyl) -5-cyano-6-mercapto-2-propyl-1,4-dihydroxypyridine-3-carboxylate synthesized in Reference Example 2 To the solution of methyl alcohol (30 ml) was added methyl iodide (0.20 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in acetic acid Echiru, insoluble were removed by filtration and the mother liquor was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography to give the title compound (0. 3 ¾) colorless Obtained as crystals.
融点 105— 109°C。  105-109 ° C.
1H-NMR(CDC13, 200 MHz) 6： 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10 (3H, t， J = 7. 2 Hz), 1.61 一 1.73 (2H, m) , 2. 6 (3H, s), 2.68 - 2.82 (2H， m), 3.94 一 4. 04 (2H， m), 5.31 (1H， s)， 6.01 (1H, brs), 7.10 一 7.36 (4H, m) . 1 H-NMR (CDC1 3, 200 MHz) 6: 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 1.61 one 1.73 (2H, m), 2 . 6 (3H, s), 2.68-2.82 (2H, m), 3.94-1.04 (2H, m), 5.31 (1H, s), 6.01 (1H, brs), 7.10-1 7.36 (4H, m).
参考例 1 6  Reference Example 1 6
6 - [(2 -ァミノ- 2-ォキソェチノレ）チォ] -5 -シァノ- 4 -（4 -シァノフエ-ル）- 2-メチ ル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000062_0001
6-[(2-Amino-2-oxoethylen) thio] -5-cyano-4- (4-cyanophenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-ethyl carboxylate
Figure imgf000062_0001
2 -ァセチル -3- (4-シァノフエエル）アタリル酸ェチル（0. 6g) 2 -シァノチオア セタミ ド（0. 25g)およぴピペリジン（0. 24ml)のエタノール（5ml)溶液を室温で 3. 5 時間かき混ぜ、 反応液に 2-ョードアセトアミ ド（0. 46g)を加え、 さらに 3時間攪拌 した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチルに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後濃縮した。 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標 題化合物（0. 56g)を淡黄色結晶として得た。  2-Ethyl-3- (4-cyanophenyl) ethyl acrylate (0.6 g) A solution of 2-cyanothioacetamide (0.25 g) and piperidine (0.24 ml) in ethanol (5 ml) was prepared at room temperature for 3.5 minutes. After stirring for 2 hours, 2-iodoacetamide (0.46 g) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried and concentrated. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (0.56 g) as pale-yellow crystals.
融点 200— 204°C。200-204 ° C.
.ト羅（CDC13 , 200 MHz) δ ： 1. 14 (3H， t, J = 7. 2 Hz) , 2. 42 (3H， s) , 3. 56 (2H, dd, J = 15. 6 Hz) , 4. 04 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 4. 72 (1H, s) , 5. 60 (1H, brs) , 6. 55 (1H, brs) , 7. 31 一 7. 38 (2H， in) , 7. 56 - 7. 63 (2H， m) , 10. 15 (1 H, brs) . . Preparative Luo (CDC1 3, 200 MHz) δ : 1. 14 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 2. 42 (3H, s), 3. 56 (2H, dd, J = 15. 6 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.72 (1H, s), 5.60 (1H, brs), 6.55 (1H, brs), 7.31-17 38 (2H, in), 7.56-7.63 (2H, m), 10.15 (1 H, brs).
参考例 1 7 Reference Example 1 7
4- (3-シァノフエ二ル）- 2， 6-ジメチル -1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸 ェチゾレメチノレ 4- (3-Cyanophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
H  H
3 -シァノベンズアルデヒ ド（2. 0g)、 3-ォキソブタン酸ェチル（2. 0g)、 ピベリジ ン（0. 15ml)および酢酸（0. 18ml)のトルエン（100ml)溶液を Dean- Stark trapで水を 除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2-ァセチル- 3- (3-シァノフ ェ -ル）ァクリル酸ェチルを油状物として得た。 2-ァセチル- 3- (3-シァノフエ二 ル）ァクリル酸ェチル（0. 6g)および 3 -ァミノブタ _2 -ェン酸メチル（0. 28 g)のエタ ノール（30ml)溶液を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチ ルに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 得られた結晶を酢酸ェチルージィソプロピルエー テルから再結晶して、 標題化合物（0. 25g)を ^色結晶として得た。 A solution of 3-cyanobenzaldehyde (2.0 g), ethyl 3-oxobutanoate (2.0 g), piberidine (0.15 ml) and acetic acid (0.18 ml) in toluene (100 ml) was prepared using a Dean-Stark trap. The mixture was refluxed for 12 hours while removing water. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give 2-acetyl-3- (3-cyanofu. (E) Ethyl acrylate was obtained as an oil. A solution of 2-acetyl-3- (3-cyanophenyl) ethyl acrylate (0.6 g) and methyl 3-aminobutano-2-enoate (0.28 g) in ethanol (30 ml) was heated to reflux for 6 hours. . The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the obtained crystals were recrystallized from ethylethyldiisopropyl acetate to give the title compound (0.25 g) as ^ color crystals.
融点 149一 153°C。 Melting point 149-153 ° C.
一雇 R (CDC13， 200 MHz) δ： 1. 22 (3H， t, J = 7. 2 Hz) , 2. 36 (6H， s) , 3. 64 (3H， s) , 4. 02 - 4. 16 (2H, m) , 5. 01 (1H, s) , 5. 64 (1H， brs) , 7. 24 - 7. 57 (4H, ra) . Ichiyatoi R (CDC1 3, 200 MHz) δ: 1. 22 (3H, t, J = 7. 2 Hz), 2. 36 (6H, s), 3. 64 (3H, s), 4. 02 - 4.16 (2H, m), 5.01 (1H, s), 5.64 (1H, brs), 7.24-7.57 (4H, ra).
参考例 1 8 Reference Example 1 8
4- (4-シァノフエエル）- 2， 6-ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン -3, 5 -ジカルボン酸 ェチルメチノレ  4- (4-cyanophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
4-シァノベンズアルデヒ ド（2. 0g)、 3-ォキソブタン酸ェチル（2. 0g)、 ピベリジ ン（0. 15ml)および酢酸（0. 18ral)のトルエン（100ml)溶液を Dean- Stark trapで水を 除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 2-ァセチル- 3_ (4-シァノフ ェニル）ァクリル酸ェチルを油状物として得た。 2 -ァセチル- 3 -（4 -シァノフエ二 ル）アタリル酸ェチル（0. 6g)および 3 -ァミノブタ- 2-ェン酸メチル（0. 28g)のエタ ノール（30ml)溶液を 6時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残さを酢酸ェチ ルに溶かし、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 得られた結晶を酢酸ェチルージイソプロピルエー テルから再結晶して、 標題化合物（0.52g)を無色結晶として得た。 A toluene (100 ml) solution of 4-cyanobenzaldehyde (2.0 g), ethyl 3-oxobutanoate (2.0 g), piberidine (0.15 ml) and acetic acid (0.18 ral) was collected using a Dean-Stark trap. The mixture was refluxed for 12 hours while removing water. After the reaction solution was cooled to room temperature, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give ethyl 2-acetyl-3_ (4-cyanophenyl) acrylate as an oil. . A solution of ethyl 2-ethyl-2-ethyl-4-ethylacetate (0.6 g) and methyl 3-aminobut-2-enoate (0.28 g) in ethanol (30 ml) was heated to reflux for 6 hours. . The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the resulting crystals were purified with ethyl acetate diisopropyl acetate. Recrystallization from tere gave the title compound (0.52 g) as colorless crystals.
融点 172— 174°C。 172-174 ° C.
丽 R(CDC13， 200 MHz) δ 1.21 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.35 (6H， s) , 3.64 (3H, s), 4.01 一 4.15 (2H, m)， 5.04 (1H, s)'， 5.66 (1H， brs)， 7.35 ― 7.41 (2H， m), 7.48 一 7.55 (2H, ra). 丽R (CDC1 3, 200 MHz) δ 1.21 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.35 (6H, s), 3.64 (3H, s), 4.01 one 4.15 (2H, m), 5.04 (1H, s ) ', 5.66 (1H, brs), 7.35-7.41 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, ra).
参考例 1 9 ' Reference example 1 9 '
5 -シァノ- 4- (4-シァノフエニル） - 2，6-ジメチル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3 -カルボ ン酸ェチル  5-cyano-4- (4-cyanophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-ethyl carboxylate
Figure imgf000064_0001
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H  H
3 -ァミノブタ -2-ェン酸メチルの代わりに 3 -ァミノブタ- 2-ェンニトリルを用い 、 参考例 1 8と同様の方法に従って、 標題化合物（2. Og)を無色結晶として得た。 融点 173— 176°C (酢酸ェチノレージィソプロピルエーテル）。  The title compound (2. Og) was obtained as colorless crystals in the same manner as in Reference Example 18 except that methyl 3-aminobut-2-enoate was replaced with 3-aminobut-2-ennitrile. Melting point 173-176 ° C (Ethynolazido propyl ether acetate).
-丽 R(CDC13， 200 MHz) δ 1.10 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (311, s)， 2.39 (3H, s)， 4.01 (2H， d, J = 7.2 Hz), 4.68 (1H, s)， 5.72 (1H, br)， 7.33 一 7. 38 (2H， m), 7.57 一 7.63 (2H， m). -丽R (CDC1 3, 200 MHz) δ 1.10 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.11 (311, s), 2.39 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.68 (1H, s), 5.72 (1H, br), 7.33-7.38 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m).
参考例 20 Reference Example 20
4-（3-シァノフエ-ル）- 5_[[(2 -メ トキシフエニル）ァミノ]力ルポエル] - 2, 6 -ジメ チル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルボン酸メチル  4- (3-Cyanophenyl) -5 _ [[(2-methoxyphenyl) amino] diphenyl] -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-3-methylpyruvate
Figure imgf000064_0002
参考例 3で合成した 2 -ァセチル- 3- (3 -シァノフエ-ル） -N -（2-メ トキシフエ ル）アクリルアミ ド（0.5g)、 3-アミノブタ- 2 -ェン酸メチル（0.22g)、 メタノール（ 5ral)および THF(5ml)の混合物を 12時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残さ に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ トリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 .残さを塩基性シリカゲルカラムク ロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)およびシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン〜^ ^キサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製して 、 標題化合物 (0.63g, 97%)を非晶状粉末として得た。
Figure imgf000064_0002
2-Acetyl-3- (3-cyanophene) -N- ( 2- methoxyphene) synthesized in Reference Example 3 L) A mixture of acrylamide (0.5 g), methyl 3-aminobut-2-enoate (0.22 g), methanol (5ral) and THF (5 ml) was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 1) and silica gel gel chromatography (hexane to ^^ xane: ethyl acetate = 1: 1). Thus, the title compound (0.63 g, 97%) was obtained as an amorphous powder.
—匪 R(CDC13， 300 MHz) δ : 2.33 (3Η, s) , 2.38 (3H, s) , 3.69 (3H, s)， 3.7 5 (3H, s)， 4.96 (1H， s), 5.79 (1H， s)， 6.80 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 6.8 8 - 7.02 (2H, m), 7.40 (1H， t， J=7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J=7.8, 1.4 Hz), 7.60 - 7.72 (3H, m)， 8.31 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz). - negation R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 2.33 (3Η, s), 2.38 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.7 5 (3H, s), 4.96 (1H, s), 5.79 ( 1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.8 8-7.02 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.8 , 1.4 Hz), 7.60-7.72 (3H, m), 8.31 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz).
参考例 21 Reference Example 21
4- (4 -シァノフエエル） _5- [[ (2 -メ トキシフエニル）ァミノ]力ルボニル] -2, 6 -ジメ チル- 1， 4-ジヒ-ドロピリジン - 3-カルポン酸メチル  4- (4-Cyanophenyl) _5-[[(2-Methoxyphenyl) amino] carbonyl] -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-methyl 3-carbonate
Figure imgf000065_0001
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参考例 4で合成した 2_ァセチル- 3_(4 -シァノフエニル） - N_(2-メ トキシフエ二 ル）ァクリルアミ ドと 3 -アミノブタ- 2 -ェン酸メチルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.4g， 40%)を非晶状粉末として得た。  Using 2_acetyl-3_ (4-cyanophenyl) -N_ (2-methoxyphenyl) acrylamide synthesized in Reference Example 4 and methyl 3-aminobut-2-enoate according to the same method as in Reference Example 20, The title compound (0.4 g, 40%) was obtained as an amorphous powder.
LH -應 R(CDC13， 300 MHz) δ ·· 2.32 (3H， s) , 2.35 (3Η, s)， 3.68 (3Η, s), 3.7 1 (3H， s), 4.99 (1H, s), 5.74 (1H, s)， 6.80 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz)， 6.8 8 - 7.02 (2H, m)， 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 ( 1H, s), 8.29 (1H dd, J=7.9, 1.7 Hz). LH - Keio R (CDC1 3, 300 MHz) δ ·· 2.32 (3H, s), 2.35 (3Η, s), 3.68 (3Η, s), 3.7 1 (3H, s), 4.99 (1H, s), 5.74 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.8 8-7.02 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, s), 8.29 (1H dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
参考例 22 5 - [[(2-メ トキシフエニル）ァミノ]カルボ-ル] -2， 6 -ジメチル -4-フエ-ル -1， 4 - ジヒドロピリジン -3-力ルポン酸メチル Reference Example 22 5-[[(2-Methoxyphenyl) amino] carbol] -2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-methyl methyl sulfonate
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参考例 5で合成した 2-ァセチル- N- (2 -メ トキシフエエル）-3_フエエルァクリル アミドの粗生成物と 3_アミノブタ _2_ェン酸メチルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.25g， 38%)を結晶として得た。
Figure imgf000066_0001
The crude product of 2-acetyl-N- (2-methoxyphenyl) -3_phenylacrylamide synthesized in Reference Example 5 and methyl 3_aminobuta_2_enoate were used in the same manner as in Reference Example 20. The compound (0.25 g, 38%) was obtained as crystals.
融点 193— 195°C (酢酸ェチル）。  Melting point 193-195 ° C (ethyl acetate).
-腿（CDC13， 300 MHz) 8： 2.29 (311, s) , 2.39 (3H, s)， 3.63 (3H， s)， 3.6 9 (3H， s), 4.88 (1H, s)， 5.60 (1H， s) , 6.75 (1H, dd， J=7.7, 1.7 Hz), 6.8 5 - 6.99 (2H， m) , 7.17 ― 7.47 (5H, m), 7.78 (1H， s)， 8.32 (1H, dd, J=7.7 ， 1.9 Hz). - thigh (CDC1 3, 300 MHz) 8 : 2.29 (311, s), 2.39 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.6 9 (3H, s), 4.88 (1H, s), 5.60 (1H , S), 6.75 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 6.8 5-6.99 (2H, m), 7.17-7.47 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz).
参考例 23  Reference Example 23
5_シァノ - 4_(3_シァノフエエル）- N- (2-メ トキシフエ二ル） -2, 6-ジメチル- 1， 4-ジ ヒ ドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド  5_cyano-4_ (3_cyanophenyl) -N- (2-methoxyphenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydroxypyridine-3 -caproloxamide
Figure imgf000066_0002
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参考例 3で合成した 2-ァセチル- 3-(3-シァノフエニル） -N-(2 -メ トキシフエ二 ル）ァクリルアミ ドと 3-アミノブタ- 2 -ェンュトリルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.12g, 20%)を非晶状粉末として得た。  Using 2-acetyl-3- (3-cyanophenyl) -N- (2-methoxyphenyl) acrylamide synthesized in Reference Example 3 and 3-aminobut-2-entritol, according to the same method as in Reference Example 20, The title compound (0.12 g, 20%) was obtained as an amorphous powder.
麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 2.11 (3H， s), 2.36 (3H, s)， 3.72 (3H, s), 4.6 2 (1H, s)， 6.03 (1H, s)， 6.79 (1H， dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.85 一 7.05 (2H, ra), 7.44 - 7.70 (5H， ra), 8.23 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz). 参考例 24 Li R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 2.11 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.6 2 (1H, s), 6.03 (1H, s), 6.79 (1H , Dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.85-7.05 (2H, ra), 7.44-7.70 (5H, ra), 8.23 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz). Reference Example 24
5 -シァノ -4 -（4 -シァノフエニル） -N- (2-メ トキシフェニル） -2， 6 -ジメチル- 1, 4-ジ ヒ ドロピリジン - 3_カルボキサミ ド  5-Cyan-4- (4-cyanophenyl) -N- (2-methoxyphenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydroxypyridine-3_carboxamide
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参考例 4で合成した 2-ァセチル- 3- (4 -シァノフエ二ル）- N -（2 -メ トキシフエ二 ル）ァクリルアミ ドと 3-アミノブタ -2-ェンニトリルを用い、 参考例 20と同様の 方法に従って、 標題化合物（94mg， 10%)を非晶状粉末として得た。  A method similar to that of Reference Example 20 using 2-acetyl-3- (4-cyanophenyl) -N- (2-methoxyphenyl) acrylamide synthesized in Reference Example 4 and 3-aminobut-2-enyl nitrile. The title compound (94 mg, 10%) was obtained as an amorphous powder.
1 H-NMR (CDC13 , 300 MHz) δ： 2.09 (3Η, s)， 2.33 (3H， s) , 3.68 (3H， s)， 4.6 4 (1H, s)， 6.16 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.85 - 7.05 (2H， m), 7.45 - 7.56 (1H, m), 7.49 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2H， d, J=8.3 Hz), 1 H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ: 2.09 (3Η, s), 2.33 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.6 4 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.85-7.05 (2H, m), 7.45-7.56 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz),
8.21 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz). 8.21 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
参考例 2 5  Reference example 2 5
5 -シァノ -N- (2-メ トキシフヱ-ル）- 2,6-ジメチル- 4 -フエニル- 1， 4 -ジヒ ドロピリ ジン- 3-カルボキサミ ド  5-Cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydroxypyridine-3-carboxamide
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参考例 5で合成した 2-ァセチル- N- (2-メ トキシフエ二ル）-3 -フエ-ルァクリル アミ ドの粗生成物と 3 -アミノブタ- 2-ェンニトリルを用い、 参考例 2 0と同様の 方法に従って、 標題化合物（74mg、 12%)を結晶として得た。
Figure imgf000067_0002
Using a crude product of 2-acetyl-N- (2-methoxyphenyl) -3-phenylacrylamide synthesized in Reference Example 5 and 3-aminobut-2-enyl nitrile, the same procedure as in Reference Example 20 was performed. According to the method, the title compound (74 mg, 12%) was obtained as crystals.
融点 181— 184°C (酢酸ェチル）。 Melting point 181-184 ° C (ethyl acetate).
Figure imgf000067_0003
300 MHz) δ： 2.07 (3H， s) , 2.39 (3H, s)， 3.57 (3H, s)， 4.4 8 (1H, s)， 5.77 (1H, s), 6.73 (1H， dd, J=7.8， 1.4 Hz), 6.85 一 6.98 (2H, ra), 7.30 - 7,44 (5H, m), 7.61 (1H， s)， 8.27 (1H, dd, J=7.8, 1.8 Hz). 参考例 26
Figure imgf000067_0003
300 MHz) δ: 2.07 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.4 8 (1H, s), 5.77 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.85-6.98 (2H, ra), 7.30-7,44 (5H, m), 7.61 ( 1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz). Reference Example 26
2, 6-ジメチル _4- (3 -ェト口フエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸 ェチノレメチノレ 2, 6-dimethyl _4- (3-ethophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid
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3 -ォキソブタン酸ェチル（4.31g)、 3-二トロべンズアルデヒ ド（5.0g)、 炭酸水 素カリゥム（5, 0g)および無水酢酸（10ml)の混合物を 110°Cで 6時間撹拌した。 反応 液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製して、 2 -ァ セチル- 3-（3-二トロフエエル）アクリル酸ェチル（4.9g)を得た。 2 -ァセチル- 3 - ( 3-二トロフエニル）アタリル酸ェチル（4.9g)、 3-ァミノプタ- 2-ェン酸メチル（2.9 g)および THF (60ml)の混合物をアルゴン気流下 18時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮後、 残さに水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精 製後、 得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、 標題化合物（3.7 、 31%)を得た。 A mixture of ethyl 3-oxobutanoate (4.31 g), 3-nitrobenzaldehyde (5.0 g), potassium carbonate (5.0 g) and acetic anhydride (10 ml) was stirred at 110 ° C. for 6 hours. After water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue (hexane hexane - to: acetate Echiru = 2: 1) silica gel column Roma Togurafi scratch to give the 2 - § Cetyl - 3- (3-two Torofueeru) give Echiru acrylic acid (4.9 g) Was. A mixture of 2-ethyl-2-ethyl 3-ethyl-3-acetyl-3-allyl (4.9 g), methyl 3-aminobut-2-enoate (2.9 g) and THF (60 ml) was heated to reflux for 18 hours under a stream of argon. . After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1), and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (3.7, 31%). .
融点 157— 159°C。157-159 ° C.
-應 R(CDC13, 300 MHz) δ： 1.23 (3Η， t， J=7.1 Hz), 2.371 (3H， s)， 2.366 (3H, s)， 3.64 (3H， s)， 4.00 一 4.19 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.78 (1H， s)， 7.38 (1H， t, J=7.9 Hz), 7.60 一 7.68 (1H， m)， 7.97 - 8.05 (1H， m)， 8.11 ( 1H， t, J=1.9 Hz). 参考例 27 - Keio R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 1.23 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.371 (3H, s), 2.366 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.00 one 4.19 (2H , m), 5.10 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60-7.68 (1H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 8.11 ( 1H, t, J = 1.9 Hz). Reference Example 27
5-シァノ- N- (2 -メ トキシフエニル） - 2 -メチル _6 -（メチルチオ） - 4 -（3 -ュトロフエ ニル) - 1,4-ジヒ ドロピリジン -3 -力ルポキサミ ド 5 Shiano - N-(2 - main Tokishifueniru) - 2 - methyl _6 - (methylthio) - 4 - (3 - Yutorofue sulfonyl) - 1,4-dihydrazide Doropirijin - 3 - Power Rupokisami de
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N-(2 -メ トキシフエ二ノレ） - 3-ォキソブタンアミ ド（2.0g)、 3 --トロベンズアル デヒ ド（1.5g)、 ピぺリジン（0. lml)、 酢酸（0.11ml)およびトルエン（80ml)の混合 物を Dean- Stark trapで水を除去しながら 12時間加熱還流した。 反応液を室温に 冷却後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去して、 2-ァセチル- N_(2 -メ トキシフエ二ル）- 3_(3- -トロフエニル） アクリルアミ ドの粗生成物を得た。 2 -ァセチル -N- (2-メ トキシフエ-ル）- 3- (3 - エトロフエニル）アクリルアミ ドの粗生成物、 2_シァノチオアセタミ ド (0.97g)、 N -メチルモルホリン（1.3ml) およびエタノール（8ml)の混合物を窒素気流下室温 で 2時間撹拌後、 ヨウ化メチル（0.72ml)を加えた。 反応液を窒素気流下室温で 2時 間撹拌後、 減圧下濃縮した。 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 2)および塩基性シリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 2)にて精製し、 再結晶（酢 酸ェチルー トルエン）を経て、 標題化合物（2.0g、 48%)を得た。  N- (2-Methoxypheninole) -3-oxobutaneamide (2.0 g), 3-trobenzaldehyde (1.5 g), piperidine (0.1 ml), acetic acid (0.11 ml) and toluene (80 ml) ) Was heated to reflux for 12 hours while removing water with a Dean-Stark trap. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of 2-acetyl-N_ (2-methoxyphenyl) -3_ (3--trophenyl) acrylamide. Crude product of 2-acetyl-N- (2-methoxyphenyl) -3- (3-ethrophenyl) acrylamide, 2-cyanothioacetamide (0.97 g), N-methylmorpholine (1.3 ml) ) And ethanol (8 ml) were stirred at room temperature under a stream of nitrogen for 2 hours, and methyl iodide (0.72 ml) was added. The reaction solution was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 2) and basic silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 2). After recrystallization (ethyl acetate-toluene), the title compound (2.0 g, 48%) was obtained.
融点 192— 194°C。  Melting point 192-194 ° C.
應 R(CDC13， 300 MHz) 8 2.39 (3H, s) , 2.51 (3Η， s)， 3.71 (3Η， s)， 4.7 6 (1Η， s), 6.16 (1Η， s)， 6.79 (1Η, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.86 一 7.06 (2H， ra) , 7.54 - 7.63 (2H， m), 7.73 (1H， dt, J=7.7, 1.3 Hz), 8.16 - 8.21 (2H， m), 8.24 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz). 参考例 28 Keio R (CDC1 3, 300 MHz) 8 2.39 (3H, s), 2.51 (3Η, s), 3.71 (3Η, s), 4.7 6 (1Η, s), 6.16 (1Η, s), 6.79 (1Η, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.86-1 7.06 (2H, ra), 7.54-7.63 (2H, m), 7.73 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.16-8.21 (2H, m) , 8.24 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz). Reference Example 28
5 -シァノ- N- (2 -メ トキシフエ-ル）- 2 -メチル- 6- (メチルチオ） -4 -（4--トロフエ ニル） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン -3 -力ルポキサミ ド  5-Cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -4- (4-trophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-heptyloxamide
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3-二トロべンズアルデヒドの代わりに 4 -二トロべンズアルデヒ ドを用い、 参考 例 27と同様の方法に従って、 標題化合物（2.16g、 51%)を結晶として得た。 融点 224— 228°C (酢酸ェチルーへキサン）。 The title compound (2.16 g, 51%) was obtained as crystals according to a method similar to that of Reference Example 27 using 4--2-trobenzaldehyde instead of 3-nitrobenzaldehyde. Melting point 224-228 ° C (ethyl acetate-hexane).
ー醒 R(CDC13, 300 MHz) 8： 2.38 (3H, s)， 2.50 (3H, s) , 3.69 (3H, s)， 4.7 3 (1H, s)， 6.08 (1H, s)， 6.79 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.86 ― 6.96 (1H， m), 6.96 ― 7.05 (1H, m), 7.51 ― 7.59 (3H， m), 8.22 一 8.29 (3H， ra) . Chromatography Awakening: R (CDC1 3, 300 MHz) 8: 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.7 3 (1H, s), 6.08 (1H, s), 6.79 ( 1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.86-6.96 (1H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.51-7.59 (3H, m), 8.22-8.29 (3H, ra).
参考例 29 Reference Example 29
5 -シァノ -4- (3 -シァノフエエル） -6- (ェチルチオ） -N- (2-メ トキシフエエル） - 2 -メ チル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3-カルボキサミ ド  5-cyano-4- (3-cyanophenyl) -6- (ethylthio) -N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Figure imgf000070_0002
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3 -二トロべンズアルデヒ ドの代わりに 3-シァノベンズアルデヒ ドを用い、 かつ アルキル化剤としてヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用い、 参考例 27と 同様の方法に従って、 標題化合物（40mg、 3%)を結晶として得た。 Using 3-cyanobenzaldehyde in place of 3-nitrobenzaldehyde, and engineered iodide in place of methyl iodide as an alkylating agent, the title compound (40 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 27. , 3%) as crystals.
融点 166— 168°C (酢酸ェチル—へキサン）。 166-168 ° C (ethyl acetate-hexane).
'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 1.28 (3H， t, J=7.4 Hz) , 2.40 (3H, s)， 2.81 - 3.07 (2H, ra), 3.71 (3H， s), 4.66 (1H， s), 6.06 (1H， s)， 6.79 (1H， dd, J= 8.1， 1.3 Hz), 6.88 一 6.95 (1H， ra), 6.97 一 7.05 (1H， m), 7. 8 一 7.69 (5H: ra), 8.25 (1H， dd, J=7.9, 1.7 Hz). 'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.81-3.07 (2H, ra), 3.71 (3H, s), 4.66 (1H, s ), 6.06 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.88-6.95 (1H, ra), 6.97-7.05 (1H, m), 7.8-7.69 (5H : ra), 8.25 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
参考例 30  Reference example 30
5 -シァノ -4 -（4-シァノフエ-ル） - N -（2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 6 -（メチル チォ） -1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド  5-Cyan-4- (4-cyanophenyl) -N- (2-Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3-3-Caproloxamide
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
3_-トロべンズアルデヒ ドの代わりに 4 -シァノベンズアルデヒ ドを用い、 参考 例 27と同様の方法に従って、 標題化合物（0. llg、 16%)を結晶として得た。  The title compound (0.1 lg, 16%) was obtained as crystals according to a method similar to that of Reference Example 27 using 4-cyanobenzaldehyde in place of 3_-trobenzaldehyde.
融点： 209— 212°C (酢酸ェチルートルエン）。  Melting point: 209-212 ° C (ethyl acetate-toluene).
^ー丽 R(CDC13， 300 MHz) δ： 2.37 (3H， s)， 2.49 (3H, s)， 3.68 (3H, s)， 4.6 6 (1H, s), 6.05 (1H, s)， 6.79 (1H， dd, J=8.1， 1.5 Hz), 6.87 - 6.96 (1H， m), 6.96 一 7.05 (1H， ra), 7.45 - 7.55 (3H, m) , 7.67 - 7.74 (2H, m) , 8.24 (1H, dd, J=8.1， 1.7 Hz). ^ Chromatography丽R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 2.37 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.6 6 (1H, s), 6.05 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.87-6.96 (1H, m), 6.96-7.05 (1H, ra), 7.45-7.55 (3H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz).
参考例 3 1  Reference example 3 1
2， 6 -ジメチル- 1_ (メチルスルホニル） - 4- (3_ニトロフエ-ル） - 1， 4 -ジヒ ドロピリ ジン- 3, 5 -ジカルポン酸ェチルメチル  2,6-Dimethyl-1_ (methylsulfonyl) -4- (3_nitrophenyl) -1,4-dihydroxypyridin-3,5-ethylmethyl dicarponate
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0002
参考例 26で合成した 2， 6 -ジメチル- 4 -（3-ニトロフエニル） - 1， 4 -ジヒドロピリ ジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（0.15g)の THF(3ml)溶液に、 水素化ナトリウ ム（60%油性、 34rag)を水冷下加えた後、 室温まで昇温し、 窒素気流下室温で 30分 間撹拌した。 反応液を再ぴ氷冷し、 塩化メタンスルホニル（0.05ml)を加え、 窒素 気流下氷冷下 10分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標題化合物（ 80mg、 44%)を得た。 ' Sodium hydrogen hydride was added to a solution of ethyl methyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylate (0.15 g) synthesized in Reference Example 26 in THF (3 ml). (60% oily, 34 rag) was added under water cooling, then the temperature was raised to room temperature and 30 minutes at room temperature under a nitrogen stream. While stirring. The reaction mixture was ice-cooled again, methanesulfonyl chloride (0.05 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes under ice-cooling under a nitrogen stream. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1) and recrystallized to give the title compound (80 mg, 44%). '
融点 106— 109°C (酢酸ェチルーへキサン）。 106-109 ° C (ethyl acetate-hexane).
1 H-NMR (CDC13 , 300 MHz) δ 1.33 (3Η, t, J=7.2 Hz), 2.58 (3H， s) , 2.60 (3 H， s)， 3.33 (3H， s), 3.79 (3H, s), 4.17 一 4.36 (2H, ra), 5.24 (1H， s), 7. 45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.03 一 8.10 (1H， m), 8.29 (1H, t, J=l.9 Hz). 1 H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ 1.33 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 2.60 (3 H, s), 3.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.17-4.36 (2H, ra), 5.24 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03-8.10 (1H , M), 8.29 (1H, t, J = l.9 Hz).
参考例 32 Reference Example 32
4- (3-ァミノフエエル）- 2， 6 -ジメチル- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸 ェチルメチル  4- (3-Aminophenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-ethylmethyl dicarboxylate
Figure imgf000072_0001
参考例 26で合成した 2， 6 -ジメチル- 4_ (3-ュト口フエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリ ジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（1.75g)を酢酸（18ml)および THF (18ml)の混 合液に溶かし、 亜鉛粉末（9.5g)を 50°Cで加え、 50°Cにて 15分間撹拌した。 反応液 をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製後、 得られた結晶をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄して、 標題化合物（0.77g、 48%)を得た。
Figure imgf000072_0001
Ethylmethyl 2,6-dimethyl-4_ (3-butoxyphenyl) -1,4-dihydroxypyridine-3,5-dicarboxylate (1.75 g) synthesized in Reference Example 26 was added to acetic acid (18 ml) and THF. (18 ml), zinc powder (9.5 g) was added at 50 ° C, and the mixture was stirred at 50 ° C for 15 minutes. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 1), and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to obtain the title compound (0.77 g, 48%). Was.
融点 159— 162°C。 -麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz) , 2.32 (3H， s), 2.33 (3 H, s)， 3.65 (3H, s), 4.01 - 4.21 (2H, m), 4.94 (1H, s), 5.60 (lH, s), 6. 47 (1H, dd, J=7.8, 1.4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.00 ( 1H， t, J=7.8 Hz). 2H未確認。 ' Mp 159-162 ° C. - Li R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 2.33 (3 H, s), 3.65 (3H, s), 4.01 - 4.21 ( 2H, m), 4.94 (1H, s), 5.60 (lH, s), 6.47 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.61 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.8Hz). 2H not confirmed. '
参考例 33 Reference Example 33
4 -（3-ァミノフエニル） -5-シァノ -N- (2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 6 -（メチル チォ） - 1， 4-ジヒ ドロピリジン -3-カルボキサミ ド  4- (3-aminophenyl) -5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
参考例 ·27で合成した 5-シァノ -Ν- (2 -メ トキシフヱニル） -2-メチル -6- (メチル チォ） - 4 -（3-ニトロフエ-ル） - 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3-カルポキサミ ドから、 参 考例 3 2と同様の方法に従って、 標題化合物（0.67g、 72%)を結晶として得た。 融点 192_199°C (へキサン）。 Reference example · 5-cyano-Ν- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3- The title compound (0.67 g, 72%) was obtained as crystals from carpoxamide in the same manner as in Reference Example 32. 192-199 ° C (hexane).
-I-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 2.39 (3H， s) , 2.45 (3H， s)， 3.62 (3H， s), 3.7 4 (2H， s), 4.39 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.61 - 6.82 (4H, m)， 6.85 - 7.01 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.70 (1H， s)， 8.28 (1H, dd, J=7.9, 1.9 Hz).  -I-NMRCCDClg, 300 MHz) δ: 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.74 (2H, s), 4.39 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.61-6.82 (4H, m), 6.85-7.01 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz).
参考例 34 Reference example 34
4- (4 -ァミノフエニル） -5-シァノ -N -（2 -メ トキシフエエル） - 2 -メチル- 6 -（メチル チォ） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド  4- (4-aminophenyl) -5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3-3-caproloxamide
Figure imgf000073_0002
参考例 2 8で合成した 5 -シァノ -N- (2 -メ トキシフエニル） - 2-メチル -6 -（メチル チォ）_4 -（4_ュトロフエエル）- 1，4 -ジヒ ドロピリジン -3-カルボキサミ ドから、 参 考例 3 2と同様の方法に従って、 標題化合物（0.68g、 73»を結晶として得た。 融点 186— 188°C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテル）。
Figure imgf000073_0002
Reference Example 28 from 5-Cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) _4- (4_utrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide synthesized in 8 The title compound (0.68 g, 73 »was obtained as crystals according to a method similar to that of Reference Example 32. Melting point: 186 to 188 ° C (ethyl ethyl isopropyl ether acetate).
丽 R(CDC13， 300 MHz) δ ： 2.37 (3Η, s)， 2.44 (3H， s) , 3.62 (3H， s), 3.7 4 (2H, s)， 4.37 (1H， s)， 5.95 (1H, s)， 6.67 一 6.77 (3H， 'm)， 6.85 一 7.00 (2H, m), 7.13 - 7.20 (2H， m) , 7.75 (1H， s)， 8.28 (1H, dd， J=7.8， 1.8 Hz) 参考例 3 5 丽R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 2.37 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.7 4 (2H, s), 4.37 (1H, s), 5.95 (1H , s), 6.67-6.77 (3H, 'm), 6.85-7.00 (2H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 (Hz) Reference example 3 5
4- [3_[[[(2,4-ジフルオロフェニル）アミノ]カルボニル]アミノ]フエ二ル]- 2， 6- ジメチル -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル  4- [3 _ [[[[(2,4-difluorophenyl) amino] carbonyl] amino] phenyl] -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-ethylcarboxylate
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
参考例 3 2で合成した 4 -（3-ァミノフエ-ル）-2，6_ジメチル- 1， 4-ジヒ ドロピリ ジン- 3, 5-ジカルボン酸ェチルメチル（0.5g)の THF(5ml)溶液に 2， 4-ジフルオロフ ェエルイソシアン酸（0.26g)を室温下加えた。 反応液を室温下 30分間撹拌後、 減 圧下濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサ ン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標題化合物（0.68g、 93%)を 得た。  In a solution of ethyl 4- (3-aminophenyl) -2,6_dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (0.5 g) (0.5 g) in THF (5 ml) synthesized in Reference Example 32, 2 , 4-Difluorophenylisocyanic acid (0.26 g) was added at room temperature. After the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, it was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 1), and recrystallized to give the title compound (0.68 g, 93%).
融点 184— 186°C (酢酸ェチルーへキサン）。 Mp 184- 1 86 ° C (hexane acetate Echiru).
-麗 R(CDC13， 300 MHz) 6： 1.22 (3H， t， J=7.2 Hz), 2.30 (6H， s)， 3.63 (3 H， s)， 4.02 一 4.17 (2H， m), 5.01 (1H, s), 5.88 (1H， s), 6.73 一 6.90 (4H， m), 7.03 ― 7.13 (1H, ra), 7.13 - 7.22 (3H， m), 7.99 (1H, td, J=9.2, 6.0 Hz). 参考例 3 6 - Li R (CDC1 3, 300 MHz) 6: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (6H, s), 3.63 (3 H, s), 4.02 one 4.17 (2H, m), 5.01 ( 1H, s), 5.88 (1H, s), 6.73 1 6.90 (4H, m), 7.03 ― 7.13 (1H, ra), 7.13-7.22 (3H, m), 7.99 (1H, td, J = 9.2, 6.0 Hz). Reference Example 3 6
5 -シァノ- N- (2 -メ トキシフエ -ル） - 2 -メチル -4- (3- [ [(メチルァミノ）カルボニル ]ァミノ]フエエル）_6- (メチルチオ） - 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルポキサミ ド  5-Cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4- (3-[[(methylamino) carbonyl] amino] phenyl) _6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3- Lipoxamide
Figure imgf000075_0001
参考例 3 3で合成した 4 -（3 -アミノフヱエル）_5 -シァノ -N -（2 -メ トキシフエ二 ル）- 2 -メチル- 6 -（メチルチオ）-1, 4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -カルボキサミ ドおよび メチルイソシアン酸を用い、 参考例 3 5と同様の方法に従って、 標題化合物（80ra g、 ァ0%)を非晶状粉末として得た。
Figure imgf000075_0001
Reference Example 33 4- (3-aminophenyl) _5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydroxypyridine-3-carboxamide synthesized in 3 And the title compound (80 rag, 0%) was obtained as an amorphous powder using methyl isocyanic acid and a method similar to that of Reference Example 35.
1 H -画 R (DMS0— d6， 300 MHz) δ： 2.21 (3H, s)， 2.50 (3H, s)， 2.63 (3H, d, J= 4.7 Hz), 3.66 (3H, s), 4.49 (1H, s)， 5.92 一 6.00 (1H, m), 6.77 一 6.89 (2 H, ra)， 6.90 - 7.05 (2H， m) , 7.22 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.29 ― 7.33 (1H, m), 7.35 ― 7.42 (1H, m) , 7.87 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 8.21 (1H, s)， 8.59 ( 1H, s)， 9.16 (1H, s). 1 H - field R (DMS0- d 6, 300 MHz ) δ: 2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.63 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.66 (3H, s), 4.49 (1H, s), 5.92-6.00 (1H, m), 6.77-6.89 (2H, ra), 6.90-7.05 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.33 ( 1H, m), 7.35 ― 7.42 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.16 (1H, s).
参考例 37 Reference Example 37
4_[3- [(ァミノカルボニル）ァミノ]フエ-ル] - 5-シァノ- N_(2-メ トキシフエ-ル )-2-メチル- 6- (メチルチオ） -1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -カルボキサミ ド 4_ [3-[(Aminocarbonyl) amino] phenyl] -5-cyano-N_ (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3- Carboxamide
Figure imgf000075_0002
参考例 33で合成した4 _(3 -ァミノフエ-ル） - 5-シァノ -N -（2-メ トキシフエ二 ル）- 2 -メチル -6- (メチルチオ） - 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボキサミ ド（0. lg) 、 トリクロロァセチルイソシアン酸（56mg)および THF(lml)の混合物を窒素気流下 30分間撹拌後、 反応液にトリェチルァミン（0.05ml)およびメタノール（lml)を加 え、 窒素気流下 12時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さを分取 HPLCにより 精製して、 標題化合物（83mg、 75%)を非晶状粉末として得た。
Figure imgf000075_0002
Reference Example 33 was synthesized in 4 _ (3 - Aminofue - Le) - 5- Shiano -N - (2-main Tokishifue two Le) - 2 - methyl-6- (methylthio) - 1,4 - dihydric Doropirijin - 3- Carboxamide (0.1 lg) After stirring a mixture of trichloroacetyl isocyanic acid (56 mg) and THF (1 ml) for 30 minutes under a nitrogen stream, triethylamine (0.05 ml) and methanol (1 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 12 hours under a nitrogen stream. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound ( 83 mg, 75%) as an amorphous powder.
Figure imgf000076_0001
300 MHz) δ ·· 2.21 (3Η, s)， 2.50 (3H, s)， 3.67 (3H, s), 4 .50 (1H， s)， 5.82 (2H， s)， 6.79 ― 6.88 (2H, m) , 6.91 一 7.04 (2H, m), 7.1 9 - 7.28 (2H, m), 7.40 一 7.46 (1H， m)， 7.87 (1H, dd， J=7.9, 1.5 Hz), 8.2 2 (1H, s)， 8.61 (1H, s), 9.15 (1H， s).
Figure imgf000076_0001
2.21 (3Η, s), 2.50 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.50 (1H, s), 5.82 (2H, s), 6.79-6.88 (2H, m ), 6.91-7.04 (2H, m), 7.1 9-7.28 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.2 2 (1H, s ), 8.61 (1H, s), 9.15 (1H, s).
参考例 38 Reference example 38
2,6-ジメチル- 4- [3_ [(メチルスルホニル）ァミノ]フエ-ル] - 1， 4 -ジヒ ドロピリジ ン- 3, 5 -ジカノレボン酸ェチルメチノレ 2,6-Dimethyl-4- [3 _ [(methylsulfonyl) amino] phenyl]-1,4-dihydroxypyridin-3,5-ethylethynolenate
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
参考例 3 2で合成した 4- (3 -ァミノフエ-ル） -2， 6 -ジメチル _1， 4-ジヒ ドロピリ ジン -3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチル（0.15g)、 トリェチルァミン（0.15ml)および ジクロロメタン（3ml)の混合物に、 塩化メタンスルホニル（0.04ml)を氷冷下加え 、 15分間撹拌した。 反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 減圧下ジクロロメタンを留去した。 残さに 10%塩酸を加えて水層を中性とした後 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標 題化合物（0, 15g、 81%)を得た。  Reference Example 32 4- (3-Aminophenyl) -2,6-dimethyl_1,4-dihydropyridine-3,5-diethyl carboxylate (0.15 g), triethylamine (0.15 ml) and dichloromethane ( To the mixture (3 ml), methanesulfonyl chloride (0.04 ml) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction solution under ice cooling, dichloromethane was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer was neutralized by adding 10% hydrochloric acid to the residue, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 1) and recrystallized to give the title compound (0, 15 g, 81%).
融点 188— 196°C (酢酸ェチルーへキサン）。Melting point 188-196 ° C (ethyl acetate-hexane).
Figure imgf000076_0003
Hz), 2.25 (6H， s), 2.92 (3H, s) , 3. 55 (3H， s) , 4. 00 (2H, q, J=7. 2 Hz) , 4. 84 (1H， s) , 6. 86 (1H， d , J=7. 8 Hz) , 6. 94 (1H, dd, J=7. 8, 1. 2 Hz) , 7. 08 (1H, s) , 7. 15 (1H, t, J= 7. 8 Hz) , 8. 87 (1H， s) , 9. 63 (1H， s) .
Figure imgf000076_0003
Hz), 2.25 (6H, s), 2.92 (3H, s), 3.55 (3H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.84 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = (7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 8.87 (1H, s), 9.63 (1H, s).
参考例 3 9 · Reference example 3 9
2—ホルミル -6-メチノレ- 4— (3—二トロフエ二ノレ） -1, 4—ジヒ ドロピリジン -3, 5-ジカル ボン酸 3_メチル 5- tert-ブチル 2-Formyl-6-methinole-4- (3-ditropheninole) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonate 3_methyl 5-tert-butyl
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4， 4-ジメ トキシ- 3 -ォキソブタン酸メチル（7. Og)、 3 -二ト口べンズアルデヒ ド（ 6. 0g)、 ピぺリジン（0. 8ml)、 酢酸（0. 46ml)およびトルエン（120ml)の混合物を Dea n-Stark trapで水を除去しながら 3時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下 留去して、 2- (ジメ トキシァセチル） -3- (3-ェト口フエニル）ァクリル酸メチルの 粗生成物を得た。 2- (ジメ トキシァセチル） -3- (3-二トロフエエル）ァクリル酸メ チルの粗生成物および 3 -ァミノプタ- 2 -ェン酸 tert-ブチル (6. 24g)の混合物を窒 素気流下、 70°Cで 30分間撹拌後、 120°Cで 150分間撹拌した。 混合物を室温に冷却 後、 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 溶媒を減圧下留去して、 2 -（ジメ トキシメチル）-6 -メチル- 4_ (3 -二トロ フエニル） -1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカノレボン酸 3-メチル 5-tert-ブチルの粗 生成物を得た。 2 -（ジメ トキシメチル）- 6-メチル - 4- (3_ニトロフエニル） - 1，4 -ジ ヒドロピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸 3-メチル 5 - tert -プチルの粗生成物のァセトン (180tnl)溶液に、 水（9ml)および濃塩酸（9ml)の混合物を室温下加え 6時間撹拌した 。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下アセトンを留去後、 残 さを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウム にて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =3： 1)にて精製し、 再結晶（メタノール）を 経て、 標題化合物（2.78g、 17%)を得た。 Methyl 4,4-dimethoxy-3-oxobutanoate (7. Og), 3-dimethoxybenzaldehyde (6.0 g), piperidine (0.8 ml), acetic acid (0.46 ml) and toluene ( (120 ml) was heated to reflux for 3 hours while removing water with a Den-Stark trap. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of methyl 2- (dimethoxyacetyl) -3- (3-ethoxyphenyl) acrylate. A mixture of the crude product of methyl 2- (dimethoxyacetyl) -3- (3-ditrophenyl) acrylate and tert-butyl 3-aminopt-2-ene acrylate (6.24 g) was mixed with a nitrogen stream at 70 ° C. After stirring at 30 ° C for 30 minutes, the mixture was stirred at 120 ° C for 150 minutes. After cooling the mixture to room temperature, it was dissolved in ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to give 3-methyl 5-tert-butyl 2- (dimethoxymethyl) -6-methyl-4_ (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicanolevonate. A crude product was obtained. Acetone (180tnl), a crude product of 2-methyl-3-methyl-2--4- (3-nitrophenyl) -1,3-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 5-tert-butyl A mixture of water (9 ml) and concentrated hydrochloric acid (9 ml) was added to the solution at room temperature, and the mixture was stirred for 6 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, acetone was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue Purification from 1 (hexane to hexane: ethyl acetate = 3: 1) and recrystallization (methanol) gave the title compound (2.78 g, 17%).
融点 125— 127°C。  125-127 ° C.
^-NMRCCDCls, 300 MHz) 6：1.41 (9Η， s)， 2.41 (3Η, s), 3.78 (3H, s), 5.19 (1H, s)， 6.95 (1H， s), 7.43 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.58 - 7.65 (1H, m)， 8.0 4 - 8.10 (1H， m), 8.12 (1H， t， J=2.0 Hz), 10.49 (1H, s).'  ^ -NMRCCDCls, 300 MHz) 6: 1.41 (9Η, s), 2.41 (3Η, s), 3.78 (3H, s), 5.19 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 8.0 4-8.10 (1H, m), 8.12 (1H, t, J = 2.0 Hz), 10.49 (1H, s).
参考例 40  Reference Example 40
2-シァノ -6-メチル _4-（3-二トロフエ二ル）- 1,4 -ジヒドロピリジン- 3， 5-ジカルボ ン酸 3-メチル 5 - tert-ブチル  2-cyano-6-methyl_4- (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonate 3-methyl 5-tert-butyl
Figure imgf000078_0001
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参考例 3 9で合成した 2 -ホルミル- 6-メチル- 4 -（3 -二トロフエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン 3，5-ジカルボン酸 3_メチル 5- tert-ブチル（1.0g)の酢酸（4ml)懸濁 液に塩化ヒドロキシルアンモニゥム（0.208g)および酢酸ナトリゥム（0.307g)を室 温下加え 1時間撹拌した。 反応液に無水酢酸 (0.82ml)を室温下加え 1時間撹拌後 、 97〜105¾で4.5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さを酢酸ェチルで希 釈した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫 酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、 再結晶（ 酢酸ェチルーへキサン）を経て、 標題化合物（0.73g、 74%)を得た。 Reference Example 39 2-Formyl-6-methyl-4- ( 3- ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate 3,5-methyl-5-tert-butyl (1.0 g) To a suspension of acetic acid (4 ml) was added hydroxylammonium chloride (0.208 g) and sodium acetate (0.307 g) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Acetic anhydride (0.82 ml) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour and then stirred at 97 to 105 ° for 4.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to obtain the title compound (0.73 g, 74%).
融点 170— 173°C。  170-173 ° C.
1 H- MR (CDC13 , 300 MHz) S 1.39 (9H, s)， 2.39 (3H， s)， 3.78 (3H， s)， 5.1 1 H- MR (CDC1 3, 300 MHz) S 1.39 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.1
4 (1H， s)， 6.25 (1H， s)， 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 - 7.66 (1H, m), 8.4 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 8.
05 一 8.15 (2H, m). 05 1 8.15 (2H, m).
参考例 41 4 -（3-アミノフ; ^二ル） -2 -シァノ- 6-メチル -1， 4 -ジヒドロピリジン- 3, 5-ジカルポ ン酸 3-メチノレ 5 - tert-ブチル Reference Example 41 4- (3-Aminophyl; ^ nyl) -2-cyano-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarponic acid 3-methynole 5-tert-butyl
Figure imgf000079_0001
参考例 40で合成した 2-シァノ -6-メチル -4 -（3-ニトロフエ二ル）- 1,4 -ジヒ ド 口ピリジン- 3， 5-ジカルボン酸 3-メチル 5_tert-プチルから、 参考例 3 2と同様の 方法に従って、 標題化合物（0.35g、 76%)を結晶として得た。
Figure imgf000079_0001
Reference Example 3 was obtained from 2-cyano-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin pyridine-3,5-dicarboxylate 3-methyl-5-tert-butyl synthesized in Reference Example 40. According to a method similar to that of 2, the title compound (0.35 g, 76%) was obtained as crystals.
融点 198— 201°C (酢酸ェチルーへキサン）。 Melting point 198-201 ° C (ethyl acetate-hexane).
1 H-NMR (CDC13 , 300 MHz) 8 '· 1.39 (9H， s), 2.33 (3H, s) , 3.61 (2H, s)， 3.7 7 (3H, s)， 4.94 (1H, s)， 6.12 (1H, s), 6.49 - 6.59 (2H, m), 6.61 一 6.68 (1H， m), 7.04 (1H t， J=7.7 Hz). 1 H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) 8 '· 1.39 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.7 7 (3H, s), 4.94 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.49-6.59 (2H, m), 6.61-6.68 (1H, m), 7.04 (1Ht, J = 7.7 Hz).
参考例 4 2 Reference example 4 2
2 -シァノ- 4- [3- [[[(2, 4 -ジフルオロフェニノレ）ァミノ]カルボエル]アミノ]フエ- ノレ]- 6-メチル- 1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸 3 -メチル 5-tert-ブチノレ  2-cyano-4- [3-[[[[2,4-difluoropheninole] amino] carboyl] amino] phen-nore] -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3 -Methyl 5-tert-butynole
Figure imgf000079_0002
参考例 41で合成した 4 -（3-アミノフヱ-ル）-2-シァノ -6 -メチル -1,4-ジヒ ド 口ピリジン -3, 5 -ジカルボン酸 3-メチル 5_tert -プチルを用い、 参考例 3 5と同様 の方法に従って、 標題化合物（0.11g、 76%)を結晶として得た。
Figure imgf000079_0002
Reference Example Using 4- ( 3 -aminophenyl) -2-cyano-6-methyl-1,4-dihydropyridine pyridine-3,5-dicarboxylate 3-methyl-5_tert-butyl synthesized in Reference Example 41 According to a method similar to that of 35, the title compound (0.11 g, 76%) was obtained as crystals.
融点 220— 222。C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテル）。Melting point 220-222. C (ethyl ethyl isopropyl ether acetate).
H-NMR(DMS0-d6, 300 MHz) S： 1.34 (9H， s)， 2.26 (3H, s)， 3.68 (3H, s), 4 .87 (1H， s), 6.78 (1H， d， J=7.5 Hz), 6.99 一 7.11 (1H, m), 7.13 - 7.38 (4 H， m)， 8.00 - 8.14 (1H， m) , 8.43 (1H， d, J=l.7 Hz), 9.00 (1H， s)， 10.04 (1H， s). H-NMR (DMS0-d 6 , 300 MHz) S: 1.34 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4 .87 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99-1 7.11 (1H, m), 7.13-7.38 (4 H, m), 8.00-8.14 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.00 (1H, s), 10.04 (1H, s).
参考例 43 Reference Example 43
6 -シァノ- 5 -（メ トキシカルボニル）-2_メチル -4- (3_ュトロフエニル） - 1， 4-ジヒ ド 口ピリジン -3-カルボン酸  6-cyano-5- (methoxycarbonyl) -2_methyl-4- (3_utrophenyl) -1,4-dihydropyridine pyridine-3-carboxylic acid
Figure imgf000080_0001
参考例 40で合成した 2 -シァノ -6-メチル- 4-（3-ェトロフエニル） -1， 4-ジヒド 口ピリジン - 3, 5 -ジカルボン酸 3_メチル 5- tert-プチル（0.68 g)と蟻酸（6.8ml)の混 合物を 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得られた結晶をジイソプロピル エーテルで洗浄して、 標題化合物（0.58g、 99%)を得た。 メタノールより再結晶 した標題化合物は、 以下の融点を示した。
Figure imgf000080_0001
2 synthesized in Reference Example 40 - Shiano 6-methyl - 4- (3-Etorofueniru) -1, 4 - Jihido port pyridine - 3, 5 - dicarboxylic acid 3_ methyl 5-tert-heptyl (0.68 g) and formic acid (6.8 ml) was stirred for 6 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (0.58 g, 99%). The title compound recrystallized from methanol showed the following melting points.
融点 192— 193°C (分解）。 Melting point 192-193 ° C (decomposition).
-删 R(DMS0_d6, 300 MHz) S 2.32 (3H, s)， 3.69 (3H， s)， 5.09 (1H, s)， 7 .55 - 7.68 (2H, ra) , 7.91 - 7.99 (1H， m) , 8.03 ― 8.13 (1H, m), 10.27 (1H， s)， 12.31 (1H， s). -删 R (DMS0_d 6 , 300 MHz) S 2.32 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.09 (1H, s), 7.55-7.68 (2H, ra), 7.91-7.99 (1H, m ), 8.03 ― 8.13 (1H, m), 10.27 (1H, s), 12.31 (1H, s).
参考例 44 Reference example 44
2 -シァノ- 6 -メチル- 4- (3-二ト口フユニル） -1,4-ジヒ ドロピリジン - 3， 5-ジカルボ ン酸 3-メチノレ 5 -ェチノレ 2-Cyano-6-methyl-4- (3-dihydrofuranyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 3-methynole 5-ethynole
Figure imgf000080_0002
参考例 43で合成した 6-シァノ -5 -（メ トキシカルボ二ル）- 2 -メチル- 4 -（3 -二ト 口フエ二ル）- 1,4-ジヒドロピリジン- 3-カルボン酸（0.15g)およぴョゥ化工チル（8 2mg)の DMF(3ml)溶液に炭酸力リゥム（0.12g)を室温下加え、 窒素気流下 6時間撹拌 した。 ヨウ化工チルを減圧下留去後、 残さに水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を亜硫酸ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ.力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、 再結晶（酢酸ェチルーへ キサン）を経て、 標題化合物（90mg、 56%)を た。
Figure imgf000080_0002
6-cyano-5- (methoxycarbonyl) -2-methyl-4- (3-dimethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid synthesized in Reference Example 43 (0.15 g) Andyo Chemical Chill (8 Carbon dioxide (0.12 g) was added to a solution of 2 mg) in DMF (3 ml) at room temperature, and the mixture was stirred under a nitrogen stream for 6 hours. After distilling off iodide chill under reduced pressure, water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous solution of sodium sulfite, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (90 mg, 56%).
融点 191_194°C。 Melting point 191_194 ° C.
- NMR(CDC13， 300 MHz) δ 1.22 (3Η， t, J=7.1 Hz), 2.43 (3H, s)， 3.78 (3 H, s), 4.04 - 4.17 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.45 (1H, td， J= 7.8， 0.6 Hz), 7.63 (1H， dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.05 一 8.14 (2H, m) . - NMR (CDC1 3, 300 MHz ) δ 1.22 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 3.78 (3 H, s), 4.04 - 4.17 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.35 (1H, s), 7.45 (1H, td, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.05-18.14 (2H, m).
参考例 45 Reference Example 45
2_シァノ _5 - [[(2 -メ トキシフエニル）アミノ]カルボエル] - 6-メチル- 4 -（3 -二ト口 フエニル） - 1， 4—ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルポン酸メチル  2_cyano _5-[[(2-Methoxyphenyl) amino] carboel]-6-methyl-4- (3-ditophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-methyl methyl sulfonate
Figure imgf000081_0001
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参考例 43で合成した 6-シァノ -5- (メ トキシカルボ-ル） - 2-メチル -4 -（3-二ト 口フエ-ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸（0.15g)、 2 -メ トキシァニリン (80rag)、 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド（WSC) 塩酸塩（0.13g)および DMF(3ml)の混合物にトリエチルァミン（0.2ml)を室温下加え 、 窒素気流下 1時間撹拌後、 40°Cで 6時間撹拌した。 トリェチルァミンを減圧下留 去後、 残さに水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製し、 再 結晶（酢酸ェチルーへキサン）を経て、 標題化合物（0. llg、 56%)を得た。  6-Cyan-5- (methoxycarbol) -2-methyl-4-(3-dihydroxyphenol) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid synthesized in Reference Example 43 (0.15 g) ), 2-methoxyaniline (80 rag), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride (0.13 g) and DMF (3 ml) in a mixture of triethylamine (0.2 ml) at room temperature. After the addition, the mixture was stirred for 1 hour under a nitrogen stream, and then stirred at 40 ° C for 6 hours. After triethylamine was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 1), and recrystallized (ethyl acetate-hexane) to give the title compound (0.1 llg, 56%). .
融点 113— 116°C。 !H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ '· 2.42 (3H, s), 3.71 (3H, s)， 3.81 (3H， s), 5.1 6 (1H, s)， 6.42 (1H， s), 6.80 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz), 6.87 ― 7.07 (2H, m), 7.54 t, J=7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.11 一 8.30 (3H, m). . 113-116 ° C. ! H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ '2.42 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.16 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.80 (1H , dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.87 ― 7.07 (2H, m), 7.54 t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.11 one 8.30 (3H, m).
参考例 46 Reference Example 46
5- (ァニリノカルボ二ル）- 2-シァノ -6-メチル - 4_(3_ニト口フエニル） -1， 4 -ジヒ ド 口ピリジン 3 -カルボン酸メチル  5- (anilinocarbon) -2-cyano-6-methyl-4_ (3_nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine Methyl 3-carboxylate
Figure imgf000082_0001
ァエリンおよび参考例 43で合成した 6-シァノ -5- (メ トキシカルボ二ル）- 2 -メ チル -4- (3_ニトロフエ-ル）- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸を用い、 参考 例 45と同様の方法に従って、 標題化合物（0.11g、 60%)を結晶として得た。
Figure imgf000082_0001
Using aerin and 6-cyano-5- (methoxycarbonyl) -2-methyl-4- (3_nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid synthesized in Reference Example 43, According to a method similar to that of Reference Example 45, the title compound (0.11 g, 60%) was obtained as crystals.
融点 190— 195°C (酢酸ェチルーへキサン）。 Mp 190- 1 9 5 ° C (hexane acetate Echiru).
^ー麗 R(CDC13， 300 MHz) δ 2.32 (3H， s)， 3.78 (3H， s)， 5.14 (1H， s)， 6.7 3 (1H, s), 7.05一 7.18 (2H, m) , 7.22 - 7. 0 (4H, m)， 7.52 (1H, t， J=7.8 Hz), 7.70 (1H, d， J=7.8 Hz), 8.09 - 8.22 (2H, m). ^ｰ_Urara R (CDC1 3, 300 MHz) δ 2.32 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.14 (1H, s), 6.7 3 (1H, s), 7.05 one 7.18 (2H, m), 7.22-7.0 (4H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09-8.22 (2H, m).
参考例 47 Reference Example 47
2 -シァノ -1， 6-ジメチル _4- (3 -二トロフエ二ル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3， 5 -ジカ ルボン酸 3 -メチル 5- tert-ブチル  2-Cyano-1,6-dimethyl_4- (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 3-methyl 5-tert-butyl
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0002
参考例 40で合成した 2-シァノ -6-メチル -4- (3-二ト口フエニル） - 1,4-ジヒ ド 口ピリジン- 3， 5 -ジカルボン酸 3-メチル 5- tert -ブチル（0.15g)の 1, 2-ジメ トキシ ェタン（3ml)溶液に、 水素化ナトリウム（60%油性、 18mg)を氷冷下加えた後、 室温 下 30分間撹拌した。 反応液に室温下ヨウ化メチル（0.035ml)を加えた後、 50°Cで 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 ヨウ化メチルおよび 1,2-ジメ トキシェ タンを減圧下留去し、 残さを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を亜硫酸ナトリウム 水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢 酸ェチル =1： 1)にて精製後、 再結晶を経て、 標題化合物（0.12g、 78%)を得た。 融点 175— 178°C (酢酸ェチルーへキサン）。 2-Cyano-6-methyl-4- (3-dimethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate 3-methyl 5-tert-butyl (0.15) synthesized in Reference Example 40 g) 1,2-Dimethoxy To a solution of ethanol ( 3 ml) was added sodium hydride (60% oil, 18 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding methyl iodide (0.035 ml) to the reaction solution at room temperature, the mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes. After water was added to the reaction solution, methyl iodide and 1,2-dimethoxetane were distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous solution of sodium sulfite, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography (hexane-hexane: ethyl acetate = 1: 1) and recrystallized to give the title compound (0.12 g, 78%). 175-178 ° C (ethyl acetate-hexane).
-應 R(CDC13, 300 MHz) δ： 1.43 (9Η, s), 2.52 (3H， s), 3. 8 (3H， s)， 3.8- Keio R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 1.43 (9Η, s), 2.52 (3H, s), 3. 8 (3H, s), 3.8
2 (3H, s)， 5.21 (1H， s), 7.44 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H， dt, J=7.8, 1.2 (3H, s), 5.21 (1H, s), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.8, 1.
3 Hz), 8.02 (1H， t, J=l.9 Hz), 8.05 一 8.11 (1H, m) . 3 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.05-8.11 (1H, m).
参考例 48  Reference Example 48
6- (ジメ トキシメチル）- 2 -メチル- 4_(3-ニトロフエニル） - 1,4-ジヒ ドロピリジン - 3-力ルボン酸 tert -プチノレ  6- (Dimethoxymethyl) -2-methyl-4_ (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-tert-butyric acid
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
参考例 6で合成した 1, 1 -ジメ トキシ -4- (3 -二トロフエニル）ブタ- 3-ェン- 2 -ォ ン（1.0g)および 3-ァミノブタ- 2-ェン酸 tert-プチル（0.63g)の混合物を窒素気流 下、 100°Cで 1時間撹拌後、 120°Cで 3時間撹拌した。 混合物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 再結晶 (へキサン）を経て、 標題化合物（0.86g、 55%)を得た。  1,1-Dimethoxy-4- (3-ditrophenyl) but-3-en-2-one (1.0 g) synthesized in Reference Example 6 and tert-butyl 3-aminobut-2-enoate (1.0 g) 0.63 g) of the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream, and then stirred at 120 ° C. for 3 hours. The mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 4: 1), and recrystallized (hexane) to give the title compound (0.86 g, 55%).
融点 106— 108°C。  106-108 ° C.
-雇 R(CDC13， 300 MHz) δ： 1.30 (9Η, s) , 2.33 (3Η， s) , 3.30 (3Η， s)， 3.3 4 (3Η, s)， 4.69 (1Η, d, J=5.1 Hz), 4.71 (1H, s)， 4.94 一 4.99 (1H, m)， 5. 72 (1H, s), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H， dt, J=7.8, 1.3 Hz), 7.99 一 8.06 (1H, m), 8.11 (1H, t, J=2.0 Hz). - employment R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 1.30 (9Η, s), 2.33 (3Η, s), 3.30 (3Η, s), 3.3 4 (3Η, s), 4.69 (1Η, d, J = 5.1 Hz), 4.71 (1H, s), 4.94-1.99 (1H, m), 5.72 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.99 8.06 (1H, m), 8.11 (1H, t, J = 2.0 Hz).
参考例 49 Reference 49
6 -ホルミル -2_メチル -4 -（3-二ト口フエ二ノレ） -1,4ージヒ ドロピリジン- 3-カルボン 酸 teri -プチノレ '  6-formyl -2_methyl -4--(3-dihydroxypheninole) -1,4 dihydropyridine-3-carboxylate teri -butinole '
Figure imgf000084_0001
参考例 48で合成した 6- (ジメ トキシメチル） - 2 -メチル -4- (3-ニトロフエニル )-1,4-ジヒ ドロピリジン -3-カルボン酸 tert-ブチル（3.2g)のアセトン（32ml)溶液 に、 水（1.6ml)および濃塩酸（1.6ml)の混合物を室温下加え 6時間撹拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 減圧下アセトンを留去後、 残さを酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 再結晶（へキサン）を経て、 標題化合物（0.38、 14%)を得た。
Figure imgf000084_0001
To a solution of tert-butyl 6- (dimethoxymethyl) -2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (3.2 g) synthesized in Reference Example 48 in acetone (32 ml) , Water (1.6 ml) and concentrated hydrochloric acid (1.6 ml) were added at room temperature and stirred for 6 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, acetone was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 4: 1), and recrystallized (hexane) to give the title compound (0.38, 14%).
融点 158— 168°C (分解）。158-168 ° C (decomposition).
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0002
7 Hz), 5.79 (1H, dd， J=5.7, 1.9 Hz), 6.23 (1H， s)， 7.49 (1H, t, J=7.7 Hz ), 7.61 (1H， dt， J=7.7, 1.3 Hz), 8.05一 8.13 (2H， m), 9.17 (1H， s). 7 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 5.7, 1.9 Hz), 6.23 (1H, s), 7.49 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz) , 8.05-8.13 (2H, m), 9.17 (1H, s).
参考例 50 Reference example 50
6 -シァノ -2-メチル -4 -（3-ェト口フエ二ル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルボン酸 tert -プチノレ  6-cyano-2-methyl-4-(3-ethylphenol) -1,4-dihydropyridine-3-tert-butyric acid
Figure imgf000084_0003
参考例 49で合成した6-ホルミル -2-メチル- 4- (3 -二トロフエエル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチルを用い、 参考例 40と同様め方法に従つ て、 標題化合物（80mg、 25%)を結晶として得た。
Figure imgf000084_0003
Using tert-butyl 6 -formyl-2-methyl-4- (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate synthesized in Reference Example 49, following the same procedure as in Reference Example 40. Thus, the title compound (80 mg, 25%) was obtained as crystals.
融点 168— 172°C (へキサン）。 '168-172 ° C (hexane). '
—麗 R(CDC13， 300 MHz) δ 1.31 (9H， s)， 2.35 (3H, s)， 4.75 (1H， d, J=5. 8 Hz), 5.50 (1H， s)， 5.64 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 7.50' (1H， t, J=7.7 Hz ), 7.58 (1H， dt, J=7.7, 1.3 Hz), 8.05 一 8.15 (2H， m). - Li R (CDC1 3, 300 MHz) δ 1.31 (9H, s), 2.35 (3H, s), 4.75 (. 1H, d, J = 5 8 Hz), 5.50 (1H, s), 5.64 (1H, dd, J = 5.8, 1.9 Hz), 7.50 '(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.05-8.15 (2H, m).
参考例 5 1 Reference Example 5 1
6-メチル -4- (3-二トロフエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 2, 5-ジカルボン酸 2 -メ チノレ 5 - tert-プチノレ 6-methyl-4- (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-2,5-dicarboxylic acid 2-methynole 5 -tert-butynole
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
参考例 7で合成した 4- (3-二トロフエニル）-2-ォキソプタ -3 -ェン酸メチルを用 い、 参考例 48と同様の方法に従って、 標題化合物（2.77g、 70%)を結晶として得 た。  The title compound (2.77 g, 70%) was crystallized in the same manner as in Reference Example 48, using methyl 4- (3-ditrophenyl) -2-oxopt-3-enoate synthesized in Reference Example 7. Obtained.
融点 149— 151°C (酢酸ェチルーへキサン）。 149-151 ° C (ethyl acetate-hexane).
-麗 R(CDC13， 300 MHz) 8 1.31 (9H， s)， 2.38 (3H, s)， 3.80 (3H， s)， 4.7 9 (HI, d, J=5.7 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5.7, 1.9 Hz), 6.24 (1H, s), 7.46 (1 H， t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, dt, J=7.8, 1.3 Hz), 8.03 一 8.11 (2H, m). - Li R (CDC1 3, 300 MHz) 8 1.31 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.7 9 (HI, d, J = 5.7 Hz), 5.92 (1H, dd , J = 5.7, 1.9 Hz), 6.24 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.03 one 8.11 (2H, m ).
参考例 52 · Reference example52
5- (tert-プトキシカルボ二ル）- 6-メチル -4 -（3 -エトロフエニル） - 1， 4 -ジヒ ドロピ リジン- 2-カルボン酸 ·
Figure imgf000086_0001
5- (tert-butoxycarbonyl) -6-methyl-4-(3-ethrophenyl) -1,4-dihydroxypyridine-2-carboxylic acid
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参考例 5 1で合成した 6-メチル -4- (3-ュトロフエ二ル）- 1， 4 -ジヒ ドロピリジ ン- 2， 5 -ジカルボン酸 2 -メチル 5 - tert-プチル（0. 27g)を THF (3ml)およびメタノ一 ル（3ml)の混合液に溶かし、 室温下 8N -水酸化ナトリウム水溶液（0. 14ml)を加え、 窒素気流下 12時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに水を加え、 さらに 10 %塩酸を加えて水層の液性を pH=6にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1)にて精 製して、 標題化合物（90mg、 35%)を油状物として得た。  Reference Example 51 6-Methyl-4- (3-tutrophenyl) -1,4-dihydroxypyridin-2,5-dicarboxylic acid 2-methyl 5-tert-butyl (0.27 g) synthesized in 1 was added to THF. (3 ml) and methanol (3 ml), and 8N aqueous sodium hydroxide solution (0.14 ml) was added at room temperature, followed by stirring for 12 hours under a nitrogen stream. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and 10% hydrochloric acid was further added to adjust the pH of the aqueous layer to pH = 6, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1) to give the title compound (90 mg, 35%) as an oil.
删 R (DMS0- d6， 300 MHz) δ 1. 22 (9Η， s)， 2. 29 (3H, s) , 4. 68 (1H, d， J=删R (DMS0- d 6, 300 MHz ) δ 1. 22 (9Η, s), 2. 29 (3H, s), 4. 68 (1H, d, J =
5. 5 Hz) , 5. 59 (1H， dd, J=5. 5, 1. 2 Hz) , 7. 53 - 7. 67 (2H, m) , 7. 74 (1H, s) , 7. 94 - 8. 08 (2H, ra) . 1H未確認。 5.5 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 5.5, 1.2 Hz), 7.53-7.67 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7. 94-8. 08 (2H, ra). 1H not confirmed.
参考例 5 3  Reference example 5 3
1, 6-ジメチル _4_ (3-二トロフエ-ル）- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 2， 5-ジカルボン酸 2-メチル 5-tert -プチノレ 1,6-Dimethyl_4_ (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-2,5-dicarboxylic acid 2-methyl 5-tert-butynole
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0002
参考例 5 1で合成した 6-メチル -4- (3--トロフエニル） - 1, 4-ジヒ ドロピリジ ン- 2， 5 -ジカルボン酸 2 -メチル 5 - tert-プチル（0. 2g)およぴョゥ化メチル（0. 05ml) の 1-メチル -2-ピロリ ドン（2ml)溶液に、 炭酸セシウム（0. 35g)を 60°Cで加え 2時間 撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)およ び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチ ル =4： 1)にて精製して、 標題化合物 (0.1g、 48%)を油状物として得た。 Reference Example 51 6-Methyl-4- (3-trophenyl) -1,4-dihydroxypyridin-2,5-dicarboxylic acid 2-methyl 5-tert-butyl (0.2 g) synthesized in Example 1 Cesium carbonate (0.35 g) was added to a solution of methyl iodide (0.05 ml) in 1-methyl-2-pyrrolidone (2 ml) at 60 ° C and stirred for 2 hours. After water was added to the reaction solution, it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Spill the residue Purification by force gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 4: 1) and basic silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 4: 1) The title compound (0.1 g, 48%) was obtained as an oil.
-丽 R(CDC13, 300 MHz) 5 ： 1.38 (9H， s)， 2.47 (3H， s) , 3.20 (3H， s)， 3.7 9 (3H, s), 4.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.08 (1H， d, J=7.4 Hz), 7.39 - 7.49 ( 1H， ra), 7.50 一 7.58 (1H， ra), 8.00 一 8.11 (2H, m). -丽R (CDC1 3, 300 MHz) 5: 1.38 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.7 9 (3H, s), 4.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39-7.49 (1H, ra), 7.50-7.58 (1H, ra), 8.00-8.11 (2H, m).
参考例 54 Reference example 54
3, 6 -ジメチル- 4- (3 -二トロフエ二ル）- 4, 7-ジヒ ドロチェノ [2, 3- b]ピリジン -2,5- ジカルボン酸 5-メチル 2- tert-ブチル  3,6-Dimethyl-4- (3-ditrophenyl) -4,7-dihydronoteno [2,3-b] pyridine-2-methyl 5-dicarboxylate 2-tert-butyl
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
H  H
参考例 8で合成した 2 -ァセチル- 3- (3 --トロフエニル）アタリル酸メチル（4.32 g)、 参考例 1 0で合成した 5-ァミノ- 3-メチルチオフェン 2 -力ルボン酸 tert-プ チル（3.70g)および tert-ブタノール（30ml)の混合物を窒素気流下 72時間撹拌後、 減圧下濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸 ェチル =3： 1〜へキサン：酢酸ェチル =5： 2)にて精製し、 再結晶（ジェチルエー テル）を経て、 標題化合物（3.64g、 47%)を得た。 Methyl 2-acetyl-3- (3-trophenyl) atalylate synthesized in Reference Example 8 (4.32 g), tert-butyl 5-amino-3-methylthiophene 2-carboxylate synthesized in Reference Example 10 (3.70 g) and tert-butanol (30 ml) were stirred under a nitrogen stream for 72 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to hexane: ethyl acetate = 5: 2), recrystallized (getyl ether), and the title compound (3.64 g , 47%) Got.
融点 124— 126°C。 124-126 ° C.
iH-NM! CDCl 200 MHz) δ : 1.52 (9Η, s)， 2.19 (3H， s), 2.43 (3H, s)， 3.6 7 (3H, s)， 5.21 (1H， s)， 6.92 (1H, brs) , 7.41 (1H, t, J=7.8 Hz) , 7.56-7. 66 (1H, m), 7.97—8.12 (2H， ra). iH-NM! CDCl 200 MHz) δ: 1.52 (9Η, s), 2.19 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.21 (1H, s), 6.92 (1H, brs), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56-7.66 (1H, m), 7.97-8.12 (2H, ra).
参考例 5 5 Reference Example 5 5
3, 6 -ジメチル _4_ (3-二トロフエエル）- 4, 7-ジヒ ドロチェノ [2，3-b]ピリジン- 5-力 ルボン酸メチル
Figure imgf000088_0001
3, 6-dimethyl _4_ (3-ditropheel) -4,7-dihydrodreno [2,3-b] pyridine-5-force
Figure imgf000088_0001
参考例 54で合成した 3, 6-ジメチル- 4-（3-ュトロフエ-ル） - 4, 7-ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-b]ピリジン- 2， 5 -ジカルボン酸 5 -メチル 2- tert -プチル（1.0g)およびトリ フルォロ酢酸 (4tnl)の混合物を室温下 3時間撹拌後、 減圧下濃縮し、 残さをジェ チルエーテルで希釈した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾 燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル： クロロホルム =1： 1： 1)にて精製し、 再結晶（メタノール） を経て、 標題化合物（0.62g、 81%)を得た。  3,6-Dimethyl-4- (3-tutrophenol) -4,7-dihydrocheno [2,3-b] pyridine-2,5-dicarboxylic acid 5-methyl 2-tert synthesized in Reference Example 54 A mixture of -butyl (1.0 g) and trifluoroacetic acid (4 tnl) was stirred at room temperature for 3 hours, then concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with diethyl ether. The organic layer was washed with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: chloroform = 1: 1: 1: 1), and recrystallized (methanol) to give the title compound (0.62 g, 81%).
融点 190_192°C。  190-192 ° C.
LH NMR(CDC13, 300 MHz) δ 1.89 (3Η, d, J=l.1 Hz)， 2.41 (3H， s)， 3.64 (3 H， s), 5.22 (1H, s)， 6.25 (1H, d, J=l.1 Hz), 6.30 (1H， s) , 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H， dt, J=7.8， 1.7 Hz), 7.96 一 8.03 (1H， ra)， 8.08 (1H， t， J=L7 Hz). LH NMR (CDC1 3, 300 MHz ) δ 1.89 (3Η, d, J = l.1 Hz), 2.41 (3H, s), 3.64 (3 H, s), 5.22 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = l.1 Hz), 6.30 (1H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.96-8.03 (1H, ra ), 8.08 (1H, t, J = L7 Hz).
参考例 56  Reference Example 56
4- (3 -ァミノフエ二ル）- 3, 6 -ジメチル _4， 7 -ジヒ ドロチェノ [2， 3-b]ピリジン- 5 -力 ルボン酸メチノレ 4- (3-Aminophenyl) -3,6-dimethyl_4,7-dihydrodreno [2,3-b] pyridine-5-force
Figure imgf000088_0002
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参考例 5 5で合成した 3, 6-ジメチル- 4- (3-ニトロフエニル） - 4，7 -ジヒ ドロチェ ノ [2, 3-b]ピリジン- 5-カルボン酸メチルから、 参考例 32と同様の方法に従って 、 標題化合物（0.13g、 71%)を結晶として得た。  The same as in Reference Example 32 from methyl 3,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -4,7-dihydro [2,3-b] pyridine-5-carboxylate synthesized in Reference Example 5 According to the method, the title compound (0.13 g, 71%) was obtained as crystals.
融点 224— 228°C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテル）。 1 H-雇 R (DMSO - d6 , 300 MHz) δ： 1.87 (3H, d, J=l.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.50 (3H, s)， 4.83 (1H, s), 4.87 (2H， s), 6.24 - 6.39 (4H, m), 6.82 (1H, t， J =7.6 Hz), 9.49 (1H, s). Melting point 224-228 ° C (ethyl ethyl isopropyl ether acetate). 1 H-employment R (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ: 1.87 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.26 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.83 (1H, s) , 4.87 (2H, s), 6.24-6.39 (4H, m), 6.82 (1H, t, J = 7.6 Hz), 9.49 (1H, s).
参考例 57 · Reference Example 57
4- [3- [[[(2， 4 -ジフルオロフヱ-ル）アミノ]力ルポ-ル]ァミノ]フエエル]- 3， 6- ジメチル- 4， 7 -ジヒ ドロチェノ [2， 3 - b]ピリジン- 5 -力ルボン酸メチル  4- [3-[[[[(2,4-Difluorophenyl) amino] aminopropyl] amino] phenyl] -3,6-dimethyl-4,7-dihydrodreno [2,3-b] pyridine- 5-Methyl rubonate
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参考例 56で合成した 4 -（3-ァミノフエ-ル）- 3， 6-ジメチル- 4, 7-ジヒ ドロチ エノ [2,3- b]ピリジン - 5-カルボン酸メチルを用い、 参考例 35と同様の方法に従 つて、 標題化合物（50rag、 67%)を結晶として得た。  Using 4- (3-aminophenyl) -3,6-dimethyl-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridine-5-carboxylate synthesized in Reference Example 56, According to a similar method, the title compound (50 rag, 67%) was obtained as crystals.
融点 225— 229°C (酢酸ェチルーへキサン）。 225-229 ° C (ethyl acetate-hexane).
歷 R(DMS0- d6， 300 MHz) δ： 1.87 (3Η， d, J=l.1 Hz), 2.29 (3H， s)， 3.51 (3H， s), 4.96 (1H, s)， 6.40 (1H, d, J=L 1 Hz), 6.79 (1H, d, J=7.9 Hz), 6 .98 ― 7.18 (3H, m), 7.23 一 7.35 (2H， ra) , 8.01 - 8.13 (1H， ra)， 8.38 (1H， d, J=2.3 Hz), 8.93 (1H， s), 9.62 (1H s). 歷R (DMS0- d 6, 300 MHz ) δ: 1.87 (3Η, d, J = l.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.51 (3H, s), 4.96 (1H, s), 6.40 ( 1H, d, J = L 1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98-7.18 (3H, m), 7.23-7.35 (2H, ra), 8.01-8.13 (1H, ra ), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.93 (1H, s), 9.62 (1H s).
参考例 58 Reference Example 58
4 -（2, 3 -ジクロ口フエ二ル）- 2, 6-ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボ ン酸ェチ/レメチノレ  4- (2,3-Dichloromouth phenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate / remethinole
参考例 59 Reference example 59
2, 6-ジメチル- 4_ (3-ニトロフエ二ル）- 1,4-ジヒ ドロピリジン - 3, 5-ジカルボン酸 2-メ トキシェチルイソプロピル 2,6-dimethyl-4_ (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-2,5-dicarboxylic acid 2-methoxethyl isopropyl
参考例 60 Reference Example 60
2， 6-ジメチル- 4 -（5-二トロ- 2 -チェュル） - 1, 4 -ジヒ ドロピリジン -3， 5-ジカルボン 酸ジェチノレ 2,6-Dimethyl-4- (5-nitro-2-chloro) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic Acid chininole
参考例 6 1 Reference example 6 1
2, 6 -ジメチル- 4- (1-ナフチル） -1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸ェチル メチル '  Ethyl methyl 2,6-dimethyl-4- (1-naphthyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
参考例 6 2 Reference example 6 2
5-シァノ -N- (2 -メ トキシフエ二ノレ） -2 -メチル- 4-フェ二ル- 6 - (プロピルチオ） - 1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3 -カルボキサミ ド  5-Cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-4-phenyl-6- (propylthio) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
参考例 6 3 Reference example 6 3
4- (4-ブロモフエエル）_2， 6 -ジメチル- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸 ジェチル  Jetyl 4- (4-bromophenyl) _2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
参考例 64 Reference Example 64
4 -（2， 4 -ジク口口フエ-ル）- 2， 6-ジメチル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン -3, 5-ジカルボ ン酸ジェチル ' 参考例 6 5  Getyl 4- (2,4-dicyclohexyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Reference Example 65
4- (3 -ァミノフエ二ル）- 2-シァノ- 5 - [[(2 -メ トキシフエ-ル）アミノ]カルボニル ]_6-メチル -1, 4-ジヒ ドロピリジン -3-カルボン酸メチル 4- (3-Aminophenyl) -2-cyano-5-[[(2-methoxyphenyl) amino] carbonyl] _6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
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参考例 4 5で合成した 2-シァノ- 5 - [[(2 -メ トキシフエニル）ァミノ]カルボニル ]-6-メチル _4_(3 -二トロフエニル） -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3_カルボン酸メチル から、 参考例 3 2と同様の方法に従って、 標題化合物（0.48g、 76%)を結晶として 得た。  Reference Example 45 From methyl 2-cyano-5-[[(2-methoxyphenyl) amino] carbonyl] -6-methyl _4_ (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3_carboxylate synthesized in 5 According to a method similar to that of Reference Example 32, the title compound (0.48 g, 76%) was obtained as crystals.
融点 132— 136°C (酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテル）。 132-136 ° C (ethyl acetate-diisopropyl ether).
雇 R(CDC13, 300 MHz) 6： 2.37 (3H, s) , 3.66 (3H， s)， 3.80 (3H， s)， 4.8Employment R (CDC1 3, 300 MHz) 6: 2.37 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.8
6 (1H, s)， 6.29 (1H， s), 6.59 - 6.67 (1H， m), 6.70 (1H， t, J=l.98 Hz), 6 .73 一 6.83 (2H, m), 6.87 - 7.02 (2H, m)， 7.15 (1H， t, J=7.72 Hz), 7.76 ( 1H， s)， 8.29 (1H, dd, =7.91， 1.70 Hz). 6 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.59-6.67 (1H, m), 6.70 (1H, t, J = l.98 Hz), 6 .73 1 6.83 (2H, m), 6.87-7.02 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.72 Hz), 7.76 (1H, s), 8.29 (1H, dd, = 7.91, 1.70 Hz) .
参考例 66 Reference Example 66
2， 6-ジメチル- 4- [2- (メチルチオ）フエエル]- 1,' 4 -ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカル ボン酸ェチ /レメチノレ 2,6-Dimethyl-4- [2- (methylthio) phenyl] -1,1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonate
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2 -（メチルチオ）ベンズアルデヒ ド（7.4g)、 3_ォキソブタン酸ェチル（6.4g)、 ピ ペリジン（0.6ml)、 酢酸（0.3ml)およびトルエン（80ml)の混合物を Dean- Stark tra Pを用いて水を除去しながら 4時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し 得られた 2-ァセチル- 3-[2- (メチルチオ)フェニル]アタリル酸ェチルの粗成績体 および 3 -ァミノブタ- 2-ェン酸メチル（6.2g)の混合物をアルゴン気流下 100°Cで 1 時間撹拌後、 120°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製後、 酢酸ェチルーへ キサンから再結晶して、 標題化合物（8.3g、 48%)を得た。  A mixture of 2- (methylthio) benzaldehyde (7.4 g), ethyl 3-oxobutanoate (6.4 g), piperidine (0.6 ml), acetic acid (0.3 ml) and toluene (80 ml) was prepared using Dean-Stark traP. The mixture was refluxed for 4 hours while removing water. After cooling the reaction solution to room temperature, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixture of the crude product of ethyl 2-acetyl-3- [2- (methylthio) phenyl] atalylate and methyl 3-aminobut-2-enoate (6.2 g) was added to argon. After stirring at 100 ° C for 1 hour in an air stream, the mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours. The reaction mixture was purified by silica gel gel chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1) and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (8.3 g, 48%). Was.
融点 98— 106°C。 98-106 ° C.
XH-NMR (CDC13, 300 MHz) δ： 1.19 (3Η， t, J=7.06 Hz), 2.29 (3H, s)， 2.30 ( 3H, s)， 2.47 (3H, s)， 3.61 (3H, s), 3.97 一 4.20 (2H, m), 5.45 (1H, s)， 5 .56 (1H， s)， 7.00 - 7.14 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.31 (1H ， dd, J=7.5， 1.7 Hz). X H-NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ: 1.19 (3Η, t, J = 7.06 Hz), 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.97-4.20 (2H, m), 5.45 (1H, s), 5.56 (1H, s), 7.00-7.14 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz) , 7.31 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz).
参考例 67 Reference Example 67
2， 6 -ジメチル- 4 - [2 -(メチルチオ）フエニル]ピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメ チル
Figure imgf000092_0001
Ethylmethyl 2,6-dimethyl-4- [2- (methylthio) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylate
Figure imgf000092_0001
参考例 66で合成した 2， 6 -ジメチル- 4 - [2 -（メチルチオ）フエニル] -1， 4 -ジヒ ドロ ピリジン- 3，5-ジカルポン酸ェチルメチル（8.0g)、 ク口ラ-ル（6.8g)およびトル ェン（80ral)の混合物を 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキ サン：酢酸ェチル =5： 1) にて精製し標題化合物（7.2g、 91»/。）を油状物として得 た。 Ethylmethyl 2,6-dimethyl-4- [2- (methylthio) phenyl] -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonate (8.0 g) synthesized in Reference Example 66, The mixture of g) and toluene (80ral) was stirred at 120 ° C for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (7.2 g, 91 »/) as an oil.
—丽 R(CDC13, 300 MHz) δ： 0.90 (3H， t, J=7.2 Hz)， 2.38 (3H, s)， 2.63 (3 H, s), 2.64 (3H， s), 3.51 (3H， s), 3.99 (2H， q, J=7.2 Hz), 7.02 - 7.09 ( 1H， m), 7.13 ― 7.21 (1H, m)， 7.29 一 7.35 (2H, m). -丽R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 2.63 (3 H, s), 2.64 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.02-7.09 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m).
参考例 68 Reference Example 68
2， 6-ジメチノレ一 4_[2—(メチノレスノレフィニノレ）フエ二ノレ]ピリジン- 3, 5 -ジ力/レポン酸 ェチノレメチル  2,6-Dimethinole-1_ [2- (methinolesnorefininole) pheninole] pyridine-3,5-diforce / ethinolemethyl repionate
Figure imgf000092_0002
参考例 67で合成した 2, 6 -ジメチル _4_[2 -（メチルチオ）フエエル」ピリジン -3, 5 - ジカルボン酸ェチルメチル（7. Og)のァセトン（35ml)溶液に、 過よう素酸ナトリウ ム（3.8g)の水（35ml)溶液を室温下加え 24時間撹拌後、 反応液に過よう素酸ナトリ ゥム（0.8g)の水（7ml)溶液を加え 6時間撹拌し、 さらに反応液に過よう素酸ナトリ ゥム（0.4g)の水（3.5ml)溶液を加え 6時間撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を濃縮 し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1)にて精製し 標題化合物（7. 27g、 99%)を得た。酢酸ェチルーへキサンから 再結晶した標題化合 物は以下の融点を示した。
Figure imgf000092_0002
Reference Example 2 was synthesized in 67, 6 - dimethyl _4_ [2 - (methylthio) Fueeru "pyridine - 3, 5 - to Aseton (35 ml) solution of the dicarboxylic acid Echirumechiru (7. Og), periodate sodium (3.8 g) in water (35 ml) was added at room temperature and stirred for 24 hours. A solution of sodium periodate (0.8 g) in water (7 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 6 hours. A solution of sodium citrate (0.4 g) in water (3.5 ml) was added and stirred for 6 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Residue is silica gel column chromatography Rafi (hexane-acetic Echiru ~ acetate Echiru: methanol = 10: 1) to give the purified title compound (7. 2 7g, 99%) at. The title compound recrystallized from ethyl acetate-hexane showed the following melting points.
融点 74_80°C。 '  74-80 ° C. '
参考例 6 9  Reference Example 6 9
2'，6' -ジメチル _1' H-スピロ [1-ベンゾチォフェン- 3， 4' -ピリジン] - 3，， 5' -ジカル ボン酸ェチルメチル 1 -ォキシド  2 ', 6'-Dimethyl_1'H-spiro [1-benzothiophene-3,4'-pyridine] -3,, 5'-Ethylmethyl dicarbonate 1-oxide
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
H  H
ジィソプロピルアミン（5. 5ml)の THF (50ml)溶液に n-ブチルリチウム（1. 62Mへキ サン溶液， 24. 2tnl)をアルゴン気流下- 30°Cで加えた後、 0°Cまで昇温し 15分間撹 拌してリチウムジイソプロピルァミド溶液を調製した。 このリチウムジイソプロ ピルァミ ド溶液を参考例 68で合成した 2， 6-ジメチル- 4 - [2 -（メチルスルフィニル） フエエル]ピリジン _3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（7. 0g)の THF (70ml)溶液に - 65 °C以下で加え- 65°C以下で 15分間撹拌後、 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 を加え、 室温まで昇温した。 有機溶媒を減圧下留去後、 残さをメチレンクロリ ド で抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた 結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 標題化合物（5， 76g、 82%)を得た。酢 酸ェチルから再結晶した標題化合物は以下の融点を示した。  To a solution of diisopropylamine (5.5 ml) in THF (50 ml) was added n-butyllithium (1.62 M hexane solution, 24.2 tnl) at -30 ° C under an argon stream, and then to 0 ° C. The mixture was heated and stirred for 15 minutes to prepare a lithium diisopropylamide solution. This lithium diisopropylamide solution was synthesized in Reference Example 68, and a solution of 2,6-dimethyl-4- [2- (methylsulfinyl) phenyl] pyridine_3-ethylethylmethyl 3,5-dicarboxylate (7.0 g) in THF (70 ml) was used. The mixture was added at -65 ° C or lower and stirred at -65 ° C or lower for 15 minutes. Then, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, the residue was extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (5, 76 g, 82%). The title compound recrystallized from ethyl acetate showed the following melting points.
融点 196— 211°C。  Melting point 196- 211 ° C.
参考例 7 0  Reference example 7 0
2'， 6， -ジメチル- 1' H-スピロ [1-ベンゾチォフエン- 3， 4 ピリジン] - 3，， 5' -ジカル ボン酸ェチノレメチノレ Et02C. NH CO Me 2 ', 6, -Dimethyl-1'H-spiro [1-benzothiophene-3,4pyridine] -3,5'-Ethinolemethinole dicarbonate Et0 2 C. NH CO Me
参考例 69で合成した 2'， 6， -ジメチル- 1， H-スピロ [1-ベンゾチォフェン- 3, 4， -ピ リジン]- 3，，5，-ジカルボン酸ェチルメチル 1-ォキシド（0.3g)およびョゥ化ナト リゥム（0.36g)のァセトン（3ral)溶液に無水トリフルォロ酢酸（0.31ml)を氷冷下滴 下し、 10分間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層を亜硫酸ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製後、 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶して、 標題化合物（0.2g、 70%)を得た。 2 ', 6, -Dimethyl-1, H-spiro [1-benzothiophene-3,4, -pyridine] -3,5,5-ethylcarboxylate 1-oxide (0.3 g) synthesized in Reference Example 69 and Trifluoroacetic anhydride (0.31 ml) was added dropwise to a solution of sodium iodide (0.36 g) in acetone (3ral) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous solution of sodium sulfite, water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (0.2 g, 70%).
融点 124— 128°C。  124-128 ° C.
- NMR(CDC13， 300 MHz) 6： 0.89 (3Η, t， J=7.1 Hz), 2.11 (3H， s), 2.16 (3 H， s)， 3.37 (3H, s), 3.62 (1H, d， J=ll.2 Hz), 3.67 (1H， d， J=ll.2 Hz), 3 .78 - 3.91 (2H, m), 5.47 (1H, s)， 6.85 一 7.06 (4H, m) . - NMR (CDC1 3, 300 MHz ) 6: 0.89 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 2.11 (3H, s), 2.16 (3 H, s), 3.37 (3H, s), 3.62 (1H, d , J = ll.2 Hz), 3.67 (1H, d, J = ll.2 Hz), 3.78-3.91 (2H, m), 5.47 (1H, s), 6.85-7.06 (4H, m).
参考例 7 1  Reference example 7 1
2，4，6-トリメチル - 4_フエニル- 1，4-ジヒ ドロピリジン - 3, 5-ジカルボン酸ェチノレ メチル  2,4,6-trimethyl-4_phenyl-1,4-dihydropyridine-ethynolemethyl 3,5-dicarboxylate
Figure imgf000094_0001
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参考例 69で合成した 2， , 6, -ジメチル- H-スピロ [1-ベンゾチォフエン- 3， 4， -ピ リジン] - 3'， 5' -ジカルポン酸ェチルメチル 1_ォキシド（5.0g)のエタノール（225m 1)溶液に水（75ml)およぴラネーェッケル（50g)を室温下加えた後、 6時間加熱還流 した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さに水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒 を減圧下留去後、 残さを酢酸ェチルーへキサンより結晶化させて標題化合物（2. 6 g、 59%)を得た。 Ethylmethyl 1-oxide (5.0 g) of 2,, 6, -dimethyl-H-spiro [1-benzothiophene-3,4, -pyridine] -3 ', 5'-synthesized in Reference Example 69 in ethanol (5.0 g) 225m 1) Water (75ml) and Raneyeckel (50g) were added to the solution at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Add water to the residue and add ethyl acetate After extraction, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (2.6 g, 59%).
融点 144一 146°C。 . Mp 144-146 ° C. .
¾一 NMR (CDC13， 300 MHz) δ： 0. 83 (3H， t， J=7. 2 Hz) , 1. 92 (3H， s) , 2. 09 (3 H， s)， 2. 11 (3H, s) , 3. 24 (3H， s)， 3. 60'— 3. 83 (2H， m)， ' 5. 32 (1H, s)， 7. 01 - 7. 09 (1H， m)， 7. 15 一 7. 25 (2H, m) , 7. 36 一 7. 44 (2H， ra) . ¾ one NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ: 0. 83 (. 3H, t, J = 7 2 Hz), 1. 92 (3H, s), 2. 09 (3 H, s), 2. 11 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.60 '-3.83 (2H, m),' 5.32 (1H, s), 7.01-7.09 (1H, m ), 7.15-7.25 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, ra).
参考例 7 2 Reference example 7 2
(+) -2, 4， 6-トリメチノレ- 4- (4-二 トロフェニノレ） -1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカ ルボン酸ェチルメチル、 （-）- 2, 4, 6-トリメチル -4- (4-ェトロフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチルおよび 2， 4, 6-トリメチル -4- (3 -二 トロフエ二ノレ）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン _3， 5-ジカノレポン酸ェチノレメチノレ (+) -2,4,6-trimethinole-4- (4-ditrophenylinole) -1,4-dihydropyridine-3,5-ethylcarboxylate, (-)-2,4,6-trimethyl-4 -(4-Ethrophenyl) -1,4-dihydropyridine-ethylmethyl 3,3,5-dicarboxylate and 2,4,6-trimethyl-4- (3-dithiophene) -1,4-dihydropyridine_3 , 5-Ethinoleponic acid
Figure imgf000095_0001
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参考例 71で合成した 2, 4， 6-トリメチル- 4-フエ-ル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン - 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル（l. Og)を濃硫酸（8ral)に室温下で溶解させた後氷冷 し、 硝酸カリウムを 4°C以下で加えた。 反応液を氷冷下 15分間撹拌後室温まで昇 温し 15分間撹拌した。 反応液を氷水に加えた後、 水酸化ナトリウム水溶液および 飽和炭酸ナトリゥム水溶液を加えて、 水層の液性を pH7とし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサ ン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、 2， 4， 6 -トリメチル -4- (4 --トロフエニル）-1 ，4 -ジヒドロピリジン- 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチノレおよび 2， 4, 6 -トリメチ^^- 4 -（3-二トロフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカルボン酸ェチルメチルの 混合物（0. 9g、 79%、 2, 4，6-トリメチル _4-（4- -トロフエニル） - 1，4-ジヒドロピ リジン - 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチル： 2， 4， 6 -トリメチル -4- (3 -二トロフエェ ル）- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチル =3： 1)を得た。 さら に、 混合物を HPLC (カラム ； CHRALPAK AD、 移動相 ；へキサン：エタノール =97： 3、 流速； 80 ral/min、 温度； 30°C)にて精製し、' 標題化合物を得た。 Ethylmethyl 2,4,6-trimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (l.Og) synthesized in Reference Example 71 was dissolved in concentrated sulfuric acid (8ral) at room temperature. After cooling, the mixture was cooled on ice and potassium nitrate was added at 4 ° C or less. The reaction solution was stirred for 15 minutes under ice-cooling, then heated to room temperature and stirred for 15 minutes. After the reaction solution was added to ice water, an aqueous solution of sodium hydroxide and a saturated aqueous solution of sodium carbonate were added to adjust the pH of the aqueous layer to pH 7, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 2,4,6-trimethyl-4- (4-trophenyl) -1,4-dihydropyridine-3. Mixture of ethyl methylethyl 5,5-dicarboxylate and ethyl methyl 2,2,4,6-trimethy ^^-4- (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (0.9 g, 79 %, 2,4,6-trimethyl_4- (4--trophenyl) -1, 4-dihydropi Ethylmethyl lysine-3,5-dicarboxylate: 2,4,6-trimethyl-4- (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-methylethyldicarboxylate = 3: 1 . Further, the mixture was purified by HPLC (column; CHRALPAK AD, mobile phase; hexane: ethanol = 97: 3, flow rate; 80 ral / min, temperature; 30 ° C.) to obtain the title compound.
(+) - 2, 4, 6—トリメチル- 4- (4 --トロフエニル) -1, 4—ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカ ノレボン酸ェチゾレメチ /レ ■  (+)-2,4,6-Trimethyl-4- (4-trophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-diethoxylemethic acid
[a]D = + 19.2° (c=0.5605, クロ口ホルム）。 [a] D = + 19.2 ° (c = 0.5605, black mouth form).
'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 0.90 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.96 (3H， s), 2.14 (3 H, s), 2.16 (3H， s), 3.29 (3H， s)， 3.65 一 3.88 (2ト I， m), 5.45 (1H， s) , 7. 58 一 7.66 (2H, m)， 8.05 - 8.13 (2H, m).  'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ: 0.90 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.96 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.29 (3H, s) , 3.65-3.88 (2 g I, m), 5.45 (1H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 8.05-8.13 (2H, m).
(-) -2, 4， 6-トリメチル- 4- (4-二トロフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカ ノレボン酸ェチルメチル  (-) -2,4,6-Trimethyl-4- (4-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-ethylmethyl dicanolevonate
[o!]D =— 25.0° (c=0.5440， クロロホノレム）。 [o!] D = — 25.0 ° (c = 0.5440, chlorophonorem).
-腿（CDC13, 300 MHz) δ： 0.90 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.96 (3H, s), 2.14 (3 H, s)， 2.16 (3H， s), 3.29 (3H， s)， 3.65 - 3.88 (2H, m), 5.45 (1H, s)， 7. 58 一 7.66 (2H, m)， 8.05 一 8.13 (2H， m). - thigh (CDC1 3, 300 MHz) δ : 0.90 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.96 (3H, s), 2.14 (3 H, s), 2.16 (3H, s), 3.29 (3H, s ), 3.65-3.88 (2H, m), 5.45 (1H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 8.05-8.13 (2H, m).
2, 4， 6-トリメチル -4- (3-ェトロフエ-ル）- 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3， 5 -ジカルポ ン酸ェチノレメチノレ  2,4,6-Trimethyl-4- (3-etrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-diethyl ethinolate
-麗 R(CDC13, 300 MHz) δ： 0.88 (3H， t, J=7.2 Hz), 1.98 (3H， s), 2.15 (3 H, s)， 2.16 (3H, s)， 3.29 (311, s)， 3.64 - 3.88 (2H， m)， 5.45 (1H, s), 7. 38 (1H, t， J=7.9 Hz), 7.77 - 7.85 (1H， ra), 7.92 一 8.01 (1H, m), 8.32 (1H t, J=2.0 Hz). - Li R (CDC1 3, 300 MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (3H, s), 2.15 (3 H, s), 2.16 (3H, s), 3.29 (311, s), 3.64-3.88 (2H, m), 5.45 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77-7.85 (1H, ra), 7.92-8.01 (1H, m) , 8.32 (1H t, J = 2.0 Hz).
参考例 73 Reference Example 73
4 - [4- [[[(2, 4-ジフルオロフェエル）アミノ]カルボュノレ]ァミノ]フエ二ル]- 2, 4, 6-トリメチル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチルおよび 4 - [ 4-Ethylmethyl 4-[[4-[[[[(2,4-difluorophenyl) amino] carbounole] amino] phenyl] -2,4,6-trimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate And 4-[
3 - [[[ (2, 4 -ジフルォ口フエニル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエニル] - 2， 4， 6 -ト リメチノレ- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチル 3-[[[[(2,4-Diphenyl phenyl) amino] potrol] amino] phenyl] -2,4,6-trimethinole-1,4-dihydropyridine-3,5-ethylcarboxylate
Figure imgf000097_0001
参考例 72で合成した 2， 4, 6 -トリメチル -4 -（4--トロフエエル）- 1, 4-ジヒ ドロピ リジン- 3， 5-ジカルボン酸ェチルメチルぉよぴ 2， 4, 6_トリメチル- 4- (3-二トロフ ェ-ル）-1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチルの 3 ： 1の混合物（ 0. 7g)を酢酸（7ral)および THF (14ml)の混合液に溶かし、 亜鉛粉末（1. 9g)を 45°Cで 加え 15分間撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 2, 4, 6-トリメチル- 4 -（4 -ァミノフエ二ル）- 1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3, 5-ジカルボン酸ェチルメチルぉ よび 2， 4， 6-トリメチル -4 -（3-ァミノフエ-ル） - 1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3, 5-ジカ ルボン酸ェチルメチルの混合物 （0. 64g、 99%)を得た。 2， 4， 6-トリメチル- 4- (4- ァミノフエ-ル）- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン - 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチルおよび 2 , 4, 6 -トリメチル- 4 -（3-アミノフ: Iニル） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン -3， 5 -ジカルボン 酸ェチルメチルの混合物 （0. 44g)を THF (5ral)に溶解させた後、ィソシアン酸 2， 4 - ジフルオロフエ ル（0. 24g)を室温下加えた。 反応液を室温下 15分間撹拌後、 減 圧下濃縮した。 残さを薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル = 2 ： 1)にて精製後、 再結晶して標題化合物を得た。
Figure imgf000097_0001
Ethylmethyl 2,4,6-trimethyl-4- (4-trophenyl) -1,4-dihydroxypyridine-3,5-dicarboxylate synthesized in Reference Example 72 2,4,6_trimethyl-4 -A mixture of 3: 1 (0.7 g) of (3-ditrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-ethylcarboxylate in a mixture of acetic acid (7ral) and THF (14 ml). After melting, zinc powder (1.9 g) was added at 45 ° C and stirred for 15 minutes. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and 2,4,6-trimethyl-4- (4-aminophenyl) -1,4-dihydropyridine-ethylmethyl 3,5-dicarboxylate and 2,4,6-trimethyl- A mixture of ethyl methyl 4- (3-aminophenol) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (0.64 g, 99%) was obtained. Ethylmethyl 2,4,6-trimethyl-4- (4-aminophenol) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and 2,4,6-trimethyl-4- (3-aminophenyl: inyl ) Dissolve a mixture of ethylmethyl-1,4, -dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (0.44g) in THF (5ral) and add 2,4-difluorophenylisocyanate (0.24g) at room temperature. Added below. The reaction solution was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by thin-layer silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized to obtain the title compound.
4- [4- [ [ [ (2, 4-ジフルォ口フエニル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエエル ] -2, 4, 6 -トリメチル -1, 4-ジヒ ドロピリジン - 3， 5 -ジカルボン酸ェチルメチノレ 4- [4-[[[[(2,4-Difluorophenyl) amino] aminopropionyl] amino] phenyl] -2,4,6-Trimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-diethyl methinolate
収量 210 mg、 収率 33% Yield 210 mg, Yield 33%
融点 205— 210°C (酢酸ェチルーへキサン）。 205-210 ° C (ethyl acetate-hexane).
- NMR (CDC13， 300 MHz) 5 ： 0. 93 (3H, t, J=7. 2 Hz) , 1. 93 (3H， s) , 2. 10 (3H , s)， 2.13 (3H, s), 3.31 (3H， s), 3.66 一 3.89 (2H, m)， 5.45 (1H, s)， 6.7 4 — 6.89 (2H， ra), 7.06 (1H, s) , 7.11 - 7.21 (3H, ra) , 7.39 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.15 (1H, td, J=9.1, 5.9 Hz). - NMR (CDC1 3, 300 MHz ) 5: 0. 93 (. 3H, t, J = 7 2 Hz), 1. 93 (3H, s), 2. 10 (3H , s), 2.13 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.66 – 3.89 (2H, m), 5.45 (1H, s), 6.7 4 — 6.89 (2H, ra), 7.06 (1H, s) , 7.11-7.21 (3H, ra), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, td, J = 9.1, 5.9 Hz).
4- [3 - [ [[ (2， 4 -ジフルォロフェ二ノレ）ァミノ ]カルボニル]ァミノ]フエ -ル] - 2， 4, 6 -トリメチル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3, 5 -ジカルボン酸ェチルメチル  4- [3-[[[(2,4-difluoropheninole) amino] carbonyl] amino] phenyl] -2,4,6-trimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-ethylmethylcarboxylate
収量 40 mg、 収率 6.3% ·  Yield 40 mg, Yield 6.3%
融点 209— 212°C (酢酸ェチル）。 209-212 ° C (ethyl acetate).
Figure imgf000098_0001
Hz) , 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H， s)， 3.17 (3H, s) , 3.53 一 3.73 (2H, ra), 6.93 (1H, d， J =8.1 Hz), 6.98 ― 7.13 (2H， m)， 7.21 (1H, t， J=l.7 Hz), 7.25 一 7.38 (2H, ra), 8.09 (1H, td, J=9.3， 6.1 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.98 (1H, s).
Figure imgf000098_0001
Hz), 1.81 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.53-3.73 (2H, ra), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz) ), 6.98-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.25-7.38 (2H, ra), 8.09 (1H, td, J = 9.3, 6.1 Hz), 8.31 ( 1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.98 (1H, s).
参考例 Ί 4  Reference example Ί 4
1- (3, 3 -ジメ トキシプロパ- 1 -ェン -1 -ィル） -2- (メチルチオ） - 3-二トロベンゼン  1- (3,3-Dimethoxyprop-1-en-1-yl) -2- (methylthio) -3-nitrobenzene
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
2 -（メチルチオ） - 3 -二ト口べンズアルデヒ ド（10. Og)と 1, 1-ジメ トキシァセトン (6.6g)およびメタノール（100ml)の混合物にナトリウムメ トキシドのメタノール 溶液（28%、 0. lg)を室温下加え、 72時間撹拌し、 さらにナトリウムメ トキシドの 2 8%メタノール溶液 (0.2g)を加え 24時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さに 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し標題化合物（8.86g , 59%)を油状物として得た。 A solution of sodium methoxide in methanol (28%, 0.1%) in a mixture of 2- (methylthio) -3-butene benzyl aldehyde (10. Og), 1,1-dimethoxyacetone (6.6 g) and methanol (100 ml). lg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 72 hours. A 28% methanol solution of sodium methoxide (0.2 g) was further added, and the mixture was stirred for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue (hexane hexane - to: acetate Echiru = 4: 1) on silica gel column chromatography grayed roughy purified by to give the title compound (8.86 g, 5 9%) as an oil.
- MR(CDC13， 300 MHz) δ ·· 2.36 (3H， s), 3.49 (6Η, s), 4.75 (1H, s), 7.0 5 (1H, d， J=16.2 Hz), 7.44 一 7.52 (1H， m)， 7.64 (1H， dd, J=8.1, 1.3 Hz), 7.86 (1H， dd, J=7.9, 1, 3 Hz), 8.45 (1H, d, J=16.2 Hz). - MR (CDC1 3, 300 MHz ) δ ·· 2.36 (3H, s), 3.49 (6Η, s), 4.75 (1H, s), 7.0 5 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.44 one 7.52 ( 1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9, 1, 3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 16.2 Hz).
参考例 7 5  Reference example 7 5
6 -（ジメ トキシメチル）- 2-メチル -4- [2 -（メチルチオ）- 3 -二トロフエ二ル]- 1,4-ジ ヒ ドロピリジン- 3_カルボン酸 tert-ブチル '  Tert-Butyl 6- (dimethoxymethyl) -2-methyl-4- [2- (methylthio) -3-nitrophenyl] -1,4-dihydroxypyridine-3_carboxylate
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参考例 74で合成した 1 -（3， 3 -ジメ トキシプロパ- 1-ェン -1-ィル） -2- (メチルチオ )-3 --トロベンゼン（8.3g)と 3 -ァミノプタ _2 -ェン酸 tert-プチル（6.6g)の混合物 を窒素気流下、 100°Cで 30分間撹拌後、 120°Cで 4時間撹拌した。 混合物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =3： 1)にて精 製し、 へキサンより結晶化させて標題化合物（7.22g、 59%)を得た。  1- (3,3-Dimethoxyprop-1-ene-1-yl) -2- (methylthio) -3 -trobenzene (8.3 g) synthesized in Reference Example 74 and 3-aminopita-2-ene A mixture of the acid tert-butyl (6.6 g) was stirred at 100 ° C. for 30 minutes under a nitrogen stream, and then stirred at 120 ° C. for 4 hours. The mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 3: 1), and crystallized from hexane to obtain the title compound (7.22 g, 59%).
融点 98— 100°C。  Melting point 98-100 ° C.
Mi-NMRiCDClj, 300 MHz) δ ·· 1.22 (9Η, s)， 2.38 (3H， s), 2.48 (3H， s)， 3.2 4 (3H, s), 3.31 (3H, s)， 4.60 (1H， s)， 4.99 - 5.06 (1H, m), 5.41 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.62 (1H， s)， 7.33一 7.45 (2H, ra)， 7.53 (1H, dd, J=7.0, 2.5 Hz).  Mi-NMRiCDClj, 300 MHz) δ 1.22 (9Η, s), 2.38 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.31 (3H, s), 4.60 (1H, s), 4.99-5.06 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.62 (1H, s), 7.33-1 7.45 (2H, ra), 7.53 (1H, dd, J = 7.0, 2.5 Hz).
参考例 76  Reference Example 76
6 -（ジメ トキシメチル） -2-メチル -4- [2 -（メチルチオ） -3-二ト口フエエル]ェコチ ン酸 tert -プチノレ  6- (Dimethoxymethyl) -2-methyl-4- [2- (methylthio) -3-dithiophene] ecotate tert-Putinole
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参考例 7δで合成した 6 -（ジメ トキシメチル）-2-メチル- 4 - [2- (メチルチオ） _3 -二 トロフエ-ル] - 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert -ブチル（2.22g)と、 ク 口ラ -ル（1.6g)およぴトルェン（22ml)の混合物を 120°Cで 3時間撹拌した。 反応液 を室温まで冷却後ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1) にて精製後、 得られた結晶 をへキサンで洗浄し、 標題化合物（2.06g、 93%)'を得た。 Reference Example 7-tert-butyl 6- (dimethoxymethyl) -2-methyl-4- [2- (methylthio) _- 3-nitrophenyl] -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (2.22 g) ) And A mixture of mouth oil (1.6 g) and toluene (22 ml) was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 4: 1), and the obtained crystals were washed with hexane to give the title compound (2.06 g, 93%) ′.
融点 91一 93°C。 Melting point 91-93 ° C.
—麗 R(CDC13, 300 MHz) δ '· 1.27 (9Η, s)， 2.12 (3H, s) , 2.71 (3H， s), 3.3 9 (3H, s), 3.44 (3H, s)， 5.40 (1H， s), 7.40 (1H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.4 2 - 7.50 (2H, m)， 7.67 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz). - Li R (CDC1 3, 300 MHz) δ '· 1.27 (9Η, s), 2.12 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.3 9 (3H, s), 3.44 (3H, s), 5.40 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.4 2-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
参考例 77  Reference Example 77
4- [3-ァミノ- 2 -(メチルチオ）フエ二ル]- 6 -（ジメ トキシメチル） - 2 -メチルェコチ ン酸 tert -プチノレ 4- [3-Amino-2- (methylthio) phenyl] -6- (dimethoxymethyl) -2-methylechoic acid tert-butynole
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参考例 76で合成した 6- (ジメ トキシメチル) -2 -メチル- 4- [2- (メチルチオ） -3 -ェ ト口フ ニル]ニコチン酸 tert-プチル（1.80g)を酢酸（18ml)および THF (36ml)の混 合液に溶かし、 亜鉛粉末（4.1g)を 45°Cで加え 15分間撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残さに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶 媒を減圧下留去後、 得られた結晶をへキサンで洗浄し標題化合物（1.53g、 91%)を 得た。 Tert-Butyl 6- (dimethoxymethyl) -2-methyl-4- [2- (methylthio) -3-etholephenyl] nicotinate synthesized in Reference Example 76 (1.80 g) was treated with acetic acid (18 ml) and THF. (36 ml), zinc powder (4.1 g) was added at 45 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained crystals were washed with hexane to obtain the title compound (1.53 g , 91%).
融点 92— 94°C。 92-94 ° C.
-麗 R(CDC13， 300 MHz) δ 1.24 (9H， s) , 2.05 (3H， s)， 2.68 (3H， s), 3.3 9 (3H, s)， 3. 2 (3H， s)， 4.60 (2H, s)， 5.40 (1H, s)， 6.58 (1H， dd, J=7.4 ， 1.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.1, 1.3 Hz)， 7.11 (1H， t, J=7.7 Hz), 7.35 (1 H， s). 参考例 Ί 8 - Li R (CDC1 3, 300 MHz) δ 1.24 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.3 9 (3H, s), 3. 2 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.40 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 7.4, 1.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1 H, s). Reference example Ί 8
4 - [3- [[(ベンジルォキシ)力ルボニル]アミノ] - 2 -（メチルチオ)フエニル] - 6 - (ジ メ トキシメチル） - 2 -メチルニコチン酸 tert-ブチル  4- [3-[[[(benzyloxy) carbonyl] amino] -2- (methylthio) phenyl] -6- (dimethoxymethyl) -2-tert-butyl 2-methylnicotinate
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参考例 77で合成した 4- [3 -ァミノ- 2- (メチルチオ）フエニル] - 6- (ジメ トキシメ チル） -2-メチルニコチン酸 tert-ブチル（1.30g)の THF (13ml)溶液に炭酸ナトリウ ム (1. Og)の水（13ml)溶液を加えた後、 氷冷下ク口口ギ酸べンジル（1. Og)を加えた 。 反応液を室温まで昇温し 3時間撹拌後、 減圧下 THFを留去し、 残さを酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜 へキサン：酢酸ェチル =2： 1) にて精製し、 標題化合物（1.71g、 99%)を得た。  Sodium carbonate was added to a THF (13 ml) solution of tert-butyl 4- [3-amino-2- (methylthio) phenyl] -6- (dimethoxymethyl) -2-methylnicotinate synthesized in Reference Example 77. Then, a solution of water (1. Og) in water (13 ml) was added, and then benzol formate (1. Og) was added under ice cooling. After the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 3 hours, THF was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound (1.71 g, 99%).
- NMR(CDC13， 300 MHz) 8 1.23 (9H, s), 2.01 (3H， s), 2.68 (3H, s), 3.3 9 (3H， s)， 3.42 (311， s)， 5.25 (2H, s), 5.39 (1H, s)， 6.92 (1H, dd, J=7.6 , LI Hz), 7.31一 7.49 (7H, ra) , 8.30 (1H， dd, J=8.4, 1.1 Hz), 8.41 (1H， s). - NMR (CDC1 3, 300 MHz ) 8 1.23 (9H, s), 2.01 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.3 9 (3H, s), 3.42 (311, s), 5.25 (2H, s), 5.39 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 7.6, LI Hz), 7.31--1 7.49 (7H, ra), 8.30 (1H, dd, J = 8.4, 1.1 Hz), 8.41 (1H , S).
参考例 79  Reference 79
4_[3_ [[(ベンジルォキシ）カルボニル]アミノ]- 2- (メチルスルフィエル）フエ-ル ]-6- (ジメ トキシメチル）_2-メチルニコチン酸 tert -ブチル  Tert-Butyl 4_ [3 _ [[(benzyloxy) carbonyl] amino] -2- (methylsulfiel) phenyl] -6- (dimethoxymethyl) -2-methylnicotinate
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参考例 78で合成した 4- [3- [[(ベンジルォキシ）力ルポ-ル]ァミノ]- 2- (メチル チォ)フェ -ル] -6- (ジメ トキシメチル) -2-メチル-コチン酸 tert-ブチル（1.50g) のァセトン（12ml)溶液に、 過よう素酸ナトリゥム（1.2g)の水（12ml)溶液を室温下 加え 50°Cで 12時間撹拌後、 反応液に過よう素酸ナトリゥム（1.2g)を加え 12時間撹 拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を濃縮し、 残さを酢酸ェチルで希釈した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した 。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサ：酢酸ェチル =1： 1)にて精製し標題化合物（1.43g、 93%)を非晶状粉末として得た。
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4- [3-[[(Benzyloxy) caprol] amino] -2- (methylthio) phenyl] -6- (dimethoxymethyl) -2-methyl-cotinoic acid synthesized in Reference Example 78 A solution of sodium periodate (1.2 g) in water (12 ml) was added to a solution of butyl (1.50 g) in acetone (12 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours. 1.2 g) was added and stirred for 12 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound (1.43 g, 93%) as an amorphous powder.
参考例 80 Reference Example 80
7- [[(ベンジルォキシ）力ルボエル]ァミノ]- 6' -（ジメ トキシメチル） -2'一メチル- 1 'H-スピロ [1-ベンゾチォフェン- 3， 4，-ピリジン]- 3 カルボン酸 tert-ブチル  7-[[((benzyloxy) carboxylic acid] amino] -6 '-(dimethoxymethyl) -2'-methyl-1'H-spiro [1-benzothiophene-3,4, -pyridine] -3 tert-butyl carboxylate
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ジイソプロピルアミン（8ml)の THF(40ml)溶液に n -プチルリチウム（1.60Mへキサ ン溶液， 35.7ml)をアルゴン気流下- 30°Cで加えた後、 0°Cまで昇温し 30分間撹拌 してリチウムジイソプロピルアミ ド溶液を調製した。 以上のように調製したリチ ゥムジイソプロピルアミ ド溶液（12ral)を参考例 79で合成した 4- [3- [[(ベンジルォ キシ）力ルポ-ノレ]ァミノ ]_2_ (メチルスルフィニル）フエニル ]-6 -（ジメ トキシメ チル） -2-メチルニコチン酸 tert-プチル（1.13g)の THF(12ml)溶液に- 65°C以下で加 え 0°Cまで昇温し 15分間撹拌後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え室 温まで昇温した。 有機溶媒を減圧下留去後、 残さに水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗诤後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した。 残さをァセトン（20ml)に溶解しョゥ化ナトリゥム（0.92g)を室温 下加え、 さらに無水トリフルォロ酢酸（0.64ral)を氷冷下滴下し、 15分間撹拌した 。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ亜硫酸ナトリゥム水溶液を加え た後、 アセトンを減圧下留去し、 残さを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残さをシ リカゲノレカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチノレ =2： 1)に て精製後、 へキサンから再結晶して、 標題化合物（0.64g、 58%)を得た。 To a solution of diisopropylamine (8 ml) in THF (40 ml) was added n-butyllithium (1.60 M hexane solution, 35.7 ml) at -30 ° C under a stream of argon, then the temperature was raised to 0 ° C and stirred for 30 minutes. Thus, a lithium diisopropylamide solution was prepared. The lithium diisopropylamide solution (12ral) prepared as described above was synthesized in Reference Example 79. 4- [3-[[(Benzyloxy) caproleno-] amino] _2_ (methylsulfinyl) phenyl] -6 Add-(dimethoxymethyl) -2-tert-butylmethyl nicotinate (1.13g) in THF (12ml) at -65 ° C or lower, warm to 0 ° C, stir for 15 minutes, then saturate the reaction solution An aqueous solution of ammonium chloride was added and the temperature was raised to room temperature. After evaporating the organic solvent under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone (20 ml), sodium iodide (0.92 g) was added at room temperature, and trifluoroacetic anhydride (0.64ral) was added dropwise under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes. . After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and an aqueous solution of sodium sulfite to the reaction solution, acetone was distilled off under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1), and recrystallized from hexane to obtain the title compound (0.64 g, 58%).
融点 116_118°C。  Melting point 116-118 ° C.
'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ： 1.08 (9Η， s), 2.31 (3Η, s)， 3.13 (1H, d, J=10 .5 Hz), 3.26 (3H， s) , 3.33 (3H, s)， 4.02 (1H， d, J=10.5 Hz), 4.60 (1H， s )， 5.06 (1H， d， J=0.9 Hz), 5.21 (2H, s) , 5.76 (1H， s) , 6.26 (111, s) , 6.7 4 - 6.80 (1H, m), 7.04 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.30 一 7.48 (5H, m) , 7.59 ― 7. 73 (1H， m).  'H-NMRCCDClg, 300 MHz) δ: 1.08 (9Η, s), 2.31 (3Η, s), 3.13 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.33 (3H, s) ), 4.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.60 (1H, s), 5.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 5.21 (2H, s), 5.76 (1H, s), 6.26 (111 , s), 6.7 4-6.80 (1H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30-7.48 (5H, m), 7.59-7.73 (1H, m).
参考例 8 1  Reference Example 8 1
7 - [[(ベンジルォキシ）カルボェノレ]ァミノ]- 6' -ホルミル- 2' -メチル- 1' H-スピロ [ 1 -べンゾチォフエン -3， 4， -ピリジン] -3，一力ルポン酸 tert-ブチル  7-[[(benzyloxy) carbenole] amino] -6'-formyl-2'-methyl-1'H-spiro [1-benzothiophene-3,4, -pyridine] -3, tert-butyl ruponate
Figure imgf000103_0001
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参考例 80で合成した 7- [[(ベンジルォキシ）カルボ-ル]ァミノ]-6， -（ジメ トキ シメチル） -2， -メチル- 1， H -スピロ [1 -べンゾチオフェン- 3， 4' -ピリジン] - 3' -カル ボン酸 tert-ブチル（500mg)のァセトン（5ml)溶液に、 水（0.5ml)および p-トルエン スルホン酸一水和物（20mg)を室温下加え 12時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後 、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた結晶をへキサンにて洗浄し、 標題化合物（467mg、 100%)を得 融点 166— 168°C。Synthesized in Reference Example 80 7- [[(Benjiruokishi) carbo - le] Amino] - 6 - (dimethyl Toki Shimechiru) -2 - methyl - 1, H - spiro [1 - base Nzochiofen - 3, 4 '- Water (0.5 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (20 mg) were added to a solution of tert-butyl pyridine-3'-tert-butylcarboxylate (500 mg) in acetone (5 ml) at room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with hexane to give the title compound (467 mg, 100%). 166-168 ° C.
— NMR(CDC13， 300 MHz) 6： 1.11 (9H, s)， 2.36 (3H, s)， 3.21 (1H， d, J=10 .8 Hz), 4.14 (1H， d， J=10.8 Hz), 5.22 (2H， s)， 5.83 (1H， d, J=l.7 Hz), 6 .28 (2H, s)， 6.78 (1H， dd, J=7.5, 0.8 Hz),' 7.08 (1H, t， J=7.7 Hz), 7.31 - 7.49 (5H, m), 7.63 一 7.80 (1H， m), 9.08 (1H, s). - NMR (CDC1 3, 300 MHz ) 6: 1.11 (9H, s), 2.36 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 10 .8 Hz), 4.14 (1H, d, J = 10.8 Hz) , 5.22 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.28 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 7.5, 0.8 Hz), '7.08 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 7.63-7.80 (1H, m), 9.08 (1H, s).
参考例 82 Reference Example 82
7 - [[(ベンジルォキシ）力ルポエル]ァミノ]— 6， -シァノ _2'-メチル - Η -スピロ [1- ベンゾチォフエンー 3， 4' -ピリジン]- 3' -カルボン酸 tert-プチル  7-[[[(benzyloxy) -propoyl] amino] — 6, -cyano _2'-methyl- --spiro [1-benzothiophene-3,4'-pyridine] -3'-tert-butyl carboxylate
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参考例 81で合成した 7- [[(ベンジルォキシ)カルボニル」ァミノ」- 6' -ホルミル -2 ， -メチル- H-スピロ [1-ベンゾチォフエン- 3， 4' -ピリジン]- 3' -カルボン酸 tert - ブチル（200mg)、 塩化ヒ ドロキシルアンモユウム（34mg)およびピリジン（2ml)の混 合物を 60°Cで 1時間撹拌後、 反応液に無水酢酸（0.2ml)を加え 80°Cで 6時間撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し 、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン〜へキサン：酢酸ェチル =4： 1)にて精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結 晶して、 標題化合物（160mg、 81%)を得た。  7-[[(benzyloxy) carbonyl "amino" -6'-formyl-2, -methyl-H-spiro [1-benzothiophene-3,4'-pyridine] -3'-carboxylic acid tert synthesized in Reference Example 81 -A mixture of butyl (200 mg), hydroxyammonium chloride (34 mg) and pyridine (2 ml) was stirred at 60 ° C for 1 hour, acetic anhydride (0.2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. Stirred for hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 4: 1), and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (160 mg, 81%).
融点 173— 175°C。 173-175 ° C.
NMR(CDC13， 300 MHz) δ 1.10 (9Η, s)， 2.30 (3H， s) , 3.17 (1H, d， J=10 .9 Hz), 4.05 (1H, d, J=10.9 Hz), 5.22 (2H, s), 5.63 (1H， s), 5.66 (1H, d , J=l.5 Hz), 6.26 (1H, s)， 6.77 (1H， d, J=7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.8 Hz )， 7.30 - 7.50 (5H， m) , 7.64 一 7.81 (1H, m). 参考例 83 NMR (CDC1 3, 300 MHz) δ 1.10 (9Η, s), 2.30 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 10 .9 Hz), 4.05 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.22 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.26 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, s) t, J = 7.8 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.64-7.81 (1H, m). Reference Example 83
7-アミノ -6， -（ジメ トキシメチル） - 2'-メチル -1，H-スピロ [1-ベンゾチォフェン - 3 , 4' -ピリジン] - 3，一力ルポン酸 tert-プチル  7-Amino-6,-(dimethoxymethyl) -2'-methyl-1, H-spiro [1-benzothiophene-3,4'-pyridine] -3, tert-butyl ruptonate
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
参考例 80で合成した 7_ [[(ベンジルォキシ）カルボニル]ァミノ]- 6' -（ジメ トキ シメチル） - 2， -メチノレ- H-スピロ [1-ベンゾチオフェン- 3， 4， -ピリジン] - 3， -カル ボン酸 tert -プチル（600mg)、 10%パラジウム-炭素（600rag)およびメタノール（18ml )の混合物を水素気流下、 室温下 6時間撹拌後、 反応液をろ過し、 ろ液を濃縮した 。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチ ル =2 : 1) にて精製後、 得られた結晶をへキサンで洗浄し、 標題化合物（310mg、 69%)を得た。 7 _ [[(benzyloxy) carbonyl] amino] -6 '-(dimethoxymethyl) -2, -methinole-H-spiro [1-benzothiophene-3,4, -pyridine] -3, synthesized in Reference Example 80 A mixture of tert-butyl-carbonate (600 mg), 10% palladium-carbon (600 rag) and methanol (18 ml) was stirred under a hydrogen stream at room temperature for 6 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1), and the obtained crystals were washed with hexane to give the title compound (310 mg , 69%). .
融点 144_147°C。 144-147 ° C.
- NMR(CDC13, 300 MHz) 8： 1.11 (9H， s), 2.31 (3H， s)， 3.12 (1H, d， J=10 .5 Hz), 3.26 (3H， s), 3.34 (3H， s) , 3.51 (2H, s)， 4.03 (1H, d, J=10.5 Hz ), 4.59 (1H, s)， 5.10 (1H, d， J=l.1 Hz), 5.72 (1H， s)， 6.45 - 6.53 (2H, m)， 6.87 (1H, t， J=7.6 Hz). - NMR (CDC1 3, 300 MHz ) 8: 1.11 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.12 (1H, d, J = 10 .5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.51 (2H, s), 4.03 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.59 (1H, s), 5.10 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.72 (1H, s), 6.45-6.53 (2H, m), 6.87 (1H, t, J = 7.6 Hz).
参考例 84 Reference Example 84
4 -（3-ァミノフエエル）- 6- (ジメ トキシメチル） -2， 4 -ジメチル -1, 4-ジヒ ドロピリ ジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル  Tert-Butyl 4- (3-aminophenyl) -6- (dimethoxymethyl) -2,4-dimethyl-1,4-dihydroxypyridine-3-carboxylate
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000105_0002
参考例 83で合成した 7 -ァミノ- 6' - (ジメ トキシメチル) - 2' -メチル- 1， H -スピ口 [ 1-ベンゾチォフエン- 3, 4' -ピリジン] -3， -カルボン酸 tert-ブチル（200mg)、 ラネ 一ニッケル（3g)、 エタノール（9.6ml) および水（2.4ml)の混合物を 80°Cで 1時間 撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残さに水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残さをへキサンより結晶化させて標題化合物（100mg、 54%7-Amino-6 '-(dimethoxymethyl) -2'-methyl-1, H-spi mouth synthesized in Reference Example 83 1-Benzothiophene-3,4'-pyridine] -3, -Carboxylic acid tert-butyl (200mg), Raney nickel (3g), ethanol (9.6ml) and water (2.4ml) at 80 ° C. Stirred for hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from hexane to give the title compound (100 mg, 54%
)を得た。 ).
融点 110-114°Co Melting point 110-114 ° C o
Figure imgf000106_0001
300 MHz) δ ·· 1.11 (9Η, s), 1.66 (3Η， s) , 2.21 (3Η， s), 3.2 8 (3Η, s), 3.32 (3Η, s), 3.57 (2H, s)， 4.51 一 4.55 (1H, m) , 4.58 (1H， s) , 5.49 (1H， s), 6.43 一 6.51 (1H， m) , 6.73 (1H, t， J=2.0 Hz), 6.77 一 6.83 (1H, m), 7.05 (1H, t， J=7.7 Hz).
Figure imgf000106_0001
1.11 (9Η, s), 1.66 (3Η, s), 2.21 (3Η, s), 3.28 (3Η, s), 3.32 (3Η, s), 3.57 (2H, s), 4.51 One 4.55 (1H, m), 4.58 (1H, s), 5.49 (1H, s), 6.43 One 6.51 (1H, m), 6.73 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.77 One 6.83 (1H, m ), 7.05 (1H, t, J = 7.7 Hz).
参考例 85  Reference Example 85
4- [3-[[[ (2, 4 -ジフルォ口フエ二ノレ）ァミノ]力ルポ-ル]ァミノ]フエ-ル] -6 -ホ ルミル- 2， 4 -ジメチル- 1, 4 -ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル  4- [3-[[[(2,4-Difluoromethyl) amino] phenol] amino] phenol] -6-Formyl-2,4-dimethyl-1,4-dihydropyridine -Tert-butyl 3-carboxylate
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0002
参考例 84で合成した 4-（3 -ァミノフエ二ル)- 6 -（ジメ トキシメチル） - 2, 4 -ジメチ ル- 1， 4-ジヒドロピリジン- 3-カルボン酸 tert -ブチル（120mg)、 イソシアン酸 2,4 - ジフルォ口フユ -ル（55rag)および THF(2ml)の混合物を室温下 12時間撹拌後、 減圧 下濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ル =2： 1)にて精製し、 4- [3- [[[(2, 4 -ジフルオロフ: 二ノレ）ァミノ]カルボニル] ァミノ]フエ-ル] - 6- (ジメ トキシメチル）- 2, 4 -ジメチル- 1， 4 -ジヒ ドロピリジン - 3 -力ルボン酸 tert-プチル（130mg、 77%)を得た。 4- [3- [[[(2, 4-ジフルオロフェ ニル）ァミノ]カルボ-ル]ァミノ]フエニル ]-6_ (ジメ トキシメチル）- 2, 4 -ジメチ ル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルポン酸 tert-ブチル（130mg) のアセトン（3ml)溶 液に、 水（0.3ml)および P-トルエンスルホン酸一水和物（8mg)を室温下加え 12時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナト リウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン〜へキサン：酢酸ェチル =2： 1) にて精製後、 得られた結晶 をへキサンで洗浄し、 標題化合物（78mg、 66%)を得た。 Tert-Butyl 4- (3-aminophenyl) -6- (dimethoxymethyl) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (120 mg) synthesized in Reference Example 84, isocyanic acid 2 A mixture of, 4-difluoromethyl (55 rag) and THF (2 ml) was stirred at room temperature for 12 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 4- [3-[[[(2,4-difluoroph: dinore) amino] carbonyl] amino] phen- Tert-butyl-l--6- (dimethoxymethyl) -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-hexylcarboxylate (130 mg, 77%). 4- [3-[[[[(2,4-difluorophenyl) amino] carbol] amino] phenyl] -6_ (dimethoxymethyl) -2,4-dimethyi Water (0.3 ml) and P -toluenesulfonic acid monohydrate (8 mg) were added to a solution of tert-butyl-1,4-dihydropyridine-3-tert-butylcarbonate (130 mg) in acetone (3 ml) at room temperature. Stir for 12 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to hexane: ethyl acetate = 2: 1), and the obtained crystals were washed with hexane to obtain the title compound (78 mg, 66%).
融点 216— 217で（分解）。 Melting point 216-217 (decomposition).
—雇 R(DMS0_d6， 300 MHz) δ 1.05 (9H， s), 1.72 (3H， s)， 2.19 (3H, s), 5 .50 (1H, d, J=l.7 Hz), 6.93 一 7.09 (2H, m) , 7.19 一 7.36 (3H, m)， 7.40 - 7.47 (1H, rn), 8.09 (1H， td， J=9.2, 6.2 Hz), 8.23 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.38—Employment R (DMS0_d 6 , 300 MHz) δ 1.05 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.19 (3H, s), 5.50 (1H, d, J = l.7 Hz), 6.93 7.09 (2H, m), 7.19-7.36 (3H, m), 7.40-7.47 (1H, rn), 8.09 (1H, td, J = 9.2, 6.2 Hz), 8.23 (1H, d, J = 0.9 Hz) , 8.38
(1H， d, J=2.3 Hz) , 9.06 (1H, s), 9.10 (1H, s). (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.06 (1H, s), 9.10 (1H, s).
参考例 86 Reference Example 86
6-シァノ -4- [3- [[[ (2， 4 -ジフルオロフェ-ル）ァミノ]カルボニル]ァミノ]フエ二 ル]- 2， 4-ジメチル -1,4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル  6-cyano-4- [3-[[[(2,4-difluorophenyl) amino] carbonyl] amino] phenyl] -2,4-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid tert-butyl
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
参考例 85で合成した 4- [3_[[[ (2， 4-ジフルオロフヱニル）ァミノ]カルボ-ル]ァ ミノ]フエ二ノレ] -6-ホノレミノレ一 2, 4—ジメチノレ- 1， 4-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 tert-ブチル（60mg)、 塩化ヒ ドロキシルアンモニゥム（lOmg)およびピリジン（1.2m 1)の混合物を 60°Cで 1時間撹拌後、 反応液に無水酢酸（0.12ml)を加え 80°Cで 6時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムに て乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）にて精製し、 酢酸ェチルーへキサンより結晶化させ、 さらに結晶を ジクロロメタンにて洗浄し、 標題化合物（15rag、 25%)を得た。 4- [3 _ [[[(2,4-difluorophenyl) amino] carbol] amino] pheninole] -6-honoleminole-1,4-dimethinole-1,4 synthesized in Reference Example 85 After stirring a mixture of tert-butyl 3-dihydropyridine-3-carboxylate (60 mg), hydroxylammonium chloride (lOmg) and pyridine (1.2 ml) for 1 hour at 60 ° C, the reaction mixture was treated with acetic anhydride ( 0.12 ml) and stirred at 80 ° C for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue (Ethyl acetate), crystallized from ethyl acetate-hexane, and the crystals were washed with dichloromethane to give the title compound (15 rag, 25%).
融点 217— 219°C (分解）。217-219 ° C (decomposition).
-匪 R(DMS0- d6, 300 MHz) δ： 1.05 (9Η, s), Ί.65 (3H， s)， 2.09 (3H， s)， 5 .30 (1H, d, J=l.7 Hz), 6.94 (1H， d, J=7.9 Hz), 6.99 - 7.09 (1H， m), 7, 18 - 7.36 (3H, m)， 7.37 - 7.44 (1H， m)， 8.09 (1H, td, J=9.3， 6.1 Hz), 8.40 (1H， d, J=2.3 Hz), 8.86 (1H， d， J=l.3 Hz), 9.06 (1H s). - negation R (DMS0- d 6, 300 MHz ) δ: 1.05 (9Η, s), Ί.65 (3H, s), 2.09 (3H, s), 5 .30 (1H, d, J = l.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99-7.09 (1H, m), 7, 18-7.36 (3H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 8.09 (1H, td, J = 9.3, 6.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.06 (1H s).
実施例 1 Example 1
5 -シァノ- 4_ [3- [ [ [ (2, 4 -ジフルォ口フエニル）アミノ]カルボニル]アミノ]フエ二 ル] - N- (2 -メ トキシフェニル） - 2 -メチル -6- (メチルチオ） - 1,4-ジヒドロピリジン - 3 -力ルポキサミ ド  5-cyano-4_ [3-[[[(2,4-difluoromethyl) amino] carbonyl] amino] phenyl] -N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3-caproloxamide
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0001
参考例 3 3で合成した 4- (3-アミノフヱエル）_5 -シァノ- N- (2 -メ トキシフエ二 ル） - 2-メチル _6 -（メチルチオ） - 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3 -力ルポキサミ ドを用い 、 参考例 3 5と同様の方法に従って、 標題化合物（0.125g、 91%)を非晶状粉末と して得た。 再結晶した標題化合物は以下の融点を示した。  Reference Example 33 4- (3-Aminophenyl) _5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydroxypyridine-3-caproloxamide synthesized in 3 The title compound (0.125 g, 91%) was obtained as an amorphous powder according to a method similar to that of Reference Example 35. The recrystallized title compound had the following melting point.
融点 222— 224°C (酢酸ェチルーへキサン）。Melting point 222-224 ° C (ethyl acetate-hexane).
Figure imgf000108_0002
300 MHz) δ： 2.21 (3H， s)， 2.51 (3H, s)， 3.68 (3H, s)， 4 .58 (1H, s)， 6.79 — 7.11 (5H， m), 7.25 一 7.47 (4H, m), 7.83 (1H， dd, J=7 .9， 1.5 Hz), 8.08 (1H, td, J=9.3, 6.1 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.47 (1H, d， J= 1.9 Hz), 9.11 (1H, s), 9.17 (1H, s) .
Figure imgf000108_0002
300 MHz) δ: 2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.58 (1H, s), 6.79 — 7.11 (5H, m), 7.25 to 7.47 (4H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.08 (1H, td, J = 9.3, 6.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.9 Hz) ), 9.11 (1H, s), 9.17 (1H, s).
実施例 2 Example 2
5-シァノ -4 - [4- [ [ [ (2， 4-ジフルォ口フエ-ル）ァミノ]カルボ-ル]ァミノ]フエ- ル] -N -（2-メ トキシフエニル） - 2 -メチル- 6- (メチルチオ） - 1， 4 -ジヒ ドロピリジン- 3 -カルボキサミ ド 5-cyano -4-[4- [[[(2,4-difluoro mouth) amino] carbol] amino] -N- (2-Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
参考例 34で合成した 4- (4 -ァミノフエ-ル）- 5-シァノ -N- (2 -メ トキシフエ二 ル） - 2-メチル -6- (メチルチオ） - 1,4 -ジヒ ドロピリジン- 3-力ルポキサミ ドを用い 、 参考例 3 5と同様の方法に従って、 標題化合物（0.12g、 87%)を結晶として得た 融点 248— 256°C (酢酸ェチルーへキサン）。 4- (4-aminophenyl) -5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3-synthesized in Reference Example 34 The title compound (0.12 g, 87%) was obtained as crystals using lipoxamide in the same manner as in Reference Example 35. Melting point: 248-256 ° C (ethyl acetate-hexane).
MR(DMS0- d6, 300 MHz) δ : 2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4 .54 (1H, s)， 6.80 - 6.88 (1H， m)， 6.91 一 7.09 (3H， ra) , 7.20 (2H, d, J=8. 6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J=ll.6, 8.9， 2,9 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J=7.9, 1.5 Hz), 8.09 (1H, td, J=9.2, 6.0 Hz), 8.30 (1H, s)， 8. 52 (1H, d， J=2.1 Hz), 9.08 (1H, s), 9.11 (1H, s). MR (DMS0- d 6, 300 MHz ) δ: 2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4 .54 (1H, s), 6.80 - 6.88 (1H, m) , 6.91-7.09 (3H, ra), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = ll. 6, 8.9, 2.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.09 (1H, td, J = 9.2, 6.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.08 (1H, s), 9.11 (1H, s).
実施例 3 Example 3
2 -シァノ -4_[3 - [[[(2， 4 -ジフルオロフェエル）ァミノ]カルボ-ル]ァミノ]フエ二 ル]- 5 - [[(2 -メ トキシフエニル）ァミノ]カルボエル] - 6-メチル -1， 4 -ジヒ ドロピリ ジン- 3-力ルポン酸メチル 2-Cyano-4_ [3-[[[(2,4-Difluorophenyl) amino] carbol] amino] phenyl]-5-[[(2-Methoxyphenyl) amino] carboel]-6- Methyl-1,4-dihydroxypyridine-3-methyl methyl sulfonate
Figure imgf000109_0002
参考例 6 5で合成した 4 -（3 -ァミノフエ-ル） - 2 -シァノ -5 - [[(2-メ トキシフエ ニル）アミノ]カルボエル]- 6-メチル- 1,4 -ジヒ ドロピリジン - 3-カルボン酸メチル を用い、 参考例 35と同様の方法に従って、 標題化合物（0.14g、 68%)を結晶とし て得た。 '
Figure imgf000109_0002
Reference Example 65 4- (3-Aminophenyl) -2-cyano-5-[[(2-methoxyphenyl) amino] carboel] -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3- The title compound (0.14 g, 68%) was obtained as crystals using methyl carboxylate and in the same manner as in Reference Example 35. '
融点 222— 225°C (酢酸ェチルーへキサン）。 Melting point 222-225 ° C (ethyl acetate-hexane).
-腿（DMS0 - d6， 300 MHz) δ ·· 2.21 (3Η, s), 3.70 (3H, s)， 3.71 (3H， s) , 4 .89 (1H, s)， 6.82 - 6.92 (2H, m), 6.93 一 7.10 (3H, ra) , 7.22 ― 7.36 (3H， m), 7.38 一 7. 5 (1H， m), 7.87 (1H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 8.07 (1H， td, J=9 .2, 6.2 Hz), 8.38 (1H， s)， 8.45 (1H, d, J=l.9 Hz), 9.07 (1H， s)， 9.97 (1 H, s). - thigh (DMS0 - d 6, 300 MHz ) δ ·· 2.21 (3Η, s), 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4 .89 (1H, s), 6.82 - 6.92 (2H, m), 6.93-7.10 (3H, ra), 7.22-7.36 (3H, m), 7.38-7.5 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 8.07 (1H, td, J = 9.2, 6.2 Hz), 8.38 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.07 (1H, s), 9.97 (1H, s).
参考例 58〜64に記載された化合物は、 自体公知の方法またはそれに準ずる 方法により製造することができ、 市販品としても入手し得る。  The compounds described in Reference Examples 58 to 64 can be produced by a method known per se or a method analogous thereto, and can also be obtained as a commercial product.
製剤例 Formulation example
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤 （例、 高血圧症治療剤等） は、 例えば、 次のような処方によって製造することができる。  The aldosterone receptor antagonist of the present invention (eg, a therapeutic agent for hypertension, etc.) can be produced, for example, by the following formulation.
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品等を用いることが できる。  In addition, in the following formulations, the ingredients (additives) other than the active ingredient may be those listed in the Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia Non-Pharmaceutical Standards or Pharmaceutical Excipient Standards.
1. カプセル剤  1. Capsules
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 40 m g  (1) 40 mg of the compound obtained in Example 1
(2) ラタ トース 7 Omg  (2) Ratha Toose 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9m g  (3) Microcrystalline cellulose 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg  (4) Magnesium stearate lmg
1カプセル 1 2 Om g  1 capsule 1 2 Om g
(1) 、 （2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。  After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. Add the remaining (4) to this and encapsulate the whole into a gelatin capsule.
2. 錠剤 (1) 実施例 1で得られた化合物 40 m g 2. tablets (1) 40 mg of the compound obtained in Example 1
(2) ラクトース 58 m g  (2) Lactose 58 mg
(3) コーンスターチ 1 8 m g  (3) Corn starch 1 8 mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5 to g  (4) Microcrystalline cellulose 3.5 to g
(5) ステアリン酸マグネシゥム 0. 5 m g  (5) Magnesium stearate 0.5 mg
1錠 1 20 m g  1 tablet 1 20 mg
(1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) の 2/ 3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する 3. カプセル剤  (1), (2), (3), 2/3 of (4) and 1Z2 of (5) are mixed and granulated. Add the remaining (4) and (5) to the granules and press mold into tablets. 3. Capsules
( 1 ) 参考例 5 5で得られた化合物 40 m g  (1) Compound 40 mg obtained in Reference Example 5-5
(2) ラタトース 7 Omg  (2) Ratatoses 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg  (3) Microcrystalline cellulose 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg  (4) Magnesium stearate lmg
1カプセノレ 1 2 Omg  1 Capsenore 1 2 Omg
(1) 、 （2) と （3) および （4) の： LZ 2を混和した後、 顆粒化する < 'れ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。  (1), (2), (3) and (4): After mixing LZ2, add the remaining (4) to the granules and encapsulate the whole into gelatin capsules.
4. 錠剤  4. Tablet
(1) 参考例 5 5で得られた化合物 40 m g  (1) 40 mg of the compound obtained in Reference Example 5-5
(2) ラクト―ス 58 m g  (2) Lactose 58 mg
(3) コーンスターチ 1 8 m g  (3) Corn starch 1 8 mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5 m g  (4) Microcrystalline cellulose 3.5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 m g  (5) Magnesium stearate 0.5 mg
1錠 1 20 m g  1 tablet 1 20 mg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/3および (5) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する 試験例 After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. Add the remaining (4) and (5) to the granules and press-mold into tablets Test example
以下の試験例に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレキュラー 'ク ローニング、 ColdSpring Harbor Laboratory, 1989年） に記載されている方法も しくは試薬の添付プロトコールに記載されてい'る方法に従った。  The genetic manipulation methods described in the following test examples are based on the method described in a compendium (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or described in the protocol attached to the reagent. Followed.
試験例 1 ヒ ト MR遺伝子のクローニング Test Example 1 Cloning of human MR gene
ヒ ト MR遺伝子のクローニングは、 ヒ ト腎臓 cDNA (東洋紡， QUICK - Clone cDNA)を 铸型とし、 Arrizaらが報告 （Science 1987 ; 237 : 268 - 275) , しているヒ ト MR遺伝子 の塩基配列を参考に作製したプライマーセッ ト  The human MR gene was cloned using human kidney cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) as type III, and the nucleotide sequence of the human MR gene reported by Arriza et al. (Science 1987; 237: 268-275). Primer set prepared with reference to
領域（i) Area (i)
hMR-U ： hMR-U:
5 -GGGGCTCGAGGCAGGGATGGAGACCAAAGGCTAC  5 -GGGGCTCGAGGCAGGGATGGAGACCAAAGGCTAC
(配列番号： 1 )  (SEQ ID NO: 1)
hMR-1911L： hMR-1911L:
5し GGATACCCATCACTTCTTCTAGACGACAGG  5 GGATACCCATCACTTCTTCTAGACGACAGG
(配列番号： 2 )  (SEQ ID NO: 2)
領域（ii) Area (ii)
碰- 1686U： 碰 -1686U:
5，_AGTGGGTATTAAACAAGAACCAGATGACGG  5, _AGTGGGTATTAAACAAGAACCAGATGACGG
(配列番号： 3 )  (SEQ ID NO: 3)
hMR - L ： hMR-L:
5 -GGGAGGTACCTTCTGGGCAGCGGGCAGTCACTTC  5 -GGGAGGTACCTTCTGGGCAGCGGGCAGTCACTTC
(配列番号： 4 )  (SEQ ID NO: 4)
を用い、 ヒ ト MR遺伝子を 2領域に分けた PCR法で行った。 PCR反応における DNA pol ymerasefま、 pyrobest DNA polymeraseを用 ヽ— 実施し 7こ。 The PCR method was performed using the human MR gene divided into two regions. Use DNA polymerase or pyrobest DNA polymerase in the PCR reaction.
得られた PCR産物をァガロースゲル電気泳動し、 hMR遺伝子（領域（i) )を含む 1. 7 k bおよび hMR遺伝子（領域（ii) )を含む 1, 5 kbの DNA断片をゲルから回収した後、 pCRThe resulting PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and a 1.7 kb DNA fragment containing the hMR gene (region (i)) and a 1.5 kb DNA fragment containing the hMR gene (region (ii)) were recovered from the gel. pCR
4Blunt- T0P0べクター（インビトロジェン）に揷入することによりプラスミ ド pB- hM R (i)および pB - hMR (ii)を作製した。 さらに、 全長のヒ ト MR遺伝子を得るために 、 pB- MR (i)の 1. 6kb Xhol- Pvul断片と pB- hMR (ii)の 1. 3kb Pvul - Kpnl断片を、 pBlu eScriptIISK+ベクターの Xholおよび Kpnlサイトへ連結し、 プラスミ ド pB_hMRを 作製した。 ' Plasmid pB-hM by introducing into 4Blunt-T0P0 vector (Invitrogen) R (i) and pB-hMR (ii) were made. Furthermore, in order to obtain a full-length human MR gene, a 1.6 kb Xhol-Pvul fragment of pB-MR (i) and a 1.3 kb Pvul-Kpnl fragment of pB-hMR (ii) were combined with Xhol and pBlueScriptIISK + vectors. The plasmid was linked to the Kpnl site to create plasmid pB_hMR. '
試験例 2 ヒ ト MR発現用プラスミ ドの作製 Test Example 2 Preparation of human MR expression plasmid
プラスミ ド pMCMVneoの 5. 6Kb Xhol- Kpnl断片と試験例 1記載のプラスミ ド pB - h MRの hMR遺伝子を含む 2. 9kb Xhol- Kpnl断片を連結し、 プラスミ ド pMCMVneo- hMR を作製した。  The 5.6 kb Xhol-Kpnl fragment of plasmid pMCMVneo and the 2.9 kb Xhol-Kpnl fragment containing the hMR gene of plasmid pB-hMR described in Test Example 1 were ligated to produce plasmid pMCMVneo-hMR.
試験例 3 COS- 1細胞によるヒ ト MR タンパク質の調製 Test Example 3 Preparation of human MR protein using COS-1 cells
150cm2 tissue culture flask (コ一二ング社） に C0S-1細胞を 5xl06個播種し 、 37°C 5% C02条件下で 24時間培養した。 トランスフエクシヨンはリボフエタト ァミン （GIBC0 BRL) を用いて行った。 すなわち、 125 / 1のリポフエクトァミン 、 100 μ 1の PLUS Reagent, 15 /i g の試験例 2で作製した pMCMVneo_hMRを opti-MEM (GIBCO BRL) に混合してトランスフエクシヨン混合液を作製した。 COS- 1細胞に 25mlのトランスフエクション混合液を添加し、 37°C、 5% C02条件下で 3時間培養 した。 次いで、 活性炭（シグマ）で処理した 10%FCSを含む DMEM培地 （インビトロジ ェン） を 25ml添加し、 さらに、 37°C、 5% C02条件下で培養した。 24時間後、 活 性炭で処理した 5%FCSを含む DMEM培地 （インビト口ジェン） 50mlで置換し、 さら に、 37°C、. 5% C02条件下で培養した。 48時間後、 トランスフエクシヨンした細 胞を回収し、 TEG buffer (10 raM Tris - HCl (pH 7. 2)， 50 mM EDTA, 10% glycer ol)で洗浄した。 細胞は 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris- HCl (pH 7. 2)， 1 raM ED TA, 10% glycerol, 7 μ l/100ml β -mercaptoethanol, 10 raM Na molybdate, 1 m M dithiothreitol, 2 tablets/lOOml Protease inhibitor Cocktail tablets ( ロッシュ））に懸濁し、 細胞溶解のために、 液体窒素で凍結し、 氷上で融解した。 細胞の細片を取り除くため、 抽出液は 228，000xg、 4°Cで、 20 min遠心分離し、 上 清を使用するまで _80°Cで保存した。 150cm 2 tissue culture flask (co twelve Ngusha) in the C0S-1 cells 5xl0 to six seeded, and cultured for 24 hours in 5% C0 2 under 37 ° C. Transfection was carried out using ribophenatamine (GIBC0 BRL). That is, pMCMVneo_hMR prepared in Test Example 2 of 125/1 lipofectamine, 100 μl of PLUS Reagent, 15 / ig was mixed with opti-MEM (GIBCO BRL) to prepare a transfusion mixture. 25 ml of the transfection mixture was added to the COS-1 cells, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 3 hours. Then, activated carbon DMEM medium containing 10% FCS treated with (Sigma) (Inbitoroji E down) was added 25 ml, was further incubated at 37 ° C, 5% C0 2 conditions. Twenty-four hours later, the cells were replaced with 50 ml of DMEM medium (Invitrogen) containing 5% FCS treated with activated charcoal, and further cultured at 37 ° C. under 0.5% CO 2 . After 48 hours, the transfected cells were collected and washed with TEG buffer (10 raM Tris-HCl (pH 7.2), 50 mM EDTA, 10% glycerol). Cells are 1 ml TEGM buffer (10 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 raM EDTA, 10% glycerol, 7 μl / 100 ml β-mercaptoethanol, 10 raM Na molybdate, 1 mM M dithiothreitol, 2 tablets / lOOml Protease inhibitor Cocktail tablets (Roche)), frozen in liquid nitrogen for cell lysis, and thawed on ice. The extract was centrifuged at 228,000 xg at 4 ° C for 20 min to remove cell debris and stored at _80 ° C until use of the supernatant.
試験例 4 化合物のヒ ト MRに対する結合活性測定 50.5μ 1のァッセィ系において、 試験例 3で作製した 1. Omg/mlのヒ ト MRタンパ ク質を含む細胞抽出液、 終濃度 ΙΟηΜ [3H] Aldosterone (アマシャムフアルマシア ) およぴ指示された濃度の化合物を 4°C、 16時間反応した。 フリーのラベル体は 、 35μ 1のデキストラン（アマシャムフアルマシア）とゼラチン（シグマ）でコート した活性炭（シグマ）を添加し、 4°Cで 10分放置後、 910Xgで 10分間、 遠心分離した 。 遠心分離後、 30 μΐの上清の放射活性を Topcount (Packard)で測定した。 化合物の結合阻害活性は終濃度 10nM [3H]Aldosteroneのみ添加した測定値を 0% 、 終濃度 10nM [3H]Aldosteroneと終濃度 ΙΟΟμΜ Aldosteroneを同時に添加した測 定値を 100%とした百分率で算出した。 Test Example 4 Measurement of binding activity of compound to human MR 50.5μl Assay system, prepared in Test Example 3. 1. Cell extract containing Omg / ml human MR protein, final concentration 濃度 ηΜ [ 3 H] Aldosterone (Amersham Pharmacia) and instructions The compound at the specified concentration was reacted at 4 ° C for 16 hours. The free label body was added with 35 μl of dextran (Amersham Pharmacia) and activated carbon (Sigma) coated with gelatin (Sigma), left at 4 ° C for 10 minutes, and centrifuged at 910 Xg for 10 minutes. . After centrifugation, 30 μΐ of the supernatant was measured for radioactivity by Topcount (Packard). Binding inhibitory activity of the compounds was a final concentration of 10nM [3 H] Aldost e rone 0% measurement value obtained by adding only a final concentration of 10nM [3 H] Aldosterone and measured values obtained by adding simultaneously a final concentration ΙΟΟμΜ Aldosterone 100% percentage Was calculated.
実験結果 Experimental result
表 1に化合物濃度 10— 5 Mでの阻害率を示す。 これより、 本発明のアルドス テロン受容体拮抗剤は優れたアルドステロン受容体拮抗作用を示すことが明らか である。 Table 1 shows the percent inhibition at a compound concentration 10- 5 M. From this, it is clear that the aldosterone receptor antagonist of the present invention exhibits excellent aldosterone receptor antagonistic activity.
表 1 参考例化合物 阻害率 Table 1 Reference compound inhibition rate
参考例 1 5 + + +  Reference example 1 5 + + +
参考例 24 + +  Reference example 24 + +
参考例 33 + + +  Reference example 33 + + +
参考例 35 +++  Reference example 35 +++
参考例 42 + +  Reference example 42 + +
参考例 5 5 屮+ +  Reference example 5 5+
参考例 58 +++  Reference example 58 +++
参考例 5 9 +++  Reference example 5 9 +++
参考例 60 +++  Reference example 60 +++
参考例 6 1 + + +  Reference example 6 1 + + +
参考例 6 2 +++ 実施例 1 Reference example 6 2 +++ Example 1
ェプレレノン  Eplerenone
+ + + ≥ 70%, 70% > ++ ≥ 50%, 50% > + ≥ 30% 産業上の利用可能性  + + + ≥ 70%, 70%> ++ ≥ 50%, 50%> + ≥ 30% Industrial availability
本発明のアルドステロン受容体拮抗剤は れたアルドステロン受容体拮抗作用 を有し、 高血圧症 ·心不全等の循環器系疾患の予防または治療に有利に用いられ る。 本願は日本で出願された特願 2004- 1 1 1 3 97を基礎としており、 その 内容は本明細書中に全て包含されるものである。  The aldosterone receptor antagonist of the present invention has excellent aldosterone receptor antagonistic activity and is advantageously used for the prevention or treatment of cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure. This application is based on a patent application No. 2004-111197 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. ジヒドロピリジン骨格を有する化合物を含有することを特徴とする、 アル ドステロン受容体拮抗剤。 ' 1. An aldosterone receptor antagonist, comprising a compound having a dihydropyridine skeleton. '
2. ジヒドロピリジン骨格を有する化合物が、 式 （I ) ： 2. A compound having a dihydropyridine skeleton is represented by the formula (I):
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
〔式中、  (In the formula,
R1 、 R2 、 R3 および R4 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいァ ミノ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力 ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基ま たはエトロ基を示し、 R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted A hydroxyl group, a thiol group which may be substituted, an amino group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, a rubamoyl group which may be substituted, a sulfamoyl group which may be substituted, Represents a silyl group, a cyano group, or an etro group;
R5 は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複 素環基またはァシル基を示し、 R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted complex ring group or an acyl group,
R6 は、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 エステル化されていても よい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていても よい芳香族基またはシァノ基を示し、 R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally esterified olepoxyl group, an optionally substituted olevamoyl group, an optionally substituted aromatic group or a cyano group. Show,
Arは、 置換されていてもよい芳香族基を示し、 あるいは、 Ar represents an aromatic group which may be substituted, or
R1 と R2 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、R 1 and R 2 may combine with each other to form a ring which may be substituted,
R3 と R4 とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、R 3 and R 4 may combine with each other to form a ring which may be substituted,
R1 と R5 とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成してい てもよく、 R 1 and R 5 are bonded to each other to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring. May be
R6 と Arとが互いに結合して置換されていてもよい縮合環を形成していてもよ い。 〕 R 6 and Ar may combine with each other to form a condensed ring which may be substituted. ]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである、 請求項 1記載 のアルドステロン受容体拮抗剤。 The aldosterone receptor antagonist according to claim 1, which is a compound represented by the formula: or a salt thereof or a prodrug thereof.
3. 循環器系疾患の予防または治療剤である、 請求項 1記載のアルドステロン 受容体拮抗剤。 3. The aldosterone receptor antagonist according to claim 1, which is an agent for preventing or treating a cardiovascular disease.
4. 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 請求項 3記載のアルドステ 口ン受容体拮抗剤。 4. The aldosterone receptor antagonist according to claim 3, wherein the circulatory disease is hypertension or heart failure.
5. 式 （ I a ) ： 5. Equation (Ia):
Figure imgf000117_0001
〔式中、
Figure imgf000117_0001
[Where,
Rl a、 1 2 !1ぉょび1 4!1は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていて もよい水酸基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいアミノ 基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ァシル基、 シァノ基または 二ト口基を示し、 R7は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 R la , 12 ! 1 and 14 ! 1 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally substituted amino group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted sorbamoyl group, an optionally substituted Represents a sulfamoyl group, an acyl group, a cyano group, or a dihydroxy group; R 7 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
Ar 1は、 置換されていてもよい二価の芳香族基を示し、 Ar 1 represents a divalent aromatic group which may be substituted,
A r 2および A r 3は、 それぞれ独立して、 置換されていてもよい芳香族基を示 し、 A r 2 and A r 3 are each independently indicates an optionally substituted aromatic group,
は、  Is
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
(式中、 R8および R8' は、 それぞれ独立して、 水素原子または低級アルキル 基を示す。 ） (In the formula, R 8 and R 8 ′ each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group.)
からなる群より選ばれる式で表される二価の基を示し、 A divalent group represented by a formula selected from the group consisting of
Y1および Y2は、 それぞれ独立して、 結合手または置換されていてもよい C 一 2アルキレン基を示し、 あるいは Y 1 and Y 2 each independently represent a bond or an optionally substituted C 1-2 alkylene group, or
R7と A r 2とが互いに結合して置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を 形成していてもよい。 〕 R 7 and Ar 2 may be bonded to each other to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be substituted. ]
で表される化合物またはその塩。 Or a salt thereof.
6. Rl aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基、 置換されていて もよいアルキルチオ基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ァシル基 またはシァノ基である、 請求項 5記載の化合物。 6. The method according to claim 5, wherein R la is a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group or a cyano group. Compound.
7. R2 aが、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素 環基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよいカル バモイル基、 ァシル基、 シァノ基またはュトロ基である、 請求項 5記載の化合物 7. R 2a is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally esterified hydroxyl group, an optionally substituted The compound according to claim 5, which is a bamoyl group, an acyl group, a cyano group, or a utro group.
8. R2aが、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 置換されていて もよい力ルバモイル基またはシァノ基である、 請求項 5記載の化合物。 8. The compound according to claim 5, wherein R 2a is an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group or a cyano group.
9. R4aが、 水素原子、 置換されていてもよいアルキル基または置換されて いてもよいアミノ基である、 請求項 5記載の化合物。 10. R7が、 水素原子または C — 4アルキル基である、 請求項 5記載の化合 物。 9. The compound according to claim 5, wherein R 4a is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted amino group. 10. The compound according to claim 5, wherein R 7 is a hydrogen atom or a C-4 alkyl group.
1 1. R 7が水素原子である、 請求項 5記載の化合物。 1 2. A r 1が置換されていてもよい二価の単環式芳香族基である、 請求項 5 記載の化合物。 1 1. The compound according to claim 5, wherein R 7 is a hydrogen atom. 12. The compound according to claim 5, wherein Ar 1 is an optionally substituted divalent monocyclic aromatic group.
13. 二価の単環式芳香族基が、 フエ-レン基またはチェ二レン基である、 請 求項 1 2記載の化合物。 13. The compound according to claim 12, wherein the divalent monocyclic aromatic group is a phenylene group or a chenylene group.
14. A r 2が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 請求項 5記載の 化合物。 14. The compound according to claim 5, wherein Ar 2 is an optionally substituted monocyclic aromatic group.
15. 単環式芳香族基がフ ニル基である、 請求項 14記載の化合物。 15. The compound according to claim 14, wherein the monocyclic aromatic group is a phenyl group.
16. A r 3が置換されていてもよい単環式芳香族基である、 請求項 5記載の 化合物。 16. The compound according to claim 5, wherein Ar 3 is an optionally substituted monocyclic aromatic group.
1 7. 単環式芳香族基がフエニル基である、 請求項 1 6記載の化合物。 17. The compound according to claim 16, wherein the monocyclic aromatic group is a phenyl group.
Xが、 式：
Figure imgf000120_0001
X is the formula:
Figure imgf000120_0001
(式中の各記号は請求項 5記載と同意義を示す。 ） で表される二価の基である、 請求項 5記載の化合物。  (Each symbol in the formula is as defined in claim 5). The compound according to claim 5, which is a divalent group represented by the formula:
1 9. Y1および Y2が結合手である、 請求項 5記載の化合物。 1 9. The compound according to claim 5, wherein Y 1 and Y 2 are a bond.
20. 5-シァノ -4- (4-シァノフエニル） - N- (2-メ トキシフエ二ル）- 2， 6-ジメチ ル- 1,4-ジヒ ドロピリジン- 3_カルボキサミ ド、 20. 5-Cyano-4- (4-cyanophenyl) -N- (2-methoxyphenyl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3_carboxamide,
4 -（3-アミノフエエル） - 5-シァノ- N- (2 -メ トキシフエ-ル） - 2-メチル- 6- (メチル チォ） -1,4 -ジヒ ドロピリジン -3-カルボキサミ ド、  4- (3-aminophenyl) -5-cyano-N- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (methylthio) -1,4-dihydropyridine-3-carboxamide,
4- [3- [[[(2, 4 -ジフルオロフェエル）アミノ]力ルポニル]ァミノ]フエエル]- 2， 6 - ジメチル -1,4-ジヒ ドロピリジン _3， 5-ジカルポン酸ェチルメチル、 4- [3-[[[[(2,4-Difluorophenyl) amino] aminolponyl] amino] phenyl] -2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine_3, 5-ethylethyldicarboxylate,
および . and .
5 -シァノ -4 - [3 - [ [ [ (2， 4 -ジフルォ口フエュル）ァミノ]力ルポニル]ァミノ]フエ- ル] - N- (2 -メ トキシフエ-ル）- 2-メチル -6- (メチルチオ） - 1， 4-ジヒ ドロピリジン - 3-カノレポキサミ ド  5-Cyano-4-[3-[[[(2,4-difluoromethyl) amino] potrol] amino] phenyl] -N- (2-Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (Methylthio) -1,4-dihydroxypyridine-3-canolepoxamide
から選ばれる化合物またはその塩。 Or a salt thereof.
21. 請求項 5記載の化合物のプロドラッグ。 22. 請求項 5記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬 アルドステロン受容体拮抗剤である、 請求項 2 2記載の医薬。 21. A prodrug of the compound of claim 5. 22. A medicament comprising the compound according to claim 5 or a prodrug thereof. The medicament according to claim 22, which is an aldosterone receptor antagonist.
循環器系疾患の予防または治療剤である、 請求項 2 2記載の医薬。 循環器系疾患が高血圧症または心不全である、 請求項 2 4記載の医薬。 The medicament according to claim 22, which is an agent for preventing or treating a circulatory disease. 25. The medicament according to claim 24, wherein the circulatory disease is hypertension or heart failure.
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