WO2005095332A1 - Amino acid derivatives used as agents bonding to a solid support - Google Patents

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WO2005095332A1
WO2005095332A1 PCT/EP2005/051356 EP2005051356W WO2005095332A1 WO 2005095332 A1 WO2005095332 A1 WO 2005095332A1 EP 2005051356 W EP2005051356 W EP 2005051356W WO 2005095332 A1 WO2005095332 A1 WO 2005095332A1
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chosen
hydrogen atom
formula
different
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PCT/EP2005/051356
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Frédéric Andre
Philippe Maetz
Chantal Devin-Chaloin
Serge Plaue
Haixiang Zhang
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Neomps
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07K1/042—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers characterised by the nature of the carrier
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds useful for covalently binding amino acids to solid supports and methods of preparing these novel compounds. It also relates to the process for coupling these compounds to solid supports.
  • the synthesis of peptides in solid phase is a method of obtaining peptides known since 1963.
  • the critical step of this synthesis is the covalent bond or
  • anchoring of the first amino acid, by means of the acid function, on the solid support.
  • Several methods have been proposed. One of these consists in linking the acid function of the amino acid to the solid support such as a hydroxymethylphenoxyresin also called Wang resin, by transforming the latter into a benzyl ester. This method, however, is not satisfactory.
  • the different coupling reagents used cause partial racemization of the amino acid.
  • the racemization rate depends on the amino acids and is difficult to control. There was therefore a need for new means which allow economic and general anchoring of an amino acid on a solid support, without racemization and which consequently facilitate the preparation of peptides.
  • the subject of the invention relates to a compound of formula (I)
  • P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
  • A is the remainder of an amino acid, in particular D or L, having protected or unprotected side chains,
  • R 1 and R 2 are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups
  • the substituent or substituents R 3 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups
  • n is an integer from 1 to 4
  • m is an integer from 2 to 5
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups.
  • the protective group P is the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc) and the radicals R 1 to R 5 are hydrogen atoms.
  • the invention also relates to the process for the preparation of the compound of formula (I) described above. According to this process, the compound of formula (II) is reacted
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, the substituent (s) R 3 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 at 5,
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups
  • R 6 is the group trichloroethyl or phenacyl, with an amino acid of formula PA-OH in which P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4 nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl (Alloc)
  • A is the remainder of an amino acid having side chains which may or may not be protected, by means of a coupling reagent chosen from the group consisting of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-
  • the compound of formula (III) is reacted with zinc in the presence of acetic acid to obtain the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) is isolated by precipitating it in a mixture of aliphatic ether-oxide, water and acetic acid. The ratio of these three solvents depends on the nature of the remainder of the amino acid, A.
  • the ether oxide is preferably diisopropyl ether.
  • the inventive method is a simple method. It makes it possible to obtain the new compounds of formula (I) on an industrial scale, with an excellent yield and a very high purity, both chemical and optical.
  • the compound of formula (I) can then be easily linked to a functionalized solid support and the synthesis of peptides in solid phase can be carried out from this modified support. Due to the very high purity of the compounds of formula (I), the peptides can be formed without the purity of the remainder of the first amino acid being a problem as in the prior art.
  • the invention also relates to the compounds of formula (II)
  • R 1 and R 2 are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups
  • the substituent or substituents R 3 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups
  • n is an integer from 1 to 4
  • m is an integer from 2 to 5
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of p> ar the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups
  • R 6 is the trichloroethyl or phenacyl group. They are new and useful as starting materials.
  • the groups R 1 to R 5 are preferably hydrogen atoms.
  • R 6 preferably represents the phenacyl group. They can in particular be prepared from compounds of formula
  • R 1 to R 5 have the meanings indicated above, and in particular when these radicals are hydrogen atoms from 3- (4'-hydroxymethylphenoxy) -propionic acid, compound obtained as indicated in the article by F. Abericio and G. Barany, Int. J. Peptide Protein Res. 26, 1985, 92-97, for example by reaction with a halide of formula R 6 X, X representing a halogen atom. Thanks to the compounds of formula (II>), it is possible to obtain in a much simpler way the derivatives of the various amino acids of formula (III) which are moreover thus much more easily purifiable.
  • the amino acids of formula PA-OH than the compounds of formula (II) can be reacted with all known natural or synthetic amino acids.
  • the side chains may or may not be protected as is known.
  • the protecting group P for the amino function of the amino -acid is preferably the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc).
  • the amino acids can be in the form of their pure stereoisomers, such as D or L since the stereochemistry is preserved during the preparation process. It has been found that the addition of protected amino acids of formula PA-OH can be easily carried out by means of a coupling reagent, such as DCC, DIC and preferably 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3 hydrochloride.
  • the coupling temperature is generally 0 ° to 4 ° C.
  • the compound of formula (III) is recovered according to known methods, generally by precipitation. Gross yields are high, often greater than or equal to 90%.
  • the compounds of formula (III) obtained as indicated above are new intermediate compounds and constitute another object of the present invention. They give access to very pure compounds of formula (I).
  • the cleavage of the ester function of the compound of formula (III) is carried out by means of zinc in an aqueous solution of acetic acid. The reaction is very exothermic and the addition of zinc is preferably carried out gradually.
  • the compound of formula (I) is preferably recovered in the following manner.
  • the latter is mixed with a mixture of aliphatic ether-oxide, in particular diisopropyl ether, and water to precipitate the compound of formula (I).
  • the volume of the ether-oxide-water mixture is preferably equal to or greater than 10 times the volume of the medium to which it is mixed.
  • the ratio of ether-oxide to water in the ether-water mixture is between 1/2 and 1/5 by volume or equal to these values.
  • the mixture may optionally contain two or more different ethers.
  • the compound of formula (I) is obtained with a very high purity, determined by HPLC, generally greater than or equal to 95%.
  • the compounds of formula (I) can then be directly condensed with a functionalized solid support, in the presence of a coupling reagent to form a modified solid support of formula (IV)
  • F is the remainder of the functional group attached to the support S and which was terminated by a reactive function with the acid function of the compound of formula (I), such as an amine or hydroxyl function,
  • Y is an oxygen atom or the group -NH-, optionally substituted
  • P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
  • A is the remainder of an amino acid, in particular D or L, having protected or unprotected side chains,
  • R 1 and R 2 which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, the substituent (s) R 3 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 at 5,
  • R 4 and R 5 which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups.
  • the solid functionalized supports of formula SFYH in which S, F and Y have the meanings indicated above are the supports which are usually used in peptide synthesis and which are found commercially. Mention may in particular be made of aminomethyl- (co) polystyrenesins, 4-methylbenzhydrylamine (co) polystyrenesins (MBHA resins).
  • the compounds of formula (I) are easily attached to these functionalized supports in the presence of coupling reagents, without racemization of the rest of the amino acid, to form the compounds of formula (IV).
  • Coupling reagents are the reagents commonly used. These compounds of formula (IV), modified supports having a first amino acid chemically and optically very pure are very useful for forming peptides or lengthening the peptide chain.
  • the peptides are prepared either by manual synthesis or by automatic synthesis, as is known.
  • the protective groups and the support are generally simultaneously removed by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid in the presence of carbocation traps.
  • R (CH 3 ) 2 -CH- Fmoc-L-Val-MPP-OPac
  • the mixture is cooled to 0 ° -4 ° C in an ice bath and 64.13 g (334.02 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylacarbodiimide hydrochloride (EDC) are gradually introduced. Stirring of the mixture is continued for 24 h at room temperature. The medium is concentrated in dichloromethane. The residual mixture is dissolved in dimethylformamide (300 ml) then the product is precipitated in 3 l of a saturated solution of sodium bicarbonate (NaHCO 3 ). We filter it. It is washed several times with water and the operation is repeated.
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylacarbodiimide hydrochloride
  • Example 25 Coupling of Fmoc-L-Val-MPP-QH on the MBHA resin
  • the MBHA resin (1 eq.) Sold by the company SENN Chemicals is suspended in a mixture of dichoromethane and dimethylformamide.
  • the compound of Example 2, Fmoc-L-Val-MPP-OH (1.3 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (1 eq.) And N, N'-diisopropylcarbodiimide (1, 3 eq. .) are added to the suspension.
  • the mixture is stirred until the ninhydrin test is negative.
  • the modified resin is filtered and washed with dichloromethane and dimethylformamide. It is noted that there has been no racemization of the amino acid.

Abstract

The invention relates to compounds of formula (1) wherein P is a protective group for the amine function of an amino acid selected from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2-(4-nitrophenyl-sulfonyl-ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl (Alloc); A is the radical of an amino acid having side chains which are protected or not; R1 and R2, are identical or different and are selected from a group consisting of a hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups; substituent (s) R3 is/are identical or different and is/are selected from a group consisting of a hydrogen atom, alkyl groups and alyloxy groups; n is a whole number ranging from 1-4, m is a whole number ranging from 2-5, R4 and R5 are identical or different and can vary by one carbon atom and are selected from the group consisting of a hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, in addition to a method for the preparation thereof. The compounds of formula (1) are bonded to solid supports without racemisation of the amino acid radical and enable the synthesis of very pure peptides.

Description

DERIVES D'AMINO-ACIDS UTILES COMME AGENTS DE LIAISON A UN SUPPORT SOLIDE AMINO ACID DERIVATIVES USEFUL AS SOLID SUPPORT BINDING AGENTS
L'invention concerne des nouveaux composés utiles pour lier de façon covalente des amino-acides à des supports solides et les procédés de préparation de ces nouveaux composés. Elle concerne également le procédé de couplage de ces composés sur les supports solides. La synthèse des peptides en phase solide est une méthode d'obtention de peptides connue depuis 1963. L'étape critique de cette synthèse est le lien covalent ouThe present invention relates to novel compounds useful for covalently binding amino acids to solid supports and methods of preparing these novel compounds. It also relates to the process for coupling these compounds to solid supports. The synthesis of peptides in solid phase is a method of obtaining peptides known since 1963. The critical step of this synthesis is the covalent bond or
"ancrage" du premier amino-acide, au moyen de la fonction acide, sur le support solide. Plusieurs méthodes ont été proposées. Une de celles-ci consiste à lier la fonction acide de l'amino-acide au support solide tel qu'une hydroxymethylphenoxyrésine appelée aussi résine Wang, en transformant celle-ci en ester benzylique. Cette méthode cependant ne donne pas satisfaction. Les différents réactifs de couplage utilisés entraînent une racemisation partielle de l'amino-acide. De plus le taux de racemisation dépend des amino-acides et est difficile à contrôler. II existait donc un besoin pour de nouveaux moyens qui permettent de façon économique et générale l'ancrage d'un amino-acide sur un support solide, sans racemisation et qui en conséquence facilitent la préparation des peptides. L'objet de l'invention concerne un composé de formule (I)"anchoring" of the first amino acid, by means of the acid function, on the solid support. Several methods have been proposed. One of these consists in linking the acid function of the amino acid to the solid support such as a hydroxymethylphenoxyresin also called Wang resin, by transforming the latter into a benzyl ester. This method, however, is not satisfactory. The different coupling reagents used cause partial racemization of the amino acid. In addition, the racemization rate depends on the amino acids and is difficult to control. There was therefore a need for new means which allow economic and general anchoring of an amino acid on a solid support, without racemization and which consequently facilitate the preparation of peptides. The subject of the invention relates to a compound of formula (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle
Figure imgf000003_0001
in which P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
(Alloc),(Alloc),
A est le reste d'un amino-acide, en particulier D ou L, possédant des chaînes latérales protégées ou non,A is the remainder of an amino acid, in particular D or L, having protected or unprotected side chains,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,R 1 and R 2 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, the substituent or substituents R 3 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 to 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles. De préférence, le groupe protecteur P est le groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et les radicaux R1 à R5 sont des atomes d'hydrogène. L'invention concerne également le procédé de préparation du composé de formule (I) précédemment décrit. Selon ce procédé, on fait réagir le composé de formule (I I)R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups. Preferably, the protective group P is the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc) and the radicals R 1 to R 5 are hydrogen atoms. The invention also relates to the process for the preparation of the compound of formula (I) described above. According to this process, the compound of formula (II) is reacted
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
Figure imgf000004_0001
in which
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,R 1 and R 2 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, the substituent (s) R 3 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 at 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle, avec un amino-acice de formule P-A-OH dans laquelle P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4- nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle (Alloc), A est le reste d'un amino-acide possédant des chaînes latérales protégées ou non, au moyen d'un réactif de couplage choisi dans le groupe constitué par le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) et le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), et en présence de diméthylaminopyridine (DMAP) pour obtenir le composé de formule (III)R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, R 6 is the group trichloroethyl or phenacyl, with an amino acid of formula PA-OH in which P represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4 nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl (Alloc), A is the remainder of an amino acid having side chains which may or may not be protected, by means of a coupling reagent chosen from the group consisting of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), and in the presence of dimethylaminopyridine (DMAP) formula (III)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
Figure imgf000005_0001
in which
P, A, R1 à R6 ont les significations indiquées précédemment, puis on fait réagir le composé de formule (III) avec du zinc en présence d'acide acétique pour obtenir le composé de formule (I). Le composé de formule (I) est isolé en le faisant précipiter dans un mélange d'éther-oxyde aliphatique, d'eau et d'acide acétique. Le rapport de ces trois solvants dépend de la nature du reste de l'amino-acide, A. L'éther-oxyde est de préférence le diisopropyléther. Le procédé selon l'invetion est un procédé simple. Il permet d'obtenir les nouveaux composés de formule (I) à l'échelle industrielle, avec un excellent rendement et une très grande pureté aussi bien chimique qu'optique. Le composé de formule (I) peut ensuite être facilement lié à un support solide fonctionnalisé et la synthèse de peptides en phase solide pourra être réalisée à partir de ce support modifié. En raison de la très grande pureté des composés de formule (I), les peptides pourront être formés sans que la pureté du reste du premier amino-acide soit un problème comme dans l'art antérieur. L'invention concerne aussi les composés de formule (II)P, A, R 1 to R 6 have the meanings indicated above, then the compound of formula (III) is reacted with zinc in the presence of acetic acid to obtain the compound of formula (I). The compound of formula (I) is isolated by precipitating it in a mixture of aliphatic ether-oxide, water and acetic acid. The ratio of these three solvents depends on the nature of the remainder of the amino acid, A. The ether oxide is preferably diisopropyl ether. The inventive method is a simple method. It makes it possible to obtain the new compounds of formula (I) on an industrial scale, with an excellent yield and a very high purity, both chemical and optical. The compound of formula (I) can then be easily linked to a functionalized solid support and the synthesis of peptides in solid phase can be carried out from this modified support. Due to the very high purity of the compounds of formula (I), the peptides can be formed without the purity of the remainder of the first amino acid being a problem as in the prior art. The invention also relates to the compounds of formula (II)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle
Figure imgf000006_0001
in which
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5, R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué p>ar l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle. Ils sont nouveaux et utiles comme composés de départ. Les groupes R1 à R5 sont de préférence des atomes d'hydrogène. R6 représente de préférence le groupe phénacyle. Ils peuvent notamment être préparés à partir de composés de formuleR 1 and R 2 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, the substituent or substituents R 3 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 to 5, R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of p> ar the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, R 6 is the trichloroethyl or phenacyl group. They are new and useful as starting materials. The groups R 1 to R 5 are preferably hydrogen atoms. R 6 preferably represents the phenacyl group. They can in particular be prepared from compounds of formula
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R1 à R5 ont les significations indiquées précédemment, et en particulier lorsque ces radicaux sont des atomes d'hydrogène à partir de l'acide 3-(4'-hydroxyméthylphénoxy)-propionique, composé obtenu comme indiqué dans l'article de F. Abericio and G. Barany, Int. J. Peptide Protein Res. 26, 1985, 92-97, par exemple par réacti on avec un halogenure de formule R6X, X représentant un atome d'halogène. Grâce aux composés de formule (ll>, on peut obtenir de façon beaucoup plus simple les dérivés des d ifférents amino-acides de formule (III) qui sont de plus ainsi beaucoup plus facilement purifiables. Les amino-acides de formule P-A-OH que l'on peut faire réagir sur les composés de formule (II) sont tous les amino-acides naturels ou synthétiques connus. Les chaînes latérales peuvent être protégées ou non comme il est connu. Le groupe P protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide est de préférence le groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc). Les amino-acides peuvent être sous forme de leurs stéréo- isomères purs, tels que D ou L puisque la stéréochimie est conservée pendant le procédé de préparation. On a trouvé que l'addition des amino-acides protégés de formule P-A-OH pouvait être facilement réalisée grâce à un réactif de couplage, tel que le DCC, le DIC et de préférence le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) en association avec la diméthylaminopyridine (DMAP). La réaction a lieu généralement dans un milieu solvant. Comme solvants, on peut citer en particulier le diméthylformamide et le dichlorométhane. La température de couplage est généralement de 0° à 4°C. Le composé de formule (III) est récupéré selon des méthodes connues, généralement par précipitation. Les rendements bruts sont élevés, souvent supérieurs ou égaux à 90 %. Les composés de formule (III) obtenus comme précédemment indiqués sont des composés intermédiaires nouveaux et constituent un autre objet de la présente invention. Ils donnent accès à des composés de formule (I) très purs. Pour obtenir le composé de formule (I), le clivage de la fonction ester du composé de formule (III) est réalisé au moyen du zinc dans une solution aqueuse d'acide acétique. La réaction est très exothermique et l'ajout de zinc est effectué de préférence progressivement. Le composé de formule (I) est de préférence récupéré de la manière suivante. Après avoir éliminé les sels de zinc du milieu à base de la solution aqueuse d'acide acétique, celui-ci est mélangé à un mélange d'éther-oxyde aliphatique, en particulier de diisopropyléther, et d'eau pour faire précipiter le composé de formule (I). Le volume du mélange éther- oxyde-eau est de préférence égal ou supérieur à 10 fois le volume du milieu auquel il est mélangé. Le rapport de l'éther-oxyde à l'eau dans le mélange éther-eau est compris entre 1/2 et 1/5 en volume ou égal à ces valeurs. Le mélange peut éventuellement contenir deux ou plusieurs éthers-oxydes différents. On obtient le composé de formule (I) avec une pureté, déterminée par HPLC, très élevée généralement supérieure ou égale à 95 %. Les composés de formule (I) peuvent ensuite être directement condensés avec un support solide fonctionnalisé, en présence d'un réactif de couplage pour former un support solide modifié de formule (IV)
Figure imgf000007_0001
in which R 1 to R 5 have the meanings indicated above, and in particular when these radicals are hydrogen atoms from 3- (4'-hydroxymethylphenoxy) -propionic acid, compound obtained as indicated in the article by F. Abericio and G. Barany, Int. J. Peptide Protein Res. 26, 1985, 92-97, for example by reaction with a halide of formula R 6 X, X representing a halogen atom. Thanks to the compounds of formula (II>), it is possible to obtain in a much simpler way the derivatives of the various amino acids of formula (III) which are moreover thus much more easily purifiable. The amino acids of formula PA-OH than the compounds of formula (II) can be reacted with all known natural or synthetic amino acids. The side chains may or may not be protected as is known. The protecting group P for the amino function of the amino -acid is preferably the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc). The amino acids can be in the form of their pure stereoisomers, such as D or L since the stereochemistry is preserved during the preparation process. It has been found that the addition of protected amino acids of formula PA-OH can be easily carried out by means of a coupling reagent, such as DCC, DIC and preferably 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3 hydrochloride. -ethylcarbodiimide (EDC) in combination with dimethylaminopyridine (DMAP). The reaction generally takes place in a solvent medium. As solvents, mention may in particular be made of dimethylformamide and dichloromethane. The coupling temperature is generally 0 ° to 4 ° C. The compound of formula (III) is recovered according to known methods, generally by precipitation. Gross yields are high, often greater than or equal to 90%. The compounds of formula (III) obtained as indicated above are new intermediate compounds and constitute another object of the present invention. They give access to very pure compounds of formula (I). To obtain the compound of formula (I), the cleavage of the ester function of the compound of formula (III) is carried out by means of zinc in an aqueous solution of acetic acid. The reaction is very exothermic and the addition of zinc is preferably carried out gradually. The compound of formula (I) is preferably recovered in the following manner. After removing the zinc salts from the medium based on the aqueous acetic acid solution, the latter is mixed with a mixture of aliphatic ether-oxide, in particular diisopropyl ether, and water to precipitate the compound of formula (I). The volume of the ether-oxide-water mixture is preferably equal to or greater than 10 times the volume of the medium to which it is mixed. The ratio of ether-oxide to water in the ether-water mixture is between 1/2 and 1/5 by volume or equal to these values. The mixture may optionally contain two or more different ethers. The compound of formula (I) is obtained with a very high purity, determined by HPLC, generally greater than or equal to 95%. The compounds of formula (I) can then be directly condensed with a functionalized solid support, in the presence of a coupling reagent to form a modified solid support of formula (IV)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
Figure imgf000009_0001
in which
S représente le support solide,S represents the solid support,
F est le reste du groupe fonctionnel fixé sur le support S et qui était terminé par une fonction réactive avec la fonction acide du composé de formule (I), telle qu'une fonction aminé ou hydroxyle,F is the remainder of the functional group attached to the support S and which was terminated by a reactive function with the acid function of the compound of formula (I), such as an amine or hydroxyl function,
Y est un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, éventuellement substitué,Y is an oxygen atom or the group -NH-, optionally substituted,
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyleP represents the protecting group for the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
(Alloc),(Alloc),
A est le reste d'un amino-acide, en particulier D ou L, possédant des chaînes latérales protégées ou non,A is the remainder of an amino acid, in particular D or L, having protected or unprotected side chains,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,R 1 and R 2 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, the substituent (s) R 3 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 at 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles. Les supports solides fonctionnalisés de formule S-F-Y-H dans laquelle S, F et Y ont les significations précédemment indiquées sont les supports que l'on utilise habituellement dans la synthèse peptidique et que l'on trouve dans le commerce. On peut notamment citer les aminométhyl- (co)polystyrènerésines, les 4-méthylbenzhydrylamine(co)polystyrènerésines (résines MBHA). Les composés de formule (I) se fixent facilement sur ces supports fonctionnalisés en présence de réactifs de couplage, sans racemisation du reste de l'amino-acide, pour former les composés de formule (IV). Les réactifs de couplage sont les réactifs utilisés habituellement. Ces composés de formule (IV), supports modifiés possédant un premier amino-acide chimiquement et optiquement très pur sont très utiles pour former des peptides ou allonger la chaîne peptidique. Les peptides sont préparés soit par synthèse manuelle ou par synthèse automatique, comme il est connu. A la fin de la synthèse des peptides, on enlève généralement simultanément les groupes protecteurs et le support par traitement avec un acide tel que l'acide trifluoroacétique en présence de pièges de carbocations. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Préparation de l'ester phénylacétyle de l'acide 3-(4'-Fmoc-L-Val- oxyméthylphénoxy)propionique (abréviation Fmoc-L-Val-MPP-OPac). composé de formule III (m=2)R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups. The solid functionalized supports of formula SFYH in which S, F and Y have the meanings indicated above are the supports which are usually used in peptide synthesis and which are found commercially. Mention may in particular be made of aminomethyl- (co) polystyrenesins, 4-methylbenzhydrylamine (co) polystyrenesins (MBHA resins). The compounds of formula (I) are easily attached to these functionalized supports in the presence of coupling reagents, without racemization of the rest of the amino acid, to form the compounds of formula (IV). Coupling reagents are the reagents commonly used. These compounds of formula (IV), modified supports having a first amino acid chemically and optically very pure are very useful for forming peptides or lengthening the peptide chain. The peptides are prepared either by manual synthesis or by automatic synthesis, as is known. At the end of the synthesis of the peptides, the protective groups and the support are generally simultaneously removed by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid in the presence of carbocation traps. The examples which follow illustrate the invention without however limiting it. Example 1: Preparation of the phenylacetyl ester of 3- (4'-Fmoc-L-Val-oxymethylphenoxy) propionic acid (abbreviation Fmoc-L-Val-MPP-OPac). compound of formula III (m = 2)
Figure imgf000011_0001
R = (CH3)2-CH- Fmoc-L-Val-MPP-OPac
Figure imgf000011_0001
R = (CH 3 ) 2 -CH- Fmoc-L-Val-MPP-OPac
Dans un ballon de 2 I équipé et agité, 100 g (318,12 mmol, 1 éq.) de l'ester phénylacétyle de l'acide 3-(4'-hydroxyméthylphénoxy)propionique obtenu comme à l'exemple 26, 105,8 g (311,75 mmol, 0,98 éq.) de N-9-fluorénylméthyloxycarbonyl-L-valine et 1 ,4 g (11 ,45 mmol, 0,036 éq.) de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) sont mélangés dans 800 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 0°-4°C par un bain de glace et 64,13 g (334,02 mol) de chlorohydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylacarbodiimide (EDC) sont introduits progressivement. L'agitation du mélange est poursuivi pendant 24 h à la température ambiante. On concentre le milieu en dichlorométhane. Le mélange résiduel est dissous dans du diméthylformamide (300 ml) puis on fait précipiter le produit dans 3 I d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (NaHCO3). On le filtre. On le lave plusieurs fois à l'eau et on répète l'opération. On obtient ainsi 197,3 g du produit attendu (rendement 97,48 %) contenant 5 % de l'isomère D dont les caractéristiques sont les suivantes : pureté par HPLC :79,5 % poids moléculaire : théorique : 635,71 , trouvé par spectrographie de masse (+ NH3) : 653,3 Exemple 2 : Préparation de l'acide 3-(4'-Fmoc-L-Val-oxyméthylphénoxy)- propioπiαue (abréviation Fmoc-L-Val-MPP-OH). composé de formule (I) im≡2) On dissout 197,3 g (310,35 mmol, 1 éq.) de Fmoc-L-Val-MPP- OPac obtenu précédemment dans une solution de 952,6 ml d'acide acétique et de 161 ,5 ml d'eau puis on ajoute petit à petit 95,37 g (1458,64 mmol) de zinc en poudre. Au bout de 5 h, on élimine les sels de zinc par filtration et on les lave avec du dichlorométhane. On concentre le milieu restant pour éliminer uniquement le dichlorométhane. On fait précipiter le produit en mélangeant le milieu avec 10 1 d'un mélange de diisopropyléther/H20 (1/3, v/v) et on laisse le milieu sous agitation pendant 3 h. On filtre le précipité et on le lave à l'eau. On recueille 123 g (rendement 72,7 %) du dérivé de l'acide propionique attendu dont les caractéristiques sont les suivantes : pouvoir rotatoire : [ ]D 20 = -18° (C = 1 , DMF) pureté déterminée par HPLC : 97,04 % (s/s) taux d'isomère D : 0,2 %In a 2 I flask equipped and stirred, 100 g (318.12 mmol, 1 eq.) Of the phenylacetyl ester of 3- (4'-hydroxymethylphenoxy) propionic acid obtained as in Example 26, 105, 8 g (311.75 mmol, 0.98 eq.) Of N-9-fluorenylmethyloxycarbonyl-L-valine and 1.4 g (11.45 mmol, 0.036 eq.) Of 4-dimethylaminopyridine (DMAP) are mixed in 800 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to 0 ° -4 ° C in an ice bath and 64.13 g (334.02 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylacarbodiimide hydrochloride (EDC) are gradually introduced. Stirring of the mixture is continued for 24 h at room temperature. The medium is concentrated in dichloromethane. The residual mixture is dissolved in dimethylformamide (300 ml) then the product is precipitated in 3 l of a saturated solution of sodium bicarbonate (NaHCO 3 ). We filter it. It is washed several times with water and the operation is repeated. 197.3 g of the expected product are thus obtained (yield 97.48%) containing 5% of the D isomer, the characteristics of which are as follows: purity by HPLC: 79.5% molecular weight: theoretical: 635.71, found by mass spectrography (+ NH 3 ): 653.3 Example 2: Preparation of 3- (4'-Fmoc-L-Val-oxymethylphenoxy) - propioπiαue acid (abbreviation Fmoc-L-Val-MPP-OH). compound of formula (I) im≡2) 197.3 g (310.35 mmol, 1 eq.) of Fmoc-L-Val-MPP-OPac obtained above are dissolved in a solution of 952.6 ml of acetic acid and 161.5 ml of water, then 95.37 g (1458.64 mmol) of zinc powder is added little by little. After 5 h, the zinc salts are removed by filtration and washed with dichloromethane. The remaining medium is concentrated to remove only the dichloromethane. The product is precipitated by mixing the medium with 10 l of a mixture of diisopropyl ether / H 2 0 (1/3, v / v) and the medium is left under stirring for 3 h. The precipitate is filtered and washed with water. 123 g (72.7% yield) of the expected propionic acid derivative are collected, the characteristics of which are as follows: rotary power: [] D 20 = -18 ° (C = 1, DMF) purity determined by HPLC: 97 0.04% (s / s) D isomer rate: 0.2%
Exemples 3 à 12 : Préparation de différents composés de formule (III) (m=2) En opérant comme à l'exemple 1 , on prépare les dérivés de différents amino-acides. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Examples 3 to 12: Preparation of different compounds of formula (III) (m = 2) By operating as in Example 1, the derivatives of different amino acids are prepared. The results are collated in the following table:
Figure imgf000013_0002
* Le dérivé D a été obtenu à partir du composé de départ correspondant sous forme D SM : spectrométrie de masse
Figure imgf000013_0002
* The derivative D was obtained from the corresponding starting compound in the form D SM: mass spectrometry
Exemples 13 à 24 : Préparation de différents composés de formule (I) (m=2) En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 puis à l'exemple 2, on prépare différents dérivés d'amino-acides et d'acide propionique de formule (I)Examples 13 to 24: Preparation of different compounds of formula (I) (m = 2) By operating in the same way as in Example 1 and then in Example 2, different derivatives of amino acids and d propionic acid of formula (I)
Figure imgf000013_0001
Fmoc-A-MPP-OH Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant
Figure imgf000014_0001
ES+ : "électrospray" * Le dérivé Fmoc-D-A-MPP-OH a été obtenu à partir du composé de départ sous forme D.
Figure imgf000013_0001
Fmoc-A-MPP-OH The results are collated in the following table
Figure imgf000014_0001
ES + : "electrospray" * The Fmoc-DA-MPP-OH derivative was obtained from the starting compound in form D.
Les abréviations utilisées pour les groupes protecteurs des chaînes latérales sont les suivantes : Boc : t-butyloxycarbonyle t-Bu : t-butyleThe abbreviations used for the protecting groups of the side chains are the following: Boc: t-butyloxycarbonyl t-Bu: t-butyl
Exemple 25 : Couplage de Fmoc-L-Val-MPP-QH sur la résine MBHA La résine MBHA (1 éq.) vendue par la Société SENN Chemicals est mise en suspension dans un mélange de dichorométhane et de diméthylformamide. Le composé de l'exemple 2, Fmoc-L-Val-MPP-OH (1,3 éq.), du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (1 éq.) et du N,N'- diisopropylcarbodiimide (1 ,3 éq.) sont ajoutés dans la suspension. Le mélange est agité jusqu'à ce que le test à la ninhydrine soit négatif. On filtre et on lave la résine modifiée avec du dichlorométhane et du diméthylformamide. On constate qu'il n'y a pas eu de racemisation de l'amino-acide.Example 25: Coupling of Fmoc-L-Val-MPP-QH on the MBHA resin The MBHA resin (1 eq.) Sold by the company SENN Chemicals is suspended in a mixture of dichoromethane and dimethylformamide. The compound of Example 2, Fmoc-L-Val-MPP-OH (1.3 eq.), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (1 eq.) And N, N'-diisopropylcarbodiimide (1, 3 eq. .) are added to the suspension. The mixture is stirred until the ninhydrin test is negative. The modified resin is filtered and washed with dichloromethane and dimethylformamide. It is noted that there has been no racemization of the amino acid.
Exemple 26 : préparation du dérivé de formule (II) suivant (HO-MPP-Opac) (m=2)Example 26: preparation of the derivative of formula (II) below (HO-MPP-Opac) (m = 2)
Figure imgf000015_0001
HO-MPP-OPac
Figure imgf000015_0001
HO-MPP-OPac
1 ,09 kg d'acide 3-(4'-hydroxyméthylphénoxy)-propionique (HO- MPP-OH) (5,5 mol, 1 éq.) et 1 ,09 kg (5,5 mol, 1 éq.) de 2-bromo- acétophénone sont mis en suspension dans 10,9 1 d'acétone. 3,27 1 de diisopropylethylamine (19,2 mol, 3,5 éq.) sont ensuite introduits lentement dans la suspension. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 20 h. 10 I de cyclohexane et 2,2 I d'éther de méthyle et de t-butyle (MTBE) sont ensuite ajoutés dans le mélange puis 33 I d'eau et 17 I d'une solution de KHS04 (1M). Le mélange est agité à 10°C pendant 1 h. le solide obtenu est filtré et lavé deux fois avec du cyclohexane et quatre fois avec de l'eau. Après séchage, on obtient 1 ,57 kg du dérivé attendu HO-MPP-OPac (rendement 90 %) dont les caractéristiques sont les suivantes : pureté par HPLC > 99 % point de fusion : 61-64°C poids moléculaire : théorique : 314,3, trouvé par spectrographie de masse (+ NH3) : 332,11.09 kg of 3- (4'-hydroxymethylphenoxy) -propionic acid (HO-MPP-OH) (5.5 mol, 1 eq.) And 1.09 kg (5.5 mol, 1 eq.) Of 2-bromo-acetophenone are suspended in 10.9 l of acetone. 3.27 l of diisopropylethylamine (19.2 mol, 3.5 eq.) Are then slowly introduced into the suspension. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 h. 10 I of cyclohexane and 2.2 I of methyl ether of t-butyl (MTBE) are then added to the mixture then 33 I of water and 17 I of a solution of KHS0 4 (1M). The mixture is stirred at 10 ° C for 1 h. the solid obtained is filtered and washed twice with cyclohexane and four times with water. After drying, 1.57 kg of the expected HO-MPP-OPac derivative is obtained (yield 90%), the characteristics of which are as follows: purity by HPLC> 99% melting point: 61-64 ° C. molecular weight: theoretical: 314 , 3, found by mass spectrography (+ NH 3 ): 332.1
Exemple 27 : Préparation de l'acide 6-(4'-formylphénoxy)hexanoïqueExample 27 Preparation of 6- (4'-formylphenoxy) hexanoic acid
Figure imgf000016_0001
0,7 g de Kl (0,004 mol, 0,05 éq.) et 10,4 g de 4-hydroxybenzaldéhyde (0,085 mol, 1 éq.) sont mis en suspension dans une solution de Na2C03 aqueux. Une solution d'acide 6-bromohexanoïque 50 g (0,256 mol, 3 éq.) dans une solution Na2C0 aqueux est introduite. Le mélange réactionnel est agité à 40°C pendant trois jours. Le produit est isolé par l'extraction d'acétate d'éthyle puis précipité dans le dichloroéthane/diisopropyléther. On obtient 8 g de solide (rendement 39,6 %).
Figure imgf000016_0001
0.7 g of Kl (0.004 mol, 0.05 eq.) And 10.4 g of 4-hydroxybenzaldehyde (0.085 mol, 1 eq.) Are suspended in a solution of aqueous Na 2 C0 3 . A solution of 6-bromohexanoic acid 50 g (0.256 mol, 3 eq.) In an aqueous Na 2 C0 solution is introduced. The reaction mixture is stirred at 40 ° C for three days. The product is isolated by extraction of ethyl acetate and then precipitated in dichloroethane / diisopropyl ether. 8 g of solid are obtained (yield 39.6%).
Exemple 28 : Préparation de l'acide 6-(4'- hvdroxyméthylphénoxy)hexanoïque (HO-MPH-OH)Example 28 Preparation of 6- (4'-hvdroxymethylphenoxy) hexanoic acid (HO-MPH-OH)
Figure imgf000016_0002
8 g de l'acide 6-(4'-formylphénoxy)hexanoïque (0,034 mol, 1 éq.) sont mis en suspension dans une solution de la soude aqueuse. 1,34 g de NaBH solide (0,036 mol, 1 ,05 éq.) sont introduits par portions et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h. Le produit est isolé par précipitation dans l'eau acide. On obtient 7 g de solide (rendement 86 %).
Figure imgf000016_0002
8 g of 6- (4'-formylphenoxy) hexanoic acid (0.034 mol, 1 eq.) Are suspended in a solution of aqueous sodium hydroxide. 1.34 g of solid NaBH (0.036 mol, 1.05 eq.) Are introduced in portions and the mixture is stirred at room temperature for 2 h. The product is isolated by precipitation in acidic water. 7 g of solid are obtained (yield 86%).
Exemple 29 : Préparation du dérivé de formule II avec m=5 suivant (HO- MPH-OPac)Example 29: Preparation of the derivative of formula II with the following m = 5 (HO-MPH-OPac)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
7 g de l'acide 6-(4'-hydroxyméthylphénoxy)hexanoïque (0,029 mol, 1 éq.) et 5,73 g de 2-bromoacétophénone (0,0288 mol, 0,98 éq.) sont mis en suspension dans 70 ml d'acétone. 17,7 ml de diisopropylethylamine (0,103 mol, 3,5 éq.) sont introduits lentement dans la suspension. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h. Le mélange est filtré et concentré. Le produit est précipité dans un mélange d'eau, cyclohexane et éther de méthyle et t-butyle (MTBE). On obtient 9,4 g de solide (rendement 89,8 %).7 g of 6- (4'-hydroxymethylphenoxy) hexanoic acid (0.029 mol, 1 eq.) And 5.73 g of 2-bromoacetophenone (0.0288 mol, 0.98 eq.) Are suspended in 70 ml of acetone. 17.7 ml of diisopropylethylamine (0.103 mol, 3.5 eq.) Are slowly introduced into the suspension. The mixture is stirred at room temperature for 1 h. The mixture is filtered and concentrated. The product is precipitated from a mixture of water, cyclohexane and methyl and t-butyl ether (MTBE). 9.4 g of solid are obtained (yield 89.8%).
Exemple 30 : Préparation de l'acide 6-(4'-Fmoc-amino-acide- oxyméthylphénoxy)hexanoïque (abréviation Fmoc-A-MPH-OH). composé de formule I avec m=5Example 30: Preparation of 6- (4'-Fmoc-amino-acid-oxymethylphenoxy) hexanoic acid (abbreviation Fmoc-A-MPH-OH). compound of formula I with m = 5
Figure imgf000017_0002
En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1 puis à l'exemple 2, on prépare différents dérivés d'amino-acides et d'acide hexanoïque de formule I avec m=5 Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant
Figure imgf000017_0002
By operating in the same way as in Example 1 and then in Example 2, various amino acid and hexanoic acid derivatives of formula I are prepared with m = 5 The results are collated in the following table
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)1. Compound of formula (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
Figure imgf000019_0001
in which
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé d'un amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophényl-sulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyleP represents the protecting group for the amino function of an amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenyl-sulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
(Alloc), A est le reste d'un amino-acide, possédant des chaînes latérales protégées ou non protégées,(Alloc), A is the remainder of an amino acid, having protected or unprotected side chains,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,R 1 and R 2 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, the substituent or substituents R 3 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 to 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles. R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 à2. Compound according to claim 1, characterized in that R 1 to
R5 représentent un atome d'hydrogène et P représente le groupeR 5 represent a hydrogen atom and P represents the group
9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) 3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (II)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) 3. Process for the preparation of a compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) is reacted
Figure imgf000020_0001
in which
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,R 1 and R 2 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, the substituent or substituents R 3 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 to 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles,R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups,
R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle, avec un amino-acide de formule P-A-OH dans laquelle P représente le groupe protecteur de la fonction aminé de l'amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4- nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et Pallyloxycarbonyle (Alloc),R 6 is the trichloroethyl or phenacyl group, with an amino acid of formula PA-OH in which P represents the group protecting the amino function of the amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and Pallyloxycarbonyl (Alloc),
A est le reste d'un amino-acide possédant des chaînes latérales protégées ou non, au moyen d'un réactif de couplage choisi dans le groupe constitué par leA is the remainder of an amino acid having side chains which may or may not be protected, by means of a coupling reagent chosen from the group consisting of
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) et le chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), et en présence de diméthylaminopyridine (DMAP), pour obtenir le composé de formule (III)
Figure imgf000021_0001
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) and 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), and in the presence of dimethylaminopyridine (DMAP), the compound of formula (III)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle P, A, R1 à R6 ont les significations précédemment indiquées, puis on fait réagir le composé de formule (III) avec du zinc en présence d'acide acétique pour obtenir le composé de formule (I). 4. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R6 est le radical phénacyle. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le composé de formule (I) est isolé par précipitation dans un mélange d'éther- oxyde aliphatique, d'eau et d'acide acétique. 6. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que l'éther-oxyde est le diisopropyléther. 7. composé de formule (II)in which P, A, R 1 to R 6 have the meanings previously indicated, then the compound of formula (III) is reacted with zinc in the presence of acetic acid to obtain the compound of formula (I). 4. Method according to the preceding claim, characterized in that R 6 is the phenacyl radical. 5. Method according to claim 3 or 4, characterized in that the compound of formula (I) is isolated by precipitation in a mixture of aliphatic ether oxide, water and acetic acid. 6. Method according to the preceding claim, characterized in that the ether oxide is diisopropyl ether. 7. compound of formula (II)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
dans laquellein which
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5, R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 à R5 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un radical phénacyle. 9. Composé de formule (III)R 1 and R 2 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, the substituent or substituents R 3 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 to 5, R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of a hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, R 6 is the trichloroethyl group or phenacyl. 8. A compound according to claim 7, characterized in that R 1 to R 5 represent a hydrogen atom and R 6 represents a phenacyl radical. 9. Compound of formula (III)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle
Figure imgf000022_0001
in which
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé d'un amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyleP represents the protecting group for the amino function of an amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl
(Alloc), A est le reste d'un amino-acide, possédant des chaînes latérales protégées ou non protégées,(Alloc), A is the remainder of an amino acid, having protected or unprotected side chains,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5,R 1 and R 2 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, the substituent or substituents R 3 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 to 5,
R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, R6 est le groupe trichloroéthyle ou phénacyle. 10. Composé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R1 à R5 représentent un atome d'hydrogène, P représente le groupe 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et R6 représente le groupe phénacyle. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (IV)R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, R 6 is the trichloroethyl or phenacyl group. 10. Compound according to the preceding claim, characterized in that R 1 to R 5 represent a hydrogen atom, P represents the 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc) and R 6 represents the phenacyl group. 11. Process for the preparation of a compound of formula (IV)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle
Figure imgf000023_0001
in which
S représente le support solide,S represents the solid support,
F est le reste du groupe fonctionnel fixé sur le support S et qui était terminé par une fonction réactive avec la fonction acide du composé de formule (I),F is the remainder of the functional group attached to the support S and which was terminated by a reactive function with the acid function of the compound of formula (I),
Y est un atome d'oxygène ou le groupe -NH-, éventuellement substitué,Y is an oxygen atom or the group -NH-, optionally substituted,
P représente le groupe protecteur de la fonction aminé d'un amino-acide choisi dans le groupe constitué par le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le 2-(4-nitrophénylsulfonyl)éthoxycarbonyle (Nsc) et l'allyloxycarbonyle (Alloc),P represents the protecting group for the amino function of an amino acid chosen from the group consisting of 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), 2- (4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl (Nsc) and allyloxycarbonyl (Alloc),
A est le reste d'un amino-acide, possédant des chaînes latérales protégées ou non protégées,A is the remainder of an amino acid, having protected or unprotected side chains,
R1 et R2, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, le ou les substituants R3, identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes alkyloxy, n est un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier de 2 à 5, R4 et R5, identiques ou différents et pouvant varier d'un atome de carbone à l'autre, sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupes alkyles et les groupes aryles, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) tel que décrit dans la revendication 1 avec un support solide fonctionnalisé et terminé par une fonction aminé ou hydroxyle de formule S-F-Y-H dans laquelle S, F et Y ont les significations indiquées précédemment. 12. Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que R1 à R5 représentent un atome d'hydrogène et P représente le groupe Fmoc. 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que S-F-Y-H est une aminométhyl(co)polystyrènerésine ou une 4-méthylbenzhydrylamine(Co)polystyrènerésine (MBHA résine). R 1 and R 2 , identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, the substituent or substituents R 3 , which are identical or different, are chosen from the group consisting of the hydrogen atom, the alkyl groups and the alkyloxy groups, n is an integer from 1 to 4, m is an integer from 2 to 5, R 4 and R 5 , which may be identical or different and which may vary from one carbon atom to another, are chosen from the group consisting of hydrogen atom, alkyl groups and aryl groups, characterized in that l a compound of formula (I) as described in claim 1 is reacted with a solid support functionalized and terminated by an amine or hydroxyl function of formula SFYH in which S, F and Y have the meanings indicated above. 12. Method according to the preceding claim, characterized in that R 1 to R 5 represent a hydrogen atom and P represents the group Fmoc. 13. Method according to claim 11 or 12, characterized in that SFYH is an aminomethyl (co) polystyrenesin or a 4-methylbenzhydrylamine (Co) polystyrenesin (MBHA resin).
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