WO2005077964A1 - Derivatives of saccharides and itols having an o-n- alcanoyl group and an o-ortho-acetylsalicyloyl group, uses thereof as food additives or non-food additives or as medicaments - Google Patents

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WO2005077964A1
WO2005077964A1 PCT/FR2004/000081 FR2004000081W WO2005077964A1 WO 2005077964 A1 WO2005077964 A1 WO 2005077964A1 FR 2004000081 W FR2004000081 W FR 2004000081W WO 2005077964 A1 WO2005077964 A1 WO 2005077964A1
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medicaments
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acetylsalicyloyl
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Inventor
Jean Francois Beaumont
Gerard Andre Daniel Goethals
Patrick Elile Marius Martin
Jean Claude Maziere
Michelle Pillon
Philippe Rene Michel Pouillart
Francis Achille Arthur Willequet
Pierre Joseph Villa
Original Assignee
Isab Institut Superieur Agricole De Beauvais
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/90—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl and carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to saccharide and itol derivatives having an On-alkanoyl group and an O-ortAo-acetylsalicyloyl group and their applications as additives, food or non-food, or drugs in the treatment of enterocolitis of multiple etiologies, ulcers, adenomas, polyposes and intestinal carcinomas, or even for the preparation of colonic hydrotherapy solutions or enemas, in humans and animals.
  • acetic acid, propionic acid and in particular n-butyric acid are volatile fatty acids (VFAs) with short carbon chains from C2 to C4- produced naturally and mainly in the cecum and the colon at starting from the commensal bacterial flora and that, stimulated by the non-digestible and bifidogenic oligo- and polysaccharides contained in food, the production of AGV varies according to the type of fermented carbohydrate (Am. J. Clin. Nutr. (1987) 45, 423-431) (Am. Instruite of Nutrition (1993) Tuesday, 1235-1247).
  • VFAs volatile fatty acids
  • Butyrogenic prebiotics are known to prevent the development of colonic tumors and intestinal inflammation (Cancer Res. (1987) 15, 225-228). It is also known that “butyric acid and more generally endogenous or exogenous alkanoic acids in the form of salts, the associated cation of which may be sodium (BuONa), calcium ((BuO) 2 Ca), arginine (BuOArg) or lysine (BuOLys), have an antiproliferative and inducing differentiation effect on the colorectal malignant cells in which they are absorbed locally and that n-butyric acid also has a remote effect on different types of cancers, by being released from the intestinal basolateral membrane to the portal circulation (Food Technology (1995) Nov., 87-90; Dig.
  • n-butyric acid induces hyperacetylation of DNA histones, triggers cell differentiation as well as apoptosis and regulates the expression of numerous oncogenes (Biochem. Pharmacol. (989) 38, 3859-3861) (Int. J. Cancer (1995) 60, 400-406); and that it inhibits the expression of plasminogen activating urokinase and the mRNA of its receptors, both transcriptionally and post- transcription in colon carcinoma cells (FEBS Letts. (1995) 359, 147-150).
  • butyric acid increases the immunogenicity of colorectal cancer cells (Gastroenterology (1994) 107, 1697-1708) and that in addition to its anticancer activity, it has a beneficial action on diseases.
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Crohn's disease Life Se. (1998) 63, 1739-1760) and that it increases the synthesis of colonic mucin, which adheres to the intestinal epithelium and prevents damage caused by toxins and enzymes of pathogenic bacteria and that the treatment of colitis by enemas has been shown to be very effective in humans (J. of Surgical Res.
  • butyric acid as a non-toxic compound in the long term, serving as an energetic substrate for healthy tissue, bifidogenic, anticancer and anti-inflammatory, allowing to maintain the general integrity of the colon, considerably increases the activity of various therapeutic agents and adjuvants used in the same indications in human medicine (Vitamin D, Methotrexate, 5-Fluorouracil, Interferons, ...) (Life Se, review of 235 references (1998) 63, 1739-1760).
  • AGNs in particular “butyric” salts
  • butyric salts are used as food ingredients for sanitary and zootechnical purposes, are very effective in preventing diarrheal episodes and enterocolitis of multiple etiology (La Revue de l' Stahl animal (1998) 518, 48-51), that these pathologies emerge repeatedly and that their incidence is closely linked to the quality of the commensal flora and the integrity of the villi of the intestinal epithelium (Acta Net. Scand.
  • butyric acid is the most effective of the C2 to C4 AGNs in inhibiting the growth of pathogenic bacteria such as Echerichia coli hemolytica from pigs, Clostridium acetobutylicum, Streptococcus cremo ⁇ s, Lactococcus lactis and cremoris, as well as Salmonella species and it promotes the maturity of the digestive function by increasing by 30% the size of the intestinal villi in pigs and rabbits, as well as by stimulating the exocrine pancreatic secretion of amylases, proteases and lipases (J. Physiol. (1984 ) 356, 479-489) and that natural mortality in animal husbandry rabbit is reduced from 7% to 4% (The review of animal nutrition (1998), 518, 48-51).
  • pathogenic bacteria such as Echerichia coli hemolytica from pigs, Clostridium acetobutylicum, Streptococcus cremo ⁇ s, Lactococcus lactis and cremoris
  • non-steroidal anti-inflammatory agents in particular ort "o-acetylsalycilic acid (aspirin) and its salts, prevent the development and slow down the growth of chemo-induced colic tumors in laboratory animals (Seminar in surgical oncology (1994) 10, 158-164) and that the antitumor action of aspirin results in part in its ability to locally inhibit prostaglandin synthesis, via the cyclooxygenase (COX 2) pathway, responsible for the proliferation of colonic epithelial cells (Cancer Res. (1992) 52, 5575-5589) (Cancer Bull.
  • COX 2 cyclooxygenase
  • nonsteroidal anti-inflammatory agents especially aspirin
  • aspirin are not prescribed for the preventive treatment of colorectal carcinoma.
  • the rapid recurrence of the pathology after cessation of treatment implies to maintain it over a long period, while it is known that repeated doses of non-steroidal anti-inflammatory drugs induce undesirable gastric irritation and ulceration and nephrotoxicity at the doses used (Digestive Diseases and Se. (1994) 39, 2260-2266).
  • One of the aims of the present invention is to provide new compounds, derived from saccharides and from itols, carrying two different ester groups and corresponding to the general formula I:
  • the substrate Sub represents a saccharide derivative, cyclic or not, protected or unprotected, chosen for example from hexose, pentose and preferably from glucopyranose, fucose, galactopyranose, mannopyranose, fructopyranose, xylose, ribose, or even a derivative of itol, cyclic or not, protected or not, chosen for example from hexitol, pentitol, tetritol or glycerol and preferably from glucitol, galactitol, mannitol, xylitol, erythritol, glycerol;
  • R ⁇ C (O) represents the ort “o-acetlylsalicyloyl group;
  • R 2 C (O) represents a “-alkanoyl group in which R 2 is a“ -alkyl group containing 1 to 17 carbon atoms, and preferably buty
  • the type 1 derivative has a free OH group and (i + 1) protected groups (OP j ) in the form of ethers, preferably benzyl or trityl, or in the form of esters, preferably acetic or benzoic, or in the form of O-acetals, preferably O-isopropylidene or O-benzylidene.
  • the solvent can be polar or nonpolar, aliphatic or aromatic, alone or a mixture of these solvents, and preferably toluene.
  • the base can be a weak mineral or organic base chosen, for example, from an alkali carbonate, pyridine or better still triethylamine.
  • the products obtained can be isolated after optional filtration, evaporation of the solvent and purification, for example by selective solubilization or chromatography, or used crude in the subsequent step.
  • Step b. Deprotection of type 2 monoesters leading to type 3 compounds This step consists in releasing at least one OH group.
  • the protective groups P of type 1 compounds can be selective when the protective groups P of type 1 compounds are introduced in the form of ethers or esters or when, as for example in the case of hexoses and pentitols, the OH groups have been protected in the form of di -O-acetal.
  • the acetal is for example the grouping
  • O-isopropylidene or O-benzylidene, deprotection can be carried out in a hydroxylated solvent SOH, by acido-catalysis, either in homogeneous phase or in heterogeneous phase: - the hydroxylated solvent can be water, an alkanol, a water mixture - alkanol, an alkanol-alkanol mixture, or alternatively water or alkanol combined with a non-hydroxylated cosolvent; the alkanol can be chosen, for example, from methanol, ethanol, propanol; - The cosolvent can be chosen, for example, from dioxane, or tetrahydrofuran.
  • the acid-catalysis in homogeneous phase can be carried out by the addition to the medium, of organic or mineral acids;
  • the organic acid can be chosen from carboxylic or sulfonic acids, such as, for example, formic, acetic, trifluoroacetic, ⁇ r -toluenesulfonic acids;
  • the mineral acid can be chosen, for example, from sulfuric, hydrochloric, nitric, phosphoric acids;
  • the products can be obtained in the pure state, after neutralization of the medium with an organic or mineral base, filtration, evaporation of the solvent and purification, for example by selective solubilization or by liquid chromatography; or else be used in the raw state in the next step;
  • - the acid-catalysis in heterogeneous phase can be carried out by the presence in the medium, of an acid resin or by percolation on a column filled with acid resin, of the solution of the type 2 compound in the hydroxylated solvent SOH previously defined ; type 3 products can be
  • the type 4 products obtained can be isolated after purification, for example by selective solubilization or by liquid chromatography, or even be used in the raw state in the next step. Step d.
  • step 5 consists in deprotecting the "j" groups (OP j ) of type 4 compounds for which "j ⁇ O".
  • the deprotection can be carried out under the same conditions as those of step b, by adjusting the amount of acid catalyst and / or the duration of the reaction and / or the temperature.
  • the type 5 products obtained can be isolated after purification, for example by selective solubilization or by liquid chromatography, or else be used directly without purification.
  • Steps a'-c ', d The steps from a' to c 'and d can be carried out under the conditions described in the previous sequence for the corresponding steps ahd, replacing in step a' the acylating agent ort / zo-acetylsalicyloyl (RiCOY) by the acylating agent alkanoyl (R 2 COY) and in step c ', the acylating agent "-alkanoyl (R 2 COY) by the acylating agent ort” -acetylsalicyloyl (RiCOY) .
  • Another object of the present invention is the use of saccharide and itol derivatives corresponding to general formula I:
  • R ⁇ C (O), R 2 C (O), P, i, j and z as defined above and in accordance with the present invention as compounds for the preparation of additives, food or non-food, or drugs, in particular in the treatment of enterocolitis of multiple etiologies, ulcers, adenomas, polyposes and intestinal carcinomas, or even for the preparation of colonic hydrotherapy solutions or enemas, in humans and animals.
  • Example 1 Preparation of l-0-ort o-acetylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-2,3-0-isopropylene-D, L-xylitol (4a) and l-0-o ⁇ t o-acetylsalicyloyl-5 -0-n-butanoyl-D, - xylitol (5a).
  • Step a Preparation of l-0-o ⁇ th.o-acetylsalicyloyl-2,3: 4,5-di-0-isopropylidene-D, L-xylitol (2 a).
  • 23.2 g (0.1 mol) of diacetal la and 19.9 g (0.1 mol) of ortAo-acetylsalicyloyl chloride are reacted, with stirring, at room temperature in the presence of 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine in 150 mL of anhydrous toluene. After 10 h of reaction, the solution is filtered and the toluene is evaporated under reduced pressure. 39.2 g of crude product are collected.
  • Step b Preparation of l-0-o ⁇ tb.o-acetylsalicyloyl-2,3-0-isopropylene-D, L-xylitol (3a). 15 g (37 mmol) of compound 2a are reacted, with stirring, on 30 g of wet Amberiyst 15 resin in 100 ml of 95: 5 ethanol-water (v / v) at 50 ° C. After 1 hour of reaction, the solution is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • 13 C 169.8 (Ph-COO); 164.2 (Me-COO); 150.7 (C-2 '); 134.1 (C-4 '); 131.7 (C-6 '); 126.0 (C-5 '); 123.8 (C-3 '); 122.7 (C-1 '); 110.1 (C (CH 3 ) 2 ); 78.9 (C-3); 75.0 (C-2); 69.7 (C-4); 64.5 (Cl); 64.4 (C-5); 27.0; 26.8 (C (CH 3 ) 2 ); 20.9 (C-7 ').
  • 13 C 169.5 (Ph-COO); 164.0 (Me-COO); 151.7 (C-2 '); 134.4 (C-4 '); 132.4 (C-6 '); 126.5 (C-5 '); 124.7 (C-3 '); 123.5 (C-1 '); 74.3 (C-3); 72.7 (C-2); 71.7 (C-4); 68.5 (Cl); 64.8 (C-5); 21.4 (C-7 ').
  • Step c Preparation of l-0-ortho-acetylsalicyloyl-5-0-butanoyl-2,3-0-isopropylidene-D, L-xylitol (2Î). Reacted under the conditions of step a, 10 g (28.2 mol) of product 3a, 3 g (28.2 mmol) of "-butanoyl chloride, 3.1 g (31 mmol) of triethylamine in 75 mL of anhydrous toluene recovered in step a.
  • NMR 4a (CDCI 3 ). 13 C: 170.1 (Ph-COO); 164.2 (Me-COO); 150.7 (C-2 '); 134.0 (C- 4 '); 131.6 (C-6 '); 126.1 (C-5 '); 123.8 (C-3 '); 122.7 (C-1 '); 109.9 (C (CH 3 ) 2 ); 78.8 (C-3); 75.0 (C-2); 70.1 (C-4); 64.6 (Cl); 62.3 (C-5); 27.0; 26.7 (C (CH 3 ) 2 ); 20.8 (C- 7 ').
  • Step d Preparation of l-0-ort .o-acetylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D, L-xylitol (5a). 10 g (23.5 mmol) of product 4a are reacted under the conditions of step b with 30 g of wet Amberiyst 15 H + acid resin in 75 mL of ethanol-water 95: 5 (v / v) recovered in step b.
  • mice 5a NMR (C 5 D 5 N). 13 C: 169.5 (Ph-COO); 164.0 (Me-COO); 151.7 (C-2 '); 134.4 (C- 4 '); 132.4 (C-6 '); 126.0 (C-5 '); 124.7 (C-3 5); 123.5 (C-1 '); 74.3 (C-3); 72.6 (C-2); 71.3 (C-4); 68.5 (Cl); 62.9 (C-5); 21.4 (C-7 ').
  • the acute toxicity in mice was carried out on the purified product 5a as well as on the crude product of step d, noted crude 5a and on 4a and the precursors 3a, 3a '(Example 3, Table 1).
  • Example 2 Preparation of l-0-ovtho-acetylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D, L-glycerol (4'b) and l-0-o ⁇ ho-acetylsalicyloyl-2-0-n-butanoyl-D, L-glycerol (4'b ').
  • Step a Preparation of l-0-n-butanoyl-2,3-0-isopropylidene-D, L-glycerol (2'b).
  • 20 g (0.15 mol) of solketal lb and 16.78 g (0.157 mol) of "-butanoyl chloride” are reacted, with stirring, at room temperature in the presence of 16.8 g (0.166 mol) of triethylamine in 150 mL of anhydrous toluene.
  • the solution is filtered and the toluene is evaporated under reduced pressure. 30.4 g of crude product are collected.
  • Step b Preparation of 1-On-butanoyl -D, L-glycerol (3'b). 20.25 g (99 mmol) of crude product from step a 'are reacted with stirring on 15 g of wet Amberiyst 15 H + resin in 100 ml of methanol at 50 ° C. After 90 min of reaction, the solution is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. 16 g of crude are collected.
  • Step c ' Preparation of l-0-orth.o-acetylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D, L-glycerol (4'b) and du l -0-ovth.o-acetylsalicyloyl-2-n-butanoyl-D, L -glycerol (4 'b').
  • step a ' Reacted under the conditions of step a ', 10.65 g (63 mmol) of the crude product of step b', 12.5 g (63 mmol) of ortAo-acetylsalicyloyl chloride, 6.97 g (69 mmol) of triethylamine in 75 ml of anhydrous toluene recovered in step a '. After 5 h of reaction, filtration and evaporation of the toluene under reduced pressure, 20.2 g of crude product are collected.
  • mice The acute toxicity in mice was carried out on the crude product of step c ′, denoted crude 4′b and on the first fraction of the second purification denoted purified 4′b as well as on the precursors 3b and its analogue l- ort "o-acetylsalicyloyl-D, L-glycerol
  • EXAMPLE 3 Study of Acute Toxicity in Mice Animal Protocol The toxicity by single administration in standard mice (5 males and 5 females EOPS per dose to be tested; 4 weeks of age; weight of 20 ⁇ 5 g, OF1 mouse of IFFA CREDO) was conducted in accordance with the requirements of OECD Guideline 401, over an observation period of 14 days. The mouse is not rationed in food or water. The animals are weighed at the entrance to study and then at 7 and 14 ⁇ eme ⁇ eme day. The daily weight gain or GMQ, making it possible to judge the state of general metabolic form, is calculated for the periods D 0 to D 7 and D to D 4 , by dividing the weight gain of the mouse over the period by the number of days of observation.
  • Product preparation The products tested are: - for xylitol derivatives 4a, 5a, the crude product of step d denoted crude 5a and the precursors 3a and 3'a, - for glycerol derivatives; 4'b purified, 4'b raw, the precursor 3'b and its analog l-0-ort "o-acetylsalicyloyl-D, L-glycerol noted 3'b sal.
  • These products dissolved in an atoxic solvent tested on a batch of control animals physiological serum-DMSO 60:40 v / v), or injected without solvent for those which were in the liquid or syrupy state, were administered intraperitoneally (IP) and orally (orally, PO).
  • Example 4 Study of the clinical efficacy of lO-orth.o-acetylsalicyloyl-3-On-butanoyl-D, L-glycerol, batch 4 'b crude, in rabbits.
  • Clinical pathological model The viral determinism and the inflammatory symptomatic of epizootic enterocolitis in rabbits (EEL) involves a complication due to the presence of opportunistic bacteria and dangerously affects the breeding of meat rabbits causing high mortality (l 'rabbit breeder (1999) 74, 56-57).
  • the protocol used in the treatment of SLE is the usual protocol for clinical studies on rabbit enterocolitis. The contamination is ensured by a food coming from a breeding ground having presented a pathology of enterocolitis.
  • test product The product used is the butyric derivative referenced 4'b crude. For technical reasons (minimum quantity of food to be manufactured, quantity of product available), it was incorporated at a dose of 2 kg.T "1 of food. The incorporation was carried out via a premix on a support, on a batch of 25 rabbits (12 males and 13 females of Grimaud strain at weaning, with an average weight of 680 g) for 67 days. A control batch of 25 rabbits without treatment was also followed during this period. is composed of a standard fattening food with 16% total nitrogenous matter and 15% cellulose.
  • the experimental data results of the graph of Figure 1 show the mortality rate of: - 4% (1/25) against 44% (11/25) for the control group at 53 th day, - 16% (4/25) against 76% (19/25) for the control group at 59 th day, - 52% (13/25) against 84% (21/25) for the control group at 67 th day.
  • Table 2 shows the evolution of the rabbit weight and food consumption over 67 days. It appears that the total production of "meat” (product of the average live weight per rabbit, by the number of surviving rabbits) is very appreciably improved by the contribution of the tested product (gain of 22%). No deleterious effect of the product is observed at the gastric level (edema, ulcer).
  • Figure 1 illustrates the evolution of the number of dead rabbits during treatment with lO-ort "o-acetylsalicyloyl-3-O -" - butanoyl-D, L-glycerol, batch 4'b "raw and without treatment.

Abstract

The invention relates to derivatives of saccharide and itols having an O-n-alcanoyl group an O-ortho-acetylsalicyloyl group and the uses thereof as food additives or non-food additives or as medicaments. One of the aims of the invention is to provide novel compounds, derivatives of saccharides and itols, comprising two different ester groups and corresponding to general formula (I), wherein the substrate Sub represents a saccharide derivative, R1C(O) represents the ortho-acetylsalicyloyl, %C(O) represents an n-alcanoyl group wherein R2 is an n-alkyl group containing 1 - 17 carbon atoms, and preferably butyl. Another aim of the invention is the use of said derivatives as compounds for the preparation of food additives or non-food additives or medicaments, particularly in the treatment of enterocolitis of multiple etiologies, ulcers, adenomas, intestinal carcinomas and polyposes, or for the preparation of colic hydrotherapy solutions or enemas in human beings or animals i.e. farm animals or pets.

Description

DERIVES DE SACCHARIDES ET D'ITOLS POSSEDANT UN GROUPEMENT O- N-ALCANOYLE ET UN GROUPEMENT O-ort/zo- ACETYLSALICYLOYLE. APPLICATIONS COMME ADDITIFS, ALIMENTAIRE OU NON ALIMENTAIRE, OU COMME MEDICAMENTS. La présente invention concerne des dérivés de saccharides et d'itols possédant un groupement O-n-alcanoyle et un groupement O-ortAo-acétylsalicyloyle et leurs applications comme additifs, alimentaire ou non alimentaire, ou médicaments dans le traitement des entérocolites d'étiologies multiples, des ulcères, des adénomes, des polyposes et des carcinomes intestinaux, ou encore pour la préparation de solutés d'hydrothérapie colique ou de lavements, chez l'Homme et l'Animal.DERIVATIVES OF SACCHARIDES AND ITOLS HAVING AN O-N-ALKANOYL GROUP AND AN O-ort / zo- ACETYLSALICYLOYL GROUP. APPLICATIONS AS ADDITIVES, FOOD OR NON-FOOD, OR AS MEDICINES. The present invention relates to saccharide and itol derivatives having an On-alkanoyl group and an O-ortAo-acetylsalicyloyl group and their applications as additives, food or non-food, or drugs in the treatment of enterocolitis of multiple etiologies, ulcers, adenomas, polyposes and intestinal carcinomas, or even for the preparation of colonic hydrotherapy solutions or enemas, in humans and animals.
Il est connu que l'acide acétique, l'acide propionique et en particulier l'acide n- butyrique sont les acides gras volatils (AGV) à courtes chaînes carbonées de C2 à C4- produits naturellement et majoritairement dans le caecum et le colon à partir de la flore bactérienne commensale et que, stimulée par les oligo- et polysaccharides non digérables et bifidogènes contenus dans l'alimentation, la production d'AGV varie selon le type d'hydrate de carbone fermenté (Am. J. Clin. Nutr. (1987) 45, 423-431) (Am. Instruite of Nutrition (1993) mardi, 1235- 1247).It is known that acetic acid, propionic acid and in particular n-butyric acid are volatile fatty acids (VFAs) with short carbon chains from C2 to C4- produced naturally and mainly in the cecum and the colon at starting from the commensal bacterial flora and that, stimulated by the non-digestible and bifidogenic oligo- and polysaccharides contained in food, the production of AGV varies according to the type of fermented carbohydrate (Am. J. Clin. Nutr. (1987) 45, 423-431) (Am. Instruite of Nutrition (1993) Tuesday, 1235-1247).
Il est connu que les prébiotiques butyrogènes préviennent l'apparition de tumeurs coliques et de l'inflammation intestinale (Cancer Res. (1987) 15, 225-228). II est connu également que l'acide «-butyrique et plus généralement des acides alcanoïques endogènes ou exogènes sous forme de sels, dont le cation associé peut être le sodium (BuONa), la calcium ((BuO)2Ca), l'arginine (BuOArg) ou la lysine (BuOLys), ont un effet antiprolifératif et inducteur de la différenciation sur les cellules malignes colo-rectales dans lesquelles ils sont absorbés localement et que l'acide n- butyrique possède également un effet à distance sur différents types de cancers, en étant relargué de la membrane basolatérale intestinale vers la circulation portale (Food Technology (1995) Nov., 87-90 ; Dig. Dis. Sci. (1996) 41, 727-739 ; Physiological and clinical aspects of SCFA metabolism, Cambridge University Press (1995) 149-170); et qu'au niveau moléculaire, l'acide n-butyrique induit une hyperacétylation des histones de l'ADN, enclenche la différenciation cellulaire ainsi que l'apoptose et régule l'expression de nombreux oncogènes (Biochem. Pharmacol. ( 989) 38, 3859-3861) (Int. J. Cancer (1995) 60, 400-406) ; et qu'il inhibe l'expression de l'urokinase activateur du plasminogène et l'ARNm de ses récepteurs, tant au niveau transcriptionnel et post- transcriptionnel dans les cellules de carcinome colique (FEBS Letts. (1995) 359, 147- 150).Butyrogenic prebiotics are known to prevent the development of colonic tumors and intestinal inflammation (Cancer Res. (1987) 15, 225-228). It is also known that “butyric acid and more generally endogenous or exogenous alkanoic acids in the form of salts, the associated cation of which may be sodium (BuONa), calcium ((BuO) 2 Ca), arginine (BuOArg) or lysine (BuOLys), have an antiproliferative and inducing differentiation effect on the colorectal malignant cells in which they are absorbed locally and that n-butyric acid also has a remote effect on different types of cancers, by being released from the intestinal basolateral membrane to the portal circulation (Food Technology (1995) Nov., 87-90; Dig. Dis. Sci. (1996) 41, 727-739; Physiological and clinical aspects of SCFA metabolism, Cambridge University Press (1995) 149-170); and at the molecular level, n-butyric acid induces hyperacetylation of DNA histones, triggers cell differentiation as well as apoptosis and regulates the expression of numerous oncogenes (Biochem. Pharmacol. (989) 38, 3859-3861) (Int. J. Cancer (1995) 60, 400-406); and that it inhibits the expression of plasminogen activating urokinase and the mRNA of its receptors, both transcriptionally and post- transcription in colon carcinoma cells (FEBS Letts. (1995) 359, 147-150).
Il est connu aussi qu' vivo l'acide «-butyrique augmente l'immunogénécité des cellules cancéreuses colorectales (Gastroenterology (1994) 107, 1697-1708) et qu'en plus de son activité anticancéreuse, il a une action bénéfique sur les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), comme les colites ulcératives, nécrosantes et diverticuleuses, ainsi que la maladie de Crohn (Life Se. (1998) 63, 1739- 1760) et qu'il augmente la synthèse de mucine colique, qui adhère à l'épithélium intestinal et prévient des dommages occasionnés par les toxines et les enzymes des bactéries pathogènes et que le traitement des colites par des lavements s'est montré très efficace chez l'homme (J. of Surgical Res. (1994) 57, 210-214) (Gut (1995) 36, 93-99). Il est connu aussi que l'acide «-butyrique, en tant que composé non toxique sur le long terme, servant de substrat énergétique pour le tissu sain, bifïdogène, anticancéreux et anti-inflammatoire, permettant de maintenir l'intégrité générale du colon, augmente considérablement l'activité de divers agents et adjuvants thérapeutiques utilisés dans les mêmes indications en médecine humaine (Vitamine D, Méthotrexate, 5-Fluoro-uracil, Interférons, ...) (Life Se, revue de 235 références (1998) 63, 1739-1760). Il est connu par ailleurs chez l'animal d'élevage, en production porcine, avicole et cunicole, que les AGN, en particulier les sels «-butyriques, sont utilisés comme ingrédients alimentaires à vocation sanitaire et zootechnique, sont très efficaces dans la prévention des épisodes diarrhéiques et les entérocolites d'étiologie multiple (La Revue de l'alimentation animale (1998) 518, 48-51), que ces pathologies émergent de façon récurrente et que leur incidence est étroitement liée à la qualité de la flore commensale et à l'intégrité des villosités de l'épithélium intestinal (Acta Net. Scand. (1992) 33, 369- 378) (Techniporc (1994) 17, 6-8) (Research in veterinary Sciences (1993) 55, 78-84) ; et que l'acide «-butyrique est le plus efficace des AGN en C2 à C4 à inhiber la croissance de bactéries pathogènes comme Echerichia coli hemolytica du porc, Clostridium acetobutylicum, Streptococcus cremoήs, Lactococcus lactis et cremoris, ainsi que Salmonella species et qu'il favorise la maturité de la fonction digestive en augmentant de 30% la taille des villosités intestinales chez le porc et le lapin, ainsi qu'en stimulant la sécrétion pancréatique exocrine d'amylases, de protéases et de lipases (J. Physiol. (1984) 356, 479-489) et que la mortalité naturelle en élevage cunicole est abaissée de 7% à 4% (La revue de l'alimentation animal (1998), 518, 48- 51).It is also known that in vivo "butyric acid increases the immunogenicity of colorectal cancer cells (Gastroenterology (1994) 107, 1697-1708) and that in addition to its anticancer activity, it has a beneficial action on diseases. inflammatory bowel disease (IBD), such as ulcerative, necrotizing and diverticulating colitis, as well as Crohn's disease (Life Se. (1998) 63, 1739-1760) and that it increases the synthesis of colonic mucin, which adheres to the intestinal epithelium and prevents damage caused by toxins and enzymes of pathogenic bacteria and that the treatment of colitis by enemas has been shown to be very effective in humans (J. of Surgical Res. (1994) 57 , 210-214) (Gut (1995) 36, 93-99). It is also known that "butyric acid, as a non-toxic compound in the long term, serving as an energetic substrate for healthy tissue, bifidogenic, anticancer and anti-inflammatory, allowing to maintain the general integrity of the colon, considerably increases the activity of various therapeutic agents and adjuvants used in the same indications in human medicine (Vitamin D, Methotrexate, 5-Fluorouracil, Interferons, ...) (Life Se, review of 235 references (1998) 63, 1739-1760). It is also known in farm animals, in pig, poultry and rabbit production, that AGNs, in particular “butyric” salts, are used as food ingredients for sanitary and zootechnical purposes, are very effective in preventing diarrheal episodes and enterocolitis of multiple etiology (La Revue de l'énergie animal (1998) 518, 48-51), that these pathologies emerge repeatedly and that their incidence is closely linked to the quality of the commensal flora and the integrity of the villi of the intestinal epithelium (Acta Net. Scand. (1992) 33, 369-378) (Techniporc (1994) 17, 6-8) (Research in veterinary Sciences (1993) 55, 78-84 ); and that “butyric acid is the most effective of the C2 to C4 AGNs in inhibiting the growth of pathogenic bacteria such as Echerichia coli hemolytica from pigs, Clostridium acetobutylicum, Streptococcus cremoήs, Lactococcus lactis and cremoris, as well as Salmonella species and it promotes the maturity of the digestive function by increasing by 30% the size of the intestinal villi in pigs and rabbits, as well as by stimulating the exocrine pancreatic secretion of amylases, proteases and lipases (J. Physiol. (1984 ) 356, 479-489) and that natural mortality in animal husbandry rabbit is reduced from 7% to 4% (The review of animal nutrition (1998), 518, 48-51).
Il est connu aussi que chez l'animal de compagnie (chien, chat, cheval), bien que l'acide «-butyrique ne soit pas utilisé directement comme ingrédient alimentaire, que les pro- et prébiotiques bifidogènes et butyrogènes régularisent les fréquents déséquilibres de la flore intestinale et les colites dues au stress, au transport de l'animal ou aux déviances nutritionnelles (Practical horseman (2000) Juin, 87-92) (British J. of Nutrition (1998) 80, 195-233). Il est connu que malgré leur potentiel thérapeutique très fort chez l'homme et l'animal, les acides carboxyliques et leurs sels, en particulier l'acide «-butyrique et ses sels présentent une demi-vie sérique très courte, de l'ordre de quelques minutes (3 à 5), ce qui limite considérablement leur utilisation comme médicament, autre qu'en perfusion continue (Eur. J. Clin. Oncol. (1987) 23, 1283-1287) et que chez l'homme, cette contrainte pharmacocinétique est incompatible avec le traitement de maladies chroniques comme les MICI et le cancer colorectal par voie parentérale (Life Se. (1998) 63, 1739-1760) tandis que chez l'animal d'élevage, on utilise de fortes doses de «- butyrate de sodium en production porcine, avicole et cunicole comme ingrédient alimentaire pour obtenir un effet sanitaire intestinal (4 à 6 kg par tonne), à cause de son fort coefficient de dissociation à pH duodénal (La Revue de l'alimentation animale (1998) 518, 48-51).It is also known that in pets (dogs, cats, horses), although "butyric acid is not used directly as a food ingredient, that bifidogenic and butyrogenic pro- and prebiotics regulate the frequent imbalances of intestinal flora and colitis due to stress, animal transport or nutritional deviance (Practical horseman (2000) June, 87-92) (British J. of Nutrition (1998) 80, 195-233). It is known that despite their very strong therapeutic potential in humans and animals, carboxylic acids and their salts, in particular "-butyric acid and its salts have a very short serum half-life, of the order several minutes (3 to 5), which considerably limits their use as a drug, other than continuous infusion (Eur. J. Clin. Oncol. (1987) 23, 1283-1287) and that in humans, this pharmacokinetic constraint is incompatible with the treatment of chronic diseases such as IBD and parenteral colorectal cancer (Life Se. (1998) 63, 1739-1760) whereas in farm animals, large doses of " - sodium butyrate in pig, poultry and rabbit production as a food ingredient to obtain an intestinal health effect (4 to 6 kg per tonne), because of its high dissociation coefficient at duodenal pH (The Journal of Animal Food (1998 ) 518, 48-51).
Il est reconnu, en outre, que l'acide «-butyrique en tant que tel est considéré comme « socialement inacceptable » par les professionnels de la santé, les professionnels de l'alimentation du bétail et des animaux de compagnie (Life Se. (1998) 63, 1739-1760), à cause de son odeur nauséabonde entretenue par les fortes doses utilisées. II est connu aussi que les esters résultant de l'introduction d'un groupement «-alcanoyle sur des monosaccharides et des itols libèrent lentement l'acide correspondant et prolongent leur efficacité in vitro et in vivo (Life Se. (1998) 63, 1739-1760) et que le fait d'introduire plusieurs groupements «-alcanoyles sur des monosaccharides et des itols n'améliore pas d'autant la pharmacocinétique et l'efficacité biologique in vitro et in vivo (J. of Regulators and homeostatic agents (1990) 4, 135-141) et que le mécanisme moléculaire d'action apoptotique du principe actif butyrique n'est pas altéré par l'ester mono-alcanoyle (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1993) 195, 31-38) et que toutes les propriétés biologiques de l'acide «-butyrique sont conservées (Int. J. Cancer (1991) 48, 443-449) et que le temps de résidence moyen plasmatique de l'acide «-butyrique relargué des esters est augmenté jusqu'à 300 fois avec une demi- vie d'élimination portée de 0.075 à plus de 100 heures et une clairance totale 100 fois plus faible, comparée au «-butyrate de sodium, permettant de prolonger l'effet biologique antitumoral in vivo, chez l'animal de laboratoire (Int. J. Cancer (1991) 49, 89-95 ; Int. J. Cancer (1992) 51, 596-601) et chez l'homme en essai clinique (Life Se. (1998) 63, 1739-1760) et que l'odeur de l'acide «-butyrique ne se manifeste pas.It is further recognized that "butyric acid as such is considered" socially unacceptable "by healthcare professionals, livestock feed professionals and companion animals (Life Se. ( 1998) 63, 1739-1760), because of its foul smell maintained by the high doses used. It is also known that the esters resulting from the introduction of an “-alkanoyl group on monosaccharides and itols slowly release the corresponding acid and prolong their effectiveness in vitro and in vivo (Life Sc. (1998) 63, 1739 -1760) and that the fact of introducing several “alkanoyl groups on monosaccharides and itols does not improve pharmacokinetics and biological efficacy in vitro and in vivo as much (J. of Regulators and homeostatic agents (1990 ) 4, 135-141) and that the molecular mechanism of apoptotic action of the butyric active principle is not altered by the mono-alkanoyl ester (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1993) 195, 31-38) and that all biological properties of “-butyric acid are conserved (Int. J. Cancer (1991) 48, 443-449) and that the mean plasma residence time of“ -butyric acid released from esters is increased to 300 times with an elimination half-life increased from 0.075 to more than 100 hours and a total clearance 100 times lower, compared to “sodium butyrate, making it possible to prolong the anti-tumor biological effect in vivo, in animals of laboratory (Int. J. Cancer (1991) 49, 89-95; Int. J. Cancer (1992) 51, 596-601) and in humans in clinical trial (Life Se. (1998) 63, 1739-1760 ) and that the smell of "-butyric acid does not appear.
II est connu que les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, en particulier l'acide ort«o-acétylsalycilique (aspirine) et ses sels, préviennent le développement et ralentissent la croissance des tumeurs coliques chimio-induites chez l'animal de laboratoire (Seminar in surgical oncology (1994) 10, 158-164) et que l'action antitumorale de l'aspirine résulte en partie dans sa capacité à inhiber localement la synthèse des prostaglandines, par la voie de la cyclooxygénase (COX 2), responsable de la prolifération des cellules épithéliales coliques (Cancer Res. (1992) 52, 5575-5589) (Cancer Bull. (1991) 43, 561-568) (Gastroenterology (1994) 107, 1183-1188) et à induire l'apoptose des cellules épithéliales coliques (Gastroenterology (1995) 109, 994- 998). II est connu aussi que l'utilisation chronique des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens chez l'homme dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde, en particulier l'acide ortAo-acétylsalycilique (aspirine) et ses sels, fait baisser de 40 à 50% le risque relatif de développer un cancer colorectal (JNCI (1993) 85, 307-311) ou prévient de la récidive après résection partielle de l'intestin atteint par cette maladie (Annals of Internai Medicine (1994) 121, 241-246) (Adv. Pharmacol. (NY) (1997) 39, 1-20) (Gastroenterol. Clin. Biol. (1990) 14, 153-157), ces observations ayant été confirmées par des expérimentations sur l'animal de laboratoire porteur de tumeurs chimio-induites (British J Cancer (1999) 79, 1646-1650). Par ailleurs, les études cliniques randomisées ont montré que les sels d'acide ort«o-acétylsalycilique sont efficaces directement sur l'incidence du carcinome colorectal et la mortalité associée, mais aussi sur ses manifestations précoces (développement de polypes adénomateux, adénomes, foyers de cryptes aberrantes...) (New Engl. J. Médecine (1993) 328, 1313-1316) (Int. J. Colorectal Dis. (1998) 13, 169-172). Malgré ce potentiel prometteur, les agents antiinflammatoires non stéroïdiens, en particulier l'aspirine, ne sont pas prescrits dans le traitement préventif du carcinome colorectal. Cependant, la récurrence rapide de la pathologie après arrêt du traitement (Gastroenterology (1991) 101, 635-639) implique de le maintenir sur une longue période, alors qu'il est connu que les doses répétées d' anti-inflammatoires non-stéroïdiens induisent une irritation et une ulcération gastrique indésirable et une néphrotoxicité aux doses utilisées (Digestive Diseases and Se. (1994) 39, 2260-2266).It is known that non-steroidal anti-inflammatory agents, in particular ort "o-acetylsalycilic acid (aspirin) and its salts, prevent the development and slow down the growth of chemo-induced colic tumors in laboratory animals (Seminar in surgical oncology (1994) 10, 158-164) and that the antitumor action of aspirin results in part in its ability to locally inhibit prostaglandin synthesis, via the cyclooxygenase (COX 2) pathway, responsible for the proliferation of colonic epithelial cells (Cancer Res. (1992) 52, 5575-5589) (Cancer Bull. (1991) 43, 561-568) (Gastroenterology (1994) 107, 1183-1188) and induce cell apoptosis colonic epithelial (Gastroenterology (1995) 109, 994-998). It is also known that the chronic use of non-steroidal anti-inflammatory agents in humans in the treatment of rheumatoid arthritis, in particular ortAo-acetylsalycilic acid (aspirin) and its salts, reduces from 40 to 50 % the relative risk of developing colorectal cancer (JNCI (1993) 85, 307-311) or prevents recurrence after partial resection of the intestine affected by this disease (Annals of Internai Medicine (1994) 121, 241-246) (Adv. Pharmacol. (NY) (1997) 39, 1-20) (Gastroenterol. Clin. Biol. (1990) 14, 153-157), these observations having been confirmed by experiments on laboratory animals carrying chemo-induced tumors (British J Cancer (1999) 79, 1646-1650). In addition, randomized clinical studies have shown that ort "o-acetylsalycilic acid salts are effective directly on the incidence of colorectal carcinoma and associated mortality, but also on its early manifestations (development of adenomatous polyps, adenomas, foci aberrant crypts ...) (New Engl. J. Médecine (1993) 328, 1313-1316) (Int. J. Colorectal Dis. (1998) 13, 169-172). Despite this promising potential, nonsteroidal anti-inflammatory agents, especially aspirin, are not prescribed for the preventive treatment of colorectal carcinoma. However, the rapid recurrence of the pathology after cessation of treatment (Gastroenterology (1991) 101, 635-639) implies to maintain it over a long period, while it is known that repeated doses of non-steroidal anti-inflammatory drugs induce undesirable gastric irritation and ulceration and nephrotoxicity at the doses used (Digestive Diseases and Se. (1994) 39, 2260-2266).
L'un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux composés, dérivés de saccharides et d'itols, portant deux groupements esters différents et répondant à la formule générale I :One of the aims of the present invention is to provide new compounds, derived from saccharides and from itols, carrying two different ester groups and corresponding to the general formula I:
Figure imgf000007_0001
1 dans laquelle le substrat Sub représente un dérivé saccharidique , cyclique ou non, protégé ou non, choisi par exemple parmi hexose, pentose et de préférence parmi glucopyranose, fucose, galactopyranose, mannopyranose, fructopyranose, xylose, ribose, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, choisi par exemple parmi hexitol, pentitol, tétritol ou glycérol et de préférence parmi glucitol, galactitol, mannitol, xylitol, érythritol, glycérol ; RιC(O) représente le groupement ort«o-acétlylsalicyloyle ; R2C(O) représente un groupement «-alcanoyle dans lequel R2 est un groupement «-alkyle contenant 1 à 17 atomes de carbone, et de préférence butyle ; dans laquelle P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxyle et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction éther, P étant choisi de préférence parmi les groupements benzyle ou trityle, ou encore formant un acétal de type dioxolane, de préférence isopropylidène ou benzylidène ; dans laquelle « i » représente le nombre de sites hydroxylés ne portant ni RiCO ni R2CO, comme définit précédemment , ces groupements hydroxylés pouvant être soit, tous (j=0) ou en partie (0<j<i) libres, ou encore protégés sous forme de groupement O- P, avec P comme défini précédemment, dans laquelle j représente le nombre de groupement hydroxylés protégés sous forme de groupment O-P, dans laquelle « z » représente le nombre de groupements protecteurs P différents ou non pouvant être portés par Sub , z étant compris de 1 à j avec P comme défini précédemment .
Figure imgf000007_0001
1 in which the substrate Sub represents a saccharide derivative, cyclic or not, protected or unprotected, chosen for example from hexose, pentose and preferably from glucopyranose, fucose, galactopyranose, mannopyranose, fructopyranose, xylose, ribose, or even a derivative of itol, cyclic or not, protected or not, chosen for example from hexitol, pentitol, tetritol or glycerol and preferably from glucitol, galactitol, mannitol, xylitol, erythritol, glycerol; RιC (O) represents the ort “o-acetlylsalicyloyl group; R 2 C (O) represents a “-alkanoyl group in which R 2 is a“ -alkyl group containing 1 to 17 carbon atoms, and preferably butyl; in which P represents a group of atoms linked to the oxygen atom of the hydroxyl group and forming, via the latter, and with Sub, an ether function, P being preferably chosen from benzyl or trityl groups, or alternatively forming a dioxolane-type acetal, preferably isopropylidene or benzylidene; in which “i” represents the number of hydroxylated sites carrying neither RiCO nor R 2 CO, as defined above, these hydroxylated groups can be either, all (j = 0) or in part (0 <j <i) free, or still protected in the form of an O-P group, with P as defined above, in which j represents the number of hydroxyl groups protected in the form of the OP group, in which “z” represents the number of different protective groups P which may or may not be worn by Sub, z being understood from 1 to j with P as defined above.
Ces composés conformes à l'invention peuvent être préparés selon deux protocoles opératoires résumés ci-après et décrits dans le schéma 1, conduits à partir du saccharide ou de l'itol précurseur de Sub et présentant (i+2) groupements hydroxylés, et consistant soit à introduire successivement dans l'ordre les groupement RiCO puis R2CO selon les étapes a-d, soit à introduire successivement dans l'ordre les groupements R2CO puis RiCO selon les étapes a'-d': l—OCOR! b — OC OR-, Sub| -(OH) i -j+ i — Sub -.θ(P) z] i+ι [0(P) 2 )j 2These compounds in accordance with the invention can be prepared according to two operating protocols summarized below and described in scheme 1, carried out from the saccharide or the precursor itol of Sub and having (i + 2) hydroxyl groups, and consisting either to successively introduce in order RiCO then R 2 CO groups according to steps ad, or to successively introduce in order R 2 CO then RiCO groups according to steps a'-d: l — OCOR ! b - OC OR-, Sub | - (OH) i -j + i - Sub -.θ (P) z ] i + ι [0 (P) 2 ) j 2
RjCOY R2COY
Figure imgf000008_0001
R j COY R 2 COY
Figure imgf000008_0001
R2COY Rj COYR 2 COY R j COY
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
OCOCH3 Rι = I O R2 = H-Cnï τn+1 , n = 1 à 17OCOCH 3 Rι = IOR 2 = HC n ï τn + 1 , n = 1 to 17
Schéma 1. Synthèse des composés de formule générale I Etapes a - dScheme 1. Synthesis of the compounds of general formula I Steps a - d
Etape a. Synthèse des monoesters ortho-acétylsalicyliques protégés de type 2 Ces esters peuvent être préparés, par exemple, par addition de l'agent acylantStep a. Synthesis of type 2 protected ortho-acetylsalicylic monoesters These esters can be prepared, for example, by adding the acylating agent
RiCOY, au dérivé de saccharide ou d'itol de type 1, en opérant éventuellement dans un solvant et en présence d'une base. Le dérivé de type 1 possède un groupement OH libre et (i+1) groupements protégés (OPj) sous forme d'éthers, de préférence de benzyle ou de trityle, ou sous forme d'esters, de préférence acétique ou benzoïque, ou sous forme de O-acétals, de préférence O-isopropylidène ou O-benzylidène. L'agent acylant R^OY peut être l'acide (Y = OH), l'anhydride d'acide (Y =RiCOY, with a saccharide or itol type 1 derivative, optionally operating in a solvent and in the presence of a base. The type 1 derivative has a free OH group and (i + 1) protected groups (OP j ) in the form of ethers, preferably benzyl or trityl, or in the form of esters, preferably acetic or benzoic, or in the form of O-acetals, preferably O-isopropylidene or O-benzylidene. The acylating agent R ^ OY can be acid (Y = OH), acid anhydride (Y =
OCORt), un ester (Y = OR', avec R' = CH ou C2H5) ou mieux le chlorure d'acide (Y =OCOR t ), an ester (Y = OR ', with R' = CH or C 2 H 5 ) or better the acid chloride (Y =
Cl) ortAo-acétylsalicylique. Le solvant peut être polaire ou apolaire, aliphatique ou aromatique, seul ou un mélange de ces solvants, et de préférence le toluène. La base peut être une base faible minérale ou organique choisie, par exemple, parmi un carbonate alcalin, la pyridine ou mieux la triéthylamine. Les produits obtenus peuvent être isolés après filtration éventuelle, évaporation du solvant et purification par exemple par solubilisation sélective ou chromatographie, ou utilisés bruts dans l'étape ultérieure. Etape b. Déprotection des monoesters de type 2 conduisant aux composés de type 3 Cette étape consiste à libérer au moins un groupement OH. Elle peut être sélective lorsque les groupements protecteurs P des composés de type 1 sont introduits sous forme d'éthers ou d'esters ou lorsque, comme par exemple dans le cas des hexoses et des pentitols, les groupements OH ont été protégés sous forme de di-O-acétal. La déprotection peut être totale si le produit de départ Sub(ΟH);+2 est le glycérol (i = 1) et qu'il a été protégé, sous forme d'acétal. Lorsque l'acétal est par exemple le groupementCl) ortAo-acetylsalicylic. The solvent can be polar or nonpolar, aliphatic or aromatic, alone or a mixture of these solvents, and preferably toluene. The base can be a weak mineral or organic base chosen, for example, from an alkali carbonate, pyridine or better still triethylamine. The products obtained can be isolated after optional filtration, evaporation of the solvent and purification, for example by selective solubilization or chromatography, or used crude in the subsequent step. Step b. Deprotection of type 2 monoesters leading to type 3 compounds This step consists in releasing at least one OH group. It can be selective when the protective groups P of type 1 compounds are introduced in the form of ethers or esters or when, as for example in the case of hexoses and pentitols, the OH groups have been protected in the form of di -O-acetal. The deprotection can be total if the starting material Sub (ΟH); +2 is glycerol (i = 1) and it has been protected, in the form of acetal. When the acetal is for example the grouping
O-isopropylidène ou O-benzylidène, la déprotection peut être réalisée dans un solvant hydroxylé SOH, par acido-catalyse, soit en phase homogène, soit en phase hétérogène : - le solvant hydroxylé peut être l'eau, un alcanol, un mélange eau- alcanol, un mélange alcanol-alcanol, ou encore eau ou alcanol associés à un cosolvant non hydroxylé; l'alcanol peut être choisi, par exemple, parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol; - le cosolvant peut être choisi, par exemple, parmi le dioxane, ou le tétrahydrofurane. - l'acido-catalyse en phase homogène peut être réalisée par l'addition au milieu, d'acides organique ou minéral; l'acide organique peut être choisi parmi les acides carboxyliques ou sulfoniques, comme par exemple, les acides formique, acétique, trifluoroacétique, αr -toluènesulfonique; l'acide minéral peut être choisi, par exemple, parmi les acides sulfurique, chlorhydrique, nitrique, phosphorique; les produits peuvent être obtenus à l'état pur, après neutralisation du milieu par une base organique ou minérale, filtration, évaporation du solvant et purification par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide; ou encore être utilisés à l'état brut dans l'étape suivante; - l'acido-catalyse en phase hétérogène peut être réalisée par la présence dans le milieu, d'une résine acide ou par percolation sur une colonne remplie de résine acide, de la solution du composé de type 2 dans le solvant hydroxylé SOH précédemment défini; les produits de type 3 peuvent être obtenus à l'état pur après filtration, évaporation du solvant et purification, par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide; ou encore être utilisés à l'état brut dans l'étape suivante. Etape c. Préparation des diesters O-ortho-acétylsalicyloyle-O-n-alcanoyle de type 4 Ces diesters peuvent être préparés par action d'un équivalent d'agent acylantO-isopropylidene or O-benzylidene, deprotection can be carried out in a hydroxylated solvent SOH, by acido-catalysis, either in homogeneous phase or in heterogeneous phase: - the hydroxylated solvent can be water, an alkanol, a water mixture - alkanol, an alkanol-alkanol mixture, or alternatively water or alkanol combined with a non-hydroxylated cosolvent; the alkanol can be chosen, for example, from methanol, ethanol, propanol; - The cosolvent can be chosen, for example, from dioxane, or tetrahydrofuran. - the acid-catalysis in homogeneous phase can be carried out by the addition to the medium, of organic or mineral acids; the organic acid can be chosen from carboxylic or sulfonic acids, such as, for example, formic, acetic, trifluoroacetic, αr -toluenesulfonic acids; the mineral acid can be chosen, for example, from sulfuric, hydrochloric, nitric, phosphoric acids; the products can be obtained in the pure state, after neutralization of the medium with an organic or mineral base, filtration, evaporation of the solvent and purification, for example by selective solubilization or by liquid chromatography; or else be used in the raw state in the next step; - the acid-catalysis in heterogeneous phase can be carried out by the presence in the medium, of an acid resin or by percolation on a column filled with acid resin, of the solution of the type 2 compound in the hydroxylated solvent SOH previously defined ; type 3 products can be obtained in the pure state after filtration, evaporation of the solvent and purification, for example by selective solubilization or by liquid chromatography; or be used in the raw state in the next step. Step c. Preparation of O-ortho-acetylsalicyloyl-On-alkanoyl type 4 diesters These diesters can be prepared by the action of an equivalent of acylating agent
R2COY sur les monoesters de type 3 dans les conditions de l'étape a. L'agent acylant peut être l'acide (Y = OH), l'anhydride d'acide (Y = OCOR2), un ester (Y = OR', avec R' = CH3 ou C2H5) ou mieux le chlorure d'acide (Y = Cl) de «-alcanoyle, dans lequel R2 est un groupement «-alkyle contenant 1 à 17 atomes de carbone. Les produits de type 4 obtenus peuvent être isolés après purification, par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide, ou encore être utilisés à l'état brut dans l'étape suivante. Etape d. Préparation des diesters O-ortho-acétylsalicyloyle-O-n-alcanoyle, de type 5 Cette étape consiste à déprotéger les « j » groupements (OPj) des composés de type 4 pour lesquels «j≠O » . La déprotection peut être conduite dans les mêmes conditions que celles de l'étape b, en adaptant la quantité de catalyseur acide et/ou la durée de la réaction et/ou la température. Les produits de type 5 obtenus peuvent être isolés après purification, par exemple par solubilisation sélective ou par chromatographie liquide, ou encore être employés directement sans purification. Etapes a'-c', d Les étapes allant de a ' à c ' et d peuvent être réalisées dans les conditions décrites dans la séquence précédente pour les étapes correspondantes a h d, en remplaçant dans l'étape a', l'agent acylant ort/zo-acétylsalicyloyle (RiCOY) par l'agent acylant alcanoyle (R2COY) et dans l'étape c', l'agent acylant «-alcanoyle (R2COY) par l'agent acylant ort« -acétylsalicyloyle (RiCOY). Un autre but de la présente invention est l'utilisation, des dérivés de saccharides et d'itols répondant à la formule générale I :R 2 COY on type 3 monoesters under the conditions of step a. The acylating agent can be acid (Y = OH), acid anhydride (Y = OCOR 2 ), an ester (Y = OR ', with R' = CH 3 or C 2 H 5 ) or better the acid chloride (Y = Cl) of "-alkanoyl, in which R 2 is a" -alkyl group containing 1 to 17 carbon atoms. The type 4 products obtained can be isolated after purification, for example by selective solubilization or by liquid chromatography, or even be used in the raw state in the next step. Step d. Preparation of O-ortho-acetylsalicyloyl-On-alkanoyl diesters, type 5 This step consists in deprotecting the "j" groups (OP j ) of type 4 compounds for which "j ≠ O". The deprotection can be carried out under the same conditions as those of step b, by adjusting the amount of acid catalyst and / or the duration of the reaction and / or the temperature. The type 5 products obtained can be isolated after purification, for example by selective solubilization or by liquid chromatography, or else be used directly without purification. Steps a'-c ', d The steps from a' to c 'and d can be carried out under the conditions described in the previous sequence for the corresponding steps ahd, replacing in step a' the acylating agent ort / zo-acetylsalicyloyl (RiCOY) by the acylating agent alkanoyl (R 2 COY) and in step c ', the acylating agent "-alkanoyl (R 2 COY) by the acylating agent ort" -acetylsalicyloyl (RiCOY) . Another object of the present invention is the use of saccharide and itol derivatives corresponding to general formula I:
Figure imgf000011_0001
avec Sub, RχC(O), R2C(O), P, i, j et z comme défini précédemment et conformes à la présente invention comme composés pour la préparation d'additifs, alimentaire ou non alimentaire, ou de médicaments, notamment dans le dans le traitement des entérocolites d'étiologies multiples, des ulcères, des adénomes, des polyposes et des carcinomes intestinaux, ou encore pour la préparation de solutés d'hydrothérapie colique ou de lavements, chez l'Homme et l'Animal.
Figure imgf000011_0001
with Sub, RχC (O), R 2 C (O), P, i, j and z as defined above and in accordance with the present invention as compounds for the preparation of additives, food or non-food, or drugs, in particular in the treatment of enterocolitis of multiple etiologies, ulcers, adenomas, polyposes and intestinal carcinomas, or even for the preparation of colonic hydrotherapy solutions or enemas, in humans and animals.
A titre d'exemple et sans que cela soit considéré comme limitatif, on décrit ci-après la préparation de produits conformes à l'invention ainsi que les études toxicologiques correspondantes et des essais zootechniques effectués chez le lapin. Exemple 1. Préparation du l-0-ort o-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-2,3-0- isopropylène-D,L-xylitol (4a) et du l-0-oτt o-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D, - xylitol (5a). Ces produits ont été préparés selon la séquence des étapes a-d du schéma 1 conforme à la présente invention, à partir du 2,3:4,5-di-O-isopropylène-D,L-xylitol (la) préalablement obtenu avec un rendement de 97% en faisant réagir 30 g (0,2 mol) de xylitol dans 400 mL d'acétone en présence de 6,0 g (0,06 mol) de H2SO4 concentré à température ambiante, pendant 4 h.By way of example and without this being considered as limiting, the preparation of products in accordance with the invention is described below as well as the corresponding toxicological studies and zootechnical tests carried out in rabbits. Example 1. Preparation of l-0-ort o-acetylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-2,3-0-isopropylene-D, L-xylitol (4a) and l-0-oτt o-acetylsalicyloyl-5 -0-n-butanoyl-D, - xylitol (5a). These products were prepared according to the sequence of steps ad of scheme 1 in accordance with the present invention, starting with 2,3: 4,5-di-O-isopropylene-D, L-xylitol (la) previously obtained with a yield 97% by reacting 30 g (0.2 mol) of xylitol in 400 ml of acetone in the presence of 6.0 g (0.06 mol) of concentrated H 2 SO 4 at room temperature for 4 h.
Etape a. Préparation du l-0-oτth.o-acétylsalicyloyl-2,3:4,5-di-0-isopropylidène-D,L- xylitol (2 a). On fait réagir, sous agitation, à la température ambiante, 23,2 g (0,1 mol) de diacétal la et 19,9 g (0,1 mol) de chlorure d'ortAo-acétylsalicyloyle en présence de 11,1 g (0,11 mol) de triéthylamine dans 150 mL de toluène anhydre. Après 10 h de réaction, la solution est filtrée et le toluène est évaporé sous pression réduite. On recueille 39,2 g de brut. 20 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (200 g, éluant hexane- acétone 95:5 v/v) et on isole 18,9 g (rendement 94%) d'ester 2a pur, sous forme de liquide sirupeux.Step a. Preparation of l-0-oτth.o-acetylsalicyloyl-2,3: 4,5-di-0-isopropylidene-D, L-xylitol (2 a). 23.2 g (0.1 mol) of diacetal la and 19.9 g (0.1 mol) of ortAo-acetylsalicyloyl chloride are reacted, with stirring, at room temperature in the presence of 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine in 150 mL of anhydrous toluene. After 10 h of reaction, the solution is filtered and the toluene is evaporated under reduced pressure. 39.2 g of crude product are collected. 20 g of crude are chromatographed on a silica column (200 g, eluent hexane-acetone 95: 5 v / v) and 18.9 g (94% yield) of pure ester 2a are isolated, in the form of syrupy liquid.
Analyse élémentaire Trouvé CalculéElementary analysis Found Calculated
2a C20H26O8 ; M = 394,42 C 60,85 ; H 6.60 C 60,90 ; H 6,642a C 20 H 26 O 8 ; M = 394.42 C 60.85; H 6.60 C 60.90; H 6.64
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
RMN 2a (CDCI3). 1H : 7,90 (dd, IH, J5.>6. = 7,8 Hz, H-6') ; 7,42 (ddd, IH, J4>,5> = 8,1 Hz, J3>>4' = 1,2 Hz, H-5') ; 7,17 (ddd, IH, J3.,4. = 8,3 Hz, J4.>6. = 0,9 Hz, H-4') ; 6,97 (dd, IH, h'A> = 8,3 Hz, h-, s- = 0,9 Hz, H-4') ; 6,97 (dd, IH, H-3') ; 4,45 (dd, IH, Jla,ib= 13,9 Hz, Jιa,2 = 5,8 Hz, H- la) ; 4,26 (dd, IH, Jlb;2 = 5,4 Hz, H-lb) ; 4,22 (ddd, IH, J2,3 = 7,9 Hz, H-2) ; 4,18 (dd, IH, J3,4 = 4,1 Hz, J4;5b = 7,1 Hz, H-4) ; 4,02 (dd, IH, J ;5a = 6,7 Hz, H-5a) ; 3,89 (dd, IH, J2j3 = 7,9 Hz, H-3) ; 3,85 (dd, IH, J5a,5b = 8,1 Hz, H-5b) ; 2,14 (s, 3H, H-7') ; 1,40 ; 1,38 ; 1,33 (s, 12H, C(CH3)2). 13C : 169,4 (Ph-COO) ; 164,0 (Me-CO) ; 150,7 (C-2') ; 133,9 (C-4') ; 131,6 (C-6') ; 125,9 (C-5') ; 123,8 (C-3') ; 122,8 (C-l') ; 110,1 ; 109,7 (C(CH3)2) ; 77,3 (C-3) ; 75,3 (C-2) ; 74,7 (C-4) ; 65,5 (C-5) ; 64,8 (C-l) ; 27,0 ; 26,9 ; 26,0 ; 25,3 (C(CH3)2) ; 20,8 (C-7').NMR 2a (CDCI 3 ). 1H: 7.90 (dd, 1H, J 5. > 6. = 7.8 Hz, H-6 '); 7.42 (ddd, 1H, J 4 >, 5 > = 8.1 Hz, J 3 >> 4 '= 1.2 Hz, H-5'); 7.17 (ddd, 1H, J 3. , 4. = 8.3 Hz, J 4. > 6. = 0.9 Hz, H-4 '); 6.97 (dd, 1H, h'A> = 8.3 Hz, h-, s- = 0.9 Hz, H-4 '); 6.97 (dd, 1H, H-3 '); 4.45 (dd, 1H, J la , ib = 13.9 Hz, Jι a , 2 = 5.8 Hz, H-la); 4.26 (dd, 1H, J lb; 2 = 5.4 Hz, H-lb); 4.22 (ddd, 1H, J 2 , 3 = 7.9 Hz, H-2); 4.18 (dd, 1H, J 3 , 4 = 4.1 Hz, J 4; 5b = 7.1 Hz, H-4); 4.02 (dd, 1H, J ; 5a = 6.7 Hz, H-5a); 3.89 (dd, 1H, J 2j3 = 7.9 Hz, H-3); 3.85 (dd, 1H, J 5a , 5b = 8.1 Hz, H-5b); 2.14 (s, 3H, H-7 ');1.40;1.38; 1.33 (s, 12H, C (CH 3 ) 2 ). 13 C: 169.4 (Ph-COO); 164.0 (Me-CO); 150.7 (C-2 '); 133.9 (C-4 '); 131.6 (C-6 '); 125.9 (C-5 '); 123.8 (C-3 '); 122.8 (C-1 ');110.1; 109.7 (C (CH 3 ) 2 ); 77.3 (C-3); 75.3 (C-2); 74.7 (C-4); 65.5 (C-5); 64.8 (Cl); 27.0; 26.9; 26.0; 25.3 (C (CH 3 ) 2 ); 20.8 (C-7 ').
Etape b. Préparation du l-0-oτtb.o-acétylsalicyloyl-2,3-0-isopropylène-D,L-xylitol (3a). On fait réagir, sous agitation, 15 g (37 mmol) de composé 2a sur 30 g de résine Amberiyst 15 ît humide dans 100 mL d'éthanol-eau 95:5 (v/v) à 50°C. Après 1 h de réaction, la solution est filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On recueille 13 g de brut chromatographiés sur colonne de silice (150 g, gradient hexane- acétone 95:5 à 40:60 v/v) et on isole : - 1 g (6,7%) de produit 2a de départ, - 11 g (82%) de produit 3a sous forme de liquide sirupeux, - 0,75 g (6,3%) de l-O-0rt«o-acétylsalicyloyl-D,L-xylitol (3a') sous forme de liquide sirupeux.Step b. Preparation of l-0-oτtb.o-acetylsalicyloyl-2,3-0-isopropylene-D, L-xylitol (3a). 15 g (37 mmol) of compound 2a are reacted, with stirring, on 30 g of wet Amberiyst 15 resin in 100 ml of 95: 5 ethanol-water (v / v) at 50 ° C. After 1 hour of reaction, the solution is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. 13 g of crude chromatographed on a silica column are collected (150 g, hexane-acetone gradient 95: 5 at 40:60 v / v) and the following are isolated: - 1 g (6.7%) of starting product 2a, - 11 g (82%) of product 3a in the form of syrupy liquid, - 0.75 g (6.3%) of lO-0rt "o-acetylsalicyloyl-D, L-xylitol (3a ') in the form of syrupy liquid.
Analyse élémentaire Trouvé CalculéElementary analysis Found Calculated
3a C17H22Ο8 ; M = 354,36 C 57,58 ; H 6,32 C 57,62 ; H 6,263a C 17 H 22 Ο 8 ; M = 354.36 C 57.58; H 6.32 C 57.62; H 6.26
3a' Cι4Hι8Ο8 ; M = 314,29 C 53,52 ; H 5,81 C 53,50 ; H 5,773a 'Cι 4 Hι 8 Ο 8 ; M = 314.29 C 53.52; H 5.81 C 53.50; H 5.77
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
3a 3a'3a 3a '
RMN 3a (CDC13). 1H : 7,99 (dd, IH, J5')6' = 7,8 Hz, J4>>6. = 1,5 Hz, H-6') ; 7,53 (ddd, IH, J3-j4> = 8,0 Hz, J4',5> = 7,7 Hz, H-4') ; 7,26 (ddd, IH, J >5> = 1,5 Hz, H-5') ; 7,07 (dd, IH, H-3') ; 4,45 (dd, IH, Jιa,ιb = 13,9 Hz, Jla>2 = 5,8 Hz, H-la) ; 4,43 (ddd, IH, Jlb;2 = 5,4 Hz, J2,3 = 2,1 Hz, H-2) ; 4,33 (dd, IH, H-lb) ; 3,90 (dd, IH, J3)4 = 7,4 Hz, H-3) ; 3,68 (m, 3H, H-4 , H-5a, H-5b) ; 2,12 (s, 3H, H-7') ; 1,40, 1,38 (2s, 6H, C(CH3)2). 13C : 169,8 (Ph-COO) ; 164,2 (Me-COO) ; 150,7 (C-2') ; 134,1 (C-4') ; 131,7 (C-6') ; 126,0 (C-5') ; 123,8 (C-3') ; 122,7 (C-l') ; 110,1 (C(CH3)2) ; 78,9 (C-3) ; 75,0 (C-2) ; 69,7 (C- 4) ; 64,5 (C-l) ; 64,4 (C-5) ; 27,0 ; 26,8 (C(CH3)2) ; 20,9 (C-7').3a NMR (CDC1 3 ). 1H: 7.99 (dd, IH, J 5 ' ) 6 ' = 7.8 Hz, J 4 >> 6 . = 1.5 Hz, H-6 '); 7.53 (ddd, 1H, J 3 - j4 > = 8.0 Hz, J 4 ', 5 > = 7.7 Hz, H-4'); 7.26 (ddd, 1H, J > 5 > = 1.5 Hz, H-5 '); 7.07 (dd, 1H, H-3 '); 4.45 (dd, IH, Jι a , ι b = 13.9 Hz, J la> 2 = 5.8 Hz, H-la); 4.43 (ddd, IH, J lb; 2 = 5.4 Hz, J 2.3 = 2.1 Hz, H-2); 4.33 (dd, 1H, H-lb); 3.90 (dd, 1H, J 3) 4 = 7.4 Hz, H-3); 3.68 (m, 3H, H-4, H-5a, H-5b); 2.12 (s, 3H, H-7 '); 1.40, 1.38 (2s, 6H, C (CH 3 ) 2 ). 13 C: 169.8 (Ph-COO); 164.2 (Me-COO); 150.7 (C-2 '); 134.1 (C-4 '); 131.7 (C-6 '); 126.0 (C-5 '); 123.8 (C-3 '); 122.7 (C-1 '); 110.1 (C (CH 3 ) 2 ); 78.9 (C-3); 75.0 (C-2); 69.7 (C-4); 64.5 (Cl); 64.4 (C-5); 27.0; 26.8 (C (CH 3 ) 2 ); 20.9 (C-7 ').
RMN 3a' (C5D5N). 1H : 8,05 (dd, IH, J ,6> = 7,4 Hz, J4-,6' = 1,5 Hz, H-6') ; 7,46 (ddd, IH, J4',5' = 7,8 Hz, 'A' ≈ 8,1 Hz, H-4') ; 7,20 (dd, IH, J3',4- = 0,7 Hz, H-3') ; 7,10 (ddd, IH, H-5') ; 4,95 (d, 2H, Jι>2 ≈ 5,7 Hz, H-l) ; 4,55 (dd, IH, J2;3 = 5,4 Hz, J3;4 = 9,6 Hz, H- 3) ; 4,72 (dt, IH, J4;5a = 4,9 Hz, J4,5b = 5,6 Hz, H-4) ; 4,34 (dd, IH, J5a,5 = 10,7 Hz, H- 5a) ; 4,28 (dd, IH, H-5b) ; 2,35 (s, 3H, H-7'). 13C : 169,5 (Ph-COO) ; 164,0 (Me-COO) ; 151,7 (C-2') ; 134,4 (C-4') ; 132,4 (C-6') ; 126,5 (C-5') ; 124,7 (C-3') ; 123,5 (C-l') ; 74,3 (C-3) ; 72,7 (C-2) ; 71,7 (C-4) ; 68,5 (C-l) ; 64,8 (C-5) ; 21,4 (C-7').3a 'NMR (C 5 D 5 N). 1H: 8.05 (dd, 1H, J , 6 > = 7.4 Hz, J 4 - , 6 '= 1.5 Hz, H-6'); 7.46 (ddd, IH, J 4 ', 5 ' = 7.8 Hz, 'A' ≈ 8.1 Hz, H-4 '); 7.20 (dd, 1H, J 3 ', 4 - = 0.7 Hz, H-3'); 7.10 (ddd, 1H, H-5 '); 4.95 (d, 2H, Jι > 2 ≈ 5.7 Hz, Hl); 4.55 (dd, 1H, J 2; 3 = 5.4 Hz, J 3; 4 = 9.6 Hz, H- 3); 4.72 (dt, 1H, J 4; 5a = 4.9 Hz, J 4.5b = 5.6 Hz, H-4); 4.34 (dd, 1H, J 5a, 5 = 10.7 Hz, H-5a); 4.28 (dd, 1H, H-5b); 2.35 (s, 3H, H-7 '). 13 C: 169.5 (Ph-COO); 164.0 (Me-COO); 151.7 (C-2 '); 134.4 (C-4 '); 132.4 (C-6 '); 126.5 (C-5 '); 124.7 (C-3 '); 123.5 (C-1 '); 74.3 (C-3); 72.7 (C-2); 71.7 (C-4); 68.5 (Cl); 64.8 (C-5); 21.4 (C-7 ').
Etape c. Préparation du l-0-ortho-acétylsalicyloyl-5-0-butanoyl-2,3-0- isopropylidène-D,L-xylitol ( 2Î). On fait réagir dans les conditions de l'étape a, 10 g (28,2 mol) de produit 3a, 3 g (28,2 mmol) de chlorure de «-butanoyle, 3,1 g (31 mmol) de triéthylamine dans 75 mL de toluène anhydre récupéré dans l'étape a. Après 12 h de réaction, filtration et évaporation du toluène sous pression réduite, on recueille 11,9 g de brut chromatographiés sur colonne de silice (150 g, gradient hexane-acétone 95:5 à 40:60 v/v) et on isole : - 0,6 g (5,4%) de l-O-ort«o-acétylsalicyloyl-4-O-«-butanoyl-2,3-O- isopropylidène-D,L-xylitol (4a'), - 10,9 g (91%) de produit 4a sous forme de liquide sirupeux, - 0,5 g (5%) de produit 3a de départ.Step c. Preparation of l-0-ortho-acetylsalicyloyl-5-0-butanoyl-2,3-0-isopropylidene-D, L-xylitol (2Î). Reacted under the conditions of step a, 10 g (28.2 mol) of product 3a, 3 g (28.2 mmol) of "-butanoyl chloride, 3.1 g (31 mmol) of triethylamine in 75 mL of anhydrous toluene recovered in step a. After 12 h of reaction, filtration and evaporation of the toluene under reduced pressure, 11.9 g of crude product are chromatographed on a silica column (150 g, hexane-acetone gradient 95: 5 at 40:60 v / v) and isolated. : - 0.6 g (5.4%) of lO-ort "o-acetylsalicyloyl-4-O -" - butanoyl-2,3-O- isopropylidene-D, L-xylitol (4a '), - 10, 9 g (91%) of product 4a in the form of a syrupy liquid, - 0.5 g (5%) of starting product 3a.
Les produits 4a et 4a' correspondent à la formule générale I de la présente invention. Analyse élémentaire Trouvé CalculéThe products 4a and 4a 'correspond to the general formula I of the present invention. Elementary analysis Found Calculated
4a C2ιH28Ο9 ; M = 424,47 C 59.31 ; H 6,59 C 59,43 ; H 6,65 4a' C2ιH28Ο9 ; M - 424,47 C 59.29 ; H 6,67 C 59,43 ; H 6,65
Figure imgf000015_0001
4a C 2 ιH 28 Ο 9 ; M = 424.47 C 59.31; H 6.59 C 59.43; H 6.65 4a 'C 2 ιH 28 Ο 9 ; M - 424.47 C 59.29; H 6.67 C 59.43; H 6.65
Figure imgf000015_0001
RMN 4a (CDCI3). 13C : 170,1 (Ph-COO) ; 164,2 (Me-COO) ; 150,7 (C-2') ; 134,0 (C- 4') ; 131,6 (C-6') ; 126,1 (C-5') ; 123,8 (C-3') ; 122,7 (C-l') ; 109,9 (C(CH3)2) ; 78,8 (C-3) ; 75,0 (C-2) ; 70,1 (C-4) ; 64,6 (C-l) ; 62,3 (C-5) ; 27,0 ; 26,7 (C(CH3)2) ; 20,8 (C- 7').NMR 4a (CDCI 3 ). 13 C: 170.1 (Ph-COO); 164.2 (Me-COO); 150.7 (C-2 '); 134.0 (C- 4 '); 131.6 (C-6 '); 126.1 (C-5 '); 123.8 (C-3 '); 122.7 (C-1 '); 109.9 (C (CH 3 ) 2 ); 78.8 (C-3); 75.0 (C-2); 70.1 (C-4); 64.6 (Cl); 62.3 (C-5); 27.0; 26.7 (C (CH 3 ) 2 ); 20.8 (C- 7 ').
RMN 4a' (CDCI3). 13C : 170,1 (Ph-COO) ; 164,1 (Me-COO) ; 150,6 (C-2') ; 134,1 (C- 4') ; 131,6 (C-6') ; 126,1 (C-5') ; 123,7 (C-3') ; 122,7 (C-l') ; 109,8 (C(CH3)2) ; 77,3 (C-3) ; 77,0 (C-4) ; 68,1 (C-2) : 66,1 (C-l) ; 60,2 (C-5) ; 27,1 ; 26,9 (C(CH3)2) ; 20,8 (C- 7').4a 'NMR (CDCI 3 ). 13 C: 170.1 (Ph-COO); 164.1 (Me-COO); 150.6 (C-2 '); 134.1 (C- 4 '); 131.6 (C-6 '); 126.1 (C-5 '); 123.7 (C-3 '); 122.7 (C-1 '); 109.8 (C (CH 3 ) 2 ); 77.3 (C-3); 77.0 (C-4); 68.1 (C-2): 66.1 (Cl); 60.2 (C-5); 27.1; 26.9 (C (CH 3 ) 2 ); 20.8 (C- 7 ').
Etape d. Préparation du l-0-ort .o-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D,L-xylitol (5a). On fait réagir dans les conditions de l'étape b, 10 g (23,5 mmol) de produit 4a avec 30 g de résine acide Amberiyst 15 H+ humide dans 75 mL d'éthanol-eau 95:5 (v/v) récupéré dans l'étape b. Après 4 h de réaction, filtration, récupération du solvant sous pression réduite, on recueille 9 g de brut chromatographiés sur colonne de silice (150 g, gradient hexane-acétone 90: 10 à 40:60 v/v) et on isole : - 1 g (10%) de produit 4a de départ, - 7,7 g (85%) de produit 5a sous forme de liquide sirupeux, - 0,21 g (4,8%) de produit 3a' résultant du départ du groupement O-«-butanoyle. Le produit 5a correspond à la formule générale II de la présente invention. Analyse élémentaire Trouvé CalculéStep d. Preparation of l-0-ort .o-acetylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D, L-xylitol (5a). 10 g (23.5 mmol) of product 4a are reacted under the conditions of step b with 30 g of wet Amberiyst 15 H + acid resin in 75 mL of ethanol-water 95: 5 (v / v) recovered in step b. After 4 hours of reaction, filtration, recovery of the solvent under reduced pressure, 9 g of crude product are chromatographed on a silica column (150 g, hexane-acetone gradient 90: 10 at 40:60 v / v) and the following are isolated: - 1 g (10%) of starting product 4a, - 7.7 g (85%) of product 5a in the form of syrupy liquid, - 0.21 g (4.8%) of product 3a 'resulting from the departure of the group O - "- butanoyl. Product 5a corresponds to general formula II of the present invention. Elementary analysis Found Calculated
5a C18H24Ο9 ; M = 384,45 C 56,19 ; H 6,31 C 56,24 ; H 6,29
Figure imgf000016_0001
5a C 18 H 24 Ο 9 ; M = 384.45 C 56.19; H 6.31 C 56.24; H 6.29
Figure imgf000016_0001
RMN 5a (C5D5N). 13C : 169,5 (Ph-COO) ; 164,0 (Me-COO) ; 151,7 (C-2') ; 134,4 (C- 4') ; 132,4 (C-6') ; 126,0 (C-5') ; 124,7 (C-35) ; 123,5 (C-l') ; 74,3 (C-3) ; 72,6 (C-2) ; 71,3 (C-4) ; 68,5 (C-l) ; 62,9 (C-5) ; 21,4 (C-7'). La toxicité aiguë chez la Souris a été réalisée sur le produit 5a purifié ainsi que sur le produit brut de l'étape d, noté 5a brut et sur 4a et les précurseurs 3a, 3a' (exemple 3, tableau 1).5a NMR (C 5 D 5 N). 13 C: 169.5 (Ph-COO); 164.0 (Me-COO); 151.7 (C-2 '); 134.4 (C- 4 '); 132.4 (C-6 '); 126.0 (C-5 '); 124.7 (C-3 5); 123.5 (C-1 '); 74.3 (C-3); 72.6 (C-2); 71.3 (C-4); 68.5 (Cl); 62.9 (C-5); 21.4 (C-7 '). The acute toxicity in mice was carried out on the purified product 5a as well as on the crude product of step d, noted crude 5a and on 4a and the precursors 3a, 3a '(Example 3, Table 1).
Exemple 2. Préparation des l-0-ovtho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol (4'b) et l-0-oήho-acétylsalicyloyl-2-0-n-butanoyl-D,L-glycérol (4'b'). Les produits 4'b et 4'b' correspondent tous deux à la formule générale I car obtenus dans la troisième étape c ' et à la formule générale II car i-j = 0, selon le schémaExample 2. Preparation of l-0-ovtho-acetylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D, L-glycerol (4'b) and l-0-oήho-acetylsalicyloyl-2-0-n-butanoyl-D, L-glycerol (4'b '). The products 4'b and 4'b 'both correspond to the general formula I because obtained in the third step c' and to the general formula II because i-j = 0, according to the diagram
1 de la présente invention. Ils ont été préparés par la séquence des étapes a '-c' du schéma 1 conformément à la présente invention, à partir du l,2-O-isopropylidène-D,L- glycérol (solketal) lb.1 of the present invention. They were prepared by the sequence of steps a '-c' of scheme 1 in accordance with the present invention, starting from 1,2-O-isopropylidene-D, L-glycerol (solketal) lb.
Etape a ' Préparation du l-0-n-butanoyl-2,3-0-isopropylidène-D,L-glycérol (2'b). On fait réagir, sous agitation, à la température ambiante, 20 g (0,15 mol) de solketal lb et 16,78 g (0,157 mol) de chlorure de «-butanoyle en présence de 16,8 g (0,166 mol) de triéthylamine dans 150 mL de toluène anhydre. Après 4 h de réaction, la solution est filtrée et le toluène est évaporé sous pression réduite. On recueille 30,4 g de brut. 3 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (30 g, éluant hexane- acétone 85:15 v/v) et on isole 2,97 g (rendement 99%) de produit 2'b pur, sous forme de liquide sirupeux. Analyse élémentaire Trouvé CalculéStep a 'Preparation of l-0-n-butanoyl-2,3-0-isopropylidene-D, L-glycerol (2'b). 20 g (0.15 mol) of solketal lb and 16.78 g (0.157 mol) of "-butanoyl chloride" are reacted, with stirring, at room temperature in the presence of 16.8 g (0.166 mol) of triethylamine in 150 mL of anhydrous toluene. After 4 h of reaction, the solution is filtered and the toluene is evaporated under reduced pressure. 30.4 g of crude product are collected. 3 g of crude are chromatographed on a silica column (30 g, eluent hexane-acetone 85:15 v / v) and 2.97 g (99% yield) of 2'b pure product are isolated, in the form of syrupy liquid. Elementary analysis Found Calculated
2'b C10H18O4 ; M = 202,25 C 59,45 ; H 9.01 C 59,39 ; H 8,972'b C 10 H 18 O 4 ; M = 202.25 C 59.45; H 9.01 C 59.39; H 8.97
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
RMN 2'b (DMSO). 1H : 4,24 (m, IH, H-2) ; 4,10 (dd, IH, Jla,ιb = 11,5 Hz, Jιb,2 = 4,2 Hz, H-lb) ; 4,01 (m, IH, H-la) ; 3,99 (m, IH, H-3b) ; 3,66 (dd, IH, J3a)3b = 8,4 Hz, J2;3a = 6,1 Hz, H-3a) ; 2,29 (t, 2H, J ,3' = 7,3 Hz, H-2') ; 1,55 (m, 2H, H-3') ; 1,32, 1,28 (2s, 6H, C(CH3)2) ; 0,89 (t, 3H, Jy# = 7,3 Hz, H-3'). 13C : 173,4 (C-l') ; 109,6 (C(CH3)2) ;2'b NMR (DMSO). 1H: 4.24 (m, 1H, H-2); 4.10 (dd, IH, J la, ι b = 11.5 Hz, Jι b, 2 = 4.2 Hz, H-lb); 4.01 (m, 1H, H-la); 3.99 (m, 1H, H-3b); 3.66 (dd, 1H, J 3a) 3b = 8.4 Hz, J 2; 3a = 6.1 Hz, H-3a); 2.29 (t, 2H, J, 3 '= 7.3 Hz, H-2'); 1.55 (m, 2H, H-3 '); 1.32, 1.28 (2s, 6H, C (CH 3 ) 2 ); 0.89 (t, 3H, J y # = 7.3 Hz, H-3 '). 13 C: 173.4 (C-1); 109.6 (C (CH 3 ) 2 );
74.0 (C-2) ; 66,3 (C-l) ; 64,9 (C-3) ; 36,1 (C-2') ; 27,3 26,1 (C(CH3)2) ; 18,7 (C-3') ;74.0 (C-2); 66.3 (Cl); 64.9 (C-3); 36.1 (C-2 '); 27.3 26.1 (C (CH 3 ) 2 ); 18.7 (C-3 ');
14.1 (C-4').14.1 (C-4 ').
Etape b ' Préparation du 1-O-n-butanoyl -D,L-glycérol (3'b). On fait réagir sous agitation 20,25 g (99 mmol) de produit brut de l'étape a ' sur 15 g de résine Amberiyst 15 H+ humide dans 100 mL de méthanol à 50°C. Après 90 mn de réaction, la solution est filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On recueille 16 g de brut. 3 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (30 g, gradient hexane-THF 60:40 à 20:80 v/v) et on isole 2,91 g (rendement 97%) d'une seule fraction composée d'après le spectre RMN de : - 90%o de l-O-«-butanoyl-D,L-glycérol (3'b) - 10% de 2-O-«-butanoyl-D,L-glycérol (3'b') Analyse élémentaire Trouvé Calculé 3'b C7Hι4Ο4 ; M = 162,18 C 51.91; H 8.75 C 51,84 ; H 8,70Step b 'Preparation of 1-On-butanoyl -D, L-glycerol (3'b). 20.25 g (99 mmol) of crude product from step a 'are reacted with stirring on 15 g of wet Amberiyst 15 H + resin in 100 ml of methanol at 50 ° C. After 90 min of reaction, the solution is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure. 16 g of crude are collected. 3 g of crude are chromatographed on a silica column (30 g, hexane-THF gradient 60:40 to 20:80 v / v) and 2.91 g (97% yield) are isolated from a single fraction composed according to the NMR spectrum of: - 90% o of lO - "- butanoyl-D, L-glycerol (3'b) - 10% of 2-O -" - butanoyl-D, L-glycerol (3'b ') Analysis elementary Found Calculated 3'b C 7 Hι 4 Ο 4 ; M = 162.18 C 51.91; H 8.75 C 51.84; H 8.70
3'b' C7H14Ο4 ; M - 162,18 C 51.90; H 8.67 C 51,84 ; H 8,703'b 'C 7 H 14 Ο 4 ; M - 162.18 C 51.90; H 8.67 C 51.84; H 8.70
Figure imgf000017_0002
3'b 3'b' RMN 3'b (DMSO). 1H : 4,84 (d, IH, J2jOH-2 = 5,2 Hz, OH-2) ; 4,60 (t, IH, J3)OH-3 = 5,7 Hz, OH-3) ; 4,04 (dd, IH, Jιa,lb = 11,1 Hz, Jlbι2 = 4,3 Hz, H-lb) ; 3,90 (dd, IH, Jιa,2 = 6,4 Hz, H-la) ; 3,63 (m, IH, H-2) ; 3,34 (m, 2H, H-3) ; 2,27 (m, 2H, H-2') ; 1,54 (m, 2H, H-3') ; 0,89 (t, 3H, h',4- = 7,3 Hz, H-4'). 13C : 173,7 (C-l') ; 70,1 (C-2) ; 66,3 (C-l) ; 63,5 (C-3) ; 36,2 (C-2') ; 18,8 (C-3') ; 14,2 (C-4').
Figure imgf000017_0002
3'b 3'b ' 3'b NMR (DMSO). 1H: 4.84 (d, 1H, J 2jOH -2 = 5.2 Hz, OH-2); 4.60 (t, 1H, J 3) OH - 3 = 5.7 Hz, OH-3); 4.04 (dd, IH, Jι a , lb = 11.1 Hz, J lbι2 = 4.3 Hz, H-lb); 3.90 (dd, 1H, Jι a, 2 = 6.4 Hz, H-la); 3.63 (m, 1H, H-2); 3.34 (m, 2H, H-3); 2.27 (m, 2H, H-2 '); 1.54 (m, 2H, H-3 '); 0.89 (t, 3H, h ' , 4 - = 7.3 Hz, H-4'). 13 C: 173.7 (C-1); 70.1 (C-2); 66.3 (Cl); 63.5 (C-3); 36.2 (C-2 '); 18.8 (C-3 '); 14.2 (C-4 ').
RMN 3'b' (DMSO). 13C : 173,6 (C-l') ; 76,2 (C-2) ; 60,6 (C-l, C-3) ; 36,4 (C-2') ; 18,8 (C-3') ; 14,2 (C-4').3'b 'NMR (DMSO). 13 C: 173.6 (C-1 '); 76.2 (C-2); 60.6 (Cl, C-3); 36.4 (C-2 '); 18.8 (C-3 '); 14.2 (C-4 ').
Etape c'. Préparation du l-0-orth.o-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol (4'b) etdu l -0-ovth.o-acétylsalicyloyl-2-n-butanoyl-D,L-glycérol (4 'b '). On fait réagir dans les conditions de l'étape a', 10,65 g (63 mmol) du produit brut de l'étape b ', 12,5 g (63 mmol) de chlorure d'ortAo-acétylsalicyloyle, 6,97 g (69 mmol) de triéthylamine dans 75 mL de toluène anhydre récupéré dans l'étape a '. Après 5 h de réaction, filtration et évaporation du toluène sous pression réduite, on recueille 20,2 g de brut. 2 g de brut sont chromatographiés sur colonne de silice (20 g, hexane- acétone 60:40 v/v) et on isole 1,45 g (rendement 96,5%) d'une seule fraction composée, d'après le spectre RMN de : - 90% de l-O-0rt/zo-acétylsalicyloyl-3-O-«-butanoyl-D,L-glycérol (4'b) - 10% de 1-O- ort«o-acétylsalicyloyl-2-O-«-butanoyl-D,L-glycérol (4'b'). Une deuxième purification de 10 g de brut réalisée avec une plus grande proportion de silice (500 g pour 10 g) avec le gradient hexane-acétone 80:20 à 50:50 v/v) permet d'isoler : - Une fraction de 4 g composée de 95% de 4'b et de 5% de 4'b', - Une fraction de 5,8 g composée de 86% de 4'b et de 14% de 4'b'. Analyse élémentaire Trouvé CalculéStep c '. Preparation of l-0-orth.o-acetylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D, L-glycerol (4'b) and du l -0-ovth.o-acetylsalicyloyl-2-n-butanoyl-D, L -glycerol (4 'b'). Reacted under the conditions of step a ', 10.65 g (63 mmol) of the crude product of step b', 12.5 g (63 mmol) of ortAo-acetylsalicyloyl chloride, 6.97 g (69 mmol) of triethylamine in 75 ml of anhydrous toluene recovered in step a '. After 5 h of reaction, filtration and evaporation of the toluene under reduced pressure, 20.2 g of crude product are collected. 2 g of crude are chromatographed on a silica column (20 g, hexane-acetone 60:40 v / v) and 1.45 g are isolated (yield 96.5%) of a single compound fraction, according to the spectrum NMR of: - 90% of lO-0rt / zo-acetylsalicyloyl-3-O - "- butanoyl-D, L-glycerol (4'b) - 10% of 1-O- ort" o-acetylsalicyloyl-2-O - "- butanoyl-D, L-glycerol (4'b '). A second purification of 10 g of crude oil produced with a higher proportion of silica (500 g for 10 g) with the hexane-acetone gradient 80:20 to 50:50 v / v) makes it possible to isolate: - A fraction of 4 g composed of 95% of 4'b and 5% of 4'b ', - A fraction of 5.8 g composed of 86% of 4'b and 14% of 4'b'. Elementary analysis Found Calculated
4'b C2ιH28Ο9 ; M =424,44 C 59.39 ; H 6,61 C 59,43 ; H 6,654'b C 2 ιH 28 Ο 9 ; M = 424.44 C 59.39; H 6.61 C 59.43; H 6.65
4'b' C21H28Ο9 ; M =424,44 C 59.38 ; H 6,60 C 59,43 ; H 6,65
Figure imgf000019_0001
4'b 4'b'4'b 'C 21 H 28 Ο 9 ; M = 424.44 C 59.38; H 6.60 C 59.43; H 6.65
Figure imgf000019_0001
4'b 4'b '
RMN 4'b (DMSO). 13C : 173,5 (Pr-COO) ; 170,0 (Me-COO) ; 164,7 (Ph-COO) ; 150,9 (C-2") ; 135,2 (C-4") ; 132,2 (C-6") ; 127,0 (C-5") ; 124,9 (C-3") ; 123,8 (C-l") ; 67,0 (C-2) ; 66,8 (C-l) ; 65,6 (C-3) ; 36,4 (C-2') ; 21,7 (CH3-CO) ; 18,7 (C-3') ; 14,2 (C-4'). RMN 4'b' (DMSO). 13C : 173,5 (Pr-COO) ; 170,0 (Me-COO) ; 164,3 (Ph-COO) ; 151,1 (C-2") ; 135,4 (C-4") ; 132,1 (C-6") ; 126,9 (C-5") ; 125,0 (C-3") ; 123,3 (C-l") ; 70,7 (C-2) ; 65,5 (C-l) ; 60,3 (C-3) ; 36,1 (C-2') ; 21,6 (CH3-CO) ; 18,7 (C-3') ; 14,1 (C-4').4'b NMR (DMSO). 13 C: 173.5 (Pr-COO); 170.0 (Me-COO); 164.7 (Ph-COO); 150.9 (C-2 "); 135.2 (C-4"); 132.2 (C-6 "); 127.0 (C-5"); 124.9 (C-3 "); 123.8 (Cl"); 67.0 (C-2); 66.8 (Cl); 65.6 (C-3); 36.4 (C-2 '); 21.7 (CH 3 -CO); 18.7 (C-3 '); 14.2 (C-4 '). 4'b 'NMR (DMSO). 13 C: 173.5 (Pr-COO); 170.0 (Me-COO); 164.3 (Ph-COO); 151.1 (C-2 "); 135.4 (C-4"); 132.1 (C-6 "); 126.9 (C-5"); 125.0 (C-3 "); 123.3 (Cl"); 70.7 (C-2); 65.5 (Cl); 60.3 (C-3); 36.1 (C-2 '); 21.6 (CH 3 -CO); 18.7 (C-3 '); 14.1 (C-4 ').
La toxicité aiguë chez la Souris a été réalisée sur le produit brut de l'étape c', noté 4'b brut et sur la première fraction de la deuxième purification notée 4'b purifié ainsi que sur les précurseurs 3b et son analogue l-ort«o-acétylsalicyloyl-D,L-glycérolThe acute toxicity in mice was carried out on the crude product of step c ′, denoted crude 4′b and on the first fraction of the second purification denoted purified 4′b as well as on the precursors 3b and its analogue l- ort "o-acetylsalicyloyl-D, L-glycerol
Exemple 3. Etude de la toxicité aiguë chez la Souris Protocole animal La toxicité par administration unique chez la Souris standard (5 mâles et 5 femelles EOPS par dose à tester; 4 semaines d'âge; poids de 20 ± 5 g, souris OF1 de IFFA CREDO) a été conduite conformément aux prescriptions de la ligne directrice n°401 de l'OCDE, sur une période d'observation de 14 jours. La souris n'est pas rationnée en aliment ni en eau. Les animaux sont pesés à l'entrée en étude, puis au 7ιeme et au 14ιeme jour. Le gain de poids quotidien ou GMQ, permettant de juger de l'état de forme métabolique générale, est calculé pour les périodes J0 à J7 et J à Jι4, en divisant le gain de poids de la souris sur la période par le nombre de jours d'observation.EXAMPLE 3 Study of Acute Toxicity in Mice Animal Protocol The toxicity by single administration in standard mice (5 males and 5 females EOPS per dose to be tested; 4 weeks of age; weight of 20 ± 5 g, OF1 mouse of IFFA CREDO) was conducted in accordance with the requirements of OECD Guideline 401, over an observation period of 14 days. The mouse is not rationed in food or water. The animals are weighed at the entrance to study and then at 7 and 14 ιeme ιeme day. The daily weight gain or GMQ, making it possible to judge the state of general metabolic form, is calculated for the periods D 0 to D 7 and D to D 4 , by dividing the weight gain of the mouse over the period by the number of days of observation.
Préparation des produits Les produits testés sont : - pour les dérivés du xylitol 4a, 5a, le produit brut de l'étape d noté 5a brut et les précurseurs 3a et 3'a, - pour les dérivés du glycérol; 4'b purifié, 4'b brut, le précurseur 3'b et son analogue l-0-ort«o-acetylsalicyloyl-D,L-glycerol noté 3'b sal. Ces produits mis en solution dans un solvant atoxique testés sur un lot d'animaux témoins (sérum physiologique-DMSO 60:40 v/v), ou injectés sans solvant pour ceux qui se présentaient à l'état liquide ou sirupeux, ont été administrés par voie intrapéritonéale (I.P.) et par voie orale (per os, P.O.). Résultats expérimentaux La mortalité observée à 1 g.kg"1 par administration I.P. et à 3 g.kg"1 par administration P.O. est reportée dans le tableau 1. D'une façon générale, la mortalité est faible aux doses testées et le gain moyen quotidien (GMQ) des survivants entre le 8leme et le 14ιeme jour est généralement supérieur à celui observé avec le témoin. Tableau 1. Toxicité aiguë chez la Souris et Gain Moyen Quotidien (GMQ) des survivants entre J8 à J14 Product preparation The products tested are: - for xylitol derivatives 4a, 5a, the crude product of step d denoted crude 5a and the precursors 3a and 3'a, - for glycerol derivatives; 4'b purified, 4'b raw, the precursor 3'b and its analog l-0-ort "o-acetylsalicyloyl-D, L-glycerol noted 3'b sal. These products dissolved in an atoxic solvent tested on a batch of control animals (physiological serum-DMSO 60:40 v / v), or injected without solvent for those which were in the liquid or syrupy state, were administered intraperitoneally (IP) and orally (orally, PO). Experimental results The mortality observed at 1 g.kg "1 per IP administration and at 3 g.kg " 1 per PO administration is reported in Table 1. In general, the mortality is low at the doses tested and the average gain day (ADG) of surviving between 8 and 14 ιeme lth day is generally greater than that observed with the control. Table 1. Acute toxicity in Mice and Average Daily Gain (GMQ) of survivors between D 8 to D 14
Figure imgf000020_0001
Exemple 4. Etude de l'efficacité clinique du l-O-orth.o-acétylsalicyloyl-3-O-n- butanoyl-D,L-glycérol, lot 4 'b brut, chez le Lapin. Modèle pathologique clinique Le déterminisme viral et la symptomatique inflammatoire de l'entérocolite épizootique chez le Lapin (EEL) met en jeu une complication due à la présence de bactéries opportunistes et affecte dangereusement l'élevage du lapin de chair en causant une mortalité élevée (l'éleveur de lapin (1999) 74, 56-57). Le protocole utilisé dans le traitement de l'EEL est le protocole habituel des études cliniques sur l'entérocolite du lapin. La contamination est assurée par un aliment provenant d'un élevage terrain ayant présenté une pathologie d'entérocolite.
Figure imgf000020_0001
Example 4. Study of the clinical efficacy of lO-orth.o-acetylsalicyloyl-3-On-butanoyl-D, L-glycerol, batch 4 'b crude, in rabbits. Clinical pathological model The viral determinism and the inflammatory symptomatic of epizootic enterocolitis in rabbits (EEL) involves a complication due to the presence of opportunistic bacteria and dangerously affects the breeding of meat rabbits causing high mortality (l 'rabbit breeder (1999) 74, 56-57). The protocol used in the treatment of SLE is the usual protocol for clinical studies on rabbit enterocolitis. The contamination is ensured by a food coming from a breeding ground having presented a pathology of enterocolitis.
Dose expérimentale de produit test Le produit utilisé est le dérivé butyrique référencé 4'b brut. Pour des raisons techniques (quantité minimale d'aliment à fabriquer, quantité de produit disponible), il a été incorporé à la dose de 2 kg.T"1 d'aliment. L'incorporation s'est faite via un prémélange sur support, sur un lot de 25 lapins (12 mâles et 13 femelles de souche Grimaud au sevrage, d'un poids moyen de 680 g) pendant 67 jours. Un lot témoin de 25 lapins sans traitement a été également suivi pendant cette période. Le régime alimentaire est composé d'un aliment d'engraissement standard à 16% de matière azotée totale et 15% de cellulose.Experimental dose of test product The product used is the butyric derivative referenced 4'b crude. For technical reasons (minimum quantity of food to be manufactured, quantity of product available), it was incorporated at a dose of 2 kg.T "1 of food. The incorporation was carried out via a premix on a support, on a batch of 25 rabbits (12 males and 13 females of Grimaud strain at weaning, with an average weight of 680 g) for 67 days. A control batch of 25 rabbits without treatment was also followed during this period. is composed of a standard fattening food with 16% total nitrogenous matter and 15% cellulose.
Résultats expérimentaux Les données du graphique de la figure 1 montrent des taux de mortalité de : - 4% (1/25) contre 44% (11/25) pour le lot témoin au 53ième jour, - 16% (4/25) contre 76% (19/25) pour le lot témoin au 59ième jour, - 52% (13/25) contre 84% (21/25) pour le lot témoin au 67ième jour. Le tableau 2 donne l'évolution du poids des lapins et de la consommation de nourriture sur 67 jours. Il apparaît que la production totale de "viande" (produit du poids vif moyen par lapin, par le nombre de lapins survivants) est très sensiblement améliorée par l'apport du produit testé (gain de 22%). Aucun effet délétère du produit n'est observé au niveau gastrique (œdème, ulcère). La figure annexée (Figure 1) illustre l'évolution du nombre de lapins morts au cours du traitement avec le l-O-ort«o-acétylsalicyloyl-3-O-«-butanoyl-D,L-glycérol, lot 4'b" brut et sans traitement.The experimental data results of the graph of Figure 1 show the mortality rate of: - 4% (1/25) against 44% (11/25) for the control group at 53 th day, - 16% (4/25) against 76% (19/25) for the control group at 59 th day, - 52% (13/25) against 84% (21/25) for the control group at 67 th day. Table 2 shows the evolution of the rabbit weight and food consumption over 67 days. It appears that the total production of "meat" (product of the average live weight per rabbit, by the number of surviving rabbits) is very appreciably improved by the contribution of the tested product (gain of 22%). No deleterious effect of the product is observed at the gastric level (edema, ulcer). The attached figure (Figure 1) illustrates the evolution of the number of dead rabbits during treatment with lO-ort "o-acetylsalicyloyl-3-O -" - butanoyl-D, L-glycerol, batch 4'b "raw and without treatment.
Tableau 2. Evolution du poids chez les lapins et de la consommation de nourriture sur 67 ours, en rammes avec écart t eTable 2. Evolution of the weight in rabbits and the food consumption on 67 bears, in rammes with deviation t e
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001

Claims

Revendications :Claims:
1 -Nouveaux composé ess,. dérivés de saccharides et d'itols, portant deux groupements esters différents et répondants à la formule générale I : O II O- C-R-i1 -New ess, compound. derivatives of saccharides and itols, carrying two different ester groups and corresponding to the general formula I: O II O- C-R-i
[(P)z O]j Sub [HOJ i.j -[(P) z O] j Sub [HOJ i. d -
0-C -R2 II o0-C -R 2 II o
dans laquelle le substrat Sub représente un dérivé saccharidique, cyclique ou non, protégé ou non, ou encore un dérivé d'itol, cyclique ou non, protégé ou non, RιC(O) représente le groupement ort«o-acétlylsalicyloyle, R2C(O) représente un groupement «- alcanoyle dans lequel R2 est un groupement «-alkyle contenant 1 à 17 atomes de carbone et de préférence butyle, dans laquelle P représente un groupe d'atomes liés à l'atome d'oxygène du groupement hydroxylé et formant, via celui-ci, et avec Sub, une fonction ether ou encore formant un acétal de type dioxolane, dans laquelle « i » représente le nombre de sites hydroxylés ne portant pas RιC(O) ou R2C(O), comme défini précédemment, ces groupements hydroxylés pouvant être soit, tous 0=0) ou en partie (0<j<i) libres, ou encore protégés sous forme de groupement O-P, avec P comme défini précédemment, dans laquelle « z » représente le nombre de groupements protecteurs P, différents ou non, pouvant être portés par Sub , z étant compris de 1 à j avec P comme défini précédemment.in which the substrate Sub represents a saccharide derivative, cyclic or not, protected or not, or also an itol derivative, cyclic or not, protected or not, RιC (O) represents the group ort "o-acetlylsalicyloyl, R 2 C (O) represents a group “- alkanoyl in which R 2 is a group“ -alkyl containing 1 to 17 carbon atoms and preferably butyl, in which P represents a group of atoms linked to the oxygen atom of the group hydroxylated and forming, via it, and with Sub, an ether function or also forming an acetal of dioxolane type, in which "i" represents the number of hydroxylated sites not carrying RιC (O) or R 2 C (O) , as defined above, these hydroxyl groups can be either, all 0 = 0) or in part (0 <j <i) free, or else protected in the form of an OP group, with P as defined above, in which “z” represents the number of protective groups P, different or not, which can be carried by Sub, z being understood from 1 to j with P as defined above.
2- Composés, dérivés de saccharides et d'itols selon la revendication 1, dans lesquels le substrat Sub est choisi par exemple parmi hexopyranose, pentose, hexitol, pentitol, tétritol ou glycérol et de préférence parmi glucopyranose, fucose, galactopyranose, mannopyranose, fructopyranose, xylose, ribose, glucitol, galactitol, mannitol, xylitol, érythritol, glycérol.2- Compounds, derivatives of saccharides and itols according to claim 1, in which the substrate Sub is chosen for example from hexopyranose, pentose, hexitol, pentitol, tetritol or glycerol and preferably from glucopyranose, fucose, galactopyranose, mannopyranose, fructopyranose , xylose, ribose, glucitol, galactitol, mannitol, xylitol, erythritol, glycerol.
3- Composés, dérivés de saccharides et d'itols selon la revendication 1, dans lesquels P est choisi de préférence parmi les groupements benzyle ou trityle, acétyle, benzoyle, ou encore forme un acétal de type dioxolane, de préférence isopropylidène ou benzylidène. 4- l-0-oτt o-acétylsalicyloyl-5-0-butanoyl-2,3-0-isopropylidène-D,L-xylitol.3- Compounds, derivatives of saccharides and itols according to claim 1, in which P is preferably chosen from benzyl or trityl, acetyl, benzoyl groups, or alternatively forms an acetal of dioxolane type, preferably isopropylidene or benzylidene. 4- l-0-oτt o-acetylsalicyloyl-5-0-butanoyl-2,3-0-isopropylidene-D, L-xylitol.
5- l-0-orth.o-acétylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D,L-xylitol.5- l-0-orth.o-acetylsalicyloyl-5-0-n-butanoyl-D, L-xylitol.
6- l-0-oτt .o-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol et i-O-ortho- acétylsalicyloyl-2-0-n-butanoyl-D,L-glycérol.6- l-0-oτt .o-acetylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D, L-glycerol and i-O-ortho-acetylsalicyloyl-2-0-n-butanoyl-D, L-glycerol.
7- l-0-ortho-acétylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D,L-glycérol et 7-O-ortho- acétylsalicyloyl-2-n-butanoyl-D,L-glycérol.7-O-ortho-acetylsalicyloyl-3-0-n-butanoyl-D, L-glycerol and 7-O-ortho-acetylsalicyloyl-2-n-butanoyl-D, L-glycerol.
8- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'additifs alimentaires chez l'Homme. 9- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'additifs alimentaires chez l'Animal, notamment d'élevage ou de compagnie.8- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of food additives in humans. 9- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of food additives in animals, especially livestock or company.
10- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des entérocolites d'étiologies multiples chez l'Homme.10- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can in particular be used in the preventive or curative treatments of enterocolitis of multiple etiologies in humans.
11- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des entérocolites d'étiologies multiples chez l'Animal, notamment d'élevage ou de compagnie.11- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can in particular be used in the preventive or curative treatments of enterocolitis of multiple etiologies in animals, in particular livestock or of company.
12- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des adénomes chez l'Homme.12- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can be used in particular in the preventive or curative treatments of adenomas in humans.
13- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des adénomes chez l'Animal, notamment d'élevage ou de compagnie.13- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can in particular be used in the preventive or curative treatments of adenomas in animals, in particular for breeding or companionship.
14- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des polyposes chez l'Homme. 15- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des polyposes chez l'Animal, notamment d'élevage ou de compagnie.14- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can be in particular used in the preventive or curative treatments of polyposes in humans. 15- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can in particular be used in the preventive or curative treatments of polyposes in animals, in particular for breeding or companionship.
16- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des carcinomes du tractus gastrointestinal chez l'Homme. 17- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des carcinomes du tractus gastrointestinal chez l'Animal, notamment d'élevage ou de compagnie.16- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can in particular be used in the preventive or curative treatments of carcinomas of the gastrointestinal tract in humans. 17- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can be in particular used in the preventive or curative treatments of carcinomas of the gastrointestinal tract in animals, in particular for breeding or company.
18- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des ulcères gastriques chez l'Homme.18- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can in particular be used in the preventive or curative treatments of gastric ulcers in humans.
19- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de médicaments pouvant être notamment utilisés dans les traitements préventifs ou curatifs des ulcères gastriques chez l'Animal, notamment d'élevage ou de compagnie.19- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of medicaments which can in particular be used in the preventive or curative treatments of gastric ulcers in animals, in particular for breeding or in company.
20- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de solutés d'hydrothérapie colique ou de lavement pouvant être utilisés chez l'Homme. 21- Utilisation de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation de solutés d'hydrothérapie colique ou de lavement pouvant être utilisés chez l'Animal, notamment d'élevage ou de compagnie. 20- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of colonic hydrotherapy or enema solutions that can be used in humans. 21- Use of one of the compounds according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of colonic hydrotherapy or enema solutions that can be used in animals, especially livestock or companionship.
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