WO2004103992A1 - ２－アミノキノリン誘導体 - Google Patents

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methyl
lower alkyl
compound
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Minoru Moriya
Takao Suzuki
Akane Ishihara
Hisashi Iwaasa
Akio Kanatani
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to 2-aminoquinoline derivatives useful in the field of medicine.
  • This compound acts as a melanin-concentrating hormone receptor antagonist, preventing or treating various circulatory, nervous, metabolic, reproductive, respiratory, and gastrointestinal disorders.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • hypothalamic lateral area has long been known as the feeding center, and in recent years, MC Many molecular and pharmacological findings suggesting that H is involved in the regulation of energy homeostasis. That is, the expression of mRNA of mCH precursor mRNA is enhanced in the brains of obZob mice, db / db mice, Ay / a mice, and Zuckerfatty rats, which are genetically obese model animals. Reported [Nature, 380, 243 (1996); Diabetes, 47, 294 (1998); Biochemical and Biophysical Research Communications (Bioc hemi cal and Biophy sical Research C ommun icati ons) 268, 88 (2000); Molecular Brain Research, Vol. 92, 43 (2001)].
  • Acute administration of MCH intracerebroventricularly to rats causes an increase in food intake [Nature, 380, 243 (1996)], and chronic administration leads to obesity with overeating [Proc. Dings ⁇ the ⁇ national ⁇ aka demi ⁇ obs ⁇ sciences ⁇ obs ⁇ the united ⁇ step ⁇ obs ⁇ america (Proceedi ng soft he Na ti on al Ac ad e my of S c i c e c e soft he Un ited S tates of Am erica), 99, 3240 (2002)].
  • mice deficient in the MCH precursor gene have reduced food intake and increased oxygen consumption per body weight compared to wild-type mice, and have observed lower body weight due to reduced body fat [ Nature, 396, 670 (1998)].
  • transgenic mice overexpressing the MCH precursor exhibit obesity with binge eating and insulin resistance [The Journal of Clinical Investigation (The Journal of CJ). linical Inve stigati on), Volume 107, 379 (2001)].
  • MCH is an important factor in obesity formation and also involved in obesity as a risk-factor in metabolic disorders and respiratory diseases.
  • MCH is known to cause anxiety, epilepsy, memory and learning, diuresis, sodium and potassium excretion, oxytocin secretion, and involvement in reproduction and sexual function. 17
  • MCH elicits a variety of pharmacological effects, primarily through MCH receptors located in the central nervous system.
  • MCH receptors at least two types of receptors, type 1 receptor (MCH-1R or SLC-1) and type 2 receptor (MCH-2R or SLT), are known [Nature , 400, 261 (1999); Nature, 400, 265 (1999); Biochemical and 'Biophysical Research Communications' (Biochemical and Biophysical Research Communications) search Communications (vol. 261), p. 622 (1999); Nature Cell Biology, Vol. 1, p. 267 (1999); Fuebs Letters (FEB) S Letterers), 457, 522 (1999); Biochemical and Biophysical Research Communications, 283, 1013 (Biochemical and Biophysical Research Communications).
  • substances that antagonize MCH receptor binding include various diseases associated with MCH, such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, metabolic diseases such as cirrhosis, Cardiovascular diseases such as angina pectoris, acute and congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, such as bulimia, affective disorders, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia Central and peripheral nervous system disorders such as schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, and alcohol dependence
  • reproductive diseases such as infertility, premature birth and sexual dysfunction, as well as gastrointestinal diseases
  • melanin-concentrating hormone receptor antagonists include, for example, International Publication No. WO 01/21577, International Publication WO 02Z06245, International Publication WO 02X0
  • JP-A-2002-3370 discloses the following compound. 1,
  • a r moieties are monocyclic aromatic ring, a quinoline ring is a bicyclic aromatic ring of the present invention is not included. Further, a phenylpyrimidine ring, which is a feature of the present invention, is not disclosed at a site corresponding to Ar 1; Are different. Further, from the above specification, it is apparent that a combination in which Ar is a quinoline ring which is a bicyclic aromatic and a phenylpyrimidine skeleton is used in the Ar 1 portion is not easily achieved. Absent.
  • Y a spacer having 1 to 6 carbon atoms
  • the present invention provides a 2-aminoquinoline derivative having an action of antagonizing the binding of MCH to MCH-1R, and uses the same to provide obesity, diabetes, abnormal hormone secretion, hyperlipidemia, gout, Metabolic diseases such as fatty liver, hepatitis, cirrhosis, etc., e.g. angina, acute 'depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, etc., e.g.
  • bulimia emotion Disability, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit / hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence
  • Central and peripheral nervous system diseases such as alcohol dependence, for example, reproductive diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, etc., and prophylactic agents for gastrointestinal diseases, respiratory diseases, cancer or skin pigmentation, etc.
  • the purpose is to provide remedies.
  • the present inventors have intensively studied to develop a compound that inhibits the binding of MCH to MCH-1R, and specified a compound via an amide group at position 6 of a quinoline skeleton having an amino group at position 2.
  • the inventors have found that a compound having a phenylpyrimidine group is a novel substance, has MCH-1R antagonistic activity, and has excellent pharmacokinetics, and has completed the present invention based on such findings.
  • R 1 and R 2 are each independently
  • R 9 heterocycloalkyl group may 4-6 membered to the, or represents a substituent selected from the group consisting of, or
  • R 1 and R 2 together form a 4- to 11-membered bridged, non-bridged or spiro-cyclic aliphatic nitrogen-containing heterocycle with the nitrogen atom to which they are bonded,
  • R 9 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are each independently
  • R 9 is a hydroxyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group or a halogen atom, 7
  • Metabolic diseases represented by obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis and cirrhosis using the compound of (1) as an active ingredient; angina pectoris , Acute and depressive heart failure, myocardial infarction, coronary atherosclerosis, hypertension, kidney disease and circulatory diseases represented by abnormal electrolytes; bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia Diseases of the central and peripheral nervous system, such as illness, attention deficit, hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence and alcohol dependence; Reproductive diseases typified by infertility, premature birth and sexual dysfunction; gastrointestinal tract diseases; respiratory diseases; cancer or skin pigmentation preventive or therapeutic agents;
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt according to (1) and a pharmaceutically acceptable carrier,
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are those described in (1) 07217
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the “lower alkyl group” includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, that is, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group.
  • “Lower cycloalkyl group” includes cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, T JP2004 / 007217
  • Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • a “lower cycloalkyloxy group” is a group in which a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is bonded to an oxygen atom, and specifically, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyl group.
  • Xyloxy groups are exemplified. '
  • “Lower heterocycloalkyl group” means a group in which one or two of any carbon atoms in a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms has been replaced with a nitrogen atom, an oxygen atom or an iodine atom.
  • Specific examples include a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydroviranyl group, a morpholinyl group, and a 1,1-thia141-azacyclohexyl group.
  • two substituents means a group forming a force Lupo alkenyl group together with the carbon atoms to which they are attached, for example, in the case of R 5, two R 5 and the carbon atoms to which they are attached And a carbonyl group.
  • the “lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom” includes a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a fluorine atom. Specifically, in addition to the lower alkyl group, a fluoromethyl group And a difluoromethyl group, a 'trifluoromethyl group, and a 1,2-difluoroethyl group.
  • the “lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom” includes a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a halogen atom. Specifically, in addition to the lower alkyl group described above, a fluoromethyl group And difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,2-difluoroethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, 1,2-dichloroethyl and the like.
  • the "lower alkyloxy group optionally substituted by a fluorine atom” includes a group in which an oxygen atom is substituted by a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted by a fluorine atom, specifically, as a lower alkyloxy group.
  • the alkyloxy group include fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, and 1,2-difluoroethoxy. 04 007217
  • a "mono-lower alkylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a lower alkyl group. Specifically, a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group Groups, sec-butylamino group, tert-butylamino group and the like.
  • a “di-lower alkylamino group” is a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group, and specifically, a dimethylamino group, a getylamino group, an ethylmethylamino group, a di (n-propyl) amino group, Examples thereof include a methylpropylamino group and a diisopropylamino group.
  • the “lower alkyloxycarbonyl group” is a group in which a lower alkyloxy group is substituted on a carboxy group, and is exemplified by an alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, Examples thereof include an n-propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, an n-butyloxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and an n-pentyloxycarbonyl group.
  • the “lower alkyloxycarbonylamino group” is a group in which a lower alkyloxycarbonyl group is bonded to an amino group, and is exemplified by an alkyloxycarbonylamino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Mino group, ethoxycarbonylamino group, n-propyloxyl ponylamino group, isopropyloxyl group luponylamino group, n-butoxycarbonylamino group, isobutoxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, n-pentyloxycarbonyl Examples include an amino group.
  • a “lower alkyloxycarbonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a lower alkyloxycarboxy group is bonded instead of a hydrogen atom on the nitrogen atom of a mono-lower alkylamino group. Examples thereof include a carbonyl (methyl) amino group, an ethoxycarbonyl (methyl) amino group, and an n-propyloxycarbonyl (methyl) amino group.
  • the “lower alkyl carbonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a carbonyl group, specifically, an alkyl carbonyl group having 1 to 6 carbon atoms. 07217
  • Examples of 12 include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group and the like.
  • a “lower alkyl group” is a group in which a lower alkylcarbonyl group is bonded to an amino group, specifically, an acetoamino group, a propionylamino group, an isobutyrylamino group, a norrelylamino group, an isovalerylamino group, a pivaloylyl group. Examples include a mino group.
  • a “lower alkylcarbonyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a lower alkylamino group has been replaced with a lower alkylcarbonyl group.
  • a methylcarbonyl (methyl) amino group and ethylcarbonyl examples thereof include a methyl) amino group and an n-propylcarbonyl (methyl) amino group.
  • a "lower alkylcarbonyloxy group” is a group in which a lower alkylcarbonyl group is bonded to an oxygen atom, and specifically includes an acetooxy group, a propionyloxy group, a valeryloxy group, an isovaleryloxy group, a pivaloyloxy group, and the like. Is exemplified.
  • the “mono-lower alkyl group” is a group in which one of the hydrogen atoms of the group is substituted with a lower alkyl group. Specifically, a methylcarbamoyl group, an ethyl group, a n-propylcarbamoyl group, an isopropyl group And a tert-butylcarbamoyl group, an n-butylcarbamoyl group, a sec-butylcarbamoyl group, and a tert-butylcarbamoyl group.
  • a “di-lower alkyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a group are substituted with a lower alkyl group. Specifically, a dimethylcarbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a di ( Examples thereof include n-propyl) carpamoyl group, methylpropyl rubamoyl group, and diisopropyl rubamoyl group.
  • a “mono-lower alkyl rubamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a mono-lower alkyl rubamoylamino group, specifically, a methylcarbamoylamino group, an ethylcarbamoylamino group, or an n-propyl group.
  • Examples include a rubamoylamino group, an isopropyl group, a rubamoylamino group, an n-butylcarbamoylamino group, a sec-butylcarbamoylamino group, a tert-butylbutylamoylamino group, and the like.
  • a “di-lower alkyl rubamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a di-lower alkyl rubamoylamino group.
  • a dimethylcarbamoylamino group, a dimethylcarbamoylamino group, a di examples thereof include n-propyl) rubamoylamino group, diisopropyl rubamoylamino group, di (n-butyl) carbamoylamino group, di (sec-butyl) carbamoylamino group, and di (tert-butyl) rubamoylamino group.
  • the “mono-lower alkyl group rubamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which one hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkylamino group” is substituted with a mono-lower alkyl group rubamoyl group.
  • monomethylcarbamoyl examples thereof include a methyl) amino group, a monoethylcarbamoyl (methyl) amino group, and a mono (n-propyl) caproluvyl (methyl) amino group.
  • the “di-lower alkyl group rubamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which one hydrogen atom on the nitrogen atom of the “lower alkyl amino group” is replaced with a di-lower alkyl group rubamoyl group, specifically, dimethylcarbamoyl. Examples thereof include a (methyl) amino group, a methylcarbamoyl (methyl) amino group, and a di (n-propyl) dirubamoyl (methyl) amino group.
  • the “mono-lower alkyl group rubamoyloxy group” is a group in which a mono-lower alkyl group rubamoyl group is bonded to an oxygen atom, specifically, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, an n-propyl group. Examples thereof include an isopropylcarbamoyloxy group, an n-butylcarbamoyloxy group, a sec-butylcarbamoyloxy group, and a tert-butylcarbamoyloxy group.
  • the “di-lower alkyl rubamoyloxy group” is a group in which a di-lower alkylcarbamoyl group is bonded to an oxygen atom, specifically, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, or an ethylmethylcarbamoyloxy group. And a di (n-propyl pill) -based rubamoyloxy group, a methylpropyl-based rubamoyloxy group, a diisopropyl-based rubamoyloxy group, and the like.
  • the “lower alkylsulfonyl group” is a group in which a lower alkyl group is bonded to a sulfonyl group, specifically, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, sec— 7
  • a “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a lower alkylsulfonyl group, specifically, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, an n-propyl Examples thereof include a sulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, an n-butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, and a tert-butylsulfonylamino group.
  • a “mono-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which one hydrogen atom of a sulfamoyl group is substituted with a lower alkyl group. Specifically, a monomethylsulfamoyl group, a monoethylsulfamoyl group, a mono (n —Propyl) sulfamoyl group, monoisopropylsulfamoyl group, mono (n-butyl) sulfamoyl group, mono (sec-butyl) sulfamoyl group, mono (tert-butyl) sulfamoyl group and the like.
  • a “di-lower alkylsulfamoyl group” is a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group are substituted with a lower alkyl group. Specifically, a dimethylsulfamoyl group, a getylsulfamoyl group, a di (n-propyl) group ) Sulfamoyl, diisopropylsulfamoyl, di (n-butyl) sulfamoyl, di (sec-butyl) sulfamoyl, di (tert-butyl) sulfamoyl and the like.
  • a "mono-lower alkylsulfamoylamino group” is a group in which one of the hydrogen atoms of an amino group is substituted with a lower alkylsulfamoyl group. Specifically, a monomethylsulfamoylamino group, a monoethylsyl group Rufamoylamino group, mono (n-propyl) sulfamoylamino group, monoisopropylsulfamoylamino group, mono (n-butyl) sulfamoylamino group, mono (sec-butyl) sulfamoylamino And a tert-butylsulfamoylamino group.
  • a “di-lower alkylsulfamoylamino group” is a group in which one hydrogen atom of an amino group is substituted with a di-lower alkylsulfamoylamino group. Specifically, a dimethylsulfamoylamino group or a dimethylsulfamoylamino group And ethyl methylsulfamoylamino group, di (n-propyl) sulfamoylamino group, methylpropyl sulfamoylamino group, diisopropylsulfamoylamino group and the like.
  • a “mono-lower alkylsulfamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of a “mono-lower alkylamino group” has been substituted with a lower alkylsulfamoyl group. Examples thereof include a sulfamoyl (methyl) amino group, a monoethylsulfamoyl (methyl) amino group, and a mono (n-propyl) sulfamoyl (methyl) amino group.
  • the “di-lower alkylsulfamoyl (lower alkyl) amino group” is a group in which a hydrogen atom on the nitrogen atom of the “mono-lower alkylamino group” is substituted with a di-lower alkylsulfamoyl group. Examples thereof include a sulfamoyl (methyl) amino group, a getylsulfamoyl (methyl) amino group, and a di (n-propyl) sulfamoyl (methyl) amino group.
  • the “4- to 11-membered bridged, non-bridged or spirocyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring” for example, as a crosslinked aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring, 2,5-diazabicyclo [2.2.1. , 5-diazapiciclo [2.2.2] octane, thiocyanate hydropyro mouth [3. 4-b] pyrrole, octahydropyro mouth [3.4-c] pyrrole, 3-azabicyclo [3. 1.0] Examples include xane, decahydropyro mouth [3.4-d] azepine, and the like.
  • non-crosslinked aliphatic nitrogen-containing heterocycle examples include an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a hexamethyleneimine ring, a heptamethyleneimine ring, and a morpholine ring.
  • 2-azaspiro [4.4] nonane 1-oxa-17-azaspiro [4.4] nonane
  • 2-oxa-7-azaspiro [4.4] nonane 1 , 7-Diazaspiro [4.4] Nonane, 3-oxa-1,7-Diazaspiro [4.4] Nonane, 2, 7-Diazaspiro [4.4] Nonane, 2, 7-Diazaspiro [3.5]
  • Nonane 2-azaspiro [3.3] heptane, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane, 2,8-diazaspiro [4.5] decane and the like are exemplified.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” of the compound represented by the general formula [I] means a conventional pharmaceutically acceptable salt, such as an acid addition salt at an amino group or an acid at a nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, and perchlorate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, ascorbate, and trifluoro.
  • organic acid salts such as acetate, methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate.
  • R 1 or R 2 each independently represents
  • R 9 heterocycloalkyl group may 4-6 membered to the, or represents a substituent selected from the recognized county, or
  • R 1 and R 2 are linked together to form a 4- to 11-membered bridged, non-bridged or spiro ring-containing nitrogen-containing aliphatic heterocycle together with the nitrogen atom to which they are bonded;
  • One or two optional hydrogen atoms in the heterocyclic ring may be substituted by R 9 .
  • R 1 or R 2 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, a chloromethyl group, and a fluoromethyl group.
  • R 1 and R 2 are taken together to form a 4- to 11-membered bridged, non-bridged or spiro ring-containing nitrogen-containing aliphatic heterocycle together with the nitrogen atom to which they are bonded, specifically, it is a ring.
  • R 9 is a hydroxyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkyl group optionally substituted with a ZK acid group or a halogen atom, a lower alkylcarbonylcarponylamino group, a lower alkyl group; Amino groups, lower alkyl amino acids, lower alkyl amino acids, mono-lower alkyl amino acids (lower alkyl) Amino groups, di-lower alkyl amino acids, lower alkyl amino acids, lower alkyl amino acids, lower alkyl amino acids Alkyl) represents a substituent selected from the group consisting of an amino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkylsulfonyl (lower alkyl) amino group, and a 2-oxopyrrolidinyl group.
  • R 9 is preferably a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, an amino group, a t-butylcarbonylamino group, a t-butylcarbonyl (methyl) amino group, a methylamino group, an ethylamino group, an isopropyl (methyl) group.
  • R 1 or R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a 3-hydroxypropyl group.
  • Mouth pill tetrahydrofuran-1-yl, pyrrolidine-13-yl, N-acetyl-pyrrolidine-13-yl, N-methoxycarbonylpyrrolidine-13-yl, N-isopropylcarbonylpyrrolidine 3-yl group, N-methylsulfonylpyrrolidine-3-yl group, etc. are recommended,
  • R a represents R 9 or two R a together form — (CH 2 ) X— (NH) — (CH 2 ) y—, and May be substituted with a lower alkyl group, a lower alkylcarbonyl group or an oxo group, X and y independently represent 0, 1, 2, 3 or 4; and x + y ⁇ 4, and m represents 0, 1 or 2. ] Is recommended.
  • R a is a lower alkylcarbonyl (lower alkyl) amino group, a lower alkylsulfonyl (lower alkyl) amino group, a lower alkyloxycarbonyl (lower alkyl) amino group, a di-lower alkyl group rubamoyl (lower alkyl) amino group Etc. are recommended.
  • a group selected from the group consisting of a group consisting of a lower alkyl group and a lower alkyl group may be exemplified.
  • R a is preferably a methylcarbonyl (methyl) amino group, a methylcarbonyl (methyl) amino group, a methylcarbonyl (ethyl) amino group, a methylcarbonyl (ethyl) amino group, an isopropylcarbonyl (methyl) amino group, an isopropylcarbonyl ( Ethyl) amino group, methanesulfonyl (methyl) amino group, PT / JP2004 / 007217
  • R 1G is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • a methyl carbonyl group, an ethyl carbonyl group and the like are recommended.
  • the combination of R 1 and R 2 is
  • R 1 lower alkyl group
  • R 2 lower alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group
  • R 1 lower alkyl group
  • R 2 tetrahydrofuranyl group
  • R 1 lower alkyl group
  • R 2 pyrrolidinyl group optionally substituted with R 9 ,
  • R 1 methyl group
  • R 2 tetrahydrofuranyl group
  • R 1 methyl group
  • R 2 N-acetylpyrrolidine- 13 -yl group
  • R 1 methyl group
  • R 2 N-methylpyrrolidone 1-4-yl group
  • R 1 methyl group
  • R 2 N-methylsulfonylpyrrolidine-3-yl group, etc. are recommended.
  • the substituent represented by the formula (A) is preferably 1-methyl-2-oxo-1,7-diazspiro [4.4] nonane-7-yl group, 7-methyl-8-year-old 2,7-diazspiro [4.4] nonane-2-yl group, 3- [acetyl (methyl) amino] pyrrolidine-1-yl group, 3- [propionyl (methyl) amino] pyrrolidine-1-yl group 3- [isobutyryl (methyl) amino] pyrrolidine-1-yl group, 3- [methanesulfonyl (methyl) amino] pyrrolidine-11-yl group, 3- [methoxycarbonyl (methyl) amino] pyrrolidine-1-yl group , 3- ⁇ [(dimethylamino) caprolponyl] (methyl) amino ⁇ pyrrolidin-1-yl group, 6-acetyldecahydropyrro [3.4-d] azepine-12-yl group, 2-oxo [1. 3
  • R 3 , R 4 , R 6 and R 7 are each independently
  • a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, and a substituent selected from the group consisting of:
  • R 3 , R 4 , R 6 or R 7 are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom is recommended.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom, preferably a hydrogen atom, a methyl group, Echiru group are recommended.
  • R 8 represents independently when n is 2, 3, or 4,
  • a lower alkyloxy group which represents a substituent selected from the group consisting of, preferably a fluorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group and the like, and more preferably a fluorine atom or a methoxy group.
  • n 0, 1 or 2 is recommended as n.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R a , m and n are the same as described above. Is recommended.
  • the compound represented by the general formula [1-1] has excellent MCH-1R antagonistic activity, and is excellent in oral absorption and brain penetration. It also has high selectivity for other receptors and has excellent effects as a medicine.
  • the compound represented by the general formula [I] can be produced, for example, by appropriately combining the following production methods. 04007217
  • the compound represented by the general formula [I] can be obtained by amidating the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [II].
  • the amidation can be carried out by a conventionally known method, a method comprising reacting a compound represented by the general formula [II] with a compound represented by the general formula [III] in the presence of a condensing agent, Alternatively, the carboxylic acid moiety of the compound represented by the general formula [III] is activated by a conventionally known method to obtain a reactive derivative, and then, the derivative and the general formula [II]
  • the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] are combined in the presence of, for example, N-hydroxybenzotriazole (hereinafter sometimes referred to as “HoBt:”). Or in the absence of a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide 'hydrochloride (hereinafter sometimes referred to as “EDC 1”).
  • EDC 1 1,3-dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide 'hydrochloride
  • the amount of the compound represented by the general formula [III] is, for example, 0.9 mol to 2.0 mol, preferably 1.0 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II]. ⁇ 1.5 mol is recommended.
  • the amount of the condensing agent to be used is, for example, 1.0 mol to 2.0 mol, preferably 1.0 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [III]. Is recommended.
  • the amount of Ho Bt used is, for example, 0.9 mol to 2.0 mol, preferably 1.0 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II]. ⁇ 1.2 mol is recommended.
  • dimethylaminopyridine is added in an amount of 0.1 mol to 1.0 mol, preferably 0.1 mol to 0.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II]. Is also good.
  • the amidation reaction is preferably performed in an organic solvent.
  • the solvent include ethers such as 1,4-dioxane (hereinafter, referred to as “dioxane”), tetrahydrofuran (hereinafter, referred to as “THF”), and Jethyl ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and benzene; dichloroethane, chloroform, dichloromethane, and halogenated hydrocarbons of tetrachlorosilane; pyridine, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide (hereinafter, referred to as "DMF”), dimethyl sulfoxide (hereinafter, referred to as "DMS ⁇ ”) and the like.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMS ⁇ dimethyl sulfoxide
  • the reaction temperature is, for example, 0 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C (to 50 ° C is recommended, and the reaction time is, for example, 1 hour to 48 hours.
  • the amount of the reactive derivative used is, for example, 0.8 mol to 3.0 mol, preferably 1.1 mol to 1.3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II]. Recommended.
  • This reaction can be accelerated by performing it in the presence of a basic catalyst.
  • the basic catalyst include alkaline metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; alkaline metal hydrogencarbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen carbonate; triethylamine, diisopropylethylamine, Tree n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene, pyridine, N, N-dimethylamino Organic bases such as pyridin are exemplified.
  • the amount of the basic catalyst to be used is, for example, 0.1 mol to 2.0 mol, preferably 0.1 mol to 1.2 mol, per 1 mol of the reactive derivative.
  • reaction solvent it is possible to use those described in t the, also the reaction temperature - 50 ° C ⁇ 80 ° C are exemplified, preferably 0 ° (: ⁇ 30 ° C is recommended
  • the reaction time is, for example, about 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
  • dimethylaminopyridine may be used.
  • the compound represented by the general formula [I] can be isolated by extracting and purifying the mixed solution containing the compound represented by the general formula [I] obtained by the above method by a conventionally known method.
  • Production method 2 is a method for producing the compound represented by the general formula [II]. 07217
  • X represents a halogen atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the like, and R ⁇ R 2 , R 3 , R 4, and R 5 are the same as described above. ]
  • Compound ⁇ and compound J_ preferably in the presence of an inert solvent, at 20 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 150 ° C, for 10 minutes to 48 hours, preferably for 1 hour to Compound A is obtained by heating for 24 hours.
  • This reaction can be performed in a sealed tube.
  • inert solvent examples include, for example, dioxane, THF, acetonitrile, DMF, DMSO, acetone, and the like, and preferably, dioxane, DMF, DMSO, and the like.
  • the amount of compound J_ used is, for example, 1 mol to 50 mol, preferably 1 mol to 10 mol, per 1 mol of compound A.
  • the compound A is preferably isolated and purified from the reaction mixture containing the compound A by a conventionally known method, and proceeds to the next step.
  • the isolation and purification method include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin-layer chromatography (preparative TLC), and the like. The same applies to the following steps.
  • compound J_ is reduced to obtain compound ⁇ .
  • reduction method for example, the method described in WO02 / 40019 can be used.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • compound 4 corresponds to the compound represented by the general formula [II].
  • This step 1) introducing (t- butyloxy- carbonylaiion) the B 0 c group to Amino group of the compound, 2) the presence of a base such as N a H the compound obtained, R 5 - X and reacting And the step of 3) deprotecting the Boc group of the obtained compound to obtain the compound represented by the general formula [II]. All of the steps can be performed by a conventionally known method. .
  • Compound ⁇ can be prepared by a known method [Heterocycles, 48, 2637 (1998)] or a method analogous thereto.
  • a commercially available compound can be used, and the compound can be prepared by the method described in Examples.
  • Production method 3 is a method for producing the compound represented by the general formula [III].
  • L represents a ⁇ acid group, a lower alkyloxy group, etc., represents a halogen atom, a trifluoromethyl sulfonyloxy group, etc.
  • R 6 , R 7 , R 8 and n are the same as those described above. It is. ]
  • the palladium catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) para 7
  • bases include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate and the like.
  • alcohols such as t-butanol and ethanol
  • ethers such as THF and 1,2-dimethoxyethane (DME)
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene or a mixed solvent thereof are recommended.
  • the amount of the compound to be used is, for example, 0.9 mol to 2.0 mol, preferably 1.0 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the compounds.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is, for example, 0.01 mol to 0.5 mol per mol of the compound, and the amount of the base used is 1 mol to 5 mol per 1 mol of the compound. Is exemplified.
  • the reaction temperature is, for example, from room temperature to 150 ° C, and preferably 70 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours.
  • a commercially available product can be used.
  • a commercially available product can be used, and in addition to a known method [eg, Journa 1 of Chemical Society] , P. 3129 (1953)].
  • the amino group, the hydroxyl group, the lipoxyl group, or the oxo group when an amino group, a hydroxyl group, a lipoxyl group, an oxo group, a liponyl group, or the like that does not participate in the reaction is present in the reaction substance, the amino group, the hydroxyl group, the lipoxyl group, or the oxo group
  • the propyl group is appropriately protected with an amino group-protecting group, an acid group-protecting group, a carboxylic group-protecting group, or an oxo group or a carbonyl group-protecting group. And the protecting group can be removed after the reaction.
  • Examples of the “protecting group for an amino group” include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, an o-nitrobenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a benzylhydryl group, and a trityl group.
  • Lower alkanol groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and piperoyl group; benzoyl group; aryl alkanol groups such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; 04 007217
  • Lower alkyloxy groups such as ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl Aralkyloxycarbonyl groups such as fluorenylmethoxycarbonyl group; lower alkyl silyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; phthaloyl group; and the like, particularly acetyl group, bivaloyl group, benzoyl group and the like. Yl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, phthaloyl, etc. are recommended.
  • hydroxyl-protecting group examples include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; A lower alkyloxymethyl group such as a methyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; for example, a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a P-methoxybenzyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl group; Aralkyl groups such as —nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group; and acyl groups such as formyl group and acetyl group.
  • lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and
  • methyl group, methoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, trityl group, Trimethylsilylethoxymethyl group, tert-butyldimethylsilyl group, acetyl Etc. is recommended.
  • Examples of the “protecting group for a carbonyl group” include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; —Lower alkenyl groups such as propenyl group; aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, and trityl group, particularly methyl group and ethyl group Tert-butyl, 2-propenyl, benzyl, ⁇ -methoxybenzyl, benzylhydryl and the like are recommended.
  • lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group
  • lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trich
  • protecting group for oxo group or carbonyl group ethylene ketone, trimming, and the method for removing the protecting group vary depending on the kind of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I].
  • the method described in the literature [Protective Groups “In” Organic Synthesis P2004 / 007217
  • Solvolysis that is, for example, a method in which a large excess of acid from 0.01 mol, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid or the like, or a large excess of base from equimolar, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like is allowed to act.
  • the compound obtained by the above method can be easily isolated and purified by a conventionally known separation means.
  • separation means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, liquid chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • the compound of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent. It also includes isomers, tautomers and mixtures thereof.
  • the compound represented by the general formula [I] can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hyperlipidemia, Metabolic diseases such as gout, fatty liver, hepatitis, and cirrhosis; circulatory diseases such as angina pectoris, acute and congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, and electrolyte abnormalities; Illness, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, Central and peripheral nervous system diseases such as drug dependence and alcoholism; reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction; and other diseases such as gastrointestinal tract diseases, respiratory diseases, cancer, and skin pigmentation.
  • Prophylactic or therapeutic It can be used as an agent, particularly as an agent for preventing or treating obesity.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added in accordance with the dosage form, and then administered after various formulations.
  • various additives conventionally known in the pharmaceutical field can be used.
  • Dosage forms formulated as a mixture of these carriers with the compounds of the present invention include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or, for example, syrups, elixirs or injections These can be prepared according to a conventionally known method in the field of pharmaceuticals.
  • solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders or suppositories; or, for example, syrups, elixirs or injections
  • liquid preparations they may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium before use.
  • a physiological saline solution or a glucose solution as necessary, and a buffer or a preservative may be added.
  • These preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole pharmaceutical composition. 0 to 99.0% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight.
  • These preparations may contain other therapeutically effective compounds such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for hypertension, a therapeutic agent for arteriosclerosis, and the like.
  • the dose and frequency of administration depend on the sex, age, weight, degree of symptoms and the type and range of the intended therapeutic effect of the patient.
  • 0.1 to 40 mg / day of adult is divided into 1 to several times per day, and for parenteral administration, 0.002 to 1 mg / day. It is preferable to administer 0 mg in one or several divided doses. It can also be administered prophylactically depending on the condition.
  • the compound of the present invention is a drug effective for hypertension, hypertension related to obesity, hypertension-related disease, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related disease, etc. Drug ”.
  • Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the disease.
  • the compound of the present invention is used contemporaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition as a single dosage form.
  • the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the subject in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at staggered times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination, and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined for administration.
  • Such administration forms include, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • Administration of two preparations obtained separately and separately at different times by different administration routes eg, the compound of the present invention; administration of the concomitant drug in the order of administration, or administration in the reverse order), etc. No.
  • the mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • concomitant drug used in the present invention examples include a "diabetic drug”, a “hyperlipidemic drug”, a “hypertensive drug”, an “antiobesity drug” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • glidazones examples include: 1) glidazones (glitazones) [for example, ciglitazone (ciglitazone), dalglitazone (darglitazone), englitazone (engliitazone), isaglitazone (isaglitazone) ) (MCC-555), etc.], pioglitazone (piogli tazone), rosiglitazone (rosigli tazone), troglitazone (trogl i tazone), BRL49653, CLX-092K 5-BTZD, GW-0207, LG-100641 , PPAR agonist such as LY-300512; 2) biguanide such as metformin, buformin, phenformin; 3) inhibitor of protein phosphatase synphosphatase-1B; 4) acetate Hexamide, chlorpropamide, diabinese, glibenclamide (
  • ⁇ -amylase inhibitors such as tendamistat, trestatin, A13688; 8) insulin secretagogues such as linogliride and A-4166; 9) Fatty acid oxidation inhibitors such as chromoxil and etomoxir; 10) midaglizole — midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, aeroxan, earoxan A2 antagonists such as fluparoxan; 11) biota, LP-100, nono rapid (novarapid), insulin detemir, insulin repro (insu) lin lispro), insulin glargine, insulin zinc, Lys-Pro-insulin, insulin or insulin mimetics such as GLP-1 (73-7), GLP1 amide (7-36); 12) J T-50L fal Non-thiazolidinediones such as glitazole (farglitazar); 13)
  • Examples of the "agent for treating hyperlipidemia” include: 1) cholesterylamine, colesevelem, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of cross-dextran, colestid (registered trademark), loco Bile acid absorption enhancers such as Rest (LoCholest®) and Kiestran (Questran®); 2) atorvastatin, itapastatin, itavastatin, flupastatin (fluvastatin), lovastatin, plabas evening HMG-CoA reductase inhibitors such as tin (pravastatin), rivastatin (rivastatin), rosuvastatin (rosuvastatin), simvastatin (simvastatin) and ZD-4522; 3) HMG-CoA synthesis inhibitor; 4) Cholesterol absorption inhibitors, such as sunatol ester, i8-sitosterol, sterol darcoside, ezetimibe; 5) asilcoenzymes,
  • CETP inhibitor 7) squalene synthesis inhibitor; 8) antioxidant such as probucol; 9) beclofibrate, benzafibrate, ciprofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate, Jennikiben (Gemcabene), gemfibrozil, GW-7647, BM-170744, LY-518674, fibric acid derivatives [eg, atromid (Atromid registered trademark), lopid (Lopid registered trademark), trichol (Tricor registered trademark) 10) F XR receptor such as GW-4064, SR-103912; 11) L XR receptor agonist such as GW3965, T9013137, XTC0-179628; 12) Lipoprotein synthesis inhibitors such as niacin; 13) renin-angiotensin inhibitors; 14) microsomal tridari.
  • Celide transport inhibitors 15) BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD77.
  • Bile acid reabsorption inhibitors such as 06; 16) PPAR3 agonists such as GW501516 and GW590735; 17) triglyceride synthesis inhibitors; 18) MTTP inhibitors such as LAB687 and CP346086; 19) low-density lipoprotein receptor Inducer; 20) squalene epoxidase inhibitor; 21) platelet aggregation inhibitor; 22) 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor such as MK-591.
  • hypotensive agent examples include: 1) thiazides such as clothiazide, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofluorothiazide, indapamide, indapamide, hydroclochia thiazide; bmnetanide, esaclinic Loop system such as ethacrynic acid, furosemide, torsemide, etc. 04007217
  • 36 diuretics such as sodium and aldosterone antagonists such as lido, triamterene and aldosterone antagonists such as spironolactone and epirenone; 2) acebutolol, atenolol, bezotolol (betaxolol), bevantrol (bevantolol) and bisoprolol (Bopindolol), carteolol (carteolol), carvedilol (carvedilol), ceriprolol (celiprolol), esmolol (esmolol), indenolol (indenolol), metaprolol (metaprolol), nadolol, nebipolol nebipolol (Penbutolol), pindolol, propanolol, sonolol, tartatrol (tertatolol), tilisolol (t
  • Vasodilators 8) Angiotensin II antagonists such as candesartan, eprosartan, irbesartan, oral sultan, pratosartan, tasosartan, telmisartan, palsartan, EXP-3137, FI6828K RNH6270, etc .; /] 3 adrenaline blockers such as pradilol, arotinolol, and amosulalol; 10) ⁇ 1 blockers such as terazosin, perapidil (urapidil), prazosin, bunazosin, trimazosin, doxazosin, naphtopidil, indolamine, WHIP164, and XENOIO; ⁇ 2 agonists such as gin (lofexidine), thiamenidine (t iamenidine), moxonidine (moxonidine), riremenidine (ri lmenidine), guano
  • anti-obesity drug examples include 1) paroxetine (paroxetine), fluoxetine (fluoxetine), fenfluramine (fenflluramine), flupoxamine (fluvoxaniine), sertraline (sertraline), imipramine and the like.
  • HT serrotonin
  • Norepinephrine transporter inhibitors such as GW320659, desipramine, tal supram, and nomifensin;
  • CNTF derivatives such as the compounds disclosed in W098 / 22128, Ver./43813; 18) NN703 hexarelin, MK-0677, SM-130686, CP-424, 391, L-692, 429, L-163, 255, USP635895K Growth hormone secretion receptor agonists such as compounds disclosed in U.S. Patent Application Publication Nos.
  • Patent Application No. 2002/0006964, W001 / 27068, and W001 / Model such as derivatives disclosed in 62341 Noamine reuptake inhibitor; 23) dexienfluramine, fluoxetine, other serotonin reuptake inhibitors disclosed in USP 6,365, 633, W001 / 27060 and W001 / 162341; 24) glucagon-like peptide 1 (glucagon-like peptidel) agonist; 25) Topiramate (Top imax®); 26) phytofarm compound 57 (phytoparm) (eg, CP644, 673); 27) acetyl CoA carboxylase 2 (ACC2) Inhibitors: 28) AD9677 / TAK677 (Dainippon Pharmaceutical Z Takeda), CL-316,243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243> W427353 Trecadrin ( Treca
  • adrenergic receptor 3 agonists 29) diacylglycerol acysyltransferase 1 inhibitor; Silglycerol lucyltransferase 2 inhibitor; 31) inhibitors of fatty acid synthesis such as carlenin (Cerulenin) and C75; 32) theophylline, pentoxifylline (pentoxifylline), zaprinast, sildenafil ( Phosphodiesterase inhibitors such as sildenafil), amirinone, mirrinone, milrinone, ci lost amide, oral pipram (rolipram), and cilomilast; 32) KB_2611 (KaroBioBMS), other W002 / 15845, thyroid hormone i3 agonists such as compounds disclosed in JP-A-2000-256190; 33) phytanic acid, 4-[(E) -2_ (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8) -
  • Acylestrogen such as compounds disclosed in del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001); 35) Darcocorticoid antagonist; 36) BVT3498, BVT2733 Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors such as compounds disclosed in WO01 / 9009L W001 / 90090, W001 / 90092; 37) stearyl coA desaturase 1 inhibitor (stearoyt CoA desaturase-1) ; 38) isoleucine thiazolidide, valine pyrrolidide, NVP-DPP728, AF237, P93 / 0K TSL225, TMC-2A / 2B / 2C, FE99901L P9310 / K364, VIP0177, SDZ274 -444, Other W003 / 004498, W003 / 004496, P2004 / 007217
  • the combination drug can be obtained by using one or more of the compound of the present invention and the combination drug in combination.
  • the combination drug is useful for preventing or treating a metabolic disease by combining it with one or more drugs selected from the group consisting of a drug for treating diabetes and a drug for treating hyperlipidemia.
  • a combination containing a therapeutic agent for hypertension and an antiobesity agent is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • FIG. 1 is a graph showing the food intake of rats 2 hours after the compound of the present invention was orally administered to rats fed with a high-fat diet, 1 hour after that, MCH was intracerebroventricularly administered.
  • Iron powder (425 mg) and ammonium chloride (815 mg) were added to a 50% aqueous methanol solution (80 ml) of the compound (500 mg) obtained in the above (4), and the mixture was heated under reflux for 50 minutes. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, acetone (20 ml) was added, and the supernatant was removed by decantation. DMF (20 ml) was added to the residue, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3-oxo-1,2,7-dazaspiro [4,4] nonane. This was used for the next reaction without purification.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 10, except that phenylporonic acid was replaced with 4-fluorophenylporonic acid.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 10, except that phenylporonic acid was replaced with 3-fluorophenylpolonic acid.
  • Example 2 After performing the same operation as in Example 1 except that the compound obtained in Reference Example 2 was used instead of the compound obtained in Reference Example 1, the obtained compound was treated with 4 N ethyl acetate monohydrochloride. The title compound was obtained.
  • Example 3 (2-[(3R) -13- [isobutyryl (methyl) amino] —1-pyrrolidinyl] -16-quinolinyl) -1-5-phenyl-2-pyrimidinecarboxamide Compound obtained in Reference Example 3 (10 To a solution of 0.2 g) in tetrahydrofuran (15 Om 1) was added 20% palladium hydroxide carbon (4.19 g) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere at 1 atm. After the reaction was terminated by purging the reaction system with nitrogen, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 3 Reference Example except that the compound obtained in the above (1) is used in place of the compound obtained in (3), and methyl chlorocarbonate is used in place of isoptyryl chloride. The title compound was obtained in the same manner as in 3— (4).
  • Reference Example 3 Reference Example except that the compound obtained in Example 8 (1) was used instead of the compound obtained in (3), and dimethylcarbamoyl chloride was used instead of isoptyryl chloride. The title compound was obtained in the same manner as in 3— (4).
  • Test example 1 MCH binding inhibition test
  • a membrane sample prepared from the cells expressing MCH-1R was combined with a test compound and 50 pM [ 125 I] MCH (manufactured by NEN) together with Atsushi buffer (10 mM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid, After incubating for 1 hour at 25 ° C in 5 OmM Tris buffer, pH 7.4) containing 0.01% bacitracin and 0.2% serum albumin, glass filter GF / C (Petman) And filtered. After washing the glass filter with 5 OmM Tris buffer containing 1 OmM magnesium chloride, 2 mM ethylenediaminetetraacetic acid and 0.04% Tween-20, and H7.4, the radioactivity on the glass filter was determined. Non-specific binding was measured in the presence of 1 M human MCH, and specific [ 125 I] MCH JP2004 / 007217
  • the 50% inhibitory concentration (IC 5D value) of the test compound for 60 bindings was determined. The results are shown in Table 2.
  • ketamine / xylazine anesthesia single intraperitoneal injection of 74 and 1 lmgZkg
  • a chronic guide cannula (26 gauge) was stereotactically inserted into the third ventricle of a male SD rat (9-12 weeks old). Fixed with dental resin.
  • the position of the tip of the guide force neuron was 2.2 mm behind bre gma, on the midline, and 8 mm deep from the skull surface. After a two-week recovery period, rats were fed a high-fat diet for about four hours and were saturated.
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • FIG. 1 is a diagram showing the food intake of rats 2 hours after the compound of the present invention was orally administered to rats fed with a high-fat diet, 1 hour after that, MCH was intracerebroventricularly administered. 1) when the compound of Example 3 is not administered; 2) when the compound of Example 3 is administered at 1 Omg Zkg; and 3) when the compound of Example 3 is administered at 3 Omg Zkg. The figure shows the amount of food consumed (g) per rat.
  • the compound of the present invention dose-dependently suppressed the increase in food intake by MCH administered into the third ventricle.
  • aCSF cerebrospinal fluid
  • the compounds of the present invention have MCH-1R antagonism, and include, for example, metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, and cirrhosis; Cardiovascular disease such as illness, acute 'depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormality; for example, bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia Central and peripheral nervous system disorders such as illness, attention deficit ⁇ hyperactivity disorder, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, morphine tolerance, drug dependence, alcohol dependence; It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction;
  • metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, hepatitis, and cirrhosis
  • Cardiovascular disease such as

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Description

明 細 書
2—ァミノキノリン誘導体 技 術 分 野
本発明は、 医薬の分野において有用な 2—ァミノキノリン誘導体に関する。 こ の化合物は、 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、 各種の循環器 系疾患、 神経系疾患、 代謝系疾患、 生殖系疾患、 呼吸器疾患、 消化管疾患等の予 防剤又は治療剤として有用である。 背 景 技 術
メラニン凝集ホルモン （Me 1 a n i n Conc e n t r a t i ng Ho rmone ;以下 「MCH」 と称す） は、 1983年、 川内らにより鮭の下垂体 より初めて単離された環状のペプチドホルモン Z神経ペプチドである [ネィチヤ 一 （Na t u r e) , 305巻、 321頁 （1983年） ] 。 魚類では、 メラ二 ン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、 黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引 き起こし、 体色の変化に関与することが知られている [インタ一ナショナル' レ ヴユー ·ォブ ·サイドロジ一 (I n t e rn a t i ona l Re v i ew o f Cy t o l ogy) , 126巻、 1頁 （1991年） ； トレンヅ'イン 'ェ ンドクリノロジ一 ·アンド ·メタポリズム （T r e nd s i n Endo c r i no l ogy and Me t abo l i sm) , 5巻、 120直 (1994 年） ] 。 又、 哺乳動物においては、 MCHを含有するニューロンの細胞体は視床 下部外側野および不確帯に局在するが、 その神経線維は脳内の非常に広い範囲に 投射しており [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·コンパラティブ ·ニューロロジ一 （Th e J ou r na l o f C omp a r a t i v e Neu r o l ogy)' , 319巻、 218頁 （1 992年） ]、 MCHは生体において種々の中枢機能を 司っているものと考えられる。
視床下部外側野は、 古くより摂食中枢として知られており、 さらに近年、 MC Hのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的 ·薬理学的知見が多 く蓄積してきている。 すなわち、 遺伝的肥満モデル動物である obZobマウス、 d b/d bマウス、 Ay/aマウス、 Zuc ke r f a t t yラットゃ絶食し たマウスの脳内において、 MCH前駆体の mRN Aの発現が亢進することが報告 されている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 380巻、 243頁 （1996年） ；ダイアベテス （D i ab e t e s) , 47巻、 294頁 （1998年） ；バィ ォケミカル ·アンド ·バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケーションズ （B i oc hemi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h C ommun i c a t i on s) 268巻、 88頁 （2000年） ；モレキュ ラ一 ·ブレイン ·リサ一チ (Mo l e c u l a r B r a i n Re s e a r c h) 、 92巻、 43頁 （2001年） ] 。
MCHをラットの脳室内に急性投与すると、 摂食の亢進が観察され [ネィチヤ 一 (Na t u r e) 、 380巻、 243頁 （1996年） ] 、 慢性投与すると、 過食を伴って肥満を呈する [プロシ一ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカ デミ一 ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステ一ッ 'ォブ ·ァ メリ力 (P r o c e e d i ng s o f t he Na t i on a l Ac ad e my o f S c i e nc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 99巻、 3240頁 （2002年） ] 。 さらに、 M CH前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、 野生型マウスに比べて摂食量の低下や 体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、 体脂肪の減少による低体重が観察され ている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 396巻、 670頁 （1998年） ] 。 反対に、 MCH前駆体を過剰に発現するトランスジエニックマウスは、 過食を 伴う肥満とィンスリン抵抗性を呈する [ザ ·ジャーナル 'ォブ ·クリニカル ·ィ ンヴエスティゲーション （Th e J ou rna l o f C l i n i c a l I nve s t i g a t i on) 、 107卷、 379頁 （2001年） ] 。 その結 果、 MCHは、 肥満形成における重要な因子であると共に、 肥満をもリスク -フ アクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。 その他、 MC Hには、 不安惹起作用、 癲癇、 記憶 ·学習、 利尿作用、 ナトリウム，カリウムの 排泄作用、 ォキシトシン分泌作用や、 生殖，性機能への関与などが知られている 17
3
[ぺプタイヅ （Pe p t i de s) 、 17巻、 171頁 （1996年） ；:ぺプ夕 ィヅ （Pe p t i de s) 、 18卷、 1095頁 （1997年） ；ぺプタイヅ （ Pe p t i d e s；) 、 15巻、 757頁 （1994年） ；ジャーナル ·ォブ ·二 ユーロェンドクリノロジー (J ou r na l o f Neu r o end o c r i n o 1 o gy) , 8巻、 57頁 （1996年） ；クリティカル ·レヴューズ ·ィ ン ·ニューロハ、ィォロジー （C r i t i c a 1 Rev i ews i n N e u r ob i o l ogy) 、 8巻、 221頁 （1994年） ] 。
MCHは、 主として中枢神経系に存在する MCH受容体を介して多様な薬理作 用を惹起する。 MCHの受容体としては、 1型受容体 （MCH— 1R又は SLC — 1) および 2型受容体 （MCH— 2R又は SLT) の少なくとも 2種類の受容 体が知られている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 400巻、 261頁 （199 9年） ；ネイチヤー （Na t u r e) , 400卷、 265頁 （1999年） ；パ ィォケミカル ·アンド 'バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケーションズ （ B i o c hemi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h Commun i c a t i on s) , 261巻、 622頁 （1999年） ；ネィ チヤ一 'セル'バイオロジー （N a t u r e Ce l l B i o l ogy) 、 1 巻、 267頁 （1999年） ；フエブス ·レターズ （FEB S Le t t e r s ) 、 457巻、 522頁 （1999年） ；バィォケミカル ·アンド ·バイオフィ ジカル · リサーチ ·コミュニケーションズ （B i o chemi c a l and B i ophy s i c a l Re s e a r c h C ommu n i c a t i on s) 、 283巻、 1013頁 （2001年） ；ザ ·ジャーナル'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリー （The J ou r n a l o f B i o l og i c a l Ch em i s t r y) 276巻、 20125頁 （2001年） ；プロシーディング ス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナ ィティッド 'ステ一ッ 'ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i ona l Ac ad emy o f S c i enc e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) 、 98巻、 7564 頁 （2001年） ；プロシ一ディングス■ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー · ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステーッ ·ォブ，アメリカ （ P r o c e e d i ng s o f t he Na t i ona l Ac ad emy o f S c i e nc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) , 98巻、 7576頁 （2001年） ；ザ ·ジャーナル ·ォブ •バィォロジカル ·ケミストリー （Th e J ou r na l o f B i o l o g i c a l Chemi s t ry) 、 276巻、 34664頁 （ 2001年） ； モレキユラ一 ·ファーマコロジー (Mo l e c u l a r Pha rma c o 1 o gy) 、 60巻、 632頁 （2001年） ] 。
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、 主として MCH— 1 Rを介して惹起 される [ゲノミクス （Genomi c s) , 79巻、 785頁 （2002年） ] 。 MCH- 1 Rの遺伝子欠損マウスに MCHを慢性投与しても過食及び肥満が観察 されないことから、 MCHによるエネルギー代謝制御は MCH— 1 Rを介して惹 起されることが知られている。 さらに、 MCH— 1Rの欠損は、 マウスの活動量 を亢進することが知られており [プロシーディングス ·ォブ'ザ ·ナショナル · アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステ一ッ ·ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i ng s o f t e Na t i on a l Ac a d e my o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Am e r i c a) 、 99巻、 3240頁 （2002年） ]、 行動異 常を伴う中枢性疾患、 例えば注意欠陥，多動性障害、 統合失調症うつ病等のへの 関与も強く示唆される [モレキュラー ·メデイシン · トウディ (Mo 1 e c u 1 a r Me d i c i ne Today) 、 6巻、 43頁 （2000年） ； トレン ヅ.イン ·ニューロサイエンス （Tr end s i n Ne u r o s c i e nc e) 、 24巻、 527頁 （2001年） ] 。
又、 尋常性白斑患者の血清中に MCH— 1 Rに対する自己抗体が存在すること が報告されている [ザ ·ジャーナル 'ォブ ·クリニカル 'インヴエスティゲーシ ヨン (The J ou rna l o f C l i n i c a l I nve s t i g a t i on) 、 109巻、 923頁 （2002年） ] 。 更に、 ある種の癌細胞にお ける MCH— 1 Rの発現が報告されており、 又、 MCH及び MCH— 1 Rの生体 内の発現部位からも、 癌、 睡眠 ·覚醒、 薬物依存症、 消化管疾患への関与も示唆 されている [バイオケミカル ·アンド ·パイオフイジカル · リサーチ ·コミュ二 ケーションズ (B i o chemi c a l and B i ophy s i c a l R e s e a r c h C ommun i c a t i on s) 、 289卷、 44頁 （200 1年） ；ニューロェンドクリノロジー （Ne u r oendoc r i no l ogy ) 、 61巻、 348頁 （1995年） 、 エンドクリノロジー （Endo c r i n o l ogy) 、 137巻、 561頁（ 1996年）、 ザ ·ジャーナル ·ォブ ·コン パラティブ'ニューロロジー （Th e J o u n a 1 o f C'omp a r a t
1 v e Neu r o l ogy) 435巻、 26頁、 （2001年） ] 。
MCHの機能は、 MCHが MCH受容体に結合することにより発現される。 し たがって、 MCHの受容体結合を阻害すれば、 MCHの作用発現を阻止すること ができる。 その結果、 MCHの受容体結合に拮抗する物質は、 MCHが関与する 各種疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障 害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ 耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊 症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又 は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
従来公知のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤としては、 例えば国際公報 W〇 01/21577号、 国際公報 WO 02Z06245号、 国際公報 WO 02X0
2744号、 国際公報 WO 01 82925号、 特開 2002— 3370号等に 記載がある。
例えば特開 2002— 3370号では、 下記化合物が開示されている。 1、
Ar1— X-Ar-Y-N
； 、R2ノ しかしながら上記明細書は、 A r部分は単環式芳香環であり、 本発明の二環式 芳香環であるキノリン環は含まれない。 更に、 Ar 1に相当する部位には本発明 の特徴であるフエニルピリミジン環が開示されておらず、 本発明化合物とは構造 が異なるものである。 更に、 上記明細書からは、 A rを二環式芳香族であるキノ リン環を採用し、 且つ、 A r 1部分にフエニルピリミジン骨格を採用する組み合 わせは容易に成し得るものではない。
又、 国際公報 WO 0 1 / 8 2 9 2 5号には下記化合物が開示されている。 、
AM— X— Ar- Y— N、 ：'
！ ！ R2 -'
、、 、、、 ノノ
ゝ、—ーノ
しかしながら、 ここでは A rとァミノ基の間に Y (炭素数 1〜 6のスぺ一サー） が存在し、 本発明化合物とは構造が異なる。
本発明は、 M C Hが M C H - 1 Rに結合することを拮抗する作用を有する 2— ァミノキノリン誘導体を提供するとともに、 これを用いた肥満症、 糖尿病、 ホル モン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患、 例えば 狭心症、 急性'うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障 害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依 存症等の中枢及び末梢神経系疾患、 例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系 疾患、 その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治 療剤を提供することを目的とする。
発 明 の 開 示
本発明者らは、 M C H— 1 Rへの M C Hの結合を阻害する化合物を開発すベ く鋭意検討を行い、 2位にアミノ基を有するキノリン骨格の 6位にアミド基を介 して特定のフエニルピリミジン基を有する化合物が新規物質であり、 M C H— 1 R拮抗作用を有し、 且つ、 薬物動態に優れることを見いだし、 かかる知見に基づ いて本発明を完成するに至つた。
即ち、 本発明は、
( 1 ) 一般式 [ I ] P2004/007217
7
Figure imgf000009_0001
[式中、 R 1及び R 2は、 各々独立して、
1)水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい、 低級アルキル基、
2) R 9で置換されていてもよい 3〜 6員のシクロアルキル基、 及び
3) R 9で置換されていてもよい 4〜6員のへテロシクロアルキル基、 より なる群から選択される置換基を表すか、 又は
4) R 1と R 2とが一緒になつてそれらが結合する窒素原子と共に 4〜 1 1 員の架橋、 非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環を形成し、 該脂肪族含 窒素複素環における 1又は 2個の任意の水素原子は R 9で置換されていてもよく、 R 3、 R 4、 R 6及び R 7は、 各々独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン原子、 及び
4)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 よりなる群から 選択される置換基を表し、
R 5は、
1)水素原子、 又は
2)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
R 8は、
1)八ロゲン原子、
2)低級アルキル基、 及び
3)低級アルキルォキシ基、 よりなる群から選択される置換基を表し、
R 9は、 水酸基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ ¾、 水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 （低 7
8 級アルキルォキシ力ルポニル） アミノ基、 低級アルキルォキシカルポニル （低級 アルキル） アミノ基、 低級アルキル力ルポニルァミノ基、 低級アルキルカルボ二 ル （低級アルキル） アミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基、 低級アルキ ルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル （低級アルキル） アミノ基、 ォ キソ基及び 2—ォキソピロリジニル基よりなる群から選択される置換基を表し、 nは、 0、 1、 2、 3又は 4を表す。 ] で表される 2—ァミノキノリン誘 導体又は薬学上許容される塩、 を提供する。
更に、 本発明は、
(2) (1) に記載の化合物を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受 容体拮抗剤、
(3) (1) に記載の化合物を有効成分とする肥満症、 糖尿病、 ホルモ ン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾 患；狭心症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 冠状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓 病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアル コール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障 害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予 防剤又は治療剤、
(4) (1) に記載の化合物又は薬学上許容される塩、 及び医薬上許容 される担体を含有する医薬組成物、
[I]
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8及び nは、 （1) に記載の 07217
9 ものと同義である。 ] で表される化合物の製造方法であって、
'般式 [ I I ]
Figure imgf000011_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4及び R5は、
で表される化合物と一般式 [I I I]
Figure imgf000011_0002
[式中、 R6、 R7、 R8及び nは、 （1) に記載のものと同義である。 ] で表さ れる化合物をアミド化反応する工程、 を包含する方法、 を提供する。
以下に、 本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 例示される。
「低級アルキル基」 には、 炭素数 1〜6のアルキル基、 即ち炭素数 1〜6の直 鎖状又は炭素数 3〜 6の分岐鎖状のアルキル基が包含され、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペン チル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2 ージメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 イソへキシル 基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメ チルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1ーェチルー 1一メチル プロピル基等が例示される。
「低級シクロアルキル基」 には、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が包含され、 T JP2004/007217
10 具体的にはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基及びシクロへ キシル基が例示される。
「低級シクロアルキルォキシ基」 は、 酸素原子に炭素数 3〜 6のシクロアルキ ル基が結合した基であり、 具体的にはシクロプロピルォキシ基、 シクロブチルォ キシ基、 シクロペンチルォキシ基及びシクロへキシルォキシ基が例示される。'
「低級へテロシクロアルキル基」 は、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル基中の任 意の炭素原子の 1又は 2個が、 窒素原子、 酸素原子又はィォゥ原子に置換されて いる基を意味し、 具体的にはァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロビラニル基、 モルホリ ニル基、 1一チア一 4一ァザシクロへキシル基等が例示される。
「ォキソ基」 とは、 2つの置換基がそれらが結合する炭素原子とともに力ルポ 二ル基を形成する基を意味し、 例えば、 R 5の場合、 2つの R 5とそれらが結合 する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」 には、 低級アルキル基 又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、 具体的には前記低 級アルキル基の他に、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 'トリフルォロメ チル基、 1， 2—ジフルォロェチル基等が例示される。
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」 には、 低級アルキル 基又はハロゲン原子で置換されている低級アルキル基が包含され、 具体的には前 記低級アルキル基の他に、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォ ロメチル基、 1 , 2—ジフルォロェチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 1， 2—ジクロロェチル基等が例示される。
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルォキシ基」 には、 酸素原子 に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が置換した基 が包含され、 具体的には低級アルキルォキシ基としてメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 イソブト キシ基、 tert—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基等が挙げられ、 又、 フッ素原 子で置換されている低級アルキルォキシ基としてフルォロメトキシ基、 ジフルォ ロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 1， 2—ジフルォロエトキシ基等が例 04 007217
11 示される。
「モノ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級アルキル 基と置換した基であり、 具体的にはメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロ ピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 sec—ブチルアミ ノ基、 tert—プチルァミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の 2つの水素原子が低級アルキル基 と置換した基であり、 具体的にはジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチル メチルァミノ基、 ジ （n—プロピル） アミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジィ ソプロピルアミノ基等が例示される。
「低級アルキルォキシカルポニル基」 は、 カルポニル基に低級アルキルォキシ 基が置換した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシカルポニル基が例示され、 具体的にはメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 n—プロピルォキシ カルポニル基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 n—ブチルォキシカルポニル 基、 イソブトキシカルポニル基、 tert—ブトキシカルポニル基、 n—ペンチルォ キシカルボニル基等が例示される。
「低級アルキルォキシカルボニルァミノ基」 は、 ァミノ基に低級アルキルォキ シカルボニル基が結合した基であり、 炭素数 1〜 6のアルキルォキシカルポニル ァミノ基が例示され、 具体的にはメトキシカルポニルァミノ基、 エトキシカルボ ニルァミノ基、 n—プロピルォキシ力ルポニルァミノ基、 イソプロピルォキシ力 ルポニルァミノ基、 n—ブトキシカルポニルァミノ基、 イソブトキシカルポニル アミノ基、 tert—ブトキシカルポニルァミノ基、 n—ペンチルォキシカルポニル アミノ基等が例示される。
「低級アルキルォキシカルポニル (低級アルキル) アミノ基」 は、 モノ低級ァ ルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルォキシカルボ二 ル基が結合した基であり、 具体的にはメトキシカルポニル （メチル） アミノ基、 エトキシカルボニル （メチル） アミノ基、 n—プロピルォキシカルボニル （メチ ル） アミノ基等が例示される。
「低級アルキルカルポニル基」 は、 カルポニル基に低級アルキル基が結合した 基であり、 具体的には炭素数 1〜6のアルキルカルポニル基が例示され、 具体的 07217
12 にはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基等が例示される。
「低級アルキル力ルポニルァミノ基」 は、 ァミノ基に低級アルキルカルボニル 基が結合した基であり、 具体的にはァセトァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ィ ソブチリルァミノ基、 ノ レリルアミノ基、 イソバレリルアミノ基、 ピバロィルァ ミノ基等が例示される。
「低級アルキルカルポニル (低級アルキル) アミノ基」 は、 低級アルキルアミ ノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルポニル基と置換した基であり、 具体的にはメチルカルポニル (メチル) アミノ基、 ェチルカルポニル (メチル) アミノ基、 n—プロピルカルポニル （メチル） アミノ基等が例示される。
「低級アルキルカルポニルォキシ基」 は、 酸素原子に低級アルキルカルポニル 基が結合した基であり、 具体的にはァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 バレ リルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 ピバロィルォキシ基等が例示される。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基の水素原子の 1つが 低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはメチルカルバモイル基、 ェチル 力ルバモイル基、 n—プロピルカルパモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 n—ブチルカルバモイル基、 sec—プチルカルバモイル基、 tert—プチルカルバ モイル基等が例示される。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 力ルバモイル基の 2つの水素原子が低 級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルカルバモイル基、 ジェチ ルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジ （n—プロピル） カルパモ ィル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基等が例 示される。
「モノ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが モノ低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的にはメチルカルバ モイルァミノ基、 ェチルカルバモイルァミノ基、 n—プロピル力ルバモイルアミ ノ基、 イソプロピル力ルバモイルァミノ基、 n—プチルカルバモイルァミノ基、 sec一プチルカルバモイルァミノ基、 t er t—プチルカルバモイルァミノ基等が例 示される。 「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つがジ 低級アルキル力ルバモイル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルカルバモ ィルァミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、 ジ （n—プロピル） 力ルバモイ ルァミノ基、 ジイソプロピル力ルバモイルァミノ基、 ジ （n—プチル） カルバモ ィルァミノ基、 ジ （sec—プチル） カルパモイルァミノ基、 ジ （tert—プチル） 力ルバモイルアミノ基等が例示される。
「モノ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 低級アルキ ルァミノ基」 の窒素原子上の 1つの水素原子にモノ低級アルキル力ルバモイル基 が置換した基であり、 具体的にはモノメチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 モノェチルカルバモイル (メチル) アミノ基、 モノ (n—プロピル) 力ルバモイ ル （メチル） アミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキル力ルバモイル (低級アルキル) アミノ基」 は、 低級アルキル アミノ基」 の窒素原子上の 1つの水素原子にジ低級アルキル力ルバモイル基が置 換した基であり、 具体的にはジメチルカルバモイル （メチル） アミノ基、 ジェチ ルカルバモイル (メチル) アミノ基、 ジ ( n—プロピル) 力ルバモイル (メチ ル） アミノ基等が例示される。
「モノ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にモノ低級アルキル 力ルバモイル基が結合した基であり、 具体的にはメチルカルバモイルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基、 n—プロピル力ルバモイルォキシ基、 イソプロピ ルカルバモイルォキシ基、 n—ブチルカルバモイルォキシ基、 sec—ブチルカル バモイルォキシ基、 tert—プチルカルバモイルォキシ基等が例示される。
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 は、 酸素原子にジ低級アルキルカル パモイル基が結合した基であり、 具体的にはジメチルカルバモイルォキシ基、 ジ ェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイルォキシ基、 ジ （n—プ 口ピル) 力ルバモイルォキシ基、 メチルプロピル力ルバモイルォキシ基、 ジイソ プロピル力ルバモイルォキシ基等が例示される。
「低級アルキルスルホニル基」 は、 スルホニル基に低級アルキル基が結合した 基であり、 具体的にはメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピル スルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 n—ブチルスルホニル基、 sec—ブ 7
14 チルスルホニル基、 tert -プチルスルホニル基等が例示される。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つが低級ァ ルキルスルホニル基と置換した基であり、 具体的にはメチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 n—プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルス ルホニルァミノ基、 n—プチルスルホニルァミノ基、 sec—プチルスルホニルァ ミノ基、 tert—プチルスルホニルァミノ基等が例示される。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基の 1つの水素原 子が低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはモノメチルスルファモイル 基、 モノェチルスルファモイル基、 モノ （n—プロピル） スルファモイル基、 モ ノイソプロピルスルファモイル基、 モノ （n—プチル） スルファモイル基、 モノ (sec—プチル） スルファモイル基、 モノ （tert—ブチル） スルファモイル基等 が例示される。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」 は、 スルファモイル基の 2つの水素原子 が低級アルキル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ジ ( n—プロピル) スルファモイル基、 ジイソプロ ピルスルファモイル基、 ジ （n—ブチル） スルファモイル基、 ジ (sec—プチ ル） スルファモイル基、 ジ （tert—プチル） スルファモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の水素原子の 1つ が低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的にはモノメチルス ルファモイルァミノ基、 モノェチルスルファモイルァミノ基、 モノ （n—プロピ ル） スルファモイルァミノ基、 モノイソプロピルスルファモイルァミノ基、 モノ ( n—プチル） スルファモイルァミノ基、 モノ （sec—プチル） スルファモイル アミノ基、 tert—プチルスルファモイルァミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルスルファモイルァミノ基」 は、 ァミノ基の 1つの水素原子が ジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、 具体的にはジメチルスル ファモイルァミノ基、 ジェチルスルファモイルァミノ基、 ェチルメチルスルファ モイルァミノ基、 ジ （n—プロピル） スルファモイルァミノ基、 メチルプロピル スルファモイルァミノ基、 ジイソプロピルスルファモイルァミノ基等が例示され る。 P T/JP2004/007217
15
「モノ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 「モノ低 級アルキルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子が低級アルキルスルファモイル基 と置換した基であり、 具体的にはモノメチルスルファモイル （メチル） アミノ基、 モノェチルスルファモイル (メチル） アミノ基、 モノ (n—プロピル) スルファ モイル （メチル） アミノ基等が例示される。
「ジ低級アルキルスルファモイル （低級アルキル） アミノ基」 は、 「モノ低級 アルキルアミノ基」 の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基 と置換した基であり、 具体的にはジメチルスルファモイル （メチル） アミノ基、 ジェチルスルファモイル (メチル) アミノ基、 ジ (n—プロピル) スルファモイ ル （メチル） アミノ基等が例示される。
「4〜 11員の架橋、 非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環」 として は、 例えば架橋の脂肪族含窒素複素環として 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ぺプタン、 2, 5—ジァザピシクロ [2. 2. 2] オクタン、 才ク夕ヒドロ ピロ口 [3. 4-b] ピロール、 ォクタヒドロピロ口 [3. 4— c] ピロール、 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン、 デカヒドロピロ口 [3. 4— d] ァ ゼピン等が例示され、
非架橋の脂肪族含窒素複素環として、 ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン 環、 へキサメチレンイミン環、 ヘプタメチレンイミン環、 モルホリン環等が例示 され、
スピロ環の脂肪族含窒素複素環として、 2—ァザスピロ [4. 4] ノナン、 1一 ォキサ一7—ァザスピロ [4. 4] ノナン、 2—ォキサ一 7—ァザスピロ [4. 4] ノナン、 1, 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン、 3—ォキサ—1, 7—ジ ァザスピロ [4. 4] ノナン、 2， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン、 2， 7—ジァザスピロ [3. 5] ノナン、 2—ァザスピロ [3. 3] ヘプタン、 2— ォキサ一 6—ァザスピロ [3. 3] ヘプタン、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5] デカン等が例示される。
一般式 [I] で表される化合物の 「薬学上許容される塩」 としては、 医薬とし て許容されうる慣用的なものを意味し、 アミノ基における酸付加塩若しくは含窒 素複素環における酸付加塩が例示される。 該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等の無 機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァスコルビン酸 塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩、 メタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が例示さ れる。
一般式 [I] で表される化合物
一般式 [I] で表される化合物において R1又は R2としては、 各々独立して、
1) τΚ酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい、 低級アルキル基、
2) R 9で置換されていてもよい 3〜 6員のシクロアルキル基、 及び
3)R9で置換されていてもよい 4〜6員のへテロシクロアルキル基、 より なる郡から選択される置換基を表すか、 又は
4) R 1と R 2とがー緖になってそれらが結合する窒素原子と共に 4〜 11 員の架橋、 非架橋若しくはスピロ環の含窒素脂肪族複素環を形成し、 該含窒素脂 肪族複素環における 1又は 2個の任意の水素原子は R9で置換されていてもよい。
R1又は R2として具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソ プロピル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプ 口ピル基、 クロロメチル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 テトラヒドロフラン一 2—ィル基、 ピロ リジン一 3—ィル基、 N—ァセチルピロリジン一 3—ィル基、 N—メトキシカル ポニルピロリジン— 3—ィル基、 N—イソプロピル力ルポニルピロリジン一 3— ィル基、 N—メチルスルホニルピロリジン一 3—ィル基等が例示され、
R 1と R 2とが一緒になつてそれらが結合する窒素原子と共に 4〜 1 1員の架 橋、 非架橋若しくはスピロ環の含窒素脂肪族複素環を形成する場合の環として具 体的には、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 2—ァザスピロ
[4. 4] ノナン、 1一ォキサ一 7—ァザスピロ [4. 4] ノナン、 2—ォキ サ一 7—ァザスピロ [4. 4] ノナン、 1， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン、 3—ォキサ一 1， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン、 2， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン、 2, 7—ジァザスピロ [3. 5] ノナン、 デカヒドロピロ口 2004/007217
17
[3. 4一 d] ァゼピン、 2一ァザスピロ [3. 3] ヘプタン、 2—ォキサー 6—ァザスピロ [3. 3] ヘプタン、 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ぺ プタン、 ォクタヒドロピロ口 [3. 4— b] ピロール、 ォクタヒドロピロ口 [3. 2 -b] ピロール、 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン、 ォクタヒドロピ ロロ [1. 2— a] ピラジン、 ォクタヒドロピロ口 [3. 4— d] ァゼピン、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5] デカン等が例示される。
R9は、 水酸基、 アミノ基、 モノ低級アルキルァミノ.基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 ZK酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 低級ァ ルキルカルポ二ルカルポニルァミノ基、 低級アルキル力ルポ二ルカルポニル （低 級アルキル) アミノ基、 低級アルキル力ルポニルァミノ基、 低級アルキル力ルポ ニル (低級アルキル) アミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル (低級アルキ ル） アミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基、 低級ァ ルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル (低級アルキル) アミノ基 及び 2—ォキソピロリジニル基よりなる群から選択される置換基を表す。
R9として好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキ シェチル基、 アミノ基、 t一プチルカルポニルァミノ基、 t一プチルカルポニル (メチル） アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピル （メチ ル） アミノ基、 1ーメチルー 1—アミノエチル基、 1ーメチルー 1ーヒドロキシ ェチル基、 メチルカルポニル （メチル） アミノ基、 メチルカルポニル （ェチル） アミノ基、 ェチルカルポニル （メチル） アミノ基、 ェチルカルポニル （ェチル） アミノ基、 イソプロピルカルポニル （メチル） アミノ基、 イソプロピルカルボ二 ル (ェチル) アミノ基、 メトキシカルポニル (メチル) アミノ基、 エトキシカル ポニル (メチル) アミノ基、 t一ブチルォキシカルボニルァミノ基、 メチルスル ホニル (メチル) アミノ基、 メチルスルホニル (ェチル) アミノ基、 ェチルスル ホニル (メチル) アミノ基、 ジメチルスルファモイル (メチル) アミノ基、 ジメ チルカルバモイル基、 ジメチルカルパモイル （メチル） アミノ基、 2—才キソピ 口リジニル基、 2一才キソ—ォキサゾリジン一 3—ィル基等が例示される。
R1又は R 2として好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソ プロピル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプ 口ピル基、 テトラヒドロフラン一 2—ィル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 N—ァ セチルピロリジン一 3—ィル基、 N—メトキシカルポニルピロリジン一 3—ィル 基、 N—イソプロピルカルポニルピロリジン一 3—ィル基、 N—メチルスルホニ ルピロリジン— 3—ィル基等が推奨され、
そして R 1と R 2とが一緒になつてそれらが結合する窒素原子と共に形成され る脂肪族含窒素複素環として好ましくは、 式 （A)
Figure imgf000020_0001
[式中、 R aは、 R 9を表すか、 又は 2つの R aが一緒になつて— （C H 2) X - (NH) — (C H 2) y—を形成し、 そして該置換基中の任意の水素原子は、 低 級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基又はォキソ基で置換されていてもよく、 X及び yは、 独立して 0、 1、 2、 3又は 4を表し、 且つ 3≤x + y≤4を満た し、 そして mは、 0、 1又は 2を表す。 ] で表される置換基が推奨される。
R aとしては、 低級アルキルカルポニル (低級アルキル) アミノ基、 低級アル キルスルホニル （低級アルキル） アミノ基、 低級アルキルォキシカルポニル （低 級アルキル） アミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） アミノ基 等が推奨される。
そして、 m= 2の場合、 2つの R aは、 各々独立しており、 2つの R aがー緒 になって、
Figure imgf000020_0002
よりなる郡から選択される基を形成してもよく、 ここで としては低級アル キル基又は低級アルキル力ルポニル基等が例示される。
R aとして好ましくは、 メチルカルポニル （メチル） アミノ基、 ェチルカルポ ニル (メチル) アミノ基、 メチルカルポニル (ェメチル) アミノ基、 ェチルカル ポニル （ェチル） アミノ基、 イソプロピルカルポニル （メチル） アミノ基、 イソ プロピルカルボニル （ェチル） アミノ基、 メタンスルホニル （メチル） アミノ基、 P T/JP2004/007217
19 エタンスルホニル (メチル) アミノ基、 メトキシカルポニル (メチル) アミノ基、 エトキシカルポニル （メチル） アミノ基、 2—ピロリジノン一 1一ィル基等が例 示され、 R1Gとして好ましくはメチル基、 ェチル基、 メチルカルポニル基、 ェ チルカルポニル基等が推奨される。
R1及び R 2の組み合わせとして好ましくは、
• R1：低級アルキル基、 R2：水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、
• R1：低級アルキル基、 R2：テトラヒドロフラニル基、
• R1：低級アルキル基、 R2： R9で置換されていてもよいピロリジニル基、
• R1：メチル基、 R2：イソプロピル基、
■ R1：メチル基、 R2：テトラヒドロフラニル基、
• R1：メチル基、 R2： N—ァセチルピロリジン一 3—ィル基、
- R1：メチル基、 R2： N—メチルピロリドン一 4ーィル基、
• R1：メチル基、 R2： N—メチルスルホニルピロリジン一 3—ィル基、 等が 推奨される。
そして、 式 （A) で表される置換基として好ましくは、 1ーメチルー 2—ォキ ソ— 1, 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン— 7—ィル基、 7—メチル—8—才 キソー 2， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン一 2—ィル基、 3— [ァセチル (メチル） ァミノ] ピロリジン— 1ーィル基、 3— [プロピオニル （メチル） ァ ミノ] ピロリジン一 1—ィル基、 3- [イソプチリル （メチル） ァミノ] ピロリ ジン一 1ーィル基、 3— [メタンスルホニル （メチル） ァミノ] ピロリジン一 1ーィル基、 3— [メトキシカルポニル （メチル） ァミノ] ピロリジン一 1ーィ ル基、 3— { [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル] (メチル） アミノ} ピロリジ ンー 1—ィル基、 6—ァセチルデカヒドロピロ口 [3. 4-d] ァゼピン一2— ィル基、 2—ォキソ [1. 3' ] ビピロリジニルー —ィル基等が推奨される。 式 （A) で表される置換基として特に好ましくは以下のものが推奨される。 TJP2004/007217
20
Figure imgf000022_0001
R3、 R4、 R6及び R7は、 各々独立して、
1)水素原子、
2)水酸基、
3)ハロゲン原子、 及び
4)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 よりなる郡力 ^ ら選択される置換基を表す。
R3、 R4、 R6又は R7として好ましくは、 水素原子、 フッ素原子又はメチル 基が例示され、 より好ましくはいずれも水素原子が推奨される。
R5は、 水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を 表し、 好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基等が推奨される。
R8としては、 nが 2、 3又は 4の場合は各々独立して、
1)八ロゲン原子、
2)低級アルキル基、 及び
3)低級アルキルォキシ基、 よりなる郡から選択される置換基を表し、 好ましくはフッ素原子、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基等が例示され、 より 好ましくはフッ素原子又はメトキシ基が推奨される。
また、 nとして好ましくは、 0、 1又は 2が推奨される。
一般式 [I] で表される化合物のなかでも、 特に一般式 [1— 1]
Figure imgf000023_0001
[式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Ra、 m及び nは、 前記に同じであ る。 ] で表される化合物が推奨される。
一般式 [1 - 1] で表される化合物は、 優れた MCH— 1R拮抗作用を示し、 且つ経口吸収性および脳内移行性に優れている。 また、 他のレセプターに対する 選択性も高く、 医薬として優れた効果を有する。
一般式 [I] で表される化合物として具体的には、
• 5— (4一フルオロフェニル) -N- [2— (1—メチルー 2—ォキソ一 1， 7—ジァザスピロ [4， 4] ノナン一 7—ィル） 一 6—キノリニル] 一 2—ピリ ミジンカルポキサミド、
• 5― (4一フルオロフェニル) —N— [2 - (7—メチルー 8—ォキソ一 2， 7—ジァザスピロ [4, 4] ノナン一 2—ィル） 一 6—キノリニル] —2—ピリ ミジンカルボキサミド、
• N— （2— [ (3R) 一 3— [イソプチリル （メチル） ァミノ] ー 1一ピロリ ジニル] —6—キノリニル） —5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルポキサミド、
• N- [2 - (6—ァセチルデカルデヒドロピロ口 [3, 4一 d] ァゼピン一 2—ィル） 一 6—キノリニル] 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルポキサミド、 • N— （2— [ (3R) 一 3— [ァセチル （メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニ ル] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルボキサミド、 · 5—フエ二ルー N— (2 - [ (3 R) 一 3— [プロピオニル (メチル) アミ ノ] 一 1一ピロリジニル] 一 6—キノリニル） 一2—ピリミジンカルポキサミド、
• N- (2- [ (3R) -3- [メタンスルホニル (メチル) ァミノ] — 1ーピ ロリジニル] 一 6—キノリニル） —5—フエニル _ 2—ピリミジン力ルポキサミ ド、、
· N— (2— [ (3R) — 3— [メトキシカルポニル （メチル） ァミノ] 一 1一 ピロリジニル] 一 6—キノリニル） _ 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルボキサ 5ド、
■ N— （2— [ (3R) - 3- [ [ (ジメチルァミノ） 力ルポ二ル） ] (メチ ル） ァミノ] — 1一ピロリジニル] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピ リミジンカルポキサミド、
• N— (2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ 二ルー 2 _ピリミジン力ルポキサミド、
• 5— (4一フルオロフェニル) -N- (2- [ (3R) —3— [イソプチリル (メチル） ァミノ] — 1一ピロリジニル] 一 6—キノリニル） 一2—ピリミジン 力ルポキサミド、
• N— （2— [ (3R) -3- [ァセチル （メチル） ァミノ] ー 1一ピロリジニ ル] —6—キノリニル） 一5— (4—フルオロフェニル） 一2—ピリミジンカル ポキサミド、
• 5— (4一フルオロフェニル) 一 N— (2- [メチル （テトラヒドロ一 3—フ ラニル） ァミノ] 一 6—キノリニル） —2—ピリミジンカルポキサミド、
• 5- (3—フルオロフェニル) -N- (2 - [ (3R) -3- [イソプチリル (メチル） ァミノ] — 1—ピロリジニル] —6—キノリニル） 一2—ピリミジン カルボキサミド、 等が推奨される。
一般式 [I] で表される化合物として具体的には、 表 1に記載のものが例示さ れる。
表 1
Figure imgf000025_0001
一般式 [I] で表される化合物の製造方法
一般式 [I] で表される化合物は、 例えば以下の製造方法を適宜組み合わせる ことにより製造可能である。 04007217
24
Figure imgf000026_0001
じであ る。 ]
すなわち、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化 合物とをアミド化することにより一般式 [I] で表される化合物を得ることがで さる。
アミド化は、 従来公知の方法によって行うことが可能であり、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物とを縮合剤の存在下で反 応させる方法、 又は一般式 [I I I] で表される化合物のカルボン酸部分を従来 公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、 次いで該誘導体と一般式 [I I
] で表される化合物とをアミド化する方法、 が例示される （いずれの方法も、 「 ペプチド合成の基礎と実験」 （泉屋信夫他、 丸善株式会社、 1983年） を参照 のこと） 。
1) 縮合剤の存在下でアミド化する方法
一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物とを、 例えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （以下、 「HoB t：」 ということがあ る） の存在下又は非存在下で、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド '塩酸塩 （以下、 「EDC 1」 ということがある） 等の縮合剤を用いてアミド化する方法が例示さ TJP2004/007217
25 れる。 ，
一般式 [I I I] で表される化合物の使用量としては、 一般式 [I I] で表さ れる化合物 1モルに対し、 0. 9モル〜 2. 0モルが例示され、 好ましくは 1. 0モル〜 1. 5モルが推奨される。
又、 縮合剤の使用量としては、 一般式 [I I I] で表される化合物 1モルに対 し、 1. 0モル〜 2. 0モルが例示され、 好ましくは 1. 0モル〜 1. 5モルが 推奨される。
又、 Ho B tを使用する場合の使用量としては、 一般式 [I I] で表されるィ匕 合物 1モルにつき 0. 9モル〜 2. 0モルが例示され、 好ましくは 1. 0モル〜 1. 2モルが推奨される。
更に、 反応促進の目的で、 ジメチルァミノピリジンを一般式 [I I] で表され る化合物 1モルに対し 0. 1モル〜 1 · 0モル、 好ましくは 0. 1モル〜 0. 5 モル加えても良い。
アミド化反応は、 有機溶媒中で行うことが好ましく、 該溶媒としては例えば 1， 4—ジォキサン （以下、 「ジォキサン」 という） 、 テトラヒドロフラン （以下、 「THF」 という） 、 ジェチルェ一テル等のエーテル；ベンゼン、 トルエン、 キ シレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素；ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 四塩ィ匕炭素のハロゲン化炭化水素； ピリジン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド （以下、 「DMF」 という） 、 ジメチルスルホキシド (以下、 「DMS〇」 という） 等が挙げられる。
反応温度としては、 0 °C〜 80 °Cが例示され、 好ましくは 20 ° (〜 50 °Cが推 奨され、 又、 反応時間としては 1時間〜 48時間が例示される。
2) 反応性誘導体を経由してアミド化する方法
一般式 [I I I] で表される化合物 （カルボン酸） を、
a) 塩化チォニル、 塩化ォキザリル、 ォキシ塩化リン等の塩素化剤により酸塩化 物とする方法 （酸塩化物法） 、
b) イソブチルクロ口ホルメート、 メチルクロ口ホルメート等を用いた混合酸無 水物とする方法 （混酸無水物） 、 又は
c) p—ニトロフエニルエステル、 N—ヒドロキシスクシンイミドエステル等の 17
26 活性エステルとする方法 （活性エステル） 、 等の方法により 「反応性誘導体」 と した後、 得られた反応性誘導体を、 単離して又は単離することなく、 一般式 [I I] で表される化合物とアミド化反応させることにより目的とする化合物を得る ことができる。 尚、 反応性誘導体の調製は、 例えば 「ペプチド合成の基礎と実 験」 （泉屋信夫他、 丸善株式会社、 1983年） に記載されている方法に準じて 行うことができる。
反応性誘導体の使用量としては、 一般式 [I I] で表される化合物 1モルに対 し 0. 8モル〜 3. 0モルが例示され、 好ましくは 1. 1モル〜 1. 3モルが推 奨される。
本反応は、 塩基性触媒の存在下で行うことにより反応を加速することができる。 該塩基性触媒としては、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアル 力リ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸 水素塩； トリエヂルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリー n—プチルァ ミン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0]— 5—ノネン、 1, 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジ ン等の有機塩基等が例示される。
塩基性触媒の使用量としては、 前記反応性誘導体 1モルにつき 0. 1モル〜 2. 0モルが例示され、 好ましくは 0. 1モル〜 1. 2モルが推奨される。
反応溶媒としては、 t前記に記載のものを使用することが可能であり、 又、 反応 温度としては— 50 °C〜 80 °Cが例示され、 好ましくは 0 ° (：〜 30 °Cが推奨され る。 反応時間としては、 約 30分〜 24時間が例示され、 好ましくは 30分〜 1 5時間が推奨される。
又、 反応性誘導体を用いるアミド化反応においても、 ジメチルァミノピリジン を用いても良い。
上記方法で得られた一般式 [I] で表される化合物を含む混合溶液を従来公知 の方法により抽出 ·精製することにより一般式 [I] で表される化合物を単離す ることができる。
製造方法 2
製造方法 2は、 一般式 [I I] で表される化合物の製造方法である。 07217
27
Figure imgf000029_0001
[式中、 Xは、 ハロゲン原子、 トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基等を表し、 R\ R2、 R3、 R4及び R5は、 前記に同じである。 ]
工程 2 - 1 ：
化合物丄と化合物 J_とを、 好ましくは不活性溶媒の存在下で、 20°C〜200 °C、 好ましくは 50 °C〜 150 °Cにて、 10分〜 48時間、 好ましくは 1時間〜 24時間加熱することにより化合物 Aを得る。 この反応は、 封管（sealed tube) 中で行うことができる。
不活性溶媒としては、 例えばジォキサン、 THF、 ァセトニトリル、 DMF、 DMSO, アセトン等が例示され、 好ましくはジォキサン、 DMF、 DMSO等 が推奨される。
化合物 J_の使用量としては、 1モルの化合物 Aに対し 1モル〜 50モルが例示 され、 好ましくは 1モル〜 10モルが推奨される。
続いて化合物 Aを含む反応混合物から従来公知の方法により化合物 Aを、 好ま しくは単離精製し、 次工程に進む。 ここで単離精製の方法としては、 例えば溶媒 抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ一、 液体クロマトグラフィー、 分取薄層 クロマトグラフィー （プレパラティブ TLC) 等が例示できる。 又、 以下の工程 においても同様である。 P T/JP2004/007217
28 工程 2 - 2
化合物 J_のニトロ基を還元し、 化合物 ±を得る。 還元方法は、 例えば WO02 /40019号に記載の方法を用いることができる。 尚、 R5が水素原子である 場合、 化合物 4が一般式 [I I] で表される化合物に相当する。
工程 2_ 3
この工程は、 1 ) 化合物 のァミノ基に B 0 c基を導入 （t- butyloxy- carbonylaiion) する工程、 2) 得られた化合物を N a H等の塩基の存在下、 R 5— Xと反応させる工程、 3) 得られた化合物の Bo c基を脱保護する工程、 を 経由して一般式 [I I] で表される化合物を得るものである。 いずれの工程も従 来公知の方法で行うことが可能である。 .
尚、 化合物丄は、 公知の方法 [He t e r o c yc l e s、 48巻， 2637 頁 （1998年） ]、 またはそれに準ずる方法により調整可能である。 一方、 化 合物 としては、 市販の化合物が利用可能であるほか、 実施例に記載の方法によ り調製可能である。
製造方法 3
製造方法 3は、 一般式 [I I I] で表される化合物の製造方法である。
x¾:J¾、式 3
Figure imgf000030_0001
[式中、 Lは、 τΚ酸基、 低級アルキルォキシ基等を表し、 は、 ハロゲン原子、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基等を表し、 そして R6、 R7、 R8及び n は、 前記に同じである。 ]
化合物 と化合物 Aを、 溶媒中、 パラジウム触媒および塩基存在ィ匕で反応させ、 一般式 [I I I] で表される化合物を製造することができる。 この反応 （鈴木 カップリング） は、 例えば Te t r ah e d r on、 58巻、 9633頁 （20 02年） に記載の方法を参照できる。
パラジウム触媒としては、 例えばテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラ 7
29 ジゥム、 酢酸パラジウム、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、
[1, 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム等が 挙げられ、 塩基としては炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 リン酸カリウム等が挙 げられる。
溶媒としては、 t—ブタノール、 エタノールなどのアルコール； THF、 1, 2—ジメトキシェタン （DME) などのエーテル；ベンゼン、 トルエンなどの芳 香族炭化水素又はこれらの混合溶媒が推奨される。
化合物 の使用量としては、 1モルの化合物互に対し 0. 9モル〜 2. 0モル が例示され、 好ましくは 1. 0モル〜 1. 5モルが推奨される。 又、 パラジウム 触媒の使用量としては、 1モルの化合物 に対し、 0. 01モル〜0. 5モルが 例示され、 塩基の使用量としては、 1モルの化合物 に対し、 1モル〜 5モルが 例示される。
反応温度としては、 室温〜 150°Cが例示され、 好ましくは 70°C〜150 が推奨される。 又、 反応時間としては、 通常 1時間〜 24時間が例示される。 尚、 化合物 は、 市販品を使用することが可能であり、 一方、 化合物 Aは、 巿 販品を使用することが可能であるほか、 公知の方法 [例えば J ou r n a 1 o f Ch emi c a l S o c i e t y, 3129頁 （ 1953年） ]により調 製可能である。
上記の各製造方法において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 オギソ基、 力ルポニル基等が存在する場合、 当該アミノ基、 水 酸基、 力ルポキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基は、 適宜、 ァミノ基の保護基、 7酸基の保護基、 力ルポキシル基の保護基又はォキソ基若しくはカルポニル基の 保護基で保護した後に製造方法 1から 3のいずれかの反応を行い、 反応後に当該 保護基を除去することができる。
「ァミノ基の保護基」 としては、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3, 4ージメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 ピパロィル基等の低級アルカノィル基；ベンゾィル基 ；フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリールアルカノィル基；メ 04 007217
30 トキシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル基、 プロピルォキシカルボ二ル基、 tert—ブトキシカルポニル基等の低級アルキルォキシ力ルポニル基；ベンジルォ キシカルポニル基、 p—二トロべンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシ カルポニル基、 フルォレニルメトキシカルポニル基等のァラルキルォキシカルボ ニル基； トリメチルシリル基、 tert—プチルジメチルシリル基等の低級アルキル シリル基；フタロイル基等が挙げられ、 特にァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾ ィル基、 エトキシカルボ二ル基、 tert—ブトキシカルボ二ル基、 フタロイル基等 が推奨される。
「水酸基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基； トリメチルシリル基、 tert— プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、 2 -メ 卜キシエトキシメチル基等の低級アルキルォキシメチル基；テトラヒドロピラニ ル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、 P—メトキシべ ンジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—二トロ ベンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；ホルミル基、 ァセチル基等のァシル 基等が挙げられ、 特にメチル基、 メトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 トリチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 tert—プチルジメチルシリル 基、 ァセチル基等が推奨される。
「力ルポキシル基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 tert—ブチル基等の低級アルキル基； 2， 2 , 2—トリク ロロェチル基等の低級ハロアルキル基； 2—プロぺニル基等の低級アルケニル基■ ；ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベンズヒドリ ル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 ρ—メトキシベンジル基、 ベ ンズヒドリル基等が推奨される。
「ォキソ基又はカルポニル基の保護基」 としては、 エチレンケ夕一ル、 トリメ 又、 保護基の除去方法は、 保護基の種類及び一般式 [ I ] で表される化合物の 安定性等により異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e G r o u p s i P2004/007217
31 n Or g an i c S y n t h e s i s ) 、 T. W. グリーン （T. W. G r e e ne) 著、 J ohn Wi l ey & S on s社 （1981年） 参照] 又 はそれに準じる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 即ち、 例 えば 0. 01モルから大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モルから大過剰の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等 を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素 触媒、 ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記方法で得られた化合物は、 従来公知の分離手段により容易に単離精製でき る。 かかる手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 分取薄層クロマトグラフィー等が例示できる。
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって光学異性体、 ジァステレオ異性 体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発明 の化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含す る。
一般式 [I] で表される化合物を含有する医薬組成物
一般式 [I] で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 その投与に適する形態に製剤化することにより、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌 異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患；例えば狭心症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異 常等の循環器系疾患；例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴 呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動 障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の 中枢及び末梢神経系疾患；例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患；そ の他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤とし て、 特に肥満症の予防剤又は治療剤として供することができる。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ医薬上許容 される担体を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の担体と しては、 製剤分野において従来公知の各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼ ラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロ T JP2004/007217
32 ピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジル アルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコ一ル、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。 これらの担体と本発明の化合物との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えば シロップ剤、 エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における従来公知の方法に従って調製することができる。 尚、 液体製剤 にあっては、 用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよ い。 特に注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁 させてもよく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を医薬組成物全体の 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができ、 又、 医薬上許容さ れる担体を 0〜9 9 . 0重量％、 好ましくは 4 0〜9 9 . 0重量％含有すること ができる。 これらの製剤は、 治療上有効な他の化合物、 例えば糖尿病治療剤、 高 血圧治療剤、 動脈硬化症治療剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物を上記疾患 ·疾病の予防剤又は治療剤として使用する場合、 そ の投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする 治療効果の種類及び範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あ たり 0 . 0 1〜4 0 O m gを 1〜数回に分けて、 又、 非経口投与の場合は、 0 . 0 0 2〜1 0 O m gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 又、 症状によつ ては予防的に投与することも可能である。
コンビネーション療法
本発明の化合物は、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病、 心臓肥 大、 左心室肥大、 代謝性疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬剤 (以下、 「併 用用薬剤」 という。 ）と組み合わせて使用することができる。 係る薬剤は、 前記 疾病の予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可能 である。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、 単 一の投与形態である医薬組成物とすることができる。 しかしながら、 コンビネー シヨン療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、 投与対 象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよい。 それらは、 時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ル一ト、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用 薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与 に、 本発明の化合物と併用用薬剤と が組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発 明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投 与経路での同時投与、 3 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得 られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 ) 本発明の化合 物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 同時投与、 5 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種 の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物； 併用用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 本発 明の化合物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適 宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」 、 「高脂血 症治療薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「抗肥満薬」 等が挙げられる。 これらの併用用 薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば 1)グリダゾン類 （gl i tazones) [例 えばシグリタゾン （cigl i tazone) 、 ダルグリタゾン （dargl i tazone) 、 エング リタゾン （engl i tazone) 、 ィサグリタゾン （isagl i tazone) (MCC- 555)等] 、 ピ ォグリタゾン （piogl i tazone) 、 ロシグリタゾン （ros igl i tazone) 、 トログリ タゾン (trogl i tazone) 、 BRL49653, CLX-092K 5 - BTZD、 GW - 0207、 LG - 100641、 LY-300512 等の P PARァァゴ二スト； 2)メトホルミン （metformin) 、 ブホル ミン （buformin) 、 フェンホルミン （phenformin) 等のビグアナイド剤； 3)プロ テインチ口シンホスファタ一ゼ- 1B 阻害剤； 4)ァセトへキサミド、 クロルプロパ ミド、 ジアビネス （diabinese) 、 グリベンクラミド （gHbenclamide) 、 グリピ ジド （glipizide) 、 グリブリド （glyburide) 、 グリメピリド （glimepiride) 、 ダリクラジド （gliclazide) 、 ダリべ チド （glipentide) 、 グリキドン （ gliquidone) 、 ダリゾラミド （gli sol amide) 、 トラザミド、 トルプタミド等の スルホニルゥレア ； 5)レパグリニド （repaglinide) 、 ナテグリニド （ nateglinide) 等のメグリチニド （meglitinides ) 類； 6)ァカルポース （ acarbose) 、 アジポシン （adiposine) 、 力ミグリポ一ス （camiglibose) 、 エミ グリテ一ト （emiglitate) 、 ミグリ ト一ル （miglitol) 、 ポグリポース （ voglibose) 、 プラジミシン一 Q (pradimicin-Q) 、 サルポスタチン （ salbostatin) 、 CKD-71K MDL-25, 673, MDL-73, 945> MORI 4等の α—ダルコシド ヒドロキシラーゼ阻害薬； 7)テンダミスタツト （tendamistat) 、 トレス夕チン (trestatin) 、 A 1 3688 等の α—アミラーゼ阻害剤； 8)リノダリリ ド （ linogliride) 、 A— 4166 等のインスリン分泌促進剤 ； 9)クロモキシル （ cloraoxir) 、 エトモキシル （etomoxir) 等の脂肪酸酸化抑制剤； 10)ミダグリゾ — レ (midaglizole) 、 イサクリ ドーリレ (isaglidole) 、 ァリクリドー レ ( deriglidole) 、 イダゾキサン （idazoxan) 、 エアロキサン （earoxan) 、 フルパ ロキサン （fluparoxan) 等の A2 アン夕ゴニスト； 11)ビオタ （biota) 、 LP- 100、 ノノ ラピド (novarapid) 、 insulin detemir、 インスリンリプロ (insulin lispro) 、 insulin glargine, インスリン亜鉛、 L y s— P r o—インスリン、 GLP-1 (73-7) 、 GLP1 アミド （7-36) 等のインスリンまたはインスリンミメティ ックス； 12) J T-50L ファルグリタゾール （farglitazar) 等の非チアゾリジ ンジオン； 13) CLX- 0940、 GW - 1536、 GW- 1929、 GW - 2433、 KRP - 297、 L- 796449、 LR- 90及び SB219994等の P P A R /ァ双ァゴニスト等が挙げられる。
上記 「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、 1)コレステリルァミン、 コレセヴ ェレム （colesevelem) 、 コレスチポール （colestipol) 、 交差デキストランの ジアルキルアミノアルキル誘導体、 コレスチッド （Coles t id 登録商標） 、 ロコ レスト （LoCholest登録商標） 、 キエストラン （Questran登録商標） 等の胆汁酸 吸収促進剤 ； 2)アトルバスタチン （atorvastatin) 、 イタパスタチン （ itavastatin) 、 フルパスタチン (fluvastatin) 、 口バス夕チン (lovastatin) 、 プラバス夕チン （pravastatin) 、 リバスタチン （rivastatin) 、 ロスバスタチ ン （rosuvastatin) 、 シンバス夕チン （simvastatin) 、 ZD— 4522等の H MG— Co A還元酵素阻害薬； 3) HMG— Co A合成阻害剤； 4)スナトールエス テル、 i8—シトステロール、 ステロールダルコシド、 ェゼチミべ （ezetimibe) 等のコレステロール吸収阻害剤； 5)アバシミべ （avasiniibe) 、 エフルシミベ （ eflucimibe) 、 KY-505, SMP-709 等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシ ル転移酵素阻害剤； 6)JTT705、 トルセトラピブ （torcetrapib) 、 CP532632, BAY- 63-2149、 SC-59K SC-795 等の CETP阻害剤； 7)スクワレン合成阻害剤、 8)プロブコール等の抗酸化剤、 9)ベクロフイブラート、 ベンザフイブラート、 シ プロフイブラート、 クロフイブラート、 エトフィブラ一ト、 フエノフィブラ一卜、 ジェン力ベン （gemcabene) 、 ジェンフイブロジル （gemfibrozil) 、 GW-7647, BM-170744、 LY- 518674、 フィブリック酸誘導体 [例えばアトロミド （Atromid登 録商標） 、 ロピド （Lopid登録商標） 、 トリコール （Tricor登録商標等） ] 等の P PAR αァゴニスト； 10)GW-4064、 SR-103912 等の F XRレセプ夕一アン夕ゴ 二スト； 11)GW3965、 T9013137, XTC0-179628 等の L XRレセプターァゴニスト ； 12) ナイァシン等のリポプロテイン合成阻害剤； 13)レニン一アンジォテンシ ン系阻害剤； 14)ミクロゾーム性トリダリ.セリ ド輸送阻害剤； 15)BARA1453、 SC435, PHA384640, S - 435、 AZD7706 等の胆汁酸再吸収阻害剤； 16)GW501516、 GW590735 等の P PAR 3ァゴニスト ； 17) トリグリセリ ド合成阻害剤 ； 18)LAB687、 CP346086 等の MTTP阻害剤； 19)低密度リポプロテイン受容体ィ ンデューサー； 20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤； 21)血小板凝集阻害剤； 22) MK- 591等の 5—リポキシゲナ一ゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。 上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば 1)クロ口チアリドン、 クロロチアジ ド、 ジクロロフエナミド、 ヒドロフルォロチアジド、 インダパミド （indapamide ) 、 ヒドロクロ口チアジド等のチアジド系；ブメタニド （bmnetanide) 、 エサク リニック酸 (ethacrynic acid) 、 フロセミド、 トルセミド等のループ系、 アミ 04007217
36 口リド、 トリアムテレン等のナトリウム系、 スピロノラクトン、 ェピレノン等の アルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤； 2)ァセブトロール （acebutolol) 、 ァテノロール、 べ夕ゾロール （betaxolol) 、 ベバントロール （bevantolol) 、 ビソプロロール （bisoprolol) 、 ポピンドロール （bopindolol) 、 カルテオロー ル （carteolol) 、 カルベジロール （carvedilol) 、 セリプロロール ( celiprolol) 、 エスモロール （esmolol) 、 インデノロール （indenolol) 、 メタ プロロール (metaprolol) 、 ナドロール (nadolol) 、 ネビポロール (nebivolol ) 、 ペンブトロール （penbutolol) 、 ピンドロール、 プロパノロール、 ソ夕ロー ル、 タータトロール （tertatolol) 、 チリソロール （tilisolol) 、 チモロール 等の) 3—アドレナリンブロッカー； 3)アムロジピン （amlodipine) 、 ァラニジピ ン （aranidipine) 、 ァゼルニジピン （ azelnidipine) 、 バルニジピン （ barnidipine) 、 ベニジピン （benidipine) 、 ベプリジル （bepridil) 、 シナレ ジピン （cinaldipine) 、 クレビジピン （clevidipine) 、 ジルチアゼム （ diltiazem) 、 エホニジピン （efonidipine) 、 フエロジピン （felodipine) 、 刀 ロパミル （gallopamil) 、 イスラジピン （isradipine) 、 ラシジピン （ lacidipine) 、 レミルジピン (lemildipine) 、 レルカニジピン (lercanidipine ) 、 二カルジピン (nicardipine) 、 ジフエ二ピン (nifedipine) 、 ニルヴアジ ピン （nilvadipine) 、 ニモデピン （nimodepine) 、 二ソルジピン （nisoldipine ) 、 二卜レジピン （nitrendipine) 、 マニジピン （manidipine) 、 プラニジピン (pranidipine) 、 バラパミル （verapamil) 等のカルシウムチャンネルブロッ力 一； 4)べナゼプリル、 カプトプリル、 シラザプリル （cilazapril) 、 デラプリル (delapril) 、 ェナラプリル、 フオシノプリル （fosinopril) 、 イミダプリル、 ロシノプリル、 モエキシプリル （moexipril) 、 キナプリル （quinapril) 、 キナ プリラット （quinaprilat) 、 ラミプリル （ramipril) 、 ぺリンドプリル （ perindopril) 、 ペリンドロプリル （perindropri) 、 力二プリル （quanipril) 、 スピラプリル （spirapril) 、 テノカプリル （tenocapril) 、 トランドラプリル (trandolapril) 、 ゾフエノプリル （zofenopril) 等のアンジォテンシン変換酵 素阻害薬； 5)ォマパトリラット (omapatrilat) 、 力ドキサトリル (cadoxatril) 、 ェカ ド トリル、 フオシド トリル （fosidotril) 、 サンパトリラッ ト （ P T/JP2004/007217
37 sampatri lat) 、 AVE7688> ER4030 等の中性エンドべプチダーゼ阻害剤； 6)テゾ センタン （tezosentan) 、 A308165, YM62899 等のエンドセリンアンタゴニスト ; 7)ヒドララジン、 クロ二ジン、 ミノキシジル、 ニコチニルアルコール等の血管 拡張剤； 8)カンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタン、 口サルタン、 プ ラトサルタン （pratosartan) 、 タソサルタン （tasosartan) 、 テルミサルタン (telmisartan) 、 パルサルタン、 EXP-3137, FI6828K RNH6270等のアンジォテ ンシン I I 拮抗薬； 9)二プラジロール、 ァロチノロール、 ァモスラロール等の / ]3アドレナリンブロッカー； 10)テラゾシン、 ゥラピジル （urapidi l) 、 プラ ゾシン、 ブナゾシン、 トリマゾシン、 ドキサゾシン、 ナフトピジル、 インドラミ ン、 WHIP164、 XENOIO 等の α 1ブロッカー； 11)ロフエキシジン （lofexidine) 、 チアメニジン （t iamenidine) 、 モキソニジン （moxonidine) 、 リレメ二ジン （ ri lmenidine) 、 グアノべンズ （guanobenz) 等の α 2ァゴニスト ； 12)アルドス テロン阻害剤等が挙げられる。
上記 「抗肥満薬」 としては、 例えば 1)パロセチン （paroxet ine) 、 フルォキ セチン （f luoxet ine) 、 フェンフルラミン （fenf luramine) 、 フルポキサミン （ f luvoxaniine) 、 セルトラリン （sertral ine) 、 イミプラミン等の 5 HT (セロト ニン）トランスポ一夕一阻害剤； 2) GW320659、 デシプラミン、 夕ルスプラム （ tal supram) 、 ノミフェンシン等のノルェピネフリントランスポータ一阻害剤；
3)リモナバント（Sanof i Synthelabo)、 SR-147778 (Sanof i Synthelabo) , BAY - 65 - 252(Kパイエル）、 SLV - 319 (ソルべィ）、 その他 USP5， 532， 237、 USP4, 973, 587,
USP5, 013, 837 USP5, 081, 122 , USP5, 112， 820、 USP5, 292， 736、 USP5, 624, 94K USP6，028，084、 讓/33159、 簡 8/33765、 W098/43636 W098/43635, W001/09120, W001/96330、 W098/31227, W098/41519, WO98/3706U WO00/10967, W000/10968, 醫 7/29079、 W099/02499, 蘭/ 58869、 W002/076949 W001/64632, W001/64633, W001/64634 WO03/006007, 蘭/ 007887及び EP- 658546 に開示化合物等のカン ナビノイド 1受容体 1 (CB-1 ) アンタゴニスト/インバースァゴニスト ；
4) WO01/87355, W002/08250 等に開示化合物等のダレリンアン夕ゴニスト； 5)チ オペラミド、 3— ( 1 Hイミダゾールー 4 fル） プロピル N— （ペンテニル ) カーボネート、 クロベンプロピット （clobenpropi t) 、 ョードフェンプロピッ TJP2004/007217
38 ト、 ィモプロキシフェン、 GT2395, A331440, WO02/15905 に開示化合物、 0 - [3- (1H-ィミダゾ- 4 -ィル）プロパノール]カーバメート、 ピぺラジン含有 H 3受容体 アン夕ゴニスト（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、 ベンゾ フエノ ン誘導体（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001))、 置換 N-フエ二ルカーバメート（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000))、 プロキシフェン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335- 43(2000))等のヒスタミン （H3) アン夕ゴニスト Zインバース ァゴニスト； 6) T- 226296 (Takeda)、 SNAP- 7941 (Synaptic)、 その他 001/82925> W001/87834 、 W002/051809 、 W002/06245 、 WO02/076929 、 W002/076947 、 W002/04433, W002/51809, W002/083134, W002/094799, W003/004027 及び特開 2001-226269 号に開示の化合物等の MCH— 1 Rアンタゴニスト； 7)MCH— 2 Rァゴニスト/アンタゴニスト； 8) 3—クロ口- 5- (1- (6- [2 -（5-ェチル -4-メチ ル-チアゾール -2-ィル) -ェチル] -4-モルホリニル- 4-ィル-ピリジン- 2-ィルァミ ノ） -ェチル）フエニル]力ルバミン酸イソプロピルエステル、 BIBP3226, BIB03304, LY-357897、 CP- 671906、 GI-264879、 その他 USP6001836、 W096/14307、 W001/23387 、 W099/51600、 W001/85690、 W001/85098、 001/85173 及び W001/89528 に開示化合物等の N P Y 1アン夕ゴニスト ； 9)L_152804、 GW- 569180A、 GW-594884A , GW- 587081X、 GW-548118X , FR235, 208 , FR226928、 FR240662 FR252384, 1229U9K GI_264879A、 CGP71683A, LY- 377897、 LY366377, PD - 160170、 SR-120562A, SR - 120819A、 JCF- 104、 膽 9/22、 その他 USP6, 140， 354、 USP6， 191, 160、 USP6,258，837、 USP6, 313, 298, USP6, 337, 332 , USP6, 329, 395, USP340, 683. USP6, 326, 375, USP6, 329, 395, USP6, 337, 332, USP6， 335, 345、 EP - 01010691、 EP-01044970 W097/19682, W097/20820, W097/2082K 丽/20822、 W097/20823 、 W098/27063 、 WO00/107409 、 WO00/185714 、 画/ 185730 、 WO00/64880, WO00/68197, W000/69849, W001/09120, W001/14376, 画 1/85714、 W01/85730, W001/07409, W001/02379, W001/02379, 画/ 23388、 蘭/ 23389、 W001/4420K W001/62737, W001/62738, W001/09120, 画/ 20488、 WO02/22592, W002/48152 , W002/49648, W002/094789 及び Norman et al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示の化合物等の NPY 5アンタゴニスト； 10)ヒト組換 ぇレプチン (PEG- 0B， Hof fian La Roche) > 組換えメチォ二ルレプチン（アムゲン） 等のレプチン； 11) USP5, 552, 524、 USP5, 552, 523、 USP5, 552, 522 USP5, 521， 283、 画/ 23513、 W096/23514, W096/23515, W096/23516, W096/23517, 翻 6/23518、 W096/23519 及び W096/23520 に開示化合物等のレプチン誘導体； 12)ナルメフエ ン (Revex登録商標）、 3—メトキシナルトレキソン、 ナロキソン、 ナルトレキソ ン、 WO00/21509 の開示化合物等のォピオイドアン夕ゴニスト； 13) SB-334867A、 その他 W001/96302、 WOOl/68609, WO02/51232, W002/51838及び W003/023561 に 開示化合物等のォレキシンアン夕ゴニスト； 14)ボンべシン受容体サブタイプ 3 ァゴニスト ； 15) AR-R腿 9、 GI - 181771、 層 - 180、 A - 71378、 A - 71623、 SR- 146131、 その他 USP- 5739106 に開示化合物等のコレシストキニン A (CCK-A) ァ ゴニスト ； 16) GI-181771 (Glaxo-Smi thKl ine) , SR146131 (Sanof i Synthelabo) , ブタビンダイ ド （butabindide) 、 PD170，292、 PD149164 (フアイザ一）等の CNTF (ci l iary neurotrophic factors) ； 17) axokine (Regeneron) 、 その他 W094/09134 . W098/22128 , 翻/ 43813 に開示の化合物等の CNTF 誘導体 ; 18) NN703 へキサレリン (hexarel in) 、 MK - 0677、 SM - 130686、 CP- 424, 391、 L - 692, 429、 L-163，255、 USP635895K アメリカ特許庁出願番号 2002/049196、 同 2002/022637, W001/56592、 WO02/32888 に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受 容体ァゴニスト； 19) BVT933、 DPCA37215, IK264、 Ρ顧 2394、 丽 161503、 R - 1065、 ΥΜ348、 その他 USP3, 9 ， 250、 画/ 36596、 W002/48124 , W002/10169 , WO01/66548, W002/44152, W002/51844 W002/40456及び TO02/40457に開示の化 合物等のセロトニンレセプター 2 Cァゴニスト； 2.0)メラノコルチン 3受容体ァゴ ニス ト ；21) 0 1½6036 ((¾11：011)、 ME- 10142、 ME- 10145 (Melacure) 、 その他 WO99/64002, W000/74679, WO01/991752, W001/74844, 画/ 70708、 W001/70337 W001/91752 、 WO02/059095 、 002/059107 、 WO02/059108、 画/ 059117 、 画/ 12166、 画 /11715、 W002/12178, WO02/15909> WO02/068387 W002/068388, W002/067869, W003/007949 及び WO03/009847 に開示の化合物等のメラノコルチ ン 4受容体ァゴニスト； 22)シブトラミン (Meridia登録商標/ Reduct i l 登録商標） 及びその塩、 その他 USP4，746，680、 USP4, 806, 570、 USP5, 436, 272、 アメリカ特 許庁出願番号 2002/0006964、 W001/27068及び W001/62341に開示の誘導体等のモ ノアミン再吸収阻害剤； 23)デキシフェンフルラミン （dexienfluramine) 、 フル ォレチン (fluoxetine) 、 その他 USP6, 365， 633、 W001/27060 及び W001/162341 に開示のセロトニン再取り込み阻害剤； 24)グルカゴン様ペプチド 1 (glucagon - like peptidel)ァゴニスト； 25) トピラメート （Topiramate) (Top imax登録商標 );26)フイトファーム化合物 57 (phytop arm) (例えば、 CP644, 673) ;27)ァセチ ル Co Aカルポキシラーゼ 2 (ACC2) 阻害剤； 28)AD9677/TAK677(大日本製薬 Z武 田薬品）、 CL- 316,243、 SB418790, BRL- 37344、 L- 796568、 BMS- 196085、 BRL- 35135A, CGP12177A, BTA-243 > W427353 トレカ ドリン （Trecadrine) 、 ZenecaD7114、 SR59119A, その他 USP5705515 , USP5451677, W001/74782 及び W002/32897, に開示化合物等の /3アドレナリンレセプター 3ァゴニスト； 29)ジァ シルグリセロールァシルトランスフェラーゼ 1阻害剤； 30)ジァシルグリセ口ール ァシルトランスフェラ一ゼ 2阻害剤； 31)カルレニン（Cerulenin)、 C75 等の脂肪 酸合成阻害剤； 32)テオフィリン、 ペントキシフィレン (pentoxifylline) 、 ザプ リナスト （zaprinast) 、 シルデナフィル （sildenafil) 、 アミリノン （ amrinone) 、 ミ レリノン（milrinone)、 シルスタミド （ci lost amide) 、 口ピプラ ム （rolipram) 、 及びシロミラスト （cilomilast) 等のホスホジエステラーゼ阻 害剤； 32)KB_2611(KaroBioBMS)、 その他 W002/15845、 特開 2000- 256190に開示の 化合物等のサイロイドホルモン i3ァゴニスト；33)フイタニン酸、 4- [(E) - 2_ (5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 5， 5, 8, 8 -テトラメチル _2 -ナフタレニル）-卜プロぺニル] 安息香酸 (TTNPB)、 レチノイツク酸 （retinoic acid) 、 その他 TO99/00.123 に開 示の化合物等のフィ夕ニック酸 （phytanic acid) ;34)ォレオイルエストロン、 その他 del Mar-Grasa, M. et al.， Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示 の化合物等のァシルエス卜ロゲン； 35)ダルココルチコィドアン夕ゴニスト ;36)BVT3498、 BVT2733, その他 WO01/9009L W001/90090, W001/90092 に開示化 合物等の ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼ 1型阻害剤； 37)ステアリ ル c o A脱飽和剤 1阻害剤（stearoy卜 CoA desaturase- 1) ;38)イソロイシンチア ゾリ ジ ド （ isoleucine thiazolidide ) 、 バリ ンピロ リ ジ ド （valine pyrrolidide) 、 NVP-DPP728, AF237、 P93/0K TSL225、 TMC-2A/2B/2C, FE99901L P9310/K364 , VIP0177 , SDZ274-444 , その他 W003/004498、 W003/004496 , P2004/007217
41
EP1258476 、 W002/083128 、 002/062764 、 W003/000250 、 W003/002530 、 画/ 002531、 WO03/002553 W003/002593, W003/000180 及び W003/000181 に開 示の化合物等のジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤； 39)テトラヒドロリブ夕チ ン（orl is tat/Xenical 登録商標）、 Tri tonWR1339、 RHC80267, リブス夕チン、 テ ィサポニン （tea saponin) 、 ジェチルゥンベリフェリルホスフェート （ diethylumbel l i feryl phosphate) 、 FL-386, WAY- 121898、 Bay- N- 3176、 バリラ ク トン （val i lactone ) 、 エステラシン（es teracin)、 エベラク トン A ( ebe lac tone A ) 、 エベラク トン B ( ebelactoneB ) 、 RHC80267 その他 画/ 77094、 USP4, 598, 089 , USP4, 452， 813、 USP5, 512， 565、 USP5, 391, 571 , USP5, 602, 151、 USP4, 405, 644、 腿， 189， 438及び USP4, 242, 453に開示の化合物 等のリパーゼ阻害剤； 39)脂肪酸トランスポーター阻害剤； 40)ジカルボキシレ一ト トランスポータ阻害剤； 41)グルコーストランスポ一夕一阻害剤； 42)ホスフェート トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、 本発明の化合物と上記併用薬剤との 1種又は 2種以上 を併用することにより得られる。 又、 上記組み合わせ薬剤は、 糖尿病治療薬及び 高脂血症治療薬からなる郡から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と組み合わせ ることにより、 代謝性疾患の予防又は治療に有用である。 そして特に高血圧治療 薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、 糖尿病治療薬及び Ζ又は高脂血症治療 薬を加えることにより、 相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用で ある。
図面の簡単な説明
図 1は、 高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、 その 1 時間後に M C Hを脳室内投与した後、 2時間のラットの摂餌量を示した図である。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明は実施例に限定さ れるものではない。 尚、 実施例で用いた各種試薬は、 特に記載しない限り市販品 を使用した。 尚、 マススペクトルはエレクトロスプレイイオン化法 （E S I ) で 測定した。 参考例 1
1—メチル— 7— (6—二トロー 2—キノリニル） 一 2—ォキソ一 1, 7—ジァ ザスピロ [4， 4] ノナン
(1) ジイソプロピルアミン （12ml) の THF (200ml) 溶液に、 氷冷 下、 n—ブチルリチウム （2. 6M—へキサン溶液、 32ml) を加え、 同温で 20分間撹拌した。 該溶液を— 78°Cに冷却後、 1一 （ t e r t—プチル） 3— メチル 1 , 3—ピロリジンジカルボキシレート (13. 0 g) の THF溶液 (30ml) を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 次いで反応液にァリルプロミド (10ml) を加え、 ー78 で1時間、 更に室温で 1時間撹拌した。 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) に付し、 1一 （ t e r t—ブチル） 3—メ チル 3—ァリル一 1， 3—ピロリジンジカルポキシレート （13. 3 g) を黄 色油状物として得た。
(2) 上記 （1) で得られた化合物 （13. 3 g、 49mmo 1) の THF—メ タノ一ル （50m l— 50ml) 溶液に 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 （20m 1) を加え、 50 で 1時間撹拌した。 反応液を 5 N塩酸水溶液で中和し、 クロ 口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた 残渣をトルエン （100m l) に溶解し、 該溶液にフエニルホスホリルアジド (13. 5 g) 、 トリェチルァミン （6. 9ml ) を加え、 80°〇で1時間撹拌 した。 続いて反応液にベンジルアルコール （6. 6ml) を加え 100°Cでー晚 撹拌した。 反応液を減圧下留去した後、 得られた残渣をカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) に付し、 t e r t—ブチル 3—ァリ ルー 3— [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミノー 1一ピロリジンカルポキシ レート （13. 0 g) を無色油状物として得た。
(3) 上記 （2) で得た化合物 （10. 2 g) の THF (130ml) 溶液に氷 冷下、 9— BBN (2M— THF溶液、 113ml) を加え室温でー晚撹拌した。 更に、 反応液に氷冷下、 メタノール （2ml) 、 3 N水酸化ナトリウム水溶液 (20ml) , 30 %過酸化水素水 （20ml) を順次加え、 室温で 3時間撹拌 TJP2004/007217
43 した。 続いて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジェチルエーテル で抽出し、 ジェチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮し た。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) に付し、 t e r t一ブチル 3— [ (ベンジルォキシ） 力ルポニル] アミ ノー 3— （3—ヒドロキシプロピル） — 1一ピロリジンカルポキシレート （7. 9 g) を無色油状物として得た。
(4) 上記 （3) で得た化合物 （3. 2 g) の DMF (30ml) 溶液に氷冷下、 イミダゾ一ル （860mg) 、 t e r t—プチルジメチルクロロシラン （1. 5 g) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣を DMF (30ml) に溶解し、 該溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%油状、 50 Omg) を加え、 同温で 1時間撹拌した。 更に反応液にョードメタン （1. 3m 1) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下で濃縮した。 残渣にテトラプチルアンモニゥムフルオリド （1M— T HF溶液、 15ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 更に反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =3 ： 2) に付し、 t e r t—ブチル 3— [ [ (ベンジルォキ シ） カルボニル] (メチル） ァミノ] —3— （3—ヒドロキシプロピル） — 1_ ピロリジンカルポキシレート （3. 4 g) を無色油状物として得た。
(5) ォキザリルクロライド （1. 5ml) の塩化メチレン （100ml) 溶液 を _ 78°Cに冷却した後、 DMSO (1. 5ml ) を加え同温で 30分撹拌した。 続いて該溶液に上記 （4) で得た化合物 （3. 4 g) の塩化メチレン （15m 1) 溶液を滴下し、 トリェチルァミン （7ml) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣を t e r t—プタ ノール水溶液 （75%、 200ml) に溶解し、 該溶液に氷冷下、 2—メチルー 2—ブテン （4. 5ml) 、 リン酸二水素ナトリウム （2. 0 g) 、 亜塩素酸ナ トリウム （2. 8 g) を順次加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をメタノール （30ml) に溶解し、 該溶液にトリメチ ルシリルジァゾメタン一へキサン溶液 （2M—へキサン溶液、 20ml) を加え 室温で 30分撹拌した。 反応液を減圧留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) に付し、 t e r t—ブチル 3— （ [ (ベン ジルォキシ） カルボニル] (メチル） ァミノ） 一 3— (3—メトキシー 3—ォキ ソプロピル） 一 1一ピロリジンカルポキシレート （3. 2 g) を無色油状物とし て得た。
(6) 上記 （5) で得た化合物 （1. 0 g) のメタノール （30m l) 溶液に水 酸化パラジウム （200mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 反 応液を濾過し、 溶媒を減圧留去後、 残渣にトルエン （60ml) を加え 100°C で 2時間撹拌した。 トルエンを減圧留去後、 4 N塩酸一ジォキサン溶液 （20m 1 ) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧留去した後、 残渣に 2—クロ ロー 6—ニトロキノリン （620mg) 、 炭酸カリウム （830mg) 、 イソプ ロパノール （20ml) を加え、 得られた混合物を 100°Cでー晚撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付 し、 表題化合物 （740mg) を黄色固体として得た。
E S I -MS Found： m/ z 327 [M + H] +
参考例 2
7—メチル一2— （6—ニトロ一 2—キノリニル） 一 8—ォキソ一 2, 7—ジァ ザスピロ [4， 4] ノナン
(1) 3—ピロリジノール （4. 0 g) のジォキサン—水 （ 1 0 ： 1、 50m 1) 混合溶液を 5 に冷却し、 pH8〜 9を保ちながら 4一二トロべンジルクロ 口ホルメート （10. 9 g) のジォキサン （20ml) 溶液を滴下した。 5 で 10分間攪拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を酢 酸ェチルで洗浄することにより 3—ヒドロキシ— 1 (p—二トロべンジルォキシ 力ルポニル） ピロリジン （6. 6 g) を淡黄色固体として得た。
(2) 上記 （1) で得た化合物 （6. 3 g) とトリエチルァミン （26. 5m 1) の DM SO (87ml) 溶液を 10 °Cに冷却し、 ピリジン三酸化硫黄錯体 (1 1. 3 g) を加えた。 室温で終夜攙拌した後、 反応液に水を加えジクロロメ タンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =3 ： 2〜2 ： 3) に付し、 1一 （p—二トロべンジルォキシカルボニル） 一 3—ピロリジノン （4. 5 g) を得た。
1 H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 2. 65 (2H， m) ， 3. 88 (4H， m) ， 5. 24 (2H， s) , 7. 53 (2H, d, J = 7. 5Hz) ， 8. 22 (2H, d, J = 7. 5Hz) .
(3) 水素化ナトリウム （60%油状、 1. 6 g) を THF (50ml) に懸濁 させ、 0。Cに冷却した。 該懸濁液にトリェチルホスホノアセテート （9. 7 g)
-の THF (10ml) 溶液を 10°C以下で滴下した。 0〜 5 °Cで 30分間攪拌し た後、 反応液に上記 （2) で得た化合物 （3. 5 g) の THF (10ml) 溶液 を 10°C以下で滴下した。 室温で 4時間攪拌した後、 反応液に水を加え、 減圧下 留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜3 ： 2) に付し、 p— ニトロべンジル 3— （2—メトキシー 2—ォキソェチル） 一 3— (ニトロメチ ル） 一 1—ピロリジンカルポキシレート （4. 2 g) を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 28 (3Η, t , J = 7. 5Hz) , 2. 73 (lH， m) ， 3. 19 (2H, m) , 3. 65 (1H， m) , 4. 14 (2H, q, J = 7. 5Hz) ， 4. 21 (2H， b r s) , 5. 21 (2H， s) ， 5. 67 ( 1 H, m) , 7. 52 (2H, d, J =7. 5Hz) , 8. 22 (2H, d， J = 7. 5Hz) .
(4) 上記 （3) で得た化合物 （3. 9 g) のニトロメタン （160ml) 溶液 に 1， 1, 3, 3—テトラメチルダァニジン （0. 8ml) を加え、 終夜加熱還 流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜3 ： 2) に付し、 p—ニトロべンジル 3— (2—メトキシ— 2—才キソェチル） 一 3— （ニトロメチル） 一 1一ピロリ ジンカルポキシレート （1. 37 g) を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p m) : 1. 28 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 2. 04 (2H, m) , 2. 63 (2H, m) ， 3. 60 (4H， m) ， 4. 18 (2H, q, J = 7. 5Hz) ， 4. 70 (2H， m) , 5. 21 (2H, s) , 7. 51 (2H， d， J = 7. 5Hz) , 8. 22 (2 H， d, J = 7. 5Hz) .
(5) 上記 （4) で得た化合物 （500mg) の 50%メタノール水溶液 （80 ml) に鉄粉 (425mg) および塩化アンモニゥム （815mg) を加え 50 分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 セライ で濾過した。 ろ液を 減圧下濃縮し、 アセトン （20ml) を加え、 上澄液をデカンテーシヨンにより 除去した。 残渣に DMF (20ml) を加えセライトで濾過した。 ろ液を減圧下 濃縮し、 3—ォキソ一2, 7—ジァザスピロ [4, 4] ノナンを得た。 これを精 製せずに次の反応に用いた。
(6) 上記 （5) で得た化合物の DMF (10m l) に溶液に、 2—クロロー 6—二トロキノリン （250mg) および炭酸カリウム （248mg) を加え 9 0°Cで終夜攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) に付し、 2— （6— ニトロ一 2—キノリニル） 一 8—ォキソー2， 7—ジァザスピロ [4， 4] ノナ ン （44mg) を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, <5 p pm) ： 2. 17 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 2. 21 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 2. 43 (1H, d, J = 15Hz) , 2. 51 (1H, d， J = 15Hz) , 3. 41 (1H, d， J =l 1Hz) , 3. 47 (1H, d， J = 1 1Hz) ， 3. 73 (4H， m) , 6. 82 (1H， d， J = 8. 2Hz) ， 7. 68 (1H, d， J = 9. 0 Hz) ， 7. 97 (1H, d, J = 9. 0 Hz) ， 8. 31 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 2Hz) , 8. 55 (1 H, d， J = 2. 2Hz) .
ES I— MS Found : m/ z 313 [M + H] + P T/JP2004/007217
47
(7) 上記 （6) で得た化合物 （44mg) の DMF (4ml) 溶液に窒素気流 下、 水素化ナトリウム （60%油状、 17mg) を加え室温で 25分間攪拌した。 反応液にヨウ化メチル （99mg) の DMF (lml) 溶液を加え 30分間攪拌 した。 続いて反応液に水を加え、 クロ口ホルム一メタノール （10 : 1) 混合溶 媒で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) に付し、 表題化合物 （27mg) を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 2. 14 (1Η， d， J = 8. 3Hz) ， 2. 18 (1H， d， J = 8. 3Hz) ， 2. 49 (1H, d， J = 15Hz) , 2. 56 (1H, d， J = 15Hz) , 2. 81 (3H， s) ， 3. 39 (1H， d， J =l 1Hz) , 3. 55 ( 1 H, d, J = 1 1 Hz) , 3. 75 (4H, m) ， 6. 79 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz) ， 7. 65 (1 H, d， J = 9. 0Hz) ， 7. 95 (1H, d， J = 9. OH z) , 8. 28 (1H， dd， J = 8. 2, 2. 2Hz) , 8. 51 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
ES I一 MS Found : m/z 327 [M + H] +
参考例 3
(3R) —N—メチルー N— [1一 （6—二トロー 2—キノリニル） 一 3—ピロ リジニル] イソブチルアミド
(1) (3R) ― (―) — 1—ベンジルー 3— （メチルァミノ） ピロリジン （2
0. 0 g) のテトラヒドロフラン （200ml) 溶液にトリェチルァミン （29.
3 ml) 及びジ t e r t—ブチルージカーボネート （34. 4 g) を 0°Cにて加 え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣に 4N塩酸一酢酸ェチル溶液 （29. 0ml) を加え、 生じた白色結晶をジ イソプロピルエーテルで洗浄後、 濾過した。 生成物を乾燥し、 t e r t一ブチル (3 R) 一 N— (1一べンジルー 3—ピロリジニル) 一 N—メチルカルバメート 塩酸塩 （24. 2 g) を白色結晶として得た。
ES I一 MS Found ： m/z 235 [M + H] + (2) 上記 （1) で得た化合物 （22. 0 g) のメタノール （225ml) 溶液 に窒素雰囲気下 10%パラジウム炭素 （7. 2 g) を加え、 1気圧の水素雰囲気 下、 終夜攪拌した。 反応系を窒素置換することにより反応を停止し、 反応液をセ ライト濾過し、 減圧濃縮した。 生成物を乾燥し t e r t—ブチル （3R) —N— メチル— N— （3—ピロリジニル） 力ルバメート塩酸塩 （15. 9 g) を白色結 晶として得た。
ES I - MS Found ： m/z 201 [M + H] +
(3) 2—クロロー 6—二トロアミノキノリン （7. 13 g) の DMF (110 ml) 溶液に炭酸カリウム （14. 2 g) 及び上記 （2) で得た化合物 （8. 9 0 g) を加え、 90°Cにて終夜攪拌した。 反応液に水 （400ml) を加え、 生 じた結晶を濾過した。 生成物を乾燥し、 t e r t一プチル （3R) —N—メチ ルー N— [1— (6 _ニトロ一 2—キノリニル） ー 3—ピロリジニル] 力ルバ メート （11. 4g) を黄色結晶として得た。
ES I一 MS Found ： m/z 273 [M + H] +
(4) 上記 （3) で得た化合物 （1 1. 2 g) をトリフルォロ酢酸 （1 10m 1) に溶解し、 20分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に 2 N水酸化ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残澄のクロ口ホルム （60 ml) 溶液に 0°Cにてトリェチルァミン （8. 4 ml) 及びイソプチリルクロリ ド （3. 8ml) を加え、 1時間攪捽した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水を加 え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =95Z5) に付し、 表題化合物 （10. 3 g) を 黄色結晶として得た。
E S I一 MS Found： m/ z 243 [M + H] +
参考例 4
2- (6—二トロ _ 2—キノリニル） — 6—ァセチルデカルデヒドロピロ口 [3， 4一 d] ァゼピン
2- (t一ブトキシカルボニル） 一 6—ベンジルデカルデヒドロピロ口 [3， 4— d] ァゼピン（この化合物は、 WO99Z40070号に記載の方法で調製 した。 ） （68 Omg) のメタノール （15ml) 溶液にパラジウム炭素 （50 Omg) を加え水素気流下 （50 p s i) 、 室温で終夜攪拌した。 パラジウム炭 素をセライト濾過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルム （1 Oml) に溶解し、 トリェチルァミン （516mg) およびァセチルクロライド
(20 Omg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸ナトリウム水 溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をトリフルォロ酢酸 (5ml) に溶解させ室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を DMF (1 Oml) 溶液に溶解し、 該溶液に 2—ク ロロ一 6—二トロキノリン （283mg) および炭酸カリウム （1. 17 g) を 加え、 90°Cで終夜攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) に付し、 表題化合物
(424mg) を得た。
ES I - MS Found ： m/ z 355 [M + H] +
参考例 5
(3R) — N—メチル— N_ [1 - (6—二トロー 2—キノリニル） —3—ピロ リジニル] ァセトアミド
参考例 3— (4) で用いたイソプチリルクロリドの代わりにァセチルクロリド を用いる他は参考例 3と同様にして表題化合物を得た。
1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3, δ p pm) ： 2. 05-2. 40 (5H， m) , 2. 85 - 3. 05 (3H, m) , 3. 40-4. 10 (4H, m) , 4. 50- 5. 55 (1H, m) ， 6. 75 -6. 90 (lH， m) ， 7. 60 - 7. 75 (lH， m) , 7. 90-8. 05 (1H, m) ， 8. 20— 8. 40 (lH， m) , 8. 50 - 8. 65 (lH， m) .
参考例 6
(3R) —N—メチルー N— [1- (6—二トロ一 2—キノリニル) —3—ピロ リジニル] プロパンアミド
参考例 3— （4) で用いたイソプチリルクロリドの代わりにプロピオニルクロ リドを用いる他は参考例 3と同様にして表題化合物を得た。 1H-NMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 1 0 - 1. 30 (3H， m) , 2, 1 0-2. 60 (4H， m) , 2. 85 - 3. 05 (3H， m) , 3. 40-4. 10 (4H, m) , 4. 50— 5. 55 ( 1 H, m) ， 6. 75 - 6. 90 (1H, m) ， 7. 60 - 7. 75 (lH， m) ， 7. 90-8. 05 (1H， m) ， 8. 20- 8. 40 (1H, m) ， 8. 50— 8. 65 (1 H, m) .
参考例 7
(3 R) 一 N—メチルー N— [1— (6—二トロー 2—キノリニル） 一 3—ピロ リジニル] メタンスルホンアミド
参考例 3— (4) で用いたイソプチリルクロリドの代わりにメタンスルホニル クロリドを用いる他は参考例 3と同様にして表題化合物を得た。
1 H-NMR (30 OMH z , CDC 1 3, δ p pm) ： 2. 1 5- 2. 45 (2H, m) , 2. 85 - 3. 00 (3H, m) ， 3. 55— 3. 75 (4H， m) ， 3. 80-4. 10 (2H, m) , 4. 65-4. 80 (lH， m) , 6. 75 - 6. 90 (1H, m) , 7. 60 - 7. 75 ( 1 H, m) , 7. 90-8.
05 (1H, m) ， 8. 20- 8. 35 ( 1 H, m) , 8. 50 - 8. 60 (1
H, m) .
参考例 8
2- [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 6—ニトロキノリン
3—ォキソ一 2， 7—ジァザスピロ [4， 4] ノナンの代わりに N—イソプロ ピル （メチル） アミンを用いる他は参考例 2— (6) と同様にして、 表題化合物 を得た。
ES I— MS Found ： / z 246 [M + H] +
参考例 9
N—2— [メチル （テトラヒドロー 3—フラニル） ァミノ] ー6—二トロキノリ ン
3—ォキソ一 2， 7—ジァザスピロ [4, 4] ノナンの代わりに N—メチル (テトラヒドロー 3—フラニル） アミンを用いる他は参考例 2— (6) と同様に して、 表題化合物を得た。 ES I— MS Found ： / z 274 [M + H] +
参考例 10
5—フエニルピリミジン— 2—カルボン酸
5—ブロモピリミジン一 2—カルボン酸 （5. 01 g) 及びフエ二ルポロン酸 (3. 61 g) のエチレングリコールジメチルエーテル （150m 1) 溶液に 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （100ml) 及びテトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （1. 42 g) を加え、 80°Cにて 5時間攪拌した。 反応液に炭酸水 素ナトリウム水を加え、 水で希釈し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 水層に 1 0%リン酸水溶液を加えて pH4にした後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水に て洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 表題化合物 （3. 6 6 g) を白色結晶として得た。
ES I—MS Found ： / z 201 [M + H] +
E S I一 MS Found ： / z 199 [M— H] —
参考例 11
5一 (4一フルオロフェニル） ピリミジン— 2—力ルボン酸
フエ二ルポロン酸を 4一フルオロフェニルポロン酸に代える他は参考例 10と 同様にして表題化合物を得た。
E S I一 MS Found ： / z 219 [M + H] +
ES I - MS Found ： m/z 217 [M - H] - 参考例 12
5— （3—フルオロフェニル） ピリミジン一 2—力ルボン酸
フエ二ルポロン酸を 3—フルオロフェニルポロン酸に代える他は参考例 10と 同様にして表題化合物を得た。
ES I— MS Found ： / z 219 [M + H] +
ES I— MS Found ： m/ z 217 [M— H] ―
実施例 1
5— （4一フルオロフェニル） 一 N— [2— （1ーメチルー 2—ォキソ一 1， 7—ジァザスピロ [4， 4] ノナン一 7—ィル） 一 6—キノリニル] —2—ピリ ミジン力ルポキサミド 参考例 1で得られた化合物 （80mg) のメタノール （5ml) 溶液にパラジ ゥム炭素 （10mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。 反応液を濾 過し溶媒を減圧留去後、 残渣をクロ口ホルム （10ml) に溶解し、 該溶液に参 考例 11で得られた化合物 （53mg) 、 トリェチルァミン （70 u U 、 2 - クロロー 1, 3—ジメチルイミダゾリゥムクロライド （41mg) を加え、 得ら れた混合物を室温で一晩撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢 酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮した。 残渣をカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1) に付し、 表題化合 物 （64mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (40 OMHz, CDC 1 3, (5 p pm) ： 1. 95-2. 10 (2H， m) ， 2. 13-2. 24 (lH， m) , 2. 36 - 2. 55 (3H， m) ， 2. 87 (3H， s) ， 3. 60 - 3. 78 (3H, m) ， 3. 85-3. 94 ( 1 H, m) , 6. 74 ( 1 H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 22-7. 3 0 (2H， m) , 7. 60 - 7. 75 (4H， m) ， 7. 96 ( 1 H， d， J = 9. 2Hz) , 9. 07 (2H， s) , 10. 01 (1H， s) .
実施例 2
5― (4一フルオロフェニル) 一 N— [2— (7—メチルー 8—ォキソ一 2， 7—ジァザスピロ [4， 4] ノナン一 2—ィル） 一 6—キノリニル] 一 2—ピリ ミジンカルボキサミド塩酸塩
参考例 1で得られた化合物の代わりに参考例 2で得られた化合物を用いる他は 実施例 1と同様の操作を行った後、 得られた化合物を 4 N塩酸一酢酸ェチルで処 理し表題化合物を得た。
1 H-NMR (30 OMHz, d 6 - DM SO, 6 p pm) : 2. 15 (2H， m) , 2. 44 (2H, b r s) ， 2. 75 (3H， s ) , 3. 56 (2H， m) , 3. 85 (4H, m) ， 7. 27 (1H， m) ， 7. 45 (2H, m) ,
8. 01 (2H, m) , 8. 17 (2H， m) ， 8. 46 (1H， m) , 8. 6
2 (1H、 b r s) , 9. 36 (2H、 s) , 11. 18 (1H、 s) .
ES I— MS Found : m/ z 497 [M + H] +
実施例 3 N— (2- [ (3R) 一 3— [イソプチリル （メチル） ァミノ] —1—ピロリジ ニル] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルボキサミド 参考例 3で得られた化合物 （10. 2 g) のテトラヒドロフラン （1 5 Om 1) 溶液に窒素雰囲気下 20%水酸化パラジウム炭素 （4. 19 g) を加え、 1 気圧の水素雰囲気下にて終夜攪拌した。 反応系を窒素置換して反応を停止した後、 反応液をセライト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣のジメチルホルムアミド (70ml) 溶液に 0°Cにて参考例 10で得られたフエニルピリミジンカルボン 酸 （5. 97 g) 及びトリェチルァミン （8. 3 ml) を加えた後、 更に 2—ク ロロ一 1， 3—ジメチルーイミダゾリニゥムクロリド （6. 55 g) のジメチル ホルムアミド （30ml) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナ トリウム水を加えた後、 水で希釈し、 生じた固体を濾過した。 得られた固体をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム：メタノール =95 ： 5) に 付し、 酢酸ェチルから再結晶することにより、 表題化合物 （7. 65 g) を黄色 結晶として得た。
1H-NMR (400MHz, d 6 -DMSO, d p pm) ： 1. 05— 1. 0 8 (6H， m) , 2. 05 - 2. 25 (2H， m) , 2. 78 (3/2 H, s) , 2. 96 (3/2H, s) ， 2. 82-3. 10 ( 1 H, m) , 3. 35-3. 55 (2H, m) , 3. 65— 3. 87 (2H， m) ， 4. 78-4. 89 (1 /2H, m) ， 5. 13-5. 25 (1/2 H, m) , 6. 88— 6. 93 (1 H, m) , 7. 51-7. 60 (4H, m) , 7. 90 - 7. 92 ( 3 H, m) , 8. 01 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 36 ( 1 H, d， J = 2. 4H z) , 9. 34 (2H， s) , 10. 85 (1H, s) .
ES I - MS Found ： m/ z 496 [M + H] +
実施例 4
N- [2— （6—ァセチルデカルデヒドロピロ口 [3, 4-d] ァゼピン一 2— ィル） 一 6—キノリニル] 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルポキサミド 参考例 3で得られた化合物の代わりに参考例 4で得られた化合物を用いる他は 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm) : 1. 70- 1. 8 2 (5H， m) ， 2. 01 (3H, s) ， 2. 48 and 3. 18 (4H， m) , 3. 32 - 3. 67 (5H, m) , 6. 84 (1H, d, J = 8. 7 H z) , 7. 54 (4H, m) , 7. 91 (3H, m) , 8. 30 (2H， m) ， 9. 34 (2H, s) , 10. 83 ( 1 H, s) .
ES I— MS Found ： m/ z 507 [M + H] +
実施例 5
N— (2— [ (3R) - 3 - [ァセチル (メチル) ァミノ] 一 1一ピロリジニ ル] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルポキサミド
参考例 3で得られた化合物の代わりに参考例 5で得られた化合物を用いる他は 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm) : 1. 95— 2. 3 0 (5Η, m) , 2. 70 - 2. 95 (3Η, m) , 3. 25 - 3. 35 (3Η， m) ， 3. 35 - 3. 60 (2Η, m) , 3. 60 - 3. 90 (2H， m) , 4. 60 - 5. 25 (1Η, m) ， 6. 85 - 6. 95 (lH， m) , 7. 5-7. 65 (4H， m) ， 7. 85-8. 10 (4H, m) , 8. 36 ( 1 H， s) ， 9. 36 (2H， s) ， 10. 85 ( 1 H, s) .
ES I - MS Found： m/ z 467 [M + H] +
実施例 6
5—フエ二ルー N— (2— [ (3 R) 一 3— [プロピオニル （メチル） アミ ノ] 一 1—ピロリジニル] —6—キノリニル） 一 2—ピリミジンカルポキサミド 参考例 3で得られた化合物の代わりに参考例 6で得られた化合物を用いる他は 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm) : 0. 95— 1. 1 0 (3H， m) ， 2. 00-2. 25 (2Η, m) , 2. 25— 2. 50 (2H， m) ， 2. 70 - 2. 95 (3H， m) ， 3. 35 - 3. 60 (2H, m) , 3. 60 - 3. 85 (2H, m) , 4. 65— 5. 30 ( 1 H, m) , 6. 85-6. 95 (1H, m) , 7. 45— 7. 65 (4H, m) ， 7. 85-8. 10 (4 H， m) , 8. 36 (1H, s) ， 9. 36 (2H， s) , 10. 84 (1H, s) . ES I— MS Found ： m/ z 48 1 [M + H] +
実施例 7
N - （2 - [ (3R) 一 3— [メタンスルホニル (メチル) ァミノ] — 1一ピロ リジニル] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルポキサミド 参考例 3で得られた化合物の代わりに参考例 7で得られた化合物を用いる他は 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm) ： 2. 10-2. 3 0 (2Η, m) , 2. 79 (3H, s) , 2. 99 (3H， s) , 3. 40-3. 60 (2H， m) ， 3. 70— 3. 90 (2H, m) , 4. 45-4. 60 (1 H， m) ， 6. 85 - 6. 95 ( 1 H， m) ， 7. 45-7. 65 (4H, m) , 7. 85 -8. 10 (4H， m) , 8. 36 (1H， s) ， 9. 36 (2H, s) ， 10. 85 (1H, s) .
ES I -MS Found ： m/ z 503 [M + H] +
実施例 8
N— (2— [ (3R) — 3— [メトキシカルボニル （メチル） ァミノ] 一 1ーピ ロリジニル] 一 6 _キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジン力ルポキサミ H
(1) N— (2- [ (3R) 一 3— [t e r t一ブトキシカルボニル （メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニル] —6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミ ジンカルボキサミド
参考例 3で得られた化合物の代わりに参考例 3— (3) で得られた t e r t - ブチル （3R) — N—メチルー N— [1一 （6—二トロー 2—キノリニル） 一 3—ピロリジニル] 力ルバメートを用いる他は実施例 3と同様にして、 表題化合 物を得た。
(2) N— (2— [ (3R) 一 3— [メトキシカルボニル （メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニル] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルボ キサミド
参考例 3— (3) で得られた化合物の代わりに上記 （1) で得られた化合物を 用い、 イソプチリルクロリドの代わりにクロル炭酸メチルを用いる他は参考例 3— (4) と同様にして、 表題化合物を得た。
1 H-NMR (400MHz, CDC 1 3, (5 p pm) ： 2. 1 8— 2. 27 (2H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 53-3. 61 (2H, m) , 3. 75 (3H， s) ， 3. 82- 3. 90 (2H, m) , 5. 00 (1H， b r . s) , 6. 7 5 (1 H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 52— 7. 59 (3 H， m) , 7. 65 - 7. 74 (4H, m) , 7. 94 (1 H, d, J = 9. 2H z) , 8. 43 (1H， s) ， 9. 12 (2H， s) , 10. 04 ( 1 H, s) . ES I— MS Found ： m/z 483 [M + H] +
実施例 9
N - （2 - [ (3R) - 3 - [ [ (ジメチルァミノ） カルボニル) ] (メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニル] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ二ルー 2—ピリミ ジン力ルポキサミド
参考例 3— (3) で得られた化合物の代わりに実施例 8— (1) で得られた化 合物を用い、 イソプチリルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルク口リドを 用いる他は参考例 3— (4) と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 59 (6Η, s) ,
2. 12-2. 21 (1H, m) , 2. 24-2. 35 (lH， m) ， 2. 82 (3H， s) ， 3. 49- 3. 62 (2H， m) , 3. 82 - 3. 90 (1H, m) ， 3. 92-4. 00 ( 1 H, m) , 4. 46-4. 54 ( 1 H, m) , 6. 75 (1H， d， J = 9. 2Hz) , 7. 50— 7. 57 (3H， m) ， 7. 6
4-7. 72 (4H, m) ， 7. 92 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 40 (1H, b r s ) , 9. 1 1 (2H, s) , 10. 02 ( 1 H， s) .
ES I -MS Found ： m/ z 496 [M + H] +
実施例 10
N- (2— [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 6—キノリニル） —5—フエ二 ルー 2—ピリミジンカルボキサミド
参考例 3で得られた化合物の代わりに参考例 8で得られた化合物を用いる他は 実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
1H-NM (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 24 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 3. 01 (3H, s) ， 4. 98 (1H, s e t e t, J =6. 8Hz) , 6. 91 (1H, d, J = 9. 2Hz) ， 7. 49— 7. 57 (3H, m) ， 7. 62-7. 69 (4H, m) ， 7. 89 ( 1 H， d， J = 9. 2Hz) ， 8. 38 (1H， s) ， 9. 10 (2H， s) , 10. 00 ( 1 H， s) .
ES I - MS Found： m/ z 398 [M + H] +
実施例 11
5 - (4一フルオロフェニル） 一 N— （2— [ (3 R) 一 3— [イソブチリル (メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニル] 一 6—キノリニル） 一 2—ピリミジン カルボキサミド
参考例 1で得られた化合物の代わりに参考例 3で得られた化合物を用いる他は 実施例 1と同様にして、 表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm) : 1. 00— 1. 0
7 (6Η, m) , 2. 06 - 2. 25 (2Η, m) ， 2. 77 (3/2 H, s) , 2. 82 - 2. 91 (1/2H, m) ， 2. 96 (3/2 H， s) ， 3. 00—
3. 11 (1/2 H, m) , 3. 37- 3. 57 (2H， m) ， 3. 66— 3.
84 (2H， m) ， 4. 78 -4. 88 (1/2H, m) , 5. 12-5. 23 (1/2H, m) , 6. 88 -6. 94 (lH， m) ， 7. 40-7. 44 (2
H, m) , 7. 54 (1H, d， J = 9. 2Hz) , 7. 90 (1H, d d, J =9. 2, 2. 0Hz) , 7. 96 - 8. 02 (3H， m) , 8. 34 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 33 (2H， s) ， 10. 83 ( 1 H， s) .
ES I— MS Found ： m/z 513 [M + H] +
実施例 12
N- (2- [ (3R) -3 - [ァセチル （メチル） ァミノ] 一 1—ピロリジニ ル] 一 6一キノリニル) - 5 - (4一フルオロフェニル) —2—ピリミジンカル ポキサミド
参考例 1で得た化合物の代わりに参考例 5で得られた化合物を用いる他は実施 例 1と同様にして、 表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm) : 1. 95-2. 2 5 (5H， m) , 2. 70 - 2. 95 (3H， m) ， 3. 25 - 3. 35 (3H， m) , 3. 35 - 3. 60 (2H， m) ， 3. 60— 3. 90 (2H， m) , 4.
60 - 5. 30 (lH， m) , 6. 85 - 6. 95 ( 1 H, m) , 7. 35-7.
60 (3H, m) ， 7. 85-8. 10 (4H, m) ， 8. 36 ( 1 H， s) ， 9. 35 (2H, s) , 10. 85 (1H, s) .
ES I - MS Found ： m/ z 485 [M + H] +
実施例 13
5— （4—フルオロフェニル） 一 N— （2— [メチル （テトラヒドロー 3—フラ ニル） ァミノ] 一 6—キノリニル） 一 2—ピリミジンカルボキサミド
参考例 1で得た化合物の代わりに参考例 9で得られた化合物を用いる他は実施 例 1と同様にして、 表題化合物を得た。 '
1H-NMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 1. 94-2. 04 (1H, m) ， 2. 32- 2. 42 (lH， m) , 3. 10 (3H, s) ， 3.
75 - 3. 96 (3H， m) ， 4. 08-4. 15 (lH， m) ， 5. 64-5. 74 (lH， m) , 6. 94 ( 1 H, d， J = 9. 2Hz) ， 7. 22-7. 3
0 (2H, m) ， 7. 60-7. 74 (4H, m) ， 7. 94 ( 1 H， d， J = 9. 2Hz) ， 8. 41 (1H, s) ， 9. 06 (2H, s) , 10. 00 (1 H, s) .
ES I— MS Found ： m/ z 444 [M + H] +
実施例 14
5 - (3—フルオロフェニル） 一 N— (2 - [ (3 R) 一 3— [イソプチリル (メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニル] 一 6—キノリニル） 一 2—ピリミジン カルボキサミド
5—フエニルピリミジン一 2—力ルポン酸の代わりに参考例 12で得られた化 合物を用いる他は実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, d 6 -DMSO, δ ρ pm) ： 1. 01— 1. 0 7 (6Η, m ) , 2. 07 - 2. 25 (2H， m) ， 2. 77 (3/2H, s) ， 2. 83-2. 91 (1/2H, m) , 2. 95 (3/2H, s) , 3. 00 - 3. 08 (1/2H, m) , 3. 38 - 3. 56 (2H, m) , 3. 6 6-3. 85 (2H， m) , 4. 78-4. 88 (1/2H, m) , 5. 12— 5. 23 (1/2H, m) , 6. 89— 6. 94 (1H, m) , 7. 34-7. 39 (1H， m) , 7. 54 (1H, d, J = 8. 8Hz) 7. 62 (1H, d d， J = 8. 0, 6. 0Hz) , 7. 78 (1H， d， J = 8. 0Hz) ， 7. 85 (1H， d t , J = 10. 4， 2. 0Hz) ， 7. 90 ( 1 H, d d, J = 9. 2, 2. 0Hz) , 8. 01 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 34 (1 H， d， J = 2. OHz) , 9. 38 (2H, s) ， 10. 84 ( 1 H, s) . ES I一 MS Found ： m/z 513 [M + H] +
薬理試験例
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により証明 される。
試験例 1 ： MCH結合阻害試験
ヒト MCH— 1 Rをコードする cDNA配列 [フエブス ·レ夕一ズ （FEBS Le t t e r s) , 398巻、 253頁 （1996年） 、 ピオキミ力 ·ェト ·ビ オフイジ力 ·ァクタ （B i o c h i m i c a e t B i oph i s i c a A c t a) 、 1401巻、 216頁 （1998年） ] を、 プラスミドベクター pE F/mi c/cy t o (インビトロジェン社製） にクローニングした。 得られた 発現ベクターをリボフェクトァミン ·プラス試薬 （ライフ ·テクノロジ一社製） を用いて宿主細胞 CHO— K 1 (アメリカン 'タイプ ·カルチャー ·コレクショ ン） にトランスフエクトし、 MCH— 1 R発現細胞を得た。
この MCH— 1 Rを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 50 pMの [125 I] MCH (NEN社製） とともに、 アツセィ緩衝液 （10mM塩 化マグネシウム、 2mMエチレンジァミン四酢酸、 0. 01%バシトラシン及び 0. 2%ゥシ血清アルブミンを含む 5 OmM Tr i s緩衝液、 pH7. 4) 中 で 25°C、 1時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GF/C (ヮッ トマン社製） にて濾過した。 グラスフィルターを 1 OmM塩化マグネシウム、 2 mMエチレンジァミン四酢酸及び 0. 04%Twe e n- 20を含む 5 OmM Tr i s緩衝液、 H7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター上の放射活性を求め た。 非特異的結合は 1 Mヒト MCH存在下で測定し、 特異的 [125 I] MCH JP2004/007217
60 結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 （I C5D値） を求めた。 その結果を 表 2に示す。
表 2
Figure imgf000062_0001
試験例 2 (MCHにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験）
ケタミン ·キシラジン麻酔下 （74および 1 lmgZkg腹腔内単回投与） 、 雄性 SDラット （9一 12週令） の第 3脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニュ —レ （26ゲージ） を挿入、 歯科用レジンで固定した。 ガイド力ニューレの先端 の位置は b r e gmaより後方 2. 2mm、 正中線上、 頭蓋表面より深さ 8mm とした。 2週間の回復期間をおいた後、 ラットに高脂肪食を約 4時間与えて飽食 させた。 その後、 マイクロシリンジに接続した内針 (33ゲージ) をガイド力二 ュ一レに挿入し、 メラニン凝集ホルモン （MCH、 5 g/l L/he ad、 人工脳脊髄液に溶解） を第 3脳室内に投与した。 実施例 3の化合物 （10又は 3 Omg/k g) を、 MCH投与の 1時間前に 0. 5 %メチルセルロース水溶液に 懸濁して経口投与した。 引き続きラットに高脂肪食を与え、 MCH投与後 2時間 の摂餌量を測定した。
図 1は、 高脂肪食で飽食させたラットに本発明の化合物を経口投与し、 その 1 時間後に MCHを脳室内投与した後、 2時間のラットの摂餌量を示した図である 。 即ち、 1)実施例 3の化合物を投与しない場合、 2)実施例 3の化合物を 1 Omg Zkg投与した場合、 3)実施例 3の化合物を 3 OmgZkg投与した場合、 の各 々について、 2時間あたりのラットの摂食量 （g) を示す。
図 1に示すとおり、 本発明の化合物は、 第 3脳室内に投与した MCHによる摂 食量の増加を用量依存的に抑制した。 尚、 MCH及び本発明の化合物の代わりに 人工脳脊髄液 (aCSF) のみ投与した場合の摂食量をリファレンスとした。 産業上の利用可能性 本発明の化合物は、 M C H— 1 R拮抗作用を有し、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎、 肝硬変等の代謝系疾患；例え ば狭心症、 急性'うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常等の循環器系疾患；例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障 害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依 存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば不妊症、 早産、 性機能障害等の生殖系 疾患；その他、 消化管疾患、 呼吸器疾患、 癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治 療剤として有用である。

Claims

1. 一般式 [ I ] 賓
Figure imgf000064_0002
[式中、 R1及び R2は、 各々独立して、
1) 水酸基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい、 低級アルキ ル基、
2) R9で置換されていてもよい 3〜6員のシクロアルキル基、 及び
3) R 9で置換されていてもよい 4〜 6員のへテロシクロアルキル基、 よりなる群から選択される置換基を表すか、 又は
4) R 1と R 2とがー緖になってそれらが結合する窒素原子と共に 4〜 11員の架橋、 非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環を形成し、 該脂肪 族含窒素複素環における 1又は 2個の任意の水素原子は R9で置換されていても よく、
R3、 R4、 R6及び R7は、 各々独立して、
1) 水素原子、
2) 水酸基、
3) ハロゲン原子、 及び
4) ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 よりなる群 から選択される置換基を表し、
R5は、
1) 水素原子、 又は
2) ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、 R8は、 各々独立して、 1) ハロゲン原子、
2) 低級アルキル基、 及び
3) 低級アルキルォキシ基、 よりなる群から選択される置換基を表し、 R 9は、 水酸基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 7j酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 （低 級アルキルォキシカルボニル） アミノ基、 低級アルキルォキシカルポニル (低級 アルキル) アミノ基、 低級アルキル力ルポニルァミノ基、 低級アルキル力ルポ二 ル (低級アルキル) アミノ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル (低級アルキル) アミノ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル (低級アルキル) アミノ基、 低級アルキ ルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニル （低級アルキル） アミノ基、 ォ キソ基及び 2—ォキソピロリジニル基よりなる群から選択される置換基を表し、 nは、 0、 1、 2、 3又は 4を表す。 ] で表される 2—ァミノキノリン 誘導体又は薬学上許容される塩。
2 . R 1が、 低級アルキル基であり、 R 2が、 水酸基で置換されていて もよい低級アルキル基、 テトラヒドロフラニル基、 及び R 9で置換されていても よいピロリジニル基、 よりなる群から選択されるものである請求の範囲第 1項に 記載の化合物又は薬学上許容される塩。
3 . R 1と R 2とが一緒になつてそれらが結合する窒素原子と共に形成 する 4〜 1 1員の架橋、 非架橋若しくはスピロ環の脂肪族含窒素複素環が、 式 [A]
Figure imgf000065_0001
[式中、 R aは、 R 9を表すか、 又は 2つの R aが一緒になつて— （C H 2) X - (NH) 一 ( C H 2) y—を形成し、 そして該置換基中の任意の水素原子は、 低 級アルキル基、 低級アルキル力ルポニル基又はォキソ基で置換されていてもよく、 X及び yは、 独立して 0、 1、 2、 3又は 4を表し、 且つ 3≤x + y≤4を満た し、 そして mは、 0、 1又は 2を表す。 ] で表される、 請求の範囲第 1項に記載 の化合物又は薬学上許容される塩。
4 . R aが、 低級アルキルカルポニル （低級アルキル） アミノ基、 低級 アルキルスルホニル (低級アルキル) アミノ基、 低級アルキルォキシカルポニル (低級アルキル） アミノ基及びジ低級アルキル力ルバモイル （低級アルキル） ァ ミノ基よりなる群から選択され、 そして m=lである請求の範囲第 3項に記載の 化合物又は薬学上許容される塩。
5. m=2の場合、 2つの Raがー緖になって、
spiro 、 N'
Figure imgf000066_0001
0
[式中、 R1Dは、 低級アルキル基又は低級アルキル力ルポ二ル基を表す。 ] よ りなる郡から選択される基を形成する、 請求の範固第 3項に記載の化合物又は薬 学上許容される塩。
6. 式 [A] で表される脂肪族含窒素複素環が、 1—メチル—2—ォキ ソ— 1, 7ージァザスピロ [4. 4] ノナン一 7—ィル基、 7—メチル— 8—才 キソ— 2， 7—ジァザスピロ [4. 4] ノナン— 2—ィル基、 3 - [ァセチル (メチル） ァミノ] ピロリジン一 1ーィル基、 3- [プロピオニル （メチル） ァ ミノ] ピロリジン— 1ーィル基、 3— [イソプチリル （メチル） ァミノ] ピロリ ジン— 1—ィル基、 3— [メタンスルホニル （メチル） ァミノ] ピロリジン一 1—ィル基、 3— [メトキシカルボニル （メチル） ァミノ] ピロリジン一 1ーィ ル基、 3— { [ (ジメチルァミノ） カルボニル] (メチル） アミノ} ピロリジ ンー 1ーィル基、 6—ァセチルデカヒドロピロ口 [3. 4-d] ァゼピン一 2— ィル基及び 2—ォキソ [1. 3' ] ビピロリジニルー 1 ' —ィル基よりなる群か ら選択される、 請求の範囲第 3項に記載の化合物又は薬学上許容される塩。
7. R8が、 フッ素原子又はメトキシ基である請求の範囲第 1項に記載 の化合物又は薬学上許容される塩。
8. 一般式 [I] で表される化合物が、
• 5— （4—フルオロフェニル） — N— [2— （1—メチルー 2—ォキソ— 1， 7—ジァザスピロ [4， 4] ノナン一 7—ィル） 一 6—キノリニル] 一 2—ピリ ミジン力ルポキサミド、
• 5 - (4—フルオロフェニル） —N— [2- (7—メチル—8—ォキソー2， 7—ジァザスピロ [4， 4] ノナン一 2—ィル） 一 6—キノリニル] 一 2—ピリ ミジン力ルポキサミド、
• N- (2- [ (3R) —3— [イソプチリル （メチル） ァミノ] 一 1—ピロリ ジニル] —6—キノリニル） — 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルポキサミド、 · Ν_ [2— (6—ァセチルデカルデヒドロピロ口 [3， 4-d] ァゼピンー2 —ィル） —6—キノリニル] — 5—フエ二ルー 2—ピリミジンカルポキサミド、
• N- (2- [ (3R) 一 3— [ァセチル (メチル) ァミノ] - 1—ピロリジニ ル] —6—キノリニル） 一 5—フエニル— 2—ピリミジンカルポキサミド、
• 5—フエ二ルー N— (2 - [ (3 R) 一 3— [プロピオニル （メチル） ァミノ ] 一 1一ピロリジニル] —6—キノリニル） 一 2_ピリミジンカルポキサミド、
• N— (2— [ (3R) -3- [メタンスルホニル (メチル) ァミノ] 一 1—ピ ロリジニル] 一 6—キノリニル） _ 5—フエ二ルー 2—ピリミジン力ルポキサミ ド、
• N— (2— [ (3R) 一 3— [メトキシカルポニル （メチル） ァミノ] _1一 ピロリジニル] 一 6—キノリニル） — 5—フエニル— 2—ピリミジンカルポキサ 5ド、
■ N- (2- [ (3R) -3- [ [ (ジメチルァミノ） 力ルポニル） ] (メチル ) ァミノ] _ 1一ピロリジニル] —6—キノリニル） 一5—フエ二ルー 2—ピリ ミジン力ルポキサミド、
· Ν_ (2 - [イソプロピル （メチル） ァミノ] 一 6—キノリニル） 一 5—フエ 二ルー 2—ピリミジンカルボキサミド、
• 5— (4一フルオロフェニル) — Ν— (2- [ (3 R) 一 3— [イソプチリル (メチル） ァミノ] 一 1—ピロリジニル] —6—キノリニル） ー2—ピリミジン 力ルポキサミド、
· Ν— （2— [ (3R) -3- [ァセチル （メチル） ァミノ] — 1—ピロリジニ ル] 一 6—キノリニル） — 5— (4—フルオロフェニル） 一2—ピリミジンカル ポキサミド、
• 5 - (4—フルオロフェニル） 一 Ν— （2— [メチル （テトラヒドロー 3—フ ラニル） ァミノ] 一 6—キノリニル） 一 2—ピリミジンカルポキサミド、 及び • 5 - (3—フルオロフェニル） 一 N— (2 - [ (3 R) —3— [イソプチリル (メチル） ァミノ] 一 1一ピロリジニル] ー6—キノリニル） 一 2—ピリミジン 力ルポキサミド、 よりなる群から選択される請求の範囲第 1項に記載の化合物又 は薬学上許容される塩。
9. 請求の範囲第 1項〜第 8項に記載の化合物を有効成分とするメラ二 ン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
10. 請求の範囲第項 1項〜第 8項に記載の化合物を有効成分とする肥 満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝、 肝炎及び肝硬変に 代表される代謝系疾患；狭心症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 冠状動脈硬 化症、 高血圧、 腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、 情動 障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、 早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は 皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
11. 肥満症の予防剤又は治療剤である請求の範囲第 10項に記載の予 防剤又は治療剤。
12. 請求の範囲第 1項〜第 8項に記載の化合物又は薬学上許容される 塩、 及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
13. 般式 [ I ]
Figure imgf000068_0001
[式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8及び nは、 請求の範囲第 項に記載のものと同義である。 ] で表される化合物の製造方法であって、 一般式 [I I]
Figure imgf000069_0001
[式中、 R1, R2、 R3、 R4および R5は、 請求の範囲第 1項に記載のものと同 義である。 ] で表される化合物と一般式 [I I I]
Figure imgf000069_0002
[式中、 R6、 R7、 R8及び nは、 請求の範囲第 1項に記載のものと同義であ る。 ] で表される化合物をアミド化反応する工程、 を包含する方法。
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