WO2004093889A1 - がん治療剤の製造方法 - Google Patents

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solution
carboxylic acid
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Tadashi Kokubo
Masakazu Kawashita
Masahiro Hiraoka
Hidero Unuma
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention belongs to a method for producing a cancer therapeutic agent used for cancer treatment such as radiation therapy and hyperthermia treatment.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 0-6-6 2 4 3 9
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. H02-2-119784
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-25058
  • Non Patent Literature 5 "Preparation of magnetite microspheres for hyper the rmi aof cancer," pp. 645-648 in Bioceramics Vol. 14, Ed. By S. Brown, I. Clarke and P. Williams, Trans Tech Publications Ltd , Switzerland, 2001
  • a treatment method in which microspheres made of radioactive material are sent to the affected area through a blood vessel using a catheter, and the cancer is irradiated directly with radiation It is expected to be used because it can irradiate the affected area with a sufficient amount of radiation without damaging normal tissues near the body surface compared to conventional therapy.
  • Patent Document 1 glass containing yttria (Patent Document 1) and it'J-ma by high frequency induction thermal plasma method:
  • Patent Literature Magnetite-containing crystallized glass as a ferromagnetic material and magnetite crystal by high frequency induction thermal plasma method (both non-patent literatures)
  • Non-Patent Document 5 Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for cancer that is easy to transport by force and easily stops at an affected part.
  • a method for producing a cancer therapeutic agent according to the present invention comprises an acidic or neutral first solution prepared by dissolving gold and insoluble sulfonic acid amide in an alkaline solution. Into the aqueous solution of
  • Enzyme that catalyzes the hydrolysis m of the rubonic acid amide may react with components in the first aqueous solution or gel with the addition of external X energy Add a second aqueous solution of the organic polymer,
  • the obtained precipitate is dried.
  • the organic polymer is to be gelled by the reaction with the components in the first aqueous solution
  • the second aqueous solution is added to the first aqueous solution
  • the first aqueous solution takes in the first aqueous solution and gels.
  • the form of the second aqueous solution to be added is a droplet
  • the second aqueous solution gels into particles.
  • the carboxylic acid amide is hydrolyzed by the action of the enzyme held in the gel, and the generated hydride ions increase the pH of the first aqueous solution.
  • the metal dissolved and ionized in the first aqueous solution is combined with the hydroxide ion to form a precipitate.
  • the above enzyme is a gel
  • the hydrolysis proceeds only inside the gel (particle) and in the vicinity of the gel (particle), and a precipitate reflecting the shape of the gel (particle) is generated. Since the gel (particles) is porous, the sediment becomes porous and the specific gravity is small.
  • the metal can be manufactured to Lee Tsu Application Benefits A particles exhibiting radioactive to be Lee Tsu Application Benefits um, if there iron Magunetai preparative exhibiting magnetism (F e 3 ⁇ 4) or My bets to mug ( ⁇ over F e 2 0 3) particles can produce a 'certain.
  • it may contain zinc, magnesium, manganese, etc. in addition to iron.
  • carboxylic acids Ami de is broadly understood containing urea may be one represented by the general formula RCONH 2. That is, R is not particularly specified, and may be an amino group in addition to a residue obtained by removing a carbonyl group from a carboxylic acid. When R is an amino group, it is urea.
  • the organic polymer When the organic polymer is alginate, by reaction with iron ions, it is preferable to use a salt of an alkylcellulose derivative because it gels by the reaction with yttrium ions.
  • the organic polymer When the organic polymer is albumin, it gels by gentle heating, and when it is agar or gelatin, it gels by cooling.
  • the organic polymer When the organic polymer gels in response to external energy application, it is preferable that the organic polymer be gelled in advance and then added to the first aqueous solution.
  • the organic polymer when the organic polymer is pectic acid, it gels by the reaction with sugar, and when it is carrageenan, it gels by the reaction with the force of room temperature while cooling. In these cases, sugar or potassium ion may be added to the first aqueous solution in advance. The sugar can be removed by baking after the formation of the precipitate.
  • a vibrating orifice method may be used in addition to dropping or spraying with a suvoy.
  • the aqueous solution is ejected from an orifice with a hole diameter of about several tens of 11 m that is ultrasonically vibrated.
  • the particle size of the droplet is determined by the following equation, and by controlling the vibration frequency and the concentration of the aqueous solution, it is possible to produce fine droplets having a uniform particle size.
  • d ⁇ (6 QC) / (% f) ⁇ 1/3
  • FIG. 1 is an SEM photograph showing the gel particles of Example 1 (after firing).
  • FIG. 2 is an SEM photograph showing the gel particles of Example 2 (after drying).
  • FIG. 3 is an SEM photograph showing the gel particles of Example 2 (after firing).
  • a first aqueous solution containing 75 g of urea and a second aqueous solution containing 1 mg of perase (derived from rapeseed) and 330 mg of carboxymethylcellulose sodium salt were prepared.
  • the second aqueous solution (10 mL) was dropped by a dropper. Immediately after dropping, the droplets individually gelled. The gel particles were allowed to stand at 36 ° C for 4 days, washed with water and ethanol in that order, and lyophilized. Next, the dried gel particles were heated at a rate of 5 ° C./min, and calcined by maintaining them at various temperatures of 6′00 to 130 ⁇ X for 2 hours. The diameter of the dried gel particles was about 2 to 3 mm, and was 0.5 to 1 mm after firing.
  • Figure 1 shows a scanning electron microscope (SEM) photograph of the gel particles fired at 110 ° C.
  • the upper part shows the appearance and the lower part shows the cross section.
  • the right picture is an enlarged view of a part of the left picture.
  • the inside of the gel particles had a honeycomb shape, even though there were no holes on the surface of the gel particles. This point is from 600 to 1 200
  • the dried gel particles were heated at a rate of 5 ° C./min, and calcined by holding at 400 ° C. for 3 hours in a mixed gas atmosphere of 70 C 02 +30.
  • the diameter of the particles was about 1.5 mm, and was about 0'5 mm after firing.
  • Figure 2 shows an SEM photograph of the dried gel particles.
  • the upper row shows the appearance of a certain gel particle
  • the lower row shows the appearance of another gel particle that has broken into two when dried
  • the right picture is an enlarged view of a part of the left picture in each row.
  • Figure 3 shows an SEM photograph of the gel particles after firing. As can be seen, the surface of the gel particles has no holes Nevertheless, the inside was hollow.
  • Carrier gas for powder supply Ar 5 L / min
  • Plasma gas composition Ar 90 L / niin + O 25 L / min
  • High frequency oscillator Plate input 40 kW, frequency 4 MHz
  • the obtained microspheres were dropped into water in a beaker, they reached the bottom at a depth of 10 cm from the water surface in 1 second.

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Abstract

カルシウム、鉄などのアルカリ性溶液中で不溶となる金属、及びカルボン酸アミドを溶解した酸性ないし中性の第一の水溶液に、そのカルボン酸アミドの加水分解を触媒する酵素、及び第一水溶液中の成分との反応もしくは外部からのエネルギー付与に伴いゲル化しうる有機高分子、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸アンモニウムなどを溶解した第二の水溶液を加え、得られた沈殿物を乾燥することを特徴とするがん治療剤である。カテーテルで輸送しやすく、患部に止まりやすい。

Description

明細書
がん治療剤の製造方法 技術分野
[ 0 0 0 1 ]
この発明は、 放射線治療、 温熱治療などのがん治療に用いられるがん 治療剤を製造する方法に属する。 背景技術
[ 0 0 0 2 ]
[特許文献 1 ] 特公平 0 6 - 6 2 4 3 9号公報
[特許文献 2 ] 特開平 0 2 — 1 1 9 7 8 4号公報
[特許文献 3 ] 特開 2 0 0 0 - 2 5 8 5 9 6号公報
[非特許文献 1 ] 化学工業 Vol.52， No.5 (2001) 38-43
[非特許文献 2 ] Journal of Chemical Engineering of Japan, Vol.26,
No.2 ( 1993) 223-224
[非特許文献 3 ] ニューセラミ ックス （ 1993) No. 1, 47-50
[非特許文献 4 ] (社） 日本セラミ ックス協会 2001年年会講演予稿集， 270
[非特許文献 5 ] "Preparation of magnetite microspheres for hype r the rmi a o f cancer, " pp. 645-648 in Bioceramics Vol. 14, Ed. by S. Brown, I. Clarke and P. Williams, Trans Tech Publications Ltd. , Switzerland, 2001
[ 0 0 0 3 ]
放射性材料からなる微小球をカテーテルによ り血管を通して患部に送 り込み、 がんに直接放射線を照射する治療法は、 放射線を体外から照射 する療法に比べて体表近く の正常な組織を傷める ことなく十分な量の放 射線を患部に照射できるので、 利用が期待されている。 また、 強磁性材 料からなる微小球をカテーテルによ り血管を通して患部に送り込み、 串 部を交流磁場の下に置いて局部的に加熱する治療法も、 体外から加熱す る療法に比ベて正常な組織を痛める こ とな <体内深部の患部を加熱する ことができるので、 利用が期待されている
上記放射性材料としてイ ツ ト リ ァ含有ガラス (特許文献 1 ) 及び高周 波誘導熱プラズマ法によるイ ツ ト 'J マ ：
J ホ fcロfc 曰
曰曰 (特許文献 ) が提案されて いる よノ 、 強磁性体材料としてマグネ夕ィ 卜含有結晶化ガラス及び高 周波誘導熱プラズマ法によるマグネタイ 卜 口晶 (いずれも非特許文献
1 ) 並びに水溶液から析出されたマグネ夕ィ 結晶 （非特許文献 5 ) が 宏-されている。 発明の開示
[ 0 0 0
しかし 、 上記の材料は比重が大さ <て力つ—テ レ内で溜まつ一し しまい、 所定量の微小球を患部に送ることが困難でめる。 た、 送られた微小球 も患部に止まらず自重によ り患者の体内を降下し、 分布が偏ってしまう 。 それ故 、 この発明の課題は、 力テ一テルで輸送しやすく 、 患部に止ま りやすいがん治療剤を提供することにある
[ 0 0 0 5 ]
その課題を解決するために、 この発明のがん治療剤の製造方法は、 アル力リ性溶液中で不溶となる金 、 及び力ルポン酸ァミ ドを溶解し た酸性ないし中性の第一の水溶液に 、
その力ルボン酸アミ ドの加水分 mを触媒する酵素 、 及び第一水溶液中 の成分との反応も しくは外部からの Xネルギー付与に伴いゲル化しうる 有機高分子を溶解した第二の水溶 を加え、
得られた沈殿物を乾燥する ことを特徴とする。
[ 0 0 0 6 ]
記有機高分子が第一水溶液中の成分との反応に伴つてゲル化するち のであるとき、 第一水溶液に第二水溶液を加える と 、 第一水溶液が第一 水溶液を取り込んでゲル化する。 加えられる第二水溶液の形態が滴であ る場合は、 粒子状にゲル化する。 そして、 ゲル内に保持された酵素の作 用でカルボン酸アミ ドが加水分解され、 生成する水 ィ匕物イオンが第一 水溶液の p Hを上昇させる。 そして 、 第一水溶液にィォン化して溶けて いる金属が水酸化物イオンと結合して沈殿物となる 。 上記酵素はゲル
(粒子） の中に固定されているので、 加水分解もゲル （粒子） の内部及 びゲル （粒子） の近傍でのみ進行し、 ゲル （粒子） の形状を反映した沈 殿物が生成する。 そして、 ゲル （粒子） は多孔質であるから、 沈殿物も 多孔質となり、 比重は小さい。
[ 0 0 0 7 ]
前記金属がイ ッ ト リ ウムであると放射性を示すイ ッ ト リ ア粒子を製造 可能であり 、 鉄であると磁性を示すマグネタイ ト （ F e 3〇 4 ) あるいは マグへマイ ト （ァー F e 2 0 3 ) 粒子を製造可能で'ある。 尚、 鉄の他に亜 鉛、 マグネシウム、 マンガンなどを含んでいても良い
前記金属が硝酸塩に由来すると、 その塩が第一水溶液に溶けやすくて 好ましい。 また、 カルボン酸アミ ドは尿素を含む広義に解され、 一般式 R C O N H 2で示されるものであればよい。 すなわち Rは特に指定されず、 カルボン酸から力ルポキシル基を除いた残基の他、 アミ ノ基でもよい。 Rがァミノ基のときは尿素となる。
[ 0 0 0 8 ]
前記有機高分子がアルギン酸塩であるときは鉄イオンとの反応によ り、 アルキルセルロース誘導体の塩である ときはイ ツ ト リ ウムイオンとの反 応によ りゲル化するので好ましい。 また有機高分子がアルブミ ンである ときは穏やかな加熱によ り、 寒天あるいはゼラチンであるときは冷却に よ りゲル化する。 このよう に有機高分子が外部からのエネルギー付与に 伴ってゲル化するものであるときは その方法で予めゲル化させた後に 第一水溶液に加えると良い。 更にまた、 有機高分子がぺクチン酸である 場合は糖との反応により、 カラゲナンである場合は冷却しながらの力 リ ゥムイオンとの反応によ りゲル化する。 これらの場合は、 第一水溶液に 糖あるいはカリ ウムィオンを予め添加しておけばよい。 尚、 糖は沈殿物 生成後に焼成する ことによ り除去可能である。
乾燥後の沈殿物を焼成する ことによ り、 沈殿物の結晶化が進んで化学 的耐久性が増すので好ましい。
[ 0 0 0 9 ]
第一水溶液に第二水溶液からなる滴を加んる手段としては、 スボイ による滴下や噴霧などの他、 振動ォリ フィ ス法が挙げられる。 振動ォ フィ ス法は、 超音波振動させた孔径数十 11 m程度のオリ フィ スから第 水溶液を噴出させるものである。 この方法によれば液滴の粒径は 、 下 式によって決められ、 振動周波数や第 水溶液濃度を制御する とに り、 粒径の揃った微小な液滴を作成する とがでさるものである d = { ( 6 Q C ) / ( % f ) } 1 / 3
d ： 粒径
Q ： 溶液の流速 （噴出速度）
C ： 溶液中の溶質の体 濃 ^
f ： 振動周波数 （Hz )
[発明の効果] [ 0 0 1 0 ]
以上のように、 この発明によれば、 放射性、 磁性などのがん治療に有 効な特性を示す低比重の粒子を製造する ことができるので 、 カテーテル で輸送しゃすく且つ体内で止まりやすく、 がん治療に有益である。 図面の簡単な説明
[ 0 0 1 1 ]
図 1 は、 実施例 1 のゲル粒子 （焼成後） を示す S E M写真である。 図
2は、 実施例 2 のゲル粒子 (乾燥後） を示す S E M写真である。 図 3 は 実施例 2 のゲル粒子 （焼成後） を示す S E M写真である。
発明を実施するための最良の形態
[ 0 0 1 2 ]
一実施例 1 一
濃度 0 . 1 Mの硝酸イ ツ 卜 リ ウム n水和物 Y (NOs) 3·ηΗ203 0 0 m Lに 0
7 5 gの尿素を加えた第一の水溶液と 、 ゥレァーゼ （菜種由来） 1 m g 及びカルポキシメチルセルロースナ 卜 リ ゥム塩 3 3 0 m gを含む第二の 水溶液 1 0 m Lを調製した
第一の水溶液 3 0 0 m Lに第二の水溶液 1 0 m Lをスポィ 卜で滴下し た。 滴下直後に液滴が個々にゲル化した。 3 6 °Cで 4 日間放置し、 ゲル 粒子を水及びエタノールで順に洗浄した後 、 凍結乾燥した。 次いで乾燥 ゲル粒子を 5 °C /分の速度で昇温し、 6' 0 0 〜 1 3 0 0 X：の種々の温度 で 2時間保持する ことによ り焼成した 。 乾 ゲル粒子の直径は約 2〜 3 mmであり、 焼成後は 0 . 5 ~ 1 m mとな た。
[ 0 0 1 3 ]
焼成後のゲル粒子を X線粉末回折計にて分祈したところ、 立方晶酸化 イ ツ 卜 リ クムのピークのみが認め られた。 1 1 0 0 °Cで焼成したゲル粒 子の走査型電子顕微鏡 （ S E M ) 写真を図 1 に示す 。 図中、 上段は外観、 下段は断面を示し、 各段において右の写真が左の写真の一部を拡大した ものである 。 図に見られるように 、 ゲル粒子の表面には穴が無いにもか かわらず 、 内部は蜂の巣状になつていた。 この点は 、 6 0 0 〜 1 2 0 0
°Cで焼成したゲル粒子の全てに共通していた。 1 3 0 0 °Cで焼成したも のだけは表面に破れが見られた。
1 0 0 0 で焼成したゲル粒子をビ一カー内の水に落としたところ、 水面から深さ 1 0 c mの底に達するのに 3秒かかつた。
[ 0 0 1 4 ]
一実施例 2 -
0 . 1 Mの硝酸鉄 9水和物 F e (N03) 9H :20及び 0 . . 0 4 1 Mの尿素を含む 第一の水溶液と、 ゥレァーゼ (実施例 1 と同じもの） 1 . 0 m g及びァ ルギン酸ァンモニゥム 3重量 %を含む第二の水溶液 1 0 m Lを調製した。 第一の水溶液 1 5 0 m Lに第二の水溶液 1 0 m Lをスボイ 卜で滴下し た。 滴下直後に液滴が個々にゲル化した 。 3 6 °Cで 3 日間放置し 、 ゲル 粒子を水及びェ夕ノ一ルで順に洗浄した後、 凍結乾燥した。 次いで乾燥 ゲル粒子を 5 °C /分の速度で昇温し 、 7 0 C 02 + 3 0 の混合ガス雰囲気 中 4 0 0 °Cで 3時間保持する ことによ り焼成した ¾·極木ゲル粒子の直径 は約 1 . 5 m mであ り 、 焼成後は約 0 ' 5 m mとなつた
焼成後のゲル粒子を X線粉末回折計にて分析したところ、 マグへマイ 卜のピークのみが認められた 。 乾燥後のゲル粒子の S E M写真を図 2 に 示す。 図中、 上段はあるゲル粒子の外観、 下段は乾燥時に二つに割れて 丸まった別のゲル粒子の外観を示し、 各段において右の写真が左の写真 の一部を拡大したものである。 また、 焼成後のゲル粒子の S E M写真を 図 3 に示す。 図に見られるように、 ゲル粒子の表面には穴が無いにもか かわらず、 内部は空洞になっていた。
焼成したゲル粒子をビーカー内の水に落としたところ、 水面から深さ 1 0 c mの底に達するのに 3秒かかった。
[ 0 0 1 5 ]
一比較例一
イ ツ ト リ ア 9 9 . 9重量％の微粉末を次の条件の高周波熱プラズマに よ り溶融させ、 球状化させた。
粉末供給のためのキャ リ アガス ： A r 5 L /min
プラズマガス組成 ： A r 9 0 L / ni i n + O 25 L /min
高周波発振器 ： プレー ト入力 4 0 k W、 周波数 4 M H z
球状粒子群を比抵抗 1 8 M Ω · c mの超純水中に分散させ、 ナイ ロン 製の篩にかけて分級し、 直径 20〜 30 mの Y203 9 9重量％以上からなる微 小球を得た。 得られた微小球をビーカー内の水に落としたところ、 水面 から深さ 1 0 c mの底に 1秒で達した。

Claims

請求の範囲
1 . ァ レ力 リ性溶 中で不溶となる金属 、 及びカルボン酸アミ ドを溶 解した酸性ないし中性の第一の水溶液に、
そのカルボン酸ァ ドの加水分解を触媒する酵素、 及び第一水溶液中 の成分との反応もし < は外部からのェネルギー付与に伴いゲル化しう る 有機高分子を溶解した第二の水溶液を加え
得られた沈殿物を乾燥す とを特徴とするがん治療剤の製造方法。
2 . 刖目己第一水溶液が滴の形 で第一水溶液に加えられる請求項 1 に 記載の方法。
3 . 前記金属がイ ツ ト リ ウム及び鉄のうち少なく とも一種以上である 請求項 1 又は 2 に記載の方法。
4 .' 前記金属が硝酸塩に由来する請求項 1 ~ 3 のいずれかに記載の方 法。
5 . 記有機高分子がァルギン酸 As. アルキルセルロース誘導体の塩、 ァルブ ン 、 ぺクチン酸 力ラゲナン、 寒天及びゼラチンのうちから選 ばれる一 以上であ 求項 1 4のいずれかに記載の方法。
6 . 乾 後の沈殿物を焼成す ■© 求項 1 ~ 5 のいずれかに記載の方法。
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