WO2004091600A1 - 経口固形製剤 - Google Patents

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solid preparation
coated
oral solid
lubricant
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Ryouichi Hoshino
Katashi Nakashima
Mamoru Fukuda
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an oral solid preparation (tablet) containing a small amount and uniformity of KRP — 101, which is expected to improve lipid metabolism, and a method for producing the same.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open
  • KRP-101 is known as a substituted phenylpropionic acid derivative ([Patent Document 1]), exhibits human peroxisome proliferator-activated receptor agonist activity, and exhibits trace amounts of cholesterol and triglyceride. It is being developed as a lipid metabolism improver with a lowering effect on both sides.
  • KRP-101 is mixed with a pharmaceutical carrier (excipient, disintegrant and lubricant), granulated, and then pressed into a tablet.
  • the uncoated tablet is coated with a coating agent.
  • a film-coated tablet uniformly containing a small amount of KRP-101 can be obtained, and an oral solid preparation capable of quantitatively administering a small amount of KRP-101 during a clinical test can be provided.
  • KRP-101 as an active ingredient, KR ⁇ -101 and pharmaceutical carrier
  • An oral solid preparation comprising;
  • compositions comprising: 1) an oral solid preparation according to 1), wherein the preparation carrier is composed of an excipient, a disintegrant and a lubricant, or a combination thereof with a coating agent;
  • Lactose and / or crystalline cellulose as excipient, low-substituted hydroxypropylcellulose as disintegrant, magnesium stearate as lubricant, hydroxypropyl methylcellulose and / or as coating agent Or an oral solid preparation according to 1) or 2) comprising carnauba wax;
  • Excipients, disintegrants and lubricants are added to the mixed powder obtained by repeatedly mixing and diluting KPR-101 with excipients in multiple stages, so that 1% of KRP-101 is obtained.
  • the oral solid preparation according to any one of 1) to 3), wherein the mixed powder is granulated in less than 1);
  • the method for producing the oral solid preparation of the present invention is as follows.
  • Excipients eg, sugars such as lactose and glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and mannitol, celluloses such as crystalline cellulose, corn
  • Starches such as starch, preferably lactose and crystalline cellulose; and disintegrants (eg low-substituted hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, cellulose such as methylcellulose)
  • Crospovidone and partially pregelatinized starch preferably low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • lubricants eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc and hardened oil, preferably stearyl.
  • a coating agent eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, methyl cellulose
  • Cellulose such as acetyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phosphate, methacrylic acid copolymer, titanium oxide, iron sesquioxide and carnauba varose, preferably hydroxypropyl methylcellulose and carnaubalow).
  • the mixed powder C is dry-granulated, and the obtained granules are tabletted to give uncoated tablets. This is coated to produce the desired film-coated tablet.
  • the film-coated tablets thus obtained uniformly contain a small amount of about 0.025 to lmg of KRP-101 per tablet, enabling quantitative oral administration. .
  • the granules are compression-molded with a tableting machine (Hata Tekkosho Co., Ltd., HT-AP18SS-II type), each tablet weighs 150 mg, and the diameter and radius of curvature are 7 and 10 respectively.
  • An uncoated tablet having a shape of 9 mm was obtained.
  • An aqueous solution of hydroxypropylmethylcell ore was coated so that 5 mg of hydroxypropylmethylcellulose was coated on one of the obtained uncoated tablets, and then Carnaubalow was added. Then, 0.01 mg of KRP-101 was added and mixed to obtain a film-coated tablet containing 1 mg of KRP-101.
  • 75,750 g were weighed and mixed with a high speed mixer (FS-20 type, Fukae Kogyo Co., Ltd.) for 10 minutes. Stealin is added to the mixed powder. Then, 110 g of magnesium acid was added, and the mixture was further mixed with a bow mixer (PM-V-80-S, manufactured by Kazaza Kogyo Co., Ltd.) for 5 minutes.
  • the obtained mixed powder is formed into a flake shape using a roller compactor (Front Sangyo Co., Ltd., TF-MINI type) at a pressure of 100 kgf / cm 2 , and this molded product is roll granulated (Nihon Granyuure).
  • Granules were obtained by crushing with Ichiyuichi Co., Ltd., GRN-T-54_S type.
  • the granules are compression-molded using a tableting machine (Hata Tekkosho Co., Ltd., HT-AP18SS-II type), and each tablet weighs 150 mg and has a diameter and radius of curvature of 7 and 9, respectively.
  • An uncoated tablet having a shape of mm was obtained.
  • An aqueous solution of hydroxypropylmethylcellulose was coated such that 5 mg of hydroxypropylmethylcellulose was coated on one of the obtained uncoated tablets, and then carnauba wax was added.
  • KRP-101 and lactose (75 ⁇ m sieved product) sieved through a sieve of 1 77 microns were weighed 11 and 44 g respectively, and mechano mill (Seika Okada Co., Ltd.) (MM-10N) for 20 minutes. Lactose on this
  • the content of KRP-101 in the film-coated tablets obtained in each Example was measured in accordance with the content uniformity test method listed in the Japanese Pharmacopoeia, 14th Edition. As a result, all conformed to the judgment values of the content uniformity test method, and the content of KRP-101 was uniform. Table 1 shows the results.
  • a male beagle dog was orally administered one tablet of the film-coated tablet obtained in Example 1 or 0.5 mg / kg of KRP-101 intravenously, and each was administered for up to 24 hours after administration. KRP-101 concentration in plasma was measured. As a result, the bioavailability of the film coating agent obtained in Example 1 was as high as 85%, and KRP-101 released from the film coating tablet was good from the digestive tract. It was presumed to be absorbed by Table 3 shows the results. [Table 3]
  • T 1/2 plasma half-life
  • AU C area under plasma concentration
  • a film-coated tablet uniformly containing a small amount of KRP-101 can be obtained, and a small amount of KRP-101 can be quantitatively orally administered orally during a clinical test.
  • FIG. 1 shows the results of dissolution tests of each film-coated tablet performed in Experimental Example 3.

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Abstract

微量で脂質の代謝改善が期待される(S)-2-[3-[N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]カルバモイル]-4-メトキシベンジル]ブタン酸(以下KRP-101と略す)の臨床試験を実施するにあたり、KRP-101を定量的に投与可能な経口固形製剤は具現化されていなかった。KRP-101と製剤担体(賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤)を混合後、造粒及び打錠し、コーティング剤をコーティングすることによって、微量のKRP-101を均一に含有するフィルムコーティング錠が得られ、臨床試験時に微量のKRP-101を定量的に経口投与可能となる。

Description

曰月 糸田 » 経口固形製剤 技術分野
本発明は、 脂質の代謝改善が期待される K R P _ 1 0 1 を微量か つ均一に含有する経口固形製剤 （錠剤） 及びその製法に関するもの である。 背景技術
[特許文献 1 ] 特開 2 0 0 1 _ 5 5 3 6 7
K R P— 1 0 1は、 置換フエニルプロピオン酸誘導体として公知 であ り （ [特許文献 1 ] ) 、 ヒ トペルォキシゾーム増殖活性化受容 体ァゴニス ト活性を示し、 微量でコレステロール及び中性脂肪の双 方に対し低下作用を有する脂質代謝改善薬と して開発中である。
K R P— 1 0 1の臨床試験を実施するにあたり、 微量で脂質の代 謝改善が期待される K R P— 1 0 1 を定量的に投与可能な経口固形 製剤は具現化されていなかった。 発明の開示
K R P— 1 0 1 と製剤担体 （賦形剤、 崩壊剤及び滑沢剤） を混合 後造粒し、これを打錠し得られた素錠に、コーティ ング剤をコーティ ングすることによ り、 微量の K R P - 1 0 1 を均一に含有するフィ ルムコーティ ング錠が得られ、 臨床試験時に微量の K R P— 1 0 1 を定量的に投与可能な経口固形製剤を提供可能となる。
すなわち、 本発明は、
1 ) K R P - 1 0 1 を有効成分とし、 K R Ρ— 1 0 1 と製剤担体とか らなる経口固形製剤 ；
2 ) 製剤担体が、 賦形剤、 崩壊剤及び滑沢剤あるいはこれらとコー ティ ング剤からなる 1 ) に記載の経口固形製剤 ；
3 ) 賦形剤が、 乳糖及び/または結晶セルロース、 崩壊剤と して低 置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 滑沢剤としてステアリ ン酸 マグネシウム、 コーティ ング剤としてヒ ドロキシプロビルメチルセ ルロース及び/またはカルナゥバロウからなる 1 ) または 2 ) に記 載の経口固形製剤 ；
4 ) K P R— 1 0 1 に対し賦形剤による複数段階の混合希釈を繰り 返して得られる混合粉末に、 賦形剤、 崩壊剤及び滑沢剤を添加して K R P— 1 0 1が 1 %未満の混合粉末を顆粒化してなる 1 )から 3 ) までのいずれか 1項に記載の経口固形製剤 ；
に関するものである。
本発明の経口固形製剤の製法は、 次の通りである。 粉末状も しく は微粉末状の K R P— 1 0 1 に賦形剤 （例えば、 乳糖及びブドウ糖 などの糖類、 D—ソルビ トール及びマンニ トールなどの糖アルコー ル類、 結晶セルロースなどのセルロース類、 トウモロコシデンプン などの澱粉類で、 好ましくは乳糖及び結晶セルロース） 及び崩壊剤 (例えば、 低置換度ヒ ドロキシプロビルセルロース、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナ ト リ ウム、 メチ ルセルロースなどのセルロース類、クロスポビドン及び部分アルファー 化デンプンなどで、好ましくは低置換度ヒ ドロキシプロビルセルロー ス） と滑沢剤 （例えば、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸 カルシウム、 タルク及び硬化油などで、 好ましくはステアリ ン酸マ グネシゥム） を混合した後、 乾式造粒する。 得られた造粒物を打錠 し、 素錠にコーティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチルセルロース、 メ チルセルロースなどのセルロース類、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロ一スフ夕 レー ト、 メタアク リル酸コポリマ一、 酸化チタン、 三 二酸化鉄及びカルナウバロゥなどで、 好ましくはヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース及びカルナゥバロウ） をコ一ティ ングする。
微量の K R P— 1 0 1 を定量的に投与するには、 製剤中の K R P — 1 0 1の含量をよ り均一にする必要がなる。 そのためには以下の 製法が望ましい。 K R P— 1 0 1粉末中に少量含まれる凝集物を目 開き 1 Ί 7 ミ クロンの篩で強制的に押し出して通過させる。 篩を通 過した KR P— 1 0 1 1重量部に対して、 賦形剤 4重量部を加え 混合する （二混合粉末 A) 。 混合粉末 A 1重量部に対して、 賦形 剤 1重量部を加え混合する （ =混合粉末 B) 。 所望の K R P— 1 0 1含量になるよう、 得られた混合粉末 B、 賦形剤、 崩壊剤及び滑沢 剤を秤取した後、 これらを混合する （=混合粉末 C) 。 混合粉末 C を乾式造粒し、 得られた顆粒を打錠し素錠とする。 これにコーティ ングを施し、 目的とするフィルムコーティ ング錠を製する。
こう して得られたフィルムコーティ ング錠は、 一錠当 り 0. 0 2 5〜 l mgほどの微量な KRP— 1 0 1を均一に含有することから、 定量的な経口投与が可能となる。 発明を実施するための最良の形態
以下実施例によ り本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらの 実施例によって限定されるものではない。
<実施例 1 >
目開き 1 7 7ミクロンの篩で篩過した KR P— 1 0 1及び乳糖（ 7 5〃m篩過品） をそれぞれ 1 1及び 44 g秤取し、 メカノ ミル （岡 田精ェ （株） 、 MM— 1 0 N型） で 2 0分間混合した。 これに乳糖 ( 7 5 /m篩過品） 5 5 gを加えて更に 2 0分間混合した。 得られ た混合粉末、 乳糖 （ 7 5〃m篩過品） 、 結晶セルロース及び低置換 度ヒ ドロキシプロピルセルロースをそれそれ 8 0、 7 2 5. 6、 2
6 5 . 6及び 1 2 0 g秤取し、ハイスピー ド ミキサー（深江工業（株） F S G S— 5型） で 1 0分間混合した。 これにステアリ ン酸マグネ シゥム 8 . 8 gを添加し更に 5分間混合した。 得られた混合粉末を ローラーコンパクタ一 （フロイ ン ト産業 （株） 、 T F— M I N I型） で 1 0 0 k g f / c m2の圧力で薄片状に成形し、この成形物を口一 ルグラ二ユレ一夕一 （日本グラニユレ一夕一 （株） 、 G R N— T— 5 4一 S型） で破砕し顆粒を得た。 この顆粒を、 打錠機 （畑鉄工所 (株） 、 H T— A P 1 8 S S— II型） で圧縮成形し、 1錠の重量 が 1 5 0 m gで、 直径及び曲率半径がそれそれ 7及び 9 mmの形状 を有する素錠を得た。 得られた素錠 1錠に対して、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース 2 9 1 0が 5 m gコーティ ングされるように、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一ス水溶液をコ一ティ ングした後、 カルナゥバロウ 0. 0 0 1 m gを加えて混合し、 K R P— 1 0 1 を 1 m g含有するフイルムコーティ ング錠を得た。
<実施例 2 >
目開き 1 Ί 7 ミクロンの篩で篩過した K R P— 1 0 1及び乳糖（ 7 5〃m篩過品） をそれぞれ 1 2及び 4 8 g秤取し、 メカノ ミル （岡 田糈ェ （株） 、 MM— 1 O N型） で 2 0分間混合した。 これに乳糖 ( 7 5 im篩過品） 6 0 gを加えて更に 2 0分間混合した。 得られ た混合粉末、 乳糖 （ 7 5 m篩過品） 、 結晶セルロース及び低置換 度ヒ ドロキシプロピルセルロースをそれそれ 5 0、 4 9 7 0、 1 6
7 5、 7 5 0 g秤取し、 ハイスピード ミキサー （深江工業 （株） F S— 2 0型） で 1 0分間混合した。 得られた混合粉末にステアリ ン 酸マグネシウム 1 1 0 gを添加し、 バウミキサー（ッカザ工業（株） PM-V- 80 - S ) で更に 5分間混合した。 得られた混合粉末を ローラーコンパクタ一 （フロイ ン ト産業 （株） 、 T F— M I N I型） で 1 00 k g f /cm2の圧力で薄片状に成形し、この成形物をロー ルグラニュレーター （日本グラニユレ一夕一 （株） 、 GRN— T— 5 4 _ S型） で破砕し顆粒を得た。 この顆粒を、 打錠機 （畑鉄工所 (株） 、 H T— AP 1 8 S S— II型） で圧縮成形し、 1錠の重量が 1 5 0 mgで、 直径及び曲率半径がそれぞれ 7及び 9 mmの形状を 有する素錠を得た。 得られた素錠 1錠に対して、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース 2 9 1 0が 5 mgコーティ ングされるように、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液をコ一ティ ングした後、 カルナゥバロウ 0. 0 0 1 m gを加えて混合し、 KR P— 1 0 1を 0. 1 mg含有するフイルムコーティ ング錠を得た。
<実施例 3 >
目開き 1 77ミクロンの篩で篩過した KRP— 1 0 1及び乳糖（ 7 5〃m篩過品） をそれそれ 1 1及び44 g秤取し、 メカノ ミル （岡 田精ェ （株） 、 MM— 1 0 N型） で 2 0分間混合した。 これに乳糖
( 7 5 m篩過品） 5 5 gを加えて更に 2 0分間混合した。 得られ た混合粉末、 乳糖 （ 7 5〃m篩過品） 、 結晶セルロース及び低置換 度ヒ ドロキシプロビルセルロースそれそれ 2、 8 0 1. 2、 2 6 8 及び 1 2 0 gを秤取し、 ハイスピード ミキサー （深江工業 （株） F S G S— 5型） で 1 0分間混合した。 これにステアリ ン酸マグネシ ゥム 8.8 gを添加し更に 5分間混合した。得られた混合粉末を口一 ラ一コンパクタ一 （フロイ ン ト産業 （株） 、 T F— M I N I型） で
1 0 0 k g f /cm2の圧力で薄片状に成形し、 この成形物をロー ルグラ二ユレ一夕一 （日本グラニユレ一ター （株） 、 GRN— T— 54— S型） で破砕し顆粒を得た。 この顆粒を、 打錠機 （畑鉄工所 (株） 、 H T— AP 1 8 S S—II型） で圧縮成形し、 1錠の重量が 1 5 0 m gで、 直径及び曲率半径がそれぞれ 7及び 9 mmの形状を 有する素錠を得た。 得られた素錠 1錠に対して、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース 2 9 1 0が 5 mgコーティ ングされるようにヒ ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液をコーティ ングした後、 カルナゥバロウ 0. 0 0 1 m gを加えて混合し、 KRP— 1 0 1を 0. 0 2 5 m g含有するフィルムコーティ ング錠を得た。
<実験例 1 >
各実施例で得られたフィルムコ一ティ ング錠中の KR P— 1 0 1 の含量を、 第十四改正日本薬局方収載の含量均一性試験法に従って 測定した。 その結果、 いずれも含量均一性試験法の判定値に適合し、 K R P - 1 0 1の含量は均一であった。 結果を表 1に示す。
[表 1 ]
(表 1 ) K R P— 1 0 1 フ ィ ルムコ一ティ ング錠の含量均一性試験結果 実施例 1 実施例 2 実施例 3
平均値 （％) 95.3 97.6 93.6
範囲 （％) 94.3〜97.0 94.7〜 101.0 92.5〜94.7 判定値 （％) 6.6 7.0 8.0
判定値 ： 1 5 %を超えないこと。
<実験例 2 >
各実施例で得られたフイルムコーティ ング錠について、 第十四改 正日本薬局方収載の溶出試験法第 2法 （回転数 ： 毎分 5 0回転、 試 験液 ： 薄めた p H 6。 8のリ ン酸塩緩衝液 9 0 0 mL) に従って試 験を行った結果、 いずれも 3 0分間で 8 0 %以上の平均溶出率 （ n = 6 )を示し、錠剤からの KR P— 1 0 1の溶出は速やかであった。 結果を図 1に示す。 く実験例 3 >
各実施例で得られた素錠の硬度の測定、 摩損度試験及び崩壊試験 (試験液：水） を行った結果、 いずれも物性上問題ない値を示した。 結果を表 2に示す。
[表 2 ]
(表 2 ) K R P— 1 0 1錠 （素錠） の物性測定結果 実施例 1 実施例 2 実施例 3
硬度 k g 4.32 5.44 4.71
摩損度 （％) 0.1 0.2 0.1
崩壊試験 33秒 19秒 26秒
<実験例 4 >
雄性ビーグル犬に、 実施例 1で得られたフィルムコ一ティ ング錠 1綻を経口投与又は K R P— 1 0 1を 0. 5 mg/k g静脈内投与 し、 投与後 2 4時間までの各々の血漿中 K R P— 1 0 1濃度を測定 した。 その結果、 実施例 1で得られたフィルムコーティ ング剤のバ ィォアベイラビリティ一は 85 %と高い値を示し、フィ ルムコ一ティ ング錠から放出された KR P— 1 0 1は消化管から良好に吸収され るものと推察された。 結果を表 3に示す。 [表 3 ]
(表 3 ) 雄性ビーグル犬に経口 （実施例 1で得られたフィルムコ一ティ ング錠 1錠 ： l mg/b o d y) 及び静脈内投与 （ 0. 5 m g/k g) 時の K R P— 1
0 1の薬物動態学的パラメータ
経口投与 （実施例 1 ) 静脈内投与
C m a X
2 2 4
( n g/m L )
T m a x
2. 7
( h o u r )
T 1 / 2
3. 2 2. 2
( h o u r )
A U C
1 1 9 1 1 3 5 4
( n g · h o u r / m L )
B A
(%) 8 5
C m a x ： 最高血漿中濃度、 T m a x ： 最高血漿中濃度到達時間
T 1 /2 ： 血漿中半減期、 AU C ： 血漿中濃度下面積
B A ： バイオアベイラビリティ一 産業上利用可能性
本発明によって、 微量の K R P— 1 0 1 を均一に含有するフィル ムコ一ティ ング錠が得られ、 臨床試験時に微量の K R P— 1 0 1 を 定量的に経口投与可能となる。 図面の簡単な説明
[図 1 ] 実験例 3で実施した各フイルムコーティ ング錠の溶出 試験結果を示す。

Claims

言青求の範囲
1 . ( S ) — 2— [ 3 - [ N— [ 4— （ 4ーフルォ口フヱノキシ） ベ ンジル]力ルバモイル]— 4ーメ トキシベンジル]ブタン酸（以下 K R P— 1 0 1 と略） を有効成分と し、 K R P— 1 0 1 と製剤担体とか らなる経口固形製剤。
2 . 製剤担体が、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤あるいはこれらとコー ティ ング剤からなる請求項 1記載の経口固形製剤。
3 . 賦形剤が、 乳糖及び/または結晶セルロース、 崩壊剤として 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 滑沢剤と してステアリ ン 酸マグネシウム、 コーティ ング剤としてヒ ドロキシプロピルメチル セルロース及びノまたはカルナウバロゥからなる請求項 1 または 2 記載の経口固形製剤。
4 . K P R - 1 0 1 に対し賦形剤による複数段階の混合希釈を繰 り返して得られる混合粉末に、 賦形剤、 崩壊剤及び滑沢剤を添加し て K R P— 1 0 1が 1 %未満の混合粉末を顆粒化してなる請求項 1 から 3 までのいずれか 1項記載の経口固形製剤。
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