WO2004091586A2 - Abgabesystem auf basis eines stärke-netzwerks - Google Patents

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WO2004091586A2
WO2004091586A2 PCT/CH2004/000236 CH2004000236W WO2004091586A2 WO 2004091586 A2 WO2004091586 A2 WO 2004091586A2 CH 2004000236 W CH2004000236 W CH 2004000236W WO 2004091586 A2 WO2004091586 A2 WO 2004091586A2
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WO
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starch
network
starches
dispensing system
delivery system
Prior art date
Application number
PCT/CH2004/000236
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English (en)
French (fr)
Inventor
Rolf Müller
Federico Innerebner
Original Assignee
Innogel Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innogel Ag filed Critical Innogel Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Definitions

  • Dispensing system based on a starch network
  • the invention describes systems based on starch networks which release an active substance in a controlled manner and at the same time offer good protection of the active substance, in particular as an oxygen barrier, the release characteristic being broadly adjusted by adequately adjusting the network density of the starch network Range can be adapted to specific requirements.
  • Dispensing systems based on starch are described in US ⁇ '010'717 and US 6'376'219 B1. Powders containing various proportions of short and long chain amylose are mixed with the active ingredient and processed into tablets by means of compression.
  • the delivery characteristics of these delivery systems can only be adjusted within a limited range by the choice of the ratio A from short chain amylose to long chain amylose, A being determined by the choice of the enzymes and the order in which these enzymes are applied to certain starch types.
  • the release of the active ingredient in these systems is determined on the one hand by the partial solubility of the tablets and on the other hand by its swelling. The erosion of the tablet in the stomach / intestine also influences the release characteristic.
  • the present invention has set itself the goal of producing starch-based delivery systems with a wide range of delivery characteristics, which simultaneously act as a barrier, in particular as an oxygen barrier.
  • starch networks based on combinations of existing starch (VS) and networkable starch (NS) which are practically completely insoluble in water and in the stomach, and which are degraded only to a very limited extent due to the high RS value and have a reproducibly adjustable degree of swelling.
  • degree of swelling By setting the degree of swelling, the delivery characteristics can be set in a wide range, so that defined release times can be obtained depending on the application.
  • the networks used are practically completely insoluble, are not broken down only slightly in the stomach / intestine and also have sufficient strength even when swollen, so that the erosion of the networks in the stomach / intestine is negligible, the corresponding delivery systems are relatively simple and can release the characteristics are precisely regulated by the set degree of swelling and the geometry of the system and are also mathematically well described.
  • the degree of swelling of the networks which determines the delivery characteristics, is set by the network density.
  • the network density depends on the ratio of VS to NS, on the type of NS used and on the water content of the mixture of VS and NS during the formation of the networks. If the network is formed with a high water content (around 90%), a high degree of swelling results, the network has a low RS value of well below 5% and the mechanical strength in the swollen state is very low. An active ingredient contained in the network is released very quickly, around 80% of the active ingredient is released within about 1-2 hours.
  • the starch network has a water content in the range from 5 to 80%, preferably from 10 to 70%, in particular from 13 to 60%, more preferably from 16, during the formation of the starch network - 50%, most preferably from 18 - 40%.
  • a matrix tablet with a thickness of 4 mm and a diameter of 5 mm was only hydrolyzed to a fraction of 20% within 10 hours, the hydrolyzed areas primarily affecting those portions of the matrix tablet that had already released the active ingredient and the resulting empty spaces for the diffusion of amylases.
  • the temperature of the crystallization of the NS can be reduced if the NS in solution has previously been heated to high temperatures, for example to 160 ° C. and higher.
  • Such a process measure and the selection of VS with a low DPn in the range 7-100, preferably 7-50, more preferably 7-30, in particular 7-25, most preferably 7-20, make it possible to use networks to be obtained at low water contents and at low temperatures, which enable the desired delivery characteristics.
  • NS with DPn in the range of 20-30 can be obtained simply by branching waxy starches.
  • NS with higher DPn can only be used in low concentrations and also requires specific pretreatment, whereby VS and NS are molecularly mixed by intensive mixing at high shear rates.
  • any starch or flour in any state, as well as physically and / or chemically modified, can be added to the process as the present starch.
  • starches or flours are of the following origin: cereals such as corn, rice, wheat, rye, barley, millet, oats, spelled, etc .; Roots and tubers such as potato, sweet potato, tapioca (cassava), maranta (arrowroot) etc .; Legumes and seeds such as beans, peas, mongoose, lotus etc.
  • starches and flours of other origin are also possible, such as sago, yams etc.
  • glycogen can also be used.
  • the present starches may have been modified by breeding or genetic engineering methods such as, for example, waxy maize, waxy rice, waxy potato, high amylose maize, indica rice, japonica rice, etc., they may have been modified by chemical methods, such as, for example Acid conversion, pyroconversion, crosslinking, acetylation, hydroxyethylation, hydroxypropylation, phosphorylation, graft reactions, reactions with amylases, etc., they can be used in native form or have been changed by physical processes, for example by gelatinization (partially to completely ), Plasticization, inhibition et, or they may have been changed by a combination of breeding, genetic methods, chemical and physical processes.
  • breeding or genetic engineering methods such as, for example, waxy maize, waxy rice, waxy potato, high amylose maize, indica rice, japonica rice, etc.
  • chemical methods such as, for example Acid conversion, pyroconversion, crosslinking, acetylation, hydroxyethylation
  • thin-boiling starches starches soluble in cold water, pregelatinized starches, hydroxypropylene starches, oxidized starches, acetylated starches, dextrins, maltodextrins, limit dextrins, oligosaccharides, cationic starches, starch ethers, starches obtained by fractionation, and starches with a dextrose equivalent DE ⁇ 20, preferably ⁇ 15.
  • amylopectin fraction have an average chain length CL of at least 20, preferably at least 22, more preferably at least 24, most preferably at least 26.
  • starches whose amylopectin fractions have a Blue Value (BV) of at least 0.10, preferably at least 0.13, more preferably at least 0.16, most preferably at least 0.18.
  • BV Blue Value
  • amylopectin fraction has an iodine affinity (IA) in g / 100g of at least 0.4, preferably at least 0.6, more preferably at least 0.8, most preferably at least 1.0.
  • IA iodine affinity
  • Present starches are used, for example, in powder form, in principle all preparation forms can be used, for example spray-dried forms, drum-dried forms, granules, pellets and the like. Mixtures of different existing starches can also be used as the present starch.
  • a NS can be a starch or a flour of any origin, which can form gels or networks under suitable conditions. This does not apply to gels such as pure amylopectin gels, which require very long gelling times (days to weeks) and then only form very weak gels. the. Starches which form medium to strong gels are preferred. Starch can be gelled, for example, by acid hydrolysis (acid thinned starches).
  • a group of starches that meet this requirement are native or modified starches with an amylose content of> 15%, preferably> 20%, more preferably> 30%, in particular> 40%, most preferably> 50%.
  • Highly amylose-containing starches are particularly particularly suitable, in particular high-amylose-containing corn starches which can have an amylose content of up to almost 100%, pea starches with amylose contents of more than 25% and amyloses of any origin.
  • NS with high amylose contents can preferably be used in the pregelatinized or spray-dried state.
  • NS can be obtained by chemical and / or enzymatic degradation, especially by branching.
  • amylases such as D-amylase, d-amylase, glucoamylase, D-glucosidase, exo-D-glucanase, cyclomaltodextrin, glucanotransferase, pullulanase, isoamylase, amylo-1, 6 -Glucosidase or a combination of these amylases can be used.
  • Pullulanase for example Promozyme from Novozyme, is particularly suitable for the branching.
  • NS are preferably used according to one of the groups listed here, or dextrins, in particular maltodextrins, the dextrins and maltodextrins having been obtained from any VS or NS.
  • dextrins in particular maltodextrins
  • maltodextrins the dextrins and maltodextrins having been obtained from any VS or NS.
  • An example of chemical, non-enzymatic degradation of starches is hydrolysis using acids such as hydrochloric acid.
  • the starches of group 1B can be broken down chemically and / or enzymatically beforehand, ie adjusted to an advantageous structure. They can then be used in this state for a process for the production of a preliminary product or an end product based on starch gel. Alternatively, there is also the possibility that a targeted chemical and / or enzymatic degradation during the treatment tion to a pre-product or end product is carried out. This is particularly advantageous because cheaper raw materials can then be used and specific advantageous degradation products can be optimized for a specific application.
  • NS relates to its degree of branching Q and the size of the NS, the degree of branching being ⁇ 0.01, preferably ⁇ 0.005, more preferably ⁇ 0.002, most preferably ⁇ 0.001, in particular ⁇ 0.0001; and / or the Staudinger index in ml / g is in the range from 5 to 100, preferably from 6 to 70, in particular from 7 to 50, most preferably from 7 to 30, in particular from 7 to 20.
  • a next group of NS has degrees of branching of ⁇ 0.01, preferably ⁇ 0.005, more preferably ⁇ 0.002, most preferably ⁇ 0.001, in particular ⁇ 0.0001, the following types of NS being distinguished with regard to the molecular weight or degree of polymerization:
  • NNS Low molecular weight NS
  • NNS are short-chain starches that can crystallize after being dissolved. They can be partially branched or predominantly linear (short chain amylose). In the presence of higher molecular weight starches, which can be non-networkable as well as networkable, they can form networks by heterocrystallization.
  • starches are of interest which have an average chain length CL or an average degree of polymerization DPn in the range from 7 to 100, preferably from 7 to 70, more preferably from 7 to 50, in particular from 7 to 30, most preferably from 7 - 25, especially from 7 - 20.
  • NNS can be obtained, for example, by chemical and / or enzymatic debranching of VS, in particular of dextrins or maltodextrins derived from VS, the VS having an amylose content of ⁇ 25%, preferably ⁇ 20%, more preferably ⁇ 15%, in particular ⁇ 10 %, most preferably ⁇ 5% (waxy starches).
  • VS dextrins or maltodextrins derived from VS
  • the VS having an amylose content of ⁇ 25%, preferably ⁇ 20%, more preferably ⁇ 15%, in particular ⁇ 10 %, most preferably ⁇ 5% (waxy starches).
  • potato starches, tapioca starches and waxy starches eg waxy maize, waxy potato, waxy rice
  • Other examples are linear dextrins, amylodextrins, nail dextrins.
  • MNS Medium-molecular NS
  • MNS can be obtained, for example, by enzymatic branching of VS, in particular of dextrins or maltodextrins derived from VS.
  • HNS High molecular weight NS
  • SC High molecular weight NS
  • HNS are mainly linear starches that can form networks both alone and in combination with other starches. They have average degrees of polymerization DPn in the range above about 300.
  • NNS can also form networks at low plasticizer contents and low temperatures
  • MNS at medium plasticizer contents and medium temperatures
  • HNS requires comparatively higher plasticizer contents and higher temperatures.
  • NS can, on the other hand, be characterized in that the macromolecules contain linear portions, these linear portions being main chains or side chains with average degrees of polymerization DPn> 30, preferably> 50, most preferably> 80, in particular> 100, in particular> 140 This is equivalent to the condition that the average chain length CL is> 30, preferably> 50, most preferably> 80, in particular> 100, in particular> 140.
  • NS a further group of NS can be obtained by fractionation of amylose-amylopectin mixtures, for example by fractionation using differential alcohol precipitation, it being possible to use the amylose and intermediate fractions as networkable starches.
  • such strengths are designated as NS which fulfill at least one of the conditions 1-5.
  • Mixtures are also referred to as network-compatible starch, their components and / or the mixture fulfilling at least one of the above conditions.
  • VS and NS can be materially identical, since in principle any NS can also be used as an NS.
  • the difference between VS and NS is therefore not of a material nature in all cases; rather, the terms must also be defined in connection with the process.
  • NS is treated in such a way that its potential for forming networks is optimally released, whereas this does not have to be the case with VS.
  • VS Present strength; basically any strength can be used as VS.
  • NS Networkable strength; there are different types of NS, the specific choice depending on the specific application and the chosen method
  • NNS NS with low DPn in the range 10 - 100; NNS alone cannot form starch networks, only in combination with other starches with a higher degree of polymerization. Networks consisting of such mixtures can still be formed at low plasticizer contents and low temperatures
  • MNS NS with average DPn in the range of 100-300; MNS can form strength networks both alone and in combination with other strengths. Mixtures of MNS and VS can form networks at medium plasticizer contents and medium temperatures
  • HNS NS with high DPn above 300; HNS can be used both alone and in
  • NSF Networkable Starch Fluid
  • Melt or solution containing a starch or a starch mixture and plasticizer can be obtained subsequently as a starch network under suitable conditions.
  • An NSF usually has at least one VS and at least one NS, but can also contain only at least one NS.
  • a molecularly disperse mixture of plasticized potato starch (VS) was obtained by means of a Brabender kneader at temperatures around 85 ° C., in that a proportion of SCA (NS) of 10% was admixed in the form of a solution of the plasticized VS.
  • a proportion of caffeine of 10% (CR1) and 30% (CR2) was added to this mixture as active ingredient and distributed homogeneously.
  • a film of 2 mm thickness was produced from the compound in a press plate, which had a water content of 44% for CR1 and a water content of 39% for CR2.
  • the release kinetics were determined from platelets of 1 cm ⁇ 1 cm in these films. The results obtained are shown in Figures 1 and 2. A release of approximately zero order was obtained in the investigated period after the start-up phase.

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Abstract

Die Erfindung beschreibt Abgabe-Systeme auf Basis von Stärke-Netzwerken, welche einen Wirkstoff in kontrollierter Art und Weise abgeben, wobei die Abgabecharakteristik durch den Quellgrad des Stärke-Netzwerks in einem breiten Bereich eingestellt werden kann.

Description

Abgabesystem auf Basis eines Stärke-Netzwerks
Die Erfindung beschreibt Systeme auf Basis von Stärke-Netzwerken, welche einen Wirkstoff in kontrollierter Art und Weise abgeben und gleichzeitig einen guten Schutz des Wirkstoffs bieten, insbesondere als Sauerstoff-Barriere, wobei die Abgabecharakteristik durch adaequate Einstellung der Netzwerkdichte des Stärke-Netzwerks in einem weiten Bereich an spezifische Erfordernisse angepasst werden können.
Abgabesysteme basierend auf Stärke sind in US β'010'717 und US 6'376'219 B1 beschreiben. Dabei werden Pulver enthaltend verschiedene Anteile an Short und Long Chain Amylose mit dem Wirkstoff gemischt und mittels Kompression zu Tabletten verarbeitet. Die Abgabecharakteristik dieser Abgabesysteme kann nur in einem beschränkten Bereich durch die Wahl des Verhältnisses A von Short Chain Amylose zu Long Chain Amylose eingestellt werden, wobei A durch die Wahl der Enzyme und die Reihenfolge der Anwendung dieser Enzyme auf bestimmte Stärke-Typen bestimmt wird. Die Abgabe des Wirkstoffes in diesen Systemen wird einerseits durch eine teilweise Löslichkeit der Tabletten sowie anderseits durch dessen Quellung bestimmt. Weiter be- einflusst auch die Erosion der Tablette im Magen/Darm die Abgabecharakteristk.
Die vorliegende Erfindung hat sich zum Ziel gesetzt, Abgabesysteme auf Basis von Stärke mit einem weiten Spielraum bezüglich der Abgabecharakteristik herzustellen, welche gleichzeitig als Barriere, insbesondere als Sauerstoffbarriere wirken.
Die Aufgabe konnte gelöst werden, indem basierend auf Kombinationen von vorliegender Stärke (VS) und netzwerkfähiger Stärke (NS) Stärke-Netzwerke entwickelt wurden, die in Wasser und im Magen praktisch vollständig unlöslich sind, infolge des hohen RS- Werts nur sehr beschränkt abgebaut werden und einen reproduzierbar einstellbaren Quellgrad aufweisen. Durch die Einstellung des Quellgrades kann die Abgabecharakteristik in einem weiten Bereich definiert eingestellt werden, wodurch sich je nach Anwendung definierte Freisetzungszeiten erhalten lassen. Da die eingesetzten Netzwerke praktisch vollständig unlöslich sind, nicht bis nur geringfügig im Magen/Darm abgebaut werden und auch im gequollenen Zustand genügend Festigkeit aufweisen, sodass die Erosion der Netzwerke im Magen/Darm vernachlässigbar ist, sind die entsprechenden Abgabesysteme relativ einfach und kann die Abgabecharakteristik durch den eingestellten Quellgrad und die Geometrie des Systems präzise reguliert sowie auch mathematisch gut beschrieben werden.
Der die Abgabecharakteristik bestimmende Quellgrad der Netzwerke wird durch die Netzwerkdichte eingestellt. Die Netzwerkdichte ist abhängig vom Verhältnis von VS zu NS, von der Art der eingesetzten NS und vom Wassergehalt der Mischung von VS und NS während der Bildung der Netzwerke. Findet die Bildung des Netzwerks bei hohem Wassergehalt statt (um 90%), resultiert ein hoher Quellgrad, das Netzwerk weist einen tiefen RS-Wert von deutlich unterhalb 5% auf und die mechanische Festigkeit im gequollenen Zustand ist sehr gering. Ein in dem Netzwerk enthaltender Wirkstoff wird sehr schnell abgegeben, innerhalb von ca. 1-2 Stunden ist rund 80% des Wirkstoffs freigesetzt.
In der Praxis werden jedoch Systeme benötigt, die den Wirkstoff während einem wesentlich längeren Zeitraum abgeben (80% nach 10h beispielsweise). Hierfür werden deutlich tiefere Quellgrade benötigt, die erfindungsgemäss durch Bildung des Netzwerks bei Wassergehalten < 70%, insbesondere < 60%, noch bevorzugter < 50% am bevorzugtesten < 40% erhalten werden.
Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stärke-Netzwerk während der Bildung des Stärke-Netzwerk einen Wassergehalt im Bereich von 5 - 80%, vorzugsweise von 10 - 70%, insbesondere von 13 - 60%, noch bevorzugter von 16 - 50%, am bevorzugtesten von 18 - 40% aufweist. Je tiefer der Wassergehalt während der Bildung des Netzwerks, umso tiefer ist der resultierende Quellgrad und umso langsamer wird der Wirkstoff freigesetzt.
Bei tiefen Quellgraden ist der Zutritt von Amylasen in die Matrix erschwert, sodass die Hydrolyse bei tiefen Quellgraden, wie sie insbesondere beim Einsatz von SCA erhalten werden können. Daher erfolgt der Angriff der Amylasen im Verdauungstrakt primär von der Oberfläche her und werden somit tiefe Hydrolyseraten erhalten. Ein wesentlicher Mangel von bisherigen Controlled Release Systemen auf Basis von Stärke besteht darin, dass die Stärke im Verdauungstrakt relativ schnell abgebaut wird und somit eine unerwünschte beschleunigte Freisetzung geschieht. Dieser Nachteil kann mit der vorliegenden Erfindung behoben werden. Eine Matrixtablette mit von einer Dicke von 4mm und einem Druchmesser von 5mm wurde innerhalb von 10h nur zu einem Anteil von 20% hydrolysiert, wobei die hydrolysierten Bereiche primär diejenigen Anteile der Matrixtablette betraf, die den Wirkstoff bereits abgegeben hatten und die dabei entstandenen Leerräume die Eindiffusion von Amylasen ermöglichten.
Die Herstellung von Stärke-Netzwerken bei tiefen Wassergehalten stellt entsprechende Anforderungen an das Herstellungsverfahren und an die Auswahl von VS und NS.
Es hat sich gezeigt, dass mit sinkendem Polymerisationsgrad DPn der NS der Wassergehalt während der Bildung des Netzwerks reduziert werden kann. NS mit hohem DPn kristallisiert bereits bei hohen Wassergehalten und bei hohen Temperaturen. Hohe Temperaturen sind jedoch ebenso unerwünscht, wie hohe Wassergehalte, da die meisten Wirkstoffe thermisch nicht zu sehr beansprucht werden dürfen, während die einfachste Methode zur Einbringung des Wirkstoffs darin besteht, dass der Wirkstoff in der Mischung von VS und NS bereits enthalten ist. Andernfalls ist eine nachträgliches Beladen notwendig, was vergleichsweise kompliziert ist.
Ausserdem kann die Temperatur der Kristallisation der NS, wobei sich in der Wechselwirkung mit VS Netzwerke ausbilden, gesenkt werden, wenn die NS in Lösung vorgängig zu hohen Temperaturen hin erhitzt worden ist, beispielsweise auf 160°C und höher. Durch eine solche Verfahrensmassnahme sowie durch die Auswahl von VS mit tiefem DPn im Bereich von 7 - 100, vorzugsweise von 7 - 50, noch bevorzugter von 7 - 30, insbesondere von 7 - 25, am bevorzugtesten von 7 - 20 ist es möglich, Netzwerke bei tiefen Wassergehalten und bei tiefen Temperaturen zu erhalten, welche die gewünschte Abgabecharakteristik ermöglichen. NS mit DPn im Bereich von 20 - 30 kann einfach durch Entzweigung von Waxy-Stärken erhalten werden. NS mit höherem DPn kann nur in geringen Konzentrationen eingesetzt werden und benötigt ausserdem eine spezifische Vorbehandlung, wobei VS und NS durch intensive Mischung bei hohen Schergeschwindigkeiten molekulardispers gemischt werden.
Vorliegende Stärke (VS)
Als vorliegende Stärke kann grundsätzlich eine beliebige Stärke oder ein Mehl in einem beliebigen Zustand, sowie physikalisch und/oder chemisch modifiziert dem Verfahren zugeführt werden.
Beispiele für vorliegende Stärken oder Mehle sind folgenden Ursprungs: Getreide wie Mais, Reis, Weizen, Roggen, Gerste, Hirse, Hafer, Dinkel etc.; Wurzeln und Knollen wie Kartoffel, Süsskartoffel, Tapioka (Cassava), Maranta (Arrowroot) etc.; Hülsenfrüchte und Samen wie Bohnen, Erbsen, Mungo, Lotus etc.. Daneben kommen auch Stärken und Mehle anderen Ursprungs in Frage wie beispielsweise Sago, Yams etc.. Ausserdem kann auch Glycogen eingesetzt werden.
Die vorliegenden Stärken können durch Züchtung oder gentechnische Methoden verändert worden sein wie beispielsweise Waxy-Mais, Waxy-Reis, Waxy-Kartoffel, hocha- mylosehaltiger Mais, indica Reis, japonica Reis et., sie können durch chemische Verfahren verändert worden sein wie beispielsweise durch Säure-Konvertierung, Pyrokon- vertierung, Vernetzung, Acetylierung, Hydroxyethylierung, Hydroxypropylierung, Phosphorylierung, Graft-Reaktionen, Reaktionen mit Amylasen et., sie können in nativer Form eingesetzt werden oder durch physikalische Verfahren verändert worden sein wie beispielsweise durch Gelatinisierung (teilweise bis vollständig), Plastifizierung, Inhibierung et, oder sie können durch eine Kombination von Züchtung, genetische Methoden, chemische und physikalische Verfahren verändert worden sein.
Von besonderem Interesse sind sind dünnkochende Stärken, kaltwasserlösliche Stärken, pregelatinisierte Stärken, hydroxypropyiierte Stärken, oxidierte Stärken, acetylierte Stärken, Dextrine, Maltodextrine, limit-Dextrine, Oligosaccharide, kationische Stärken, Stärkeether, durch Fraktionierung erhaltene Stärken, sowie Stärken mit einem Dextro- seaequivalent DE < 20, vorzugsweise < 15. Von besonderem Interesse sind vorliegende Stärken, deren Amylopektin-Fraktion eine mittlere Kettenlänge CL von mindestens 20, vorzugsweise von mindestens 22, noch bevorzugter von mindestens 24, am bevorzugtesten von mindestens 26 aufweisen.
Weiter sind von besonderem Interesse vorliegende Stärken, deren Amylopektin- Fraktion einen Blue Value (BV) von mindestens 0.10, vorzugsweise von mindestens 0.13, noch bevorzugter von mindestens 0.16, am bevorzugtesten von mindestens 0.18 aufweisen.
Ebenfalls sind von besonderem Interesse vorliegende Stärken, deren Amylopektin- Fraktion eine Jod-Affinität (IA) in g/100g von mindestens 0.4, vorzugsweise von mindestens 0.6, noch bevorzugter von mindestens 0.8, am bevorzugtesten von mindestens 1.0 aufweisen.
Bezüglich des Molekulargewichts Mw (Gewichtsmittel) von vorliegenden Stärken sind von besonderem Interesse Stärken mit einem Gewichtsmittel von mehr als 10'000g/mol, vorzugsweise von mehr als 50'000g/mol, noch bevorzugter von mehr als 100'000g/mol, am bevorzugtesten von mehr als 500'000g/mol.
Vorliegende Stärken werden beispielsweise in Pulverform eingesetzt, grundsätzlich sind sämtliche Aufbereitungsformen einsetzbar, beispielsweise auch sprühgetrocknete Formen, Drum-dried-Formen, Granulate, Pellets und dergleichen. Als vorliegende Stärke können auch Mischungen verschiedener vorliegender Stärken eingesetzt werden.
Netzwerkfähige Stärke (NS)
Verschiedene Typen von netzwerkfähiger Stärke lassen sich wie folgt charakterisieren:
1. Entsprechend einer ersten Definition kann eine NS eine Stärke oder ein Mehl beliebigen Ursprungs sein, welche unter geeigneten Bedingungen Gele bzw. Netzwerke bilden können. Davon ausgenommen sind Gele wie reine Amylopektin-Gele, die sehr lange Gelierungszeiten (Tage bis Wochen) benötigen und dann nur sehr schwache Gele bil- den. Bevorzugt sind Stärken welche mittlere bis starke Gele bilden. Die Gelierfähigkeit von Stärken kann beispielsweise durch Säure-Hydrolyse verstärkt werden (acid thinned starches).
1A. Eine Gruppe von Stärken, die dieser Anforderung genügen, sind native oder modifizierte Stärken mit einem Amylosegehalt von > 15%, vorzugsweise von > 20%, noch bevorzugter von > 30%, insbesondere von > 40%, am bevorzugtesten von > 50%. Ganz besonders geeignet sind beispielsweise hochamylosehaltige Stärken, insbesondere hochamylosehaltige Maisstärken, die einen Amylosegehalt bis nahezu 100% aufweisen können, Erbsenstärken mit Amylosegehalten von mehr als 25% sowie Amylosen beliebigen Ursprungs. NS mit hohen Amylosegehalten können vorzugsweise im pregelatini- sierten oder sprühgetrockneten Zustand eingesetzt werden.
1 B. Eine weitere Gruppe von NS, kann durch chemischen und/oder enzymatischen Abbau, insbesondere durch Entzweigung erhalten werden. Für den enzymatischen Abbau von Stärken können beispielsweise Amylasen, wie D-Amylase, d-Amylase, Glucoamy- lase, D-Glucosidase, exo-D-Glucanase, Cyclomalto-dextrin, Glucanotransferase, Pullu- lanase, Isoamylase, Amylo-1 ,6-Glucosidase oder eine Kombination dieser Amylasen eingesetzt werden. Zur Entzweigung eignet sich insbesondere Pullulanase, beispielsweise Promozyme von Novozyme.
Als Ausgangsstoffe für den Abbau kann grundlegend irgendeine VS eingesetzt werden, vorzugsweise werden hierfür NS entsprechend einer der hier aufgeführten Gruppen eingesetzt oder Dextrine, insbesondere Maltodextrine, wobei die Dextrine und Malto- dextrine aus irgendeiner VS oder NS erhalten wurden. Ein Beispiel von chemischem, nicht-enzymatischem Abbau von Stärken ist die Hydrolyse mittels Säuren wie etwa Salzsäure.
Die Stärken der Gruppe 1 B können vorgängig chemisch und/oder enzymatisch abgebaut, d.h. auf eine vorteilhafte Struktur eingestellt werden. Sie können dann in diesem Zustand für ein Verfahren zur Herstellung eines Vorprodukts oder eines Endprodukts basierend auf Stärke-Gel eingesetzt werden. Alternativ besteht auch die Möglichkeit, dass ein gezielter chemischer und/oder enzymatischer Abbau während der Aufberei- tung zu einem Vorprodukt oder Endprodukt durchgeführt wird. Dies ist insbesondere vorteilhaft, weil dann mit günstigeren Rohstoffen gearbeitet werden kann und spezifische vorteilhafte Abbauprodukte optimiert für eine spezifische Anwendung eingestellt werden können.
2. Eine weitere Definition von NS bezieht sich auf deren Verzweigungsgrad Q und die Grosse der NS, wobei der Verzweigungsgrad < 0.01, vorzugsweise < 0.005, noch bevorzugter < 0.002 am bevorzugtesten < 0.001 , insbesondere < 0.0001 ist; und/oder der Staudingerindex in ml/g im Bereich von 5 - 100, vorzugsweise von 6 - 70, insbesondere von 7 - 50, am bevorzugtesten von 7 - 30, am insbesondersten von 7 - 20 liegt.
3. Eine nächste Gruppe von NS weist Verzweigungsgrade von < 0.01 , vorzugsweise < 0.005, noch bevorzugter < 0.002 am bevorzugtesten < 0.001 , insbesondere < 0.0001 auf, wobei bezüglich des Molekulargewichts bzw. Polymerisationsgrades folgende Typen von NS unterschieden werden:
3A. Niedermolekulare NS (NNS): Als NNS werden kurzkettige Stärken bezeichnet, die nach erfolgter Lösung kristallisieren können. Sie können teilweise verzweigt sein oder vorwiegend linear (short chain amylose) sein. Sie können in Anwesenheit von höhermolekularen Stärken, die sowohl nicht netzwerkfähig, als auch netzwerkfähig sein können, durch Heterokristallisation Netzwerke bilden. Bezüglich dieses Typs von niedermolekularer NS sind Stärken von Interesse, die eine mittlere Kettenlänge CL oder einen mittleren Polymerisationsgrad DPn im Bereich von 7 - 100, vorzugsweise von 7 - 70, noch bevorzugter von 7 - 50, insbesondere von 7 - 30, am bevorzugtesten von 7 - 25, am insbesondersten von 7 - 20 aufweisen.
NNS kann beispielsweise durch chemische und/oder enzymatische Entzweigung von VS, insbesondere von aus VS abgeleiteten Dextrinen oder Maltodextrinen erhalten werden, wobei die VS einen Amylose-Gehalt von < 25%, vorzugsweise < 20%, noch bevorzugter < 15%, insbesondere < 10%, am bevorzugtesten < 5% (Waxy-Stärken) aufweist. Typischerweise werden hierzu Kartoffel-Stärken, Tapioka-Stärken und Waxy- Stärken (z.B. Waxy-Mais, Waxy-Kartoffel, Waxy-Reis) als Ausgangsstoffe eingesetzt. Weitere Beispiele sind lineare Dextrine, Amylodextrine, Nägeli Dextrine. 3B. Mittelmolekulare NS (MNS): Als MNS werden vorwiegend lineare Stärken bezeichnet, die sowohl alleine als auch in Kombination mit anderen Stärken Netzwerke bilden können, sie weisen mittlere Polymerisationsgrade DPn im Bereich von etwa 100 - 300 auf.
MNS kann beispielsweise durch enzymatische Enzweigung von VS, insbesondere von aus VS abgeleiteten Dextrinen oder Maltodextrinen erhalten werden.
SC: Hochmolekulare NS (HNS): Als HNS werden vorwiegend lineare Stärken bezeichnet, die sowohl alleine als auch in Kombination mit anderen Stärken Netzwerke bilden können, sie weisen mittlere Polymerisationsgrade DPn im Bereich oberhalb von etwa 300 auf.
Die Unterscheidung zwischen NNS, MNS und HNS ist bezüglich der Eigenschaften der auf diesen Komponenten basierenden Stärke-Netzwerk und hinsichtlich der Verarbeitung von Bedeutung. NNS kann auch bei tiefen Weichmachergehalten und tiefen Temperaturen Netzwerke bilden, MNS bei mittleren Weichmachergehalten und mittleren Temperaturen, während HNS vergleichsweise höhere Weichmachergehalte und höhere Temperaturen benötigt.
4. NS kann andererseits dadurch charakterisiert werden, dass die Makromoleküle lineare Anteile enthalten, wobei diese linearen Anteile Haupt- oder Seitenketten sein können mit mittleren Polymerisationsgraden DPn > 30, vorzugsweise > 50, am bevorzugtesten > 80, insbesondere > 100, am insbesondersten > 140. Dies ist gleichbedeutend mit der Bedingung dass die mittlere Kettenlänge CL > 30, vorzugsweise > 50, am bevorzugtesten > 80, insbesondere > 100, am insbesondersten > 140 ist.
5. Ausserdem kann eine weitere Gruppe von NS durch Fraktionierung von Amylose- Amylopektin-Mischungen erhalten werden, beispielsweise durch Fraktionierung mittels differentieller Alkoholfällung, wobei die Amylose- und die intermediate Fraktion als netzwerkfähige Stärke eingesetzt werden kann. Erfindungsgemäss werden als NS solche Stärken bezeichnet, welche mindestens eine der Bedingungen 1 - 5 erfüllen. Dabei sind physikalisch und/oder chemisch und/oder enzymatisch modifizierte Stärken, abgeleitete von den NS der Gruppen 1 bis 5 miteingeschlossen. Als netzwerkfähige Stärke werden auch Mischungen bezeichnet, wobei deren Komponenten und/oder die Mischung mindestens eine der obigen Bedingungen erfüllen.
Es wird darauf hingewiesen, dass in bestimmten Fällen VS und NS stofflich identisch sein können, da im Prinzip jede NS auch als NS verwendet werden kann. Der Unterschied zwischen VS und NS ist daher nicht in allen Fällen stofflicher Art, vielmehr müssen die Begriffe auch in Zusammenhang mit dem Verfahren definiert werden. NS wird in einer Weise behandelt, dass deren Potential zur Bildung von Netzwerken optimal freigesetzt wird, während dies bei VS nicht der Fall sein muss.
Abkürzungen
VS: Vorliegende Stärke; grundsätzlich kann als VS irgendeine Stärke verwendet werden
NS: Netzwerkfähige Stärke; es gibt verschiedenen Typen von NS, wobei die spezifische Auswahl von der spezifischen Anwendung und von dem gewählten Verfahren abhänig ist
NNS: NS mit niederem DPn im Bereich von 10 - 100; NNS kann alleine keine Stärke- Netzwerke bilden, nur in Kombination mit anderen Stärken von höherem Polymerisationsgrad. Netzwerke bestehend aus solchen Mischungen können bei niederen Weichmachergehalten und tiefen Temperaturen noch gebildet werden
MNS: NS mit mittlerem DPn im Bereich von 100 - 300; MNS kann sowohl alleine als auch in Kombination mit anderen Stärken Stärke-Netzwerke bilden. Mischungen von MNS und VS können bei mittleren Weichmachergehalten und mittleren Temperaturen Netzwerke bilden
HNS: NS mit hohem DPn oberhalb von 300; HNS kann sowohl alleine als auch in
Kombination mit anderen Stärken Netzwerke bilden. Mischungen von MNS und VS können bei hohen Weichmachergehalten und hohen Temperaturen Netzwerke bilden NSF: Netzwerkfähiges Stärke-Fluid; Schmelze oder Lösung enthaltend eine Stärke oder eine Stärke-Mischung sowie Weichmacher; kann unter geeigneten Bedingungen nachfolgend als Stärke-Netzwerk erhalten werden. Meist weist ein NSF mindestens eine VS, sowie mindestens eine NS auf, kann jedoch auch nur mindestens eine NS enthalten.
Beispiel
Eine molekulardisperse Mischung von plastifizierter Kartoffelstärke (VS) wurde mittels eines Brabender Kneters bei Temperaturen um 85°C erhalten, indem ein Anteil an SCA (NS) von 10% in Form einer Lösung der plastifizierten VS zugemischt wurde. In diese Mischung wurde als Wirkstoff ein Anteil an Coffein von 10% (CR1) und von 30% (CR2) zugegeben und homogen verteilt. In einer Pressplatte wurde von dem Compound ein Film von 2mm Dicke hergestellt, der bei CR1 einen Wassergehalt von 44%, bei CR2 einen Wassergehalt von 39% aufwies. Von Plättchen von 1cmx1cm dieser Filme wurde die Freisetzungskinetik bestimmt. Die erhaltenen Resultate sind Darstellung 1 und 2 wiedergegeben. Im untersuchten Zeitraum wurde nach der Anfahrphase eine Freisetzung etwa von nullter Ordnung erhalten.

Claims

Patentensprüche
1. Abgabesystem auf Basis eines Stärke-Netzwerks, dadurch gekennzeichnet, dass das Stärke-Netzwerk durch mindestens eine VS und mindestens eine NS aus einer molekulardispersen Mischung von VS und NS gebildet wird.
2. Abgabesystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Stärke- Netzwerk nach vollständiger Quellung in Wasser bei Raumtemperatur einen Wassergehalt in % im Bereich von 20 - 70, vorzugsweise von 21 - 65, noch bevorzugter von 22 - 60, am bevorzugtesten von 23 - 55 aufweist.
3. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Stärke-Netzwerk nach vollständiger Quellung in Wasser bei Raumtemperatur in Kompression und/oder im Zugmodus einen E-Modul in MPa von 0.1 - 100, vorzugsweise von 1 - 90, noch bevorzugter von 3 - 85, am bevorzugtesten von 7 - 80 aufweist.
4. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stärke-Netzwerk bei einer Granulation des getrockneten Netzwerks von 0.7 - 1.0mm einen Anteil an Resistenter Stärke in Gew.%, bestimmt mittels der standardisierten Megazyme Methode von 2 - 70, vorzugsweise von 4 - 50, noch bevorzugter von 6 - 50, am bevorzugtesten von 8 - 50 aufweist.
5. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stärke-Netzwerk bei einer Granulation des getrockneten Netzwerks von 0.7 - 1.0mm bei der Hydrolyse entsprechend der standardisierten Megazyme Methode nach 4 Stunden ein hydrolysierter Anteil in Gew.% von < 80, vorzugsweise < 70, noch bevorzugter < 60, am bevorzugter < 50 erhalten wird.
6. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die NS
a) mindestens ein Stärke-Derivat aufweist, dessen Polymerisationsgrad DP im Bereich von 7 - 100, vorzugsweise von 10 - 70, noch bevorzugter von 12 - 50, am bevorzugtesten von 13 - 30 aufweist; und/oder b) ein Dextrin, Maltodextrin, lineares Dextrin, Amylodextrin, Nägeli Dextrin, insbesondere ein teilweise entzweigtes Dextrin oder Maltodextrin aufweist; und/oder c) mindestens eine NNS und/oder mindestens eine MNS und/oder mindestens eine HNS aufweist.
7. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch "gekennzeichnet, dass
a) die NS auf Temperaturen von > 120°, vorzugsweise > 130°C, insbesondere > 140°C, noch bevorzugter > 150°C, am bevorzugtesten > 160CC erhitzt und anschliessend mit einer Lösung von VS gemischt wird, vorzugsweise molekulardispers; oder b) NS und VS gemeinsam gelöst werden bei Temperaturen von > 120°, vorzugsweise > 130°C, insbesondere > 140°C, noch bevorzugter > 150°C, am bevorzugtesten > 160°C und gegebenenfalls molekulardispers gemischt werden.
8. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Stärke-Netzwerk während der Bildung des Stärke-Netzwerk einen Wassergehalt in % im Bereich von 10 - 90, vorzugsweise von 15 - 80, noch bevorzugter von 16 - 70, am bevorzugtesten von 18 - 60 aufweist.
9. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung des Netzwerks bei Temperaturen < 110°C, vorzugsweise < 90°C, noch bevorzugter < 70°C, insbesondere < 60°C, am bevorzugtesten < 50°C geschieht.
10. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgabecharakteristik durch den Quellgrad eingestellt werden kann, insbesondere eine Abgabecharakteristik zwischen nullter und erster Ordnung, am bevorzugtesten von nullter Ordnung erhalten wird.
11. Abgabesystem nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Abgabesystem in einer der folgenden Formen vorliegt: Mikro- partikel, Granulat, Pellet, Kapsel, Tablette, Film, Formkörper, und einen Wirkstoff aufweist, wobei der Wirkstoff aus folgender Gruppe ausgewählt wird: Pharmakologischer Wirkstoff, Nutraceutica, Vitamine, Aromas, in der Landwirtschaft verwendete Wirkstoffe wie Düngemittel, Herbizide, Insektizide, Fungizide, Pheromone.
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