WO2004069839A1 - Carbapenem derivative - Google Patents

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WO2004069839A1
WO2004069839A1 PCT/JP2004/001416 JP2004001416W WO2004069839A1 WO 2004069839 A1 WO2004069839 A1 WO 2004069839A1 JP 2004001416 W JP2004001416 W JP 2004001416W WO 2004069839 A1 WO2004069839 A1 WO 2004069839A1
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WO
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group
compound
hydrogen atom
acceptable salt
ester derivative
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PCT/JP2004/001416
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Yoshiyuki Kobayashi
Tetsufumi Koga
Takahiro Shibayama
Katsuhiko Kojima
Takuya Uchida
Yuka Ashida
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a compound (I) having excellent antibacterial activity, a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof, a medicament containing them as an active ingredient, and a medicament for producing the medicament.
  • a potassium hydroxide compound (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof, or the use of such a potassium hydroxide compound (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof The present invention relates to a method for treating or preventing bacterial infections (especially respiratory infections) by administering a pharmacologically effective amount to warm-blooded animals (especially humans).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-212182 discloses a methylmethylcarbanenum compound having a structure similar to the present invention. However, the compound of the present invention has a methyl group at the 1-position. Is different in structure. Disclosure of the invention
  • the inventors of the present invention have carried out various studies on potassium hydroxide compounds over many years.
  • the compound (I) of the present invention has a higher antibacterial activity and bactericidal activity than the conventional potassium hydroxide compounds, and has a bacterial infection.
  • the present invention was found to be effective as a drug (antibacterial agent) for treating or preventing (especially treating) infectious diseases, particularly infectious diseases of the respiratory system, and completed the present invention.
  • the present invention has the general formula
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group or a C 3 — ⁇ 6 cycloalkyl group
  • R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C, —C 6 alkyl group (substituted by the same or different one to three groups selected from Substituent Group A below) C 3 — ⁇ 6 cycloalkyl group, 3- to 7-membered heterocyclic group or C 6 —C.
  • An aryl group (which may be substituted with one or two identical or different groups selected from the following substituent group B) or, together with the nitrogen atom to which they are attached, 3 Or a group forming a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (which may be substituted with 1 or 2 same or different groups selected from Substituent Group B below)]
  • R 6 is a hydrogen atom, Ci-C 6 alkyl group or C 3 — 3 6 cycloalkyl group] or
  • R 7 is a hydrogen atom, C, - C 6 alkyl group, ⁇ 3 - ⁇ : 6 shows a cycloalkyl group
  • R 8 is a hydrogen atom, C, - C 6 alkyl group, C 3 - C 6 Cycloalkyl group, C, 1 C 6 alkanol group, (C 6 -C, aryl) carbonyl group (optionally substituted with 1 or 2 same or different groups selected from the following substituent group B) ), (C, -C 6 alkoxy) carbonyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, C, 1 C 6 alkylsulfonyl group or C 6 -C ,.
  • Represents an arylsulfonyl group, or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a succinimide group (which may be fused to a phenyl group)]
  • R 2 is a hydrogen atom or C, shows an C s alkyl group
  • n 1, 2 or 3
  • X represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • Substituent group A includes a hydroxyl group, an amino group (which may be substituted with one or two C, 1 C 6 alkyl groups), a carbamoyl group (an amino moiety is ⁇ or two C, —C 6 (Optionally substituted with an alkyl group), a carbonyl group, a cyano group and a C, 1C 6 alkoxy group;
  • Substituent group B includes a hydroxy C, —C 4 alkyl group, an amino C, —C 4 alkyl group (an amino moiety may be substituted with one or two C, mono C 6 alkyl groups), Groups (the amino moiety may be substituted with one or two C, C 6 alkyl groups), carboxyl groups, hydroxyl groups, amino groups (substituted with one or two C, -C 6 alkyl groups) may be), Ci one C 6 alkoxy and C, - a C 6 alkyl group or Ranaru group.
  • one C 6 alkyl group J has 1 to 6 carbon atoms.
  • C 3 — ⁇ 6 cycloalkyl group in the definition of R 3 , RR 5 , R 6 , R 7 and R 8 represents a cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Examples thereof include a cyclopentyl and a cyclohexyl group, and a cyclopropyl group is preferable.
  • the ⁇ 3- to 7-membered heterocyclic group '' in the definition of R 4 and R 5 is a saturated heterocyclic group containing one or two oxygen, nitrogen and sulfur atoms, for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, oxilanyl, Oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrodienyl, morpholinyl, piperazinyl, thi morpholinyl, [1.4] oxazepanyl, 1-oxiti morpholinyl, 1,1-dimethoxy morpholinyl, etc.
  • C 6 —C, .aryl group in the definition of R 4 and R 5 and ⁇ (C 6 —C, .aryl) carbonyl group in the definition of R 8 and “C 6 —C, Q 7 reelsulfonyl
  • Aryl portion of the group J include, for example, phenyl, indenyl, and naphthyl, preferably phenyl.
  • R 4 and "nitrogen-containing heterocycle" of the "group they form a connexion 3 to 7-membered nitrogen - containing heterocycles together with the nitrogen atom attached" in R 5 includes 1 or 2 nitrogen atoms, oxygen Or a saturated heterocyclic group optionally containing a sulfur atom, such as aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, thiomorpholino, [1.4] -year-old xazepano, 1-oxitian-morpholino, 1, 1 —
  • a dithioxityiomorpholino group preferably a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, more preferably an azetidino, piperazino, morpholino or thiamorpholino group,
  • C, —C 6 alkanoyl group J represents a straight-chain or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, Butyryl, Isopuchiriru, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, to be able to include Kisanoiru group, preferably a C, is one c 3 Arukanoiru group, most preferably Asechiru group.
  • the “rc, —c 6 alkoxy” part of the “(C, —C 6 alkoxy) carbonyl group” is 1 to 6 carbon atoms And a straight-chain or branched alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyl, and hexyl. , — C 3 alkoxy group, most preferably methoxy group.
  • the ⁇ 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group '' of the ⁇ 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group in the definition of R 8 is an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 oxygen, nitrogen and sulfur atoms examples thereof include pyrrole, imidazole, thiazole, thixazole, isoxazole, furan, thisaifen, triliazol, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, and the like.
  • furan, thifen or pyridine is furan, thifen or pyridine.
  • the “hydroxy C, —C 4 alkyl group” in the substituent group B includes, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, and hydroxybutyl groups, preferably a hydroxy C, 1-C 2 alkyl group. And most preferably a hydroxymethyl group.
  • the “amino C, 1 C 4 alkyl group” in the substituent group B includes, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, and aminobutyl groups, and is preferably an amino Ci—C 2 alkyl group, Most preferably, it is an aminomethyl group.
  • Substituent group A is preferably a hydroxyl group, an amino group (1 or 2 C, 1 C 3 alkyl groups And a carbamoyl group, and most preferably an amino group (which may be substituted with one or two methyl or ethyl groups).
  • Substituent Group B is preferably hydroxy one C 4 alkyl group, Amino C, - C 4 al Kill group (Amino part 1 or 2 and C, but it may also be substituted with one C 3 alkyl group) The amino group may be substituted with one or two C, 1 C 3 alkyl groups, a hydroxyl group and an amino group (substituted with 1 or 2 C, 1 C 3 alkyl groups).
  • a hydroxymethyl group an aminomethyl group (the amino group may be substituted by one or two methyl or ethyl groups), a carbamoyl group (the amino group is 1 Or a group which may be substituted with two methyl or ethyl groups), a hydroxyl group and an amino group (which may be substituted with one or two methyl or ethyl groups), more preferably It is an aminomethyl group or an amino group.
  • the “pharmaceutically acceptable ester derivative J” of the compound (I) is a compound (I) or a salt thereof which is cleaved in a human or animal body by a chemical or biological method such as hydrolysis.
  • An ester derivative in which the carboxyl group or the hydroxyl group of compound (I) is protected by a group that acts as a functional group is administered orally or intravenously to experimental animals such as rats and mice, and
  • the protective group that forms an ester derivative at the carboxyl group is, for example, CC, an alkyl group, a C 3 — ⁇ 6 cycloalkyl group, by examining the body fluid of the compound and detecting the compound (I) or a salt thereof.
  • Protecting groups that form ester derivatives at the hydroxyl group include C, 1C,. Alkyl group, (C 6 —C, .aryl) carbonyl, (C, —C, .alkoxy) carbonyl group, aminoacyl group and the like. Rc, — C, above.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, isopentyl, hexyl, 2-hexyl, Hexyl, isohexyl, heptyl, heptyl, nonyl, decyl groups and the like, preferably C, —C 6 alkyl groups, more preferably C 2 —C 4 alkyl groups, Most preferably, it is an ethyl group.
  • C 3 - The 0 6 cycloalkyl Moto ⁇ such as cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, there may be mentioned cyclohexyl group, preferably a cyclohexyl group Shikurobe pentyl or cyclo.
  • C 3 — ⁇ 6 cycloalkyl C, —C 4 alkyl groups J include, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclobutylpropyl, cyclobutylpropyl Examples thereof include clopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like, and preferably a cyclopropylmethyl group.
  • Examples of the “C 2 —C. Alkanoyloxy C, 1 C 4 alkyl group” include, for example, acetooxymethyl, 1.1 (acetoxoxy) ethyl, 1.1 (acetoxoxy) propyl, and 11 (acetoxy) propyl.
  • Gamma (C, one C, Q alkoxy) carbonyl old carboxymethyl C is as an c 4 alkyl group ", for example, methoxycarbonyl O carboxymethyl, 1 i (main Bok alkoxycarbonyl O carboxymethyl) Echiru, E WINCH alkoxycarbonyl old Kishimechiru , 1 — (Ethoxycarbonyl) ethyl, 1-1 (Ethoxycarbonyl) propyl, 1.1 (Ethoxycarbonyl) butyl, Propoxycarbonyl, Ximethyl, ⁇ -I (Propoxycarbonyl) Ethyl, isopropoxycarbonyl methyl, 1- (isobutoxycarbonyl) methyl, butoxycarbonyloxymethyl, 1- (butoxycarbonyl) methyl, isobutoxycarbonyl, methyl 1- (isobutoxycarbonyl) ) Ethyl, s-butoxycarbonyl xymethyl, 1-(s-butoxycarbonyl)
  • substituted phenyl group examples include phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl , 3,4-dimethyloxyphenyl, 3,4-methylenedimethoxyphenyphenyl, 3-acetoxoxyphenyl, 4-acetoxoxyphenyl group and the like, and preferably an unsubstituted phenyl group. It is. "C 2 —C ,.
  • Alkanoyloxybenzyl group J is, for example, 2-acetoxybenzyl, 3-acetoxoxybenzyl, 4-acetoxoxybenzyl, 3-propionylpentyl, 4-propionyloxybenzyl, 4-propyryl.
  • Arukanoiru group for example formyl, Asechiru, propylene old alkenyl, Kisanoiru Puchiriru, Pentanoiru to, old Kutanoiru, can be mentioned Dekanoiru group, Preferably, it is a C 2 -C 6 alkanoyl group.
  • r (C 6 —C, .aryl) carbonyl group include, for example, benzoyl, 11-naphthoyl and 2-naphthoyl groups, and preferably a benzoyl group.
  • Examples of the “(C, —C, .alkoxy) carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, and octyloxycarbonyl. , it includes decyl old Kishikaruponiru group, preferably a - a (C 2 C s alkoxy) Cal Boniru group.
  • aminoacyl group examples include amino acid groups such as glycyl, alanyl, monoalanyl, oral isyl, isoleucyl, feniralanyl, histidyl, asparagyl, prolyl, and lysyl, and a glycyl group is preferable.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable ester thereof can form a “pharmaceutically acceptable salt” as required.
  • the "pharmacologically acceptable salt” refers to the compound (I) of the present invention, which can be converted into a salt, and the salt is preferred.
  • a salt is preferably a sodium salt, potassium hydroxide or the like.
  • Salts alkali metal salts such as lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, metal salts such as copper salts;
  • Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenyldaricin alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, getylamine salts, triethylamine salts, Dicyclohexylamine salt, N, N 'dibenzylethylenediamine salt, black
  • R ' is a group represented by the formula CONR 4 R 5, compound a group represented by Shiano group or the formula CH 2 NR 7 R 8.
  • R ' is a compound which is a group represented by the formula CONR 4 R 5.
  • R s is a hydrogen atom, a C, 1C 6 alkyl group (which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from substituent group A), or 4 to 6 members A compound that is a nitrogen-containing complex ring group.
  • R 5 is a hydrogen atom, C, (which may be substituted with same or different 1 to 3 groups selected from Substituent Group A) one C 6 alkyl group, Azechijiniru, H. Jiniru Or a compound which is a piperidinyl group. '
  • (6-1) a group in which R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (the same or different ⁇ or 2 selected from substituent group B) ).
  • R 4 and R 5 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azetidino, piperazino, morpholino or thiocyanate morpholino group (the same or different groups selected from substituent group B) 1 or be substituted by two groups which are also be) compound £
  • R 8 is a hydrogen atom, a C, -C 3 alkyl group, a C, -C 3 alkanoyl group, a benzoyl group (the same or different one or two groups selected from substituent group B) A compound which may be substituted), (C, —C 3 alkoxy) carbonyl group, thiophene group, furancarponyl group or pyridinecarbonyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom, a benzoyl group (may be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B), Or a furan-2-furonyl group or a pyridine-3-carbonyl group. ( ⁇ 0) n
  • R 1 is a group represented by the formula C 0 NR 4 R 5 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C, —C 3 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, Ci-C 6 alkyl R 2 is a hydrogen atom (which may be substituted with 1 to 3 same or different groups selected from substituent group A) or a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 4 is a hydrogen atom or a C, —C 3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom (which may be substituted with 1 to 3 same or different groups selected from substituent group A) or a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 1 is a group represented by the formula CONR 4 R 5 (wherein R 4 is a hydrogen atom, a methyl or isopropyl group, R 5 is a hydrogen atom, a C, C 6 alkyl group (substituent May be substituted with 1 to 3 same or different groups selected from group A), azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl group), n is 1 and X is an oxygen atom or ( Compounds that are also sulfur atoms.
  • R 1 is a group represented by the formula CONR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are A group which forms a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring together with a nitrogen atom which may be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B)
  • R 2 is a hydrogen atom, n is 1, and X is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 is a group represented by the formula CONR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azetidino, piperazino, morpholino or thiomorpholino group (these May be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B)),
  • R 2 is a hydrogen atom, n is 1,
  • X is Is a compound wherein is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1 is a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 (wherein, R 7 is a hydrogen atom or a C 1, C 3 alkyl group, and R 8 is a hydrogen atom, C, 1 C 3 alkyl group, Ci—C 3 alkanol group, benzoyl group (may be substituted by one or two same or different groups selected from substituent group B), (C, —C 3 alkoxy) carboxy A compound c ) wherein R 2 is a hydrogen atom, n is 1, and X is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R ′ is a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 8 is a hydrogen atom, a benzoyl group (selected from substituent group B Which may be substituted with one or two groups which are the same or different as described above), is a thiophene-2-carbyl-ponyl group, a furan-1-carbonyl group or a pyridine-3-carbonyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • n is 1
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom £ compound (I) of the present invention can be specifically exemplified in Table 1-5.
  • the compound (I) of the present invention is not limited to these exemplified compounds.
  • Me is methyl group
  • Et is ethyl group
  • Pr is propyl group
  • iPr is isopropyl group
  • Bu is butyl group
  • Pen is pentyl group
  • Hex is hexyl group
  • cPr is cyclopropyl group
  • cPen is cyclopentyl group
  • cHex cycle Oral hexyl group
  • Azt is azetidinyl group
  • Pyr is pyrrolidinyl group
  • Pip is piberidyl group
  • Ph is phenyl group.
  • Position indicates the bonding position of the sulfur atom.

Abstract

A carbapenem compound represented by the general formula (1) (wherein R1 represents a group represented by COOR3, group represented by CONR4R5, cyano, group represented by CH2OR6, or group represented by CH2NR7R8; R2 represents hydrogen or C1-6 alkyl; n is 1, 2, or 3; and X represents sulfur or oxygen) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative of the compound.

Description

明細書  Specification
力ルバぺネ厶誘導体 技術分野  Technical field
本発明は、 優れた抗菌活性を有する力ルバぺネ厶化合物 （ I ) 、 その薬理学上 許容される塩又はエステル誘導体、 それらを有効成分として含有する医薬、 該医 薬を製造するためのそれら力ルバぺネ厶化合物 （ I ) 、 その薬理学上許容される 塩又はエステル誘導体の使用、 或は、 それら力ルバぺネ厶化合物 （ I ) 、 その薬 理学上許容される塩又はエステル誘導体の薬理的な有効量を温血動物 （特にヒ 卜） に投与する細菌感染症 （特に呼吸器系への感染症） の治療方法又は予防方法 に関する。 背景技術  The present invention relates to a compound (I) having excellent antibacterial activity, a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof, a medicament containing them as an active ingredient, and a medicament for producing the medicament. The use of a potassium hydroxide compound (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof, or the use of such a potassium hydroxide compound (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof The present invention relates to a method for treating or preventing bacterial infections (especially respiratory infections) by administering a pharmacologically effective amount to warm-blooded animals (especially humans). Background art
広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有する力ルバ ぺネ厶誘導体の開発が望まれている。 特開 2 0 0 2— 2 1 2 1 8 2号公報には本 発明と類似する構造を有する Ί ーメチルカルバぺネ厶化合物が開示されているが、 1位にメチル基を有する点で本発明化合物とは構造が異なる。 発明の開示  There is a need for the development of potent lumbanem derivatives having potent and balanced antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-212182 discloses a methylmethylcarbanenum compound having a structure similar to the present invention. However, the compound of the present invention has a methyl group at the 1-position. Is different in structure. Disclosure of the invention
発明者等は、 力ルバぺネ厶化合物について永年にわたり種々検討した結果、 本 発明の化合物 （ I ) が従来の力ルバぺネ厶誘導体に比して抗菌力及び殺菌力が強 く、 細菌感染症、 特に呼吸器系への感染症を治療もしくは予防 （特に治療） する 医薬 （抗菌剤） として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。 本発明は、 一般式  The inventors of the present invention have carried out various studies on potassium hydroxide compounds over many years. As a result, the compound (I) of the present invention has a higher antibacterial activity and bactericidal activity than the conventional potassium hydroxide compounds, and has a bacterial infection. The present invention was found to be effective as a drug (antibacterial agent) for treating or preventing (especially treating) infectious diseases, particularly infectious diseases of the respiratory system, and completed the present invention. The present invention has the general formula
Figure imgf000003_0001
で表される力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘 導体に関する。 式中、 R'は、
Figure imgf000003_0001
And a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof. Where R ′ is
( 1 ) 式 COO R3で表される基 (1) a group represented by the formula COOR 3
[式中、 R3は水素原子、 一 C6アルキル基又は C3—〇6シクロアルキル基を 示す] 、 [Wherein, R 3 represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group or a C 3 —〇 6 cycloalkyl group],
(2) 式 CO N R4R5で表される基 (2) a group represented by the formula CO NR 4 R 5
[式中、 R4及び R5は同一又は異なって、 水素原子、 C,— C6アルキル基 （下 記の置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていて もよい） 、 C3—〇6シクロアルキル基、 3乃至 7員複素環基又は C6— C,。ァリー ル基 （下記の置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換さ れていてもよい） を示すか、 或いは、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて 3乃至 7員含窒素複素環を形成する基 （下記の置換基群 Bから選択される同一又 は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） を示す] 、 [Wherein, R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C, —C 6 alkyl group (substituted by the same or different one to three groups selected from Substituent Group A below) C 3 —〇 6 cycloalkyl group, 3- to 7-membered heterocyclic group or C 6 —C. An aryl group (which may be substituted with one or two identical or different groups selected from the following substituent group B) or, together with the nitrogen atom to which they are attached, 3 Or a group forming a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (which may be substituted with 1 or 2 same or different groups selected from Substituent Group B below)],
(3) シァノ基、  (3) a cyano group,
(4) 式 C H20 R6で表される基 (4) a group represented by the formula CH 20 R 6
[式中、 R6は水素原子、 Ci一 C6アルキル基又は C3—〇6シクロアルキル基] 又は、 [Wherein, R 6 is a hydrogen atom, Ci-C 6 alkyl group or C 3 — 3 6 cycloalkyl group] or
( 5 ) 式 C H2N R7R8で表される基 (5) a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8
[式中、 R7は水素原子、 C,— C6アルキル基、 〇3-<：6シクロアルキル基を示 し、 R8は水素原子、 C,— C6アルキル基、 C3— C6シクロアルキル基、 C,一 C6 アルカノィル基、 （C6— C,。ァリール） カルボニル基 （下記の置換基群 Bから 選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） 、 （C,— C6アルコキシ） カルボニル基、 5又は 6員芳香族複素環カルボニル基、 C,一 C 6アルキルスルホニル基又は C6— C,。ァリ一ルスルホニル基を示すか、 或いは、 R7及び R8はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてサクシイミド基 （フエ二 ル基と縮環していてもよい） を示す] Wherein, R 7 is a hydrogen atom, C, - C 6 alkyl group, 〇 3 - <: 6 shows a cycloalkyl group, R 8 is a hydrogen atom, C, - C 6 alkyl group, C 3 - C 6 Cycloalkyl group, C, 1 C 6 alkanol group, (C 6 -C, aryl) carbonyl group (optionally substituted with 1 or 2 same or different groups selected from the following substituent group B) ), (C, -C 6 alkoxy) carbonyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, C, 1 C 6 alkylsulfonyl group or C 6 -C ,. Represents an arylsulfonyl group, or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a succinimide group (which may be fused to a phenyl group)]
を示し、 R2は、 水素原子又は C,一 Csアルキル基を示し、 Indicates that R 2 is a hydrogen atom or C, shows an C s alkyl group,
nは、 1、 2又は 3を示し、  n represents 1, 2 or 3,
Xは、 硫黄原子又は酸素原子を示す。  X represents a sulfur atom or an oxygen atom.
置換基群 Aは、 水酸基、 アミノ基 （1又は 2個の C,一 C6アルキル基で置換さ れていてもよい） 、 力ルバモイル基 （ァミノ部分は Ί又は 2個の C,— C6アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 力ルポキシル基、 シァノ基及び C,一 C6アルコ キシ基からなる群であり、 Substituent group A includes a hydroxyl group, an amino group (which may be substituted with one or two C, 1 C 6 alkyl groups), a carbamoyl group (an amino moiety is Ί or two C, —C 6 (Optionally substituted with an alkyl group), a carbonyl group, a cyano group and a C, 1C 6 alkoxy group;
置換基群 Bは、 ヒドロキシ C,— C4アルキル基、 ァミノ C,— C4アルキル基 (ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C6アルキル基で置換されていてもよい） 、 力 ルバモイル基 （ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C6アルキル基で置換されていて もよい） 、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基 （ 1又は 2個の C,— C6アルキル 基で置換されていてもよい） 、 Ci一 C6アルコキシ基及び C,— C6アルキル基か らなる群である。 上記において、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R8、 置換基群 A及び置換基群 Bの定義における 「C,一 C6アルキル基 J は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝 状の飽和炭化水素基を示し、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 イソプチル、 s—プチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、 ィ ソペンチル、 2—メチルプチル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、 n—へキ シル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルぺ ンチル、 1 ーメチルペンチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチ ル、 1， 1 ージメチルプチル、 1， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチ ル、 2， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル、 1 ーメチルー 2—メチルプロ ピル基等を挙げることができる。 R2、 R R6、 R7、 R\ 置換基群 A及び置換 基群 Bにおいて、 好適には C,_ C3アルキル基であり、 特に好適にはメチル基で ある。 R4において好適には C,— C3アルキル基であり、 特に好適にはメチル又 はイソプロピル基である。 R5において好適には C2— C6アルキル基であり、 最 適には 1 ーメチルー 2—メチルプロピル基である。 R3、 R R5、 R6、 R7及び R8の定義における 「C3—〇6シクロアルキル基」 は、 炭素数 3乃至 6個の環状炭化水素基を示し、 例えばシクロプロピル、 シクロ プチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基を挙げることができ、 好適にはシク 口プロピル基である。 Substituent group B includes a hydroxy C, —C 4 alkyl group, an amino C, —C 4 alkyl group (an amino moiety may be substituted with one or two C, mono C 6 alkyl groups), Groups (the amino moiety may be substituted with one or two C, C 6 alkyl groups), carboxyl groups, hydroxyl groups, amino groups (substituted with one or two C, -C 6 alkyl groups) may be), Ci one C 6 alkoxy and C, - a C 6 alkyl group or Ranaru group. In the above, in the definition of R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RR 8 , the substituent group A and the substituent group B, `` C, one C 6 alkyl group J has 1 to 6 carbon atoms. Represents a linear or branched saturated hydrocarbon group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2- Methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methyl-2-methylpropyl, etc. R 2 In RR 6, R 7, R \ Substituent group A and Substituent group B, preferably a C, _ C 3 alkyl group, particularly preferably a methyl group. Preferably the at R 4 C, — A C 3 alkyl group, particularly preferably a methyl or isopropyl group, and R 5 is preferably a C 2 -C 6 alkyl group, most preferably a 1-methyl-2-methylpropyl group. “C 3 —〇 6 cycloalkyl group” in the definition of R 3 , RR 5 , R 6 , R 7 and R 8 represents a cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Examples thereof include a cyclopentyl and a cyclohexyl group, and a cyclopropyl group is preferable.
R 4及び R 5の定義における Γ 3乃至 7員複素環基」 は、 酸素、 窒素及び硫黄原 子を 1又は 2個含む飽和複素環基であり、 例えばアジリジニル、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ォキシラニル、 ォキセタニル、 テトラヒドロフラ ニル、 テ卜ラヒドロビラニル、 テ卜ラヒドロヂェニル、 モルホリニル、 ピペラジ ニル、 チ才モルホリニル、 [ 1 . 4] 才キサゼパニル、 1 —ォキシチ才モルホリ ニル、 1， 1 一ジ才キシチ才モルホリニル基等を挙げることができ、 好適には 4 乃至 6員含窒素複素環基であり、 更に好適にはァゼチジニル、 ピロリジニル又は ピペリジニル基である。 R4及び R5の定義における 「C6— C,。ァリール基」 並びに R8の定義における Γ (C6— C,。ァリール） カルボ二ル基」 及び 「C6— C,Q7リールスルホニル 基 J の 「C6— 。ァリール」 部分としては、 例えばフ： cニル、 インデニル、 ナ フチル基を挙げることができ、 好適にはフエニル基である。 R4及び R5における 「それらが結合する窒素原子と一緒になつて 3乃至 7員含 窒素複素環を形成する基」 の 「含窒素複素環」 は、 窒素原子を 1又は 2個含み、 酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい飽和複素環基であリ、 例えばアジリジノ、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ピペラジノ、 チオモルホリ ノ、 [ 1 . 4] 才キサゼパノ、 1 —ォキシチ才モルホリノ、 1， 1 —ジ才キシチ オモルホリノ基を挙げることができ、 好適には 4乃至 6員含窒素複素環であり、 更に好適にはァゼチジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ又はチ才モルホリノ基である, The `` 3- to 7-membered heterocyclic group '' in the definition of R 4 and R 5 is a saturated heterocyclic group containing one or two oxygen, nitrogen and sulfur atoms, for example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piberidinyl, oxilanyl, Oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrodienyl, morpholinyl, piperazinyl, thi morpholinyl, [1.4] oxazepanyl, 1-oxiti morpholinyl, 1,1-dimethoxy morpholinyl, etc. It is preferably a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, more preferably an azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl group. “C 6 —C, .aryl group” in the definition of R 4 and R 5 and Γ (C 6 —C, .aryl) carbonyl group in the definition of R 8 and “C 6 —C, Q 7 reelsulfonyl Examples of the “C 6 —. Aryl” portion of the group J include, for example, phenyl, indenyl, and naphthyl, preferably phenyl. R 4 and "nitrogen-containing heterocycle" of the "group they form a connexion 3 to 7-membered nitrogen - containing heterocycles together with the nitrogen atom attached" in R 5 includes 1 or 2 nitrogen atoms, oxygen Or a saturated heterocyclic group optionally containing a sulfur atom, such as aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, thiomorpholino, [1.4] -year-old xazepano, 1-oxitian-morpholino, 1, 1 — A dithioxityiomorpholino group, preferably a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, more preferably an azetidino, piperazino, morpholino or thiamorpholino group,
R8の定義における 「C,— C6アルカノィル基 J は炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝状のアルカノィル基を示し、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル 基を挙げることができ、 好適には C,一 c3アルカノィル基であり、 最も好適には ァセチル基である。 R8及び置換基群の定義における 「C,_ C6アルコキシ基」 の定義における Γ (C,— C6アルコキシ） カルボニル基」 の rc,— c6アルコキシ」 部分は、 炭 素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基を示し、 例えばメ卜キシ、 ェ卜 キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ卜キシ、 ペンチル才キシ、 へキシル才キ シ基を挙げることができ、 好適には C,— C3アルコキシ基であり、 最も好適には メ卜キシ基である。 In the definition of R 8 , “C, —C 6 alkanoyl group J represents a straight-chain or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, Butyryl, Isopuchiriru, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, to be able to include Kisanoiru group, preferably a C, is one c 3 Arukanoiru group, most preferably Asechiru group. In the definition of “C, _C 6 alkoxy group” in the definition of R 8 and the substituent group, the “rc, —c 6 alkoxy” part of the “(C, —C 6 alkoxy) carbonyl group” is 1 to 6 carbon atoms And a straight-chain or branched alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyl, and hexyl. , — C 3 alkoxy group, most preferably methoxy group.
R 8の定義における Γ 5又は 6員芳香族複素環カルポニル基」 の Γ 5又は 6員 芳香族複素環」 部分は、 酸素、 窒素及び硫黄原子を 1乃至 3個含む芳香族複素環 基であり、 例えばピロール、 イミダゾール、 チアゾール、 才キサゾール、 イソキ サゾール、 フラン、 チ才フェン、 卜リアゾール、 チアジアゾール、 ピリジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 卜リアジン等を挙げることができる。 好適にはフラン、 チ才フェン又はピリジンである。 置換基群 Bにおける 「ヒドロキシ C,— C4アルキル基」 としては、 例えばヒド 口キシメチル、 ヒドロキシェチル、 ヒドロキシプロピル、 ヒドロキシブチル基を 挙げることができ、 好適にはヒドロキシ C,一 C2アルキル基であり、 もっとも好 適にはヒドロキシメチル基である。 置換基群 Bにおける 「ァミノ C,一 C4アルキル基」 としては、 例えばアミノメ チル、 アミノエチル、 ァミノプロピル、 アミノブチル基を挙げることができ、 好 適にはァミノ Ci— C2アルキル基であり、 もっとも好適にはァミノメチル基であ る。 置換基群 Aは、 好適には水酸基、 アミノ基 （ 1又は 2個の C,一 C3アルキル基 で置換されていてもよい） 及び力ルバモイル基からなる群であり、 もっとも好適 にはァミノ基 （ 1又は 2個のメチル又はェチル基で置換されていてもよい） であ る。 置換基群 Bは、 好適にはヒドロキシ 一 C4アルキル基、 ァミノ C,— C4アル キル基 （ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C3アルキル基で置換されていてもよ い） 、 力ルバモイル基ァミノ部分は 1又は 2個の C ,一 C3アルキル基で置換され ていてもよい） 、 水酸基及びアミノ基 （ 1又は 2個の C,一 C3アルキル基で置換 されていてもよい） からなる群であり、 更に好適にはヒドロキシメチル基、 アミ ノメチル基 （ァミノ部分は 1又は 2個のメチル又はェチル基で置換されていても よい） 、 力ルバモイル基 （ァミノ部分は 1又は 2個のメチル又はェチル基で置換 されていてもよい） 、 水酸基及びアミノ基 （ 1又は 2個のメチル又はェチル基で 置換されていてもよい） からなる群であり、 より更に好適にはアミノメチル基又 はァミノ基である。 化合物 （ I ) の 「薬学上許容されるエステル誘導体 J とは、 ヒ卜又は動物体内 で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物 （ I ) 又 はその塩を生成する基によって化合物 （ I ) のカルボキシル基又は水酸基が保護 されたエステル誘導体をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラットやマウスのよ うな実験動物に経口又は静脈注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 も との化合物 （ I ) 又はその塩を検出できることにより決定できる。 カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、 例えば C C,。アルキル基、 C3—〇6シクロアルキル基、 C3—〇6シクロアルキル C,— C 4アルキル基、 C2— CIQアルカノィル才キシ C,— C4アルキル基、 （C，— C10ァ ルコキシ） カルボニル才キシ C,一 C4アルキル基、 フエニル基 （該フエ二ル基は ハロゲン原子、 c,— c4アルキル基、 c,— c4アルコキシ基、 メチレンジ才キシ 基、 C ,— C 6アルカノィル才キシ基から選択される 1又は 2個の基で置換されて いてもよい） 、 C ,一 C,。アルカノィル才キシベンジル基、 フタリジル基、 5 — メチルー 2一才キソ— 1， 3—ジ才キソレン一 4—ィルメチル基等を挙げること ができる。 水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、 C,一 C,。アル力 ノィル基、 （C6— C,。ァリール） カルボニル、 （C,— C,。アルコキシ） カルボ ニル基、 アミノアシル基等を挙げることができる。 上記の rc,— C,。アルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 s—ブチル、 t一プチル、 ペンチル、 2—ペン チル、 3—ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 2-へキシル、 3—へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 才クチル、 ノニル、 デシル基等を挙げることができ、 好適には C,— C6アルキル基であり、 更に好適には C2— C4アルキル基であり、 最も好適にはェチル基である。 The `` 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group '' of the `` 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group in the definition of R 8 is an aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Examples thereof include pyrrole, imidazole, thiazole, thixazole, isoxazole, furan, thisaifen, triliazol, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, and the like. Preferably it is furan, thifen or pyridine. The “hydroxy C, —C 4 alkyl group” in the substituent group B includes, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, and hydroxybutyl groups, preferably a hydroxy C, 1-C 2 alkyl group. And most preferably a hydroxymethyl group. The “amino C, 1 C 4 alkyl group” in the substituent group B includes, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, and aminobutyl groups, and is preferably an amino Ci—C 2 alkyl group, Most preferably, it is an aminomethyl group. Substituent group A is preferably a hydroxyl group, an amino group (1 or 2 C, 1 C 3 alkyl groups And a carbamoyl group, and most preferably an amino group (which may be substituted with one or two methyl or ethyl groups). Substituent Group B is preferably hydroxy one C 4 alkyl group, Amino C, - C 4 al Kill group (Amino part 1 or 2 and C, but it may also be substituted with one C 3 alkyl group) The amino group may be substituted with one or two C, 1 C 3 alkyl groups, a hydroxyl group and an amino group (substituted with 1 or 2 C, 1 C 3 alkyl groups). And more preferably a hydroxymethyl group, an aminomethyl group (the amino group may be substituted by one or two methyl or ethyl groups), a carbamoyl group (the amino group is 1 Or a group which may be substituted with two methyl or ethyl groups), a hydroxyl group and an amino group (which may be substituted with one or two methyl or ethyl groups), more preferably It is an aminomethyl group or an amino group. The “pharmaceutically acceptable ester derivative J” of the compound (I) is a compound (I) or a salt thereof which is cleaved in a human or animal body by a chemical or biological method such as hydrolysis. An ester derivative in which the carboxyl group or the hydroxyl group of compound (I) is protected by a group that acts as a functional group. Whether such a derivative is administered orally or intravenously to experimental animals such as rats and mice, and The protective group that forms an ester derivative at the carboxyl group is, for example, CC, an alkyl group, a C 3 —〇 6 cycloalkyl group, by examining the body fluid of the compound and detecting the compound (I) or a salt thereof. , C 3 -〇 6 cycloalkyl C, - C 4 alkyl group, C 2 - CIQ Arukanoiru old carboxymethyl C, - C 4 alkyl group, (C, - C 10 § alkoxy) carbonyl old alkoxy C, Halogen atom, c, C 4 alkyl group, phenyl group (said Hue alkylsulfonyl group - c 4 alkyl group, c, - c 4 alkoxy, methylene di old alkoxy group, C, - is selected from C 6 Arukanoiru old alkoxy group May be substituted with 1 or 2 groups), C, 1C, alkanoyl xybenzyl group, phthalidyl group, 5 — Methyl-2 quinone-1,3-diquinone-14-methyl group. Protecting groups that form ester derivatives at the hydroxyl group include C, 1C,. Alkyl group, (C 6 —C, .aryl) carbonyl, (C, —C, .alkoxy) carbonyl group, aminoacyl group and the like. Rc, — C, above. Examples of “alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, isopentyl, hexyl, 2-hexyl, Hexyl, isohexyl, heptyl, heptyl, nonyl, decyl groups and the like, preferably C, —C 6 alkyl groups, more preferably C 2 —C 4 alkyl groups, Most preferably, it is an ethyl group.
「C3— 06シクロアルキル基丄としては、 例えばシクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル基を挙げることができ、 好適にはシクロべ ンチル又はシクロへキシル基である。 "C 3 - The 0 6 cycloalkyl Moto丄, such as cyclopropyl, Shikuropuchi Le, cyclopentyl, there may be mentioned cyclohexyl group, preferably a cyclohexyl group Shikurobe pentyl or cyclo.
「C3—〇6シクロアルキル C,— C4アルキル基 J としては、 例えばシクロプロ ピルメチル、 シクロプロピルェチル、 シクロプロピルプロピル、 シクロプロピル プチル、 シクロプチルメチル、 シクロブチルェチル、 シクロブチルプロピル、 シ クロペンチルメチル、 シクロペンチルェチル、 シクロペンチルプロピル、 シクロ へキシルメチル、 シクロへキシルェチル基等を挙げることができ、 好適にはシク 口プロピルメチル基である。 “C 3 —〇 6 cycloalkyl C, —C 4 alkyl groups J include, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, cyclobutylpropyl, cyclobutylpropyl Examples thereof include clopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like, and preferably a cyclopropylmethyl group.
「C2— C,。アルカノィル才キシ C,一 C4アルキル基」 としては、 例えば、 ァセ 卜キシメチル、 1 一 （ァセ卜キシ） ェチル、 1 一 （ァセトキシ） プロピル、 1 一 (ァセ卜キシ） プチル、 プロピオニル才キシメチル、 1 一 （プロピオ二ル才キ シ） ェチル、 イソプロピオニル才キシメチル、 1 一 （イソプロピオニル才キシ） ェチル、 プチリル才キシメチル、 1 一 （プチリルォキシ） ェチル、 イソプチリル ォキシメチル、 1 一 （イソプチリル才キシ） ェチル、 ビバロイル才キシメチル、 1 - (ビバロイルォキシ） ェチル、 バレリル才キシメチル、 1 一 （バレリル才キ シ） ェチル、 イソバレリルォキシメチル、 1 一 （イソバレリル才キシ） ェチル、 へキサノィル才キシメチル、 1 - (へキサノィル才キシ) ェチル、 才クタノィル 才キシメチル、 1― (才クタノィル才キシ) エヂル、 デカノィルォキシメチル、 シクロペンチルカルポニル才キシメチル、 1 ーメチルシクロペンチルカルボニル 才キシメチル、 シクロへキシルカルボニル才キシメチル、 1 ーメチルシクロへキ シルカルボ二ル才キシメチル基等を挙げることができ、 好適には （c 2_ c6アル カノィル才キシ) メチル又は 1 一 ( c 2— c 6アルカノィル才キシ) ェチル基であ る。 Examples of the “C 2 —C. Alkanoyloxy C, 1 C 4 alkyl group” include, for example, acetooxymethyl, 1.1 (acetoxoxy) ethyl, 1.1 (acetoxoxy) propyl, and 11 (acetoxy) propyl. Butyl) propyl, propionyl xymethyl, 1- (propionyl) xytyl, isopropionyl xymethyl, 1- (isopropionyl) Ethyl, butyryloxymethyl, 1- (butyryloxy) ethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, bivaloyloxymethyl, 1- (bivaloyloxy) ethyl, 1-valeryloxymethyl, 1-yl (valeryloxy) methyl, Isovaleryloxymethyl, 1- (isovaleryl), methyl, 1- (hexanoyl) ethyl, 1- (hexanoyl) ethyl, 1- (ketanoyl), 1- (yl), 1- (ctanoyl) , cyclopentyl Luca Lupo sulfonyl old Kishimechiru, 1-methylstyrene cyclopentylcarbonyl old Kishimechiru, hexyl carbonyl old Kishimechiru cyclohexane, 1 rk in Shirukarubo sulfonyl old Kishimechiru group can be exemplified methyl cyclohexane, preferably (c 2 _ c 6 Al Kanoiru ) Methyl or 1 one (c 2 - c Ru 6 Arukanoiru old alkoxy) Echiru groups der.
Γ ( C ,一 C ,Qアルコキシ） カルボニル才キシ C ,一 c 4アルキル基」 としては、 例えば、 メトキシカルボニルォキシメチル、 1 一 （メ卜キシカルボニルォキシ） ェチル、 ェ卜キシカルボニル才キシメチル、 1 — (エトキシカルボニル才キシ） ェチル、 1 一 （ェ卜キシカルポニル才キシ） プロピル、 1 一 （ェ卜キシカルボ二 ル才キシ） プチル、 プロポキシカルボニル才キシメチル、 Ί 一 （プロポキシカル ポニル才キシ） ェチル、 イソプロポキシカルボニル才キシメチル、 1 一 （イソプ 口ポキシカルボニル才キシ） ェチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 1 一 (ブトキシカルボニル才キシ） ェチル、 イソブトキシカルボニル才キシメチル、 1 — (イソブトキシカルボニル才キシ） ェチル、 s —ブトキシカルポニル才キシ メチル、 1 — ( s —ブ卜キシカルボニル才キシ） ェチル、 t —ブ卜キシカルボ二 ル才キシメチル、 1 一 （ t 一ブトキシカルボニル才キシ） ェチル、 ペンチルォキ シカルボニル才キシメチル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニル才キシ） ェチル、 ( 1 —メチルブチル才キシカルボ： ルォキシ） メチル、 1 一 （ 1 —メチルプチル 才キシカルボニル才キシ） ェチル、 （ 2—メチルプチル才キシカルボ二ル才キ シ） メチル、 1 — ( 2—メチルブチル才キシカルボニル才キシ） ェチル、 （3— メチルブチル才キシカルボニル才キシ） メチル、 1 — ( 3—メチルブチル才キシ カルボニルォキシ） ェチル、 （ 1 —ェチルプロピル才キシカルボニル才キシ） メ チル、 1 — ( 1一ェチルプロピル才キシカルボニルォキシ） ェチル、 へキシル才 キシカルボニル才キシメチル、 1一 （へキシル才キシカルボニル才キシ） ェチル、 ( 1 ーメチルペンチル才キシカルボニル才キシ） メチル、 1 一 （ 1 ーメチルペン チル才キシカルボニル才キシ） ェチル、 才クチル才キシカルボニルォキシメチル, 1一 （才クチル才キシカルボニル才キシ） ェチル、 デシル才キシカルボ二ル才キ シメチル、 1一 （デシル才キシカルボニル才キシ） ェチル、 シクロペンチルカル ボニル才キシメチル、 1 — (シクロペンチル才キシカルボニルォキシ） ェチル、 シクロへキシルカルボニル才キシメチル、 1一 （シクロへキシル才キシカルボ二 ルォキシ） ェチル基等を挙げることができ、 好適に （c,— c6アルコキシ） 力 ルポニルォキシメチル又は 1 — { (C,— C6アルコキシ） 力ルポ二ル才キシ} ェ チル基である。 Gamma (C, one C, Q alkoxy) carbonyl old carboxymethyl C, is as an c 4 alkyl group ", for example, methoxycarbonyl O carboxymethyl, 1 i (main Bok alkoxycarbonyl O carboxymethyl) Echiru, E WINCH alkoxycarbonyl old Kishimechiru , 1 — (Ethoxycarbonyl) ethyl, 1-1 (Ethoxycarbonyl) propyl, 1.1 (Ethoxycarbonyl) butyl, Propoxycarbonyl, Ximethyl, Ί-I (Propoxycarbonyl) Ethyl, isopropoxycarbonyl methyl, 1- (isobutoxycarbonyl) methyl, butoxycarbonyloxymethyl, 1- (butoxycarbonyl) methyl, isobutoxycarbonyl, methyl 1- (isobutoxycarbonyl) ) Ethyl, s-butoxycarbonyl xymethyl, 1-(s-butoxycarbonyl) ethyl, t-butoxycarbonyl xymethyl, 1-(t-butoxycarbonyl) ethyl, pentyloxycarbonyl-xymethyl, 1-1 (pentyloxycarbonyl) Xy) ethyl, (1-Methylbutyl xycarboxy): methyl, 1- (1-methylbutyl xycarbonyl) xyethyl, (2-methylbutyl xycarboxy) methyl, 1- (2-methylbutyl) Methyl, 1- (3-Methylbutyloxycarbonyl) methyl, 1- (3-Methylbutyloxycarbonyloxy) methyl, (1—Ethylpropyloxycarbonyl) Tyl, 1 — (1-ethylpropyl xycarbonyloxy) ethyl, hexyl xycarbonyl xymethyl, 1- (hexyl xycarbonyl xy) methyl, (1-methylpentyl xycarbonyl xy) methyl, 1 (1-methylpentyl xycarbonyl) Xethyl, octyl xycarbonyloxymethyl, 1-1 (ethyl xycarbonyl) xytyl, decyl xycarbonyl, xymethyl, 11 (decyl xycarbonyl) A) -ethyl, cyclopentylcarbonyl-methyloxy, 1- (cyclopentylcarbonyl-oxycarbonyl) ethyl, cyclohexylcarbonyl-methyloxy, 1- (cyclohexylcarbonyl-oxycarbonyl) ethyl group, etc. preferably (c, - c 6 alkoxy) force Ruponi Okishimechiru or 1 - {(C, - C 6 alkoxy) force Lupo sulfonyl old carboxymethyl} is E butyl group.
「置換可フエニル基」 としては、 例えばフエニル、 3—フルオロフェニル、 4 —フル才ロフエニル、 3， 4—ジフル才ロフエニル、 3-メチルフエニル、 4- メチルフエニル、 3-メトキシフエ二ル、 4-メトキシフエ二ル、 3， 4ージメ 卜キシフエニル、 3， 4—メチレンジ才キシフエニル、 3 -ァセ卜キシフエニル， 4-ァセ卜キシフエ二ル基等を挙げることができ、 好適には無置換のフ： cニル基 である。 「C2— C,。アルカノィル才キシベンジル基 J としては、 例えば 2—ァセトキ シベンジル、 3—ァセ卜キシベンジル、 4—ァセ卜キシベンジル、 3—プロピオ 二ルペンジル、 4一プロピオニル才キシベンジル、 4一プチリル才キシベンジル， 4一バレリル才キシベンジル、 4一へキサノィル才キシベンジル、 4一才クタノ ィル才キシベンジル、 4—デカノィル才キシベンジル基等を挙げることができ、 好適には 3—又は 4一 （C2— C4アルカノィル才キシ） ベンジル基である。 re,— C,。アルカノィル基」 としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピ 才ニル、 プチリル、 ペンタノィル、 へキサノィル、 才クタノィル、 デカノィル基 を挙げることができ、 好適には C2— C6アルカノィル基である。 r ( C 6— C ,。ァリール） カルボ二ル基」 としては、 例えばべンゾィル、 1一 ナフトイル、 2—ナフトイル基を挙げることができ、 好適にはベンゾィル基であ る。 Examples of the "substituted phenyl group" include phenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl , 3,4-dimethyloxyphenyl, 3,4-methylenedimethoxyphenyphenyl, 3-acetoxoxyphenyl, 4-acetoxoxyphenyl group and the like, and preferably an unsubstituted phenyl group. It is. "C 2 —C ,. Alkanoyloxybenzyl group J is, for example, 2-acetoxybenzyl, 3-acetoxoxybenzyl, 4-acetoxoxybenzyl, 3-propionylpentyl, 4-propionyloxybenzyl, 4-propyryl. And xyloxybenzyl, 4-valeryl xyloxybenzyl, 4-hexanolyl xylbenzyl, 41-octylyl ketoxyl, 4-decanoyl xyloxybenzyl, and the like, preferably 3- or 41- (C 2 — a C 4 Arukanoiru old carboxymethyl) benzyl re, -. C ,. as Arukanoiru group ", for example formyl, Asechiru, propylene old alkenyl, Kisanoiru Puchiriru, Pentanoiru to, old Kutanoiru, can be mentioned Dekanoiru group, Preferably, it is a C 2 -C 6 alkanoyl group. Examples of the “r (C 6 —C, .aryl) carbonyl group” include, for example, benzoyl, 11-naphthoyl and 2-naphthoyl groups, and preferably a benzoyl group.
Γ ( C ,— C ,。アルコキシ） カルボニル基」 としては、 例えばメ卜キシカルボ ニル、 ェ卜キシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 ペン チル才キシカルボニル、 へキシル才キシカルボニル、 才クチル才キシ ルボニル, デシル才キシカルポニル基等が挙げられ、 好適には （C 2— C sアルコキシ） カル ボニル基である。 Examples of the “(C, —C, .alkoxy) carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, and octyloxycarbonyl. , it includes decyl old Kishikaruponiru group, preferably a - a (C 2 C s alkoxy) Cal Boniru group.
「アミノアシル基」 としては、 例えばグリシル、 ァラニル、 一ァラニル、 口 イシル、 イソロイシル、 フエ二ルァラニル、 ヒスチジル、 ァスパラギル、 プロリ ル、 リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ、 好適にはグリシル基である。 本発明の化合物 （ I ) 及びその薬理上許容されるエステルは、 必要に応じて、 「薬理上許容される塩」 を形成することができる。 Examples of the “aminoacyl group” include amino acid groups such as glycyl, alanyl, monoalanyl, oral isyl, isoleucyl, feniralanyl, histidyl, asparagyl, prolyl, and lysyl, and a glycyl group is preferable. The compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable ester thereof can form a “pharmaceutically acceptable salt” as required.
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 塩にする とが できるので、 その塩をいい、 そのような塩としては、 好適にはナトリウム塩、 力 リウ厶塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 のようなアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル 塩、 コパ'ル卜塩等の金属塩； アンモニゥ厶塩のような無機塩、 t—ォクチルアミ ン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシン アルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジ ン塩、 ジェチルァミン塩、 卜リエチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' ージベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジ エタノールアミン塩、 N—ベンジルーフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テ卜 ラメチルアンモニゥ厶塩、 卜リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩のような 有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩.、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のよ うな八ロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩； メタンスルホン酸塩、 トリフル才ロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩の ような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p-卜ルエンスルホ ン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、 酢酸、 りんご酸、 フマール酸塩、 コハク 酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、 ダリ シン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギ ン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 本発明の化合物 （ I ) 、 その薬理上許容される塩及びエステル誘導体は、 それ らの水和物又は溶媒和物を包含する。 前記一般式 （ I ) で表される化合物において、 下記の化合物が好適である。 ( 1 ) R'について The "pharmacologically acceptable salt" refers to the compound (I) of the present invention, which can be converted into a salt, and the salt is preferred. Such a salt is preferably a sodium salt, potassium hydroxide or the like. Salts, alkali metal salts such as lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, metal salts such as copper salts; Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenyldaricin alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, guanidine salts, getylamine salts, triethylamine salts, Dicyclohexylamine salt, N, N 'dibenzylethylenediamine salt, black mouth proforce salt, proforce salt, Ethanolamine salt, such as N- benzylidene roof ENE chill § Min salts, piperidines Rajin salts, Te Bok La methyl ammonium Niu 厶塩, Bok squirrel (hydroxymethyl) Aminometan salt Amine salts such as organic salts; hydrofluoric acid salts, hydrochloride, hydrobromide, hydrooctiodide such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate Inorganic acid salts such as methanesulfonate, trifluromethanesulfonate, lower alkanesulfonates such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, and arylsulfonates such as p-toluenesulfonate Acetic acid, malic acid, fumarate salt, succinate salt, citrate salt, tartrate salt, oxalate salt, maleate salt and the like; and daricin salt, lysine salt, arginine salt, orditin salt, Amino acid salts such as glutamate and aspartate can be mentioned. The compound (I) of the present invention, its pharmacologically acceptable salts and ester derivatives include their hydrates or solvates. Among the compounds represented by the general formula (I), the following compounds are preferred. (1) About R '
( 1 — 1 ) R'が、 式 C O N R4R5で表される基、 シァノ基又は式 C H2N R7 R8 で表される基である化合物。 (1 - 1) R 'is a group represented by the formula CONR 4 R 5, compound a group represented by Shiano group or the formula CH 2 NR 7 R 8.
( 1 - 2 ) R'が、 式 CO N R4R5で表される基又は式 C H2N R7R8で表される 基である化合物。 (1-2) The compound wherein R 'is a group represented by the formula CO NR 4 R 5 or a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 .
( 1 - 3 ) R'が、 式 C O N R4R 5で表される基である化合物。 (2) R2について (1 - 3) R 'is a compound which is a group represented by the formula CONR 4 R 5. (2) About R 2
( 2— 1 ) R2が、 水素原子又は C,一 C3アルキル基である化合物。 (2-1) The compound wherein R 2 is a hydrogen atom or a C, 1 C 3 alkyl group.
(2 - 2) R2が、 水素原子である化合物。 (2-2) The compound wherein R 2 is a hydrogen atom.
(3 ) R3について (3) R 3
(3 - 1 ) R3が、 水素原子又は C,— C 3アルキル基である化合物。 (3-1) The compound wherein R 3 is a hydrogen atom or a C, —C 3 alkyl group.
(3— 2 ) R3が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である化合物。 (4) R4について (3-2) The compound wherein R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. (4) About R 4
(4 - 1 ) R 4が水素原子又は C,一 C3アルキル基である化合物。 (4-1) The compound wherein R 4 is a hydrogen atom or a C, 1 C 3 alkyl group.
(4 - 2) R 4が水素原子、 メチル又はイソプロピル基である化合物。 (5) R5について (4-2) The compound wherein R 4 is a hydrogen atom, a methyl or an isopropyl group. (5) About R 5
(5— 1 ) Rsが水素原子、 C,一 C6アルキル基 （置換基群 Aから選択される同 一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） 又は 4乃至 6員含窒素複 素環基である化合物。 (5-1) R s is a hydrogen atom, a C, 1C 6 alkyl group (which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from substituent group A), or 4 to 6 members A compound that is a nitrogen-containing complex ring group.
(5 - 2) R5が水素原子、 C,一 C6アルキル基 （置換基群 Aから選択される同 一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） 、 ァゼチジニル、 ピロリ ジニル又はピペリジニル基である化合物。 ' (5 - 2) R 5 is a hydrogen atom, C, (which may be substituted with same or different 1 to 3 groups selected from Substituent Group A) one C 6 alkyl group, Azechijiniru, H. Jiniru Or a compound which is a piperidinyl group. '
(6) R4及び R5について (6) About R 4 and R 5
(6— 1 ) R4及び R5が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員 含窒素複素環を形成する基 （置換基群 Bから選択される同一又は異なる Ί又は 2 個の基で置換されていてもよい） である化合物。 (6-1) a group in which R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (the same or different Ί or 2 selected from substituent group B) ).
( 6— 2 ) R4及び R5が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつてァゼチジノ, ピペラジノ、 モルホリノ又はチ才モルホリノ基 （これらの基は置換基群 Bから選 択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） である化合物 £ (6-2) R 4 and R 5 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azetidino, piperazino, morpholino or thiocyanate morpholino group (the same or different groups selected from substituent group B) 1 or be substituted by two groups which are also be) compound £
,  ,
(7) R6について (7) About R 6
(7 - 1 ) が、 水素原子又は C,— C 3アルキル基である化合物。 (7-1) The compound wherein (1) is a hydrogen atom or a C, —C 3 alkyl group.
(7— 2) R6が、 水素原子である化合物。 (8) R7について (7-2) The compound wherein R 6 is a hydrogen atom. (8) About R 7
(8— 1 ) R7が、 水素原子又は C,一 C3アルキル基である化合物。 (8-1) The compound wherein R 7 is a hydrogen atom or a C, 1C 3 alkyl group.
(8— 2 ) R7が、 水素原子又はメチル基である化合物。 (8-2) The compound wherein R 7 is a hydrogen atom or a methyl group.
(8— 3 ) R7が、 水素原子である化合物。 (9) R8について (8-3) The compound wherein R 7 is a hydrogen atom. (9) About R 8
(9一 Ί ) R8が、 水素原子、 C,— C3アルキル基、 C,一 C3アルカノィル基、 ベ ンゾィル基 （置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換さ れていてもよい） 、 （C,— C3アルコキシ） カルボニル基、 チ才フェン力ルポ二 ル基、 フランカルポニル基又はピリジンカルボニル基である化合物。 (91) R 8 is a hydrogen atom, a C, -C 3 alkyl group, a C, -C 3 alkanoyl group, a benzoyl group (the same or different one or two groups selected from substituent group B) A compound which may be substituted), (C, —C 3 alkoxy) carbonyl group, thiophene group, furancarponyl group or pyridinecarbonyl group.
(9 - 2) R8が、 水素原子、 ベンゾィル基 （置換基群 Bから選択される同一又 は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） 、 チ才フェン— 2—カルボ二 ル基、 フラン— 2—力ルポニル基又はピリジン— 3—カルボニル基である化合物。 ( Ί 0 ) nについて (9-2) R 8 is a hydrogen atom, a benzoyl group (may be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B), Or a furan-2-furonyl group or a pyridine-3-carbonyl group. (Ί 0) n
( 1 0 - 1 ) nが Ίである化合物。  (10-1) A compound in which n is Ί.
( 1 1 ) Xについて (1 1) About X
( 1 1 - 1 ) Xが、 酸素原子であるィ k合物。 上記における好適な置換基を 2又はそれ以上任意に組み合わせて得られる化合 物は更に好適であり、 例えば下記の化合物を挙げることができる。  (1 1-1) A compound in which X is an oxygen atom. Compounds obtained by arbitrarily combining two or more of the preferable substituents described above are more preferable, and examples thereof include the following compounds.
( 1 2 ) R1が式 C 0 N R4R5で表される基 （式中、 R4が水素原子又は C，— C3 アルキル基であり、 R5が水素原子、 Ci一 C6アルキル基 （置換基群 Aから選択 される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） 又は 4乃至 6員 含窒素複素環基である） であり、 R 2が水素原子であリ、 nが 1であり、 Xが酸 素原子又は硫黄原子である化合物。 (1 2) R 1 is a group represented by the formula C 0 NR 4 R 5 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C, —C 3 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, Ci-C 6 alkyl R 2 is a hydrogen atom (which may be substituted with 1 to 3 same or different groups selected from substituent group A) or a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group. A compound wherein n is 1 and X is an oxygen atom or a sulfur atom.
( 1 3 ) R1が式 C O N R4R5で表される基 （式中、 R 4が水素原子、 メチル又は イソプロピル基であり、 R5が水素原子、 C,一 C6アルキル基 （置換基群 Aから 選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） 、 ァゼチジ ニル、 ピロリジニル又はピペリジニル基である） であり、 nが 1であり、 Xが酸 素原子又 (ま硫黄原子である化合物。 (13) R 1 is a group represented by the formula CONR 4 R 5 (wherein R 4 is a hydrogen atom, a methyl or isopropyl group, R 5 is a hydrogen atom, a C, C 6 alkyl group (substituent May be substituted with 1 to 3 same or different groups selected from group A), azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl group), n is 1 and X is an oxygen atom or ( Compounds that are also sulfur atoms.
( 1 4 ) R1が式 C O N R4R5で表される基 （式中、 R4及び R5がそれらが結合す る窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員含窒素複素環を形成する基 （置換基群 Bか ら選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） である） であり、 R 2が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子であ る化合物。 (14) R 1 is a group represented by the formula CONR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are A group which forms a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring together with a nitrogen atom which may be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B) R 2 is a hydrogen atom, n is 1, and X is an oxygen atom or a sulfur atom.
( 1 5 ) R1が式 C O N R4R5で表される基 （式中、 R 4及び R 5がそれらが結合す る窒素原子と一緒になつてァゼチジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ又はチオモルホ リノ基 （これらの基は置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基 で置換されていてもよい） である） であり、 R2が水素原子であり、 nが 1であ り、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物。 (15) R 1 is a group represented by the formula CONR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form an azetidino, piperazino, morpholino or thiomorpholino group (these May be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B)), R 2 is a hydrogen atom, n is 1, X is Is a compound wherein is an oxygen atom or a sulfur atom.
( 1 6 ) R'がシァノ基であり、 R2が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素 原子又は硫黄原子である化合物。 (16) The compound, wherein R ′ is a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, n is 1, and X is an oxygen atom or a sulfur atom.
( 1 7 ) R 1が式 C H2N R7 R8で表される基 （式中、 R 7は水素原子又は C ,一 C 3 アルキル基であり、 R8が、 水素原子、 C,一 C3アルキル基、 Ci— C3アルカノィ ル基、 ベンゾィル基 （置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基 で置換されていてもよい） 、 （C,— C3アルコキシ） カルボ二ル基、 チ才フェン カルボ二ル基、 フランカルボニル基又はピリジンカルボニル基である） であり、 R2が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物 c (17) R 1 is a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 (wherein, R 7 is a hydrogen atom or a C 1, C 3 alkyl group, and R 8 is a hydrogen atom, C, 1 C 3 alkyl group, Ci—C 3 alkanol group, benzoyl group (may be substituted by one or two same or different groups selected from substituent group B), (C, —C 3 alkoxy) carboxy A compound c ) wherein R 2 is a hydrogen atom, n is 1, and X is an oxygen atom or a sulfur atom.
( 1 8 ) R 'が式 C H2N R7 R8で表される基 （式中、 R 7は水素原子又はメチル基 であり、 R8が、 水素原子、 ベンゾィル基 （置換基群 Bから選択される同一又は 異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） 、 チ才フェン— 2—カル'ポニル 基、 フラン一 2—カルボニル基又はピリジン— 3—力ルポニル基である） であり, R2が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物 £ 本発明の化合物 （ I ) は、 表 1乃至 5に具体的に例示することができる。 なお, 本発明の化合物 （ I ) はこれらの例示化合物に限定されるものではない。 表 1乃至 5において、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基、 iPrは イソプロピル基、 Buはプチル基、 Penはペンチル基、 Hexはへキシル基、 cPrはシ クロプロピル基、 cBuはシクロブチル基、 cPenはシクロペンチル基、 cHexはシク 口へキシル基、 Aztはァゼチジニル基、 Pyrはピロリジニル基、 Pipはピベリジ. ル基、 Phはフエ二ル基を示す。 また、 posi onは硫黄原子の結合位置を示す。 (18) R ′ is a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 8 is a hydrogen atom, a benzoyl group (selected from substituent group B Which may be substituted with one or two groups which are the same or different as described above), is a thiophene-2-carbyl-ponyl group, a furan-1-carbonyl group or a pyridine-3-carbonyl group. , R 2 is a hydrogen atom, n is 1, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom £ compound (I) of the present invention can be specifically exemplified in Table 1-5. The compound (I) of the present invention is not limited to these exemplified compounds. In Tables 1 to 5, Me is methyl group, Et is ethyl group, Pr is propyl group, iPr is isopropyl group, Bu is butyl group, Pen is pentyl group, Hex is hexyl group, cPr is cyclopropyl group, cBu Is cyclobutyl group, cPen is cyclopentyl group, cHex is cycle Oral hexyl group, Azt is azetidinyl group, Pyr is pyrrolidinyl group, Pip is piberidyl group, Ph is phenyl group. Position indicates the bonding position of the sulfur atom.
(表 1 )  (table 1 )
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Figure imgf000017_0001
Pnri Mn u . Y Λ n n c ί t i nn l\ Pnri Mn u. Y Λ n n c ί t i nn l \
1 -1 ς 1 μ n 1 -1 ς 1 μ n
1 -? Q 1 Q u n Ma  1-? Q 1 Q u n Ma
ϋ u Π L  ϋ u Π L
1 -4 Q 1 3 H P r  1 -4 Q 1 3 H P r
1-5 s 1 3 H i Pr  1-5 s 1 3 Hi Pr
1-6 s 1 3 H Bu  1-6 s 1 3 H Bu
1-7 s 1 3 H Pen  1-7 s 1 3 H Pen
1-8 s 1 3 H Hex  1-8 s 1 3 H Hex
1-9 s 1 3 H cPr  1-9 s 1 3 H cPr
1-10 s 1 3 H cBu  1-10 s 1 3 H cBu
1-11 s 1 3 H cPen  1-11 s 1 3 H cPen
1-12 s 1 3 H cHex  1-12 s 1 3 H cHex
1-13 s 1 3 Me H  1-13 s 1 3 Me H
1-14 s 1 3 Me Me  1-14 s 1 3 Me Me
1-15 s 1 3 Me Et  1-15 s 1 3 Me Et
1-16 s 1 3 Me Pr  1-16 s 1 3 Me Pr
1-17 s · 1 3 Me i Pr  1-17 s1 3 Me i Pr
1-18 s 1 3 Me Bu aw - I 1-18 s 1 3 Me Bu aw-I
9ト I  9 to I
9W 9t^-L  9W 9t ^ -L
U8<J -l ng 9W ε - 1 92 ! 9W - 1  U8 <J -l ng 9W ε-1 92! 9W-1
Jd lト I 13 9W 0 - I 8ΙΛΙ 6ε-ι H 88-L 02 ΘΗ3 H 12-1  Jd l I 13 9W 0-I 8ΙΛΙ 6ε-ι H 88-L 02 ΘΗ3 H 12-1
H 9ε - 1 ngo H S8-1  H 9ε-1 ngo H S8-1
H - I H εε-ι  H-I H εε-ι
U8d H ΖΖ-[ na H ΙΕ-Ι  U8d H ΖΖ- [na H ΙΕ-Ι
Jd ! H οε-ι  Jd! H οε-ι
J d H 6Ζ-1 13 H 2Ζ-1 01  J d H 6Ζ-1 13 H 2Ζ-1 01
H π-ι  H π-ι
H H 92-1 χθμο aw  H H 92-1 χθμο aw
ΧΘΗ3 3W 2-1  ΧΘΗ3 3W 2-1
9W £2-1 ngo 9W ΖΖ-1  9W £ 2-1 ngo 9W ΖΖ-1
12-1  12-1
X9H 8W ΟΖ-1  X9H 8W ΟΖ-1
U3d 9W 61-1  U3d 9W 61-1
91 91
9Ϊ 00請 Zdf/IDd 6f 8690/ OZ OAV H H ε ι 0 92-1 9Ϊ 00 contract Zdf / IDd 6f 8690 / OZ OAV HH ε ι 0 92-1
ΧΘΗ3 ε s SZ-L  ΧΘΗ3 ε s SZ-L
X8H0 aw ε s - 1  X8H0 aw ε s-1
U9dO ャ ε s ι-\ ngo ε s Ζί-Ϊ  U9dO ε s ι- \ ngo ε s Ζί-Ϊ
ε s ιζ-ι
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ε s ιζ-ι
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U8d 9l\l ε s 69-1 ng ε s 89-1 U8d 9l \ l ε s 69-1 ng ε s 89-1
■id ! 9W ε s 9-1■ id! 9W ε s 9-1
Jd 9 s 99-1Jd 9 s 99-1
13 ε s 99-1 13 ε s 99-1
3ΪΙΙ ε s - 1 3ΪΙΙ ε s-1
H 9 s 89-1 H 9 s 89-1
H ε s 29-1 91 H ε s 29-1 91
U3c|3 H ε s 19-1 ngo H ε s 09-1 U3c | 3 H ε s 19-1 ngo H ε s 09-1
H 9 s 6S-1  H 9 s 6S-1
X9H H ε s 89-1  X9H H ε s 89-1
H ε s Ζ9-1 01 ng H ε s 9S-1 H ε s Ζ9-1 01 ng H ε s 9S-1
Jd ! H ε s 99-1Jd! H ε s 99-1
Jd H ε S S-1Jd H ε S S-1
13 H ε S £9-1 13 H ε S £ 9-1
H ε S 29-1 H ε S 29-1
H H ε S L9-1 H H ε S L9-1
X8H0 9W ε ζ S ΟΒ-1  X8H0 9W ε ζ S ΟΒ-1
X8H3 3 ε ι S 6ト 1  X8H3 3 ε ι S 6 to 1
U8d3 9W 8 ι S 8 一 1 t nnoo/ oozdr/ijd 6C8690請 OAV Jd ! H ε τ 0 90L-1 U8d3 9W 8 ι S 8 1 1 t nnoo / oozdr / ijd 6C8690 contract OAV Jd! H ε τ 0 90L-1
」d H ε ι 0  '' D H ε ι 0
13 H ε ι 0 εοι-ι 13 H ε ι 0 εοι-ι
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H H 8 ζ 0 101- 1 92 ε ι 0 00L-1  H H 8 ζ 0 101- 1 92 ε ι 0 00L-1
X8H3 aw ε ί 0 66-1  X8H3 aw ε ί 0 66-1
U8d3 ε ι 0 86-1 ngo ε ι 0 丄 6-1  U8d3 ε ι 0 86-1 ngo ε ι 0 丄 6-1
aw ε ι 0 96-1 02  aw ε ι 0 96-1 02
9 , ι 0 96-1 ε ι 0 t^6-l ng 9W ε ι 0 £6-1 9, ι 0 96-1 ε ι 0 t ^ 6-l ng 9W ε ι 0 £ 6-1
Jd ! ε ι 0 26-1 Jd! Ε ι 0 26-1
J d ε ι 0 16-1 9 L J d ε ι 0 16-1 9 L
13 3W ε ι 0 06 - 1 13 3W ε ι 0 06-1
ε ι 0 68-1 ε ι 0 68-1
H ε ι 0 88-1 H ε ι 0 88-1
ΧΘΗ3 H ε ι 0 8-1  ΧΘΗ3 H ε ι 0 8-1
U8d3 H 9 L 0 98-1 01 ngD H 8 ι 0 S8-L  U8d3 H 9 L 0 98-1 01 ngD H 8 ι 0 S8-L
H ε ι 0 t^ -L H ε ι 0 t ^ -L
H ε ι 0 SS-LH ε ι 0 SS-L
H ε ι 0 Z2-1 ng H ε ι 0 18-1H ε ι 0 Z2-1 ng H ε ι 0 18-1
Jd ! H ε ι 0 08-1Jd! H ε ι 0 08-1
Jd H ε 0 6 - 1Jd H ε 0 6-1
13 H ε 0 8 - I 13 H ε 0 8-I
9W H ε 0 LL-l  9W H ε 0 LL-l
81 nnoo/ oozdr/ijd 6C8690請 OAV o 81 nnoo / oozdr / ijd 6C8690 contract OAV o
I I I I
Ξ Ξ
ェ ェ ェ ェ
ェThe
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Figure imgf000022_0001
2-4 S 1 3 H H Pr2-4 S 1 3 H H Pr
2-5 S 3 H H i Pr 2-5 S 3 H Hi Pr
2-6 S 3 H H Bu  2-6 S 3 H H Bu
2-7 S 3 H Me Me  2-7 S 3 H Me Me
2-8 S 3 H Me Et  2-8 S 3 H Me Et
2-9 S 3 H Me Pr  2-9 S 3 H Me Pr
2-10 S 3 H Me i Pr  2-10 S 3 H Me i Pr
2-11 S 3 . H Me Bu  2-11 S 3. H Me Bu
2-12 S 3 H Et Et  2-12 S 3 H Et Et
2-13 S 3 H Et Pr  2-13 S 3 H Et Pr
2-14 S 3 H Et i Pr  2-14 S 3 H Et i Pr
2-15 S 3 H Et Bu  2-15 S 3 H Et Bu
2-16 S 3 H Pr Pr  2-16 S 3 H Pr Pr
2-17 S 3 H Pr i Pr  2-17 S 3 H Pr i Pr
2-18 S 3 H Pr Bu '  2-18 S 3 H Pr Bu '
2-19 S 3 H i Pr i Pr  2-19 S 3 Hi Pr i Pr
2-20 S 3 H i Pr Bu  2-20 S 3 Hi Pr Bu
2-21 S 3 H Bu Bu  2-21 S 3 H Bu Bu
2-22 S 3 H H CH2CH20H 2-22 S 3 HH CH 2 CH 2 0H
2-23 S 3 H Me CH2CH2OH 2-23 S 3 H Me CH 2 CH 2 OH
2-24 S 3 H Et CH2CH2OH 2-24 S 3 H Et CH 2 CH 2 OH
2-25 S 3 H Pr CH2CH2OH 2-25 S 3 H Pr CH 2 CH 2 OH
2-26 S 3 H i Pr CH2CH2OH 2-26 S 3 Hi Pr CH 2 CH 2 OH
2-27 s 1 3 H H CH (CH,) CH,OH 2-27 s 1 3 H H CH (CH,) CH, OH
2-28 s 3 H H CH(CH20H)CH20H 2-28 s 3 HH CH (CH 2 0H) CH 2 0H
2-29 s 1 3 H H CH(CH2CH3) CH2OH2-29 s 1 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH
2-30 s 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2OH2-30 s 3 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 OH
2-31 s 3 H H CH2CH2NH2 2-31 s 3 HH CH 2 CH 2 NH 2
2-32 s 1 3 H H CH(CH3)CH2NH2 2-33 S 3 H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-34 S 3 H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-35 S 3 H CH2C00H 2-32 s 1 3 HH CH (CH 3 ) CH 2 NH 2 2-33 S 3 H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2 2-34 S 3 H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2 2-35 S 3 H CH 2 C00H
2-36 S 3 H CH(CH3)C00H 2-37 S 3 H CH(CH20H)C00H 2-38 S 3 H CH(CH2CH3)C00H 2-39 S 3 H CH(CH(CH3)2)C00H 2-36 S 3 H CH (CH 3 ) C00H 2-37 S 3 H CH (CH 2 0H) C00H 2-38 S 3 H CH (CH 2 CH 3 ) C00H 2-39 S 3 H CH (CH (CH 3 ) 2 ) C00H
HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHH  HHHHHHHHH HHHHHHHHHHHHHHHHHHH
2-40 S 3 H CH2C0NH2 2-40 S 3 H CH 2 C0NH 2
2-41 S 3 H CH(CH3)C0NH2 2-42 S 3 H CH(CH20H)C0NH2 2-43 S 3 H CH(CH2CH3)C0NH2 2-44 S 3 H CH(CH(CH3)2)CONH2 2-45 S 3 H cPr 2-41 S 3 H CH (CH 3 ) C0NH 2 2-42 S 3 H CH (CH 2 0H) C0NH 2 2-43 S 3 H CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2 2-44 S 3 H CH ( CH (CH 3 ) 2 ) CONH 2 2-45 S 3 H cPr
2-46 S 3 H cBu 2-46 S 3 H cBu
2 - 47 S 3 H cPen 2-47 S 3 H cPen
2-48 S 3 H cHex 2-48 S 3 H cHex
2-49 S 3 H 3-Azt 2-49 S 3 H 3-Azt
2-50 S 3 H 3-Py r 2-50 S 3 H 3-Py r
2-51 S 3 H 3- Pip 2-51 S 3 H 3- Pip
2-52 S 3 H 4- Pip 2-52 S 3 H 4- Pip
2-53 S 3 H 2-C00H-Ph 2-53 S 3 H 2-C00H-Ph
2-54 S 3 H 2-C0NH2-P 2-54 S 3 H 2-C0NH 2 -P
2-55 S 3 H 3 - COOH-Ph 2-55 S 3 H 3-COOH-Ph
2-56 s 3 H 3 - CONH厂 Ph 2-56 s 3 H 3-CONH Factory Ph
2-57 s 3 H 4- C00H-Ph 2-57 s 3 H 4- C00H-Ph
2-58 s 3 H 4-C0NH2-Ph
Figure imgf000024_0001
2-58 s 3 H 4-C0NH 2 -Ph
Figure imgf000024_0001
2-61 s 3 2-62 S 1 3 H -CH2CH20CH2CH2-2-61 s 3 2-62 S 1 3 H -CH 2 CH 2 0CH 2 CH 2-
2-63 S 1 3 H - CH2CH2SCH2CH2 -2-63 S 1 3 H-CH2CH2SCH2CH2-
2-64 S 1 3 H -CH2CH2NHCH2CH2-2-64 S 1 3 H -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2-
2-65 S 1 3 H -CH2CH(0H)CH2-2-65 S 1 3 H -CH 2 CH (0H) CH 2-
2-66 S 1 3 * H -CH2CH(0H)CH2CH2-2-66 S 1 3 * H -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2-
2 - 67 S 1 3 H -CH2CH(0H)CH2CH2CH2-2-67 S 1 3 H -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-68 S 1 3 H -CH2CHzCH(0H)CH2CH2-2-68 S 1 3 H -CH 2 CH z CH (0H) CH 2 CH 2-
2-69 S 1 3 H -CH(CO0H)CH2CH2-2-69 S 1 3 H -CH (CO0H) CH 2 CH 2-
2-70 S 1 3 H -CH(C0NH2)CH2CH2-2-70 S 1 3 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-71 S 1 3 H -CH(CH20H)CH2CH2-2-71 S 1 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-72 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2-2-72 S 1 3 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-73 S ' 1 3 H -CH(C00H)CH2CH2CH2-2-73 S '1 3 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-74 S 1 3 H -CH(C0NH2)CH2CHzCH2-2-74 S 1 3 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH z CH 2-
2-75 S 1 3 . H -CH(CH20H)CH2CH2CH2-2-75 S 13. H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-76 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-2-76 S 1 3 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-77 S 1 3 H -CH(C00H)CH2CH2CH2CH2-2-77 S 1 3 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-78 S 1 3 H -CH(C0NH2)CH2CH2CH2CH2-2-78 S 1 3 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-79 S 1 3 H -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2-2-79 S 1 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-80 S 1 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-2-80 S 1 3 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-81 S 1 3 H -CH2CH(C00H) CH2CH2CH2-2-81 S 1 3 H -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-82 S 1 3 H -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-2-82 S 1 3 H -CH 2 CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-83 S 1 3 H -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-2-83 S 1 3 H -CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2-
2-84 S 1 3 H -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- c U 2-84 S 1 3 H -CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 -c U
OO 0 Π し ti し（i2し n し uun し し π2 OO 0 Π then ti (i 2 then n then uun then π 2
2-86 s ' 3 H -CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2-2-86 s' 3 H -CH 2 CH 2 CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-87 s 3 H - CH2CH2CH(CH20H)CH2CH2 -2-87 s 3 H-CH 2 CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-88 s 3 H -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-2-88 s 3 H -CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-89 s 3 Me H H 2-89 s 3 Me H H
2-90 s 3 Me H Me 2-91 S 1 3 Me H Et2-90 s 3 Me H Me 2-91 S 1 3 Me H Et
2-92 S 1 3 Me H Pr 2-92 S 1 3 Me H Pr
2-93 S 1 3 Me H i Pr  2-93 S 1 3 Me Hi Pr
2-94 S 1 3 Me H Bu  2-94 S 1 3 Me H Bu
S 1 3 Me Me Me  S 1 3 Me Me Me
2-96 S 1 3 Me Me Et  2-96 S 1 3 Me Me Et
2-97 S 1 3 Me Me Pr  2-97 S 13 Me Me Pr
2-98 S 1 3 Me Me i Pr  2-98 S 1 3 Me Me i Pr
2-99 S 1 3 Me Me Bu  2-99 S 1 3 Me Me Bu
2-100 S 1 3 Me Et Et  2-100 S 1 3 Me Et Et
2-101 S 1 3 Me Et Pr  2-101 S 1 3 Me Et Pr
2-102 S 1 3 Me Et i Pr  2-102 S 1 3 Me Et i Pr
2-103 s 3 Me Et Bu  2-103 s 3 Me Et Bu
2-104 s . 1 3 Me Pr Pr  2-104 s .13 Me Pr Pr
2-105 s 1 3 Me Pr i Pr  2-105 s 1 3 Me Pr i Pr
2-106 s 1 3 Me Pr Bu  2-106 s 1 3 Me Pr Bu
2-107 s 1 3 Me i Pr i Pr  2-107 s 1 3 Me i Pr i Pr
2-108 s 1 3 Me i Pr Bu  2-108 s 1 3 Me i Pr Bu
2-109 s 1 3 Me Bu Bu  2-109 s 1 3 Me Bu Bu
2-110 s 3 Me H CH2CH20H 2-110 s 3 Me H CH 2 CH 2 0H
2-111 s 1 3 Me Me CH2CH2OH 2-111 s 1 3 Me Me CH 2 CH 2 OH
2-112 s 3 Me Et CH2CH20H 2-112 s 3 Me Et CH 2 CH 2 0H
2-113 s 1 3 Me Pr CH2CH20H 2-113 s 1 3 Me Pr CH 2 CH 2 0H
2-114 s 3 Me i p r CH CH,0H  2-114 s 3 Me i p r CH CH, 0H
2-115 s 1 3 Me H CH(CH3)CH20H2-115 s 1 3 Me H CH (CH 3 ) CH 2 0H
2-116 s 3 Me H CH(CH20H)CH20H2-116 s 3 Me H CH (CH 2 0H) CH 2 0H
2-117 s 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH20H2-117 s 1 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H
2-118 s 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH20H2-118 s 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H
2-119 s 1 3 Me H CH2CH2NH2 2-120 S 1 3 Me H CH(CH3)CH2NH2 2-121 S 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-122 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-123 S 1 3 Me H CH2COOH 2-119 s 1 3 Me H CH 2 CH 2 NH 2 2-120 S 13 Me H CH (CH 3 ) CH 2 NH 2 2-121 S 13 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2 2-122 S 13 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2 2-123 S 1 3 Me H CH 2 COOH
2-124 S 1 3 Me H CH(CH3)COOH 2-125 S 1 3 Me H CH(CH20H)C00H 2-126 S 1 3 Me H CH(CH2CH3)C00H 2-127 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)C00H 2-128 S 1 3 Me H CH2C0NH2 2-124 S 13 Me H CH (CH 3 ) COOH 2-125 S 13 Me H CH (CH 2 0H) C00H 2-126 S 13 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C00H 2-127 S 1 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) C00H 2-128 S 1 3 Me H CH 2 C0NH 2
2-129 S 1 3 Me H CH(CH3)CONH2 2-130 S 1 3 Me H CH(CH20H)C0NH2 2-131 S 1 3 Me H CH(CH2CH3)CONH2 2-129 S 1 3 Me H CH (CH 3 ) CONH 2 2-130 S 1 3 Me H CH (CH 2 0H) C0NH 2 2-131 S 1 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CONH 2
1  1
2-132 S 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)CONH2 2-132 S 1 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CONH 2
ェ  The
2-133 S 1 3 Me H cPr 2-133 S 1 3 Me H cPr
2-134 S 1 3 Me H cBu 2-134 S 1 3 Me H cBu
2-135 S 1 3 Me H cPen 2-135 S 1 3 Me H cPen
2-136 s 3 Me H cHex 2-136 s 3 Me H cHex
2-137 S 1 3 Me H 3-Azt 2-137 S 1 3 Me H 3-Azt
2-138 s 3 Me H 3-Pyr 2-138 s 3 Me H 3-Pyr
2-139 S 1 3 Me H 3 - Pip 2-139 S 1 3 Me H 3-Pip
2-140 S 1 3 Me H 4 - P i p 2-140 S 1 3 Me H 4-P i p
2-141 S 1 3 Me H . 2- COOH-Ph 2-141 S 1 3 Me H. 2- COOH-Ph
2-142 S 1 3 Me H 2-142 S 1 3 Me H
2-143 S 1 3 Me H 3- COOH-Ph 2-143 S 1 3 Me H 3- COOH-Ph
2-144 S 1 3 Me H 2-144 S 13 Me H
2-145 s 3 Me H 4-C00H-Ph 2-145 s 3 Me H 4-C00H-Ph
2-146 S 1 3 Me H2-146 S 1 3 Me H
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
2— 148 S 1 3 Me -CH2 CHgC C - 2-149 S 3 Me - CH2CH2CH2CH2CH厂 2— 148 S 1 3 Me -CH 2 CHgC C- 2-149 S 3 Me-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH Factory
2-150 S 3 Me -CH2CH2OCH2CH2- 2-151 S 3 Me - CH2CH2SCH2CH2 - 2-152 S 3 Me -CH2CH2NHCH2CH2- 2-153 S 3 Me -CH2CH(0H)CH2- 2-154 S 3 Me -CH2CH(OH)CH2CH2- , 2-155 S 3 Me -CH2CH(0H) CH2CH2CH2- 2-156 S 3 Me - CH2CH2CH(0H)CH2CH厂 2-157 S 3 Me -CH(COOH)CH2CH2- 2-158 S 3 e -CH(C0NH2)CH2CH2- 2-159 S 3 e -CH(CH20H)CH2CH2- 2-160 S 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2- 2-161 S 3 Me -CH(COOH)CH2CH2CH2- 2-162 S 3 e -CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 2-163 S 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2- 2-164 S 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-165 S 3 Me -CH(C00H)CH2CH2CH2CH2- 2-166 S 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2- 2-167 S 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2- 2-168 S 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2- 2-169 S 3 Me -CH2CH(C00H)CH2CH2CH2- 2-170 S 3 Me -CH2CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 2-171 S 3 Me -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2- 2-172 S 3 Me -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-173 s 3 Me -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2- 2-174 s 3 Me -CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2- 2.-175 s 3 Me -CH2CH2CH(CH20H) CH2CH2- 2-176 s 3 Me -CH2CH2CH(CH2NH2) CH2CH2- 2-177 s 3 H H H 2-178 S 2 3 H H Me 2-150 S 3 Me -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - 2-151 S 3 Me - CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 - 2-152 S 3 Me -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 - 2- 153 S 3 Me -CH 2 CH ( 0H) CH 2 - 2-154 S 3 Me -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 -, 2-155 S 3 Me -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-156 S 3 Me - CH 2 CH 2 CH (0H) CH 2 CH厂2-157 S 3 Me -CH (COOH) CH 2 CH 2 - 2-158 S 3 e -CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 - 2-159 S 3 e -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 - 2-160 S 3 Me -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-161 S 3 Me -CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-162 S 3 e -CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-163 S 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2 -164 S 3 Me -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-165 S 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-166 S 3 Me -CH (CONH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-167 S 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-168 S 3 Me -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-169 S 3 Me -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-170 S 3 Me -CH 2 CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-171 S 3 Me -CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-172 S 3 Me -CH 2 CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-173 s 3 Me -CH 2 CH 2 CH (COOH) CH 2 CH 2 - 2-174 s 3 Me -CH 2 CH 2 CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 - 2.-175 s 3 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 - 2-176 s 3 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-177 s 3 HHH 2-178 S 2 3 HH Me
2-179 S 2 3 H H Et 2-179 S 2 3 H H Et
2-180 S 2 3 H H Pr  2-180 S 2 3 H H Pr
2-181 S 2 3 H H iPr  2-181 S 2 3 H H iPr
2-182 S 2 3 H H BU  2-182 S 2 3 H H BU
2-183 S 2 3 H Me Me  2-183 S 2 3 H Me Me
2-184 S 2 3 H Me Et  2-184 S 2 3 H Me Et
2-185 S 2 3 H Me Pr  2-185 S 23 H Me Pr
2-186 S 2 3 H Me i Pr  2-186 S 2 3 H Me i Pr
2-187 S 2 3 H Me Bu  2-187 S 23 H Me Bu
2-188 S 2 3 H Et Et  2-188 S 2 3 H Et Et
2-189 S 2 3 H Et Pr  2-189 S 23 H Et Pr
2 - 190 S 2 3 H Et i Pr  2-190 S 23 H Et i Pr
2-191 S 2 3 H Et Bu  2-191 S 2 3 H Et Bu
2-192 S 2 3 H Pr Pr  2-192 S 2 3 H Pr Pr
2-193 S 2 3 H Pr i Pr  2-193 S 2 3 H Pr i Pr
2-194 S 2 3 H Pr Bu  2-194 S 23 H Pr Bu
2-195 S 2 3 H i Pr i Pr  2-195 S 2 3 Hi Pr i Pr
2-196 S 2 3 H i Pr Bu  2-196 S 23 HiPr Bu
2 - 197 S 2 3 H Bu Bu "  2-197 S 2 3 H Bu Bu "
2-198 S 2 3 H H CH2CH20H 2-198 S 2 3 HH CH 2 CH 2 0H
2-199 S 2 3 H Me CH2CH20H 2-199 S 2 3 H Me CH 2 CH 2 0H
2-200 S 2 3 H Et CH2CH20H 2-200 S 2 3 H Et CH 2 CH 2 0H
2-201 s 2 3 H . Pr CH2CH20H 2-201 s 2 3 H. Pr CH 2 CH 2 0H
2-202 s 2 3 H i Pr CH2CH20H 2-202 s 2 3 H i Pr CH 2 CH 2 0H
s 2 3 H H CH(CH3)CH20Hs 2 3 HH CH (CH 3 ) CH 2 0H
2-204 s 2 3 H H CH(CH20H)CH20H2-204 s 2 3 HH CH (CH 2 0H) CH 2 0H
2-205 s 2 3 H H CH(CH2CH3)CH20H2-205 s 2 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H
2-206 s 2 3 H H CH(CH(CH3)2)CH20H 1 2-206 s 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H One
2-207 S 2 3 H H CH2CHZNH2 2-207 S 2 3 HH CH 2 CH Z NH 2
S 2 3 H H CH(CH3)CH2NH2 S 2 3 HH CH (CH 3 ) CH 2 NH 2
2-209 S 2 3 H H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-209 S 2 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-210 S 2 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-210 S 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-211 S 2 3 H H CH2C00H 2-211 S 2 3 HH CH 2 C00H
2-212 S 2 3 H H CH(CH3)C00H2-212 S 2 3 HH CH (CH 3 ) C00H
2-213 S 2 3 H H CH(CH20H)C00H2-213 S 2 3 HH CH (CH 2 0H) C00H
2-214 S 2 3 H H CH(CH2CH3)C00H2-214 S 2 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) C00H
2-215 S 2 3 H H CH(CH(CH3)2)C00H2-215 S 2 3 HH CH (CH (CH 3) 2) C00H
2-216 S 2 3 H H CH2C0NH2 2-216 S 2 3 HH CH 2 C0NH 2
2-217 S 2 3 H H CH(CH3)C0NH2 2-217 S 2 3 HH CH (CH 3 ) C0NH 2
2-218 S 2 3 H H CH(CH20H)C0NH2 2-218 S 2 3 HH CH (CH 2 0H) C0NH 2
2-219 S 2 3 H H CH(CH2CH3)C0NH2 2-219 S 2 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-220 S 2 3 H H CH(CH(CH3)2)C0NH2 2-220 S 2 3 HH CH (CH (CH 3) 2) C0NH 2
2-221 S 2 3 H H cPr 2-221 S 2 3 H H cPr
2-222 S 2 3 H H cBu  2-222 S 2 3 H H cBu
2-223 S 2 3 H H cPen  2-223 S 2 3 H H cPen
2-224 S 2 3 H H cHex  2-224 S 2 3 H H cHex
2-225 S 2 3 H H 3-Azt  2-225 S 2 3 H H 3-Azt
2-226 S 2 3 H H 3-Py r  2-226 S 2 3 H H 3-Py r
S 2 3 H H 3- Pip S 2 3 H H 3- Pip
2-228 S 2 3 H H 4 - P i p 2-228 S 2 3 H H 4-P i p
s 2 3 H H 2- COOH-Ph  s2 3 HH2-COOH-Ph
2-230 s 3 H H 2-C0NH,-Ph  2-230 s 3 H H 2-C0NH, -Ph
2-231 s 2 3 H H 3-C00H-Ph  2-231 s 2 3 H H 3-C00H-Ph
s 2 3 H H 3-C0NH2-Ph s 2 3 HH 3-C0NH 2 -Ph
2-233 s 2 3 H H 4-C00H-Ph  2-233 s 2 3 H H 4-C00H-Ph
s 2 3 H H 4-C0NH2-Ph s 2 3 HH 4-C0NH 2 -Ph
2-235 s 2 3 H -CH2CH 2CH2 - 2-236 S 2 3 H - C CHg CH C H2 - 2-237 S 2 3 H - CH2CH2 CH2CH2 CH2 - 2-238 S 2 3 H - CH2CH20CH2CH2 - 2-239 S 2 3 H - CH2CH20 CH2CH 2 - 2-240 S 2 3 H -CH2CH2NHCH2CH2- 2-241 S 2 3 H -CH2CH(0H)CH2- 2-242 S 2 3 H - CH2CH(0H)CH2CH厂 2-235 s 2 3 H -CH 2 CH 2CH2- 2-236 S 2 3 H - C CHg CH CH 2 - 2-237 S 2 3 H - CH2CH2 CH2CH2 CH 2 - 2-238 S 2 3 H - CH 2 CH 2 0CH 2 CH 2 - 2-239 S 2 3 H - CH2CH20 CH 2 CH 2 - 2-240 S 2 3 H -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 - 2-241 S 2 3 H -CH 2 CH (0H) CH 2 - 2-242 S 2 3 H - CH 2 CH (0H) CH 2 CH Factory
2-243 S 2 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2CH2- 2-244 S 2 3 H -CH2CH2CH(0H)CH2CH2- 2-245 S 2 3 H -CH(C00H)CH2CH2- 2-246 S 2 3 H - CH(C0NH2)CH2CH厂 2-243 S 2 3 H -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-244 S 2 3 H -CH 2 CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2 - 2-245 S 2 3 H - CH (C00H) CH 2 CH 2 - 2-246 S 2 3 H - CH (C0NH 2) CH 2 CH厂
2-247 S 2 3 H -CH(CH20H)CH2CH2- 2-248 S 2. 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2- 2-249 S 2 3 H -CH(C00H)CH2CH2CH2- 2-250 S 2 3 H -CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 2-251 S 2 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2CH2- 2-252 S 2 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-253 S 2 3 H -CH(C00H)CH2CH2CH2CH2- 2-254 S 2 3 H -CH(C0NH2)CH2CH2CH2CH2- 2-255 S 2 3 H -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2r 2-256 S 2 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2- 2-257 S 2 3 H -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2- 2-258 S 2 3 H -CH2CH(C0l\IH2)CH2CH2CH2- 2-259 S 2 3 H -CH2CH(CH20H) CH2CH2CH2- 2-260 S 2 3 H - CH2CH(CH2NH CH2CH2CH2 - 2-261 S 2 3 H -CH2CH2CH(C00H)CH2CH2- 2-262 S 2 3 H -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2- 2-263 s 2 3 H - CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2 - 2-264 s 2 3 H -CH2CH2CH(CHZNH2)CH2CH2- S 2 3 Me H H2-247 S 2 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 - 2-248 S 2. 3 H -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-249 S 2 3 H -CH ( C00H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-250 S 2 3 H -CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-251 S 2 3 H -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-252 S 2 3 H -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-253 S 2 3 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-254 S 2 3 H -CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-255 S 2 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 r 2-256 S 2 3 H -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-257 S 2 3 H -CH 2 CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-258 S 2 3 H -CH 2 CH (C0l \ IH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-259 S 2 3 H -CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-260 S 2 3 H - CH 2 CH (CH 2 NH CH 2 CH 2 CH 2 - 2-261 S 2 3 H -CH 2 CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 - 2-262 S 2 3 H -CH 2 CH 2 CH (CONH 2) CH 2 CH 2 - 2-263 s 2 3 H - CH 2 CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 - 2-264 s 2 3 H -CH 2 CH 2 CH (CH Z NH 2) CH 2 CH 2 - S 2 3 Me HH
S 2 3 Me H MeS 2 3 Me H Me
2-267 S 2 3 Me H Et 2-267 S 2 3 Me H Et
2-268 S 2 3 Me H Pr  2-268 S 23 Me H Pr
2-269 S 2 3 Me H i Pr  2-269 S 2 3 Me Hi Pr
S 2 3 Me H Bu S 2 3 Me H Bu
S 2 3 Me Me MeS 2 3 Me Me Me
S 2 3 Me Me EtS 2 3 Me Me Et
2-273 S 2 3 Me Me Pr 2-273 S 2 3 Me Me Pr
S 2 3 Me Me Pr S 2 3 Me Me Pr
S 2 3 Me Me BuS 2 3 Me Me Bu
2-276 S 2 3 Me Et Et 2-276 S 2 3 Me Et Et
2-277 S 2 3 Me Et Pr  2-277 S 2 3 Me Et Pr
S 2 3 Me Et Pr S 2 3 Me Et Pr
2-279 S 2 3 Me Et Bu 2-279 S 2 3 Me Et Bu
2-280 S 2 / 3 Me Pr Pr  2-280 S 2/3 Me Pr Pr
2-281 S 2 3 Me Pr i Pr  2-281 S 2 3 Me Pr i Pr
2-282 S 2 3 Me Pr Bu  2-282 S 2 3 Me Pr Bu
S 2 3 Me i Pr i Pr S 2 3 Me i Pr i Pr
2-284 S 2 3 Me i Pr Bu 2-284 S 2 3 Me i Pr Bu
2-285 S 2 3 Me Bu Bu  2-285 S 2 3 Me Bu Bu
S 2 3 Me H CH2CH2OH S 2 3 Me H CH 2 CH 2 OH
2-287 S 2 3 Me Me CH2CH20H 2-287 S 2 3 Me Me CH 2 CH 2 0H
2-288 s 2 3 Me Et CH,CH,0H  2-288 s 2 3 Me Et CH, CH, 0H
s 2 3 Me Pr CH2CH20H s 2 3 Me Pr CH 2 CH 2 0H
2-290 s 2 3 Me i Pr CH2CH20H2-290 s 2 3 Me i Pr CH 2 CH 2 0H
2-291 s 2 3 Me H CH(CH3)CH2OH2-291 s 2 3 Me H CH (CH 3 ) CH 2 OH
2-292 s 2 3 Me H CH(CH2OH)CH2OH2-292 s 2 3 Me H CH (CH 2 OH) CH 2 OH
2-293 s 2 3 Me H CH(CH2CH3)CH20H 2-294 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2OH2-293 s 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H 2-294 S 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 OH
2-295 S 2 3 Me H CH2CH2NH2 2-295 S 2 3 Me H CH 2 CH 2 NH 2
2-296 S 2 3 Me H CH(CH3)CH2NH2 2-296 S 2 3 Me H CH (CH 3 ) CH 2 NH 2
2-297 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-297 S 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-298 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-298 S 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-299 S 2 3 Me H CH2C00H 2-299 S 2 3 Me H CH 2 C00H
2-300 S 2 3 Me H CH(CH3)COOH2-300 S 2 3 Me H CH (CH 3 ) COOH
2-301 S 2 3 Me H CH(CH2OH)COOH2-301 S 2 3 Me H CH (CH 2 OH) COOH
2-302 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)C00H2-302 S 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C00H
2-303 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)COOH2-303 S 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) COOH
2-304 S 2 3 Me H CH2CONH2 2-304 S 2 3 Me H CH 2 CONH 2
2-305 S 2 3 Me H CH(CH3)C0NH2 2-305 S 2 3 Me H CH (CH 3 ) C0NH 2
2-306 S 2 3 Me H CH(CH20H)C0NH2 2-306 S 2 3 Me H CH (CH 2 0H) C0NH 2
2-307 S 2 3 Me H CH(CH2CH3)CONH2 2-307 S 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CONH 2
2-308 S 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CONH2 2-308 S 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CONH 2
2-309 S 2 3 Me H cPr 2-309 S 2 3 Me H cPr
2-310 S 2 3 Me H cBu  2-310 S 2 3 Me H cBu
2-311 S 2 3 Me H cPen  2-311 S 2 3 Me H cPen
2 - 312 S 2 3 Me H cHex  2-312 S 2 3 Me H cHex
2-313 S 2 3 Me H 3-Azt  2-313 S 2 3 Me H 3-Azt
2-314 S 2 3 Me H 3-Py r  2-314 S 2 3 Me H 3-Py r
2-315 S 2 3 Me H 3-Pip  2-315 S 2 3 Me H 3-Pip
2-316 S 2 3 , Me H 4-P i p  2-316 S 2 3, Me H 4-P i p
2-317 s 2 3 Me H 2-COOH-Ph  2-317 s 2 3 Me H 2-COOH-Ph
2-318 s 2 3 Me H 2-C0NH2-Ph 2-318 s 2 3 Me H 2-C0NH 2 -Ph
2-319 s 2 3 Me H 3-COOH-Ph  2-319 s 2 3 Me H 3-COOH-Ph
2-320 s 2 3 Me H 3-C0NH2-Ph 2-320 s 2 3 Me H 3-C0NH 2 -Ph
2-321 s 2 3 Me H 4-COOH-Ph  2-321 s 2 3 Me H 4-COOH-Ph
2-322 s 2 3 Me H 4-C0NH2-Ph 2-323 2 3 Me -CH2CH2CH2 - 2-324 s sssss sssssssssssssssssssssss 2 3 Me -CH2CH2CH2CH2- 2-325 2 3 Me "CH2CH2CH2CH2CH2"" 2-326 2 3 Me "CH2CH2OCH2CH2- 2-327 2 3 Me -CH2CH2SCH2CH2 - 2-328 2 3 Me -CH2CH2NHCH2CH2- 2-329 2 3 Me -CH2CH(0H)CH2- 2-330 2 3 Me -CH2CH(OH)CH2CH2- 2-331 2 3 Me -CH2CH(OH)CH2CH2CH2- 2-332 2 3 Me -CH2CH2CH(0H)CH2CH2- 2-333 2 3 Me -CH(C00H)CH2CH2- 2-334 2 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2- 2-335 2 3 Me -CH(CH2OH)CH2CH2- 2-336 2 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2- 2-337 2 3 Me -CH(C00H)CH2CH2CH2- 2-338 2 3 Me -CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 2-339 2 3 Me -CH(CH2OH) CH2CH2CH2- 2-340 2 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-341 2 3 Me -CH(C00H)CH2CH2CH2CH2- 2-342 2 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2- 2-343 2 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2- 2-344 2 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2- 2-345 2 3 Me -CH2CH(C00H)CH2CH2CH2- 2-346 2 3 Me -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2 -' 2-347 2 3 Me -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2- 2-348 2 3 Me -CH2CH(CH2NH2)CH2CHZCH2- 2-349 2 3 Me -CH2CH2CH(COOH)CH2CH厂 2-350 2 3 Me -CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2- 2-351 2 3 Me -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2- 2-352 S 2 3 Me -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2 2-322 s 2 3 Me H 4-C0NH 2 -Ph 2-323 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH 2 - 2-324 s sssss sssssssssssssssssssssss 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-325 2 3 Me "CH 2 CH 2 CH 2 CH2CH2""2 -326 2 3 Me "CH2CH2OCH2CH2- 2-327 2 3 Me -CH2CH2SCH2CH2 - 2-328 2 3 Me -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 - 2-329 2 3 Me -CH 2 CH (0H) CH 2 - 2 -330 2 3 Me -CH 2 CH ( OH) CH 2 CH 2 - 2-331 2 3 Me -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-332 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH ( 0H) CH 2 CH 2 -2 -333 2 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2 -2 -334 2 3 Me -CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 -2 -335 2 3 Me -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 - 2-336 2 3 Me -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-337 2 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-338 2 3 Me -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 -2 -339 2 3 Me -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2 -2 -340 2 3 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-341 2 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-342 2 3 Me -CH (CONH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-343 2 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-344 2 3 Me -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-345 2 3 Me -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-346 2 3 Me -CH 2 CH (CONH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - '2-347 2 3 Me -CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-348 2 3 Me -CH 2 CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH Z CH 2 - 2-349 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH ( COOH) CH 2 CH厂 2-350 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 - 2-351 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 - 2-352 S 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2
2-353 S 3 4 H H H 2-353 S 3 4 H H H
2-354 S 3 4 H H Me  2-354 S 3 4 H H Me
2-355 S 3 4 H H Et  2-355 S 3 4 H H Et
2-356 S 3 4 H H Pr  2-356 S 3 4 H H Pr
2-357 S 3 4 H H i Pr  2-357 S 3 4 H Hi Pr
2-358 S 3 4 H H Bu  2-358 S 3 4 H H Bu
2-359 S 3 4 H Me Me  2-359 S 3 4 H Me Me
2-360 S 3 4 H Me Et  2-360 S 3 4 H Me Et
2-361 S 3 4 H Me Pr  2-361 S 3 4 H Me Pr
2-362 S 3 4 H Me i Pr  2-362 S 3 4 H Me i Pr
2-363 S 3 4 H Me Bu  2-363 S 3 4 H Me Bu
2-364 S 3 4 H Et Et  2-364 S 3 4 H Et Et
2-365 S 3 4 H Et Pr  2-365 S 3 4 H Et Pr
2-366 S 3 4 H Et i Pr  2-366 S 3 4 H Et i Pr
2-367 S 3 4 H Et Bu  2-367 S 3 4 H Et Bu
2-368 S 3 4 H Pr Pr  2-368 S 3 4 H Pr Pr
2-369 S 3 4 H Pr i Pr  2-369 S 3 4 H Pr i Pr
2-370 S 3 4 H Pr Bu  2-370 S 3 4 H Pr Bu
2-371 S 3 4 H i Pr i Pr  2-371 S 3 4 Hi Pr i Pr
2-372 S 3 4 H iPr Bu  2-372 S 3 4 H iPr Bu
2-373 S 3 4 H Bu Bu  2-373 S 3 4 H Bu Bu
2-374 S 3 4 H H CH2CH20H 2-374 S 3 4 HH CH 2 CH 2 0H
2-375 s 3 4 H Me CH2CH20H 2-375 s 3 4 H Me CH 2 CH 2 0H
2-376 s 3 4 H Et CH2CH2OH2-376 s 3 4 H Et CH 2 CH 2 OH
2-377 s 3 4 H Pr CH2CH20H 2-377 s 3 4 H Pr CH 2 CH 2 0H
2-378 s 3 4 H i Pr CH2CH2OH2-378 s 3 4 Hi Pr CH 2 CH 2 OH
2-379 s 3 4 H H CH(CH3)CH20H2-379 s 3 4 HH CH (CH 3 ) CH 2 0H
2-380 s 3 4 H H CH(CH2OH)CH2OH 2-381 S 3 4 H H CH(CH2CH3)CH20H2-380 s 3 4 HH CH (CH 2 OH) CH 2 OH 2-381 S 3 4 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H
2-382 S 3 4 H H CH(CH(CH3)2)CH20H2-382 S 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H
2-383 S 3 4 H H CH2CH2NH2 2-383 S 3 4 HH CH 2 CH 2 NH 2
2-384 S 3 4 H H CH(CH3)CH2NH2 2-384 S 3 4 HH CH (CH 3 ) CH 2 NH 2
2-385 S 3 4 H H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-385 S 3 4 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-386 S 3 4 H . H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-386 S 3 4 H .H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-387 S 3 4 H H CH2C00H 2-387 S 3 4 HH CH 2 C00H
2-388 S 3 4 H H CH(CH3)C00H2-388 S 3 4 HH CH (CH 3 ) C00H
2-389 S 3 4 H H CH(CH20H)C00H2-389 S 3 4 HH CH (CH 2 0H) C00H
2-390 S 3 4 H H CH(CH2CH3)C00H2-390 S 3 4 HH CH (CH 2 CH 3 ) C00H
2-391 S 3 4 H H CH(CH(CH3)2)C00H 2-391 S 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) C00H
S 3 4 H H CH2C0NH2 S 3 4 HH CH 2 C0NH 2
2-393 S 3 4 H H CH(CH3)C0NH2 2-393 S 3 4 HH CH (CH 3 ) C0NH 2
2-394 S 3 4 H H CH(CH20H)C0NH2 2-394 S 3 4 HH CH (CH 2 0H) C0NH 2
2-395 S 3 4 H H CH(CH2CH3)C0NH2 2-395 S 3 4 HH CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-396 S 3 4 H H CH(CH(CH3)2)C0NH2 2-396 S 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) C0NH 2
2-397 S 3 4 H H cPr 2-397 S 3 4 H H cPr
2-398 S 3 4 H H cBu  2-398 S 3 4 H H cBu
2-399 S 3 4 H H cPen  2-399 S 3 4 H H cPen
2-400 S 3 4 H H cHex  2-400 S 3 4 H H cHex
2-401 S 3 4 H H 3-Azt  2-401 S 3 4 H H 3-Azt
2-402 S 3 4 H H 3-Py r  2-402 S 3 4 H H 3-Py r
2 - 403 S 3 4 H H 3-Pip  2-403 S 3 4 H H 3-Pip
2-404 Q q u  2-404 Q q u
4 Π 4 Γ 1 P  4 Π 4 Γ 1 P
2-405 S 3 4 H H 2-C00H-Ph  2-405 S 3 4 H H 2-C00H-Ph
2-406 s 3 4 H H 2-C0NH2-Ph 2-406 s 3 4 HH 2-C0NH 2 -Ph
2-407 s 3 4 H H 3-COOH-Ph  2-407 s 3 4 H H 3-COOH-Ph
2-408 s 3 4 H H 3 - C0NH2- Ph 2-408 s 3 4 HH 3-C0NH 2 -Ph
2-409 s 3 4 H H 4-C00H-P 2-410 S 3 4 H H 4-C0NH2-Ph
Figure imgf000037_0001
2-409 s 3 4 HH 4-C00H-P 2-410 S 3 4 HH 4-C0NH 2 -Ph
Figure imgf000037_0001
2-413 S 3 4 H - CH2CH2CH2CH2CH2 - 2-413 S 3 4 H-CH2CH2CH2CH2CH2-
2-414 S 3 4 H - CH2CH20CH2CH2 -2-414 S 3 4 H-CH2CH 2 0CH 2 CH 2-
2-415 S . 3 4 H ■"CHoCH SCH CHo-2-415 S. 34 H ■ "CHoCH SCH CHo-
2-416 S 3 4 H -CH2CH2NHCH2CH2-2-416 S 3 4 H -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2-
2-417 S 3 4 H -CH2CH(0H)CH2-2-417 S 3 4 H -CH 2 CH (0H) CH 2-
2-418 S 3 4 H -CH2CH(0H) CH2CH2-2-418 S 3 4 H -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2-
2-419 S 3 4 H -CH2CH(0H)CH2CH2CH2-2-419 S 3 4 H -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-420 S 3 4 H -CH2CH2CH(0H)CH2CH2-2-420 S 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2-
2-421 S 3 4 H -CH(C00H)CH2CH2-2-421 S 3 4 H -CH (C00H) CH 2 CH 2-
2-422 S 3 4 H -CH(C0NH2)CH2CH2-2-422 S 3 4 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-423 S 3 4 H -CH(CH20H)CH2CH2-2-423 S 3 4 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-424 S 3 4 H - CH(CH2NH2)CH2CH2-2-424 S 3 4 H-CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-425 S 3 4 H -CH(C00H)CH2CH2CH2-2-425 S 3 4 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-426 S . 3 4 H -CH(C0NH2)CH2CH2CH2-2-426 S. 34 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-427 S 3 4 H -CH(CH20H)CH2CH2CH2-2-427 S 3 4 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-428 S 3 4 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-2-428 S 3 4 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2 - 429 S 3 4 H -CH(C00H)CH2CH2CH2CH2-2-429 S 3 4 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-430 S 3 4 H -CH(C0NH2)CH2CH2CH2CH2-2-430 S 3 4 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-431 S 3 4 H -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2-2-431 S 3 4 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
S 3 4 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-S 3 4 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-433 Q ϋ 4 n 2-433 Q ϋ 4 n
2-434 s 3 4 H -CH2CH(C0NH2)CH2CH2CH2-2-434 s 3 4 H -CH 2 CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-435 s 3 4 H -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-2-435 s 3 4 H -CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2-
2-436 s 3 4 H -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-2-436 s 3 4 H -CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-437 s 3 4 H -CH2CH2CH(C00H)CH2CH2-2-437 s 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2-
2-438 s 3 4 H -CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2- 2-439 S 3 4 H -CH2CH2CH(CH20H)CH2CH2-2-438 s 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2- 2-439 S 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-440 S 3 4 H -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2 2-440 S 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2
2-441 S 3 4 Me H H 2-441 S 3 4 Me H H
2-442 S 3 4 Me H Me  2-442 S 3 4 Me H Me
2-443 S 3 4 Me H Et  2-443 S 3 4 Me H Et
2-444 S 3 4 Me H Pr  2-444 S 3 4 Me H Pr
2-445 S 3 4 Me H i Pr  2-445 S 3 4 Me Hi Pr
2-446 S 3 4 Me H Bu  2-446 S 3 4 Me H Bu
2-447 S 3 4 Me Me Me  2-447 S 3 4 Me Me Me
2-448 S 3 4 Me Me Et  2-448 S 3 4 Me Me Et
2-449 S 3 4 Me Me Pr  2-449 S 3 4 Me Me Pr
2-450 S 3 4 Me Me i Pr  2-450 S 3 4 Me Me i Pr
2 - 451 S 3 4 Me Me Bu  2-451 S 3 4 Me Me Bu
2-452 S 3 4 Me Et Et  2-452 S 3 4 Me Et Et
S 3 4 Me Et Pr  S 3 4 Me Et Pr
2-454 S 3 4 Me Et i Pr  2-454 S 3 4 Me Et i Pr
2-455 S 3 4 Me Et Bu  2-455 S 3 4 Me Et Bu
2-456 S 3 4 Me Pr Pr  2-456 S 3 4 Me Pr Pr
2-457 S 3 4 Me Pr i Pr  2-457 S 3 4 Me Pr i Pr
2-458 S 3 4 Me Pr Bu  2-458 S 3 4 Me Pr Bu
2-459 S 3 4 Me i Pr i Pr  2-459 S 3 4 Me i Pr i Pr
2-460 S 3 4 Me i Pr Bu  2-460 S 3 4 Me i Pr Bu
2-461 S 3 4 Me Bu Bu  2-461 S 3 4 Me Bu Bu
2-462 s 3 4 Me H CH2CH20H 2-462 s 3 4 Me H CH 2 CH 2 0H
2 - 463 s 3 4 Me Me CH2CH20H2 - 463 s 3 4 Me Me CH 2 CH 2 0H
2-464 s 3 4 Me Et CH2CH20H 2-464 s 3 4 Me Et CH 2 CH 2 0H
2-465 s 3 4 Me Pr CH2CH20H 2-465 s 3 4 Me Pr CH 2 CH 2 0H
2-466 s 3 4 Me i Pr CH2CH20H2-466 s 3 4 Me i Pr CH 2 CH 2 0H
2-467 s 3 4 Me H CH(CH3)CH20H 2-468 S 3 4 Me H CH(CH2OH)CH2OH2-467 s 3 4 Me H CH ( CH 3) CH 2 0H 2-468 S 3 4 Me H CH (CH 2 OH) CH 2 OH
2-469 S 3 4 Me H CH(CH2CH3)CH2OH2-469 S 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 OH
2-470 S 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)CH2OH2-470 S 3 4 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 OH
2-471 S 3 4 Me H CH2CH2NH2 2-471 S 3 4 Me H CH 2 CH 2 NH 2
2-472 S 3 4 Me H CH(CH3)CH2NH2 2-472 S 3 4 Me H CH (CH 3 ) CH 2 NH 2
2-473 S 3 4 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-473 S 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-474 S 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-474 S 3 4 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-475 S 3 4 Me H CH2COOH 2-475 S 3 4 Me H CH 2 COOH
2-476 S 3 4 Me H CH(CH3)COOH2-476 S 3 4 Me H CH (CH 3 ) COOH
2-477 S 3 4 Me H CH(CH20H)C00H2-477 S 3 4 Me H CH ( CH 2 0H) C00H
2-478 S 3 4 Me H CH(CH2CH3)C00H2-478 S 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C00H
2-479 S 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)COOH2-479 S 3 4 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) COOH
2-480 S 3 4 Me H CH2C0NH2 2-480 S 3 4 Me H CH 2 C0NH 2
2-481 S 3 4 Me H CH(CH3)C0NH2 2-481 S 3 4 Me H CH (CH 3 ) C0NH 2
2-482 S 3 4 Me H CH(CH2OH)CONH2 2-482 S 3 4 Me H CH (CH 2 OH) CONH 2
2-483 S 3 4 Me H CH(CH2CH3)CONH2 2-483 S 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CONH 2
2-484 S 3 4 Me . H CH(CH(CH3)z)CONH2 2-484 S 3 4 Me .H CH (CH (CH 3 ) z ) CONH 2
2-485 , s 3 4 Me H cPr 2-485, s 3 4 Me H cPr
2-486 s 3 4 Me H cBu  2-486 s 3 4 Me H cBu
2-487 s 3 4 Me H cPen  2-487 s 3 4 Me H cPen
2-488 s 3 4 Me H cHex  2-488 s 3 4 Me H cHex
2-489 s 3 4 Me H 3-Azt  2-489 s 3 4 Me H 3-Azt
2-490 s 3 4 Me H 3-Pyr  2-490 s 3 4 Me H 3-Pyr
p Q  p Q
^- y 1 0 0 4 Me H 3- P ip  ^-y 1 0 4 4 Me H 3-Pip
2-492 s 3 4 Me H 4 - Pip  2-492 s 3 4 Me H 4-Pip
2-493 s 3 4 Me H 2-COOH-Ph  2-493 s 3 4 Me H 2-COOH-Ph
2-494 s 3 4 Me H 2-C0NH2-Ph 2-494 s 3 4 Me H 2-C0NH 2 -Ph
2-495 s 3 4 Me H 3-COOH-Ph  2-495 s 3 4 Me H 3-COOH-Ph
2-496 s 3 4 Me H 3 - C0NH2 - Ph トト 2-496 s 3 4 Me H 3-C0NH 2 -Ph Toto
S 3 4 Me  S 3 4 Me
2-498 S 3 4 Me H 4-C0NH2-Ph 2-498 S 3 4 Me H 4-C0NH 2 -Ph
S 3 4 Me - CH CHgCHg -
Figure imgf000040_0001
S 3 4 Me-CH CHgCHg-
Figure imgf000040_0001
2-502 S 3 4 Me - CHgC H20 C HgCHg -2-502 S 3 4 Me-CHgC H 2 0 C HgCHg-
2-503 S 3 4 Me - CHgCHgoCHgCHg -2-503 S 3 4 Me-CHgCHgoCHgCHg-
S 3 4 Me -CH2CH2NHCH2CH2-S 3 4 Me -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2-
2-505 S 3 4 Me -CH2CH(OH)CH2-2-505 S 3 4 Me -CH 2 CH (OH) CH 2-
2-506 S 3 4 Me ェ -CH2CH(0H)CH2CH2-2-506 S 3 4 Me -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2-
2-507 S 3 4 Me -CH2CH(0H)CH2CH2CH2-2-507 S 3 4 Me -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-508 S 3 4 Me -CH2CH2CH(0H)CH2CH2-2-508 S 3 4 Me -CH 2 CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2-
2-509 S 3 4 Me -CH(C00H)CH2CH2- o 2-509 S 3 4 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2 -o
2-510 S 3 4 Me -CH(C0NH2)CH2CェH2- a -2-510 S 3 4 Me -CH (C0NH 2 ) CH 2 C H 2 -a-
2-511 S 3 4 Me -CH(CH20H)CH2CH2-2-511 S 3 4 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-512 S 3 4 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2-2-512 S 3 4 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
S 3 4 Me - CH(C00H)CH2CH2CH厂S 3 4 Me-CH (C00H) CH 2 CH 2 CH Factory
2-514 S 3 4 Me -CH(C0NH2)CH2CH2CH2-2-514 S 3 4 Me -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-515 S 3 4 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2-2-515 S 3 4 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
S 3 4 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-S 3 4 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
S 3 4 Me -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2-S 3 4 Me -CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-518 S 3 4 Me - CH(C0NH2)CH2CH2CH2CH2-2-518 S 3 4 Me-CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-519 S 3 4 Me , -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2-2-519 S 3 4 Me, -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-520 . 4 -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2- s 3 4 Me -CH2CH(C00H)CH2CH2CH2-2-520 .4-CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -s 3 4 Me -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-522 s 3 4 Me -CH2CH(C0NH2)CH2CH2CH2-2-522 s 3 4 Me -CH 2 CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-523 s 3 4 Me -CH2CH(CH20H) CH2CH2CH2-2-523 s 3 4 Me -CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-524 s 3 4 Me -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-2-524 s 3 4 Me -CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2 - 525 s 3 4 Me -CH2CH2CH(C00H) CH2CH2- S 3 4 Me -CH2CH2CH(C0NH2) 22-525 s 3 4 Me -CH 2 CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2- S 3 4 Me -CH 2 CH 2 CH (C0NH 2 ) 2
2-527 S 3 4 Me -CH2CH2CH(CH20H) ιι2 2-527 S 3 4 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 0H) ιι 2
S 3 4 Me -CH2CH2CH(CH2NH2)S 3 4 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2 )
2-529 0 ] 3 H H H 2-529 0 ] 3 HHH
2-530 0 ! 3 H H Me  2-530 0! 3 H H Me
2-531 0 3 H H Et  2-531 0 3 H H Et
0 3 H H Pr 0 3 H H Pr
2-533 0 3 H H i Pr 2-533 0 3 H Hi Pr
2-534 0 3 H H Bu  2-534 0 3 H H Bu
2-535 0 ! 3 H Me Me  2-535 0! 3 H Me Me
0 3 H Me Et 0 3 H Me Et
2 - 537 0 ! 3 H Me Pr 2-537 0! 3 H Me Pr
2-538 0 ! 3 H Me i Pr  2-538 0! 3 H Me i Pr
2-539 0 ! 3 H Me Bu  2-539 0! 3 H Me Bu
2-540 0 ] 3 H Et Et 2-540 0 ] 3 H Et Et
2 - 541 0 1 3 H Et Pr 2-541 0 1 3 H Et Pr
0 ! 3 H Et i Pr 0! 3 H Et i Pr
2-543 0 ! 3 H Et Bu 2-543 0! 3 H Et Bu
0 ! 3 H Pr Pr 0! 3 H Pr Pr
2-545 0 ] 3 H Pr i Pr 2-545 0 ] 3 H Pr i Pr
0 ! 3 H Pr Bu 0! 3 H Pr Bu
0 ! 3 H i Pr i Pr0! 3 Hi Pr i Pr
2-548 0 ! 3 H i Pr Bu 2-548 0! 3 Hi Pr Bu
2-549 o 1 2-549 o 1
3 H Bu Bu  3 H Bu Bu
2-550 0 3 H H CH2CH20H 2-550 0 3 HH CH 2 CH 2 0H
2-551 0 3 H Me CH2CH20H 2-551 0 3 H Me CH 2 CH 2 0H
2-552 0 3 H Et CH2CH20H 2-552 0 3 H Et CH 2 CH 2 0H
2-553 0 3 H Pr CH2CH20H 2-553 0 3 H Pr CH 2 CH 2 0H
2-554 0 3 H i Pr CH2CH2OH 2-555 0 3 H H CH(CH3)CH20H 2-556 0 3 H H CH(CH20H)CH20H 2-557 0 3 H H CH(CH2CH3)CH20H 2-558 0 3 H H CH(CH(CH3)2)CH20H 2-559 0 3 H H CH2CH2NH2 2-554 0 3 Hi Pr CH 2 CH 2 OH 2-555 0 3 HH CH (CH 3 ) CH 2 0H 2-556 0 3 HH CH (CH 2 0H) CH 2 0H 2-557 0 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H 2-558 0 3 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H 2-559 0 3 HH CH 2 CH 2 NH 2
2-560 0 3 H H CH(CH3)CH2NH2 2-561 0 3 H H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-562 0 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-563 0 3 H H CH2C00H 2-560 0 3 HH CH (CH 3 ) CH 2 NH 2 2-561 0 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2 2-562 0 3 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2 2-563 0 3 HH CH 2 C00H
2-564 0 3 H H CH(CH3)C00H 2-565 0 3 H H CH(CH20H)C00H 2-566 0 3 H H CH(CH2CH3)C00H 2-567 0 3 H H CH(CH(CH3)2)C00H 2-568 0 3 H H CH2C0NH2 2-564 0 3 HH CH (CH 3 ) C00H 2-565 0 3 HH CH (CH 2 0H) C00H 2-566 0 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) C00H 2-567 0 3 HH CH (CH (CH (CH 3 ) 2 ) C00H 2-568 0 3 HH CH 2 C0NH 2
2-569 0 3 H H CH(CH3)C0NH2 2-570 0 3 H H CH(CH20H)C0NH2 2-571 0 3 H H CH(CH2CH3)C0NH2 2-572 0 3 H H CH(CH(CH3)2)C0NH2 2-573 0 3 H H cPr 2-569 0 3 HH CH (CH 3 ) C0NH 2 2-570 0 3 HH CH (CH 2 0H) C0NH 2 2-571 0 3 HH CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2 2-572 0 3 HH CH ( CH (CH 3 ) 2 ) C0NH 2 2-573 0 3 HH cPr
2-574 0 3 H H cBu 2-574 0 3 H H cBu
2-575 0 3 H H cPen 2-575 0 3 H H cPen
2-576 0 3 H H cHex 2-576 0 3 H H cHex
2-577 0 3 H H 3-Azt 2-577 0 3 H H 3-Azt
2-578 0 3 H H 3- Pyr 2-578 0 3 H H 3-Pyr
2-579 0 3 H H 3 - Pip 2-579 0 3 H H 3-Pip
2-580 0 3 H H 4 - Pip 2-580 0 3 H H 4-Pip
2-581 0 3 H H 2-COOH-Ph 2-581 0 3 H H 2-COOH-Ph
2-582 0 3 H H 2- C0NH2-Ph 2-582 0 3 HH 2- C0NH 2 -Ph
2-583 0 3 H H 3 - COOH-Ph 2-584 0 3 H H 3-C0NH2-Ph2-583 0 3 HH 3-COOH-Ph 2-584 0 3 HH 3-C0NH 2 -Ph
2-585 0 3 H H 4-C00H-Ph2-585 0 3 H H 4-C00H-Ph
2-586 0 3 H H 4-C0NH2-Ph2-586 0 3 HH 4-C0NH 2 -Ph
2-587 0 3 H -CH2CH2CH厂 2-587 0 3 H -CH 2 CH 2 CH Factory
2-588 0 3 H - C HgCHg CH2 C H2-2-588 0 3 H-C HgCHg CH 2 CH 2-
2-589 0 3 H - C C CH2 C H2 CH2 -2-589 0 3 H-CC CH 2 CH 2 CH 2-
2-590 0 3 H -CH2CH20CH2CH2-2-590 0 3 H -CH 2 CH 2 0CH 2 CH 2-
2-591 0 3 H - CHgC S CHgCHg -2-591 0 3 H-CHgC S CHgCHg-
2-592 0 3 H -CH2CH2NHCH2CH2-2-592 0 3 H -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2-
2-593 0 3 H -CH2CH(0H)CH2-2-593 0 3 H -CH 2 CH (0H) CH 2-
2-594 0 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2-2-594 0 3 H -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2-
2-595 0 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2CH2-2-595 0 3 H -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 CH 2-
2-596 0 3 H -CH2CH2CH(0H)CH2CH厂2-596 0 3 H -CH 2 CH 2 CH (0H) CH 2 CH Factory
2-597 0 3 H -CH(C00H)CH2CH2-2-597 0 3 H -CH (C00H) CH 2 CH 2-
2-598 0 3 H -CH(CONH2)CH2CH2-2-598 0 3 H -CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2-
2-599 0 3 , H -CH(CH20H)CH2CH2-2-599 0 3, H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-600 0 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2-2-600 0 3 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-601 0 3 H -CH(C00H)CH2CH2CH2-2-601 0 3 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-602 0 3 H -CH(C0NH2)CH2CH2CH2-2-602 0 3 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-603 0 3 H -CH(CH2OH)CH2CH2CH2-2-603 0 3 H -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2-
2-604 0 3 H - CH(CH2NH2)CH2CH2CH2 -2-604 0 3 H-CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-605 0 3 H -CH(C00H)CH2CH2CH2CH2-2-605 0 3 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-606 0 3 H -CH(C0NH2)CH2CH2CH2CH2-2-606 0 3 H -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-607 0 3 H -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2-2-607 0 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-608 0 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-2-608 0 3 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-609 0 3 H -CH2CH(C00H)CH2CH2CH2-2-609 0 3 H -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-610 0 3 H -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-2-610 0 3 H -CH 2 CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-611. 0 3 H -CH2CH(CH2OH)CH2CH2CH2-2-611. 0 3 H -CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2-
2 - 612 0 3 H -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-613 0 1 3 H -CH2CH2CH(C00H)CH2CH2-612 0 3 H -CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2- 2-613 0 1 3 H -CH 2 CH 2 CH (C00H) CH 2 CH
2-614 0 1 3 H -CH2CH2CH(C0NH2)CH2C1-2-614 0 1 3 H -CH 2 CH 2 CH (C0NH 2 ) CH 2 C1-
2-615 0 1 3 H -CH2CH2CH(CH20H)CH2Ch2-615 0 1 3 H -CH 2 CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 Ch
2-616 0 1 3 H - CH2CH2CH(CH2NH2)CH2C2-616 0 1 3 H-CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 C
2-617 0 1 3 Me H H 2-617 0 1 3 Me H H
2-618 0 1 3 Me H Me  2-618 0 1 3 Me H Me
2-619 0 1 3 Me H Et  2-619 0 1 3 Me H Et
2-620 0 1 3 Me H Pr  2-620 0 1 3 Me H Pr
2-621 0 1 3 Me H i Pr  2-621 0 1 3 Me Hi Pr
0 1 3 . Me H Bu  0 1 3. Me H Bu
0 1 3 Me Me Me  0 1 3 Me Me Me
2-624 0 1 3 Me Me Et  2-624 0 1 3 Me Me Et
2-625 0 1 3 Me Me Pr  2-625 0 1 3 Me Me Pr
2-626 0 1 3 Me Me i Pr  2-626 0 1 3 Me Me i Pr
2-627 0 1 3 Me Me Bu  2-627 0 1 3 Me Me Bu
0 1 3 Me Et Et  0 1 3 Me Et Et
2-629 0 1 3 Me Et Pr  2-629 0 1 3 Me Et Pr
2-630 0 3 Me . Et iPr  2-630 0 3 Me .Et iPr
2-631 0 1 3 Me Et Bu  2-631 0 1 3 Me Et Bu
2-632 0 3 Me Pr Pr  2-632 0 3 Me Pr Pr
0 3 Me Pr i Pr  0 3 Me Pr i Pr
2-634 0 3 Me Pr Bu  2-634 0 3 Me Pr Bu
2-635 0 3 Me i Pr i Pr  2-635 0 3 Me i Pr i Pr
2-636 0 3 Me i Pr Bu  2-636 0 3 Me i Pr Bu
2-637 0 3 Me Bu Bu  2-637 0 3 Me Bu Bu
2-638 0 3 Me H CH2CH20H . 2-638 0 3 Me H CH 2 CH 2 0H.
2-639 0 3 Me Me CH2CH20H 2-639 0 3 Me Me CH 2 CH 2 0H
2-640 0 3 Me Et CH2CH2OH2-640 0 3 Me Et CH 2 CH 2 OH
2-641 0 3 Me Pr CH2CH20H -642 0 1 3 Me i Pr CH2CH20H 2-641 0 3 Me Pr CH 2 CH 2 0H -642 0 1 3 Me i Pr CH 2 CH 2 0H
-643 0 1 3 Me H CH(CH3)CH20H-643 0 1 3 Me H CH (CH 3 ) CH 2 0H
2-644 0 1 3 Me H CH(CH20H)CH20H2-644 0 1 3 Me H CH ( CH 2 0H) CH 2 0H
2-645 0 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH20H2-645 0 1 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H
2-646 0 1 3 Me H CH(CH(CH3),)CH20H2-646 0 1 3 Me H CH (CH (CH 3 ),) CH 2 0H
2-647 0 1 3 Me H CH2CH2NH2 2-647 0 1 3 Me H CH 2 CH 2 NH 2
2-648 0 1 3 Me H CH(CH3)CH2NH2 2-648 0 1 3 Me H CH (CH 3 ) CH 2 NH 2
2-649 0 1 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-649 0 1 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-650 0 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2-650 0 1 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH
2-651 0 1 3 Me H CHZC00H 2-651 0 1 3 Me H CH Z C00H
2-652 0 1 3 Me H CH(CH3)C00H2-652 0 1 3 Me H CH (CH 3 ) C00H
2-653 0 1 3 Me H CH(CH20H)C00H2-653 0 1 3 Me H CH ( CH 2 0H) C00H
2-654 0 1 3 Me H CH(CH2CH3)C00H2-654 0 1 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C00H
2-655 0 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)C00H 2-655 0 1 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) C00H
0 1 3 Me H CH2C0NH2 0 1 3 Me H CH 2 C0NH 2
2-657 0 1 3 Me H CH(CH3)C0NH2 2-657 0 1 3 Me H CH (CH 3 ) C0NH 2
2-658 0 1 3 Me H CH(CH20H)C0NH2 2-658 0 1 3 Me H CH (CH 2 0H) C0NH 2
2-659 0 · 3 Me H CH(CH2CH3)C0NH2 2-659 0 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-660 0 1 3 Me H CH(CH(CH3)2)C0NH2 2-660 0 1 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) C0NH 2
2-661 0 3 Me H cPr 2-661 0 3 Me H cPr
2-662 0 3 Me H cBu  2-662 0 3 Me H cBu
2-663 0 3 Me H cPen  2-663 0 3 Me H cPen
2-664 0 3 Me H cHex  2-664 0 3 Me H cHex
2-665 I Q IVI c μ n  2-665 I Q IVI c μ n
2-666 0 1 3 Me H 3-Py r  2-666 0 1 3 Me H 3-Py r
2-667 0 1 3 Me H 3-Pip  2-667 0 1 3 Me H 3-Pip
2-668 0 1 3 Me H 4-P i p  2-668 0 1 3 Me H 4-P i p
2-669 0 1 3 Me H 2-C00H-Ph  2-669 0 1 3 Me H 2-C00H-Ph
2-670 0 1 3 Me H 2-C0NH2-Ph 2-671 0 1 3 Me 2-670 0 1 3 Me H 2-C0NH 2 -Ph 2-671 0 1 3 Me
2-672 0 1 3 Me H 3-C0NH2-Ph2-672 0 1 3 Me H 3-C0NH 2 -Ph
2-673 0 1 3 Me H 4-C00H-Ph2-673 0 1 3 Me H 4-C00H-Ph
2-674 0 1 3 Me H 4-C0NH2-Ph2-674 0 1 3 Me H 4-C0NH 2 -Ph
2-675 0 1 3 Me - CH CH CH - 2-675 0 1 3 Me-CH CH CH-
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
2-679 0 1 3 Me - CHgCH SCHgCHg - 2-679 0 1 3 Me-CHgCH SCHgCHg-
2-680 0 1 3 Me ェ -CH2CH2NHCH2CH2-2-680 0 1 3 Me -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2-
2-681 0 1 3 Me -CH2CH(0H)CH2-2-681 0 1 3 Me -CH 2 CH (0H) CH 2-
2-682 0 1 3 Me -CH2CH(0H)CH2CH2-2-682 0 1 3 Me -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2-
1 1
2-683 0 1 3 Me -CH2CH(0H)C oH2CH2CH2- ェ 2-683 0 1 3 Me -CH 2 CH (0H) CoH 2 CH 2 CH 2-
2-684 0 1 3 Me -CH2CH2CH(OH)CH 12CH2-2-684 0 1 3 Me -CH 2 CH 2 CH (OH) CH 1 2 CH 2-
2-685 0 1 3 Me -CH(C00H)CH2CH2-2-685 0 1 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2-
2-686 0 1 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2-2-686 0 1 3 Me -CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2-
2-687 0 1 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2-2-687 0 1 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-688 0 1 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2-2-688 0 1 3 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-689 0 1 3 Me -CH(C00H)CH2CH2CH2-2-689 0 1 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-690 0 1 3 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2-2-690 0 1 3 Me -CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-691 0 1 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2-2-691 0 1 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-692 0 1 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-2-692 0 1 3 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-693 0 1 3 Me -CH(C0OH)CH2CH2CH2CH2-2-693 0 1 3 Me -CH (C0OH) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-694 0 1 3 Me -CH(C0NH2)CH2CH2CH2CH2-2-694 0 1 3 Me -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-695 0 1 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2-2-695 0 1 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-696 0 1 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2-2-696 0 1 3 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-697 0 1 3 Me -CH2CH(C00H)CH2CH2CH2-2-697 0 1 3 Me -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-698 0 1 3 Me -CH2CH(C0NH2) CH2CH2CH厂2-698 0 1 3 Me -CH 2 CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH Factory
2-699 0 1 3 Me -CH2CH(CH20H) CH2CH2CH2- (H0〕 2-699 0 1 3 Me -CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2- (H0)
ェ  The
ェ The
( H oH 5 H  (H oH 5 H
ェ The
ェ ェ Ye
Figure imgf000047_0001
ェ ェ ェ ： Π ΙΠ ェ = ；1： ェ エ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ
Figure imgf000047_0001
： Π Π = = = = ； ； 1 ； 1 ； 1 1 1 ； 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2-729 2 3 H Pr CH2CH20H 2-729 2 3 H Pr CH 2 CH 2 0H
2-730 oooooooooooo o oooooooooooooooo 2 3 H iPi CH2CH20H 2-730 oooooooooooo o oooooooooooooooo 2 3 H iPi CH 2 CH 2 0H
2-731 2 3 H H CH(CH3)CH20H 2-732 2 3 H H CH(CH20H)CH20H 2-733 2 3 H H CH(CH2CH3)CH20H 2-734 2 3 H H CH(CH(CH3)2)CH20H 2-735 2 3 H H CH2CH2NH2 2-731 2 3 HH CH (CH 3 ) CH 2 0H 2-732 2 3 HH CH (CH 2 0H) CH 2 0H 2-733 23 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H 2-734 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H 2-735 2 3 HH CH 2 CH 2 NH 2
2-736 2 3 H H CH(CH3)CH2NH2 2-737 2 3 H H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-738 2 3 H H CH(CH(CH3)2)CH2NH2 2-739 2 3 H H CH2C00H 2-736 2 3 HH CH (CH 3 ) CH 2 NH 2 2-737 23 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2 2-738 23 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2 2-739 2 3 HH CH 2 C00H
2-740 2 3 H H CH(CH3)C00H 2-741 2 3 H H CH(CH20H)C00H 2-742 2 3 H H CH(CH2CH3)C00H 2-743 2 3 H H CH(CH(CH3)2)C00H 2-744 2 3 H H CH2C0NH2 2-740 2 3 HH CH (CH 3 ) C00H 2-741 2 3 HH CH (CH 2 0H) C00H 2-742 2 3 HH CH (CH 2 CH 3) C00H 2-743 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) C00H 2-744 2 3 HH CH 2 C0NH 2
2-745 2 3 H H CH(CH3)C0NH2 2-746 2 3 H H CH(CH20H)C0NH2 2 - 747 2 3 H H CH(CH2CH3)C0NH2 2-748 2 3 H H CH(CH(CH3)2)C0NH2 2-749 2 3 H H cPr 2-745 2 3 HH CH (CH 3 ) C0NH 2 2-746 2 3 HH CH (CH 2 0H) C0NH 2 2-747 23 HH CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2 2-748 23 HH CH ( CH (CH 3 ) 2 ) C0NH 2 2-749 2 3 HH cPr
2-750 2 3 H H cBu 2-750 2 3 H H cBu
2-751 2 3 H H cPen 2-751 2 3 H H cPen
2-752 2 3 H H cHex 2-752 2 3 H H cHex
2-753 2 3 H H 3-Azt 2-753 2 3 H H 3-Azt
2-754 2 3 H H 3- Py r 2-754 2 3 H H 3-Pyr
2-755 2 3 H H 3 - Pip 2-755 2 3 H H 3-Pip
2-756 2 3 H H 4- Pip 2-756 2 3 H H 4- Pip
2-757 2 3 H H 2-C00H-Ph 2-758 0 2 3 H H 2-C0NH2-Ph 2-759 0 2 3 H H 3-C00H-Ph 2-760 0 2 3 H H. 3-C0NH2-Ph 2-761 0 2 3 H H 4-C00H-Ph 2-762 0 2 3 H H 4-C0NH2-Ph 2-763 0 2 3 H - CH CHgCHz - 2-764 0 2 3 H - CH2CH2C H2 CH2 - 2-765 0 2 3 H - CHgCHg CH2 CHg CH。- 2-766 0 2 3 H - CH2CH20 CH2 CH -
Figure imgf000049_0001
2-757 2 3 HH 2-C00H-Ph 2-758 0 2 3 HH 2-C0NH 2 -Ph 2-759 0 2 3 HH 3-C00H-Ph 2-760 0 2 3 H H. 3-C0NH 2 -Ph 2-761 0 2 3 HH 4-C00H -Ph 2-762 0 2 3 HH 4- C0NH 2 -Ph 2-763 0 2 3 H - CH CHgCHz - 2-764 0 2 3 H - CH2CH2C H 2 CH 2 - 2-765 0 2 3 H - CHgCHg CH2 CHg CH. -2-766 0 2 3 H-CH 2 CH 2 0 CH 2 CH-
Figure imgf000049_0001
2-768 0 2 3 H -CH2CH2NHCH2CH2- 2-769 0 2 3 H - CH2CH(0H)CH2 - 2-770 0 2 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2- 2-771 0 2 3 H -CH2CH(OH)CH2CH2CH2- 2-772 0 2 3 H -CH2CH2CH(OH)CH2CH2- 2-773 0 2 3 H -CH(C0OH)CH2CH2- 2 - 774 0 2 3 H -CH(C0NH2)CH2CH2- 2-775 0 2 3 H -CH(CH20H)CH2CH2- 2-776 0 2 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2- 2-777 0 2 3 H -CH(C00H)CH2CH2CH2- 2-778 0 2 3 H -CH(CONH2)CH2CH2CH2- 2-779 0 2 3 H -CH(CH20H)CH2CH2CH2- 2-780 0 2 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-781 0 2 3 H -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2- 2-782 0 2 3 H -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2- 2-783 0 2 3 H -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2- 2-784 0 2 3 H -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2- 2-785 0 2 3 H -CH2CH(COOH)CH2CH2CH2- 2-786 0 2 3 H -CH2CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 2-787 0 H -CH'2CH(CH2OH)CH2CH2CH2- 2-788 0 H -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-789 0 H -CH2CH2CH(C00H)CH2CH2- 2-790 0 H -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2- 2-791 0 H -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2- 2-768 0 2 3 H -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 - 2-769 0 2 3 H - CH 2 CH (0H) CH 2 - 2-770 0 2 3 H -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 - 2-771 0 2 3 H -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-772 0 2 3 H -CH 2 CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 - 2-773 0 2 3 H -CH (C0OH) CH 2 CH 2 - 2 - 774 0 2 3 H -CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 - 2-775 0 2 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 - 2 -776 0 2 3 H -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-777 0 2 3 H -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-778 0 2 3 H -CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-779 0 2 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-780 0 2 3 H -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-781 0 2 3 H -CH ( COOH) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-782 0 2 3 H -CH (CONH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-783 0 2 3 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-784 0 2 3 H -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-785 0 2 3 H -CH 2 CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-786 0 2 3 H -CH 2 CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-787 0 H -CH '2 CH ( CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-788 0 H -CH 2 CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-789 0 H - CH 2 CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 - 2-790 0 H -CH 2 CH 2 CH (CONH 2) CH 2 CH 2 - 2-791 0 H -CH 2 CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2-
33333333333333333333333333333 33333333333333333333333333333
2-792 0 H -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2- 2-793 0 Me H H 2-792 0 H -CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-793 0 Me HH
2-794 0 Me H Me 2-794 0 Me H Me
2-795 0 Me H Et 2-795 0 Me H Et
2-796 0 Me H Pr 2-796 0 Me H Pr
2 - 797 0 Me H iPr 2-797 0 Me H iPr
2-798 0 Me H Bu 2-798 0 Me H Bu
2 - 799 0 Me Me Me 2-799 0 Me Me Me
2-800 0 Me Me Et 2-800 0 Me Me Et
2-801 0 Me Me Pr 2-801 0 Me Me Pr
2-802 0 Me Me iPr 2-802 0 Me Me iPr
2-803 0 Me Me Bu 2-803 0 Me Me Bu
2-804 0 Me Et Et 2-804 0 Me Et Et
2-805 0 Me Et Pr 2-805 0 Me Et Pr
2-806 0 Me Et iPr 2-806 0 Me Et iPr
2-807 0 Me Et Bu 2-807 0 Me Et Bu
2-808 0 Me Pr Pr 2-808 0 Me Pr Pr
2-809 0 Me Pr i Pr 2-809 0 Me Pr i Pr
2-810 0 Me Pr Bu 2-810 0 Me Pr Bu
2-811 0 Me iPr iPr 2-811 0 Me iPr iPr
2-812 0 Me i Pr Bu 2-812 0 Me i Pr Bu
2-813 0 Me Bu Bu 2-813 0 Me Bu Bu
2-814 0 Me H CH2CH20H 2-815 0 Me Me CH2CH2OH 2-814 0 Me Me CH 2 CH 2 0H 2-815 0 Me Me CH 2 CH 2 OH
o co c
oト c  o to c
2-816 0 2 3 Me Et CH2CH20H 2-816 0 2 3 Me Et CH 2 CH 2 0H
2-817 0 2 3 Me Pr CH2CH20H 2-817 0 2 3 Me Pr CH 2 CH 2 0H
0 2 3 Me iPr CH2CH20H 0 2 3 Me iPr CH 2 CH 2 0H
2-819 0 2 3 Me H CH(CH3)CH20H 2-819 0 2 3 Me H CH (CH 3 ) CH 2 0H
0 2 3 Me H CH(CH20H)CH20H0 2 3 Me H CH (CH 2 0H) CH 2 0H
2-821 0 2 3 Me H CH(CH2CH3) CH20H2-821 0 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H
2-822 0 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH20H 2-822 0 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H
0 2 3 Me H CH2CH2NH2 0 2 3 Me H CH 2 CH 2 NH 2
2-824 0 2 3 Me H CH(CH3)CH2NH2 2-824 0 2 3 Me H CH (CH 3 ) CH 2 NH 2
2-825 0 2 3 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-825 0 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
0 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH0 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH
2-827 0 2 3 Me H CH2C00H 2-827 0 2 3 Me H CH 2 C00H
2-828 0 2 3 Me H CH a.(CH3)C00H2-828 0 2 3 Me H CH a. (CH 3 ) C00H
2-829 0 2 3 Me H CH(CH20H)C00H2-829 0 2 3 Me H CH (CH 2 0H) C00H
2-830 0 2 3 Me H CH(CH2CH3)C00H2-830 0 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C00H
2-831 0 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)C00H2-831 0 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) C00H
2-832 0 2 3 Me H CH2C0NH2 2-832 0 2 3 Me H CH 2 C0NH 2
0 2 3 Me H CH(CH3)C0NH2 0 2 3 Me H CH (CH 3 ) C0NH 2
2-834 0 2 3 Me H CH(CH20H)C0NH2 2-834 0 2 3 Me H CH (CH 2 0H) C0NH 2
2-835 0 2 3 Me H CH(CH2CH3)C0NH2 2-835 0 2 3 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-836 0 2 3 Me H CH(CH(CH3)2)CONH2 2-836 0 2 3 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CONH 2
0 2 3 Me H cPr 0 2 3 Me H cPr
0 2 3 Me H cBu0 2 3 Me H cBu
2-839 n q M c u n cPen 2-839 n q M c u n cPen
2-840 0 2 3 Me H cHex  2-840 0 2 3 Me H cHex
0 2 3 Me H 3二 Azt 0 2 3 Me H 3 two Azt
0 2 3 Me H 0 2 3 Me H
2-843 0 2 3 Me H 3- Pip  2-843 0 2 3 Me H 3- Pip
2 - 844 0 2 3 Me H 4一 P i p 2-845 0 2 3 Me 2-844 0 2 3 Me H 4 1 P ip 2-845 0 2 3 Me
2-846 0 2 3 Me H 2-C0NH2-Ph'2-846 0 2 3 Me H 2-C0NH 2 -Ph '
2-847 0 2 3 Me H 3-COOH-Ph2-847 0 2 3 Me H 3-COOH-Ph
2-848 0 2 3 Me H 3-C0NH2-Ph2-848 0 2 3 Me H 3-C0NH 2 -Ph
2-849 0 2 3 Me H 4-C00H-Ph2-849 0 2 3 Me H 4-C00H-Ph
2-850 0 2 3 Me H 4-C0NH2-Ph
Figure imgf000052_0001
2-850 0 2 3 Me H 4-C0NH 2 -Ph
Figure imgf000052_0001
2-852 0 2 3 Me - CH CHgCHgCHg - ェ 2-852 0 2 3 Me-CH CHg CHg CHg-
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
2-856 0 2 3 Me -CH2CH2NHCH2CH厂 2-856 0 2 3 Me -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH Factory
2-857 0 2 3 Me -CH2CH(0H)CH o2- 工 2-857 0 2 3 Me -CH 2 CH (0H) CH o 2 -Engineering
2-858 0 2 3 Me -CH2CH(0H)CH2CH 12-2-858 0 2 3 Me -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 1 2-
2-859 0 2 3 Me -CH2CH(0H)CH2CH2CH2-2-859 0 2 3 Me -CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-860 0 2 3 Me -CH2CH2CH(0H)CH2CH2-2-860 0 2 3 Me -CH 2 CH 2 CH (0H) CH 2 CH 2-
2-861 0 2 3 Me -CH(C00H)CH2CH2-2-861 0 2 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2-
2-862 0 2 3 Me -CH(C0NH2)CH2CH2-2-862 0 2 3 Me -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-863 0 2 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2-2-863 0 2 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-864 0 2 3 Me , -CH(CH2NH2)CH2CH2-2-864 0 2 3 Me, -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-865 0 2 3 Me -CH(C00H)CH2CH2CH2-2-865 0 2 3 Me -CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-866 0 2 3 Me -CH(C0NH2)CH2CH2CH2-2-866 0 2 3 Me -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-867 0 2 ' 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2-2-867 0 2 '3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-868 o 2 3 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-2-868 o 2 3 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-869 0 2 3 Me -CH(COOH) CH2CH2CH2CH2-2-869 0 2 3 Me -CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-870 0 2 3 Me -CH(C0NH2)CH2CH2CH2CH2-2-870 0 2 3 Me -CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-871 0 2 3 Me -CH(CH20H)CH2CH2CH2CH2-2-871 0 2 3 Me -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-872 0 2 3 Me -CH(CH2NH2) CH2CH2CH2CH2-2-872 0 2 3 Me -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-873 0 2 3 Me - CH2CH(C00H)CH2CH2CH2 - 0 2 3 Me CH2CH(C0NH2)CH2CH2CH2-2-873 0 2 3 Me-CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2- 0 2 3 Me CH 2 CH (C0NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-875 0 2 3 Me 一 CH2CH(CH20H)CH2CH2CH2-2-875 0 2 3 Me 1 CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
0 2 3 Me ― CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-0 2 3 Me ― CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-877 0 2 3 Me ― CH2CH2CH(C00H)CH2CH2-2-877 0 2 3 Me ― CH 2 CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2-
2-878 0 2 3 Me 一 CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-2-878 0 2 3 Me 1 CH 2 CH 2 CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2-
2-879 0 2 3 Me ― CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2-2-879 0 2 3 Me ― CH 2 CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2-
2-880 0 2 3 Me _ CH2CH2CH(CH2NH2) CH2CH2-2-880 0 2 3 Me _ CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-881 0 3 4 H H H 2-881 0 3 4 H H H
2 - 882 0 , 3 4 H H Me  2-882 0, 3 4 H H Me
2-883 0 3 4 H H Et  2-883 0 3 4 H H Et
2-884 0 3 4 H H Pr  2-884 0 3 4 H H Pr
2-885 0 3 4 H H i Pr  2-885 0 3 4 H Hi Pr
2-886 0 3 4 H H Bu  2-886 0 3 4 H H Bu
2-887 0 3 4 H Me Me  2-887 0 3 4 H Me Me
2-888 0 3 4 H Me Et  2-888 0 3 4 H Me Et
2-889 0 3 4 H Me Pr  2-889 0 3 4 H Me Pr
2-890 0 3 4 H Me i Pr  2-890 0 3 4 H Me i Pr
2-891 0 3 4 H Me Bu  2-891 0 3 4 H Me Bu
2-892 0 3 4 H Et Et  2-892 0 3 4 H Et Et
2-893 0 3 4 H Et Pr  2-893 0 3 4 H Et Pr
2-894 0 3 4 H Et i Pr  2-894 0 3 4 H Et i Pr
2-895 0 3 4 H Et Bu  2-895 0 3 4 H Et Bu
2-896 0 3 4 H Pr Pr  2-896 0 3 4 H Pr Pr
2-897 0 3 4 H Pr i Pr  2-897 0 3 4 H Pr i Pr
2-898 0 3 4 H Pr Bu  2-898 0 3 4 H Pr Bu
2-899 0 3 4 . H i Pr i Pr  2-899 0 3 4 .H i Pr i Pr
2-900 0 3 4 H i P r Bu  2-900 0 3 4 Hi Pr Bu
2-901 0 3 4 H Bu Bu  2-901 0 3 4 H Bu Bu
2-902 0 3 4 H H CH2CH20H 2-903 0 4 H Me CH2CH20H 2-902 0 3 4 HH CH 2 CH 2 0H 2-903 0 4 H Me CH 2 CH 2 0H
2-904 0 4 H Et CH2CH20H 2-904 0 4 H Et CH 2 CH 2 0H
2-905 0 4 H Pr CH2CH20H 2-905 0 4 H Pr CH 2 CH 2 0H
2 - 906 0 4 H iPi CH2CH2OH 2-906 0 4 H iPi CH 2 CH 2 OH
2-907 0 4 H H CH(CH3)CH20H 2-908 0 4 H H CH(CH20H)CH20H 2-909 0 4 H H CH(CH2CH3)CH20H 2-910 0 4 H H CH(CH(CH3)2)CH2OH 2-911 0 4 H H CH2CH2NH2 2-907 0 4 HH CH (CH 3 ) CH 2 0H 2-908 0 4 HH CH (CH 2 0H) CH 2 0H 2-909 0 4 HH CH (CH 2 CH 3) CH 2 0H 2-910 0 4 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 OH 2-911 0 4 HH CH 2 CH 2 NH 2
2-912 0 4 H H CH(CH3)CH2NH2 2-913 0 4 H H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-914 0 4 H H CH(CH(CH3)'2)CH2NH2 2-915 0 4 H H CH2C00H 2-912 0 4 HH CH (CH 3 ) CH 2 NH 2 2-913 0 4 HH CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2 2-914 0 4 HH CH (CH (CH 3 ) ' 2 ) CH 2 NH 2 2-915 0 4 HH CH 2 C00H
2-916 0 4 H H CH(CH3)C00H 2-917 0 4 H H CH(CH20H)C00H 2-918 0 4 H H CH(CH2CH3)COOH 2-919 0 4 H H CH(CH(CH3)2)COOH 2-920 0 4 H H CH2CONH2 2-916 0 4 HH CH (CH 3 ) C00H 2-917 0 4 HH CH (CH 2 0H) C00H 2-918 0 4 HH CH (CH 2 CH 3 ) COOH 2-919 0 4 HH CH (CH (CH 3 ) 2 ) COOH 2-920 0 4 HH CH 2 CONH 2
2-921 0 4 H H CH(CH3)CONH2 2-922 0 4 H H CH(CH20H)C0NHz 2-923 0 4 H H CH(CH2CH3) CONH2 2-924 0 4 H H CH(CH(CH3)2)C0NH2 2-925 0 4 H H cPr 2-921 0 4 HH CH (CH 3 ) CONH 2 2-922 0 4 HH CH (CH 2 0H) C0NH z 2-923 0 4 HH CH (CH 2 CH 3 ) CONH 2 2-924 0 4 HH CH ( CH (CH 3 ) 2 ) C0NH 2 2-925 0 4 HH cPr
2-926 0 4 H H cBu 2-926 0 4 H H cBu
2-927 0 4 H H cPen 2-927 0 4 H H cPen
2-928 0 4 H H cHex 2-928 0 4 H H cHex
2-929 0 4 H H 3-Azt 2-929 0 4 H H 3-Azt
2-930 0 4 H H 3-Pyr 2-930 0 4 H H 3-Pyr
2-931 0 4 H H 3— Pip 2-932 0 3 4 H H 4- P i p 2-931 0 4 HH 3— Pip 2-932 0 3 4 HH 4-Pip
2-933 0 3 4 H H 2-COOH-Ph 2-933 0 3 4 H H 2-COOH-Ph
2-934 0 3 4 H H 2- C0NH2-Ph2-934 0 3 4 HH 2- C0NH 2 -Ph
2-935 0 3 4 H H 3- COOH-Ph 2-936 0 3 4 H H 3- C0NH2-Ph2-935 0 3 4 HH 3-COOH-Ph 2-936 0 3 4 HH 3-C0NH 2 -Ph
2-937 0 3 4 H H 4- COOH-Ph2-937 0 3 4 H H 4-COOH-Ph
2-938 0 3 4 H H 4- CONH厂 Ph2-938 0 3 4 H H 4- CONH factory Ph
2-939 0 3 4 H -CH2CH2CH2-2-939 0 3 4 H -CH 2 CH 2 CH 2-
2-940 0 3 4 H - CH2CH2CH2CH2 - 2-941 0 3 4 H -CH2CH2CH2CH2CH2- 2-940 0 3 4 H - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-941 0 3 4 H -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -
2-942 0 3 4 H -CH2CH2OCH2CH2-2-942 0 3 4 H -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2-
2-943 0 3 4 H -CH2CH2SCH2CH2-2-943 0 3 4 H -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2-
2-944 0 3 4 H -CHZCH2NHCH2CH2-2-944 0 3 4 H -CH Z CH 2 NHCH 2 CH 2-
2- 945 0 3 4 H -CH2CH (OH) CH2- 2-946 0 3 4 H - CH2CH (OH) CH2CH2- 2- 945 0 3 4 H -CH 2 CH (OH) CH 2 - 2-946 0 3 4 H - CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 -
2-947 0 3 4 H -CH2CH (OH) CH2CH2CH2-2-947 0 3 4 H -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 CH 2-
2-948 0 3 4 H -CH2CH2CH (OH) CH2CH2-2-948 0 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2-
2-949 0 3 4 H -CH (COOH) CH2CH2-2-949 0 3 4 H -CH (COOH) CH 2 CH 2-
2- 950 0 3 4 H -CH (CONH2) CH2CH2- 2- 951 0 3 4 H -CH (CH20H) CH2CH2-2- 950 0 3 4 H -CH ( CONH 2) CH 2 CH 2 - 2- 951 0 3 4 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 -
2- 952 0 3 4 H -CH (CH2NH2) CH2CH2-2- 952 0 3 4 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-953 0 3 4 H -CH (COOH) CH2CH2CH2-2-953 0 3 4 H -CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2-
2-954 0 3 4 H -CH (CONH2) CH2CH2CH2-2-954 0 3 4 H -CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-955 0 3 4 H -CH (CH2OH) CH2CH2CH厂 2- 956 0 3 4 H -CH (CH2NH2) CH2CH2CH2-2-955 0 3 4 H -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH Factory 2- 956 0 3 4 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-957 0 3 4 H -CH (COOH) CH2CH2CH2CH2-2-957 0 3 4 H -CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2- 958 0 3 4 H -CH (CONH2) CH2CH2CH2CH2-2- 958 0 3 4 H -CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-959 0 3 4 H -CH (CH20H) CH2CH2CH2CH2-2-959 0 3 4 H -CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2-
2-960 0 3 4 H -CH (CH2NH2) CH2CH2CH2CH2- 2-961 0 3 4 H -CH2CH(C00H)CH2CH2CH2-2-960 0 3 4 H -CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- 2-961 0 3 4 H -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-962 0 3 4 H -CH2CH(CONH2)CH2CH2CH2-2-962 0 3 4 H -CH 2 CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-963 0 3 4 H -CH2CH(CH20H)CH2CH2CH2-2-963 0 3 4 H -CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2-
2-964 0 3 4 H -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2-2-964 0 3 4 H -CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2 CH 2-
2-965 0 3 4 H -CH2CH2CH(COOH)CH2CH2-2-965 0 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (COOH) CH 2 CH 2-
2-966 0 3 4 H -CH2CH2CH(CONH2)CH2CH2-2-966 0 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (CONH 2 ) CH 2 CH 2-
2-967 0 3 4 H -CH2CH2CH(CH20H)CH2CH2-2-967 0 3 4 H -CH 2 CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2-
2-968 0 3 4 H - CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2-2-968 0 3 4 H-CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2 ) CH 2 CH 2-
2-969 0 3 4 Me H H 2-969 0 3 4 Me H H
2-970 0 3 4 Me H Me  2-970 0 3 4 Me H Me
2-971 0 3 4 Me H Et  2-971 0 3 4 Me H Et
2-972 0 3 4 Me H Pr  2-972 0 3 4 Me H Pr
2-973 0 3 4 Me H i Pr  2-973 0 3 4 Me Hi Pr
2-974 0 3 4 Me H Bu  2-974 0 3 4 Me H Bu
2-975 0 3 4 Me Me Me  2-975 0 3 4 Me Me Me
2-976 0 3 4 Me Me Et  2-976 0 3 4 Me Me Et
2-977 0 3 4 Me Me Pr  2-977 0 3 4 Me Me Pr
2-978 0 3 4 Me Me iPr  2-978 0 3 4 Me Me iPr
2-979 0 3 4 Me e Bu  2-979 0 3 4 Me e Bu
2-980 0 3 4 Me Et Et  2-980 0 3 4 Me Et Et
2-981 0 3 4 Me Et Pr  2-981 0 3 4 Me Et Pr
2-982 0 3 4 Me Et i Pr  2-982 0 3 4 Me Et i Pr
2-983 0 3 4 Me Et Bu  2-983 0 3 4 Me Et Bu
2-984 n 3 4 Pr Pr  2-984 n 3 4 Pr Pr
2-985 0 3 4 Me Pr i Pr.  2-985 0 3 4 Me Pr i Pr.
2-986 0 3 4 Me Pr Bu  2-986 0 3 4 Me Pr Bu
2-987 0 3 4 Me i Pr i Pr  2-987 0 3 4 Me i Pr i Pr
2-988 0 3 4 Me i Pr Bu  2-988 0 3 4 Me i Pr Bu
2-989 0 3 4 Me Bu Bu 2-990 0 3 4 Me H - CH2CH20H 2-989 0 3 4 Me Bu Bu 2-990 0 3 4 Me H-CH 2 CH 2 0H
2-991 0 3 • 4 Me Me CH2CH,OH 2-991 0 3 • 4 Me Me CH 2 CH, OH
2-992 0 3 4 Me Et CH2CH20H 2-992 0 3 4 Me Et CH 2 CH 2 0H
2-993 0 3 4 Me Pr CH2CH20H 2-993 0 3 4 Me Pr CH 2 CH 2 0H
2-994 0 3 4 Me i Pr CH2CH20H 2-994 0 3 4 Me i Pr CH 2 CH 2 0H
2-995 0 3 4 Me H CH(CH3)CH20H2-995 0 3 4 Me H CH (CH 3 ) CH 2 0H
2-996 0 3 4 Me H CH(CH20H)CH20H2-996 0 3 4 Me H CH ( CH 2 0H) CH 2 0H
2-997 0 3 4 Me H CH(CH2CH3)CH20H2-997 0 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 0H
2-998 0 3 4 ' e H CH(CH(CH3)2)CH2OH2-998 0 3 4 'e H CH (CH (CH 3) 2) CH 2 OH
2-999 0 3 4 Me H CH2CH2NH2 2-999 0 3 4 Me H CH 2 CH 2 NH 2
2-1000 0 3 4 Me H CH(CH3)CH2NH2 2-1000 0 3 4 Me H CH (CH 3 ) CH 2 NH 2
2-1001 0 3 4 Me H CH(CH2CH3)CH2NH2 2-1001 0 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-1002 0 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)CH2NH2-1002 0 3 4 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH
2-1003 0 3 4 Me H CH2COOH 2-1003 0 3 4 Me H CH 2 COOH
2-1004 0 3 4 Me H CH(CH3)C00H2-1004 0 3 4 Me H CH (CH 3 ) C00H
2-1005 0 3 4 Me H CH(CH20H)C00H2-1005 0 3 4 Me H CH ( CH 2 0H) C00H
2-1006 0 3 4 Me H CH(CH2CH3)COOH2-1006 0 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) COOH
2-1007 0 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)COOH2-1007 0 3 4 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) COOH
2-1008 0 3 4 Me H CH2C0NH2 2-1008 0 3 4 Me H CH 2 C0NH 2
2-1009 0 3 4 Me H CH(CH3)C0NH2 2-1009 0 3 4 Me H CH (CH 3 ) C0NH 2
2-1010 0 3 4 Me H CH(CH20H)C0NH2 2-1010 0 3 4 Me H CH (CH 2 0H) C0NH 2
2-1011 0 3 4 Me H CH(CH2CH3)C0NH2 2-1011 0 3 4 Me H CH (CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-1012 0 3 4 Me H CH(CH(CH3)2)CONH2 ί _ 1 I n U 1 I Q o u u 2-1012 0 3 4 Me H CH (CH (CH 3 ) 2 ) CONH 2 ί _ 1 I n U 1 IQ ouu
0 4 6 Π C Γ Γ  0 4 6 Π C Γ Γ
2-1014 0 3 4 Me H cBu  2-1014 0 3 4 Me H cBu
2-1015 0 3 4 Me H cPen  2-1015 0 3 4 Me H cPen
2-1016 0 3 4 Me H cHex  2-1016 0 3 4 Me H cHex
2-1017 0 3 4 Me H 3-Azt  2-1017 0 3 4 Me H 3-Azt
2-1018 0 3 4 Me H 3-Pyr 2-1019 0 4 Me H 3- Pip 2-1018 0 3 4 Me H 3-Pyr 2-1019 0 4 Me H 3- Pip
2-1020 0 4 Me H 4 - Pip 2-1020 0 4 Me H 4-Pip
2-1021 0 4 Me H 2-COOH-Ph 2-1022 0 4 Me H 2-C0NH2-Ph 2-1023 0 4 Me H 3-COOH-Ph 2-1024 0 4 Me H 3-CONH2-Ph 2-1025 0 4 Me H 4-C00H-Ph 2-1026 0 4 Me H 4-C0NH2-Ph 2-1027 0 4 Me - CH2CH2CH厂 2-1021 0 4 Me H 2-COOH-Ph 2-1022 0 4 Me H 2-C0NH 2 -Ph 2-1023 0 4 Me H 3-COOH-Ph 2-1024 0 4 Me H 3-CONH 2 -Ph 2-1025 0 4 Me H 4-C00H-Ph 2-1026 0 4 Me H 4-C0NH 2 -Ph 2-1027 0 4 Me-CH 2 CH 2 CH Factory
2-1028 0 4 Me -CH2CH2CH2CH2- 2-1029 0 4 Me -CH2CH2CH2CH2CH2- 2-1030 0 4 Me -CH2CH2OCH2CH2- 2-1031 0 4 e -CH2CH2SCH2CH2- 2-1032 0 4 e -CH2CH2NHCH2CH2- 2 - 1033 0 4 Me -CH2CH(OH)CH2- 2-1034 0 4 e -CH2CH(OH)CH2CH2- 2-1035 0 4 Me -CH2CH(OH)CH2CH2CH2- 2-1036 0 4 Me t -CH2CH2CH(0H)CH2CH2- 2-1037 0 4 e -CH(COOH)CH2CH2- 2-1038 0 4 Me -CH(C0NH2)CH2CH2- 2-1039 0 4 e -CH(CH2OH)CH2CH2 - 2-1040 0 4 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2- 2-1041 0 4 Me -CH(COOH)CH2CH2CH2- 2-1042 0 4 e -CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 2-1043 0 4 e -CH(CH2OH)CH2CH2CH2- 2-1044 0 4 e -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-1045 0 4 e -CH(COOH)CH2CH2CH2CH2- 2-1046 0 4 Me -CH(CONH2)CH2CH2CH2CH2- 2-1047 0 4 Me -CH(CH2OH)CH2CH2CH2CH2- 2-1048 0 4 Me -CH(CH2NH2)CH2CH2CH2CH2- 2-1049 0 4 Me -CH2CH(C00H)CH2CH2CH2- 2-1050 0 4 Me -CH2CH(C0NH2)CH2CH2CH2- 2-1051 0 4 Me -CH2CH(CH20H)CH2CH2CH2- 2-1052 0 4 Me -CH2CH(CH2NH2)CH2CH2CH2- 2-1053 0 4 Me -CH2CH2CH(C00H)CH2CH2 - 2-1054 0 4 Me -CH2CH2CH(C0NH2)CH2CH2- 2-1055 0 4 Me -CH2CH2CH(CH2OH)CH2CH2- 2-1056 0 4 Me -CH2CH2CH(CH2NH2)CH2CH2- 2-1057 S 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH 2-1058 S 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2 2-1059 S 3 H H CH(CH2(CH3)2)C00H 2-1060 S 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2 2-1061 S 3 H H CH(CH20H)CH2NH2 2-1028 0 4 Me -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1029 0 4 Me -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1030 0 4 Me -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - 2-1031 0 4 e -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 - 2-1032 0 4 e -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 - 2 - 1033 0 4 Me -CH 2 CH (OH) CH 2 - 2- 1034 0 4 e -CH 2 CH ( OH) CH 2 CH 2 - 2-1035 0 4 Me -CH 2 CH (OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1036 0 4 Me t -CH 2 CH 2 CH ( 0H) CH 2 CH 2 - 2-1037 0 4 e -CH (COOH) CH 2 CH 2 - 2-1038 0 4 Me -CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 - 2-1039 0 4 e -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 - 2-1040 0 4 Me -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-1041 0 4 Me -CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1042 0 4 e -CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1043 0 4 e -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1044 0 4 e -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1045 0 4 e -CH (COOH) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1046 0 4 Me -CH (CONH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1047 0 4 Me -CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- 2-1048 0 4 Me -CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1049 0 4 Me -CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1050 0 4 Me - CH 2 CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1051 0 4 Me -CH 2 CH (CH 2 0H) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1052 0 4 Me -CH 2 CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 CH 2 - 2-1053 0 4 Me -CH 2 CH 2 CH (C00H) CH 2 CH 2 - 2-1054 0 4 Me -CH 2 CH 2 CH (C0NH 2) CH 2 CH 2 - 2-1055 0 4 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 OH) CH 2 CH 2 - 2-1056 0 4 Me -CH 2 CH 2 CH (CH 2 NH 2) CH 2 CH 2 - 2-1057 S 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 OH 2-1058 S 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2 2-1059 S 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C00H 2-1060 S 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CONH 2 2-1061 S 3 HH CH (CH 2 0H) CH 2 NH 2
2-1062 S 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH20H 2-1063 S 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2 2-1064 S 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H 2-1065 S 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C0NH2 2-1066 S 3 H Me CH2CH2NH2 2-1062 S 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 0H 2-1063 S 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2 2-1064 S 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C00H 2-1065 S 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C0NH 2 2-1066 S 3 HMe CH 2 CH 2 NH 2
2-1067 S 3 H Me CH2COOH 2-1067 S 3 H Me CH 2 COOH
2-1068 S 3 H Me CH2CONH2 2-1068 S 3 H Me CH 2 CONH 2
2-1069 S 3 H iPr CH2CH2NH2 2-1069 S 3 H iPr CH 2 CH 2 NH 2
2-1070 S 3 H i Pr CH2COOH 2-1070 S 3 Hi Pr CH 2 COOH
2-1071 s 3 H iPr CH2C0lIH2 2-1071 s 3 H iPr CH 2 C0lIH 2
2-1072 s 3 H CH2CH(NH2)CH2 2-1072 s 3 H CH 2 CH (NH 2 ) CH 2
2-1073 s 3 H CH2CH(OCH3)CH2 2-1073 s 3 H CH 2 CH (OCH 3 ) CH 2
2-1074 s 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2 2-1074 s 3 H CH 2 CH (NCH 3 ) CH 2 CH 2
2-1075 s 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH20H 2-1076 s 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2 2-1077 S 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)C00H2-1075 s 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H 2-1076 s 3 HH CH (CH 2 (CH3) 2 ) CH 2 NH 2 2-1077 S 2 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C00H
2-1078 S . 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)C0NH2 2-1078 S. 23 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C0NH 2
S 2 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2 S 2 3 HH CH (CH 2 OH) CH 2 NH 2
2-1080 S 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH20H2-1080 S 2 3 HH CH (CH (CH 3) CH 2 CH 3) CH 2 0H
2-1081 S 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2 2-1081 S 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-1082 S ,2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H2-1082 S, 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C00H
2-1083 S 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C0NH2 2-1083 S 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-1084 S 2 3 H Me CH2CH2NH2 2-1084 S 2 3 H Me CH 2 CH 2 NH 2
2-1085 S 2 3 H Me CH2C00H 2-1085 S 2 3 H Me CH 2 C00H
2-1086 S 2 3 H Me CH2C0NH2 2-1086 S 2 3 H Me CH 2 C0NH 2
2-1087 S 2 3 H i Pr CH2CH2IIH2 2-1087 S 2 3 Hi Pr CH 2 CH 2 IIH 2
2-1088 S 2 3 H i Pr CH2C00H 2-1088 S 2 3 H i Pr CH 2 C00H
2-1089 S 2 3 H i Pr CH2C0NH2 2-1089 S 2 3 Hi Pr CH 2 C0NH 2
2-1090 S 2 3 H CH2CH(NH2)CH2 2-1090 S 2 3 H CH 2 CH (NH 2 ) CH 2
2-1091 S 2 3 H CH2CH(0CH3)CH2 2-1091 S 2 3 H CH 2 CH (0CH 3 ) CH 2
2-1092 S 2 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2 2-1092 S 2 3 H CH 2 CH (NCH 3 ) CH 2 CH 2
2-1093 S 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH20H2-1093 S 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H
2-1094 s 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2 2-1094 s 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-1095 s 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)C00H2-1095 s 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C00H
2-1096 s 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)C0NH2 2-1096 s 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C0NH 2
2-1097 s 3 4 H H CH(CH20H)CH2NH2 2-1097 s 3 4 HH CH (CH 2 0H) CH 2 NH 2
2-1098 s 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH20H2-1098 s 3 4 HH CH (CH (CH 3) CH 2 CH 3) CH 2 0H
2-1099 s 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2 2-1099 s 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-1100 s 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H2-1100 s 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C00H
2-1101 s 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CONH2 2-1101 s 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CONH 2
2-1102 s 3 4 H Me CH2CH2NH2 2-1102 s 3 4 H Me CH 2 CH 2 NH 2
2-1103 s 3 4 H Me CH2C00H 2-1103 s 3 4 H Me CH 2 C00H
2-1104 s 3 4 H Me CH2C0NH2 2-1104 s 3 4 H Me CH 2 C0NH 2
2-1105 s 3 4 H i Pr CH2CH2NH2 2-1106 S 3 4 H i Pr CH2C00H 2-1105 s 3 4 Hi Pr CH 2 CH 2 NH 2 2-1106 S 3 4 H i Pr CH 2 C00H
2-1107 S 3 4 H i Pr CH2CONH2 2-1107 S 3 4 Hi Pr CH 2 CONH 2
2-1108 S 3 4 H CH2CH(NH2)CH2 2-1108 S 3 4 H CH 2 CH (NH 2 ) CH 2
2-1109 S 3 4 H CH2CH(0CH3)CH2 2-1109 S 3 4 H CH 2 CH (0CH 3 ) CH 2
2-1110 S 3 4 H CH2CH(NCH3)CH2CH2 2-1110 S 3 4 H CH 2 CH (NCH 3 ) CH 2 CH 2
2-1111 0 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH2-1111 0 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 OH
2-1112 0 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2 2-1112 0 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-1113 0 3 H H CH(CH2(CH3)2)COOH2-1113 0 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) COOH
2-1114 0 ] 3 H H CH(CH2(CH3)2)C0NH2 2-1114 0 ] 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C0NH 2
2-1115 0 3 H H CH(CH2OH)CH2NH2 2-1115 0 3 HH CH (CH 2 OH) CH 2 NH 2
2-1116 0 ] 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2OH2-1116 0 ] 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 OH
2-1117 0 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2 2-1117 0 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-1118 0 ] 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H2-1118 0 ] 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C00H
2-1119 0 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C0NH2 2-1119 0 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-1120 0 , 3 H Me CH2CH2NHZ 2-1120 0, 3 H Me CH 2 CH 2 NH Z
2-1121 0 . ] 3 H Me CH2C00H 2-1121 0. ] 3 H Me CH 2 C00H
2-1122 0 3 H Me CH2CONH2 2-1122 0 3 H Me CH 2 CONH 2
2 - 1123 0 ! 3 H i Pr CH2CH2NH2 2-1123 0! 3 Hi Pr CH 2 CH 2 NH 2
2-1124 0 ] 3 H i Pr CH2COOH 2-1124 0 ] 3 Hi Pr CH 2 COOH
2-1125 0 } 3 H i Pr CH2C0NH2 2-1125 0 } 3 Hi Pr CH 2 C0NH 2
2-1126 0 } 3 H CH2CH(NH2)CH2 2-1126 0 } 3 H CH 2 CH (NH 2 ) CH 2
2-1127 0 ] 3 H CH2CH(OCH3)CH2 2-1127 0 ] 3 H CH 2 CH (OCH 3 ) CH 2
2-1128 0 / 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2 2-1128 0/3 H CH 2 CH (NCH 3 ) CH 2 CH 2
2-1129 o 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2OH2-1129 o 2 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 OH
2 - 1130 0 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2 2-1130 0 2 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-1131 0 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)C00H2-1131 0 2 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C00H
2-1132 0 2 3 H H CH(CH2(CH3)2)CONH2 2-1132 0 2 3 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CONH 2
2-1133 0 2 3 H H CH(CH20H)CH2NH2 2-1133 0 2 3 HH CH (CH 2 0H) CH 2 NH 2
2-1134 0 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH20H 2-1135 0 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2 2-1134 0 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 0H 2-1135 0 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-1136 0 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C00H2-1136 0 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C00H
2-1137 0 2 3 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C0NH2 2-1137 0 2 3 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-1138 0 2 3 H Me CH2CH2NH2 2-1138 0 2 3 H Me CH 2 CH 2 NH 2
2-1139 0 2 3 H Me CH2C00H 2-1139 0 2 3 H Me CH 2 C00H
2-1140 0 2 3 H Me CH2C0NH2 2-1140 0 2 3 H Me CH 2 C0NH 2
2-1141 0 2 3 H i Pr CH2CH2NH2 2-1141 0 2 3 Hi Pr CH 2 CH 2 NH 2
2-1142 0 2 3 H i Pr CH2C00H 2-1142 0 2 3 H i Pr CH 2 C00H
2-1143 0 2 3 H i Pr CH2C0NH2 2-1143 0 2 3 Hi Pr CH 2 C0NH 2
2-1144 0 2 3 H CH2CH(NH2)CH2 2-1144 0 2 3 H CH 2 CH (NH 2 ) CH 2
2-1145 0 2 3 H CH2CH(0CH3)CH2 2-1145 0 2 3 H CH 2 CH (0CH 3 ) CH 2
2-1146 0 2 3 H CH2CH(NCH3)CH2CH2 2-1146 0 2 3 H CH 2 CH (NCH 3 ) CH 2 CH 2
2-1147 0 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH20H2-1147 0 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 0H
2-1148 0 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)CH2NH2 2-1148 0 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) CH 2 NH 2
2-1149 0 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)COOH2-1149 0 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) COOH
2 - 1150 0 3 4 H H CH(CH2(CH3)2)C0NH2 2-1150 0 3 4 HH CH (CH 2 (CH 3 ) 2 ) C0NH 2
2-1151 0 3 4 H H CH(CH20H)CH2NH2 2-1151 0 3 4 HH CH (CH 2 0H) CH 2 NH 2
2-1152 0 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH20H2-1152 0 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 0H
2-1153 0 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)CH2NH2 2-1153 0 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) CH 2 NH 2
2-1154 0 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)COOH2-1154 0 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) COOH
2-1155 0 3 4 H H CH(CH(CH3)CH2CH3)C0NH2 2-1155 0 3 4 HH CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) C0NH 2
2-1156 0 3 4 H Me CH2CH2NH2 2-1156 0 3 4 H Me CH 2 CH 2 NH 2
2-1157 0 3 4 H Me CH2C00H 2-1157 0 3 4 H Me CH 2 C00H
2-1158 o 3 4 H Me CH2C0NH2 2-1158 o 3 4 H Me CH 2 C0NH 2
2-1159 0 3 4 H i Pr CH2CH2NH2 2-1159 0 3 4 Hi Pr CH 2 CH 2 NH 2
0 3 4 H i Pr CH2C00H 0 3 4 Hi Pr CH 2 C00H
2-1161 0 3 4 H i P r CH2C0NH2 2-1161 0 3 4 H i Pr CH 2 C0NH 2
2-1162 0 3 4 H CH2CH(NH2)CH2 2-1162 0 3 4 H CH 2 CH (NH 2 ) CH 2
0 3 4 H CH2CH(0CH3)CH2 2-1164 CHjCHiNCHojCHoCHj 0 3 4 H CH 2 CH (0CH 3 ) CH 2 2-1164 CHjCHiNCHojCHoCHj
(表 3 ) (Table 3)
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
Cpd No. n posi tion R2 Cpd No. n posi tion R 2
3-1 S 3 H 3-1 S 3 H
3-2, S 3 Me  3-2, S 3 Me
3-3 S 3 H  3-3 S 3 H
3-4 S 3 Me  3-4 S 3 Me
3-5 S 4 H  3-5 S 4 H
3-6 S 4 Me  3-6 S 4 Me
3-7 0 3 H  3-7 0 3 H
3-8 0 1 3 Me  3-8 0 1 3 Me
3-9 0 2 3 H  3-9 0 2 3 H
3-10 0 2 3 Me  3-10 0 2 3 Me
3-11 0 3 4 H  3-11 0 3 4 H
3-12 0 3 4 Me  3-12 0 3 4 Me
(表 4 )
Figure imgf000064_0001
(Table 4)
Figure imgf000064_0001
P Y p2 R6 Q n 0. Λ n P 0 S 1 L 10 Π l\ 0 Π ΠP Y p2 R6 Q n 0.Λ n P 0 S 1 L 10 Π l \ 0 Π
Λ- c u Λ- c u
L 0 Π IVI 6 u  L 0 Π IVI 6 u
0 c Q 0 Π L  0 c Q 0 Π L
0 ς 0 μ n P r 0 ς 0 μ n P r
4一1 ϊ 0 c 0 u Π 1 Γ n u 4 0 9 u 4 1 1 ϊ 0 c 0 u Π 1 Γ nu 4 0 9 u
Π D D U  Π D D U
4— 7 Q 0 - uΠ ί 4— 7 Q 0-uΠ ί
4 0 u R4 0 u R
4 3 0 0 u Π p P o n II4 3 0 0 u Π p P on II
4一 1 Ω Q 3 ' u LJ4 1 1 Ω Q 3 'u LJ
4-11 U4-11 U
4-1 ? 0 4-1? 0
4-13 s 3 Me Et 4-13 s 3 Me Et
4-14 s 3 Me Pr4-14 s 3 Me Pr
4-15 s 3 Me i Pr0 4-16 s 3 Me Bu4-15 s 3 Me i Pr0 4-16 s 3 Me Bu
4 - 17 s 3 Me cPr4-17 s 3 Me cPr
4-18 s 3 Me cBu4-18 s 3 Me cBu
4-19 s 3 Me cPen4-19 s 3 Me cPen
4-20 s 3 Me cHex5 4-21 s 2 3 H H4-20 s 3 Me cHex5 4-21 s 2 3 H H
4-22 s 2 3 H Me H ε S IS -4-22 s 2 3 H Me H ε S IS-
H ε S H ε S
H ε S 6ト ngo H ε S 8 - H ε S 6 to ngo H ε S 8-
」dコ H ε S ”D H H ε S
ng H ε S 9ト  ng H ε S 9
Jd ! H ε S Sト  Jd! H ε S S
Jd H 8 S t ^- Jd H 8 St ^-
13 H ε S εト 13 H ε S ε G
H ε S - 02 H ε S-02
H H ε S H H ε S
X8H3 am ε 1 S 0ト  X8H3 am ε 1 S 0
U8d3 ε ζ S  U8d3 ε ζ S
ngo 9HI ε ζ S 8ε - ngo 9HI ε ζ S 8ε-
8 ζ S 91 na aw ε ι S 9ε -8 ζ S 91 na aw ε ι S 9ε-
J d ε ζ S S£-J d ε ζ S S £-
Jd 8 ι S Jd 8 ι S
13 9W 9 ζ S  13 9W 9 ζ S
8 ζ S 2ε - 01 8 ζ S 2ε-01
H ε τ S H ε τ S
ΧΘΗ3 H ε ι S οε- ΧΘΗ3 H ε ι S οε-
H ε ι S 6Ζ - ngo H ε ι S H ε ι S 6Ζ-ngo H ε ι S
H ε ζ S LZ-P na H ε ζ S  H ε ζ S LZ-P na H ε ζ S
1 c 7  1 c 7
ύ 6 c c  ύ 6 c c
H ε ζ S w- H ε ζ S w-
13 H ε ι S 13 H ε ι S
89 nnoo/toozdi/iDd 6C8690/1700Z; OAV ΧΘΗ3 9W ε 0 08 - ε ι 0 62 - nao ε ι 0 89 nnoo / toozdi / iDd 6C8690 / 1700Z; OAV ΧΘΗ3 9W ε 0 08-ε ι 0 62-nao ε ι 0
aw ε L 0  aw ε L 0
ng ε ι 0 9 - S2 ng ε ι 0 9-S2
Jd ! ε L 0 Jd! Ε L 0
Jd 9W ε ι 0 - Jd 9W ε ι 0-
13 3W ε 1 0 ε丄 -13 3W ε 1 0 ε 丄-
9W ε L 0 -9W ε L 0-
H 9W ε ι 0 QZH 9W ε ι 0 QZ
ΧΘΗ3 H ε ι 0 0L-P ΧΘΗ3 H ε ι 0 0L-P
H ε L 0 69- ngo H ε ι 0 89 - H ε L 0 69- ngo H ε ι 0 89-
H ε L 0 29- ng H ε ι 0 91H ε L 0 29- ng H ε ι 0 91
Jd ! H ε t 0 Jd! H ε t 0
Jd H 9 ι 0 Jd H 9 ι 0
Figure imgf000066_0001
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H ε L 0 Z9- H ε L 0 Z9-
H H ε 1 0 19- 01H H ε 1 0 19-01
ΧΘΗ3 ε S 09- ε S 6S - nao 9W ε S 8S - ε S - ng 9W ε S 9S-ΧΘΗ3 ε S 09- ε S 6S-nao 9W ε S 8S-ε S-ng 9W ε S 9S-
Jd ! ε S Jd! Ε S
J J  J J
V ρ 0  V ρ 0
Ρ ε S Ρ ε S
V s S .  V s S.
9 9
W OO/tOOZdf/IDd 6£8690/tO0Z OAV H ε 0 601- ngo H ε 0 801 -W OO / tOOZdf / IDd 6 £ 8690 / tO0Z OAV H ε 0 601- ngo H ε 0 801-
H ε 0 H ε 0
na H ε 0 9014 na H ε 0 9014
Jd ! H ε 0 SOI - S2 Jd! H ε 0 SOI-S2
H ε 0 01- H ε 0 01-
13 H ε 0 13 H ε 0
H ε 0 201  H ε 0 201
H H ε 0 101 - H H ε 0 101-
ΧΘΗ3 ε τ 0 001- 0ZΧΘΗ3 ε τ 0 001- 0Z
U9c aw ε ι 0 66 ngo ε ι 0 86-U9c aw ε ι 0 66 ngo ε ι 0 86-
J d3 ε ι 0 26 - na 9W ε ι 0 96-17 J d3 ε ι 0 26-na 9W ε ι 0 96-17
ε ι 0 S6 - 91 ε ζ 0  ε ι 0 S6-91 ε ζ 0
13 ε ι 0  13 ε ι 0
9W ε ι 0 Ζ6-
Figure imgf000067_0001
9W ε ι 0 Ζ6-
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ΧΘΗ3 H ε ζ 0 01 ΧΘΗ3 H ε ζ 0 01
U9c H ε ι 0 U9c H ε ι 0
ngo H 8 ζ 0  ngo H 8 ζ 0
H ε ι 0 Z8-fr na H ε ι 0 98- H ε ι 0 Z8-fr na H ε ι 0 98-
Jd ! H ε ζ 0 S8 -Jd! H ε ζ 0 S8-
Jd H ε ι 0 H Jd H ε ι 0 H
13 H ε ζ ο  13 H ε ζ ο
H ε ι 0  H ε ι 0
H H ε ι 0  H H ε ι 0
99 99
9I 00請 Zdf/ェ:) d 6C8690請 OAV 3画 3 Η Η ε ι S 8-S9I 00 contract Zdf / e :) d 6C8690 contract OAV 3 strokes 3 Η Η ε ι S 8-S
MdOO Η Η ε ι S Ζ-9 εΗ0ζΗ02Η003 Η Η ε ι S 9-S MdOO Η ε ε ι S Ζ-9 ε Η0 ζ Η0 2 Η003 Η Η ε ι S 9-S
εΗ32Η300 Η Η ε ι S S-9 εΗ3 2 Η300 Η Η ε ι S S-9
ΕΗΟΟΟ Η Η ε ι S Ε ΗΟΟΟ Η Η ε ι S
U Π Π i (？— C  U Π Π i (? — C
Η Η ε ι S 02 π π π t ι 1 -C uo π I sod u X •ON PdQ  Η Η ε ι S 02 π π π t ι 1 -C uo π I sod u X • ON PdQ
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(s拏)  (salla)
X8H3 aw OZl- 61 l - 01 81 l-fr ZL l-fr ng P 91 l - Jd! Sll-fr • Jd P t^l l-f X8H3 aw OZl- 61 l-01 81 l-fr ZL l-fr ng P 91 l-Jd! Sll-fr • Jd P t ^ l l-f
13 P ειι- P  13 P ειι- P
H 11 l-fr  H 11 l-fr
ΧΘΗ3 H 01 l-fr  ΧΘΗ3 H 01 l-fr
99 d 6C8690/1-00l OAV 5-9 S 3 H H COOEt99 d 6C8690 / 1-00l OAV 5-9 S 3 HH COOEt
5-10 1 5-10 1
S 3 H Me Me  S 3 H Me Me
5-11 S 3 H Et Et  5-11 S 3 H Et Et
5-12 S , 3 H Me C0CH3 5-12 S, 3 H Me C0CH 3
11
5-13 S 3 H Me COPh  5-13 S 3 H Me COPh
11
5-14 S 3 H Me COOMe  5-14 S 3 H Me COOMe
11
5-15 S 3 H Me COOEt  5-15 S 3 H Me COOEt
11
5-16 S 3 Me H H  5-16 S 3 Me H H
5-17 S 3 Me H Me  5-17 S 3 Me H Me
5-18 S 3 Me H Et 5-18 S 3 Me H Et
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5-20 S ] 3 Me H C0CH2CH3 5-20 S ] 3 Me H C0CH 2 CH 3
5-21 S 3 Me H C0CH2CH2CH5-21 S 3 Me H C0CH 2 CH 2 CH
5-22 } 5-22 }
S 3 Me H COPh S 3 Me H COPh
5-23 S 3 Me H COOMe5-23 S 3 Me H COOMe
5-24 S 3 Me H COOEt5-24 S 3 Me H COOEt
5-25 S 3 Me Me Me 5-25 S 3 Me Me Me
5-26 S ] 3 Me Et Et5-26 S ] 3 Me Et Et
Figure imgf000069_0002
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5-28 S 3 Me Me COPh  5-28 S 3 Me Me COPh
S 1 3 Me Me COOMeS 1 3 Me Me COOMe
5-30 S ! 3 Me Me COOEt5-30 S! 3 Me Me COOEt
5-31 S 2 3 H H H 5-31 S 2 3 H H H
5-32 0  5-32 0
0 0 hi Π M e  0 0 hi Π Me
5-33 s 2 3 H H Et 5-33 s 2 3 H H Et
Figure imgf000069_0003
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5-35 s 2 3 H H COCH2CH3 5-35 s 2 3 HH COCH 2 CH 3
5-36 s 2 3 H H COCH2CH2CH5-36 s 2 3 HH COCH 2 CH 2 CH
5-37 s 2 3 H H COPh 5-38 S 2 3 H H COOMe5-37 s 2 3 HH COPh 5-38 S 2 3 HH COOMe
5-39 S 2 3 H H COOEt5-39 S 23 H H COOEt
5-40 S 2 3 H Me Me 5-40 S 2 3 H Me Me
5 - 41 S 2 3 H Et Et  5-41 S 2 3 H Et Et
5-42 S 2 3 H Me C0CH3 5-42 S 2 3 H Me C0CH 3
5-43 S 2 3 H Me COPh5-43 S 2 3 H Me COPh
5-44 S 2 3 H Me COOMe5-44 S 2 3 H Me COOMe
5-45 S 2 3 H Me COOEt5-45 S 23 H Me COOEt
5-46 S 2 3 Me H H 5-46 S 2 3 Me H H
5-47 S 2 3 Me H Me  5-47 S 2 3 Me H Me
5-48 S 2 3 Me H Et  5-48 S 2 3 Me H Et
5-49 S 2 3 Me H COCH, 5-49 S 2 3 Me H COCH,
5-50 S 2 3 Me H COCH2CH3 5-50 S 2 3 Me H COCH 2 CH 3
5-51 S 2 3 Me H C0CH2CH2CH5-51 S 2 3 Me H C0CH 2 CH 2 CH
5-52 S 2 3 Me H COPh5-52 S 2 3 Me H COPh
5-53 S 2 3 Me H COOMe5-53 S 2 3 Me H COOMe
5-54 S 2 3 Me H COOEt5-54 S 2 3 Me H COOEt
5-55 S 2 3 Me Me Me 5-55 S 2 3 Me Me Me
5-56 S 2 3 Me Et Et 5-56 S 2 3 Me Et Et
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
5-58 S 2 3 Me Me COPh 5-58 S 2 3 Me Me COPh
5-59 S 2 3 Me Me COOMe5-59 S 2 3 Me Me COOMe
5 - 60 S 2 3 Me Me COOEt5-60 S 2 3 Me Me COOEt
5-61 S 3 4 H H H 5-61 S 3 4 H H H
5-62 s 3 4 H H Me  5-62 s 3 4 H H Me
s 3 4 H H Et  s 3 4 H H Et
5-64 s 3 4 H H C0CH3 5-64 s 3 4 HH C0CH 3
5-65 s 3 4 H H C0CH2CH3 5-65 s 3 4 HH C0CH 2 CH 3
5-66 s 3 4 H H C0CH2CH2CHa I 5-66 s 3 4 HH C0CH 2 CH 2 CH a I
5-67 S 3 4 H H COPh 5-67 S 3 4 H H COPh
S 3 4 H H COOMe S 3 4 H H COOMe
5-69 S 3 4 H H COOEt5-69 S 3 4 H H COOEt
5-70 S 3 4 H Me Me 5-70 S 3 4 H Me Me
5-71 S 3 4 H Et Et  5-71 S 3 4 H Et Et
5-72 S 3 4 H Me C0CH3 5-72 S 3 4 H Me C0CH 3
S 3 4 H Me COPh S 3 4 H Me COPh
S 3 , 4 H Me COOMeS 3, 4 H Me COOMe
S 3 4 H Me COOEtS 3 4 H Me COOEt
S 3 4 Me H H S 3 4 Me H H
5-77 S 3 4 Me H Me  5-77 S 3 4 Me H Me
5-78 S 3 4 Me H Et 5-78 S 3 4 Me H Et
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
S 3 4 Me H C0CH2CH3 S 3 4 Me H C0CH 2 CH 3
5-81 S 3 4 Me H C0CH2CH2CH5-81 S 3 4 Me H C0CH 2 CH 2 CH
5-82 S 3 4 Me H COPh5-82 S 3 4 Me H COPh
5-83 S 3 4 Me H COOMe5-83 S 3 4 Me H COOMe
5-84 S 3 4 Me H COOEt 5-84 S 3 4 Me H COOEt
S 3 4 Me Me Me  S 3 4 Me Me Me
5-86 S 3 4 Me Et Et 5-86 S 3 4 Me Et Et
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0002
5-88 S 3 4 Me Me COPh 5-88 S 3 4 Me Me COPh
5-89 S 3 4 Me Me COOMe5-89 S 3 4 Me Me COOMe
5-90 s 3 4 c 5-90 s 3 4 c
5-91 0 3 H H H  5-91 0 3 H H H
0 3 H H e  0 3 H He
5-93 0 3 H H Et  5-93 0 3 H H Et
5 - 94 0 3 H H C0CH3 5-94 0 3 HH C0CH 3
5 - 95 0 3 H H C0CH2CH3 5-96 0 3 H H C0CH2CH2CH5-95 0 3 HH C0CH 2 CH 3 5-96 0 3 HH C0CH 2 CH 2 CH
5-97 0 3 H H COPh5-97 0 3 H H COPh
5-98 0 3 H H COOMe 5-98 0 3 H H COOMe
0 1 3 H H COOEt 0 1 3 HH COOEt
11
5-100 0 3 H Me Me  5-100 0 3 H Me Me
5-101 0 1 3 H Et Et 5-101 0 1 3 H Et Et
5-102 0 3 H Me C0CH3 5-102 0 3 H Me C0CH 3
5-103 0 3 H Me COPh5-103 0 3 H Me COPh
5-104 0 ] 3 H Me COOMe5-104 0 ] 3 H Me COOMe
5-105 0 ] 3 H Me COOEt5-105 0 ] 3 H Me COOEt
5-106 0 1 3 Me H H 5-106 0 1 3 Me HH
5-107 0 ! 3 Me H Me  5-107 0! 3 Me H Me
5-108 0 3 Me H Et 5-108 0 3 Me H Et
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5-110 0 ] 3 Me H C0CH2CH3 5-110 0 ] 3 Me H C0CH 2 CH 3
5-111 0 } 3 Me H C0CH2CH2CH5-111 0 } 3 Me H C0CH 2 CH 2 CH
5-112 0 3 Me H COPh5-112 0 3 Me H COPh
5-113 0 ! 3 Me H COOMe5-113 0! 3 Me H COOMe
5-114 0 3 Me H COOEt5-114 0 3 Me H COOEt
5-115 0 ] 3 Me Me Me 5-115 0 ] 3 Me Me Me
5-116 0 3 Me Et Et 5-116 0 3 Me Et Et
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5-118 0 ] 3 Me Me COPh5-118 0 ] 3 Me Me COPh
5-119 n 5-119 n
5-120 0 3 Me Me COOEt 5-120 0 3 Me Me COOEt
5-121 0 2 3 H H H 5-121 0 2 3 H H H
5-122 0 2 3 H H Me  5-122 0 2 3 H H Me
5-123 0 2 3 H H Et  5-123 0 2 3 H H Et
5-124 0 2 3 H H COCH3 5-125 0 2 3 H H C0CH2CH3 5-124 0 2 3 HH COCH3 5-125 0 2 3 HH C0CH 2 CH 3
5-126 0 2 3 H H C0CH2CH2CH.5-126 0 2 3 HH C0CH 2 CH 2 CH.
5-127 0 2 3 H H COPh5-127 0 2 3 H H COPh
5-128 0 2 3 H H COOMe5-128 0 2 3 H H COOMe
5-129 0 2 3 H H COOEt5-129 0 2 3 H H COOEt
5-130 0 2 3 H Me Me 5-130 0 2 3 H Me Me
5-131 0 2 3 H Et Et  5-131 0 2 3 H Et Et
5-132 0 2 3 H Me C0CH3 5-132 0 2 3 H Me C0CH 3
0 2 3 H Me COPh 0 2 3 H Me COPh
5-134 0 2 3 H Me COOMe5-134 0 2 3 H Me COOMe
5-135 0 2 3 H Me COOEt5-135 0 2 3 H Me COOEt
5-136 0 2 3 Me H H 5-136 0 2 3 Me H H
5-137 0 2 3 Me H Me  5-137 0 2 3 Me H Me
5-138 0 2 3 Me . H Et ' 5-138 0 2 3 Me .H Et '
5-139 0 2 3 Me H C0CH3 5-139 0 2 3 Me H C0CH 3
5-140 0 2 3 Me H C0CH2CH3 5-140 0 2 3 Me H C0CH 2 CH 3
5-141 0 2 3 Me H C0CH2CH2CH5-141 0 2 3 Me H C0CH 2 CH 2 CH
5-142 0 2 3 Me H COPh5-142 0 2 3 Me H COPh
5-143 0 2 3 Me H COOMe5-143 0 2 3 Me H COOMe
5-144 0 2 3 Me H COOEt5-144 0 2 3 Me H COOEt
5-145 0 2 3 Me Me Me 5-145 0 2 3 Me Me Me
5-146 0 . 2 3 Me Et Et 5-146 0.23 Me Et Et
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Figure imgf000073_0001
5-148 n U L 0 M 6 m e し U r Π 5-148 n U L 0 M 6 m e U r Π
5-149 0 2 3 Me Me COOMe5-149 0 2 3 Me Me COOMe
5 - 150 0 2 3 Me Me COOEt5-150 0 2 3 Me Me COOEt
5-151 0 3 4 H H H 5-151 0 3 4 H H H
5-152 0 3 4 H H Me  5-152 0 3 4 H H Me
5-153 0 3 4 H H Et 5-154 0 3 4 Η H C0CH3 5-153 0 3 4 HH Et 5-154 0 3 4 Η H C0CH 3
5-155 0 3 4 Η H COCH2CH3 5-155 0 3 4 Η H COCH 2 CH 3
5-156 0 3 4 Η H C0CH2CH2CH3 5-156 0 3 4 Η H C0CH 2 CH 2 CH 3
5-157 0 3 4 Η H COPh5-157 0 3 4 Η H COPh
5-158 0 3 4 Η H COOMe5-158 0 3 4 Η H COOMe
5-159 0 3 4 Η H COOEt5-159 0 3 4 Η H COOEt
5-160 0 3 4 Η Me Me 5-160 0 3 4 Η Me Me
5-161 0 3 4 Η Et Et
Figure imgf000074_0001
5-161 0 3 4 Η Et Et
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5 - 163 0 3 4 Η Me COPh 5-163 0 3 4 Η Me COPh
5-164 0 3 4 Η Me COOMe5-164 0 3 4 Η Me COOMe
5-165 0 3 4 Η Me COOEt5-165 0 3 4 Η Me COOEt
5-167 0 3 4 Me H H 5-167 0 3 4 Me H H
5-168 0 3 4 Me H Me  5-168 0 3 4 Me H Me
5-169 0 3 4 Me H Et
Figure imgf000074_0002
5-169 0 3 4 Me H Et
Figure imgf000074_0002
5-171 0 3 4 Me H C0CH2CH3 5-171 0 3 4 Me H C0CH 2 CH 3
5-172 0 3 4 Me H COCH2CH2CH5-172 0 3 4 Me H COCH 2 CH 2 CH
5-1了 3 0 3 4 Me H COPh5-1 finished 3 0 3 4 Me H COPh
5-174 0 3 4 Me H COOMe5-174 0 3 4 Me H COOMe
5-175 0 3 4 Me H COOEt5-175 0 3 4 Me H COOEt
5-176 0 3 4 Me Me Me 5-176 0 3 4 Me Me Me
5-177 0 3 4 Me Et Et
Figure imgf000074_0003
し n Uし u H3 5-177 0 3 4 Me Et Et
Figure imgf000074_0003
Then n u then u H 3
5-179 0 3 4 Me Me COPh5-179 0 3 4 Me Me COPh
5-180 0 3 4 Me Me COOMe5-180 0 3 4 Me Me COOMe
5-181 0 3 4 Me Me COOEt5-181 0 3 4 Me Me COOEt
5-182 S 1 3 H H CO-cPr5-182 S 1 3 H H CO-cPr
5-183 S 1 3 H H CO-cBu 5-184 S 3 H H CO-cPen 5-183 S 1 3 HH CO-cBu 5-184 S 3 HH CO-cPen
5-185 S 3 H H CO-cHex 5-185 S 3 H H CO-cHex
5-186 S 3 H H C0-2-th i eny I 5-187 S 3 H H CO - 2 - fury I 5-188 S 3 H H C0-2-py r i dy I 5-189 S 3 H H CO - 3 - py r i dy I 5-190 S 3 H H C0-4-py r i dy I 5-191 S 3 H H S02-Ph 5-186 S 3 HH C0-2-th ieny I 5-187 S 3 HH CO-2-fury I 5-188 S 3 HH C0-2-py ri dy I 5-189 S 3 HH CO-3- py ri dy I 5-190 S 3 HH C0-4-py ri dy I 5-191 S 3 HH S0 2 -Ph
5-192 S 3 H H CO-Ph- 2-COOH 5-193 S 3 H H C0-Ph-2-C0NH2 5-194 S 3 H H CO - Ph-2 - CH2OH 5-195 S 3 H H CO - Ph-2-CH2NH2 5-196 S 3 H H C0-Ph-3-C00H 5-197 S 3 H H C0-P -3-C0NH2 5-198 S 3 H H CO-Ph - 3-CH20H 5-199 S 3 H H CO-Ph-3-CH2NHz 5-200 S 3 H H C0-Ph-4-C00H 5-201 S 3 H H C0-Ph-4-C0NH2 5-202 S 3 H H CO一 Ph - 4一 CH,OH 5-203 S 3 H H C0-Ph-4-CH,NH, 5-204 S 3 H H CO-cPr 5-192 S 3 HH CO-Ph- 2-COOH 5-193 S 3 HH C0-Ph-2-C0NH 2 5-194 S 3 HH CO-Ph-2-CH 2 OH 5-195 S 3 HH CO- Ph-2-CH 2 NH 2 5-196 S 3 HH C0-Ph-3-C00H 5-197 S 3 HH C0-P -3-C0NH 2 5-198 S 3 HH CO-Ph - 3-CH 2 0H 5-199 S 3 HH CO-Ph- 3-CH 2 NH z 5-200 S 3 HH C0-Ph-4-C00H 5-201 S 3 HH C0-Ph-4-C0NH 2 5-202 S 3 HH CO One Ph-4 One CH, OH 5-203 S 3 HH C0-Ph-4-CH, NH, 5-204 S 3 HH CO-cPr
5-205 S 3 H H CO-cBu 5-205 S 3 H H CO-cBu
5-206 S 3 H H CO-cPen 5-207 s 3 H H CO-cHex 5-206 S 3 H H CO-cPen 5-207 s 3 H H CO-cHex
5-208 s 3 H H CO-2-th i eny ! 5-209 s 3 H H CO - 2 - fury I 5-210 s 3 H H CO - 2 - py r i dy I 5-211 s 3 H H CO-3-py r i dy I 5-212 s 3 H H C0-4-py r i dy I 5-208 s 3 HH CO-2-th i eny! 5-209 s 3 HH CO-2-fury I 5-210 s 3 HH CO-2-pyri dy I 5-211 s 3 HH CO-3- py ri dy I 5-212 s 3 HH C0-4-py ri dy I
ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ エ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 工 工
I
Figure imgf000076_0001
I
Figure imgf000076_0001
2- - -242 s 3 4 H H C0-Ph-3-CH20H2-- -242 s 3 4 HH C0-Ph -3-CH 2 0H
5-243 s 3 4 H H C0-Ph-3-CH2NH2 5-243 s 3 4 HH C0-Ph-3-CH 2 NH 2
5-244 s 3 4 H H C0-Ph-4-C00H5-244 s 3 4 H H C0-Ph-4-C00H
5-245 s 3 4 H H CO - Ph - 4 - C0NH2 5-245 s 3 4 HH CO-Ph-4-C0NH 2
5 - 246 s 3 4 H H CO - Ph - 4 - CH20H5 - 246 s 3 4 HH CO - Ph - 4 - CH 2 0H
5-247 s 3 4 H H C0-Ph-4-CH2NHz 5-247 s 3 4 HH C0-Ph-4-CH 2 NH z
0 3 H H CO-cPr  0 3 H H CO-cPr
11
5-249 0 3 H H CO-cBu  5-249 0 3 H H CO-cBu
11
5-250 0 3 H H CO-cPen  5-250 0 3 H H CO-cPen
11
5-251 0 3 H H CO-cHex  5-251 0 3 H H CO-cHex
5-252 0 3 H H C0-2-th i eny 1  5-252 0 3 H H C0-2-th i eny 1
11
5-253 0 3 H H CO - 2 - fury 1  5-253 0 3 H H CO-2-fury 1
11
5-254 0 3 H H C0-2-py r i dy 1  5-254 0 3 H H C0-2-py r i dy 1
11
5-255 0 3 H H CO - 3 - py r i dy 1  5-255 0 3 H H CO-3-pyr i dy 1
11
5-256 0 3 H H C0-4-py r i dy 1  5-256 0 3 H H C0-4-py r i dy 1
11
5-257 0 3 H H SO厂 Ph  5-257 0 3 H H SO Factory Ph
11
5-258 0 3 H H C0-Ph-2-C00H  5-258 0 3 H H C0-Ph-2-C00H
11
5-259 0 3 H H CO-Ph- 2 - C0NH2 5-259 0 3 HH CO-Ph- 2-C0NH 2
11
5 - 260 0 3 H H CO-Ph-2-CH2OH 5-260 0 3 HH CO-Ph-2-CH 2 OH
11
5-261 0 3 H H C0-Ph-2-CH2NHz 5-261 0 3 HH C0-Ph-2-CH 2 NH z
11
5-262 0 3 H H CO - Ph- 3-C00H  5-262 0 3 H H CO-Ph- 3-C00H
11
5-263 0 3 H H CO- Ph- 3-C0NH2 5-263 0 3 HH CO- Ph- 3-C0NH 2
ΊΊ
5-264 0 3 H H CO- Ph - 3-CH2OH 5-264 0 3 HH CO- Ph-3-CH 2 OH
0 J H H し U ド h— d し！ i 2 IM H 2 0 JHH then U h-d! i 2 IM H 2
5-266 0 3 H H C0-Ph-4-C00H5-266 0 3 H H C0-Ph-4-C00H
5-267 0 3 H H C0-Ph- 4-C0NH2 5-267 0 3 HH C0-Ph- 4-C0NH 2
5-268 0 3 H H C0-Ph-4-CH20H5-268 0 3 HH C0-Ph-4-CH 2 0H
5-269 0 3 H H CO - Ph - 4 - CH2WH2 5-269 0 3 HH CO-Ph-4-CH 2 WH 2
5-270 0 2 3 H H CO-cPr 5-271 0 2 H. H CO-cBu 5-270 0 2 3 HH CO-cPr 5-271 0 2 H. H CO-cBu
5-272 0 2 H H CO-cPen 5-272 0 2 H H CO-cPen
5-273 0 2 H H CO-cHex 5-273 0 2 H H CO-cHex
5-274 0 2 H H C0-2-th i eny I 5-275 0 2 33333333333333333444433334444. H H CO - 2 - fury I 5-276 0 2 H H CO - 2 - py r i dy I 5-277 0 2 H H CO - 3 - py r i dy I 5-278 0 2 H H CO - 4 - pyr idyl 5-279 0 2 H H S02-Ph 5-274 0 2 HH C0-2-th i eny I 5-275 0 2 33333333333333333333433433334444.HH CO-2-fury I 5-276 0 2 HH CO-2-py ri dy I 5-277 0 2 HH CO- 3 - py ri dy I 5-278 0 2 HH CO - 4 - pyr idyl 5-279 0 2 HH S0 2 -Ph
5-280 0 2 H H C0-Ph-2-C00H 5-281 0 2 H H CO - Ph - 2 - C0NH2 5-282 0 2 H H CO-Ph-2-CH2OH 5-283 0 2 H H CO - Ph-2-CH2NH2 5-284 0 2 H H CO-Ph-3-COOH 5-285 0 2 H H CO-Ph-3- CONH2 5-286 0 2 H H CO - Ph-3 - CH2OH 5-287 0 2 H H C0-Ph-3-CH2NH2 5-288 0 2 H H C0-Ph-4-C00H 5-289 0 2 H H C0-Ph-4-C0NH2 5-290 0 2 H H C0-Ph-4-CH20H 5-291 0 2 H H C0-Ph-4-CH2NH2 5-292 0 3 H H CO-cPr 5-280 0 2 HH C0-Ph-2-C00H 5-281 0 2 HH CO-Ph-2-C0NH 2 5-282 0 2 HH CO-Ph-2-CH 2 OH 5-283 0 2 HH CO- Ph-2-CH 2 NH 2 5-284 0 2 HH CO-Ph-3-COOH 5-285 0 2 HH CO-Ph-3- CONH 2 5-286 0 2 HH CO-Ph-3-CH 2 OH 5-287 0 2 HH C0-Ph-3-CH 2 NH 2 5-288 0 2 HH C0-Ph-4-C00H 5-289 0 2 HH C0-Ph-4-C0NH 2 5-290 0 2 HH C0 -Ph-4-CH 2 0H 5-291 0 2 HH C0-Ph-4-CH 2 NH 2 5-292 0 3 HH CO-cPr
5-293 0 3 H H CO-cBu 5-293 0 3 H H CO-cBu
5-294 0 3 H H CO-cPen 5-294 0 3 H H CO-cPen
5-295 0 3 H H CO-cHex 5-295 0 3 H H CO-cHex
5-296 0 3 H H C0-2-th i eny I 5-297 0 3 H H CO - 2 - fury I 5-298 0 3 H H C0-2-py r i dy I 5-299 0 3 H H CO - 3 - pyr i dy I 5-300 0 4 H H C0-4-py I idy I 5-296 0 3 HH C0-2-th i eny I 5-297 0 3 HH CO-2-fury I 5-298 0 3 HH C0-2-py ri dy I 5-299 0 3 HH CO-3- pyr i dy I 5-300 0 4 HH C0-4-py I idy I
5-301 0 4 H H S02-Ph 5-301 0 4 HH S0 2 -Ph
5-302 0 4 H H C0-Ph-2- COOH 5-302 0 4 H H C0-Ph-2-COOH
5-303 0 4 H H C0-Ph-2- C0NH2 5-303 0 4 HH C0-Ph-2- C0NH 2
5-304 0 4 H H C0-Ph-2- CH20H 5-304 0 4 HH C0-Ph-2- CH 2 0H
5-305 0 4 H H C0-Ph-2- CH2NH2 5-305 0 4 HH C0-Ph-2- CH 2 NH 2
5-306 0 4 H H C0-Ph-3- COOH 5-306 0 4 H H C0-Ph-3-COOH
5-307 0 4 H H C0-Ph-3- C0NH2 5-307 0 4 HH C0-Ph-3- C0NH 2
5-308 0 4 H H C0-Ph-3- CH2OH 5-308 0 4 HH C0-Ph-3- CH 2 OH
5-309 0 4 H H CO - Ph - 3- CH2NH2 5-309 0 4 HH CO-Ph-3- CH 2 NH 2
5 - 310 0 4 H H C0-Ph-4- COOH 5-310 0 4 H H C0-Ph-4-COOH
5-311 0 4 H H C0-Ph-4- C0NH2 5-311 0 4 HH C0-Ph-4- C0NH 2
5-312 0 4 H H C0-Ph-4- CH20H 5-312 0 4 HH C0-Ph-4- CH 2 0H
5-313 0 4 H H C0-Ph-4- CH2NH2 5-313 0 4 HH C0-Ph-4- CH 2 NH 2
5-314 S 3 H C0-CH2CH2-C0 5-314 S 3 H C0-CH 2 CH 2 -C0
5-315 S 3 H CO-1, 2-Ph-CO 5-315 S 3 H CO-1, 2-Ph-CO
5-316 S 3 H C0-CH2CH2-C0 5-316 S 3 H C0-CH 2 CH 2 -C0
5-317 S 3 H CO-1， 2-Ph-CO 5-317 S 3 H CO-1, 2-Ph-CO
5-318 S 4 H CO - CH2CH2 C0 5-318 S 4 H CO-CH 2 CH 2 C0
5-319 S 4 H CO-1, 2-Ph-CO 5-319 S 4 H CO-1, 2-Ph-CO
5-320 0 3 H CO- CH2CH2-C0 5-320 0 3 H CO- CH 2 CH 2 -C0
5-321 0 3 H CO-1， 2-Ph-CO 5-321 0 3 H CO-1, 2-Ph-CO
5-322 0 3 H CO-CH2CH2-CO 5-322 0 3 H CO-CH 2 CH 2 -CO
5-323 0 3 H CO - 1， 2-Ph-CO 5-323 0 3 H CO-1, 2-Ph-CO
5-324 0 4 H C0-CH2CH2-C0 5-324 0 4 H C0-CH 2 CH 2 -C0
5-325 0 4 H CO - 1， 2-Ph-CO 5-325 0 4 H CO-1, 2-Ph-CO
上記の表に例示した化合物のうち、 好適には化合物番号 1-1、 1-2、 1-3、 1- U 1-14 1-15 1-26 1-27 -28 38 39 1-40, 1-51 52 1-53, 1-63 1-64 1-65 1 -76, 1-77 1-78 1-88 1-89 90 1-101 102Of the compounds exemplified in the above table, preferably compound numbers 1-1, 1-2, 1-3, 1- U 1-14 1-15 1-26 1-27 -28 38 39 1-40, 1-51 52 1-53, 1-63 1-64 1-65 1 -76, 1-77 1-78 1- 88 1-89 90 1-101 102
1- 103 1-113 1-114 1-115 1-126 1-127 1-128 1-138 1-139 1- 140 2-1 2-2 2-7 1-11、 2-26 2-31 2-32 2-34 2-35 2-39, 2 - 40 2-44 2-49 2-50 2-51 2-52 2-59, 2-62 2-63 2-64 2-65 2-89, 2 - 90 2-95 2-110 2-114 2-119 2-120 2-122 2-123 2-127 2-1281- 103 1-113 1-114 1-115 1-126 1-127 1-128 1-138 1-139 1- 140 2-1 2-2 2-7 1-11, 2-26 2-31 2 -32 2-34 2-35 2-39, 2-40 2-44 2-49 2-50 2-51 2-52 2-59, 2-62 2-63 2-64 2-65 2-89, 2-90 2-95 2-110 2-114 2-119 2-120 2-122 2-123 2-127 2-128
2 - 132 2-137 2-138 2-139 2-140 2-147 2-150 2-151 ?-152, I- 153 2-152 2-177 2-178 2-183 2-198 2-202 2-207 2-208 2-210 2-211 2-215 2 - 216 2-220 2 - 225 2-226 2-227 2-228 2 - 235 2- 238 2-239 2-240 2-241 2-265 2-266 2_271 2-286 2-290 2-295 2-296 2-298 2-299 2-303 2-304 2-308 2-313 2-314 2-315 2- 316 2-323 2-326 2-327 2-328 2-329 2-353 2-354 2-359 2-374, 2-378 2-383 2-384 2-386 2-387 2-391 2-392 2-396 2-401 1- 402 2-403 2-404 2-411 , 2-414 2-415 2-416 2-417 2-441 2-442 2-447 2-462 2-466 2-471 2-472 2-474 2-475 2-479 2-480 2-2-132 2-137 2-138 2-139 2-140 2-147 2-150 2-151? -152, I-153 2-152 2-177 2-178 2-183 2-198 2-202 2 -207 2-208 2-210 2-211 2-215 2-216 2-220 2-225 2-226 2-227 2-228 2-235 2-238 2-239 2-240 2-241 2-265 2-266 2_271 2-286 2-290 2-295 2-296 2-298 2-299 2-303 2-304 2-308 2-313 2-314 2-315 2-316 2-323 2-326 2 -327 2-328 2-329 2-353 2-354 2-359 2-374, 2-378 2-383 2-384 2-386 2-387 2-391 2-392 2-396 2-401 1- 402 2-403 2-404 2-411, 2-414 2-415 2-416 2-417 2-441 2-442 2-447 2-462 2-466 2-471 2-472 2-474 2-475 2-479 2-480 2-
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5- 23、 5-25、 5-27、 5-28, 5-29、 5-31、 5-32、 5-34, 5-37、 5-38, 5-40、 5- 42、 5-43、 5—44、 5-46, 5—47、 5-49、 5—52、 5-53, 5—55、 5—57、 5-58、 5-59, 5 - 61、 5-62、 5-64、 5-67、 5-68、 5-70、 5-72、 5-73、 5-74、 5-76, 5-77、 5- 79、 5-82、 5-83、 5-85、 5-87、 5-88、 5-89、 5-91、 5-92, 5-94、 5-97、 5-98, 5-100、 5-102、 5-103、 5-104、 5-106、 5-107、 5-109、 5-112、 5-113、 5-5-23, 5-25, 5-27, 5-28, 5-29, 5-31, 5-32, 5-34, 5-37, 5-38, 5-40, 5-42, 5- 43, 5-44, 5-46, 5-47, 5-49, 5-52, 5-53, 5-55, 5-57, 5-58, 5-59, 5-61, 5-62, 5-64, 5-67, 5-68, 5-70, 5-72, 5-73, 5-74, 5-76, 5-77, 5-79, 5-82, 5-83, 5- 85, 5-87, 5-88, 5-89, 5-91, 5-92, 5-94, 5-97, 5-98, 5-100, 5-102, 5-103, 5-104, 5-106, 5-107, 5-109, 5-112, 5-113, 5-
Π5、 5-117、 5-118、 5-119, 5-121、 5-122、 5-124、 5-127、 5-128、 5-130, 5-132、 5-133、 5-134、 5-136、 5-137、 5-139、 5-142、 5-143、 5-145、 5- 147、 5-148、 5-149、 5-151、 5-152、 5-154、 5-157、 5-158、 5-160、 5-162, 5-163、 5-164、 5-167、 5-168、 5-170、 5-173、 5-174、 5-176、 5-178、 5- 179、 5-180、 5-182、 5-184、 5-185、 5-186、 5-187、 5-188、 5-189、 5-190, 5 - 191、 5 - 192、 5 - 193、 5 - 194、 5 - 195、 5 - 196、 5 - 197、 5 - 198、 5 - 199、 5 - 200、 5 - 201、 5 - 202、 5 - 203、 5 - 204、 5 - 205、 5 - 206、 5 - 207、 5 - 208、 5 - 209、 5 - 210、 5-21 Κ 5-212, 5 - 213、 5 - 214、 5 - 215、 5-216, 5 - 217、 5 - 218、 5- 219、 5 - 220、 5 - 221、 5 - 222、 5 - 223、 5 - 224、 5-225、 5 - 226、 5 - 227、 5 - 228、 5-229、 5 - 230、 5 - 231、 5 - 232、 5 - 233、 5 - 234、 5-235、 5 - 236、 5 - 237、 5 - 238、 5 - 239、 5 - 240、 5 - 241、 5 - 242、 5-243、 5-244、 5 - 245、 5 - 246、 5-247, 5-248、 5-249、 5-250、 5-251、 5-252、 5 - 253、 5-254、 5-255、 5-256、 5 - 257、 5-258、 5-259、 5-260、 5-261、 5-262、 5-263、 5-264、 5-265、 5-266, 5-267、 5-268、 5-269、 5-270、 5-271、 5-272、 5-273、 5-274、 5-275、 5-Π5, 5-117, 5-118, 5-119, 5-121, 5-122, 5-124, 5-127, 5-128, 5-130, 5-132, 5-133, 5-134, 5-136, 5-137, 5-139, 5-142, 5-143, 5-145, 5-147, 5-148, 5-149, 5-151, 5-152, 5-154, 5- 157, 5-158, 5-160, 5-162, 5-163, 5-164, 5-167, 5-168, 5-170, 5-173, 5-174, 5-176, 5-178, 5-179, 5-180, 5-182, 5-184, 5-185, 5-186, 5-187, 5-188, 5-189, 5-190, 5-191, 5-192, 5- 193, 5-194, 5-195, 5-196, 5-197, 5-198, 5-199, 5-200, 5-201, 5-202, 5-203, 5-204, 5-205, 5-206, 5-207, 5-208, 5-209, 5-210, 5-21 Κ 5-212, 5-213, 5-214, 5-215, 5-216, 5-217, 5- 218, 5-219, 5-220, 5-221, 5-222, 5-223, 5-224, 5-225, 5-226, 5-227, 5-228, 5-229, 5-230, 5-231, 5-232, 5-233, 5-234, 5-235, 5-236, 5-237, 5-238, 5-239, 5-240, 5- 241, 5-242, 5-243, 5-244, 5-245, 5-246, 5-247, 5-248, 5-249, 5-250, 5-251, 5-252, 5-253, 5-254, 5-255, 5-256, 5-257, 5-258, 5-259, 5-260, 5-261, 5-262, 5-263, 5-264, 5-265, 5- 266, 5-267, 5-268, 5-269, 5-270, 5-271, 5-272, 5-273, 5-274, 5-275, 5-
276、 5-277、 5-278、 5-279、 5-280、 5-281、 5-282、 5-283、 5-284、 5-285, 5-286、 5-287、 5—288、 5—289、 5-290、 5-291、 5—292、 5—293、 5-294、 5- 295、 5-296、 5-297、 5-298、 5-299、 5-300、 5-301、 5-302、 5-303、 5-304, 5-305、 5—306、 5-307、 5-308、 5-309、 5—310、 5-31 K 5—312、 5-313、 5- 314、 5-315、 5-316、 5-317、 5-318、 5-319、 5-320、 5-321、 5-322、 5-323, 5 - 324、 5- 325又は 5-326番の化合物である。 更に好適には、 化合物番号 1-3、 1-28、 1-53、 1-78、 1-103、 1-128、 2-1、 2-2、 2-7、 2-26、 2-31、 2-32、 2-34, 2-35、 2-39, 2-40、 2-44、 2-49, 2-50， 2-51、 2-52、 2-59、 2-62, 2-63、 2-64, 2-65、 2-529、 2-530、 2-535、 2-276, 5-277, 5-278, 5-279, 5-280, 5-281, 5-282, 5-283, 5-284, 5-285, 5-286, 5-287, 5-288, 5-289, 5-290, 5-291, 5-292, 5-293, 5-294, 5-295, 5-296, 5-297, 5-298, 5-299, 5-300, 5- 301, 5-302, 5-303, 5-304, 5-305, 5-306, 5-307, 5-308, 5-309, 5-310, 5-31 K 5-312, 5-313, 5-314, 5-315, 5-316, 5-317, 5-318, 5-319, 5-320, 5-321, 5-322, 5-323, 5-324, 5-325 or 5- No. 326 compound. More preferably, compound numbers 1-3, 1-28, 1-53, 1-78, 1-103, 1-128, 2-1, 2-2, 2-7, 2-26, 2-31 , 2-32, 2-34, 2-35, 2-39, 2-40, 2-44, 2-49, 2-50, 2-51, 2-52, 2-59, 2-62, 2 -63, 2-64, 2-65, 2-529, 2-530, 2-535, 2-
554、 2-559、 2-560、 2-562、 2-563、 2-567、 2-568、 2-572、 2-577、 2-578, 2-579、 2-580、 2-587、 2-590、 2-591、 2-592、 2-593、 2-1057、 2-1058、 2- 1059、 2-1060、 2-1063、 2-1068、 2-1069、 2-1070、 2-1071、 2-1072、 2- 1073、 2-1074, 2-1111、 2-1112, 2-1113, 2-1114、 2-1117, 2-1123、 2 - 1124、 2-1125、 2-1126、 2-1127、 2-1128、 3-1、 3-3、 3-7、 3-11、 4-1、 4-2,554, 2-559, 2-560, 2-562, 2-563, 2-567, 2-568, 2-572, 2-577, 2-578, 2-579, 2-580, 2-587, 2-590, 2-591, 2-592, 2-593, 2-1057, 2-1058, 2- 1059, 2-1060, 2-1063, 2-1068, 2-1069, 2-1070, 2- 1071, 2-1072, 2-1073, 2-1074, 2-1111, 2-1112, 2-1113, 2-1114, 2-1117, 2-1123, 2-1124, 2-1125, 2-1126, 2-1127, 2-1128, 3-1, 3-3, 3-7, 3-11, 4-1, 4-2,
4- 21、 4-22、 4-41、 4-42、 4-61、 4-62、 4-81、 4-82、 4-101、 4-102、 5 - 1、4-21, 4-22, 4-41, 4-42, 4-61, 4-62, 4-81, 4-82, 4-101, 4-102, 5-1,
5- 2、 5-4、 5-7、 5-8、 5- 91、.5- 92、 5-94、 5-97、 5-98、 5-182、 5-183、 5- 184、 5 - 185、 5 - 186、 5 - 187、 5-188、 5 - 189、 5-190、 5 - 191、 5-192、 5-193, 5-194、 5-195、 5-196、 5-197、 5-198、 5-199、 5-200、 5-201、 5-202、 5- 203、 5-248, 5-249、 5 - 250、 5-251、 5-252、 5 - 253、 5-254、 5 - 255、 5-256, 5-257、 5-258、 5-259、 5-260、 5-261、 5-262、 5-263、 5-264、 5-265、 5- 266、 5-267、 5-268、 5-269、 5-314、 5-315, 5- 320又は 5-321鸯の化合物であ る。 最も好適には下記の化合物である。 5-2, 5-4, 5-7, 5-8, 5-91, .5-92, 5-94, 5-97, 5-98, 5-182, 5-183, 5-184, 5 -185, 5-186, 5-187, 5-188, 5-189, 5-190, 5-191, 5-192, 5-193, 5-194, 5-195, 5-196, 5-197 , 5-198, 5-199, 5-200, 5-201, 5-202, 5-203, 5-248, 5-249, 5-250, 5-251, 5-252, 5-253, 5 -254, 5-255, 5-256, 5-257, 5-258, 5-259, 5-260, 5-261, 5-262, 5-263, 5-264, 5-265, 5-266 , 5-267, 5-268, 5-269, 5-314, 5-315, 5-320 or 5-321 鸯. Most preferred are the following compounds.
(5 S, 6 S) — 2— [ 1 一 （4—力ルバモイル— 1， 3—チアゾール一2— ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ (R) — Ί —ヒドロキシェチル] 一 力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸 （化合物番号 2-1番の化合物） 、  (5 S, 6 S) — 2— [1 (4—Lubamoyl—1,3-thiazol-1-yl) azetidine—3—yl] N—6— [(R) — Ί—hydroxy Ethyl] 1-Rubapene 2- 2-am- 3-Rubonic acid (Compound No. 2-1 compound),
(5 S, 6 S) — 2— { 1 — [4— ( ( 1 S) — 1 —アミノメチルー 2 -メチ ループ口ピル力ルバモイル）一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン— 3 ーィル } チ才一 6— [ (R) — Ί —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶 — 3—力ルボン酸 （化合物番号 2-34番の化合物） 、  (5 S, 6 S) — 2— {1 — [4— ((1 S) — 1 —aminomethyl-2-methyllopole pill force rubamoyl) -1,3-thiazole-2-yl] azetidine—3-yl } Chi-ichi 6— [(R) — Ί —hydroxyethyl] —l-rubapene 1—2-am — 3-—l-rubonic acid (compound number 2-34),
(5 S, 6 S) — 2— — (4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チォー 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェ チル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルポン酸 （化合物番号 2-62番の化合 物） 、  (5 S, 6 S) — 2— — (4-Morpholinocarbone 1,3-thiazole 2-yl) azetidine-1 3-yl] Thio 6— [(R) — 1 —hydroxyethyl] 2-l-am-l-l-pulonic acid (Compound No. 2-62)
(5 S, 6 S) — 2— [ 1 — (4—力ルバモイル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2 —ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ (R) 一 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボン酸 （化合物番号 2- 529番の化合物） 、 (5 S, 6 S) — 2— [1 — (4—Lubamoyl—1,3—year-old oxazolo 1—2—yl) azetidine-1 3-—yl] -Hydroxyethyl] —L-levapen—2-Em—3-Carboxylic acid (Compound No. 2-529),
(5 S, 6 S) — 2— [ 1 - (4—モルホリノ力ルポニル— 1， 3—才キサゾ —ルー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ (R) 一 1 —ヒドロキシ ェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸 （化合物番号 2- 590番の化合 物） 又は (5 S, 6 S) — 2— [1-(4-Morpholino-Luponil—1,3—year-old oxazo —lu 2-yl) azetidine-1 3-yl] 1-Hydroxyethyl] -L-Bapene-2-Em-3-L-Rubonic Acid (Compound No. 2-590) or
(5 S, 6 S) — 2— { 1 — [4— ( (N—メチル— N—力ルバモイルメチ ル） 力ルバモイル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才— 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2 _ェ厶ー 3—力 ルボン酸 （化合物番号 2- 1068番の化合物） 。 発明を実施するための最良の形態  (5 S, 6 S) — 2— {1 — [4-— ((N-methyl—N—rubamoylmethyl) lubamoyl) 1,1,3-thiazole-2-yl] azetidine-3-yl} -6-[(R)-1-Hydroxyethyl] 1-Lubapene 1 _ 2-Emmou 3- 3-Rubonic acid (Compound No. 2-1068). BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明の一般式 （ I ) で表される力ルバぺネ厶誘導体は下記の A法及び B法に 記載された方法によって製造することができる。  The potassium hydroxide derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods described in the following methods A and B.
[A法] A法は、 式 （ I I ) で表される力ルバぺネ厶化合物と式 （ I I I ) で表される メルカプ卜化合物を反応させ、 次いで脱保護反応に付すことによって化合物 ( I ) を製造する方法である。 [Method A] Method A is a method for producing a compound (I) by reacting a compound represented by the formula (II) with a mercapto compound represented by the formula (III) and then subjecting the compound to a deprotection reaction. It is.
Figure imgf000084_0001
第 A 1工程
Figure imgf000084_0001
Step A 1
Figure imgf000084_0002
第 A 2工程
Figure imgf000084_0002
Step A 2
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000084_0003
式中、 R1 R2、 X及び nは前述と同意義であり、 し1は脱離基を示し、 Piは カルボキシル基の保護基を示し、 R'pは保護基を有していてもよい R'を示す。 In the formula, R 1 R 2 , X and n have the same meanings as described above, wherein 1 represents a leaving group, Pi represents a carboxyl-protecting group, and R′p has a protecting group. Shows good R '.
P'の 「カルボキシル基の保護基」 としては、 例えばベンジル、 4—メトキシ ベンジル、 4—ニトロべンジルもしくは 2—二卜口べンジルのような置換基を有 してもよいベンジル基 （該置換基は、 二卜口、 メチル、 塩素又はメ卜キシであ る） ； ベンズヒドリル基；ァリル、 2—クロロアリルもしくは 2—メチルァリル のような 2位に置換基を有してもよいァリル基 （該置換基は、 塩素又はメチルで ある） ；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基を挙げることができ、 好 適には置換基を有してもよいベンジル基 （特に 4—ニトロべンジル基） である。 し'の 「脱離基」 は、 例えば式一 0 R"又は— S (0) R I2を有する基である。 Examples of the "protecting group for carboxyl group" of P 'include a benzyl group which may have a substituent such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl or 2-nitrobenzyl. The group is methyl, methyl, chlorine or methoxy); a benzhydryl group; an aryl group which may have a substituent at the 2-position such as aryl, 2-chloroallyl or 2-methylaryl. The group is chlorine or methyl); the groups forming the above-mentioned pharmacologically acceptable esters can be mentioned, and preferably a benzyl group optionally having a substituent (particularly a 4-nitrobenzyl group) ). The “leaving group” in the above formula is, for example, a group having the formula 10 R ”or —S (0) RI 2 .
R"は、 メタンスルホニル、 卜リフルォロメタンスルホニル、 エタンスルホニ ル、 プロパンスルホニル、 イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基 のような Ci一 C4アルカンスルホニル基； ブェニルスルホニル、 卜リルスル木二 ルもしくはナフチルスルホニルのような C6_ C,Q7リ一ルスルホニル基； ジメ チルホスホリル、 ジェチルホスホリル、 ジプロピルホスホリル、 ジイソプロピル ホスホリル、 ジブチルホスホリル、 ジペンチルホスホリルもしくはジへキシルホ スホリルのようなジ C,一 C6アルキルホスホリル基又はジフエニルホスホリルも しくはジ卜リルホスホリルのようなジ C6— C1Dァリールホスホリル基を示し、 好適にはジフエニルホスホリル基である。 R "is methanesulfonyl, Bok Riffle O b methanesulfonyl, Etansuruhoni Le, propane sulfonyl, Ci one C 4 alkane sulfonyl group such as isopropanesulfonyl or butanesulfonyl group; Bed E sulfonyl sulfonyl, Bok Rirusuru wood two le or a naphthylsulfonyl Such as C 6 _C, Q 7 arylsulfonyl groups; di C, 1 C 6 alkyl such as dimethyl phosphoryl, getyl phosphoryl, dipropyl phosphoryl, diisopropyl phosphoryl, dibutyl phosphoryl, dipentyl phosphoryl or dihexyl phosphoryl It represents a phosphoryl group or a di C 6 -C 1D arylphosphoryl group such as diphenylphosphoryl or ditolylphosphoryl, and is preferably a diphenylphosphoryl group.
R'2は、 例えぱメチル、 ェチル、 プ pピルもしくはイソプロピルのような C, — C4アルキル基； フル才ロメチル、 クロロメチル、 フルォロェチル、 クロロェ チル、 フル才ロプロピル、 ジフル才ロメチル、 ジフル才ロェチル、 ジクロロェチ ル、 卜リフル才ロメチルもしくは卜リフル才ロェチルのような八ロゲノ C,一 C4 アルキル基； 2—ァセチルアミノエチル基； 2—ァセチルアミノビニル基；置換 基を有してもよいフエニルもしくはナフチルのような C6— C,。ァリール基 （該 ァリ一ル基は同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有してもよい。 該置換基は、 弗素、 塩素、 臭素のようなハロゲン原子； メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピルのような C,一 C4アルキル基； メ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシのような C,— C4アルコキシ基； メ卜キシカルボニル、 ェ卜キシカルポ二 ル、 tーブ卜キシカルボニルのような （C,— C4アルコキシ） カルボニル基；力 ルバモイル、 モノもしくはジ （C,— C4アルキル） 力ルバモイル基；ニトロ基； 水酸基又はシァノ基が挙げられる。 ） 又は置換基を有してもよいピリジルもしく はピリミジニルのような窒素原子を 1又は 2個有してもよいへテロアリール基R ′ 2 is a C, —C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl; chloromethyl, chloromethyl, fluorethyl, chloroethyl, chloropropyl, dimethyldimethyl, dimethyldichloromethyl. Octogeno C, 1 C 4 alkyl group such as dichloroethyl, triflurylmethyl or triflurylmethyl, 2-acetylaminoethyl group, 2-acetylaminovinyl group, and may have a substituent. C 6 — C, such as phenyl or naphthyl. Aryl group (the aryl group may have the same or different 1 to 3 substituent (s). The substituent is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine; methyl, ethyl, propyl, isopropyl) C, such as pills, one C 4 alkyl group; main Bok carboxymethyl, ethoxy, Purobokishi, C, such as isopropoxide epoxy, - C 4 alkoxy groups; main Bok alkoxycarbonyl, E WINCH Kishikarupo two Le, t chromatography Bed Bok butoxycarbonyl (C, —C 4 alkoxy) carbonyl group; rubamoyl, mono- or di (C, —C 4 alkyl) rubamoyl group; nitro group; hydroxyl group or cyano group) or a substituent. A heteroaryl group optionally having one or two nitrogen atoms, such as pyridyl or pyrimidinyl
(該ヘテロァリ一ル基は同一又は異なる 1乃至 3個の置換基を有してもよい。 該 置換基は、 弗素、 塩素、 臭素のような八ロゲン原子；メチル、 ェチル、 プロピル, イソプロピルのような C,— C4アルキル基；メトキシ、 ェ卜キシ、 プロボキシ、 イソプロポキシのような C ,一 C 4アルコキシ基 メ卜キシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 tーブ卜キシカルボニルのような ( C ,— C 4アルコキシ) カルボ二 ル基；力ルバモイル、 モノもしくはジ （C ,一 C 4アルキル） 力ルバモイル基；二 卜口基；水酸基又はシァノ基が挙げられる。 ） を示す。 (The heteroaryl group may have 1 to 3 identical or different substituents. The substituent may be an octogen atom such as fluorine, chlorine, bromine; such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl. C, —C 4 alkyl groups; methoxy, ethoxy, propoxy, C, such as isopropoxy, one C 4 alkoxy main Bok alkoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, such as t-Bed Bok alkoxycarbonyl (C, - C 4 alkoxy) carbonylation Le group; force Rubamoiru, mono- or di (C one C 4 alkyl) force Rubamoiru group; and the hydroxyl group or Shiano group; two Bok port group. ).
R ' Pに含まれる 「水酸基の保護基」 としては、 例えばべンジル才キシカルボ二 ル、 4一二卜口べンジルォキシカルボニル、 4—クロ口べンジル才キシカルボ二 ル、 4—メトキシベンジル才キシカルボニルのような置換されていてもよいベン ジル才キシカルボニル基 （該置換基は、 二卜口、 メチル、 塩素又はメ卜キシであ る） ； ァリル才キシカルボニル、 2—クロロアリル才キシカルボニル、 2—メチ ルァリル才キシカルボニルのような 2位が置換されていてもよいァリル才キシ力 ルポニル基 （該置換基は、 塩素又はメチルである） ； 卜リメチルシリル、 卜リエ チルシリル、 t一プチルジメチルシリルのような卜リ C ,一 C 4アルキルシリル 基；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基が挙げられ、 好適にはトリ C C 4アルキルシリル基 （特に t」プチルジメチルシリル基） である。 Examples of the “hydroxyl-protecting group” contained in R′P include benzyl carboxyl, 412-carboxyl benzyloxycarbonyl, 4-cyclopentylcarboxyl xycarbyl, and 4-methoxybenzyl carboxyl. Optionally substituted benzyloxycarbonyl groups such as xycarbonyl (the substituents are methoxy, methyl, chlorine or methoxy); aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl A 2-aryl group which may be substituted, such as 2-methylaryloxycarbonyl, a carbonyl group (the substituent is chlorine or methyl); trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethyl Tri C 4 , 1 C 4 alkylsilyl groups such as silyl; groups forming the above-mentioned pharmacologically acceptable esters, preferably triCC 4 alkylsilyl groups. (Especially t-butyldimethylsilyl group).
R ' Pに含まれる 「アミノ基の保護基」 としては、 例えば、 ァリルォキシカルボ ニル、 2—クロロアリル才キシカルボニル、 2—メチルァリル才キシカルボニル のような 2位が置換されていてもよいァリルォキシカルボニル基 （該置換基は、 塩素又はメチルである） ；ベンジル才キシカルボニル、 4一メチルベンジル才キ シカルボニル、 4—メ卜キシベンジル才キシカルボニル、 4一クロ口ベンジル才 キシカルボニル、 4一二卜口べンジル才キシカルボニルのような置換されていて もよいべンジル才キシカルボニル基 （該置換基は、 メチル、 メ卜キシ、 塩素又は ニトロである） が挙げられ、 好適にはァリル才キシカルボニル基又は 4—ニトロ ベンジル才キシカルボニル基であり、 更に好適には 4—ニトロベンジル才キシカ ルポニル基である。 As the “protecting group for amino group” contained in R ′ P, for example, 2-position such as aryloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl, or 2-methylallyloxycarbonyl may be substituted. Aryloxycarbonyl group (the substituent is chlorine or methyl); benzyloxycarbonyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl And a benzyloxycarbonyl group which may be substituted, such as 412-methoxybenzyloxycarbonyl (the substituent is methyl, methoxy, chlorine or nitro). Is an aryloxycarbonyl group or a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, more preferably a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group. That.
R ' Pに含まれる 「カルボキシル基の保護基」 としては、 前述の P 'として使用 される保護基を使用することができる。 本方法は、 式 （ I I ) を有する化合物を塩基の存在下に式 （ I I I ) を有する 化合物と反応させて式 （ I V) を有する化合物を製造し （第 A 1工程） 、 次いで 保護基の除去反応に付して化合物 （ I ) を製造する （第 A 2工程） 方法である。 なお、 L'が式一 0 R1'で表わされる基である場合、 出発原料となる式 （ I I ) を有する化合物は、 特開昭 5 9 - 1 6892号に記載された方法又はそれに準ず る方法によって製造される。 L'が式一 S (0) R'2で表わされる基である場合， 原料化合物 （ I I ) は、 特開昭 62— 3078 1号に記載された方法又はそれに 準ずる方法によって製造される。 以下、 各工程について説明する。 As the “protecting group for a carboxyl group” contained in R′P, the above-mentioned protecting group used as P ′ can be used. The method comprises reacting a compound having the formula (II) with a compound having the formula (III) in the presence of a base to produce a compound having the formula (IV) (Step A1), and then removing the protecting group. This is a method for producing compound (I) by reacting (Step A2). When L ′ is a group represented by the formula 10 R 1 ′, the compound having the formula (II) as a starting material can be prepared by the method described in JP-A-59-16992 or a method similar thereto. Manufactured by the method. If L 'is the formula one S (0) R' is a group represented by 2, the starting compound (II) is prepared by a method analogous methods or it is described in JP 62- 3078 No. 1. Hereinafter, each step will be described.
(第 Α Ί工程） (Step Α Ί)
第 A 1工程は、 一般式 （ I V) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中、 塩基の存在下、 化合物 （ I I ) と一般式 （ I I I ) を有するメルカブタン誘 導体とを反応させることによって達成される。 使用される溶剤は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 2—ジクロロェタン、 クロ口ホル 厶のようなハロゲン化炭化水素類；ァセ卜二卜リルのような二卜リル類； N， N ージメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類；酢 酸ェチル、 酢酸メチルのようなエステル類； ジェチルェ—テル、 テ卜ラヒドロフ ラン、 ジ才キサンのようなエーテル類を挙げることができ、 好適にはァセトニ卜 リル、 N， N—ジメチルホルムアミド又はテ卜ラヒドロフランであり、 特に好適 にはァセ卜二トリルである。 使用される塩基は、 好適には卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、 炭 酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、 好適 には有機アミン類 （特にジイソプロピルェチルァミン） である。 反応温度は、 通常一 2 0°C乃至 40°C (好適には— 1 0°(：乃至2 0°0 で行わ れる。 反応時間は 3 0分乃至 1 0 8時間 （好適には 1時間乃至 Ί 8時間） である c 反応終了後、 本工程の目的化合物 （ I V) は常法に従って反応混合物から採取 される。 たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水 と混合しない有機溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜グ ラフィ一などによって更に精製することができる。 また所望に応じて目的化合物 ( I V) を単離することなく次の工程に付すこともできる。 Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (IV), in which the compound (II) is reacted with a mercaptan derivative having the general formula (III) in an inert solvent in the presence of a base. Achieved by The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 2-dichloroethane, and chloroform; Nitritols such as tritolytril; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; Ethers such as lahydrofuran and dioxane can be mentioned, preferably, acetonitrile, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, and particularly preferably, acetonitrile. The base used preferably includes organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate. Preferably, they are organic amines (especially diisopropylethylamine). The reaction temperature is usually from 20 ° C to 40 ° C (preferably from −10 ° to 20 ° C. The reaction time is from 30 minutes to 108 hours (preferably 1 hour). After completion of the reaction ( c ), the target compound (IV) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method, for example, by removing the reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture. An organic solvent that is immiscible with water is added, washed with water, and then the solvent is distilled off.If necessary, the obtained target compound is further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, or chromatography. If desired, the target compound (IV) can be subjected to the next step without isolation.
(第 A 2工程） (Step A 2)
第 A 2工程は、 化合物 （ I V) を化合物 （ I ) に変換する工程であり、 化合物 ( I V) に含まれる保護基を除去することによって達成される。 保護基の除去は、 保護基の種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の分野 において使用される方法 （例えば、 T.W.Greene, P.G.lWuts著、 Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edi tion, John Wi ley & Sons, Inc. 1991に記載された方法） によって達成される。  The step A2 is a step of converting the compound (IV) into the compound (I), and is accomplished by removing a protecting group contained in the compound (IV). The removal of the protecting group depends on the type of the protecting group, but it is generally used in the field of organic synthetic chemistry (for example, TWGreene, PGlWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons). , Inc. 1991).
( 1 ) 保護基が、 置換基を有してもよいべンジル基、 ベンズヒドリル基又は置 換基を有してもよいべンジル才キシカルボニル基である場合、 これらの保護基は 溶媒中、 接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することがで きる。 使用される接触還元触媒としては、 例えばパラジウム一炭素触媒、 白金触媒、 ロジウム一炭素触媒等を挙げることができ、 好適にはパラジウム一炭素触媒であ る。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に制限はなく、 好適にはメタノール、 エタノールのようなアルコール類；テ トラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類及びこれらの有機溶剤と水と の混合溶剤であり、 好適にはテ卜ラヒドロフランと水の混合溶媒である。 反応温度は通常 0 °C乃至 5 0 °C ' (好適には 1 0 °C乃至 4 0 °C ) であり、 反応時 間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 2時間 （好 適には 3 0分乃至 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、 溶剤を留去することによって得る ことができる。 得られた化合物は、 必要ならば常法たとえば再結晶法、 分取用薄 膜クロマトグラフィー、 カラムクロマ卜グラフィ一などによって精製することが できる。 ( 2 ) 保護基が置換されていてもよいァリル基又は置換されていてもよいァリ ル才キシカルボニル基である場合、 これらの保護基は溶媒中、 パラジウム類の存 在下に卜リ C i一 C 6アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アル力リ金属 塩類を作用させることによって除去することができる。 ァリル基を捕捉する有機 塩基又は有機物を添加してもよい。 パラジウム類としては、 ビス （卜リフエニルホスフィン） パラジウムクロリ ド 又はテ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウムが好適である。 トリアル キル錫ハイドライド類としては、 卜リブチル錫ハイドライドが好適である。 有機 カルボン酸アル力リ金属塩類としては、 2—ェチルへキサン酸力リゥ厶又は 2 - ェチルへキサン酸ナトリウムが好適である。 ァリル基を捕捉する有機塩基として はモルホリンが好適であり、 ァリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適 である。 脱保護剤として好適な組み合わせは、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥ厶ク口リ ド及び卜リブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス (卜リフエニルホスフィン） パラジウム及び 2—ェチルへキサン酸力リウ厶から なる組み合わせである。 ， 使用される溶剤は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム若しくは 1， 2—ジクロ ルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸ェチルのようなエステル類；テト ラヒドロフラン、 ジォキサン若しくは Ί， 2—ジメ卜キシェタンのようなエーテ ル類； ァセ卜二卜リルのような二卜リル類；メタノール、 エタノール若しくはプ ロパノールのようなアルコール類；水又はこれらの混合溶剤が挙げられ、 好適に は塩化メチレン、 酢酸ェチル又はこれらの混合溶剤である。 反応温度は特に限定はないが通常一 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には 0 °C乃至 6 0 °C ) で行われ、 反応時間は通常 3 0分乃至 4 8時間 （好適には 3 0分乃至 1 2 時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、 溶剤を留去することによって得る ことができる。 得られた化合物は、 必要ならば常法たとえば再結晶法、 分取用薄 膜クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィーなどによって精製することが できる。 ' (1) When the protecting group is a benzyl group which may have a substituent, a benzhydryl group or a benzyl group which may have a substituent, these protecting groups may be in contact with a solvent. It can be removed by the action of hydrogen in the presence of a reduction catalyst. Examples of the catalytic reduction catalyst to be used include a palladium-carbon catalyst, a platinum catalyst, a rhodium-carbon catalyst and the like, and preferably a palladium-carbon catalyst. The solvent used should not interfere with the reaction and dissolve the starting material to some extent. There is no particular limitation, and preferred are alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and mixed solvents of these organic solvents and water. It is a mixed solvent of water. The reaction temperature is usually 0 ° C to 50 ° C '(preferably 10 ° C to 40 ° C), and the reaction time varies depending on the type of the starting compound and the catalyst, but is usually 5 minutes to 12 ° C. Time (preferably 30 minutes to 4 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off the insoluble matter such as a catalyst from the reaction mixture and then distilling off the solvent. The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method such as a recrystallization method, preparative thin-film chromatography, or column chromatography. (2) When the protecting group is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryloxycarbonyl group, these protecting groups may be dissolved in a solvent in the presence of palladium to form a trialkyl group. C 6 Alkyl tin hydrides and organic carboxylic acids can be removed by the action of metal salts. An organic base or an organic substance that captures an aryl group may be added. As the palladium, bis (triphenylphosphine) palladium chloride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium is preferable. As the trialkyltin hydride, tributyltin hydride is preferable. As the organic carboxylic acid metal salts, 2-ethylhexanoic acid potassium or sodium 2-ethylhexanoate is preferable. Morpholine is suitable as an organic base for capturing an aryl group, and dimedone is preferable as an organic substance for capturing an aryl group. A suitable combination as a deprotecting agent is bis (triphenylphosphine) It is a combination composed of aluminum chloride and tributyltin hydride or a combination composed of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 2-ethylhexanoic acid. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane Esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or Ί, 2-dimethyloxetane; nitritols such as acetate ditolyl; methanol such as ethanol or propanol Alcohols; water or a mixed solvent thereof, preferably methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is generally carried out at a temperature of from 120 to 100 ° C (preferably from 0 to 60 ° C), and the reaction time is usually from 30 minutes to 48 hours (preferably). 30 minutes to 12 hours. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off insolubles precipitated from the reaction mixture and then distilling off the solvent. The obtained compound can be purified, if necessary, by a conventional method such as a recrystallization method, preparative thin-film chromatography, or column chromatography. '
( 3 ) 保護基がシリル系保護基である場合、 この保護基は溶媒中、 弗化テ卜ラ プチルアンモニゥ厶、 弗化水素酸、 弗化水素酸一ピリジン、 弗化カリウムのよう な弗素ァニオンを生成する化合物で処理するか、 又は、 酢酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 トリフル才ロ酢酸、 卜リフル才ロメタンスルホン酸の ような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。 (3) When the protecting group is a silyl-based protecting group, the protecting group can be used in a solvent to form a fluorine anion such as tetrafluoroammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydropyridine monopyridine, or potassium fluoride. Removal by treatment with the resulting compound or by treatment with an organic acid such as acetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluroacetic acid, or trifluromethanesulfonic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid. it can.
尚、 弗素ァニオンにより除去する場合に、 蟻酸、 酢酸、 プロピ才ン酸のような 有機酸を加えることによって、 反応が緩和な条件下にて進行することがある。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコ ールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセ卜二卜リル、 イソプチロニ卜リ ルのような二卜リル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げる ことができる。 , 反応温度は、 通常 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には 1 0 °〇乃至3 0 °0 であり、 反 応時間は、 特に限定はないが、 通常 Ί乃至 2 4時間 （好適には 1乃至 4時間） で ある。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 In addition, when removing with a fluorine anion, the reaction may proceed under mild conditions by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid, or propionic acid. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, it is dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy. Ethers such as ethane and diethylene glycol dimethyl ether; ditriles such as acetate and tributyronitrile; water; organic acids such as acetic acid and mixed solvents thereof. . The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C. (preferably 10 ° C. to 30 ° C., and the reaction time is not particularly limited. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.For example, the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture is not mixed with water. The desired compound obtained can be further purified by a conventional method, if necessary, such as recrystallization, reprecipitation or chromatography, after adding an organic solvent, washing with water and distilling off the solvent. .
( 4 ) 保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステル を形成する基である場合、 これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、 加水分解酵素を作用させることによって除去される。 水と混合される有機溶媒としては、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 メタノ ール、 エタノール、 プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコー ル類が好適である。 水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、 リン酸ナ卜リウ厶、 酢酸ナトリウム、 炭 酸水素ナ卜リゥ厶のようなアル力リ金属塩を添加するか、 リン酸緩衝液等の p H 緩衝液として、 P Hを 6乃至 8に維持することが好ましい。 加水分解酵素としては、 エステル結合を加水分解することができるものであれ ば特に限定はなく、 例えばプタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。 反応温度は、 通常 1 0分乃至 8時間 （好適には 3 0分乃至 2時間） であり、 反 応温度は 1 0乃至 5 0 °C (好適には 3 0乃至 4 0 °C ) である。 反応終了後、 目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、 逆相カラムクロマ 卜グラフィー、 再沈殿、 再結晶等によって単離、 精製することができる。 化合物 （ I V ) が 2種類以上の保護基を含む場合、 上記の脱保護反応を順次組 み合わせて行うことにより、 目的化合物 （ I ) を得ることができる。 なお、 化合 物 （ I ) の薬理上許容されるエステル誘導体を所望する場合には、 保護基として の薬理上許容されるエステルを形成する基を除去する必要はない。 このようにして得られた化合物 （ I ) は、 必要に応じて、 医薬品化学、 特に) 8 —ラクタ厶系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、 薬理上許容 される塩又はエステル誘導体に変換することができる。 化合物 （ I ) のカルボキシル基における薬理上許容されるエステル誘導体は、 化合物 （ I ) に溶媒中、 塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン 化物を作用させることによって製造することができる。 使用されるハロゲン化物としては、 塩化物、 臭化物又はヨウ化物を挙げること ができ、 好適にはヨウ化物である。 なお、 塩化物又は臭化物を使用する場合、 反 応液に触媒量のヨウ化ナ卜リゥ厶を添加することによって反応を促進することが できる。 使用される塩基としては、 例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 4-ジメチルァミノピリジン、 ピリジンのような有機アミン類；及び炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類 を挙げることができ、 好適には有機アミン類 （特に 4-ジメチルァミノピリジ ン） である。 , 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばァセ卜二卜リルのような二卜リル類； N， N—ジ メチルホルムアミドのようなアミド類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水 素類を挙げることができ、 好適にはアミド類 （特にジメチルァセタミド） 又は二 卜リル類 （特にァセ卜二卜リル） である。 反応温度は通常— 2 0乃至 5 0 °C (好適には一 1 0乃至 2 0 °C ) であり、 反応 時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 なお、 化合物 （ I ) を塩基と反応させて塩として予め単離しておいたものを、 上記のように八ライド類と反応させることもできる。 また、 一方で、 縮合剤及び塩基の存在下、 所望のエステル残基に対応するアル コールを化合物 （ I ) に作用させることによつても、 化合物 （ I ) のカルボキシ ル基における薬理上許容されるエステル誘導体を製造することができる。 縮合剤としては、 ジェチルァゾジカルボキシラー卜のような光延試薬； ジフエ ニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤； ジシクロへキシルカル ポジイミドゃ 1 -ェチル一 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドのよ うなカルポジイミド系縮合剤； ヨウ化— 2 —クロ口— 1 —メチルピリジニゥ厶の ようなォニゥ厶系縮合剤などを挙げることができる。 使用される塩基としては、 卜リエチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機アミン類を挙げる ことができる。 その他の添加剤としては、 卜リフエニルホスフィン、 卜リブチルホスフィンの ようなホスフィン類、 1 —ヒドロキシベンズ卜リアゾールのような活性エステル 形成のためのアルコールを挙げることができる。 溶媒としては、 塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素 類； N， N -ジメチルホルムアミドのようなアミド類； ァセ卜二卜リルのような 二卜リル類；テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができる。 これらの好適な組み合わせとしては、 ジェチルァゾジカルボキシレー卜とトリ フエニルホスフィン； ョウイ匕- 2 -クロ口- 1 -メチルピリジニゥ厶と卜リブチル ァミン又は卜リエチルァミン； 1 -ェチル - 3 - (3 -ジメチルァミノプロピル） カル ボジイミドと 4-ジメチルァミノピリジン又は 1 -ヒドロキシベンズ卜リアゾール を挙げることができる。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 (4) When the protecting group is a group that forms a pharmacologically acceptable ester at the carboxyl group or hydroxyl group, these protecting groups are removed by the action of hydrolase in water or a mixed solvent of water and an organic solvent. Is done. Suitable organic solvents to be mixed with water include water-miscible ethers and alcohols such as tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol and propanol. To water or a mixed solvent of water and an organic solvent, add an alkali metal salt such as sodium phosphate, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate, or adjust the pH of a phosphate buffer or the like. It is preferable to maintain the pH at 6 to 8 as a buffer. The hydrolytic enzyme is not particularly limited as long as it can hydrolyze an ester bond, and examples thereof include ester liver-derived esterase. The reaction temperature is usually 10 minutes to 8 hours (preferably 30 minutes to 2 hours), and the reaction temperature is 10 to 50 ° C (preferably 30 to 40 ° C). . After completion of the reaction, the target compound can be isolated and purified by ion exchange chromatography, reverse phase column chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. When the compound (IV) contains two or more types of protecting groups, the target compound (I) can be obtained by sequentially performing the above deprotection reactions. When a pharmacologically acceptable ester derivative of the compound (I) is desired, it is not necessary to remove a group that forms a pharmacologically acceptable ester as a protecting group. The compound (I) obtained in this manner may be used, if necessary, in accordance with a method or technique known in the field of medicinal chemistry, particularly (8) -lactam antibiotics, to obtain a pharmacologically acceptable salt or ester. It can be converted to a derivative. The pharmacologically acceptable ester derivative at the carboxyl group of compound (I) can be produced by reacting compound (I) with a halide corresponding to a desired ester residue in a solvent in the presence of a base. . The halide used may be chloride, bromide or iodide, preferably iodide. When chloride or bromide is used, the reaction can be promoted by adding a catalytic amount of sodium iodide to the reaction solution. As the base used, for example, triethylamine, diisopropylethylamine Organic amines such as amine, 4-dimethylaminopyridine and pyridine; and alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate. Dimethylaminopyridine). The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, nitritols such as acetate nitrile; N, N-dimethyl Examples include amides such as formamide; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and preferably amides (particularly dimethylacetamide) or nitriles (particularly acetate tritrile). It is. The reaction temperature is usually from −20 to 50 ° C. (preferably from 10 to 20 ° C.), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). It is. The compound (I) which has been isolated as a salt by reacting the compound (I) with a base can also be reacted with octlides as described above. On the other hand, by allowing an alcohol corresponding to a desired ester residue to act on compound (I) in the presence of a condensing agent and a base, a pharmacologically acceptable carboxy group of compound (I) is also obtained. Ester derivatives can be produced. Examples of the condensing agent include a Mitsunobu reagent such as getyl azodicarboxylate; a phosphoric acid ester condensing agent such as diphenylphosphoryl azide; Carboximide condensing agents such as propyl) carposimide; onium-based condensing agents such as iodide-2—chloro-1—methylpyridinium; Examples of the base used include organic amines such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, and 4-dimethylaminopyridine. be able to. Other additives include phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine, and alcohols for forming active esters such as 1-hydroxybenztriazole. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane; amides such as N, N-dimethylformamide; nitritols such as acetate ditolyl; ethers such as tetrahydrofuran; And the like. Preferable combinations of these are: getyl azodicarboxylate and triphenylphosphine; Nyo-Di-2--2-chloro-1-methylpyridinium and tributylamine or triethylamine; 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide and 4-dimethylaminopyridine or 1-hydroxybenztriazole. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[ B法] [Law B]
B法は、 A法で出発原料として使用する化合物 （ I I I ) を製造する方法であ る。
Figure imgf000095_0001
Method B is a method for producing compound (III) used as a starting material in method A.
Figure imgf000095_0001
(V) (VI) 第 B 3工程
Figure imgf000095_0002
(V) (VI) Step B 3
Figure imgf000095_0002
(VIII) 第 B 5工程
Figure imgf000095_0003
(VIII) Step B 5
Figure imgf000095_0003
(X) (XI) 第 B 7工程
Figure imgf000095_0004
(X) (XI) Step B 7
Figure imgf000095_0004
上記において、 Rtp、 R2、 X及び nは前述と同意儀である。 P2はカルボキシ ル基の保護基を示し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基のような C, — C4アルキル基；ベンジル、 4ーメ卜キシベンジルのような置換されていても よいベンジル基を挙げることができ、 好適には C,— C4アルキル基 （特に好適に はェチル基） である。 P 3は水酸基の保護基を示し、 例えば卜リメチルシリル、 卜リエチルシリル、 t—プチルジメチルシリル、 t—プチルジフエニルシリルの ようなシリル系保護基を挙げることができ、 好適には t—プチルジフエ二ルシリ ル基である。 L 2は脱離基を示し、 例えば塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子のよ うな八ロゲン原子；メタンスルホニル才キシ、 ェタンスルホニル才キシ、 卜リフ ル才ロメタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニル才キシ、 卜ルエンスルホニ ルォキシ基のようなフッ素で置換されていてもよい C,一 C4アルキルスルホニル 才キシ基又はアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニル才キシ基を挙 げることができ、 好適にはフッ素で置換されていてもよい C,— C4アルキルスル ホニル才キシ基である。 P4はメルカプ卜基の保護基を示し、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルのような C ,一 C 4アルカノィル基；ベンゾィ ル、 トルオイル、 ァニソィルのような置換されていてもよいベンゾィル基を挙げ ることができ、 好適には C ,一 C 4アルカノィル基 （特にァセチル基） である。 (第 B 1工程） ' In the above, Rtp, R 2 , X and n are synonymous with the above. P 2 represents a protecting group for a carboxy group, for example, a C, —C 4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, or butyl group; an optionally substituted benzyl group such as benzyl or 4-methoxybenzyl; And a C, —C 4 alkyl group (particularly preferably an ethyl group). P 3 represents a hydroxyl-protecting group, and examples thereof include silyl-based protecting groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, and t-butyldiphenylsilyl, and preferably t-butyldiphenylsilyl. Group. L 2 represents a leaving group, for example, an octogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoreneoxymethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, Bok Ruensuruhoni Ruokishi fluorine may be substituted with C, such as group, an C 4 alkylsulfonyl old alkoxy group or an alkyl benzene sulfonyl optionally substituted by Sai alkoxy group can ani gel, preferably C, —C 4 alkylsulfonyl group which may be substituted by fluorine. P 4 represents a protecting group for a mercapto group, for example, formyl, Asechiru, propionyl, C such as Puchiriru one C 4 Arukanoiru group; Benzoi Le, toluoyl, can Rukoto cited optionally substituted Benzoiru groups such as Anisoiru, preferably C one C 4 Arukanoiru group (Especially acetyl group). (Step B 1) ''
第 B 1工程は、 化合物 （V ) の窒素原子に式 C ( = X ) N H 2で表されるアミ ド基を導入し、 化合物 （V I ) を製造する工程である。 Step B1 is a step of producing a compound (VI) by introducing an amide group represented by the formula C (= X) NH 2 into a nitrogen atom of the compound (V).
( 1 ) 本工程は、 化合物 （V ) に溶媒中、 シアン酸塩又はチォシアン酸塩を作 用させることによって達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのような エーテル類；塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類；及 びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、 好適にはエーテル類と水 との混合溶媒 （特にテ卜ラヒドロフランと水との混合溶媒） である。 シアン酸又はチ才シアン酸の塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩の ようなアル力リ金属塩又はアンモニゥ厶塩、 トリエチルアンモニゥ厶塩のような 有機アンモニゥ厶塩を挙げることができるが、 好適にはアルカリ金属塩 （特に力 リウ厶塩） である。 また、 シアン酸塩又はチ才シアン酸塩を系内で相当する酸に変換する為に酸類 を用いることもできる。 このような酸としては、 酢酸のような有機酸、 塩酸のよ うな鉱酸を挙げることができ、 好適には酢酸若しくは塩酸である。 反応温度は通常一 2 0乃至 1 5 0 °C (好適には— 1 0乃至 1 0 0 °C ) であり、 反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 (1) This step is achieved by allowing compound (V) to act on a cyanate or a thiocyanate in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether; halogens such as methylene chloride and dichloroethane. And a mixed solvent of these solvents and water, and preferably a mixed solvent of ethers and water (particularly a mixed solvent of tetrahydrofuran and water). Examples of the salts of cyanic acid or thiocyanic acid include sodium salts, potassium salts such as alkali metal salts or ammonium salts, and organic ammonium salts such as triethylammonium salt. Preferably, it is an alkali metal salt (particularly potassium salt). Acids can also be used to convert cyanate or thiocyanate to the corresponding acid in the system. Examples of such an acid include an organic acid such as acetic acid and a mineral acid such as hydrochloric acid, and acetic acid or hydrochloric acid is preferable. The reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C. (preferably from −10 to 100 ° C.), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(2) 本工程は次の方法によっても達成することができる。 本法は、 化合物 (V) から下記の化合物 （X I I I ) を製造する工程及び化合物 （X I I I ) か ら化合物 （V I ) を製造する工程からなる。 (2) This step can also be achieved by the following method. This method comprises a step of producing the following compound (XIII) from compound (V) and a step of producing compound (VI) from compound (XIII).
HOゝ NH— COOR9 (ΧΊΙ) HO ゝ NH— COOR 9 (ΧΊΙ)
式中、 X、 ηは前述と同意義であり、 は C,— C4アルキル基 （好適にはェ チル基） を示す。 化合物 （V) から化合物 （X I I I ) を製造する工程は、 化合物 (V) に溶媒 中、 式 X = C = N— COO R9 (式中、 X及び R9は前述と同意義である） で表さ れる化合物を作用させることによって達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのような エーテル類、 塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素、 及び これらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、 好適にはエーテル類又はェ —テル類と水との混合溶媒 （特にテトラヒドロフラン又はテ卜ラヒドロフランと 水との混合溶媒） である。 反応温度は通常— 2 0乃至 1 5 0°C (好適には— 1 0乃至 5 0°C) であり、 反 応時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 化合物 （X I I I ) から化合物 （V I ) を製造する工程は、 化合物 （X I I I ) に溶媒中、 塩基を作用させることによって達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類、 及びこれらの溶媒 と水との混合溶媒を挙げることができ、 好適にはアルコール類又はアルコール類 と水との混合溶媒 （特にエタノール又はエタノールと水との混合溶媒） である。 使用される塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのような無機塩基、 及びナ卜リウ 厶メトキシド、 ナトリウムェ卜キシドのような有機塩基を挙げることができ、 好 適には水酸化ナ卜リウ厶である。 反応温度は通常— 2 0乃至 1 5 °C (好適には一 1 0乃至 1 0 0 °C ) であり、 反 応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 (第 B 2工程） In the formula, X and η have the same meanings as described above, and represents a C, —C 4 alkyl group (preferably an ethyl group). The step of producing the compound (XIII) from the compound (V) is carried out by adding the compound (V) to a compound of the formula X = C = N—COOR 9 (wherein X and R 9 are as defined above) It is achieved by acting the compounds represented. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and dimethyl ether, and halogens such as methylene chloride and dichloroethane. And a mixed solvent of these solvents and water, preferably a mixed solvent of ethers or ethers and water (particularly a mixed solvent of tetrahydrofuran or tetrahydrofuran and water). It is. The reaction temperature is usually from −20 to 150 ° C. (preferably from −10 to 50 ° C.), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. The step of producing compound (VI) from compound (XIII) is achieved by reacting compound (XIII) with a base in a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether are used. And a mixed solvent of these solvents and water, preferably alcohols or a mixed solvent of alcohols and water (particularly ethanol or a mixed solvent of ethanol and water). Examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, and organic bases such as sodium methoxide and sodium ethoxide. And preferably sodium hydroxide. The reaction temperature is usually from −20 to 15 ° C. (preferably from 10 to 100 ° C.), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. (Step B 2)
第 B 2工程は、 化合物 （V I ) のアミ'ド基を閉環反応に付して化合物 （V I I ) を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （V に） に溶媒中、 塩基の存在下に式 R2C H L3CO C OO P2 (式中、 R2及び P2は前述と同意義であり、 L3は脱離基を示す） で表される 化合物を作用させることによって達成される。 L3の脱離基としては、 ハロゲン 原子が好適であり、 特に好適には臭素原子である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノールのようなアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類、 塩化メチレン、 ジ クロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 N， N-ジメチルホルムアミドの ようなアミド類を挙げることができ、 好適にはアルコール類 （特にエタノール） である。 使用される塩基としては、 例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルァミンの ような有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウムのような 無機塩基を挙げることができ、 好適には有機塩基 （特に卜リエチルァミン） であ る。 反応温度は通常一 2 0乃至 1 5 0°C (好適には一 1 0乃至 1 0 0°C) であり、 反応時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜グラフィーなどによ つて更に精製することができる。 (第 B 3工程） Step B2 is a step of producing a compound (VII) by subjecting an amide group of the compound (VI) to a ring-closure reaction. In this step, the compound (in V) is prepared by reacting a compound of the formula R 2 CHL 3 CO C OO P 2 (where R 2 and P 2 are as defined above and L 3 This is achieved by reacting a compound represented by the following formula: As the leaving group for L 3 , a halogen atom is preferable, and a bromine atom is particularly preferable. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, and chlorides Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene and dichloroethane, and amides such as N, N-dimethylformamide, and preferred are alcohols (particularly, ethanol). Examples of the base used include organic bases such as triethylamine and diisopropylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogencarbonate, and preferably an organic base (particularly triethylamine). It is. The reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C (preferably from 10 to 100 ° C), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. (Step B 3)
第 B 3工程は、 化合物 （V I I ) の水酸基に保護基 P 3を導入して化合物 （V I I I ) を製造する工程である。 本工程は、 有機合成化学の分野で通常用いられている方法 （例えば、 The B 3 is a step for preparing a compound hydroxyl protecting groups P 3 and by introducing the compound of (VII) (VIII). This step is performed by a method commonly used in the field of synthetic organic chemistry (for example,
T. W. GrSene, P. G.M. Wuts著、 Protect ive Groups in Organi c Synthes is, Second Ed i t ion, John Wi ley & Sons, I nc. 1991に記載された方法） によつ て達成することができる。 シリル系保護基の導入は、 化合物 （V I I ) に溶媒中、 塩基の存在下に所望の 置換基を有するシリルハラィド類又はシリル卜リフラ一ト類を作用させることに よって達成される。 シリルハライド類としては、 例えば卜リメチルシリルクロリ ド、 卜リエチルシ リルクロリ ド、 t—プチルジメチルシリルクロリ ド、 t 一プチルジフエ二ルシリ ルクロリ ドを挙げることができ、 好適には t 一プチルジフエニルシリルクロリ ド である。 シリル卜リフラ一卜類としては、 例えば卜リメチルシリル卜リフラ一卜、 卜リ ェチルシリル卜リフラ一卜、 t -ブチルジメチルシリル卜リフラ一卜、 t -プチ ルジフエニルシリル卜リフラ一卜を挙げることができ、 好適には t -プチルジフ ェニルシリル卜リフラ一卜である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類、 塩化メ チレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、 好適にはアミド類 (特にジメチルホル厶アミド） 又は八ロゲン化炭化水素類 （特に塩化メチレン） である。 使用される塩基としては、 例えばイミダゾール、 卜リエチルァミン、 ルチジン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、 好適 にはイミダゾール又は 2， 6ールチジンである。 反応温度は通常一 2 0乃至 5 0 °C (好適には一 1 0乃至 4 0 °C) であり、 反応 時間は通常 0. 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 (第 B 4工程） TW GrSene, PGM Wuts, Protective Groups in Organism Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1991). Introduction of the silyl protecting group can be achieved by reacting compound (VII) with a silyl halide or silyl triflate having a desired substituent in a solvent in the presence of a base. Examples of the silyl halides include trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, and t-butyldiphenylsilyl chloride, and preferably t-butyldiphenylsilyl chloride. De. Examples of the silyl triflates include trimethylsilyl triflate, triethylsilyl triflate, t-butyldimethylsilyl triflate, and t-butyldiphenylsilyl triflate. And preferably t-butyldiphenylsilyl triflate. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, amides such as dimethylformamide, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane. And ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether, preferably amides (particularly dimethylformamide) or octogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride). Examples of the base to be used include organic bases such as imidazole, triethylamine, lutidine, pyridine and dimethylaminopyridine, and preferably imidazole or 2,6-lutidine. The reaction temperature is usually from 120 to 50 ° C (preferably from 10 to 40 ° C), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). It is. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. (Step B 4)
第 B 4工程は、 化合物 （V I I I ) の式 C O O P2で表される基を所望の R'p に変換して化合物 （ I X) を製造する工程である。 本工程は、 有機合成化学の分野で通常用いられる官能基変換反応を適用するこ とによって達成することができる。 詳細には下記の第 C法乃至 H法において記述 する。 The step B4 is a step of converting the group represented by the formula COOP 2 of the compound (VIII) into a desired R′p to produce the compound (IX). This step can be achieved by applying a functional group conversion reaction usually used in the field of synthetic organic chemistry. The details will be described in Methods C to H below.
(第 B 5工程） (Step B 5)
第 B 5工程は、 化合物 （ I X) の水酸基の保護基 P3を除去して化合物 （X) を製造する工程である。 本工程は、 有機合成化学の分野で通常用いられている方法 （例えば、 The B 5 is a step for preparing a compound protecting group P 3 is removed compounds of hydroxyl groups of (IX) (X). This step is performed by a method commonly used in the field of synthetic organic chemistry (for example,
T.W. Greene, P. G. M. Wuts著、 Protect ive Groups i n Organi c Synthes is, Second Ed i t ion, John Wi I ey & Sons, I nc. 1991に記載された方法） によつ て達成することができる。 水酸基の保護基 P 3がシリル系保護基である場合、 その除去は第 A 2工程 TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organizing Synthes is, Second Edition, John Wiey & Sons, Inc., 1991). Can be achieved. When the hydroxyl protecting group P 3 is a silyl protecting group, the removal is carried out in Step A2.
( 3 ) に記載した方法と同様にして達成される。  This is achieved in the same manner as in the method described in (3).
(第 B 6工程） (Step B 6)
第 B 6工程は、 化合物 （X ) の水酸基を脱離基 L 2に変換して化合物 （X I ) を製造する工程である。 ( 1 ) 脱離基 L 2が各種スルホニル才キシ基の場合 The B 6 is a step for producing hydroxyl group converted to a leaving group L 2 compound (XI) of the compound (X). (1) When leaving group L 2 is various sulfonyl group
本工程は、 化合物 （ I X ) に溶媒中、 塩基の存在化にスルホ二ル化剤を作用さ せることによって達成される。 使用されるスルホニル化剤としては、 例えばメタンスルホニルクロリ ド、 エタ ンスルホニルクロリ ド、 卜リフル才ロメタンスルホニルクロリ ド、 ベンゼンスル ホニルクロリ ド、 卜ルエンスル木ニルクロリ ド等を挙げることができ、 好適には メタンスルホニルクロリ ドである。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロエタン、 クロ口ホルムの ようなハロゲン化炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのような エーテル類を挙げることができ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特に塩化メチ レン） である。 使用される塩基としては、 例えば卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、 好適には卜リエチルァミンである。 反応温度は通常一 2 0乃至 8 0 °C (好適には一 1 0乃至 4 0 °C ) であり、 反応 時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 This step is achieved by reacting compound (IX) with a sulfonylating agent in the presence of a base in a solvent. Examples of the sulfonylating agent to be used include methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, triflurylmethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, and preferably methanesulfonyl chloride. It is sulfonyl chloride. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, and chloroform, tetrahydrofuran, Examples thereof include ethers such as getyl ether, and preferred are halogenated hydrocarbons (particularly, methylene chloride). Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and dimethylaminopyridine, and preferably triethylamine. The reaction temperature is usually from 120 to 80 ° C (preferably from 10 to 40 ° C). The time is usually between 0.5 and 108 hours (preferably between 1 and 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
( 2 ) 脱離基 L 2がハロゲン原子の場合 (2) When the leaving group L 2 is a halogen atom
本工程は、 化合物 （ I X ) に溶媒中、 ハロゲン化剤を作用させることによって 達成される。 使用されるハロゲン化剤としては、 例えば五塩化リン、 塩化チ才ニル、 才キシ 塩化リン、 ヨウ素、 四臭化炭素、 四塩化炭素、 N -クロロサクシイミド、 N -ブ ロモサクシイミド、 ジェチルアミノサルファートリフロリ ドを挙げることができ， 好適には四臭化炭素である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れぱ特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロェタンのような八ロゲン化 炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げ ることができ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特に塩化メチレン） である。 使用される添加剤としては、 例えば卜リフエニルホスフィン、 卜リブチルホス フィンのようなホスフィン類を挙げることができ、 好適には卜リフエニルホスフ インである。 反応温度は通常一 2 0乃至 1 0 0 °C (好適には一 1 0乃至 5 0 °C ) であり、 反 応時間は通常 1 0分乃至 1 0 8時間 （好適には 0 . 5乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 This step is achieved by reacting compound (IX) with a halogenating agent in a solvent. Examples of the halogenating agent to be used include phosphorus pentachloride, thiocyanyl chloride, phosphorus oxychloride, iodine, carbon tetrabromide, carbon tetrachloride, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, and getylaminosulfur. Trifluoride can be mentioned, and carbon tetrabromide is preferred. The solvent used does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. There is no particular limitation. For example, octogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethyl ether And ethers such as the following, preferably halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride). Examples of the additive to be used include phosphines such as triphenylphosphine and tributylphosphine, and preferably triphenylphosphine. The reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C (preferably from 10 to 50 ° C), and the reaction time is usually from 10 minutes to 108 hours (preferably from 0.5 to 100 hours). 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 B 7工程） , (Step B 7),
第 B 7工程は、 化合物 （X I ) の脱離基 L 2を保護されたメルカプ卜基に変換 して化合物 （X I I ) を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （X I ) に溶媒中、 メルカプ卜化剤を作用させることによつ て達成される。 使用されるメルカプト化剤としては、 例えばチ才酢酸ナトリウム、 チォ酢酸力 リウ厶、 チ才プロピオン酸ナ卜リウ厶、 チ才安息香酸ナトリウムのようなチォカ ルボン酸のアル力リ金属塩又は 4ーメ卜キシベンジルメルカブタンのアル力リ金 属塩を挙げることができ、 好適にはチ才酢酸力リウ厶である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れぱ特に制限はなく、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル 類、 酢酸ェチル、 酢酸メチルのような酢酸エステル類、 ァセ卜二卜リルのような 二卜リル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類を 挙げることができ、 好適にはアミド類 （特にジメチルホルムアミド） である。 反応温度は通常一 2 0乃至 1 5 0 °C (好適には 0乃至 1 0 0 °C ) であり、 反応 時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 (第 B 8工程） The B 7 is a step for preparing a compound (XI) of the leaving group L 2 a is converted to a protected mercapto Bokumoto compound (XII). This step is achieved by reacting compound (XI) with a mercapto agent in a solvent. Examples of the mercapto agent used include sodium metal acetate, sodium thioacetate, sodium sodium propionate, and sodium metal salt of thiocarbonic acid such as sodium sodium benzoate. Alkoxy metal salts of methoxybenzyl mercaptan can be mentioned, and preferably acetic acid potassium salt. The solvent used is one that does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, and is not particularly limited. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and ethyl acetate and methyl acetate. Examples thereof include acetates, nitriles such as acetate, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and amides (particularly, dimethylformamide). The reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C (preferably from 0 to 100 ° C), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). It is. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture may be mixed with water-immiscible organic compounds. It is obtained by adding a solvent, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. (Step B 8)
第 B 8工程は、 化合物 （X I I ) のメルカプ卜基の保護基 P 4を除去して化合 物 （ I I I ) を製造する工程である。 The B 8 is a step for preparing a compound protecting group P 4 is removed compound of mercapto Bokumoto of (XII) (III).
( 1 ) 保護基 P 4がアルカノィル基又はァリールカルボニル基である場合 本工程は、 化合物 （X I I ) に溶媒中、 ヒドラジン化合物の塩を作用させるこ とによって達成される。 ヒドラジン化合物の塩としては、 例えばヒドラジン■酢酸、 N， N—ジメチル ヒドラジン ·酢酸を使用することができ、 好適にはヒドラジン ·酢酸である。 使用される溶剤としては、 前述の第 1工程で使用される溶剤を用いることがで さる。 反応温度は、 特に限定されないが、 通常は一 1 0 °C乃至 4 0 °C (好適には 1 0 °C乃至 3 0 °C ) であり、 反応時間は溶剤、 反応温 J度及び反応試薬の種類によつ て異なるが、 通常は 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には 1時間乃至 8時間） である 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合 物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーなどによ つて更に精製することができる。 なお、 ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、 化合物 （ I I I ) は反応液から単離することなく前述の第 A 1工程の原料として使用すること ができる。 本工程は、 化合物 （X I I I ) に溶媒中、 塩基を作用させることによつても達 成される。 使用される塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸力 リウ厶、 炭酸ナトリウム、 ナトリウムメ卜キシド、 ナ卜リウ厶ェ卜キシドのよう なアル力リ金属の塩を挙げることができるが、 好適にはナ卜リゥ厶メ卜キシドで め 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばメタノール、 エタノールのようなアルコール類； テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類、 ジメチルホル厶ァ ミドのようなアミド類、 塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化 水素類を挙げることができ、 好適にはアルコール類 （特にメタノール） である。 反応温度は通常— 2 0乃至 Ί 0 0 °C (好適には— 1 0乃至 4 0 °C ) であり、 反 応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間 （好適には 0 . 5乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 (1) When the protecting group P 4 is an alkanol group or an arylcarbonyl group This step is achieved by reacting compound (XII) with a salt of a hydrazine compound in a solvent. As the salt of the hydrazine compound, for example, hydrazine-acetic acid, N, N-dimethylhydrazine-acetic acid can be used, and hydrazine-acetic acid is preferable. As the solvent used, the solvent used in the first step described above can be used. Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually 10 ° C to 40 ° C (preferably 10 ° C to 30 ° C), and the reaction time is determined by the solvent, the reaction temperature and the reaction reagent. After completion of the reaction, which is usually 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 8 hours), the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent which does not mix with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. When a salt of a hydrazine compound is used as a deprotecting agent, the compound (II I) can be used as a raw material in the above-mentioned step A1 without isolation from the reaction solution. This step can also be achieved by reacting compound (XIII) with a base in a solvent. Examples of the base used include salts of alkali metal such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium methoxide, and the like. However, the solvent used for sodium methoxide is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, alcohols such as methanol and ethanol are used. Ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether; amides such as dimethylformamide; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane. Methanol). The reaction temperature is usually from −20 to Ί100 ° C. (preferably from −10 to 40 ° C.), and the reaction time is usually from 10 minutes to 108 hours (preferably from 0.5 to 100 ° C.). 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
( 2 ) P 4が 4ーメ卜キシベンジル基である場合 (2) When P 4 is a 4-methoxybenzyl group
本工程は、 化合物 （X I I I ) に溶媒中、 酸を作用させることによって達成さ れる。 使用される酸としては、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸の ようなスルホン酸類を使用することができ、 好適には卜リフル才ロメタンスルホ ン酸である。 なお、 ァニソ一ル又はチ才ァ二ソールを共存させることによって反 応を促進させることができる。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロェタンのような八ロゲン 化炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類、 酢 酸、 トリフル才ロ酢酸のような酢酸類を挙げることができ、 好適には酢酸類 （特 にトリフル才ロ酢酸） である。 反応温度は通常一 2 0乃至 Ί 0 0 °C (好適には— 1 0乃至 8 0 °C ) であり、 反 応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間 （好適には 0 . 5乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 This step is achieved by reacting compound (XIII) with an acid in a solvent. As the acid to be used, sulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid can be used, and trifluoromethanesulfonic acid is preferable. The reaction can be promoted by coexisting with anisol or thiazole. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include octogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethyl ether. Examples thereof include ethers such as acetic acid, acetic acid, and acetic acid such as trifluoroacetic acid, and acetic acid (particularly trifluoroacetic acid) is preferred. The reaction temperature is usually from 120 to Ί100 ° C. (preferably from −10 to 80 ° C.), and the reaction time is usually from 10 minutes to 108 hours (preferably from 0.5 to 80 hours). 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[ C法] [Method C]
C法は化合物 （V I I I ) の保護されたカルボキシル基を変換して所望のエス テル残基を有する化合物 （ I X— 1 ) を製造する方法である。 第 C2工程
Figure imgf000108_0001
Method C is a method for converting the protected carboxyl group of compound (VIII) to produce compound (IX-1) having a desired ester residue. Step C2
Figure imgf000108_0001
(Viii) (XIV)  (Viii) (XIV)
第 C 3工程  Step C 3
, .COOR3p , .COOR 3p
第 C4工程 P30、 The C4 process P 3 0,
； N-
Figure imgf000108_0002
《 、XI入 ; N-
Figure imgf000108_0002
《, With XI
(XV) (IX-1) 上記において、 R2、 X、 n、 P2及び P3は前述と同意義であり、 R3pは保護さ れていてもよい R3を示す。 (XV) (IX-1) In the above, R 2 , X, n, P 2 and P 3 have the same meanings as described above, and R 3p represents R 3 which may be protected.
(第 C 1工程） (Step C 1)
第 C 1工程は、 化合物 （V I I I ) のカルボキシルエステル基をヒドロキシメ チル基に還元して化合物 （X i V) を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （V ) に溶媒中、 還元剤を作用させることによって達 成される。 使用される還元剤は、 カルボキシルエステル基を還元してヒドロキシメチル基 に変換できるものであれば特に制限はなく、 例えばリチウムアルミニウムハイド ライドのようなアル力リ金属アルミニウム水素化物、 リチウムポロハイドライド， ナ卜リウ厶ポロハイドライドのようなアル力リ金属ホウ素水素化物を挙げること ができ、 好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのような エーテル類を挙げることができ、 好適にはテ卜ラヒドロフランである。 反応温度は通常一 2 0乃至 1 0 0°C (好適には— 1 0乃至 4 0°C) であり、 反 応時間は通常 1 0分間乃至 2 4時間 （好適には 0 . 5乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去するこ とによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜グラフィーなどによって更に精製することができる。 Step C1 is a step of producing compound (XiV) by reducing the carboxyl ester group of compound (VIII) to a hydroxymethyl group. This step is achieved by reacting compound (V) with a reducing agent in a solvent. The reducing agent used is not particularly limited as long as it can reduce a carboxyl ester group to a hydroxymethyl group, and is, for example, an aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, or sodium hydride. Examples thereof include metal borohydrides such as trimethyl borohydride, and preferably lithium aluminum hydride. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether. Tetrahydrofuran. The reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C (preferably from −10 to 40 ° C). The reaction time is usually 10 minutes to 24 hours (preferably 0.5 to 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 C 2工程） (Step C 2)
第 C 2工程は、 化合物 （X I V ) のヒドロキシメチル基を酸化して化合物 （X V ) を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （X I V ) に溶媒中、 酸化剤を作用させることによって達成  Step C2 is a step of oxidizing the hydroxymethyl group of compound (XIV) to produce compound (XV). This step is achieved by reacting compound (XIV) with an oxidizing agent in a solvent.
t  t
され、 ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程とアルデヒド基をカル ポキシル基に酸化する工程からなる。 And a step of oxidizing the hydroxymethyl group to an aldehyde group and a step of oxidizing the aldehyde group to a carboxyl group.
( 1 ) ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程 (1) Step of oxidizing a hydroxymethyl group to an aldehyde group
使用される酸化剤は、 ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換でき るものであれば特に制限はなく、 例えばピリジニゥ厶クロ口クロマー卜、 オギザ リルクロリ ドージメチルスルホキシド、 無水トリフル才ロ酢酸—ジメチルスルホ キシド、 活性二酸化マンガン、 デスマーチン試薬を挙げることができ、 好適には 活性二酸化マンガンである。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロェタンのような八ロゲン 化炭化水素類を挙げることができ、 好適には塩化メチレンである。 反応温度は通常— Ί 0 0乃至 1 0 0 °C (好適には一 1 0 0乃至5 0で） であり, 反応時間は通常 3 0分間乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 The oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it can oxidize a hydroxymethyl group to an aldehyde group. Examples thereof include sulfoxide, active manganese dioxide, and Dess-Martin reagent, preferably active manganese dioxide. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.Examples include octogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane. Is methylene chloride. The reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C (preferably from 100 to 50 ° C), and the reaction time is usually from 30 minutes to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
( 2 ) アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程 (2) Step of oxidizing aldehyde group to carboxyl group
使用される酸化剤は、 アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるも のであれば特に制限はなく、 例えば過マンガン酸カリウム、 四酸化ルテニウム、 亜塩素酸ナトリウム—リン酸ニ水素ナ卜リウ厶（又は力リゥ厶） -2 -メチル - 2 -ブ テンを挙げることができ、 好適には亜塩素酸ナ卜リゥ厶ーリン酸ニ水素ナ卜リウ 厶 - 2-メチル -2-ブテンである。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン 化炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルェ一テルのようなエーテル類、 t —ブタノールのようなアルコール類及びそれらと水との混合溶媒を挙げることが でき、 好適にはテ卜ラヒドロフラン-塩化メチレン-水一 t—ブ夕ノールの混合 溶媒である。 反応温度は通常— 2 0乃至 5 0 °C (好適には— 1 0乃至 4 0 °C ) であり、 反応 時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間 （好適には 0 . 5乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 (第 C 3工程） The oxidizing agent used is not particularly limited as long as it can convert an aldehyde group to a carboxyl group, for example, potassium permanganate, ruthenium tetroxide, sodium chlorite-sodium dihydrogen phosphate (Or potassium hydroxide) -2-Methyl-2-butene, such as sodium chlorite-sodium dihydrogen phosphate-2-methyl-2-butene. The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane, tetrahydrofuran, and methyl ether. Such ethers, alcohols such as t-butanol, and a mixed solvent thereof with water are preferred, and a mixed solvent of tetrahydrofuran-methylene chloride-water-t-butanol is preferred. The reaction temperature is usually −20 to 50 ° C. (preferably −10 to 40 ° C.), and the reaction time is usually 10 minutes to 108 hours (preferably 0.5 to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. (Step C3)
第 C 3工程は、 カルボキシル化合物 （X V) を別途製造する工程であり、 化合 物 （V I I I ) の保護基を除去することによって達成される。 本工程は、 A法の第 A 2工程あるいは B法第 B 1工程 （2) 、 化合物 （X I I I ) から化合物 （V I ) を製造する方法に準じて行うことができる。  Step C3 is a step of separately producing a carboxyl compound (XV), and is achieved by removing the protecting group of the compound (VIII). This step can be carried out according to the step A2 of the method A or the step B1 of the method B (2), a method for producing the compound (VI) from the compound (XIII).
(第 C 4工程） (Step C4)
第 C 4工程は、 化合物 （X V) のカルボキシル基をエステル化して化合物 （X I X— 1 ) を製造する工程である。  Step C4 is a step of producing a compound (XIX-1) by esterifying a carboxyl group of the compound (XV).
( 1 ) 本工程は、 化合物 （X V) に溶媒中、 縮合剤の存在下に所望の式 R3pO Hで表されるアルコール化合物を作用させることによって達成される。 使用される縮合剤としては、 A法第 A 2工程に記載されたエステル形成の項で 挙げたものを使用できる。 また、 才ギザリルクロリ ドを用いた酸クロリ ドを経由 しても達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロェタンのような八ロゲン 化炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類、 ジ メチルホルムアミドのようなアミド類、 ァセ卜二卜リルのような二トリル類を挙 げることができ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特に塩化メチレン） である。 反応温度は通常— 5 0乃至 1 0 0°C (好適には— 2 0乃至 5 0°C) であり、 反 応時間は通常 0. 5乃至 Ί 0 8時間 （好適には 1乃至 2' 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによつて更に精製することができる。 (1) This step is achieved by reacting compound (XV) with a desired alcohol compound represented by the formula R 3p OH in a solvent in the presence of a condensing agent. As the condensing agent to be used, those described in the section of ester formation described in Step A2 of Method A can be used. It can also be achieved via acid chlorides using gizalyl chloride. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include octogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethyl ether. Ethers, amides such as dimethylformamide, and nitriles such as acetate, and preferably halogenated hydrocarbons (particularly, methylene chloride). . The reaction temperature is usually −50 to 100 ° C. (preferably −20 to 50 ° C.), and the reaction time is generally 0.5 to Ί08 hours (preferably 1 to 2 ′). 4 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture may be mixed with water-immiscible organic compounds. It is obtained by adding a solvent, neutralizing, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
( 2 ) なお、 本工程は、 化合物 （X V ) に溶媒中、 塩基の存在下に所望の式 R 3 p L 3で表される化合物を作用させることによつても達成される。 L 3は脱離基を 示し、 好適には八ロゲン原子 （特にヨウ素又は臭素原子） である。 使用される塩基としては、 無機塩基又は有機塩基を使用することができる。 無 機塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムのような 炭酸塩；炭酸水素ナ卜リウ厶、 炭酸水素力リウ厶のような炭酸水素塩を挙げるこ とができ、 好適には炭酸セシウムである。 有機塩基としては、 例えばトリェチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような 3級ァミン； D B U、 D B Nのよ うな 2環性有機塩基を挙げることができ、 好適にはジイソプロピルェチルァミン である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質ををある程度溶解させるもので あれば特に制跟はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン 化炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類、 ジ メチルホルムアミドのようなアミド類、 ァセ卜二卜リルのような二卜リル類を挙 げることができ、 好適にはアミド類 （特にジメチルホルムアミド） である。 反応温度は通常— 5 0乃至 1 0 0 °C (好適には— 2 0乃至 1 0 0 °C ) であり、 反応時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 (2) This step can also be achieved by reacting compound (XV) with a desired compound represented by the formula R 3 p L 3 in a solvent in the presence of a base. L 3 represents a leaving group, and is preferably an octogen atom (particularly an iodine or bromine atom). As the base used, an inorganic base or an organic base can be used. Examples of the inorganic base include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; and hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. Cesium. Examples of the organic base include tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine; and bicyclic organic bases such as DBU and DBN. Diisopropylethylamine is preferred. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethyl ether And amides such as dimethylformamide, and ditolyls such as acetic nitritol. Preferred are amides (particularly dimethylformamide). The reaction temperature is usually −50 to 100 ° C. (preferably −20 to 100 ° C.), and the reaction time is usually 0.5 to 108 hours (preferably 1 to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The target compound obtained can be used in a conventional manner, if necessary, for example by recrystallization, reprecipitation or chromatography. It can be further purified by any method.
[D法] [Method D]
D法は化合物 （X V) のカルボキシル基を変換して所望のアミド残基を有する 化合物 （ I X— 2 ) を製造する方法である。 第 D 1工程
Figure imgf000113_0001
Method D is a method for producing compound (IX-2) having a desired amide residue by converting the carboxyl group of compound (XV). Step D 1
Figure imgf000113_0001
(XV) (IX-2)  (XV) (IX-2)
上記において、 R2、 X、 n及び P 3は前述と同意義であり、 [¾4。及び1¾5 ま保 護されていてもよい R 4及び R 5を示す。 (第 D 1工程） In the above, R 2 , X, n and P 3 are as defined above, [¾ 4 . And 1¾ 5 Maho protection to represent an R 4 and R 5 may have. (Step D 1)
本工程は、 化合物 （X V) に溶媒中、 縮合剤の存在下に所望の式 H N R4pR5p を有する化合物を作用させることによって達成される。 本工程は、 前述の C法の第 C 4工程においてアルコール化合物 R3pOHに代え てァミノ化合物 H N R4pRSpを使用することによって行うことができる。 また、 縮合剤としては、 ジェチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル 系の縮合剤、 カルボニルジイミダゾールのようなカーボネー卜系の縮合剤も使用 できる。 好適には、 ジェチルホスホリルシアニド、 カルボニルジイミダゾールで ある。 This step is accomplished by reacting compound (XV) with a compound having the desired formula HNR 4p R 5p in a solvent in the presence of a condensing agent. This step can be carried out by the use of Amino compound HNR 4p R Sp instead of an alcohol compound R 3p OH In the C 4 process of Method C described above. As the condensing agent, a phosphate condensing agent such as getyl phosphoryl cyanide and a carbonate condensing agent such as carbonyldiimidazole can also be used. Preferably, they are getyl phosphoryl cyanide and carbonyldiimidazole.
[E法] [Method E]
E法は化合物 （V I I I ) のカルボキシルエステル基を変換して所望のアミド 残基を有する化合物 （ I X— 2 ) を製造する方法である。  Method E is a method for producing a compound (IX-2) having a desired amide residue by converting a carboxyl ester group of the compound (VIII).
3 ONR4PR5P 3 ONR 4 PR5P
第 E Il工 -Ti程e Pド Oリ、、 へ N—  No. E Il -Ti about e P de Ori, to N—
o N-
Figure imgf000113_0002
o N-
Figure imgf000113_0002
(VIII) (IX-2) 上記において、 R2、 X、 n、 P R4p及び R5pは前述と同意義である。 P2aは 前述のカルボキシル基の保護基 P 2のうち C ,一 C 4アルキル基を示す。 (VIII) (IX-2) In the above, R 2 , X, n, PR 4p and R 5p are as defined above. P 2a represents a C 1, 1 C 4 alkyl group among the carboxyl-protecting groups P 2 described above.
(第 E 1工程） (Step E 1)
本工程は、 化合物 （V I I I ) に溶媒中、 触媒の存在下に所望の式 H N R4pR 5pで表されるァミノ化合物を作用させることによって達成される。 使用される触媒としては、 例えば卜リメチルアルミニウムのようなとり C,— C4アルミニウムを挙げることができ、 好適には卜リメチルアルミニウムである。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れぱ特に制限はなく、 例えばベンゼン、 トルエン、 メシチレンのような芳香族系 溶媒、 塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げるこ とができ、 好適には芳香族系溶媒 （特にベンゼン.又はトルエン） である。 反応温度は通常一 2 0乃至 Ί 5 0°C (好適には一 1 0乃至 1 0 0°C) であり、 反応時間は通常 0. 5乃至 Ί 0 8時間 （好適には Ί乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水ど混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 This step is achieved by reacting the desired amino compound represented by the formula HNR 4p R 5p with compound (VIII) in a solvent in the presence of a catalyst. The catalyst used, for example taking C, such as Bok trimethyl aluminum - C 4 aluminum can be exemplified, preferably a Bok trimethyl aluminum. The solvent used is one that does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, and is not particularly limited, for example, aromatic solvents such as benzene, toluene, and mesitylene, and halogens such as methylene chloride and dichloroethane. Hydrocarbons can be mentioned, and an aromatic solvent (particularly, benzene or toluene) is preferable. The reaction temperature is usually from 120 to Ί50 ° C. (preferably from 10 to 100 ° C.), and the reaction time is usually from 0.5 to Ί08 hours (preferably from Ί to 24 hours). Time). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an immiscible organic solvent to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[ F法] [Law F]
F法は化合物 （V I 1 I ) のカルボキシルエステル基を変換してシァノ化合物 ( I X— 3 ) を製造する方法である。
Figure imgf000115_0001
Method F is a method for producing a cyano compound (IX-3) by converting the carboxyl ester group of the compound (VI 1 I).
Figure imgf000115_0001
(VIII) (IX-3)  (VIII) (IX-3)
上記において、 R2、 X、 n、 P3及び P2aは前述と同意義である。 (第 F 1工程） In the above, R 2 , X, n, P 3 and P 2a are as defined above. (Step F 1)
本工程は、 前述の E法第 E 1工程において、 ァミノ化合物の代わりにアンモ. ゥ厶塩を使用し、 より高い反応温度で作用させることによって達成される。 アンモニゥ厶塩としては、 塩化アンモニゥ厶が好適でぁリ、 反応温度は一 2 0 乃至 1 5 0°C (好適には— 1 0乃至 1 0 0°C) で行われる。  This step is achieved by using an ammonium salt in place of the amino compound in the above-mentioned step E1 of method E, and allowing it to act at a higher reaction temperature. As the ammonium salt, ammonium chloride is preferred, and the reaction is carried out at a reaction temperature of 120 to 150 ° C (preferably -10 to 100 ° C).
[G法] [G method]
G法は化合物 （X I V) の水酸基に所望の置換基 Rsを導入して化合物 （ I XMethod G comprises introducing the desired substituent R s into the hydroxyl group of compound (XIV) to give compound (IX
— 4 ) を製造する方法である。
Figure imgf000115_0002
— 4) is a method of manufacturing.
Figure imgf000115_0002
(XIV) (IX-4)  (XIV) (IX-4)
本工程は、 化合物 （X I V) に溶媒中、 塩基の存在下、 アルキル化剤を作用さ せるか、 或いは、 溶媒中、 酸触媒の存在下、 還元剤と所望のカルボニル化合物を 作用させることにより達成される。  This step is accomplished by reacting compound (XIV) with an alkylating agent in a solvent in the presence of a base, or by reacting a reducing agent with a desired carbonyl compound in a solvent in the presence of an acid catalyst. Is done.
( 1 ) 塩基性条件下でのアルキル化方法 (1) Alkylation method under basic conditions
使用される溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミドのようなアミド類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルェ—テルのようなエーテル類を挙げることができ る。 好適にはアミド類 （特に N， N—ジメチルホル厶アミド） である。 使用される塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアル力 リ金属ハイドライド、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのような無機塩基、 卜 リエチルァミン、 ジイソプロピルァミンのような有機塩基を挙げることができ、 好適には、 アルカリ金属ハイドライド （特に、 水素化ナトリウム） である。 使用されるアルキル化剤としては、 ヨウ化メチル、 ヨウ化工チルに代表される アルキル八ライド、 ジメチル硫酸、 ジェチル硫酸のようなジアルキル硫酸が挙げ られる。 好適には、 アルキルハライド （特にヨウ化アルキル） である。 反応温度は通常— 5 0乃至 1 0 0 °C (好適には— 1 0乃至 4 0 °C ) であり、 反 応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間 （好適には 0 . 5乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによつて更に精製することができる。 Examples of the solvent used include amides such as N, N-dimethylformamide and ethers such as tetrahydrofuran and getyl ether. Preferred are amides (especially N, N-dimethylformamide). Examples of the base used include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and inorganic bases. Organic bases such as liethylamine and diisopropylamine can be mentioned, and preferred are alkali metal hydrides (particularly sodium hydride). Examples of the alkylating agent to be used include alkyl octides represented by methyl iodide and thiol iodide, and dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate and getyl sulfate. Preferably, it is an alkyl halide (especially alkyl iodide). The reaction temperature is usually −50 to 100 ° C. (preferably −10 to 40 ° C.), and the reaction time is usually 10 minutes to 108 hours (preferably 0.5 to 100 hours). 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
( 2 ) 酸性条件下でのアルキル化方法 (2) Alkylation method under acidic conditions
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れば特に制限はなく、 例えば塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化 炭化水素類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなエーテル類を挙げ ることができ、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特に塩化メチレン） である。 酸触媒としては、 卜リメチルシリル卜リフラ一卜、 卜リエチルシリル卜リフラ 一卜、 t -プチルジメチルシリル卜リフラ一卜のような卜リアルキルシリルトリ フラー卜を挙げることができ、 好適には卜リメチルシリル卜リフラ一卜である。 所望のカルボニル化合物としては、 アセトン、 メチルェチルケトン、 シクロへ キシルケトンのようなケ卜ン類、 ァセ卜アルデヒド、 プロピルアルデヒドのよう なアルキルアルデヒドが挙げられ、 好適にはケ卜ン類である。 還元剤としては、 卜リエチルシラン、 ジフエニルメチルシランのような卜リア ルキルシランが挙げられ、 好適には卜リアルキルシラン（特に卜リエチルシラ ン）である。 反応温度は通常一 5 0乃至 1 00°C (好適には一 1 0乃至 4 0°C) であり、 反 応時間は通常 1 0分間乃至 1 0 8時間 （好適には 0. 5乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 [ H法] The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethyl ether. Such ethers can be mentioned, and preferred are halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride). Examples of the acid catalyst include trialkylsilyl triflates such as trimethylsilyl triflate, triethylsilyl triflate, and t-butyldimethylsilyl triflate, and preferably trimethylsilyl triflate. It is a reflation. Desirable carbonyl compounds include ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and cyclohexyl ketone, and alkyl aldehydes such as acetate aldehyde and propyl aldehyde, and preferably ketones. . Examples of the reducing agent include trialkylsilanes such as triethylsilane and diphenylmethylsilane, and trialkylsilane (particularly, triethylsilane) is preferred. The reaction temperature is usually from 150 to 100 ° C (preferably from 10 to 40 ° C), and the reaction time is usually from 10 minutes to 108 hours (preferably from 0.5 to 2 hours). 4 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. [H method]
H法は化合物 （X I V) の水酸基を所望の式 N R7pR8pで表される基に変換し て化合物 （ I X— 5 ) を製造する方法である。 Method H is a method for producing compound (IX-5) by converting the hydroxyl group of compound (XIV) into a desired group represented by the formula NR 7p R 8p .
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
(IX-5)  (IX-5)
(第 H 1工程） (Step H 1)
第 H 1工程は、 化合物 （X I V) に脱離基 L3を導入して化合物 （X V) を製 造する工程でぁリ、 前述の B法第 B 6工程と同様にして達成することができる。 (第 H 2工程） The H 1 step, manufacturing the compound (XV) by introducing a leaving group L 3 in the compound (XIV) In the manufacturing process, it can be achieved in the same manner as in the aforementioned Method B, Step B6. (Step H2)
第 H 2工程は、 化合物 （X V) からアミン化合物 ( I X - 5 a) を製造し、 必 要に応じて置換基を導入し化合物 （ I X— 5 b) を製造する工程である。  Step H2 is a step of producing an amine compound (IX-5a) from the compound (XV) and, if necessary, introducing a substituent to produce a compound (IX-5b).
(A) ァミン化合物 （ I X— 5 a) の製造工程 (A) Production process of amine compound (IX-5a)
本工程は、 化合物 （X V) に、 溶媒中、 アミノ化剤を作用させることによって 達成される。 或いは、 化合物 （X V) に、 溶媒中、 アジド化剤を作用させてアジ ド化合物を製造し、 次いで還元剤を作用させることによつても達成される。  This step is achieved by reacting compound (XV) with an aminating agent in a solvent. Alternatively, the compound (XV) can be produced by reacting the compound (XV) with an azidating agent in a solvent to produce an azide compound and then reacting with a reducing agent.
( 1 ) アミノ化剤を使用する方法 (1) Method of using an aminating agent
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れば特に制限はなく、 例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、 メタノー ル、 エタノールのようなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル のようなエーテル類を挙げることができ、 好適にはアミド類 （特にジメチルホル ミアミド） である。 使用されるアミノ化剤は、 例えばメチルァミン、 ェチルァミンのような一級の 置換されていてもよいアルキルアミン類； ァニリン、 ァミノチアゾールのような 置換されていてもよい芳香族ァミン類； メチルェチルァミン、 ジメチルァミンの ような二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びそれらァミン類の塩 (例えば塩酸塩） を挙げることができる。 これらのうち好適には、 一級又は二級 の置換されてい もよいアルキルアミン類及びその塩 （特にメチルァミン塩酸塩 又はジメチルァミン塩酸塩） である。 反応温度は通常 0乃至 1 5 0°C (好適には 1 0乃至 1 0 0°C) であり、 反応時 間は通常 0. 5乃至 Ί 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, and alcohols such as ethanol. Ethers such as trihydrohydrofuran and getyl ether can be mentioned, and amides (particularly dimethylformamide) are preferable. The aminating agent used is, for example, primary optionally substituted alkylamines such as methylamine and ethylamine; optionally substituted aromatic amines such as aniline and aminothiazole; methylethylamine Mention may be made of secondary optionally substituted alkylamines such as amines and dimethylamines, and salts (eg, hydrochlorides) of these amines. Among them, preferred are primary or secondary optionally substituted alkylamines and salts thereof (particularly, methylamine hydrochloride or dimethylamine hydrochloride). The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C (preferably 10 to 100 ° C), and the reaction time is usually 0.5 to Ί08 hours (preferably 1 to 24 hours). It is. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
( 2 ) アジド化剤と還元剤を使用する方法 (2) Method using azidating agent and reducing agent
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れば特に制限はなく、 例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、 メタノー ル、 エタノールのようなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル のようなエーテル類を挙げることができ、 好適にはアミド類 （特にジメチルホル ミアミド） である。 アジド化剤としては、 アジ化ナトリウム、 アジ化リチウムのようなアルカリ金 属アジドが挙げられ、 好適にはアルカリ金属アジドアジ化ナトリウム （特にアジ 化ナトリウム） である。 反応温度は通常 0乃至 1 5 0 °C (好適には 1 0乃至 1 0 0 °C ) であり、 反応時 間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 得られたアジド化合物は、 還元反応によってァミン化合物 （ I X— 5 a ) へと 誘導される。 使用される還元剤は、 水素化リチウムアルミニウムのようなアル力リ金属アル ミニゥ厶水素化物、 卜リフエニルホスフィンのようなホスフィン類、 パラジゥ 厶-炭素、 白金触媒のような金属触媒による接触水素還元剤が挙げられる。 好適 には接触水素還元剤 （特に、 パラジウム-炭素を触媒に用いた場合） である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れば特に制限はなく、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのようなェ 一テル類、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラン） である。 接触水素還元の場合は、 使用される溶媒は、.メタノール、 エタノールのような アルコール類を挙げることができ、 好適にはメタノールである。 反応温度は通常— 1 0乃至 1 5 0 °C (好適には 0乃至 1 0 0 °C ) であり、 反応 時間は通常 0 . 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を,留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによつて更に精製することができる。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, and alcohols such as ethanol. Ethers such as trihydrohydrofuran and getyl ether can be mentioned, and amides (particularly dimethylformamide) are preferable. Examples of the azide agent include alkali metal azides such as sodium azide and lithium azide, preferably alkali metal sodium azide azide (particularly sodium azide). The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C (preferably 10 to 100 ° C), and the reaction time is usually 0.5 to 108 hours (preferably 1 to 24 hours). It is. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing, washing with water, and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. The obtained azide compound is induced to an amine compound (IX-5a) by a reduction reaction. The reducing agent used is an aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, a phosphine such as triphenylphosphine, a catalytic hydrogen reduction using a metal catalyst such as palladium-carbon or a platinum catalyst. Agents. Preferable is a catalytic hydrogen reducing agent (particularly when palladium-carbon is used as a catalyst). The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran and dimethyl ether, and methanol and ethanol. Alcohols can be mentioned, and preferred are ethers (particularly tetrahydrofuran). In the case of catalytic hydrogen reduction, the solvent used includes alcohols such as methanol and ethanol, and is preferably methanol. The reaction temperature is usually from −10 to 150 ° C. (preferably from 0 to 100 ° C.), and the reaction time is usually from 0.5 to 108 hours (preferably from 1 to 24 hours). It is. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
( B ) 化合物 （ I X— 5 b ) の製造工程 (B) Production process of compound (IX-5b)
本工程は、 必要に応じて行う工程であって、 ァミン化合物 （ I X— 5 a ) に置 換基を導入することによって化合物 （ I X— 5 b ) を製造する工程である。 本工程は、 ァミン化合物 （ I X— 5 a ) に溶媒中、 塩基の存在下、 所望のァシ ル化剤、 スルホニル化剤、 ホスホリル化剤、 クロロギ酸エステルを作用させるこ とによって達成される。 ァシル化剤としては、 無水酢酸、 無水安息香酸のような酸無水物、 酢酸クロリ ド、 安息香酸クロリ ドのような酸クロリ ドを挙げることができ、 好適には、 酸ク ロリ ド （特に、 酢酸クロリ ド） である。 スルホニル化剤としては、 メタンスルホニルクロリ ド、 p -トルエンスルホニ ルクロリ ドのような酸クロリ ド、 無水メタンスルホニル、 無水 ρ - ·卜ルエンスル ホニルのような酸無水物を挙げることができ、 好適には、 酸クロリ ド （特に、 メ タンスルホニルクロリ ド） である。 ホスホリル化剤としては、 ジェチルホスホリルクロライド、 ジメチルホスホリ ルクロリ ドのような酸クロリ ドを挙げることができ、 好適には、 ジェチルホスホ リルクロライドである。 クロロギ酸エステルとしては、 クロ口ギ酸メチル、 クロ口ギ酸ェチル、 クロ口 ギ酸べンジルのようなエステル化合物を挙げることができ、 好適には、 クロロギ 酸エステル （特に、 クロ口ギ酸メチル） である。 使用される塩基としては、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンのような有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ卜リウ 厶のような無機塩基が挙げられ、 好適には、 有機塩基 （特に、 卜リエチルアミ ン） である。 使用される溶媒としては、 反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるもの であれば特に制限はなく、 例えばテ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテルのよう なエーテル類、 塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類を 挙げることができ、 好適にはエーテル類 （特にテ卜ラヒドロフラン） である。 反応温度は通常 0乃至 1 O 0 °C (好適には 1 0乃至 5 0 °C ) であり、 反応時間 は通常 0. 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 This step is an optional step for producing a compound (IX-5b) by introducing a substituent into the amine compound (IX-5a). This step is achieved by reacting a desired acylating agent, sulfonylating agent, phosphorylating agent, and chloroformate with the amine compound (IX-5a) in a solvent in the presence of a base. Examples of the acylating agent include acid anhydrides such as acetic anhydride and benzoic anhydride, and acid chlorides such as acetic acid chloride and benzoic acid chloride. Acid chlorides (particularly, Acetic acid chloride). Examples of the sulfonylating agent include acid chlorides such as methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride, and acid anhydrides such as anhydrous methanesulfonyl and anhydrous ρ-toluenesulfonyl. Is an acid chloride, especially methanesulfonyl chloride. Examples of the phosphorylating agent include acid chlorides such as getyl phosphoryl chloride and dimethyl phosphoryl chloride, and getyl phosphoryl chloride is preferred. Examples of the chloroformate include ester compounds such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate and benzyl chloroformate, and preferably chloroformate (particularly methyl chloroformate). Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate. (Especially triethylamine). The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.Examples include ethers such as tetrahydrofuran and dimethyl ether, and halogenated compounds such as methylene chloride and dichloroethane. Hydrocarbons can be mentioned, and preferred are ethers (particularly tetrahydrofuran). The reaction temperature is usually 0 to 1 O 0 ° C (preferably 10 to 50 ° C), and the reaction time Is usually 0.5 to 108 hours (preferably 1 to 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 H 3工程） (Step H3)
第 H 3工程は、 化合物 （X V) からアジド化合物を経てアミン化合物 （ I X— 5 a) を製造し、 必要に応じて置換基を導入し化合物 （ I X— 5 b) を製造する 工程である。  Step H3 is a step of producing an amine compound (IX-5a) from the compound (XV) via an azide compound, and introducing a substituent as necessary to produce a compound (IX-5b).
(A) アジド化合物の製造:]程 (A) Production of azide compounds:
本工程は化合物 （X V) に溶媒中、 アジド化剤 （特にジフエニルホスホリルァ ジド） 、 ジェチルァゾジカルボキシレー卜及び卜リフエニルホスフィンを作用さ せることによって行われる。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解させるものであ れぱ特に制限はなく、 例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、 メタノー ル、 エタノールのようなアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル のようなエーテル類を挙げることができ、 好適にはエーテル類 （特にテ卜ラヒド 口フラン） である。 反応温度は通常 0乃至 5 0°C (好適には 1 0乃至 3 0°C) であり、 反応時間は 通常 0. 5乃至 1 0 8時間 （好適には 1乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 This step is carried out by reacting compound (XV) with an azidating agent (particularly diphenylphosphoryl azide), getyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in a solvent. The solvent used does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, and is not particularly limited. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, and alcohols such as ethanol. Ethers such as trihydrohydrofuran and getyl ether can be mentioned, and preferably ethers (particularly tetrahydrofuran). The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C (preferably 10 to 30 ° C), and the reaction time is usually 0.5 to 108 hours (preferably 1 to 24 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture may be mixed with water and an organic It is obtained by adding a solvent, neutralizing, washing with water and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(B) ァミン化合物の製造工程 (B) Amine compound production process
本工程は、 アジド化合物を還元してァミン化合物 （ I X— 5 a) を製造するェ 程であり、 前述の第 H 2工程 （A) ( 1 ) の還元工程と周様にして行うことがで さる。  This step is a step of producing an amine compound (IX-5a) by reducing an azide compound, and can be carried out in the same manner as the reduction step of the above-mentioned step H2 (A) (1). Monkey
( C ) 化合物 （ I X— 5 b ) の製造工程 (C) Production process of compound (IX-5b)
本工程は、 必要に応じて行う工程であって、 ァミン化合物 （ I X— 5 a) に置 換基を導入する とによって化合物 （ I X— 5 b) を製造する工程であり、 前述 の第 H 2工程 （B) と同様にして行うことができる。  This step is an optional step for producing a compound (IX-5b) by introducing a substituent into the amine compound (IX-5a). It can be performed in the same manner as in step (B).
C法乃至 H法において得られた化合物 （ I X— 1 ) 乃至 （ I X— 5) は、 B法 第 B 5工程以降の工程に従って、 化合物 （门 の 2位側鎖の原料となる化合物 ( I I I ) に変換することができる。 Compounds (IX-1) to (IX-5) obtained by Method C to Method H can be used as the starting material for the compound (III) Can be converted to
C I法] CI method]
I法は、 B法の合成中間体である化合物 （ I X) において Xが酸素原子である 化合物 （ I X— 6) を別途製造する方法である。 Method I is a method for separately producing compound (IX-6) in which X is an oxygen atom in compound (IX) which is a synthetic intermediate of method B.
R ,OPd R, OP d
第 I- 2工程 Step I-2
Figure imgf000124_0001
ZHN R1p
Figure imgf000124_0001
ZHN R 1 p
(XVIa) (XVI) (XVII)  (XVIa) (XVI) (XVII)
第 1-3工程Step 1-3
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0002
(XVIII) (XIX) H 1P
Figure imgf000124_0003
(XVIII) (XIX) H 1P
Figure imgf000124_0003
第 I - 7工程
Figure imgf000124_0004
Step I-7
Figure imgf000124_0004
(XXII) (XXIII)  (XXII) (XXIII)
第 I -9工程
Figure imgf000124_0005
Step I-9
Figure imgf000124_0005
(IX-6)  (IX-6)
上記において、 R'P、 R2、 P3、 nは前述と同意義であり、 Zはァミノ基の保 護基を示し、 好適にはべンジル才キシカルボニル基である。 P5は水酸基の保護 基であり、 好適にはァセチル、 ベンゾィル、 ビバロイル基等のァシル系保護基で あり、 最も好適にはベンゾィル基である。 In the above, R′P, R 2 , P 3 , and n have the same meanings as described above, and Z represents a protecting group for an amino group, preferably a benzyloxycarbonyl group. P 5 is a protecting group for a hydroxyl group, preferably Asechiru, Benzoiru a Ashiru based protective group such as pivaloyl group, most preferably Benzoiru group.
(第 I — 1工程） (Phase I — 1 step)
第 I 一 1工程はァミノ基が保護されたアミノ酸化合物 （X V I a) のカルボキ シル基を所望の R'Pに変換して化合物 （X V I ) を製造する工程である。 本工程は前述の C法乃至 H法から選ばれる方法に準じて行うことができる。 な お、 出発原料の化合物 （X V i a) において R2が水素原子である化合物はセリ ンから、 R 2がメチル基である化合物はスレオニンから製造することができる。 The eleventh step is a step of producing a compound (XVI) by converting a carboxyl group of an amino acid compound (XVIa) having a protected amino group into a desired R'P. This step can be performed according to a method selected from the above-mentioned methods C to H. In the starting compound (XVia), a compound in which R 2 is a hydrogen atom can be produced from serine, and a compound in which R 2 is a methyl group can be produced from threonine.
R 2が水素原子、 メチル基以外の化合物についても当業者周知の方法にて製造す ることができる。 Compounds in which R 2 is other than a hydrogen atom or a methyl group can also be produced by a method well known to those skilled in the art.
(第 I一 2工程） (Step I-2)
第 I一 2工程は化合物 （X V I ) の水酸基に保護基を導入し化合物 （X V I I ) を製造する工程である。 本工程は B法第 B 3工程と同様にして行うことができる。 なお、 P3のシリル 系保護基として好適には t一プチルジメチルシリル基である。 ' (第 I — 3工程） The 12th step is a step of producing a compound (XVII) by introducing a protecting group into a hydroxyl group of the compound (XVI). This step can be carried out in the same manner as in Method B, Step B3. The t-butyldimethylsilyl group is preferable as the silyl-based protecting group for P 3 . '' (Step I — Step 3)
第 I — 3工程は、 化合物 （X V I I ) のァミノ基の保護基を除去して化合物 (X V I I I ) を製造する工程である。 本工程は、 A法第 A 2工程 （1 ) の方法に準じて行うことができる。 好適な溶 媒はメタノールである。  Step I-3 is a step of producing a compound (XVI I I) by removing the protecting group of the amino group of the compound (XVI I). This step can be performed according to the method of Method A, Step A2, step (1). The preferred solvent is methanol.
(第 I一 4工程） (Step I-4)
第 I — 3工程は、 化合物 （X V I I I ) のアミノ基をイソチオシァネー卜基に 変換して化合物 （X I X) を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （X V I I I ) に溶媒中、 塩基の存在下に二硫化炭素及び脱 硫化水素剤を作用させることによって達成される。 溶媒としては、 ハロゲン化炭化水素 （特に塩化メチレン） が好適である。 脱硫化水素剤としては、 八ロゲン化蟻酸エステル （特にクロ口蟻酸ェチル） 又 は 4級窒素含有試薬 （特にヨウ化 2—クロ口— 1 —メチルピリジニゥ厶又は 2— クロロー 1一ェチルベンゾキサゾリゥ厶 テ卜ラフル才ロボレ一卜） が好適であ る。 塩基としては、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 卜リブチル ァミンのような 3級ァミン類 （特にトリェチルァミン） が好適である。 反応温度は通常一 2 0乃至 1 0 0°C (好適には 0乃至 6 0°C) であり、 反応時 間は通常 0. 5乃至 4 8時間 （好適には 1乃至 1 2時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 The step I-3 is a step of producing the compound (XIX) by converting the amino group of the compound (XVIII) into an isothiosinate group. This step is accomplished by reacting compound (XVIII) with carbon disulfide and a hydrogen sulfide agent in a solvent in the presence of a base. Halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride) are preferred as solvents. Examples of the hydrogen desulfurizing agent include octogenated formate (especially ethyl ethyl formate) or quaternary nitrogen-containing reagents (especially 2-chloro-1,4-methylpyridinium iodide or 2-chloro-1-ethylbenzoxazolyl) A robotic robot is preferable. As the base, tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and tributylamine (particularly triethylamine) are preferable. The reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C (preferably from 0 to 60 ° C), and the reaction time is usually from 0.5 to 48 hours (preferably from 1 to 12 hours). is there. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 I 一 5工程） (Step I-5)
第 I 一 5.工程は、 化合物 （X I X) に所望の環状アミンを反応させて化合物 (X X) を製造する工程である。 本工程は、 B法第 B 1工程に準じて行うことができる。 (第 I 一 6工程）  Step I-1.5 is a step of reacting compound (XIX) with a desired cyclic amine to produce compound (XX). This step can be performed according to Method B, Step B1. (Step I-1 6)
第 I 一 6工程は、 化合物 （X X) の水酸基にァシル系保護基 P 5を導入し、 次 いでシリル系保護基 P3を除去して化合物 （X X I ) を製造する工程である。 Part I one sixth step is to introduce Ashiru based protective group P 5 to a hydroxyl group of the compound (XX), a step for preparing a compound by removing the silyl protecting group P 3 following Ide (XXI).
( 1 ) ァシル系保護基 P 5の導入工程 本工程は、 H法第 H 2工程 （B ) の方法に準じて行うことができる。 (1) Ashiru system step of introducing protecting groups P 5 This step can be performed according to the method of Method H, Step H2 Step (B).
( 2 ) シリル系保護基 P 3の除去工程 (2) the step of removing the silyl protecting group P 3
本工程は、 B法第 B 5工程に準じて行うことができる。  This step can be performed according to Method B, Step B5.
(第 I — 7工程） (Phase I — Step 7)
第 I 一 7工程は、 化合物 （X X I ) ·を閉環反応に付して化合物 （X X I I ) を 製造する工程である。 本工程は、 化合物 （X X I ) に溶媒中、 塩基の存在下に環化試薬 （脱硫化水素 試薬） を作用させることによって達成される。 溶剤としては、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセタミドのようなアミド類、 塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類、 ァセ卜二卜リルのような二卜リル 類が使用され、 好適にはァセ卜二卜リルである。 塩基としては、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 卜リブチル ァミンのような 3級ァミン類 （特に卜リエチルァミン） が好適である。 環化 （脱硫化水素） 試薬としては、 酸化水銀、 塩化水銀等の水銀塩又は 4級窒 素含有試薬 （特にヨウ化 2—クロロー 1 —メチルピリジニゥ厶又は 2—クロ口— 1 —ェチルベンゾキサゾリゥ厶 テ卜ラフル才ロボレート） が好適である。 反応温度は通常一 2 0乃至 Ί 0 0 °C (好適には 0乃至 6 0 °C ) であり、 反応時 間は通常 0 . 5乃至 4 8時間 （好適には 1乃至 1 2時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 中和、 水洗後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目 的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロマトグラフィーな どによって更に精製することができる。 Step I-17 is a step of subjecting compound (XXI) · to a ring closure reaction to produce compound (XXII). This step is achieved by reacting compound (XXI) with a cyclizing reagent (hydrogen sulfide reagent) in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and ditriles such as acetic nitrile. It's a trilogy. As the base, tertiary amines (particularly, triethylamine) such as triethylamine, diisopropylethylamine, and tributylamine are preferable. Examples of the cyclizing (desulfurization) reagent include mercury salts such as mercury oxide and mercury chloride, and quaternary nitrogen-containing reagents (particularly 2-chloro-1-methylpyridinium iodide or 2-chloro-1-ethylethylbenzoxa). Zolium tetraborate is preferred. The reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C (preferably from 0 to 60 ° C), and the reaction time is usually from 0.5 to 48 hours (preferably from 1 to 12 hours). is there. After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, neutralizing and washing with water, and then distilling off the solvent. Eyes obtained The target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
(第 I 一 8工程） (Step I-1 8)
第 I 一 8工程は、 化合物 （X X I I ) を脱水素反応に付して化合物 （X X I I I ) を製造する工程である。 本工程は、 化合物 （X X I I ) に溶媒中、 脱水素試薬を作用させることによつ て達成される。 溶剤としては、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水素類、 塩化メチレン、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。 脱水素試薬としては、 二酸化マンガンのような酸化剤が使用される。 反応温度は通常 0乃至 1 0 0°C (好適には 0乃至 6 0°C) であり、 反応時間は 通常 0. 5乃至 4 8時間 （好適には 1乃至 1 2時間） である。 反応終了後、 目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。 たとえば 反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機 溶剤を加え、 不溶物をろ過して除き、 水洗後、 溶剤を留去することによって得ら れる。 得られた目的化合物は必要ならば常法、 たとえば再結晶、 再沈殿又はクロ マ卜グラフィーなどによって更に精製することができる。 (第 I — 9工程）  Step I-18 is a step of subjecting compound (XXII) to a dehydrogenation reaction to produce compound (XXIII). This step is achieved by reacting the compound (XXII) with a dehydrogenating reagent in a solvent. As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane are used. An oxidizing agent such as manganese dioxide is used as a dehydrogenating reagent. The reaction temperature is generally 0 to 100 ° C (preferably 0 to 60 ° C), and the reaction time is generally 0.5 to 48 hours (preferably 1 to 12 hours). After completion of the reaction, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to a reaction mixture or a residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, filtering off insolubles, washing with water, and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. (Step I-9 steps)
第 I 一 9工程は、 化合物 （X X I I I ) のァシル系保護基 P5を除去し、 次い でシリル系保護基 P3を導入して化合物 （ I X— 6 ) を製造する工程である。 Part I one 9 step, the compound was removed Ashiru based protective group P 5 of (XXIII), a step of producing a by introducing a silyl protecting group P 3 Compound (IX- 6) is then.
( 1 ) ァシル系保護基 P 5の除去工程 本工程は、 B法第 B 1工程 （2) 、 化合物 （X I I I ) から化合物 （V を 製造する方法に準じて行うことができる。 (1) Ashiru system step of removing the protecting group P 5 This step can be performed according to Method B, Step B1 (2), a method for producing compound (V) from compound (XIII).
(2) シリル系保護基 P 3の導入工程 (2) the step of introducing a silyl-based protective group P 3
本工程は、 B法第 B 3工程に準じて行うことができる。  This step can be performed according to Method B, Step B3.
[ J法] [J method]
化合物 （ I ) は A法とは別途、 下記の」法によっても製造することができ、 特 に R'が式 CO 0 R3又は式 CON R4R5で表される化合物 （ I - 1 ) 又は （ I — 2) の製造に適用することができる。 The compound (I) separately from the method A, can also be produced by "method below, compounds R 'especially is represented by the formula CO 0 R 3 or formula CON R 4 R 5 (I - 1) Or it can be applied to the manufacture of (I-2).
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
第 J 1工程
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Step J 1
Figure imgf000130_0002
第 J 2工程 Step J 2
Figure imgf000130_0003
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第 J 3工程 Step J3
Figure imgf000130_0004
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第 J 4工程 Step J 4
Figure imgf000130_0005
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上記において、 R'、 R'p、 R2、 P P3、 X、 L1及び nは前述と同意義であ る。 P3として好適には t 一プチルジメチルシリル基である。 (第」 1工程） In the above, R ', R'p, R 2 , PP 3, X, L 1 and n are as defined der the above You. P 3 is preferably a t-butyldimethylsilyl group. (1st step)
第」 Ί工程はシリル系保護基 P 3で保護された化合物 （ I 1 — 1 ) と R'pがァ リル基で保護されたカルボキシル基である化合物 （ I I I 一 1 ) を縮合させて化 合物 （ I V— 1 ) を製造する工程である。 本工程は前述の A法第 A 1工程と同様にして行うことができる。 なお、 出発原 料の化合物 （ I I — 1 ) は化合物 （ I I ) にシリル化剤を作用させることによつ て製造することができ、 B法第 B 3工程に準じて行うことができる。 化合物 （ I 1 1 - 1 ) は B法によって製造することができる。 Compound No. "Ί step protected by a silyl-based protective group P 3 (I 1 - 1) and R'p Gaa compound is a protected carboxyl group with Lil group (III one 1) condensing with reduction if This is the process of manufacturing the product (IV-1). This step can be performed in the same manner as in the above-mentioned Method A, Step A1. Compound (II-1) as a starting material can be produced by reacting compound (II) with a silylating agent, and can be carried out according to Method B, Step B3. Compound (I 11-1) can be produced by Method B.
(第」 2工程） (2nd process)
第」 2工程は化合物 （ I V— 1 ) の保護基ァリル基を除去して化合物 （ I V— 2) を製造する工程である。 本工程は前述の A法第 A 2工程 （2 ) に準じて行うことができる。  The “second” step is a step of producing a compound (IV-2) by removing the protecting group aryl group of the compound (IV-1). This step can be performed according to Method A, Step A2 (2) described above.
(第」 3工程） (3rd step)
第」 3工程は化合物 （ I V— 2) のカルボキシル基を修飾して化合物 （ I V— 3) を製造する工程である。  The third step is a step of producing a compound (IV-3) by modifying the carboxyl group of the compound (IV-2).
P3が水素原子でない場合、 本工程は前述の B法第 B 4工程 （特に C法及び D 法） に準じて行うことができる。 If P 3 is not a hydrogen atom, this step can be carried out according to the above B Act B 4 step (particularly Process C and Process D).
P3が水素原子である場合、 前述の第 D 1工程に準じて行うことができる。 (第」 4工程） If P 3 is a hydrogen atom, it can be carried out according to the D 1 step described above. (4th step)
第」 4工程は化合物 （ I V— 3 ) の保護基 P 3及び P'を除去して化合物 （ I ) を製造する工程である。 The fourth step is to remove the protecting groups P 3 and P ′ of the compound (IV-3) to remove the compound (I) This is the step of manufacturing.
( 1 ) 保護基 P 3の除去 (1) removal of the protecting group P 3
本工程は前述の A法第 A 2工程 （3) に準じて行うことができる。  This step can be performed according to the above-mentioned Method A, Step A2, Step (3).
(2) 保護基 P1の除去 (2) Removal of protecting group P 1
本工程は前述の A法第 A 2工程と同様にして行うことができる。  This step can be performed in the same manner as in the above-mentioned Method A, Step A2.
[K法] [K method]
J法おいて出発原料の化合物 （ I 1 — 1 ) の代わりに化合物 （ I I ) を用いて も同様にして （ I ) を製造することができ、 特に R1が式 COO R3又は式 CO N R4R 5で表される化合物 （ I — 1 ) 又は （ I — 2) の製造に適用することができ る。 (I) can be produced in the same manner by using compound (II) in place of compound (I 1-1) as a starting material in Method J. In particular, R 1 has the formula COO R 3 or CO NR 4 R 5 in the compound represented by (I - 1) or (I - 2) Ru can be applied to the production of.
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
第 K2工程
Figure imgf000133_0002
Step K2
Figure imgf000133_0002
第 K3工程
Figure imgf000133_0003
Step K3
Figure imgf000133_0003
第 K4工程  Step K4
(I) (I)
Figure imgf000133_0004
Figure imgf000133_0004
上記において、 R'、 R'P、 R2、 P2、 X、 L'及び nは前述と同意義である, (第 K 1工程） In the above, R ′, R′P, R 2 , P 2 , X, L ′ and n are as defined above, (Step K 1)
第 Κ 1工程は化合物 （ I I ) と R'pがァリル基で保護されたカルボキシル基で ある化合物 （ I I I _ 1 ) を縮合させて化合物 （ I V— 4 ) を製造する工程であ る。 - 本工程は前述の」法第」 Ί工程と同様にして行うことができる。 なお、 化合物 ( I I I - 1 ) は B法によって製造することができる。  The first step is a step of producing a compound (IV-4) by condensing the compound (II) and the compound (III_1) in which R'p is a carboxyl group protected with an aryl group. -This step can be performed in the same manner as the above-mentioned "Method No. 2" step. The compound (II-1) can be produced by Method B.
(第 K 2工程） (Step K2)
第 K 2工程は化合物 （ I V— 4) の保護基ァリル基を除去して化合物 （ I V Step K2 is a step of removing the protecting group aryl group of the compound (IV-4) to remove the compound (IV-4).
5) を製造する工程である。 本工程は前述の」法第」 2工程に準じて行うことができる。 (第 K 3工程） 5) This is the process of manufacturing. This step can be performed according to the above-mentioned “Method No. 2” step. (Step K3)
第 K 3工程は化合物 （ I V— 5) のカルボキシル基を修飾して化合物 （ I V Step K3 modifies the carboxyl group of the compound (IV-5) to modify the compound (IV-5).
6) を製造する工程である。 本工程は前述の」法第」 3工程に準じて行うことができる。 (第 K 4工程） 6) is the process of manufacturing. This step can be performed according to the above-mentioned “method 3” step. (Step K 4)
第. K 4工程は化合物 （ I V— 6) の保護基 P'を除去して化合物 （ を製造 する工程である。 本工程は前述の A法第 A 2工程と同様にして行うことができる。 [ L法]  The step K4 is a step of preparing the compound (by removing the protecting group P 'of the compound (IV-6). This step can be carried out in the same manner as in the above-mentioned method A step A2. [L method]
化合物 （X I I ) は B法とは別途、 下記の L法によっても製造することができ. 特に R'が式 C 00 R3又は式 C O N R4R 5で表される化合物 （ I - 1 ) 又は （ 2) の製造に適用することができる。 Compound (XII) can also be produced separately from Method B by the following Method L. In particular R 'is a compound represented by the formula C 00 R 3 or formula CONR 4 R 5 - can be applied to the manufacture of (I 1) or (2).
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
(XVIII)  (XVIII)
(XVII)  (XVII)
第 L 6 ±程About L 6 ±
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0002
(XII)  (XII)
上記において、 R'p、 R2、 P P X、 L 2及び nは前述と同意義である, In the above, R'p, R 2 , PPX, L 2 and n are as defined above,
(第し 1工程） (First step)
第し 1工程は、 カルボキシル化合物 （X I V) を製造する工程であり、 化合物 (V I I ) の保護基を除去することによって達成される。 ' 本工程は前述の A法第 A 2工程あるいは B法第 B Ί工程 （2 ) 、 化合物 （X I I I ) から化合物 （V I ) を製造する方法に準じて行うことができる。  The first step is a step of producing a carboxyl compound (XIV), which is achieved by removing the protecting group of the compound (VII). 'This step can be performed according to the above-mentioned Method A, Step A2 or Method B, Step B (2), a method of producing compound (VI) from compound (XIII).
(第し 2工程） (2nd process)
第し 2工程は、 化合物 （X I V) のカルボキシル基をァリル基で保護して化合 物 （X V) を製造する工程である。 本工程は前述の C法第 C 4工程に準じて行うことができる。 (第し 3工程） The second step is a step of producing compound (XV) by protecting the carboxyl group of compound (XIV) with an aryl group. This step can be carried out according to the above-mentioned Method C, Step C4. (3rd step)
第し 3工程は化合物 （XV) の水酸基を脱離基 L 2に変換して化合物 （X V I ) を製造する工程である。 本工程は前述の B法第 B 6工程に準じて行うことができる。 (第 L 4工程） The teeth 3 step is a step for preparing a compound hydroxyl group converted to a leaving group L 2 compound of (XV) (XVI). This step can be carried out according to the above-mentioned Method B, Step B6. (Step L4)
第 L 4工程は化合物 （X V I ) の脱離基 L 2を保護されたメルカプト基に変換 して化合物 （X V I I ) を製造する工程である。 本工程は前述の B法第 B 7工程と同様にして行うことができる。 The L 4 step is a step for preparing a compound (XVI) of the leaving group L 2 a is converted to a protected mercapto group compound (XVII). This step can be performed in the same manner as in the above-mentioned Method B, Step B7.
(第し 5工程） (Fifth step)
第 L 5工程は化合物 （X V I I ) の保護基ァリル基を除去して化合物 （X V I I I ) を製造する工程である。 本工程は前述の」法第 J 2工程に準じて行うことができる。  The L5 step is a step of producing a compound (XVI I I) by removing the protecting group allyl group of the compound (X VI I). This step can be carried out according to the above-mentioned “Method J2 Step”.
(第し 6工程） (Step 6)
第 L 6工程は化合物 （X V I I I ) のカルボキシル基を修飾して化合物 （X I I ) を製造する工程である。 本工程は前述の」法第」 3工程に準じて行うことができる。 本発明の一般式 （ I ) を有する力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される 塩若しくはエステル誘導体は、 従来の 1 一 /3メチルカルバぺネ厶誘導体に比して 抗菌活性が強く、 細菌感染症、 特に呼吸器系感染症の起因菌である肺炎球菌、 へ モフィルス ·インフルエンザ菌に対して優れた活性を有する。 特に、 最近臨床に おいて問題となっているべニシリン耐性肺炎球菌や; 8—ラクタマーゼ非産生アン ピシリン耐性インフルエンザ菌、 )8—ラクタマーゼ産生インフルエンザ菌などに 対して優れた抗菌活性を有する。 従って、 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、 例えば医薬として有用 であり、 特に種々の病原菌による細菌感染症、 特に呼吸器感染症を治療もしくは 予防 （好適には治療） する抗菌剤として有用である。 化合物 （ I ) 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を医薬、 特 に抗菌剤として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容され る、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロ ップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニッ卜、 ソル ビットのような糖誘導体； 卜ゥモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 QJ —デンプ ン、 デキス卜リン、 カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥ厶、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ卜リウ厶のようなセルロール誘導 体；アラビアゴ厶；デキストラン； プルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥ厶、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ 厶のようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥ厶のような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ポ リビニルピロリ ドン； マクロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤； クロ スカルメロースナ卜リウ厶、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリ ドンのような化学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク ；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイドシリカ ； ビ—ガム； ビーズ ワックス、 ゲイロウのようなヮックス類；硼酸；グリコール； フマル酸、 アジピ ン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナ卜リゥ厶のような力ルポン酸ナ卜リウ厶 塩；硫酸ナ卜リウ厶のような硫酸類塩； ロイシン； ラウリル硫酸ナ卜リウ厶、 ラ ゥリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のよう な珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチル パラベン、 プロピルバラベンのようなパラ才キシ安息香酸エステル類；クロロブ 夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール 類；塩化ベンザルコニゥ厶； フエノール、 クレゾ—ルのようなフエノール類；チ メロサール；無水酢酸； ソルビン酸等） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される， 甘味料、 酸味料、 香料等） 、 懸濁化剤 （例えば、 ポリソルベー卜 8 0、 カルボキ シメチルセルロースナトリウム等） 、 希釈剤、 製剤用溶剤 （例えば、 水、 ェタノ ール、 グリセリン等） 等の添加物を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り下 限 1 0 m g (好適には、 5 0 m g ) 、 上限 2 0 0 0 m g (好適には、 1 0 0 0 m g ) を、 静脈内投与の場合には、 1回当たり下限 Ί O m g (好適には 1 O O m g ) 、 上限 3 0 0 0 m g (好適には、 2 0 0 0 m g ) を、 成人に対して 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 以下本発明を実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を挙げてさらに詳細に説明す るが、 本発明の範囲はこれに限定されるものではない。 実施例及び参考例中の核 磁気共鳴スぺクトルについては、 重水中の測定には卜リメチルシリルプロピオン 酸ナ卜リウ厶ー d 4を内部標準に用い、 その他の溶剤ではテ卜ラメチルシランを 内部標準に用いて測定した。 なお、 重水中の測定において内部標準物質を使用し ない場合には、 重水中のプロトン （H O D ) のシグナル位置を 4. 6 5 p p mとした。 Step L6 is a step of producing compound (XII) by modifying the carboxyl group of compound (XVIII). This step can be performed according to the above-mentioned “method 3” step. The compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof can be used as compared with a conventional 1/3 methylcarbanium derivative. It has strong antibacterial activity, and has excellent activity against bacterial infections, especially Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae that cause respiratory infections. In particular, it has excellent antibacterial activity against Benicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, which has recently become a problem in clinical practice; 8-Lactamase non-producing ampicillin-resistant influenza, and) 8-lactamase-producing influenza. Therefore, the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof is useful, for example, as a medicament, particularly for treating bacterial infections caused by various pathogenic bacteria, especially respiratory infections. It is useful as an antibacterial agent for prevention (preferably treatment). When compound (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof is used as a medicament, particularly as an antibacterial agent, the compound (I) itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc. They can be mixed and administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections. These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, mannitol, saccharide derivatives such as sorbitol; sorghum starch, potato starch, QJ-starch, dextrin, carboxymethyl starch, etc.). Cellulose derivatives such as crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; Arabic gum; dextran; pullulan Silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, and magnesium metasilicate aluminate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; calcium sulfate , A binder (eg, the above-mentioned excipient; gelatin; polyvinylpyrrolidone; macrogol, etc.); a disintegrant (eg, the above-mentioned excipient; croscarmellose sodium). Chemically modified starch such as sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stearic acid; metal stearate such as calcium stearate, magnesium stearate; Colloidal silica; Vegum; Beads Waxes, gay waxes, etc .; boric acid; glycol; carboxylic acids, such as fumaric acid and adipic acid; sodium benzoate, sodium sulfonic acid; sodium sulfate; Sulfates such as leucine; sodium lauryl sulfate and lauryl sulfate such as magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; starch derivatives in the aforementioned excipients) Agents (eg, para-hydroxybenzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol Classes: thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid, etc.), flavoring agents (eg, commonly used , Sweeteners, acidulants, flavors, etc.), suspending agents (for example, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose), diluents, solvents for preparations (for example, water, ethanol, glycerin, etc.). It is manufactured in a well-known manner using additives. The dosage depends on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 10 mg (preferably 50 mg) per dose, the upper limit is 200 mg (preferably 10 mg). In the case of intravenous administration, the lower limit Ί O mg (preferably 100 mg) and the upper limit 300 mg (preferably 200 mg) for an adult It is preferable to administer 1 to 6 times a day depending on the symptoms. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. The nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum in the examples and reference examples, the measurement of heavy water using Bok trimethyl silyl propionic San'naboku Riu厶_ｰd 4 as the internal standard, internally Te Bok Ramechirushiran in other solvents It measured using the standard. When the internal standard was not used for measurement in heavy water, the proton (HOD) signal position in heavy water was set at 4.65 ppm.
(実施例 1 ) (Example 1)
( 5 S , 6 S ) — 2— [ 1 — ( 4—力ルバモイル— 1 ， 3—チアゾ一ルー 2— ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一 力ルバペン— 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナ卜リウ厶塩 （化合物番号 2-1番の化合 物のナトリウム塩） (5 S, 6 S) — 2— [1 — (4—Lubamoyl— 1, 3—Thiazo 1-Lu 2—yl) Azetidine— 3—yl] Ti—6— [(R) — 1 — Hydroxyethyl] one Potassium Lubapen—2-Arm—3-Sulfuric Acid Sodium Salt (Compound No. 2-1 sodium salt)
Figure imgf000139_0001
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( l a) p—二トロべンジル （5 S， 6 S) — 2—ジフエニルホスホリル才 キシー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力 ルポキシレー卜  (la) p—Nitrobenzil (5 S, 6 S) — 2-diphenylphosphoryl xy 6 — [(R) — 1 — Hydroxyethyl] — Lubapen-1- 2-Emmou 3 — Power Lupoxylete Bird
p—ニトロべンジル （5 S， 6 S ) — 6— [ ( R) 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 2一才キソカルバペナ厶ー 3 —カルボキシレー卜（特開昭 5 9 — 1 6 8 9 2号 に記載； 1 , 75g、 5.03mmol) をァセ卜二卜リル 35mL に溶解し、 窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン （0.96tnL、 5.53mmol) とジフエニルホス ホリルクロリ ド （1.15tnし 5.53mmol) を加え、 そのまま 40分間攪拌した。 この 反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。  p-Nitrobenzyl (5S, 6S) — 6 — [(R) 1-1-hydroxyethyl) 12-year-old oxocarbapenamu 3 —carboxylate (Japanese Patent Laid-Open No. 59-168892) 1,75 g, 5.03 mmol) was dissolved in 35 mL of acetate tritriol, and diisopropylethylamine (0.96 tnL, 5.53 mmol) and diphenylphosphoryl chloride (1.15 mmol) were added at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. Then, the mixture was stirred for 40 minutes. This reaction solution was used for the next reaction without purification.
( 1 b) p—二卜口べンジル （S S， 6 S) — 2— [ 1 - ( 4—ァリル才キ シカルボニル— 1， 3 —チアゾール— 2—ィル） ァゼチジン一 3 —ィル] チォ— 6— [ ( R ) — Ί ーヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3 —カルボキ シレー卜 (1 b) p-Nitroguchi benzyl (SS, 6 S) — 2— [1-(4-aryloxycarbonyl-1,3 -thiazole-2-yl) azetidine-1- 3-yl] 6 — [(R) — hydroxyethyl) — l-lappapen 2 — hamr 1 3 — carboxylate
3—ァセチルチオ一 1 一 （4—ァリル才キシカルボニル— 1 ， 3 —チアゾール — 2—ィル） ァゼチジン（WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 1 · 00g、 3.35mmol) をジメチルホルムアミド 20mL に溶解し、 窒素雰囲気下、 室温にてヒドラジン 酢酸塩 （0.37g、 4.02mmol) を加え、 そのまま 30分間攪拌した。 反応終了確認 後、 窒素雰囲気下、 氷冷にて系内に実施例 1 ( 1 a) で製造した p—二卜口ベン ジル （5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリル才キシ一 6 — [ ( R) — 1 —ヒ ドロキシェチル] —力ルバペン一 2 —ェ厶一 3—カルボキシレー卜のァセ卜二卜 リル溶液を滴下し、 続いてジイソプロピルェチルァミン （1.89mし 10.86mmol) を加え、 氷冷下、 2時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得られた有機層を水、 飽 和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧 下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シクロへキ サン：酢酸ェチル， 20:80- 0: 100，· V/V) にて精製し、 p—二トロべンジル （5 S, 6 S) - 2 - [ 1 - (4ーァリル才キシカルボ二ルー 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ (R) 一 1—ヒドロキシェチ ル] —力ルバペン _ 2—ェ厶— 3—カルボキシレー卜を淡黄色固体として 3-Acetylthio-11- (4-aryloxycarbonyl-1,3-thiazole-2-yl) azetidine (described in WO-2004 / 483; 100 g, 3.35 mmol) was prepared by adding dimethylformamide to dimethylformamide. After dissolving in 20 mL, hydrazine acetate (0.37 g, 4.02 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction, the mixture was cooled in an ice-cooled system under a nitrogen atmosphere and placed in the system under the conditions described in Example 1 (1a). P-Bentobenzoyl (5S, 6S) —2-diphenylphosphoryl — [(R) —1—Hydroxitytil] —Lubapen-1 2—Emm-3—Acetonitrile solution of carboxylate is added dropwise, followed by diisopropylethylamine (1.89m to 10.86mmol) ) Was added and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 10% saline were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (cyclohexane: ethyl acetate, 20: 80-0: 100, V / V) to give p-nitrobenzil (5S, 6S)- 2-[1-(4-aryl xycarbone 1,3-thiazole-2-yl) azetidine-1- 3-yl] thi-6-[(R) 1-1 -hydroxyethyl] —L-lubapen _ 2— Amm—3-carboxylate as pale yellow solid
1.61g、 収率 81.9%で得た。 1.61 g was obtained in a yield of 81.9%.
'H-N R(400MHz, CDCI3) : δ 8.21 (2H， d, J = 8, 8Hz) , 7.64 (2H, d， 'HNR (400MHz, CDCI 3 ): δ 8.21 (2H, d, J = 8, 8Hz), 7.64 (2H, d,
J=8.8Hz) , 7.53 (1H, s)， 6.06-5.96 (1H， m)， 5.49 (1H, d, J=13.9Hz) , 5.41 - 5.36 (1H， m)， 5.29 -5.23 (1 H, m) , 5.25 (1H， d， J = 13.9Hz) , 4.80-4.78 (2H， m)， 4.53 (2H， q， J=8.1Hz) , 4.31-4.20 (3H， m) , 4.15- 4.07 (2H， m) , 3.25-3.22 (1 H， m，）， 3.13-3.00 (2H， m) , 2.09 (1H， bs) , 1.36 (3H， d, J=6.6Hz)；  J = 8.8Hz), 7.53 (1H, s), 6.06-5.96 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 13.9Hz), 5.41-5.36 (1H, m), 5.29 -5.23 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 13.9Hz), 4.80-4.78 (2H, m), 4.53 (2H, q, J = 8.1Hz), 4.31-4.20 (3H, m), 4.15-4.07 (2H , M), 3.25-3.22 (1H, m,), 3.13-3.00 (2H, m), 2.09 (1H, bs), 1.36 (3H, d, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 587 ( +H)+. MS (FAB) m / z: 587 (+ H) + .
(1 c) p—ニトロべンジル （5 S， 6 S ) — 2— [1 — (4—力ルバ イ ルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6 - [ (R) — Ί—ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレ ―卜 (1 c) p-Nitrobenzyl (5S, 6S) — 2— [1— (4-forced ruby 1, 3-thiazol-2-yl) azetidine—3-yl] -[(R) — ヒ ド ロ キ シ -Hydroxyethyl] 1-Lubapen-1 2-Emmou 3-Carboxyle
実施例 1 ( l b) で製造した p—ニトロべンジル （5 S， 6 S) 一 2— [ 1 - (4—ァリルォキシカルボ二ルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才一 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ 厶一3—カルボキシレー卜 （1.61g、 2.74mmol) をテ卜ラヒドロフラン 35mL に溶解し、 ジメドン （0.19g、 1.37mmol)、 パラジウム （0) テ卜ラキス卜リフ ェニルホスフィン （0.16g、 0.14mmol), トリフエニルホスフィン （0.16g、 0.61tnmol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温にて 30分間攪拌した。 反応終了確認後, 窒素雰囲気下、 氷冷にてジイソプロピルェチルァミン （0.57mし 3.29mmol)、 アンモニア— 1 , 4—ジ才キサン溶液 （16.44mし 8.22mmol), ジェチルホスホ リルシアニド （0.50mし 3.29mmol) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応終 了確認後、 反応系内に酢酸ェチルと水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した c 得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール， 100:0- 90:10， V/V) にて精製し、 p—ニトロべンジル （5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 -Example 1 p-Nitrobenzyl (5S, 6S) -1-2- [1-(4-aryloxycarbonyl-1,3-thiazole-2-yl) azetidine-1 (lb) prepared in (lb) 6-[(R) -1—Hydroxyethyl] —l-Bapene 2-chem-13-carboxylate (1.61 g, 2.74 mmol) is dissolved in 35 mL of tetrahydrofuran. Dimedone (0.19 g, 1.37 mmol), palladium (0) tetrakistriphenylphosphine (0.16 g, 0.14 mmol) and triphenylphosphine (0.16 g, 0.61 tnmol) were added, and the mixture was added at room temperature under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. Stirred. After confirming the completion of the reaction, diisopropylethylamine (0.57m and 3.29mmol) Ammonia-1,4-dioxane solution (16.44 m and 8.22 mmol) and getyl phosphoryl cyanide (0.50 m and 3.29 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After confirming the reaction exit, acetic acid Echiru and water were added to the reaction system, the aqueous layer was separated extracted c resulting organic layer with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate in acetic Echiru, water, washed successively with saturated brine, After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 100: 0-90: 10, V / V) to give p-nitrobenzyl (5S, 6S) -2-[1-
(4—力ルバモイルー 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チォ一 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力 ルポキシレー卜を淡黄色アモルファスとして 0.77g、 収率 51.0%で得た。 (4—Lubamoyl-1,3-thiazole-2-yl) azetidine—3-yl] thio 6 — [(R) —1—hydroxyethyl] luba pen 1—2—am 3—force 0.77 g of lipoxylate was obtained as a pale yellow amorphous in a yield of 51.0%.
'H-N R(400MHz, DMS0-d6)： δ 8.24 (2Η, d， J = 8.4Hz) , 7.71 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.47 (1H, s)， 7.44 (1H, bs)， 7, 29 (1H, bs)， 5.45 (1H, d， J=13.9Hz) , 5.31 (1H, d， J=13.9Hz) , 5.11 (1H, d， J=5.1Hz) , 4.52- 4.40 (3H， tn) , 4.19-4.14 (1H， m) , 4.03-3.92 (3H， m)， 3.38-3.12 (3H， m)， 1.14 (3H， d, J=5.9Hz)； 'HN R (400MHz, DMS0- d 6): δ 8.24 (2Η, d, J = 8.4Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.47 (1H, s), 7.44 (1H, bs) , 7, 29 (1H, bs), 5.45 (1H, d, J = 13.9Hz), 5.31 (1H, d, J = 13.9Hz), 5.11 (1H, d, J = 5.1Hz), 4.52--4.40 ( 3H, tn), 4.19-4.14 (1H, m), 4.03-3.92 (3H, m), 3.38-3.12 (3H, m), 1.14 (3H, d, J = 5.9Hz);
MS (FAB) m/z： 546 (M + H)+. MS (FAB) m / z: 546 (M + H) + .
( I d ) ( 5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4—力ルバモイルー 1 ， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシ ェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カルボン酸ナトリウム塩 (I d) (5 S, 6 S)-2-[1-(4-force rubamoyl 1, 3-thiazo 1-2-yl) azetidine 1-3-yl] 3-6-[(R) — 1-Hydroxyethyl] —Levapen— 2-Emmou-3-Carboxylic acid sodium salt
実施例 1 ( 1 c ) で製造した p—二卜口べンジル （5 S， 6 S ) — 2— [ 1 - (4一力ルバモイルー 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才一 6— [ ( R ) 一 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力 ルボキシレ一卜 （0.75g、 1.36tnmol) をテ卜ラヒドロフラン 25mし、 0.1Mリン 酸ナトリウム緩衝液 （PH7.0) 25tnL に溶解し、 7.5%パラジウム炭素 （0.75g) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。 反応終了確認後、 反応混合物を 濾過し、 濾液にジェチルエーテル及び蒸留水を加え、 分液操作を行った。 水層を 減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社製） を用い た逆相シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （蒸留水： ァセ卜ニトリル， 100:0-97:3, V/V) にて精製し、 凍結乾燥することによって目的化合物であるP-Nitroguchi benzyl (5S, 6S) — 2— [1-(4-chirubamoyl-1,3-thiazole-2-yl) azetidine—3— produced in Example 1 (1c) 6-[(R) 1-1-Hydroxyethyl] -Lubapen 2-Emm-1-3-Ruboxylate (0.75g, 1.36tnmol) 25m in tetrahydrofuran, 0.1M It was dissolved in 25 tnL of sodium phosphate buffer (PH7.0) and subjected to catalytic hydrogen reduction at 30 ° C for 2 hours in the presence of 7.5% palladium on carbon (0.75 g). After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, and getyl ether and distilled water were added to the filtrate to carry out a liquid separation operation. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and reversed-phase silica gel column chromatography using Chromatorex-ODS DM1020T (manufactured by Fuji Silicia) (distilled water: acetate nitrile, (100: 0-97: 3, V / V) and freeze-dried to be the target compound
( 5 S , 6 S ) — 2 _ [ 1 — （4一力ルバモイルー 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一力 ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナ卜リゥ厶塩を白色固体として 322mg、 収率 56, 5%で得た。 (5 S, 6 S) — 2 _ [1 — (4 rubumoylu-1,3-thiazol-2-yl) azetidine-1 3-yl] thi-6-[(R) — 1-hydroxyethyl 1-strength Lubapen-1-2-am-3-triudium sodium ribonate was obtained as a white solid in 322 mg in a yield of 56, 5%.
UV(H20) 297， 249, 210 nm; UV (H 2 0) 297, 249, 210 nm;
IR(KBr) i/max 1755, 1669, 1596, 1549, 1394, 1287 cm"'; IR (KBr) i / max 1755, 1669, 1596, 1549, 1394, 1287 cm "';
'H-N R(400MHz ，D20， TSP)： δ (ppm) 7.51 (1H， s)， 4.56-4.51 (2H， m) , 4.34-4.28 (1H， m)， 4.26— 4.19 (2H, m)， 4.06-4.02 (2H, m)， 3.40 (1H， dd， J = 6.6, 2.9Hz)， 3.15-3.03 (2H， m) , 1.29 (3H， d， J=6.6Hz)； 'HN R (400MHz, D 2 0, TSP): δ (ppm) 7.51 (1H, s), 4.56-4.51 (2H, m), 4.34-4.28 (1H, m), 4.26- 4.19 (2H, m) , 4.06-4.02 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J = 6.6, 2.9Hz), 3.15-3.03 (2H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 433 ( +H)+. MS (FAB) m / z: 433 (+ H) + .
(実施例 2) (Example 2)
( 5 S， 6 S ) — 2 — [ 1 — （4一モルホリノカルボ二ルー 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チォ— 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェ チル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナトリウム塩 （化合物番号 2 - 62番の化合物のナ卜リゥ厶塩）  (5 S, 6 S) — 2 — [1 — (4-Morpholinocarbone 1,3-thiazole 2-yl) azetidine—3-yl] thio— 6— [(R) — 1-hydroxyethyl ] -L-Bapene-1 2-Arm- 3-L-Rubonic Acid Sodium Salt (Natural salt of Compound No. 2-62)
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
( 2 a) p—ニトロべンジル （ 5 S， 6 S ) — 2—ジフエ二ルホスホリル才 キシ— 6— ' [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力 ルポキシレ一卜  (2 a) p-Nitrobenzyl (5 S, 6 S) — 2-diphenylphosphoryl xy — 6 — ”[(R) — 1 — Hydroxyethyl] Lubapen 1 — 2 — 1 — 3 — Force ropoxylet
p—ニトロベンジル （5 S , 6 S ) 一 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] - 2一才キソカルバペナ厶ー 3—カルボキシレー卜（特開昭 5 9— 1 6 8 9 2号 に記載； 2.90g、 8.34mmol) をァセ卜二トリル 30mL に溶解し、 窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン （1, 60mL、 9.17mmol) とジフエニルホス ホリルクロリ ド （1.91mL、 9.17mmol) を加え、 そのまま 40分間攪拌した。 この 反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。 p-Nitrobenzyl (5 S, 6 S) 16-[(R)-1 -hydroxyethyl]-2 years old oxocarbapenamu 3-carboxylate (Japanese Unexamined Patent Publication No. 59-16892) Dissolve 2.90 g, 8.34 mmol) in 30 mL of acetate nitrile and diisopropylethylamine (1, 60 mL, 9.17 mmol) and diphenylphosphine at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. Holyl chloride (1.91 mL, 9.17 mmol) was added, and the mixture was stirred as it was for 40 minutes. This reaction solution was used for the next reaction without purification.
( 2 b ) p—二卜口べンジル （5 S , 6 S ) — 2— [ 1 - ( 4一モルホリノ カルボ二ルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3 —ィル] チ才ー 6 - [ ( R) 一 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3 —カルボキシ レー卜 (2 b) p-Nitroguchi benzyl (5 S, 6 S) — 2— [1-(4 -Morpholino carbone 1,3-thiazol-2-yl) azetidine- 1 -yl]ー 6-[(R) 1-1—Hydroxyethyl] Lumben-1 2-Arm—3—Carboxylate
3—ァセチルチオ— 1 — ( 4一モルホリノカルボニル _ 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ァゼチジン（WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 1.82g、 5.56mmol) を ジメチルホルムアミド 40tnL に溶解し、 窒素雰囲気下、 室温にてヒドラジン酢 酸塩 （0.61g、 6.67mmol) を加え、 そのまま 30分間攪拌した。 反応終了確認後, 窒素雰囲気下、 氷冷にて系内に実施例 2 ( 2 a) で製造した p—二卜口べンジル ( 5 S , 6 S ) 一 2—ジフエニルホスホリル才キシ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロ キシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶一 3—カルボキシレー卜のァセ卜二卜リル 溶液を滴下し、 続いてジイソプロピルェチルァミン （3.87tnし 22.24mmol) を 加え、 氷冷下 1時間攪拌後、 冷蔵庫内で一夜放置した。 反応終了確認後、 反応系 内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得られ た有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾 過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィー （酢酸ェチル：メタノール， 100:0-90: 10， V/V) にて精製し、 P -ニトロ ベンジル （5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — (4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3 —チ ァゾールー 2 —ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チォ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロ キシェチル] 一力ルバペン— 2 —ェ厶ー 3—カルボキシレー卜を淡黄色ァモルフ ァスとして 2.61g、 収率 76.2%で得た。  3-Acetylthio-1- (4-morpholinocarbonyl_1,3-thiazoluyl-2-yl) azetidine (described in WO 0240483; 1.82 g, 5.56 mmol) in 40 tnL of dimethylformamide After dissolution, hydrazine acetate (0.61 g, 6.67 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction, the mixture was cooled under ice-cooling under a nitrogen atmosphere and placed in the system under ice-cooling in Example 2 (2a). P-Nitroguchi benzyl (5S, 6S) -12-diphenylphosphoryl-6 — [(R) — 1 — Hydroxityl] lubapen — 2-emr-3-carboxylate in acetonitrile solution, followed by diisopropylethylamine (3.87tn and 22.24mmol) ), Stirred for 1 hour under ice-cooling, and left in a refrigerator overnight. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 10% saline were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 100: 0-90: 10, V / V) to give P-nitrobenzyl (5S, 6S) — 2— [ 1 — (4-morpholinocarbonyl 1,3 — thiazol 2 — yl) azetidine — 3 — yl] thio — 6 — [(R) — 1 —hydroxyl] 1 lbapene — 2 — ェ2.61 g of 3-carboxylate was obtained as a pale yellow amorphous in a yield of 76.2%.
1H-NMR(400MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) 8.24 (2H， d， J=8.8Hz) , 7.71 (2H， d, J = 8.8Hz) , 7.31 (1H， s)， 5.45 (1H， d， J = 13.9Hz) , 5.31 (1H, d, 1 H-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): δ (ppm) 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, s), 5.45 ( 1H, d, J = 13.9Hz), 5.31 (1H, d,
J = 13.9Hz) , 5.11 (1H， d, J = 5.1Hz) , 4.50-4.39 (3H, m)， 4.19-4.14 (1H， m) , 4.06-3.93 (3H, m)， 3.82-3.43 (8H， m)， 3.39-3.13 (3H, m) , 1.14 (3H， d， J = 5.9Hz)； MS (FAB) m/z: 616 (M+H)+. J = 13.9Hz), 5.11 (1H, d, J = 5.1Hz), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.93 (3H, m), 3.82-3.43 (8H , M), 3.39-3.13 (3H, m), 1.14 (3H, d, J = 5.9Hz); MS (FAB) m / z: 616 (M + H) + .
( 2 c ) (5 S , 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4-モルホリノカルボ二ルー 1 3 —チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3 _ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 —ヒ ドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3 —カルボン酸ナトリウム塩 実施例 2 ( 2 b ) で製造した p—ニトロべンジル （5 S 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4一モルホリノカルボ二ルー 1 3—チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3 —ィル] チォー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶 一 3—カルボキシレー卜 （1.00g 1.62mmol) をテトラヒドロフラン 30mし 0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 （pH7.0) 30mL に溶解し、 7.5% パラジウム炭素 (l. OOg) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 1時間行った。 反応終了確認後、 反応 混合物を濾過し、 濾液にジェチルエーテル、 及び蒸留水を加え、 分液操作を行つ た。 水層を減压下濃縮し、 Chromatorex- ODS D 1020T (富士シリシァ株式会社 製） を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー （蒸留水：ァセ卜ニ卜リ ル， 100:0-93:7 . V/V) にて精製し、 凍結乾燥することにょって目的化合物で ある （5 S 6 S ) 一 2— [ 1 - ( 4一モルホリノカルボ二ルー 1 3—チアゾ —ルー 2—ィル） ァゼチジン一 3 —ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシ ェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—カルボン酸ナトリゥ厶塩を白色固体とし て 346mg、 収率 42.5%で得た。 (2 c) (5 S, 6 S)-2-[1-(4-morpholinocarbonyl 13-thiazol-2-yl) azetidine-13 _ yl] l-6-[(R)- 1—Hydroxityl] —Levapen—2-Emmou 3—Carboxylic acid sodium salt p-Nitrobenzyl (5S 6 S) prepared in Example 2 (2b) -2-[1-(4-1) Morpholinocarbonyl 13-thiazol-2-yl) azetidine-1 3-yl] thio 6-[(R) -1-hydroxyethyl] -l-lubapen-1-2-em-13-carboxylate (1.00 g 1.62 mmol) in 30 ml of tetrahydrofuran, dissolved in 30 mL of 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 7.0), and subjected to catalytic hydrogen reduction at 30 ° C for 1 hour in the presence of 7.5% palladium on carbon (l.OOg). . After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, dimethyl ether and distilled water were added to the filtrate, and a liquid separation operation was performed. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and reversed-phase silica gel column chromatography using Chromatorex- ODS D 1020T (manufactured by Fuji Siricia Co., Ltd.) (distilled water: acetate nitrile, 100: 0-93: 7. (V / V) and freeze-dried to give the desired compound (5S6S) 1 2— [1- (4 1-morpholinocarbone-l 3 3-thiazo-l- 2-yl) Azetidine-1 3 -yl] thi-6-[(R)-1 -hydroxyethyl] 1-liter rubapene 2-hem-3-carboxylic acid sodium salt 346 mg as a white solid, yield 42.5%. Was.
IR(KBr) 1758 〗 603 〗 538 1396 1237 cnT' IR (KBr) 1758〗 603〗 538 1396 1237 cnT '
'H-NMR(400MHz ,D20, TSP) δ 7.14 (1Η, s) , 4.57-4.52 (2H, m) , 4.37- 4.31 (1H m) , 4.26-4.19 (2H, m) , 4.07-4.03 (2H m) , 3.95-3.60 (8H, m) , 3.41 (1H, dd, J = 5.9, 2.2Hz) , 3.17-3.05 (2H, m) 1.29 (3H, d J = 5.9Hz) 'H-NMR (400MHz, D 2 0, TSP) δ 7.14 (1Η, s), 4.57-4.52 (2H, m), 4.37- 4.31 (1H m), 4.26-4.19 (2H, m), 4.07-4.03 (2H m), 3.95-3.60 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J = 5.9, 2.2Hz), 3.17-3.05 (2H, m) 1.29 (3H, d J = 5.9Hz)
MS (FAB) m/z: 479 (M-Na)". MS (FAB) m / z: 479 (M-Na) ".
(実施例 3) (Example 3)
( 5 S , 6 S ) - 2 - { 1 - [ 4 - ( (N—メチルー N—力ルバモイルメチ ル） 力ルバモイル） — 1 3 —チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チォー 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2 —ェ厶— 3 —力 ルボン酸ナ卜リゥ厶塩 （化合物番号 2-1068番の化合物のナトリウ厶塩） (5 S, 6 S)-2-{1-[4-((N-methyl-N-rubamoylmethyl) rubamoyl)-13-Thiazole-2-yl] azetidine-1-3-yl} Thio 6 — [(R) —1—Hydroxyethyl] Lubapen—2—Em—3—Ethyl Sodium Rubonate (Sodium Salt of Compound No. 2-1068)
Figure imgf000145_0001
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( 3 a) p—二卜口べンジル （5 S， 6 S ) — 2— { 1 — [4— ( (N—メ チルー N—力ルバモイルメチル) 力ルバモイル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才— 6— [ ( R) _ 1 —ヒドロキシェチル] —力 ルバペン一 2 —ェ厶ー 3 -カルボキシレー卜  (3a) p—Nitroguchi benzyl (5S, 6S) —2— {1— [4 — ((N—methyl-N—rubamoylmethyl) rubamoyl) 1,1,3-thiazole—2 ] ジ ン チ — ジ ン — — 3-— — — 6 6 6 6 6 6 (ゼ 6-[(R) _ 1-hydroxyethyl] — Power Lubapen 1 2 — Emmou 3 -carboxylate
実施例 1 ( l b ) で製造した p—ニトロべンジル （5 S， 6 S) - 2 - [ 1 - (4—ァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ァゼチジン一 3 —ィル] チ才— 6— [ ( R ) 一 Ί —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ 厶一 3 —カルボキシレート （1.68g、 2.86tnmol) をテ卜ラヒドロフラン 35mL に溶解し、 ジメドン （0.20g、 1.43mmol), パラジウム （0 ) テ卜ラキス卜リフ ェニルホスフィン （0.17g、 0.14mmol)、 卜リフエニルホスフィン （0.17g、 0.65mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温にて 30分間攪拌した。 反応終了確認後、 窒素雰囲気下、 氷冷にてジイソプロピルェチルァミン （1.20mし 6.86mmol)、 サルコシンアミド （0.43mg、 3.43mmol)、 ジェチルホスホリルシアニド  Example 1 p-Nitrobenzyl (5S, 6S) -2-[1- (4-arylaryl xycarbone-1,3-thiazole-2-yl) azetidine-1 3 prepared in (lb) 6-[(R) -I-Hydroxy-Ethyl] -Il-L-Bapene-2-Em-I-3-carboxylate (1.68g, 2.86tnmol) was dissolved in 35mL of tetrahydrofuran, and dimedone ( 0.20 g, 1.43 mmol), palladium (0) tetrakistriphenylphosphine (0.17 g, 0.14 mmol) and triphenylphenylphosphine (0.17 g, 0.65 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. did. After confirming the completion of the reaction, diisopropylethylamine (1.20 m and 6.86 mmol), sarcosine amide (0.43 mg, 3.43 mmol) and getyl phosphoryl cyanide were cooled under ice-cooling under a nitrogen atmosphere.
(0.52mし 3.43mmol) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応 系内に酢酸ェチルと水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得られた有機 層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減 圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ァセ卜二 トリル： メタノール， 100:0-90: 10， V/V)にて精製し、 p—ニトロべンジル (0.52 m and 3.43 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and water were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (acetonitrile: methanol, 100: 0-90: 10, V / V) to give p-nitrobenzyl.
( 5 S , 6 S ) — 2— { 1 - [4一 ( (N—メチルー N—力ルバモイルメチル） 力ルバモイル） 一 Ί， 3—チアゾールー 2—ィル] ァゼチジン— 3 —ィル } チォ 一 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3 -カルボ キシレー卜を淡黄色アモルファスとして 1.43g；、 収率 80.8%で得た。  (5 S, 6 S) — 2— {1-[4-((N-methyl-N-caprolubamoylmethyl) caprolubamoyl) 1 Ί, 3 -thiazol-2-yl] azetidine-3- 3 yl} thio 1 6 — [(R) — 1 -hydroxyethyl] 1.43 g of l-lappaen 2-em-l-carboxylate as pale yellow amorphous was obtained in a yield of 80.8%.
'H-NMR(400MHz ,DMS0-d6)： <5 8.24 (2H, d， J = 8.8Hz) , 7.71 (2Η， d， J = 8.8Hz), 7.43-7.32 (1 H, m)， 7.28 (1H, s)， 7.10-6.91 (1H， m)， 5.45 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.31 (1H， d, J= 13.9Hz), 4.53-4.38 (3H, m) , 4.31-4.14 (2H， m) , 4.08- 3.75 (4H， m)， 3,50-2.91 (7H, tn) , 1.14， 1.11 (3H, dX2， J = 6.6Hz)； 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d 6 ): <5 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2Η, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.32 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.10-6.91 (1H, m), 5.45 (1H, d, J = 13.9Hz), 5.31 (1H, d, J = 13.9Hz), 4.53-4.38 (3H, m), 4.31-4.14 (2H, m), 4.08-3.75 (4H, m), 3,50-2.91 (7H, tn), 1.14, 1.11 (3H, m dX2, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 617 (M+H)+. MS (FAB) m / z: 617 (M + H) + .
(3 b) (5 S， 6 S) - 2 - { 1 - [4 - ( ( N—メチル— N—力ルバモ ィルメチル） 力ルバモイル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン— 3 —ィル } チ才— 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶 — 3—力ルボン酸ナトリウム塩 (3 b) (5 S, 6 S)-2-{1-[4-((N-methyl-N-caprolumaylmethyl) capsurubumyl) 1 1,3-thiazole-2-yl] azetidine-3 —Yl — 6— [(R) — 1 —Hydroxyethyl] —l-Lapapene 2 —Arm — 3—Lyrubonic acid sodium salt
実施例 3 (3 a) で製造した p—二トロべンジル （5 S， 6 S) 一 2— { 1 - [4 - ( (N—メチル— N—力ルバモイルメチル) 力ルバモイル） - 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才— 6 - [ ( R) - Ί —ヒドロ キシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3 -カルポキシレー卜 （1.40g、  P-Nitrobenzil (5S, 6S) -1-2- {1- [4-((N-methyl-N-caprolumamoylmethyl) caprolbumoyl) prepared in Example 3 (3a) -1,3 — Thiazol-2-yl] azetidine-1-3-yl} thi- —— 6-[(R) -Ί—hydroxyl] l-l-bapene— 2-am— 3-carboxylate (1.40g,
2.27mmol) をテ卜ラヒドロフラン 50mし、 0.1 Mリン酸ナトリウム緩衝液 2.27 mmol) in tetrahydrofuran 50m and 0.1 M sodium phosphate buffer
(PH7.0) 50mL に溶解し、 7.5% パラジウム炭素 （1.40g) 存在下、 30°Cにて接 触水素還元を 2時間行った。 反応終了確認後、 反応混合物を濾過し、 濾液に酢酸 ェチル、 及び蒸留水を加え、 分液操作を行った。 水層を減圧下濃縮し、  (PH7.0) was dissolved in 50 mL, and subjected to catalytic hydrogen reduction at 30 ° C. for 2 hours in the presence of 7.5% palladium carbon (1.40 g). After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, and ethyl acetate and distilled water were added to the filtrate to carry out a liquid separation operation. The aqueous layer is concentrated under reduced pressure,
Chromatorex-ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社製） を用いた逆相シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （蒸留水：ァセ卜二卜リル， 100:0-98:2， V/V) にて精製し、 凍結乾燥する.ことによって目的化合物である （5 S， 6 S) — 2— { 1 - [4 - ( (N—メチル— N—力ルバモイルメチル） 力ルバモイル） — 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン一 3—ィル } チ才ー 6— [ ( R) — 1 — ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カルボン酸ナ卜リウ厶塩を白 色固体として 652mg、 収率 57.0%で得た。 Purify by reversed-phase silica gel column chromatography (distilled water: acetonitrile, 100: 0-98: 2, V / V) using Chromatorex-ODS DM1020T (manufactured by Fuji Silicia) and freeze. Dry to obtain the desired compound (5 S, 6 S) — 2— {1-[4-((N-methyl-N-capsulebamoylmethyl) capsulebamoyl) — 1,3-thiazole-2-yl ] Azetidine-1-3-yl} thyl-6-[(R) -1—hydroxyethyl] —l-lubapen-2-amme-3-carboxylic acid sodium salt 652mg as a white solid, yield 652mg Obtained at a rate of 57.0%.
IR(KBr) V max 1755, 1682, 1601, 1541, 1397， 1309， cm"'； IR (KBr) V max 1755, 1682, 1601, 1541, 1397, 1309, cm "';
'H -關 R(400MHz , D20, TSP)： δ 7.22, 7.20 (1 Η, s X 2) , 4.58-4.50 (2Η， in) , 4.34-4.31 (2Η， m) , 4.26-4.20 (3Η， m) , 4.06-4.01 (2Η， m) , 3.41 (1Η， dd， J= 5.9, 2.2Hz) , 3.18-3.08 (5Η, m)， 1.29 (3Η， d， J= 6.6Hz)； 'H - Jour R (400MHz, D 2 0, TSP): δ 7.22, 7.20 (1 Η, s X 2), 4.58-4.50 (2Η, in), 4.34-4.31 (2Η, m), 4.26-4.20 ( 3Η, m), 4.06-4.01 (2Η, m), 3.41 (1Η, dd, J = 5.9, 2.2Hz), 3.18-3.08 (5Η, m), 1.29 (3Η, d, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 480 (M-Na)". (実施例 4)  MS (FAB) m / z: 480 (M-Na) ". (Example 4)
(5 S， 6 S) — 2— { 1 - [4 -( ( 1 S) 一 1 —ァミノメチル一 2—メチ ループ口ピル力ルバモイル） - 1， 3一チアゾ一ル— 2—ィル] ァゼチジン一 3 ーィル } チォー 6— [ (R) — 1 ーヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶 一 3—力ルボン酸 （化合物番号 2-34番の化合物）  (5 S, 6 S) — 2— {1-[4-((1 S) 1 1 — Aminomethyl 1 2 — Methyl loop Mouth pill force rubamoyl)-1, 3 Trithiazol — 2—yl] azetidine 1-yl} Thio 6-[(R)-1-hydroxyethyl] 1-l-lappa-2-l-l-l-l-l-rubonic acid (Compound No. 2-34)
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0001
(4 a) p—二卜口べンジル （5 S， 6 S) — 2—ジフエニルホスホリル才 キシ一 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力 ルポキシレー卜  (4 a) p-Nitroguchi benzyl (5S, 6S) — 2-diphenylphosphoryl 6-[(R) —1—hydroxyethyl] —Power Rupoxylate
p—二トロべンジル （5 S， 6 S) — 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] - 2一才キソカルバペナ厶ー 3—カルボキシレー卜（特開昭 5 9— 1 6 8 9 2号 に記載； 2.47g、 7.08mmol) をァセトニトリル 50mL に溶解し、 窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン （1.36mL、 7.79mmol) とジフエニルホス ホリルクロリ ド （l, 62mL、 7.79tnmol) を加え、 そのまま 40分間攪拌した。 この 反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。 (4 b) p—二卜口べンジル （5 S， 6 S) 一 2— [ 1 - (4 - {( I S) 一 2—メチルー [ 1 — ( p—ニトロべンジル才キシカルボニルァミノ） メチル] プロピル力ルバモイル}一 1， 3一チアゾール— 2—ィル）ァゼチジン一 3—ィ ル] チ才— 6— [ (R) — Ί —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3 一力ルポキシレー卜  p-Nitrobenzil (5 S, 6 S) — 6— [(R) — 1 —hydroxyethyl]-2 year old oxocarbapenamu 3- 3-carboxylate (Japanese Unexamined Patent Publication No. 59-16889 Dissolve 2.47 g, 7.08 mmol) in 50 mL of acetonitrile and diisopropylethylamine (1.36 mL, 7.79 mmol) and diphenylphosphoryl chloride (l, 62 mL, 7.79 tnmol) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. ) Was added and the mixture was stirred as it was for 40 minutes. This reaction solution was used for the next reaction without purification. (4 b) p-Nitroguchi benzyl (5 S, 6 S) 1 2— [1-(4-{(IS) 12-methyl- [1 — (p-Nitrobenzyl) Methyl] propyl potash rubamoyl} -1,3-thiazol-2-yl) azetidine-1-3-yl] thio- 6-[(R) -Ί-hydroxyethyl] -potassyl-2-ene- 3 One-stroke ruxoxylate
3—ァセチルチオ一 Ί 一 （4— {(1 S)— 2—メチル— [ 1 一 （ p—二卜口 ベンジル才キシカルボニルァミノ） メチル] プロピル力ルバモイル} 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン （WO— 0240483号に記載； 2.46g、 4.72mmol) をジメチルホルムアミド 50mL に溶解し、 窒素雰囲気下、 室温にて ヒドラジン酢酸塩 （0.52g、 5.66mmol) を加え、 そのまま 30分間攪拌した。 反 応終了確認後、 窒素雰囲気下、 氷冷にて系内に実施例 4 (4 a) で製造した p— 二卜口べンジル （5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリルォキシ— 6一 3-Acetylthio-1-Ί (4 — {(1S) —2-methyl— [1-1 (p—Nitroguchi Benzyloxycarbonylamino) Methyl] propyl sorbamoyl} 1,3-thiazol-2-yl) azetidine (described in WO-0240483; 2.46 g, 4.72 mmol) is dissolved in 50 mL of dimethylformamide, and the mixture is dissolved under a nitrogen atmosphere. At room temperature, hydrazine acetate (0.52 g, 5.66 mmol) was added, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction, p-nitrobenzene benzyl (5S, 6S) —2-diphenylphosphoryloxy prepared in Example 4 (4a) was introduced into the system under ice-cooling under a nitrogen atmosphere. Six
[ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレ 一卜のァセ卜二卜リル溶液を滴下し、 続いてジイソプロピルェチルァミン  [(R) — 1 —Hydroxyethyl] —Lubapen-1-ammon-3-carboxylecetonitrile solution was added dropwise, followed by diisopropylethylamine
(3.29mし、 18.88mmol) を加え、 氷冷下、 2時間攪拌した。 反応終了確認後、 反 応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得 られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール， 100:0-95:5， V/V) にて精製し、 p—ニトロベン ジル （5 S， 6 S ) — 2— [ 1 - (4— {(1 S)— 2—メチル— [1 一 （ p— 二卜口べンジル才キシカルボニルァミノ） メチル] —プロピル力ルバモイル} - 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才一 6— [ (R) - 1 一ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜を淡黄 色アモルファスとして 3.31g、 収率 86.6%で得た。 (3.29 m, 18.88 mmol), and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 10% saline were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel gel chromatography (ethyl acetate: methanol, 100: 0-95: 5, V / V) to give p-nitrobenzyl (5S, 6S) — 2— [ 1- (4 — {(1S) —2-methyl— [1- (p—nitrobenzene benzyloxycarbonylamino) methyl] —propyl-l-bamoyl}-1,3-thiazole-2-yl) Azetidine—3-yl] thisai 6 — [(R) -1-Hydroxyethyl) —l-lubapen—2-hemu-3-carboxylate as pale yellow amorphous 3.31 g, yield 86.6% I got it.
'H-NMR(400MHz , DMS0-d6)： δ 8.23 (2Η, d, J=8.8Hz) , 8.15 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.71 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.52 (2H， d， J=8.8Hz) , 7.49-7.46 (3H， m)， 5.45 (1H, d, J = 14.3Hz) , 5.31 (1H, d， J = 14.3Hz) , 5.21-5.10 (3H， m)， 4.50-4.39 (3H, m) , 4.19-4.14 (1H， m) , 4.06-3.95 (3H, tn) , 3.88-3.81 (1H， m) , 3.37 (1H, dd， J = 5.9, 2.9Hz) , 3.26-3.12 (4H, m) , 1.87-1.81 (1H, m) , 1.14 (3H, d， J = 6.6Hz) , 0.89 (3H， d， J = 6.6Hz) , 0.85 (3H， d, J = 6.6Hz)； 'H-NMR (400MHz, DMS0 -d 6): δ 8.23 (2Η, d, J = 8.8Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 5.45 (1H, d, J = 14.3Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.3Hz), 5.21-5.10 (3H , M), 4.50-4.39 (3H, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.06-3.95 (3H, tn), 3.88-3.81 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 5.9, 2.9Hz), 3.26-3.12 (4H, m), 1.87-1.81 (1H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.85 (3H, m d, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 810 (M+H)+. MS (FAB) m / z: 810 (M + H) + .
(4 c) (5 S， 6 S ) — 2— { 1 - [4— ( ( I S) — 1 一アミノメチ ル— 2—メチル—プロピル力ルバモイル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァ ゼチジン一 3 —ィル } チ才— 6— [ ( R) 一 1 ーヒドロキシェチル] 一力ルバべ ンー 2—ェ厶ー 3—カルボン酸 (4 c) (5 S, 6 S) — 2— {1-[4- ((IS) — 1-Aminomethyl— 2-methyl-propyl-l-bamoyl) — 1, 3-thiazol-2-yl] Zetidine-1 3 -yl 2-6-[(R) 1 -hydroxyethyl] 1-rubane 2-emm 3-carboxylic acid
実施例 4 ( 4 b ) で製造した p—二トロべンジル （5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - (4— { ( 1 S)— 2—メチルー [ 1 一 （ p—二卜口べンジルォキシカルボニル ァミノ） メチル] 一プロピル力ルバモイル} — 1，' 3一チアゾールー 2—ィル) ァゼチジン一 3—ィル] チォー 6— [ ( ) 一 1 ーヒドロキシェチルー力ルバべ ン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜 （2.00g、 2.47mmol) をテトラヒドロフ ラン 60mし 蒸留水 50mL に溶解し、 7.5%パラジウム炭素 （2.00g) 存在下、  P-Nitrobenzil (5S, 6S) -2-[1--(4-{(1S)-2-methyl-[1-1 (p-卜口 口) prepared in Example 4 (4b) Benzyloxycarbonyl aminio) methyl] monopropyl rubamoyl} — 1, '3-1 thiazol-2-yl) azetidine -1- 3-yl] thio 6 — [() -1-hydroxyethyl- rubambayl 2-Emmo-3-carboxylate (2.00 g, 2.47 mmol) was dissolved in 50 mL of distilled water in 60 mL of tetrahydrofuran, and dissolved in 50 mL of distilled water in the presence of 7.5% palladium on carbon (2.00 g).
30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。 反応終了確認後、 反応混合物を濾過し、 濾液にジェチルエーテル、 及び蒸留水を加え、 分液操作を行った。 水層を減圧下 濃縮し、 Chromatorex- ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社製） を用いた逆相 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （蒸留水： ァセトニ卜リル， 100:0- 80:20, V/V) にて精製し、 凍結乾燥することによって目的化合物である （5 S， 6 S ) - 2 - { l - [4 - ( ( l S ) - l —アミノメチル一 2—メチループ口ピ ルカルバモイル）— 1 , 3—チアゾール— 2—ィル] ァゼチジン— 3—ィル } チ 才ー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カル ボン酸を白色固体として 51.2mg、 収率 4.2%で得た。 Catalytic hydrogen reduction was performed at 30 ° C for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, and getyl ether and distilled water were added to the filtrate to carry out a liquid separation operation. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and was subjected to reversed-phase silica gel column chromatography (distilled water: acetonitrile, 100: 0-80: 20, V / V) using Chromatorex-ODS DM1020T (manufactured by Fuji Silicia Co., Ltd.). Purified and lyophilized to give the desired compound (5S, 6S) -2- (l- [4-((lS) -l-aminomethyl-1-methyl-pyrucarbamoyl) —1,3 —Thiazole—2—yl] azetidine—3-yl} thi-6 — [(R) —1-hydroxyethyl] —l-lubapen—2-hem—3-carboxylic acid as a white solid 51.2 mg, yield 4.2%.
'H-NMR(400MHz , D S0-d6+D20)： <5 7.51 (1H, s)， 4.48-4.35 (2H， m)， 4.26-4.19 (1H, m)， 4.03-3.71 (5H, m) , 3.13-2.84 (5H， m)， 1.93-1.85 (1H, m) , 1.13 (3H， d， J=5.9Hz) , 0.89 (3H， d， J=6.6Hz) , 0.85 (3H, d， J = 6.6Hz)； 'H-NMR (400MHz, D S0-d 6 + D 2 0): <5 7.51 (1H, s), 4.48-4.35 (2H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.03-3.71 (5H , m), 3.13-2.84 (5H, m), 1.93-1.85 (1H, m), 1.13 (3H, d, J = 5.9Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 496 (M†H)+. (実施例 5 ) MS (FAB) m / z: 496 (M † H) + . (Example 5)
( 5 S , 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4一力ルバモイルー 1， 3 —才キサゾールー 2 一ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶一 3—力ルボン酸ナ卜リウ厶塩 （化合物番号 2- 529番の 化合物のナ卜リゥ厶塩）
Figure imgf000150_0001
(5 S, 6 S)-2-[1-(4 ル バ バ ゾ ー ル 3 3 3 ゼ ゼ ゼ ゼ ゼ ゼ ゼ ゼ ゼ ゼ) Chill] 1-Rubapene 2-Na- 1- 3-Rubonate Sodium Salt (Sodium salt of compound No. 2-529)
Figure imgf000150_0001
( 5 a) p—ニトロべンジル （5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリル才キ シ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2 —ェ厶ー 3 —カル ボキシレー卜 (5 a) p-Nitrobenzyl (5 S, 6 S)-2-diphenylphosphoryl chloride-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-Power Lubapen-2-Jamu 3- Cal boxilate
p—ニトロべンジル （5 S， 6 S) 一 6— [ ( R) — Ί —ヒドロキシェチル] - 2一才キソカルバペナ厶ー 3—カルボキシレ一卜（特開昭 5 9— 1 6 8 9 2号 に記載； 2.66g、 7.65mmol) をァセトニトリル 50mL に溶解し、 窒素雰囲気下, 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン （1.47mし 8.42mmol) とジフエニルホス ホリルクロリ ド （1.75tnし 8.42mmol) を加え、 そのまま 40分間攪拌した。 この 反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。  p-Nitrobenzyl (5S, 6S) 16-[(R)-ヒ ド ロ キ シ -hydroxyethyl]-2-year-old oxocarbapenanum 3-carboxylate (Japanese Unexamined Patent Publication No. 59-16889) Dissolve 2.66 g, 7.65 mmol) in 50 mL of acetonitrile and diisopropylethylamine (1.47 m 8.42 mmol) and diphenylphosphoryl chloride (1.75 tn 8.42 mmol) at 0 ° C under nitrogen atmosphere. Was added, and the mixture was stirred as it was for 40 minutes. This reaction solution was used for the next reaction without purification.
( 5 b ) p—ニトロべンジル （5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - (4一力ルバモイ ル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6 - [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶一 3—カルボキシレ 一卜 (5b) p-Nitrobenzyl (5S, 6S) -2-[1-(4 rubbamoyl-1,3-year old oxazo-1-2-yl) azetidine-1-3-yl] Age 6-[(R) -1—Hydroxyethyl] —Lubapen—2-Emm-1-3-Carboxyle
3 —ァセチルチオ— 1 一 （4—力ルバモイル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィ ル） ァゼチジン （WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 1.23g、 5.10mmol) をジメ チルホルムアミド 100mL に溶解し、 窒素雰囲気下、 室温にてヒドラジン酢酸塩 (0.56mg、 6.12mmol) を加え、 そのまま 30分間攪拌した。 反応終了確認後、 窒 素雰囲気下、 氷冷にて系内に実施例 5' ( 5 a) で製造した p—ニトロべンジル ( 5 S , 6 S) - 2—ジフエニル木スホリル才キシ一 6— [ ( R ) — Ί ーヒドロ キシェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシレー卜のァセトニ卜リル 溶液を滴下し、 続いてジイソプロピルェチルァミン （2.88mし、 16.52mmol) を 加え、 氷冷下 1時間攪拌後、 冷蔵庫内で一夜放置した。 反応終了確認後、 反応系 内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得られ た有機層を水、 重曹水、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール， 100:0-90: 10， V/V) にて精製し、 p—ニトロべンジル （5 S, 6 S ) — 2— [ 1 - ( 4—力ルバモイル— 1， 3— 才キサゾール— 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシレー卜を淡黄色固体 として 2.10g、 収率 77.8%で得た。 3-Acetylthio-11- (4-b-rubumoyl-1,3-lexoxazolu-2-yl) azetidine (described in WO 0240483; 1.23 g, 5.10 mmol) of dimethylformamide Hydrazine acetate (0.56 mg, 6.12 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction, p-nitrobenzyl (5S, 6S) -2-diphenyl wood prepared in Example 5 '(5a) was cooled in an ice-cooled system under a nitrogen atmosphere. — [(R) — ヒ ド ロ -Hydroxyxetil] —Lubapen— 2-Em— 3-Carboxylate in acetonitrile solution, followed by the addition of diisopropylethylamine (2.88 m, 16.52 mmol). After stirring for 1 hour under ice cooling, the mixture was left overnight in a refrigerator. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 10% saline were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. Obtained The organic layer was washed sequentially with water, aqueous sodium bicarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 100: 0-90: 10, V / V) to give p-nitrobenzyl (5S, 6S) — 2— [1-(4-Lumbamoyl-1, 3-oxazole-2-yl) azetidine-3-yl] 3-6-[(R) 1-1-Hydroxeticil] 1-rubapen 1-2 2.10 g of dimethyl-1-carboxylate was obtained as a pale yellow solid in a yield of 77.8%.
'H-N R(400MHz, DMSO- d6)： δ 8.24(2H, d, J=8.8 Hz)， 8.06(1H, s)， 'HNR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, s),
7.71 (2H, d， J=8.8 Hz) , 7.35 (1H, bs) , 7.28 (1H， bs)， 5.45(1H, d, J = 14.3Hz) , 5.31 (1H, d, J = 14.3Hz) , 5.10 (1H， d， J = 5.1Hz), 4.2 (2H， q, J = 8.8Hz) , 4.42-4.35 (lH, m), 4. 19-4.14 (1H, m)， 4.05-3.92 (3H, m)， 3.36 (1H, dd， J = 5.9, 2.9Hz) , 3.25-3.11 (2H， m)， 1.14 (3H， d， J=6.6Hz)； 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, bs), 7.28 (1H, bs), 5.45 (1H, d, J = 14.3Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.3Hz), 5.10 (1H, d, J = 5.1Hz), 4.2 (2H, q, J = 8.8Hz), 4.42-4.35 (lH, m), 4.19-4.14 (1H, m), 4.05-3.92 (3H, m), 3.36 (1H, dd, J = 5.9, 2.9Hz), 3.25-3.11 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 530 (M+H)+.  MS (FAB) m / z: 530 (M + H) +.
( 5 c ) ( 5 S， 6 S) — 2— [ 1 - ( 4一力ルバモイルー 1 , 3—ォキサ ゾールー 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキ シェチル] —力ルバペン— 2—ェ厶一 3—カルボン酸ナトリウ厶塩 (5 c) (5 S, 6 S) — 2— [1-(4 rubumoylu 1, 3-oxoxazol-2-yl) azetidine— 3—yl] litter— 6— [(R) — 1 —Hydroxyshetyl] —Lubapen— 2-Emm-1-3-Sodium carboxylate
実施例 5 ( 5 b ) で製造した p—二卜口べンジル （5 S， 6 S ) 一 2— [ 1 — (4一力ルバモイルー 1， 3—才キサゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィ ル] チォ一 6 — [ ( R ) 一 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3 一カルボキシレー卜 （2.00g、 3.78mmol) をテ卜ラヒドロフラン 100mし 0.1 リン酸ナトリウム緩衝液 （PH7.0) 100mLに溶解し、 7.5¾！ パラジウム炭素  P-Nitroguchi benzyl (5S, 6S) 1-2 [1] prepared in Example 5 (5b) (4-1 rubamoyl-1, 3- 3-xoxazol-2-yl) azetidine-1 3- 6-[(R) 1-1-Hydroxyethyl] 1-Lubapene 2-Emm-3-carboxylate (2.00 g, 3.78 mmol) in tetrahydrofuran 100m and 0.1 sodium phosphate buffer Solution (PH7.0) Dissolve in 100mL, 7.5¾! Palladium carbon
(2.00g) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。 反応終了確認後、 反応 混合物を濾過し、 濾液にジェチルエーテル、 及び蒸留水を加え、 分液操作を行つ た。 水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex- 0DS DM1020T (富士シリシァ株式会社 製） を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー （蒸留水： ァセ卜ニ卜リ ル， 100:0-99: 1 , V/V) にて精製し、 凍結乾燥することによって目的物化合物 である （5 S , 6 S ) 一 2— [ 1 — ( 4—力ルバモイルー Ί , 3—才キサゾ一ル — 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチ ル] 一力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナ卜リウ厶塩を白色固体として 497mg、 収率 31.6%で得た。 (2.00 g), catalytic hydrogen reduction was performed at 30 ° C for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, dimethyl ether and distilled water were added to the filtrate, and a liquid separation operation was performed. The aqueous layer is concentrated under reduced pressure, and reversed-phase silica gel column chromatography using Chromatorex-0DS DM1020T (manufactured by Fuji Silicia Co., Ltd.) (distilled water: acetonitrile, 100: 0-99: 1, V / Purified in (V) and freeze-dried to give the target compound (5S, 6S) -1-2- [1- (4-force rubamoyl Ί, 3-year-old azozol) — 2—yl) azetidine—3—yl] thin-6 — [(R) —1—hydroxyethyl] one-strength rubapene 2-heme—three-strength sodium rubonate sodium salt as a white solid 497 mg in a yield of 31.6%.
UV(H20) 300， 214 nm; UV (H 2 0) 300, 214 nm;
IR(KBr) v max 1756， 1671, 1629, 1595， 1387， 1272， 1250 cm"1； IR (KBr) v max 1756, 1671, 1629, 1595, 1387, 1272, 1250 cm "1;
'H-瞧（400MHz ，D20) : δ 7.93 (1H, s)， 4.62-4.56 (2H， m)， 4.33-4.19'H- 瞧 (400 MHz, D 20 ): δ 7.93 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.33-4.19
(3H， m) , 4.15-3.98 (2H， m) , 3.40 (1H, dd, J=5.9, 2.6Hz) , 3.15-3.03(3H, m), 4.15-3.98 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J = 5.9, 2.6Hz), 3.15-3.03
(2H, m)， 1.29 (3H， d， J=6.2Hz)； (2H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.2Hz);
MS (FAB) m/z： 417 (M+H)+. MS (FAB) m / z: 417 (M + H) + .
(実施例 6 ) (Example 6)
( 5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — (4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3—才キサゾ —ルー 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシ ェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸 ナトリウム塩 （化合物番号 2-590番の化合物のナ卜リゥ厶塩）  (5 S, 6 S) — 2— [1 — (4-Morpholinocarbone 1,3-—Xazozo—Lou 2-yl) Azetidine—3-yl] Chi—— 6— [(R) — 1 —Hydroxyethyl] —Lubapen-1 2-Emmou 3—Ruvonic acid sodium salt (Natrium salt of compound No. 2-590)
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
( 6 a) 3 —ヒドロキシ— 1 一 （4—ァリル才キシカルボニル— 1， 3—才 キサゾ一ルー 2 —ィル） ァゼチジン (6 a) 3-hydroxy-1-(4-aryl-1-carbonyl-1,3--year-old oxazolu-2-yl) azetidine
3—ベンゾィル才キシ— 1 — ( 4ーメ卜キシカルボニル— 1， 3—才キサゾ— ル— 2—ィル） ァゼチジン （WO— 0 2 4 0 4 8 3号に記載； 2.0g、  3-benzoyl-l-l-l- (4-methoxyl-l-l, 3-l-l-l-xazol-l-l-yl) azetidine (described in WO 0240483; 2.0 g;
6.62mmol) をメタノール 40mL に溶解し、 室温にて 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (26.5mL, 26.5mtnol) を加え、 そのまま一晩撹拌した。 反応終了確認後、 氷冷 下にて 4 N—塩酸一 1， 4一ジォキサン溶液を加え中和し、 反応液を減圧濃縮し た。 得られた残渣をジメチルホル厶アミド 37mL に溶解し、 室温にて系内に、 ァリルプロミド （1.44tnし 16.6mmol)、 ジイソプロピルェチルァミン （2.89mL, 16.6mmol) を加え、 80°C油浴にて 6時間攪拌した。 反応終了確認後、 系内に酢 酸ェチルと 10%食塩水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得られた有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ n—へキサン：酢酸ェチル， 1:3， V/V) にて精製し、 淡褐色結晶の 3—ヒドロキシ— 1 — (4ーァリル才キシ力 ルポ二ルー 1， 3—才キサゾール— 2—ィル） ァゼチジンを 1.31g、 収率 89%で 得た。 6.62 mmol) was dissolved in 40 mL of methanol, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (26.5 mL, 26.5 mtnol) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After confirming the completion of the reaction, a 4N-hydrochloric acid solution in 1,4-dioxane was added under ice-cooling to neutralize, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dimethylformamide (37 mL), and acrylopromide (1.44 tn and 16.6 mmol), diisopropylethylamine (2.89 mL, 16.6 mmol), and the mixture was stirred in an 80 ° C oil bath for 6 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 10% saline were added to the system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 1: 3, V / V), and 3-hydroxy-1— (4-aryl-1-hydroxypropanol) of light brown crystals was obtained. 1.31, g of 1,3-year-old oxazole-2-yl) azetidine was obtained at a yield of 89%.
'H-NMR(400MHz, CDC 13)： <5 7.81 (1H, s)， 6.05-5.94 (1 H, m) , 5.40-'H-NMR (400MHz, CDC 1 3): <5 7.81 (1H, s), 6.05-5.94 (1 H, m), 5.40-
5.33 (1H， in) , 5.29-5.24 (1 Η， m)， 4.82-4.76 (1 Η， m) , 4.78 (2Η， dt, J=5.9, 1.5Hz), 4.40 (2Η, dd, J=6.6, 10.3Hz) , 4.06 (2Η， dd， J=10.3,5.33 (1H, in), 5.29-5.24 (1Η, m), 4.82-4.76 (1Η, m), 4.78 (2Η, dt, J = 5.9, 1.5Hz), 4.40 (2Η, dd, J = 6.6 , 10.3Hz), 4.06 (2Η, dd, J = 10.3,
4.4Hz) , 2.34 (1Η, d， J = 5.9Ηζ)； 4.4Hz), 2.34 (1Η, d, J = 5.9Ηζ);
MS (El) m/z: 224 (M+) . MS (El) m / z: 224 (M +).
(6 b) 1 — （4ーァリル才キシカルボ二ルー 1 ， 3—才キサゾールー 2— ィル） — 3—メタンスルホニル才キシァゼチジン (6 b) 1 — (4-aryl xylcarbone 1,3-xoxazole-2-yl) — 3-methanesulfonyl xixazetidine
実施例 6 (6 a) で製造した 3—ヒドロキシー 1 一 （4ーァリル才キシカルボ 二ルー 1， 3—才キサゾールー 2—ィル） ァゼチジン （1.31g， 5.88關 ol) を 無水塩化メチレン 40mL に溶解し、 氷冷下にてメタンスルホニルクロリ ド  Example 6 3-Hydroxy-11- (4-aryloxyxylcarboxy-1,3-oxazole-2-yl) azetidine (1.31 g, 5.88) prepared in (6a) was dissolved in 40 mL of anhydrous methylene chloride. Methanesulfonyl chloride under ice cooling
(683 ML, 8.82mmol)、 卜リエチルァミン （1.24mし， 8.82mmol) を加え、 その まま 4時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応系内に酢酸ェチルと飽和重曹水を加 え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル， 1:2， v/v) にて精製し、 淡褐色結晶の 1 一 （4—ァリル才キシ力ルポニル— 1 , 3— 才キサゾールー 2—ィル） 一 3—メタンスル木ニル才キシァゼチジンを 1.68g, 収率 95¾で得た。 · 'H - NMR(400MHz， CDCI3)： δ 7.84 (1H， s)， 6.05-5.94 (1 H, m) , 5.41-(683 ML, 8.82 mmol) and triethylamine (1.24 m, 8.82 mmol) were added, and the mixture was stirred for 4 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 1: 2, v / v) to obtain light brown crystals of 1- (4-allyl). 1,3-Methylsulfonyl-3-cyxazetidine was obtained in a yield of 1.68 g in a yield of 95¾. · 'H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.84 (1H, s), 6.05-5.94 (1 H, m), 5.41-
5.34 (2H， m) , 5.30-5.25 (1 H, m) , 4.80 (2H, dt, J = 5.9, 1.5Hz) , 4.53 (2H， ddd, J=8.8, 5.9， 1.5Hz), 4.35 (2H, ddd， J=11.0, 4.4, 1.5Hz) , 3.09 (3H，s) ; 5.34 (2H, m), 5.30-5.25 (1 H, m), 4.80 (2H, dt, J = 5.9, 1.5Hz), 4.53 (2H, ddd, J = 8.8, 5.9, 1.5Hz), 4.35 (2H , ddd, J = 11.0, 4.4, 1.5Hz), 3.09 (3H, s);
MS (FAB) m/z: 303 (M+H)+. MS (FAB) m / z: 303 (M + H) + .
(6 c) 3—ァセチルチオ一 1 一 （4—ァリルォキシカルボ二ルー 1， 3— 才キサゾール— 2—ィル） ァゼチジン (6c) 3-Acetylthio 1- (1-aryloxycarbonyl 1,3-dioxazole-2-yl) azetidine
実施例 6 (6 b) で製造した 1 一 （4ーァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—才 キサゾ一ルー 2—ィル) - 3一メタンスルホニル才キシァゼチジン (1.69g， 5.59miiiol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、 室温下にてチ才酢酸カリ ゥ厶 （3.83g， 33.5mmol) を加え、 80°C油浴にて 10時間攪拌した。 反応終了確 認後、 反応系内に酢酸ェチルと 10%食塩水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽 出した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル， 2:1， v/v) にて精製し、 淡褐色固体の 3—ァセチルチオ一 1 一 (4ーァリルォキシカルボニル— 1， 3一才キサゾール— 2—ィル) ァゼチジ ンを 905mg、 収率 57%で得た。  Example 6 (11) (4-aryl xylcarbone 1,3-xoxazolu-2-yl) -3-1-methanesulfonyl xixazetidine (1.69 g, 5.59miiiol) produced in Example 6 (6b) was treated with 35 mL of dimethylformamide. Was added at room temperature, and potassium acetate (3.83 g, 33.5 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred in an 80 ° C oil bath for 10 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 10% saline were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 2: 1, v / v) to give a light brown solid of 3-acetylthio-111- (4-aryloxycarbonyl). — 1,3-year-old xazol-2-yl) azetidine was obtained in 905 mg in a yield of 57%.
'H-NMR(400MHz, CDCI3)： δ 7.82 (1Η, s)， 6.04-5.94 (1H， m)， 5.40- 5.33 (1H, m) , 5.29-5.24 (1Ή， m)， 4.79 (2Ή， dt， J = 5.9, 1.5Hz) , 4.60 (2H， t， J=8.8Hz) , 4.44-4.35 (1H， m) , 4.07 (2H, dd， J=8.8, 5.9Hz) , 2.35 (3H, s)； 'H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.82 (1Η, s), 6.04-5.94 (1H, m), 5.40-5.33 (1H, m), 5.29-5.24 (1Ή, m), 4.79 (2Ή, dt, J = 5.9, 1.5Hz), 4.60 (2H, t, J = 8.8Hz), 4.44-4.35 (1H, m), 4.07 (2H, dd, J = 8.8, 5.9Hz), 2.35 (3H, s );
MS (FAB) m/z: 305 ( +Na)+. MS (FAB) m / z: 305 (+ Na) + .
( 6 d ) p—ニトロべンジル （5 S， 6 S) — 2—ジフエニルホスホリル才 キシ一 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶一 3—力 ルポキシレー卜 (6 d) p-Nitrobenzyl (5 S, 6 S)-2-diphenylphosphoryl 6-[(R)-1-hydroxyethyl] 1-lubapen 1-2-1-3-force Rupoxylate
p—二卜口べンジル （5 S， 6 S) — 6— [ (R) — 1 —ヒドロキシェチル] p—Nitroguchi Benzil (5 S, 6 S) — 6— [(R) — 1 —hydroxyethyl]
― 2一才キソカルバペナ厶— 3—カルボキシレー卜（特開昭 59— 1 6892号 に記載； 2.96g、 8.51mmol) をァセ卜二卜リル 60mL に溶解し、 窒素雰囲気下， 0°Cにてジイソプロピルェチルァミン （1.63mし 9.36mmol) とジフエニルホス ホリルクロリ ド （1.95mし、 9.36mmol) を加え、 そのまま 40分間攪拌した。 この 反応液を精製せずにこのまま次の反応に用いた。 ―2 years old oxocarbapenam-3-carboxylate (described in JP-A-59-16892; 2.96 g, 8.51 mmol) was dissolved in 60 mL of acetate nitrile, and the solution was heated to 0 ° C under nitrogen atmosphere. Then, diisopropylethylamine (1.63 m and 9.36 mmol) and diphenylphosphoryl chloride (1.95 m and 9.36 mmol) were added, and the mixture was stirred for 40 minutes. this The reaction solution was used for the next reaction without purification.
( 6 e ) p—二卜口べンジル （5 S， 6 S) 一 2— [ 1 — ( 4—ァリル才キ シカルボ二ルー 1， 3—才キサゾール— 2—ィル） ァゼチジン一 3 —ィル] チォ - 6 - [ ( R) — 1 一ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボ キシレー卜 (6 e) p-Nitroguchi benzyl (5 S, 6 S) 1 2-[1-(4-year-old carbone 1, 3-year-old oxazole-2 -yl) azetidine 1-3- Le] Chio-6-[(R) — 1 Hydroxyethyl] 1 Lubapen — 2 — Amu — 3 — Carboxylate
実施例 6 ( 6 c ) で製造した 3 —ァセチルチオ— 1 — ( 4ーァリルォキシカル ボニル— 1， 3—才キサゾール— 2—ィル） ァゼチジン （1.60g、 5.67tnmol) をジメチルホルムアミド 35mL に溶解し、 窒素雰囲気下、 室温にてヒドラジン 酢酸塩 （0.63g、 6.80mmol) を加え、 そのまま 30分間攪拌した。 反応終了確認 後、 窒素雰囲気下、 氷冷にて系内に実施例 6 ( 6 d ) で製造した p—二卜口ベン ジル （5 S， 6 S ) — 2—ジフエニルホスホリル才キシ一 6— [ ( R) — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜のァセトニ卜 リル溶液を滴下し、 続いてジイソプロピルェチルァミン （3.20mし  Example 6 3 -Acetylthio-1-(4-aryloxycarbonyl-1,3-xazole-2-yl) azetidine (1.60 g, 5.67 tnmol) prepared in (6c) was added to 35 mL of dimethylformamide. And hydrazine acetate (0.63 g, 6.80 mmol) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction, the mixture was cooled in an ice-cooled system under a nitrogen atmosphere and placed in the system under the conditions of Example 6 (6d). — [(R) — 1 — Hydroxicetyl] One-pot Lubapen 1 — 2-Emmou 3 — Acetonitrile solution of carboxylate is added dropwise, followed by diisopropylethylamine (3.20 m
18.37mmol) を加え、 氷冷下、 2時間攪拌した。 反応終了確認後、 反応系内に酢 酸ェチルと 10%食塩水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得られた有機 層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (シクロへキサン：酢酸ェチル， 20:80-0: 100， V/V) にて精製し、 p—ニトロ ベンジル （5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — ( 4ーァリル才キシカルボ二ルー 1， 3— 才キサゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) — 1 —ヒ ドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレー卜を淡黄色ァモ ルファスとして 2.57g、 収率 79· 3%で得た。 18.37 mmol), and the mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and 10% saline were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (cyclohexane: ethyl acetate, 20: 80-0: 100, V / V), and p-nitrobenzyl (5S, 6S) —2 -— [ 1 — (4-aryl xylcarbone 1,3—xazol-2-yl) azetidine-1 3-yl] thi- 6 — [(R) —1—hydroxyshetil] —l-lubapen 1—2—am 2.57 g of 3-carboxylate was obtained as pale yellow amalfas in a yield of 79.3%.
,'H-NMR(400MHz, CDCI3)： δ 8.22 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.83 (1H, s)， 7.64 (2H， d， J = 8.8Hz)， 6.03-5.94 (1 H， tn) , 5.49 (1H， d, J = 13.6Hz) , 5.39- 5.34 (1H, m)， 5.29-5.26 (1 H， m) , 5.25 (1H, d， J = 13.6Hz) , 4.79 (2H， d, J=5.9Hz) , 4.55 (2H, q， J=7.6Hz) , 4.31-4.03 (5H, m) , 3.23 (1H， dd, J=7.0, 2.6Hz) , 3.12-2.96 (2H， tn) , 2, 25-1.50 (lH，m)， 1.37 (3H， d， J = 5.9Hz)； MS (FAB) m/z: 571 ( +H)+. , 'H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03-5.94 (1 H , Tn), 5.49 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.39-5.34 (1H, m), 5.29-5.26 (1 H, m), 5.25 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.79 (2H , D, J = 5.9Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.6Hz), 4.31-4.03 (5H, m), 3.23 (1H, dd, J = 7.0, 2.6Hz), 3.12-2.96 (2H, tn), 2, 25-1.50 (lH, m), 1.37 (3H, d, J = 5.9Hz); MS (FAB) m / z: 571 (+ H) + .
( 6 f ) p—二卜口べンジル （5 S， 6 S ) — 2— [ 1 - ( 4一モルホリノ カルボニル— 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6 _ [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキ シレー卜 (6 f) p—Nitroguchi Benzyl (5 S, 6 S) — 2— [1-(4 -Morpholino carbonyl-1, 3-year-old oxazolu-l-2-yl) azetidine-1-3- yl] 6 _ [(R) — 1 — Hydroxyethyl] One Lubapen — 2 — Amu — 3 — Carboxylate
実施例 6 ( 6 e ) で製造した p—二トロべンジル （5 S， 6 S ) 一 2— [ 1 - ( 4—ァリル才キシカルボ二ルー 1， 3—チアゾ一ルー 2 —ィル） ァゼチジン— 3 _ィル] チ才ー 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン一 2—ェ 厶一 3 —カルボキシレー卜 （1.27g、 2.23mmol) をテ卜ラヒドロフラン 30mL に溶解し、 ジメドン （0.16g、 1.12mmol)、 パラジウム （0 ) テ卜ラキス卜リフ ェニルホスフィン （0.13g、 0.11mmol)、 卜リフエニルホスフィン （0.13g、  P-Nitrobenzil (5S, 6S) -1-2- [1- (4-arylaryl xycarbone-1,3-thiazo-1-ru-2-yl) azetidine prepared in Example 6 (6e) — 3 _ yl] 才 ー — R 6 — [(R) — 1 — Hydroxyethyl] 1-Lubapene 12 — ham 13 — Carboxylate (1.27 g, 2.23 mmol) dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran And dimedone (0.16 g, 1.12 mmol), palladium (0) tetrakistriphenylphosphine (0.13 g, 0.11 mmol), triphenylphenylphosphine (0.13 g,
0.50tnmol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温にて 30分間攪拌した。 反応終了確認後、 窒素雰屈気下、 氷冷にてジイソプロピルェチルァミン （0.47mし 2.68mmol)、 モルホリン （0.23mし、 2.68mmol)、 ジェチルホスホリルシアニド （0.41mL、 (0.50 tnmol) and stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. After confirming the completion of the reaction, diisopropylethylamine (0.47m or 2.68mmol), morpholine (0.23m or 2.68mmol), getyl phosphoryl cyanide (0.41mL,
2.68mmol) を加え、 室温にて 3時間攪拌後、 同温で一夜放置した。 反応終了確認 後、 反応系内に酢酸ェチルと水を加え、 水層を酢酸ェチルで分液抽出した。 得ら れた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラ厶クロマ卜グラフィー (酢酸ェチル： メタノール， ' 100:0- 90: 10， After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was allowed to stand at the same temperature overnight. After confirming the completion of the reaction, ethyl acetate and water were added to the reaction system, and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, '100: 0-90: 10,
V/V) にて精製し、 p—ニトロべンジル （5 S， 6 S ) — 2— [ 1 — ( 4一モル ホリノカルボニル— 1 , 3—才キサゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才一 6— [ ( R) — Ί ーヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2 —ェ厶ー 3—力 ルポキシレー卜を淡黄色アモルファスとして 1.04g、 収率 77.8%で得た。 V / V) and purified by p-nitrobenzyl (5S, 6S) —2— [1— (4-mol holinocarbonyl-1,3—year-old oxazole-2-yl) azetidine-1— 6-[(R) -Ί-hydroxyethyl] -l-lappaen 2-l-am-l-l-l-poxylate was obtained as a pale yellow amorphous in 1.04 g with a yield of 77.8%.
'H-NMR(400MHz ，CDCI3) : 6 8.22 (2H， d， J = 8.8Hz) , 7.73 (1H， s)， 7.65 (2H， d， J=8.8Hz), 5.50 (1H， d， J = 13.9Hz) , 5.25 (1H, d， J = 13.9Hz) , 4.51 (2H， q， J = 8.1Hz) , 4.31-4.07 (5H, m) , 4.31-3.50 (8H， m) , 3.22 (1H， dd， J=7.0, 2.6Hz)， 3.12-2.98 (2H, m) , 2.25-1.50 (1H, m) , 1.37 (3H, d, J=5.9Hz)； MS (FAB) tn/z: 600 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): 6 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.9Hz), 5.25 (1H, d, J = 13.9Hz), 4.51 (2H, q, J = 8.1Hz), 4.31-4.07 (5H, m), 4.31-3.50 (8H, m), 3.22 (1H , Dd, J = 7.0, 2.6Hz), 3.12-2.98 (2H, m), 2.25-1.50 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 5.9Hz); MS (FAB) tn / z: 600 (M + H) + .
( 6 g) ( 5 S , 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4—モルホリノカルボ二ルー 1， 3 一才キサゾ—ルー 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R) - 1 - ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—力ルボン酸ナトリウム塩 実施例 6 ( 6 f ) で製造した p—ニトロべンジル （5 S， 6 S ) 一 2— [ 1 - (4一モルホリノカルボ二ルー 1， 3—才キサゾール— 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チォー 6— [ ( R) — 1 ーヒドロキシェチル] —力ルバペン— 2—ェ 厶ー 3—力ルポキシレ一卜 （1.00g、 1.67mmol) をテトラヒドロフラン 30mし 0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液 （ρΗ7· 0) 30mLに溶解し、 7.5% パラジウム炭素(6 g) (5 S, 6 S)-2-[1-(4-Morpholinocarboneru 1, 3 1 year old xazo-2-yl) azetidine-3-yl] 3-6-[ (R) -1 -Hydroxyethyl] -l-rubapen-l-l-l-l-l-l-l-rubonic acid sodium salt p-Nitrobenzyl (5S, 6S) -l prepared in Example 6 (6f) — [1-(4-Morpholinocarbone 1,3-dioxazole— 2-yl) azetidine-1-3-yl] Thio 6— [(R) — 1-hydroxyethyl] —Power Lubapen— 2— A solution of 3-hydroxypropyl (1.00 g, 1.67 mmol) in 30 mL of tetrahydrofuran was dissolved in 30 mL of 0.1 M sodium phosphate buffer (ρΗ70), and 7.5% palladium carbon was dissolved.
(I. OOg) 存在下、 30°Cにて接触水素還元を 2時間行った。 反応終了確認後、 反応 混合物を濾過し、 濾液にジェチルエーテル、 及び蒸留水を加え、 分液操作を行つ た。 水層を減圧下濃縮し、 Chromatorex-ODS DM1020T (富士シリシァ株式会社 製） を用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー （蒸留水：ァセ卜二トリ ル， 100:0-95:5, V/V) にて精製し、 凍結乾燥することによって目的化合物で ある （5 S， 6 S ) - 2 - [ 1 - ( 4—モルホリノカルボニル— 1， 3—才キサ ゾ―ル— 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R) _ 1 —ヒドロキ シェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—力ルポン酸ナ卜リゥ厶塩を白色固体と して 327mg、 収率 40.3%で得た。 In the presence of (I. OOg), catalytic hydrogen reduction was performed at 30 ° C for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, dimethyl ether and distilled water were added to the filtrate, and a liquid separation operation was performed. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and reversed-phase silica gel column chromatography using Chromatorex-ODS DM1020T (manufactured by Fuji Silica) (distilled water: acetate nitrile, 100: 0-95: 5, V / V) )) And freeze-dried to give the desired compound (5S, 6S) -2- [1- (4-morpholinocarbonyl-1,3-hydroxyxazole-2-yl) azetidine 1-yl]-6-[(R) _1-Hydroxyl)-Lubapen 1-2-am-3-potassium trisulfonate 327mg as a white solid, yield 327mg Obtained at 40.3%.
UV(H20) 300， 222 nm; UV (H 2 0) 300, 222 nm;
IR(KBr) v max 1758, 1619， 1463， 1441, 1388, 1247, 1114 cm"'; IR (KBr) v max 1758, 1619, 1463, 1441, 1388, 1247, 1114 cm "';
'H-N R(400MHz ，D20， TSP)： δ 7.77 (1H, s)， 4.62-4.56 (2H, m) , 4.34- 4.19 (3H， m) , 4.11-4.07 (2H， m)， 3.90-3.55 (8H, m)， 3.41 (1H， dd, J=6.6, 2.6Hz) , 3.16-3.04 (2H， m) , 1.29 (3H， d， J=6.6Hz)； 'HN R (400MHz, D 2 0, TSP): δ 7.77 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 4.34- 4.19 (3H, m), 4.11-4.07 (2H, m), 3.90- 3.55 (8H, m), 3.41 (1H, dd, J = 6.6, 2.6Hz), 3.16-3.04 (2H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.6Hz);
MS (FAB) m/z: 487 (M+H)+. MS (FAB) m / z: 487 (M + H) + .
(実施例 7 ) (Example 7)
1 - (ィソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル （5 S， 6 S) 一 2— [ 1 — ( 4—力ルバモイルー 1， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィ ル] チォ— 6— [ (R) — Ί ーヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶一 3 —カルボキシレー卜 （化合物番号 2-529番の化合物の 1― (イソプロポキシカル ボニル才キシ） ェチルエステル） 1- (Isopropoxycarbonyl) xy (5S, 6S) 1 2— [1— (4—Lubamoyl 1,3—Axazo 1—2—yl) azetidine 1—3 6-[(R) -hydroxyhydroxy]]-l-bapene-2-em-l-3-carboxylate (Compound No. 2-529 of compound 1- (isopropoxycarbonyl) ) Ethyl ester)
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0001
実施例 5で製造した （5 S， 6 S) 一 2— [ 1 - (4一力ルバモイルー 1， 3 —才キサゾール一 2—ィル） ァゼチジン— 3—ィル] チ才— 6— [ (R) - 1 - ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—力ルボン酸ナトリウム塩  (5S, 6S) -l- [1-(4-l-lubamoyl-l, 3-l-xazol-l-l-yl) azetidine- 3-l-l] l-l-l-l-l- (l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-lr R)-1 -Hydroxyethyl] One-strength lubapen—2-heme—3-—Rhuvonic acid sodium salt
(1 Hmg, 0.425mmol) をジメチルァセ卜アミド 9mL に溶解し、 窒素雰囲気下, 0°Cにて 1ーョードエチル—イソプロピルカーボネート （132mg、 0.510mmol) を加え、 そのまま 1時間 拌した。 反応終了後、 反応系内に酢酸ェチルを加え有 機層を 10¾！食塩水、 5%チ才硫酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウ厶で乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラ厶クロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール， 100:0-93:7， v/v) にて 精製し、 1 — (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル （5 S, 6 S) 一 2— (1 Hmg, 0.425 mmol) was dissolved in 9 mL of dimethylacetamide, and 1-iodoethyl-isopropylcarbonate (132 mg, 0.510 mmol) was added at 0 ° C under a nitrogen atmosphere, followed by stirring for 1 hour. After completion of the reaction, add ethyl acetate to the reaction system to make the organic layer 10¾! The extract was washed successively with a saline solution and a 5% aqueous sodium sulfate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol, 100: 0-93: 7, v / v) to give 1- (isopropoxycarbonyl) ethyl (5S, 6S). ) 1 2—
[ 1 — (4—力ルバモイル— 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ァゼチジン一 3— ィル] チォ— 6— [ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] —力ルバペン一 2—ェ厶— 3—カルボキシレートを淡黄色のアモルファス状固体として 166mg、 収率 75%で 得た。  [1 — (4-Lumbamoyl—1,3-thiazole-2-yl) azetidine-1- 3-yl] Thi— 6— [(R) — 1 —Hydroxyethyl] —L-levapen-1—2-am — 166 mg of 3-carboxylate was obtained as a pale yellow amorphous solid in a yield of 75%.
'H-NMR(400MHz ，CDCI3) : δ 7.80 (1Η, s) , 6.89 (0.5H, q, J = 5.9Hz) , 6.87 (0.5H, q， J = 5.9Hz) , 6.67 (1H， bs) , 5.49 (1H, bs), 4.96-4.86 (1H， m) , 4.54-4.47 (2H, m)， 4.26-4.15 (3H, m) , 4.14-4.07 (2H， m)， 3.19-3.15 (1H， m) , 3.09-2.96 (2H, m)， 1.9.6-1.92 .(1H, m) , 1.60-1.58 (3H， m)， 1.36-1.28 (9H, m) ; 'H-NMR (400 MHz, CDCI 3 ): δ 7.80 (1Η, s), 6.89 (0.5H, q, J = 5.9 Hz), 6.87 (0.5H, q, J = 5.9 Hz), 6.67 (1H, bs ), 5.49 (1H, bs), 4.96-4.86 (1H, m), 4.54-4.47 (2H, m), 4.26-4.15 (3H, m), 4.14-4.07 (2H, m), 3.19-3.15 (1H , M), 3.09-2.96 (2H, m), 1.9.6-1.92. (1H, m), 1.60-1.58 (3H, m), 1.36-1.28 (9H, m);
MS (FAB) m/z: 525 ( + H) + ; HRMS(ESI) tn/z: cal cd. For C22H2809N4SNa (M+Na) + : 547.1474. Found 547.1473. MS (FAB) m / z: 525 (+ H) + ; HRMS (ESI) tn / z: cal cd.For C 22 H 28 0 9 N 4 SNa (M + Na) + : 547.1474.Found 547.1473.
(実施例 8 ) (Example 8)
1 - (イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル （5 S , 6 S ) 一 2— [ 1 - (4一モルホリノカルボニル— 1 , 3—才キサゾ一ルー 2 —ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才— 6— [ ( R ) 一 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ 厶— 3—力ルポキシレート （化合物番号 2- 590番の化合物の 1 — (イソプロポキ シカルボニル才キシ） ェチルエステル）  1- (Isopropoxycarbonyl) xethyl (5S, 6S) 1-2- [1- (4-Morpholinocarbonyl-1,3-3-year-old azozol-2-yl) azetidine-1-3-yl] Age—6 — [(R) -1-1—Hydroxyethyl] One-Lubapen—2-Em—3-—Holepoxylate (Compound No. 2-590 of Compound No. 1— (Isopropoxycarbonyl-sulfoxy) ethyl ester)
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
実施例 6で製造した （5 S， 6 S) — 2— [ 1 — （4—モルホリノカルボニル - 1 , 3—才キサゾールー 2—ィル） ァゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6—  (5S, 6S) produced in Example 6—2— [1— (4-morpholinocarbonyl-1,3,3-xoxazole-2-yl) azetidine-1-3-yl] thix-6—
[ ( R) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバペン— 2—ェ厶ー 3—カル ン酸ナ トリウム塩 （79mg、 0. 162minol) をジメチルァセ卜アミド 5mL に溶解し、 窒 素雰囲気下、 0°Cにて 1 —ョードエチル—イソプロピルカーボネー卜 （55mg、 [(R) -1—Hydroxyethyl] 1-Lubapen-2-ammonium-3-carboxylate sodium salt (79mg, 0.162minol) is dissolved in 5mL of dimethylacetamide, and dissolved in a nitrogen atmosphere. At ° C 1—Eodoethyl-isopropyl carbonate (55mg,
0.211mmol) を加え、 そのまま〗時間攪拌した。 反応終了後、 反応系内に酢酸ェ チルを加え有機層を 10%食塩水、 〗0%チ才硫酸ナトリウム水溶液、 飽和重曹水、 水、 飽和: k塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液 を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル， 1 :4; 酢酸土チル： メタノール， 100:0— 93:7， v/v) にて精製し、 1 一 （イソプロポキシカルボニル才キシ） ェチル （5 S , 6 S ) - 2— [ 1 一 （4—モルホリノカルポ二ルー 1 ， 3—才キサゾ一ルー 2—ィル） ァ ゼチジン一 3—ィル] チ才ー 6— [ ( R ) — 1 —ヒドロキシェチル] 一力ルバべ ン— 2 —ェ厶— 3—カルボキシレー卜を淡黄色のアモルファス状固体として 68.0 mg, 収率 70%で得た。 0.211 mmol), and the mixture was stirred as it was for〗 hour. After completion of the reaction, ethyl acetate was added to the reaction system, and the organic layer was washed successively with 10% saline,〗 0% aqueous sodium sulfate solution, saturated aqueous sodium bicarbonate, water, and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate, 1: 4; acetyl acetate: methanol, 100: 0—93: 7, v / v) to obtain 1-isopropoxy. Carbonyl ethoxy (5 S, 6 S)-2-[1-1 (4-Morpholino carpone 1, 3-oxazoline 1-2-yl) azetidine-1-3-yl] — [(R) — 1 —Hydroxyethyl] Ichirubaben — 2 —Amm— 3-Carboxylate as a pale yellow amorphous solid 68.0 mg, yield 70%.
IR(KBr) リ max 3414， 〗781， 1760， 1621, 1375， 1268 cm"1； IR (KBr) li max 3414,〗 781, 1760, 1621, 1375, 1268 cm "1;
'H-NMR(500 Hz ，CDCI3) : δ 7.74 (1H, s)， 6.89 (0.5H， q， J = 4.9Hz) ,'H-NMR (500 Hz, CDCI 3 ): δ 7.74 (1H, s), 6.89 (0.5H, q, J = 4.9 Hz),
6.87 (0.5H, q， J=4.9Hz) , 4.96-4.88 (1H， m)， 4.53-4.48 (2H， m) ,6.87 (0.5H, q, J = 4.9Hz), 4.96-4.88 (1H, m), 4.53-4.48 (2H, m),
4.25-3.65 (13H, m) , 3.18-3.16 (1H, m)， 3.09-2.96 (2H, m) , 1.75 (1H, d， J=4.9Hz) , 1.61-1.59 (3H， m) , 1.37-1.30 (9H， m) ; 4.25-3.65 (13H, m), 3.18-3.16 (1H, m), 3.09-2.96 (2H, m), 1.75 (1H, d, J = 4.9Hz), 1.61-1.59 (3H, m), 1.37- 1.30 (9H, m);
MS (FAB) m/z: 595 (M+H) + ; MS (FAB) m / z: 595 (M + H) + ;
圆 S(ESI) m/z: cal cd. For C26H34010N4SNa (M+Na) + : 617.1893. Found: 617.1902. 圆 S (ESI) m / z: cal cd.For C 26 H 34 0 10 N 4 SNa (M + Na) + : 617.1893. Found: 617.1902.
(試験例 1 ) (Test Example 1)
i n v i t ro抗菌活性 ■'  invitro antibacterial activity ■ '
抗菌活性は寒天平板希釈法によリ測定し、 種々の病原菌に対する最小発育阻止 濃度 （ t gZm I ) を求めた。 結果を表 6に示す。 表中、 比検菌 A、 B及び Cは 以下の通りである。  The antibacterial activity was measured by the agar plate dilution method, and the minimum inhibitory concentration (tgZmI) against various pathogens was determined. Table 6 shows the results. In the table, specific bacteria A, B and C are as follows.
A ： 黄色ブドウ球菌 20 9 P株 A: Staphylococcus aureus 20 9 P strain
B ： 肺炎球菌 1 0 664株 （ペニシリン耐性株） B: Streptococcus pneumoniae 10 664 strains (penicillin resistant strains)
C ： へモフィラス 'インフルエンザ 9 787株 （ 一ラク夕マーゼ産生株） なお、 本発明における試験化合物の構造式を示す。 C: Hemophilus' influenza 9 787 strain (Iraqi-mase producing strain) The structural formula of the test compound in the present invention is shown.
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0001
実施例 1の化合物 実施例 1の化合物の 1 Me体
Figure imgf000161_0002
Compound of Example 1 1 Me compound of the compound of Example 1
Figure imgf000161_0002
実施例 2の化合物 実施例 2の化合物の 1 Me体
Figure imgf000161_0003
Compound of Example 2 1 Me compound of compound of Example 2
Figure imgf000161_0003
実施例 3の化合物 実施例 3の化合物の 1 Me体
Figure imgf000161_0004
Compound of Example 3 1 Me compound of compound of Example 3
Figure imgf000161_0004
実施例 4の化合物 実施例 4の化合物の 1Me体
Figure imgf000161_0005
Compound of Example 4 1Me form of compound of Example 4
Figure imgf000161_0005
実施例 5の化合物 実施例 5の化合物の 1 Me体
Figure imgf000161_0006
Compound of Example 5 1 Me compound of compound of Example 5
Figure imgf000161_0006
実施例 6の化合物 実施例 6の化合物の 1 Me体 Compound of Example 6 1 Me form of the compound of Example 6
(表 6 ) (Table 6)
最小発育阻止濃度 g / m I ) 試験化合物 比検菌 (Minimum inhibitory concentration g / mI) Test compound Specific test
A B C 実施例 1の化合物 ；0.012 0.10 0.20 (実施例 1の化合物の IMe体 0.05 0.20 0.10 実施例 2の化合物 0.05 0.20 0.39 (実施例 2の化合物の IMe体 0.10 0.39 0.39 実施例 3の化合物 0.05 0.20 0.39 (実施例 3の化合物の 1Me体 0.10 0.39 0.39 実施例 5の化合物 0.025 0.20 0.39 (実施例 5の化合物の 1Me体 0.05 0.20 0.10 実施例 6の化合物 0.05 0.20 0.39 (実施例 6の化合物の 1Me体 0.05 0.20 0.39  ABC Compound of Example 1; 0.012 0.10 0.20 (IMe form of the compound of Example 1 0.05 0.20 0.10 Compound of Example 2 0.05 0.20 0.39 (IMe form of the compound of Example 2 0.10 0.39 0.39 Compound of Example 3 0.05 0.20 0.39 (1Me form of the compound of Example 3 0.10 0.39 0.39 Compound of Example 5 0.025 0.20 0.39 (1Me form of the compound of Example 5 0.05 0.20 0.10 Compound of Example 6 0.05 0.20 0.39 (1Me form of the compound of Example 6 0.05 0.20 0.39
以上の結果は、 本発明の化合物は強力な抗菌活性を有することを示している, The above results indicate that the compound of the present invention has strong antibacterial activity,
(試験例 2 ) (Test Example 2)
in vitro 抗菌活性 （殺菌効果）  In vitro antibacterial activity (bactericidal effect)
対数増殖期後期 （約 108 CFU/tnl) まで振盪培養した H. inf luenzae 12760 (BLNAR) の菌液に各化合物を 1/4， 1 あるいは 4XMIC 濃度で添加し、 37 °C で振盪培養を行った （各濃度につき 3 本の試験管を使用） 。 化合物添加 1， 2 及び 3 時間後に生菌数を測定した。 各濃度ごとに反復測定データ分散分析の手 法を用いて実施例化合物とその 1Me 体化合物の殺菌力について有意差検定を行 つた。 試験結果を表 7及び 8に示す。 Each compound was added at a concentration of 1/4, 1 or 4XMIC to the bacterial solution of H. influenzae 12760 (BLNAR) cultured with shaking to the late logarithmic growth phase (approximately 10 8 CFU / tnl), followed by shaking at 37 ° C. (Using three test tubes for each concentration). Viable cell counts were determined 1, 2 and 3 hours after compound addition. A significant difference test was performed on the bactericidal activity of the example compound and its 1Me compound using the method of repeated analysis data variance analysis for each concentration. The test results are shown in Tables 7 and 8.
(表 7) 添加後時間 （h) 試験化合物 濃度 （XMIC) 生菌数 （Log,。 CFU/ml) コン 卜ロー レ 8.4 コン 卜ローゾレ 8.3 実施例 1の化合物 1/4 7.8 (Table 7) Time after addition (h) Test compound concentration (XMIC) Viable cell count (Log, CFU / ml) Control 8.4 Control 8.3 Compound of Example 1 1/4 7.8
1 7.1 4 6.5 実施例 Ίの化合物の IMe体 1/4 8.2  1 7.1 4 6.5 IMe form of the compound of Example 1 1/4 8.2
1 7.9 4 7.0 コン 卜ローノレ 8.8 実施例 1の化合物 1/4 4  1 7.9 4 7.0 Control 8.8 Compound of Example 1 1/4 4
1 '.3 4 6. 実施例 1の化合物の IMe体 1/4 8.4  1 '.3 4 6. IMe form of the compound of Example 1 1/4 8.4
1 7.9 4 7.2 コ ン 卜ローリレ 8.9 実施例 1の化合物 1/4  1 7.9 4 7.2 Control 8.9 Compound of Example 1 1/4
1  1
4 実施例 1の化合物の IMe体 1/4 8.2 Four IMe form of the compound of Example 1 1/4 8.2
1 7.3  1 7.3
4 7.2  4 7.2
実施例の化合物は全ての濃度でその IMe 体より有意 （1/4XMIC: Pく 0.01， 1 XMIC: Pく 0.01, 4XMIC: Pく 0.05) に生菌数を減少させた。 The compounds of the Examples significantly reduced the viable cell count at all concentrations (1 / 4XMIC: P 0.01, 1 XMIC: P 0.01, 4XMIC: P 0.05) than their IMe form.
(表 8) 添加後時間 （h) 試験化合物 濃度 （XMIC) 生菌数 （Log,„ CFU/ml) コント口ール コン卜ロール 実施例 5の化合物 1/4 8.0 (Table 8) Time after addition (h) Test compound concentration (XMIC) Viable cell count (Log, ΔCFU / ml) Control Control Compound of Example 5 1/4 8.0
1 7.3  1 7.3
4 7.1 実施例 5の化合物の IMe体 1/4 8.3  4 7.1 IMe form of the compound of Example 5 1/4 8.3
1 8.2  1 8.2
4 7.1 コント口ール 8.9 実施例 5の化合物 1/4 7.8  4 7.1 Control 8.9 Compound of Example 5 1/4 7.8
1 7.2  1 7.2
4 6.6 実施例 5の化合物の IMe体 1/4 8.3 4 6.6 IMe form of the compound of Example 5 1/4 8.3
1 7.9  1 7.9
4 7.2 コン卜ロール 9.0 実施例 5の化合物 1/4 7.4  4 7.2 Control 9.0 Compound of Example 5 1/4 7.4
1 7.4  1 7.4
4 6.9 実施例 5の化合物の 1 Me体 1 /4 8.2  4 6.9 1 Me form of compound of Example 5 1/4 8.2
1  1
4 1  4 1
実施例の化合物は全ての濃度でその IMe 体より有意 （1/4XMI P〈0.01， 1 X M I C： P<0.001, 4XMIC: P<0.05) に生菌数を減少させた。 以上の結果は、 本発明の化合物は、 その 1Me体に比べて強力な殺菌活性を有す ることを示している。 The compounds of the Examples significantly reduced the viable cell count at all concentrations (1 / 4XMIP <0.01, 1XMIC: P <0.001, 4XMIC: P <0.05) than their IMe form. The above results indicate that the compound of the present invention has a stronger bactericidal activity than its 1Me form.
(試験例 3 ) (Test Example 3)
in vivo 抗菌活性 （マウス感染治療実験）  In vivo antibacterial activity (mouse infection treatment experiment)
4 週齢の ddY 系雄性マウス （日本エスエルシ一） に、 H. inf luenzae 12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し （6X106 — 5X107 Four-week-old male ddY mice (Nippon S.L.C.) were inoculated intranasally with 0.1 ml of H. influenzae 12760 (BLNAR) intranasally ( 6 × 10 6 — 5 × 10 7
CFU/mouse) 、 感染を惹起した。 感染 1及び 6 時間後に被験化合物 （20 mg/kg) 及びシラスタチン （CS。 20 mg/kg、 1H 体のみ） を皮下に 0.1 ml 投 与した。 マウスは 1 群 7 匹を使用し、 感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数 を測定し、 コントロール （治療無し） との差を計算した。 試験結果を表 9に示す c CFU / mouse) and caused infection. One and six hours after infection, 0.1 ml of the test compound (20 mg / kg) and cilastatin (CS, 20 mg / kg, 1H form only) were subcutaneously administered. Seven mice were used per group and dissected 20 hours after infection to determine the bacterial count in the lungs. Was measured and the difference from the control (no treatment) was calculated. C showing test results in Table 9
(表 9 ) 厂 ル (Table 9)
ϋ LOg10 し卜 I 1 UilgS tip 1 レ -ώ>· J_ f» c ϋ LOg 10 I I 1 UilgS tip 1 レ -ώ> · J_ f »c
実 5 1タリ 1 の 1じ 十し ί 1 l， y  Actual 5 1 tally 1 十 1 l, y
n 7  n 7
(芙 ί¾1タ (1 1 の 1じ口彻 1 Mei^ 、 芙 Φ ti也c Λ 1タϊΙリΙ z σ .ノ 1レじ《口 J物bfci _十l_ pし C I - 0 (1 1 (1 1 1 mouth 1 Mei ^, 1 Φ ti nya c Λ 1 Ι z σ. 1 1 《mouth J thing bfci _ 10 l_ p then C I-0
0 (実施例 2の化合物の 1 Me体 1.0 ) 0 (1 Me 1.0 of the compound of Example 2)
実施例 3の化合物 + CS 2.0  Compound of Example 3 + CS 2.0
(実施例 3の化合物の 1Me体 0.7 )  (1Me form of the compound of Example 3 0.7)
実施例 4の化合物 + CS 1.8  Compound of Example 4 + CS 1.8
(実施例 4の化合物の 1 Me体 1.2 ) (1 Me form of the compound of Example 4 1.2)
5 実施例 5の化合物 + CS 2.1 5 Compound of Example 5 + CS 2.1
(実施例 5の化合物の IMe体 0.4 )  (IMe form of the compound of Example 5 0.4)
実施例 6の化合物 + CS 1.6  Compound of Example 6 + CS 1.6
(実施例 6の化合物の 1Me体 0.8 ) 0  (1Me form 0.8 of the compound of Example 6) 0
(試験例 4 )  (Test Example 4)
i n vivo 抗菌活性 （マウス感染治療実験）  in vivo antibacterial activity (experimental treatment for mouse infection)
4 週齢の ddY 系雄性マウス （日本エスエルシー） に、 H. i nf luenzae  A 4-week-old male ddY mouse (Nippon SLC) was treated with H. inf luenzae
12760 (BLNAR) を鼻腔内に 0.1 ml 点鼻接種し （4x l06 CFU/mouse) 、 感染5 を惹起した。 感染 1及び 6 時間後に被験化合物 （20 mg/kg) 及びシラスタチ ン （CS。 20 tng/kg) の混合液を皮下に 0.1 ml 投与した。 マウスは 1 群 7 匹を使用し、 感染 20 時間後に解剖して肺内の菌数を測定し、 コン卜ロール (治療無し） との差を計算した。 試験結果を表 1 0に示す。 (表 1 0) 試験化合物 △ Log,0 CFU/I ungs 実施例 Ίの化合物 + CS 2.0 0.1760 ml of nasal instillation of 12760 (BLNAR) into the nasal cavity (4 × 10 6 CFU / mouse) induced infection 5. One and six hours after infection, 0.1 ml of a mixed solution of a test compound (20 mg / kg) and cilastatin (CS; 20 tng / kg) was subcutaneously administered. Seven mice were used per group, dissected 20 hours after infection, the number of bacteria in the lung was measured, and the difference from the control (no treatment) was calculated. Table 10 shows the test results. (Table 10) Test compound △ Log, 0 CFU / Iungs Compound of Example Ί + CS 2.0
(実施例 1の化合物の IMe体 + CS 0.9 )  (IMe compound of Example 1 + CS 0.9)
実施例 5の化合物 + CS 1.8  Compound of Example 5 + CS 1.8
(実施例 5の化合物の IMe体 + CS 0.9 )  (IMe form of compound of Example 5 + CS 0.9)
以上の結果は、 シラスタチンを用いた場合であっても、 本発明の化合物は、 そ の IMe体に比べて強力な抗菌活性を有することを示している。 The above results indicate that, even when cilastatin is used, the compound of the present invention has stronger antibacterial activity than its IMe form.
(製剤例 1 ) (Formulation Example 1)
注射剤  Injection
実施例 5の化合物 5 0 O m gを注射用蒸留水 5 m I に溶解し滅菌用フィルター を通した後凍結乾燥し、 注射用凍結乾燥製剤とする。  50 mg of the compound of Example 5 is dissolved in 5 ml of distilled water for injection, passed through a filter for sterilization, and then lyophilized to give a lyophilized preparation for injection.
(製剤例 2 ) (Formulation Example 2)
カプセル剤  Capsule
実施例 5の化合物 b 0 m g  Compound of Example 5 b 0 mg
乳糖. 1 2 8 m g  Lactose. 1 2 8 mg
卜ゥモロコシデンプン 7 0 m g  Starch sorghum starch 70 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 m g  Magnesium stearate 2 mg
2 5 0 m g c 250 mg c
上記処方の粉末を混合し、 6 0メッシュのふるいを通した後, の粉末を 2 5 0 m gの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。  The powder having the above formulation is mixed and passed through a sieve of 60 mesh, and the resulting powder is placed in a 250 mg # 3 gelatin capsule to prepare a capsule.
(製剤例 3 ) 錠剤 (Formulation Example 3) tablet
実施例 5の化合物 ¾ 0 m g  Compound of Example 5 ¾ 0 mg
乳糖 1 2 6 m g  Lactose 1 2 6 mg
卜ゥモロコシデンプン 2 3 m g  Sorghum starch 2 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 m g  Magnesium stearate 1 mg
2 0 0 m g。  200 mg.
上記処方の粉末を混合し、 卜ゥモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、 乾燥し た後、 打錠機によリ打锭して、 一錠 2 0 0 m gの錠剤とする。 この錠剤は必要に 応じて糖衣を施することができる。 産業上の利用可能性  The powder having the above formulation is mixed, wet-granulated with corn sorghum starch, dried, and then compressed with a tableting machine to give a tablet of 200 mg per tablet. These tablets can be sugar-coated if necessary. Industrial applicability
本発明の前記一般式 （ I ) を有する力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステル誘導体は、 優れた抗菌活性を有し、 各種病原細菌が産生 する) 8—ラクタマ—ゼに対して安定であり、 医薬、 特に抗菌剤として有用である <  The compound of formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester derivative thereof has excellent antibacterial activity and is produced by various pathogenic bacteria.) 8-Lactamase It is stable against

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
一般式  General formula
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0001
[式中、 R'は、  [Where R 'is
( Ί ) 式 COO R3で表される基 (Ί) group represented by the formula COO R 3
[式中、 R3は水素原子、 C,— C6アルキル基又は〇3- <36シクロアルキル基を 示す。 ] 、 Wherein, R 3 is a hydrogen atom, C, - shows a <3 6 cycloalkyl - C 6 alkyl group or 〇 3. ],
(2) 式 CO N R4R5で表される基 (2) a group represented by the formula CO NR 4 R 5
[式中、 R4及び R5は同一又は異なって、 水素原子、 C,一 C6アルキル基 （下 記の置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されていて もよい） 、 C3— 06シクロアルキル基、 3乃至 7員複素環基又は C6— 。ァリー ル基 （下記の置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換さ れていてもよい） を示すか、 或いは、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて 3乃至 7員含窒素複素環を形成する基 （下記の置換基群 Bから選択される同一又 は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） を示す] 、 [Wherein, R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a C, C 6 alkyl group (substituted by the same or different 1 to 3 groups selected from the following substituent group A) may be), C 3 - 0 6 cycloalkyl group, 3 to 7-membered heterocyclic group or C 6 -. An aryl group (which may be substituted with one or two identical or different groups selected from the following substituent group B) or, together with the nitrogen atom to which they are attached, 3 Or a group forming a 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (which may be substituted with 1 or 2 same or different groups selected from Substituent Group B below)],
(3 ) シァノ基、  (3) a cyano group,
(4) 式 C H2O R6で表される基 (4) a group represented by the formula CH 2 OR 6
[式中、 R6は水素原子、 C,一 C6アルキル基又は C3— C6シクロアルキル基] 又は、 [Wherein, R 6 is a hydrogen atom, a C, mono C 6 alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group], or
( 5 ) 式 C H2N R7R8で表される基 (5) a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8
[式中、 R7は水素原子、 C,— C6アルキル基、 C3— 06シクロアルキル基を示 し、 R8は水素原子、 Ci— C6アルキル基、 C3—〇6シクロアルキル基、 C,— C6 アルカノィル基、 （Cs— C,。ァリール） カルボニル基 （下記の置換基群 Bから 遷択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） 、 （C,— C6アルコキシ） カルボニル基、 5又は 6員芳香族複素環カルボニル基、 C,— C 6アルキルスルホニル基又は C6— 。ァリ一ルスルホニル基を示すか、 或いは、 R7及び R8はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてサクシイミド基 （フエ二 ル基と縮環していてもよい） を示す] Wherein, R 7 is a hydrogen atom, C, - C 6 alkyl group, C 3 - 0 6 shows a cycloalkyl group, R 8 is a hydrogen atom, CI- C 6 alkyl group, C 3 -〇 6 cycloalkyl Group, C, —C 6 alkanol group, (C s —C, .aryl) carbonyl group (may be substituted with one or two same or different groups selected from the following substituent group B) , (C, —C 6 alkoxy) carbonyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, C, —C 6 alkylsulfonyl group or C 6 —. Represents an arylsulfonyl group, or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a succinimide group (which may be fused with a phenyl group)
を示し、 Indicates that
R2は、 水素原子又は C,一 C6アルキル基を示し、 R 2 represents a hydrogen atom or a C, 1C 6 alkyl group,
nは、 1 、 2又は 3を示し、  n represents 1, 2 or 3,
, Xは、 硫黄原子又は酸素原子を示す。  , X represents a sulfur atom or an oxygen atom.
置換基群 Aは、 水酸基、 アミノ基 （1又は 2個の C,— C6アルキル基で S換さ れていてもよい） 、 力ルバモイル基 （ァミノ部分は 1又は 2個の Ci— C6アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 カルボキシル基、 シァノ基及び C,一 C6アルコ キシ基からなる群であり、 Substituent group A includes a hydroxyl group, an amino group (which may be S-substituted by one or two C, —C 6 alkyl groups), a carbamoyl group (the amino group is one or two Ci—C 6 An alkyl group), a carboxyl group, a cyano group and a C, 1C 6 alkoxy group;
置換基群 Bは、 ヒドロキシ C4アルキル基、 ァミノ C,一 C4アルキル基 (ァミノ部分は 1又は 2個の C,— C6アルキル基で置換されていてもよい） 、 力 ルバモイル基 （ァミノ部分は 1又は 2個の C,一 C6アルキル基で置換されていて もよい） 、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基 （ 1又は 2個の C,一 C6アルキル 基で置換されていてもよい） 、 C,一 C6アルコキシ基及び C,— C6アルキル基か らなる群である。 ] Substituent group B includes a hydroxy C 4 alkyl group, an amino C, mono C 4 alkyl group (an amino moiety may be substituted with one or two C, —C 6 alkyl groups), a carbamoyl group (amino The moiety may be substituted with 1 or 2 C, 1 C 6 alkyl groups), carboxyl group, hydroxyl group, amino group (may be substituted with 1 or 2 C, 1 C 6 alkyl groups) ), C, -C 6 alkoxy groups and C, -C 6 alkyl groups. ]
で表される力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘 導体。 2. 請求の範囲第 1項において、 R1が、 式 C 0 N R4R5で表される基、 シァ ノ基又は式 C H2N R7R8で表される基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理 上許容される塩若しくはエステル誘導体。 Or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof. 2. In Claim 1, R 1 is a group represented by the formula C 0 NR 4 R 5 , a cyano group or a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8. A compound or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
3. 請求の範囲第 1項において、 R1が、 式 CO N R4R5で表される基又は式 C H2N R 7 R8で表される基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容され る塩若しくはエステル誘導体。 3. In claim 1, R 1 is a compound represented by the formula CO NR 4 R 5 or a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt or ester derivatives.
4. 請求の範囲第 1項において、 R'が、 式 C 0 N R4R5で表される基である 力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 4. In claim 1, wherein, R 'has the formula C 0 NR 4 group in which force Rubapene厶compound or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative represented by R 5.
5. 請求の範囲第〗項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 R2 が、 水素原子又は C,— C3アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上 許容される塩若しくはエステル誘導体。 5. In any one of claims 1 to 4, wherein R 2 is a hydrogen atom or a C, —C 3 alkyl group, or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salts or ester derivatives.
6. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 R2 が、 水素原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはェ ステル誘導体。 6. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt or ester derivative thereof.
7. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか〗項において、 R3 が、 水素原子又は C,一 C3アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上 許容される塩若しくはエステル誘導体。 7. In any one of claims 1 to 6, wherein R 3 is a hydrogen atom or a C, 1-C 3 alkyl group or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salts or ester derivatives.
8. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項において、 R3 が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上 許容される塩若しくはエステル誘導体。 8. The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or an ester derivative.
9. 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 R4 が、 水素原子又は C,一 C3アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上 許容される塩若しくはエステル誘導体。 9. In any one of claims 1 to 8, wherein R 4 is a hydrogen atom or a C, 1C 3 alkyl group or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salts or ester derivatives.
1 0. 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか Ί項において、 R 4が水素原子、 メチル又はイソプロピル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬 理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 10. In any one of claims 1 to 8, wherein R 4 is a hydrogen atom, methyl or isopropyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or an ester derivative.
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 R5が、 水素原子、 C,一 C6アルキル基 （置換基群 Aから選択される同一又は異 なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） 又は 4乃至 6員含窒素複素環基で ある力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 11. In any one of claims 1 to 10, wherein R 5 is a hydrogen atom, a C, C 6 alkyl group (the same or a different one selected from substituent group A). Or a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 が、 水素原子、 C , - C 6アルキル基 （置換基群 Aから選択される同一又は異 なる 1乃至 3個の基で置換されていてもよい） 、 ァゼチジニル、 ピロリジニル又 はピペリジニル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル誘導体。 12. In any one of claims 1 to 10, is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group (the same or different 1 Or a azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl group, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか Ί項において、 R 4及び R 5が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員含窒素複素環 ' を形成する基 （置換基群 Bから選択される同一又は異なる Ί又は 2個の基で置換 されていてもよい） である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若し くはエステル誘導体。 13. In any one of claims 1 to 8, R 4 and R 5 are a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are bonded. (Which may be substituted with the same or different Ί or two groups selected from the substituent group B), or a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ester derivatives.
1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか Ί項において、 R14. In any one of claims 1 to 8, R
4及び R 5が、 それらが結合する窒素原子と一緒になつてァゼチジノ、 ピペラジノ, モルホリノ又はチオモルホリノ基 （これらの基は置換基群 Bから選択される同一 又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） である力ルバぺネ厶化合物 又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a azetidino, piperazino, morpholino or thiomorpholino group (these groups are substituted with one or two identical or different groups selected from substituent group B) Or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 4項から選択されるいずれか 1項において、 R 6が、 水素原子又は C ,一 C 3アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬 理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 15. In any one of claims 1 to 14, wherein R 6 is a hydrogen atom or a C 1, C 3 alkyl group, or a pharmacological compound thereof. Or an acceptable salt or ester derivative.
1 6 . 請求の範囲第 Ί項乃至第 Ί 4項から選択されるいずれか 1項において、 R 6が、 水素原子である力ルバベネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル誘導体。 16. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 6 is a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項において、 R 7が、 水素原子又は C ,一 C 3アルキル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬 理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 17. In any one of claims 1 to 16, R 7 is a hydrogen atom compound or a drug thereof, wherein R 7 is a hydrogen atom or a C 1, C 3 alkyl group. A physiologically acceptable salt or ester derivative.
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項において、 R 7が、 水素原子又はメチル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容さ れる塩若しくはエステル誘導体。 18. In any one of claims 1 to 16, wherein R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Ester derivatives.
Ί 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項から選択されるいずれか 1項において、 R 7が、 水素原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル誘導体。 Ί9. In any one of claims 1 to 16, wherein R 7 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. Derivatives.
2 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 Ί 9項から選択されるいずれか Ί項において、 R 8が、 水素原子、 C , _ C 3アルキル基、 C ,— C 3アルカノィル基、 ベンゾィル基 (置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていても よい) 、 ( C ,— C 3アルコキシ) カルボニル基、 チ才フェンカルポニル基、 フラ ンカルポニル基又はピリジンカルボニル基である力ルバぺネ厶化合物又はその薬 理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 20. In any one of claims 1 to 9, wherein R 8 is a hydrogen atom, a C, _C 3 alkyl group, a C, —C 3 alkanoyl group, a benzoyl group ( may be substituted with same or different 1 or 2 groups selected from substituent group B), (C, - C 3 alkoxy) carbonyl group, Ji old Fenkaruponiru group, Fra Nkaruponiru group or pyridine carbonyl group Or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
2 1 . 請求の範囲第〗項乃至第 1 9項から選択されるいずれか Ί項において、 R 8が、 水素原子、 ベンゾィル基 （置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1 又は 2個の基で置換されていてもよい） 、 チ才フェン— 2—カルボ二ル基、 フラ ン— 2—カルボニル基又はピリジン— 3—カルボニル基である力ルバぺネ厶化合 物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 21. In any one of claims 1 to 19, R 8 is a hydrogen atom, a benzoyl group (the same or different one or two selected from substituent group B) Phenyl-2-carbonyl group, furan-2-carbonyl group or pyridine-3-carbonyl group, or a pharmacologically acceptable compound thereof. Salts or ester derivatives.
2 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか 1項において、 nが 1である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル 誘導体。 22. The compound according to any one of claims 1 to 21 wherein n is 1 or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
2 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項から選択されるいずれか 1項において、 Xが、 酸素原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくは エステル誘導体。 23. In any one of claims 1 to 22, wherein X is an oxygen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ester derivatives.
2 4. 請求の範囲第 1項において、 R1が式 C O N R4R5で表される基 （式中、 R 4が水素原子又は C,一 C 3アルキル基であり、 R 5が水素原子、 C,— C6アルキ ル基 （置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換されてい てもよい） 又は 4乃至 6員含窒素複素環基である） であリ、 R 2が水素原子であ リ、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はそ の薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 2 5. 請求の範囲第 1項において、 R'が式 CO N R4R5で表される基 （式中、 R4が水素原子、 メチル又はイソプロピル基であり、 R5が水素原子、 C,— C67 ルキル基 （置換基群 Aから選択される同一又は異なる 1乃至 3個の基で置換され ていてもよい） 、 ァゼチジニル、 ピロリジニル又はピペリジニル基である） であ リ、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はそ の薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 2 4. In claim 1, R 1 is a group represented by the formula CONR 4 R 5 (wherein R 4 is a hydrogen atom or a C, 1C 3 alkyl group, R 5 is a hydrogen atom, A C, —C 6 alkyl group (which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from substituent group A) or a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group; And R 2 is a hydrogen atom, n is 1, X is an oxygen atom or a sulfur atom, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof. 2 5. In claim 1, R ′ is a group represented by the formula CO NR 4 R 5 (wherein R 4 is a hydrogen atom, methyl or isopropyl group, R 5 is a hydrogen atom, C, - C 6 7 alkyl group (which may be substituted with same or different 1 to 3 groups selected from substituent group a), Azechijiniru, a pyrrolidinyl or piperidinyl group) der Li, n is 1 A compound in which X is an oxygen atom or a sulfur atom, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
2 6. 請求の範囲第 1項において、 R 1が式 C 0 N R4R5で表される基 （式中、 R 4及び R 5がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて 4乃至 6員含窒素複素環 を形成する基 （置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換 されていてもよい） である） であり、 R2が水素原子であり、 nが 1であり、 X が酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩 若しくはエステル誘導体。 26. In claim 1, R 1 is a group represented by the formula C 0 NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are 4 to 6 A nitrogen-containing heterocyclic group (which may be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B), R 2 is a hydrogen atom, and n Is 1 and X is an oxygen atom or a sulfur atom, or a pharmaceutically acceptable salt or ester derivative thereof.
2 7. 請求の範囲第 1項において、 R 'が式 C 0 N R4R5で表される基 （式中、 R4及び R5がそれらが結合する窒素原子と一緒になつてァゼチジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ又はチ才モルホリノ基 （これらの基は置換基群 Bから選択される同一 又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） である） であり、 R2が水 素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 2 7. A method according to claim 1, wherein R ′ is a group represented by the formula C 0 NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached are azetidino, piperazino. Morpholino or thiocyanine morpholino groups (these groups may be substituted with one or two same or different groups selected from substituent group B), and R 2 is a hydrogen atom Wherein n is 1, X is an oxygen atom or a sulfur atom, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
2 8. 請求の範囲第 1項において、 R1がシァノ基であり、 R2が水素原子であ り、 nが 1であり、 Xが酸素原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はそ の薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。 28. In claim 1, R 1 is a cyano group, R 2 is a hydrogen atom, n is 1, and X is an oxygen atom or a sulfur atom. A pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
2 9 - 請求の範囲第 1項において、 R 'が式 C H2N R7R8で表される基 （式中， R 7は水素原子又は C,一 C 3アルキル基であり、 （^が、 水素原子、 C,— C3アル キル基、 C,— C3アルカノィル基、 ベンゾィル基 （置換基群 Bから選択される同 一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） 、 (C,一 C3アルコキ シ） カルボニル基、 チ才フェンカルボニル基、 フランカルポニル基又はピリジン カルボニル基である） であり、 R2が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素 原子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しく はエステル誘導体。 3 0. 請求の範囲第 1項において、 R'が式 C H2N R7R8で表される基 （式中, , R 7は水素原子又はメチル基であり、 R8が、 水素原子、 ベンゾィル基 （置換基群 Bから選択される同一又は異なる 1又は 2個の基で置換されていてもよい） 、 チ 才フェン— 2—力ルポニル基、 フラン一 2—カルボニル基又はピリジン一 3—力 ルポニル基である） であり、 R2が水素原子であり、 nが 1であり、 Xが酸素原 子又は硫黄原子である力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくは エステル誘導体。 29-In the first claim, R ′ is a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or a C, C 3 alkyl group; A hydrogen atom, a C, —C 3 alkyl group, a C, —C 3 alkanol group, a benzoyl group (which may be substituted with the same or different 1 or 2 groups selected from substituent group B), (C, 1 C 3 alkoxy) a carbonyl group, a thiophene carbonyl group, a furancarponyl group or a pyridine carbonyl group), R 2 is a hydrogen atom, n is 1, X is an oxygen atom or A sulfur compound which is a sulfur atom or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof 30. In claim 1, wherein R ′ is a group represented by the formula CH 2 NR 7 R 8 (wherein,, R 7 is a hydrogen atom or a methyl group, R 8 is a hydrogen atom, is selected from Benzoiru group (substituent group B May be substituted by one or different 1 or 2 groups), Chi old phen - a is a 2-force Ruponiru group, furan one 2-carbonyl group or a pyridine one 3-force Ruponiru group), R 2 Is a hydrogen atom, n is 1, X is an oxygen atom or a sulfur atom, or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof.
3 1. 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有 する医薬。 3 1. A medicament comprising the compound of claim 1 or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof as an active ingredient.
3 2. 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有 する抗菌剤。 3 2. An antibacterial agent comprising the active compound of any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof as an active ingredient.
3 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有 する細菌感染症の治療剤又は予防剤。 33. Bacterial infectious diseases containing the active ingredient of any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof as an active ingredient. A therapeutic or prophylactic agent.
3 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有 する細菌感染症の治療剤。 34. Bacterial infectious disease containing the active ingredient of any one of claims 1 to 30 or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof as an active ingredient. Therapeutic agent.
3 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有 する呼吸器系への感染症の治療剤又は予防剤。 35. A respiratory system comprising the active compound or the pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof according to any one of claims 1 to 30 as an active ingredient. Or prophylactic or therapeutic agent for infectious diseases.
3 6 . 請求の範囲第 Ί項乃至第 3 0項のいずれか Ί項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有 する呼吸器系への感染症の治療剤。 36. A respiratory system comprising the active ingredient or the pharmaceutically acceptable salt or ester derivative thereof according to any one of claims 1 to 30 as an active ingredient. For infectious diseases.
3 7 . 医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項 に記載の力ルバぺネ厶化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導 体の使用。 37. Use of the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt or ester derivative thereof according to any one of claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament.
3 8 . 請求の範囲第.1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理的な有効量を温 血動物に投与する細菌感染症の治療方法又は予防方法。 38. Warming the pharmacologically effective amount of the compound of claim 1 or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof according to any one of claims 1 to 30. A method for treating or preventing a bacterial infection to be administered to a blood animal.
3 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 3 0項のいずれか 1項に記載の力ルバぺネ厶化 合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理的な有効量をヒ 卜に投与する細菌感染症の治療方法又は予防方法。 39. Inject a pharmacologically effective amount of the compound of claim 1 or a pharmacologically acceptable salt or ester derivative thereof according to any one of claims 1 to 30. A method for treating or preventing a bacterial infection to be administered to a subject.
0 . 細菌感染症が呼吸器系への感染症である、 請求の範囲第 3 8項又は第 3 項に記載の治療方法又は予防方法。 0. The method for treatment or prevention according to claim 38 or claim 3, wherein the bacterial infection is an infection to the respiratory system.
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