WO2003084966A1 - Oxazolidinone derivatives - Google Patents

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WO2003084966A1
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lower alkyl
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Takahide Nishi
Kousei Shimada
Hiroaki Maeda
Tohru Tatsuta
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to an oxazolidinone derivative having a selective inhibitory action on Th1 cell immune activity, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, and a medicament containing them as an active ingredient.
  • helper T cells which play a central role in the immune response, are composed of two different subsets: type 1 helper T cells (hereinafter abbreviated as Th1 cells) and type 2 helper T cells (hereinafter Th 2 cells).
  • Th1 cells produce cytokins such as interleukin-2 (hereinafter abbreviated as IL-2), interferon-17 (hereinafter abbreviated as IFN-a), TNF-hi, etc. Be involved in epidemics.
  • Th 2 cells produce cytokins such as interleukin 4 (hereinafter abbreviated as IL-4) and interleukin 10 (hereinafter abbreviated as IL-10) and are mainly involved in humoral immunity.
  • IFN- ⁇ produced by Th1 cells inhibits the function of Th2 cells.
  • IL-4 and IL-10 produced by Th2 cells inhibit the function of Th1 cells.
  • Th1 cells and Th2 cells through these cytokines is important for normal immune function in vivo.
  • the balance bias toward Th1 cells can be caused by chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and organ-specific autoimmune diseases [eg, diabetes, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, clones).
  • glomerulonephritis glomerulonephritis, hepatitis, liver damage, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, malignancy Anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, streptococcal infection nephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis , Pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, psoriasis], and it has been reported that the balance bias toward Th2 cells is involved in allergic diseases and systemic autoimmune diseases (Immunol.
  • 1,25_dihydroxyvitamin D3 is known as a compound that has an effect of increasing IL-4 in the body, but its effect is considered to be indirect [Journal of Immunology, 160, 5314 (1998)]. Gold and D-penicillamine are also known to have similar effects, but these effects are weak and have not been proven to be direct IL-4 production-inducing effects [Clinical Ex perimental Immunology, 438, 108 (1997)].
  • 2,4-dinitrochlorobenzene is known, and whether this action is also a direct action of inducing IL-10 production is considered. Not proven [I face unology, 89, 502 (1996)]. From such a background! Has the effect of selectively inducing L-4 and / or IL-10 production Attempts have been made to find compounds that do.
  • JP-A-2001-110550 discloses a compound having an action of selectively inducing the production of IL-4 and / or IL-10.
  • This publication discloses a compound having a 1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one skeleton.
  • compounds having a specific substituent in the skeleton are specifically described. Not disclosed.
  • the present inventors have conducted a sharp study on a derivative having a function of selectively inducing the production of IL-4 and / or IL-10 produced from Th2 cells and selectively suppressing the immune activity of Th1 cells.
  • the oxazolidinone derivative of the present invention has an excellent activity of inducing the production of IL-4 and / or IL-10, and is useful for chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and organ-specific autoimmune diseases [ For example, diabetes, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease), glomerulonephritis, hepatitis, liver damage, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, Allergic monoencephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, gluten intolerant enteropathy,
  • the compound of the present invention has high water solubility, high oral absorbability, rapid onset of action, high transferability to target organs or cells, low transferability into the brain, low side effects, and a safe range. (Difference in drug efficacy and toxicity) and wide pharmacokinetics (long plasma half-life, large AUC, low tissue accumulation, etc.), and completed the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R 2 are the same or different and each independently represent a phenyl group substituted with 1 to 3 arbitrary groups selected from a substituent group a;
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 and R 4 together represent an ethylene group;
  • R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and 1 to 3 carbon atoms in the carbon chain.
  • R 7 represents a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, or nitrogen atoms, or a group selected from a substituent group.
  • R s represents a lower alkyl group or a lower alkyl group having one oxygen atom in a carbon chain
  • m represents an integer of 0 to 2
  • n represents an integer of 1 to 6
  • a substituent group a represents a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, an octogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, and a cyano group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group and one oxygen atom in the carbon chain when R 3 and R 4 simultaneously represent a hydrogen atom. Having a lower alkyl group or less It shows a group of. ], Its pharmacologically acceptable salt, its ester or other derivatives, and a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
  • R 3 and R 4 are the same or different and are a lower alkyl group
  • R and R 4 are the same or different and are each a C, -C 2 alkyl group;
  • R 5 is a C, _C 4 alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain, or a pharmacologically acceptable salt thereof; (17) any one selected from (1) to (10) In the section,
  • R 5 is a C 2 _C 3 alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain
  • R 5 is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a lower alkylsulfinyl lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl lower alkyl group,
  • R 5 is, C, - C 2 alkyl sulfides alkylsulfonyl ⁇ 3, - C 2 alkyl group or a C, - C 2 Arukirusu Ruhoniru
  • R 5 represents a lower alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, and 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain.
  • R 5 is a lower alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, and 1 to 3 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a lower alkyl group having a sulfur atom or a lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in a carbon chain,
  • R 5 is a C, C 4 alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, or 1 to 3
  • any one selected from (1) to (10), is a C 2 —C 3 alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain or 1 to 3 in the carbon chain.
  • R 5 is a methylthiomethyl group or a 2-methylthioethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 5 is a group represented by the formula _C ⁇ _R 7 (wherein R 7 represents a group selected from substituent group b). Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 7 is an aryl group, a heteroaryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group a, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 7 is a phenyl group substituted with 1 to 3 phenyl groups, a furyl group, a phenyl group or a group selected from substituent group a,
  • R 7 is a phenyl group, a furyl group, a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents (the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group). Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 7 is a phenyl group or a phenyl group substituted by 1 to 3 substituents (the substituent is a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl group and a lower alkoxy group).
  • substituents is a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl group and a lower alkoxy group.
  • R 6 is a C, C 2 alkyl group or a C 2 -C 3 alkyl group having one oxygen atom in a carbon chain
  • R 1 and R 2 are the same or different, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, ⁇ 2 Arukokishi group, C, - selecting C 2 Arukiruchio group, from the group consisting of nitro and shea ⁇ cyano group A phenyl group substituted by 1 to 3 groups or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • Phenyl wherein R 1 and R 2 are the same or different and each is 1 to 3 phenyl substituted by a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a nitro group and a cyano group; Group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 and R 2 are the same or different, a halogen atom, C, one C 2 alkyl group, halogenoalkyl C, - C 2 alkyl group, 1 group selected from the group consisting of two preparative port group and Shiano group No A compound which is a phenyl group substituted with up to three or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are phenyl substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, nitro group and cyano group Group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 1 and R 2 are the same or different, and are 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 3-trifluoro O-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluoro
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a phenyl, 3,5-ditrifluoromethylphenyl, 3_cyanophenyl or 4-cyanophenyl group,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl A compound which is enyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl or 4-cyanophenyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of (1) to (46), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof,
  • the pharmaceutical composition is a chronic inflammatory disease, an organ-specific autoimmune disease or an inflammatory bowel
  • the pharmaceutical composition is rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, hepatic disorder, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia , Allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Goodpasteur syndrome, streptococcal infection
  • a composition for preventing or treating postnephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, or psoriasis (47) The pharmaceutical composition according to the above,
  • composition for preventing or treating chronic inflammatory disease, organ-specific autoimmune disease or inflammatory bowel disease.
  • the pharmaceutical composition is rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, liver injury, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, platelets Hypoplasia, allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerable enteropathy, Good Pasteur syndrome, chained
  • composition for preventing or treating ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis A pharmaceutical composition for preventing or treating ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis.
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of (1) to (46), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof is administered to a warm-blooded animal.
  • (63) Diseases are rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, liver injury, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, allergy Encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, post-streptococcal nephritis
  • the method according to (61), wherein the disease is myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigus or psoriasis.
  • the “lower alkyl group” in the definition of R 3 , R 4 , RR 6 and the substituent group a is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl , 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl
  • the “lower alkylsulfinyl lower alkyl group” in the definition of R 5 is a group in which the “lower alkyl group” is bonded to a sulfinyl group (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl) , Isobutylsulfinyl, s-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, 2-methylbutylsulfinyl, neopentylsulfinyl, 1-ethylpropylsulfinyl, hexylsulfinyl or isohexylsulfinyl Represents a group bonded to the sulf
  • the “lower alkylsulfonyl lower alkyl group” in the definition of R 5 is a group in which the “lower alkyl group” is bonded to a sulfonyl group (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl) , Isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, neopentylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl or isohexylsulfonyl) And a group bonded to the above
  • the “lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain” in the definition of R 5 is a group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain of the lower alkyl group (carbon chain). This does not include groups having an oxygen atom at the end.)
  • a lower alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain such as propyl, 3- (ethoxy) butyl, propoxymethyl, 2- (propoxy) ethyl or 2- (propoxy) propyl, 2-( A lower alkyl group having two oxygen atoms in the carbon chain, such as methoxy) ethoxymethyl, 2- (ethoxy) ethoxymethyl or 2- [2- (methoxy) ethoxy] ethyl;
  • a C, _C 4 alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain and more preferably a C, _C 4 alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain.
  • 2 - C is 3 alkyl group, C 2 having one oxygen atom in the carbon chain - a C 3 alkyl group, most preferably a methoxymethyl group or a 2 Metokishechiru group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain” in the definition of R 5 is a group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain of the lower alkyl group (carbon chain). Does not include groups having a sulfur atom at the end.), For example, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-methylthiopropyl, 3-methylthiobutyl, ethylthiomethyl, 2- (ethylthio) ethyl, 2- ( A lower alkyl group having one sulfur atom in the carbon chain, such as an ethylthio) propyl, 3- (ethylthio) butyl, ethylthiomethyl, 2- (ethylthio) ethyl or 2- (ethylthio) propyl group; -
  • a lower alkyl group having two sulfur atoms in the carbon chain such as 2- (methylthio) ethylthiomethyl, 2- (ethylthio) ethylthiomethyl or 2- [2- (methylthio) ethylthio] ethyl group; (Methylthio) ethylthio] ethylthiomethyl or lower alkyl group having three sulfur atoms in a carbon chain such as 2- ⁇ 2- [2- (methylthio) ethylthio] ethylthio ⁇ ethyl group.
  • a C 2 -C 3 alkyl group having one sulfur atom in the carbon chain most preferably a methylthiomethyl group or a 2-methylthioethyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain” in the definition of R 5 is a group having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain of the lower alkyl group (carbon chain). It does not include groups having a nitrogen atom at the end.)
  • a lower alkyl group having a nitrogen atom such as [2- (methylamino) ethyl] aminomethyl or 2- [2- (methylamino) ethyl] aminoethyl group
  • R 5 is 1 to 3 substituted with a group selected from substituent group b, 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having a sulfur atom or nitrogen atom" Is a ⁇ lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain '', the ⁇ lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain '' or the ⁇ 1 to 3
  • a lower alkyl group having three nitrogen atoms is a group in which 1 to 3 groups selected from the substituent group b are substituted with, for example, 4-methoxybenzyloxymethyl, 4-methylthiobenzyloxymethyl, 4-dimethylaminobenzyloxymethyl or 2- (4-meth
  • the “lower alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain” in the definition of is a “carbon chain of the lower alkyl group having one to three oxygen atoms in the carbon chain”. And a lower alkyl group having one oxygen atom therein.
  • the "halogen atom" in the definition of the substituent group a is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and most preferably a fluorine atom.
  • the “halogeno lower alkyl group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which the above “lower alkyl group” has been substituted with a halogen atom, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl , Dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 3-chloroethyl , 4 one Furuorobuchiru, cyclohexyl or 2 to 6 _ Yodo, halogeno 0 such as 2-jib port Moechiru group, - a C 6 alkyl group, preferably a halogeno -C 4 alkyl group, more preferably the A halogeno-C 2 alkyl group,
  • the “lower alkoxy group” in the definition of the substituent group “a” represents a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy.
  • the “halogeno lower alkoxy group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which the above “lower alkoxy group” is substituted with a halogen atom, and examples thereof include trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy, and dichloromethoxy.
  • a halogeno ⁇ , —C 6 alkoxy group such as a 3_-clopropoxy, 4-fluorobutoxy, 6-hexoxyhexoxy or 2,2-dibromoethoxy group, and preferably a halogeno-C 4 alkoxy group.
  • halogen / C a _C 2 alkoxy group
  • Furuoro C a _C 2 alkoxy group or Black port C, - ⁇ alkoxy group, and most preferably a Torifuruo Rometokishi group.
  • the “lower alkylthio group” in the definition of the substituent group a is the “lower alkylthio group”
  • Alkyl group represents a group bonded to a sulfur atom, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, Neopentylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1, 2-dimethylbutyl thio, 1, 3 _ dimethyl Chirupuchiruchio or 2, a straight-chain or
  • the aryl moiety of the “aryl group” in the definition of the substituent group b and the aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group a is, for example, phenyl, indenyl or It is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as naphthyl, preferably a phenyl or naphthyl group, and most preferably a phenyl group.
  • the heteroaryl portion of the “heteroaryl group” in the definition of the substituent group b and the “heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group a” is a sulfur atom
  • a formula group for example, benzophenyl, benzothiazolyl, Zookisazo Lil, a group such as isobenzofuranyl, quinolinyl, indolyl or isoindolyl group, preferably a Teroariru group to 5 or 6-membered, most preferably, pretend Or a phenyl group.
  • a phenyl group independently substituted with 1 to 3 arbitrary groups selected from the substituent group a” in the definition of R 1 and R 2 include, for example, 2-fluorophenylyl , 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3 —Trifluoromethylphenyl, 4_Trifluoromethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Trifluoromethoxyphenyl, 3-Trifluoromethoxyphenyl Nyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 3-methylthiophenyl, 4-methylthiophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrotrop Nyl, 4-nitrophenyl, 2-cyanopheny
  • a phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C, C 2 alkyl group, a halogeno C, —C 2 alkyl group, a nitro group and a cyano group
  • fluorine A phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group and a cyano group, more preferably 2-fluorophenyl , 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-nitrophenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,3 —Difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl,
  • a 4-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl or 4-cyanophenyl group is 4-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl or 4-cyanophenyl group.
  • the “aryl group independently substituted by 1 to 3 groups with an arbitrary group selected from the substituent group a” in the definition of the substituent group b is, for example, the aforementioned “aryl group selected from the substituent group a”.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention has a basic group such as an amino group and is reacted with an acid.
  • the salt can be converted by Such salts preferably include hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodates, nitrates, perchlorates, sulfates, and the like.
  • Inorganic acid salts such as phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and benzenesulfonate; and salts such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • Sulphonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate and other organic acid salts; and glycine salts examples include amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, orditin salts, dalminic acid salts, and aspartic acid salts. Most preferably, they are inorganic acid salts or organic acid salts (particularly preferably, fumaric acid salts). Acid salt The Ru maleate) Der.
  • the compound having the general formula (I), (II) or (III), its pharmaceutically acceptable salt, its ester or other derivative of the present invention has an asymmetric carbon atom in its molecule, It has various isomers.
  • all of these isomers and a mixture of these isomers are represented by a single formula, that is, a general formula (I), (II) or (III). Accordingly, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers in any proportion.
  • the compound of the present invention having the general formula (I), (II) or (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof may be left in the air or By recrystallization, water may be absorbed, adsorbed water may be attached, or a hydrate may be formed. Such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • ester in the above refers to the compound (I), (II) or (III) of the present invention, which has a hydroxy group and can be esterified, and thus represents an ester thereof.
  • esterryl means that each ester residue is a “general protecting group” or a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”.
  • General protecting group refers to a protecting group that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
  • the “general protecting group” for the “ester of a hydroxy group” preferably, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, vivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanol, nonanoyl, decanol, 3-nonyl Methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethylocanol, 3,7-dimethyloctanoyl, pendecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pendecanoyl, hexdecanoyl, 1-methylpennodecanol, 1-methylpennodecanol 1-Methylhexane-decanoyl, 1 3, 1 3 —Dimethyltetradecanoyl, Hep-decacanyl, 1 5 —Methylhex
  • alkenyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl
  • the aryl ring may be substituted with 1 or 2 lower alkoxy or 2-hydroxy groups
  • aralkyloxycarbonyl group and preferably a substitutable lower aliphatic acyl group.
  • Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis is a protective group that is cleaved in the human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof. This means whether or not such a derivative is administered by intravenous injection to a laboratory animal such as a rat or a mouse, and then examining the body fluid of the animal to determine the original compound or its pharmacologically acceptable salt. Can be determined by being able to detect,
  • protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis as the “ester of a hydroxy group”, preferably, formyloxymethyl, acetooxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyl Oxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyxetil, 1-acetoxyl, 1-propionyloxyxetil, 1— Butyrylokisekil, 1 one Pivaloyloxetil, 1-Valeryloxetil, 1.Isovaleryloxetil, 1-Hexanolyloxetil, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1- Propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl
  • “Other derivatives” means, when the compound (I), (II) or (III) of the present invention has an amino group, derivatives other than the above “pharmacologically acceptable salts” and the above “esters thereof”. The derivative is shown. Examples of such derivatives include amide derivatives such as lower alkyl groups such as ryponylamino, arylcarbonylamino or heteroarylcarbonylamino groups.
  • Specific examples of the compound having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention include, for example, the compounds described in Tables 1 to 3 below. It is not limited to compounds.
  • the compounds in Tables 1, 2 and 3 have the structural formulas (I), (II) and (III), respectively.
  • the compound having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention can be produced according to the method described below.
  • Method A is a method for producing compounds (I), (II) and (III).
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , m and n have the same meanings as described above, and R la and R 2a are substituents on the groups R 1 and R 2 amino and Z or hydro alkoxy groups include as the other is a protected amino group and be Bruno or hydroxy group, the same groups as in the definition of group R 1 and R 2, R 5a is A lower alkyl group, a lower alkyl sulfier lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain.
  • R 5a represents a group other than a lower alkyl group having one oxygen atom in the lower alkyl group or a carbon chain.
  • R 5b is a group having the formula CO—R 7 (wherein R 7 has the same meaning as described above), and R 5e is a lower alkyl group or a lower alkyl A sulfinyl lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, 1 to 3 lower alkyl groups having 1 to 3 nitrogen atoms, or 1 to 3 substituted with groups selected from substituent group b, and 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen in the carbon chain Is a lower alkyl group having an atom, and Q is not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue.
  • Q is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine;
  • a trihalogenomethyloxy group such as xy;
  • Lower alkanesulfonyloxy groups such as tansulfonyloxy and ethanesulfonyloxy;
  • halogeno lower alkanesulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluorofluorosulfonyloxy; benzenesulfonyloxy;
  • Examples include arylsulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy and p-nitrobenzenesulfonyloxy, and most preferably a halogen atom or It is a lower alkanesulfonyloxy group, and X is a halogen atom.
  • the “protecting group” of the “optionally protected amino group” in the definition of R la and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group for an amino group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the ⁇ protecting group '' of the ⁇ hydroxy group which may be protected '' in the definition of R la and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a hydroxy group used in the field of organic synthetic chemistry.
  • it has the same meaning as the above-mentioned "general protecting group for an ester of a hydroxy group", and is preferably an aliphatic acyl, an aromatic acyl or a silyl, and more preferably a silyl. And most preferably a trimethylsilyl or triethylsilyl group.
  • Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (VI), and converting a compound having the general formula (IV) into a compound having the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base.
  • Compounds or their acid addition salts eg, mineral salts such as hydrochlorides, nitrates, and sulfates.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, and petroleum ether.
  • Hydrogens aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, and ethyl formate Esters such as propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methylethyl ketone, and 4-methyl-2.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dich
  • Non Ketones such as isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone, nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene, nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyla Amides such as cetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphoric triamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; preferably, ketones, amides, and ethers. Or nitriles, most preferably ketones or amides.
  • the base used in the above reaction is, for example, an alkali metal iodide such as lithium iodide, sodium iodide, or potassium iodide; an alkali alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as lithium hydride, sodium bicarbonate, potassium hydrogen carbonate, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, or lithium fluoride, sodium fluoride, Combination with inorganic bases such as alkali metal fluorides such as potassium fluoride, or N-methylmorpholine, triethylamine, trippyramine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine Methylbiperidine, 4-pyrrolidinopyridine, pico 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl)
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the base, but is usually from 0 ° C to 250 ° C (preferably from 70 ° C to 170 ° C).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of base and the reaction temperature, but is usually from 15 minutes to 48 hours (preferably from 2 hours to 24 hours).
  • the target compound (VI) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound.
  • Step A2 includes the step of reacting compound (I)
  • R 5 is a lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and 1 to 3 in the carbon chain.
  • Method for producing compound (Ia) Compound (Ia) is prepared by using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. VI) is reacted with a compound having the general formula (Vila), and if necessary, the protecting group for the amino group and the amino or hydroxy group in R la and R 2a is removed.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, and Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethyla Amides such as cetamide , Amides or E - is ethers.
  • Bases used in the above reaction include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, lithium carbonate, and carbon dioxide.
  • Alkali metal carbonates such as lime, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, pyridin, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, and dimethylbiperidine
  • organic amines such as picoline, 4-dimethylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo [4.3.0] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene.
  • the metal used in the above reaction is preferably lithium, potassium or sodium.
  • the organometallic reagent used in the above reaction is, for example, butyllithium, sodium Demhexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithiumhexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, ethylmagnesium bromide or isopropylmagnesium bromide.
  • tetrabutylammonium iodide, potassium iodide or sodium iodide can be used as a catalyst to promote the reaction.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, the base, the metal, and the organometallic reagent, but is usually from ⁇ 78 to 10 (preferably from 0 ° C. to room temperature).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the base, the metal, the type of the organometallic reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). is there.
  • the protecting group of the amino group is a silyl group
  • a compound that generates a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride is usually used. And is removed by treating with
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether. Such ethers are preferred.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but usually, the reaction temperature is 0 ° C to 50V And the reaction time is 10 hours to 18 'hours.
  • the protecting group for the amino group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted methylene group forming a Schiff base
  • the amino group is treated with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent. Can be removed.
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid usually used for removing the protecting group for the amino group. Examples of the acid include hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, An inorganic acid such as phosphoric acid or nitric acid, preferably hydrochloric acid.
  • the base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is a base usually used for removing the protecting group for the amino group, but is preferably a lithium carbonate, sodium carbonate, or lithium carbonate.
  • Alkali alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium monobutoxide
  • Metal alkoxides such as, or ammonia such as aqueous ammonia and concentrated ammonia-methanol.
  • Inert solvents used in the above reaction include, for example, methanol, ethanol, n-butanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, Alcohols such as glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorb; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene dalicol dimethyl ether; water; or water and It is a mixed solvent with the above-mentioned organic solvent, and is preferably an alcohol (most preferably, ethanol).
  • the reaction temperature and the reaction time are different depending on the starting compound, the solvent and the acid or base used, and are not particularly limited. Yes, the reaction time is 1 hour to 10 hours.
  • the protecting group of the amino group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • the protecting group is usually brought into contact with a reducing agent in an inert solvent (preferably, at room temperature in the presence of a catalyst at room temperature). Reduction)
  • a method of removing or using an oxidizing agent is preferred.
  • the inert solvent used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether
  • Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and getyl carbonate
  • getyl ether diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as ethane and diethylene glycol dimethyl ether
  • the catalyst used for the catalytic reduction is preferably palladium monocarbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, or barium palladium monosulfate.
  • the pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, catalyst, inert solvent, etc., but usually the reaction temperature is Ot: to 10 O :, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours. You.
  • the inert solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • Such organic solvents include, for example, chloroform-form, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride.
  • Nitriles such as acetonitrile, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone; formamide; Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; preferably, halogenated hydrocarbons, ethers or sulfoxides (most Preferably, they are halogenated hydrocarbons or sulfoxides.
  • the oxidizing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used for removing the protecting group for the amino group, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, or ammonia. It is mucerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-1,5,6-dicyano-P-benzoquinone (DDQ).
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, oxidizing agent, solvent, etc., but usually the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C and the reaction time is 10 minutes to 24 hours. .
  • the protecting group for the amino group is an aralkyl group
  • the protecting group can be removed using an acid.
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used to remove the aralkyl group which is a protecting group for the above amino group.
  • Inorganic acids such as chloric acid and phosphoric acid
  • Bronsted acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid
  • Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide
  • acidic ion exchange resins preferably inorganic or organic acids (most preferably hydrochloric acid, acetic acid Or trifluoroacetic acid).
  • the inert solvent used in the above-mentioned reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • examples include, but are not limited to, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-in, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; clot-form, dichloromethane, 1,2 —Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and carbon tetrachloride; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as tan, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-but
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the acid used, the solvent and the like, but is usually from 120 to the boiling point (preferably from 0 ° C to 100 ° C).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the acid used, the inert solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 48 hours (preferably from 30 minutes to 20 hours).
  • the protecting group for the amino group is an alkenyloxycarbonyl group
  • the protecting group for the amino group is usually substituted to form the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group, alkoxycarbonyl group or Schiff salt. This is carried out by treating with a base in the same manner as the conditions for the removal reaction in the case of a methylene group.
  • the removal method using palladium, and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is particularly simple and can be carried out with few side reactions.
  • the protecting group for the hydroxy group is a silyl group
  • it is usually a compound that produces fluorine anneal such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, monopyridine hydrofluoride or potassium fluoride.
  • fluorine anneal such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, monopyridine hydrofluoride or potassium fluoride.
  • Treated or inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or perchloric acid, phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid or trifluoroacetic acid It can be removed by treating with an organic acid such as sulfuric acid.
  • the reaction when removing with a fluorine anion, the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl are used.
  • Ethers such as ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; organic acids such as acetic acid; water;
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the catalyst, the inert solvent, and the like. ), And the reaction time is 1 hour to 24 hours.
  • the protecting group for the hydroxy group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • it is usually contacted with a reducing agent in an inert solvent (preferably at room temperature under a catalyst at room temperature).
  • a method of removing by catalytic reduction or a method of removing with an oxidizing agent is preferable.
  • the inert solvent used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction.
  • Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; getyl ether, diisopropyl pyrether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and dimethylene Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, and cyclohexanol And amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and hexamethylphosphoric tri
  • the catalyst used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is used for removing the above protecting group for the hydroxy group by catalytic reduction.
  • palladium carbon palladium-black, It is nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride or palladium barium monosulfate, preferably palladium-carbon.
  • the pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, catalyst, inert solvent and the like, but usually the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C (preferably from 20 ° C to 70 ° C).
  • the reaction time is 5 minutes to 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours).
  • the inert solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent, for example, ketones such as acetone; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as formaldehyde and carbon tetrachloride; nitriles such as acetonitrile; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide, Amides; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide.
  • ketones such as acetone
  • methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as formaldehyde and carbon tetrachloride
  • nitriles such as acetonitrile
  • ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • the oxidizing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used for removing the protecting group for the hydroxy group, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, or ammonia.
  • Mucerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-5, 6_Dicianaw p-benzoquinone (DDQ) is used.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, oxidizing agent, inert solvent, etc., but usually the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours. It is.
  • alkali metals such as metallic lithium and metallic sodium
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; Nitriles such as acetonitrile; or a mixed solvent of the above solvents.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the inert solvent and the like, but usually the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 72 hours.
  • the reaction substrate has a sulfur atom, preferably, aluminum chloride sodium monoiodide is used.
  • the protecting group for the hydroxy group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it is removed by treating with a base in an inert solvent.
  • the base used in the above reaction is used when removing the protecting group for the hydroxy group.
  • the base is not particularly limited as long as it is a salt, for example, lithium carbonate, sodium carbonate, alkaline metal carbonates such as carbon dioxide lime; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lime, etc.
  • Alkali real metal bicarbonates Alkali alkali metal hydroxides such as lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium l-butoxide Metal alkoxides; or ammonia such as aqueous ammonia or concentrated ammonia methanol; preferably, alkali alkali metal hydroxides, metal alkoxides, or ammonia (most preferably, Alkali alkali metal hydroxides or metal alkoxides).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction.
  • Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, and cyclohexane. Alcohols such as xanol and methylacetosorb; water; or mixed solvents of the above solvents are preferred.
  • the reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the base used, the inert solvent, etc., but the reaction temperature is usually from 120 to 150 to suppress side reactions. The reaction time is from 1 hour to 10 hours.
  • the protecting group for the hydroxy group is an alkoxymethyl group, a tetrahydrovinylyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group or a substituted ethyl group, it is usually in an inert solvent. It is removed by treating with acid.
  • the acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for removing the protecting group for the hydroxy group, and is usually used as a Bronsted acid or a Lewis acid.
  • Brenstead acid a Lewis acid such as boron trifluoride, and a strongly acidic cation exchange resin such as Dowex 50 W can also be used.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene; aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; halogenated hydrocarbons such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate Esters such as butyl, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropane pyrroether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and dimethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol , N-Buno, Isobu Alcohols such as ethanol, t-butanol, N-
  • the reaction temperature and reaction time varies depending on the starting material, the acid used, but Ru different by an inert solvent such as, usually, the reaction temperature, _ 1 0 to 2 0 0 ⁇ 0 (preferably, 0 to 1 5 0 ° C), and the reaction time is 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the conditions for the removal reaction when the protecting group for the hydroxy group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxy group. Similarly, it is achieved by treating with a base.
  • a base in the case of an aryloxycarbonyl group, use of palladium, triphenylphosphine, or bis (methyldiphenylphosphine) (1,5-cyclooctagen) iridium (I) .hexafluorophosphate
  • the removal method is simple and can be carried out with few side reactions.
  • the removal of the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group can be carried out in any order and the desired removal reaction can be carried out sequentially.
  • a compound in which R 5 is a lower alkyl group having one sulfur atom in the carbon chain is converted into an oxidizing agent (eg, water or ketones) in an inert solvent.
  • Manganese compounds such as potassium permanganate and manganese dioxide; chromic acid such as chromium oxide, dichromic acid, pyridinium dichromate, and pyridinium dichromate; osmium-based oxidizing agents such as osmium tetroxide; ruthenium tetroxide Ruthenium-based oxidizing agents; peroxides such as hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, peracetic acid, m-chloroperfluorobenzoic acid, and dimethyldioxysilane; Oxidation using organic compounds such as dimethyl sulfoxide, quinone, etc .; Oxidation using oxygen and ozone; selenium dioxide, sodium hypochlorite And selenium such as bromine and chlorine; halogen-based oxidizing agents; oxidizing agents using microorganisms; preferably, peracids or peroxides) and —78 ° C
  • Compound (Ib) is prepared by using a base, an organometallic reagent or a metal in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. It is produced by reacting VI) with a compound having the general formula (VIIb) and, if desired, removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in R la and R 2a .
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the compound (VI) may be used as the compound Examples thereof include those similar to those used in the reaction with (Vila), and are preferably ethers, hydrocarbons or amides, and most preferably ethers.
  • the organometallic reagent and metal used in the above reaction include those similar to those used when reacting compound (VI) with compound (Vila) in method A, step A2. And preferably butyllithium.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the type of the reagent, but is usually from about 78 ° C. to about room temperature (preferably from ⁇ 20 ° C. to 0 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 98 hours (preferably 5 minutes to 24 hours).
  • the method of removing the protecting group for the amino group and the hydroxyl group in R la and R 2a, which is performed as desired, is performed in the same manner as the method for removing the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group. .
  • the target compound (Ia) or (Ib) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. After drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound can be used in an appropriate manner by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., by appropriately combining the methods commonly used for the separation and purification of organic compounds, applying chromatography and applying an appropriate eluent. Separation and purification can be achieved by elution.
  • Step A3 is a process for producing a compound having the general formula (IX), and converting the compound having the general formula (VIII) into the compound (V) or the compound (V) in an inert solvent in the presence of a base. This step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method A, Step A1.
  • Step A4 includes: in the compound (II), (i) R 5 has a lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, and 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain A lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in a carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in a carbon chain, or a group selected from substituent group b.
  • a compound (IIa) which is a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms in 1 to 3 substituted carbon chains, or
  • Compound (lib) can be prepared by using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent to give compound (IX). Is reacted with a compound having the general formula (VI lb), and if necessary, the amino- and / or hydroxy-protecting groups in R la and R 2a are removed. It is carried out in the same manner as in the production of compound (lb) in Method A2.
  • the A 5 process is a process wherein R 5 to produce a compound having a hydrogen atom (lie) in the compound (II), protection of R la and amino groups, and Z or hydroxy group in R 2a in the compound (IX) This step is carried out in the same manner as the method for removing the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group in the above-mentioned Method A, Step A2.
  • Step A6 is a step of producing compound (III), and in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent, compound (VI) using a base, a metal or an organometallic reagent. )),
  • the compound (VIa) in which R la and R 2a are hydrogen atoms is reacted with a compound having the general formula (X), and if necessary, the amino group and the amino or hydroxy group in R la and R 2a are protected.
  • This step is carried out in the same manner as in the method for producing the compound (lb) in the above-mentioned Method A, Step A2.
  • Method B is a method for producing compound (IV), which is a raw material compound of Method A,
  • R la , R 2 ⁇ n, Q and X have the same meanings as described above, and R 8 is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or phenyl, p_tolyl And a lower alkyl group such as p-nitrophenyl or an aryl group which may be substituted by 1 to 3 nitro groups, and is preferably a lower alkyl group.
  • Step B1 is a step for producing a compound having the general formula (XIII), using a metal or organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting a compound having the general formula (XI) with a compound having the general formula (XII).
  • the inert solvent used in the above reaction does not hinder the reaction There is no particular limitation as long as it dissolves, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and preferably ethers.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and preferably ether
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reagent, but is usually from ⁇ 100 ° C. to room temperature (preferably from 190 ° C. to 0 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 1 hour).
  • Step B2 is a step for producing a compound having the general formula (XIV), which is carried out by converting a hydroxyl group of compound (XIII) into a functional group which is eliminated as a nucleophilic residue.
  • the method of converting a hydroxyl group into a functional group varies depending on the intended functional group, but can be generally carried out as follows by a method well known in the art of organic synthetic chemistry.
  • the reaction is carried out by reacting compound (XIII) with a halogenating reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene
  • organic acids such as acetic acid, formic acid, and propionic acid
  • formamide, ⁇ , ⁇ -dimethyl Amides such as ruformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide
  • water preferably, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or water.
  • Halogenating reagents used in the above reaction include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydrobromic acid, halogen molecules such as bromine and chlorine; phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, Phosphorus reagents such as phosphorus pentabromide, phosphorus pentachloride, and phosphorus oxychloride; sulfinic acids such as thionyl chloride, thionyl bromide, and toluenesulfonic acid chloride; or sulfonic acid reagents. Phosphorus reagents.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the type of the halogenating reagent, but is usually from 180 ° C to 200 ° C (preferably from ⁇ 78 ° C to 100 ° C). It is.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the halogenating reagent and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 15 minutes to 10 hours).
  • the target functional group is a lower alkane sulfonyloxy group, a halogeno lower alkane sulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group
  • a compound in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent This reaction can be carried out by reacting (XIII) with a corresponding acid halide or acid anhydride using a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, organic bases such as pyridine, triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetate Amides such as amides And preferably, Halogenated hydrocarbons or organic bases.
  • Examples of the base used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably organic amines.
  • Examples of the acid halide or acid anhydride used in the above reaction include fatty acid halides such as acetyl chloride, acetyl bromide, and propionyl chloride; fatty acid anhydrides such as acetic anhydride and anhydrous propionic acid; and methane.
  • Sulfonyl acid halides such as sulfonic acid chloride and toluenesulfonic acid chloride; sulfonic acid anhydrides such as methanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride; preferably acid chlorides It is.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, the acid halide, and the acid anhydride, but is usually -80 to 100 ° C (preferably, -80 to room temperature). It is.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the acid halide, the acid anhydride and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 3 hours). .
  • Step B3 is a step of producing compound (IV).
  • Compound (XIV) is converted to compound (XV) using an acid as a catalyst in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. )).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • benzene, toluene, xylene, aromatic hydrocarbons such as Aliphatic hydrocarbons such as xane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, acetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as furan, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and preferably Is an ether.
  • Acids used in the above reaction include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfone Acids, Br ⁇ nsted acids such as organic acids such as trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid, Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trifluoride, and polon tribromide, and acidic ion exchange resins.
  • the organic acid depends on the type of the starting compound, the inert solvent used, and the acid, but is usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 209 ° C to 150 ° C). It is.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the acid and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 30 minutes to 12 hours).
  • the reaction may be accelerated by using a dehydrator such as Dean-Stark.
  • Step B4 is a step of separately producing a compound having the general formula (IV), and in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent, the compound (XIII ) With compound (XV).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • Aliphatic hydrocarbons such as heptane, rig-mouth, petroleum ether, acetyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • they are aromatic hydrocarbons.
  • Examples of the acid used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method B, Step B3, and are preferably organic acids.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the type of acid.
  • the reaction time is usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 20 ° C to 1500.
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of the acid, and the reaction temperature. Minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 15 hours)
  • the reaction may be accelerated by using a dehydration apparatus such as Dean-Stark.
  • Step B5 has the general formula (XVI I).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, organic bases such as pyridine, triethylamine, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetate Amides such as amides And preferably amides or ethers.
  • Examples of the base used in the above reaction include the same bases as those used in the above-mentioned Method A step 2 and are preferably organic amines or metal hydrides.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the base, but is usually from ⁇ 78 to 100 (preferably from ⁇ 50 ° C. to room temperature).
  • the reaction time depends on the starting compound, the inert solvent used, the type of base and the reaction temperature. Varies, but is typically between 5 minutes and 48 hours (preferably between 15 minutes and 1 hour)
  • Step B6 is a step for producing a compound having the general formula (XVIII), and the compound (XVII) is reacted with a boriding reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. This is done by boration with a subsequent oxidative treatment.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, tolylene, xylene, and methylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, carbon form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether, preferably ethers.
  • the boration reagent used in the above reaction is, for example, a boration reagent such as borane-dimethylsulfide complex, porane-tetrahydrofuran complex, 9-porabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), Preferably, it is 9-porabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN).
  • the oxidative treatment in the above reaction can be carried out by a method well known in the art of ordinary organic synthesis. For example, as described in Org. Syn. Col. Vol. It can be performed using sodium hydrogen monohydroxide.
  • Step B7 is a step of producing a compound having the general formula (IVa), and converting the compound (XVIII) into a compound (XVIII) in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent.
  • the reaction is performed by reacting a compound having the general formula (XIX) below.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Mono-ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, pyridine, organic bases such as triethylamine, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetate Amides like amides , And the preferably a C port Gen hydrocarbons or organic bases.
  • Examples of the base used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably organic amines.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, and the base, but is usually from ⁇ 78 to 100 ° C. (preferably from ⁇ 50 to room temperature).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the base and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 3 hours). After completion of the reaction, the target compound of each step of Method B is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized.If insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. Washed with water, etc., dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and then the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be used in a usual manner, for example, recrystallization, reprecipitation, etc. Separation and purification can be performed by appropriately combining conventional methods for separation and purification of the compound, applying chromatography, and eluting with an appropriate eluent.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • Method C is a method for producing compound (V I I I) which is a raw material compound of Method A, Method C
  • Step C1 is a step for producing a compound having the general formula (XXI), and is carried out by reducing the compound having the general formula (XX) in an inert solvent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine, triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.
  • the reducing agent used in the above reaction is, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, alkali metal borohydrides such as cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, hydrogenation hydrogen
  • Aluminum hydride compounds such as aluminum lithium ethoxide, hydride reagents of organoaluminum hydride reducing agents such as sodium tellurium hydride, diisobutylaluminum hydride, bismethoxyethoxyaluminum sodium hydride, sodium and lithium
  • alkali metals preferably alkali metal borohydride.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reducing agent, but is usually from ⁇ 20 to 80 (preferably from 0 ° C. to room temperature).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reducing agent and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 15 minutes to 3 hours).
  • Step C2 is a step of producing compound (VIII).
  • Compound (XXI) and a compound having general formula (XXII) are reacted with a phosphine-based reagent and an azodicarboxylic acid-based reagent by an Mitsunobu reaction in an inert solvent. This is carried out by condensation.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, Ethers such as ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide Amides such as Aromatic hydrocarbons or ethers.
  • the phosphine-based reagent used in the above reaction is, for example, tributyl phosphine or triphenyl phosphine, and is preferably triphenyl phosphine.
  • the azodicarboxylic acid-based reagents used in the above reaction include, for example, azodicarboxylic acid esters such as azodicarboxylic acid dimethyl ester and azodicarboxylic acid diisopropyl ester, and azodicarboxylic acid esters such as 1,1′-azobis (dimethylformamide). Carboxylic acid amides, preferably azodicarboxylic acid esters.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reagent, but is usually from 178 to 120 ° C (preferably from 0 ° C to room temperature).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 2 hours).
  • the target compound in each step of the above-mentioned Method C is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • the solvent is distilled off.
  • the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Method D is a method for producing compound (V) which is a starting compound of method A and compound (V a) in which R 3 and R 4 in compound (V) are hydrogen atoms.
  • Step D 5 (XXVIIa)
  • R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and R 9 is a lower alkoxy group (a group in which the above “lower alkoxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, ipoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarponyl, t-butoxycarponyl, pentoxycarponyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarponyl, neopen Tokishikaruponiru is to carboxymethyl Ruo alkoxy Cal Poni group, preferably a C, is one C 4 alkoxycarbonyl group, most preferably t -.
  • Step Dl is a process for producing a compound having the general formula (XXV), which comprises using a metal or organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent.
  • the reaction is performed by reacting a compound having the formula (XXIII) with a compound having the general formula (XXIV).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, chlorinated form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine, triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc.
  • Amides preferably A amides or E one ethers.
  • metal and organometallic reagents used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A2 step.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, and the reagent, but is usually from -120 to room temperature (preferably -78 t: to 0 ° C).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 15 minutes to 1 hour).
  • Step D2 is a method for producing a compound having the general formula (XXVI), which is carried out by removing a protecting group of a carboxy group, and which is generally a method well known in the art of organic synthetic chemistry, for example, , TWGreen, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley k Sons: JFW McOmis, (Protective Groups in Organic Chemist ry). It can be carried out as follows by the method described in Plenum Press. For example, when the protecting group for the carboxy group is a lower alkyl group, the compound (XXV) is treated with a base in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent, and the ester group is converted to a carboxy group.
  • the protecting group for the carboxy group is a lower alkyl group
  • the compound (XXV) is treated with a base in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent, and the ester group is converted to a carboxy group
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, chlorinated form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetate Amides such as amides, methanol, Alcohols such as ethanol, ⁇ -propanol, i-propanol, ⁇ -butanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohex
  • Examples of the base used in the above reaction include the same bases as those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably alkali metal hydroxides.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the base, but is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point (preferably from 0 ° C. to the boiling point).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of base, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 5 hours).
  • Step D3 produces a compound having the general formula (XXVII) by a Curtius reaction
  • the compound (XXVI) is treated with an azide reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent in the presence of a base.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride.
  • Is Mel aromatic hydrocarbon Motorui.
  • Examples of the base used in the above reaction include the same bases as those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably organic amines.
  • the azide reagent used in the above reaction is, for example, a diaryl phosphate azide derivative such as diphenyl phosphate azide; a trialkylsilyl azide such as trimethylsilyl azide, triethylsilyl azide, or an azide such as sodium azide or potassium azide.
  • Alkali metal halides preferably diphenylphosphoric azide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, the azide reagent and the base, but is usually from 120 to the boiling point (preferably from 0 ° C to the boiling point).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the azide reagent, the type of base, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 1 hour). It is.
  • Step D4 is a step of producing compound (V).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction.
  • examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrachloride; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate; Esters such as butyl acetate, getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n —Bu
  • Examples of the acid used in the above reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid; acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfone Acids, Bronsted acids such as organic acids such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid; Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tripromide; acidic ion exchange And preferably an inorganic or organic acid (most preferably hydrochloric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid).
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid
  • acetic acid formic acid, oxalic acid,
  • Step D5 is a step of producing compound (Va), which is carried out by treating the compound having the general formula (XXVIIa) with an acid in an inert solvent to remove the R 9 group; This step is performed in the same manner as the B method, step B4.
  • the target compound of each step of Method D is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • the solvent is distilled off.
  • the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Method E is a method for producing compounds (Ia), (lb), (IIa), (IIb) and (III) separately from method A.
  • RR la , R 2 , R 2a , R 3 , R 4 , R 5a , R 5b , R 5c R 6 , m, n and Q have the same meanings as described above.
  • Step E1 is a step of preparing compound (Ia) or (Ib) separately from Method A.
  • compound (IV) is converted to a compound having the general formula (XXV IIIa) or (XX VIII b) or an acid addition salt thereof (eg, hydrochloride, nitrate, sulfate, etc.).
  • the reaction is optionally carried out by removing the protecting groups for the amino and / or hydroxy groups in R la and R 2a .
  • Step E2 is a step of preparing compound (IIa) or (IIb) separately from Method A.
  • Compound (VIII) is converted to a compound of the formula (XXV III) in an inert solvent in the presence of a base.
  • c) or (XXV III b) were reacted with a compound or an acid addition salt thereof having, and removing the protecting group of the amino group and or hydroxy group in R la and R 2a as desired.
  • Compound (VIII) a compound method of reacting with (XXV III c) or (XXV III b) or its acid addition salts is carried out similarly to the first A 1 step the A method, the desired in I Ri R la and R
  • the method for removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in 2a is performed in the same manner as the method for removing the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group in Step A2 of Method A described above.
  • Step E3 is a step of preparing compound (III) separately from method A, and converting compound (IV) into a compound or compound having general formula (XX IX) in an inert solvent in the presence of a base
  • the reaction is carried out by removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in R la and R 2a .
  • the method of reacting compound (IV) with compound (XX IX) or an acid addition salt thereof is described in the previous section.
  • the method for removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in R la and R 2a if desired is carried out in the same manner as in Step A 1 of Method A. It is carried out in the same manner as the method of removing the protecting group for the hydroxy group.
  • the target compound of each step of Method E is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound.
  • the solvent is distilled off.
  • the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Method F is a method for producing compounds (XXVIIIa), (XXVIIIb), (XXVIIIc) and (XXIX), which are the starting compounds of Method E.
  • Step F1 is a step for producing a compound (XXVIlia), which is carried out using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting (XXV II) with the compound (Vila) and then removing the R 9 group.
  • the method of reacting the compound (XXV II) with the compound (V ila) is carried out in the same manner as the method of reacting the compound (IV) in the above-mentioned Method A, Step A2 with the compound (VII a).
  • the method for removing the R 9 group is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D4.
  • Step F2 is a step for producing a compound (XXV II lb) using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting (XXV II) with the compound (VI lb) and then removing the R 9 group.
  • the method of reacting the compound (XXV II) with the compound (VIIb) is described in Method A
  • the method is carried out in the same manner as in the method of reacting the compound (IV) with the compound (VIIb) in two steps, and the method of removing the R 9 group is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D4.
  • Step F3 is a step of producing compound (XXV IIIc), and using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent, The reaction is carried out by reacting (XXV II) with the compound (VII c) and then removing the R 9 group.
  • the method of reacting the compound (XXV II) with the compound (VII c) is carried out in the same manner as the method of reacting the compound (IV) with the compound (VII c) in Step A4 of Method A described above to remove the R 9 group.
  • the method is performed in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D4.
  • the step F4 is a step of producing the compound (XXIX) using the base in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. After the reaction with (X), the reaction is carried out by removing the R 9 group.
  • the method of reacting the compound (XXVIIa) with the compound (X) is carried out in the same manner as the method of reacting the compound (VIa) with the compound (X) in the above-mentioned Method A, Step A6 to remove the R 9 group.
  • the method is performed in the same manner as in the above-mentioned Method A, Step A6. This step is carried out in the same manner as in the method of producing compound (la) in Method A, Step A2.
  • the target compound of each step of Method F is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • the solvent is distilled off.
  • the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Method G is a method for producing a compound (XXIa) wherein n is 2 in compound (XXI) which is an intermediate of the above-mentioned Method C.
  • R ' In the above formula, R la , R lQ , X and Q have the same meanings as described above.
  • Step G1 is a process for producing a compound having the general formula (XXXII) using a metal or organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting a compound having the general formula (XXX) with a compound having the general formula (XXXI).
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, carbon form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as Jethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide Amides such as Amides or ethers.
  • Examples of the metal and organometallic reagent used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A, Step A2.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the type of the reagent, but is usually from ⁇ 120 ° C. to 12 Ot: (preferably from room temperature to 100).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 1 hour).
  • the G2 step is a step for producing a compound having the general formula (XXXIII), and is performed by reducing the compound (XXXII) with a reducing agent in an inert solvent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene
  • Primers hexane, heptane, lignin, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, acetyl ether, diisopropyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, pyridine, triethylamine, etc.
  • amides such as formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide, and alcohols such as methanol and ethanol, and preferably ethers.
  • the reducing agent used in the above reaction include alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, and cyanoborohydride;
  • Aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium ethoxide aluminum, organoaluminum hydrides such as tellurium sodium hydride, diisobutylaluminum hydride, bismethoxyethoxyaluminum sodium hydride
  • the reducing agent is a hydride reagent, an alkali metal such as sodium or lithium, and is preferably an aluminum hydride compound.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reducing agent, but is usually from ⁇ 20 ° C. to 80 (preferably from 0 ° C. to room temperature).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reducing agent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). You.
  • Step G3 is a step of converting the compound (XXXIII) into a compound having the general formula (XXIa) having a functional group capable of leaving a hydroxyl group as a nucleophilic residue. It can be performed in the same manner as the process.
  • the target compound of each step of Method G is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate and filter if insolubles are present After removing with water, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc. It is obtained by evaporating the solvent after drying with the above. If necessary, the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Method H is a method for producing an optically active form (XXI-asymmetric) of the compound (XXI) which is an intermediate of the above-mentioned Method C.
  • Step H1 is a step of producing a compound having the general formula (XXI-asym), and is performed by asymmetric reduction of the compound having the general formula (XX) in an inert solvent.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene
  • Halogenated hydrocarbons such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetate Amides such as amides, methanol, Ethanol, etc.
  • the asymmetric reducing agent used in the above-mentioned reaction is not particularly limited as long as it is generally used as a reducing agent.
  • Organaborane reagents such as porabicyclo [3.3 • I] nonane and oxazoporolidine, and aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and lithium ethoxide aluminum are converted to binaphthyldiol.
  • Asymmetrically reduced aluminum reagents modified with asymmetric ligands such as 2,2, -bis (diphenylphosphino) -l, l, -binaphthyl, ruthenium,
  • the reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of the asymmetric reducing agent, and the like, but is usually ⁇ 78 to 80 ° C. (preferably 125 to room temperature).
  • the reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of the asymmetric reducing agent, the reaction temperature, etc., but is usually 5 minutes to 72 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). .
  • the target compound (XXI-asym) of the HI step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then mixed with water.
  • An immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added, the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and the solvent is distilled off. It is obtained by leaving.
  • the target compound obtained can be eluted with a suitable eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., by appropriately combining the methods commonly used for separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
  • Starting compounds (Vila), (VIIb), (VIIc), (X) to (XII), (XV), (XVI), (XIX), (XX)> (XXII) to (XXIV) ), (X XX) and (XXX I) are known compounds or are easily produced according to known methods or methods analogous thereto. [For example, J. Org. Chem., 58, 1109-1117 (1993); J. Org. Chem., 66, 2181-2182 (2001); JACS, 95, 3050 (1973) and the like].
  • Th1 selective immunosuppressant a chronic inflammatory disease, organ-specific autoimmune disease (eg, diabetes, multiple sclerosis), inflammatory bowel disease (Eg, ulcerative colitis, Crohn's disease), glomerulonephritis, hepatitis, liver damage, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, streptococcal post-nephritis, myas
  • Oxazolidinone having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention When the derivative, its pharmacologically acceptable salt, its ester, or other derivative is used as the therapeutic or prophylactic agent, an excipient itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient. It can be mixed with a diluent and the like, and administered, for example, orally with tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally with injections or suppositories.
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as ⁇ -starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose).
  • Binders eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Examples thereof include polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • Disintegrants for example, low-substituted hydroxypropyl cell mouth, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, internally crosslinked carboxymethylcellulose
  • Nato Cellulose derivatives such as gum; carboxyl methyl starch, sodium carboxyl methyl starch, chemically modified starch'celluloses such as cross-linked polyvin
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 1 mg (preferably 0.5 mg)
  • the upper limit is 4000 mg (preferably 400 mg) per day
  • the minimum daily dose of 0.0 lmg (preferably 0.05 mg) and the maximum upper limit of 50 Omg (preferably 300 mg) for an adult should be 1 to 6 times a day. It is desirable to administer according to.
  • Example (3a) 8- ⁇ 3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl ⁇ -3-ethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 8- ⁇ 3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl ⁇ -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (3a) The same reaction as in Example (2a) was carried out and purified using 200 mg (0.39 marble ⁇ and iodide chill 47 ⁇ 0.58 ⁇ 1) to obtain 168 mg (80%) of the title compound.
  • Example 11 8- ⁇ 2- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl ⁇ -3-methylsulfonylmethyl-toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one and the like Fumaric acid salt (Exemplary Compound No. 141)

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Abstract

Oxazolidinone derivatives represented by the general formula (I), (II), or (III) and having excellent Th1-selective immunosuppressive activity, or pharmacologically acceptable salts, esters, or other derivatives thereof: (I) (II) (III) wherein R1 and R2 are each substituted phenyl or the like; R3 and R4 are each hydrogen, lower alkyl, or the like; R5 is lower alkyl, lower alkylsulfinyl lower alkyl, lower alkylsulfonyl lower alkyl, or the like; R6 is lower alkyl or the like; m is an integer of 0 to 2; and n is an integer of 1 to 6, with the proviso that in the general formula (I), R5 is a group except hydrogen, lower alkyl, and lower alkyl having one oxygen atom in the carbon chain when R3 and R4 are simultaneously hydrogen.

Description

明細書 ォキサゾリジノン誘導体 [技術分野]  Description Oxazolidinone derivative [Technical field]
本発明は、選択的に T h 1細胞免疫活性の抑制作用を有するォキサゾリジノン誘 導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体及びそれらを有 効成分として含有する医薬に関する。 [背景技術]  The present invention relates to an oxazolidinone derivative having a selective inhibitory action on Th1 cell immune activity, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, and a medicament containing them as an active ingredient. [Background technology]
従来、 リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常 な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用さ れてきた。 しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。 また、糖尿病、 腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されて いるが [Kidney International, 51， 94(1997)； Journal of Immunology, 157, 46 91 (1996)] 、 その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。 免疫反応において中心的な役割を担っているヘルパー T細胞は、異なる 2種のサ ブセット、 即ちタイプ 1ヘルパー T細胞 （以下、 Th l細胞と略す。 ） 及びタイプ 2ヘルパー T細胞 （以下、 Th 2細胞と略す。 ） に分類される。 Th 1細胞はインタ一ロイキン 2 (以下、 IL- 2と略す。 ） 、 インターフェロン一 7 (以下、 IFN-ァと略す。 ） 、 TNF-ひなどのサイト力インを産生し、 主に細胞性免 疫に関与する。一方、 Th 2細胞は、インターロイキン 4 (以下、 IL-4と略す。）、 インターロイキン 10 (以下、 IL-10と略す。 ） などのサイト力インを産生し、 主 に体液性免疫に関与する (J. Immunol., Vol. 136, 2348-2357, 1986)。 Th l細 胞の産生する IFN-ァは、 Th 2細胞の機能を阻害する。 逆に、 Th 2細胞の産生す る IL-4、 IL-10は Th 1細胞の機能を阻害する。 生体での正常な免疫機能には、 こ れらサイトカインを介した Th 1細胞と Th 2細胞のバランスが重要であると考 えられている。 近年、 Th lZTh 2細胞のバランス異常がさまざまな免疫関連疾患の発症に関 与することが明らかになってきている。 Th 1細胞へのバランス偏向は、慢性炎症 性疾患である慢性関節リウマチや、 臓器特異的自己免疫疾患 [例えば、 糖尿病、 多 発性硬化症、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病） 、 糸球体腎炎、 肝炎、 肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減少症、 血小板減少症、 アレルギー 性脳炎、 脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジソン病、 上皮小体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 ダルテン不耐性腸症、 グッドパスツール症候群、 連鎖 状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡、 乾癬] に、 また Th 2細胞へのバラン ス偏向はアレルギー性疾患や全身的自己免疫疾患に関与することが報告されてい る (Immunol. Today, Vol. 16, 34-38, 1995; Science Vol. 260, 547-549, 199 3; Immunity, Vol. 3, 171-174, 1995; J. Exp. Med., Vol. 190, 995-1003, 199 9; Kidney Int., Vol. 52, 52-59, 1997; J. Exp. Med., Vol. 185， 65-70, 199 7)。 免疫関連疾患については、 その病態ごとにヘルパー T細胞によって産生される 種々サイトカインの関与が証明されており、それらのサイトカインの産生を誘導ま たは抑制することは免疫関連疾患の治療に有効であると考えられる。 現在までの研究で、 IL-4を体内で増加させる作用を有する化合物としては、例え ば、 1， 25_ジヒドロキシビタミン D3が知られているが、 その作用は間接的な ものと考えられている [Journal of Immunology, 160, 5314(1998)] 。 また、 金、 D—ぺニシラミンも同様な作用を有することが知られているが、これらの作用は弱 くかつ直接的な IL-4産生誘導作用であるかどうか証明されていない [Clinical Ex perimental Immunology, 438, 108(1997)] 。 一方、 IL-10を体内で増加させる作用を有する化合物としては、 例えば 2, 4- ジニトロクロ口ベンゼンが知られているが、 この作用についても直接的な IL- 10産 生誘導作用であるかどうか証明されていない [I顏 unology, 89, 502 (1996)] 。 このような背景から、 ！L-4及び 又は IL- 10の産生を選択的に誘導する作用を有 する化合物を見出すことが試みられている。 Conventionally, in the treatment of immune-related diseases such as rheumatism and other autoimmune diseases, anti-inflammatory drugs such as steroids have been used for inflammatory reactions caused by abnormal immune responses. However, these are symptomatic treatments, not radical treatments. It has also been reported that abnormalities in the immune system are involved in the development of diabetes and nephritis [Kidney International, 51, 94 (1997); Journal of Immunology, 157, 4691 (1996)]. No drug has been developed to improve it. Helper T cells, which play a central role in the immune response, are composed of two different subsets: type 1 helper T cells (hereinafter abbreviated as Th1 cells) and type 2 helper T cells (hereinafter Th 2 cells). Abbreviated as cell.) Th1 cells produce cytokins such as interleukin-2 (hereinafter abbreviated as IL-2), interferon-17 (hereinafter abbreviated as IFN-a), TNF-hi, etc. Be involved in epidemics. On the other hand, Th 2 cells produce cytokins such as interleukin 4 (hereinafter abbreviated as IL-4) and interleukin 10 (hereinafter abbreviated as IL-10) and are mainly involved in humoral immunity. (J. Immunol., Vol. 136, 2348-2357, 1986). IFN-α produced by Th1 cells inhibits the function of Th2 cells. Conversely, IL-4 and IL-10 produced by Th2 cells inhibit the function of Th1 cells. It is considered that the balance between Th1 cells and Th2 cells through these cytokines is important for normal immune function in vivo. Has been obtained. In recent years, it has become clear that abnormalities in ThlZTh2 cells are involved in the development of various immune-related diseases. The balance bias toward Th1 cells can be caused by chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and organ-specific autoimmune diseases [eg, diabetes, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, clones). Disease), glomerulonephritis, hepatitis, liver damage, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, malignancy Anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, streptococcal infection nephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis , Pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, psoriasis], and it has been reported that the balance bias toward Th2 cells is involved in allergic diseases and systemic autoimmune diseases (Immunol. Today, Vol. 16, 34-38, 1995; Science Vol. 260, 547-549, 1993; Immunity, Vol. 3, 171-174, 1995; J. Exp.Med., Vol. 190, 995-1003, 1999; Kidney Int ., Vol. 52, 52-59, 1997; J. Exp. Med., Vol. 185, 65-70, 199 7). Regarding immune-related diseases, the involvement of various cytokines produced by helper T cells has been proven for each disease state, and inducing or suppressing the production of those cytokines is effective for the treatment of immune-related diseases it is conceivable that. Studies to date indicate that 1,25_dihydroxyvitamin D3 is known as a compound that has an effect of increasing IL-4 in the body, but its effect is considered to be indirect [Journal of Immunology, 160, 5314 (1998)]. Gold and D-penicillamine are also known to have similar effects, but these effects are weak and have not been proven to be direct IL-4 production-inducing effects [Clinical Ex perimental Immunology, 438, 108 (1997)]. On the other hand, as a compound having an action of increasing IL-10 in the body, for example, 2,4-dinitrochlorobenzene is known, and whether this action is also a direct action of inducing IL-10 production is considered. Not proven [I face unology, 89, 502 (1996)]. From such a background! Has the effect of selectively inducing L-4 and / or IL-10 production Attempts have been made to find compounds that do.
例えば、 IL-4及び 又は IL-10の産生を選択的に誘導する作用を有する化合物は、 特開 2 0 0 1— 1 1 0 5 0号公報に開示されている。本公報には、 1—ォキサ— 3 , 8—ジァザスピロ [ 4 . 5 ]デカン一 2—オン骨格を有する化合物が開示されている が、 該骨格に特定の置換基を有する化合物については具体的に開示されていない。  For example, a compound having an action of selectively inducing the production of IL-4 and / or IL-10 is disclosed in JP-A-2001-110550. This publication discloses a compound having a 1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one skeleton. However, compounds having a specific substituent in the skeleton are specifically described. Not disclosed.
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明者らは、 T h 2細胞から産生される IL- 4及び 又は IL- 10の産生を選択的 に誘導し T h 1細胞の免疫活性を選択的に抑制する作用を有する誘導体について 鋭利研究を行った結果、 本発明のォキサゾリジノン誘導体が、優れた IL-4及びノ又 は IL- 10の産生誘導作用を有し、 慢性炎症性疾患である慢性関節リウマチや、 臓器 特異的自己免疫疾患 [例えば、 糖尿病、 多発性硬化症、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰 瘍性大腸炎、 クローン病） 、 糸球体腎炎、 肝炎、 肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減少症、 血小板減少症、 アレルギ一性脳炎、 脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジ ソン病、 上皮小体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 グルテン不 耐性腸症、 グッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウ マチ熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱 瘡、 乾癬] (好適には、 慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患であり、 最 も好適には、 潰瘍性大腸炎、 クローン病又は肝炎） の治療剤及び Z又は予防剤とし て有用であり、 更に従来の IL- 4及び Z又は IL- 10産生誘導剤に比べて、 本発明の化 合物は、 水溶性が高く、 経口吸収性が高く、 作用発現が早く、 標的臓器又は標的細 胞への移行性が高く、 脳内移行性が低く、 副作用が弱く、 安全域 （薬効と毒性発現 の濃度差）が広く、体内動態が優れている（血漿中半減期が長い、 AU Cが大きい、 組織蓄積性が低い等） ことを見出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted a sharp study on a derivative having a function of selectively inducing the production of IL-4 and / or IL-10 produced from Th2 cells and selectively suppressing the immune activity of Th1 cells. As a result, the oxazolidinone derivative of the present invention has an excellent activity of inducing the production of IL-4 and / or IL-10, and is useful for chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and organ-specific autoimmune diseases [ For example, diabetes, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease), glomerulonephritis, hepatitis, liver damage, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, Allergic monoencephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, gluten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, streptococci Post-infection nephritis, no severe muscle Disease, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, psoriasis] (preferably rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease And most preferably, it is useful as a therapeutic agent and a prophylactic agent for ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis), and compared with conventional IL-4 and Z or IL-10 production inducers. The compound of the present invention has high water solubility, high oral absorbability, rapid onset of action, high transferability to target organs or cells, low transferability into the brain, low side effects, and a safe range. (Difference in drug efficacy and toxicity) and wide pharmacokinetics (long plasma half-life, large AUC, low tissue accumulation, etc.), and completed the present invention.
( 1 ) 本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
(1) The present invention relates to a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000006_0001
-般式 （I I )
Figure imgf000006_0002
又は一般式 （I I I )-General formula (II)
Figure imgf000006_0002
Or the general formula (III)
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
[式中、 [Where,
R 1及び R2は、 同一又は異なって、 置換基群 aから選択される任意の基で独立に 1乃至 3個置換されたフエ二ル基を示し、 R 1 and R 2 are the same or different and each independently represent a phenyl group substituted with 1 to 3 arbitrary groups selected from a substituent group a;
R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又 は、 R3と R4が一緒になつてエチレン基を示し、 R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 and R 4 together represent an ethylene group;
R5は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有す る低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭 素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級アルキル基、置換基群 bから選択され る基で 1乃至 3個置換され、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは 窒素原子を有する低級アルキル基又は式— C O— R7 ぱ中、 R7は、 置換基群 か ら選択される基を示す。 ） を有する基を示し、 Rsは、 低級アルキル基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基 を示し、 mは、 0乃至 2の整数を示し、 nは、 1乃至 6の整数を示し、 置換基群 aは、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 八ロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基及びシァノ基からなる群を示し、 置換基群 bは、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個置換されたァリール基及び置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個 置換されたへテロァリール基からなる群を示し、 但し、 一般式 （I) を有し、 R3及び R4が同時に水素原子を示す場合、 R5は、 水 素原子、低級アルキル基及び炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基以 外の基を示す。 ] を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体及び それらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。 R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and 1 to 3 carbon atoms in the carbon chain. A lower alkyl group having 3 sulfur atoms, a lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain, 1 to 3 substituents substituted with a group selected from substituent group b, and In the formula —CO—R 7 , R 7 represents a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, or nitrogen atoms, or a group selected from a substituent group. ) Represents a group having R s represents a lower alkyl group or a lower alkyl group having one oxygen atom in a carbon chain, m represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 6, a substituent group a represents a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, an octogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, and a cyano group; Represents an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group a, and a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups from a group selected from a substituent group a. R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group and one oxygen atom in the carbon chain when R 3 and R 4 simultaneously represent a hydrogen atom. Having a lower alkyl group or less It shows a group of. ], Its pharmacologically acceptable salt, its ester or other derivatives, and a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient.
上記において、 好適には、 In the above, preferably,
(2) (1) において、一般式（I) を有する化合物、その薬理上許容される塩、 そのエステル又はその他の誘導体、 (3) (1) において、 一般式 （I I) を有する化合物、 その薬理上許容される 塩、 そのエステル又はその他の誘導体、 (2) In (1), a compound having the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof, (3) In (1), a compound having the general formula (II), Pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives thereof,
(4) (1) 又は （3) において、 mが、 0である化合物又はその薬理上許容される塩、 (5) (1) 又は （3) において、 mが、 1又は 2の整数である化合物又はその薬理上許容される塩、 (4) In (1) or (3), the compound wherein m is 0 or a pharmacologically acceptable salt thereof, (5) In (1) or (3), a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein m is an integer of 1 or 2.
(6) (1) 乃至 （5) から選択されるいずれか一項において、 R3及び R4が、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、 (7) (1) 乃至 （5) から選択されるいずれか一項において、 (6) In any one selected from (1) to (5), a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 are hydrogen atoms, (7) (1) to (5) ) In any one selected from
R3及び R4が、 一緒になつてエチレン基である化合物又はその薬理上許容される ¾、 A compound in which R 3 and R 4 are together an ethylene group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof,
(8) (1) 乃至 （5) から選択されるいずれか一項において、 (8) In any one selected from (1) to (5),
R3及び R4が、 同一又は異なって、 低級アルキル基である化合物又はその薬理上 許容される塩、 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 are the same or different and are a lower alkyl group,
(9) (1) 乃至 （5) から選択されるいずれか一項において、 (9) In any one selected from (1) to (5),
R¾び R4が、 同一又は異なって、 C,— C2アルキル基である化合物又はその薬 理上許容される塩、 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R and R 4 are the same or different and are each a C, -C 2 alkyl group;
(10) (1) 乃至 （5) から選択されるいずれか一項において、 R3及び R4が、 同一又は異なって、 メチル基である化合物又はその薬理上許容ざ れる塩、 (10) In any one selected from (1) to (5), a compound wherein R 3 and R 4 are the same or different and are a methyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(11) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、 (11) The compound according to any one of (1) to (10), wherein R 5 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(12) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 (12) In any one selected from (1) to (10), a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a lower alkyl group.
(13) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 C,— C4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 (13) In any one selected from (1) to (10), A compound wherein R 5 is a C, —C 4 alkyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(14) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 メチル又はェチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 (14) In any one selected from (1) to (10), a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a methyl or ethyl group.
(15) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基である化合物又はそ の薬理上許容される塩、 (15) The compound according to any one of (1) to (10), wherein R 5 is a lower alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain, or a pharmacologically acceptable salt thereof. ,
(16) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 (16) In any one selected from (1) to (10),
R5が、炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C,_C4アルキル基である化合物又は その薬理上許容される塩、 (17) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 A compound in which R 5 is a C, _C 4 alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain, or a pharmacologically acceptable salt thereof; (17) any one selected from (1) to (10) In the section,
R5が、炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C2_C3アルキル基である化合物又は その薬理上許容される塩、 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a C 2 _C 3 alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain,
(18) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 (18) In any one of (1) to (10),
R5が、 メトキシメチル基又は 2—メトキシェチル基である化合物又はその薬理 上許容される塩、 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a methoxymethyl group or a 2-methoxyethyl group;
(19) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 (19) In any one selected from (1) to (10),
R5が、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル 低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 5 is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is a lower alkylsulfinyl lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl lower alkyl group,
(20) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 C ,— C2アルキルスルフィ二ル<3 ,— C2アルキル基又は C ,— C2アルキルス ルホニルじ C2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 In any one selected from (20) (1) to (10), R 5 is, C, - C 2 alkyl sulfides alkylsulfonyl <3, - C 2 alkyl group or a C, - C 2 Arukirusu Ruhoniru The compound which is the same C 2 alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(21) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 メチルスルフィニルメチル基又はメチルスルホニルメチル基である化合 物又はその薬理上許容される塩、 (21) In any one selected from (1) to (10), A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a methylsulfinylmethyl group or a methylsulfonylmethyl group,
(22) (1) 乃至 （10) 力 ら選択されるいずれか一項において、 (22) In any one selected from (1) to (10) Force,
R5が、 炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する低級アルキル基、 炭素鎖 中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素 原子を有する低級アルキル基又は置換基群 bから選択される基で 1乃至 3個置換 され、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級 アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 5 represents a lower alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, and 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain. A compound having 1 to 3 lower alkyl groups or a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, or nitrogen atoms in the carbon chain, which is substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group b, or a pharmacology thereof. Above acceptable salts,
(23) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する低級アルキル基、 炭素鎖 中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に 1乃至 3個の 窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 (23) In any one selected from (1) to (10), R 5 is a lower alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, and 1 to 3 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a lower alkyl group having a sulfur atom or a lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in a carbon chain,
(24) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 (24) In any one selected from (1) to (10),
R5が、 炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する C,— C4アルキル基、 炭素 鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に 1乃至 3個 の窒素原子を有する -〇4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 5 is a C, C 4 alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, or 1 to 3 A compound having a nitrogen atom of -〇 4 alkyl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(25) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 が、炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する C2— C3アルキル基又は炭 素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する C C4アルキル基又は炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する C2— C3アルキル基である化合物又はその薬理上許容され る塩、 (25) In any one selected from (1) to (10), is a C 2 —C 3 alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain or 1 to 3 in the carbon chain. A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a CC 4 alkyl group having 3 sulfur atoms or a C 2 -C 3 alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in a carbon chain,
(26) (1) 乃至 （10) 力、ら選択されるいずれか一項において、 (26) (1) to (10) In any one of the following:
R5が、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する C2— C3アルキル基である化合 物又はその薬理上許容される塩、 (27) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a C 2 -C 3 alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, (27) In any one of (1) to (10),
R5が、 メチルチオメチル基又は 2—メチルチオェチル基である化合物又はその 薬理上許容される塩、 A compound wherein R 5 is a methylthiomethyl group or a 2-methylthioethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(28) (1) 乃至 （10) から選択されるいずれか一項において、 R5が、 式 _C〇_R7 (式中、 R7は、 置換基群 bから選択される基を示す。 ） を 有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、 (28) In any one selected from (1) to (10), R 5 is a group represented by the formula _C〇_R 7 (wherein R 7 represents a group selected from substituent group b). Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(29) (28) において、 (29) In (28),
R7が、 ァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群 aから選択される基で 1乃 至 3個置換されたァリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、 (30) (28) において、 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 is an aryl group, a heteroaryl group or an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group a, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
R7が、 フエニル基、 フリル基、 チェニル基又は置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a phenyl group substituted with 1 to 3 phenyl groups, a furyl group, a phenyl group or a group selected from substituent group a,
(31) (28) において、 (31) In (28),
R7が、 フエニル基、 フリル基、 チェニル基又は 1乃至 3個置換されたフエニル 基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群 から選択される基である。 ） である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 7 is a phenyl group, a furyl group, a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents (the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group). Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(32) (28) において、 (32) In (28),
R7が、 フエニル基又は 1乃至 3個置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原 子、 塩素原子、 — アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択され る基である。 ） である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 7 is a phenyl group or a phenyl group substituted by 1 to 3 substituents (the substituent is a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl group and a lower alkoxy group). A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(33) (28) において、 (33) In (28),
R7が、 低級アルコキシ基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又は その薬理上許容される塩、 (34) (1) において、 一般式 （I I I) を有する化合物、 その薬理上許容さ れる塩、 そのエステル又はその他の誘導体、 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a phenyl group substituted by 1 to 3 lower alkoxy groups; (34) In (1), the compound having the general formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof,
(35) (34) において、 ' が、 C,-C 4ァルキル基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C ,一 C4アル キル基である化合物又はその薬理上許容される塩.、 (35) The compound according to (34), wherein ′ is a C, -C 4 alkyl group or a C, 1-C 4 alkyl group having one oxygen atom in a carbon chain, or a pharmacologically acceptable salt thereof. ,
(36) (34) において、 (36) In (34),
R6が、 C,— C2アルキル基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C2-C3アル キル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 6 is a C, C 2 alkyl group or a C 2 -C 3 alkyl group having one oxygen atom in a carbon chain,
(37) (34) において、 R6が、 メチル基、 ェチル基、 メトキシメチル基又は 2—メトキシェチル基であ る化合物又はその薬理上許容される塩、 (37) The compound according to (34), wherein R 6 is a methyl group, an ethyl group, a methoxymethyl group or a 2-methoxyethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(38) (1) 乃至 （37) から選択されるいずれか一項において、 (38) In any one selected from (1) to (37),
R1及び R2が、 同一又は異なって、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低 級アルキル基、 〇2ァルコキシ基、 C,— C2アルキルチォ基、 ニトロ基及びシ ァノ基からなる群から選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化 合物又はその薬理上許容される塩、 R 1 and R 2 are the same or different, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, 〇 2 Arukokishi group, C, - selecting C 2 Arukiruchio group, from the group consisting of nitro and shea § cyano group A phenyl group substituted by 1 to 3 groups or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(39) (1) 乃至 （37) から選択されるいずれか一項において、 (39) In any one selected from (1) to (37),
R1及び R2が、 同一又は異なって、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低 級アルキル基、二ト口基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1乃至 3個置 換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 Phenyl wherein R 1 and R 2 are the same or different and each is 1 to 3 phenyl substituted by a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a nitro group and a cyano group; Group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(40) (1) 乃至 （37) から選択されるいずれか一項において、 (40) In any one selected from (1) to (37),
R1及び R2が、 同一又は異なって、 ハロゲン原子、 C,一 C2アルキル基、 ハロゲ ノ C,— C2アルキル基、 二ト口基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1乃 至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 1 and R 2 are the same or different, a halogen atom, C, one C 2 alkyl group, halogenoalkyl C, - C 2 alkyl group, 1 group selected from the group consisting of two preparative port group and Shiano group No A compound which is a phenyl group substituted with up to three or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(41) (1) 乃至 （37) から選択されるいずれか一項において、 (41) In any one selected from (1) to (37),
R1及び R2が、 同一又は異なって、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 トリフルォ 口メチル基、二ト口基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1乃至 3個置換 されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 1 and R 2 are the same or different and are phenyl substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of fluorine atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group, nitro group and cyano group Group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(42) (1) 乃至 （37) から選択されるいずれか一項において、 (42) In any one selected from (1) to (37),
R1及び R2が、 同一又は異なって、 2—フルオロフェニル、 3—フルオロフェニ ル、 4_フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 4_クロ口フエニル、 3—メチ ルフエ二ル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 3—ニトロフエニル、 3， 4—ジ メチルフエニル、 2, 3—ジフルオロフェニル、 2， 4—ジフルオロフェニル、 2， 5—ジフルオロフェニル、 3， 4—ジフルオロフェニル、 3， 5—ジフルオロフェ ニル、 3， 5—ジトリフルォロメチルフエニル、 3 _シァノフエニル又は 4—シァ ノフエ二ル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 R 1 and R 2 are the same or different, and are 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 3-trifluoro O-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluoro A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a phenyl, 3,5-ditrifluoromethylphenyl, 3_cyanophenyl or 4-cyanophenyl group,
(43) (1) 乃至 （37) から選択されるいずれか一項において、 R1及び R2が、 同一又は異なって、 3—フルオロフェニル、 4一フルオロフェニ ル、 3—トリフルォロメチルフエニル、 4 _トリフルォロメチルフエニル、 3—シ ァノフエニル又は 4—シァノフエニル基である化合物又はその薬理上許容される 塩、 (43) In any one selected from (1) to (37), R 1 and R 2 are the same or different and are 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl A compound which is enyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl or 4-cyanophenyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(44) (1) 乃至 （43) から選択されるいずれか一項において、 nが、 2である化合物又はその薬理上許容される塩、 (44) The compound according to any one selected from (1) to (43), wherein n is 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(45) (1) 乃至 （43) から選択されるいずれか一項において、 nが、 3である化合物又はその薬理上許容される塩、 (46) (1) において、 8- {2- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルチオメチル -卜ォ キサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 (45) In any one selected from (1) to (43), the compound wherein n is 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof, (46) in (1) 8- {2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-oxo-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- {3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル } -3-メチルチオメチル -1- ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- {2- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル } -スピロ [ (8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン） -3, 5 ' - (3-メチルチオメチル) -ォキサゾリジン] -2' -オン、 8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one, 8- {2- [ Bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5 '-(3-methylthiomethyl) -oxazolidin] -2'-one,
8- {3- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル } -スピロ [ (8-ァザビシクロ 8- {3- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -spiro [(8-azabicyclo
[3. 2. 1]オクタン） -3, 5 ' - (3-メチルチオメチル）-ォキサゾリジン] - 2' -オン、 [3.2.1] octane) -3,5 '-(3-methylthiomethyl) -oxazolidin] -2'-one,
8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルスル フィニルメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfinylmethyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルチオ メチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3-メチルチ オメチル- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピ ル} -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one, 8- { 3-[(3-cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one;
8- {2- [ (4-シァノフエニル）（4， -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } - 3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 8- {2-[(4-Cyanophenyl) (4, -trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-Methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- On,
8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル] -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-オン、 8- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toloxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2- On,
8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル） プロピル] -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン、 8 - {2- [ビス（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -スピロ [ (8-ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン） -3, 5' -ォキサゾリジン] -2'-オン、 8- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decane-2-one, 8-{2- [Bis (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5'-oxazolidin] -2'-one ,
8- [3- (3-シァノフエノキシ） -3- (3-フルオロフェニル）プロピル] -卜ォキサ- 3, 8- ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-オン、 8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル] -卜ォキサ -3， 8- ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-オン、 8- [3- (3-cyanophenoxy) -3- (3-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspira [4,5] decane-2-one, 8- [3- (4- Cyanophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one,
8- [3- (3-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル）プロピル] -卜 ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 8- [3- (3-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル： H - ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl: H-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- [3- (2-フルオロフエノキシ） -3-(4-フルオロフェニル）プロピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及び 8- [3- (2-fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and
8-{3- [(3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピ ル}-3-ェチル-1-ォキサ-3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-1-oxa-3, 8-diazaspiro [4,5] decane-2- A compound selected from the group consisting of or a pharmacologically acceptable salt thereof,
(47) (1) 乃至 （46) から選択されるいずれか一項に記載された化合物、 その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有 する医薬組成物、 (47) A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of (1) to (46), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof,
(48) 医薬組成物が選択的に Th 1細胞の免疫活性を抑制するための組成物で ある （47) 記載の医薬組成物、  (48) The pharmaceutical composition according to (47), wherein the pharmaceutical composition is a composition for selectively suppressing Th1 cell immune activity.
(49) 医薬組成物が I L一 4の産生を促進するための組成物である （47) 記 載の医薬組成物、  (49) The pharmaceutical composition according to (47), wherein the pharmaceutical composition is a composition for promoting the production of IL-14.
(50) 医薬組成物が I L一 10の産生を促進するための組成物である（47) 記載の医薬組成物、  (50) The pharmaceutical composition according to (47), wherein the pharmaceutical composition is a composition for promoting the production of IL-10.
(5 1) 医薬組成物が慢性炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患又は炎症性腸 疾患の予防又は治療のための組成物である （47) 記載の医薬組成物、 (5 1) The pharmaceutical composition is a chronic inflammatory disease, an organ-specific autoimmune disease or an inflammatory bowel A pharmaceutical composition according to (47), which is a composition for preventing or treating a disease;
(52) 医薬組成物が慢性関節リウマチ、 糖尿病、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸 炎、 クローン病、 糸球体腎炎、 肝炎、 肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減 少症、血小板減少症、 アレルギー性脳炎、脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジソン病、 上皮小体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 ダルテン不耐性腸 症、 グッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ 熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡 又は乾癬の予防又は治療のための組成物である （47) 記載の医薬組成物、 (52) The pharmaceutical composition is rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, hepatic disorder, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia , Allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Goodpasteur syndrome, streptococcal infection A composition for preventing or treating postnephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, or psoriasis (47) The pharmaceutical composition according to the above,
(53) 医薬組成物が慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患の予防又 は治療のための組成物である （47) 記載の医薬組成物、 (53) The pharmaceutical composition according to (47), wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease.
(54) 医薬組成物が潰瘍性大腸炎、 クローン病又は肝炎の予防又は治療のた めの組成物である （47) 記載の医薬組成物、  (54) The pharmaceutical composition according to (47), wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis.
(55) 医薬組成物を製造するための、 （1) 乃至 （46) カ 選択されるいず れか一項に記載の化合物、 その薬理上許容される塩、 そのエステル又はその他の 誘導体の使用、  (55) Use of a compound according to any one of (1) to (46) selected from the group consisting of (1) to (46), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof for producing a pharmaceutical composition;
(56) 医薬組成物が選択的に Th 1細胞の免疫活性を抑制するための組成物 である （55) に記載の使用、  (56) The use according to (55), wherein the pharmaceutical composition is a composition for selectively suppressing Th1 cell immune activity.
(57) 医薬組成物が慢性炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患又は炎症性腸 疾患の予防又は治療のための組成物である （55) に記載の使用、  (57) The use according to (55), wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating chronic inflammatory disease, organ-specific autoimmune disease or inflammatory bowel disease.
( 58) 医薬組成物が慢性関節リウマチ、 糖尿病、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸 炎、 クローン病、 糸球'体腎炎、 肝炎、 肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減 少症、血小板減少症、 アレルギー性脳炎、脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジソン病、 上皮小体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 ダルテン不耐性腸 症、 グッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ 熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡 又は乾癬の予防又は治療のための組成物である （55) に記載の使用、  (58) The pharmaceutical composition is rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, liver injury, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, platelets Hypoplasia, allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerable enteropathy, Good Pasteur syndrome, chained A composition for preventing or treating post-coccal infection nephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, or psoriasis ( 55)
(59) 医薬組成物が慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患の予防又 は治療のための組成物である （55) に記載の使用、  (59) The use according to (55), wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease.
(60) 医薬組成物が潰瘍性大腸炎、 クローン病又は肝炎の予防又は治療のた めの組成物である （55) に記載の使用、 (60) A pharmaceutical composition for preventing or treating ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis. The use according to (55), which is a composition for:
(6 1) (1) 乃至 （46) から選択されるいずれか一項に記載の化合物、 そ の薬理上許容される塩、 そのエステル又はその他の誘導体の薬理的な有効量を温 血動物に投与する疾病の予防又は治療方法、  (6 1) A pharmacologically effective amount of the compound according to any one of (1) to (46), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof is administered to a warm-blooded animal. A method for preventing or treating a disease to be administered,
(62) 疾病が慢性炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患又は炎症性腸疾患で ある （61) に記載の方法、  (62) The method according to (61), wherein the disease is a chronic inflammatory disease, an organ-specific autoimmune disease or an inflammatory bowel disease.
(63) 疾病が慢性関節リウマチ、 糖尿病、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病、 糸球体腎炎、 肝炎、 肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減少症、 血小板減少症、 アレルギー性脳炎、 脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジソン病、 上皮 小体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 ダルテン不耐性腸症、 グッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡又は 乾癬である （6 1) に記載の方法、  (63) Diseases are rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, liver injury, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, allergy Encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, post-streptococcal nephritis The method according to (61), wherein the disease is myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigus or psoriasis.
(64) 疾病が慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患である （6 1) に 記載の方法、  (64) The method according to (61), wherein the disease is rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease.
(65) 疾病が潰瘍性大腸炎、 クローン病又は肝炎である （6 1) に記載の方 法、  (65) The method according to (61), wherein the disease is ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis.
(66) 温血動物がヒトである （6 1) 乃至 （65) から選択されるいずれか一 項に記載の方法 を挙げることができる。  (66) The method according to any one of (61) to (65), wherein the warm-blooded animal is a human.
上記式中、 R3、 R4、 R R6及び置換基群 aの定義における 「低級アルキル基」 は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s ーブチル、 tーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチ ル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メ チルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3—ジメチルブチ ル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 1—ジメチルブチル、 1, 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 1一ェチルブチル又は 2—ェ チルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 R3、 R4及び置換基群 aにおいて、好適には、 C , - C4アルキル基であり、更に好適には、 C ,一 C 2アルキル基であり、 最も好適には、 メチル基であり、 R5及び こおいて、 好適には、 C ,— C4アルキル基であり、 更に好適には、 C ,一 C 2アルキル基であり、 最も好適には、 メチル又はェチル基である。 In the above formula, the “lower alkyl group” in the definition of R 3 , R 4 , RR 6 and the substituent group a is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl , 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl group; R 3 , R 4 and In the substituent group a, it is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a C 1 -C 2 alkyl group, most preferably a methyl group, R 5 and And preferably a C 1, —C 4 alkyl group, more preferably a C 1, 1 C 2 alkyl group, and most preferably a methyl or ethyl group.
上記式中、 R5の定義における 「低級アルキルスルフィニル低級アルキル基」は、 前記 「低級アルキル基」 がスルフィニル基に結合した基 （例えば、 メチルスルフィ ニル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル、 イソブチルスルフィニル、 s—ブチルスルフィニル、 t—ブ チルスルフィニル、 ペンチルスルフィニル、 イソペンチルスルフィニル、 2—メチ ルブチルスルフィニル、 ネオペンチルスルフィニル、 1—ェチルプロピルスルフィ ニル、 へキシルスルフィニル又はイソへキシルスルフィニル基） が、 前記 「低級ァ ルキル基」 に結合した基を示し、 例えば、 メチルスルフィニルメチル、 ェチルスル フィニルメチル、プロピルスルフィニルメチル、イソプロピルスルフィニルメチル、 ブチルスルフィニルメチル、 イソプチルスルフィエルメチル、 s —プチルスルフィ ニルメチル、 t—ブチルスルフィニルメチル、 ペンチルスルフィニルメチル、 イソ ペンチルスルフィニルメチル、 2—メチルブチルスルフィニルメチル、 ネオペンチ ルスルフィエルメチル、 1 _ェチルプロピルスルフィエルメチル、 へキシルスルフ ィニルメチル、 イソへキシルスルフィニルメチル、 2— （メチルスルフィニル） ェ チル、 2 — (ェチルスルフィニル）ェチル、 2 _ (プロピルスルフィニル）ェチル、 2— (イソプロピルスルフィニル） ェチル、 2 — (ブチルスルフィニル） ェチル、 2 - (イソプチルスルフィニル）ェチル、 2—（s—ブチルスルフィニル）ェチル、 2— （ tーブチルスルフィニル） ェチル、 2 - （ペンチルスルフィニル） ェチル、 2— （イソペンチルスルフィエル）ェチル、 2— （2—メチルプチルスルフィニル） ェチル、 2 — (ネオペンチルスルフィニル） ェチル、 2— ( 1—ェチルプロピルス ルフィニル） ェチル、 2— （へキシルスルフィエル） ェチル、 2— (イソへキシル スルフィニル） ェチル、 3— (メチルスルフィニル） プロピル、 3— (ェチルスル フィニル） プロピル又は 3— （プロピルスルフィエル） プロピル基であり、 好適に は、 C ,— C4アルキルスルフィニル C ,一 C4アルキル基であり、 更に好適には、 C , — C 2アルキルスルフィニル C ,— C 2アルキル基であり、 最も好適には、 メチルスル フィニルメチル基又は 2— （メチルスルフィニル） ェチル基である。 In the above formula, the “lower alkylsulfinyl lower alkyl group” in the definition of R 5 is a group in which the “lower alkyl group” is bonded to a sulfinyl group (for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl) , Isobutylsulfinyl, s-butylsulfinyl, t-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, 2-methylbutylsulfinyl, neopentylsulfinyl, 1-ethylpropylsulfinyl, hexylsulfinyl or isohexylsulfinyl Represents a group bonded to the above “lower alkyl group”, for example, methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, isopropylsulfinylmethyl Finylmethyl, butylsulfinylmethyl, isobutylsulfenylmethyl, s-butylsulfinylmethyl, t-butylsulfinylmethyl, pentylsulfinylmethyl, isopentylsulfinylmethyl, 2-methylbutylsulfinylmethyl, neopentylsulfenylmethyl, 1-ethylpropylsulfyl Fiermethyl, hexylsulfinylmethyl, isohexylsulfinylmethyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2-((ethylsulfinyl) ethyl, 2_ (propylsulfinyl) ethyl, 2- (isopropylsulfinyl) ethyl, 2— ( Butylsulfinyl) ethyl, 2- (isobutylsulfinyl) ethyl, 2- (s-butylsulfinyl) ethyl, 2- (t-butylsulfinyl) ethyl, 2- (pentylsulfinyl) ethyl 2- (Isopentylsulfenyl) ethyl, 2- (2-methylbutylsulfinyl) ethyl, 2- (neopentylsulfinyl) ethyl, 2- (1-ethylpropylsulfinyl) ethyl, 2- (hexylsulfyl) ethyl Fier) ethyl, 2— (isohexyl) Sulfinyl) ethyl, 3- (methylsulfinyl) propyl, 3- (ethylsulfinyl) propyl or 3- (propylsulfiel) propyl group, preferably a C, —C 4 alkylsulfinyl C, 1-C 4 alkyl group More preferably, it is a C, —C 2 alkylsulfinyl C, —C 2 alkyl group, and most preferably, a methylsulfinylmethyl group or a 2- (methylsulfinyl) ethyl group.
上記式中、 R5の定義における 「低級アルキルスルホニル低級アルキル基」 は、 前記「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した基（例えば、メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホ ニル、 イソブチルスルホニル、 s—ブチルスルホニル、 t—ブチルスルホニル、 ぺ ンチルスルボニル、 イソペンチルスルホニル、 2—メチルブチルスルホニル、 ネオ ペンチルスルホニル、 1一ェチルプロピルスルホニル、 へキシルスルホニル又はィ ソへキシルスルホニル基） が、 前記 「低級アルキル基」 に結合した基を示し、 例え ば、 メチルスルホニルメチル、 ェチルスルホニルメチル、 プロピルスルホ二ルメチ ル、 イソプロピルスルホニルメチル、 プチルスルホニルメチル、 イソプチルスルホ ニルメチル、 s—ブチルスルホニルメチル、 tーブチルスルホニルメチル、 ペンチ ルスルホニルメチル、 イソペンチルスルホニルメチル、 2—メチルプチルスルホニ ルメチル、ネオペンチルスルホニルメチル、 1一ェチルプロピルスルホニルメチル、 へキシルスルホニルメチル、 イソへキシルスルホニルメチル、 2— （メチルスルホ ニル） ェチル、 2— （ェチルスルホニル） ェチル、 2 _ (プロピルスルホニル） ェ チル、 2— (イソプロピルスルホニル）ェチル、 2— （プチルスルホニル）エヂル、 2 - (イソブチルスルホニル） ェチル、 2— （s—ブチルスルホニル） ェチル、 2 一 ( t—プチルスルホニル）ェチル、 2— （ペンチルスルホニル）ェチル、 2— （ィ ソペンチルスルホニル） ェチル、 2— （2—メチルプチルスルホニル） ェチル、 2 - (ネオペンチルスルホニル） ェチル、 2— （ 1 _ェチルプロピルスルホニル） ェ チル、 2— （へキシルスルホニル） ェチル、 2— （イソへキシルスルホニル） ェチ ル、 3— （メチルスルホニル） プロピル、 3— (ェチルスルホニル） プロピル又は 3— （プロピルスルホニル） プロピル基であり、 好適には、 C ,— C4アルキルスル ホニル — C4アルキル基であり、 更に好適には、 一 C2アルキルスルホ二ル 一 C2アルキル基であり、 最も好適には、 メチルスルホニルメチル基又は 2— （メ チルスルホニル） ェチル基である。 In the above formula, the “lower alkylsulfonyl lower alkyl group” in the definition of R 5 is a group in which the “lower alkyl group” is bonded to a sulfonyl group (for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl) , Isobutylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, neopentylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl or isohexylsulfonyl) And a group bonded to the above “lower alkyl group”, for example, methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, propylsulfonylmethyl, isopropylsulfonylmethyl, butylsulfonylmethyl, Soptylsulfonylmethyl, s-butylsulfonylmethyl, t-butylsulfonylmethyl, pentylsulfonylmethyl, isopentylsulfonylmethyl, 2-methylbutylsulfonylmethyl, neopentylsulfonylmethyl, 1-ethylpropylsulfonylmethyl, hexylsulfonylmethyl , Isohexylsulfonylmethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 2- (ethylsulfonyl) ethyl, 2_ (propylsulfonyl) ethyl, 2- (isopropylsulfonyl) ethyl, 2- (butylsulfonyl) ethyl, 2 -(Isobutylsulfonyl) ethyl, 2- (s-butylsulfonyl) ethyl, 2- (t-butylsulfonyl) ethyl, 2- (pentylsulfonyl) ethyl, 2- (isopentylsulfonyl) ethyl, 2- (2-) Methylbutyls 2- (neopentylsulfonyl) ethyl, 2-((1-ethylpropylsulfonyl) ethyl, 2- (hexylsulfonyl) ethyl, 2- (isohexylsulfonyl) ethyl, 3- ( Methylsulfonyl) propyl, 3- (ethylsulfonyl) propyl or 3- (propylsulfonyl) propyl group, preferably C 4 , —C 4 alkylsulfur Honyl — a C 4 alkyl group, more preferably a C 2 alkylsulfonyl and a C 2 alkyl group, and most preferably a methylsulfonylmethyl group or a 2- (methylsulfonyl) ethyl group .
上記式中、 R5の定義における 「炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有する低級 アルキル基」 は、 低級アルキル基の炭素鎖中に酸素原子を 1乃至 3個有する基 （炭 素鎖端に酸素原子を有する基は含まれない。 ） を示し、 例えば、 メトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—メトキシプロピル、 3—メトキシブチル、 エトキシメチ ル、 2 — (エトキシ） ェチル、 2— （エトキシ） プロピル、 3— (エトキシ） プチ ル、 プロボキシメチル、 2— (プロボキシ） ェチル又は 2— (プロボキシ） プロピ ル基のような炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基、 2 -（メトキシ） エトキシメチル、 2— （エトキシ） エトキシメチル又は 2— [ 2— (メ卜キシ） ェ トキシ] ェチル基のような炭素鎖中に 2個の酸素原子を有する低級アルキル基、 2 - [ 2 - (メトキシ） エトキシ] エトキシメチル又は 2 _ { 2 - [ 2 - (メトキシ） エトキシ]エトキシ }ェチル基のようなのような炭素鎖中に 3個の酸素原子を有す る低級アルキル基であり、好適には、 炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有する C , _ C4アルキル基であり、 更に好適には、 炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有す る C2— C3アルキル基であり、 炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C2— C3アルキ ル基であり、 最も好適には、 メトキシメチル基又は 2—メトキシェチル基である。 In the above formula, the “lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain” in the definition of R 5 is a group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain of the lower alkyl group (carbon chain). This does not include groups having an oxygen atom at the end.) Represents, for example, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxybutyl, ethoxymethyl, 2- (ethoxy) ethyl, 2- (ethoxy) A lower alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain, such as propyl, 3- (ethoxy) butyl, propoxymethyl, 2- (propoxy) ethyl or 2- (propoxy) propyl, 2-( A lower alkyl group having two oxygen atoms in the carbon chain, such as methoxy) ethoxymethyl, 2- (ethoxy) ethoxymethyl or 2- [2- (methoxy) ethoxy] ethyl; A lower alkyl group having three oxygen atoms in the carbon chain, such as [2- (methoxy) ethoxy] ethoxymethyl or 2_ {2- [2- (methoxy) ethoxy] ethoxy} ethyl group. And preferably a C, _C 4 alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and more preferably a C, _C 4 alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain. 2 - C is 3 alkyl group, C 2 having one oxygen atom in the carbon chain - a C 3 alkyl group, most preferably a methoxymethyl group or a 2 Metokishechiru group.
上記式中、 R5の定義における 「炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級 アルキル基」 は、 低級アルキル基の炭素鎖中に硫黄原子を 1乃至 3個有する基 （炭 素鎖端に硫黄原子を有する基は含まれない。）を示し、例えば、メチルチオメチル、 2—メチルチオェチル、 2—メチルチオプロピル、 3—メチルチオプチル、 ェチル チオメチル、 2 — (ェチルチオ） ェチル、 2— (ェチルチオ） プロピル、 3— （ェ チルチオ） プチル、 ェチルチオメチル、 2— （ェチルチオ） ェチル又は 2— （ェチ ルチオ） プロピル基のような炭素鎖中に 1個の硫黄原子を有する低級アルキル基、 - In the above formula, the “lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain” in the definition of R 5 is a group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain of the lower alkyl group (carbon chain). Does not include groups having a sulfur atom at the end.), For example, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-methylthiopropyl, 3-methylthiobutyl, ethylthiomethyl, 2- (ethylthio) ethyl, 2- ( A lower alkyl group having one sulfur atom in the carbon chain, such as an ethylthio) propyl, 3- (ethylthio) butyl, ethylthiomethyl, 2- (ethylthio) ethyl or 2- (ethylthio) propyl group; -
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2— （メチルチオ） ェチルチオメチル、 2— （ェチルチオ） ェチルチオメチル又は 2- [2- (メチルチオ） ェチルチオ] ェチル基のような炭素鎖中に 2個の硫黄原 子を有する低級アルキル基、 2— [2— （メチルチオ） ェチルチオ] ェチルチオメ チル又は 2— { 2 - [2- (メチルチオ） ェチルチオ] ェチルチオ } ェチル基のよ うな炭素鎖中に 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基であり、好適には、 炭素鎖 中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する C,— C4アルキル基であり、 更に好適には、 炭 素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する C2— C3アルキル基であり、 炭素鎖中に 1 個の硫黄原子を有する C2—C3アルキル基であり、 最も好適には、 メチルチオメチ ル基又は 2—メチルチオェチル基である。 A lower alkyl group having two sulfur atoms in the carbon chain, such as 2- (methylthio) ethylthiomethyl, 2- (ethylthio) ethylthiomethyl or 2- [2- (methylthio) ethylthio] ethyl group; (Methylthio) ethylthio] ethylthiomethyl or lower alkyl group having three sulfur atoms in a carbon chain such as 2- {2- [2- (methylthio) ethylthio] ethylthio} ethyl group. It is a C, —C 4 alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the chain, more preferably a C 2 —C 3 alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain. A C 2 -C 3 alkyl group having one sulfur atom in the carbon chain, most preferably a methylthiomethyl group or a 2-methylthioethyl group.
上記式中、 R5の定義における 「炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級 アルキル基」 は、 低級アルキル基の炭素鎖中に窒素原子を 1乃至 3個有する基 （炭 素鎖端に窒素原子を有する基は含まれない。 ） を示し、 例えば、 メチルアミノメチ ル、 2—メチルアミノエチル、 2—メチルァミノプロピル、 3—メチルアミノブチ ル、 ェチルアミノメチル、 2— (ェチルァミノ） ェチル、 2— (ェチルァミノ） プ 口ピル、 3— (ェチルァミノ） プチル、 ェチルアミノメチル、 2— （ェチルァミノ） ェチル又は 2— （ェチルァミノ） プロピル基のような炭素鎖中に 1個の窒素原子を 有する低級アルキル基、 [2— (メチルァミノ）ェチル]アミノメチル又は 2— [2 - (メチルァミノ） ェチル] アミノエチル基のような炭素鎖中に 2個の窒素原子を 有する低級アルキル基、 2 _ [2— (メチルァミノ） ェチルァミノ] ェチルァミノ メチル又は 2— {2- [2— （メチルァミノ） ェチルァミノ] ェチルアミノ} ェチ ル基のような炭素鎖中に 3個の窒素原子を有する低級アルキル基であり、好適には、 炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する 一 C4アルキル基であり、 更に好適に は、 炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する C2_C3アルキル基であり、 炭素鎖 中に 1個の窒素原子を有する C2— C3アルキル基であり、 最も好適には、 メチルァ ミノメチル基又は 2—メチルアミノエチル基である。 上記式中、 R5の定義における 「置換基群 bから選択される基で 1乃至 3個置換 され、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級 アルキル基」は、前記「炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有する低級アルキル基丄、 前記「炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基」 又は前記「炭素 鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級アルキル基」に置換基群 bから選択され る基が 1乃至 3個置換した基を示し、例えば、 4—メトキシベンジルォキシメチル、 4ーメチルチオべンジルォキシメチル、 4ージメチルァミノベンジルォキシメチル 又は 2— ( 4—メトキシベンジルォキシ） ェチル基である。 In the above formula, the “lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain” in the definition of R 5 is a group having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain of the lower alkyl group (carbon chain). It does not include groups having a nitrogen atom at the end.) Represents, for example, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 2-methylaminopropyl, 3-methylaminobutyl, ethylaminomethyl, 2- (Ethylamino) ethyl, 2- (ethylamino) pu pill, 3- (ethylamino) butyl, ethylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl or 2- (ethylamino) propyl A lower alkyl group having a nitrogen atom, such as [2- (methylamino) ethyl] aminomethyl or 2- [2- (methylamino) ethyl] aminoethyl group, having two nitrogen atoms in the carbon chain; Three nitrogen atoms in a carbon chain such as a lower alkyl group, 2_ [2- (methylamino) ethylamino] ethylaminomethyl or 2- {2- [2- (methylamino) ethylamino] ethylamino} ethyl group A lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain, preferably a C 4 alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain, and more preferably having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain. A C 2 -C 3 alkyl group, a C 2 -C 3 alkyl group having one nitrogen atom in the carbon chain, and most preferably a methylaminomethyl group or a 2-methylaminoethyl group. In the above formula, in the definition of R 5 "is 1 to 3 substituted with a group selected from substituent group b, 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having a sulfur atom or nitrogen atom" Is a `` lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain '', the `` lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain '' or the `` 1 to 3 A lower alkyl group having three nitrogen atoms "is a group in which 1 to 3 groups selected from the substituent group b are substituted with, for example, 4-methoxybenzyloxymethyl, 4-methylthiobenzyloxymethyl, 4-dimethylaminobenzyloxymethyl or 2- (4-methoxybenzyloxy) ethyl group.
上記式中、 の定義における 「炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキ ル基」は、前記「炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有する低級アルキル基」の「炭 素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基」 部分と同意義を示す。 In the above formula, the “lower alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain” in the definition of is a “carbon chain of the lower alkyl group having one to three oxygen atoms in the carbon chain”. And a lower alkyl group having one oxygen atom therein.
上記式中、 置換基群 aの定義における 「ハロゲン原子」 は、 弗素、 塩素、 臭素又 は沃素原子であり、 好適には、 弗素原子又は塩素原子であり、 最も好適には、 弗素 原子である。 In the above formula, the "halogen atom" in the definition of the substituent group a is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and most preferably a fluorine atom. .
上記式中、 置換基群 aの定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 は、 前記 「低 級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォ ロメチル、 2 , 2 . 2—トリフルォロェチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2 ーブロモェチル、 2 _クロロェチル、 2—フルォロェチル、 2—ョ—ドエチル、 3 —クロ口プロピル、 4一フルォロブチル、 6 _ョードへキシル又は 2 , 2—ジブ口 モェチル基のようなハロゲノ0 ,— C 6アルキル基であり、 好適には、 ハロゲノ —C 4アルキル基であり、 更に好適には、 ハロゲノ 一 C 2アルキル基であり、 より 好適には、 フルォロ C i— アルキル基又はクロ口 C ,一 C 2アルキル基であり、 最 も好適には、 トリフルォロメチル基である。 In the above formula, the “halogeno lower alkyl group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which the above “lower alkyl group” has been substituted with a halogen atom, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl , Dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 3-chloroethyl , 4 one Furuorobuchiru, cyclohexyl or 2 to 6 _ Yodo, halogeno 0 such as 2-jib port Moechiru group, - a C 6 alkyl group, preferably a halogeno -C 4 alkyl group, more preferably the A halogeno-C 2 alkyl group, more preferably a fluoroC i-alkyl group or a C 1, C 2 alkyl group; Is also preferably a trifluoromethyl group.
上記式中、 置換基群 aの定義における 「低級アルコキシ基」 は、 前記 「低級アル キル基」 が酸素原子に結合した基を示し、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロポキシ、 ブ卜キシ、 イソブトキシ、 s—ブ卜キシ、 t一ブトキシ、 ぺ ントキシ、 イソペントキシ、 2—メチルブトキシ、 1 _ェチルプロボキシ、 2—ェ チルプロボキシ、 ネオペントキシ、 へキシルォキシ、 4 _メチルペントキシ、 3_ メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3, 3—ジメチルブトキシ、 2, 2— ジメチルブトキシ、 1, 1—ジメチルブトキシ、 1, 2—ジメチルブトキシ、 1, 3—ジメチルブトキシ又は 2， 3 _ジメチルブトキシ基のような炭素数 1乃至 6個 の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、 好適には、 C,— C4アルコキシ基であり、 更に好適には、 - アルコキシ基であり、 最も好適には、 メトキシ基である。 In the above formula, the “lower alkoxy group” in the definition of the substituent group “a” represents a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy. , Isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, neopentoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy Carbon such as methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy or 2,3-dimethylbutoxy group A straight-chain or branched-chain alkoxy group having a number of 1 to 6, preferably a C, -C 4 alkoxy group, more preferably ,-An alkoxy group, most preferably a methoxy group.
上記式中、置換基群 aの定義における「ハロゲノ低級アルコキシ基」は、前記「低 級アルコキシ基」 にハロゲン原子が置換した基を示し、 例えば、 トリフルォロメト キシ、 トリクロロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 ジクロロメトキシ、 ジブロモメ トキシ、 フルォロメトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 2， 2, 2—ト リクロロエトキシ、 2—ブロモエトキシ、 2_クロ口エトキシ、 2—フルォロエト キシ、 2—ョ—ドエトキシ、 3_クロ口プロロポキシ、 4—フルォロブトキシ、 6 ーョ—ドへキシルォキシ又は 2, 2—ジブロモエトキシ基のようなハロゲノ< ,— C6アルコキシ基であり、 好適には、 ハロゲノ 一 C4アルコキシ基であり、 更に 好適には、 ハロゲ /C,_C2アルコキシ基であり、 より好適には、 フルォロ C,— C 2アルコキシ基又はクロ口 C,-^アルコキシ基であり、 最も好適には、 トリフルォ ロメトキシ基である。 In the above formula, the “halogeno lower alkoxy group” in the definition of the substituent group a indicates a group in which the above “lower alkoxy group” is substituted with a halogen atom, and examples thereof include trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy, and dichloromethoxy. Methoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-chloroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-odoethoxy A halogeno <, —C 6 alkoxy group such as a 3_-clopropoxy, 4-fluorobutoxy, 6-hexoxyhexoxy or 2,2-dibromoethoxy group, and preferably a halogeno-C 4 alkoxy group. There, more preferably, halogen / C, a _C 2 alkoxy group, and more preferably, Furuoro C, - C 2 alkoxy group or Black port C, - ^ alkoxy group, and most preferably a Torifuruo Rometokishi group.
上記式中、 置換基群 aの定義における 「低級アルキルチオ基」 は、 前記 「低級ァ ルキル基」 が硫黄原子に結合した基を示し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プ ロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 s—ブチルチオ、 t 一プチルチオ、 ペンチルチオ、 イソペンチルチオ、 2—メチルブチルチオ、 ネオ ペンチルチオ、へキシルチオ、 4一メチルペンチルチオ、 3—メチルペンチルチオ、 2—メチルペンチルチオ、 3 , 3—ジメチルブチルチオ、 2 , 2—ジメチルブチル チォ、 1 , 1 一ジメチルブチルチオ、 1， 2—ジメチルブチルチオ、 1 , 3 _ジメ チルプチルチオ又は 2， 3—ジメチルブチルチオ基のような炭素数 1乃至 6個の直 鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、 好適には、 一 C4アルキルチオ基であり、 更に好適には、 C , _ C 2アルキルチオ基であり、 最も好適には、 メチルチオ基であ る。 In the above formula, the “lower alkylthio group” in the definition of the substituent group a is the “lower alkylthio group” "Alkyl group" represents a group bonded to a sulfur atom, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s-butylthio, t-butylthio, pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, Neopentylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 3,3-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 1, 2-dimethylbutyl thio, 1, 3 _ dimethyl Chirupuchiruchio or 2, a straight-chain or branched-chain alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as 3-dimethylbutyl-thio group, preferably a one C 4 alkylthio And more preferably a C, —C 2 alkylthio group, most preferably a methylthio group.
上記式中、 置換基群 bの定義における 「ァリール基」 及び「置換基群 aから選択 される基で 1乃至 3個置換されたァリール基」 のァリール部分は、 例えば、 フエ二 ル、ィンデニル又はナフチルのような炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素基であ り、好適には、フエニル又はナフチル基であり、最も好適には、フエニル基である。 In the above formula, the aryl moiety of the “aryl group” in the definition of the substituent group b and the aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group a is, for example, phenyl, indenyl or It is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms such as naphthyl, preferably a phenyl or naphthyl group, and most preferably a phenyl group.
上記式中、 置換基群 bの定義における 「ヘテロァリール基」 及び「置換基群 aか ら選択される基で 1乃至 3個置換されたへテロァリ—ル基」のへテロァリール部分 は、硫黄原子、酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複 素環基を示し、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリル、 イミダゾリ レ、ォキサゾリル、イソキサゾリリレ、チアゾリル、イソチアゾリル、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピラ ニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル又はピラジニル基のような芳香族複 素環基であり、更に上記へテロアリール基は、 ベンゼン環のような他の環式基と縮 環していてもよく、 例えば、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾ リル、 イソベンゾフラニル、 キノリニル、 インドリル又はイソインドリル基のよう な基であり、 好適には、 5乃至 6員へテロァリール基であり、 最も好適には、 フリ ル又はチェニル基である。 In the above formula, the heteroaryl portion of the “heteroaryl group” in the definition of the substituent group b and the “heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group a” is a sulfur atom, Represents a 5- to 7-membered aromatic complex having 1 to 3 oxygen atoms or 1 to 3 nitrogen atoms, such as furyl, phenyl, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolylyl, thiazolyl, isothiazolyl, 2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, and an aromatic complex group such as a benzene ring. It may be condensed with a formula group, for example, benzophenyl, benzothiazolyl, Zookisazo Lil, a group such as isobenzofuranyl, quinolinyl, indolyl or isoindolyl group, preferably a Teroariru group to 5 or 6-membered, most preferably, pretend Or a phenyl group.
上記式中、 R1及び R2の定義における 「置換基群 aから選択される任意の基で独 立に 1乃至 3個置換されたフエニル基」 の具体例は、 例えば、 2 _フルオロフェニ リレ、 3 _フルオロフェニル、 4_フルオロフェニル、 2 _クロ口フエニル、 3—ク ロロフエニル、 4_クロ口フエニル、 2 _メチルフエニル、 3—メチルフエニル、 4—メチルフエニル、 2—トリフルォロメチルフエニル、 3—トリフルォロメチル フエニル、 4_トリフルォロメチルフエニル、 2—メトキシフエ二ル、 3—メトキ シフエニル、 4ーメトキシフエ二ル、 2 _トリフルォロメトキシフエ二ル、 3—ト リフルォロメトキシフエ二ル、 4—トリフルォロメトキシフエ二ル、 2—メチルチ オフェニル、 3—メチルチオフエニル、 4—メチルチオフエニル、 2 _ニトロフエ ニル、 3—二トロフエニル、 4—ニトロフエニル、 2—シァノフエニル、 3—シァ ノフエニル、 4—シァノフエニル、 2, 3—ジフルオロフェニル、 2, 4—ジフル オロフェニル、 2， 5—ジフルオロフェニル、 3, 4—ジフルオロフェニル、 3, 5—ジフルオロフェニル、 2， 3—ジクロロフエニル、 2， 4—ジクロ口フエニル、 2, 5—ジクロロフエニル、 3, 4—ジクロロフエニル、 3， 5—ジクロ口フエ二 ル、 2, 3—ジトリフルォロメチルフエニル、 2, 4—ジトリフルォロメチルフエ ニル、 2, 5—ジトリフルォロメチルフエニル、 3， 4—ジトリフルォロメチルフ ェニル、 3， 5—ジトリフルォロメチルフエニル、 3， 4， 5—トリフルオロフェ ニル、 3, 4, 5—トリクロ口フエニル、 2， 4ージメトキシフエ二ル又は 3, 5 —ジメトキシフエ二ル基であり、 好適には、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 C,一 C2アルコキシ基、 ハロゲノ C,— C2アルコキシ基、 _C2アルキルチオ基、 ニトロ基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1乃 至 3個置換されたフエニル基であり、 更に好適には、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、ハロゲノ低級アルキル基、 ニトロ基及びシァノ基からなる群から選択される基 で 1乃至 3個置換されたフエニル基であり、 より好適には、 ハロゲン原子、 C,_ C2アルキル基、 ハロゲノ C,— C2アルキル基、 ニトロ基及びシァノ基からなる群か ら選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基であり、 更により好適には、 弗 素原子、 塩素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基及びシァノ基から なる群から選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基であり、更に好適には、 2—フルオロフェニル、 3 _フルオロフェニル、 4 _フルオロフェニル、 3—クロ 口フエニル、 4 _クロ口フエニル、 3—メチルフエニル、 3—トリフルォロメチル フエニル、 3—ニトロフエニル、 3， 4—ジメチルフエニル、 2， 3—ジフルォロ フエニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル、 2 , 5—ジフルオロフェニル、 3， 4 - ジフルオロフェニル、 3， 5—ジフルオロフェニル、 3， 5—ジトリフルォロメチ ルフエ二ル、 3—シァノフエニル又は 4—シァノフエニル基であり、最も好適には、In the above formula, specific examples of “a phenyl group independently substituted with 1 to 3 arbitrary groups selected from the substituent group a” in the definition of R 1 and R 2 include, for example, 2-fluorophenylyl , 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3 —Trifluoromethylphenyl, 4_Trifluoromethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Trifluoromethoxyphenyl, 3-Trifluoromethoxyphenyl Nyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 3-methylthiophenyl, 4-methylthiophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrotrop Nyl, 4-nitrophenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5 —Difluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,3— Ditrifluoromethylphenyl, 2,4-ditrifluoromethylphenyl, 2,5-ditrifluoromethylphenyl, 3,4-ditrifluoromethylphenyl, 3,5-ditrifluoro O-methylphenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3,4,5-trichloromethylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl or 3,5-dimethoxyphenyl group; Halogen atom, low Alkyl group, a halo genomic lower alkyl, C, one C 2 alkoxy group, halogeno C, - C 2 alkoxy group, _C 2 alkylthio group, 1乃optimum three groups selected from the group consisting of nitro and Shiano group A substituted phenyl group, more preferably a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a nitro group and a cyano group. More preferably, a phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C, C 2 alkyl group, a halogeno C, —C 2 alkyl group, a nitro group and a cyano group And even more preferably, fluorine A phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group and a cyano group, more preferably 2-fluorophenyl , 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3-nitrophenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,3 —Difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,5-ditrifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl or 4 — A cyanophenyl group, most preferably
3—フルオロフェニル、 4—フルオロフェニル、 3 _トリフルォロメチルフエニル、3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3 _trifluoromethylphenyl,
4—トリフルォロメチルフエニル、 3—シァノフエニル又は 4一シァノフエニル基 である。 A 4-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl or 4-cyanophenyl group.
上記式中、 置換基群 bの定義における 「置換基群 aから選択される任意の基で独 立に 1乃至 3個置換されたァリール基」 は、 例えば、 前記 「置換基群 aから選択さ れる任意の基で独立に 1乃至 3個置換されたフエニル基」、 5—フルォロインデン - 3 Γル、 5—クロ口インデンー 3 _ィル、 5 _メチルインデン— 3—ィル、 5 —メトキシインデン— 3 _ィル、 5—フルォロインデン— 2—ィル、 5—クロロイ ンデン—2—ィル、 5—メチルインデン— 2—ィル、 5—メトキシインデンー 2— ィル、 5—フルォロナフタレン一 2—ィル、 5 _クロ口ナフ夕レン— 2—^ Γル、 5 —メチルナフタレン一 2—ィル、 5—メトキシナフ夕レン一 2—ィル、 5—フルォ ロナフタレン一 1 fル、 5 _クロ口ナフ夕レン一 1 _ィル、 5—メチルナフタレ ン一 1一ィル、 5—メトキシナフタレン一 1 _ィル、 5—ヒドロキシインデンー 3 一ィル、 5—ヒドロキシナフ夕レン一 2—ィル又は 5—ヒドロキシナフ夕レン一 1 ーィル基であり、好適には、置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個置換された フエニル基であり、更に好適には、 1乃至 3個置換されたフエニル基（該置換基は、 ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基 である。）であり、より好適には、 1乃至 3個置換されたフエニル基（該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 C ,一 C 2アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選 択される基である。 ） であり、 最も好適には、 低級アルコキシ基で 1乃至 3個置換 されたフエニル基である。 In the above formula, the “aryl group independently substituted by 1 to 3 groups with an arbitrary group selected from the substituent group a” in the definition of the substituent group b is, for example, the aforementioned “aryl group selected from the substituent group a”. A phenyl group which is independently substituted with 1 to 3 arbitrary groups, "5-fluoroindene-3-propyl, 5-chloroindene-3-yl, 5-methylindene-3-yl, 5-methoxyindene — 3 _yl, 5-fluoroindene-2-yl, 5-chloroindene-2-yl, 5-methylindene-2-yl, 5-methoxyindene-2-yl, 5-fluoro Naphthalene-1-yl, 5-methylnaphthalene-2 — ^-, 5-methylnaphthalene-2-yl, 5-methoxynaphthylene-2-yl, 5-fluoronaphthalene-1 f 5-methylnaphthalene, 5-methylnaphthalene, 5-methoxynaphthalene A phthalene-11-yl, 5-hydroxyindene-31-yl, 5-hydroxynaphthylene-12-yl or 5-hydroxynaphthylene-11-yl group, preferably a substituent group a A phenyl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the group consisting of: a phenyl group substituted by 1 to 3 groups, more preferably a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group; And more preferably 1 to 3 substituted phenyl groups (the substituents are a fluorine atom, a chlorine atom, a C 1, 1 C 2 alkyl group and a lower alkoxy group). Selected from the group consisting of Is the chosen group. And most preferably a phenyl group substituted with 1 to 3 lower alkoxy groups.
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の一般式 （I ) 、 （I I ) 又は （I I I ) を有する化合物は、 ァミノ基のような塩基性の基を有し酸と反応させることに より塩にすることができるので、 その塩を示す。 そのような塩としては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化 水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の 無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 ェ夕ンスルホ ン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエン スルホン酸塩のようなァリ—ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ—ル酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等 の有機酸塩；及び、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 ダル夕 ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、最も好適に は、 無機酸塩又は有機酸塩（特に好適には、 フマール酸塩又はマレイン酸塩） であ る。 "Pharmacologically acceptable salt thereof" means that the compound having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention has a basic group such as an amino group and is reacted with an acid. The salt can be converted by Such salts preferably include hydrofluorides, hydrochlorides, hydrobromides, hydrohalides such as hydroiodates, nitrates, perchlorates, sulfates, and the like. Inorganic acid salts such as phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, and benzenesulfonate; and salts such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate. Sulphonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate and other organic acid salts; and glycine salts, Examples include amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, orditin salts, dalminic acid salts, and aspartic acid salts. Most preferably, they are inorganic acid salts or organic acid salts (particularly preferably, fumaric acid salts). Acid salt The Ru maleate) Der.
本発明の一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （ I I I ) を有する化合物、 その薬理上許 容される塩、そのエステル若しくはその他の誘導体は、その分子内に不斉炭素原子 が存在するので、 種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、 これらの異 性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（ I ) 、 （I I ) 又は （I I I ) で示されている。 従って、 本発明はこれらの異性体およびこれらの 異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むものである。 The compound having the general formula (I), (II) or (III), its pharmaceutically acceptable salt, its ester or other derivative of the present invention has an asymmetric carbon atom in its molecule, It has various isomers. In the compound of the present invention, all of these isomers and a mixture of these isomers are represented by a single formula, that is, a general formula (I), (II) or (III). Accordingly, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers in any proportion.
本発明の一般式 （ I ) 、 （ I I ) 又は （ I I I ) を有する化合物、 その薬理上許 容される塩、そのエステル若しくはその他の誘導体は、大気中に放置したり、又は、 再結晶をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合が あり、 そのような水和物も本発明の塩に包含される。 The compound of the present invention having the general formula (I), (II) or (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof may be left in the air or By recrystallization, water may be absorbed, adsorbed water may be attached, or a hydrate may be formed. Such a hydrate is also included in the salt of the present invention.
上記における 「エステル」 とは、 本発明の化合物 （ I ) 、 （ I I ) 又は （I I I ) は、 ヒドロキシ基を有し、 それをエステル化することができるので、 そのエステル を示し、 そのようなエステルとしては、 各々のエステル残基が 「一般的保護基」 又 は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエス テリレをいう。 The "ester" in the above refers to the compound (I), (II) or (III) of the present invention, which has a hydroxy group and can be esterified, and thus represents an ester thereof. The term “esteryl” means that each ester residue is a “general protecting group” or a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis”.
「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化学 的方法により開裂し得る保護基をいう。 “General protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis.
「ヒドロキシ基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 としては、 好適には、 ホ ルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ビバ ロイル、 バレリル、 イソバレリル、 ォクタノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 3— メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルォクタノィル、 3 , 7—ジ メチルォクタノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデカノィル、 テトラデ カノィル、 ペン夕デカノィル、 へキサデカノィル、 1—メチルペン夕デカノィル、 1 4ーメチルペン夕デカノィル、 1 3 , 1 3 —ジメチルテトラデカノィル、 ヘプ夕 デカノィル、 1 5 —メチルへキサデカノィル、 ォクタデカノィル、 1 一メチルヘプ 夕デカノィル、 ノナデカノィル、 アイコサノィル、 へナイコサノィルのようなアル カノィル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフル ォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシァセチルのよう なアルコキシアルキルカルポニル基、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メタクリロ ィル、 クロトノィル、 イソクロトノィル、 （E) — 2—メチルー 2 _ブテノィルの ような不飽和アルキルカルボニル基等の「置換可低級脂肪族ァシル基」 （好適には、 炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族ァシル基である。） ；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 /3 _ナフトイルのようなァリールカルポニル基、 2 —ブロモベンゾィル、 4一クロ 口ベンゾィルのようなハロゲン化ァリ—ルカルポニル基、 2 , 4， 6—トリメチル ベンゾィル、 4一トルオイルのような低級アルキル化ァリ—ルカルポニル基、 4一 ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ一ルカルポニル基、 4一二トロべンゾィ ル、 2 _ニトロベンゾィルのようなニトロ化ァリ—ルカルポニル基、 2— （メトキ シカルボニル）ベンゾィルのような低級アルコキシカルポニル化ァリ一ルカルポ二 ル基、 4—フエエルベンゾィルのようなァリール化ァリ—ルカルポニル基等の「置 換可芳香族ァシル基」 ；メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力 ルポニル、 ブトキシカルポニル、 s _ブトキシカルポニル、 t _ブトキシカルポ二 ル、 イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルポニル基、 2， 2 , 2 - トリクロ口エトキシカルポニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニルのよう なハロゲン又はトリ—低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボ ニル基等の 「アルコキシカルボニル基」 ；テトラヒドロピラン— 2—ィル、 3—ブ ロモテトラヒドロピラン一 2 _ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル、 テトラヒドロチォピラン一 2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロチォピラン— 4一 ィルのような 「テトラヒドロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」 ；テトラ ヒドロフラン一 2 _ィル、 テトラヒドロチォフラン一 2—ィルのような「テトラヒ ドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」 ； トリメチルシリル、 トリェチル シリル、 イソプロピルジメチルシリル、 t—プチルジメチルシリル、 メチルジイソ プロビルシリル、 メチルジー t _プチルシリル、 トリイソプロビルシリルのような トリ一低級アルキルシリル基、ジフエニルメチルシリル、ジフエ二ルブチルシリル、 ジフエ二ルイソプロビルシリル、フエ二ルジィソプロビルシリルのような 1乃至 2 個のァリール基で置換された低級アルキルシリル基等の 「シリル基」 ；メトキシメ チル、 1 , 1—ジメチル— 1ーメトキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチ ル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t—ブトキシメチルのような低級ァ ルコキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチルのような低級アルコキシ化低級ァ ルコキシメチル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2 _クロロェ トキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル 基」 ； 1—エトキシェチル、 1一 （イソプロボキシ） ェチルのような低級アルコキ シ化工チル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の「置 換ェチル基」 ；ベンジル、 α—ナフチルメチル、 /3—ナフチルメチル、 ジフエニル メチル、 トリフエニルメチル、 ひ—ナフチルジフエニルメチル、 9—アンスリルメ チルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基、 4ーメチルべ ンジル、 2 , 4 , 6—トリメチルベンジル、 3， 4 , 5—トリメチルベンジル、 4 ーメトキシベンジル、 4—メトキシフエ二ルジフエニルメチル、 2 _ニトロべンジ ル、 4一二トロベンジル、 4 _クロ口ベンジル、 4—ブロモベンジル、 4—シァノ ベンジルのような低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 シァノ基で ァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された低級アルキル基等 の 「ァラルキル基」 ；ビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルポニルのようなAs the “general protecting group” for the “ester of a hydroxy group”, preferably, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, vivaloyl, valeryl, isovaleryl, octanol, nonanoyl, decanol, 3-nonyl Methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethylocanol, 3,7-dimethyloctanoyl, pendecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pendecanoyl, hexdecanoyl, 1-methylpennodecanol, 1-methylpennodecanol 1-Methylhexane-decanoyl, 1 3, 1 3 —Dimethyltetradecanoyl, Hep-decacanyl, 1 5 —Methylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheppu Such as alkanol groups, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, halogenated alkylcarbonyl groups such as trifluoroacetyl, alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonoyl, ( E) — a “substituted lower aliphatic acyl group” such as an unsaturated alkylcarbonyl group such as 2-methyl-2-butenoyl (preferably a lower aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms); Arylcarponyl groups such as benzoyl, α-naphthoyl, / 3_naphthoyl, 2-bromobenzoyl, 4-chloro Halogenated arylcarbonyl groups, such as benzoyl ester, lower alkylated arylcarbonyl groups, such as 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, and lower alkoxylated arylcarbonyl groups, such as 4-anisyl Nitrobenzene, nitrated arylcarbonyl groups such as 2-nitrobenzoyl, lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl groups such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl, 4-phenyl "Replaceable aromatic acyl group" such as arylated arylcarbonyl group such as elbenzoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl-proponyl, butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl groups such as isobutoxycarbonyl, 2,2,2-tri “Alkoxycarbonyl groups” such as halogen or tri-lower alkylsilyl-substituted lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl; tetrahydropyran-2-yl, 3-bromo Tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyrani, such as tetrahydropyran-12-yl, 4-methoxytetrahydropyran-14-yl, tetrahydrothiopyran-12-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4yl A tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group such as tetrahydrofuran-12-yl or tetrahydrothiofuran-12-yl; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiiso 1 to 1 such as tri-lower alkylsilyl groups such as rovirsilyl, methyldi-tert-butylsilyl, triisopropylsilyl, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl, and phenyldiisopropylsilyl "Silyl group" such as lower alkylsilyl group substituted by two aryl groups; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxy Lower alkoxymethyl group such as methyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl, halogeno lower such as 2,2,2-trichloromouth ethoxymethyl and bis (2_chloroethoxy) methyl "Alkoxymethyl" such as alkoxymethyl "Groups"; such as 1-ethoxyxetyl, lower alkoxylated tyl groups such as 11- (isopropoxy) ethyl, and 2,2,2-halogenated tyl groups such as tricycloethyl. Substituted ethyl group; substituted with one to three aryl groups such as benzyl, α-naphthylmethyl, / 3-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl Lower alkyl group, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl Substituted with one to three aryl groups in which the aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, halogen, or cyano group such as ditrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, or 4-cyanobenzyl "Aralkyl groups" such as lower alkyl groups; vinyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, etc.
「アルケニルォキシカルポニル基」 ；ベンジルォキシカルポニル、 4—メトキシべ ンジルォキシ力ルポニル、 3， 4—ジメトキシベンジルォキシカルポニル、 2—二 トロベンジルォキシカルポニル、 4—ニトロベンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は二ト口基でァリ—ル環が置換されていてもよい"Alkenyloxycarbonyl group"; such as benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl The aryl ring may be substituted with 1 or 2 lower alkoxy or 2-hydroxy groups
「ァラルキルォキシカルボニル基」 であり、 好適には、 置換可低級脂肪族ァシル基 である。 An "aralkyloxycarbonyl group", and preferably a substitutable lower aliphatic acyl group.
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」 とは、 人体 内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保 護基をいい、そのような誘導体か否かは、 ラットやマウスのような実験動物に静脈 注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的 に許容される塩を検出できることにより決定でき、 "Protective group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis" is a protective group that is cleaved in the human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof. This means whether or not such a derivative is administered by intravenous injection to a laboratory animal such as a rat or a mouse, and then examining the body fluid of the animal to determine the original compound or its pharmacologically acceptable salt. Can be determined by being able to detect,
「ヒドロキシ基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学的方法 により開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセトキ シメチル、 ジメチルアミノアセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリ ルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 イソバレリル ォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 一ホルミルォキシェチル、 1ーァセ トキシェチル、 1一プロピオニルォキシェチル、 1—ブチリルォキシェチル、 1 一 ピバロィルォキシェチル、 1一バレリルォキシェチル、 1.一イソバレリルォキシェ チル、 1一へキサノィルォキシェチル、 1—ホルミルォキシプロピル、 1一ァセト キシプロピル、 1—プロピオニルォキシプロピル、 1—ブチリルォキシプロピル、 1—ピバロィルォキシプロピル、 1一バレリルォキシプロピル、 1—イソバレリル ォキシプロピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1一 プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1一ビバロイルォキシブ チル、 1ーァセトキシペンチル、 1 _プロピオニルォキシペンチル、 1ーブチリル ォキシペンチル、 1—ビバロイルォキシペンチル、 1—ビバロイルォキシへキシル のような 1 _ ( 「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」 、 シクロペンチ ルカルポニルォキシメチル、 シクロへキシルカルポニルォキシメチル、 1ーシクロ ペンチルカルポニルォキシェチル、 1—シクロへキシルカルボニルォキシェチル、 1—シクロペンチルカルポニルォキシプロピル、 1—シクロへキシルカルポニルォ キシプロピル、 1—シクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1 _シクロへキシル カルポニルォキシブチルのような 1 _ (「シクロアルキル」カルボニルォキシ） 「低 級アルキル基」、ベンゾィルォキシメチルのような 1 _ (「芳香族ァシル」ォキシ） 「低級アルキル基」 等の 1一 （ァシルォキシ） ' 「低級アルキル基」 ；メトキシカル ポニルォキシメチル、エトキシカルポニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォ キシメチル、イソプロポキシ力ルポニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシ メチル、イソブトキシカルポニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシ メチル、 へキシルォキシ力ルポニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシ力ルポ二 ルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシ （シクロへキシル） メチ ル、 1— (メトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一 （エトキシカルポニルォキシ） ェチル、 1一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） ェチル、 1— (イソプロポキシカル ポニルォキシ） ェチル、 1一 （ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （イソブ トキシカルポニルォキシ）ェチル、 1— ( t一ブトキシカルボニルォキシ）ェチル、 1一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （へキシルォキシカルボ二 ルォキシ） ェチル、 1— (シクロペンチルォキシカルポニルォキシ） ェチル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 _ (シクロへキシルォキ シカルポニルォキシ） プロピル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1一 （シクロへ キシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカルポニルォキシ） プロ ピル、 1— (メトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (エトキシカルボニルォ キシ） プロピル、 1 一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） プロピル、 1— (イソプロ ポキシカルボニルォキシ）プロピル、 1一（ブトキシカルポニルォキシ）プロピル、 1— (イソブトキシカルポニルォキシ） プロピル、 1一 （ペンチルォキシカルポ二 ルォキシ）プロピル、 1 一 （へキシルォキシ力ルポニルォキシ）プロピル、 1一 （メ トキシカルボニルォキシ） プチル、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （プロポキシ力ルポニルォキシ） プチル、 1 一 （イソプロポキシ力ルポ二ルォキ シ） プチル、 1— (ブトキシカルポニルォキシ） プチル、 1 _ (イソブトキシカル ボニルォキシ） プチル、 1 _ (メトキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1— (エト キシカルボニルォキシ） ペンチル、 1— (メトキシカルボニルォキシ） へキシル、 1一 （エトキシカルボニルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシカルポニル ォキシ） アルキル基； （5 _フエ二ルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4一 ィル） メチル、 〔5 _ ( 4—メチルフエニル） —2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレ ン— 4—ィル〕 メチル、 〔5— ( 4—メトキシフエ二ル） 一 2—ォキソ— 1 , 3— ジォキソレン一 4 _ィル〕 メチル、 〔5— （4一フルオロフェニル） _ 2 _ォキソ — 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル〕 メチル、 〔5 _ ( 4—クロ口フエ二ル） 一 2 一ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン— 4—ィル〕 メチル、 （2—ォキソ— 1 , 3—ジ ォキソレン一 4—ィル） メチル、 （5—メチル—2—ォキソ _ 1 , 3—ジォキソレ ン— 4—ィル） メチル、 （5—ェチル _ 2—ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4一 ィル） メチル、 （5—プロピル— 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン— 4—ィル） メチル、 （5—イソプロピル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン _ 4 _ィル） メ チル、 （5—ブチル _ 2 _ォキソ— 1， 3—ジォキソレン— 4—ィル） メチルのよ うなォキソジォキソレニルメチル基；等の 「カルボニルォキシ低級アルキル基」 ； フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメトキシフ夕リジルのような 「フタリジル 基」 ；前記 「置換可低級脂肪族ァシル基」 ；前記 「置換可芳香族ァシル基」 ； 「コ ハク酸のハーフエステル塩残基」 ； 「燐酸エステル塩残基」 ： 「アミノ酸等のエス テル形成残基」 ；カルバモイル基； 1乃至 2個の低級アルキル基で置換されたカル バモイル基；及び、 ピバロィルォキシメチルォキシカルボニルのような 「1一 （ァ シルォキシ） アルキルォキシカルボ二ル基」 であり、 好適には、 置換可低級脂肪族 ァシル基又はコハク酸のハーフエステル塩残基である。 As the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a hydroxy group”, preferably, formyloxymethyl, acetooxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyl Oxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyxetil, 1-acetoxyl, 1-propionyloxyxetil, 1— Butyrylokisekil, 1 one Pivaloyloxetil, 1-Valeryloxetil, 1.Isovaleryloxetil, 1-Hexanolyloxetil, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1- Propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-bivaloyloxybutyl, 1-acetoxoxypentyl, 1_propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-bivaloyloxypentyl, 1- 1 _ ("lower aliphatic acyl" oxy) such as bivaloyloxyhexyl "lower alkyl", cyclopentylcar Nyloxymethyl, cyclohexylcarpoxyloxymethyl, 1-cyclopentylcarpoxyloxyethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyl, 1-cyclopentylcarpoxyloxypropyl, 1-cyclohexylcarpoxyloxypropyl, 1-cyclopentyl 1 _ (“cycloalkyl” carbonyloxy) such as carbonyloxybutyl, 1_cyclohexyl carboxyloxybutyl “lower alkyl”, 1 _ (“aromatic acyl” such as benzoyloxymethyl “(Lower alkyl group)” such as “(lower alkyl group)” “lower alkyl group”; methoxycarboxyloxymethyl, ethoxycarponyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxyloxyloxymethyl, butoxycarbonyl Oxy Tyl, isobutoxycarpoxyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxyloxyloxymethyl, cyclohexyloxyloxyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarponyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1— ( Cyclopentyloxycarponyloxy) Le, 1- (cyclopentyloxy Ruo alkoxycarbonyl O alkoxy) propyl, 1 _ (Kishiruoki cyclohexane deer Lupo cycloalkenyl O carboxymethyl) propyl, 1- (cyclopentyloxy Ruo alkoxycarbonyl O carboxymethyl) Butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarponyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl 1- (Ethoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) propyl, 1- (butoxycarponyloxy) propyl, 1- (isobutoxycarponyloxy) Propyl, 1- (pentyloxycarboxyloxy) propyl, 1- (hexyloxyl-propoxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) butyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (propoxyl power) Ruponyloxy) butyl, one (isopropoxy) Poniloxy) butyl, 1— (butoxycarbonyloxy) butyl, 1 _ (isobutoxycarbonyloxy) pentyl, 1 _ (methoxycarbonyloxy) pentyl, 1— (ethoxycarbonyloxy) pentyl, 1— (Lower alkoxycarbonyloxy) alkyl groups such as (methoxycarbonyloxy) hexyl and 11- (ethoxycarbonyloxy) hexyl; (5_phenyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-1) Methyl), [5_ (4-methylphenyl) -2-oxo-1,3, -dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-methoxyphenyl) -12-oxo-1,3 Dioxolene 4-methyl], [5- (4-fluorophenyl) _2-oxo—1,3,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5_ (4-chlorophenol) 1-2 Ikki — 1, 3-Dioxolen-4-yl) Methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-Methyl-2-oxo_1,3-dioxolen-4) —Yl) methyl, (5-ethyl-2-oxo-1, 3 _dioxolen-4yl) methyl, (5-propyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl, Oxodio such as (5-Isopropyl-2-oxo-1,3, dioxolen_4-yl) methyl and (5-butyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl A "carbonyloxy lower alkyl group" such as a xolenylmethyl group; a "phthalidyl group" such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, and dimethoxyfuridyl; the aforementioned "substitutable lower aliphatic acyl"; Group ”;“ half ester of succinic acid ” "Salt residue";"Phosphate salt residue": "ester-forming residue of amino acid"; carbamoyl group; carboxyl substituted with one or two lower alkyl groups A “bamoyl group” and “an (a-siloxy) alkyloxycarbonyl group” such as pivaloyloxymethyloxycarbonyl, preferably a substituted or lower aliphatic sacyl group or a succinic acid group. It is a half ester salt residue.
「その他の誘導体」 とは、 本発明の化合物 （I) 、 （I I) 又は （I I I) が、 アミノ基を有する場合、 上記 「薬理上許容される塩」 及び上記 「そのエステル」 以 外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体として は、 例えば、 低級アルキル力ルポニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ又はへテ ロアリ一ルカルボニルァミノ基のような又ァミド誘導体を挙げることができる。 “Other derivatives” means, when the compound (I), (II) or (III) of the present invention has an amino group, derivatives other than the above “pharmacologically acceptable salts” and the above “esters thereof”. The derivative is shown. Examples of such derivatives include amide derivatives such as lower alkyl groups such as ryponylamino, arylcarbonylamino or heteroarylcarbonylamino groups.
本発明の一般式 （I) 、 （I I) 又は （I I I) を有する化合物の具体例として は、 例えば、 下記表 1〜表 3に記載の化合物を挙げることができるが、 本発明は、 これらの化合物に限定されるものではない。なお、表 1、表 2及び表 3の化合物は、 それぞれ式 （I) 、 （I I) 及び （I I I) の構造式を有する。 Specific examples of the compound having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention include, for example, the compounds described in Tables 1 to 3 below. It is not limited to compounds. The compounds in Tables 1, 2 and 3 have the structural formulas (I), (II) and (III), respectively.
更に表中の略号は下記の通りである ( Abbreviations in the table are as follows (
E t ェチル基； Me メチル基； Ph フエニル基； E-ethyl group; Me-methyl group; Ph-phenyl group;
Fu r (2) フラン— 2—ィル基； Fu r (3) フラン— 3—ィル基； Th i (2) チォフェン— 2—ィル基 T i (3) チォフェン一 3—ィル基。 Fur (2) furan-2-yl; Fur (3) furan-3-yl; Th i (2) thiophene-2-yl T i (3) thiophene-3-yl .
/ OiAV -一 / OiAV -Ichi
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
1-19 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO- (2-MeO-Ph) 21-19 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO- (2-MeO-Ph) 2
1-20 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0-(2-Me0-Ph) 31-20 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 3
1-21 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO- (3-MeO-Ph) 21-21 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO- (3-MeO-Ph) 2
1-22 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO- (3-MeO- Ph) 31-22 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO- (3-MeO- Ph) 3
1-23 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0-(4-Me0-Ph) 21-23 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0- (4-Me0-Ph) 2
1-24 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO- (4-MeO-Ph) 31-24 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO- (4-MeO-Ph) 3
1-25 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0-(2,4-diMe0-Ph) 21-25 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0- (2,4-diMe0-Ph) 2
1-26 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO- (2,4 - diMe0-Ph) 3 1-26 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO- (2,4-diMe0-Ph) 3
3  Three
1-27 3-F-Ph 3-F-Ph H 3 H -CO-Fur (2) 2  1-27 3-F-Ph 3-F-Ph H 3 H -CO-Fur (2) 2
1  1
1-28 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (2) 3 1-28 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (2) 3
1-29 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 21-29 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 2
1-30 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 31-30 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 3
1-31 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0-Thi(2) 21-31 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0-Thi (2) 2
1-32 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Thi (2) 31-32 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Thi (2) 3
1-33 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Thi (3) 21-33 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Thi (3) 2
1-34 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Thi (3) 31-34 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Thi (3) 3
1-35 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 21-35 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 2
1-36 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 31-36 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 3
1-37 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2- H 21-37 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2
1-38 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2 - H 31-38 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 -H 3
1-39 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2 - -CH2-SMe 21-39 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CH 2 -SMe 2
1-40 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2)厂 -CH2-SMe 31-40 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) Factory -CH 2 -SMe 3
1-41 3-F-Ph 3-F-Ph _(CH2)厂 -(CH2)2-SMe 21-41 3-F-Ph 3-F-Ph _ (CH 2 ) Factory-(CH 2 ) 2 -SMe 2
1-42 3-F-Ph 3-F-Ph -（CH2)2- SMe ' 31-42 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 -SMe '3
1-43 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2- -CO-Ph 21-43 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Ph 2
1-44 3-F-Ph 3-F-Ph -(CH2)r -CO - Ph 31-44 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) r -CO-Ph 3
1-45 3-F-Ph 3-F-Ph -(CH2) - CO- (2-MeO-Ph) 21-45 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 )-CO- (2-MeO-Ph) 2
1-46 3-F-Ph 3-F-Ph "(CH2)2- -C0-(2-Me0-Ph) 31-46 3-F-Ph 3-F-Ph "(CH 2 ) 2 --C0- (2-Me0-Ph) 3
1-47 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2 - -CO-Fur (2) 2 1-48 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2一 -C0-Fur (2) 31-47 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Fur (2) 2 1-48 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 1 -C0-Fur (2) 3
1-49 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2一 -CO-Thi (2) 21-49 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 1 -CO-Thi (2) 2
1-50 3-F-Ph 3-F-Ph ' - (CH2) τ -CO-Thi (2) 31-50 3-F-Ph 3-F-Ph '-(CH 2 ) τ -CO-Thi (2) 3
1-51 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH S0Me 21-51 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH S0Me 2
1-52 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-SOMe 21-52 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe 2
1-53 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CH2- SOMe 31-53 4-F-Ph 4-F-Ph HH-CH 2 -SOMe 3
1-54 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2- SOMe 31-54 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe 3
1-55 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-S02Me 21-55 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -S0 2 Me 2
1-56 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-S02Me 21-56 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 2
1-57 4-F-Ph 4-F-Ph H H 31-57 4-F-Ph 4-F-Ph H H 3
1-58 4-F-Ph 4-F-Ph H H 31-58 4-F-Ph 4-F-Ph H H 3
1-59 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-0- (CH2) 2- OMe 21-59 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -0- (CH 2 ) 2 -OMe 2
1-60 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CH2-0- (C oH2) 2-0Me 31-60 4-F-Ph 4-F-Ph HH-CH 2 -0- (C oH 2 ) 2 -0Me 3
1-61 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-SMe 21-61 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -SMe 2
1-62 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-SMe 31-62 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -SMe 3
1-63 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-SMe 21-63 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
1-64 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-SMe 31-64 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 3
1-65 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-NHMe 21-65 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -NHMe 2
1-66 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-NHMe 31-66 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -NHMe 3
1-67 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-NHMe 21-67 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -NHMe 2
1-68 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2- NHMe 31-68 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -NHMe 3
1-69 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CO- Ph 21-69 4-F-Ph 4-F-Ph H H-CO- Ph 2
1-70 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Ph 31-70 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Ph 3
1-71 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2- e0-P ) 21-71 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2- e0-P) 2
1-72 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) . 31-72 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph). 3
1-73 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (3- MeO- Ph) 21-73 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (3- MeO- Ph) 2
1-74 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (3- MeO- Ph) 31-74 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (3- MeO- Ph) 3
1-75 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CO- (4-MeO-Ph) 21-75 4-F-Ph 4-F-Ph H H-CO- (4-MeO-Ph) 2
1-76 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CO- (4- MeO- Ph) 3 1-77 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-(2,4-diMeO-Ph) 21-76 4-F-Ph 4-F-Ph HH-CO- (4- MeO- Ph) 3 1-77 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CO- (2,4-diMeO-Ph) 2
1-78 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-(2,4-diMeO-Ph) 31-78 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (2,4-diMeO-Ph) 3
1-79 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-(3,5-diMeO-Ph) 21-79 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (3,5-diMeO-Ph) 2
1-80 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-(3, 5-diMeO-Ph) 31-80 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (3, 5-diMeO-Ph) 3
1-81 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 21-81 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 2
1-82 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 31-82 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 3
1-83 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 21-83 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 2
1-84 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 31-84 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 3
1-85 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (2) 21-85 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (2) 2
1-86 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (2) 31-86 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (2) 3
1-87 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (3) 21-87 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (3) 2
1-88 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (3) 31-88 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Thi (3) 3
1-89 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 21-89 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 2
1-90 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 31-90 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 3
1-91 4-F-Ph 4-F-Ph -(CH2)r H 21-91 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) r H 2
1-92 4-F-Ph 4-F-Ph "(CH2)2- H 31-92 4-F-Ph 4-F-Ph "(CH 2 ) 2 -H 3
1-93 4-F-Ph 4-F-Ph 一 (CH2) 2- - CH2- SMe 21-93 4-F-Ph 4-F-Ph one (CH 2 ) 2 --CH 2 -SMe 2
1-94 4-F-Ph 4-F-Ph _(CH2)2- -CH2-SMe 31-94 4-F-Ph 4-F-Ph _ (CH 2 ) 2 --CH 2 -SMe 3
1-95 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2)2 - - (CH2) 2- SMe 21-95 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 --(CH 2 ) 2 -SMe 2
1-96 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2- — (CH2) 2— SMe 31-96 4-F-Ph 4- F-Ph - (CH 2) 2 - - (CH 2) 2 - SMe 3
1-97 4-F-Ph 4-F-Ph _(CH2)2- - CO - Ph 21-97 4-F-Ph 4-F-Ph _ (CH 2 ) 2 --CO-Ph 2
1-98 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2)r -CO- Ph 31-98 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) r -CO- Ph 3
1 - 99 4-F-Ph 4-F-Ph -(CH2) -CO— (2- MeO-Ph) 21-99 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) -CO— (2-MeO-Ph) 2
1-100 4-F-Ph 4-F-Ph -(CH2)2- -CO-(2-MeO-Ph) 31-100 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO- (2-MeO-Ph) 3
1-101 4-F-Ph 4-F-Ph -(CH2) -CO-Fur (2) 21-101 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) -CO-Fur (2) 2
1-102 4-F-Ph 4-F-Ph -(CH2)2- -CO-Fur (2) 31-102 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Fur (2) 3
1-103 4-F-Ph 4-F-Ph _(CH2)2- -CO-Thi (2) 21-103 4-F-Ph 4-F-Ph _ (CH 2 ) 2 --CO-Thi (2) 2
1-104 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2 - -CO-Thi (2) 31-104 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Thi (2) 3
1-105 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H -CHrSMe 2 -106 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H - (CH2) rSMe 21-105 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph HH -CH r SMe 2 -106 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph HH-(CH 2 ) r SMe 2
-107 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Ph 2-107 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Ph 2
-108 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H - CO- (2-MeO-Ph) 2-108 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H-CO- (2-MeO-Ph) 2
-109 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 2-109 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 2
- 110 3-Cl-Ph 3 - CI - Ph H H -CO-Th i (2) 2-110 3-Cl-Ph 3-CI-Ph H H -CO-Th i (2) 2
-111 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph Me Me H 2-111 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph Me Me H 2
-112 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph - (CH2) 一 H 2-112 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph-(CH 2 ) one H 2
-113 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -CH2-SMe 2-113 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph HH -CH 2 -SMe 2
-114 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -（CH2) 2-SMe 2-114 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
-115 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Ph 2-115 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Ph 2
-116 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2-116 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2
-117 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 2-117 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 2
-118 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Th i (2) 2-118 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Th i (2) 2
-119 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph Me Me H 2-119 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph Me Me H 2
-120 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph -（CH2) H 2-120 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph-(CH 2 ) H 2
-121 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H 2-121 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H 2
-122 3- e-Ph 3-Me-Ph H H 2-122 3- e-Ph 3-Me-Ph H H 2
-123 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -C0-Ph 2-123 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -C0-Ph 2
-124 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2-124 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2
-125 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 2-125 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 2
-126 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -CO-Thi (2) 2-126 3-Me-Ph 3-Me-Ph H H -CO-Thi (2) 2
-127 3-Me-Ph 3-Me-Ph Me Me H 2-127 3-Me-Ph 3-Me-Ph Me Me H 2
-128 3-Me-Ph 3-Me-Ph - (CH2) H 2-128 3-Me-Ph 3-Me-Ph-(CH 2 ) H 2
-129 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H 2-129 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H 2
- 130 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H - (CH2) 2- SMe 2-130 4-Me-Ph 4-Me-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
-131 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO-Ph 2-131 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO-Ph 2
-132 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO- (2-Me0- Ph) 2-132 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO- (2-Me0- Ph) 2
-133 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 2-133 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 2
-134 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO-Thi (2) 2 -135 4-Me-Ph 4-Me-Ph Me Me -134 4-Me-Ph 4-Me-Ph HH -CO-Thi (2) 2 -135 4-Me-Ph 4-Me-Ph Me Me
-136 4-Me-Ph 4-Me-Ph - (CH2) H -136 4-Me-Ph 4-Me-Ph-(CH 2 ) H
-137 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-SOMe -137 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -SOMe
-138 3-CFj-Ph 3-CF3-Ph H H - (CH2) 2-SOMe -138 3-CFj-Ph 3-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe
-139 3-CF3-Ph 3-CF3-P H H -CH2-S0Me -139 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -PHH -CH 2 -S0Me
-140 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H - (CH2) 2- SOMe 3-140 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe 3
-141 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-S02Me 2-141 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -S0 2 Me 2
-142 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H - (CH2) S02Me 2 -142 3-CF 3 -Ph 3- CF 3 -Ph HH - (CH 2) S0 2 Me 2
-143 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-S02Me 3-143 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -S0 2 Me 3
-144 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H - (CH2) 2-S02Me 3-144 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 3
-145 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-0- (CH2) 2-OMe 2-145 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -0- (CH 2 ) 2 -OMe 2
-146 3-CF3-Ph 3 - CF3- Ph H H - CH2 - 0- (CH2) 2- OMe 3 -146 3-CF 3 -Ph 3 - CF 3 - Ph HH - CH 2 - 0- (CH 2) 2 - OMe 3
-147 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-SMe 2-147 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -SMe 2
-148 3-CF3-Ph 3-CFj-Ph H H -CH2-SMe 3-148 3-CF 3 -Ph 3-CFj-Ph HH -CH 2 -SMe 3
-149 3-CFj-Ph 3-CF3-Ph H H - (CH2) 2-SMe 2-149 3-CFj-Ph 3-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
-150 3-CF3-Ph 3-CF3-P H H - (CH2) 2-S e 3 - 151 3-CFj-Ph 3 - CF3- Ph H H -CH2-NHMe 2-150 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -PHH-(CH 2 ) 2 -S e 3-151 3-CFj-Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -NHMe 2
-152 3-CF3-Ph 3-CF3 - Ph H H -CH2-NHMe 3-152 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -NHMe 3
-153 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H 一 (CH2) 2-NHMe 2-153 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH mono (CH 2 ) 2 -NHMe 2
-154 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H - (CH2) 2-NHMe 3-154 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -NHMe 3
-155 3 - CF3 - Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-0-CH2-Ph 2 -155 3 - CF 3 - Ph 3 -CF 3 -Ph HH -CH 2 -0-CH 2 -Ph 2
-156 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-0-CH2-Ph 3-156 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -0-CH 2 -Ph 3
-157 3-CF3-Ph 3 - CF3-Ph H H -CH2-0-CH2- (4-Cl-Ph) 2-157 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -0-CH 2- (4-Cl-Ph) 2
-158 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-0-CH2- (4-Cl-Ph) 3-158 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -0-CH 2- (4-Cl-Ph) 3
- 159 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H - CO- Ph 2-159 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH-CO- Ph 2
-160 3- CF3- Ph 3-CF3-Ph H H -CO-Ph 3 - 161 3-CF3-Ph 3- CF3- Ph H H - CO- (2- MeO- Ph) 2-160 3- CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CO-Ph 3-161 3-CF 3 -Ph 3- CF 3 -Ph HH-CO- (2-MeO- Ph) 2
-162 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CO- (2- MeO- Ph) 3-162 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CO- (2-MeO- Ph) 3
- 163 3-CF,-Ph 3 - CF3- Ph H H - CO- (3- MeO- Ph) 2 -164 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO- (3- MeO-Ph) 3- 163 3-CF, -Ph 3 - CF 3 - Ph HH - CO- (3- MeO- Ph) 2 -164 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph HH -CO- (3- MeO-Ph) 3
-165 3- "CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO- (4-MeO- Ph) 2-165 3- "CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO- (4-MeO- Ph) 2
-166 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -C0- (4-Me0-Ph) 3 -166 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph HH -C0- (4-Me0-Ph) 3
-167 3- "CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO- (2, 4-d iMeO-Ph) 2-167 3- "CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO- (2, 4-d iMeO-Ph) 2
- 168 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO- (2, 4-diMeO-Ph) 3 - 168 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph HH -CO- (2, 4-diMeO-Ph) 3
-169 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Fur (2) 2 -169 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph HH -CO-Fur (2) 2
-170 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Fur (2) 3-170 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Fur (2) 3
- 171 3- - CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Fur (3) 2-171 3--CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Fur (3) 2
-172 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Fur (3) 3 -172 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph HH -CO-Fur (3) 3
-173 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Thi (2) 2 -173 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Thi (2) 2
1  1
-174 3- ■CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H 1 -CO-Th i (2) 3 ■■— -174 3- ■ CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH 1 -CO-Th i (2) 3 ■■ —
-175 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Th 1i (3) 2-175 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Th 1i (3) 2
-176 3- "CF3- -Ph 3- -CF3- - Ph H H -CO-Thi (3) 3-176 3- "CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Thi (3) 3
-177 3- - CF3- -Ph 3- - CF3- -Ph Me Me H 2 -177 3- - CF 3 - -Ph 3- - CF 3 - -Ph Me Me H 2
-178 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph Me Me H 3 -178 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph Me Me H 3
-179 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph - (CH2) 2- H 2-179 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph-(CH 2 ) 2 -H 2
-180 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph " (CH2) 2- H 3-180 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph "(CH 2 ) 2 -H 3
-181 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph — (CH2) 2- 2 -181 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph - (CH 2) 2 - 2
-182 3- - CF3- -Ph 3- - CF3- -Ph - (CH2) 3-182 3--CF 3 --Ph 3--CF 3 --Ph-(CH 2 ) 3
-183 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph ― (CH2) 2- 2 -183 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph - (CH 2) 2 - 2
-184 3- "CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph - (CH2) 2 - 3 -184 3- "CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph - (CH 2) 2 - 3
-185 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph - (CH2) 2- -CO-Ph 2-185 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Ph 2
-186 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph " (CH2) 2- -CO-Ph 3-186 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph "(CH 2 ) 2 --CO-Ph 3
-187 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph - (CH2) 2 - -CO- (2-Me0- Ph) 2 -187 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph - (CH 2) 2 - -CO- (2-Me0- Ph) 2
-188 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph " (CH2) 2- - CO- (2- MeO-Ph) 3-188 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph "(CH 2 ) 2 --CO- (2- MeO-Ph) 3
-189 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph " (CH2) 2- -CO-Fur (2) 2 -189 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph "(CH 2) 2 - -CO-Fur (2) 2
-190 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph " (CH2) 2- -CO-Fur (2) 3-190 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph "(CH 2 ) 2 --CO-Fur (2) 3
-191 3- "CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph - (CH2) 2- -CO-Th i (2) 2-191 3- "CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Th i (2) 2
-192 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph - (CH2) 2- -CO-Th i (2) 3 o -192 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Th i (2) 3 o
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
1-222 1 H H -CO-Fur (2) 31-222 1 H H -CO-Fur (2) 3
1-223 H H -CO-Fur (3) 2 1-223 H H -CO-Fur (3) 2
'a- 'a-
1 1
1  1
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
1-243 4-CF3-PI1 - (CH2) 2~ -CO-Th i (2) 21-243 4-CF3-PI1-(CH 2 ) 2 ~ -CO-Th i (2) 2
1-244 4-CF3-PI1 4-CF3-Ph - (CH2) 2_ -CO-Thi (2) 31-244 4-CF3-PI1 4-CF 3 -Ph-(CH 2 ) 2_ -CO-Thi (2) 3
1-245 3-Me0-Ph 3-MeO-Ph H H 21-245 3-Me0-Ph 3-MeO-Ph H H 2
1-246 3-MeO-Ph 3-Me0-Ph H H - (CH2) 2- SMe 21-246 3-MeO-Ph 3-Me0-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
1-247 3-MeO-Ph 3-Me0-Ph H H -CO- Ph 21-247 3-MeO-Ph 3-Me0-Ph H H -CO- Ph 2
1-248 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 21-248 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2
1-249 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -CO-Fur (2) 21-249 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -CO-Fur (2) 2
1-250 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -CO-Thi (2) 2 1-251 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph Me Me H 21-250 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph HH -CO-Thi (2) 2 1-251 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph Me Me H 2
1-252 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph - (CH2) H 21-252 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph-(CH 2 ) H 2
1-253 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CH2-SMe 21-253 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph HH -CH 2 -SMe 2
1-254 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H - (CH2) 2- SMe 21-254 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
1-255 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Ph 21-255 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Ph 2
1-256 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO- (2-MeO-Ph) 21-256 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO- (2-MeO-Ph) 2
1-257 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Fur (2) 21-257 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Fur (2) 2
1-258 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Th i (2) 21-258 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Th i (2) 2
1-259 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph Me Me H 21-259 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph Me Me H 2
1-260 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph - (CH2) 一 H 21-260 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph-(CH 2 ) one H 2
1-261 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CH2-SMe 21-261 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph HH -CH 2 -SMe 2
1-262 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H 一（CH2) 2-SMe 21-262 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph HH one (CH 2 ) 2 -SMe 2
1-263 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Ph 21-263 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Ph 2
1-264 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H - CO- (2- MeO-Ph) 21-264 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H-CO- (2-MeO-Ph) 2
1-265 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Fur (2) 21-265 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Fur (2) 2
1-266 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Thi (2) 21-266 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Thi (2) 2
1-267 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph Me Me H 21-267 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph Me Me H 2
1-268 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph - (CH2) H 21-268 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph-(CH 2 ) H 2
1-269 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -CH2- SMe 21-269 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph HH -CH 2 -SMe 2
1-270 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H - (CH2) 2— SMe 21-270 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph HH-(CH 2 ) 2 — SMe 2
1-271 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -CO-Ph 21-271 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -CO-Ph 2
1-272 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 21-272 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2
1-273 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -CO-Fur (2) 21-273 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -CO-Fur (2) 2
1-274 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -CO-Th i (2) 21-274 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph H H -CO-Th i (2) 2
1-275 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph Me Me H 21-275 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph Me Me H 2
1-276 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph -（CH2) H 21-276 4-MeS-Ph 4-MeS-Ph-(CH 2 ) H 2
1-277 3-F-Ph 3-CN-Ph H H -CH2-SMe 21-277 3-F-Ph 3-CN-Ph HH -CH 2 -SMe 2
1-278 3-F-Ph 3-CN-Ph H H - (CH2) 2-SMe 21-278 3-F-Ph 3-CN-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
1-279 '3-F-Ph 3-CN-Ph H H -CO-Ph 2
Figure imgf000044_0001
1-279 '3-F-Ph 3-CN-Ph HH -CO-Ph 2
Figure imgf000044_0001
D - h D-h
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002
上 Up
Figure imgf000045_0001
2 f
Figure imgf000045_0001
2 f
1-310 3-CF3-Ph 3普 Ph H H 3 1-310 3-CF 3 -Ph 3 Phu HH 3
p,_  p, _
1-311 3-CN-Ph H H -CHr0- (CH2) 2-0Me 21-311 3-CN-Ph HH -CH r 0- (CH 2 ) 2 -0Me 2
1-312 3-CN-Ph H H -CH2-0- (CH2) 2-0Me 31-312 3-CN-Ph HH -CH 2 -0- (CH 2 ) 2 -0Me 3
1-313 3-CF3-Ph 3-CN O-Ph Me Me H 2 l-3 4 3-CF3-Ph 3-CN-Ph Me Me H 31-313 3-CF 3 -Ph 3-CN O-Ph Me Me H 2 l-3 4 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph Me Me H 3
1-315 3-CN-Ph - (CH2) 2一 H 21-315 3-CN-Ph-(CH 2 ) 2 H 2
1-316 3-CN-Ph - (CH2) H 31-316 3-CN-Ph-(CH 2 ) H 3
1-317 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H -CH2-SMe 21-317 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH -CH 2 -SMe 2
1-318 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H - (CH2) SMe 21-318 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH-(CH 2 ) SMe 2
1-319 4-CN-Ph H H -CO - Ph 21-319 4-CN-Ph H H -CO-Ph 2
1-320 4-CN-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 21-320 4-CN-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2
1-321 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H -CO-Fur (2) 21-321 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH -CO-Fur (2) 2
1-322 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H -CO-Th i (2) 21-322 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH -CO-Th i (2) 2
1-323 4-CF3-Ph 4-CN-Ph Me Me H 21-323 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph Me Me H 2
1-324 4-CF3 - Ph 4-CN-Ph Me Me H 31-324 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph Me Me H 3
1-325 4-CF3-Ph 4-CN-Ph -（CH2) 2一 H 21-325 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2-1 H 2
1-326 4-CF3-Ph 4-CN-Ph - (CH2) 2_ H 31-326 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2_ H 3
1-327 3-F-Ph 3-N0 Ph H H -CH2-S e 21-327 3-F-Ph 3-N0 Ph HH -CH 2 -S e 2
1-328 3-F-Ph H H - (CH2) 2-SMe 21-328 3-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2
1-329 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -CO-Ph 21-329 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH -CO-Ph 2
1-330 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 21-330 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph HH -C0- (2-Me0-Ph) 2
1-331 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -CO-Fur (2) 21-331 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH -CO-Fur (2) 2
1-332 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -CO-Th i (2) 21-332 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH -CO-Th i (2) 2
1-333 3-F-Ph 3-N02-Ph Me Me H 21-333 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph Me Me H 2
1-334 3-F-Ph Me Me H 31-334 3-F-Ph Me Me H 3
1-335 3-F-Ph 3-N02-Ph - (CH2) 2一 H 21-335 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph - (CH 2) 2 one H 2
1-336 3-F-Ph 3-N02-Ph - (CH2) 2一 H 31-336 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph-(CH 2 ) 2-1 H 3
1-337 4-F-Ph 4-N02-Ph H H -CH2-SMe 2 1-337 4-F-Ph 4- N0 2 -Ph HH -CH 2 -SMe 2
2「「)上 CHh TN0p H2 ``) Upper CHh TN0p H
2「「) (HhC TN0p H I 2 `` '') (HhC TN0p H I
2 Me0he H TNp M- ^ ^ I I  2 Me0he H TNp M- ^ ^ I I
*~r *TTJ 'rj "rr^ "τ^ " rj hrj ^r^ ·τ3 'Τ] * ~ r * TTJ 'rj "rr ^" τ ^ "rj h rj ^ r ^ · τ3' Τ]
*"d  * "d
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
「 TNOph Hcoph H -l 222()N0 H TphC HH- - 1-367 3-CF,0-Ph -CF30-Ph `` TNOph Hcoph H -l 222 () N0 H TphC HH-- 1-367 3-CF, 0-Ph -CF 3 0-Ph
【表 2】[Table 2]
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
No. R1 R2 R3 R4 R5 n m No. R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 nm
2-1 3-F-Ph 3-F-Ph H H H 2 02-1 3-F-Ph 3-F-Ph H H H 20
2-2 3-F-Ph 3-F-Ph H H H 3 02-2 3-F-Ph 3-F-Ph H H H 30
2-3 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CH2-S0Me 2 02-3 3-F-Ph 3-F-Ph HH -CH 2 -S0Me 20
2-4 3-F-Ph 3-F-Ph H H - (CH2) 2 - SOMe 2 02-4 3-F-Ph 3-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe 20
2-5 3-F-Ph 3-F-Ph H H 3 02-5 3-F-Ph 3-F-Ph H H 30
2-6 3-F-Ph 3-F-Ph H H - (CH2) 2- SOMe 3 02-6 3-F-Ph 3-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe 30
2-7 3-F-Ph 3-F-Ph H H 2 02-7 3-F-Ph 3-F-Ph H H 20
2-8 3-F-Ph 3-F-Ph H H - (CH2) 2-S02Me 2 02-8 3-F-Ph 3-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 20
2-9 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CH2-S02Me 3 02-9 3-F-Ph 3-F-Ph HH -CH 2 -S0 2 Me 30
2-10 3-F-Ph 3-F-Ph H H -（CH2) 2-S02Me 3 02-10 3-F-Ph 3-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 3 0
2-11 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CH2-0- (CH2) 2- -OMe 2 02-11 3-F-Ph 3-F-Ph HH -CH 2 -0- (CH 2 ) 2 --OMe 20
2-12 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CH2- 0- (CH2) 2- -OMe 3 02-12 3-F-Ph 3- F-Ph HH - CH 2 - 0- (CH 2) 2 - -OMe 3 0
2-13 3-F-Ph 3-F-Ph H H 2 02-13 3-F-Ph 3-F-Ph H H 20
2-14 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CH2- SMe 3 02-14 3-F-Ph 3-F-Ph HH-CH 2 -SMe 30
2-15 3-F-Ph 3-F-Ph H H - (CH2) 2-SMe 2 0 2-16 3-F-Ph 3-F-Ph H H - (CH2) rSMe 3 02-15 3-F-Ph 3-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 20 2-16 3-F-Ph 3-F-Ph HH-(CH 2 ) r SMe 30
2-17 3-F-Ph 3-F-Ph H H 2 02-17 3-F-Ph 3-F-Ph H H 20
2-18 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Ph 2 02-18 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Ph 20
2-19 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Ph 3 02-19 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Ph 30
2-2.0 3-F-Ph 3-F-Ph H H _C0- (2- MeO - Ph) 2 02-2.0 3-F-Ph 3-F-Ph H H _C0- (2-MeO-Ph) 20
2-21 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 3 02-21 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 30
2-22 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO -（3-Me0-Ph) 2 02-22 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO-(3-Me0-Ph) 20
2-23 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO- (3- Me0-Ph) 3 02-23 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO- (3-Me0-Ph) 30
2-24 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO- (4- MeO- Ph) 2 02-24 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO- (4- MeO- Ph) 20
2-25 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CリO- (4- MeO- Ph) 3 02-25 3-F-Ph 3-F-Ph H H -C Li O- (4- MeO- Ph) 30
2-26 3-F-Ph 3-F-Ph H. H -CO- (2, 4-diMeO-Ph) 2 02-26 3-F-Ph 3-F-Ph H. H -CO- (2, 4-diMeO-Ph) 20
2-27 3-F-Ph 3-F-Ph H H - CO- (2，4-d iMeO- Ph) 3 02-27 3-F-Ph 3-F-Ph H H-CO- (2,4-diMeO- Ph) 30
2-28 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-28 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (2) 20
2-29 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (2) 3 02-29 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (2) 30
2-30 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 2 02-30 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 20
2-31 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 3 02-31 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Fur (3) 30
2-32 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (2) 2 02-32 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (2) 20
2-33 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (2) 3 02-33 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (2) 30
2-34 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (3) 2 02-34 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (3) 20
2-35 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (3) 3 02-35 3-F-Ph 3-F-Ph H H -CO-Th i (3) 30
2-36 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 2 02-36 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 20
2-37 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 3 02-37 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 30
2-38 3-F-Ph 3-F-Ph " (CH2) 2- H 2 02-38 3-F-Ph 3-F-Ph "(CH 2 ) 2 -H 20
2-39 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2 - H 3 02-39 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 -H 30
2-40 3-F-Ph 3-F-Ph 一 (CH2) 2- 2 02-40 3-F-Ph 3- F-Ph one (CH 2) 2 - 2 0
2-41 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2 - 2 02-41 3-F-Ph 3- F-Ph - (CH 2) 2 - 2 0
2-42 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) -CO-Ph 2 02-42 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) -CO-Ph 20
2-43 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2 - - CO- (2- MeO-Ph) 2 02-43 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO- (2- MeO-Ph) 20
2-44 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) r -CO-Fur (2) 2 0 2-45 3-F-Ph 3-F-Ph (CH2) -CO-Thi (2) 2 02-44 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) r -CO-Fur (2) 20 2-45 3-F-Ph 3-F-Ph (CH 2 ) -CO-Thi (2) 20
2-46 . 3-F-Ph 3-F-Ph H H H 2 12-46. 3-F-Ph 3-F-Ph H H H 21
2-47 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 2 12-47 3-F-Ph 3-F-Ph Me Me H 2 1
2-48 3-F-Ph 3-F-Ph - (CH2) 2 - H 2 12-48 3-F-Ph 3-F-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1
2-49 4-F-Ph 4-F-Ph H H H 2 02-49 4-F-Ph 4-F-Ph H H H 20
2-50 4-F-Ph 4-F-Ph H H H 3 02-50 4-F-Ph 4-F-Ph H H H 30
2-51 4-F-Ph 4-F-Ph H H 2 02-51 4-F-Ph 4-F-Ph H H 20
2-52 4-F-Ph 4-F-Ph H H 2 02-52 4-F-Ph 4-F-Ph H H 20
2-53 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CH2-S0Me 3 02-53 4-F-Ph 4-F-Ph HH-CH 2 -S0Me 30
2-54 4-F-Ph 4-F-Ph H H 3 0 2-54 4-F-Ph 4-F-Ph H H 30
。  .
2-55 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-S, 02Me 2 0 2-55 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -S, 0 2 Me 20
O 1  O 1
2-56 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-S02Me 2 02-56 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 2 0
2-57 4-F-Ph 4-F-Ph H H 3 02-57 4-F-Ph 4-F-Ph H H 30
2-58 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-S02Me 3 02-58 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 3 0
2-59 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CH2- 0- (CH2) 2-0Me 2 02-59 4-F-Ph 4- F-Ph HH - CH 2 - 0- (CH 2) 2 -0Me 2 0
2-60 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-0- (CH2) 2-0Me 3 02-60 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -0- (CH 2 ) 2 -0Me 30
2-61 4-F-Ph 4-F-Ph H H 2 02-61 4-F-Ph 4-F-Ph H H 20
2-62 4-F-Ph 4-F-Ph H H 3 02-62 4-F-Ph 4-F-Ph H H 30
2-63 4-F-Ph 4-F-Ph H H - (CH2) 2-SMe 2 02-63 4-F-Ph 4-F-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 20
2-64 4-F-Ph 4-F-Ph H H ― (CH2) 2-SMe 3 02-64 4-F-Ph 4-F-Ph HH ― (CH 2 ) 2 -SMe 30
2-65 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CH2-NHMe 2 02-65 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CH 2 -NHMe 20
2-66 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Ph 2 02-66 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Ph 20
2-67 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Ph 3 02-67 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Ph 30
2-68 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2-Me0-P ) 2 02-68 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2-Me0-P) 20
2-69 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 3 02-69 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 30
2-70 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CO- (3-Me0 - Ph) 2 02-70 4-F-Ph 4-F-Ph H H-CO- (3-Me0-Ph) 20
2-71 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CO -（3- MeO- Ph) 3 02-71 4-F-Ph 4-F-Ph H H-CO-(3-MeO- Ph) 30
2-72 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (4-Me0-Ph) 2 02-72 4-F-Ph 4-F-Ph H H -C0- (4-Me0-Ph) 20
2-73 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (4- MeO- Ph) 3 0 2-74 4-F-Ph 4-F-Ph H H - CO- (2, 4-d iMeO- Ph) 02-73 4-F-Ph 4-F-Ph HH -CO- (4- MeO- Ph) 30 2-74 4-F-Ph 4-F-Ph HH-CO- (2, 4-d iMeO- Ph) 0
2-75 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (2, 4-d iMeO-Ph) 02-75 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO- (2, 4-d iMeO-Ph) 0
2-76 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 02-76 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 0
2-77 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 02-77 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (2) 0
2-78 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 02-78 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 0
2-79 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 02-79 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Fur (3) 0
2-80 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (2) 02-80 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (2) 0
2-81 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (2) 02-81 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (2) 0
2-82 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (3) 02-82 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (3) 0
2-83 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (3) 02-83 4-F-Ph 4-F-Ph H H -CO-Th i (3) 0
2-84 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 02-84 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 0
2-85 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 02-85 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 0
2-86 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2_ H 02-86 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 _ H 0
2-87 4-F-Ph 4-F-Ph ― (CH2) 2 - H 02-87 4-F-Ph 4-F-Ph ― (CH 2 ) 2 -H 0
2-88 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2- Me 02-88 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 -Me 0
2-89 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2 - Me 02-89 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 -Me 0
2-90 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) r -CH2-SMe 2 02-90 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) r -CH 2 -SMe 20
2-91 4-F-Ph 4-F-Ph ― (CH2) 2 - - (CH2) 2— SMe 2 02-91 4-F-Ph 4-F-Ph ― (CH 2 ) 2 --(CH 2 ) 2 — SMe 20
2-92 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2 - -CO-Ph 2 02-92 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Ph 20
2-93 4-F-Ph 4-F-Ph " (CH2) 2- - CO- (2-MeO-Ph) 2 02-93 4-F-Ph 4-F-Ph "(CH 2 ) 2 --CO- (2-MeO-Ph) 20
2-94 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2 - -CO-Fur (2) 2 02-94 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Fur (2) 20
2-95 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2 - -CO-Th i (2) 2 02-95 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 --CO-Th i (2) 20
2-96 4-F-Ph 4-F-Ph H H H 22-96 4-F-Ph 4-F-Ph H H H 2
2-97 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 22-97 4-F-Ph 4-F-Ph Me Me H 2
2-98 4-F-Ph 4-F-Ph - (CH2) 2- H 2-98 4-F-Ph 4-F-Ph-(CH 2 ) 2 -H
2-99 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H H 2 0 2-99 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H H 20
2-100 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H -CH2-SMe 2 02-100 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph HH -CH 2 -SMe 20
2-101 ' 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H - (CH2) rSMe 2 02-101 '3-Cl-Ph 3-Cl-Ph HH-(CH 2 ) r SMe 20
2-102 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Ph 2 0 2-103 3- CI. -Ph 3-Cl-Ph H H -CO- (2-MeO-Ph) 2 02-102 3-Cl-Ph 3-Cl-Ph HH -CO-Ph 20 2-103 3- CI.-Ph 3-Cl-Ph HH -CO- (2-MeO-Ph) 20
2-104 3- CI. -Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-104 3- CI.-Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 20
2-105 3-C1- - Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Thi (2) 2 02-105 3-C1--Ph 3-Cl-Ph H H -CO-Thi (2) 20
2-106 3- CI. - Ph 3-Cl-Ph Me Me H 2 02-106 3- CI.- Ph 3-Cl-Ph Me Me H 20
2-107 3-C1- -Ph 3-Cl-Ph - (CH2) r H 2 02-107 3-C1- -Ph 3-Cl-Ph-(CH 2 ) r H 20
2-108 3-C1- -Ph 3-Cl-Ph H H H 2 12-108 3-C1- -Ph 3-Cl-Ph H H H 21
2-109 3-C1- -Ph 3-Cl-Ph Me Me H 2 12-109 3-C1- -Ph 3-Cl-Ph Me Me H 21
2-110 3 - CI. - Ph 3-Cl-Ph - (CH2) r H 2 12-110 3-CI.- Ph 3-Cl-Ph-(CH 2 ) r H 2 1
2-111 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H H 2 02-111 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H H 20
2-112 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H 2 02-112 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H 20
。 .
2-113 4- CI- -Ph 4-Cl-Ph H H 2 0 2-113 4- CI- -Ph 4-Cl-Ph H H 20
2-114 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H - CO- Ph 2 02-114 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H-CO- Ph 20
2-115 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2 02-115 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 20
2-116 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-116 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Fur (2) 20
2-117 4-C1. -Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Thi (2) 2 02-117 4-C1.-Ph 4-Cl-Ph H H -CO-Thi (2) 20
2-118 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph Me Me H 2 02-118 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph Me Me H 20
2-119 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph _ (CH2) 2- H 2 02-119 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph _ (CH 2 ) 2 -H 20
2-120 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H H 2 12-120 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph H H H 21
2-121 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph Me Me H 2 12-121 4-C1- -Ph 4-Cl-Ph Me Me H 2 1
2-122 4-Cl- -Ph 4-Cl-Ph ― (CH2) 2- H 2 12-122 4-Cl- -Ph 4-Cl-Ph ― (CH 2 ) 2 -H 2 1
2-123 3- Me. -Ph 3-Me-Ph H H H 2 02-123 3-Me.-Ph 3-Me-Ph H H H 20
2-124 3-Me- -Ph 3-Me- Ph H H -CH2-SMe 2 02-124 3-Me- -Ph 3-Me- Ph HH -CH 2 -SMe 20
2-125 3- Me- -Ph 3-Me-Ph H H 2 02-125 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H 20
2-126 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H -CO-Ph 2 02-126 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H -CO-Ph 20
2-127 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H - CO- (2- MeO- Ph) 2 02-127 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H-CO- (2-MeO- Ph) 20
2-128 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-128 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 20
2-129 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H -CO-Th i (2) 2 02-129 3-Me- -Ph 3-Me-Ph H H -CO-Th i (2) 20
2-130 3-Me- -Ph 3-Me-Ph Me Me H 2 02-130 3-Me- -Ph 3-Me-Ph Me Me H 20
2-131 3-Me- -Ph 3-Me-Ph _ (CH2) r H 2 0 2- 132 3- Me - Ph 3-Me-Ph H H H 2 12-131 3-Me- -Ph 3-Me-Ph _ (CH 2 ) r H 20 2- 132 3-Me-Ph 3-Me-Ph HHH 2 1
2- 133 3-Me-Ph 3-Me-Ph Me Me H 2 12-133 3-Me-Ph 3-Me-Ph Me Me H 2 1
2- 134 3-Me-Ph 3-Me-Ph - (CH2) 2 - H 2 12- 134 3-Me-Ph 3-Me-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1
2- 135 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H H 2 02- 135 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H H 20
2- 136 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CH2-SMe 2 02- 136 4-Me-Ph 4-Me-Ph HH -CH 2 -SMe 20
2- ■137 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H - (CH2) 2-SMe 2 02- ■ 137 4-Me-Ph 4-Me-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 20
2- 138 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H - CO - Ph 2 02- 138 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H-CO-Ph 20
2- 139 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO- (2-Me0- Ph) 2 02- 139 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO- (2-Me0- Ph) 20
2- 140 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02- 140 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO-Fur (2) 20
2- 141 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO- Thi (2) 2 02- 141 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H -CO- Thi (2) 20
2- 142 4-Me-Ph 4-Me-Ph Me Me H 2 02- 142 4-Me-Ph 4-Me-Ph Me Me H 20
2- 143 4-Me-Ph 4-Me-Ph - (CH2) H o 2 02- 143 4-Me-Ph 4-Me-Ph-(CH 2 ) H o 20
2- •144 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H H 2 12- • 144 4-Me-Ph 4-Me-Ph H H H 21
2- •145 4-Me-Ph 4-Me-Ph Me Me H 2 12- • 145 4-Me-Ph 4-Me-Ph Me Me H 2 1
2- 146 4-Me-Ph 4-Me-Ph - (CH2) 2- H 2 12- 146 4-Me-Ph 4-Me-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1
2- 147 3 - CF3 - Ph 3-CF3-Ph H H H 2 0 2- 147 3 - CF 3 - Ph 3-CF 3 -Ph HHH 2 0
2- ■148 3-CF3-Ph H H H 3 02- ■ 148 3-CF 3 -Ph HHH 30
2- •149 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H -CH2-S0Me 2 02- • 149 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -S0Me 20
2- 150 3-CF3-Ph H H - (CH2) 2- SOMe 2 02- 150 3-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe 20
2- 151 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H 3 02- 151 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HH 30
2- •152 3-CF3-Ph H H 3 02- • 152 3-CF 3 -Ph HH 30
2- ■153 3- CF3 - Ph H H 2 02- ■ 153 3- CF 3 -Ph HH 20
2- ■154 H H - (CH2) 2-S02Me 2 02- 154 HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 20
2- ■155 3-CF3-Ph H H -CH2-S02Me 3 02- 155 3-CF 3 -Ph HH -CH 2 -S0 2 Me 30
2- ■156 3-CF3-Ph H H - (CH2) 2-S02Me 3 02- ■ 156 3-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -S0 2 Me 30
2- ■157 H H - CH2夸（CH2) 2- -OMe 2 02- ■ 157 HH-CH 2 proud (CH 2 ) 2 --OMe 20
2- ■158 3-CF3-Ph H H - CH2-0- (CH2) 2- -OMe 3 02- ■ 158 3-CF 3 -Ph HH-CH 2 -0- (CH 2 ) 2 --OMe 30
2- •159 3-CF3-Ph H H - CH2 - SMe 2 02- • 159 3-CF 3 -Ph HH-CH 2 -SMe 20
2- •160 H H -CH2-SMe 3 0 2- 161 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H - (CH2) SMe 2 02- • 160 HH -CH 2 -SMe 30 2- 161 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH-(CH 2 ) SMe 20
2- 162 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H - (CH2) 2— SMe 3 02-162 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH-(CH 2 ) 2 — SMe 30
2- 163 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H 2 02- 163 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH 20
2- 164 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Ph 2 02- 164 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Ph 20
2- ■165 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Ph 3 02- ■ 165 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Ph 30
2- ■166 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2 02- ■ 166 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -C0- (2-Me0-Ph) 20
2- ■167 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H - CO- (2-MeO- Ph) 3 02- ■ 167 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH-CO- (2-MeO- Ph) 30
2- •168 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO- (3- MeO- Ph) 2 02- • 168 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO- (3- MeO- Ph) 20
2- 169 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H - CO- (3- MeO - Ph) 3 0 2- 169 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH-CO- (3- MeO-Ph) 30
1  1
2- •170 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO- (4- MeO- Ph) 2 0 2- • 170 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO- (4- MeO- Ph) 20
1  1
2- ■171 3- -CF3- -Ph 3- "CF3- -Ph H H -CO- (4- MeO-Ph) 3 02- ■ 171 3- -CF 3 --Ph 3- "CF 3 --Ph HH -CO- (4- MeO-Ph) 30
2- ■172 3- "CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO- (2, 4-diMeO-Ph) 2 02- ■ 172 3- "CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO- (2, 4-diMeO-Ph) 20
2- ■173 3- "CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H - CO- (2，4- diMeO-Ph) 3 02- ■ 173 3- "CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH-CO- (2,4-diMeO-Ph) 30
2- ■174 3- -CF3- -Ph 3- - CF3- -Ph H H -CO-Fur (2) 2 02- ■ 174 3- -CF 3 --Ph 3--CF 3 --Ph HH -CO-Fur (2) 20
2- •175 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Fur (2) 3 02- • 175 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -CO-Fur (2) 30
2- •176 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H - CO-Fur (3) 2 02- • 176 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH-CO-Fur (3) 20
2- -177 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -CO-Fur (3) 3 0 2- -177 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph HH -CO-Fur (3) 3 0
2- -178 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -C0-Thi (2) 2 0 2- -178 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph HH -C0-Thi (2) 2 0
2- -179 3- "CF3- -Ph 3- - CF3- -Ph H H -C0-Th i (2) 3 02- -179 3- "CF 3 --Ph 3--CF 3 --Ph HH -C0-Th i (2) 30
2- -180 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph H H -C0-Th i (3) 2 02- -180 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph HH -C0-Th i (3) 20
2- -181 3- -CF3- -Ph 3- - CF3- -Ph H H -C0-Thi (3) 3 02- -181 3- -CF 3 --Ph 3--CF 3 --Ph HH -C0-Thi (3) 30
2- -182 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph Me Me H 2 02- -182 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph Me Me H 20
2- -183 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph Me Me H 3 02- -183 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph Me Me H 30
2- -184 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph (CH2) 2- H 2 02- -184 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph (CH 2 ) 2 -H 20
2- -185 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph (CH2) H 3 02- -185 3- -CF 3 --Ph 3- -CF 3 --Ph (CH 2 ) H 30
2- -186 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph (CH2) 2- 2 0 2- -186 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph (CH 2) 2 - 2 0
2- -187 3- -CF3- -Ph 3· -CF3- -Ph (CH2) 2 - - (CH2) 2-SMe 2 0 2- -187 3- -CF 3 - -Ph 3 · -CF 3 - -Ph (CH 2) 2 - - (CH 2) 2 -SMe 2 0
2- ■188 3- -CF3- -Ph 3- _CF3- -Ph (CH2) 2- -CO-Ph 2 02- 188 3- -CF 3 --Ph 3- _CF 3 --Ph (CH 2 ) 2 --CO-Ph 20
2- -189 3- -CF3- -Ph 3- -CF3- -Ph (CH2) 2 - -CO- (2- MeO - Ph) 2 0 2-190 3-CF3-P 3-CF3-Ph - (CH2) -CO-Fur (2) 2-191 3-CF3-Ph 3-CFj-Ph -（CH2) 2 - -CO-Thi (2) 2- -189 3- -CF 3 - -Ph 3- -CF 3 - -Ph (CH 2) 2 - -CO- (2- MeO - Ph) 2 0 2-190 3-CF 3 -P 3-CF 3 -Ph-(CH 2 ) -CO-Fur (2) 2-191 3-CF 3 -Ph 3-CFj-Ph-(CH 2 ) 2 --CO -Thi (2)
2-192 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph H H H 2-192 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph HHH
2-193 3-CF3-Ph 3-CF3-Ph Me Me H 2-193 3-CF 3 -Ph 3-CF 3 -Ph Me Me H
2-194 3- CF3-Ph 3-CF3~Ph - (CH2) 2- H 2-194 3- CF 3 -Ph 3-CF 3 ~ Ph-(CH 2 ) 2 -H
2-195 4 - CF3- Ph 4-CF3-Ph H H H 2-195 4 - CF 3 - Ph 4 -CF 3 -Ph HHH
2-196 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H H 2-196 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HHH
2-197 4 - CF3- Ph 4-CF3-Ph H H -CH2-S0Me 2 0 2-198 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H - (CH2) rS0Me 2 0 2-199 4-CF3-Ph 4-CF3-PI1 H H - CH2- SOMe 3 0 2-200 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -（CH2) 2 - SOMe 2-197 4 - CF 3 - Ph 4 -CF 3 -Ph HH -CH 2 -S0Me 2 0 2-198 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH - (CH 2) r S0Me 2 0 2- 199 4-CF 3 -Ph 4-CF3-PI1 HH-CH 2 -SOMe 3 0 2-200 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -SOMe
2-201 4-CF3-Ph 4-CF3-PI1 H H -CH2-S02Me 2-201 4-CF 3 -Ph 4-CF3-PI1 HH -CH 2 -S0 2 Me
2-202 4-CF3-PI1 4-CF3-PI1 H H - (CH2) rS02Me 2 0 2-203 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CH2-S02Me 3 0 2-204 4-CF3-PI1 4-CF3-Ph H H 一 (CH2) rS02Me 3 0 2-205 4-CFj-Ph 4-CF3-Ph H H -CH2-0- (CH2) 2-0Me 2 0 2-206 4-CF3-PI1 4-CF3-Ph H H -CH2-0- (CH2) 2-OMe 3 0 2-207 4-CF3-PI1 4-CF3-PI1 H H -CHrSMe 2 0 2-208 4-CF3-PI1 4-CF3-Ph H H -CHrSMe 3 0 2-209 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H - (CH2) 2 - SMe 2 0 2-210 4-CFj-Ph 4-CF3-Ph H H - (CH2) 2- SMe 3 0 2-211 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CH2-NHMe 2 0 2-212 4-CF3-Ph 4-CF3-PI1 H H - CO- Ph 2-202 4-CF3-PI1 4-CF3-PI1 HH-(CH 2 ) r S0 2 Me 2 0 2-203 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CH 2 -S0 2 Me 3 0 2-204 4-CF3-PI1 4- CF 3 -Ph HH one (CH 2) r S0 2 Me 3 0 2-205 4-CFj-Ph 4-CF 3 -Ph HH -CH 2 -0- (CH 2 ) 2 -0Me 2 0 2-206 4-CF3-PI1 4-CF 3 -Ph HH -CH 2 -0- (CH 2 ) 2 -OMe 3 0 2-207 4-CF3-PI1 4-CF3-PI1 HH -CH r SMe 2 0 2-208 4-CF3-PI1 4-CF 3 -Ph HH -CH r SMe 3 0 2-209 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2- SMe 2 0 2-210 4-CFj-Ph 4-CF 3 -Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 3 0 2-211 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CH 2 -NHMe 2 0 2-212 4-CF 3 -Ph 4-CF3-PI1 HH-CO- Ph
2-213 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CO - Ph 2-213 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CO-Ph
2-214 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CO- (2-MeO-Ph) 2-214 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CO- (2-MeO-Ph)
2-215 4-CF3-Ph 4-CF3-PI1 H H -CO- (2-MeO-Ph) 2-215 4-CF 3 -Ph 4-CF3-PI1 HH -CO- (2-MeO-Ph)
2-216 4-CF3-PI1 4-CF3-PI1 H H - CO- (3- MeO-Ph) 2-216 4-CF3-PI1 4-CF3-PI1 H H-CO- (3- MeO-Ph)
2-217 4-CF3-Ph 4- CF3 - Ph H H - CO- (3- MeO-Ph) 2-217 4-CF 3 -Ph 4- CF 3 -Ph HH-CO- (3- MeO-Ph)
2-218 4 - CF3-Ph 4-CF3-Ph H H - CO- (4-MeO-Ph) 2-219 4-CF3 - Ph 4-CF,-Ph H H -CO- (4-MeO-Ph) 3 0 2-220 4-CF3-Ph 4- CF3 - Ph H H - CO- (2，4- diMeO- Ph) 2 0 2-221 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H - CO- (2, 4- diMeO- Ph) 3 0 2-222 4- CF3 - Ph 4-CF3-Ph H H -CO-Fur (2) 2 0 2-223 4-CF3-Ph 4-CF,-Ph H H -CO-Fur (2) 3 0 2-224 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CO-Fur (3) 2 0 2-225 4 - CF3-Ph 4-CFj-Ph H H -CO-Fur (3) 3 0 2-226 4-CF3-Ph 4 - CF,-Ph H H -CO-Thi (2) 2 0 2-227 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CO-Thi (2) 3 0 2-228 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CO-Thi (3) 2 0 2-229 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H -CO-Thi (3) 3 0 2-230 4 - CF3 - Ph 4-CF3-Ph Me Me H 2 0 2-231 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph Me Me H 3 0 2-232 4-CF3-Ph 4-CFj-Ph _ (CH2) r H 2-218 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH-CO- (4-MeO-Ph) 2-219 4-CF 3 -Ph 4-CF, -Ph HH -CO- (4-MeO-Ph) 3 0 2-220 4-CF 3 -Ph 4- CF 3 -Ph HH-CO- (2, 4- diMeO- Ph) 2 0 2-221 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH-CO- (2, 4- diMeO- Ph) 3 0 2-222 4- CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CO-Fur (2) 2 0 2-223 4-CF 3 -Ph 4-CF, -Ph HH -CO-Fur (2) 3 0 2-224 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CO-Fur (3) 20 2-225 4-CF 3 -Ph 4-CFj-Ph HH -CO-Fur (3) 3 0 2-226 4-CF 3 -Ph 4-CF, -Ph HH -CO-Thi (2) 2 0 2-227 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CO-Thi (2) 3 0 2-228 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CO-Thi (3) 2 0 2-229 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HH -CO-Thi (3) 3 0 2-230 4 - CF 3 - Ph 4-CF 3 -Ph Me Me H 2 0 2-231 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph Me Me H 3 0 2-232 4-CF 3 -Ph 4-CFj-Ph _ (CH 2 ) r H
2-233 4 - CF3- Ph 4-CF3-Ph - (CH2) 2- H 2-233 4 - CF 3 - Ph 4 -CF 3 -Ph - (CH 2) 2 - H
2-234 4 - CF3- Ph 4-CF3-Ph - (CH2) -CH2-SMe 2 0 2-235 4-CF,-Ph 4-CF3-Ph " (CH2) 2- - (CH2) 2-SMe 2 0 2-236 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph - (CH2) 2- - CO- Ph 2 0 2-237 4-CF3- Ph 4-CF,-Ph _ (CH2) 2_ -C0- (2- MeO- Ph) 2 0 2-238 4-CF3 - Ph 4-CF3-Ph " (CH2) 2- -CO-Fur (2) 2 0 2-239 4 - CF3 - Ph 4-CF3-Ph - (CH2) -CO-Th i (2) 2 0 2-240 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph H H H 2 1 2-241 4-CF3-Ph 4 - CF3 - Ph Me Me H 2 1 2-242 4 - CF3-Ph 4-CF3-Ph - (CH2) 2 - H 1 2-243 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H H 2 0 2-244 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -CH2-SMe 2 0 2-245 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H 一 (CH2) 2-SMe 2 0 2-246 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H - CO- Ph 2-234 4 - CF 3 - Ph 4 -CF 3 -Ph - (CH 2) -CH 2 -SMe 2 0 2-235 4-CF, -Ph 4-CF 3 -Ph "(CH 2) 2 - - (CH 2 ) 2 -SMe 2 0 2-236 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph-(CH 2 ) 2 --CO- Ph 2 0 2-237 4-CF 3 -Ph 4-CF, -Ph _ (CH 2 ) 2 _ -C0- (2-MeO- Ph) 2 0 2-238 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph "(CH 2 ) 2 --CO-Fur (2) 2 0 2-239 4 - CF 3 - Ph 4-CF 3 -Ph - (CH 2) -CO-Th i (2) 2 0 2-240 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph HHH 2 1 2-241 4-CF 3 -Ph 4 - CF 3 - Ph Me Me H 2 1 2-242 4 - CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph - (CH 2) 2 - H 1 2-243 3-MeO -Ph 3-MeO-Ph HHH 2 0 2-244 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph HH -CH 2 -SMe 20 2-245 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph HH 1 (CH 2 ) 2 -SMe 20 2-246 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph HH-CO- Ph
2-247 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H - CO- (2- MeO-Ph) 2- -248 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-247 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph HH-CO- (2- MeO-Ph) 2- -248 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph HH -CO-Fur (2) 20
2- -249 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -CO-Thi (2) 2 02- -249 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H -CO-Thi (2) 20
2- -250 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph Me Me H 2 02- -250 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph Me Me H 20
2- -251 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph - (CH2) 2- H 2 02- -251 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph-(CH 2 ) 2 -H 20
2- -252 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H H 2 12- -252 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph H H H 21
2- -253 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph Me Me H 2 12- -253 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph Me Me H 2 1
2- -254 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph - (CH2) 2- H 2 12- -254 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1
2- -255 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H H 2 02- -255 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H H 20
2- -256 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CH2-SMe 2 02- -256 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph HH -CH 2 -SMe 20
2- -257 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H - 1 (CH2) 2-SMe 2 02- -257 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph HH-1 (CH 2 ) 2 -SMe 20
2- -258 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO - 1 Ph 2 02- -258 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-1 Ph 20
2- -259 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO- (2-MeO-Ph) 2 02- -259 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO- (2-MeO-Ph) 20
2- -260 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02- -260 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Fur (2) 20
2- -261 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Thi (2) 2 02- -261 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H -CO-Thi (2) 20
2- -262 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph Me Me H 2 02- -262 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph Me Me H 20
2- -263 4 - MeO-Ph 4-MeO-Ph - (CH2) 2- H 2 02- -263 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph-(CH 2 ) 2 -H 20
2- -264 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H H 2 12- -264 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph H H H 21
2- -265 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph Me Me H 2 12- -265 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph Me Me H 2 1
2- -266 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph - (CH2) 2- H 2 12- -266 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1
2- -267 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H H 2 02- -267 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H H 20
2- -268 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H 2 02- -268 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H 20
2- -269 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H - (CH2) 2-SMe 2 02- -269 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 20
2- -270 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO - Ph 2 02- -270 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Ph 20
2- -271 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO- (2-MeO- Ph) 2 02- -271 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO- (2-MeO- Ph) 20
2- -272 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02- -272 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Fur (2) 20
2- -273 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Thi (2) 2 02- -273 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H -CO-Thi (2) 20
2- -274 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph Me Me H 2 02- -274 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph Me Me H 20
2- -275 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph - (CH2) r H 2 02- -275 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph-(CH 2 ) r H 20
2- -276 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph H H H 2 1
Figure imgf000057_0001
2- -276 3-MeS-Ph 3-MeS-Ph HHH 2 1
Figure imgf000057_0001
1 1 1 o> <v  1 1 1 o> <v
X  X
1 X 1 1
Figure imgf000057_0002
1 X 1 1
Figure imgf000057_0002
00 00
2-306 4-F-Ph 4普 Ph H H 2 0 2-307 4-F-Ph 4-CN-Ph H H 一 (CH2) 2-SMe 2 0 2-308 4-F-Ph 4 u 2-306 4-F-Ph 4U Ph HH 2 0 2-307 4-F-Ph 4-CN-Ph HH one (CH 2 ) 2 -SMe 2 0 2-308 4-F-Ph 4 u
普 Ph n n -CO-Ph 2 0 2-309 4-F-Ph 4-CN-Ph H H -CO- (2- MeO- Ph) 2 0 2-310 4-F-Ph 4-CN-Ph H H -CO-Fur (2) 2 0 2-311 4-F-Ph 4-CN-Ph H H -CO-Th i (2) 2 0 2-312 4-F-Ph 4-CN-Ph Me Me H 2 0 2-313 4-F-Ph 4-CN-Ph - (CH2) 2- H 2 0 2-314 4-F-Ph 4-CN-Ph H H H 2 1 2-315 4-F-Ph 4-CN-Ph Me Me H 1 2-316 4-F-Ph 4-CN-Ph - (CH2) 2- H 2 1 2-317 3-CF3-Ph 3-CN-Ph H H H Phu nn -CO-Ph 2 0 2-309 4-F-Ph 4-CN-Ph HH -CO- (2-MeO- Ph) 2 0 2-310 4-F-Ph 4-CN-Ph HH- CO-Fur (2) 2 0 2-311 4-F-Ph 4-CN-Ph HH -CO-Th i (2) 2 0 2-312 4-F-Ph 4-CN-Ph Me Me H 20 2-313 4-F-Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 0 2-314 4-F-Ph 4-CN-Ph HHH 2 1 2-315 4-F-Ph 4-CN -Ph Me Me H 1 2-316 4-F-Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1 2-317 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph HHH
2-318 3-CFj-Ph 3-CN-Ph H H H 2-318 3-CFj-Ph 3-CN-Ph H H H
2-319 3-CF3-Ph 3-CN-Ph H H -CH2-SMe 2 0 2-320 3-CF3-Ph 3-CN-Ph H H - (CH2) 2-SMe 2 0 2-321 3-CF3-Ph 3-CN-Ph H H -CO-Ph 2 2-322 3-CF3-Ph 3-CN-Ph H H - CO- (2-MeO-Ph) 2 2-323 3-CF3-PI1 3-CN-Ph H H -CO-Fur (2) 2 2-324 3-CF3-Ph 3-CN-Ph H H -CO-Th i (2) 2 2-325 3-CF3-Ph 3-CN-Ph H H - CH2-0- (CH2) OMe 0 2-326 3-CF,-Ph 3-CN-Ph H H - CH2- 0- (CH2) 2-OMe 0 2-327 3-CF3-Ph 3-CN-Ph Me Me H 2 0 2-328 3-CF3-Ph 3-CN-Ph _ (CH2) 2 - H 0 2-329 3-CF3-PI1 3-CN-Ph - (CH2) 2- H 0 2-330 3-CF3-PI1 3-CN-Ph H H H 2 1 2-331 3 - CF3- Ph 3-CN-Ph Me Me H 2 1 2-332 3-CF,-Ph 3- CN-Ph _ (CH2) 2 - 2 1 2-333 4-CF3-Ph 4- CN-Ph H H H 2 0 2-334 4-CFj-Ph 4-CN-Ph H H -CH,-S e 2 0 2-335 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H — (CH2) 2- SMe 2 02-319 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph HH -CH 2 -SMe 2 0 2-320 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph HH-(CH 2 ) 2 -SMe 2 0 2-321 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph HH -CO-Ph 2 2-322 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph HH-CO- (2-MeO-Ph) 2 2-323 3-CF3- PI1 3-CN-Ph HH -CO-Fur (2) 2 2-324 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph HH -CO-Th i (2) 2 2-325 3-CF 3 -Ph 3- CN-Ph HH - CH 2 -0- (CH 2) OMe 0 2-326 3-CF, -Ph 3-CN-Ph HH - CH 2 - 0- (CH 2) 2 -OMe 0 2-327 3- CF 3 -Ph 3-CN-Ph Me Me H 2 0 2-328 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph _ (CH 2 ) 2 -H 0 2-329 3-CF3-PI1 3-CN-Ph -(CH 2 ) 2 -H 0 2-330 3-CF3-PI1 3-CN-Ph HHH 2 1 2-331 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph Me Me H 2 1 2-332 3-CF , -Ph 3- CN-Ph _ ( CH 2) 2 - 2 1 2-333 4-CF 3 -Ph 4- CN-Ph HHH 2 0 2-334 4-CFj-Ph 4-CN-Ph HH -CH , -S e 2 0 2-335 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH — (CH 2 ) 2 -SMe 20
2-336 4- CF3-Ph 4-CN-Ph H H - CO - Ph 2 02-336 4- CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH-CO-Ph 20
2-337 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H -CO- (2- eO-Ph) 2 02-337 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH -CO- (2- eO-Ph) 20
2-338 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-338 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH -CO-Fur (2) 20
2-339 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H -CO-Thi (2) 2 02-339 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HH -CO-Thi (2) 20
2-340 4-CFj-Ph 4-CN-Ph Me Me H 2 02-340 4-CFj-Ph 4-CN-Ph Me Me H 20
2-341 4-CF3-Ph 4-CN-Ph - (CH2) 2- H 2 02-341 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2 -H 20
2-342 4-CF3-Ph 4-CN-Ph H H H 2 12-342 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph HHH 2 1
2-343 4-CF3-Ph 4-CN-Ph Me Me H 2 12-343 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph Me Me H 2 1
2-344 4 - CF3-Ph 4-CN-Ph - (CH2) 2- H 2 12-344 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1
2-345 3-F-Ph 3 - N02 - Ph H H H 2 02-345 3-F-Ph 3 - N0 2 - Ph HHH 2 0
2-346 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -CH2-SMe 2 02-346 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH -CH 2 -SMe 2 0
2-347 3-F-Ph 3-N02-Ph H H - (CH2) 2-SMe 2 02-347 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH - (CH 2) 2 -SMe 2 0
2-348 3-F-Ph 3-N02-P H H -CO-Ph 2 02-348 3-F-Ph 3- N0 2 -PHH -CO-Ph 2 0
2-349 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -C0- (2-Me0-Ph) 2 02-349 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH -C0- (2-Me0-Ph) 2 0
2-350 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-350 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH -CO-Fur (2) 2 0
2-351 3-F-Ph 3-N02-Ph H H -CO-Th i (2) 2 02-351 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HH -CO-Th i (2) 2 0
2-352 3-F-Ph 3-N02-Ph Me Me H 2 02-352 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph Me Me H 2 0
2-353 3-F-Ph 3-N02-Ph _ (CH2) 2- H Ϊ 02-353 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph _ (CH 2 ) 2 -H Ϊ 0
2-354 3-F-Ph 3-N02-Ph H H H 2 12-354 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph HHH 2 1
2-355 3-F-Ph 3-N02-Ph Me Me H 2 12-355 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph Me Me H 2 1
2-356 3-F-Ph 3-N02-Ph - (CH2)厂 H 2 12-356 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph - (CH 2)厂H 2 1
2-357 4-F-Ph 4 - N02 - Ph H H H 2 02-357 4-F-Ph 4 - N0 2 - Ph HHH 2 0
2-358 4-F-Ph 4-N02-P H H -CH2-SMe 2 02-358 4-F-Ph 4- N0 2 -PHH -CH 2 -SMe 2 0
2-359 4-F-Ph 4-N02-Ph H H -（CH2) 2- SMe 2 02-359 4-F-Ph 4- N0 2 -Ph HH - (CH 2) 2 - SMe 2 0
2-360 4-F-Ph ' 4-N02-Ph H H -CO-Ph 2 02-360 4-F-Ph '4 -N0 2 -Ph HH -CO-Ph 2 0
2-361 4-F-Ph 4-N02-Ph H H - CO- (2- MeO- Ph) 2 02-361 4-F-Ph 4- N0 2 -Ph HH - CO- (2- MeO- Ph) 2 0
2-362 4-F-Ph 4-N02-Ph H H -CO-Fur (2) 2 02-362 4-F-Ph 4- N0 2 -Ph HH -CO-Fur (2) 2 0
2-363 4-F-Ph 4-N02-Ph H H -CO-Thi (2) 2 0
Figure imgf000060_0001
2-363 4-F-Ph 4-N0 2 -Ph HH -CO-Thi (2) 2 0
Figure imgf000060_0001
2- -388 4-CF3-Ph 4 - N02 - Ph Me Me H 2 02- -388 4-CF 3 -Ph 4-N0 2 -Ph Me Me H 20
2- -389 4- CF3- Ph 4-N0 Ph - (CH2) 2- H 2 02- -389 4- CF 3 -Ph 4-N0 Ph-(CH 2 ) 2 -H 20
2- -390 4-CF3-Ph 4-N02-Ph H H H 2 12- -390 4-CF 3 -Ph 4-N0 2 -Ph HHH 2 1
2- -391 4-CF3-Ph 4-N02-Ph Me Me H 2 1 2- -391 4-CF 3 -Ph 4 -N0 2 -Ph Me Me H 2 1
2- -392 4-CF3-Ph 4-N0rPh -（CH2) 2- H 2 1 2-393 3-F-Ph 4-F-Ph H H H 2 02- -392 4-CF 3 -Ph 4-N0 r Ph-(CH 2 ) 2 -H 2 1 2-393 3-F-Ph 4-F-Ph HHH 20
2-394 3-F-Ph 4-F-Ph H H H 2 12-394 3-F-Ph 4-F-Ph H H H 21
2-395 3-F-Ph 4-F-Ph H H H 3 02-395 3-F-Ph 4-F-Ph H H H 30
2-396 3-F-Ph 4-F-Ph H H H 3 12-396 3-F-Ph 4-F-Ph H H H 3 1
2-397 3-F-Ph 4 - CF3 - Ph H H H 2 02-397 3-F-Ph 4-CF 3 -Ph HHH 20
2-398 3-F-Ph 4-CF3-Ph H H H 2 1 2-398 3-F-Ph 4-CF 3 -Ph HHH 2 1
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
2-419 4-F-Ph 4-CF3-P H · H H, 3 02-419 4-F-Ph 4-CF 3 -PHHH, 30
2-420 4-F-Ph 4-CF3-Ph H H H 3 12-420 4-F-Ph 4-CF 3 -Ph HHH 3 1
2-421 4-F-Ph 3-CN-Ph H H H 2 0 2-422 4-F-Ph 3-CN-Ph H H H 2 1 t 2-421 4-F-Ph 3-CN-Ph HHH 20 2-422 4-F-Ph 3-CN-Ph HHH 2 1 t
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
2-449 2,3-diF-Ph H H H 2 0 2-449 2,3-diF-Ph H H H 20
2-450 3 - CF3-Ph 2,4-diF-Ph H H H 2 0
Figure imgf000063_0001
2-450 3-CF 3 -Ph 2,4-diF-Ph HHH 20
Figure imgf000063_0001
S S
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
3-27 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph Et 2 3-28 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph Et 3 3-29 4 - CF3-Ph 4-CF3-Ph -CH2-OMe 2 3-30 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph -CH2-OMe 3 3-31 4-CF3-Ph 4-CF3-Ph - (CH2) 2-OMe 2 3-32 -CF3-Ph 4-CF3-Ph - (CH2) OMe 3 3-33 3-F-Ph 3-CN-Ph Me 2 3-34 3-F-Ph 3-CN-Ph Me 3 3-35 3-F-Ph 3-CN-Ph Et 2 3-36 3-F-Ph 3-CN-Ph Et 3 3-37 3-F-Ph 3-CN-Ph -CH2-OMe 2 3-38 3-F-Ph 3-CN-Ph - CH2- OMe 3 3-39 3-F-Ph 3-CN-Ph - (CH2) 2-OMe 2 3-40 3- F-Ph 3- CN-Ph - (CH2) 2-OMe 3 3-41 4- F-Ph 4- CN-Ph Me 2 3-42 4-F-Ph 4-CN-Ph Me 3 3-43 4-F-Ph 4-CN-Ph Et 2 3-44 4-F-Ph 4-CN-Ph Et 3 3-45 4-F-Ph 4-CN-Ph -CH2-OMe 2 3-46 4-F-Ph 4-CN-Ph -CH2-OMe 3 3-47 4-F-Ph 4-CN-Ph -（CH2) 2-OMe 2 3-48 4-F-Ph 4-CN-Ph - (CH2) 2-OMe 3 3-49 3-CF3-Ph 3-CN-Ph Me 2 3-50 3 - CF3- Ph 3-CN-Ph Me 3 3-51 3-CF3-Ph 3-CN-Ph Et 2 3-52 3-CF3-Ph 3-CN-Ph Et 3 3-53 3 - CF3 - Ph 3-CN-Ph -CH2-OMe 2 3-54 3-CF3-Ph 3-CN-Ph - CH厂 OMe 3 3-55 3 - CF3- Ph 3-CN-Ph - (CH2) OMe 3-56 3- CF3-Ph 3- CN-Ph - (CH2) r0Me 3-57 4- CF3-Ph 4- CN-Ph Me 2 3-58 4-CF3-Ph 4-CN-Ph Me 3 3-59 4-CF3-Ph 4-CN-Ph Et 2 3-60 4-CF,-Ph 4-CN-Ph Et 3 3-61 4-CF3-Ph 4-CN-Ph -CH2-OMe 2 3-62 4-CF,-Ph 4-CN-Ph -CH2-0Me 3 3-63 4-CF3-Ph 4-CN-Ph - (CH2) rOMe 2 3-64 4-CF3-Ph 4-CN-Ph - (CH2) OMe 3 3-65 3-F-Ph 3-N02-Ph Me 2 3-66 3-F-Ph 3-N02-Ph Me 3 3-67 3-F-Ph 3-N02-Ph Et 2 3-68 3-F-Ph 3-N02-Ph Et 3 3-69 3-F-Ph 3-N02-Ph -CH2-OMe 2 3-70 3-F-Ph 3-N02-Ph -CH2-OMe 3 3-71 3-F-Ph 3-N02-Ph ― (CH2) 2-OMe 2 3-72 3- F-Ph 3- N02-Ph - (CH2) OMe 3 3-73 4- F-Ph 4- N02-Ph Me 2 3-74 4-F-Ph 4-N02-Ph Me 3 3-75 4-F-Ph 4-N02-Ph Et 2 3-76 4-F-Ph 4-N02-Ph Et 3 3-77 4-F-Ph 4-N02-Ph -CH2-OMe 2 3-78 4-F-Ph 4-N02-Ph -CH2-OMe 3 3-79 4-F-Ph 4-N02-Ph - (CH2) 2-OMe 2 3-80 4-F-Ph 4-N02-P - (CH2) 2-OMe 3 3-81 3-CF3-Ph 3-N02-Ph Me 2 3-82 3-CF3-Ph 3-N02-Ph Me 3 3-83 3-CF3-Ph 3-N02 - Ph Et 2 3 - 84 3-CF3 - Ph 3-N02-Ph Et 3 3-85 3~CF3-Ph 3-N02-Ph -CH OMe 2 3-27 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph Et 2 3-28 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph Et 3 3-29 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph- CH 2 -OMe 2 3-30 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph -CH 2 -OMe 3 3-31 4-CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph-(CH 2 ) 2 -OMe 2 3-32 -CF 3 -Ph 4-CF 3 -Ph-(CH 2 ) OMe 3 3-33 3-F-Ph 3-CN-Ph Me 2 3-34 3-F-Ph 3-CN-Ph Me 3 3-35 3-F-Ph 3-CN-Ph Et 2 3-36 3-F-Ph 3-CN-Ph Et 3 3-37 3-F-Ph 3-CN-Ph -CH 2 -OMe 2 3-38 3-F-Ph 3-CN-Ph-CH 2 -OMe 3 3-39 3-F-Ph 3-CN-Ph-(CH 2 ) 2 -OMe 2 3-40 3- F-Ph 3 -CN-Ph-(CH 2 ) 2 -OMe 3 3-41 4- F-Ph 4- CN-Ph Me 2 3-42 4-F-Ph 4-CN-Ph Me 3 3-43 4-F- Ph 4-CN-Ph Et 2 3-44 4-F-Ph 4-CN-Ph Et 3 3-45 4-F-Ph 4-CN-Ph -CH 2 -OMe 2 3-46 4-F-Ph 4-CN-Ph -CH 2 -OMe 3 3-47 4-F-Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2 -OMe 2 3-48 4-F-Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) 2 -OMe 3 3-49 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph Me 2 3-50 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph Me 3 3-51 3-CF 3 -Ph 3-CN- Ph Et 2 3-52 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph Et 3 3-53 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph -CH 2 -OMe 2 3-54 3-CF 3 -Ph 3- CN-Ph-CH Factory OMe 3 3-55 3-CF 3 -Ph 3-CN-Ph-(CH 2 ) OMe 3-56 3- CF 3 -Ph 3- CN-Ph-(CH 2 ) r 0Me 3-57 4- CF 3 -Ph 4- CN-Ph Me 2 3-58 4-CF 3 -Ph 4-CN- Ph Me 3 3-59 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph Et 2 3-60 4-CF, -Ph 4-CN-Ph Et 3 3-61 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph- CH 2 -OMe 2 3-62 4-CF, -Ph 4-CN-Ph -CH 2 -0Me 3 3-63 4-CF 3 -Ph 4-CN-Ph-(CH 2 ) r OMe 23-64 4-CF 3 -Ph 4-CN -Ph - (CH 2) OMe 3 3-65 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph Me 2 3-66 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph Me 3 3-67 3-F-Ph 3- N0 2 -Ph Et 2 3-68 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph Et 3 3-69 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph -CH 2 - OMe 2 3-70 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph -CH 2 -OMe 3 3-71 3-F-Ph 3-N0 2 -Ph ― (CH 2 ) 2 -OMe 2 3-72 3- F-Ph 3- N0 2 -Ph - (CH 2) OMe 3 3-73 4- F-Ph 4- N0 2 -Ph Me 2 3-74 4-F-Ph 4-N0 2 -Ph Me 3 3- 75 4-F-Ph 4- N0 2 -Ph Et 2 3-76 4-F-Ph 4-N0 2 -Ph Et 3 3-77 4-F-Ph 4-N0 2 -Ph -CH 2 -OMe 2 3-78 4-F-Ph 4-N0 2 -Ph -CH 2 -OMe 3 3-79 4-F-Ph 4-N0 2 -Ph-(CH 2 ) 2 -OMe 2 3-80 4-F- Ph 4-N0 2 -P-(CH 2 ) 2 -OMe 3 3-81 3-CF 3 -Ph 3-N0 2 -Ph Me 2 3-82 3-CF 3 -Ph 3-N0 2 -Ph Me 3 3-83 3-CF 3 -Ph 3- N0 2 - Ph Et 2 3 - 84 3-CF 3 - Ph 3-N0 2 -Ph Et 3 3-85 3 ~ CF 3 -Ph 3- N0 2 -Ph -CH OMe 2
3 - 86 3-CF3-P 3-N02-Ph - CH2- OMe 3 3 - 86 3-CF 3 -P 3-N0 2 -Ph - CH 2 - OMe 3
3-87 3-CF3-Ph 3-N02-Ph - (CH2) 2-OMe 2 3-87 3-CF 3 -Ph 3- N0 2 -Ph - (CH 2) 2 -OMe 2
3-88 3- CF3-Ph 3- N02-Ph - (CH2) 2- OMe 3 3-88 3- CF 3 -Ph 3- N0 2 -Ph - (CH 2) 2 - OMe 3
3-89 4 - CF3 - Ph 4- N02-P Me 2 3-89 4-CF 3 -Ph 4- N0 2 -P Me 2
3-90 4-CF3-Ph 4-N02-Ph Me 3 3-90 4-CF 3 -Ph 4-N0 2 -Ph Me 3
3-91 4-CF3-Ph 4-N02-Ph Et 2 3-91 4-CF 3 -Ph 4- N0 2 -Ph Et 2
3-92 4-CF3-Ph 4 - N02 - Ph Et 3 3-92 4-CF 3 -Ph 4 - N0 2 - Ph Et 3
3-93 4-CF3-Ph 4 - N02 - Ph -CH2-OMe 2 3-93 4-CF 3 -Ph 4 - N0 2 - Ph -CH 2 -OMe 2
3-94 4-CF3-Ph 4-N02-Ph -CH OMe 3 3-94 4-CF 3 -Ph 4- N0 2 -Ph -CH OMe 3
3-95 4 - CF3 - Ph 4-N02-Ph - (CH2) 2- OMe 2 3-95 4 - CF 3 - Ph 4 -N0 2 -Ph - (CH 2) 2 - OMe 2
3-96 4 - CF3 - Ph 4-N02-Ph - (CH2) 2-OMe 3 3-96 4 - CF 3 - Ph 4 -N0 2 -Ph - (CH 2) 2 -OMe 3
3-97 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Me 2  3-97 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Me 2
3-98 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Me 3  3-98 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Me 3
3-99 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Et 2  3-99 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Et 2
3-100 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Et 3  3-100 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph Et 3
3-101 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph -CH2-OMe 2 3-101 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph -CH 2 -OMe 2
3-102 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph - CH2-OMe 3 3-102 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph-CH 2 -OMe 3
3-103 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph -（CH2) 2-OMe 2 3-103 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph-(CH 2 ) 2 -OMe 2
3-104 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph - (CH2) OMe 3 3-104 3,4-diF-Ph 3,4-diF-Ph-(CH 2 ) OMe 3
表 1〜表 3において、 好適には、 In Tables 1 to 3, preferably,
例示化合物番号： 1-9〜卜 12, 卜 19〜卜 34, 1-37〜卜 40， 卜 43〜卜 50, 卜 59〜卜 62, 1-65, 1-66, ト 69〜1- 88, 卜 9卜 1-94， 1-97〜卜 105， 卜 107〜1-110, 1-112, 1一 113, 卜 115〜1— 118, 1-120, 1-137, 1-139, 1-141, 1-143, 卜 145〜1— 148, 1-151 1-152, 卜 155〜卜 176, 卜 179〜卜 182, 卜 185〜卜 192， 卜 201〜卜 204， 1—207, 1- 208,' HI卜 1-228 」-23卜 1-234, 卜 237 l-245, 1-277, 卜 279〜卜 282 1-285 〜卜 292， 卜 295〜卜 298， 卜 300〜卜 312, 卜 315〜卜 317, 卜 319〜卜 322， 卜 325 1 -327, 卜 329 1— 332, 卜 335 1— 337, 卜 339〜卜 342, 卜 345 1— 347, 1-349, 1-35 1, 1-352， 卜 355〜卜 357， ト 359〜卜 362, 1-365, 1-366, 2-1, 2-2, 2 - 13 2-14 2-17 2- 35 2- 38 2- 40 2- 42 2- 45, 2-49, 2-50, 2- 59 2_62, 2- 65 2- 83 2-90, 2-9ト 2-95 2-100, 2-102 2-105, 2-107, 2—111 2-112, 2-114 2-117,Illustrative compound numbers: 1-9 to 12, 12, 19 19 to 34 34, 1-37 to 40 40, 43 43 to 50 50, 59 59 to 卜 62, 1-65, 1-66, 69 69 to 1-88 , 9 9 1 1-94, 1-97 to 105 105, 107 107 to 1-110, 1-112, 1 一 113, 115 115 to 11 118, 1-120, 1-137, 1-139, 1 -141, 1-143, 145-1-1-148, 1-151 1-152, 155-176, 179-182, 185-192, 201-204, 1-207, 1 - 208, 'HI U 1-228 "-23 U 1-234, U 237 l-245, 1-277, U 279-U 282 1-285-U 292, U 295-U 298, U 300-U 312,卜 315-317, 319-322, 卜 325 1 -327, 329 335 1-332, 卜 335 1-337, 卜 339-342, 卜 345 1-347, 1-349, 1-35 1 , 1-352, 355-357, 359-362, 1-365, 1-366, 2-1, 2-2, 2-13 2-14 2-17 2-35 2-38 2- 40 2-42 2-45, 2-49, 2-50, 2-59 2_62, 2-65 2-83 2-90, 2-9 G 2-95 2-100, 2-102 2-105, 2 -107, 2-111 2-112, 2-114 2-117,
2-119 2-147, 2-148, 2-159, 2-160, 2-163 2- 181, 2-184 2- 186, 2-188 2- 192, 2-195, 2-196, 2-205, 2-208, 2— 211 2-227, 2— 232 2— 234, 2— 236 2— 2392-119 2-147, 2-148, 2-159, 2-160, 2-163 2-181, 2-184 2-186, 2-188 2-192, 2-195, 2-196, 2- 205, 2-208, 2— 211 2-227, 2— 232 2— 234, 2— 236 2— 239
2— 291 2— 293, 2 - 295 2—300 2-304 2— 306 2-308 2-311 2-317 2-319 2— 321 2-326, 2-328, 2-329, 2-333, 2—334 2-336 2-339, 2-341, 2-345, 2-346,2— 291 2— 293, 2-295 2—300 2-304 2— 306 2-308 2-311 2-317 2-319 2— 321 2-326, 2-328, 2-329, 2-333, 2—334 2-336 2-339, 2-341, 2-345, 2-346,
2 - 348 2- 351, 2-353, 2-357, 2 - 358 2-360 2-363, 2-365, 2-369 2-370, 2- 372 2- 375, 2-377, 2-381 2-382, 2- 384 2- 387, 2—389 2-393, 2-395, 2-397,2-348 2-351, 2-353, 2-357, 2-358 2-360 2-363, 2-365, 2-369 2-370, 2-372 2-375, 2-377, 2-381 2-382, 2-384 2- 387, 2--389 2-393, 2-395, 2-397,
2-399, 2-401, 2-403, 2-405, 2-407, 2-409 2-411, 2-413, 2-415, 2-417, 2- 419 2-421, 2-423, 2-425, 2-427, 2-429, 2-431, 2-433, 2-435, 2-437, 2-439, 2-441, 2-443, 2-445, 2-447, 3- 1 3-64及び 3_97 3 - 104であり、最も好適には、 例示化合物番号卜 61： 8- {2- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル } -3-メチ ルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4 5]デカン- 2-オン、 例示化合物番号卜 62： 8-{3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }-3- メチルチオメチル-卜ォキサ -3 8-ジァザスピロ [4 5]デカン -2-オン、 例示化合物番号卜 93： 8-{2- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル卜スピロ [(8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン)- 3 5' -(3-メチルチオメチル） -ォキサゾリジ ン] -2'-オン、 例示化合物番号卜 94： 8- {3- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル卜スピ 口 [(8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン） -3, 5' -(3-メチルチオメチル)-ォキサゾリジ ン]- 2'-オン、 例示化合物番号卜 137： 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェ チル } -3-メチルスルフィニルメチル -1-ォキサ -3 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2- オン、 例示化合物番号卜 147 ： 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェ チル卜 3-メチルチオメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカ - 2-オン、 例示化合物番号卜 148 : 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プ 口ピル } -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 例示化合物番号卜 298 ： 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエ二 ル）メトキシ]プロピル卜 3-メチルチオメチル-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デ カン- 2-オン、 例示化合物番号 1- 317 : 8- {2- [ (4-シァノフエニル）（4' -トリフルォロメチルフエ二 ル）メトキシ]ェチル卜 3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカ ン -2-オン、 例示化合物番号 2-49： 8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プロ ピル] -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 例示化合物番号 2-147： 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォ ロメチルフエニル）プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 例示化合物番号 2-159： 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォ ロメチルフエニル）プロピル] -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 例示化合物番号 2-184： 8- {2- [ビス（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチ ル} -スピロ [ (8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン）- 3, 5 ' -ォキサゾリジン] - 2' -オン、 例示化合物番号 2- 291 ： 8- [3- (3-シァノフエノキシ）-3- (3-フルオロフェニル）プロ ピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 例示化合物番号 2- 304 ： 8 - [3- (4 -シァノフエノキシ） -3 -（4-フルオロフェニル）プ口 ピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 例示化合物番号 2- 317： 8- [3- (3-シァノフエノキシ） -3 - (3-トリフルォロメチルフエ ニル）プロピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 例示化合物番号 2-333： 8- [3- (4 -シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエ ニル）プロピル] -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 例示化合物番号 2- 401： 8- [3- (2-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プ 口ピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 及び 例示化合物番号 3- 52： 8-{3-[(3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエ二 ル）メトキシ]プロピル } -3-ェチル -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2 -才 ン である。 2-399, 2-401, 2-403, 2-405, 2-407, 2-409 2-411, 2-413, 2-415, 2-417, 2-419 2-421, 2-423, 2-425, 2-427, 2-429, 2-431, 2-433, 2-435, 2-437, 2-439, 2-441, 2-443, 2-445, 2-447, 3- 13-64 and 3_97 3-104, and most preferably, Exemplified Compound No. 61: 8- {2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa -3, 8-diazaspiro [45] decane-2-one, exemplified compound No. 62: 8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-toxa-3 8-diazaspiro [45] decane-2-one, Exemplified Compound No. 93: 8- {2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl-spiro [(8-azabisic mouth [3.2.1] octane) -35 '-(3-methylthiomethyl) -oxazolidin] -2'-one, exemplified compound No. 94: 8- {3- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] propyl spout [(8- Azavishik mouth [3.2.1] octane) -3,5 '-(3-methylthiomethyl) -oxazolidin] -2'-one, exemplified compound number 137: 8- {2- [bis- (3-trifluoromethyl) Phenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfinylmethyl-1-oxa-3-8-dazaspira [4,5] decane-2- 147: 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3-methylthiomethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] deca 148: 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one, exemplified compound No. 298: 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl 3-methylthiomethyl- Oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decan-2-one, exemplified compound number 1-317: 8- {2-[(4-cyanophenyl) (4'-trifluoromethylphenyl) methoxy ] Ethyl 3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decan-2-one, Exemplified Compound No. 2-49: 8- [3- (4-fluorophenoxy) -3- (4-Fluoro mouth phenyl) propyl] -thoxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one, exemplified compound number 2-147: 8- [3- (3-trifluoro Romethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one, exemplified compound number 2-159: 8- [3- ( 3-trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one, exemplified compound number 2-184: 8- {2- [bis (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5'-oxazolidine ]-2'-one, exemplified compound number 2-291: 8- [3- (3-cyanophenoxy) -3- (3-fluorophenyl) propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decane-2-one, example Compound number 2-304: 8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one, Illustrative Compound No. 2-317: 8- [3- (3-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- ON, Exemplified Compound No. 2-333: 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -Toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one, Exemplified Compound No. 2-401: 8- [3- (2-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -Toxa-3,8-diazaspiro [4,5 ] Decan-2-one, and Exemplified Compound No. 3-52: 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-toloxa- 3, 8-Diazaspiro [4, 5] decane-2-year-old.
本発明の一般式 （ I) 、 （I I) 又は （I I I) を有する化合物は、 以下に記載 する方法に従って製造することができる。 The compound having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention can be produced according to the method described below.
A法は、 化合物 （I) 、 （I I) 及び （I I I) を製造する方法である。 Method A is a method for producing compounds (I), (II) and (III).
A法 Method A
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上記式中、 R '、 R2、 R3、 R4、 R6、 m及び nは、 前述したものと同意義を示し、 R la及び R2aは、 R 1及び R2の基に置換基として含まれるアミノ基及び Z又はヒドロ キシ基が、 保護されてもよいアミノ基及びノ又はヒドロキシ基である他、 R 1及び R2の基の定義における基と同様の基を示し、 R5aは、 低級アルキル基、 低級アルキ ルスルフィエル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖 中に 1乃至 3個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄 原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級アル キル基、又は置換基群 bから選択される基で 1乃至 3個置換された炭素鎖中に 1乃 至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基 [但し、化 合物 （l a ) において、 R3及び R4が水素原子である場合、 R5aは、 低級アルキル 基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。 ]であ り、 R5bは、 式一 C O— R7を有する基 （式中、 R7は、 前述したものと同意義を示 す。 ） であり、 R5eは、 低級アルキル基、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル 基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を 有する低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基、 炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群 bから選 択される基で 1乃至 3個置換され、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若 しくは窒素原子を有する低級アルキル基であり、 Qは、 通常、 求核残基として脱離 する基であれば特に限定はないが、 好適には、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン 原子； トリクロロメチルォキシのようなトリハロゲノメチルォキシ基；メタンスル ホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシのような低級アルカンスルホニルォキシ 基； トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 ペン夕フルォロェタンスルホ二ルォキ シのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 p—ニトロベンゼンスルホニルォキシのよう,なァ リ—ルスルホニルォキシ基を挙げることができ、最も好適には、ハロゲン原子又は 低級アルカンスルホニルォキシ基であり、 Xは、 ハロゲン原子である。 In the above formula, R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , m and n have the same meanings as described above, and R la and R 2a are substituents on the groups R 1 and R 2 amino and Z or hydro alkoxy groups include as the other is a protected amino group and be Bruno or hydroxy group, the same groups as in the definition of group R 1 and R 2, R 5a is A lower alkyl group, a lower alkyl sulfier lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain. 1 to 3 oxygen atoms in a carbon chain substituted with 1 to 3 alkyl groups, lower alkyl groups having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain, or a group selected from substituent group b Lower alkyl group having an atom, sulfur atom or nitrogen atom [however, In (la), when R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 5a represents a group other than a lower alkyl group having one oxygen atom in the lower alkyl group or a carbon chain. R 5b is a group having the formula CO—R 7 (wherein R 7 has the same meaning as described above), and R 5e is a lower alkyl group or a lower alkyl A sulfinyl lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, 1 to 3 lower alkyl groups having 1 to 3 nitrogen atoms, or 1 to 3 substituted with groups selected from substituent group b, and 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen in the carbon chain Is a lower alkyl group having an atom, and Q is not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue. Preferably, Q is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; A trihalogenomethyloxy group such as xy; Lower alkanesulfonyloxy groups such as tansulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; halogeno lower alkanesulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluorofluorosulfonyloxy; benzenesulfonyloxy; Examples include arylsulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy and p-nitrobenzenesulfonyloxy, and most preferably a halogen atom or It is a lower alkanesulfonyloxy group, and X is a halogen atom.
上記において、 R la及び R2aの定義における 「保護されてもよいアミノ基」 の 「保 護基」 は、 有機合成化学の分野で使用されるァミノ基の保護基であれば特に限定は されないが、 例えば、 前記 「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」 にお ける、 「脂肪族ァシル基」 ； 「芳香族ァシル基」 ； 「アルコキシカルポニル基」 ； 「アルケニルォキシカルポニル基」 ； 「ァラルキルォキシカルポニル基」 ； 「シリ ル基」 ；又は 「ァラルキル基」 と同様な基を示すか或いは N, N—ジメチルァミノ メチレン、 ベンジリデン、 4—メトキシベンジリデン、 4—ニトロべンジリデン、 サリシリデン、 5—クロロサリシリデン、 ジフエニルメチレン、 （5—クロロー 2 —ヒドロキシフエニル） フエニルメチレンのような 「シッフ塩基を形成する置換さ れたメチレン基」 であり、 好適には、 脂肪族ァシル類、 アルコキシ力ルポ二ル類又 はアルケニルォキシカルポニル類であり、 更に好適には、 アルコキシカルボニル類 であり、 最も好適には、 メトキシカルポニル又はエトキシカルポニル基である。 In the above, the “protecting group” of the “optionally protected amino group” in the definition of R la and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group for an amino group used in the field of synthetic organic chemistry. For example, "aliphatic acyl group";"aromatic acyl group";"alkoxycarbonylgroup";"alkenyloxycarbonylgroup" in the above "general protecting group for ester of hydroxy group"; An "aralkyloxycarbonyl"group; a "silyl group"; or a group similar to the "aralkyl group", or N, N-dimethylaminomethylene, benzylidene, 4-methoxybenzylidene, 4-nitrobenzylidene, salicylidene, "Schiff bases" such as 5-chlorosalicylidene, diphenylmethylene, (5-chloro-2-hydroxyphenyl) phenylmethylene A substituted methylene group to be formed '', preferably an aliphatic acyl, an alkoxypropyl or an alkenyloxycarbonyl, more preferably an alkoxycarbonyl, and most preferably an alkoxycarbonyl. Is a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group.
上記において、 R la及び R2aの定義における 「保護されてもよいヒドロキシ基」 の 「保護基」 は、 有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば 特に限定はされないが、 例えば、 前記 「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保 護基」 と同意義を示し、 好適には、 脂肪族ァシル類、 芳香族ァシル類又はシリル類 であり、 更に好適には、 シリル類であり、 最も好適には、 トリメチルシリル又はト リエチルシリル基である。 In the above, the `` protecting group '' of the `` hydroxy group which may be protected '' in the definition of R la and R 2a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a hydroxy group used in the field of organic synthetic chemistry. For example, it has the same meaning as the above-mentioned "general protecting group for an ester of a hydroxy group", and is preferably an aliphatic acyl, an aromatic acyl or a silyl, and more preferably a silyl. And most preferably a trimethylsilyl or triethylsilyl group.
第 A 1工程は、 一般式 （V I ) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶 媒中、 塩基の存在下、 一般式 （ I V) を有する化合物を、 一般式 （V) を有する化 合物又はその酸付加塩 （例えば、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩のような鉱酸塩） と反応 させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグロイ ン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよ うな芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロ メタン、 1 , 2-ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、 蟻酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ァセ トン、 メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケトン類、 ニトロェタン、 ニトロベンゼン のようなニトロ化合物類、 ァセトニトリル、 イソプチロニトリルのような二トリル 類、 ホルムアミド、 N，N-ジメチルホルムアミド、 N，N-ジメチルァセトアミド、 N- メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミドの ようなアミド類、 ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類であ り、 好適には、 ケトン類、 アミド類、 エーテル類又は二トリル類であり、 最も好適 には、 ケトン類又はアミド類である。 上記反応において使用される塩基は、 例えば、 沃化リチウム、 沃化ナトリウム、 沃化カリウムのようなアルカリ金属沃化物と、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウムのようなアルカリアルカリ金属炭酸塩類、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素力リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、 又は、 弗化 リチウム、弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機 塩基類との組み合わせ、 或いは、 N-メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプ 口ピルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシ ルァミン、 N-メチルビペリジン、 4-ピロリジノピリジン、 ピコリン、 4- (N，N-ジメ チルァミノ）ピリジン、 2, 6-ジ（t-ブチル）-4-メチルピリジン、 Ν, Ν-ジメチルァニリ ン、 Ν, Ν-ジェチルァニリン、 1，4-ジァザビシクロ [4. 3. 0]ォク夕ン（0 8( 0)、 1 , 8- ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセンのような有機アミン類であり、好適には、 金 属沃化物とアル力リ金属炭酸塩類との組み合わせである。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基の種類により異なるが、 通常、 0 °C乃至 2 5 0 °C (好適には、 7 0 °C乃至 1 7 0で） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基の種類、 反応温度により 異なるが、通常、 1 5分間乃至 4 8時間（好適には、 2時間乃至 2 4時間）である。 反応終了後、 本反応の目的化合物 （V I ) は常法に従って、 反応混合物から採取 される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過に より除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物 を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウ ム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (VI), and converting a compound having the general formula (IV) into a compound having the general formula (V) in an inert solvent in the presence of a base. Compounds or their acid addition salts (eg, mineral salts such as hydrochlorides, nitrates, and sulfates). The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, and petroleum ether. Hydrogens, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, and ethyl formate Esters such as propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methylethyl ketone, and 4-methyl-2. -Pen Yu, Non Ketones such as isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone, nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene, nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyla Amides such as cetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphoric triamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; preferably, ketones, amides, and ethers. Or nitriles, most preferably ketones or amides. The base used in the above reaction is, for example, an alkali metal iodide such as lithium iodide, sodium iodide, or potassium iodide; an alkali alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as lithium hydride, sodium bicarbonate, potassium hydrogen carbonate, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, or lithium fluoride, sodium fluoride, Combination with inorganic bases such as alkali metal fluorides such as potassium fluoride, or N-methylmorpholine, triethylamine, trippyramine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylmorpholine Methylbiperidine, 4-pyrrolidinopyridine, pico 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, Ν, Ν-getylaniline, 1,4-diazabicyclo [4 3.0] octane (08 (0), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-Pendecene; organic amines, preferably gold It is a combination of a genus iodide and an alkali metal carbonate. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the base, but is usually from 0 ° C to 250 ° C (preferably from 70 ° C to 170 ° C). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of base and the reaction temperature, but is usually from 15 minutes to 48 hours (preferably from 2 hours to 24 hours). After completion of the reaction, the target compound (VI) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. It is obtained by washing with water, etc., drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and distilling off the solvent. If necessary, the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
第 A 2工程は、 化合物 （I ) において、 Step A2 includes the step of reacting compound (I)
( i ) R5が、 低級アルキル基、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、 低級 アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有する低 級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖 中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群 bから選択され る基で 1乃至 3個置換された炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは 窒素原子を有する低級アルキル基である [但し、 R3及び R4が水素原子である場合、 R5は、 低級アルキル基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基以 外の基を示す。 ] 化合物 （I a ) 、 或いは (i) R 5 is a lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and 1 to 3 in the carbon chain. Lower alkyl groups having 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain, or 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group b. Or a lower alkyl group having 3 oxygen atoms, a sulfur atom or a nitrogen atom [provided that when R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 5 is a lower alkyl group or one oxygen atom in the carbon chain; It represents a group other than a lower alkyl group having an atom. ] Compound (Ia), or
( i i ) R5が、 式一 C O— R7を有する基 （式中、 R7は、 前述したものと同意義を 示す。 ） である化合物 （I b ) を製造する工程である。 ( i ) 化合物 （I a ) の製法 化合物 （I a ) は、 不活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 塩 基、 金属又は有機金属試薬を用いて、 化合物 （V I ) を一般式 （V i l a ) を有す る化合物と反応させた後、 所望により R la及び R2aにおけるアミノ基及びノ又はヒ ドロキシ基の保護基を除去することにより製造される。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロエタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類であり、 好適には、 アミド類又はェ —テル類である。 上記反応において使用される塩基は、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化力リウ ムのようなアルカリ水素化金属物、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなァ ルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸力リゥムのようなアル力リ金属炭酸塩類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、 ピリジ ン、 トリェチルァミン、 トリイソプロピルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν—メチルビペリジン、 ピコリン、 4—ジメチルァミノ ピリジン、 1、 4—ジァザビシクロ [4. 3. 0]オクタン、 1、 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 —ゥンデセンのような有機アミン類であり、 好適には、 アルカリ水素化金 属物である。 上記反応において使用される金属は、 好適には、 リチウム、 カリウム又はナトリ ゥムである。 上記反応において使用される有機金属試薬は、 例えば、 ブチルリチウム、 ナトリ ゥムへキサメチルジシラジド、 カリウムへキサメチルジシラジド、 リチウムへキサ メチルジシラジド、 リチウムジイソプロピルアミド、 ェチルマグネシウムブロミド 又はイソプロピルマグネシウムプロミドである。 また、 本工程において、 触媒として、 例えば、 沃化テトラプチルアンモニゥム、 沃化カリゥム又は沃化ナトリゥムを使用し、 反応を促進させることができる。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基、 金属、 有機金属試薬の 種類により異なるが、 通常、 _ 78 :乃至 10 (好適には、 0°C乃至室温） で ある。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基、 金属、 有機金属試薬の 種類、 反応温度により異なるが、 通常、 5分間乃至 48時間 （好適には、 1 5分間 乃至 24時間） である。 アミノ基及び/又はヒドロキシ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般に有機合成化学の技術において周知の方法、 例えば、 T.W.Green, (Protect iv e Groups in Organic Synthesis) , John Wiley & Sons : J. F. W. McOmis, (Protecti ve Groups in OrganicChemistry) , Plenum Pressに記載の方法により以下のよう に行うことができる。 (ii) A process for producing a compound (I b) wherein R 5 is a group having the formula CO—R 7 (wherein R 7 has the same meaning as described above). (i) Method for producing compound (Ia) Compound (Ia) is prepared by using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. VI) is reacted with a compound having the general formula (Vila), and if necessary, the protecting group for the amino group and the amino or hydroxy group in R la and R 2a is removed. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride. Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, and Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethyla Amides such as cetamide , Amides or E - is ethers. Bases used in the above reaction include, for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, lithium carbonate, and carbon dioxide. Alkali metal carbonates such as lime, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, pyridin, triethylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, and dimethylbiperidine And organic amines such as picoline, 4-dimethylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo [4.3.0] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-indene. And alkali hydride metals. The metal used in the above reaction is preferably lithium, potassium or sodium. The organometallic reagent used in the above reaction is, for example, butyllithium, sodium Demhexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithiumhexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, ethylmagnesium bromide or isopropylmagnesium bromide. In this step, for example, tetrabutylammonium iodide, potassium iodide or sodium iodide can be used as a catalyst to promote the reaction. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, the base, the metal, and the organometallic reagent, but is usually from −78 to 10 (preferably from 0 ° C. to room temperature). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the base, the metal, the type of the organometallic reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). is there. The removal of the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group varies depending on the type, but generally, a method well known in the art of organic synthetic chemistry, for example, TWGreen, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons: JFW It can be carried out as follows by the method described in McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
ァミノ基の保護基が、 シリル基である場合には、 通常、 弗化テトラプチルアンモ 二ゥム、 弗化水素酸、 弗化水素酸—ピリジン、 弗化カリウムのような弗素ァニオン を生成する化合物で処理することにより除去される。 上記反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定は ないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類が好適である。 反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、反応温度は、 0°C乃至 50V であり、 反応時間は、 1 0時間乃至 1 8'時間である。 When the protecting group of the amino group is a silyl group, a compound that generates a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid-pyridine, or potassium fluoride is usually used. And is removed by treating with The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether. Such ethers are preferred. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but usually, the reaction temperature is 0 ° C to 50V And the reaction time is 10 hours to 18 'hours.
ァミノ基の保護基が、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 アルコキシカルポニル 基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存 在下に、 酸又は塩基で処理することにより除去することができる。 上記反応に使用される酸は、通常、 上記アミノ基の保護基を除去する際に使用さ れる酸であれば特に限定はないが、 例えば、 臭化水素酸、 塩酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸又は硝酸のような無機酸であり、 好適には、 塩酸である。 上記反応に使用される塩基は、 通常、 上記アミノ基の保護基を除去する際に使用 される塩基であれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムのようなアル力リアル力リ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、 水酸化ナ トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリアルカリ金属水酸化物類；リチウムメ トキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ卜キシド、 カリウム一 tーブトキ シドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、 濃アンモニア—メタノール のようなアンモニア類である。 上記反応に使用される不活性溶媒は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プ 口パノ一ル、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 t—ブタノ一 ル、 イソアミルアルコ—ル、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレンダリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；水；又は水と上記有 機溶媒との混合溶媒であり、好適には、 アルコール類（最も好適には、 エタノール） である。 反応温度及び反応時間は、原料化合物、 溶媒及び使用される酸若しくは塩基等に より異なり特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常、 反応温度は、 0 °C 乃至 1 5 0 であり、 反応時間は、 1時間乃至 1 0時間である。 ァミノ基の保護基が、ァラルキル基又はァラルキルォキシカルポニル基である場 合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより （好適には、触媒下、 常温にて接触還元） 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。 接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば 特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類； 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエス テル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類；メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブ 夕ノール、 イソブ夕ノール、 t—ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレン グリコール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ のようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；又は上記溶媒と水との混合溶 媒であり、好適には、 アルコ—ル類、エーテル類、有機酸類又は水（最も好適には、 アルコール類又は有機酸類） である。 接触還元による除去に使用される触媒は、 好適には、 パラジウム一炭素、 ラネー ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフエニルホスフ ィン—塩化ロジウム、 パラジウム一硫酸バリウムが用いられる。 圧力は、 特に限定はないが、 通常、 1乃至 1 0気圧で行なわれる。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 不活性溶媒等により異なるが、 通 常、 反応温度は、 O t:乃至 1 0 O :であり、 反応時間は、 5分間乃至 2 4時間であ る。 酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒である。 このような有機溶媒は、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素の ようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類、 ジェチルェ一 テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェ タン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；アセトンのよ うなケトン類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へ キサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシド、 スル ホランのようなスルホキシド類であり、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテ ル類又はスルホキシド類（最も好適には、 ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド 類） である。 上記反応に使用される酸化剤は、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用され る酸化剤であれば特に限定はないが、 好適には、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウ ム、 アンモニゥムセリウムナイトレイト （C AN) 又は 2 , 3—ジクロロ一 5 , 6 —ジシァノ一 P—ベンゾキノン （D D Q) である。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 酸化剤、 溶媒等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、反応時間は、 1 0分間乃至 2 4時間である。 When the protecting group for the amino group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted methylene group forming a Schiff base, the amino group is treated with an acid or a base in the presence of an aqueous solvent. Can be removed. The acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid usually used for removing the protecting group for the amino group. Examples of the acid include hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, An inorganic acid such as phosphoric acid or nitric acid, preferably hydrochloric acid. The base used in the above reaction is not particularly limited as long as it is a base usually used for removing the protecting group for the amino group, but is preferably a lithium carbonate, sodium carbonate, or lithium carbonate. Alkali alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium monobutoxide Metal alkoxides such as, or ammonia such as aqueous ammonia and concentrated ammonia-methanol. Inert solvents used in the above reaction include, for example, methanol, ethanol, n-butanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, Alcohols such as glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorb; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene dalicol dimethyl ether; water; or water and It is a mixed solvent with the above-mentioned organic solvent, and is preferably an alcohol (most preferably, ethanol). The reaction temperature and the reaction time are different depending on the starting compound, the solvent and the acid or base used, and are not particularly limited. Yes, the reaction time is 1 hour to 10 hours. When the protecting group of the amino group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, the protecting group is usually brought into contact with a reducing agent in an inert solvent (preferably, at room temperature in the presence of a catalyst at room temperature). Reduction) A method of removing or using an oxidizing agent is preferred. The inert solvent used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as ethane and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclo Hexanol Alcohols such as methyl sorb, organic acids such as acetic acid; water; or a mixed solvent of the above solvent and water, preferably alcohols, ethers, organic acids or water (most preferable). Represents alcohols or organic acids). The catalyst used for the catalytic reduction is preferably palladium monocarbon, Raney nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, triphenylphosphine-rhodium chloride, or barium palladium monosulfate. The pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, catalyst, inert solvent, etc., but usually the reaction temperature is Ot: to 10 O :, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours. You. The inert solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent. Such organic solvents include, for example, chloroform-form, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride. Nitriles such as acetonitrile, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone; formamide; Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; preferably, halogenated hydrocarbons, ethers or sulfoxides (most Preferably, they are halogenated hydrocarbons or sulfoxides. The oxidizing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used for removing the protecting group for the amino group, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, or ammonia. It is mucerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-1,5,6-dicyano-P-benzoquinone (DDQ). The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, oxidizing agent, solvent, etc., but usually the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C and the reaction time is 10 minutes to 24 hours. .
また、 ァミノ基の保護基がァラルキル基である場合には、酸を用いて保護基を除 去することもできる。 上記反応に使用される酸は、上記ァミノ基の保護基であるァラルキル基を除去す る際に使用される酸であれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 過塩素酸、 燐酸のような無機酸；酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタン スルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロン トリクロリド、 ボロントリフルオリド、 ボロントリブロミドのようなルイス酸；又 は酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、 酢酸又はトリフルォロ酢酸） である。 上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなェ一テル類；メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソ プロパノール、 n—ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 t—ブタノール、 イソアミルァ ルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサノー ル、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミ ド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水； 又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類、 アルコール類又は水 （最 も好適には、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 エタノール又は水） である。 反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、 一 2 0 乃至沸点温度 （好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C) である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒、 反応温度等により異なる が、 通常、 1 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 2 0時間） である。 When the protecting group for the amino group is an aralkyl group, the protecting group can be removed using an acid. The acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used to remove the aralkyl group which is a protecting group for the above amino group. Inorganic acids such as chloric acid and phosphoric acid; Bronsted acids such as acetic acid, formic acid, oxalic acid, organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid; Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide; or acidic ion exchange resins, preferably inorganic or organic acids (most preferably hydrochloric acid, acetic acid Or trifluoroacetic acid). The inert solvent used in the above-mentioned reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction. Examples include, but are not limited to, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-in, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; clot-form, dichloromethane, 1,2 —Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and carbon tetrachloride; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as tan, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol Alcohols such as cyclohexanol and methyl sorbate; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphoric triamide; water; or a mixed solvent of the above solvents. Is ethers, alcohols or water (most preferably dioxane, tetrahydrofuran, ethanol or water). The reaction temperature varies depending on the starting compound, the acid used, the solvent and the like, but is usually from 120 to the boiling point (preferably from 0 ° C to 100 ° C). The reaction time varies depending on the starting compound, the acid used, the inert solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 48 hours (preferably from 30 minutes to 20 hours).
ァミノ基の保護基がアルケニルォキシカルポニル基である場合は、通常、 ァミノ 基の保護基が前記の脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 アルコキシカルボ二ル基又 はシッフ塩 を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同 様にして、 塩基で処理することにより行われる。 尚、 ァリルォキシカルポニル基の場合は、 特に、 パラジウム、 及びトリフエニル ホスフィン若しくは二ッケルテトラカルポニルを使用して除去する方法が簡便で、 副反応が少なく実施することができる。 ヒドロキシ基の保護基がシリル基である場合は、通常、弗化テトラプチルアンモ 二ゥム、弗化水素酸、 弗化水素酸一ピリジン又は弗化カリウムのような弗素ァニォ ンを生成する化合物で処理するか或いは塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは過塩素酸、 燐酸のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ.酢酸若しくはトリフルォロメ夕ンス ルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。 尚、 弗素ァニオンにより除去する場合に、 蟻酸、 酢酸又はプロピオン酸のような 有機酸を加えることによって、 反応が促進することがある。 上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定は されないが、 好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類；ァセトニトリル、 イソブチロニトリルのような二トリル 類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合溶媒である。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 不活性溶媒等により異なるが、 通 常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 1 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応 時間は、 1時間乃至 2 4時間である。 When the protecting group for the amino group is an alkenyloxycarbonyl group, the protecting group for the amino group is usually substituted to form the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group, alkoxycarbonyl group or Schiff salt. This is carried out by treating with a base in the same manner as the conditions for the removal reaction in the case of a methylene group. In addition, in the case of an aryloxycarbonyl group, the removal method using palladium, and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl is particularly simple and can be carried out with few side reactions. When the protecting group for the hydroxy group is a silyl group, it is usually a compound that produces fluorine anneal such as tetrabutylammonium fluoride, hydrofluoric acid, monopyridine hydrofluoride or potassium fluoride. Treated or inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or perchloric acid, phosphoric acid or acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, trifluoroacetic acid or trifluoroacetic acid It can be removed by treating with an organic acid such as sulfuric acid. In addition, when removing with a fluorine anion, the reaction may be accelerated by adding an organic acid such as formic acid, acetic acid or propionic acid. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction. Preferably, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl are used. Ethers such as ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; organic acids such as acetic acid; water; The reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting compound, the catalyst, the inert solvent, and the like. ), And the reaction time is 1 hour to 24 hours.
ヒドロキシ基の保護基が、ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボニル基であ る場合には、 通常、 不活性溶媒中、 還元剤と接触させることにより （好適には、 触 媒下、 常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適で ある。 接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれ ば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素 類；酢酸ェチル、 酢酸プロピルのようなエステル類；ジェチルェ—テル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレ ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 n 一プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 t—ブ夕 ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノ一 ル、シク口へキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコ—ル類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 へ キサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、酢酸のような脂肪酸類；水； 又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 アルコール類 （最も好適には、 メ夕ノ ール又はエタノール） である。 接触還元による除去に使用される触媒は、上記ヒドロキシ基の保護基を接触還元 によって除去する際に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、パラジ ゥムー炭素、 パラジウム—黒、 ラネ—ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム—酸 化アルミニウム、 トリフエニルホスフィンー塩化ロジウム又はパラジウム一硫酸バ リウムであり、 好適には、 パラジウム一炭素である。 圧力は、 特に限定はないが、 通常、 1乃至 1 0気圧で行なわれる。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 触媒、 不活性溶媒等により異なるが、 通 常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 2 0 °〇乃至7 0 ） であり、 反応 時間は、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1時間乃至 2 4時間） である。 酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであ れば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒であり、 例えば、 アセトンのよう なケトン類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類；ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセト アミド、 へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキ シドのようなスルホキシド類である。 上記反応に使用される酸化剤は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用 される酸化剤であれば特に限定はないが、 好適には、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナト リウム、アンモニゥムセリウムナイトレイト（C A N)又は 2 , 3—ジクロロー 5 , 6 _ジシァノー p—ベンゾキノン （D D Q) が用いられる。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 酸化剤、 不活性溶媒等により異なるが、 通常、 反応温度は、 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 反応時間は、 1 0分間乃至 2 4時間 である。 また、液体アンモニア中若しくはメタノール、エタノール、 n—プロプアノール、 イソプロパノール、 n—ブタノール、 イソブ夕ノール、 t—ブ夕ノール、 イソアミ ルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサ ノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類中において、 - 7 8 ^乃至 0 °Cで、 金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによって も除去できる。 更に、 不活性溶媒中、塩化アルミニウム—沃化ナトリウム又はトリメチルシリル ィォダイドのようなアルキルシリルハラィド類を用いて除去することができる。 上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定 はないが、 好適には、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロ ゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル類；又は上記溶媒の混合溶媒 である。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 不活性溶媒等により異なるが、 通常、 反 応温度は、 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 反応時間は、 5分間乃至 7 2時間である。 尚、 反応基質が硫黄原子を有する場合は、 好適には、 塩化アルミニウム一沃化ナ トリウムが用いられる。 When the protecting group for the hydroxy group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group, it is usually contacted with a reducing agent in an inert solvent (preferably at room temperature under a catalyst at room temperature). A method of removing by catalytic reduction or a method of removing with an oxidizing agent is preferable. The inert solvent used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; getyl ether, diisopropyl pyrether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and dimethylene Ethers such as ethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, and cyclohexanol And amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and hexamethylphosphoric triamide; fatty acids such as formic acid and acetic acid; water; Or, it is a mixed solvent of the above-mentioned solvents, and is preferably an alcohol (most preferably, methanol or ethanol). The catalyst used for the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it is used for removing the above protecting group for the hydroxy group by catalytic reduction. For example, palladium carbon, palladium-black, It is nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine-rhodium chloride or palladium barium monosulfate, preferably palladium-carbon. The pressure is not particularly limited, but it is usually 1 to 10 atm. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, catalyst, inert solvent and the like, but usually the reaction temperature is from 0 ° C to 100 ° C (preferably from 20 ° C to 70 ° C). The reaction time is 5 minutes to 48 hours (preferably 1 hour to 24 hours). The inert solvent used in the removal by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent, for example, ketones such as acetone; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as formaldehyde and carbon tetrachloride; nitriles such as acetonitrile; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide, Amides; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide. The oxidizing agent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an oxidizing agent used for removing the protecting group for the hydroxy group, but is preferably potassium persulfate, sodium persulfate, or ammonia. Mucerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-5, 6_Dicianaw p-benzoquinone (DDQ) is used. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, oxidizing agent, inert solvent, etc., but usually the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 24 hours. It is. In liquid ammonia or in methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cetyl In alcohols such as Solve, it can also be removed by the action of alkali metals such as metallic lithium and metallic sodium at -78 ^ to 0 ° C. Further, it can be removed using an alkylsilyl halide such as aluminum chloride-sodium iodide or trimethylsilyl iodide in an inert solvent. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but is preferably a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; Nitriles such as acetonitrile; or a mixed solvent of the above solvents. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the inert solvent and the like, but usually the reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 72 hours. When the reaction substrate has a sulfur atom, preferably, aluminum chloride sodium monoiodide is used.
ヒドロキシ基の保護基が、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基又はアルコキシカル ポニル基である場合には、 不活性溶媒中、 塩基で処理することにより除去される。 When the protecting group for the hydroxy group is an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group or an alkoxycarbonyl group, it is removed by treating with a base in an inert solvent.
上記反応に使用される塩基は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用さ れる塩基であれば特に限定はないが、 例えば、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥムのようなアル力リアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、 炭酸水素 ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムのようなアル力リアル力リ金属重炭酸塩類； 酸化 リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリアルカリ金属水酸 化物類； リチウムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 力 リウム— t 一ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アン モニァ一メタノ―ルのようなアンモニア類であり、好適には、 アルカリアルカリ金 属水酸化物類、 金属アルコキシド類又はアンモニア類 （最も好適には、 アルカリア ルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類） である。 上記反応に使用される不活性溶媒は、通常の加水分解反応に使用されるものであ れば特に限定はないが、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチ ルエーテルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 n _プロパノール、 ィ ソプロパノ—ル、 n—ブタノ—ル、 イソブ夕ノール、 t—ブタノ一ル、 イソアミル アルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノ ール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；水；又は上記溶媒の混合溶媒が好 適である。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 使用される塩基、 不活性溶媒等により異 なるが、 副反応を抑制するために、 通常、 反応温度は、 一 2 0で乃至 1 5 0でであ り、 反応時間は、 1時間乃至 1 0時間である。 The base used in the above reaction is used when removing the protecting group for the hydroxy group. The base is not particularly limited as long as it is a salt, for example, lithium carbonate, sodium carbonate, alkaline metal carbonates such as carbon dioxide lime; lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lime, etc. Alkali real metal bicarbonates; Alkali alkali metal hydroxides such as lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium l-butoxide Metal alkoxides; or ammonia such as aqueous ammonia or concentrated ammonia methanol; preferably, alkali alkali metal hydroxides, metal alkoxides, or ammonia (most preferably, Alkali alkali metal hydroxides or metal alkoxides). The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual hydrolysis reaction. Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, and cyclohexane. Alcohols such as xanol and methylacetosorb; water; or mixed solvents of the above solvents are preferred. The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting compound, the base used, the inert solvent, etc., but the reaction temperature is usually from 120 to 150 to suppress side reactions. The reaction time is from 1 hour to 10 hours.
ヒドロキシ基の保護基が、 アルコキシメチル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 テト ラヒドロチォピラニル基、 テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロチオフラニル基 又は置換ェチル基である場合には、 通常、 不活性溶媒中、 酸で処理することにより 除去される。 上記反応に使用される酸は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用され る酸であれば特に限定はないが、 通常、 ブレンステッド酸又はルイス酸として使用 されるものを挙げることができ、 好適には、 塩化水素；塩酸、 硫酸、 硝酸のような 無機酸；又は酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トル：!ンスルホン 酸のような有機酸等のブレンステツド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であり、 ダウエックス 5 0 Wのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。 上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定は ないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族 炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレン クロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロ 口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピ ル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチレ ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 n —プロパノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール、 イソブタノ—ル、 t—ブタ ノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノ一 ル、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；アセトン、 メ チルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのよ うなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、 好適には、 エーテル類又はァ ルコール類 （最も好適には、 テトラヒドロフラン又はメタノール） である。 反応温度及び反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒等により異な るが、 通常、 反応温度は、 _ 1 0 乃至2 0 0 <0 (好適には、 0 乃至 1 5 0 °C) であり、 反応時間は、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 0時間） で ある。 When the protecting group for the hydroxy group is an alkoxymethyl group, a tetrahydrovinylyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrothiofuranyl group or a substituted ethyl group, it is usually in an inert solvent. It is removed by treating with acid. The acid used in the above reaction is not particularly limited as long as it is an acid used for removing the protecting group for the hydroxy group, and is usually used as a Bronsted acid or a Lewis acid. Preferred are hydrogen chloride; inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid; and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Brenstead acid: a Lewis acid such as boron trifluoride, and a strongly acidic cation exchange resin such as Dowex 50 W can also be used. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; benzene , Toluene, xylene; aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene; halogenated hydrocarbons such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate Esters such as butyl, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropane pyrroether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and dimethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol , N-Buno, Isobu Alcohols such as ethanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylacetosolve; acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone, cyclohexanone Ketones; water; or a mixed solvent of the above solvents, preferably ethers or alcohols (most preferably tetrahydrofuran or methanol). The reaction temperature and reaction time varies depending on the starting material, the acid used, but Ru different by an inert solvent such as, usually, the reaction temperature, _ 1 0 to 2 0 0 <0 (preferably, 0 to 1 5 0 ° C), and the reaction time is 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
ヒドロキシ基の保護基が、 アルケニルォキシカルボニル基である場合は、 通常、 ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基又はアルコキシ力 ルポニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより 達成される。 尚、 ァリルォキシカルポニル基の場合は、 特にパラジウム、 及びトリフエニルホ スフイン、 又はビス （メチルジフエニルホスフィン） （1 , 5—シクロォクタジェ ン） イリジウム （I ) ·へキサフルォロホスフェートを使用して除去する方法が簡 便で、 副反応が少なく実施することができる。 また、 アミノ基及び Z又はヒドロキシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除 去反応を順次実施することができる。 更に、 化合物 （l a ) において R5が、 炭素鎖中に 1個の硫黄原子を有する低級 アルキル基である化合物を、 不活性溶媒中 （好適には、 水又はケトン類） 、 酸化剤 (例えば、 過マンガン酸カリウム、 二酸化マンガンのようなマンガン化合物；酸化 クロム、 ニクロム酸、 クロ口クロム酸ピリジニゥム、 ニクロム酸ピリジニゥムのよ うなクロム酸；四酸化ォスミゥムのようなオスミウム系酸化剤；四酸化ルテニゥム のようなルテニウム系酸化剤；過酸化水素、 t-プチルヒドロペルォキシド、 クメン ヒドロペルォキシド、 過酢酸、 m-ク,ロロ過安息香酸、 ジメチルジォキシランのよう な過酸、 過酸化物；ジメチルスルホキシド、 キノン、 のような有機化合物を用いた 酸化；酸素、 オゾンを用いた酸化；二酸化セレン、 次亜塩素酸ナトリウム、 臭素、 塩素のようなセレン、 ハロゲン系酸化剤；微生物を用いた酸化剤等であり、 好適に は、過酸または過酸化物） と、 — 7 8 °C乃至 1 0 0 °C (好適には— 2 0 乃至室温） で 5分間乃至 4 8時間（好適には、 1 5分間乃至 2 4時間）反応させることにより、 R5が低級アルキルスルホニル低級アルキル基である化合物を別途製造することが できる。本反応は、所望により行なわれる前記アミノ基及びノ又はヒドロキシ基の 保護基の除去の前後に順次実施することができる。 When the protecting group for the hydroxy group is an alkenyloxycarbonyl group, usually, the conditions for the removal reaction when the protecting group for the hydroxy group is the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group or alkoxy group. Similarly, it is achieved by treating with a base. In the case of an aryloxycarbonyl group, use of palladium, triphenylphosphine, or bis (methyldiphenylphosphine) (1,5-cyclooctagen) iridium (I) .hexafluorophosphate The removal method is simple and can be carried out with few side reactions. In addition, the removal of the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group can be carried out in any order and the desired removal reaction can be carried out sequentially. Further, in the compound (la), a compound in which R 5 is a lower alkyl group having one sulfur atom in the carbon chain is converted into an oxidizing agent (eg, water or ketones) in an inert solvent. Manganese compounds such as potassium permanganate and manganese dioxide; chromic acid such as chromium oxide, dichromic acid, pyridinium dichromate, and pyridinium dichromate; osmium-based oxidizing agents such as osmium tetroxide; ruthenium tetroxide Ruthenium-based oxidizing agents; peroxides such as hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, peracetic acid, m-chloroperfluorobenzoic acid, and dimethyldioxysilane; Oxidation using organic compounds such as dimethyl sulfoxide, quinone, etc .; Oxidation using oxygen and ozone; selenium dioxide, sodium hypochlorite And selenium such as bromine and chlorine; halogen-based oxidizing agents; oxidizing agents using microorganisms; preferably, peracids or peroxides) and —78 ° C to 100 ° C ( The compound in which R 5 is a lower alkylsulfonyl lower alkyl group is separately produced by reacting at preferably −20 to room temperature) for 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). be able to. This reaction can be carried out sequentially before and after the removal of the protecting group for the amino group and the amino or hydroxy group, which is carried out if desired.
( i i ) 化合物 （I b ) の製法 化合物 （I b ) は、 不活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 塩 基、 有機金属試薬又は金属を用いて、 化合物 （V I ) を一般式 （V I I b ) を有す る化合物と反応させた後、 所望により R la及び R2aにおけるアミノ基及び 又はヒ ドロキシ基の保護基を除去することにより製造される。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、前記 A法第 A 2工程において化 合物（V I) を化合物 （V i l a) と反応させる際に使用されるものと同様なもの を挙げることができ、 好適には、 エーテル類、 炭化水素類又はアミド類であり、 最 も好適には、 エーテル類である。 上記反応において使用される有機金属試薬及び金属は、例えば、前記 A法第 A 2 工程において化合物 （V I) を化合物 （V i l a) と反応させる際に使用されるも のと同様なものを挙げることができ、 好適には、 ブチルリチウムである。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類により異なるが、 通常、 一 78^乃至室温付近 （好適には、 — 20°C乃至 0°C) である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類、 反応温度により 異なるが、 通常、 5分間乃至 98時間 （好適には、 5分間乃至 24時間） である。 所望により行われる Rla及び R2aにおけるアミノ基及ぴン又はヒドロキシ基の保 護基を除去する方法は、前記のアミノ基及び Z又はヒドロキシ基の保護基を除去す る方法と同様に行われる。 反応終了後、 本反応の目的化合物 （I a) 又は （I b) は常法に従って、 反応混 合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場 合には濾過により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫 酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって 得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通 常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、 クロマトグラフィ 一を応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 (ii) Method for producing compound (Ib) Compound (Ib) is prepared by using a base, an organometallic reagent or a metal in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. It is produced by reacting VI) with a compound having the general formula (VIIb) and, if desired, removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in R la and R 2a . The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, the compound (VI) may be used as the compound Examples thereof include those similar to those used in the reaction with (Vila), and are preferably ethers, hydrocarbons or amides, and most preferably ethers. Examples of the organometallic reagent and metal used in the above reaction include those similar to those used when reacting compound (VI) with compound (Vila) in method A, step A2. And preferably butyllithium. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the type of the reagent, but is usually from about 78 ° C. to about room temperature (preferably from −20 ° C. to 0 ° C.). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 98 hours (preferably 5 minutes to 24 hours). The method of removing the protecting group for the amino group and the hydroxyl group in R la and R 2a, which is performed as desired, is performed in the same manner as the method for removing the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group. . After completion of the reaction, the target compound (Ia) or (Ib) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. After drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be used in an appropriate manner by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., by appropriately combining the methods commonly used for the separation and purification of organic compounds, applying chromatography and applying an appropriate eluent. Separation and purification can be achieved by elution.
第 A 3工程は、 一般式 （I X) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶 媒中、 塩基の存在下、 一般式 （V I I I) を有する化合物を、 化合物 （V) 又はそ の酸付加塩と反応させることにより行われ、本工程は、前記 A法第 A1工程と同様 に行われる。 Step A3 is a process for producing a compound having the general formula (IX), and converting the compound having the general formula (VIII) into the compound (V) or the compound (V) in an inert solvent in the presence of a base. This step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method A, Step A1.
第 A 4工程は、 化合物 （I I) において、 ( i) R5が、 低級アルキル基、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、 低級 アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有する低 級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖 中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群 bから選択され る基で 1乃至 3個置換された炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは 窒素原子を有する低級アルキル基である化合物 （I I a) 、 或いは Step A4 includes: in the compound (II), (i) R 5 has a lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, and 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain A lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in a carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in a carbon chain, or a group selected from substituent group b. A compound (IIa) which is a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms in 1 to 3 substituted carbon chains, or
( i i) R5が、 式一 CO— R7を有する基である化合物 （l i b) を製造する工程である。 (ii) A step of producing a compound (lib) wherein R 5 is a group having the formula: CO—R 7 .
(i) 化合物 （I I a) の製造法 化合物 （I I a) は、 不活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には存在下） 、 塩 基、 金属又は有機金属試薬を用いて、 化合物 （ I X) を一般式 （V I I c) を有す る化合物と反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基及び 又はヒ ドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、 前記 A法第 A2ェ 程において化合物 （l a) を製造する方法と同様に行なわれる。 (i) Method for producing compound (IIa) Compound (IIa) is prepared by using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. IX) is reacted with a compound having the general formula (VIIc), and if necessary, the amino group and / or the hydroxy group in R la and R 2a are removed to produce the compound. It is carried out in the same manner as in the method for producing the compound (la) in the above-mentioned Method A, Step A2.
( i i) 化合物 （l i b) の製造法 化合物 （l i b) は、 不活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には存在下） 、 塩 基、 金属又は有機金属試薬を用いて、 化合物 （ I X) を一般式 （V I l b) を有す る化合物と反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基及び 又はヒ ドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記 A法第 A2ェ 程において化合物 （l b) を製造する方法と同様に行なわれる。 第 A 5工程は、 化合物 （I I) において R5が水素原子である化合物 （l i e) を製造する工程であり、 化合物 （I X) の Rla及び R2aにおけるアミノ基及び Z又 はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われ、本工程は、前記 A法第 A2 工程におけるアミノ基及び Z又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に 行なわれる。 (ii) Method for producing compound (lib) Compound (lib) can be prepared by using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent to give compound (IX). Is reacted with a compound having the general formula (VI lb), and if necessary, the amino- and / or hydroxy-protecting groups in R la and R 2a are removed. It is carried out in the same manner as in the production of compound (lb) in Method A2. The A 5 process is a process wherein R 5 to produce a compound having a hydrogen atom (lie) in the compound (II), protection of R la and amino groups, and Z or hydroxy group in R 2a in the compound (IX) This step is carried out in the same manner as the method for removing the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group in the above-mentioned Method A, Step A2.
第 A 6工程は、 化合物 （I I I) を製造する工程であり、 不活性溶媒の存在下又 は非存在下（好適には存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（V I) において Rla及び R2aが水素原子である化合物 （V I a) を一般式 （X) を有 する化合物と反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基及びノ又は ヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記 A法第 A 2 工程において化合物 （l b) を製造する方法と同様に行なわれる。 Step A6 is a step of producing compound (III), and in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent, compound (VI) using a base, a metal or an organometallic reagent. )), The compound (VIa) in which R la and R 2a are hydrogen atoms is reacted with a compound having the general formula (X), and if necessary, the amino group and the amino or hydroxy group in R la and R 2a are protected. This step is carried out in the same manner as in the method for producing the compound (lb) in the above-mentioned Method A, Step A2.
B法は、 前記 A法の原料化合物である化合物 （I V) を製造する方法である, Method B is a method for producing compound (IV), which is a raw material compound of Method A,
B法 B method
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(XIX) (IVa) 上記式中、 Rla、 R2\ n、 Q及び Xは、 前述したものと同意義を示し、 R8は、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基又はフエニル、 p_トリル、 p—二トロ フェニルのような低級アルキル基若しくはニトロで 1乃至 3個置換されてもよい ァリール基を示し、 好適には、 低級アルキル基である。 (XIX) (IVa) In the above formula, R la , R 2 \ n, Q and X have the same meanings as described above, and R 8 is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or phenyl, p_tolyl And a lower alkyl group such as p-nitrophenyl or an aryl group which may be substituted by 1 to 3 nitro groups, and is preferably a lower alkyl group.
第 B 1工程は、 一般式 （X I I I) を有する化合物を製造する工程であり、 不活 性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 金属又は有機金属試薬の試薬 を用いて、 一般式 （X I) を有する化合物を一般式 （X I I) を有する化合物と反 応させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、.トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テ ルのようなエーテル類であり、 好適には、 エーテル類である。 上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、例えば、前記 A法第 A 2 工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類により異なるが、 通常、 ― 1 0 0 °C乃至室温 （好適には、 一 9 0 °C乃至 0 °C) である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類、 反応温度により 異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には 1 5分間乃至 1時間） である。 Step B1 is a step for producing a compound having the general formula (XIII), using a metal or organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. The reaction is carried out by reacting a compound having the general formula (XI) with a compound having the general formula (XII). The inert solvent used in the above reaction does not hinder the reaction There is no particular limitation as long as it dissolves, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether, Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and preferably ethers. Examples of the metal and organometallic reagent used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A, Step A2. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reagent, but is usually from −100 ° C. to room temperature (preferably from 190 ° C. to 0 ° C.). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 1 hour).
第 B 2工程は、 一般式 （X I V) を有する化合物を製造する工程であり、 化合物 (X I I I )の水酸基を求核残基として離脱する官能基へ変換することにより行な われる。 水酸基を官能基へ変換する方法は、 目的とする官能基によって異なるが、一般に 有機合成化学の技術において周知の方法で以下の様に行うことが出来る。 目的とする官能基が、ハロゲン原子の場合、不活性溶媒の存在下または非存在下 (好適には存在下） 、 化合物 （X I I I ) を、 ハロゲン化試薬と反応させることに より行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類；酢酸、 ギ酸、 プロピオン酸のような有機酸類；ホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチ ルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミドのようなアミド類；水；であり、 好適 には、 芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又は水である。 上記反応において使用されるハロゲン化試薬は、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ョ ゥ化水素酸のような無機酸、 臭素、 塩素のようなハロゲン分子類；三塩化リン、 三 臭化リン、 五臭化リン、 五塩化リン、 ォキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化チ ォニル、 臭化チォニル、 トルエンスルホン酸クロリ ドのようなスルフィン酸；又は スルホン酸試薬類であり、 好適には、 リン試薬類である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 ハロゲン化試薬の種類により 異なるが、 通常、 一 7 8 °C乃至 2 0 0 （好適には、 — 7 8 °C乃至 1 0 0で） であ る。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 ハロゲン化試薬、 反応温度に より異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 1 0時間） で ある。 目的とする官能基が、 低級アルカンスルホニルォキシ基、 ハロゲノ低級アルカン スルホニルォキシ基又はァリールスルホニルォキシ基の場合、不活性溶媒の存在下 または非存在下 （好適には存在下） 、 化合物 （X I I I ) に対し塩基を用いて、 対 応する酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより、本反応を行うことが 出来る。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素 類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類、 ピリジン、 トリェチルァミンのような有機塩基類、 ホルムアミド、 N，N-ジメチ ルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミドのようなアミド類であり、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類又は有機塩基類である。 上記反応において使用される塩基は、例えば、 前記 A法第 A 2工程において使用 されるものと同様なものを挙げることができ、 好適には、 有機アミン類である。 上記反応において使用される酸ハロゲン化物又は酸無水物は、例えば、 塩化ァセ チル、 臭化ァセチル、 塩化プロピオニルのような脂肪酸ハライド類、 無水酢酸、 無 水プロピオン酸のような脂肪酸無水物、 メタンスルホン酸クロリド、 トルエンスル ホン酸クロリドのようなスルホ二ル酸ハライド類、 メタンスルホン酸無水物、 トリ フルォロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物であり、好適には、酸 塩化物である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 酸ハロゲン化物、 酸無水物の 種類により異なるが、通常、 - 8 0 乃至 1 0 0 °C (好適には、 —8 0で乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、 反応温度により異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 3 時間） である。 Step B2 is a step for producing a compound having the general formula (XIV), which is carried out by converting a hydroxyl group of compound (XIII) into a functional group which is eliminated as a nucleophilic residue. The method of converting a hydroxyl group into a functional group varies depending on the intended functional group, but can be generally carried out as follows by a method well known in the art of organic synthetic chemistry. When the target functional group is a halogen atom, the reaction is carried out by reacting compound (XIII) with a halogenating reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene; organic acids such as acetic acid, formic acid, and propionic acid; formamide, Ν, Ν-dimethyl Amides such as ruformamide and Ν, Ν-dimethylacetamide; water; preferably, aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or water. Halogenating reagents used in the above reaction include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydrobromic acid, halogen molecules such as bromine and chlorine; phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, Phosphorus reagents such as phosphorus pentabromide, phosphorus pentachloride, and phosphorus oxychloride; sulfinic acids such as thionyl chloride, thionyl bromide, and toluenesulfonic acid chloride; or sulfonic acid reagents. Phosphorus reagents. The reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the type of the halogenating reagent, but is usually from 180 ° C to 200 ° C (preferably from −78 ° C to 100 ° C). It is. The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the halogenating reagent and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 15 minutes to 10 hours). When the target functional group is a lower alkane sulfonyloxy group, a halogeno lower alkane sulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, a compound in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent This reaction can be carried out by reacting (XIII) with a corresponding acid halide or acid anhydride using a base. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride. Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, organic bases such as pyridine, triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetate Amides such as amides And preferably, Halogenated hydrocarbons or organic bases. Examples of the base used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably organic amines. Examples of the acid halide or acid anhydride used in the above reaction include fatty acid halides such as acetyl chloride, acetyl bromide, and propionyl chloride; fatty acid anhydrides such as acetic anhydride and anhydrous propionic acid; and methane. Sulfonyl acid halides such as sulfonic acid chloride and toluenesulfonic acid chloride; sulfonic acid anhydrides such as methanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride; preferably acid chlorides It is. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, the acid halide, and the acid anhydride, but is usually -80 to 100 ° C (preferably, -80 to room temperature). It is. The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the acid halide, the acid anhydride and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 3 hours). .
第 B 3工程は、 化合物 （ I V) を製造する工程であり、 不活性溶媒の存在下又は 非存在下 （好適には、 存在下） 、 酸を触媒として、 化合物 （X I V) を一般式 （X V) を有する化合物と反応させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類であり、 好適には、 エーテル類である。 上記反応において使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、 燐酸のような無機酸、 酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸 のような有機酸等のブレンステッド酸、 塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリフルォ リド、 ポロントリブロミドのようなルイス酸、 酸性イオン交換樹脂であり、 好適に は、 有機酸である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 酸の種類により異なるが、 通 常、 0 °C乃至 2 0 0 °C (好適には、 2 0 9°C乃至 1 5 0 °C) である。 Step B3 is a step of producing compound (IV). Compound (XIV) is converted to compound (XV) using an acid as a catalyst in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. )). The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.For example, benzene, toluene, xylene, aromatic hydrocarbons such as Aliphatic hydrocarbons such as xane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, acetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, ethers such as furan, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and preferably Is an ether. Acids used in the above reaction include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfone Acids, Brønsted acids such as organic acids such as trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid, Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trifluoride, and polon tribromide, and acidic ion exchange resins. The organic acid. The reaction temperature depends on the type of the starting compound, the inert solvent used, and the acid, but is usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 209 ° C to 150 ° C). It is.
3  Three
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸、反応温度により異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 2時間） である。 尚、 Dean-Starkのような脱水装置を用いることにより、 反応が加速されることが ある。  The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the acid and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 30 minutes to 12 hours). The reaction may be accelerated by using a dehydrator such as Dean-Stark.
第 B 4工程は、 別途に一般式 （ I V) を有する化合物を製造する工程であり、 不 活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適に存在下） 、 酸を触媒として用いて、 化合物 (X I I I ) を化合物 （X V) と反応させることにより行なわれる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テ ルのようなエーテル類であり、 好適には、 芳香族炭化水素類である。 上記反応において使用される酸は、 例えば、 前記 B法第 B 3工程において使用さ れるものと同様なものを挙げることができ、 好適には、 有機酸である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 酸の種類により異なるが、 通 常、 0°C乃至 200°C (好適には、 20°C乃至 1500 である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 酸の種類、 反応温度により異 なるが、通常、 15分間乃至 48時間（好適には、 30分間乃至 15時間）である。 尚、 Dean-Starkのような脱水装置を用いることにより、 反応が促進することがあ る。 Step B4 is a step of separately producing a compound having the general formula (IV), and in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent, the compound (XIII ) With compound (XV). The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Aliphatic hydrocarbons, such as heptane, rig-mouth, petroleum ether, acetyl ether, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether. Preferably, they are aromatic hydrocarbons. Examples of the acid used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method B, Step B3, and are preferably organic acids. The reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the type of acid. The reaction time is usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 20 ° C to 1500. The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of the acid, and the reaction temperature. Minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 15 hours) The reaction may be accelerated by using a dehydration apparatus such as Dean-Stark.
第 B 5工程は、 一般式 （XV I I) を有 9 Step B5 has the general formula (XVI I).
4する化合物を製造する工程であり、 不活 性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 塩基の存在下、 化合物 （X I I I) と一般式 （XV I) を有する化合物を反応させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素 類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類、 ピリジン、 トリェチルァミンのような有機塩基類、 ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミドのようなアミド類であり、 好適には、 アミド類又はエーテル類である。 上記反応において使用される塩基は、例えば、 前記 Α法第 A 2工程において使用 されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、 有機アミン類又はアル力 リ水素化金属物である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基の種類により異なるが、 通常、 — 78 乃至100で （好適には、 — 50°C乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基の種類、 反応温度により 異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 1時間） である < A compound having the compound (XIII) and the compound having the general formula (XVI) in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent or in the presence of a base. It is performed by reacting. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride. , Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as tyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, organic bases such as pyridine, triethylamine, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetate Amides such as amides And preferably amides or ethers. Examples of the base used in the above reaction include the same bases as those used in the above-mentioned Method A step 2 and are preferably organic amines or metal hydrides. . The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the base, but is usually from −78 to 100 (preferably from −50 ° C. to room temperature). The reaction time depends on the starting compound, the inert solvent used, the type of base and the reaction temperature. Varies, but is typically between 5 minutes and 48 hours (preferably between 15 minutes and 1 hour)
第 B 6工程は、 一般式 （X V I I I ) を有する化合物を製造する工程であり、 不 活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 化合物 （X V I I ) をホウ 素化試薬を用いてホウ素化し、 引き続き酸化的処理をすることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トリレエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類で あり、 好適には、 エーテル類である。 上記反応において使用されるホウ素化試薬は、 例えば、 ボラン—ジメチルスルフ イ ド錯体、 ポラン一テトラヒドロフラン錯体、 9—ポラビシクロ [3. 3. 1]ノナン（9 -BBN)のようなホウ素化試薬であり、好適には、 9 —ポラビシクロ [3. 3. 1]ノナン（9 -BBN)である。 上記反応における酸化的処理は、通常の有機合成の技術において周知の方法で行 うことができ、 例えば、 Org. Syn. Col l . Vo l . VI I. 259に記載の方法の様に過酸化 水素一水酸化ナトリウムを用いて行うことが出来る。 反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ホゥ素化試薬により異なるが、 通常、 — 7 8 乃至 1 0 0 （好適には、 0 °C乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 ホウ素化試薬、 反応温度によ り異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 2 4時間） であ る。 第 B 7工程は、 一般式 （I V a ) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性 溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 化合物 （X V I I I ) を、 塩基 の存在下、 一般式 （X I X) を有する化合物と反応させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素 類、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類、 ピリジン、 トリェチルァミンのような有機塩基類、 ホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチ ルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミドのようなアミド類であり、 好適には、 ハ口ゲン化炭化水素類又は有機塩基類である。 上記反応において使用される塩基は、例えば、前記 Α法第 A 2工程において使用 されるものと同様なものを挙げることができ、 好適には、 有機アミン類である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基の種類により異なるが、 通常、 — 7 8 :乃至 1 0 0 °Cである （好適には、 —5 0で乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基、 反応温度により異なる が、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 3時間） である。 反応終了後、 上記 B法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採 取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過 により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによつて分離、 精製することができる。 Step B6 is a step for producing a compound having the general formula (XVIII), and the compound (XVII) is reacted with a boriding reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. This is done by boration with a subsequent oxidative treatment. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, tolylene, xylene, and methylene. Halogenated hydrocarbons such as chloride, carbon form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether, preferably ethers. The boration reagent used in the above reaction is, for example, a boration reagent such as borane-dimethylsulfide complex, porane-tetrahydrofuran complex, 9-porabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), Preferably, it is 9-porabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN). The oxidative treatment in the above reaction can be carried out by a method well known in the art of ordinary organic synthesis. For example, as described in Org. Syn. Col. Vol. It can be performed using sodium hydrogen monohydroxide. The reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the boriding reagent, but is usually from −78 to 100 (preferably from 0 ° C. to room temperature). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the boration reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). . Step B7 is a step of producing a compound having the general formula (IVa), and converting the compound (XVIII) into a compound (XVIII) in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. The reaction is performed by reacting a compound having the general formula (XIX) below. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride. , Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Mono-ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, pyridine, organic bases such as triethylamine, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetate Amides like amides , And the preferably a C port Gen hydrocarbons or organic bases. Examples of the base used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably organic amines. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, and the base, but is usually from −78 to 100 ° C. (preferably from −50 to room temperature). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the base and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 3 hours). After completion of the reaction, the target compound of each step of Method B is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized.If insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. Washed with water, etc., dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and then the solvent is distilled off. If necessary, the obtained target compound can be used in a usual manner, for example, recrystallization, reprecipitation, etc. Separation and purification can be performed by appropriately combining conventional methods for separation and purification of the compound, applying chromatography, and eluting with an appropriate eluent.
C法は、前記 A法の原料化合物である化合物（V I I I )を製造する方法である, C法 Method C is a method for producing compound (V I I I) which is a raw material compound of Method A, Method C
― 第 C 1工程 第 C 2工程 -Step C 1 Step C 2
R，a, ヽ (CH2)n— Q R1a" ヽ (CH2)n— Q Λ 一 R , a , ヽ(C H 2 ) n— QR 1a "ヽ (CH 2 ) n— Q Λ一
、 R2a— (CH2)m— OH, R 2a — (CH 2 ) m — OH
(XX) (XXI) (XX) (XXI)
(XXII)
Figure imgf000099_0001
(XXII)
Figure imgf000099_0001
(VIII) 上記式中、 R la、 R2a、 m、 n及び Qは、 前述したものと同意義を示す。 (VIII) In the above formula, R la , R 2a , m, n and Q have the same meanings as described above.
第 C 1工程は、 一般式 （X X I ) を有する化合物を製造する工程であり、 -般式 (X X) を有する化合物を、 不活性溶媒中、 還元することにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 N，N-ジメチルホルムァ ミド、 N，N-ジメチルァセトアミド等のアミド類、 メタノール、 エタノール等のアル コール類であり、 好適には、 アルコール類である。 上記反応において使用される還元剤は、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム、水素化シァノホウ素のような水素化ホウ素アルカリ金属類、 水 素化ジイソブチルアルミニウム、 水素ィ匕アルミニウムリチウム、 水素化リチウムェ トキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウ ム、 ジイソブチルアルミニウムヒドリド、 ビスメトキシェトキシアルミニウムナト リウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬、ナトリ ゥム、 リチウムのようなアルカリ金属類であり、 好適には、 水素化ホウ素アルカリ 金属類である。 反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類により異なるが、 通常、 ー2 0 乃至8 0で （好適には、 0 °C乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 還元剤の種類、 反応温度によ り異なるが、通常、 5分間乃至 4 8時間（好適には、 1 5分間乃至 3時間）である。 Step C1 is a step for producing a compound having the general formula (XXI), and is carried out by reducing the compound having the general formula (XX) in an inert solvent. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene. Halogenated hydrocarbons such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine, triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc. Amides, methanol, d Alcohols such as ethanol, and preferably alcohols. The reducing agent used in the above reaction is, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, alkali metal borohydrides such as cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, hydrogenation hydrogen Aluminum hydride compounds such as aluminum lithium ethoxide, hydride reagents of organoaluminum hydride reducing agents such as sodium tellurium hydride, diisobutylaluminum hydride, bismethoxyethoxyaluminum sodium hydride, sodium and lithium Such alkali metals, preferably alkali metal borohydride. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reducing agent, but is usually from −20 to 80 (preferably from 0 ° C. to room temperature). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reducing agent and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 15 minutes to 3 hours).
第 C 2工程は、 化合物 （V I I I ) を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 化合 物 （X X I ) と一般式 （X X I I ) を有する化合物を、 光延反応によりフォスフィ ン系試薬及びァゾジカルボン酸系試薬を用い縮合させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 N，N-ジメチルホルムァ ミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類であり、 好適には、 芳香族炭化水素 類又はエーテル類である。 上記反応において使用されるフォスフィン系試薬は、 例えば、 トリブチルフォ フィン又はトリフエニルフォスフィンであり、好適には、 トリフエニルフォスフィ ンである。 上記反応において使用されるァゾジカルボン酸系試薬は、 例えば、 ァゾジ力ルポ ン酸ジェチルエステル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルのようなァゾジ カルボン酸エステル類、 1 , 1 ' -ァゾビス （ジメチルホルムアミド） のようなァゾジ カルボン酸アミド類であり、 好適には、 ァゾジカルボン酸エステル類である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類により異なるが、 通常、 一 7 8で乃至 1 2 0 °Cである （好適には、 0 °C乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類、 反応温度により 異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 2時間） である。 Step C2 is a step of producing compound (VIII). Compound (XXI) and a compound having general formula (XXII) are reacted with a phosphine-based reagent and an azodicarboxylic acid-based reagent by an Mitsunobu reaction in an inert solvent. This is carried out by condensation. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene. Halogenated hydrocarbons such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, Ethers such as ter, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide Amides such as Aromatic hydrocarbons or ethers. The phosphine-based reagent used in the above reaction is, for example, tributyl phosphine or triphenyl phosphine, and is preferably triphenyl phosphine. The azodicarboxylic acid-based reagents used in the above reaction include, for example, azodicarboxylic acid esters such as azodicarboxylic acid dimethyl ester and azodicarboxylic acid diisopropyl ester, and azodicarboxylic acid esters such as 1,1′-azobis (dimethylformamide). Carboxylic acid amides, preferably azodicarboxylic acid esters. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reagent, but is usually from 178 to 120 ° C (preferably from 0 ° C to room temperature). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 2 hours).
反応終了後、 上記 C法の各工程の目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採 取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過 により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 After completion of the reaction, the target compound in each step of the above-mentioned Method C is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. After drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., the solvent is distilled off. If necessary, the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
D法は、 前記 A法の原料化合物である化合物 （V) 及び化合物 （V) において R 3及び R4が水素原子である化合物 （V a ) を製造する方法である。 第 D 2工程
Figure imgf000102_0001
Method D is a method for producing compound (V) which is a starting compound of method A and compound (V a) in which R 3 and R 4 in compound (V) are hydrogen atoms. Step D 2
Figure imgf000102_0001
(XXV)  (XXV)
第 D 4工程
Figure imgf000102_0002
Step D 4
Figure imgf000102_0002
(XXVI) (XXVII)  (XXVI) (XXVII)
第 D 5工程
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(XXVIIa) 上記式中、 R3及び R4は、 前述したものと同意義を示し、 R9は、 低級アルコキシ 力ルポニル基 （前記 「低級アルコキシ基」 がカルポニル基に結合した基を示し、 例 えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 イ プ 口ポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 s—ブトキ シカルポニル、 t—ブトキシカルポニル、 ペントキシカルポニル、 イソペントキシ カルボニル、 2—メチルブトキシカルポニル、 ネオペントキシカルポニル、 へキシ ルォキシカルポニル基であり、 好適には C ,一 C4アルコキシカルボニル基であり、 最も好適には t -ブトキシカルボニル基である。 ） を示し、 R 1Qは、 カルボキシ基の 保護基（有機化学の合成の分野において一般にカルボキシ基の保護基として使用さ れるものであれば特に限定はないが、好適には、低級アルキル基である。）を示し、 Wは、 リチウム、 ナトリウム又はカリウムを示す。 第 D l工程は、 一般式 （XXV) を有する化合物を製造する方法であり、 不活性 溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、金属又は有機金属試薬を用いて、 一般式 （XX I I I) を有する化合物を一般式 （XX I V) を有する化合物と反応 させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 N，N-ジメチルホルムァ ミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類であり、 好適には、 アミド類又はェ 一テル類である。 上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、 例えば、 前記 Α法第 A 2 工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類により異なるが、 通常、 — 120 乃至室温 （好適には、 — 78t:乃至 0°C) である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類、 反応温度により 異なるが、 通常、 5分間乃至 48時間 （好適には、 15分間乃至 1時間） である。 Step D 5
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(XXVIIa) In the above formula, R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and R 9 is a lower alkoxy group (a group in which the above “lower alkoxy group” is bonded to a carbonyl group. For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, ipoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarponyl, t-butoxycarponyl, pentoxycarponyl, isopentoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarponyl, neopen Tokishikaruponiru is to carboxymethyl Ruo alkoxy Cal Poni group, preferably a C, is one C 4 alkoxycarbonyl group, most preferably t -. a butoxycarbonyl group) indicates, R 1Q is the protection of the carboxy group Group (in general in the field of synthesis of organic chemistry, There is no particular limitation as long as it is used as a protecting group, but a lower alkyl group is preferred.) And W represents lithium, sodium or potassium. Step Dl is a process for producing a compound having the general formula (XXV), which comprises using a metal or organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. The reaction is performed by reacting a compound having the formula (XXIII) with a compound having the general formula (XXIV). The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene. Halogenated hydrocarbons such as chloride, chlorinated form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine, triethylamine, formamide, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, etc. Amides, preferably A amides or E one ethers. Examples of the metal and organometallic reagents used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A2 step. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, and the reagent, but is usually from -120 to room temperature (preferably -78 t: to 0 ° C). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent and the reaction temperature, but is usually from 5 minutes to 48 hours (preferably from 15 minutes to 1 hour).
第 D 2工程は、 一般式 （XXV I) を有する化合物を製造する方法であり、 カル ポキシ基の保護基を除去することにより行なわれ、一般に有機合成化学の技術にお いて周知の方法、 例えば、 T.W.Green, (Protective Groups in Organic Synthesi s) , John Wiley k Sons: J.F.W. McOmis, (Protective Groups in Organ icChemist ry) . P l enum Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。 例えば、カルボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合、 不活性溶媒の存在 下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 化合物 （X X V) を塩基で処理し、 エステ ル基をカルボキシ基に変換することにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類、 メタノール、 エタノール、 η-プロ パノール、 i-プロパノール， η-ブ夕ノール、 t-ブ夕ノール、イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォク夕ノール、 シクロへキサノール、 メチル セロソルブのようなアルコール類、 水、 水又は上記溶媒の混合溶媒等であり、 好適 には、 アルコール類又は水とアルコール類の混合溶媒である。 上記反応において使用される塩基は、例えば、前記 A法第 A 2工程において使用 されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、 アルカリ金属水酸化物で ある。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基の種類により異なるが、 通常、 — 2 0 °C乃至沸点温度 （好適には、 0 °C乃至沸点温度） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 塩基の種類、 反応温度により 異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 5時間） である。 Step D2 is a method for producing a compound having the general formula (XXVI), which is carried out by removing a protecting group of a carboxy group, and which is generally a method well known in the art of organic synthetic chemistry, for example, , TWGreen, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley k Sons: JFW McOmis, (Protective Groups in Organic Chemist ry). It can be carried out as follows by the method described in Plenum Press. For example, when the protecting group for the carboxy group is a lower alkyl group, the compound (XXV) is treated with a base in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent, and the ester group is converted to a carboxy group. This is done by converting to The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and methylene. Halogenated hydrocarbons such as chloride, chlorinated form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetate Amides such as amides, methanol, Alcohols such as ethanol, η-propanol, i-propanol, η-butanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl cellosolve, water, water Or a mixed solvent of the above-mentioned solvents, and preferably an alcohol or a mixed solvent of water and an alcohol. Examples of the base used in the above reaction include the same bases as those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably alkali metal hydroxides. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the base, but is usually from −20 ° C. to the boiling point (preferably from 0 ° C. to the boiling point). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of base, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 5 hours).
第 D 3工程は、 Cur t ius反応により一般式 （X X V I I ) を有する化合物を製造 する方法であり、 不活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 化合物 (X X V I ) を、 塩基の存在下、 アジ化試薬で処理することにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン、 ジクロ口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類等であり、 好適には、 芳香族炭化水 素類でめる。 上記反応において使用される塩基は、例えば、 前記 Α法第 A 2工程において使用 されるものと同様なものを挙げることができ、 好適には、 有機アミン類である。 上記反応に用いられるアジ化試薬は、 例えば、 ジフエ二ル燐酸アジドのよう なジァリール燐酸アジド誘導体 ； トリメチルシリルアジド、 トリェチルシ リルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリゥム、 アジ化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩類であり、 好適には、 ジフエ ニル燐酸アジドである。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 アジ化試薬、 塩基の種類によ り異なるが、通常、 一 2 0で乃至沸点温度（好適には、 0 °C乃至沸点温度）である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 アジ化試薬、 塩基の種類、 反 応温度により異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 1時 間） である。 Step D3 produces a compound having the general formula (XXVII) by a Curtius reaction The compound (XXVI) is treated with an azide reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent in the presence of a base. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and methylene chloride. , Chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloromethane, halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether , Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethyla Amides such as cetamide, etc. Is Mel aromatic hydrocarbon Motorui. Examples of the base used in the above reaction include the same bases as those used in the above-mentioned Method A, Step A2, and are preferably organic amines. The azide reagent used in the above reaction is, for example, a diaryl phosphate azide derivative such as diphenyl phosphate azide; a trialkylsilyl azide such as trimethylsilyl azide, triethylsilyl azide, or an azide such as sodium azide or potassium azide. Alkali metal halides, preferably diphenylphosphoric azide. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used, the azide reagent and the base, but is usually from 120 to the boiling point (preferably from 0 ° C to the boiling point). . The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the azide reagent, the type of base, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 1 hour). It is.
第 D 4工程は、 化合物 （V) を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 化合物 （X ¾04 Step D4 is a step of producing compound (V). In an inert solvent, compound (X) ¾04
X V I I ) を酸で処理し、 R9基を除去することにより行なわれる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に 限定はされないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩^ f匕炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸 ジェチルのようなエステル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなェ一テル類；メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソ プロパノール、 n—ブ夕ノール、 イソブタノ—ル、 tーブ夕ノール、 イソアミルァ ルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノー ル、 メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミ ド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水； 水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、 好適には、 アルコール類、 エーテル類又はァ ルコール類とエーテル類の混合溶媒である。 上記反応において使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、 燐酸のような無機酸；酢酸、 蟻酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホ ン酸、 カンファースルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸 のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリクロリ ド、 ボロントリフルオリド、 ボロントリプロミドのようなルイス酸；酸性イオン交 換樹脂；であり、 好適には、 無機酸又は有機酸 （最も好適には、 塩酸、 酢酸又はト リフルォロ酢酸） である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒等により異なるが、 通常、 一 2 0 °C乃至沸点温度 （好適には、 0 乃至 1 0 0で） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される酸、 不活性溶媒、 反応温度等により異なる が、 通常、 1 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 3 0分間乃至 2 5時間） である。 第 D 5工程は、化合物（Va)を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（X XV I I a)を有する化合物を酸で処理し、 R9基を除去することにより行なわれ、 本工程は、 前記 B法第 B 4工程と同様に行なわれる。 XVII) is treated with an acid to remove the R 9 group. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it is inert to the present reaction. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrachloride; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate; Esters such as butyl acetate, getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n —Buyuno, Isobutanol, Tobuno Alcohols such as toluene, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methyl sorb; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; water; water Or a mixed solvent of the above-mentioned solvents; preferably, a mixed solvent of alcohols, ethers or a mixture of alcohols and ethers. Examples of the acid used in the above reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid; acetic acid, formic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfone Acids, Bronsted acids such as organic acids such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid; Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tripromide; acidic ion exchange And preferably an inorganic or organic acid (most preferably hydrochloric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid). The reaction temperature varies depending on the starting compound, the acid used, the inert solvent and the like, but is usually from 120 ° C to the boiling point (preferably from 0 to 100). The reaction time varies depending on the starting compound, the acid used, the inert solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 15 minutes to 48 hours (preferably from 30 minutes to 25 hours). Step D5 is a step of producing compound (Va), which is carried out by treating the compound having the general formula (XXVIIa) with an acid in an inert solvent to remove the R 9 group; This step is performed in the same manner as the B method, step B4.
反応終了後、上記 D法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採 取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過 により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 After completion of the reaction, the target compound of each step of Method D is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. After drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., the solvent is distilled off. If necessary, the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
E法は、 A法とは別途に化合物 （I a) 、 (l b) , (I I a) 、 （I I b) 及 び （I I I) を製造する方法である。 Method E is a method for producing compounds (Ia), (lb), (IIa), (IIb) and (III) separately from method A.
Ε法Law
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(XXVIIIa) (XXVIIIb) (XXVIIIa) (XXVIIIb)
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上記式中、 R Rla、 R2、 R2a、 R3、 R4、 R5a、 R5b、 R5c R6、 m、 n及び Q は、 前述したものと同意義を示す。
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In the above formula, RR la , R 2 , R 2a , R 3 , R 4 , R 5a , R 5b , R 5c R 6 , m, n and Q have the same meanings as described above.
第 E 1工程は、 A法とは別途に化合物 （I a) 又は （I b) を製造する工程であ り、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （I V) を、 一般式 （XXV I I I a) 又は（XX V I I I b)を有する化合物又はその酸付加塩（例えば塩酸塩、硝酸塩、 硫酸塩のような鉱酸塩） と反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるァミノ 基及び 又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。 化合物 （I V) を化合物 （XXV I l i a) 又は （XXV I I I b) 若しくはそ の酸付加塩と反応させる方法は、前記 A法第 A 1工程と同様に行なわれ、所望によ り R la及び R 2aにおけるアミノ基及び/又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法 は、前記 A法第 A 2工程のアミノ基及びノ又はヒドロキシ基の保護基を除去する方 法と同様に行なわれる。 Step E1 is a step of preparing compound (Ia) or (Ib) separately from Method A. In an inert solvent in the presence of a base, compound (IV) is converted to a compound having the general formula (XXV IIIa) or (XX VIII b) or an acid addition salt thereof (eg, hydrochloride, nitrate, sulfate, etc.). The reaction is optionally carried out by removing the protecting groups for the amino and / or hydroxy groups in R la and R 2a . The method of reacting compound (IV) with compound (XXV Ilia) or (XXV IIIb) or an acid addition salt thereof is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method A, Step A1, and if desired, R la and R la The method for removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in 2a is performed in the same manner as the method for removing the protecting group for the amino group and the no or hydroxy group in Step A2 of Method A.
第 E 2工程は、 A法とは別途に化合物 （I I a) 又は （I I b) を製造する工程 であり、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （V I I I) を、 一般式 （XXV I I I c) 又は（XXV I I I b) を有する化合物若しくはその酸付加塩と反応させ た後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基及び 又はヒドロキシ基の保護基 を除去することにより行われる。 化合物 （V I I I) を化合物 （XXV I I I c) 又は （XXV I I I b) 又はそ の酸付加塩と反応させる方法は、前記 A法第 A 1工程と同様に行なわれ、所望によ り Rla及び R2aにおけるアミノ基及び 又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法 は、前記 A法第 A 2工程のアミノ基及び Z又はヒドロキシ基の保護基を除去する方 法と同様に行なわれる。 Step E2 is a step of preparing compound (IIa) or (IIb) separately from Method A. Compound (VIII) is converted to a compound of the formula (XXV III) in an inert solvent in the presence of a base. c) or (XXV III b) were reacted with a compound or an acid addition salt thereof having, and removing the protecting group of the amino group and or hydroxy group in R la and R 2a as desired. Compound (VIII) a compound method of reacting with (XXV III c) or (XXV III b) or its acid addition salts is carried out similarly to the first A 1 step the A method, the desired in I Ri R la and R The method for removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in 2a is performed in the same manner as the method for removing the protecting group for the amino group and the Z or hydroxy group in Step A2 of Method A described above.
第 E 3工程は、 A法とは別途に化合物 （I I I) を製造する工程であり、 不活性 溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （I V) を、 一般式 （XX I X) を有する化合物又 はその酸付加塩と反応させた後、 所望により Rla及び R2aにおけるアミノ基及び/ 又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。 化合物 （ I V) を化合物 （XX I X) 又はその酸付加塩と反応させる方法は、 前 記 A法第 A 1工程と同様に行なわれ、 所望により R la及び R2aにおけるアミノ基及 び 又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記 A法第 A 2工程のアミノ基 及び Z又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。 Step E3 is a step of preparing compound (III) separately from method A, and converting compound (IV) into a compound or compound having general formula (XX IX) in an inert solvent in the presence of a base After the reaction with the acid addition salt, if necessary, the reaction is carried out by removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in R la and R 2a . The method of reacting compound (IV) with compound (XX IX) or an acid addition salt thereof is described in the previous section. The method for removing the protecting group for the amino group and / or the hydroxy group in R la and R 2a if desired is carried out in the same manner as in Step A 1 of Method A. It is carried out in the same manner as the method of removing the protecting group for the hydroxy group.
反応終了後、上記 E法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採 取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過 により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、無水炭酸水素ナトリゥム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 After completion of the reaction, the target compound of each step of Method E is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. After drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., the solvent is distilled off. If necessary, the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
F法は、 前記 E法の原料化合物である化合物 （X X V I I I a ) 、 (X X V I I I b ) 、 (X X V I I I c ) 及び （X X I X) を製造する方法である。 Method F is a method for producing compounds (XXVIIIa), (XXVIIIb), (XXVIIIc) and (XXIX), which are the starting compounds of Method E.
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(X)
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(X)
(XXVIIa) (XXIX) 上記式中、 R3、 R\ R5a、 R5b、 R5e、 R R9及び Xは、 前述したものと同意義 を示す。 (XXVIIa) (XXIX) In the above formula, R 3 , R \ R 5a , R 5b , R 5e , RR 9 and X have the same meaning as described above.
第 F 1工程は、 化合物 （XXV I l i a) を製造する工程であり、 不活性溶媒の 存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、 化合物 （XXV I I) を化合物 （V i l a) と反応させた後、 R9基を除去するこ とにより行なわれる。 化合物 （XXV I I) を化合物 （V i l a) と反応させる方法は、 前記 A法第 A 2工程の化合物（ I V)を化合物（V I I a)と反応させる方法と同様に行なわれ、 R 9基を除去する方法は、 前記 D法第 D 4工程と同様に行なわれる。 Step F1 is a step for producing a compound (XXVIlia), which is carried out using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. The reaction is carried out by reacting (XXV II) with the compound (Vila) and then removing the R 9 group. The method of reacting the compound (XXV II) with the compound (V ila) is carried out in the same manner as the method of reacting the compound (IV) in the above-mentioned Method A, Step A2 with the compound (VII a). The method for removing the R 9 group is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D4.
第 F 2工程は、 化合物 （XXV I I l b) を製造する工程であり、 不活性溶媒の 存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、 化合物 （XXV I I) を化合物 （V I l b) と反応させた後、 R9基を除去するこ とにより行なわれる。 化合物 （XXV I I) を化合物 （V I I b) と反応させる方法は、 前記 A法第 A Step F2 is a step for producing a compound (XXV II lb) using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. The reaction is carried out by reacting (XXV II) with the compound (VI lb) and then removing the R 9 group. The method of reacting the compound (XXV II) with the compound (VIIb) is described in Method A
o  o
2工程の化合物（ I V)を化合物（V I I b)と反応させる方法と同様に行なわれ、 R9基を除去する方法は、 前記 D法第 D 4工程と同様に行なわれる。 The method is carried out in the same manner as in the method of reacting the compound (IV) with the compound (VIIb) in two steps, and the method of removing the R 9 group is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D4.
第 F 3工程は、 化合物 （XXV I I I c) を製造する工程であり、 不活性溶媒の 存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、 化合物 （XXV I I) を化合物 （V I I c) と反応させた後、 R9基を除去するこ とにより行なわれる。 化合物 （XXV I I) を化合物 （V I I c) と反応させる方法は、 前記 A法第 A 4工程の化合物（I V)を化合物（V I I c)と反応させる方法と同様に行なわれ、 R9基を除去する方法は、 前記 D法第 D 4工程と同様に行なわれる。 Step F3 is a step of producing compound (XXV IIIc), and using a base, a metal or an organometallic reagent in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent, The reaction is carried out by reacting (XXV II) with the compound (VII c) and then removing the R 9 group. The method of reacting the compound (XXV II) with the compound (VII c) is carried out in the same manner as the method of reacting the compound (IV) with the compound (VII c) in Step A4 of Method A described above to remove the R 9 group. The method is performed in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D4.
第 F 4工程は、 化合物 （XX I X) を製造する工程であり、 不活性溶媒の存在下 又は非存在下 （好適には存在下） 、 塩基を用いて、 化合物 （XXVI I a) を化合 物 （X) と反応させた後、 R9基を除去することにより行なわれる。 化合物 （XXV I I a) を化合物 （X) と反応させる方法は、 前記 A法第 A6ェ 程の化合物 （V I a) と化合物 （X) を反応させる方法と同様に行なわれ、 R9基 を除去する方法は、 前記 A法第 A 6工程と同様に行なわれる。 と反応させることにより行なわれ、本工程は、前記 A法第 A 2工程において化合物 (l a) を製造する方法と同様に行なわれる。 The step F4 is a step of producing the compound (XXIX) using the base in the presence or absence (preferably in the presence) of an inert solvent. After the reaction with (X), the reaction is carried out by removing the R 9 group. The method of reacting the compound (XXVIIa) with the compound (X) is carried out in the same manner as the method of reacting the compound (VIa) with the compound (X) in the above-mentioned Method A, Step A6 to remove the R 9 group. The method is performed in the same manner as in the above-mentioned Method A, Step A6. This step is carried out in the same manner as in the method of producing compound (la) in Method A, Step A2.
反応終了後、上記 F法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採 取される。例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過 により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナ卜リ ゥム、無水炭酸水素ナトリゥム等で乾燥後1 1、溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 After completion of the reaction, the target compound of each step of Method F is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added to separate the organic layer containing the target compound. After drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., the solvent is distilled off. If necessary, the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
G法は、 前記 C法の中間体である化合物 （XX I) において、 nが 2である化合 物 （XX I a) を製造する方法である。 Method G is a method for producing a compound (XXIa) wherein n is 2 in compound (XXI) which is an intermediate of the above-mentioned Method C.
G法 G method
R'
Figure imgf000113_0001
上記式中、 Rla、 RlQ、 X及び Qは、 前述したものと同意義を示す。 R '
Figure imgf000113_0001
In the above formula, R la , R lQ , X and Q have the same meanings as described above.
第 G 1工程は、 一般式 (XXX I I) を有する化合物を製造する方法であり、 不 活性溶媒の存在下又は非存在下 （好適には、 存在下） 、 金属又は有機金属試薬を用 いて、 一般式 （XXX) を有する化合物を一般式 （XXX I) を有する化合物と反 応させることにより行われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類であり、 好適には、 アミド類又はェ —テル類である。 上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、前記 Α法第 A 2工程にお いて使用されるものと同様なものを挙げることができる。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類により異なるが、 通常、 — 120°C乃至 12 Ot: (好適には、 室温乃至 100 ） である。 . 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 試薬の種類、 反応温度により 異なるが、 通常、 5分間乃至 48時間 （好適には、 15分間乃至 1時間） である。 Step G1 is a process for producing a compound having the general formula (XXXII) using a metal or organometallic reagent in the presence or absence (preferably, in the presence) of an inert solvent. The reaction is carried out by reacting a compound having the general formula (XXX) with a compound having the general formula (XXXI). The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Halogenated hydrocarbons such as chloride, carbon form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-mouth, petroleum ether, Ethers such as Jethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide Amides such as Amides or ethers. Examples of the metal and organometallic reagent used in the above reaction include those similar to those used in the above-mentioned Method A, Step A2. The reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, and the type of the reagent, but is usually from −120 ° C. to 12 Ot: (preferably from room temperature to 100). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reagent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 1 hour).
第 G 2工程は、 一般式 （XXX I I I) を有する化合物を製造する工程であり、 不活性溶媒中、 化合物 （XXX I I) を還元剤を用いて還元することにより行われ る。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類、 メタノール、 エタノール等のアル コール類であり、 好適には、 エーテル類である。 上記反応において使用される還元剤は、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム、水素化シァノホウ素の 1ような水素化ホウ素アルカリ金属類、水 The G2 step is a step for producing a compound having the general formula (XXXIII), and is performed by reducing the compound (XXXII) with a reducing agent in an inert solvent. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Halogenated hydrocarbons such as chloride, black form, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and dichlorobenzene Primers, hexane, heptane, lignin, aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, acetyl ether, diisopropyl ether, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, pyridine, triethylamine, etc. And amides such as formamide, Ν, Ν-dimethylformamide and Ν, Ν-dimethylacetoamide, and alcohols such as methanol and ethanol, and preferably ethers. Examples of the reducing agent used in the above reaction include alkali metal borohydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, and cyanoborohydride;
3  Three
素化ジイソブチルアルミニウム、 水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムェ トキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウ ム、 ジイソブチルアルミニウムヒドリド、 ビスメトキシェトキシアルミニウムナト リウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬、ナトリ ゥム、 リチウムのようなアルカリ金属類であり、 好適には、 水素化アルミニウム化 合物である。 反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類により異なるが、 通常、 — 2 0 °C乃至 8 0 （好適には、 0 °C乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 還元剤の種類、 反応温度によ り異なるが、 通常、 5分間乃至 4 8時間 （好適には、 1 5分間乃至 2 4時間） であ る。 Aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium ethoxide aluminum, organoaluminum hydrides such as tellurium sodium hydride, diisobutylaluminum hydride, bismethoxyethoxyaluminum sodium hydride The reducing agent is a hydride reagent, an alkali metal such as sodium or lithium, and is preferably an aluminum hydride compound. The reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the inert solvent used and the reducing agent, but is usually from −20 ° C. to 80 (preferably from 0 ° C. to room temperature). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of reducing agent, and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 48 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). You.
第 G 3工程は、 化合物 （X X X I I I ) の水酸基を求核残基として離脱する官能 基を有する一般式 （X X I a ) を有する化合物に変換する工程であり、 本工程は前 記 B法第 B 2工程と同様に行うことができる。 Step G3 is a step of converting the compound (XXXIII) into a compound having the general formula (XXIa) having a functional group capable of leaving a hydroxyl group as a nucleophilic residue. It can be performed in the same manner as the process.
反応終了後、 上記 G法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採 取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過 により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 目的化合 物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリ ゥム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化 合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、 適切な溶離剤で溶出することによって分離、 精製することができる。 After the completion of the reaction, the target compound of each step of Method G is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate and filter if insolubles are present After removing with water, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc. It is obtained by evaporating the solvent after drying with the above. If necessary, the desired compound obtained can be combined with conventional methods, such as recrystallization and reprecipitation, etc., as appropriate, using methods commonly used for the separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified.
H法は、 前記 C法の中間体である化合物 （X X I ) の光学活性体 （X X I— a s y m) を製造する方法である。 職 Method H is a method for producing an optically active form (XXI-asymmetric) of the compound (XXI) which is an intermediate of the above-mentioned Method C. Job
0 OH  0 OH
第 H 1工程  Step H1
R1 a" \(CH2)n— Q Ri a" \(CH2)n— Q R 1 a "\ (CH 2 ) n— QR ia " \ (CH 2 ) n— Q
(XX) (XXI-asym) 上記式中、 R la及び Qは、 前述したものと同意義を示す。 第 H 1工程は、 一般式 （X X I— a s y m) を有する化合物を製造する工程であ り、 一般式 （X X) を有する化合物を、 不活性溶媒中、 不斉還元することにより行 われる。 上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 のような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ヘプタン、 リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基類、 ホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド等のアミド類、 メタノール、 エタノール等のアル コール類であり、 好適にはエーテル類である。 上記'反応において使用される不斉還元剤は、通常、還元剤として使用されている ものであれば特に限定はないが、 例えば、 ジイソピノカンフエニルクロ口ポラン、 B—イソピノカンフエ二ルー 9—ポラビシクロ [3. 3· I]ノナン、ォキサゾポロリジン のような有機ホウ素試薬類、 水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニゥ ムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムなどの水素化アルミニウム化 合物をビナフチルジオール、 2, 2，-ビス （ジフエニルフォスフイノ） -l , l，-ビナフ チルなどの不斉配位子によつて修飾した不 11 斉還元アルミ二ゥム試薬類、ルテニウム、 (XX) (XXI-asym) In the above formula, R la and Q have the same meanings as described above. Step H1 is a step of producing a compound having the general formula (XXI-asym), and is performed by asymmetric reduction of the compound having the general formula (XX) in an inert solvent. The inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, Halogenated hydrocarbons such as chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin, petroleum ether, and getyl Ethers such as ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, bases such as pyridine and triethylamine, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetate Amides such as amides, methanol, Ethanol, etc. Al of Coals, and preferably ethers. The asymmetric reducing agent used in the above-mentioned reaction is not particularly limited as long as it is generally used as a reducing agent. Organaborane reagents such as porabicyclo [3.3 • I] nonane and oxazoporolidine, and aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride and lithium ethoxide aluminum are converted to binaphthyldiol. Asymmetrically reduced aluminum reagents modified with asymmetric ligands such as 2,2, -bis (diphenylphosphino) -l, l, -binaphthyl, ruthenium,
5  Five
ロジウムなどの希土類金属を 2, 2，-ビス （ジフエニルフォスフイノ） -l，l，-ビナフ チルなどの不斉配位子によって修飾した金属触媒類、 パン酵母などの酵素であり、 好適には有機ホウ素試薬類である。 反応温度は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 不斉還元剤の種類等により異 なるが、 通常— 7 8 乃至 8 0 °C (好適には一 2 5 乃至室温） である。 反応時間は、 原料化合物、 使用される不活性溶媒、 不斉還元剤の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常、 5分間乃至 7 2時間 （好適には 1 5分間乃至 2 4時間） である。 反応終了後、 H I工程の目的化合物 （X X I — a s y m) は常法に従って、 反応 混合物から採取される。例えば、過剰の試薬あるいは生成物をアルコール、ァミン、 水などを用いて分解あるいは処理した後、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が 存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機 溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、 水等で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥム、 無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、 溶剤を留去する ことによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿等の通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組み合わせ、 クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製す ることができる。 原料化合物 （V i l a) 、 （V I I b) 、 （V I I c) 、 （X) 〜 （X I I ) 、 (XV) 、 （XV I) 、 (X I X) , (XX) > (XX I I ) 〜 （XX I V) 、 （X XX) 及び（XXX I) は、 公知化合物であるか、 或いは公知の方法又はそれに類 似した方法に従って容易に製造される。 [例えば、 J.Org. Chem., 58, 1109-1117 (1993)； J.Org. Chem., 66， 2181-2182 (2001)； JACS, 95, 3050 (1973)等] 。 Metal catalysts obtained by modifying rare earth metals such as rhodium with asymmetric ligands such as 2,2, -bis (diphenylphosphino) -l, l, -binaphthyl; enzymes such as baker's yeast; Are organic boron reagents. The reaction temperature varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of the asymmetric reducing agent, and the like, but is usually −78 to 80 ° C. (preferably 125 to room temperature). The reaction time varies depending on the starting compound, the inert solvent used, the type of the asymmetric reducing agent, the reaction temperature, etc., but is usually 5 minutes to 72 hours (preferably 15 minutes to 24 hours). . After completion of the reaction, the target compound (XXI-asym) of the HI step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the excess reagent or product is decomposed or treated with alcohol, amine, water, etc., the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, and then mixed with water. An immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added, the organic layer containing the target compound is separated, washed with water, etc., dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogen carbonate, etc., and the solvent is distilled off. It is obtained by leaving. If necessary, the target compound obtained can be eluted with a suitable eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., by appropriately combining the methods commonly used for separation and purification of organic compounds. Can be separated and purified. Starting compounds (Vila), (VIIb), (VIIc), (X) to (XII), (XV), (XVI), (XIX), (XX)> (XXII) to (XXIV) ), (X XX) and (XXX I) are known compounds or are easily produced according to known methods or methods analogous thereto. [For example, J. Org. Chem., 58, 1109-1117 (1993); J. Org. Chem., 66, 2181-2182 (2001); JACS, 95, 3050 (1973) and the like].
[発明の効果] [The invention's effect]
6  6
本発明の前記一般式（I) 、 （I I) 又は（I I I)を有するォキサゾリジノン誘 導体、 その薬理上許容される塩、 そのエステル又はその他の誘導体は、優れた I L -4及び Z又は I L- 10誘導作用を有し、 Th 1選択的免疫抑制剤 [特に、 慢性炎 症性疾患である慢性関節リウマチや、 臓器特異的自己免疫疾患 （例えば、 糖尿病、 多発性硬化症） 、 炎症性腸疾患 （例えば、 潰瘍性大腸炎、 クローン病） 、 糸球体腎 炎、 肝炎、 肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減少症、 血小板減少症、 アレル ギー性脳炎、 脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジソン病、 上皮小体機能低下症、 悪性貧 血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 ダルテン不耐性腸症、 グッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜 炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡、 乾癬） （好適には、 慢性関節リウ マチ又は臓器特異的自己免疫疾患であり、 最も好適には、 潰瘍性大腸炎、 クローン 病又は肝炎）の治療剤及び Z又は予防剤として有用であり、更に従来の IL- 4及び Z 又は IL-10産生誘導剤に比べて、 本発明の化合物は、 水溶性が高く、 経口吸収性が 高く、 作用発現が早く、標的臓器又は標的細胞への移行性が高く、 脳内移行性が低 く、 副作用が低く、 安全域 （薬効と毒性発現の濃度差） が広く、 体内動態が優れて いる （血漿中半減期が長い、 AUCが大きい、 組織蓄積性が低い等） 。  The oxazolidinone derivative having the above general formula (I), (II) or (III), the pharmacologically acceptable salt thereof, the ester or other derivative thereof of the present invention is excellent in IL-4 and Z or IL-. 10 Inducing, Th1 selective immunosuppressant [Especially, rheumatoid arthritis, a chronic inflammatory disease, organ-specific autoimmune disease (eg, diabetes, multiple sclerosis), inflammatory bowel disease (Eg, ulcerative colitis, Crohn's disease), glomerulonephritis, hepatitis, liver damage, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, streptococcal post-nephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, virus Sexual cardiomyopathy, Uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigus, psoriasis) (preferably rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease, most preferably ulcerative colitis, The compound of the present invention is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for Crohn's disease or hepatitis), and has higher water solubility and oral absorption compared to conventional IL-4 and Z or IL-10 production inducers. High activity, rapid onset of action, high translocation to target organs or cells, low translocation into the brain, low side effects, wide safety margin (difference between drug efficacy and toxicity), high pharmacokinetics Excellent (long plasma half-life, large AUC, low tissue accumulation, etc.).
[産業上の利用可能性] 本発明の前記一般式 （I) 、 （I I) 又は （I I I) を有するォキサゾリジノン 誘導体、 その薬理上許容される塩、 そのエステル、 又は、 その他の誘導体を、 上記 治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容さ れる、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若し くはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与 することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビ トールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α澱粉、 デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；ァ ラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メ夕珪酸アルミン酸マグネシウムのよう な珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭 酸塩;硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシ ゥムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、 ゲイ蠟の ようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコ一 ル；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリ ル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 結 合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 —ス、 ポリビニルピロリドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を 挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 カルボキシルメチルセルロース、 カルボキシルメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；力 ルポキシルメチルスターチ、 カルポキシルメチルス夕一チナトリウム、 架橋ポリビ ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン'セルロース類を挙げることがで きる。 ） 、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香 酸エステル類；クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエニルェチルアルコ一 ルのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、 クレゾールのよう なフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることが できる。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙 げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 [Industrial Applicability] Oxazolidinone having the general formula (I), (II) or (III) of the present invention When the derivative, its pharmacologically acceptable salt, its ester, or other derivative is used as the therapeutic or prophylactic agent, an excipient itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient. It can be mixed with a diluent and the like, and administered, for example, orally with tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally with injections or suppositories. These preparations contain excipients (eg, lactose, sucrose, dextrose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as α-starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose). Arabian gum; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminosilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate Carbonates such as calcium carbonate; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate). Such as metal stearates; talc; colloidal silica; Waxes such as gums and gays; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; Lauryl sulfate; silicic acid such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives.), Binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Examples thereof include polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.), Disintegrants (for example, low-substituted hydroxypropyl cell mouth, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, internally crosslinked carboxymethylcellulose) Nato Cellulose derivatives such as gum; carboxyl methyl starch, sodium carboxyl methyl starch, chemically modified starch'celluloses such as cross-linked polyvinylpyrrolidone; and stabilizers ( Paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol and cresol Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid. ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.) and diluents can be produced by a known method.
その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1日 下限 lmg (好適には、 0. 5mg) 、 上限 4000mg (好適には、 400 mg)を、静脈内投与の場合には、 1回当り 1日下限 0. 0 lmg (好適には、 0. 05mg) 、 上限 50 Omg (好適には、 300mg) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。 The dosage varies depending on symptoms, age, etc.For oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 0.5 mg), the upper limit is 4000 mg (preferably 400 mg) per day, and In the case of administration, the minimum daily dose of 0.0 lmg (preferably 0.05 mg) and the maximum upper limit of 50 Omg (preferably 300 mg) for an adult should be 1 to 6 times a day. It is desirable to administer according to.
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に、 実施例、 参考例及び試験例を示し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本 発明の範囲はこれらに限定するものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
実施例】 Example】
8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル卜 3- (チォフェン- 2 -ィルカルポ二ル)-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシュ ゥ酸塩 （例示化合物番号 1-173) 8- {2- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -One and its oxalate (Exemplary Compound No. 1-173)
(la) 8-[2-ビス（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシェチル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-塩酸塩 150mg(0. 78mmol)、 参考例 2で製造したビス（3-トリフルォロメチルフエニル）メチル 2 -ク ロロェチル エーテル 298mg(0.78Diniol)、炭酸ナトリゥム 289mg(2.72誦 ol)及びヨウ 化ナトリウム 12mg(0.078mmol)をメチルイソブチルケトン 8mlに懸濁し、 18時間加 熱還流した. 反応終了後、 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した. 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧か留去した. 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =99 ： I) で 精製し、 標記化合物を 287mg(73%)を白色結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD30D) δ ppm ： 7.76(2H, s), 7.51-7.66 (6H, m), 5.65 (lH, s)， 3.65(2H, t, J=5.6 Hz), 3.34(2H, s)， 2.53-2.80 (6H, m), 1.78- l.98(4H, m) 赤外吸収スペクトル vMX cm"1 (KBr) ： 3269, 2925, 2830, 1753, 1330, 1256, 1
Figure imgf000121_0001
(la) 8- [2-bis (3-trifluoromethylphenyl) methoxyethyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one Toxa-3,8 prepared in Reference Example 1 -Diazaspiro [4,5] decane-2-hydrochloride 150 mg (0.78 mmol), bis (3-trifluoromethylphenyl) methyl 2-chloroethyl ether 298 mg (0.78 Diniol) prepared in Reference Example 2, carbonic acid 289 mg (2.72 ol) of sodium and 12 mg (0.078 mmol) of sodium iodide were suspended in 8 ml of methyl isobutyl ketone and heated to reflux for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. Etil The layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 99: I) to give 287 mg (73%) of the title compound. Obtained as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.76 (2H, s), 7.51-7.66 (6H, m), 5.65 (lH, s), 3.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.34 (2H, s), 2.53-2.80 (6H, m), 1.78-l.98 (4H, m) Infrared absorption spectrum v MX cm " 1 (KBr): 3269, 2925, 2830, 1753, 1330, 1256, 1
Figure imgf000121_0001
(lb)8-{2_ [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル }-3- (チオフ ェン -2-ィルカルポニル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（la)で製造した 8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -卜ォキサ -3, 8 -ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 0.25g(0.498匪 ol)をテト ラヒドロフラン 5. Omlに溶解し、 ついで 2-テノイルクロリド 0. llml(0.995mmol)、 n -ブチルリチウム（1.59規定、 0.47ml (0.746誦 ol)を加え氷冷下で 5時間攪拌した。反 応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノール二 10/1)により精製して、標記 化合物 0.24g (収率 82.8%)を油状物質として得た。 (lb) 8- {2_ [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decane-2-one 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane prepared in Example (la) -Dissolve 0.25 g (0.498 marl ol) of 2-one in 5.Oml of tetrahydrofuran, then 0.1 ml (0.995 mmol) of 2-thenoyl chloride, n-butyllithium (1.59 regulation, 0.47 ml (0.746 recital ol) After the reaction was completed, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and distilled under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol 2 10/1) to give 0.24 g (yield 82.8%) of the title compound as an oil. Obtained as a solid.
(lc)8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル }- 3- (チオフ ェン -2-ィルカルポニル） -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン シュ ゥ酸塩 実施例 (lb)で製造した 8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル卜 3- (チォフエン- 2-ィルカルポニル） - 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デ カン- 2-オン 0.24g(0.411mmol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 シユウ酸 0· 037g(0.41 lm mol)を加え一晩放置した。 析出した結晶をろ取することにより標記化合物 0.12g (4 3.3¾)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) <5 ppm ： 7.29-7.24 (m, 6H), 7.03-6.98 (m, 2H)， 5.29(s, 1H)， 3.47-3.44 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.25(s, 2H), 2.54-2. 46 (m, 6H)， 1.97-1.63 (m, 6H), 1.15(t, 3H, J ： 7.15Hz) 赤外吸収スペクトル ソ max cm-1 (KBr)： 1748, 1604, 1507, 1223 マススペクトル（FAB) m/z 445 ((M+H) フリー体）。 (lc) 8- {2- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl}-3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -toloxa- 3,8-diazaspiro [4,5 ] Decane-2-one oxalate 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3- (thiophen-2-ylcarbonyl) prepared in Example (lb)- 1-oxa-3, 8-diazaspi [4, 5] 0.24 g (0.411 mmol) of can-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.037 g (0.41 lmmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 0.12 g (43.3%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) <5 ppm: 7.29-7.24 (m, 6H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.35- 3.29 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.54-2.46 (m, 6H), 1.97-1.63 (m, 6H), 1.15 (t, 3H, J: 7.15 Hz) Infrared absorption spectrum max cm- 1 (KBr): 1748, 1604, 1507, 1223 Mass spectrum (FAB) m / z 445 ((M + H) free form).
実施例 2 Example 2
8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル }-3-メチルチオメ チル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化 合物番号 1-147) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Acid salt (exemplified compound number 1-147)
(2a) 8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチル チオメチル- 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（la)で製造した 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル卜 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 13. Og(25.9画 1)を N， N- ジメチルホルムアミド 130mlに溶解し、 ついで水素化ナトリゥム 1.24g (含量 60.0%、 31.1匪 ol)、 沃化テトラブチルアンモニゥム 1.91g(5.18誦 ol)、 クロロメチルメチル スルフイ ド 25ml (38.8画 ol)を加え室温で 5時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出 溶媒：酢酸ェチル）により精製して、 標記化合物 9.30 g (収率 63.7%)を油状物質と して得た。 (2b) 8-{2-[ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチル チオメチル- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（2a)で製造した 8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 9.3 0g(16.6画 ol)を酢酸ェチル 50mlに溶解し、 フマル酸 1.92g(16.6mmol)を加えー晚放 置した。 析出した結晶をろ取することにより標記化合物 9.25g(82.4%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.76-7.54 (m, 8H), 5.73(s， 1H), 3.80(t, 2H, J=5.34Hz), 3.52(s, 2H)， 3.33-3.21 (m, 8H), 2.20-2.07 (m, 7H) 赤外吸収スペクトル v max cm"1 (KBr)： 1753, 1615, 1430, 1331， 1255, 1166, 1125, 1073, 984 マススペクトル（FAB) m/z 563 ((M + H)\ フリー体）。 (2a) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 13 prepared in Example (la) Og (25.9 fraction 1) was dissolved in 130 ml of N, N-dimethylformamide, then 1.24 g of sodium hydride (content 60.0%, 31.1 marl ol), 1.91 g of tetrabutylammonium iodide (5.18 recital ol), Chloromethylmethyl sulfide (25 ml, 38.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain 9.30 g (yield 63.7%) of the title compound as an oil. (2b) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one Fumarate 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4] produced in Example (2a) , 5] Decan-2-one 9.30 g (16.6 mmol) was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and 1.92 g (16.6 mmol) of fumaric acid was added and allowed to stand. The precipitated crystals were collected by filtration to give 9.25 g (82.4%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.76-7.54 (m, 8H), 5.73 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 5.34Hz), 3.52 (s, 2H), 3.33 -3.21 (m, 8H), 2.20-2.07 (m, 7H) Infrared absorption spectrum v max cm " 1 (KBr): 1753, 1615, 1430, 1331, 1255, 1166, 1125, 1073, 984 Mass spectrum (FAB ) m / z 563 ((M + H) \ free form).
実施例 3 Example 3
8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }- 3- (チォフェン -2-ィルカルボニル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシ ユウ酸塩 （例示化合物番号 1-174) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl}-3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- ON and its oxalate (Exemplary Compound No. 1-174)
(3a)8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル卜卜ォキ サ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-ォン塩酸塩 89mg (0.46mmol)及び参考例 3で製造したビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メチル 3 -クロ口プロピル エーテル 167mg(0.42mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 2ml 中に溶解し、 次いで炭酸力リゥム 145mg(l.05匪 ol)及び沃化ナトリゥム 6mg(0.04mm ol)を加え、 13(TCで 4時間攪拌した。 室温に冷却後、 溶液を水にあけ酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残渣を分取薄 層クロマトグラフィー （展開溶媒；塩化メチレン：メタノール =10:1) で精製し、 標記化合物 156mg(72%)を得た。 (3a) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl toluene-3, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-one Oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride 89 mg (0.46 mmol) and 167 mg of bis- (3-trifluoromethylphenyl) methyl 3-cyclopropyl propyl ether produced in Reference Example 3 (0.42 mmol) was dissolved in 2 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, and then 145 mg (l.05 ol) of carbonated sodium carbonate and 6 mg (0.04 mmol) of sodium iodide were added thereto, and 13 (stirred with TC for 4 hours). After cooling to room temperature, the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried and concentrated.The residue was separated by preparative thin-layer chromatography (developing solvent: methylene chloride: methanol). = 10: 1) 156 mg (72%) of the title compound were obtained.
(3b) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3- (チォ フェン- 2-ィルカルポ二ル)- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（3a)で製造した 8-{3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }- 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 200mg(0.39匪 ol)及び 2 -テノイルクロリ ド 62 1(0.58誦 ol)を用いて、実施例（lb)と同様に反応させ精製し て、 標記化合物 235mg(97%)を得た。 (3b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -1-oxa-3,8-diazaspirate [4 , 5] Decan-2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -1-oxa-3,8-diazaspiro [4 prepared in Example (3a) , 5] Decan-2-one 200 mg (0.39 ol) and 2-thenoyl chloride 621 (0.58 ol) were reacted and purified in the same manner as in Example (lb) to give 235 mg (97% ).
(3c)8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }-3- (チォ フェン -2-ィルカルボニル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-ォン シ ユウ酸塩 実施例（3b)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } -3- (チォフエン -2 -ィルカルポ二ル)-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5] デカン- 2-オン 220mg(0.35mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 32mg(0.35誦 o 1)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶と して 122mg(48%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8.00-7.94 (2Η, m), 7.79(2H, m), 7.74-7.60 (6H, m) , 7.22-7.19(1H, m)， 5.77(1H, s)， 3.96 (2H, s), 3.48(2H, t， J=5.9Hz), 3.21-2.87 (6H, m), 2.19-1.87 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnf' (KBr) :2493, 1786, 1651, 1330, 1123 マススペクトル（FAB) m/z 627 ((M+H)\ フリー体） 元素分析値 （C32H3。F6N208S-1/2H20として） 計算値 ： C： 52.97; H： 4.31； F： 15.71； ： 3.86； S： 4.42 実測値 ： C : 52.75: H： 4.30; F： 15.44; N： 3.95; S： 4.31, (3c) 8- {3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -toxa-3,8-diazaspirate [4,5 ] Decane-2-one oxalate 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (thiophen-2-ylcarbo) prepared in Example (3b) Dissolve 220 mg (0.35 mmol) of nil) -toloxa-3,8-diazaspire [4,5] decane-2-one in 3 ml of ethyl acetate, add 32 mg of oxalic acid (0.35 recitation o 1), and add at room temperature. Left overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (122 mg, 48%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 8.00-7.94 (2Η, m), 7.79 (2H, m), 7.74-7.60 (6H, m), 7.22-7.19 (1H, m), 5.77 (1H, s), 3.96 (2H, s), 3.48 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.21-2.87 (6H, m), 2.19-1.87 (6H, m) Infrared absorption spectrum max cnf ' (KBr): 2493, 1786, 1651, 1330, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 627 ((M + H) \ free form) Elemental analysis (C 32 H 3 .F 6 N 2 0 8 S-1 / 2H 2 0) calculated value: C: 52.97; H: 4.31 ; F: 15.71;: 3.86; S: 4.42 Obtained: C: 52.75: H: 4.30; F: 15.44; N: 3.95; S: 4.31,
実施例 4 Example 4
8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }-3-(2-メトキシ ベンゾィル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 (例示化合物番号 1-162) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one And its oxalate (Exemplified Compound No. 1-162)
(4a) 8-{3-[ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル) -3- (2 -メ トキシベンゾィル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン 実施例（3a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル卜卜ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 200mg(0.39mmol)及び 2 -メトキシベンゾイルクロリド 80 1 (0.58mmol)を用いて、実施例（lb)と同様に反応 させ精製して、 標記化合物 250mg(99«を得た。 (4a) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl) -3- (2-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane- 2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl toluene-oxa- 3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 prepared in Example (3a) Using 200 mg (0.39 mmol) of 2-one and 0.58 mmol of 2-methoxybenzoyl chloride, the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (lb) to obtain 250 mg (99%) of the title compound.
(4b) 8-{3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル) -3- (2 -メ トキシベンゾィル) -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（4a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } -3- (2-メトキシベンゾィル) -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2 -オン 240mg(0.37誦 ol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、シユウ酸 33mg(0.37訓 ol)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 155nig (62%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 7.79(2H, s)， 7.75-7.73 (2H, m)， 7.68-7.60 (4H, m), 7.48-7.44(1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.08-6.99 (2H, m), 5.77(1H, s)， 3.96(2H, s)， 3.48(2H, d, J=5.9Hz), 3.32-2.97 (6H, m), 2.1 6-1.91 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnr1 (KBr) :2947, 2498, 1793, 1331， 1123 マススペクトル (FAB) m/z 651 ((M+H)+、 フリー体）。 (4b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl) -3- (2-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one oxalate 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxybenzoyl) -toxa prepared in Example (4a) -3,8-Diazaspi mouth [4,5] decan-2-one 240 mg (0.37 ol) was dissolved in ethyl acetate (3 ml), oxalic acid (33 mg, 0.37 ul) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 155 nig (62%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) 6 ppm: 7.79 (2H, s), 7.75-7.73 (2H, m), 7.68-7.60 (4H, m), 7.48-7.44 (1H, m), 7.33 -7.31 (1H, m), 7.08-6.99 (2H, m), 5.77 (1H, s), 3.96 (2H, s), 3.48 (2H, d, J = 5.9Hz), 3.32-2.97 (6H, m ), 2.1 6-1.91 (6H, m) Infrared absorption spectrum max cnr 1 (KBr): 2947, 2498, 1793, 1331, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 651 ((M + H) +, free form).
実施例 5 Example 5
8-{3-[ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3 -ェチル-卜ォ キサ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン及びそのシユウ酸塩（例示化合物番号 3 -20) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-toxa-3,8-dazaspi [4,5] decane-2-one and its derivatives Acid salt (Exemplified Compound No. 3-20)
(5a)8-{3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }- 3-ェチ ル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（3a)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }-1-ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 200mg(0.39匪 οθ及び 沃化工チル 47 Π0.58Ι ΙΟ1)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標 記化合物 168mg(80%)を得た。 (5a) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (3a) The same reaction as in Example (2a) was carried out and purified using 200 mg (0.39 marble οθ and iodide chill 47 Π0.58Ι1) to obtain 168 mg (80%) of the title compound.
(5b)8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }-3-ェチ ル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（5a)で製造した化合物 160mg (0.29誦 o 1)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、シユウ 酸 26mg(0.29匪 ol)を加え、 室温でー晚放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合 物を白色結晶として 145mg(78%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm:7.87(2H, s)， 7.74-7.59 (6H, m), 5.77(1H, s) 3.47(2H, t, J=6.0Hz), 3.37(2H, s), 3.19(2H, q, J=7.2Hz), 3.16-2.92 (6H, m), 2.03-1.87 (6H, m), 1.06(3H, t, J=7.2Hz) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) :2929, 2563, 1743, 1332, 1125 マススペクトル（FAB) m/z 545 ( (M+H) \ フリー体） 元素分析値 （C29H32F6N207として） 計算値 C： 54. 89 ; H： 5. 08 ; F： 17. 96 ; N： 4. 41 実測値 C： 54. 65 ; H： 4. 82 ; F： 18. 57 ; N： 4. 46c (5b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one Oxalic acid salt 160 mg (0.29 reference o 1) of the compound produced in Example (5a) was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, oxalic acid 26 mg (0.29 dandelion ol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (145 mg, 78%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.87 (2H, s), 7.74-7.59 (6H, m), 5.77 (1H, s) 3.47 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.37 (2H, s), 3.19 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.16-2.92 (6H, m), 2.03-1.87 (6H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2Hz) Infrared absorption Spectrum max cm— 1 (KBr): 2929, 2563, 1743, 1332, 1125 Mass Spectrum (FAB) m / z 545 ( (M + H) \ free form) Elemental analysis (as C 29 H 32 F 6 N 2 0 7) Calculated C: 54. 89; H: 5. 08; F : 17.96; N: 4.41 found C: 54.65; H: 4.82; F: 18.57; N: 4.46 c
実施例 6 Example 6
5  Five
8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3- (2-メトキシ ェトキシメチル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-ォン及びそのフマル 酸塩 （例示化合物番号 1-146) (6a) 8- {3 - [ビス-（3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3- (2 -メ トキシエトキシメチル) -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（3a)で製造した 8- { 3 - [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 300mg(0. 58mniol)及び 2 -メトキシェトキシメチルクロリド 80 l (0. 70mmol)を用いて、実施例（2a)と同様に 反応させ精製して、 標記化合物 165mg(47%)を得た。  8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxyethoxymethyl) -toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-o And its fumarate (Exemplified Compound No. 1-146) (6a) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxyethoxymethyl)- Toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl toloxa prepared in Example (3a) Reaction was carried out in the same manner as in Example (2a) using 300 mg (0.58 nmiol) of -3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and 80 l (0.70 mmol) of 2-methoxyethoxymethyl chloride. And purified to give 165 mg (47%) of the title compound.
(6b) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル)メトキシ]プロピル) -3- (2-メ トキシェトキシメチル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル 酸塩 実施例（6a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } -3- (2-メトキシェトキシメチル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカ ン- 2-オン 155mg(0. 26mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 30mg(0. 26mmo l)を 加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 149mg(80 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz， DMS0-d6) δ ppm: 7.77 (2Η, s), 7.71-7.58(6H, m), 6.6K2H, s), 5.74(1H, s), 4..64(2H, s)， 3.52-3.39 (6H, m), 3.38(2H, s); 3.24(3H, s), 2.49-2.37 (6H, m), 1.82-1.67 (6H, m) 赤外吸収スペクトル v max cur1 (KBr) :2928, 2493， 1757, 1330, 1123 マススペクトル（FAB) m/z 605 ((M+H)\ フリー体） 元素分析値 （C33H4。F6N209— 1/2H20として） 計算値 ： C : 54.17: H： 5.65; F： 15.58; N： 3.83 実測値 ： C : 54.16; H： 4.95; F： 14.18; N： 3.75。 (6b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl) -3- (2-methoxetoxymethyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decane-2-one fumarate 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxyethoxymethyl)-produced in Example (6a) 155 mg (0.26 mmol) of Toloxa-3,8-diazaspis [4,5] decan-2-one is dissolved in 3 ml of ethyl acetate, and 30 mg (0.26 mmol) of fumaric acid is added. I left it. The precipitated crystals were collected by filtration to give 149 mg (80) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.77 (2Η, s), 7.71-7.58 (6H, m), 6.6K2H, s), 5.74 (1H, s), 4..64 (2H , s), 3.52-3.39 (6H, m), 3.38 (2H, s) ; 3.24 (3H, s), 2.49-2.37 (6H, m), 1.82-1.67 (6H, m) Infrared absorption spectrum v max cur 1 (KBr): 2928, 2493, 1757, 1330, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 605 ((M + H) \ free form) Elemental analysis (C 33 H 4 .F 6 N 2 0 9 — 1 / 2H 2 0) calculated value: C: 54.17: H: 5.65 ; F: 15.58; N: 3.83 Found: C: 54.16; H: 4.95 ; F: 14.18; N: 3.75.
実施例 7 Example 7
8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル卜 3-(4-ク口口- べンジルォキシメチル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-オン及びその フマル酸塩 （例示化合物番号 1-158) 8- {3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl 3- (4-c-mouth-benzyloxymethyl) -toxa-3,8-diazaspi-mouth [4, 5] Decan-2-one and its fumarate salt (Exemplary Compound No. 1-158)
(7a) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル) -3- (4-ク ロロベンジルォキシメチル） -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（3a)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }- 1-ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 300mg(0.58mmol)及び 4 -クロロベンジルクロロメチルエーテル 122nig(0.64mmol)を用いて、実施例（2a)と同 様に反応させ精製して、 標記化合物 175mg(45%)を得た。 (7a) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl) -3- (4-chlorobenzyloxymethyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4, 5] Decan-2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -1-oxa-3,8-diazaspiro [4, produced in Example (3a) 5] Using 300 mg (0.58 mmol) of decane-2-one and 122 nig (0.64 mmol) of 4-chlorobenzylchloromethyl ether, purify by reacting in the same manner as in Example (2a) to obtain 175 mg (45% ).
(7b) 8-{3-[ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3- (4-ク 口口-ベンジルォキシメチル) -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（7a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル卜 3- (4-ク口口-ベンジルォキシメチル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 160mg(0.24mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 28mg(0.24m mol)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶 として 112mg (60 )得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm:7.79(2H, s), 7.77-7.58 (6H, m), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 7.36(2H, d， J=8.4Hz), 6.6K2H, s)， 5.74(1H, s), 4.72(2H, s)， 4.47C2H, s), 3.46(2H, d, J=6.2Hz), 3.37(2H, s), 2.47-2.35 (6 H, m), 1.80-1.62 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnr1 (KBr) :2930, 2492, 1759, 1330, 1124 マススペクトル（FAB) m/z 671 ((M+H)+、 フリー体） 元素分析値 （C37H37C1F6N208-1/2H,0として) 計算値 C： 55.82; H： 4.81; C1： 4.45; F： 14.32; N： 3.52 実測値 C： 55.81; H： 4.43; C1： 4.46; F： 14.12; N： 3.42c (7b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (4-c-mouth-benzyloxymethyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4 , 5] Decan-2-one fumarate 8- (3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl] 3- (4-octanol-benzyloxymethyl) -toxa-3, prepared in Example (7a) 160 mg (0.24 mmol) of 8-diazaspiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 28 mg (0.24 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 112 mg (60) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.79 (2H, s), 7.77-7.58 (6H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.6K2H, s), 5.74 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.47C2H, s), 3.46 (2H, d, J = 6.2Hz), 3.37 (2H, s), 2.47-2.35 (6 H, m), 1.80-1.62 (6H, m) Infrared absorption spectrum max cnr 1 (KBr): 2930, 2492, 1759, 1330, 1124 Mass spectrum (FAB) m / z 671 (( M + H) +, free form) elemental analysis (as C 37 H 37 C1F 6 N 2 0 8 -1 / 2H, 0) calculated C: 55.82; H: 4.81; C1: 4.45; F: 14.32; N : 3.52 found C: 55.81; H: 4.43; C1: 4.46; F: 14.12; N: 3.42 c
実施例 8 Example 8
8 - {3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -卜リフルォロメチルフエ二レ）メ卜キシ]プロピル） -3- (2-メトキシェトキシメチル)-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン &びそのシユウ酸塩 （例示化合物番号卜 312) (8a)8- {3-[(3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プ 口ピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 参考例 4で製造した 3- [ (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル） メトキシ]プロパノール 300m g (0.89i iol)をジクロロメタン 3mlに溶解し、 氷冷下 トリェチルァミン 187 1 (1.34mmol) びメタンスルフォニルク口リド 90 1 (1.16m mol)を加えた。 氷冷下 30分撹拌後、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。得られたメタンスルホン酸- {3 - [3: -シァノフエニル] (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ}プロピル }エステル 370ing(0. 89mmol)を N, N-ジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、参考例 1で製造した 1 -ォキサ -3, 8 -ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2-オン塩酸塩 207mg(l . 07 mmol)、炭酸力リ ゥム 247mg(l . 87删 ol)及び沃化カリゥム 15mg (0. 09mmo l)を加え 100°Cにて 10時間撹 拌した。反応終了後、室温に戻し反応液を水にあけ、酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；メタ ノール：ジクロロメタン =5： 95)にて精製し、 標記化合物 283mg(67«を得た。 8-{3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl) -3- (2-methoxyethoxymethyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decan-2-one and its oxalate (Exemplified Compound No. 312) (8a) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl Mouth Pyrtoloxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propanol prepared in Reference Example 4 g (0.89i iol) was dissolved in 3 ml of dichloromethane, and under ice-cooling, triethylamine 187 1 (1.34 mmol) and methanesulfonyl clink 901 1 mol) was added. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was washed with water and saturated saline in this order. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the obtained methanesulfonic acid- {3- [3 : -cyanophenyl] (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy} propyl} ester 370ing (0.89 mmol) in 5 ml of N, N-dimethylacetamide Then, 207 mg (l. 07 mmol) of 1-oxa-3,8-diazspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1, 247 mg (l. And 15 mg (0.09 mmol) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 10 hours. After completion of the reaction, the temperature was returned to room temperature, the reaction solution was poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash chromatography (developing solvent; methanol: dichloromethane = 5: 95) to obtain 283 mg (67%) of the title compound.
(8b) 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プ 口ピル卜 3- (2-メトキシェトキシメチル) - 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 実施例（8a)で製造した 8- {3- [ (3-シァノフエニル） (3 ' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 300mg (0. 63匪 ol)及び 2-メトキシェトキシメチルクロリド l lO w 1 (0. 95mmol)を用いて、実 施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 283mg (67%)を得た。 (8b) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl 3- (2-methoxyethoxymethyl) -l-oxa-3,8 Diazaspiro [4,5] decane-2-one 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyltetraxoxa-3, produced in Example (8a) Same as in Example (2a) using 300 mg (0.63 marl ol) of 8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and 0.95 mmol of 2-methoxyethoxymethyl chloride lOw 1 And 283 mg (67%) of the title compound was obtained.
(8c) 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プ 口ピル } -3- (2-メトキシェトキシメチル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2 -オン シユウ酸塩 実施例（8b)で製造した 8- {3- [ (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル卜 3- (2-メトキシェトキシメチル) -卜ォキサ -3， 8-ジァザ スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 270mg(0. 48mmo l)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 4 3mg (0. 48誦 ol)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物 を白色結晶として 188mg (60¾)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz， DMS0-d6) δ ppm:7.94(1H, s)， 7.79-7.72 (4H, m), 7.67-7.56 (3H, m), 5.71 (1H, s) 4.66 (2H, s), 3.53 (2H, d, J=4.0Hz) , 3.49- 3.42C6H, m), 3.25(3H, s), 3.19— 2.93 (6H， m), 2.06-1.88(6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) :2928, 2496, 1757, 1329, 1122 マススペクトル（FAB) m/z 562 ((M+H) フリー体） 元素分析値 （C31H36F3N309— 1/2H20として） 計算値 ： C : 56.36; H： 5.65; F： 8.63; N： 6.36 実測値 ： C : 56.51; H： 5.41; F： 8.79; N： 6.34。 (8c) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxyethoxymethyl) -toxa-3,8 Diazaspirate [4,5] decane-2-one oxalate 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl tris produced in Example (8b) -(2-Methoxyethoxymethyl) -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 270 mg (0.48 mmol) is dissolved in 3 ml of ethyl acetate, and oxalic acid 4 3 mg (0 48 ol) and left at room temperature overnight. The precipitated crystals are collected by filtration to give the title compound Was obtained as white crystals (188 mg, 60 °). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.94 (1H, s), 7.79-7.72 (4H, m), 7.67-7.56 (3H, m), 5.71 (1H, s) 4.66 (2H, s), 3.53 (2H, d, J = 4.0Hz), 3.49- 3.42C6H, m), 3.25 (3H, s), 3.19- 2.93 (6H, m), 2.06-1.88 (6H, m) Infrared absorption Mass spectrum max cm— 1 (KBr): 2928, 2496, 1757, 1329, 1122 Mass spectrum (FAB) m / z 562 ((M + H) free form) Elemental analysis (C 31 H 36 F 3 N 3 0 9 — 1 / 2H 20 ) Calculated: C: 56.36; H: 5.65; F: 8.63; N: 6.36 Found: C: 56.51; H: 5.41; F: 8.79; N: 6.34.
実施例 9 Example 9
8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3， -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル } - 3-ベンジルォキシメチル-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン及びそ のフマル酸塩 （例示化合物番号 1-310) (9a)8-{3- [(3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プ 口ピル }-3-ベンジルォキシメチル- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -才 ン 実施例（8a)で製造した 8- {3-[(3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル } -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-オン 200mg (0.42mmol)及びべンジルクロロメチルエーテル 70 1(0.51誦01)を用ぃて、 実施例 (2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 165mg(66%)を得た。 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3, -trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl}-3-benzyloxymethyl-toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane- 2-one and its fumarate (Exemplified Compound No. 1-310) (9a) 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl}- 3-benzyloxymethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-year-old 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3′-) produced in Example (8a). Trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-dazaspi-mouth [4,5] decane-2-one 200 mg (0.42 mmol) and benzylchloromethyl ether 701 (0.51 recited 01) The reaction was carried out in the same manner as in Example (2a) and purified to obtain 165 mg (66%) of the title compound.
(9b) 8-{3-[ (3-シァノフェニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プ 口ピル } -3-ベンジルォキシメチル- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -才 ン フマル酸塩 実施例（9a)で製造した 8-{3- [(3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル } -3-ベンジルォキシメチル- 1 -ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン 160mg(0.27誦 ol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 31mg(0. 27匪 ol)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色 結晶として 87mg(47«得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d6) δ ppm:7.94(1H, s), 7.77-7.70 (4H, m), 7.66-7.55 (3H, m) , 7.37-7.27 (5H, m), 6.6K2H, s), 5.68(1H, s) 4.73(2H, s), 4.48C2H, s)， 3.45(2H, d, J=6.7Hz), 3.37(2H, s), 2.47-2.36 (6H, m), 1.7 9-1.62C6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) :2932, 2501, 1759, 1329, 1124 マススペクトル（FAB) m/z 594 ((M+H)\ フリー体） 元素分析値 （C37H38F3N308-H20として） 計算値 ： C: 61.07; H： 5.54; F： 7.83; N： 5.77 実測値 ： C: 60.89; H： 5.17; F： 7.94; N： 5.83。 (9b) 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] Mouth pill} -3-Benzyloxymethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-fumarate Fumarate 8- {3-[(3 -Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-Benzyloxymethyl-1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one 160mg (0.27 recitation ol) was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, fumaric acid (31 mg, 0.27 ol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, and 87 mg (47%) of the title compound was obtained as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.94 (1H, s), 7.77-7.70 (4H, m ), 7.66-7.55 (3H, m), 7.37-7.27 (5H, m), 6.6K2H, s), 5.68 (1H, s) 4.73 (2H, s), 4.48C2H, s), 3.45 (2H, d , J = 6.7Hz), 3.37 (2H, s), 2.47-2.36 (6H, m), 1.7 9-1.62C6H, m) Infrared absorption spectrum max cm- 1 (KBr): 2932, 2501, 1759, 1329, 1124 mass spectrum (FAB) m / z 594 ( (M + H) \ free form) elemental analysis (C 37 H 38 F 3 N 3 0 8 -H 2 0 ) calculated value: C: 61.07; H : 5.54; F: 7.83; N: 5.77 Found: C: 60.89; H: 5.17; F: 7.94; N: 5.83.
実施例 10 Example 10
3 -ェチル -8- {3- [(3-トリフルォロメチルフエニル）（3'-シァノフエニル）メトキシ] プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 (例示化合物番号 3-52) 3-Ethyl-8- {3-[(3-trifluoromethylphenyl) (3'-cyanophenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its Fumarate (Exemplified Compound No. 3-52)
(10a) 3-ェチル- 8- {3 - [(3-トリフルォロメチルフエニル） (3' -シァノフエニル） メトキシ]プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（8a)で製造した 8- {3- [ (3-シァソフェニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル } -1-ォキサ - 3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-オン 1030mg (2.17mmol) 及びよう化工チル 336 1 (4.2匪 ol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反 応させ精製して、 標記化合物 869mg(80 を得た。 (10a) 3-Ethyl-8- {3-[(3-trifluoromethylphenyl) (3'-cyanophenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- on 8- {3-[(3-Ciasophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -1-oxa prepared in Example (8a) [3,5] The same reaction as in Example (2a) was performed using 1030 mg (2.17 mmol) of decane-2-one and 4.23 ol (Iolka Chill), followed by purification to obtain 869 mg (80) of the title compound.
(10b) 3-ェチル- 8 - {3 - [ (3-トリフルォロメチルフェニル）（3 ' -シァノフエニル） メトキシ]プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン フマル酸 ¾. 実施例 (10a)で製造した 3-ェチル -8- {3- [ (3-トリフルォロメチルフエニル） (3， - シァノフエニル）メトキシ]プロピル } -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2- オン 469mg(0.95mmol)を酢酸ェチル 10mlに溶解し、フマル酸 108mg(0.95mmol)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 461mg (80«得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm:7.95 (1Η, s), 7.52-7.81 (7H, m), 6.60 (2H, s), 5.68(1H, s), 3.45(2H, t， J=5Hz)， 3.29(2H, s), 3.17( 2H, q, J=7Hz), 2.36-2.60 (8H, m), 1.65-1.86 (4H, m) , 1.05 (3H, t, J-7Hz) 赤外吸収スペクトル リ max cm—' (KBr)： 1751, 1330, 1165, 1123, 1074 マススぺクトル（FAB) m/z 502 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C31H34F3N307-0.5H20として） 計算値 ： C : 59.44; H： 5.63; N： 6.71 実測値 ： C： 59.17; H： 5.43; N： 6.40。 (10b) 3-Ethyl-8- {3-[(3-trifluoromethylphenyl) (3'-cyanophenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Fumaric acid I. 3-Ethyl-8- {3-[(3-trifluoromethylphenyl) (3, -cyanophenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-produced in Example (10a) 469 mg (0.95 mmol) of diazaspiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 108 mg (0.95 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 461 mg (80%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm: 7.95 (1Η, s), 7.52-7.81 (7H, m ), 6.60 (2H, s), 5.68 (1H, s), 3.45 (2H, t, J = 5Hz), 3.29 (2H, s), 3.17 (2H, q, J = 7Hz), 2.36-2.60 (8H , m), 1.65-1.86 (4H, m), 1.05 (3H, t, J-7Hz) Infrared absorption spectrum max cm— '(KBr): 1751, 1330, 1165, 1123, 1074 Mass spectrum (FAB ) m / z 502 ((M + H) +, free form) elemental analysis (C 31 H 34 F 3 N 3 0 7 -0.5H 2 0 ) calculated value: C: 59.44; H: 5.63 ; N: 6.71 found: C: 59.17; H: 5.43; N: 6.40.
実施例 11 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルスルフ ォニルメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン及びそのフマル酸 塩 （例示化合物番号ト 141) Example 11 8- {2- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfonylmethyl-toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one and the like Fumaric acid salt (Exemplary Compound No. 141)
(11 a) 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチル スルフォニルメチル -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（2a)で製造した 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 0.4 g(0.711腿 ol)をアセトン/水（1/1) 8mlに溶 3解 2 し、 氷冷攪拌下、 ォキソン 0.44g(0, 71 lmmol)を加え、 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸エヂルで抽 出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶 出溶媒：塩化メチレン/メタノール =10/1)により精製して、 標記化合物 0.145 g (収 率 34.3%)を油状物質として得た。 (11a) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfonylmethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- ON 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] produced in Example (2a) ] Decan-2-one 0.4 g (0.711 t ol) was dissolved in 8 ml of acetone / water (1/1) 3 and dissolved, and under ice-cooling and stirring, 0.44 g (0,71 lmmol) of oxone was added, followed by stirring for 1 hour. did. After the reaction was completed, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 10/1) to obtain 0.145 g (yield: 34.3%) of the title compound as an oil.
(11 b) 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]ェチル } -3-メチル スルフォニルメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸 塩 実施例（11a)で製造した 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -3-メチルスルフォニルメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2 -オン 0.145g(0.244mmol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 フマル酸 0.028g(0.244mmol) を加え一晩放置した。 析出した結晶をろ取することにより標記化合物 0.079g(45. 7¾)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD30D) <5 ppm ： 7.76-7.54 (m, 8H)， 5.73(s, 1H), 4.66(s, 2H), 3.79(t, 2H, J = 5.34 Hz), 3.73(s, 2H), 3.33-3.21 (m, 8H), 2. 99 (s, 3H), 2.20-2.03(m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—' (KBr)： 1756, 1435, 1331, 1166, 1126, 1073, 983 マススペクトル (FAB) m/z 595 ( (M+H) \ フリー体）, (11 b) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfonylmethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- On fumaric acid salt 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfonylmethyl-1-oxa-3,8-dazaspire prepared in Example (11a) 0.145 g (0.244 mmol) of mouth [4,5] decane-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.028 g (0.244 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.079 g (45.7%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) < 5 ppm: 7.76-7.54 (m, 8H), 5.73 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.34 Hz), 3.73 (s, 2H), 3.33-3.21 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm— '(KBr): 1756, 1435, 1331, 1166, 1126, 1073, 983 mass spectrum (FAB) m / z 595 ((M + H) \ free form),
実施例 12 Example 12
8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルスルフ ィニルメチル- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン及びそのフマル酸 塩 （例示化合物番号 1-137) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfinylmethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Acid salt (Exemplary Compound No. 1-137)
(12a) 8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } _3-メチル スルフィニルメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 実施例（2a)で製造した 8- { 2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン 0. 4 g(0. 711mmol)をアセトン/水（l/l) 4mlに溶解し、 氷冷攪拌下、 ォキソン 0. 219g(0. 3 56mmol)を加え、 30分間攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン /メ夕ノ一ル =50/1)により精製して、 標記化合物 0. 156 g (収率 38. 0%)を油状物質として得た。 (12a) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} _3-methylsulfinylmethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] produced in Example (2a) ] Decan-2-one 0.4 g (0.711 mmol) was dissolved in acetone / water (l / l) 4 ml, and under ice-cooled stirring, 0.219 g (0.356 mmol) of oxone was added and stirred for 30 minutes. did. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel chromatography (elution solvent: methylene chloride / methyl alcohol = 50/1) to obtain 0.156 g (yield: 38.0%) of the title compound as an oil.
(12b) 8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル)メトキシ]ェチル } -3-メチル スルフィ二ルメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸 塩 実施例（12a)で製造した 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル卜 3-メチルスルフィニルメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -オン 0. 156g(0. 270mmol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 フマル酸 0. 031g(0. 270画 ol) を加え一晩放置した。 析出した結晶をろ取することにより標記化合物 0. 090g(48. 1%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD30D) δ ppm ： 7.76-7.54 (m, 8H)， 5.72(s, 1H)， 4.57(d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.43(d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.78(t, 2H， J - 5.16 Hz), 3.71(q, 2H, J = 8.71 Hz), 3.22(t, 4H， J = 5.16 Hz), 3.15-3.04 (m, 2 H), 2.67(s, 3H), 2.24-2.01 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (KBr)： 1750, 1435, 1331, 1259, 1166， 1124, 1073, 983 マススペクトル（FAB) m/z 579 ((M+H)\ フリー体）。 (12b) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfinylmethyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2- On fumaric acid salt 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3-methylsulfinylmethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (12a) 0.156 g (0.270 mmol) of 4,5] decane-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.031 g of fumaric acid (0.270 mmol) was added, and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitated compound was collected by filtration to give 0.090 g of the title compound (48. 1%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.76-7.54 (m, 8H), 5.72 (s, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.78 (t, 2H, J-5.16 Hz), 3.71 (q, 2H, J = 8.71 Hz), 3.22 (t, 4H, J = 5.16 Hz), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.24-2.01 (m, 4H) Infrared absorption spectrum vmax cm " 1 (KBr): 1750, 1435, 1331, 1259, 1166, 1124, 1073, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 579 ((M + H) \ free form).
実施例 13 Example 13
3-メチル- 8- {2- [ビス-（4-フルォ口フエニル）メトキシ]ェチル }-卜ォキサ -3, 8-ジ ァザスピロ [4, 5]デカン -2-ォン及びそのシユウ酸塩 （例示化合物番号 3-9) 3-methyl-8- {2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalate ( Exemplified compound number 3-9)
(13a) 8- [2-ビス（4-フルオロフェニル）メトキシェチル] -卜ォキサ -3， 8-ジァザス ピロ [4.5]デカン- 2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン塩酸塩 800 m g (4.15 mmol)及び参考例 5で製造したビス（4-フルオロフェニル）メチル 2-クロ 口ェチル エーテル 1.29 g(4.56 mmol)を用いて、 実施例（la)と同様に反応させ精 製して、 標記化合物 1.24 g (74 %)を得た。 (13a) 8- [2-Bis (4-fluorophenyl) methoxyethyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one Toxa-3,8-diazaspiro prepared in Reference Example 1 4.5] Using 800 mg (4.15 mmol) of decane-2-one hydrochloride and 1.29 g (4.56 mmol) of bis (4-fluorophenyl) methyl 2-chloroethyl ether produced in Reference Example 5, the working example (la The reaction was purified in the same manner as in) to obtain 1.24 g (74%) of the title compound.
(13b) 3-メチル -8- {2- [ビス- (4-フルォ口フエニル）メトキシ]ェチル } -卜ォキサ - 3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（13a)で製造した 8- {2- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル } -卜 ォキサ - 3, 8—ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 118mg (0.29mmol)及びよう化メチル 20 l(0.32minol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 75 mg(60%)を得た。 (13b) 3-methyl-8- {2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -toxa-3,8-diazaspis [4,5] decane-2-one Example (13a ))-{2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 118 mg (0.29 mmol) and methyl iodide Using 20 l (0.32 minol), the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (2a). mg (60%) was obtained.
(13c) 3-メチル -8- {2- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル } -卜ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン シユウ酸塩 実施例（ 13b)で製造した 3-メチル -8- {2- [ビス—（4-フルオロフェニル）メトキシ] ェチル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 75mg(0.18讓01)を酢酸ェ チル 5mlに溶解し、 シユウ酸 16mg(0.18mmol)を加え、 室温で一晚放置した。 析出し た結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 74mg (80%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.34-7.46 (4Η, m), 7.12-7.25 (4H， m), 5.56(1H, s), 3.62(2H, t, J=5Hz), 3.35 (2H, s)， 2.92-3.38 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.50(2H, t), 1.86-2.03 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr)： 1754, 1603, 1507, 1408, マススぺクトル（FAB) m/z 417 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C25HMF2N207) 計算値 ： C : 59.28; H： 5.57; N： 5.53 実測値 ： C : 58.52; H： 5.34; N: 5.48。 (13c) 3-methyl-8- {2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one oxalate 3-methyl-8- {2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl toloxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 75 mg (0.18 ) Was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 16 mg (0.18 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for one hour. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (74 mg, 80%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.34-7.46 (4Η, m), 7.12-7.25 (4H, m), 5.56 (1H, s), 3.62 (2H, t, J = 5Hz) , 3.35 (2H, s), 2.92-3.38 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.50 (2H, t), 1.86-2.03 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (KBr) : 1754, 1603, 1507, 1408, Masusu Bae spectrum (FAB) m / z 417 ( (M + H) +, free form) elemental analysis (C 25 H M F 2 N 2 0 7) calculated: C: 59.28; H: 5.57; N: 5.53 found: C: 58.52; H: 5.34; N: 5.48.
実施例 14 Example 14
8-{2-[ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル } -スピロ [ (8-ァザビシクロ [3.2· 1]オクタン）- 3,5' -ォキサゾリジン]- 2'-オン （例示化合物番号卜 91) 参考例 10で製造したスピロ [(8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン） -3， 5' -ォキサゾ リジン] -2'-オン 103mg (0.47mmol)及び参考例 5で製造したビス（4-フルオロフェニ ル）メチル 2-クロ口ェチル エーテル 133mg(0.47m )l)を用いて、実施例（la)と同 様に反応させ精製して、 110mg(55%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.19-7.48 (4H, m), 6.96-7.10 (4H, m), 5.33(1H, s), 5.30(1H, s), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.18— 3.54 (4H, m) , 2.63 (2H, t, J=5Hz), 1.84-2.22 (8H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm— 1 (KBr)： 1740, 1508, 1260, 1222, 1079 マススペクトル (FAB) m/z 429 ((M+H)\ フリー体）。 8- {2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -spiro [(8-azabicyclo [3.2 • 1] octane) -3,5'-oxazolidin] -2'-one (Exemplified Compound No. 91 ) 103 mg (0.47 mmol) of spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5'-oxazolidin] -2'-one produced in Reference Example 10 and bis (4- Fluorophenyl) methyl 2-chloroethyl ether 133 mg (0.47 m 2) And purified to give 110 mg (55%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.19-7.48 (4H, m), 6.96-7.10 (4H, m), 5.33 (1H, s), 5.30 (1H, s), 3.54 (2H , t, J = 6Hz), 3.18—3.54 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 5Hz), 1.84-2.22 (8H, m) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1740 , 1508, 1260, 1222, 1079 Mass spectrum (FAB) m / z 429 ((M + H) \ free form).
実施例 15 Example 15
8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -スピロ [ (8-ァザ ビシクロ [3.2.1]オクタン）- 3,5' -ォキサゾリジン]- 2'-オン （例示化合物番号卜 1 79) 参考例 10で製造したスピロ [(8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン） -3, 5' -ォキサゾ リジン] -2'-オン 1240 mg (1.32mmol)及び参考例 2で製造したビス（3-トリフルォロ メチルフエニル）メチル 2-クロ口ェチル エーテル 600mg(1.32 iol)を用いて、実 施例（la)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 622mg(49%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) 6 ppm ： 7.67-7.42 (m, 8H), 5.46 (s, 1H), 5.12(s, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2. 24-1.81 (m, 8H) 赤外吸収スペクトル レ max cnr1 (CDC13) :. 1750， 1489, 1449, 1420, 1331 マススペクトル (FAB) m/z 529 ((M + H)+、 フリー体）。 8- {2- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5'-oxazolidin] -2'- ON (Exemplified Compound No. 1 179) Spiro [(8-azabisic mouth [3.2.1] octane) -3,5'-oxazolidin] -2240-mg (1.32 mmol) and spiro prepared in Reference Example 10 The same reaction as in Example (la) was carried out using 600 mg (1.32 iol) of bis (3-trifluoromethylphenyl) methyl 2-chloroethyl ether produced in Reference Example 2 and purified to obtain 622 mg (49% ). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) 6 ppm: 7.67-7.42 (m, 8H), 5.46 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.36-3.20 ( m, 4H), 2.73-2.58 (m , 2H), 2. 24-1.81 (m, 8H) IR absorption spectrum Les max cnr 1 (CDC1 3): . 1750, 1489, 1449, 1420, 1331 mass spectrum ( FAB) m / z 529 ((M + H) +, free form).
実施例 16 Example 16
8-{3-[(3-シァノフエニル）（3'_トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル） -3-メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピ [4， 5]デカン -2-オン及びそのシユウ酸塩 (例示化合物番号 3-5D) 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3'_trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl) -3-Methyl-1-oxa-3,8-dazaspir [4,5] decane-2-one and its oxalate salt (Exemplary Compound No. 3-5D)
(16a) 8 - {3 - [ (3-シァノフエニル） (3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } -3-メチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-ォン 参考例 4で製造した 3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエニル） メトキシ]プロパノ一ル 300mg (0. 90mmo 1)をジクロロメタン 3m 1に溶解し、 氷冷下ト リエチルァミン 188 1 (1. 35iM0 l)及びメタンスルフォニルクロリド 90 1 (1. 17mm o l) を加えた。 氷冷下 3 0分撹拌後、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 有機層を 硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 '得られたメタンスルホン酸- {3 - [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }エス テル 372mg(0. 90mmol)をジメチルァセトアミド 5 mlに溶解し、 参考例 6で製造した 3 -メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン塩酸塩 222mg(l . 07匪 ol)、 炭酸カリウム 248mg (1. 80mmol) 及び沃化カリウム 15mg (0. OlmmoU を加え 100°Cに て 6時間撹拌した。 反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて 2回 抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー （展開 溶媒；メタノール：ジクロロメタン = 5 ： 9 5 ) にて精製し、 標記化合物 246mg(5 6¾)を得た。 (16a) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methyl-1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane 2- [3-((3-Cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] propanol (300 mg, 0.90 mmo 1) produced in Reference Example 4 was dissolved in dichloromethane (3 ml). Under ice-cooling, triethylamine 188 1 (1.35 μmol) and methanesulfonyl chloride 901 (1.17 mmol) were added. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was washed successively with water and saturated saline. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. 372 mg (0.90 mmol) of the obtained methanesulfonic acid- {3-[(3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} ester was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide. The 3-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 6 was 222 mg (1.07 marl), potassium carbonate 248 mg (1.80 mmol) and 15 mg of potassium iodide (0. OlmmoU was added and the mixture was stirred for 6 hours at 100 ° C. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled to room temperature, poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash chromatography (developing solvent; methanol: dichloromethane = 5: 95) to give 246 mg of the title compound. (56¾) was obtained.
(16b) 8- {3- [ (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } -3-メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-ォン シユウ酸 (16b) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methyl-1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane -2-benzoic acid
実施例（16a)で製造した 8-{3- [ (3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル卜 3-メチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2- オン 240mg(0. 49mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 44mg(0. 49匪 o l)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 235mg (82%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) 6 ppni:7.94(2H, m), 7.79-7.56 (6H, m), 5.70(1H, s), 3.52-3. 0 (2H, m)， 3.36(2H, s), 3.22-2.91 (6H, m), 2.75(3H, s)， 2.03-1.86 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr) :2501, 1756, 1405, 1329, 1121 マススペクトル（FAB) m/z 488 ((MIH)\ フリー体） 元素分析値 （C28H3。F3N307として） 計算値 C： 58.23; H： 5.24; F： 9.87; N： 7.28 実測値 C： 58.00; H： 5.13; F： 9.89; N： 6.67。 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl 3-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4, produced in Example (16a) 5] 240 mg (0.49 mmol) of decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 44 mg of oxalic acid (0.49 ol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 235 mg (82%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) 6 ppni:. 7.94 (2H, m), 7.79-7.56 (6H, m), 5.70 (1H, s), 3.52-3 0 (2H, m), 3.36 (2H, s), 3.22-2.91 (6H, m), 2.75 (3H, s), 2.03-1.86 (6H, m) Infrared absorption spectrum max max cnf 1 (KBr): 2501, 1756, 1405, 1329, 1121 mass spectrum (FAB) m / z 488 ( (MIH) \ free form) elemental analysis (as C 28 H 3 .F 3 N 3 0 7) calculated C: 58.23; H: 5.24; F: 9.87; N : 7.28 found C: 58.00; H: 5.13; F: 9.89; N: 6.67.
実施例 17 Example 17
8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル卜 3-メチル-卜ォキ サ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 （例示化合物番号 3- 17) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3-methyl-oxo-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalic acid Salt (Exemplary Compound No. 3-17)
(17a)8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル }- 3-メチル -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン 参考例 2で製造したビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メチル 2-クロロェ チル エーテル 260mg(0.68誦 ol)をジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 参考例 6 で製造した 3-メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン塩酸塩 168mg (0.81誦 ol)、 炭酸カリウム 188mg (1.36画 1) 及び沃化カリウム 15mg (0.01誦 ol) を加え 100 にて 10時間撹拌した。反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ、 酢 酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸 ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマト グラフィー （展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン =5 ： 95) にて精製し、 標 記化合物 318mg(91%)を得た。 439 (17a) 8- {2- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl}-3-methyl-toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one 260 mg (0.68 rec. Ol) of bis- (3-trifluoromethylphenyl) methyl 2-chloroethyl ether prepared in Reference Example 2 was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, and the 3-methyl- Add 1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 168 mg (0.81 ol), potassium carbonate 188 mg (1.36 stroke 1) and potassium iodide 15 mg (0.01 ol) to 100 And stirred for 10 hours. After the completion of the reaction, the temperature was returned to room temperature, the reaction solution was poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash chromatography (developing solvent; methanol: dichloromethane = 5: 95) to obtain 318 mg (91%) of the title compound. 439
(17b)8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル卜 3-メチル -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（17a)で製造した 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -3-メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 310mg(0.60画 1)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 54mg(0.60mmol)を加え、 室温でー晚放置し た。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 311mg(85 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) 6 ppm:7.80 (2H, m), 7.73-7.60 (6H, m), 5.82(1H, s), 3.67(2H, t， J= 5.2Hz), 3.34 (2H, s)， 3.14-2.87 (6H, m), 2. 75 (3H, s)， 1.97-1.85 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max ciT1 (KBr) :2928, 2501, 1755, 1331, 1123 マススペクトル (FAB) m/z 517 ((M+H)\ フリー体） 元素分析値 （C27H28F6N207として） 計算値 ： C : 53.47: H： 4.65; F： 18.79; N： 4.62 実測値 ： C : 53.33: H： 4.54; F： 20.39; N： 4.63。 (17b) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3-methyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one oxalate 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane produced in Example (17a) 310 mg (0.60 fraction 1) of 2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 54 mg (0.60 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 311 mg (85) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS0-d 6 ) 6 ppm: 7.80 (2H, m), 7.73-7.60 (6H, m) , 5.82 (1H, s), 3.67 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.34 (2H, s), 3.14-2.87 (6H, m), 2.75 (3H, s), 1.97-1.85 (4H , m) Infrared absorption spectrum max ciT 1 (KBr): 2928, 2501, 1755, 1331, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 517 ((M + H) \ free form) Elemental analysis (C 27 H 28 F 6 N 2 0 7) calculated value: C: 53.47: H: 4.65 ; F: 18.79; N: 4.62 Found: C: 53.33: H: 4.54 ; F: 20.39; N: 4.63.
実施例 18 Example 18
3- (2—メトキシェチル）- 8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 （例 示化合物番号 3-23) 3- (2-Methoxyethyl) -8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyltoloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its Oxalate (Example Compound No. 3-23)
(18a)3-(2—メトキシェチル)- 8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メ トキシ]ェチル } -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（la)で製造した 8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ] ェチル卜 1-ォキサ - 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 158mg (0.31mmol) 及び 2 ーメトキシェチルブロミド 58 1(0.54随 ol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応さ せ精製して、 標記化合物 85mg(49 )を得た。 (18a) 3- (2-Methoxyethyl) -8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] produced in Example (la) Example 1 (2a) was prepared using 158 mg (0.31 mmol) of ethyl 1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and 0.51 of 2-methoxyethyl bromide. The reaction and purification were carried out in the same manner to obtain 85 mg (49) of the title compound.
(18b) 3- (2—メトキシェチル） -8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メ トキシ]ェチル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン シユウ酸塩 実施例（18a)で製造した 3- (2—メトキシェチル) -8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメ チルフエニル）メトキシ]ェチル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 85mg(0.15mmol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 シユウ酸 14mg(0.15MIO1)を加え、 室温 で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 77mg(78%) 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.60-7.80 (8Η, m), 5.82(1H, s), 3.68 (2H, t， J=5Hz), 3.46(2H, t, J=5Hz), 3.40(2H, s)， 3.3K2H, t， J=5H z), 3.25(3H, s), 2.90-3.25 (6H, m), 1.85-2.00 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr)： 1754, 1331, 1167, 1122 マススペクトル (FAB) m/z 561 ((M+H)+、 フリー体） 元素分析値 （C29H32F6N207) 計算値 ： C : 53.54; H： 4.96; N： 4.31 実測値 ： C : 53.44; H： 4.90; N： 4.24。 (18b) 3- (2-Methoxyethyl) -8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyltoloxa-3,8-diazaspi [4,5] decane- 2-Donoxalate 3- (2-methoxyethyl) -8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl-toloxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (18a) 85 mg (0.15 mmol) of [4,5] decan-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 14 mg of oxalic acid (0.15 MIO1) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (77 mg, 78%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.60-7.80 (8Η, m), 5.82 (1H, s), 3.68 (2H, t, J = 5Hz), 3.46 (2H, t, J = 5Hz), 3.40 (2H, s), 3.3K2H, t, J = 5Hz), 3.25 (3H, s), 2.90-3.25 (6H, m), 1.85-2.00 (4H, m) max cm— 1 (KBr): 1754, 1331, 1167, 1122 Mass spectrum (FAB) m / z 561 ((M + H) +, free form) Elemental analysis (C 29 H 32 F 6 N 2 0 7 ) Calculated: C: 53.54; H: 4.96; N: 4.31 Found: C: 53.44; H: 4.90; N: 4.24.
実施例 19 Example 19
8- {3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }-3-ェチル -卜ォキサ - 3, 8- ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 （例示化合物番号 3- 12) (19a) 8-{3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジ ァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-ォン 参考例 1で製造された卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン塩酸塩 86 mg (0.45腿 ol)及び参考例 7で製造されたビス（4-フルオロフェニル）メチル 3 -ク ロロプロピル エーテル 146 mg(0.49譲 ol)を用いて、実施例（la)と同様に反応さ せ精製して、 標記化合物 111 mg (60 %)を得た。 8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalate (Exemplified Compound No. 3-12) (19a) 8- {3- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyltetraxoxa-3,8-diazaspirate [4,5] decane-2-one Oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride 86 mg (0.45 tmol) and bis (4-fluorophenyl) methyl 3-chloropropyl ether 146 mg (0.49 mg) produced in Reference Example 7 ol) and purified in the same manner as in Example (la) to give 111 mg (60%) of the title compound.
(19b) 8- {3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }-3-ェチル -卜ォキ サ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（19a)で製造した 8-{3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル卜 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 0.15g(0.36匪 ol)、沃化テトラプチ ルアンモニゥム 13.3mg(0.036膽 1)及び沃化工チル 0.0432ml (0.54匪 ol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 83mg(51.8 を得た。 (19b) 8- {3- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one 8- (3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in 19a) 0.15 g (0.36 bandol) The reaction was carried out in the same manner as in Example (2a) using 13.3 mg (0.036 virgin) of tetrabutylammonium iodide and 0.0432 ml (0.54 ol) of iodide chill to purify, thereby obtaining 83 mg (51.8 of the title compound).
(19c) 8- {3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }-3-ェチル -卜ォキ サ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（19b)で製造した 8- {3- [ビス- (4-フルォ口フエニル）メトキシ]プロピル } - 3 -ェチル -1-ォキサ -3, 8 -ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 83mg(0.187關 ol)を酢酸 ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 17.8mg(0.187匪 ol)を加え、 室温でー晚放置した。 析 出した結晶を濾取し、 標記化合物 61mg(59.5%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.40-7.33 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 4H), 5.42(s, 1H), 3.61-3.30 (m, 3H), 3.45(s, 2H), 3.35- 3.20 (m， 8H), 2.18- 2.05(m, 6H)， 1.16 (t, 3H, J = 7.29 Hz) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr)： 1741, 1729, 1604, 1506, 1221 マススペクトル（FAB) m/z 445 ((M + H)\ フリー体）。 (19c) 8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-ethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one oxalate 8- {3- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3- 3-ethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (19b) 83 mg (0.187 mol) was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 17.8 mg of oxalic acid (0.187 marl) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 61 mg (59.5%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.40-7.33 (m, 4H), 7.09-7.01 (m, 4H), 5.42 (s, 1H), 3.61-3.30 (m, 3H), 3.45 ( s, 2H), 3.35- 3.20 (m, 8H), 2.18- 2.05 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J = 7.29 Hz) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1741, 1729 , 1604, 1506, 1221 Mass spectrum (FAB) m / z 445 ((M + H) \ free form).
実施例 20 Example 20
8 - {3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }- 3-メチルチオメチル -1 -ォ キサ- 3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩（例示化合物番号 1 -62) 8- {3- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalate ( (Exemplary compound number 1-62)
(20a) 8-{3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }-3 -メチルチオメチ ル-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 実施例（19a)で製造した 8- {3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル卜 1 -ォキサ - 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 0.15g(0.36讓 ol)、沃化テトラブチ ルアンモニゥム 13.3mg (0.036mmol) 及びクロロメチルメチルスルフイ ド 0.0453ml (0.54誦 ol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物 60mg(51. 8¾)を得た。 (20a) 8- {3- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Example (19a 8- (3- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl] 1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 0.15 g (0.36 alcohol), Using 13.3 mg (0.036 mmol) of tetrabutylammonium bromide and 0.0453 ml (0.54 cited ol) of chloromethyl methyl sulfide, the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (2a). Obtained.
(20b) 8-{3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル卜 3-メチルスルファ 二ルメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（20a)で製造した 8- {3- [ビス- (4-フルォ口フェニル）メトキシ]プロピル } - 3 -メチルスルファニルメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 60m g(0.126mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 11.3mg(0.126mmol)を加え、 室温 で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を無色結晶として 39mg(54.7%) 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.39-7.33 (m, 4H), 7.09-7.02 (m, 4H), 5.43(s, 1H), 4.42(s, 2H), 3.63-3.45 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 6H), 2.22- 2.05(m, 9H) 赤外吸収スペクトル リ max cnrに（KBr)： 1753, 1604， 1507, 1427, 1405, 1252, 1222 マススぺクトル（FAB) m/z 477 ((M + H )+、 フリー体）。 (20b) 8- {3- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl 3-methylsulfanylmethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one oxalate 8- {3- [bis- (4-fluoromethyl) methoxy] propyl} -3-methylsulfanylmethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- produced in (20a) 60 mg (0.126 mmol) of ON was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 11.3 mg (0.126 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as colorless crystals (39 mg, 54.7%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.39-7.33 (m, 4H), 7.09-7.02 (m, 4H), 5.43 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.63-3.45 ( m, 4H), 3.35-3.20 (m, 6H), 2.22- 2.05 (m, 9H) Infrared absorption spectrum max cnr (KBr): 1753, 1604, 1507, 1427, 1405, 1252, 1222 Mass spectrum (FAB) m / z 477 ((M + H) +, free form).
実施例 21 Example 21
8 - {2- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル }- 3-ェチル -卜ォキサ -3, 8-ジ ァザスピロ [4, 5]デカン- 2-ォン （例示化合物番号 3-11 ) 実施例（13a)で製造した 8-[2-ビス（4-フルオロフェニル）メトキシェチル] -卜ォ キサ- 3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン 0.15g(0.37mraol)、沃化テトラプチルァ ンモニゥム 13.8mg (0.037丽 ol) 及び沃化工チル 0.045ml (0.49画 ol)を用いて、 実施 例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 123mg(63. ）を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.52-7.25 (m, 6H)， 7.04-6.98 (m, 2H), 5.33(s， 1H), 3.56(t, 2H, J = 5.89 Hz), 3.32(q, 2H, J = 7.28 Hz), 3. 25(s, 2H), 2.71(t, 2H, J = 5.89 Hz), 2.62-2.55 (m, 4H), 1.95-1.72 (m, 4H), 1.15(t, 3H, J = 7.28 Hz) 赤外吸収スペクトル レ max cur1 (CDC13)： 1748, 1604, 1507, 1222 マススペクトル (FAB) m/z 431 ((M+H)\ フリー体）。 8- {2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl} -3-ethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one (exemplified compound number 3-11 ) 8- [2-Bis (4-fluorophenyl) methoxyethyl] -oxo-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one prepared in Example (13a) 0.15 g (0.37 mraol), iodide Using 13.8 mg (0.037 mol) of tetrabutylammonium and 0.045 ml (0.49 mol) of thiol iodide, the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (2a) to obtain 123 mg (63.) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.52-7.25 (m, 6H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 3.56 (t, 2H, J = 5.89 Hz), 3.32 (q, 2H, J = 7.28 Hz), 3.25 (s, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 5.89 Hz), 2.62-2.55 (m, 4H), 1.95-1.72 (m, 4H) , 1.15 (t, 3H, J = 7.28 Hz) infrared absorption spectrum Les max cur 1 (CDC1 3): 1748, 1604, 1507, 1222 mass spectrum (FAB) m / z 431 ( (M + H) \ free form ).
実施例 22 3-メチル -8- {3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル } -卜ォキサ -3,8- ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 （例示化合物番号 3- 10) Example 22 3-Methyl-8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalate ( Exemplary compound number 3-10)
(22a) 3-メチリレ -8-{3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル卜卜ォキ サ -3, 8-ジァザスピ !□ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（19a)で製造した 8- {3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル } - 卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 197mg (0.47nimol)及びよう化メチ ル 44 1 (0.71誦 ol)を用いて、 実施例 (2a)と同様に反応させ精製して、 122mg(60¾) を得た。 (22a) 3-Methylile-8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspi! □ [4,5] Decan-2-one 8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (19a) 197 mg (0.47nimol) The reaction was carried out in the same manner as in Example (2a) using methyl iodide 441 (0.71 ol) to obtain 122 mg (60 mg).
(22b) 3-メチル -8- {3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }-卜ォキ サ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（22 a)で製造した 3-メチル -8- {3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ] プロピル }- 1-ォキサ - 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 122mg(0.28画 1)を酢 酸ェチル 10mlに溶解し、 シユウ酸 26mg(0.28mmol)を加え、 室温でー晚放置した。 析 出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 95mg(6«)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.35-7.45 (4Η, m), 7.12-7.23 (4H, m), 5.51 (1H, s), 3.42(2H, t, J=5Hz), 3.38(2H, s)， 3.00-3.21 (4H, m), 2.76(3H, s), 2.50 (2H, t， J=5Hz), 1.90-2.10(6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnr1 (KBr)： 1748, 1604, 1505, 1440, 1408 マススペクトル（FAB) m/z431 ((M+H)\ フリー体） 元素分析値 （C24H28F2N203, 13/9C2H204) 計算値 ： C : 57.62; H： 5.55; N： 5.00 実測値 ： C : 57.78; H： 5.50; N： 4.59。 (22b) 3-Methyl-8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -oxo-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one oxalate 3-Methyl-8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (22a) 122 mg (0.28 fraction 1) was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 26 mg (0.28 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 95 mg (6%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.35-7.45 (4Η, m), 7.12-7.23 (4H, m), 5.51 (1H, s), 3.42 (2H, t, J = 5Hz) , 3.38 (2H, s), 3.00-3.21 (4H, m), 2.76 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 5Hz), 1.90-2.10 (6H, m) Infrared absorption spectrum max max cnr 1 (KBr): 1748, 1604 , 1505, 1440, 1408 mass spectrum (FAB) m / z431 (( M + H) \ free form) elemental analysis (C 24 H 28 F 2 N 2 0 3, 13 / 9C 2 H 2 0 4) calculated: C: 57.62; H: 5.55 ; N: 5.00 Found: C: 57.78; H: 5.50 ; N: 4.59.
実施例 23 Example 23
3-(2—メトキシェチル) -8-{3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル } - 1 -ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン及びそのシユウ酸塩（例示化合物番 号 3-16) 3- (2-methoxyethyl) -8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalic acid Salt (exemplified compound number (No. 3-16)
(23a) 3- (2—メトキシェチル) -8-{3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロ ピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 実施例（19a)で製造した 8- {3- [ビス-（4-フルォ口フエニル）メトキシ]プロピル } - 卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 225mg (0.54mmol)及び 2-メトキシ ェチルブロミド 56 1 (0.60mmol)を用いて、実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 50mg(20%)を得た。 (23a) 3- (2-Methoxyethyl) -8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyltoxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 225 mg (0.54 mmol) of 8- {3- [bis- (4-fluoromethyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in (19a) and Using 2-methoxyethyl bromide 561 (0.60 mmol), the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (2a) to obtain 50 mg (20%) of the title compound.
(23b)3-(2-メトキシェチル)- 8-{3- [ビス-（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロ ピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（23a)で製造した 3- (2—メトキシェチル) -8- {3- [ビス- (4-フルオロフェニ ル）メトキシ]プロピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 50mg(0.1 1腿 ol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 シユウ酸 9mg(0.11minol)を加え、 室温でー晚放置 した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 48mg(74%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz， D S0-d6) <5 ppm: 7.35-7.45 (4H, m), 7.12-7.20 (4H, m), 5.49(1H, s), 3.46(2H, t, J=5Hz), 3.36-3. 2 (5H, m), 3.3K2H, t, J =5Hz), 3.26(2H, s), 2.90-3.20 (6H, m) , 2.51 (2H, t, J=5Hz), 1.80-1.98(4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnr' (KBr)： 1746, 1728, 1506, 1221, 1117 マススぺクトル（FAB) m/z475 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C26H32F2N204.5/4C2H204) 計算値 ： C : 58.31; H： 5.92; N： 4.77 実測値 ： C : 58.60: H： 5.56; N： 4.75。 実施例 24 (23b) 3- (2-Methoxyethyl) -8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyltoxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one oxalic acid Salt 3- (2-Methoxyethyl) -8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyltoloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane prepared in Example (23a) -50 mg (0.1 mol) of 2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 9 mg (0.11 minol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (48 mg, 74%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, D S0-d 6 ) <5 ppm: 7.35-7.45 (4H, m), 7.12-7.20 (4H, m), 5.49 (1H, s), 3.46 (2H, t, J = 5Hz), 3.36-3.2 (5H, m), 3.3K2H, t, J = 5Hz), 3.26 (2H, s), 2.90-3.20 (6H, m), 2.51 (2H, t, J = 5Hz) , 1.80-1.98 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cnr '(KBr): 1746, 1728, 1506, 1221, 1117 Mass spectrum (FAB) m / z475 ((M + H) + , free form) elemental analysis (C 26 H 32 F 2 N 2 0 4 .5 / 4C 2 H 2 0 4) calculated: C: 58.31; H: 5.92 ; N: 4.77 Found: C: 58.60: H: 5.56 ; N : 4.75. Example 24
8 - {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3-メチル -1 -才 キサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩（例示化合物番号 3 -18) 8-{3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methyl-1 -year-old oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalic acid Salt (Exemplary Compound No. 3-18)
(24a) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }-3-メチ ル-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 実施例（19a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]プロピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 300mg(0.58國 ol)及 び沃化メチル 54 1 (0.87議 ol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 253mg(8 )を得た。 (24a) 8- {3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 300 mg of 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (19a) The same reaction as in Example (2a) was carried out and purified using 0.58 country ol) and methyl iodide 541 (0.87 ol) to obtain 253 mg (8) of the title compound.
(24b) 8-{3-[ビス-（3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3-メチ ル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（24a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }- 3-メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 240mg(0.45m mo 1)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 41mg(0.45誦 ol)を加え、 室温でー晚放置 した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 217 (77«得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.87 (2Η, s)， 7.74-7.59 (6H, m), 5.76 (1H, s) 3.47(2H, t, J= 5.8Hz), 3.36(2H, s), 3.21-2.89 (6H, m), 2.7 5 (3H, s), 2.00-1.87 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) :2926, 2505, 1755, 1330, 1123 マススペクトル（FAB) m/z 531 ((M+H)\ フリー体） 元素分析艟 (C28H30F6N207として） 計算値 ： C : 54.20; H： 4.87; F： 18.37; N： 4.51 実測値 ： C : 53.78; H： 4.68; F： 18.08; N: 4.51。 (24b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methyl-toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one 8- (3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] prepared in Example (24a) ] Decane-2-one (240 mg, 0.45 mmol) was dissolved in ethyl acetate (3 ml), oxalic acid (41 mg, 0.45 ol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration, and the title compound was obtained as white crystals of 217 (77 ° C. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm: 7.87 (2Η, s), 7.74-7.59 (6H, m ), 5.76 (1H, s) 3.47 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.36 (2H, s), 3.21-2.89 (6H, m), 2.75 (3H, s), 2.00-1.87 (6H, m) Infrared absorption spectrum d max cm— 1 (KBr): 2926, 2505, 1755, 1330, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 531 ((M + H) \ free form) Elemental analysis (C 28 H 30 F 6 N 2 0 7 ) Calculated: C: 54.20; H: 4.87; F: 18.37; N: 4.51 Found: C, 53.78; H, 4.68; F, 18.08; N, 4.51.
実施例 25 Example 25
8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル }-3- (フラン- 2-ィ ルカルポニル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン及びそのシユウ酸 塩 （例示化合物番号 1-169) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (furan-2-ylcarbonyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -One and its oxalic acid salt (Exemplary Compound No. 1-169)
(25a) 8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル卜 3- (フラ ン- 2-ィルカルポニル) -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン 実施例（la)で製造した 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 200mg(0.39mmol)及び 2 - フロイルクロリド 59 1(0.58匪 ol)を用いて、 実施例（lb)と同様に反応させ精製し て、 標記化合物 234mg(98¾を得た。 (25a) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3- (furan-2-ylcarbonyl) -1-oxa-3,8-diazaspirate [4,5 ] Decan-2-one 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] prepared in Example (la) ] 200 mg (0.39 mmol) of decane-2-one and 2-furoyl chloride 591 (0.58 ol) were reacted and purified in the same manner as in Example (lb) to obtain 234 mg (98%) of the title compound. .
(25b) 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3- (フラ ン -2-ィルカルポニル) -卜ォキサ _3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン シユウ 酸塩 実施例（25a)で製造した 8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -3- (フラン- 2-ィルカルポニル） -卜ォキサ- 3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-オン 220mg(0.37mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、シユウ酸 33mg(0.37mmol)を加え, 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 165mg (65%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8.00 (1Η, d, 】= 1.8Hz), 7.81 (2H， s), 7.74-7.61 (4H, m), 7.46(1H, d, J= 3.5Hz), 6.71 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 3.5Hz), 5.83(1H, s), 3.95(2H, s), 3.69(2H, t， J= 5.0Hz), 3.15-2.83(6H, m), 2.14- 1.96 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr) :2499, 1789, 1667, 1330， 1123 マススペクトル（FAB) m/z 597 ((M+H)\ フリー体） 元素分析値 （C31H28F6N209として） , 計算値 ： C : 54.23; H： 4.11; F： 16.60; N： 4.08 実測値 ： C： 53.85; H： 4.01; F： 16.37; N： 4.05。 (25b) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (furan-2-ylcarbonyl) -toxa_3,8-diazaspi [4,5] Decane-2-one oxalate 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} prepared in Example (25a)}-3- (furan-2-ylcarbonyl)- 220 mg (0.37 mmol) of oxa-3,8-diazaspis [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 33 mg (0.37 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 165 mg (65%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 8.00 (1Η, d, ] = 1.8Hz), 7.81 (2H, s), 7.74-7.61 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.71 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 3.5Hz), 5.83 (1H, s), 3.95 (2H, s), 3.69 (2H, t, J = 5.0Hz), 3.15-2.83 ( 6H, m), 2.14- 1.96 (4H, m) Infrared absorption spectrum max max cnf 1 (KBr): 2499, 1789, 1667, 1330, 1123 Mass Spectrum (FAB) m / z 597 ( (M + H) \ free form) Elemental analysis (as C 31 H 28 F 6 N 2 0 9), Calculated: C: 54.23; H: 4.11 ; F: 16.60 N: 4.08 Found: C: 53.85; H: 4.01; F: 16.37; N: 4.05.
実施例 26 Example 26
8 - {2- [ビス- (3, 4-ジフルオロフェニル）メトキシ]ェチル卜 3-ェチル -卜ォキサ -3, 8 -ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン （例示化合物番号 3-99) 8-{2- [bis- (3,4-difluorophenyl) methoxy] ethyl 3-ethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one (Exemplified Compound No. 3-99)
(26a) 8- {2- [ビス- (3, 4-ジフルオロフェニル）メトキシ]ェチル } -卜ォキサ -3, 8- ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン塩酸塩 150 m g (0.78匪 ol)及び参考例 8で製造した（3, 4-ジフルオロフェニル）フエニルメチル(26a) 8- {2- [bis- (3,4-difluorophenyl) methoxy] ethyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Toxoxa prepared in Reference Example 1 -3, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride 150 mg (0.78 ol) and (3,4-difluorophenyl) phenylmethyl prepared in Reference Example 8
2-クロ口ェチル エーテル 220 mg(0.78丽 ol)を用いて、実施例（la)と同様に反 応させ精製して、 標記化合物 232 mg (74%)を得た。 (26b) 8- {2- [ビス- (3, 4-ジフルオロフェニル）メトキシ]ェチル }-3-ェチル - 1 -ォ キサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（26a)で製造した 8-{2- [ビス- (3， 4-ジフルオロフェニル）メトキシ]ェチ ル }- 1-ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 0.20g(0.45睡 1)、沃化テトラ ブチルアンモニゥム 16.8mg (45.6μΐηο1) 及び沃化工チル 0.055ml (0.68mmol)を用い て、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 130mg(61.1¾)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3) δ ppm ： 7.15-6.95 (m, 6H)， 5.28(s, 1H)， 3.60(br s, 2H) , 3.32(q, 2H， J = 7.27 Hz), 3.27(s, 2H), 2.90-2.43 (m, 4H), 2.00-1.40 (m, 6H), 1.16(t, 3H, J = 7.27 Hz) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (CDC13)： 1749, 1611, 1515, 1434, 1279 マススペクトル (FAB) m/z 467 ((M+H)+, フリー体）。 The same reaction as in Example (la) was carried out and purified using 220 mg (0.78 mol) of 2-chloroethyl ether to obtain 232 mg (74%) of the title compound. (26b) 8- {2- [Bis- (3,4-difluorophenyl) methoxy] ethyl} -3-ethyl-1 -oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one 8- {2- [Bis- (3,4-difluorophenyl) methoxy] ethyl} -1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (26a) 0.20 g (0.45 sleep 1), 16.8 mg (45.6 μηο1) of tetrabutylammonium iodide and 0.055 ml (0.68 mmol) of thiol iodide were reacted and purified in the same manner as in Example (2a) to give the title compound 130 mg (61.1%) were obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.15-6.95 (m, 6H), 5.28 (s, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 7.27 Hz), 3.27 (s, 2H), 2.90-2.43 (m, 4H), 2.00-1.40 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J = 7.27 Hz) Infrared absorption spectrum vmax cm "1 (CDC1 3) : 1749, 1611, 1515, 1434, 1279 Mass spectrum (FAB) m / z 467 ( (M + H) +, free form).
実施例 27 8-{2- [ビス-（3, 4-ジフルオロフェニル）メトキシ]ェチル卜 3-メトキシメテル-卜ォ キサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン （例示化合物'番号 3-101) 実施例（26a)で製造した 8- {2- [ビス- (3, 4-ジフルオロフェニル）メトキシ]ェチ ル}-1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 0. 20g(0.45mmol),沃化テト ラブチルアンモニゥム 16.8mg (45.6μΐο1) 及びクロロメチルメチルエーテル 0· 052 ml(0.68mmol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 103mg (46.8¾)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) <5 ppm ： 7.21-6.95 (m, 6H), 5.28(s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.59(br s， 2H)， 3.39(s, 3H), 3.34(s, 2H), 2.91-2.49 (m, 4H), 2.05-1.40 (m, 6H) 赤外吸収スペクトル レ max cm— 1 (CDC13)： 1754, 1611, 1515, 1434, 1278 マススペクトル (FAB) m/z 483 ((M+H)+、 フリー体）。 Example 27 8- {2- [bis- (3,4-difluorophenyl) methoxy] ethyl 3-methoxymethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one (Exemplified compound ' No. 3-101) 8- {2- [bis- (3,4-difluorophenyl) methoxy] ethyl} -1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] produced in Example (26a) Using 0.20 g (0.45 mmol) of decane-2-one, 16.8 mg (45.6 μΐο1) of tetrabutylammonium iodide and 0.052 ml (0.68 mmol) of chloromethyl methyl ether, Example (2a) was used. The reaction was performed in the same manner and purified to obtain 103 mg (46.8%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) <5 ppm: 7.21-6.95 (m, 6H), 5.28 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.39 (s, 3H ), 3.34 (s, 2H) , 2.91-2.49 (m, 4H), 2.05-1.40 (m, 6H) infrared absorption spectrum Les max cm- 1 (CDC1 3): 1754, 1611, 1515, 1434, 1278 mass Spectrum (FAB) m / z 483 ((M + H) + , free form).
実施例 28 Example 28
8 - {2- [ビス-（3-シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチ ル} -3- (フラン -2-ィルカルポニル） -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2 -才 ン （例示化合物番号 1-305) 8-{2- [Bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (furan-2-ylcarbonyl) -toloxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-amine (Exemplified Compound No. 1-305)
(28a)8- {2- [ビス-（3-シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル } -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8- ァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン塩酸塩 204mg (1.06mmo 1 )及び参考例 9で製造した（3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフ ェニル)メチル 2-ク口口ェチルエーテル 300mg (0.88mmol)を用いて実施例（1 a)と同 様に反応させ精製して、 標記化合物 130mg(32%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC13) (5 ppm:7.69(1H, s), 7.60(1H, s)， 7.43 -5.59(6H, m), 5.34(1H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.34(2H， s), 2.7K2H, t, J = 5.7 Hz), 2.55-2.67 (4H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 1.75-1.84(2H, m) 赤外吸収スペクトルレ max cm"1 (KBr) :3268, 2923, 2330, 1750, 1328, 1126 マススぺクトル（FAB) m/z 460 ((M+H )+、 フリー体） 元素分析値 （C24H24F3N305として） 計算値 ： C : 62.74; H : 5.27; N： 9.15; F： 12.40 実測値 ： C : 62.52;. H： 5.08; N： 8.60; F： 12.340 (28a) 8- {2- [Bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl] -toloxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2 -on Toloxa-3,8-azaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 (204 mg, 1.06 mmol) and (3-cyanophenyl) (3'-trifluoro) produced in Reference Example 9 The reaction was carried out in the same manner as in Example (1a) using 300 mg (0.88 mmol) of (methylphenyl) methyl 2-cycloethyl ether and purified to obtain 130 mg (32%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) (5 ppm: 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.43 -5.59 (6H, m), 5.34 (1H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.34 (2H, s), 2.7K2H, t, J = 5.7 Hz), 2.55-2.67 (4H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m) Infrared absorption spectrum max cm " 1 (KBr): 3268, 2923, 2330, 1750, 1328, 1126 Mass spectrum (FAB) m / z 460 ((M + H) +, free form) Elemental analysis value (C 24 H 24 F 3 N 3 0 as 5) calculated: C: 62.74; H: 5.27 ; N: 9.15; F: 12.40 Found: C: 62.52 ;. H: 5.08 ; N: 8.60; F: 12.34 0
(28b) 8- {2- [ビス-（3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル } -3- (フラン -2-ィルカルポニル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカ ン- 2-オン 実施例（28a)で製造した 8- {2- [ビス-（3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチ ルフエニル）メトキシ]ェチル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 0. 100g(0.21 lmmol)、 n-ブチルリチウム（1.59規定） 0.20ml (0.317誦 ol)及び 2-テノィ ルクロリド 0.041ml (0.422匪 ol)を用いて、 実施例（lb)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 65.0mg(54.2 )を得た。 ' 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDCI3) δ ppm ： 7.66-7.41 (m, 10H), 6.58-6.5 7(m, 1H)， 5.41(s, 1H)， 3.92(s, 2H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.10-2.55 (m, 4H), 2. 32-1.61 (m, 8H) 1；51 赤外吸収スペクトル V max cnr1 (CDC13)： 1785, 1674, 1470, 1377, 1330, 1229, 1165, 1124 マススペクトル (FAB) m/z 568 ( (M+H) \ フリー体）。 (28b) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl] -3- (furan-2-ylcarbonyl) -toloxa-3,8 Diazaspi mouth [4,5] decan-2-one 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl] -toluoxa-3, produced in Example (28a) Using 8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 0.10 g (0.21 lmmol), n-butyllithium (1.59 regulation) 0.20 ml (0.317 recitation ol) and 2-tenol chloride 0.041 ml (0.422 marl ol) The reaction was purified in the same manner as in Example (lb) to give 65.0 mg (54.2) of the title compound. '' Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCI3) δ ppm: 7.66-7.41 (m, 10H), 6.58-6.5 7 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.61-3.47 ( m, 2H), 3.10-2.55 (m, 4H), 2. 32-1.61 (m, 8H) 1; 51 infrared absorption spectrum V max cnr 1 (CDC1 3) : 1785, 1674, 1470, 1377, 1330, 1229, 1165, 1124 Mass spectrum (FAB) m / z 568 ( (M + H) \ free form) .
実施例 29 Example 29
3 -ェチル -8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -1-ォキ サ- 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン及びそのシユウ酸塩 （例示化合物番号 3- 19) 3-Ethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and the like Oxalate (Exemplified Compound No. 3-19)
(29a) 3-ェチル - 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-ォン 実施例（25a)で製造した 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル卜卜ォキサ - 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 210mg (0. 42匪 ol)及びョ ゥ化工チル 67 // 1 (0. 84誦 ol)を用いて、実施例（2a)と同様に反応させ精製して、標 記化合物 196mg(88%)を得た。 (29a) 3-Ethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -toloxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one 210 mg of 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (25a) Using 0.42 bandol ol) and ョ 化工 チ ル 67 // 1 (0.84 ol), the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (2a) to obtain 196 mg (88%) of the title compound. Was.
(29b) 3-ェチル -8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メ卜キシ]ェチル } -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン シユウ酸塩 実施例（29a)で製造した 3-ェチル -8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル） メトキシ]ェチル卜卜ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ[4, 5]デカン-2-ォン19611^(0. 381111110 1)をメタノール 2 mlに溶解し、シユウ酸 33mg (0. 38誦 ol)、イソプロパノールを加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 180mg (79%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7. 60-7. 80 (8H, m) , 5. 83 (1H, s)， 3. 68 (2H, t, J=5Hz) , 3. 35 (2H, s) , 3. 18 (2H, q, J=7Hz)， 2. 90-3. 20 (4H, m) , 2.5K2H, t, J=5Hz), 1.87-2.00 (4H, m), 1.06(3H, t, J=7Hz) 赤外吸収スペクトル レ max cur1 (KBr)： 1755, 1331, 1167, 1123, 1074 マススペクトル（FAB) πι/ζ 531 ((Μ+Η)\ フリー体） 元素分析値 （C27H3flF6N207) 計算値 C： 54.20; H: 4.87; N： 4.51 実測値 C : 54.01; H: 4.61; ： 4.48。 (29b) 3-Ethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Oxalate 3-Ethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl toloxa prepared in Example (29a) -3,8-Diazaspiro [4,5] Decant-2-one 19611 ^ (0.381111110 1) was dissolved in 2 ml of methanol, and 33 mg of oxalic acid (0.38 ol) and isopropanol were added thereto. The mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (180 mg, 79%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm:. 7. 60-7 80 (8H, m), 5. 83 (1H, s), 3. 68 (2H, t, J = 5Hz), 3.35 (2H, s), 3.18 (2H, q, J = 7Hz), 2.90-3.20 (4H, m), 2.5K2H, t, J = 5Hz), 1.87-2.00 (4H, m), 1.06 (3H, t, J = 7Hz) Infrared absorption spectrum max cur 1 (KBr): 1755, 1331, 1167, 1123, 1074 Mass spectrum (FAB) πι / ζ 531 ((Μ + Η) \ free form) Elemental analysis (C 27 H 3fl F 6 N 2 0 7 ) Calculated C: 54.20; H: 4.87; N: 4.51 Observed C : 54.01; H: 4.61;: 4.48.
実施例 30 Example 30
8 - {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル } -3-メトキシメ チル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩（例示化 合物番号 3-22) 8-{3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methoxymethyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalic acid Salt (exemplified compound number 3-22)
(30a) 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル卜 3-メト キシメチル-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（3a)で製造した 8_ {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ] プロピル卜卜ォキサ -3,8-ジァザスピロ[4，5]デカン-2-ォン0.3(^(0.58111111101)、 沃 化テトラブチルアンモニゥム 21. Omg (58. Ιμΐηοΐ)及びクロロメチルメチルエーテル 0.13ml(1.74mmol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応させ精製して、 124mg(38.1¾) を得た。 (30a) 8- {3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl] 3-methoxymethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 8_ {3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 0.3 (^ (0.58111111101) produced in (3a) ), Tetrabutylammonium iodide 21.Omg (58.Ιμΐηοΐ) and 0.13 ml (1.74 mmol) of chloromethyl methyl ether were reacted and purified in the same manner as in Example (2a) to obtain 124 mg (38.1¾). ).
(30b) 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル卜 3-メト キシメチル-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（30a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }-3-メトキシメチル-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 124 mg(0.221mol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 シユウ酸 19.9mg(0.221mmol)を加え、室温 で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として 99mg(68.8%) 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD) <5 ppm ： 7.75-7.53 (m, 8H), 5.66(s, 1H), 4.87(s, 3H), 4.67 (s, 2H)， 3.64-3.47 (m, 6H), 3.38-3.21 (m, 4H), 2.25-2.08 (m, 6H) 赤外吸収スペクトル v max cm"1 (KBr)： 1759, 1617, 1435, 1404, 1332, 1280, 1256, 1166, 1123, 1093, 1074 マススペクトル（FAB) m/z 561 ((M+H)+、 フリー体）。 (30b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl] 3-methoxymethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one oxalic acid Salt 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methoxymethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] produced in Example (30a) Decane-2-one 124 mg (0.221 mol) was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 19.9 mg (0.221 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (99 mg, 68.8%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD 3 OD) <5 ppm: 7.75-7.53 (m, 8H), 5.66 (s, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.64-3.47 (m , 6H), 3.38-3.21 (m, 4H), 2.25-2.08 (m, 6H) Infrared absorption spectrum v max cm " 1 (KBr): 1759, 1617, 1435, 1404, 1332, 1280, 1256, 1166, 1123, 1093, 1074 Mass spectrum (FAB) m / z 561 ((M + H) +, free form).
実施例 31 Example 31
8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3-メチルチオ メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩（例示 化合物番号 1-148) (31a) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }- 3-メ チルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 実施例（ 3 a)で製造した 8-{3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル卜卜ォキサ - 3，8-ジァザスピロ [4,5]デカン-2-ォン0.3(^(0.58111111101)、 沃 化テトラブチルアンモニゥム 21. Omg (58. Ιμηιοΐ)及びクロロメチルメチルスルフィ ド 0.15ml (1.74隱 ol)を用いて、 実施例 （2a) と同様に反応させ精製して、 標記化合 物 222mg(66.3 )を得た。 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its oxalic acid Salt (exemplified compound number 1-148) (31a) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [ 4,5] Decan-2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propylmethoxy-propyl-3,8-diazaspiro [4] prepared in Example (3a) , 5] decane-2-one 0.3 (^ (0.58111111101), tetrabutylammonium iodide 21.Omg (58.μμηιοΐ) and 0.15 ml of chloromethyl methyl sulfide (1.74 ol) The reaction and purification were carried out in the same manner as in Example (2a) to obtain 222 mg (66.3) of the title compound.
(31b) 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }-3ニメ チルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（31a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }- 3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 2 22mg(0.385mol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 シユウ酸 34.7mg(0.385mmol)を加え、 室 温で一晩放置し 。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 157mg(6 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.73-7.53 (m, 8H), 5.67(s, 1H), 4.43(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H),. 3.35— 3.22 (m， 7H), 2.25-2.08 (m, 6H) 赤外吸収スペクトル v max cm"1 ( Br)： 1750, 1616, 1431, 1331, 1255, 1165， 1123, 1092, 1074 マススペクトル (FAB) m/z 577 ((M + H)\ フリー体）。 (31b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3 dimethylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Acid salt 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] produced in Example (31a) 22 mg (0.385 mol) of decane-2-one 2 was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 34.7 mg (0.385 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, the title compound was obtained 157 mg (6 as white crystals nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm:. 7.73-7.53 (m, 8H), 5.67 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H), 3.35—3.22 (m, 7H), 2.25-2.08 (m, 6H) Infrared absorption spectrum v max cm " 1 (Br): 1750, 1616, 1431, 1331, 1255, 1165, 1123, 1092, 1074 Mass spectrum (FAB) m / z 577 ((M + H) \ free form).
実施例 32 Example 32
8-{2- [ビス- (3-シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチ ル} -3- (チォフエン -2-ィルカルポニル） -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オンおよびそのシユウ酸塩 （例示化合物番号卜 307) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -toxa-3,8-diazaspiro [ 4,5] Decan-2-one and its oxalate (Exemplary Compound No. 307)
(32a)8-{2- [ビス-（3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル }-3- (チォフェン- 2-ィルカルボニル) -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5] デカン- 2-オン 実施例（28a)で製造した 8- {2- [ビス- (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチ ルフエ二ル）メトキシ]ェチル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 0. 300g(0.211mmol)、 n -ブチルリチウム（1.59規定）、 0.60ml (0.950讓 ol)及び 2-テノィ ルクロリド 0.14ml (1.27國 ol)を用いて、 実施例（lb)と同様に反応させ精製して、標 記化合物 259mg(70%)を得た。 (32b)8-{2- [ビス-（3-シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル卜 3- (チォフエン -2-ィルカルポニル） -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5] デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（32a)で製造した 8- {2- [ビス- (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチ ルフエニル）メトキシ]ェチル } -3- (チォフエン -2-ィルカルポニル) -卜ォキサ- 3， 8 - ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 259mg(0.444mol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、シュ ゥ酸 40.0mg(0.444匪 ol)を加え、 凍結乾燥した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合 物を白色結晶として 273mg(91.3%)得た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD30D) δ ppm ： 7.97-7.50 (m, 10H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.65(s, 1H)， 4.02(s, 2H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.40-3.27 (m, 4H), 2.3 8-2.08(111, 6H) 赤外吸収スペクトル v max cm"1 (KBr)： 1786, 1652, 1417, 1382, 1330, 1229, 1164， 1123 マススペクトル (FAB) m/z 584 ((M+H)\ フリー体）。 (32a) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -1-oxa-3,8 -Diazaspi [4,5] decane-2-one 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl] -toloxa prepared in Example (28a)- 3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 0.300 g (0.211 mmol), n-butyllithium (1.59 standard), 0.60 ml (0.950 benzene) and 2-tenol chloride 0.14 ml (1.27 country ol )) And purified in the same manner as in Example (lb) to obtain 259 mg (70%) of the title compound. (32b) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3- (thiophen-2-ylcarbonyl) -1-oxa-3, 8- Diazaspiro [4,5] decane-2-one oxalate 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} prepared in Example (32a)}-3- ( 259 mg (0.444 mol) of Thiofen-2-ylcarbonyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 40.0 mg of oxalic acid (0.444 bandol) was added. Lyophilized. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (273 mg, 91.3%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.97-7.50 (m, 10H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.70-3.50 ( m, 4H), 3.40-3.27 (m, 4H), 2.3 8-2.08 (111, 6H) Infrared absorption spectrum v max cm " 1 (KBr): 1786, 1652, 1417, 1382, 1330, 1229, 1164, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 584 ((M + H) \ free form).
実施例 33 Example 33
8 - {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }- 3-(4-メトキシ ベンゾィル) -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 (例示化合物番号 1-166) 8-{3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (4-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one And its oxalate (Exemplified Compound No. 1-166)
(33a) 8- {3_ [ビス- (3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3- (4- メトキシベンゾィル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-ォン 実施例（30a)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 0.300g(0.581mmol)、 n -ブチルリチウム (1.59規定)、 0.55ml (0.871匪 ol)及び 4-メトキシベンゾイルク口リ ド 198mg(0.871mmol)を用いて、 実施例（lb)と同様に反応させ精製して、 360mg(95. 3¾)を得た。 (33a) 8- {3_ [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (4-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane -2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane prepared in Example (30a) Using 0.300 g (0.581 mmol) of 2-one, n-butyllithium (1.59 norm), 0.55 ml (0.871 marl ol) and 198 mg (0.871 mmol) of 4-methoxybenzoyl chloride, Example (lb) And purified in the same manner as in 3¾) was obtained.
(33b) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル } -3- (4 - メトキシベンゾィル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸 ¾. 実施例（33a)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフ ニル）メトキシ] プロピル卜 3- (4-メトキシベンゾィル) -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -オン 360mg(0.553mol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、シユウ酸 49.8mg(0.553mmol)を加 え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 2 20mg(53.7 得た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD30D) δ ppm ： 7.72-7.53 (m, 雇), 6.98-6.93 (m， 2H), 5.67(s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.38-3.2 7(m, 4H), 2.38-2.09 (m, 6H) 赤外吸収スペクトル v max cni"' (KBr)： 1785, 1654, 1605, 1513， 1330, 1258, 1171, 1124 マススペクトル（FAB) m/z 651 ((M+H)+、 フリー体）。 (33b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (4-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decane-2-one oxalic acid II. 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl tri (4-methoxybenzoyl)-produced in Example (33a) 360 mg (0.553 mol) of Toloxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 49.8 mg (0.553 mmol) of oxalic acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, the title compound was obtained 2 20 mg (53.7 as white crystals nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm:. 7.72-7.53 (m, employment), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.38-3.2 7 (m, 4H), 2.38-2.09 (m, 6H ) Infrared absorption spectrum v max cni "'(KBr): 1785, 1654, 1605, 1513, 1330, 1258, 1171, 1124 Mass spectrum (FAB) m / z 651 ((M + H) + , free form).
実施例 34 Example 34
8-{2- [ビス-（3-シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチ ル}- 3- (2-メトキシベンゾィル) -卜ォキサ -3,8-ジァザスピロ [4,5]デカン- 2-オン 及びそのシユウ酸塩 （例示化合物番号卜 301) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (2-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decan-2-one and its oxalate (Exemplified Compound No. 301)
(34a)8-{2- [ビス- (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル } -3- (2-メトキシべンゾィル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（28a)で製造した 8-{2- [ビス- (3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチ ルフエニル）メトキシ]ェチル } -1-ォキサ - 3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン 0. 300g(0.211mmol), n -ブチルリチウム（1.59規定）、 0.60ml (0· 950mmol)及び 2-メトキ シベンゾイルク口リド 0.17ml (1.27mmol)を用いて、実施例（lb)と同様に反応させ精 製して、 標記化合物 281mg(72.3%)を得た。 (34a) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxyl] ethyl} -3- (2-methoxybenzoyl) -toloxa-3,8 Jazaspi mouth [4,5] decane-2-one 8- {2- [Bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} prepared in Example (28a)}-1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane- Example (lb) using 2-300 g (0.211 mmol), n-butyllithium (1.59 norm), 0.60 ml (0.9950 mmol) and 0.17 ml (1.27 mmol) of 2-methoxybenzoyl chloride. The reaction was purified in the same manner as described above to obtain 281 mg (72.3%) of the title compound.
(34b)8- {2- [ビス- (3-シァノフエニル）（3，-トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル } -3- (2-メトキシベンゾィル)-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（34a)で製造した 8- {2- [ビス-（3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチ ルフエ二ル）メトキシ]ェチル卜 3-(2-メトキシベンゾィル) -卜ォキサ -3， 8-ジァザ スピロ [4,5]デカン-2-ォン28111^(0.46311101)を酢酸ェチル51111に溶解し、 シユウ酸 4 1.6mg(0.463Miol)を加え、 凍結乾燥した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を 2 68mg(83.(W得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) 6 ppm ： 7.82-6.95 (m, 12H), 5.64 (s， 1H), 4.00(s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.41- 3.25 (m, 4H), 2.32-2. 19(m, 4H) , 2.18-2.08 (m, 2H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr)： 1793, 1685, 1603, 1332, 1250, 1165， 1122 マススペクトル（FAB) m/z 608 ((M+H)\ フリー体）。 (34b) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3, -trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (2-methoxybenzoyl) -toxa-3,8 -Diazaspi-mouth [4,5] decane-2-one oxalate 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl chloride prepared in Example (34a) 3- (2-Methoxybenzoyl) -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 28111 ^ (0.46311101) was dissolved in ethyl acetate 51111, and oxalic acid 4 1.6mg ( 0.463 Miol) and lyophilized. The precipitated crystals were collected by filtration, the title compound 2 68mg (83. (W resulting nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) 6 ppm:. 7.82-6.95 (m, 12H), 5.64 (s, 1H) , 4.00 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 4H), 3.41- 3.25 (m, 4H), 2.32-2.19 (m, 4H), 2.18-2.08 (m, 2H) Infrared absorption spectrum max cm- 1 (KBr): 1793, 1685, 1603, 1332, 1250, 1165, 1122 Mass spectrum (FAB) m / z 608 ((M + H) \ free form).
実施例 35 Example 35
8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル卜 3- (2,4-ジメト キシべンゾィル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン及びそのシュゥ 酸塩 （例示化合物番号 1-168) (35a) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロビルト 3- (2,4 -ジメトキシベンゾィル) -1 -ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-ォン 実施例（33a)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }-1-ォキサ -3， 8 -ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 0.300g(0.581mmol)、 n -ブチルリチウム (1.59規定）、 0.55ml (0.871mmol)及び 2, 4-ジメトキシベンゾイルク ロリド 232mg(0.871imnol)を用いて、実施例（lb)と同様に反応させ精製して、標記化 合物 353mg(89.3«を得た。 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl tri- (2,4-dimethoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane 2-one and its oxalate (Exemplified Compound No. 1-168) (35a) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] probuilt 3- (2,4-dimethoxybenzoyl) -1 -oxa-3,8-diazaspi [4, 5] decane-2-one 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -1-oxa-3,8-diazaspiro [4] produced in Example (33a) , 5] Decan-2-one 0.300 g (0.581 mmol), n-butyllithium (1.59 N), 0.55 ml (0.871 mmol) and 232 mg of 2,4-dimethoxybenzoyl chloride (0.871 imnol) The product was reacted and purified in the same manner as in (lb) to obtain 353 mg (89.3%) of the title compound.
(35b) 8-{3-[ビス-（3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]プロピル } -3- (2, 4 -ジメトキシベンゾィル) -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シュ ゥ酸塩 実施例（35a)で製造した 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフヱニル）メトキシ] プロピル卜 3-(2,4-ジメトキシベンゾィル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカ ン- 2-オン 353mg(0.519mol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、シユウ酸 46.7mg(0.519腿 ol) を加え、 室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶とし て 52mg(13.0%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD30D) <5 ppm ： 7.73-7.53 (m, 8H), 7.33(d, 1H, J = 8.16 Hz), 6.59-6.5 (m, 2H), 5.67(s, 1H), 3.98(s, 2H)， 3.85(s, 3H), 3. 79 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.38-3.27 (m, 4H), 2.31-2.08 (m, 6H) 赤外吸収スペクトル レ max ciiT1 (KBr)： 1789, 1673, 1608, 1331, 1165, 1123 マススペクトル (FAB) m/z 681 ((M + H)\ フリ一体）。 (35b) 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2,4-dimethoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5 ] Decan-2-one oxalate 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl 3- (2,4-dimethoxybenzoate prepared in Example (35a) -Tokisa-3,8-dazaspiro [4,5] decan-2-one (353 mg, 0.519 mol) was dissolved in ethyl acetate (5 ml), and oxalic acid (46.7 mg, 0.519 t) was added. Left overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (52 mg, 13.0%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) < 5 ppm: 7.73-7.53 (m, 8H), 7.33 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 6.59-6.5 (m, 2H), 5.67 (s, 1H ), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.38-3.27 (m, 4H), 2.31-2.08 (m, 6H ) Infrared absorption spectrum max ciiT 1 (KBr): 1789, 1673, 1608, 1331, 1165, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 681 ((M + H) \ free integrated).
実施例 3 & Example 3 &
8 - {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3- (2-メトキシべ ンゾィル) -卜ォキサ- 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 ' (例示化合物番号 1-161) 8-{2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (2-methoxy Nzolyl) -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decan-2-one and its oxalate salt (Exemplary Compound No. 1-161)
(36S)8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル }_3-(2-メ トキシベンゾィル)-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-ォン 実施例（la)で製造した 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 200mg (0.40画00及び(36S) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} _3- (2-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane- 2-one 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -produced in Example (la)}-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one 200mg (0.40 stroke 00 and
2-メトキシベンゾイルクロリド 67^1(0.44raiol)を用いて、 実施例（lb)と同様 に反応させ精製して、 標記化合物 193mg(76%)を得た。 The reaction was purified using 2-methoxybenzoyl chloride 67 ^ 1 (0.44raiol) in the same manner as in Example (lb) to obtain 193 mg (76%) of the title compound.
(36b)8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル卜 3-(2-メ トキシベンゾィル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（36a)で製造した 8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル } -3- (2-メトキシベンゾィル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2 - オン 193mg(0.30mmol)をメタノール 2mlに溶解し、 シユウ酸 27mg(0.30腿 ol)、 イソ プロパノールを加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を 白色結晶として 124mg(56¾)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.60-7.75 (8H, m), 7.46(1H, dt， J = 1.5Hz, 7Hz)， 7.31 (1H, dt, J = 1.5Hz, 7Hz), 7.07(1H, d, 8Hz), 7.03 (1H， t, 8Hz)， 5.83(1H, s), 3.94 (2H, s)， 3.75(3H, s)， 3.70(2H, t， 5Hz), 2. 95-3.25 (4H, m), 2.50(2H, t, 5Hz), 2.00-2.15(4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cur1 (KBr)： 1792, 1331, 1252, 1166, 1123 マススペクトル（FAB) m/z 637 ((M + H)\ フリー体） 元素分析値 （C32H3。F6N205 · 1.6C2H204として） 計算値 ： C : 53.95; H： 4.27; N： 3.56 実測値 ： C : 53.97; H： 4.37; N： 3.770 (36b) 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl 3- (2-methoxybenzoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On oxalate 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (2-methoxybenzoyl) -toxaoxa prepared in Example (36a) 193 mg (0.30 mmol) of 3,8-dazaspire [4,5] decane-2-one was dissolved in 2 ml of methanol, and 27 mg (0.30 tmol) of oxalic acid and isopropanol were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 124 mg (56%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.60-7.75 (8H, m), 7.46 (1H, dt, J = 1.5Hz, 7Hz), 7.31 (1H, dt, J = 1.5Hz, 7Hz ), 7.07 (1H, d, 8Hz), 7.03 (1H, t, 8Hz), 5.83 (1H, s), 3.94 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.70 (2H, t, 5Hz), 2.95-3.25 (4H, m), 2.50 (2H, t, 5Hz), 2.00-2.15 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cur 1 (KBr): 1792, 1331, 1252, 1166, 1123 spectrum (FAB) m / z 637 ( (M + H) \ free form) elemental analysis (C 32 H 3 .F 6 N 2 0 5 · 1.6C 2 H 2 0 4 ) calculated value: C: 53.95; H: 4.27; N: 3.56 Found: C: 53.97; H: 4.37 ; N: 3.77 0
実施例 37 Example 37
3-メトキシメチル -8- {2- [ビス-（3-卜リフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチ ル卜いォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 （例示化 合物番号 3- 21) 3-methoxymethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and its Oxalate (Exemplified Compound No. 3-21)
(37a) 3-メトキシメチル- 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル 卜ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-ォン 実施例（la)で製造した 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] ェチル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 206mg (0.41MIOU及び クロロメチルメチルエーテル 62 1 (0.82匪 ol)を用いて、実施例（2a)と同様に反 応させ精製して、 標記化合物 160mg(71%)を得た。 (37a) 3-Methoxymethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl toloxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 206 mg prepared in Example (la) The same reaction as in Example (2a) was carried out and purified using 0.41 MIOU and chloromethyl methyl ether 621 (0.82 ol) to obtain 160 mg (71%) of the title compound.
(37b) 3-メトキシメチル- 8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキ シ]ェチル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（37a)で製造した 3-メトキシメチル- 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチル フエニル）メトキシ]ェチル } -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 160m g(0.29mmol)をメタノール 2mlに溶解し、 シユウ酸 26mg(0.29腿 ol)、 イソプロパノ —ルを加え、 室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶 として 138mg(74 )得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.60-7.77 (8H, m), 5.82(1H, s)， 4.73(2H, s), 3.67(2H, t, J=5Hz), 3.44(3H, s), 3.21 (2H, s), 2.88-3.17 (4H, m), 2.5K2H, t, J=5Hz), 1.90-2.05 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cur1 (KBr)： 1703, 1331, 1165,. 1120, 1074 マススペクトル（FAB) m/z 547 ((M+H) フリー体） 元素分析値 （C28H3。F6N208) 計算値 ： C : 52.83: H： 4.75; N： 4.40 実測値 ： C : 52.73; H： 4.65; N： 4.44。 (37b) 3-methoxymethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyltoloxa-3,8-dazaspi-mouth [4,5] decane-2-one Oxalate 3-Methoxymethyl-8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -toloxa-3,8-dazaspiro [4,5 prepared in Example (37a) ] Decane-2-one (160 mg, 0.29 mmol) was dissolved in methanol (2 ml), oxalic acid (26 mg, 0.29 mol) and isopropanol were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 138 mg (74) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.60-7.77 (8H, m), 5.82 (1H, s), 4.73 (2H, s), 3.67 (2H, t, J = 5Hz), 3.44 (3H, s), 3.21 (2H, s), 2.88-3.17 (4H, m), 2.5K2H, t, J = 5Hz), 1.90-2.05 (4H, m) Infrared absorption spectrum max max cur 1 (KBr ): 1703, 1331, 1165 ,. 1120, 1074 Mass Spectrum (FAB) m / z 547 ( (M + H) free form) Elemental analysis (C 28 H 3 .F 6 N 2 0 8) Calculated: C: 52.83: H: 4.75 ; N: 4.40 Found : C: 52.73; H: 4.65; N: 4.44.
実施例 38 Example 38
3- (2-メトキシェチル) -8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プ 口ピル }-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 （例 示化合物番号 3- 24) 3- (2-methoxyethyl) -8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- On and its oxalate (Example Compound No. 3-24)
(38a) 3- (2-メトキシェチル) -8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メト キシ]プロピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 実施例（3a)で製造した 8-{3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }-卜ォキサ - 3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 165mg (0.32mmol)及び 2 -メトキシェチルブロミ ド 60/ 1 (0.642國 ol)を用いて、 実施例（2a)と同様に反応 させ精製して、 標記化合物 90mg(49 を得た。 (38a) 3- (2-methoxyethyl) -8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- produced in Example (3a) The same reaction as in Example (2a) was carried out and purified using 165 mg (0.32 mmol) of ON and 2-methoxyethylbromide 60/1 (0.642 national ol) to obtain 90 mg of the title compound (49).
(38b)3-(2-メトキシェチル)- 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メト キシ]プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（38a)で製造した 3- (2-メトキシェチル) -8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメ チルフエニル）メトキシ]プロピル } -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ〔4， 5]デカン- 2 -才 ン 90mg(0.15mmol)をメタノ一ル 2mlに溶解し、 シユウ酸 14mg(0.15腿 ol)、 イソプロ パノールを加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色 結晶として 81mg(78%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz， DMS0-d6) δ ppm: 7.58-7.82 (8H, m), 5.76(1H, s), 3.40-3.51 (4H, m) , 3.4K2H, s), 3.32(2H， t, J=5Hz), 3.26(3H, s), 2.85- 3.20(4H, m)， 2.51 (2H, t, J=5Hz), 1.85-2.00 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cur1 (KBr)： 1734, 1702, 1333， 1166, 1123 マススペクトル（FAB) m/z 575 ((M+H)\ フリー体） 元素分析値 （C3。H34F6N208) 計算値 ： C : 53.30; H: 5.30; N： 4.03 実測値 ： C : 52.86; H: 5.07; N: 4.18。 (38b) 3- (2-methoxyethyl) -8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propylmethoxy-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On oxalate 3- (2-methoxyethyl) -8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-dazaspiro [4] produced in Example (38a) 90 mg (0.15 mmol) of [, 5] decane-2-amine was dissolved in 2 ml of methanol, and 14 mg (0.15 tmol) of oxalic acid and isopropanol were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (81 mg, 78%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.58-7.82 (8H, m), 5.76 (1H, s), 3.40-3.51 (4H, m), 3.4K2H, s), 3.32 (2H, t, J = 5Hz), 3.26 (3H, s), 2.85-3.20 (4H, m), 2.51 (2H, t, J = 5Hz), 1.85-2.00 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cur 1 (KBr): 1734, 1702, 1333, 1166, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 575 ((M + H) \ free form) Elemental analysis value (C 3 .H 34 F 6 N 2 0 8 ) Calculated value : C: 53.30; H: 5.30; N: 4.03 Found: C: 52.86; H: 5.07; N: 4.18.
実施例 39 Example 39
8 - {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }-3- (2—フロイ ル)-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシユウ酸塩 （例示化 合物番号卜 170) 8-{3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-furyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one And its oxalate (Example Compound No. 170)
(39a) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }- 3-( 2 —フロイル)-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例（3a)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } -卜ォキサ - 3,8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 470mg (0.91誦 ol)及び 2—フロイルクロリ ド 130 1 (1.09mmol)を用いて、実施例（lb)と同様に反応させ精 製して、 標記化合物 490mg(88«を得た。 (39a) 8- {3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-furoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- produced in Example (3a) Using 470 mg (0.91 ol) of ON and 2-furoyl chloride 1301 (1.09 mmol), the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (lb) to obtain 490 mg (88%) of the title compound.
(39b) 8- {3- [ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル卜 3- (2 •フロイル) -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（39a)で製造した 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } - 3_ ( 2—フロイル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-ォン 490 1¾(0.81讓01)を酢酸ェチル51111に溶解し、 シユウ酸 72mg(0.81imnol)を加え、 室温で 一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 433mg(77%) 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 8·01(1Η， d, J = lHz), 7.60-7. 77 (8H, m), 7.46(1H, d, J=3.5Hz), 6.72(1H, dd, J = 1Hz, 3.5Hz)， 5.77(1H, s), 3.96C2H, s), 3.47(2H, t， J=5Hz), 2.90-3.25 (4H, m), 2.47-2.52 (4H, m), 1.90-2.20 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cur1 (KBr)： 1791, 1331, 1229, 1166, 1123 マススペクトル (FAB) m/z 611((M + H)+、 フリー体） 元素分析値 (C30H28F6N205 · 7/6C2H204として） 計算値 C： 54.27; H： 4.27; N： 3.91 実測値 C： 54.47; H： 4.16; N： 4.01。 (39b) 8- {3- [Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl] 3- (2 • furoyl) -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- Onoxalate 8- {3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] produced in Example (39a) Propyl)-3_ (2-furoyl)-Toloxa-3, 8- diazaspire [4, 5] decane-2-one 490 1¾ imnol) and left overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 433 mg (77%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm:. 8 · 01 (1Η, d, J = lHz), 7.60-7 77 (8H, m), 7.46 (1H, d, J = 3.5Hz) , 6.72 (1H, dd, J = 1Hz, 3.5Hz), 5.77 (1H, s), 3.96C2H, s), 3.47 (2H, t, J = 5Hz), 2.90-3.25 (4H, m), 2.47- 2.52 (4H, m), 1.90-2.20 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cur 1 (KBr): 1791, 1331, 1229, 1166, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 611 ((M + H ) +, free form) elemental analysis (as C 30 H 28 F 6 N 2 0 5 · 7 / 6C 2 H 2 0 4) calculated C: 54.27; H: 4.27; N: 3.91 Found C: 54.47; H: 4.16; N: 4.01.
実施例 40 Example 40
8 - {3- [(3-シァノフエニル）（3， -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル } -3 -メチルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのシ ユウ酸塩 （例示化合物番号 1-298) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3, -trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- ON and its oxalate (Exemplified Compound No. 1-298)
(40a) 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル }- 3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 実施例（8a)で製造した 8-{3-[(3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 200mg (0.42minol)及びクロロメチルメチルスルフィ ド 53 1 (0.63mmol)を用いて、 実施例 (2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 142mg(63%)を得た。 (40b) 8- {3- [(3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル卜 3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン シユウ酸塩 実施例（40a)で製造した 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル } -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5] デカン- 2-オン 130mg(0.24腿 ol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 22mg(0.24讓 o 1)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶と して 118mg(78%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) 6 ppm:7.94(1H, m), 7.79-7.72 (4H, m), 7.67-7.56 (3H, m), 5.71 (1H, s) 4.42-4.36 (2H, m), 3.50-3.41 (4H, m), 3.3 4一 2.91 (6H, m), 2.08(3H, s), 2.04-1.88 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—' (KBr) :2493, 1754, 1430, 1330, 1123 マススペクトル (FAB) m/z 534 ((M+H) フリー体） 元素分析値 （C29H32F3N307Sとして） 計算値 ： C : 55.85; H： 5.17; F： 9.14; N： 6.72; S： 5.14 実測値 C： 55.54; H： 4.95; F： 8.97; N： 6.72; S： 5.18。 (40a) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-Methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane 2-one 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyltoloxa-3,8-diazaspiro [4,5] produced in Example (8a) ] Using 200 mg (0.42 minol) of decane-2-one and chloromethylmethyl sulfide 531 (0.63 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example (2a) and purified to obtain 142 mg (63%) of the title compound. Obtained. (40b) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl 3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one oxalate 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa prepared in Example (40a) 130 mg (0.24 mol) of 3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 22 mg of oxalic acid (0.24 amino acid) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 118 mg (78%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) 6 ppm: 7.94 (1H, m), 7.79-7.72 (4H, m), 7.67-7.56 (3H, m), 5.71 (1H, s) 4.42-4.36 ( 2H, m), 3.50-3.41 (4H, m), 3.3 4-2-1.91 (6H, m), 2.08 (3H, s), 2.04-1.88 (6H, m) Infrared absorption spectrum max cm— '(KBr ): 2493, 1754, 1430, 1330, 1123 Mass spectrum (FAB) m / z 534 ((M + H) free form) Elemental analysis (as C 29 H 32 F 3 N 3 0 7 S) Calculated value: C : 55.85; H: 5.17; F: 9.14; N: 6.72; S: 5.14 found C: 55.54; H: 4.95; F: 8.97; N: 6.72; S: 5.18.
実施例 41 8-{3-[(3-シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル } -3- (2-メトキシェチル) - 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン及びその シユウ酸塩 （例示化合物番号 3- 56) Example 41 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxyethyl) -1-oxa-3,8-diazaspi [4 , 5] Decan-2-one and its oxalate (Exemplified Compound No. 3-56)
(41a)8-{3- [(3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル卜 3 -（2 -メトキシェチル) -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-ォ ン 実施例（8a)で製造した 8- {3-[(3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル }- 1-ォキサ -3, 8 -ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 200mg (0.42MIO1)及び 2-ブロモェチルメチルエーテル 60jLt l(0.63mmol)を用いて、 実施例 (2a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 161mg(72¾)を得た。 (41a) 8- {3- [(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] Propyl 3- (2-methoxyethyl) -1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 8- {3-[(3-cyanophenyl) () prepared in Example (8a) 3'-Trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 200 mg (0.42 MIO1) and 2-bromoethyl methyl ether 60 jLt l ( The same reaction as in Example (2a) was carried out and purified using 0.63 mmol) to obtain 161 mg (72%) of the title compound.
(41b)8- {3-[(3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル } -3- (2-メトキシェチル) -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォ ン シユウ酸塩 実施例（41 a)で製造した 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル } -3- (2-メ十キシェチル） -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 150mg(0.28匪 ol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シユウ酸 25mg(0.28m mol)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶 として 97mg(56%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm:7.94(1H, m), 7.85-7.72 (4H, m), 7.67-7.56 (3H, m), 5.71 (1H, s) 3.50-3.43 (4H, m), 3.41 (2H, s), 3.32(2H, t， J= 5.3Hz), 3.26(3H, s), 3.20-2.93 (6H, m), 2.03-1.87 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) :2928, 2498, 1753, 1329, 1121 マススペクトル (FAB) m/z 532 ((M+H) フリー体） 元素分析値 （C3。H34F3N308として） 計算値 ： C : 57.97: H: 5.51; F： 9.17; N： 6.76 実測値 ： C : 57.56; H: 5.16; F： 8.83; N： 6.48。 実施例 42 (41b) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (2-methoxyethyl) -toxa-3,8-diazaspi [4, 5] Decan-2-on oxalate 8- {3-[(3-cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3- (prepared in Example (41a)) 2-Medecixyl) -Tokisa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 150 mg (0.28 marl) was dissolved in ethyl acetate 3 ml, and oxalic acid 25 mg (0.28 mmol) was added. Left at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (97 mg, 56%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.94 (1H, m), 7.85-7.72 (4H, m), 7.67-7.56 (3H, m), 5.71 (1H, s) 3.50-3.43 ( 4H, m), 3.41 (2H, s), 3.32 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.26 (3H, s), 3.20-2.93 (6H, m), 2.03-1.87 (6H, m) Infrared Absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 2928, 2498, 1753, 1329, 1121 Mass spectrum (FAB) m / z 532 ((M + H) free form) Elemental analysis (C 3 .H 34 F 3 N 3 0 8) calculated value: C: 57.97: H: 5.51 ; F: 9.17; N: 6.76 Found: C: 57.56; H: 5.16 ; F: 8.83; N: 6.48. Example 42
8 - {3- [ (3-シァノフエニル）（3， -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル } - 3 -メトキシメチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのシュ ゥ酸塩 （例示化合物番号 3- 54) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3, -trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methoxymethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- ON and its oxalate (Exemplified Compound No. 3-54)
(42a) 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォ口メチルフエニル）メトキシ] プロピル } -3-メトキシメチル- 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-ォン 実施例（8a)で製造した 8- {3- [ (3_シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 500mg (1. 06mmol)及びクロロメチルメチルエーテル 120 1 (1. 58匪 ol)を用いて、実施例（2 a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 225mg(4( )を得た。 (42a) 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methoxymethyl-1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2 -On 8- {3-[(3_Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyltetraxoxa-3,8-diazaspiro [4,5] produced in Example (8a) Using decane-2-one (500 mg, 1.06 mmol) and chloromethyl methyl ether 1201 (1.58 ol), the reaction was carried out and purified in the same manner as in Example (2a). The title compound, 225 mg (4 ( ).
(42 8- {3 - [ (3-シァノフエニル） (3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロピル卜 3-メトキシメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン シユウ酸塩 実施例（42 a)で製造した 8- {3- [ (3-シァノフエニル）（3' -トリフ レオロメチルフエ ニル）メトキシ]プロピル卜 3-メトキシメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デ 力ン- 2-オン 21 Omg (0. 40漏 1)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 シュゥ酸 36mg (0. 40匪 o 1) を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶とし て 191mg(78%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) <5 ppm: 7. 94 (1H, m) , 7. 85-7. 72 (4H, m) , 7. 67-7. 56 (3H, m)， 5. 70 (1H, s)， 4. 59 (2H, s)， 3. 50-3. 42 (4H, m) , 3. 22 (3H, s) , 3. 18-2. 87 (6H, m) , 2. 06-1. 83 (6H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm (KBr) : 2497, 1758, 1403, 1329, 1121 マススペクトル（FAB) m/z 518 ( (M+H) +、 フリー体）。 元素分析値 （C29H2F3N308- H20として-) 計算値 C： 55.68; H： 5.48; F： 9.11; ： 6.72 実測値 C： 55.68; H： 5.17; F： 9.21; ： 6.34„ (42 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl] 3-methoxymethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On oxalate 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl] 3-methoxymethyl-toxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (42a) [4,5] Den-2-one 21 Omg (0.40 leak 1) was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 36 mg of oxalic acid (0.40 band o1) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. . the precipitated crystals were collected by filtration, 191mg (78%) of the title compound as white crystals obtained nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) <5 ppm: 7. 94 (1H, m), 7. 85-7.72 (4H, m), 7.67-7.56 (3H, m), 5.70 (1H, s), 4.59 (2H, s), 3.50-3.42 ( 4H, m), 3.22 (3H, s), 3.18-2.87 (6H, m), 2.06-1.83 (6H, m) Infrared absorption spectrum max cm (KBr): 2497, 1758, 1403, 1329, 1 121 Mass spectrum (FAB) m / z 518 ((M + H) + , free form). Elemental analysis (C 29 H 2 F 3 N 3 0 8 - as H 2 0 -) Calculated C: 55.68; H: 5.48; F: 9.11;: 6.72 Found C: 55.68; H: 5.17; F: 9.21 ;: 6.34 „
実施例 43 Example 43
8_{2- [ビス- (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチ ル} -3- (4-メトキシべンゾィル) - 1 -ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-ォン (例示化合物番号 1-303) 実施例（28a)で製造した 8- {2- [ビス- (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチ ルフエニル）メトキシ]ェチル } -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-ォン 0. 100g(0.211匪 ol)、 n-ブチルリチウム（1.59規定）、 0.20ml (0.317腿 ol)及び 4-メト キシベンゾイルクロリド 0.072g(0.422匪 ol)を用いて、 実施例（lb)と同様に反応さ せ精製して、 標記化合物 138mg(100 を得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ pm ： 7.70-7.42 (in, 10H), 6.96-6.88 (m, 2H), 5.43(s, 1H)， 3.91(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.11-2. 0 (m, 4H), 2.16— 1.51 (m, 8H) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (CDCI3)： 1781, 1677, 1606, 1513, 1329， 1258, 1169, 1126 マススペクトル (FAB) m/z 608 ((M + H)\ フリー体）。 8_ {2- [Bis- (3-cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3- (4-methoxybenzoyl) -1-oxoxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one (Exemplified Compound No. 1-303) 8- {2- [bis- (3-cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl prepared in Example (28a) } -Toloxa-3,8-diazaspirate [4,5] decane-2-one 0.10g (0.211 bandol), n-butyllithium (1.59 regulation), 0.20ml (0.317 thighol) and 4- with meth alkoxy benzoyl chloride 0.072 g (0.422 negation ol), was purified reacted as in example (lb), the title compound 138 mg (yield 100. nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ pm: 7.70-7.42 (in, 10H), 6.96-6.88 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.11- 2.0 (m, 4H), 2.16—1.51 (m, 8H) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (CDCI3): 1781, 1677, 1606, 1513, 1329, 1258, 1169, 1126 Mass spectrum (FAB) m / z 608 ((M + H) \ free form).
実施例 44 Example 44
8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フェニル）プロピル] -卜ォキサ -3, 8- ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2-49) (44a) 8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピル]-卜ォキ サ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-オン 参考例 12で製造した 3-ク口口-卜（4-フルオロフェニル）プロピル 4-フルオロフ ェニルエーテル 190mg(0.67mmol)をジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 参考例 1で 製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 塩酸塩1551½(0.81腿0 1)、 炭酸水素ナトリウム 112mg (1.34画 1) 及び沃化カリウム 15mg (0.01誦 1) 、 を加え 100°Cにて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶 媒：酢酸ェチル メタノール =9Z1) で精製し、 標記化合物を 250mg(92 得た。 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (Exemplary Compound No. 2-49) (44a) 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspirate [4,5] decane-2-one Reference 190 mg (0.67 mmol) of 3- (3-fluorophenyl) propyl 4-fluorophenyl ether prepared in Example 12 was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, and Toxa-3, 8-Diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 1551½ (0.81 thigh 1), sodium bicarbonate 112mg (1.34 stroke 1) and potassium iodide 15mg (0.01 recitation 1), and add at 100 ° C Stirred for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol = 9Z1) to give 250 mg (92) of the title compound.
(44b) 8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピル] -卜ォキ サ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（44a)で製造した 8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル） プロピル]- 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 240mg(0.60mmol)を酢 酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 69mg(0.60腿 ol)を加え、 室温でー晚放置した。 析 出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 213mg(69 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.47-7.41 (2Η, m), 7.19-7.13 (2H, m), 7.07-7.00 (2H, m), 6.92-6.86 (2H, m), 6.62(2H, s)， 5.36-5.33 (1H, m), 3.22 (2H, s), 2.56-2.45 (6H, m), 2.17-2.05(1H, m), 1.96-1.88(1H, m), 1. 87-1.70 (4H, m) - 赤外吸収スペクトル vmax cm-1 (KBr) :1753.1505.1260.1207 マススぺクトル（FAB) m/z 403 ((M + H ) フリー体） 元素分析値 (C26H28F2N207として） 計算値 ： C : 60.23; H: 5.44; F： 7.33; N： 5.40 実測値 C： 59.90; H: 5.07; F : 7.21; ： 5.41, (44b) 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspirate [4,5] decane-2-one fumar 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane prepared in Example (44a) -240 mg (0.60 mmol) of 2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, and 69 mg (0.60 tmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 213 mg (69) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm: 7.47-7.41 (2Η, m), 7.19-7.13 (2H , m), 7.07-7.00 (2H, m), 6.92-6.86 (2H, m), 6.62 (2H, s), 5.36-5.33 (1H, m), 3.22 (2H, s), 2.56-2.45 (6H , m), 2.17-2.05 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.87-1.70 (4H, m)-Infrared absorption spectrum vmax cm- 1 (KBr): 1753.1505.1260.1207 Mass vector (FAB) m / z 403 ( (M + H) free form) elemental analysis (C 26 H 28 F 2 N 2 0 7 ) calculated value: C: 60.23; H: 5.44 ; F: 7.33; N: 5.40 Found: C: 59.90; H: 5.07; F: 7.21 ;: 5.41,
実施例 45 Example 45
8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ) -3- (4-フルォ口フエ二リレ）プロピル] -1- ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番 号 2-413) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-fluorophenylene) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one And its fumarate salt (Exemplary Compound No. 2-413)
(45a) 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピ ル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 参考例 22で製造した 3-クロ口- 1- (4-フルオロフェニル）プロピル 3-トリフルォ ロメチルフエニル エーテル 306mg(0.92匪 ol)と参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8- ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 212mg(l.1誦 ol)を用いて、 実施例（44 a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 358mg(86%)を得た。 (45a) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one The 3-chloro-1- (4-fluorophenyl) propyl 3-trifluoromethylphenyl ether prepared in Reference Example 22 (306 mg, 0.92 ol) and the Toxa-3,8-diazaspiro [4,5 ] Decane-2-one hydrochloride was reacted and purified in the same manner as in Example (44a) using 212 mg (1.1 ol) of the title compound to obtain 358 mg (86%) of the title compound.
(45b) 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピ ル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（45a)で製造した 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-フルォ 口フエニル）プロピル]- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 350mg(0.7 7iimiol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 90mg(0.77議 ol)を加え、 室温でー晚放 置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 308mg(70 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d6) δ ppm:7.48-7.42 (3Η, m), 7.23-7.12 (5H, m), 6.63 (2H, s)， 5.55-5.52 (1H, m), 3.23 (2H, s)， 2.62-2.50 (6H, m), 2. 21-2.12(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.87-1.70 (4H, m) 赤外吸収スペクトル ソ max cnr1 (KBr) :1751, - 1329, 1226, 1127 マススぺクトル（FAB) m/z 453 ((M + H ) フリー体） 元素分析値 （C27H28F4N207として） (45b) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Fumarate 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (45a) 4,5] Decan-2-one 350 mg (0.77 iimiol) was dissolved in ethyl acetate 3 ml, fumaric acid 90 mg (0.77 mol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 308 mg (70) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.48-7.42 (3Η, m), 7.23-7.12 (5H, m), 6.63 (2H, s), 5.55-5.52 (1H, m), 3.23 (2H, s), 2.62-2.50 (6H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 2.03-1.93 ( 1H, m), 1.87-1.70 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cnr 1 (KBr): 1751,-1329, 1226, 1127 Mass spectrum (FAB) m / z 453 ((M + H) free body) Elemental analysis (as C 27 H 28 F 4 N 2 0 7)
C： 57. 04 ; H： 4. 96 ; F： 13. 37 ; N： 4. 93 実測値 C： 56. 38 ; H： 4. 36 ; F： 13. 40 ; N： 4. 85c C: 57.04; H: 4.96; F: 13.37; N: 4.93 Found C: 56.38; H: 4.36; F: 13.40; N: 4.85 c
実施例 46 Example 46
8- [3- (3-シァノフエノキシ）-3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル] -卜ォ キサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号 2 -317) 8- [3- (3-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toloxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (Exemplary Compound No. 2-317)
(46 a) 8- [3- (3-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピ ル] -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4. 5]デカン- 2-オン塩酸塩 150mg (0. 774mmol)、参考例 20で製造したメ夕ンスルホン酸 3- (3 -シァノフエノキシ） -3- (3 -トリフルォロメチルフエニル）プロピル 309mg (0. 774匪 ol)を N，N-ジメチルァセ トアミド 5mlに溶解し、 室温撹拌下、 炭酸カリウム 214mg(1. 55隨 ol)、 沃化カリウム 26mg(0. 155匪 ol)、モレキュラーシーブ 4A 0. 46gを加え 100 にて 16時間撹拌した。 反応終了後、 反応液をセライト濾過し、 酢酸ェチルで数回洗浄した。 その後、 有機 層に水を加え、酢酸ェチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メ夕ノ一ル= 10/1)により精製して標記化合物 172mg (収率 99. 7¾)を油状物質として得た。 (46a) 8- [3- (3-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Reference Toxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride prepared in Example 1 150 mg (0.7774 mmol), and mesylatesulfonic acid 3- (3-cyanophenoxy) prepared in Reference Example 20- Dissolve 309 mg (0.7774 bandol) of 3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl in 5 ml of N, N-dimethylacetamide, and stir at room temperature with 214 mg of potassium carbonate (1.55 ol), iodide 26 mg (0.155 ol) of potassium and 0.46 g of molecular sieve 4A were added, and the mixture was stirred at 100 for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite and washed several times with ethyl acetate. Thereafter, water was added to the organic layer, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methyl alcohol = 10/1) to obtain 172 mg (yield: 99.7.) Of the title compound as an oil.
(46b) 8- [3- (3-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピ ル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（46 a)で製造した 8- [3- (3-シァノフエノキシ ) -3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン， 2-オン 172mg(0. 374 mmol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 フマル酸 43mg(0.374mmol)を加え一晩放置した。 析出した結晶をろ取することにより、 標記化合物 93.0mg(43.3%)を白色結晶として 得た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD30D) δ ppm ： 7.76-7.17 (m, 8H), 5.62-5.57 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.36-3.03 (m, 7H), 2.48-2.35 (m, 1H)， 2.35-2.22 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ腿 cm—1 (KBr)： 1759, 1329, 1256, 1166, 1127, 1074, 983 マススペクトル（FAB) m/z 460 ((M + H ) フリー体）。 (46b) 8- [3- (3-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one fumaric acid Salt 8- [3- (3-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane prepared in Example (46a), 2-one 172mg (0.374 mmol) was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 43 mg (0.374 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 93.0 mg (43.3%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.76-7.17 (m, 8H), 5.62-5.57 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.36-3.03 (m, 7H), 2.48- 2.35 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 4H) Infrared absorption spectrum cm- 1 (KBr): 1759, 1329, 1256, 1166, 1127, 1074, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 460 ((M + H) free form).
実施例 47 Example 47
8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3 -（3-トリフルォロメチルフエニル) -プロピル] -卜ォ キサ- 3,8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号 2 -445) (47a) 8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピ ル] -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン塩酸塩 190mg (1.01匪 ol)、 参考例 21で製造したメタンスルホン酸 3-(4-シァノフエノキシ）-3- (3 -トリフルォロメチルフエニル）プロピル 432mg(0.774mmol)を N, N-ジメチルァセト アミド 5mlに溶解し、 室温撹拌下、 炭酸カリウム 278mg(2.01誦 ol)、 沃化カリウム 3 3mg(0.201匪 ol)、 モレキュラーシ一ブ 4A 0.62gを加え 100 にて 16時間撹拌した。 反応終了後、 反応液をセライト濾過し、 酢酸ェチルで数回洗浄した。 その後、 有機 層に水を加え、酢酸ェチルで抽出、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル メ夕ノ一ル =10/1) により精製して標記化合物 252mg (収率 99.7%)を油状物質として得た。 (47b) 8- [3- (4-シァノフエノキシ)- 3- (3-トリフルォロメチルフェニル） -プロピ ル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（47a)で製造した 8 - [3- (4-シァノフエノキシ) -3- (3-トリフルォロメチル フエ二ル)-プロピル]- 1-ォキサ -3， 8 -ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 252mg(0.54 9藤 ol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、フマル酸 0.064g(0.374誦 ol)を加えー晚放置した。 析出した結晶をろ取することにより、標記化合物 162mg (51 · 3%)を白色結晶として得 た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD30D) δ ppm ： 7.75-7.52 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.37-3.05 (m, 7H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H)， 2.19-1.98 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr)： 1753, 1604, 1506, 1330, 1250, 1173, 1127, 1074, 983 マススペクトル (FAB) m/z 460 ((M + H ) フリー体）。 8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (Exemplary Compound No. 2-445) (47a) 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -Troxa-3,8-diazaspiro [4 , 5] Decan-2-one Toxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 190 mg (1.01 ol), methanesulfonic acid 3-Product prepared in Reference Example 21 432 mg (0.774 mmol) of (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylacetamide, and stirred at room temperature, 278 mg of potassium carbonate (2.01 recited ol), iodine 33 mg (0.201 marl ol) of potassium iodide and 0.62 g of molecular sieve 4A were added, and the mixture was stirred at 100 for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite and washed several times with ethyl acetate. Thereafter, water was added to the organic layer, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate = ethyl acetate = 10/1) to give 252 mg (yield 99.7%) of the title compound as an oil. (47b) 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one fumaric acid 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -1-oxa-3,8-diazspiro [4,5] prepared in Example (47a) ] Decane-2-one (252 mg, 0.54 to 9 ol) was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.064 g of fumaric acid (0.374 ol) was added. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (162 mg, 51.3%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.75-7.52 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.37- 3.05 (m, 7H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (KBr): 1753, 1604, 1506 , 1330, 1250, 1173, 1127, 1074, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 460 ((M + H) free form).
実施例 48 Example 48
8 - [3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル）プロピル] -卜ォ キサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号 2 -437) 8-[3- (4-Chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (Exemplary Compound No. 2-437)
(48a) 8- [3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン塩酸塩 137mg (0.709mmol), 参考例 16で製造したメタンスルホン酸 3-(4-クロロフエノキシ） - 3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル 290mg(0.709mmol)を Ν,Ν-ジメチルァ セトアミド 5mlに溶解し、 室温撹拌下、 炭酸カリウム 196mg(1.42腿 ol)、 沃化カリウ ム 24mg(0.142mmol)、 モレキュラーシーブ 4A 0.43gを加え 10(T にて 16時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液をセライト濾過し、 酢酸ェチルで数回洗浄した。 その後、 有機層に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル /メタ ノ一ル = 10/1 )により精製して標記化合物 280mg (収率 84.2%)を油状物質として得た。 (48a) 8- [3- (4-Chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -Troxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Toloxa-3, 8-diazspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 137 mg (0.709 mmol), methanesulfonic acid 3- (4-chlorophenoxy) -3 produced in Reference Example 16 -290 mg (0.709 mmol) of (3-trifluoromethylphenyl) propyl was added to Ν, Ν-dimethyla After dissolving in 5 ml of cetamide, stirring at room temperature, 196 mg (1.42 tmol) of potassium carbonate, 24 mg (0.142 mmol) of potassium iodide and 0.43 g of molecular sieve 4A were added, followed by stirring at 10 (T for 16 hours. After the reaction was completed. The reaction mixture was filtered through celite, washed several times with ethyl acetate, water was added to the organic layer, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Elution solvent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to give 280 mg (yield: 84.2%) of the title compound as an oil.
(48b) 8- [3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォ口メチルフエニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（48a)で製造した 8- [3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル] -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 280mg(0.597 隨 ol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、フマル酸 0.069g(0.597mmol)を加えー晚放置した。 析出した結晶をろ取することにより、標記化合物 183mg(52. ）を白色結晶として得 た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.72-7.52 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.41 (s， 2H), 3.37-3.03 (m, 7H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr)： 1758, 1490, 1329, 1235, 1168, 1127, 983 マススペクトル（FAB) m/z 469 ((M + H ) フリー体）。 (48b) 8- [3- (4-Chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one fumarate 8- [3- (4-Chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane prepared in Example (48a) 280 mg (0.597 ol) of 2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.069 g (0.597 mmol) of fumaric acid was added thereto and allowed to stand. The precipitated crystals were collected by filtration to give 183 mg (52.) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.72-7.52 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.37-3.03 (m, 7H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1758, 1490, 1329, 1235, 1168, 1127, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 469 ((M + H) free form).
実施例 49 Example 49
8- [3- (2-フルォ口-フエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プロピル] -1 -ォキサ- 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番 号 2-425) (49a) 8- [3- (2-フルォロ-フエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル） -プロ ピル] -1-ォキサ - 3， 8 -ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4.5]デカン- 2-ォン塩酸塩 142mg (0.789讓 ol)、 参考例 17で製造したメタンスルホン酸 3- (2-フルオロフエノキシ） - 3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル 290mg(0.789mmol)を N, N-ジメチル ァセトアミド 5mlに溶解し、 室温撹拌下、 炭酸カリウム 204mg(1.48minol)、 沃化カリ ゥム 25mg(0.148mmol)、 モレキュラーシーブ 4A 0.43gを加え 100 にて 16時間撹拌 した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸ェチルで数回洗浄した。その後、 有機層に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メ夕ノ ール =10/1)により精製して標記化合物 260mg (収率 77.8¾)を油状物質として得た。 8- [3- (2-Fluoromethyl-phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -1 -oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and The fumarate (Exemplified Compound No. 2-425) (49a) 8- [3- (2-Fluoro-phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- ON Toxa-3,8-dazaspirone [4.5] decane-2-one hydrochloride prepared in Reference Example 1 142 mg (0.789 benzyl), methanesulfonic acid 3- (2-fluorophenyl) prepared in Reference Example 17 Enoxy)-Dissolve 290 mg (0.789 mmol) of 3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl in 5 ml of N, N-dimethylacetamide, and stir at room temperature with 204 mg (1.48 minol) of potassium carbonate and potassium iodide. Then, 25 mg (0.148 mmol) of the compound and 0.43 g of molecular sieve 4A were added, and the mixture was stirred at 100 for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite and washed several times with ethyl acetate. Thereafter, water was added to the organic layer, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methyl alcohol = 10/1) to obtain 260 mg (yield: 77.8¾) of the title compound as an oil.
(49b) 8- [3- (2-フルォ口-フエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロ ピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン フマル酸 実施例（49a)で製造した 8- [3- (2-フルォ口-フエノキシ）-3- (3-トリフルォロメチ ルフエ二ル)-プロピル]- 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-オン 260mg (0. 575mmol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、フマル酸 0.067g(0.575mmol)を加えー晚放置し た。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物 262mg(80. ）を白色結晶とし て得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ρριη ： 7.77-7.51 (m， 4H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.05 (m, 7H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.19-1.99 On, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr)： 1754, 1503, 1330, 1258, 1199, 1169, 1126, 1074 マススペクトル (FAB) m/z 453 ((M + H )+、 フリー体）。 '実施例 50 . (49b) 8- [3- (2-Fluoromethyl-phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On fumaric acid 8- [3- (2-Fluoromethyl-phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -l-oxa-3,8-diazaspi prepared in Example (49a) 260 mg (0.575 mmol) of [4,5] decane-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.067 g (0.575 mmol) of fumaric acid was added thereto and allowed to stand. The precipitated crystals were collected by filtration to give 262 mg (80.) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ρριη: 7.77-7.51 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.05 (m, 7H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.19-1.99 On, 4H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1754, 1503, 1330, 1258, 1199, 1169, 1126, 1074 Mass spectrum (FAB) m / z 453 ((M + H) +, free form). 'Example 50.
8- [3- (3-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル] -卜 ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番 号 2- 429) 8- [3- (3-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its Fumarate (Exemplary Compound No. 2-429)
(50a) 8- [3- (3-フルオロフエノキシ） -3-(3-トリフルォロメチルフエニル） -プロ ピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン 参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン塩酸塩 113mg (0.586mmol)、 参考例 18で製造したメタンスルホン酸 3-(3-フルオロフエノキシ） - 3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル 230mg(0.586mmol)を N, N-ジメチルァ セトアミ ド 5mlに溶解し、 室温撹拌下、 炭酸カリウム 162mg(1.17腿 ol)、 沃化カリウ ム 19mg(0.1Πιηηιο1)、 モレキュラーシーブ 4Α 0.34gを加え 100°Cにて 16時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液をセライト濾過し、 酢酸ェチルで数回洗浄した。 その後、 有機層に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル /メタノ ール =10/1)により精製して標記化合物 165mg (収率 62.2%)を油状物質として得た。 (50a) 8- [3- (3-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -Oxane-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride prepared in Reference Example 1 113 mg (0.586 mmol), methanesulfonic acid 3- (3-fluorophenoxy) prepared in Reference Example 18 )-Dissolve 230 mg (0.586 mmol) of 3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl in 5 ml of N, N-dimethylacetamide, and stir at room temperature with potassium carbonate 162 mg (1.17 t ol), potassium iodide 19 mg (0.1 lιηηιο1) and 4 0.34 g of molecular sieve were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite and washed several times with ethyl acetate. Thereafter, water was added to the organic layer, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to give the title compound (165 mg, yield 62.2%) as an oil.
(50b) 8- [3- (3-フルォロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロ ピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（50a)で製造した 8- [3- (3-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチ ルフエニル) -プロピル] - 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-オン 165mg (0. 3 匪 ol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、フマル酸 0.042g(0.365龍 ol)を加えー晚放置し た。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物 113mg(54.6%)を白色結晶とし て得た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD,0D) δ ppm ： 7.75-7.52 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 1H)， 6.72-6.59 (m, 3H), 5.52-5.48 (m， 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.02(50b) 8- [3- (3-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -Toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one fumarate 8- [3- (3-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -l-oxa-3,8-diazaspi prepared in Example (50a) 165 mg (0.3 bandol) of [4,5] decane-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 0.042 g (0.365 dragonol) of fumaric acid was added thereto and allowed to stand. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (113 mg, 54.6%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD, 0D) δ ppm: 7.75-7.52 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.72-6.59 (m, 3H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.02
(m, 7H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (KBr)： 1757, 1610, 1593, 1489, 1330, 1262， 1167, 1135, 983 マススペクトル（FAB) m/z 453 ((M + H ) フリー体）。 (m, 7H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 4H) Infrared absorption spectrum vmax cm " 1 (KBr): 1757, 1610, 1593, 1489, 1330, 1262, 1167, 1135, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 453 ((M + H) free form).
実施例 51 Example 51
8-[3-(4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プ 口ピル] -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例 示化合物番号 2-441) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -Toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one and its fumarate (Example Compound No. 2-441)
(51 a) 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3 -トリフルォロメチルフェ ニル) -プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-オン 参考例 1で製造した 1 -ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン塩酸塩 115mg (0.599mmol)、 参考例 19で製造したメタンスルホン酸 3-(4-トリフルォロメチルフ エノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル 265mg(0.599iMol)を Ν,Ν -ジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 室温撹拌下、 炭酸カリウム 166mg(1.20匪 0 1)、 沃化カリウム 20mg(0.120mmol)、 モレキュラーシーブ 4A 0.38gを加え 100°Cに て 16時間撹拌した。 反応終了後、 反応液をセライト濾過し、 酢酸ェチルで数回洗浄 した。 その後、 有機層に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢 酸ェチル /メタノール =10/1)により精製して標記化合物 254mg (収率 84.4%)を油状 物質として得た。 (51 a) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa-3,8-diazaspirate [4,5 ] Decan-2-one 1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 115 mg (0.599 mmol), methanesulfonic acid 3- (4 -Trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl (265 mg, 0.599 iMol) was dissolved in Ν, Ν-dimethylacetamide (5 ml), and potassium carbonate (166 mg, 1.20 mg) was stirred at room temperature. Marauders 0 1), 20 mg (0.120 mmol) of potassium iodide and 0.38 g of molecular sieve 4A were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite, and washed several times with ethyl acetate. Thereafter, water was added to the organic layer, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to obtain 254 mg (yield: 84.4%) of the title compound as an oil.
(51 b) 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェ ニル) -プロピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（51 a)で製造した 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ) -3- (3-トリフ ルォロメチルフエニル) -プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-ォ >254mg(0.506誦 ol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、フマル酸 0.059g(O.506mmol)を加え 一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物 184mg(58.8%)を白 色結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDjOD) δ ppm ： 7.78-7.47 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.62-5.58 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.42-3.08 (m， 7H), 2.49—2.38 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (KBr)： 1757, 1614, 1330, 1247, 1166, 1115, 1069, 983 マススペクトル (FAB) m/z 503 ((M + H)+ フリー体）。 (51 b) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] Decane-2-one fumarate 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa-3,8-diazaspire prepared in Example (51a) Mouth [4,5] decane-2-o> 254 mg (0.506 ol) was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, 0.059 g of fumaric acid (O.506 mmol) was added, and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 184 mg (58.8%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDjOD) δ ppm: 7.78-7.47 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.62-5.58 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.42-3.08 ( m, 7H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H) Infrared absorption spectrum vmax cm " 1 (KBr): 1757, 1614, 1330, 1247 , 1166, 1115, 1069, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 503 ((M + H) + free form).
実施例 52 Example 52
8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル] -1- ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-ォン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番 号 2-433) 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one And its fumarate (Exemplary Compound No. 2-433)
(52a) 8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 参考例 23で製造したメタンスルホン酸 3- (4-フルオロフエノキシ) -3- [3- (トリフ ルォロメチル）フエニル]プロピル 270mg(0.69mmol)と参考例 1で製造した卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 159mg(0.83inmol)を用いて、 実施 例（44a)と同様に反応させ精製して、 標記化合物 283mg (91 %)を得た。 (52a) 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- ON 270 mg (0.69 mmol) of 3- (4-fluorophenoxy) -3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl methanesulfonate prepared in Reference Example 23 and Toxo-3,3 prepared in Reference Example 1 The same reaction as in Example (44a) was carried out and purified using 159 mg (0.83 inmol) of 8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride to obtain 283 mg (91%) of the title compound.
(52b) 8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（52a)で製造した 8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチ ルフエニル）プロピル]-卜ォキサ -3， 8 -ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 270mg(0.6 Ommol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 69mg(0.60mmol)を加え、 室温でー晚放 置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 244mg(72%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.76-7.57 (4Η, m), 7.07-7.01 (2H， m), 6.96-6.89 (2H, m), 6.61(2H， s)， 5.50-5. 6 (1H, m), 3.22(2H, s), 2. (52b) 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) prop Ru] -Tokisa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one fumarate 8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (3 -Trifluoromethylphenyl) propyl] -Toxa-3,8-diazspiro [4,5] decane-2-one 270 mg (0.6 Ommol) was dissolved in ethyl acetate 3 ml, fumaric acid 69 mg (0.60 mmol) was added, and the mixture was added at room temperature. -I left it. The precipitated crystals were collected by filtration to give 244 mg (72%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.76-7.57 (4Η, m), 7.07-7.01 (2H, m), 6.96-6.89 (2H, m), 6.61 (2H, s), 5.50 -5.6. (1H, m), 3.22 (2H, s), 2.
1  1
55-2.39 (6H, m), 2.17-2.06(-lH, m), 2.0 73 8-1.92 (1H, m)， 1.87-1.67(4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr) :1755, 1505, 1329, 1204, 1126 マススペクトル（FAB) m/z 453 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C27H28F4N207として） 計算値 ： C : 57.04; H: 4.96; F： 13.37; N： 4.93 実測値 ： C : 56.38; H: 4.36; F： 13.40; N： 4.85。 55-2.39 (6H, m), 2.17-2.06 (-lH, m), 2.0 73 8-1.92 (1H, m), 1.87-1.67 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (KBr): 1755, 1505, 1329, 1204, 1126 mass spectrum (FAB) m / z 453 ( (M + H) +, free form) elemental analysis (C 27 H 28 F 4 N 2 0 7 ) calculated value: C: 57.04; H: 4.96; F: 13.37; N: 4.93. Found: C: 56.38; H: 4.36; F: 13.40; N: 4.85.
実施例 53 Example 53
8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル）プ 口ピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン及びそのフマル酸塩 （例 示化合物番号 2- 147) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) p-pyru] -Toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- And its fumarate salt (Example Compound No. 2-147)
(53a) 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） - 3-(3-トリフルォロメチルフエ ニル）プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-ォン 参考例 24で製造したメタンスルホン酸 3- [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] - 3 - [3- (トリフルォロメチル）フエニル]プロピル 287mg(0.65mmol)と参考例 1で製造 した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 150mg(0.78mmol) を用いて、実施例（44a)と同様に反応させ精製して、標記化合物 286mg(88%)を得た c (53a) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -Toxa-3,8-diazaspi [4,5] decane 2- [3-one] 3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -methanesulfonic acid produced in Reference Example 24 287 mg (0.65 mmol) of 287 mg (0.65 mmol) of [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl Toloxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in 1 150 mg (0.78 mmol) Using a purified reacted as in Example (44a), to give the title compound 286mg of (88%) c
(53b) 8-[3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエ ニル）プロピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（53a)で製造した 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフ ルォロメチルフエニル）プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2 -ォ ン 280mg(0.56mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 65mg(0.56mmol)を加え、室 温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 245mg(7 1%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz， DMS0-d6) δ ppm:7.82 (1Η, s),7.78-7.73 (1H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.49-7.43 (1H, m), 7.28-7.20 (3H, m), 6.61 (2H, s), 5.72- 5.65(1H, m)， 3.21(2H, s), 2.55-2.37 (6H, m), 2.23-2.12(1H, m), 2.06-1.97 (1 H, m), 1.83-1.65 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr) :1756, 1328, 1167, 1125, 1072 マススペクトル (FAB) m/z 503 ((M + H ) フリー体） 元素分析値 （C28H28F6N207として） 計算値 ： C : 53.59; H: 4.66; F： 18.16; N： 4.46 実測値 C： 53.61; H： 4.42; F： 17.68; N： 4.40。 (53b) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one fumarate 8- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -toxa-3 prepared in Example (53a) 280 mg (0.56 mmol) of 1,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 65 mg of fumaric acid (0.56 mmol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 245 mg (71%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.82 (1Η, s), 7.78-7.73 (1H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.49-7.43 (1H, m), 7.28 -7.20 (3H, m), 6.61 (2H, s), 5.72- 5.65 (1H, m), 3.21 (2H, s), 2.55-2.37 (6H, m), 2.23-2.12 (1H, m), 2.06 -1.97 (1 H, m), 1.83-1.65 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (KBr): 1756, 1328, 1167, 1125, 1072 Mass spectrum (FAB) m / z 503 ((M + H) free form) Elemental analysis (as C 28 H 28 F 6 N 2 0 7 ) Calculated: C: 53.59; H: 4.66; F: 18.16; N: 4.46 Found C: 53.61; H: 4.42; F: 17.68; N: 4.40.
実施例 54 Example 54
(3 -8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピル] -卜ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2-49 の光学活性体） (54a) (35) -8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル] -1 -ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 参考例 25で製造した（1 ?)- 3-クロ口- 1- (4-フルオロフェニル）-卜プロパノール 13. lg(69mmol)をトルエン 130mlに溶解し 4-フルオロフェノール 9.3g(83.0匪 ol)、 トリ フエニルホスフィン 21.8g(83. lmmol)及び、 40% ジェチルァゾジカルポキシレート トルエン溶液 36ml (82.7匪 ol)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル /n- へキサン = 1/9) で精製し、 （15)- 3-クロ口- 1- (4-フルオロフェニル）プロピル 4 -フルオロフェニルエーテルを 14.3g得た。 得られた化合物 14.3gをジメチルァセトアミド 280mlに溶解し、参考例 1で製造し た卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 11.7g(60.7顯 ol)、炭 酸水素ナトリウム 8.5g (101誦 ol) 及びヨウ化カリウム 760mg (4.57匪 ol) を加え 1 00°Cにて 8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチ ル /メタノール =9/1) で精製し、 標記化合物を 17. lg(84%)得た。 (3-8- [3- (4-fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (optically active compound of Exemplified Compound No. 2-49) (54a) (35) -8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -1 -oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 1- (1-?)-(1-Fluorophenyl) -topropanol 13. lg (69 mmol) was dissolved in 130 ml of toluene, and 9.3 g of 4-fluorophenol (83.0 ol), 21.8 g (83.1 mmol) of triphenylphosphine and 36 ml of a toluene solution of 40% getyl azodicarboxylate (82.7 marol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / n-hexane = 1/9) to give (15) -3-chloro-1--1- (4- 14.3 g of (fluorophenyl) propyl 4-fluorophenyl ether was obtained. 14.3 g of the obtained compound was dissolved in 280 ml of dimethylacetamide, and 11.7 g (60.7 ol) of toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 was dissolved. , 8.5 g (101 ol) of sodium hydrogen carbonate and 760 mg (4.57 marl ol) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 9/1) to obtain 17.lg (84%) of the title compound.
(54b) (35) -8- [3- (4-フルォ口フエノキシ) -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル] -1 -ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（54a)で製造した（3 -8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエ ニル）プロピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 17. lg(42.5匪 ol) を酢酸ェチル 180mlに溶解し、 フマル酸 4.93g(42.5mmol)を加え、 室温でー晚放置し た。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 17. lg(78%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 7.47-7.41 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 7.05— 7.00 (2H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 6.6K2H, s), 5.35-5.32 (1H, m), 3.2K2H, s), 2. 6-2.42 (6H, m), 2.13-2.05(1H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1. 82-1.68 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cur' (KBr) :1754, 1504, 1222, 1204 マススぺクトル (FAB) m/z 403 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C26H28F2N207として） 計算値 C： 60.23; H： 5.44; F： 7.33； N： 5.40 実測値 C： 60.16; H： 5.23; F： 7.53; N： 5.46 比旋光度 [α]2 - 0.37° ( c 1.0, MeOH) (54b) (35) -8- [3- (4-Fluoro-phenoxy) -3- (4-fluoro-phenyl) propyl] -1 -oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- On fumarate (3-8- [3- (4-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (54a). [4, 5] Decan-2-one 17. lg (42.5 bandol) was dissolved in 180 ml of ethyl acetate, 4.93 g (42.5 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. preparative to, 17. lg (78%) of the title compound as white crystals obtained nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) 6 ppm:. 7.47-7.41 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m ), 7.05--7.00 (2H, m), 6.91-6.86 (2H, m), 6.6K2H, s), 5.35-5.32 (1H, m), 3.2K2H, s), 2.6-2.42 (6H, m ), 2.13-2.05 (1H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1. 82-1.68 (4H, m) Infrared absorption spectrum max max cur '(KBr): 1754, 1504, 1222, 1204 Mass spectrum (FAB) m / z 403 ((M + H) + , free form) Elemental analysis value (C 26 H 28 F 2 N 2 0 as 7) calculated C: 60.23; H: 5.44; F: 7.33; N: 5.40 Found C: 60.16; H: 5.23; F: 7.53; N: 5.46 specific rotation degree [α] 2 - 0.37 ° ( c 1.0, MeOH)
実施例 55 (35) -8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化 合物番号 2- 413の光学活性体） Example 55 (35) -8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane -2-one and its fumarate salt (exemplified compound number 2-413, optically active form)
(55a) (35) -8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル） プロピル] -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例 54と同様に（1 ?) -3-クロ口-卜（4-フルオロフェニル） -卜プロパノール 300m g(1.59mmol)と 3-ト リフルォロメチルフエノール 309mg(2.03匪 ol)を用いて合成を 行い 3-ク口口-卜（4-フルオロフェニル）プロピル 3-トリフルォロメチルフ ェニル エーテル 221mg(42«を得た。 得られた化合物 221mg(0.66mmol)と参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザス ピロ [4， 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 153mg(0.79匪 ol)を用いて合成を行い、 標記化 合物 241 mg (80 を得た。 (55a) (35) -8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl]-Toloxa-3, 8-diazaspiro [4, 5] decane -2-one In the same manner as in Example 54, (1?) -3-chloro mouth (4-fluorophenyl)-300 mg (1.59 mmol) of tripropanol and 309 mg of 3-trifluoromethylphenol (2.03 ol) ) To give 221 mg (42 mg) of 3- (3-fluorophenyl) propyl 3-trifluoromethylphenyl ether. The obtained compound (221 mg, 0.66 mmol) was used as a reference. The synthesis was carried out using 153 mg (0.79 marl ol) of Toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in 1 to obtain 241 mg (80) of the title compound.
(55b) (35) -8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル） プロピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例 (55a)で製造した (3i)-8- [3-(3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-7 ルオロフェニル）プロピル] -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 241mg (0.53ΙΜΙΟ1)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 62mg(0.53匪 ol)を加え、 室温で一 晚放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として 236mg(78¾)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.49-7.42 (3Η, m), 7.22-7.15 (5H， m), 6.6K2H, s)， 5.55-5.52 (1H, m), 3.22(2H, s), 2.48-2.33 (6H, m)， 2. 18-2.11 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.82-1.68(4H, m) 赤外吸収スペクトル ソ max cnf1 (KBr) :1750, 1328, 1226, 1126 マススペクトル（FAB) m/z 453 ((M + H ) フリー体） 比旋光度 [a]25 D +5.14° ( c 1.0， MeOH)。 (55b) (35) -8- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) -3- (4-fluorophenyl) Propyl] -toloxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one fumarate (3i) -8- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) produced in Example (55a) B) Dissolve 241 mg (0.53ΙΜΙΟ1) of -3- (4-7-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one in 3 ml of ethyl acetate and add 62 mg of fumaric acid (0.53 Ol) and left at room temperature for one hour. The precipitated crystals were collected by filtration to give 236 mg (78%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.49-7.42 (3Η, m), 7.22-7.15 (5H, m), 6.6K2H, s), 5.55-5.52 (1H, m), 3.22 ( 2H, s), 2.48-2.33 (6H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m), 1.82-1.68 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (KBr): 1750, 1328, 1226, 1126 Mass spectrum (FAB) m / z 453 ((M + H) free form) Specific rotation [a] 25 D + 5.14 ° (c 1.0, MeOH).
実施例 56 Example 56
8- [3- (2， 3-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル） -プロピ ル] -1-ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化 合物番号 2-449) 8- [3- (2,3-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -1-oxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2 -One and its fumarate (Exemplified Compound No. 2-449)
(56a) 8 - [3- (2, 3-ジフル才ロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル]-卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチ ルフエニル) -プロピル 300mg(l.01隨 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 2, 3 -ジフルオロフェノール 140mg(l.11匪 ol)、 トリフエニルホスフィン 290mg(l.11譲 ol)、 ジェチルァゾジカルボキシレート 0.174ml (1.1 lmmol)を加え、 その後室温にて 12時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製してメタ ンスルホン酸 3- (2, 3-ジフルォロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル 265mgを得た。 得られた化合物を 265mgをジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、参考例 1で製造し た卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 124mg(0.646mmol)、 炭酸カリウム 179mg (1.29廳 ol)及び沃化カリウム 21mg (0.129画 1)、 を加え 100°C にて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチ ル /メタノール =10/1) で精製し、 標記化合物を 205mg(67.5%)得た。 (56a) 8-[3- (2,3-difluorophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane- 2-one 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate (300 mg, l.01) prepared in Reference Example 15 was dissolved in toluene (6 ml), and stirred at room temperature under 2,3-difluoro. Phenol 140 mg (1.11 ol), triphenylphenyl 290 mg (1.11 ol) and getyl azodicarboxylate 0.174 ml (1.1 lmmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 4/1) and purified 265 mg of 3- (2,3-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl sulfonic acid were obtained. 265 mg of the obtained compound was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, and 124 mg (0.646 mmol) of toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 was added. 179 mg of potassium (1.29 cafe ol) and 21 mg of potassium iodide (0.129 fraction 1) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to obtain 205 mg (67.5%) of the title compound.
(56b) 8- [3- (2， 3-ジフルォロフエノキシ） -3- (3-トリフルォ口メチルフエニル) - プロピル]-卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（56a)で製造した 8- [3- (2, 3-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロ メチルフエ二ル)-プロピル]-卜ォキサ 3, 8 -ジァザ-スピロ [4， 5]デカン -2-オン 205m g(0.436imnol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 51mg(0.436IMO1)を加え、 室温で 一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として 159mg(62. ） 得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65-7.55 (m, 2H)， 6.96—6.68 (m, 3H), 5.58 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.06 On, 7H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.37-2.2 5 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル max cm"1 (KBr) ： 1745, 1620, 1511, 1479, 1330, 1254, 1168, 1127, 1073, 983, 804, 768, 728, 705, 648 マススペクトル（FAB) m/z 471 (( M + H ) フリー体）。 実施例 57 (56b) 8- [3- (2,3-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2 -On fumarate 8- [3- (2,3-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diaza prepared in Example (56a) 205 mg (0.436 imnol) of -spiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 51 mg of fumaric acid (0.436IMO1) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 159 mg (62.) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.96-6.68 (m, 3H) , 5.58 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.06 On, 7H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm " 1 (KBr): 1745, 1620, 1511, 1479, 1330, 1254, 1168, 1127, 1073, 983, 804, 768, 728, 705, 648 mass Spectrum (FAB) m / z 471 ((M + H) free form). Example 57
8- [3- (2， 4-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル） -プロピ ル] -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化 合物番号 2- 450) 8- [3- (2,4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2- ON and its fumarate (Exemplified Compound No. 2-450)
(57a) 8- [3- (2, 4-ジフルォロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピ口 [4， 5]デカン -2-ォン 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチル フエニル) -プロピル 300mg(1. 0 lMio l)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 2, 4- ジフルオロフェノール 140mg(l . l lmmol)、 トリフエニルホスフィン 290mg (l . l lmmol) , ジェチルァゾジカルポキシレート 0. 174ml (1. 11龍 ol)を加え、 その後室温にて 12時 間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製してメタンス ルホン酸 3- (2, 4-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル 225mgを得た。 得られた化合物 225mgをジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、参考例 1で製造した 卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -オン 塩酸塩 106mg(0. 548腦 ol)、 炭酸カリウム 152mg (1. lOmmol)及び沃化カリウム 18mg (0. 110腿 ol)、 を加え 100°C にて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチ ル /メタノール = 10/1) で精製し、 標記化合物を 185mg(71. 1%)得た。 (57a) 8- [3- (2,4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diaza-spi [4,5 ] Decan-2-one 300 mg (1.0 lMiol) of 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate prepared in Reference Example 15 was dissolved in 6 ml of toluene and stirred at room temperature. Below, 140 mg (l.l lmmol) of 2,4-difluorophenol, 290 mg (l.l lmmol) of triphenylphosphine, 0.174 ml of getyl azodicarboxylate (1.11 liter) were added, and then the mixture was cooled to room temperature. And stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1), and methanesulfonic acid 3- (2,4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluorofluoromethane) was obtained. 225 mg of methylphenyl) -propyl were obtained. 225 mg of the obtained compound was dissolved in 5 ml of dimethylacetoamide, and 106 mg (0.548 ml) of toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 was prepared. To the mixture were added 152 mg (1.1 mmol) of potassium carbonate and 18 mg (0.110 liter) of potassium iodide, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to obtain 185 mg (71.1%) of the title compound.
(57b) 8- [3- (2, 4-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（57a)で製造した 8- [3- (2， 4-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロ メチルフエニル) -プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 185m g(0.393mmol)を酢酸ェチ)レ 3mlに溶解し、 フマル酸 46mg(0.393mmol)を加え、室温で 一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として 105mg(45.5 ) 得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.74 (s， 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz)， 7.65-7.54 (m, 2H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.4 6 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz), 3.42 (s， 2H), 3.40-3.07 (m, 7H), 2.53-2.4 0 (m， 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max ciir1 (KBr) ： 1756, 1508, 1330, 1258, 1208, 1168, 1127, 1074, 982, 966, 805, 706, 647 マススペクトル (FAB) m/z 471 (( M + H ) フリー体）。 (57b) 8- [3- (2,4-Difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -Toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane -2-one fumaric acid salt 8- [3- (2,4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] prepared in Example (57a) -toloxa 3, 8-diaza -Spiro [4,5] decane-2-one 185m g (0.393 mmol) was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, fumaric acid (46 mg, 0.393 mmol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 105 mg (45.5) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.99-6.87 (m, 2H) , 6.77-6.68 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.07 (m, 7H), 2.53-2.4 0 (m, 1H ), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max ciir 1 (KBr): 1756, 1508, 1330, 1258, 1208, 1168, 1127, 1074, 982, 966 , 805, 706, 647 Mass spectrum (FAB) m / z 471 ((M + H) free form).
実施例 58 Example 58
8- [3- (3, 5-ジフルオロフエノキシ）_3-(3-卜リフルォロメチルフエニル) -プロピ ル] -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン -2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化 合物番号 2-451) 8- [3- (3,5-difluorophenoxy) _3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2 -One and its fumarate (Exemplified Compound No. 2-451)
(58a) 8- [3- (3, 5-ジフルオロフエノキシ） -3- (3_トリフルォロメチルフエニル） - プロピル]-卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチル フエニル） -プロピル 300mg(1.01誦 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 3,5 -ジフルオロフエノ一ル 140mg(l. llmmol)、 トリフエニルホスフィン 290mg(l.11誦 0 1)、 ジェチルァゾジカルボキシレート 0. Π4π (1. llmmol)を加え、その後室温にて 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製してメタ ンスルホン酸 3- (3， 5-ジフルォロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル 257mgを得た。 得られた化合物 257mgをジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 卜ォキサ -3， 8-ジァ ザスピロ [4， 5]デカン- 2 -オン 塩酸塩 121mg(0.626mmol)、 炭酸カリウム 177mg (1.29扁 1) 及び沃化カリウム 21mg (0.125mmol) 、 を加え 100°Cにて 8時間撹拌し た。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /メ夕ノ一ル= 1 0/1) で精製し、 標記化合物を 201mg(68.2«得た。 (58a) 8- [3- (3,5-Difluorophenoxy) -3- (3_trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane 2-one 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate prepared in Reference Example 15 300 mg (1.01 described ol) was dissolved in toluene 6 ml, and stirred at room temperature for 3,5. -Difluorophenol 140 mg (l.llmmol), triphenylphenylphosphine 290 mg (l.11 recital 01), getyl azodicarboxylate 0.Π4π (1.llmmol), and then at room temperature 1 2 Stirred for hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 3- (3,5-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethanesulfonate methanesulfonate. 257 mg of methylphenyl) -propyl were obtained. 257 mg of the obtained compound was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, and 121 mg (0.626 mmol) of toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride and 177 mg of potassium carbonate (1.29 ) And potassium iodide 21 mg (0.125 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methyl alcohol = 10/1) to obtain 201 mg (68.2%) of the title compound.
(58b) 8- [3- (3, 5-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（58a)で製造した 8- [3- (3, 5-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォ口 メチルフエニル) -プロピル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 201m g(0.427mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 50mg(0.427mmol)を加え、室温で 一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として 164mg(65.3%) 得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.74 (s, 1H)， 7.69 (d， 1H, J = 7.4 Hz), 7.66-7.56 (m, 2H)， 6.58-6.44 (m, 3H), 5： 20 (dd， 1H. J = 4.1 Hz, 8.3 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.36-3.21 (m, 3H), 3.21-3.01 (m, 4H), 2.44-2.3 2 (m， 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm (KBr) ： 1739, 1624, 1600, 1471, 1329, 1170, 1146, 1118， 1073, 992, 966, 842, 805, 705, 647 マススぺクトル (FAB) m/z 471 (( M + H )+、 フリー体）。 (58b) 8- [3- (3,5-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane 2-one-Fumarate 8- [3- (3,5-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3, 8- produced in Example (58a) 201 mg (0.427 mmol) of diaza-spiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 50 mg (0.427 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 164 mg (65.3%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.66-7.56 (m, 2H), 6.58-6.44 (m, 3H) , 5: 20 (dd, 1H. J = 4.1 Hz, 8.3 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.36-3.21 (m, 3H), 3.21-3.01 (m, 4H), 2.44-2.3 2 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm (KBr): 1739, 1624, 1600, 1471, 1329, 1170, 1146, 1118, 1073, 992 , 966, 842, 805, 705, 647 Mass spectrum (FAB) m / z 471 ((M + H) +, free form).
実施例 59 8- [3- (3, 4-ジフルォロフエノキシ） -3- (3-トリフルォ口メチルフェニル） -プロピ ル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化 合物番号 2- 452) Example 59 8- [3- (3,4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl ] -Toloxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2-one and its fumarate salt (exemplified compound number 2-452)
(59a) 8 - [3- (3, 4-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン -2-オン 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3，（3-トリフルォロメチル フエニル） -プロピル 300mg(1. 01mino l)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 3， 4 -ジフルオロフエノ一ル 140mg(l . l lmmo l)、 ト リフエニルホスフィン 290mg (l . 11匪 o 1)、 ジェチルァゾジカルボキシレート 0. 174ml (1. 11議 ol)を加え、その後室温にて 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製してメタ ンスルホン酸 3- (3, 4-ジフルォロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル 21 lmgを得た。 得られた化合物 21 lmgをジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、参考例 1で製造した 卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 99. lmg(0. 514匪 o l)、 炭酸力リゥム 142mg (1. 03删 ol)及び沃化カリゥム 17mg (0. 103誦 o l)、 を加え 100°C にて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有 機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗诤後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチ ル /メタノール = 10/1 ) で精製し、 標記化合物を 194mg (80. 2«得た。 (59a) 8-[3- (3, 4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl)-propyl]-toloxa 3, 8-diaza-spiro [4, 5] decane 2-one 3-Hydroxy-3, (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate 300 mg (1.01 min) prepared in Reference Example 15 was dissolved in toluene (6 ml), and stirred at room temperature under stirring. 4-Difluorophenol 140 mg (l.l lmmo l), trifenylphosphine 290 mg (l.11 marauder o 1), getyl azodicarboxylate 0.174 ml (1.11 ol) were added, Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give methanesulfonic acid 3- (3,4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluorofluoromethane) Methylphenyl) -propyl 21 lmg was obtained. The obtained compound (21 lmg) was dissolved in dimethylacetamide (5 ml), and Toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride prepared in Reference Example 1 was dissolved in 99.lmg (0.514 ol), 142 mg (1.03 ol) of carbonic acid rim and 17 mg (0.103 ol) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to obtain 194 mg (80.2%) of the title compound.
(59b) 8- [3- (3, 4-ジフルオロフエノキシ) -3 - (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（59a)で製造した 8- [3- (3， 4-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロ メチルフェニル) -プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピ口 [4, 5]デカン -2-ォン 194m g (0. 412mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 48mg(0. 412mmol)を加え、室温で 一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として 150mg(62. 0¾) 得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.65-7.55 On, 2H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.74 —6.63 (m, 1H)， 5.46 (dd， 1H, J = 4.1 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s， 2H), 3.38-3.23 (m, 3H), 3.23-3.04 (m, 4H)， 2.43-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.19-2. 01 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (KBr) ： 1756, 1515, 1330, 1256, 1210, 1159, 1126, 1074, 982， 803, 706, 647 マススぺクトル（FAB) m/z 471 (( M + H )+、 フリー体）。 (59b) 8- [3- (3,4-Difluorophenoxy) -3--(3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -Toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane -2-one fumaric acid salt 8- [3- (3,4-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] produced in Example (59a) 194 mg (0.412 mmol) of diaza-spi [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 48 mg (0.412 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, and the title compound was converted into white crystals to give 150 mg (62.0¾) Obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.65-7.55 On, 2H), 7.13-7.03 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.74 —6.63 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H, J = 4.1 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.38-3.23 (m, 3H), 3.23 -3.04 (m, 4H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.19-2. 01 (m, 4H) Infrared absorption spectrum vmax cm " 1 (KBr): 1756, 1515, 1330, 1256, 1210, 1159, 1126, 1074, 982, 803, 706, 647 Mass spectrum (FAB) m / z 471 ((M + H) +, free form).
実施例 60 Example 60
8- [3- (2， 6-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル) -プロピ ル]-卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化 合物番号 2-453) 8- [3- (2,6-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2- On and its fumarate salt (exemplified compound number 2-453)
(60a) 8- [3- (2, 6-ジフルオロフエノキシ） - 3-(3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル] -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチル フエ二ル)-プロピル 300mg(l.01誦 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 2， 6 - ジフルオロフエノ一ル 140mg(l. llmmol)、 トリフエニルホスフィン 290mg(l.1 lmmol)， ジェチルァゾジカルポキシレ一ト 0.174ml (1.11匪 ol)を加え、 その後室温にて 12時 間撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製してメタンス ルホン酸 3- (2， 6-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プ 口ピル 292mg (収率 70.1¾)を得た。 得られた化合物 292mg(0.712匪 ol)をジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 卜ォキ サ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -オン 塩酸塩 137mg(0.712匪 ol)、 炭酸力 リウム 197mg (1.42匪 ol) 及び沃化カリウム 24mg (0.142匪 ol) 、 を加え 100 にて 8 時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層 を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル / メタノール =10/1) で精製し、 標記化合物ンを 225mg(67.2¾)得た。 (60a) 8- [3- (2,6-Difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -Toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane -2-one 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate 300 mg (l.01 ol) prepared in Reference Example 15 was dissolved in toluene (6 ml) and stirred at room temperature. , 2,6-difluorophenol 140 mg (l. Llmmol), trifenylphosphine 290 mg (l. 1 lmmol), getyl azodicarboxylate 0.174 ml (1.11 dandelionol) And stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give methanesulfonic acid 3- (2,6-difluorophenoxy) -3- (3-trifluorofluoromethane) Methylphenyl) -propyl 292 mg (yield 70.1）) was obtained. 292 mg (0.712 bandol) of the obtained compound was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, and -3,8-Diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 137 mg (0.712 marl ol), potassium carbonate 197 mg (1.42 marl ol) and potassium iodide 24 mg (0.142 marl ol) were added to 100 And stirred for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 10/1) to obtain 225 mg (67.2%) of the title compound.
(60b) 8- [3- (2, 6-ジフルオロフエノキシ） -3- (3 -トリフルォロメチルフェニル） - プロピル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（60a)で製造した 8- [3- (2, 6-ジフルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォ口 メチルフエニル） -プロピル]-卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン 225m g(0.478mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 56mg(0.478腿 ol)を加え、室温で 一晩放置した。析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 155mg(55.2%) 得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDjOD) δ ppm ： 7.76 (s, 1H), 7.67 (d， 1H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 1H， J = 7.7 Hz), 7.53 (t， 1H, J = 7.7Hz), 7.06-6.95(60b) 8- [3- (2,6-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane- 2-one fumarate 8- [3- (2,6-difluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza prepared in Example (60a) 225 mg (0.478 mmol) of -spiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 56 mg of fumaric acid (0.478 mol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 155 mg (55.2%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDjOD) δ ppm: 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.06-6.95
(m, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H, J = 4.3 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr) ： 1756， 1495, 1476, 1330, 1291, 1168, 1126, 1074, 1006, 983, 780, 733, 705, 648 マススぺクトル (FAB) m/z 471 (( M + H )+、 フリー体）。 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H, J = 4.3 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.25-3.07 ( m, 4H), 2.63-2.52 (m , 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H) IR absorption spectrum Les max cnf 1 (KBr): 1756 , 1495, 1476, 1330 , 1291, 1168, 1126, 1074, 1006, 983, 780, 733, 705, 648 Mass spectrum (FAB) m / z 471 ((M + H) +, free form).
実施例 61 8-{2- [ビス-（3-トリフルォロメトキシフエ二ル）メトキシ]ェチル } -卜ォキサ -3, 8 - ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 Γ-367) Example 61 8- {2- [bis- (3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] ethyl} -toloxa-3,8- Diazaspiro [4,5] decan-2-one and its fumarate salt (Exemplary Compound No. III-367)
(61a)8-{2- [ビス- (3-トリフルォロメトキシフエニル）メトキシ]ェチル卜卜ォキ サ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 参考例 26で得られた 2-クロ口ェチル -(3, 3' -ジトリフルォロメトキシフエニル） メチルエーテル 170mg(0.41匪 ol)をジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 参考例 1 で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2 -オン 塩酸塩 79mg(0.4 1匪 ol)、 炭酸カリウム 113mg (0.82匪 ol) 及び沃化カリウム 14mg (820 /zmol) を加 え 100でにて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒： 酢酸ェチル /メタノール =5/1) で精製し、 標記化合物を 220mg(100%)得た。 (61a) 8- {2- [Bis- (3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] ethyltetraxo-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one Obtained in Reference Example 26 The obtained 2-chloroethyl- (3,3'-ditrifluoromethoxyphenyl) methyl ether (170 mg, 0.41 ol) was dissolved in dimethylacetamide (5 ml), and the Toxoxa-3 prepared in Reference Example 1 was dissolved. , 8-Diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 79mg (0.41 marl ol), potassium carbonate 113mg (0.82 marl ol) and potassium iodide 14mg (820 / zmol) Stirred for hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 5/1) to obtain 220 mg (100%) of the title compound.
(61b)8- {2- [ビス- (3-トリフルォロメトキシフエ二ル）メトキシ]ェチル卜卜ォキ サ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（61 a)で製造した 8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメトキシフエニル）メトキ シ]ェチル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 220mg(0.41mmol)を酢 酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 48mg(0.41画 ol)を加え、 室温でー晚放置した。 析 出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 180mg(67.4%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.47 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 7. 49 (d， 2H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.22 (dd, 2H, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 5.64 (s， 1H), 3.81 (t， 2H， J = 5.1 Hz), 3.41 (s, 2H) , 3.39-3.25 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm— 1 (KBr) ： 1760, 1259, 1215, 1165, 1082, 983 マススぺクトル (FAB) m/z 535 (( M + H ) フリー体）。 実施例 62 (61b) 8- {2- [Bis- (3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] ethyltoxo-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one fumarate 220 mg of 8- {2- [bis- (3-trifluoromethoxyphenyl) methoxy] ethyltoloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in Example (61a) (0.41 mmol) was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 48 mg (0.41 mol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (180 mg, 67.4%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.47 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 7. 49 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.22 (dd , 2H, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 5.64 (s, 1H), 3.81 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1760, 1259, 1215, 1165, 1082, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 535 (( M + H) free body). Example 62
8- [3- (フエノキシ）-3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル] -卜ォキサ 3， 8- ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2-454) 8- [3- (phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2-one and its fumarate ( (Exemplary compound number 2-454)
(62 a) 8- [3- (フエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル) -プロピル] -1-ォ キサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3- (3-トリフルォロメチル フエ二ル) -プロピル 300mg(l . 01匪 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 フエノ ール 99mg(1. 06匪 ol)、 トリフエニルホスフィン 320mg(l . 21謹 ol)、 ジェチルァゾジ カルポキシレート 0. 190ml (1. 21minol)を加え、 その後室温にて 12時間撹拌した。 反 応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製してメタンスルホン酸 3- (フ エノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プロピル 227mgを油状物質とし て得た。 得られた化合物 227mgをジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 卜ォキサ -3, 8-ジァ ザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 117mg(0. 626議 ol)、 炭酸カリウム 168mg(62a) 8- [3- (Phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -1-oxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2-one Reference Dissolve 300 mg (l.01 bandol) of 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate prepared in Example 15 in 6 ml of toluene, and stir at room temperature with 99 mg of phenol. (1.06 marl ol), trifrenylphosphine 320 mg (l. 21 min. Ol) and getylazodi carboxylate 0.190 ml (1.21 minol) were added, followed by stirring at room temperature for 12 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 227 mg of 3- (phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate. Obtained as an oil. 227 mg of the obtained compound was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, and toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 117 mg (0.626 ml) and potassium carbonate 168 mg
(1. 21mmol) 及び沃化カリウム 20mg (0. 121mmol) 、 を加え 100 にて 8時間撹拌し た。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /メ夕ノ一ル = 1 0/1) で精製し、 標記化合物を 124mg(47. )得た。 (1.21 mmol) and 20 mg (0.121 mmol) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methyl alcohol = 10/1) to obtain 124 mg (47.) of the title compound.
(62b) 8- [3- (フエノキシ）- 3- (3-トリフルォロメチルフエ二ル) -プロピル] -1-ォ キサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（62a)で製造した 8- [3- (フエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 124mg (0. 285mmol)を 酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 33mg(0. 427mmol)を加え、 室温でー晚放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 110mg(70.1%)得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H,(62b) 8- [3- (Phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -1-oxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2-one Fumarate 8- [3- (Phenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] produced in Example (62a) 124 mg (0.285 mmol) of decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 33 mg (0.427 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (110 mg, 70.1%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H,
J = 7.2 Hz), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H)， 6.92-6.85 (m, 3H) , 5.J = 7.2 Hz), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.
49 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.45-3.07 (m, 7H), 2.43-2. 22 (m, 2H), 2.19-2.00 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) ： 1759, 1740, 1589, 1490, 1329, 1232, 1168, 1125, 1073, 982, 805, 756, 705, 648 マススぺクトル (FAB) m/z 435 (( M + H )+、 フリー体）。 49 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.45-3.07 (m, 7H), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.19-2.00 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1759, 1740, 1589, 1490, 1329, 1232, 1168, 1125, 1073, 982, 805, 756, 705, 648 Mass spectrum (FAB) m / z 435 ((M + H) +, free body).
実施例 63 Example 63
8- [3- (3-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル]-卜ォ キサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号 2 -455) 8- [3- (3-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2-one and The fumarate (Exemplified Compound No. 2-455)
(63a) 8- [3- (3-クロロフエノキシ） -3 - (3-トリフルォロメチルフエ二ル)-プロピ ル] -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3- (3-トリフルォロメチル フエニル) -プロピル 300mg(1.01imiK)l)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 3- クロ口フエノール 136mg(1.21誦 ol)、 トリフエニルホスフィン 320mg(l. llmmol)、 ジ ェチルァゾジカルポキシレ一ト 0.190ml (1.21腿 ol)を加え、 その後室温にて 12時間 撹拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製してメタンスル ホン酸 3- (3-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエ二ル）-プロピル 3 85mgを油状物質として得た。 得られた化合物 385mgをジメチルァセトアミド 5mlに溶解し、 卜ォキサ -3， 8-ジァ ザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 189mg(0.981誦 ol)、 炭酸カリウム 271mg (1.96画 1) 及び沃化カリウム 33mg (0.196mmol) 、 を加え 100°Cにて 8時間撹拌し た。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸ェチル /メ夕ノール = 1 0/1) で精製し、 標記化合物を 262mg(57.0%)得た。 (63a) 8- [3- (3-Chlorophenoxy) -3--(3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -Toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane- 2-one 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl methanesulfonate 300 mg (1.01 imiK) l) produced in Reference Example 15 was dissolved in toluene (6 ml), and the solution was stirred at room temperature and stirred at room temperature. Mouth phenol (136 mg, 1.21 ol), triphenylphosphine (320 mg, ll mmol) and dimethylazodicarboxylate (0.190 ml, 1.21 mol) were added, followed by stirring at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 3- (3-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) methanesulfonate. 85 mg of) -propyl 3 were obtained as an oil. 385 mg of the obtained compound was dissolved in 5 ml of dimethylacetamide, and toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 189 mg (0.981 recited ol), potassium carbonate 271 mg (1.96 fraction 1) and 33 mg (0.196 mmol) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methyl alcohol = 10/1) to obtain 262 mg (57.0%) of the title compound.
(63b) 8- [3- (3-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プロピ ル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ -スピロ [4, 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（63a)で製造した 8- [3- (3-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチル フエニル） -プロピル] -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 262mg(0.55 9minol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 65mg(0.559匪 ol)を加え、室温でー晚放 置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 220nig(67.3%)得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) 6 ppm ： 7.73 (s， 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64-7.55 (m， 2H)， 7.19-7.14 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.8 4-6.78 On 1H), 5.56 (dd, 1H, J = 4.0 Hz Hz, 8.7 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.38-3. 05 (m, 7H), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル vmax cm-' (KBr) ： 1739, 1591, 1477, 1329, 1240, 1167, 1124, 1072, 981 マススぺクトル (FAB) m/z 469 (( M + H )+、 フリー体）。 (63b) 8- [3- (3-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2 -On fumarate salt 8- [3- (3-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro prepared in Example (63a) 262 mg (0.559 minol) of [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, and 65 mg of fumaric acid (0.559 marl) was added thereto. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (220 nig, 67.3%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) 6 ppm: 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.97-6.87 (m, 2H), 6.8 4-6.78 On 1H), 5.56 (dd, 1H, J = 4.0 Hz Hz, 8.7 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.05 (m, 7H ), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H) Infrared absorption spectrum vmax cm- '(KBr): 1739, 1591, 1477, 1329, 1240, 1167, 1124, 1072, 981 Mass ぺCoutre (FAB) m / z 469 ((M + H) +, free form).
実施例 64 Example 64
8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (2-フルォ口フエニル）プロピル] -1- ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物 番号 2- 456) (64a) 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (2-フルオロフェニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 実施例（3a)と同様に、参考例 30で製造したメタンスルホン酸 3- [4- (トリフルォロ メチル）フエノキシ ]-3- (2-フルオロフェニル）プロピル 373mg (0.95匪 ol)と参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2 -オン 塩酸塩 212mg (l.lmmol)を用いて合成を行い、 標記化合物 349mg (82%)を得た。 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (2-fluoromethyl) propyl] -1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and the like Fumarate (Exemplified Compound No. 2-456) (64a) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (2-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one In the same manner as in Example (3a), 373 mg of 3- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] -3- (2-fluorophenyl) propyl methanesulfonate prepared in Reference Example 30 (0.95 bandol) was used in Reference Example 1. The synthesis was carried out using 212 mg (l.lmmol) of the prepared Toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride to obtain 349 mg (82%) of the title compound.
(64b) 8-[3-(4-トリフルォロメチルフエノキシ） - 3- (2-フルオロフェニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン フマル酸塩 実施例（64a)で製造した 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (2-フルォ 口フエニル）プロピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2 -オン 349mg(0. 77關 ol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 89mg(0.77誦 ol)を加え、室温でー晚放 置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 365mg(83¾)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm:7.60 (2H, d, J=9Hz), 7.49 (1 H， s)， 7.42-7.48C1H, m)， 7.32-7.38(1H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.06 (2H, d， J=9Hz) ， 6.63(2H， s), 5.72-5.78 (1H( m), 3.22(2H, s), 2. 7-2.60(6H, m), 2. 12-2.22(1H, m)， 2.02-2.18(1H, m), 1.67-1.85 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cnf' (KBr) :1750, 1329, 1249, 1164, 1068 マススぺクトル（FAB) m/z 453 ((M + H ) フリ一体） 元素分析値 （C23H24F4N203- 4/3C4H404として） 計算値 ： C : 56.05; H： 4.84; N： 4.61 実測値 ： C : 56.28; H: 4.81; N： 4.85。 m 実施例 65 (64b) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (2-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Fumarate 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (2-fluoromethylphenyl) propyl] -toxoxa-3,8-diazaspiro [4] prepared in Example (64a) 349 mg (0.77 mol) of [5, decane-2-one] was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 89 mg of fumaric acid (0.77 mol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 365 mg (83%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.60 (2H, d, J = 9Hz), 7.49 (1 H, s), 7.42-7.48C1H, m), 7.32-7.38 (1H, m) , 7.16-7.28 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 9Hz), 6.63 (2H, s), 5.72-5.78 (1H ( m), 3.22 (2H, s), 2.7-2.60 ( 6H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.02-2.18 (1H, m), 1.67-1.85 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cnf '(KBr): 1750, 1329, 1249 , 1164, 1068 Masusu Bae spectrum (FAB) m / z 453 ( (M + H) pretended integral) elemental analysis (C 23 H 24 F 4 N 2 0 3 - 4 / 3C 4 as H 4 0 4) calculated : C: 56.05; H: 4.84; N: 4.61 Found: C: 56.28; H: 4.81; N: 4.85. m Example 65
8- [3- (2-クロロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピル]-卜ォキサ -3， 8-ジ ァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2- 457) 8- [3- (2-chlorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumarate salt (example) (Compound No. 2-457)
(65a) 8- [3- (2-クロロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピル] -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 参考例 12と同様に参考例 11で得た 3-クロ口-卜（4-フルオロフェニル）-卜プロパ ノール 300mg(l.59mmol)と 2-クロロフエノ一ル 165 1 (1.59腿 ol)を用いて合成を行 い 3-クロ口-卜（4-フルオロフェニル）プロピル 2-クロ口フエニル エーテル 319m gを得た。 得られた化合物 319mgと参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカ ン -2-オン 塩酸塩 246mg(1.28imnol)を用いて合成を行 (^、標記化合物 386mg(86%) を得た。 (65a) 8- [3- (2-Chlorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Same as in Reference Example 12. The synthesis was carried out using 300 mg (l.59 mmol) of 3-chloro- (4-fluorophenyl) -tolupropanol obtained in Reference Example 11 and 2-chlorophenol 1651 (1.59 liters). 319 mg of 2-chloro (4-fluorophenyl) propyl 2-chlorophenyl ether were obtained. Synthesis was performed using 319 mg of the obtained compound and 246 mg (1.28 imnol) of Toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decan-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1 (^, 386 mg of the title compound). (86%).
(65b) 8- [3- (2-クロロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル]-卜ォキサ -3,8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（65a)で製造した 8- [3- (2-クロロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プ 口ピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 386mg(0.92mmol)を酢酸 ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 107mg(0.92腿 ol)を加え、 室温でー晚放置した。 析出 した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 352mg(71%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d6) δ ppm:7.49-7.44(2H, m)， 7.25-7.14 (3H, m), 6.99-6.85 (3H, m)， 6.61 (2H, s), 5.48-5.43 (1H, m), 3.22(2H, s), 2. 45-2.41 (6H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.96-1.87(1H, m), 1.82-1.69 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) :1751.1591.1226.1075.981 マススぺクトル（FAB) m/z 419 ((M + H ) フリー体）。 実施例 66 (65b) 8- [3- (2-chlorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one fumarate 8- [3- (2-Chlorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) p-pyr] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 prepared in Example (65a) 386 mg (0.92 mmol) of -one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 107 mg of fumaric acid (0.92 mol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 352 mg (71%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 7.49-7.44 (2H, m), 7.25-7.14 (3H, m), 6.99-6.85 (3H, m), 6.61 (2H, s), 5.48 -5.43 (1H, m), 3.22 (2H, s), 2.45-2.41 (6H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.82-1.69 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1751.1591.1226.1075.981 Mass spectrum (FAB) m / z 419 ((M + H) free form). Example 66
8 - [3-フエノキシ -3- (4-フルオロフェニル）プロピル] -卜ォキサ- 3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2-458) (66a) 8- [3-フエノキシ -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル] - 1-ォキサ -3, 8-ジァ ザスピ口 [4, 5]デカン- 2-ォン 参考例 12と同様に参考例 11で得た 3-クロ口 _ 1 - (4-フルオロフェニル)-卜プロパ ノール 300mg(1.59mmol)とフエノール 150mg(l.59mmol)を用いて合成を行い 3-クロ 口- 1- (4-フルオロフェニル）プロピル フエニル エーテル 230mgを得た。 得られた化合物 230mgと参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デ カン- 2-オン 塩酸塩 201mg(1.04匪 ol)を用いて合成を行い、 標記化合物 286mg(8 6¾)を得た。 8-[3-Phenoxy-3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-dazaspi [4,5] decane-2-one and its fumarate salt (Exemplary Compound No. 2-458) (66a) 8- [3-Phenoxy-3- (4-fluorophenyl) propyl]-1-oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one Same as Reference Example 12. Then, the synthesis was performed using 300 mg (1.59 mmol) of 3-chloro- 1-(4-fluorophenyl) -topropanol and 150 mg (l.59 mmol) of phenol obtained in Reference Example 11, and 230 mg of (4-fluorophenyl) propyl phenyl ether were obtained. Synthesis was performed using 230 mg of the obtained compound and 201 mg (1.04 bandol) of Toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1, and 286 mg of the title compound ( 8 6¾) was obtained.
(66b) 8- [3-フエノキシ -3- (4-フルオロフェニル）プロピル] -卜ォキサ -3， 8-ジァ ザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（66a)で製造した得られた 8- [3 -フエノキシ- 3- (4-フルォ口フエニル）プロ ピル]- 1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン 286mg(0.74mmol)を酢酸ェ チル 3mlに溶解し、 フマル酸 86mg(0.74irnnol)を加え、 室温でー晚放置した。 析出し た結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 271mg(73%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 7.48-7.42 (2H, m), 7.22-7.13 (4H, m), 6.89-6.83 (3H, m) ,6.61 (2H, s), 5.41-5.37 (1H, m), 3.22(2H, s), 2. 48-2.43 (6H, m), 2.15-2.05(1H, m)， 1.96-1.87 (1H, m) , 1.82-1.69(4H, m) 赤外吸収スペクトル v max cur1 (KBr) :1753, 1597, 1510, 1226, 1080 マススぺクトル（FAB) m/z 385 ((M + H )+、 フリー体）。 実施例 67 (66b) 8- [3-phenoxy-3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one fumarate In Example (66a) 286 mg (0.74 mmol) of the resulting 8- [3-phenoxy-3- (4-fluorophenyl) propyl] -1-oxoxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one The residue was dissolved in ethyl acetate (3 ml), fumaric acid (86 mg, 0.74irnnol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give 271 mg (73%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) 6 ppm: 7.48-7.42 (2H, m), 7.22-7.13 (4H, m), 6.89-6.83 (3H, m), 6.61 (2H, s), 5.41 -5.37 (1H, m), 3.22 (2H, s), 2.48-2.43 (6H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.82-1.69 (4H, m) Infrared absorption spectrum v max cur 1 (KBr): 1753, 1597, 1510, 1226, 1080 mass spectrum (FAB) m / z 385 ((M + H) +, free form). Example 67
8- [( 3 -3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピ ル]-卜ォキサ 3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合 物番号 2- 437の光学活性体） 、 8-[(3-3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one And its fumarate (optically active compound of Exemplified Compound No. 2- 437),
(67a) 8- [( 3 - 3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル） - プロピル]- 1-ォキサ 3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン -2-オン 参考例 51で製造したメタンスルホン酸 3- (4-クロロフエノキシ) -3- (3-トリフル ォロメチルフエ二ル）-プロピル 1.82g(4.45mmol)をジメチルァセトアミド 20mlに溶 解し、 卜ォキサ - 3,8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 0.94g(4.90mo 1)、 炭酸水素ナトリウム 0.75g (8.90mmol) 及び沃化カリウム 0.15g (0.89mmol) 、 を加え 100 にて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回 抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶 媒：酢酸ェチル /メタノール =5/1) で精製し、 標記化合物を 1.45g(69.3¾)得た。 (67a) 8-[(3--3- (4-Chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl]-1-oxa 3,8-diazaspi [4,5] decane- 2-one 1.82 g (4.45 mmol) of methanesulfonic acid 3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl produced in Reference Example 51 was dissolved in 20 ml of dimethylacetamide. Toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 0.94 g (4.90 mol 1), sodium hydrogen carbonate 0.75 g (8.90 mmol) and potassium iodide 0.15 g (0.89 mmol) The mixture was stirred for 8 hours at 100. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water and extracted twice with ethyl acetate.The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 5/1) to give the title. Thing was obtained 1.45g (69.3¾).
(67b) 8- [( 3 -3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） - プロピル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（67a)で製造した 8- [( 3 ) -3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォ口 メチルフエ二ル）-プロピル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン 351mg (0.748誦 ol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 フマル酸 87mg(0.748mmol)を加えー晚放置 した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物 204mg(46.6%)を白色結晶とし て得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.72 (s, 1H)， 7.68 (d, 1H， J = 7.3 Hz), 7.66-7.56 (m， 4H)， 7.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.48 (dd，, 1H, J = 3.6 Hz, 8.5 Hz), 3.42 (s， 2H), 3.50-3.03 (m， 7H), 2.46-2.20 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm"1 (KBr) ： 1761, 1490, 1329, 1233, 1169, 1126, 1073, 981 マススペクトル（FAB) m/z 469 (( M + H )+、 フリー体） 比旋光度 [ひ] +3.44° ( c 0.30， MeOH)。 (67b) 8-[(3-3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -thoxa 3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On fumarate 8-[(3) -3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -propyl] -toxa prepared in Example (67a) 3,8 351 mg (0.748 rec. Ol) of diazaspiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 5 ml of ethyl acetate, and 87 mg (0.748 mmol) of fumaric acid was added thereto, and the mixture was allowed to stand. . compound 204mg of (46.6%) as a white crystalline nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 3.6 Hz, 8.5 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.50-3.03 (m, 7H), 2.46-2.20 (m, 2H), 2.20-1.95 ( m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm " 1 (KBr): 1761, 1490, 1329, 1233, 1169, 1126, 1073, 981 Mass spectrum (FAB) m / z 469 ((M + H) +, free Body) Specific rotation [Hi] + 3.44 ° (c 0.30, MeOH).
実施例 68 Example 68
8-[(3Λ-3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル） -プロピ ル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 そのフマル酸塩及び塩酸塩 (例示化合物番号 2- 445の光学活性体） 8-[(3Λ-3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2-one, Its fumarate and hydrochloride (optically active compound of Exemplified Compound No. 2-445)
(68a) 8- [( 35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) - プロピル] -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 参考例 53で製造したメタンスルホン酸 （3i) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-ト リフルォロメチルフエニル) -プロピル 2.66g(6.66mmol)をジメチルァセトアミド 20 mlに溶解し、卜ォキサ - 3,8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 1.41g(7. 33誦 ol)、 炭酸水素ナトリウム 1.12g (13.3mmol) 及び沃化カリウム 0.22g (1.33mm ol) 、 を加え 100°Cにて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻し水にあけ、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展 開溶媒:酢酸ェチル /メタノール = 5/1)で精製し、標記化合物を 2.00g(65.4%)得た。 (68a) 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane- 2-one Methanesulfonic acid (3i) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl produced in Reference Example 53 2.66 g (6.66 mmol) of dimethylacetoamide Dissolve in 20 ml and mix with Toloxa-3,8-diazspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride 1.41 g (7.33 ol), sodium hydrogen carbonate 1.12 g (13.3 mmol) and potassium iodide 0.22 g (1.33 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 5/1) to obtain 2.00 g (65.4%) of the title compound.
(68b) 8- [(36)-3_(4-シァノフエノキシ）-3- (3-トリフルォロメチルフエニル) - プロピル] -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（68a)で製造した 8- [( 3 -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォ口 メチルフエ二ル)-プロピル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザ -スピロ [4, 5]デカン- 2-オン 308m g(0.670讓 ol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、フマル酸 78mg(0.670mmol)を加えー晚放置 した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物 222mg(57.5%)を白色結晶とし て得た。 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CD30D) δ ppm ： 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.64 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.45-3.07 (m, 7H), 2.50-2.37 (m, 1H)， 2.37-2.2 7 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) ： 1761, 1604, 1506, 1329, 1250, 1172， 1127, 1074, 982, 837, 805, 706， 647 マススぺクトル (FAB) m/z 460 (( M + H ) フリー体）。 (68b) 8-[(36) -3_ (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2 -On fumarate 8-[(3-3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylmethylphenyl) -propyl] -toloxa3,8-diaza-spiro [4,5] prepared in Example (68a) ] Decane-2-one (308 mg, 0.670 acetyl) was dissolved in ethyl acetate (5 ml), fumaric acid (78 mg, 0.670 mmol) was added and the mixture was allowed to stand, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 222 mg (57.5% .) was obtained as white crystals nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64-7.53 (m, 4H) , 7.07-7.01 (m, 2H), 5.64 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.45-3.07 (m, 7H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.37-2.2 7 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1761, 1604, 1506, 1329, 1250, 1172, 1127, 1074, 982, 837 , 805, 706, 647 Mass spectrum (FAB) m / z 460 ((M + H) free form).
(68c) 8- [ (3 -3 -（4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プ 口ピル] -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 実施例（68a)で製造した 8- [( 35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロ メトキシフエ二ル） -プロピル]-卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 10 0mg(0.218誦 ol)をエーテル 5mlに溶解し、 1規定塩酸/エーテル溶液 0· 22ml (0.22mmo 1)を加え一晩放置した。 析出した結晶をろ取することにより標記化合物 97mg(89. 9 を白色結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD3OD) 6 ppm ： 7.77 (s, 1H), 7.72 (d， 1H， J = 7.5 Hz), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.67 (dd, 1H, J = 3.8 Hz, 8.7 Hz), 3.45 (s, 2H)， 3.75—3.15 (m， 7H), 2.56-2.32 (m, 2H), 2.34-2. 06 Cm, 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr) ： 1759, 1604, 1506, 1329, 1250, 1172, 1126, 1074 マススぺクトル（FAB) m/z 460 (( M + H )+、 フリー体） 比旋光度 [ひ] 25 D - 10.4° ( c 0.20, H20)。 (68c) 8-[(3-3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrpyr] -toloxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane -2-one hydrochloride 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethoxyphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diaza prepared in Example (68a) 100 mg of spiro [4,5] decane-2-one (0.218 rec. Ol) was dissolved in 5 ml of ether, 0.22 ml of 1N hydrochloric acid / ether solution (0.22 mmol) was added, and the mixture was allowed to stand overnight. Was collected by filtration to obtain 97 mg of the title compound (89. 9 as white crystals.) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD3OD) 6 ppm: 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.64-7.53 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.67 (dd, 1H, J = 3.8 Hz, 8.7 Hz), 3.45 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 7H), 2.56-2.32 (m, 2H), 2.34-2.06 Cm, 4H) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (KBr): 1759, 1604, 1506, 1329, 1250, 1172, 1126, 1074 Mass spectrum (FAB) m / z 460 ((M + H) +, free form) Specific rotation [ D ] 25 D -10.4 ° (c 0.20, H 20 ).
実施例 69 Example 69
8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-シァノフエニル）プロピル] -卜ォ キサ- 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番 号 2-459) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenyl) propyl] -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (Exemplary Compound No. 2-459)
(69a) 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-シァノフエニル）プロピ ル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン 実施例（3a)と同様に、参考例 34で製造したメタンスルホン酸 3-[3- (トリフルォロ メチル）フエノキシ] -3- (4 -シァノフエニル）プロピル 420mg (1.05mmol)と卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 233mg(1.21minol)を用いて合 成を行い、 標記化合物 409mg (85 を得た。 (69a) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Implementation Similarly to Example (3a), 420 mg (1.05 mmol) of 3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] -3- (4-cyanophenyl) propyl methanesulfonate produced in Reference Example 34 and Toxa-3, 8- The compound was synthesized using 233 mg (1.21 minol) of diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride to obtain 409 mg (85 of the title compound.
(69b) 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ) -3- (4 -シァノフエ二リレ）プ口ピ ル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン フマル酸塩 実施例（69a)で製造した 8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-シァノ フエニル）プロピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 409mg(0.8 9ΜΙΟ1)を酢酸ェチル 4mlに溶解し、 フマル酸 103mg(0.89誦 ol)を加え、室温でー晚放 置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 375mg(73%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) <5 ppm:7.83 (2H, d, 】=8Hz)， 7.64 (2 H， d, J=8Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.16-7.27 (3H， m), 6.61(2H， s), 5.62-5.6 8(1H, m), 3.21 (2H, s), 2.36-2.55 (6H, m) , 2.06-2.17(1H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 1.64-1.80 (4H， m) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (KBr) :1758, 1452, 1328, 1126 マススぺクトル (FAB) m/z 460 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C24H24F3N303-6/5C4H404として） 計算値 C： 57.77; H： 4.85; N： 7.02 実測値 C： 57.93; H： 4.82; 2 N： 7.18。 (69b) 8- [3- (3-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenylyl) -pip] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- 2-one fumarate salt 8- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (69a) 409 mg (0.89-1) of [4,5] decane-2-one was dissolved in 4 ml of ethyl acetate, and 103 mg of fumaric acid (0.89 referred to) was added. The precipitated crystals were collected by filtration to give 375 mg (73%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) <5 ppm: 7.83 (2H, d, ] = 8Hz), 7.64 (2 H , d, J = 8Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.16- 7.27 (3H, m), 6.61 (2H, s), 5.62-5.6 8 (1H, m), 3.21 (2H, s), 2.36-2.55 (6H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 1.93 -2.05 (1H, m), 1.64-1.80 (4H, m) Infrared absorption spectrum vmax cm " 1 (KBr): 1758, 1452, 1328, 1126 Mass spectrum (FAB) m / z 460 ((M + H) +, free form ) elemental analysis as (C 24 H 24 F 3 N 3 0 3 -6 / 5C 4 H 4 0 4) calculated C: 57.77; H: 4.85; N: 7.02 Found C: 57.93; H: 4.82; 2 N: 7.18.
実施例 70 Example 70
8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-シァノフエニル）プロピル] -卜ォ キサ- 3,8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2 -オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番 号 2- 460) 8- [3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (Exemplary Compound No. 2-460)
(70a) 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ) -3- (4-シァノフエニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 実施例（3a)と同様に、参考例 35で製造したメタンスルホン酸 3- [4- (トリフルォロ メチル）フエノキシ ]-3- (4-シァノフエニル）プロピル 391mgと卜ォキサ -3， 8-ジァザ スピロ [4,5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 217mg(1.13誦 ol)を用いて合成を行い、 標 記化合物 323mg (72¾)を得た。 (70a) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Implementation As in Example (3a), 391 mg of 3- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] -3- (4-cyanophenyl) propyl methanesulfonate prepared in Reference Example 35 and thoxa-3,8-dazaspiro [4 Synthesis was performed using, 5] decane-2-one hydrochloride (217 mg, 1.13 ol) to obtain the title compound (323 mg, 72 mg).
(70b) 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-シァノフエニル）プロピ ル] -卜ォキサ- 3，8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン フマル酸塩 実施例（70a)で製造した 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ) -3- (4-シァノ フエニル）プロピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 1 -オン 323mg(0.7 lmmol)を酢酸ェチル 4mlに溶解し、 フマル酸 82mg(0.71mmol)を加え、 室温でー晚放 置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 347mg(86%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.83 (2H, d， J=8Hz), 7.62 (2H， d， J=8Hz), 7.58 (2H, d, J=9Hz), 7.48 (1H, s)， 7.08 (2H, d, J=9Hz), 6. 61 (2H, s)， 5.62— 5.68(1H, m), 3.2K2H, s)， 2.36-2.56 (6H, m), 2.06-2.17(1H, m), 1.93-2.05 (lH, m)， 1.64-1.80(4H, m) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (KBr) :1759, 1328, 1178, 1113, 1068 マススぺクトル（FAB) m/z 460 ((M + H )+、 フリ一体） 元素分析値 （C74H„F3N^)3-5/4C4H404として） 計算値 C： 57.62; H： 4.84; N： 6.95 実測値 C： 57.74; H: 4.77; N： 7.20。 (70b) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one fumar 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-cyanophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] prepared in Example (70a) ] Decane-1-one (323 mg, 0.7 lmmol) dissolved in ethyl acetate (4 ml), fumaric acid (82 mg, 0.71 mmol) was added, and the mixture was released at room temperature. Was placed. The precipitated crystals were collected by filtration to give 347 mg (86%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.83 (2H, d, J = 8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8Hz), 7.58 (2H, d, J = 9Hz), 7.48 ( 1H, s), 7.08 (2H, d, J = 9Hz), 6.61 (2H, s), 5.62—5.68 (1H, m), 3.2K2H, s), 2.36-2.56 (6H, m), 2.06 -2.17 (1H, m), 1.93-2.05 (lH, m), 1.64-1.80 (4H, m) Infrared absorption spectrum vmax cm " 1 (KBr): 1759, 1328, 1178, 1113, 1068 Mass spectrum ( FAB) m / z 460 (( M + H) +, flip integral) elemental analysis as (C 74 H "F 3 N ^) 3 -5 / 4C 4 H 4 0 4) calculated C: 57.62; H: 4.84; N: 6.95 found C: 57.74; H: 4.77; N: 7.20.
実施例 71 Example 71
8- { (3i - 3- (4-クロ口フエニル) -3- [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ]プロピ ル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化 合物番号 2- 461の光学活性体） 8-{(3i-3- (4-chlorophenyl) -3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] propyltoloxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one and its Fumarate (optically active compound with exemplified compound number 2-461)
(71 a) 8- { (3 - 3 - (4-クロ口フエエル) -3- [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] プロピル卜卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4· 5]デカン -2-オン 参考例 37で製造した（1^-3-クロ口- 1-(4-クロ口フエニル）プロピル 3- (トリフ ルォロメチル）フエニルエーテル 192.4mg(0.5510mmol)と参考例 1で製造した卜ォ キサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2_オン 塩酸塩 116.8mg(0.6063匪 ol)を用 レて、 実施例（3a)と同様にして標記化合物 177.0nig (収率 69%)を淡黄色油状物質と して得た。 (71 b) 8-{(35) -3- (4-クロ口フエニル) -3- [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] プロピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例 (71a)で製造した 8- { (3 (4-クロロフエニル) -3- [3- (トリフルォロメ チル）フエノキシ]プロピル卜卜ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4.5]デカン- 2-オン 170. 3mg(0.3632画 1)をメタノールに溶解しフマル酸 42.2mg(0.364mmol)を加えて、ィソ プロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、 標記化合物 178.3mg (収率 83%) を白色粉末として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.43-7.35 (m, 5H), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (s， 1H), 7.10 (dd， 1H, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz), 5.47 (dd, 1H, J - 4.1 Hz, 8.5 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.16-2.91 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.11 (1, 2H), 2.07-1. 96 (m, 2H) 赤外吸収スペクトル レ max cnr1 (KBr)： 3246, 2931， 2555, 1756, 1592, 1492, 1453, 1328, 1169, 1127, 983 マススペクトル (FAB) /z 469 ((M + H ) フリー体） 元素分析値 （C27H28C1F3N207として） 計算値 ： C : 55.44; H： 4.82; C1： 6.06; F : 9.74; N： 4.79 実測値 ： C : 54.94; H： 4.62; C1： 5.80; F : 9.29; N： 4.73。 (71a) 8- {(3-3-(4-chlorophene) -3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] propyl-toloxa-3, 8-diazaspiro [4.5] decane- 2-one 192.4 mg (0.5510 mmol) of (1 ^ -3-chloro-1-(4-chlorophenyl) propyl 3- (trifluoromethyl) phenyl ether prepared in Reference Example 37 Toloxa-3,8-dazaspiro [4,5] decan-2-one hydrochloride (116.8 mg, 0.6063 ol) was used and the title compound 177.0nig (yield 69) in the same manner as in Example (3a). %) As a pale yellow oil. (71 b) 8-{(35) -3- (4-chlorophenyl) -3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] propyltoluoxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2 -On fumarate 8-{(3 (4-Chlorophenyl) -3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] propyltoluoxa-3,8-diazaspi [4.5] decane prepared in Example (71a) -2-one 170.3 mg (0.3632 fraction 1) was dissolved in methanol, fumaric acid 42.2 mg (0.364 mmol) was added, isopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 178.3 mg of the title compound (yield . the rate 83%) was obtained as a white powder NMR spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.43-7.35 (m, 5H), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz), 5.47 (dd, 1H, J-4.1 Hz, 8.5 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.16 -2.91 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.11 (1, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H) m ax cnr 1 (KBr): 3246, 2931, 2555, 1756, 1592, 1492, 1453, 1328, 1169, 1127, 983 Mass spectrum (FAB) / z 469 ((M + H) free form) Elemental analysis (C 27 H 28 C1F 3 N 2 0 7 ) calculated value: C: 55.44; H: 4.82 ; C1: 6.06; F: 9.74; N: 4.79 Found: C: 54.94; H: 4.62 ; C1: 5.80; F: 9.29; N: 4.73.
実施例 72 Example 72
8- { (35) -3- (4-ク口口フエニル） -3- [4-シァノフエノキシ]プロピル } -1-ォキサ -3， 8 -ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号 2- 462の光 学活性体） 8- {(35) -3- (4-cuff phenyl) -3- [4-cyanophenoxy] propyl} -1-oxa -3, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-one and its fumarate (Optically active compound of Exemplified Compound No. 2-462)
(72a) 8-{(3 ) -3- (4-クロ口フエニル） -3- [4-シァノフエノキシ]プロピル } -卜ォ キサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン 参考例 38で製造した（15) -3-クロ口-卜 (4-クロロフェニル）プロピル 4-シァノフ ェニルエーテル 203.5mg(0.6646誦 ol)と参考例 1で製造した卜ォキサ -3， 8-ジァザ スピロ [4， 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 147mg(0.763mmol)を用いて、実施例（3a)と同 様にして標記化合物 224.9mg (収率 79 を淡黄色油状物質として得た。 (72a) 8-{(3) -3- (4-chlorophenyl) -3- [4-cyanophenoxy] propyl}- Kisa-3,8-dazaspiro [4.5] decane-2-one 203.5 mg (0.6646 recited ol) of (15) -3-chloro- (4-chlorophenyl) propyl 4-cyanophenyl ether prepared in Reference Example 38 224.9 mg of the title compound were obtained in the same manner as in Example (3a) using 147 mg (0.763 mmol) of Toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decan-2-one hydrochloride produced in Reference Example 1. (Yield 79 was obtained as a pale yellow oil.
(72b) 8- { (35) -3- (4-クロ口フエニル） - 23 o- [4-シァノフエノキシ]プロピル } -卜ォ (72b) 8- {(35) -3- (4-chlorophenyl)-23 o- [4-cyanophenoxy] propyl}-
4  Four
キサ- 3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（72a)で製造した 8- { (35) -3- (4-クロ口フエニル) -3- [4-シァノフエノキ シ]プロピル }-1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4· 5]デカン -2-オン 202· 2mg(0.4747匪。 Oxa-3,8-dazaspiro [4.5] decane-2-one fumarate 8-{(35) -3- (4-chlorophenyl) -3- [4-cyanophenoxy) prepared in Example (72a) ] Propyl} -1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one 202.2mg (0.4747 bandits.
1)をメタノールに溶解しフマル酸 55. lmg(0.475mmol)を加えて、 ィソプロピルエー テルを加えて析出した結晶をろ取し、 標記化合物 236.7mg (収率 92%)を乳白色粉末 として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.58-7.55 (m, 2H), 7.41-7.3 6 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J = 4. Hz, 8.1 Hz), 3.31-3.3 0 On, 2H), 3.30-3.05 (m 6H), 2.35 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2 H)， 2.07-1.99 (m, 2H) 赤外吸収スペクトル レ max cnf1 (KBr)： 3248, 2930, 2556, 2225, 1757, 1604, 1505, 1250, 1173, 1088, 983 マススペクトル（FAB) m/z 426 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C27H28C 1 307として） 計算値 ： C : 59.83; H： 5.21; C1： 6.54; N： 7.75 実測値 ： C : 58.87; H: 5.69; C1： 6.20; N： 7.50。 実施例 73 1) was dissolved in methanol, 55.1 mg (0.475 mmol) of fumaric acid was added, and isopropyl ether was added. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 236.7 mg (yield 92%) of the title compound as a milky white powder. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.58-7.55 (m, 2H), 7.41-7.3 6 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J = 4. Hz, 8.1 Hz), 3.31-3.3 0 On, 2H), 3.30-3.05 (m 6H), 2.35 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2 H), 2.07 -1.99 (m, 2H) Infrared absorption spectrum max cnf 1 (KBr): 3248, 2930, 2556, 2225, 1757, 1604, 1505, 1250, 1173, 1088, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 426 ( (M + H) +, free form) elemental analysis (C 27 H 28 C 1 3 0 7 ) calculated value: C: 59.83; H: 5.21 ; C1: 6.54; N: 7.75 Found: C: 58.87; H: 5.69; C1: 6.20; N: 7.50. Example 73
8- [ (35) -3- (4 -クロ口フエニル) -3- (4 -クロロフエノキシ）プロピル] - 1-ォキサ - 3， 8 -ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号 2-111の光 学活性体） 8-[(35) -3- (4-Chlorophenyl) -3- (4-chlorophenoxy) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one and its fumaric acid Salt (optically active compound of Exemplified Compound No. 2-111)
(73a) 8- [ (3i)-3- (4-クロ口フエニル） -3- (4-クロロフエノキシ）プロピル]-卜ォ キサ- 3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン 参考例 39で製造した（15) -3-クロ口-卜（4-クロ口フエニル）プロピル 4-クロロフ ェニルエーテル 175.9mg(0.5573mmol)と参考例 1で製造した卜ォキサ -3, 8-ジァザ スピロ [4, 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 123mg(0.639mmol)を用いて、実施例（3a)と同 様にして標記化合物 164.7mg (収率 68%)を黄色油状物質として得た。 (73a) 8-[(3i) -3- (4-Chlorophenyl) -3- (4-chlorophenoxy) propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one Reference 175.9 mg (0.5573 mmol) of (15) -3-chloro- (4-chlorophenyl) propyl 4-chlorophenyl ether prepared in Example 39 and toloxa-3,8-dazaspiro prepared in Reference Example 1 164.7 mg (yield 68%) of the title compound was obtained as a yellow oil using 123 mg (0.639 mmol) of [4,5] decane-2-one hydrochloride in the same manner as in Example (3a).
(73b) 8- [ (3 - 3- (4-クロ口フエニル) -3- (4-クロロフエノキシ）プロピル] -卜ォ キサ- 3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（73a)で製造した 8- [ (3 - 3- (4-ク口口フエエル) -3- (4-クロロフエノキ シ）プロピル]-卜ォキサ -3, 8 -ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン 153.7mg(0.3531匪 o 1)をメタノールに溶解しフマル酸 41.0mg(0.353mmol)を加えて、 ィソプロピルェ一 テルを加えて析出した結晶をろ取し、 標記化合物 175.5mg (収率 90 )を白色粉末と して得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.39-7.36 (m, 4H), 7.35-7.1 6 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H)， 5.35 (dd， 1H, J = 4. Hz, 8.5 Hz), 3.31-3.0 5 (m, 8H), 2.33-2.12 (m, 4H) , 2.07-2.03 (m, 2H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr)： 3236, 2932, 2533, 1752, 1703, 1582, 1489, 1235, 1172, 1090, 982 マススペクトル（FAB) m/z 435 ((M + H ) フリー体） 元素分析値 （C26H28C12N207として) 計算値 C： 56.63; H： 5.12; C1： 12.86; N： 5.08 実測値 C： 55.96; H： 5.09; C1： 12.56; N： 5.04。 (73b) 8-[(3-3- (4-Chlorophenyl) -3- (4-chlorophenoxy) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one fumaric acid Salt [8-[(3-3- (4-Couguchiuefu)]-3- (4-chlorophenoxy) propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane prepared in Example (73a) Dissolve 153.7 mg (0.3531 band o 1) of 2--2-one in methanol, add 41.0 mg (0.353 mmol) of fumaric acid, add isopropyl ester, collect the precipitated crystals by filtration, and collect the title compound (175.5 mg, yield). . 90) was obtained as a white powder NMR spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.39-7.36 (m, 4H), 7.35-7.1 6 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.35 (dd, 1H, J = 4. Hz, 8.5 Hz), 3.31-3.0 5 (m, 8H), 2.33-2.12 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 2H) Infrared absorption spectrumレ max cm— 1 (KBr): 3236, 2932, 2533, 1752, 1703, 1582, 1489, 1235, 1172, 1090, 982 Mass spectrum (FAB) m / z 435 ((M + H) free form ) Elemental analysis (C 26 as H 28 C1 2 N 2 0 7 ) Calculated C: 56.63; H: 5.12; C1: 12.86; N: 5.08 Found C: 55.96; H: 5.09; C1: 12.56; N: 5.04 .
実施例 74 Example 74
8- [ (35) -3- (4-クロ口フエニル） -3- (4-フルオロフエノキシ）プロピル]- 1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2-463の 光学活性体） 8-[(35) -3- (4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenoxy) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one and its fumaric acid Acid salt (optically active compound of Exemplified Compound No. 2-463)
(74a) 8- [(35) -3- (4-クロ口フエニル） - 3 -（4-フルオロフエノキシ）プロピル] -1- ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン 参考例 40で製造した（16)- 3-ク口口-卜（4-ク口口フエニル）プロピル 4-フルォロ フエニルエーテル 161.9mg(0.5412mmol)と参考例 1で製造した 1-ォキサ - 3, 8-ジァ ザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 116mg(0.602匪 ol)を用いて、 実施例（3a) と同様にして標記化合物 183.2mg (収率 8 ）を淡黄色油状物質として得た。 (74a) 8-[(35) -3- (4-Chlorophenyl) -3- (4-fluorophenoxy) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one 161.9 mg (0.5412 mmol) of (16) -3- (3-octanol) (4-octanol) propyl 4-fluorophenyl ether produced in Reference Example 40 and 1-oxa-3 produced in Reference Example 1 In the same manner as in Example (3a), 183.2 mg (yield 8) of a pale yellow oil was prepared in the same manner as in Example (3a) using 116 mg (0.602 marl ol) of 1,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride. Obtained as material.
(74b) 8- [ (35) -3- (4-クロ口フエニル) -3- (4-フルオロフエノキシ）プロピル] -1- ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（74a)で製造した 8- [ (36) -3- (4-クロ口フエニル） -3- (4-フルオロフエノキ シ）プロピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン -2-オン 174.3mg(0.4161mmo 1)をメタノールに溶解しフマル酸 48.3mg(0.416imnol) を加えて、イソプロピルエー テルを加えて析出した結晶をろ取し標記化合物 190.4mg (収率 86%)を白色粉末とし て得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) δ ppm ： 7.40-7.34 (m， 4H), 6.94-6.8 2 (m, 4H)， 5.31 (dd, 1H， J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.33-3.05 (m， 8H), 2.40-2.0 3 (m, 6H) 赤外吸収スペクトル レ max cur1 (KBr)： 3422, 3253, 2929, 2642, 2560, 1744, 1681, 1616. 1504, 1203, 1089, 983 マススペクトル（FAB) m/z 419 ((M + H )+、 フリー体） 元素分析値 （C26H28C1FN207として） 計算値 ： C : 58.37; H： 5.28; C1： 6.63; F : 3.55; N： 5.24 実測値 ： C : 57.87; H： 4.88; C1： 6.48; F : 3.59; N： 5.41。 (74b) 8-[(35) -3- (4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenoxy) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-2-one Fumarate 8-[(36) -3- (4-chlorophenyl) -3- (4-fluorophenoxy) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (74a) 4.5] Decane-2-one 174.3 mg (0.4161 mmol 1) was dissolved in methanol, fumaric acid 48.3 mg (0.416 imnol) was added, isopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and the title compound 190.4 mg (yield 86%) as a white powder. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.40-7.34 (m, 4H), 6.94-6.8 2 (m, 4H), 5.31 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.33- 3.05 (m, 8H), 2.40-2.0 3 (m, 6H) Infrared absorption spectrum max cur 1 (KBr): 3422, 3253, 2929, 2642, 2560, 1744, 1681, 1616. 1504, 1203, 1089, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 419 ((M + H) +, free form) elemental analysis (C 26 H 28 C1FN 2 0 7 ) calculated value: C: 58.37; H: 5.28 ; C1: 6.63; F: 3.55; N: 5.24 Found: C: 57.87; H: 4.88; C1: 6.48; F: 3.59; N: 5.41.
実施例 75 8- [ (35) -3- (4-クロロフエニル） -3- (3-フルオロフエノキシ）プロピル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4.5]デカン -2-ォン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2-464の 光学活性体） Example 75 8-[(35) -3- (4-Chlorophenyl) -3- (3-fluorophenoxy) propyl] -toxa-3,8-diazaspi [4.5] decane-2-one and The fumarate salt (optically active compound of Exemplified Compound No. 2-464)
(75a) 8- [ (3 ) -3— (4-クロロフエニル) -3 -（3 -フルオロフエノキシ）プロピル] -卜 ォキサ -3， 8-ジァザスピ口 [4.5]デカン -2-オン 参考例 41で製造した（1 )-3-クロ口-卜（4-クロ口フエニル）プロピル 3-フルォロ フエニルエーテル 204.9mg(0.6849mmol)と参考例 1で製造した卜ォキサ -3， 8-ジァ ザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 146mg(0.758mmol)を用いて、 実施例（3a) と同様にして標記化合物 232.9mg (収率 8 ）を淡黄色油状物質として得た。 (75a) 8-[(3) -3- (4-Chlorophenyl) -3- (3-fluorophenoxy) propyl] -toxa-3,8-diazaspi [4.5] decane-2-one Reference Example 204.9 mg (0.6849 mmol) of (1) -3-chloro- (4-chlorophenyl) propyl 3-fluorophenyl ether prepared in 41 and the Toxa-3,8-dia prepared in Reference Example 1 232.9 mg (yield 8) of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance in the same manner as in Example (3a) using 146 mg (0.758 mmol) of Zaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride.
(75b) 8- [ (35) -3- (4-クロロフェニル) -3- (3-フルオロフエノキシ）プロピル] -1- ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4.5]デカン- 2-ォン フマル酸塩 実施例（75a)で製造した 8- [ (3i) -3- (4-クロ口フエニル) -3- (3-フルオロフエノキ シ）プロピル]-卜ォキサ -3， 8 -ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン 217.7mg(0.5197躍 o 1)をメタノールに溶解しフマル酸 48.3mg(0.416mmol) を加えて、ィソプロピルエー テルを加えて析出した結晶をろ取し標記化合物 237.9mg (収率 86%)を淡黄色粉末と して得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD30D) 6 ppm ： 7.41-7.35 (m, 4H), 7.20-7.1 4 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 3H), 5.39 (dd, 1H， J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.31-3.3 0 (m, 2H)， 3.22-2.91 (m, 6H)， 2.35-2.00 (m, 6H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr)： 3403, 3237, 2931, 2560, 1754, 1610, 1592, 1489, 1263, 1136, 983 マススペクトル (FAB) m/z 419 ((M + H ) フリー体） 元素分析値 （C26H28C1FN207として） 計算値 C： 58.37; H： 5.28; C1： 6.63; F： 3.55; N： 5.24 実測値 C： 57.85; H： 4.94; C1： 6.04; F： 3.92; N： 5.37。 (75b) 8-[(35) -3- (4-Chlorophenyl) -3- (3-fluorophenoxy) propyl] -1-oxa-3,8-diazaspi [4.5] decane-2-one Fumarate 8-[(3i) -3- (4-chlorophenyl) -3- (3-fluorophenoxy) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (75a) 4.5] decane-2-one 217.7mg (0.5197 jump o 1) was dissolved in methanol, fumaric acid (48.3 mg, 0.416 mmol) was added, isopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 237.9 mg (yield 86%) of the title compound as a pale yellow powder. . Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) 6 ppm: 7.41-7.35 (m, 4H), 7.20-7.1 4 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 3H), 5.39 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.31-3.3 0 (m, 2H), 3.22-2.91 (m, 6H), 2.35-2.00 (m, 6H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 3403, 3237 , 2931, 2560, 1754, 1610, 1592, 1489, 1263, 1136, 983 mass spectrum (FAB) m / z 419 ( (M + H) free form) elemental analysis (as C 26 H 28 C1FN 2 0 7 ) Calculated C: 58.37; H: 5.28; C1: 6.63; F: 3.55; N: 5.24 Found C: 57.85; H: 4.94; C1: 6.04; F: 3.92; N: 5.37.
実施例 76 8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (4-メトキシフエニル）プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジ ァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物番号 2-465) Example 76 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propyl] -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and its fumarate salt (Exemplified Compound No. 2-465)
(76a) 8- [3- (4 -シァノフエノキシ） -3- (4-メトキシフエ二ル）プロピル] -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 実施例（3 a)と同様に、参考例 45で製造したメタンスルホン酸 3- (4-シァノフエノ キシ） -3-(4-メトキシフエニル）プロピル 200mgと卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5] デカン - 2 -オン 塩酸塩 192mg(1.00mmol)を用いて合成を行い、 標記化合物 185 mg (82%、 2工程）を得た。. (76b) 8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (4-メトキシフエニル）プロピル] -卜ォキサ -3,8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン フマル酸塩 実施例（76a)で製造した 8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (4-メトキシフエニル）プ 口ピル]-卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2 -オン 185mg(0.40議 ol)を酢 酸ェチル 2mlに溶解し、 フマル酸 46mg(0.40關 ol)を加え、 室温でー晚放置した。 析 出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 110mg(47%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d6) δ ppm: 7.66 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (76a) 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Example (3a) Similarly to the above, 200 mg of 3- (4-cyanophenoxy) -3- (4-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate produced in Reference Example 45 and Toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 Synthesis was performed using 192 mg (1.00 mmol) of -one hydrochloride to obtain 185 mg (82%, two steps) of the title compound. . (76b) 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one fumarate Example 185 mg of 8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (4-methoxyphenyl) propyl pill] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one prepared in 76a) 0.40 ml) was dissolved in 2 ml of ethyl acetate, 46 mg of fumaric acid (0.40 mol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (110 mg, 47%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 7.66 (2H, d, J = 9Hz), 7.47
2  Two
(1H, s), 7.33 (2H, d， J=9Hz)， 7.08 ( o2H 9, d， J=9Hz), 6.90(2H, d, J=9Hz), 6. 58 (2H, s), 5.45-5.52 (1H, m),3.72(3H, s), 3.2K2H, s), 2.32-2.50 (6H, m), 2. 08-2.20 (1H, m)， 1.85-1.95 (1H, m), 1.64 - 1.84(4H， m) 赤外吸収スペクトル リ max cm—1 (KBr) :1756, 1603, 1506, 1250, 1173 マススぺクトル (FAB) m/z 422 ((M + H )+、 フリー体）。 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 9Hz), 7.08 (o2H 9, d, J = 9Hz), 6.90 (2H, d, J = 9Hz), 6.58 (2H, s), 5.45 -5.52 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.2K2H, s), 2.32-2.50 (6H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.64-1.84 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1756, 1603, 1506, 1250, 1173 Mass spectrum (FAB) m / z 422 ((M + H) +, free form ).
実施例 77 Example 77
8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-メトキシフエニル）プ口ピル]-卜 ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン及びそのフマル酸塩 （例示化合物 番号 2-466) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-methoxyphenyl) p-pyru] -toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one and The fumarate salt (Exemplified Compound No. 2-466)
(77a) 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ) -3- (4-メトキシフエニル）プ口ピ ル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン - 2 -オン 実施例（3a)と同様に、参考例 48で製造したメタンスルホン酸 3-(4-トリフルォロ メチルフエノキシ）- 3-(4-メトキシフエ二ル）プロピル 290mgと卜ォキサ -3, 8-ジァ ザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン 塩酸塩 164mg(0.85漏 ol)を用いて合成を行い、 標記化合物 224mg (68%、 2工程）を得た。 (77b) 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (4-メトキシフェニル）プロピ ル]-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン - 2 -オン フマル酸塩 実施例（77a)で製造した 8- [3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ) -3- (4-メトキ シフエ二ル）プロピル] -卜ォキサ- 3，8-ジァザスピロ [4，5]デカン - 1 -オン 224mg(0. 48mmol)を酢酸ェチル 2mlに溶解し、 フマル酸 56mg(0.48imnol)を加え、室温でー晚放 置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 230mg(82%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.55 (2H, d, J=9Hz), 7.48 (1H, s)， 7.33 (2H, d, J=9Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 6.90(2H, d, J=9Hz), 6. 61 (2H, s)， 5.45-5.52 (1H, m),3.72(3H, s), 3.22(2H, s), 2.32-2.50 (6H, m), 2. 08-2.20 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.64-1.84 (4H, m) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) :1752, 1613, 1515, 1329, 1250 マススぺクトル (FAB) m/z 465 ((M + H ) フリー体） 元素分析値 （C24H27F3N204-6/5C4H404として） 計算値 ： C : 57.29; H : 5.31; : 4.64 実測値 ： C : 57.28: H : 5.21; ： 5.10。 (77a) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-methoxyphenyl) propyl] -Toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane- 2-one In the same manner as in Example (3a), 290 mg of 3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3- (4-methoxyphenyl) propyl methanesulfonate prepared in Reference Example 48 and Toloxa-3,8-di- The synthesis was carried out using azaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride (164 mg, 0.85 leaked ol) to obtain 224 mg (68%, two steps) of the title compound. (77b) 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-methoxyphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one Fumarate 8- [3- (4-Trifluoromethylphenoxy) -3- (4-methoxyphenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro prepared in Example (77a) 224 mg (0.48 mmol) of 4,5] decane-1-one was dissolved in 2 ml of ethyl acetate, 56 mg of fumaric acid (0.48 imnol) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (230 mg, 82%). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.55 (2H, d, J = 9Hz), 7.48 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 9Hz), 7.06 (2H, d, J = 9Hz), 6.90 (2H, d, J = 9Hz), 6.61 (2H, s), 5.45-5.52 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.22 (2H, s), 2.32- 2.50 (6H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.64-1.84 (4H, m) Infrared absorption spectrum max cm- 1 (KBr): 1752, 1613, 1515, 1329, 1250 Mass spectrum (FAB) m / z 465 ((M + H) free form) Elemental analysis value (C 24 H 27 F 3 N 2 0 4 -6/5 C 4 H 4 0 4 ) Calculated: C: 57.29; H: 5.31 ;: 4.64 Actual: C: 57.28: H: 5.21 ;: 5.10.
実施例 78 Example 78
8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピル] -3-メ チル- 1-ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩（例示化 合物番号 2-467) 8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-methyl-1-oxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2 -One and its fumarate (Exemplified Compound No. 2-467)
(78a) 8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロピ ル]- 3-メチル -1-ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 参考例 21で製造したメタンスルホン酸 3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフル ォロメチルフエニル) -プロピル 373mg (0.934匪 01)をジメチルァセトアミド 5mlに溶 解し、 参考例 6で製造した 3-メチル -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2 - オン 塩酸塩 212mg(1.03mol)、 炭酸水素ナトリウム 157mg (1.87mmol) 及び沃化 カリウム 16mg (93. Π101) 、 を加え 100でにて 8時間撹拌した。 反応液を室温に戻 し水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （展開溶媒：酢酸ェチル /メタノール =5/1) で精製し、 標記 化合物を 441mg(99.9%)得た。 (78a) 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-Methyl-1-oxa 3,8-diaza-spiro [4,5] Decane-2-one Methanesulfonic acid 3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluene prepared in Reference Example 21 3-methyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane- prepared in Reference Example 6 by dissolving 373 mg (orthomethylphenyl) -propyl (0.934 bandages 01) in 5 ml of dimethylacetamide. 212 mg (1.03 mol) of 2-one hydrochloride, 157 mg (1.87 mmol) of sodium hydrogen carbonate and 16 mg (93.101) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 100 for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, poured into water, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol = 5/1) to obtain 441 mg (99.9%) of the title compound.
(78b) 8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プロピ ル]- 3-メチル-卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン -2-オン フマル酸塩 実施例（78a)で製造した 8- [3- (4-シァノフエノキシ) -3- (3-トリフルォロメチル フエニル) -プロピル ] -3-メチル -1-ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン 4 41mg(0.931mmol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、フマル酸 106mg(0.931mmol)を加え一晩 放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物 301mg(54.8%)を白色結晶 として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD30D) δ ppm ： 7.80 (s， 1H), 7.76-7.56 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.69 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, 14.0 Hz), 3.29 (s， 2H), 2.73 (s， 3H), 2.55-2.32 (m, 7H)， 2.22-2.10 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H)， 1. 81-1.67 (m， 4H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) ： 1752, 1604, 1505, 1329, 1250, 1172, 1125, 1073, 1033, 983 マススぺクトル（FAB) m/z 474 (( M + H )+、 フリー体）。 (78b) 8- [3- (4-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-Methyl-toxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane 2-one-fumarate 8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-methyl-1-oxa prepared in Example (78a) 4-Diaza-spiro [4,5] decane-2-one (441 mg, 0.931 mmol) was dissolved in ethyl acetate (5 ml), fumaric acid (106 mg, 0.931 mmol) was added, and the mixture was allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (301 mg, 54.8%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD 3 0D) δ ppm: 7.80 (s, 1H), 7.76-7.56 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.69 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, 14.0 Hz), 3.29 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.32 (m, 7H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1752, 1604, 1505, 1329, 1250, 1172, 1125, 1073, 1033, 983 Mass spectrum (FAB) m / z 474 ((M + H) +, free form).
実施例 79 8 - [ (35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プロピル] -3-ェチル -1-ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン及びそのフマル酸塩 (例示化合物番号 2- 468の光学活性体） Example 79 8-[(35) -3- (4-Cyanophenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-ethyl-1-oxa 3,8-diaza-spiro [4,5] Decan-2-one and its fumarate (optically active compound of Exemplified Compound No. 2-468)
(79a) 8- [ (35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル) -プ 口ピル] -3-ェチル-卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン 実施例 67で製造した 8 - [ (3Λ-3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチ ルフエ二ル)-プロピル]-卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 300mg(0. 653匪 ol)をジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、 室温攪拌下、 水素化ナトリウム 0. 029g (含量 60.0%、 0.718mmol), 沃化テトラブチルアンモニゥム 24mg(65.3 /mmol)、 沃化工チル 0.063ml(0.784mmol)を加え室温で 9時間攪拌した。 反応終了後、 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶 出溶媒：酢酸ェチル /メタノール： 5/1)により精製して、 標記化合物 230mg(72.3%) を得た。 (79a) 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -p-pyr] -3-ethyl-toloxa 3,8-diaza-spiro [4 , 5] Decan-2-one 8-[(3Λ-3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -toloxa 3,8-diaza-produced in Example 67 Spiro [4,5] decane-2-one 300mg (0.653 bandol) was dissolved in dimethylformamide 6ml, and stirred at room temperature, sodium hydride 0.029g (content 60.0%, 0.718mmol), tetrabutyl iodide After adding 24 mg (65.3 / mmol) of ammonium and 0.063 ml (0.784 mmol) of iodide chill and stirring at room temperature for 9 hours, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol: 5/1). Purified to give the title compound 230mg of (72.3%).
(79b) 8- [ (3 -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プ 口ピル] -3-ェチル -1-ォキサ 3, 8 -ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2-オン フマル酸塩 実施例（79a)で製造した 8- [ (3 -3- (4-シァノフエノキシ) - 3- (3-トリフルォロメ チルフエニル) -プロピル]- 3-ェチル-卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン- 2- オン 230mg(0.472mmol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、フマル酸 55mg(0.472mmol)を加え、 室温で一晩放置した。 析出した結晶を濾取し、 標記化合物を白色結晶として 184mg (64.6%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMSO- d6) <5 ppm ： 7.81 (s, 1H), 7.75-7.57 (m, 5H)， 7.13-7.07 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, 14.0 Hz), 3.29 (s， 1H), 3.16 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.60-2.35 (m, 7H)， 2.22-2.10 (m, 1H), 2.08-1.9(79b) 8-[(3-3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -pyrpyr] -3-ethyl-1-oxa 3,8-diaza-spiro [ 4,5] decane-2-one fumarate 8-[(3-3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-ethyl- produced in Example (79a) 230 mg (0.472 mmol) of Toloxa 3,8-diaza-spiro [4,5] decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, 55 mg (0.472 mmol) of fumaric acid was added, and the mixture was left overnight at room temperature. The resulting crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (184 mg, 64.6%) Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) <5 ppm: 7.81 (s, 1H), 7.75-7.57 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, 14.0 Hz), 3.29 (s, 1H), 3.16 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.60-2.35 ( m, 7H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.08-1.9
5 Cm, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.05 (t, 3H, J = 7.4 Hz) 赤外吸収スペクトル レ max cm— 1 (KBr) ： 1748, 1605, 1506, 1329, 1250, 1172, 1125, 1073, 983, 836, 803, 760， 706, 647 マススぺクトル（FAB) m/z 488 ( ( M + H ) フリー体）。 5 Cm, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.05 (t, 3H, J = 7.4 Hz) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1748, 1605, 1506, 1329, 1250, 1172, 1125, 1073, 983, 836, 803, 760, 706, 647 Mass spectrum (FAB) m / z 488 ((M + H) free body).
実施例 80 Example 80
8- [ (35) -3- (4-シァノフエノキシ ) -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プロピル] -3-メチルチオメチル -1-ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン- 2-オン及びそのフ マル酸塩 （例 化合物番号 2-469の光学活性体） 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-methylthiomethyl-1-oxa 3,8-diaza-spiro [4,5 ] Decan-2-one and its fumarate salt (eg, optically active compound of Compound No. 2-469)
(80a) 8 - [ (35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル) -プ 口ピル] -3-メチルチオメチル -卜ォキサ 3, 8-ジァザ-スピロ [4， 5]デカン -2-オン 実施例 68で製造した 8- [ (35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチ ルフエニル) -プロピル] -1-ォキサ 3， 8-ジァザ-スピロ [4, 5]デカン -2-オン 300mg(0. 653MIO1)をジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、ついで水素化ナトリウム 29mg (含量 60. 0%、 0. 718mmol) , 沃化テトラプチルアンモニゥム 0. 024g (65. 3 DIO1)、 クロロメ チルメチルスルフィ ド 0. 066ml (0. 784画 ol)を加え室温で 9時間攪拌した。 反応終了 後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル）により精製して、標記化合物 200m g (収率 59. 0%)を油 状物質として得た。 (80a) 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -3-methylthiomethyl-toloxa 3, 8-diaza-spiro [4,5] Decan-2-one 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] -1-oxa 3, 8- produced in Example 68 Diaza-spiro [4,5] decane-2-one 300 mg (0.653 MIO1) was dissolved in dimethylformamide 6 ml, then sodium hydride 29 mg (content 60.0%, 0.718 mmol), tetrabutylammonium iodide Then, 0.024 g (0.63 fraction) of chloromethyl methyl sulfide and 0.024 g (65.3 DIO1) of the mixture were added, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain 200 mg (yield: 59.0%) of the title compound as an oily substance.
(80b) 8- [ (35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プ 口ピル] -3-メチルチオメチル -卜ォキサ 3， 8-ジァザ-スピ口 [4, 5]デカン- 2-ォン フマル酸塩 実施例（80a)で製造した 8- [ (35) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメ チルフエニル） -プロピル] -3-メチルチオメチル -1-ォキサ 3, 8-ジァザ-スピ口 [4， 5] デカン- 2-オン 200mg(0.385謹 ol)を酢酸ェチル 3mlに溶解し、 フマル酸 45mg(0.385m mol)を加え一晩放置した。 析出した結晶をろ取することにより標記化合物 191mg(7 8.0¾)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) 6 ppm ： 7.79 (s, 1H), 7.78-7.55 (m, 5H), 7.13-7.07 On, 1H), 6.73-6.65 (m, 1H), 5.70 (dd, 1H, J = 5.50 Hz, 14. 0 Hz), 4.37 (s， 2H), 3.37 (s， 1H), 2.58-2.34 (m, 7H), 2.22-2.10 (m, 1H)， 2.05 (s， 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H) 赤外吸収スペクトル max cm"1 (KBr) ： 1754, 1604, 1506, 1431, 1329， 1251, 1173, 1127, 1073, 984 マススぺクトル（FAB) m/z 520 (( M + H )+、 フリー体）。 (80b) 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propylpyr] -3-methylthiomethyl-toxa 3,8-diaza-spi Mouth [4,5] decane-2-one fumarate 8-[(35) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl] prepared in Example (80a)- 3-Methylthiomethyl-1-oxa 3,8-diaza-spi [4,5] 200 mg (0.385 mol) of decane-2-one was dissolved in 3 ml of ethyl acetate, and 45 mg (0.385 mmol) of fumaric acid was added and left overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to give 191 mg (78.0 mg) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) 6 ppm: 7.79 (s, 1H), 7.78-7.55 (m, 5H), 7.13-7.07 On, 1H), 6.73-6.65 (m, 1H), 5.70 ( dd, 1H, J = 5.50 Hz, 14.0 Hz), 4.37 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.58-2.34 (m, 7H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05 (s , 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H) Infrared absorption spectrum max cm " 1 (KBr): 1754, 1604, 1506, 1431, 1329, 1251, 1173, 1127, 1073 , 984 Mass spectrum (FAB) m / z 520 ((M + H) +, free form).
参考例 1 卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 2-オン 塩酸塩 Reference Example 1 Toloxa-3, 8-diazaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride
J. Med. Chem. , 38, 3772-3779 (1995)に記載されている方法に準じて合成した 2-ォキソ -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4.5]デカン- 8-カルボン酸 t-ブチルエステ ル 2.50 g (9.75 mmol)をエタノール 25 ml中に溶解し、氷冷下、 4規定塩酸/ジォ キサン溶液 2.8 mlを加え、 室温で 20時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタ ノール/ジェチルエーテルより再結晶を行い、 標記化合物を白色結晶として、 1.1 g (59%)得た。 赤外吸収スペクトル レ cm—1 (KBr)： 3227， 2970, 1762, 1565, 1431, 1274 マススペクトル （EI) m/z 156 (M +、 フリー体） 元素分析値 （C7H12N202-HC1として（ ） 計算値： C: 43.64; H: 6.80; N: 14.54; C1: 18.40 実測値： C: 43.59; H: 6.87; N: 14.65; CI: 17.50。 J. Med. Chem., 38, 3772-3779 (1995), synthesized according to the method described in 2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylic acid t- 2.50 g (9.75 mmol) of butyl ester was dissolved in 25 ml of ethanol, 2.8 ml of a 4N hydrochloric acid / dioxane solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol / getyl ether to obtain 1.1 g (59%) of the title compound as white crystals. Infrared absorption spectrum Les cm- 1 (KBr): 3227, 2970, 1762, 1565, 1431, 1274 Mass spectrum (EI) m / z 156 ( M +, free form) Elemental analysis (C 7 H 12 N 2 0 as 2 -HC1 () calculated: C: 43.64; H: 6.80 ; N: 14.54; C1: 18.40 Found: C: 43.59; H: 6.87; N: 14.65; CI: 17.50.
参考例 2 ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メチル 2-クロ口ェチル エーテル ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メタノール 0.5g(l.56匪 ol)及び 2_クロ口 エタノール 0.6mlをトルエン 5mlに溶解し、 触媒量の p-トルエンスルホン酸一水和 物を加え、 5時間加熱還流した。 室温に冷却後、 溶液を飽和重曹水にあけ酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 標記化合物 0.55g(92«を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz， CDC13) δ ppm: 7.45-7.70 (8H, m), 5.52 (1H, s), 3.70-3.78 (4H， m)。 Reference Example 2 Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methyl 2-chloroethyl ether Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methanol 0.5 g (l.56 marl ol) 0.6 ml was dissolved in 5 ml of toluene, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling to room temperature, the solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. Acetate Echiru layer was washed with saturated brine, dried and concentrated and the title compound 0.55 g (92 «as an oil Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm :. 7.45-7.70 (8H, m), 5.52 (1H, s), 3.70-3.78 (4H, m).
参考例 3 ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メチル 3-クロ口プロピル エーテル ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メ夕ノ一ル 249mg (0.78mmo 1 )及び 3-ク口 ロ-卜プロパノール 2mlをトルエン 4mlに溶解し、 触媒量の p-トルエンスルホン酸一 水和物を加え、 12時間加熱還流した。 室温に冷却後、 溶液を飽和重曹水にあけ酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =50： 1) で精製し、 標記化合物 294mg(92«を油状物質として得た。 Reference Example 3 bis- (3-trifluoromethylphenyl) methyl 3-chloropropyl ether Bis- (3-trifluoromethylphenyl) methyl 249 mg (0.78 mmol 1) 2 ml of rotopropanol was dissolved in 4 ml of toluene, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After cooling to room temperature, the solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; hexane: ethyl acetate = 50: 1) to obtain 294 mg (92%) of the title compound as an oily substance.
参考例 4 Reference example 4
3 - [(3-シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロパノール 参考例（4a) 3-シァノフエニル- 3' -トリフルォロメチルフエニルメ夕ノール 3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propanol Reference Example (4a) 3-Cyanophenyl-3'-trifluoromethylphenylmethanol
3-ブロモベンゾトリフルオリド 20g (88. 8mmol) をテトラヒドロフラン 200mlに溶 解し、 — 78 下、 n-ブチルリチウム 62ml (1. 56mol/l in hexane 97. 7mmol)を 1時間 かけて滴下した。 一 78°Cにて 30分撹拌後、 3-シァノベンズアルデヒド 11. 7g (88. 8m mol)のテトラヒドロフラン溶液（50ml)を 30分かけて滴下した。 - 78°Cにて 1時間撹 拌後、 室温に戻し 1時間撹拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェ チル： n-へキサン = 15 ： 85) にて精製し、 3-シァノフエニル- 3' -トリフルォロメチ ルフエニルメ夕ノ—ル 16. 3g(66¾)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC13) δ pm : 7. 7K1H, s)， 7. 66 (1H, s)， 7. 54 -7. 72 (3H, m) , 7. 45-7. 52 (3H, m) , 5. 92 (1H， s)。 20 g (88.8 mmol) of 3-bromobenzotrifluoride was dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, and 62 ml of n-butyllithium (1.56 mol / l in hexane 97.7 mmol) was added dropwise over 1 hour under −78. After stirring at 78 ° C. for 30 minutes, a solution of 11.7 g (88.8 mmol) of 3-cyanobenzaldehyde in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise over 30 minutes. After stirring at -78 ° C for 1 hour, the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 15:85) to give 3-cyanophenyl-3'-trifluoromethylphenylmethyl. 16.3g (66kg) was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ pm :.. 7. 7K1H, s), 7. 66 (1H, s), 7. 54 -7 72 (3H, m), 7. 45-7 52 ( 3H, m), 5.92 (1H, s).
参考例（4b) 3- [ (3-シァノフエニル）（3 ' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ] プロパノール 参考例（4a)で製造した 3-シァノフエニル- 3' -トリフルォロメチルフエニルメタ ノール 16. 3 g (58. 8誦 o l)を N， N-ジメチルホルムアミド 160mlに溶解した。氷冷下、 水素化ナトリウム 2. 8 g (含量 55%、 64. 7mmol)を加え 30分撹拌後、 臭化ァリル 8. 9m 1 (70. 6M10 I )を 5分かけて滴下した。氷冷下 30分撹拌後、室温に戻し 1時間撹拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順 次洗浄レ硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をテトラ ヒドロフラン 170m 1に溶解した。 氷冷下 9-ポラビシクロ [3, 3, 1]ノナン（9- BBN) 0. 5mol/lテトラヒドロフラン溶液 141ml (70. 6mmo l)を 30分かけて滴下し、室温に戻し 1 6時間撹拌した。氷冷下、 エタノール 27ml、 6N-水酸化ナトリウム水溶液 27m 1を順 次加え、 30%過酸化水素水 27mlを 30分かけて滴下した。氷冷下 30分撹拌後、 水にあ け酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナ 卜リゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグ ラフィ一（展開溶媒；酢酸ェチル： n-へキサン =35： 65)にて精製し標記化合物を 1 3.8 g (70%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz， CDC13) δ ppm: 7.65(1H, s), 7.55-7.59 (4Η, m), 7.48-7.51 (3H, m)， 5.42(1H, s)， 3.82(2H, t ， J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, t， J = 6.0 Hz), 1.87- 1.93 (2H， m)0 Reference Example (4b) 3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propanol 3-Cyanophenyl-3'-trifluoromethylphenyl methanol prepared in Reference Example (4a) 16.3 g (58.8 ol) were dissolved in 160 ml of N, N-dimethylformamide. Under ice-cooling, 2.8 g of sodium hydride (content 55%, 64.7 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, and 8.9 ml of aryl bromide (70.6M10I) was added dropwise over 5 minutes. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in 170 ml of tetrahydrofuran. Under ice-cooling, 141 ml (70.6 mmol) of 9-polabicyclo [3,3,1] nonane (9-BBN) 0.5 mol / l tetrahydrofuran solution was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 16 hours. Under ice-cooling, 27 ml of ethanol and 27 ml of a 6N-sodium hydroxide aqueous solution were sequentially added, and 27 ml of a 30% hydrogen peroxide solution was added dropwise over 30 minutes. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was flash chromatographed. The residue was purified by Raffy (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 35: 65) to obtain 13.8 g (70%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.65 (1H, s), 7.55-7.59 (4Η, m), 7.48-7.51 (3H, m), 5.42 (1H, s), 3.82 (2H, t , J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.87-1.93 (2H, m) 0
参考例 5 ビス（4一フルオロフェニル）メチル 2—クロ口ェチル エーテル ビス- (4-フルオロフェニル）メタノール 18.4g(84mmol)及び 2-クロ口エタノール 1 1.2mlを用いて、 参考例 2と同様に反応させ精製して、 標記化合物 12.4gを油状物質 として得た。 Reference Example 5 Bis (4-monofluorophenyl) methyl 2-chloroethyl ether Bis- (4-fluorophenyl) methanol 18.4 g (84 mmol) and 2-chloroethanol 1 1.2 ml were used in the same manner as in Reference Example 2. The mixture was reacted and purified to obtain 12.4 g of the title compound as an oil.
参考例 6 Reference example 6
3 -メチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン塩酸塩 参考例（6a)： 8- /-ブトキシカルポニル- 3-メチル -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4， 5]デカン- 2-オン 3-Methyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride Reference example (6a): 8-/-butoxycarbonyl-3-methyl-toxa-3,8-dazaspire Mouth [4,5] decane-2-one
8-/-ブトキシカルポエル-卜ォキサ - 3，8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 5g(27. 3mmol)をジメチルホルムアミド 70mlに溶解し沃化メチル 2.55ml (41. Ommol)を加え た。氷冷下水素化ナトリウム 1.3g(30.0腿 ol)を加えた。氷冷下 30分撹拌後室温にて 1時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルにて 2回抽出した。 有機層を合わせ 水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 酢酸ェチル：/?-へキサ ン =75 : 25) にて精製し、 標記目的物を白色結晶として 6.9g(93%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC ） δ ppm: 3.88-3.73 (2H, m), 3.30-3.17 (4H, m), 2.85 (3H, m), 1.88-1.80 (2H， m), 1.67-1.56 (2H， m)， 1.41 (9H, s), 8-/-Butoxycarpoel-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one 5 g (27.3 mmol) is dissolved in dimethylformamide 70 ml, and methyl iodide 2.55 ml (41. Ommol) is dissolved. added. 1.3 g (30.0 tmol) of sodium hydride was added under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: ethyl acetate: //?-Hexane = 75: 25), and 6.9 g (93% )Obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC) δ ppm: 3.88-3.73 (2H, m), 3.30-3.17 (4H, m), 2.85 (3H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.67-1.56 (2H, m), 1.41 (9H, s),
参考例（6b) :3-メチル -卜ォキサ- 3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン 塩酸塩 Reference Example (6b): 3-Methyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one hydrochloride
8 - /-ブトキシカルボニル -3-メチル -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2- オン 6g(22mniol)をエタノール 60mlに溶解し、 氷冷下、 4N-塩酸ジォキサン 55mlを 5 分かけて滴下した。 氷冷下 30分撹拌後室温に戻し 4時間撹拌した。 減圧下溶媒を留 去し、メタノ一ル-ジェチルェ一テルより再結晶し、標記目的物を白色結晶として 3. 8g(83%)得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm:3.37 (2H, s), 3.20-3.13 (2H, m), 3.09-3.01 (2H, m), 2.73 (3H, m), 1.99-1.96 (4H, m)。 8-/-butoxycarbonyl-3-methyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one 6 g (22mniol) is dissolved in ethanol (60 ml), and under ice-cooling, 4N-dioxane hydrochloride (55 ml) is dissolved. It was added dropwise over 5 minutes. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the mixture was returned to room temperature and stirred for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol-ethyl ether to obtain 3.8 g (83%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 3.37 (2H, s), 3.20-3.13 (2H, m), 3.09-3.01 (2H, m), 2.73 (3H, m), 1.99-1.96 (4H, m).
参考例 7 ビス（4-フルオロフェニル） 3-クロ口プロピル エーテル ビス -（4-フルオロフェニル）メタノール 1.5g(6.81讓 ol)及び 3-クロ口プロパノー ル 1.14mlを用いて、 参考例 2と同様に反応させ精製して、 標記化合物 2.02 g (99%) を油状物質として得た。 REFERENCE EXAMPLE 7 Bis (4-fluorophenyl) 3-chloro-propyl propyl ether Same as Reference Example 2 using 1.5 g (6.81 benzyl) of bis- (4-fluorophenyl) methanol and 1.14 ml of 3-chloro-propanol And purified to give 2.02 g (99%) of the title compound as an oil.
参考例 8 Reference Example 8
(3, 4-ジフルオロフェニル）フエニルメチル 2-クロ口ェチル ェ一テル (3, 4-ジフルオロフェニル）フエニルメ夕ノール 0.88g(4. OOmmol)および 2-ク口口 エタノール 0.54mlを用いて、 参考例 2と同様に反応させ精製して、 標記化合物 1.12 g (99 を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCL) δ ppm: 6.90-7.35 (8H， m), 5.39 (1H, s), 3.65-3.75 (4H, m)„ (3,4-difluorophenyl) phenylmethyl 2-chloroethyl ether Reference example using 0.88 g (4.OO mmol) of (3,4-difluorophenyl) phenylmethylethanol and 0.54 ml of ethanol Purified by reacting in the same manner as in Step 2, 1.12 g (99) of the title compound was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCL) δ ppm: 6.90-7.35 (8H, m), 5.39 (1H, s), 3.65-3.75 (4H, m) „
参考例 9 Reference Example 9
(3 -シァノフエニル）（3'-トリフルォロメチルフエニル）メチル 2-クロ口ェチル エーテル 参考例（9a) ： 3-シァノフエニル- 3' -トリフルォロメチルフエニルメタノール (3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methyl 2-chloroethyl ether Reference Example (9a): 3-Cyanophenyl-3'-trifluoromethylphenylmethanol
3-ブロモベンゾトリフルオリド 20g (88.8腿 ol)及び 3 -シァノベンズアルデヒド 2. 9 g (88.8画 1)を用いて、参考例 (4a)と同様に反応を行い、標記化合物 16.3 g (66%) を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC13) δ pprn: 7.7K1H, s), 7.66(1H, s), 7.54 -7.72(3H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 5.92(1H, s)0 The same reaction as in Reference Example (4a) was carried out using 3-bromobenzotrifluoride 20 g (88.8 t ol) and 2.9 g of 3-cyanobenzaldehyde (88.8 fraction 1), and 16.3 g of the title compound (66% ) Was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ pprn : 7.7K1H, s), 7.66 (1H, s), 7.54 -7.72 (3H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 5.92 (1H, s) 0
参考例（9b) ： (3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエニル）メチル 2 -クロ口ェチル エーテル 参考例（9a)で製造した（3-シァノフエニル）（3' -トリフルォロメチルフエニル） メタノール 576mg(2.08mmol) をジクロロメタン 5mlに溶解し、 塩化チォニル 230m 1 (3.12腿 ol)を加えた後、 ジメチルホルムアミドを 1滴加えた。室温にて 3時間撹拌 後、 溶媒を減圧下留去し、 ジェチルェ一テルで 2回共沸した。 得られた残渣を 2-ク ロロエタノール 5mlに溶解し p - トルエンスルホン酸一水和物 40mg(0.21mmol)を加 え 120°Cで 48時間撹拌した。 反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ酢酸ェチルで 抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残査をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル： n - へキサン =5： 95)にて精製し、 標記化合物を 461mg(65%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCI3) δ ppm: 7.42-7.7 C8H, m), 5.50(1H, s)， 3. 60-3. 75 (4H, m)。 Reference Example (9b): (3-Cyanophenyl) (3′-trifluoromethylphenyl) methyl 2-chloroethyl ether (3-Cyanophenyl) (3′-trifluoromethyl) prepared in Reference Example (9a) (Phenyl) Methanol (576 mg, 2.08 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml), and thionyl chloride (230 ml, 3.12 mol) was added. Then, dimethylformamide (1 drop) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was azeotroped twice with diethyl ether. The obtained residue was dissolved in 2-chloroethanol (5 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (40 mg, 0.21 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 48 hours. After completion of the reaction, the temperature was returned to room temperature, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 5: 95) to obtain 461 mg (65%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCI3) δ ppm: 7.42-7.7 C8H, m), 5.50 (1H, s), 3. 60-3. 75 (4H, m).
参考例 10 スピロ [ (8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン） -3, 5' - (ォキサゾリジン）] -2' -オン 参考例（10a) : 3-t-ブトキシカルポニルメチル- 3-ヒドロキシ -8-ァザ-ビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 8-カルボン酸 t-ブチルエステル Reference Example 10 Spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5 '-(oxazolidine)]-2'-one Reference Example (10a): 3-t-butoxycarbonylmethyl-3-hydroxy -8-aza-bicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylic acid t-butyl ester
JACS, 95, 3050 (1973)に記載されている方法に準じて合成したリチォ -t -プチ ルアセテート 5. 07g (41. 6腿 ol) /トルエン溶液に氷冷攪拌下、 N-ブトキシカルポニル ノルト口ピン 7. 2g (32. Ommol)のトルエン溶液 20mlを滴下し、 同温にて 1時間攪拌し た。 反応終了後、 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下留去し、 未精製の標 記化合物 5. 89gを白色結晶として得た。 Lithium-t-butyl acetate synthesized according to the method described in JACS, 95, 3050 (1973) 5.07 g (41.6 liter) / toluene solution of N-butoxycarbonyl Nord under stirring with ice cooling 20 ml of a toluene solution of 7.2 g (32.Ommol) of the mouth pin was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to obtain 5.89 g of the unpurified title compound as white crystals.
参考例（10b) ： 3-カルボキシメチル -3-ヒドロキシ -8-ァザ-ビシクロ [3. 2. 1]ォク タン- 8-カルボン酸 t-ブチルエステル 参考例（10a)で製造した 3- 1-ブトキシカルポニルメチル -3-ヒドロキシ -8-ァザ- ビシク口 [3. 2. 1]オクタン- 8-カルボン酸 t-ブチルエステル 5. 89g (約 17. 3miol)を エタノール 50m 1に溶解し、室温攪拌下、 1規定水酸化ナトリウム溶液を 50m 1加えた。 その後、 100度にて 1時間半攪拌した。 反応終了後、 氷冷攪拌下、 1規定塩酸で反応 系を弱酸性にした後、塩化メチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下留去し、 未精製の標記化合物を白色結晶 (4. 92g)として得た。 Reference Example (10b): 3-carboxymethyl-3-hydroxy-8-aza-bicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylic acid t-butyl ester 3-Product prepared in Reference Example (10a) 1-butoxycarbonylmethyl-3-hydroxy-8-aza-bisic mouth [3.2.1] Octane-8-carboxylic acid t-butyl ester 5.89 g (about 17.3 miol) was dissolved in 50 ml of ethanol. Under stirring at room temperature, 50 ml of a 1 N sodium hydroxide solution was added. Thereafter, the mixture was stirred at 100 degrees for one and a half hours. After completion of the reaction, the reaction system was made weakly acidic with 1N hydrochloric acid under ice-cooling and stirring, and then extracted with methylene chloride. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain the unpurified title compound as white crystals (4.92 g).
参考例（10c) ：スピロ [ (8-t-ブトキシカルポニル- 8-ァザビシクロ [3. 2. 1]ォク夕 ン） -3, 5' - (ォキサゾリジン) ] - 2' -オン ：,: Reference Example (10c): Spiro [(8-t-butoxycarbonyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5 '-(oxazolidine)]-2'-one :,:
221 参考例（10b)で製造した 3-力ルポキシメチル- 3-ヒドロキシ- 8 -アサ'-ビシクロ [3. 2.1]オクタン- 8-カルボン酸 t-ブチルエステル 4.92g (約 17.3mmol)をトルエン 90m 1に溶解し、 室温攪拌下、 トリェチルァミン 4.8ml(34.5mmol)、 ジフエニルホスホリ ルアジド 7.4ml(34.5mmol)を加え、 30分加熱還流した。 反応終了後、 反応液を減圧 下留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 1/4)により精製し、 標記化合物 4.64g (収率 95.3%)を白色結晶として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 4.79(1H, br.s.), 4.16-4.40(2 H, m), 3.27 (2H, s), 1.82-2.24(8H, m), 1.46(9H, s)。 221 4.92 g (approximately 17.3 mmol) of 3-potoxymethyl-3-hydroxy-8-asa'-bicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylic acid t-butyl ester produced in Reference Example (10b) was mixed with toluene 90m 1 Then, 4.8 ml (34.5 mmol) of triethylamine and 7.4 ml (34.5 mmol) of diphenylphosphoryl azide were added under stirring at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/4) to give 4.64 g (yield 95.3%) of the title compound as white crystals. Obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 4.79 (1H, br.s.), 4.16-4.40 (2 H, m), 3.27 (2H, s), 1.82-2.24 (8H, m), 1.46 (9H, s).
参考例（lOd) ：スピロ [(8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン） -3， 5'- (ォキサゾリジ ン）] -2'-オン 参考例（10c)で製造したスピロ [(8- 1-ブトキシカルボニル -8-ァザビシク口 [3· 2. 1]オクタン） -3， 5' - (ォキサゾリジン）] -2' -オン 734mg(2.6匪 ol)を塩化メチレン 7.0 mlに溶解し、 室温攪拌下トリフルォロ酢酸 7mlを加え室温にて 1時間攪拌した。反応 終了後、 反応液を飽和重曹水で中和した。 有機相をクロ口ホルム/メタノール =3/1 の混合溶媒で抽出することにより標記化合物 341mg (収率 71.9%)を白色結晶として 得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CD3OD) δ ppm ： 3.57-3.49 (m, 2H), 3.26(s, 2 H)， 2.19-2.11 (m, 2H), 2.16(s, 1H), 2.14(s, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.88- 1.85 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H) 赤外吸収スペクトル レ max cm— 1 (KBr)： 1774, 1484, 1406, 1385, 1331, 1259 マススペクトル（FAB) m/z 182 ((M+H)+、 フリー体）。 Reference Example (lOd): Spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5 '-(oxazolidin)]-2'-one Spiro [(8-1-1-) produced in Reference Example (10c) Butoxycarbonyl -8-azabisik [3.2.1] octane) -3,5 '-(oxazolidine)]-2'-one 734 mg (2.6 marl) was dissolved in 7.0 ml of methylene chloride and stirred at room temperature under trifluoro. 7 ml of acetic acid was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic phase was extracted with a mixed solvent of chloroform / methanol = 3/1 to give 341 mg (yield 71.9%) of the title compound as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CD3OD) δ ppm: 3.57-3.49 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.14 (s, 1H ), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1774, 1484, 1406, 1385, 1331 , 1259 Mass spectrum (FAB) m / z 182 ((M + H) +, free form).
参考例 11 3 -クロ口-卜（4-フルオロフェニル） -卜プロパノール Reference Example 11 3-Chloro- (4-fluorophenyl) -tripropanol
3-クロ口- 4， -フルォロプロピオフエノン 2g(10.7删 ol)をテトラヒドロフラン 10 ml及びエタノール 10mlに溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 405mg(10.7画 o 1)を加えた。 10分撹拌後室温に戻し 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を合わせ水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展 開溶媒：酢酸ェチル Ζπ-へキサン =1Z4) にて精製し、 標記化合物を 1.75g(87 得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.38-7.31 (2Η, m), 7.08-7.02 (2H, m), 4.99-4.93(1H, m), 3.78— 3.70 (1H， m), 3.59-3.51 (1H, m), 2.27-2.17 (1H， m), 2.11-2.02(1H, m)。 2 g (10.7 mol) of 3-chloro-4, -fluoropropionofenone was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of ethanol, and 405 mg (10.7 o1) of sodium borohydride was added under ice-cooling. After stirring for 10 minutes, the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate Ζπ-hexane = 1Z4) to obtain 1.75 g (87 of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum ( 400MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm: 7.38-7.31 (2Η, m), 7.08-7.02 (2H, m), 4.99-4.93 (1H, m), 3.78-- 3.70 (1H, m), 3.59-3.51 ( 1H, m), 2.27-2.17 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m).
参考例 12 Reference Example 12
3 -クロ口- 1- (4-フルオロフェニル）プロピル 4-フルオロフェニルエーテル 参考例 11で製造した 3-クロ口-卜 (4-フルオロフェニル)-卜プロパノール 200mg(l. 06mmol)をトルエン 5mlに溶解し 4-フルオロフエノ一ル 118mg(1.06mmol)、 トリフエ ニルフォスフィン 310mg(1.06讓 ol)を加えた。 ジェチルァゾジカルポキシレート 18 6 1(1.16誦 ol)を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 9) で精製し、 標記化合物を 190mg(64 )得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.34-7.30 (2Η, m), 7.06-7.01 (2H， m)， 6.90-6.84 (2H, m), 6.79-6.75 (2H, m), 5.30-5.25 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.61-3.55 (1H, m), 2.49-2.39 (1H, m)m 2.20-2.11 (1H, m)。 3-chloro- 1- (4-fluorophenyl) propyl 4-fluorophenyl ether 200 mg (l.06 mmol) of 3-chloro (4-fluorophenyl) -topropanol prepared in Reference Example 11 was added to 5 ml of toluene. After dissolution, 118 mg (1.06 mmol) of 4-fluorophenol and 310 mg (1.06 acetyl) of triphenylphosphine were added. Diethylazodicarboxylate 1861 (1.16 recited ol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (developing solvent; ethyl acetate: n-hexane = 1: 9) to obtain 190 mg (64) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.34-7.30 (2Η, m), 7.06-7.01 (2H, m), 6.90-6.84 (2H, m), 6.79-6.75 (2H, m) , 5.30-5.25 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.61-3.55 (1H, m), 2.49-2.39 (1H, m) m 2.20-2.11 (1H, m).
参考例 13 3 -ヒドロキシ- 3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピオン酸 ェチルエステル ノ Reference Example 13 3-Hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) propionic acid ethyl ester
3-トリフルォロメチルベンズアルデヒド 25.0g(144醒 ol)をテトラヒドロフラン 3 00mlに溶解し、 室温撹拌下、 ブロモ酢酸ェチル 23.9ml(215mmol)、 亜鉛粉末 14. lg(2 15mmol)を加えた後、 1時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液に 1規定塩酸を加え 有機層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、溶媒を減圧留 去することにより、 標記化合物 39. lgを油状物質として得た。  3-Trifluoromethylbenzaldehyde 25.0 g (144 ol) was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, and while stirring at room temperature, 23.9 ml (215 mmol) of ethyl bromoacetate and 14.lg (2 15 mmol) of zinc powder were added. Heated to reflux for an hour. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 39.lg of the title compound as an oil.
参考例 14 Reference Example 14
1-(3-トリフルォロメチルフエニル) -プロパン- 1， 3-ジオール 参考例 13で製造した 3-ヒドロキシ- 3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プロピオ ン酸 ェチルエステル 39. lg(144mmol)をジェチルエーテル 300mlに溶解し、 氷冷撹 拌下水素化リチウムアルミニウム 8.17g(144匪 ol) -ジェチルエーテル （100ml) 懸 濁液に加えた。 その後室温にて 1時間撹拌した後、 氷冷撹拌下、 水 8ml、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液 8ml、 水 16mlを順次加え、 室温にて 16時間撹拌した。 その後、 反応液をセライト濾過し、酢酸ェチルで数回洗浄した。有機層を減圧留去し残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 1/2)によ り精製して標記化合物 23.6g (収率 74.8%)を油状物質として得た。 1- (3-Trifluoromethylphenyl) -propane-1,3-diol 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) propionic acid ethyl ester prepared in Reference Example 13 39.lg ( 144 mmol) was dissolved in 300 ml of getyl ether, and added to a suspension of lithium aluminum hydride (8.17 g (144 gol ol) -getyl ether (100 ml)) under ice-cooling and stirring. Then, after stirring at room temperature for 1 hour, 8 ml of water, 8 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 16 ml of water were sequentially added under ice cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Thereafter, the reaction solution was filtered through celite, and washed several times with ethyl acetate. The organic layer was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/2) to give 23.6 g (yield 74.8%) of the title compound as an oil. Obtained.
参考例 15 メタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3-(3-トリフルォロメチルフエニル）プロピル 参考例 14で製造した卜（3-トリフルォロメチルフエニル）プ口パン -1 , 3-ジオール 2.00g(9.08irnnol)を塩ィ匕メチレン 30mlに溶解し、 —40度撹拌下、 メタンスルホニル クロリド 0.70ml (9.08匪 ol)、 トリェチルァミン 2.54ml (18.2mmol)を加え、 その後、 氷冷下にて 9時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェ チル =1/2)により精製して標記化合物 244mg (収率 89.9¾)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.69-7. 4 (m, 4H), 5.01-4.96 (m, 1H)， 4.58-4.49 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H)， 3.02 (s， 3H), 2.10-2.03 (m, 2H)。 Reference Example 15 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl methanesulfonate g (9.08irnnol) was dissolved in 30 ml of methylene chloride, and 0.70 ml of methanesulfonyl chloride (9.08 ol) and 2.54 ml (18.2 mmol) of triethylamine were added under stirring at 40 ° C. Stirred for hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/2) to give 244 mg (yield 89.9¾) of the title compound as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm :. 7.69-7 4 (m, 4H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H).
参考例 16 メタンスルホン酸 3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） プロピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル 300mg(1.01mmol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 p-ク ロロフエノール 2mg(l. llmmol)、 トリフエニルホスフィン 317mg(l.21mmol)、 ジェ チルァゾジカルボキシレ一ト 0.19ml (1· 21匪 ol)を加え、その後室温にて 12時間撹拌 した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製して標記化合物 290 mg (収率 70.5%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDCI3) 6 ppm ： 7.62-7.44 (m, 4H), 7.15-7.10 (m lH),6.92-6.88 (m 1H), 6.84-6.82 (m 1H), 6.72-6.69 (1 1H), 5.39-5.35 (m, 1 H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.41-2.03 (m, 2H)„ Reference Example 16 3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl methanesulfonate 3-Hydroxy-3- (3-trifluoromethanemethanesulfonate produced in Reference Example 15 Dissolve 300 mg (1.01 mmol) of methylphenyl) propyl in 6 ml of toluene, and stir at room temperature under stirring at room temperature for 2 mg (l.llmmol) of p-chlorophenol, 317 mg (l.21 mmol) of triphenylphosphine, and acetylazodicarboxy resin. 0.19 ml (1.21 ol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 290 mg (yield: 70.5%) of the title compound as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCI3) 6 ppm: 7.62-7.44 (m, 4H), 7.15-7.10 (m lH), 6.92-6.88 (m 1H), 6.84-6.82 (m 1H), 6.72-6.69 (1 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.41-2.03 (m, 2H)
参考例 17 メタンスルホン酸 3- (2-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエ二 ル）プロピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル 300mg(1.01讓 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 0-フ ルオロフエノ一ル 124mg(l.11國 ol)、 トリフエニルホスフィン 317mg(l.21mmol)、 ジ ェチルァゾジカルポキシレート 0.19ml (1.21誦 ol)を加え、その後室温にて 12時間撹 拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶 ώ溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製して標記化合物 2 90mg (収率 73.5¾)を油状物質として得た。 REFERENCE EXAMPLE 17 3- (2-fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl methanesulfonate 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethanesulfonate produced in Reference Example 15 Oromethyl Dissolve 300 mg (1.01 benzyl) of phenyl) propyl in 6 ml of toluene, and stir at room temperature, 124 mg of 0-fluorophenol (l.11 country ol), 317 mg of triphenylphosphine (l.21 mmol), dimethylazo 0.19 ml (1.21 ol) of dicarpoxylate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 90 mg (yield: 73.5¾) of the title compound as an oil.
参考例 18 メタンスルホン酸 3- (3-フルオロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエ二 ル）プロピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル 300mg(1.01腿 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 m-フル オロフェノール 124mg(l. llmmol)、 トリフエニルホスフィン 317mg(l.21MIO1)、 ジェ チルァゾジカルポキシレ一ト 0.19ml (1.21匪 ol)を加え、その後室温にて 12時間撹拌 した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製して標記化合物 230 mg (収率 58.3 を油状物質として得た。 REFERENCE EXAMPLE 18 3- (3-Fluorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl methanesulfonate 3-Hydroxy-3- (3-trifluoromethanemethanesulfonate produced in Reference Example 15 Dissolve 300 mg (1.01 mol) of o-methylphenyl) propyl in 6 ml of toluene, and stir at room temperature under stirring at room temperature for 124 mg (l.llmmol) of m-fluorophenol, 317 mg (l.21 MIO1) of triphenylphosphine, l. 0.19 ml (1.21 ol) of poxilate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (230 mg, yield 58.3) as an oil.
参考例 19 メタンスルホン酸 3-(4-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチ ルフエ二ル）プロピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル 300mg(l.01讓 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 4-ヒド ロキシベンゾトリフルオリド 179mg(l. llmniol)、 トリフエニルホスフィン 317mg(l. 21mmol)、 ジェチルァゾジカルポキシレート 0.19ml (1· 21匪 ol)を加え、 その後室温 にて 12時間 拌した。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製して 標記化合物 265mg (収率 59. 6¾)を油状物質として得た。 Reference Example 19 3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl methanesulfonate 3-Hydroxy-3- (3-trifluoromethanemethanesulfonate produced in Reference Example 15 Dissolve 300 mg (l.01 benzyl) of orthomethylphenyl) propyl in 6 ml of toluene, and stir at room temperature with 4-hydroxybenzotrifluoride 179 mg (l.llmniol), triphenylphosphine 317 mg (l.21 mmol), gel Add 0.19 ml (1.21 ol) of tilazodoxypoxylate, then add For 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 265 mg (yield: 59.6¾) of the title compound as an oil.
参考例 20 メタンスルホン酸 3- (3-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル）プ 口ピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル 300mg(l . 01画 ol)をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 3-シァ ノフエノール 132mg(l. 11匪 oI)、 トリフエニルホスフィン 317mg(l . 21匪 ol)、 ジェチ ルァゾジカルポキシレート 0. 19ml (1. 21mmol)を加え、その後室温にて 12時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製して標記化合物 309mg (収率 76. 9¾)を油状物質として得た。 Reference Example 20 3- (3-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl methanesulfonate Methyl sulfonic acid 3-hydroxy-3- (3-trifluoromethyl) prepared in Reference Example 15 Dissolve 300 mg (l.01 ol) of phenyl) propyl in 6 ml of toluene, and stir at room temperature under stirring at room temperature for 132 mg of 3-cyanophenol (l.11 marl oI), 317 mg of triphenylphosphine (l.21 marl ol), and methyl ethyl azo. 0.19 ml (1.21 mmol) of dicarboxylate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (309 mg, yield 76.9¾) as an oil.
参考例 21 メタンスルホン酸 3- (4-シァノフエノキシ）-3- (3-トリフルォロメチルフエニル）プ 口ピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (3-トリフルォロメチル フエニル）プロピル 300mg (1. 0 lMio l )をトルエン 6mlに溶解し、 室温撹拌下、 4-シァ ノフエノール 132mg (l . l lmmol)、 トリフエニルホスフィン 317mg(l . 21mmo l)、 ジェチ ルァゾジカルポキシレ一ト 0. 19ml (1. 21mmol)を加え、その後室温にて 12時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1)により精製して標記化合物 335mg (収率 83. 3¾)を油状物質として得た。 参考例 22 Reference Example 21 3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl methanesulfonate Methylsulfonic acid 3-hydroxy-3- (3-trifluorofluoromethane prepared in Reference Example 15 Dissolve 300 mg (1.0 lMiol) of methylphenyl) propyl in 6 ml of toluene, and stir at room temperature under stirring at room temperature for 132 mg (l.lmmol) of 4-cyanophenol, 317 mg (l.21 mmol) of triphenylphosphine, and ethyl azodical 0.19 ml (1.21 mmol) of poxilate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain 335 mg (yield: 83.3¾) of the title compound as an oil. Reference Example 22
3-クロ口-卜（4-フルオロフェニリレ）プロピル 3-トリフルォロメチルフエ二ルェ一 テル 参考例 11で製造した 3-クロ口- 1- (4-フルオロフェニル） -卜プロパノール 200mg(l. 06匪 ol)と 3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド 172ing(1.06mniol)を用いて、 参考例 1 2と同様に反応させ精製して、 標記化合物 306mg(87%)を得た。 3-chloro- (4-fluorophenylyl) propyl 3-trifluoromethylphenyl ether 3-mg- (4-fluorophenyl) -tripropanol 200 mg (l 06 bandol) and 3-hydroxybenzotrifluoride 172ing (1.06mniol) were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 12 to obtain 306 mg (87%) of the title compound.
2 7  2 7
核磁気共鳴スペクトル（400MHz， CDC13) δ ppm:7.57-7.52 (lH, m), 7.42-7.33 (3H， m), 7.10-7.03 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, m)， 6.83— 6.80 (1H， m) , 5.56-5.50 (1H, m), 3.93-3.85 (1H, m), 3.66— 3.59 (1H, m), 2.61-2.51 (1H, m), 2.27-2.17(1H, m). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.57-7.52 (lH, m), 7.42-7.33 (3H, m), 7.10-7.03 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 6.83 — 6.80 (1H, m), 5.56-5.50 (1H, m), 3.93-3.85 (1H, m), 3.66— 3.59 (1H, m), 2.61-2.51 (1H, m), 2.27-2.17 (1H, m m).
参考例 23 メタンスルホン酸 3- (4-フルオロフエノキシ) -3- [3- (トリフルォロメチル）フェ ニル]プロピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3- [3- (トリフルォロメチ ル）フエニル]プロピル 360mg(l.21讓 ol)と 4-フルオロフェノール 149mg(l.21誦 ol) を用いて、 参考例 16と同様に反応させ精製して、 標記化合物 294mg(62%)を得た。 REFERENCE EXAMPLE 23 3- (4-Fluorophenoxy) -3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl methanesulfonate (Trifluoromethyl) phenyl] propyl was reacted and purified in the same manner as in Reference Example 16 using 360 mg (l.21 alcohol) and 149 mg of 4-fluorophenol (l.21 ol) to give 294 mg (62%) of the title compound. ).
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCI3) δ ppm: 7.63-7.46 (4Η, m), 6.94-6.74 (4H, m), 5.32— 5.27 (1H, m)， 4.57-4.49 (1H, m), 4.40-4.33 (1H, m), 2.97(3H, s)， 2. 42-2.22 (2H, m)。 Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCI3) δ ppm: 7.63-7.46 (4Η, m), 6.94-6.74 (4H, m), 5.32— 5.27 (1H, m), 4.57-4.49 (1H, m), 4.40- 4.33 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.42-2.22 (2H, m).
参考例 24 メタンスルホン酸 3- [3- (トリフルォロメチル）フエノキシ] -3- [3- (トリフルォロメ チル）フエニル]プロピル 参考例 15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3- [3- (トリフルォロメチ ル）フエニル]プロピル 360mg(l.21匪 ol)と 3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド 149m g(1.21mmol)を用いて、 参考例 19と同様に反応させ精製して、 標記化合物 326mg(6 1%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC13) 5 ppm:7.65-7.49 (4H, m), 7.34-7.20 (1H, m), 7.22-7.16(1H, m), 7.14-7.10(1H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 5.45-5.49 (1H, m), 4.55-4.48 (1H, m), 4.39-4.34(1H, m), 2.98(3H, s), 2.45-2.26 (2H, m)。 Reference Example 24 Methanesulfonic acid 3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] -3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl Methanesulfonic acid 3-hydroxy-3- [3- (trifluoromethyl) produced in Reference Example 15 ) Phenyl] propyl 360 mg (l.21 bandol) and 3-hydroxybenzotrifluoride 149 mg (1.21 mmol) were reacted and purified in the same manner as in Reference Example 19 to give 326 mg (61%) of the title compound. Obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) 5 ppm : 7.65-7.49 (4H, m), 7.34-7.20 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 6.99 -6.95 (1H, m), 5.45-5.49 (1H, m), 4.55-4.48 (1H, m), 4.39-4.34 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.45-2.26 (2H, m) .
参考例 25 め- 3-クロ口-卜 （4-フルオロフェニル）-1-プロパノール Reference Example 25 me-3-chloro-port (4-fluorophenyl) -1-propanol
3-ク口口- 4' -フルォロプロピオフエノン 20g(107誦 ol)をテトラヒドロフラン 40 Omlに溶解し、 - 78°Cにて （+) - クロロジイソピノカンフェイルポラン 40g(125mmo 1)を加えた。 - 78°Cにて 30分撹拌後、 - 20でにて 15時間放置した。 ジエタノールアミ ン 21ml (219mmol)を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液にジェチルエーテル 400 mlを加え不溶物をセライト濾過し、母液をを減圧下留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； トルエン /n-へキサン =4/1) にて精製し、 得られた化合物を n-へキサンより再結晶し、 標記化合物を 13.1 g (65 得た。 分析用光学活性 HPLCカラム [ChiralPak 0J ( 0. 46 c mX 25 c m) 、 ダイ セル社製、 溶出溶媒： n—へキサン/ /2—プロパノール =70ノ 30、 流速： 1. Om 1 /m i n]により光学純度を決定し、 99. 1 % e eであることを確認した。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCI3) δ ppm:7.38-7.31(2H, m), 7.08-7.02 (2H, m) , 4.99-4.93(1H, m), 3.78-3.70 (1H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 2.27-2.17(1H, m), 2.11-2.02(1H, m)。 - - ¾ 5 Dissolve 20 g (107 rec.ol) of 4 -'- fluoropropionofenone in 40 Oml of tetrahydrofuran at -78 ° C and (+)-chlorodiisopinocampheylporan 40 g (125 mmo 1 ) Was added. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, it was left at -20 for 15 hours. 21 ml (219 mmol) of diethanolamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 400 ml of getyl ether was added to the reaction solution, the insolubles were filtered through celite, the mother liquor was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography (developing solvent; toluene / n-hexane = 4/1). The obtained compound was recrystallized from n-hexane to obtain 13.1 g (65) of the title compound. An optically active analytical HPLC column [ChiralPak 0J (0.46 cmX 25 cm), Daicel Corporation] Elution solvent: n-hexane // 2-propanol = 70-30, flow rate: 1. Om1 / min], and the optical purity was determined to be 99.1% ee. Resonance spectrum (400MHz, CDCI3) δ ppm: 7.38-7.31 (2H, m), 7.08-7.02 (2H, m), 4.99-4.93 (1H, m), 3.78-3.70 (1H, m), 3.59-3.51 ( 1H, m), 2.27-2.17 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m). --¾ 5
229 229
参考例 26 Reference Example 26
2 -クロ口ェチル - (3， 3' -ジトリフルォロメトキシフエ二ル）メチル エーテル 2-Chloroethyl-(3,3'-ditrifluoromethoxyphenyl) methyl ether
3-トリフルォロメトキシブロモベンゼン 1. 20g(4. 98mmol)をテトラヒドロフラン 2 4 mlに溶解し、 — 78で撹拌下、 1. 57N ノルマルブチルリチウム（へキサン溶液） 3. 20ml (4. 98議 ol)を滴下し— 78 にて 5分攪拌後、 3—トリフルォロメトキシベンズ アルデヒド 1. 20g(3. 32隱 o l)を加え、 氷冷下にて 3時間撹拌した。反応終了後、 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 10/1 )により精製して目的化合物 765mg (収率 43. 5¾)を油状物質として得た。 得られた化合物 765mg(2. 17匪 ol)をテトラヒドロフラン 14mlに溶解し、 氷冷攪拌 下、 無水酢酸 0. 41ml (4. 34mmol)、 トリェチルァミン 0. 90ml (6. 52mmmol)、 4_ジメチ ルァミノピリジン 0. 13g (1. 09mmol)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 15/1)により精製して目的化合物 48 Omg (収率 53. 3¾)を油状物質として得た。 得られた化合物480 （1. 2211111101)をトルェン7. 21111に溶解し、 室温攪拌下 2—クロ 口エタノール 0. 33ml (4. 87mmol)、 パラトルエンスルホン酸一水和物 23mg(0. 122画 1)を加え、 100 にて 16時間攪拌した。 反応終了後、 反応溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチ ル = 10/1)により精製して目的化合物 170mg (収率 33. 7¾)を油状物質として得た。 Dissolve 1.20 g (4.98 mmol) of 3-trifluoromethoxybromobenzene in 24 ml of tetrahydrofuran and, under stirring with -78, 1.20 ml of 1.57N n-butyllithium (hexane solution) 3.20 ml (4.99 ol) was added dropwise, and the mixture was stirred at −78 for 5 minutes. Then, 1.20 g (3.32 ol) of 3-trifluoromethoxybenzaldehyde was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 3 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain 765 mg (yield: 43.5¾) of the desired compound as an oily substance. 765 mg (2.17 marl ol) of the obtained compound was dissolved in 14 ml of tetrahydrofuran, and under ice-cooling and stirring, 0.41 ml (4.34 mmol) of acetic anhydride, 0.90 ml of triethylamine (6.52 mmol), 4_dimethylaminopyridine 0 13 g (1.09 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 15/1) to give 48 Omg of the desired compound (yield 53.3¾) as an oil. The obtained compound 480 (1.222111101) was dissolved in toluene 7.121111, and stirred at room temperature with 2-chloroethanol 0.33 ml (4.87 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate 23 mg (0.122 fraction) 1) was added and the mixture was stirred at 100 for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1) to give 170 mg (yield 33.7¾) of the target compound as an oil.
参考例 27 3-ヒドロキシ -3_(2-フルオロフェニル） -プロピオン酸 ェチルエステル 参考例 13と同様に、 2-フルォロベンズアルデヒド 4.55g(36.7mmol)、 ブロモ酢酸 ェチル 6.12g(36.7mmol)を用い表記化合物 7.65gを油状物質として得た。精製せずに 次の反応に用いた。 Reference Example 27 3-Hydroxy-3_ (2-fluorophenyl) -propionic acid ethyl ester In the same manner as in Reference Example 13, the title compound was 7.65 g using 4.55 g (36.7 mmol) of 2-fluorobenzaldehyde and 6.12 g (36.7 mmol) of ethyl bromoacetate. Was obtained as an oil. Used for the next reaction without purification.
参考例 28 Reference Example 28
1 -（2 -フルオロフェニル） -プロパン- 1， 3-ジオール 参考例 27で製造した 3-ヒドロキシ- 3- (2-フルオロフェニル) -プロピオン酸 ェ チルエステル 7.65gを用いて、参考例 14と同様にして表記化合物 5.17g (収率 83%、 2 工程）を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.52-7.57 (m, 1H), 7.22-7.2 9 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H)， 6.98-7.05 (m, 1H)， 5.26-5.32 (m, 1H), 3.86- 3.93 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H)， 2.01 (t， 2H， J=5Hz)。 1- (2-Fluorophenyl) -propane-1,3-diol Same as Reference Example 14 using 7.65 g of 3-hydroxy-3- (2-fluorophenyl) -propionate ethyl ester prepared in Reference Example 27. This gave 5.17 g (yield 83%, 2 steps) of the title compound as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.52-7.57 (m, 1H), 7.22-7.2 9 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 3.86- 3.93 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.01 (t, 2H, J = 5Hz).
参考例 29 メタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3-(2-フルオロフェニル）プロピル 参考例 28で製造した卜（2-フルオロフェニル） -プロパン- 1,3-ジオール 5.00g(29. 4画 ol)を用レ 参考例 15と同様にして表記化合物 6.82g (収率 93%)を油状物質として 得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDCI3) 6 ppm ： 7.45-7.52 (m, 1H), 7.26-7.3 2 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 5.13-5.23 (m, 1H), 4.48— 4.55 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H)， 3.02 (s, 3H), 2.10-2.26 (m, 3H)。 参考例 30 メタンスルホン酸 3- [4- (トリフルォロメチル）フエノキシ ]-3-(2-フルオロフェニ ル）プロピル 参考例 16と同様にメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3- (2-フルオロフェニル）プ 口ピル 315mg(1.27匪 ol)と 4-ヒドロキシベンゾトリフロリド 246mg(l.52誦 ol)を用 いて反応を行い、 表記化合物 373mg (収率 75%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC13) 6 ppm: 7.47 (d, 2H, J=9Hz), 7.27-7.3 8 (m 2H), 7.07-7.15 (m, 2H)， 6.15 (d, 2H, J=9Hz)， 5.58-5.73 (m, 1H), 4.46 -4.54 (m, 1H), 4.34-4.42 (m， 1H)， 2.97 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H)。 REFERENCE EXAMPLE 29 3-Hydroxy-3- (2-fluorophenyl) propyl methanesulfonate 5.00 g (29.4 fractions) of tri (2-fluorophenyl) -propane-1,3-diol prepared in Reference Example 28 was used. In the same manner as in Reference Example 15, 6.82 g (yield 93%) of the title compound was obtained as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCI3) 6 ppm: 7.45-7.52 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 5.13 -5.23 (m, 1H), 4.48—4.55 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.10-2.26 (m, 3H). Reference Example 30 3- [4- (trifluoromethyl) phenoxy] -3- (2-fluorophenyl) propyl methanesulfonate As in Reference Example 16, 3-hydroxy-3- (2-fluorophenyl) methanesulfonate ) The reaction was carried out using 315 mg (1.27 marl ol) of pill and 246 mg (l.52 ol) of 4-hydroxybenzotrifluoride to obtain 373 mg (yield 75%) of the title compound. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) 6 ppm : 7.47 (d, 2H, J = 9Hz), 7.27-7.3 8 (m 2H), 7.07-7.15 (m, 2H), 6.15 (d, 2H, J = 9Hz), 5.58-5.73 (m, 1H), 4.46 -4.54 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H).
参考例 31 Reference Example 31
3-ヒドロキシ- 3-(4-シァノフエニル) -プロピオン酸 ェチルエステル 参考例 13と同様に、 4-シァノベンズアルデヒド 4.65g(35.4誦 ol)、 ブロモ酢酸ェ チル 4.60g(27.5mmol)を用い表記化合物 5.06g(65%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm :7.66 (2H, d, J=8Hz), 7.51 (2 H, d, J=8Hz)， 5.15-5.21 (1H， m), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 3.56 (1H, d, J=4Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 1.27 (3H， t, I-7Hz)0 3-Hydroxy-3- (4-cyanophenyl) -propionic acid ester Equivalent to Reference Example 13, using 4.65 g (35.4 reference ol) of 4-cyanobenzaldehyde and 4.60 g (27.5 mmol) of ethyl bromoacetate to give the title compound 5.06 g (65%) was obtained as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.66 (2H, d, J = 8Hz), 7.51 (2 H, d, J = 8Hz), 5.15-5.21 (1H, m), 4.20 (2H , q, J = 7Hz), 3.56 (1H, d, J = 4Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 1.27 (3H, t, I-7Hz) 0
参考例 32 卜（4-シァノフエニル） -プロパン- 1， 3-ジオール 参考例 31で製造した 3-ヒドロキシ- 3- (4-シァノフエ二ル)-プロピオン酸 ェチ ルエステル 5.06gを用いて、 参考例 14と同様にして表記化合物 2.90g (収率 71%)を油 状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.66 (2H， d, J=8Hz), 7.45 (2 H, d， J=8Hz), 5.03-5.68 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 1. 93-2.03 (3H, m)。 REFERENCE EXAMPLE 32 Tri- (4-cyanophenyl) -propane-1,3-diol Using 5.06 g of 3-hydroxy-3- (4-cyanophenyl) -propionic acid ethyl ester produced in Reference Example 31, the reference example was used. In a similar manner to 14, 2.90 g (yield 71%) of the title compound was obtained as an oily substance. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.66 (2H, d, J = 8Hz), 7.45 (2 H, d, J = 8Hz), 5.03-5.68 (1H, m), 3.85-3.95 (2H , m), 3.28-3.31 (1H, m), 1.93-2.03 (3H, m).
参考例 33 メタンスルホン酸 3-ヒドロキシ- 3-(4-シァノフエニル）プロピル Reference Example 33 3-Hydroxy-3- (4-cyanophenyl) propyl methanesulfonate
2  Two
参考例 32で製造した卜（4-シァノフエニ 3ル 2 ） -プロパン- 1， 3-ジオール 2.90g(16.4m mol)を用い、参考例 15と同様にして表記化合物 2.23g (収率 54%)を油状物質として得 た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) <5 ppm ： 7.67 (2H, d, 〗=9Hz)， 7.51 (2 H, d， J=9Hz), 4.97-5.02 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.29-4.36 (1H， m), 3. 05 (3H, s), 2.00-2.18 (3H， m)。 2.23 g (54% yield) of the title compound in the same manner as in Reference Example 15 using 2.90 g (16.4 mmol) of tri (4-cyanophenyl 3) -propane-1,3-diol produced in Reference Example 32 Was obtained as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) <5 ppm: 7.67 (2H, d, 〗 = 9Hz), 7.51 (2 H , d, J = 9Hz), 4.97-5.02 (1H, m), 4.51-4.59 ( 1H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.00-2.18 (3H, m).
参考例 34 メタンスルホン酸 3- [3- (トリフルォ口メチル）フエノキシ] -3- (4-シァノフエニル） プロピル 参考例 16と同様に参考例 33で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ -3- (4 -シ ァノフエニル）プロピル 300mg(l.17mmol)と 3-ヒドロキシベンゾトリフロリド 218mg (1.34mmol)を用いて反応を行い、 表記化合物 420mg (収率 89%)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDC13) δ ppm: 7.68 (2H, d, I=9Hz), 7.50 (2H, d, J=9Hz), 7.31 (1H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 7.195 (1H, d, J=7Hz), 7.09 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.39-5.44 (1H, m), 4.47:4.55 (1H, m), 4.35 -4.22 (1H, m), 2.99 (3H, m), 2.26-2.42 (2H, m)。 (1 )-3-クロ口-卜（4-クロ口フエニル）プロピル 3- (トリフルォロメチル）フエニル エーテル Reference Example 34 Methanesulfonic acid 3- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] -3- (4-cyanophenyl) propyl Methanesulfonic acid 3-hydroxy-3- (4) prepared in Reference Example 33 in the same manner as Reference Example 16 The reaction was carried out using 300 mg (l.17 mmol) of -cyanophenyl) propyl and 218 mg (1.34 mmol) of 3-hydroxybenzotrifluoride to obtain 420 mg of the title compound (89% yield). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.68 (2H, d, I = 9Hz), 7.50 (2H, d, J = 9Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7 Hz, 8 Hz), 7.195 (1H, d, J = 7Hz), 7.09 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 5.39-5.44 (1H, m), 4.47: 4.55 (1H, m), 4.35 -4.22 (1H, m), 2.99 (3H, m), 2.26-2.42 (2H, m). (1) -3-chloro (4-chlorophenyl) propyl 3- (trifluoromethyl) phenyl ether
参考例 36で製造した（ )- 3-クロ口-卜（4-クロ口フエニル）プロパン-卜オール 20 1.4mg(0.9821mmol)を用いて参考例 12と同様にして標記化合物 241.4mg (収率 70%) を無色油状物質として得た。  241.4 mg (yield) of the title compound in the same manner as in Reference Example 12 using 20 1.4 mg (0.9821 mmol) of () -3-chloromouth (4-chlorophenyl) propane-toluol produced in Reference Example 36 70%) as a colorless oil.
核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.34-7.26 (m, 5H), 7.16-7.1 0 (m, 2H)， 6.95 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz), 5.40 (dd, 1H， J = 4.4 Hz, 8. 8 Hz), 3.79 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0. Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5. 1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.50-2.41 (m， 1H), 2.22-2.14 (m, 1H) マススペクトル（EI) m/z 348 (M フリー体）。 参考例 38 Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.34-7.26 (m, 5H), 7.16-7.1 0 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz), 5.40 (dd , 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.79 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0.Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H) Mass spectrum (EI) m / z 348 (M free form). Reference Example 38
(1 - 3-ク口口- 1- (4-クロ口フエニル）プロピル 4-シァノフエニルエーテル (1-3-Couguchi- 1- (4-chlorophenyl) propyl 4-cyanophenyl ether
参考例 36で製造した（1 - 3-クロ口-卜（4-クロ口フエニル）プロパン-卜オール 20 4.7mg(0.9981mmol)を用いて参考例 12と同様にして標記化合物 245. lmg (収率 80%)を 無色油状物質として得た。  In the same manner as in Reference Example 12, 245.lmg of the title compound was prepared using 204.7 mg (0.9981 mmol) of (1-3-chloromouth (4-chlorophenyl) propane-toluol) produced in Reference Example 36. 80%) as a colorless oil.
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7. 36-7.26 (m, 4H)， 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.44 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.77 (ddd, 1H， J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H) マススペクトル（EI) m/z 305 (M \ フリー体）。 参考例 39 (1 ) -3-クロロ-卜（4-ク口口フエニル）プロピル 4-ク口口フエ二ルェ一テル 参考例 36で製造した（1 - 3-クロ口-卜（4-クロ口フエニル）プロパン-卜オール 20 1.5mg(0.9825譲 ol)を用いて参考例 12と同様にして標記化合物 198.3mg (収率 64%)を 無色油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) 6 ppm ： 7.34-7.25 (m, 4H), 7.11 (d,Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7. 36-7.26 (m, 4H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.44 ( dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.77 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.51 -2.43 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H) Mass spectrum (EI) m / z 305 (M \ free body). Reference example 39 (1) -3-Chloro-toluene propane -. Bok ol 20 1.5 mg of the title compound in the same manner as in reference example 12 using (0.9825 Yuzuru ol) 198.3Mg (64% yield) as a colorless oily substance nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDC1 3) 6 ppm: 7.34-7.25 (m, 4H), 7.11 (d,
2H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d， 2H, J = 8.8 Hz), 5.31 (dd， 1H, J = 4.4 Hz, 8.82H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8
. Hz), 3.78 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.46-2.38 On, 1H)， 2.19-2.11 (m, 1H) マススペクトル (EI) m/z 314 (M \ フリー体）。 Hz), 3.78 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.46-2.38 On, 1H), 2.19- 2.11 (m, 1H) mass spectrum (EI) m / z 314 (M \ free form).
参考例 40 Reference example 40
3-ク口口-卜（4-クロロフエニル）プロピル 4-フルオロフェニルエーテル 参考例 36で製造した（1 - 3-ク口口-卜（4-ク口口フエニル）プロパン- 1-オール 20 2.7mg(0.9884mmol)を用いて参考例 12と同様にして標記化合物 189.7mg (収率 64 )を 無色油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.34-7.25 (m, 4H), 6.89-6.8 5 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.27 (dd, 1H， J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.79 (dd d, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 1 1.0 Hz), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)。 2- (3-chlorophenyl) propyl 4-fluorophenyl ether Prepared in Reference Example 36 (1-3-3- (4-chlorophenyl) propan-1-ol 20 2.7 mg . the title compound was synthesized in the same manner as in reference example 12 using (0.9884mmol) 189.7mg of (yield 64) as a colorless oily substance nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.34-7.25 (m, 4H), 6.89-6.8 5 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.27 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.79 (dd d, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H).
参考例 41 Reference Example 41
(1 -3-ク口口- 1- (4-クロロフエニル）プロピル 3-フルオロフェニルエーテル 参考例 36で製造した（1 )- 3-クロ口-卜（4-クロ口フエニル）プロパン -卜オール 21 8. lmg(1.063mmol)を用いて参考例 12と同様にして標記化合物 224.8mg (収率 7 ）を 無色油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.34-7.30 (m, 2H), 7.04-6.9 9 (m, 2H), 6.77-6.71 (m， 4H), 5.24 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.80 (dd d， 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.59 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 1 1.0 Hz), 2.46-2.38 (m, 1H)， 2.18-2.10 (m, 1H)。 (1-3-c-guchi-1- (4-chlorophenyl) propyl 3-fluorophenylether (1) -3-chloro- (4-chlorophenyl) propane-toluol produced in Reference Example 36 21 8. 224.8 mg (yield: 7) of the title compound was obtained as a colorless oily substance in the same manner as in Reference Example 12 using 1 mg (1.063 mmol). Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.34-7.30 (m, 2H), 7.04-6.9 9 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 4H), 5.24 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.80 (dd d, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.59 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 1 1.0 Hz), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H).
参考例 42 Reference Example 42
3 -（t -プチルジメチルシリルォキシ） -卜（4-メトキシフエ二ル) -プロパン- 1 -オール 卜（4-メトキシフエ二ル） -プロパン- 1,3-ジオール（Bioorg. Chem. Lett. 8， 199 8， 2967-2972) 4.0g(21.9imol) t-ブチルジメチルシリルクロリド 3.16g (21.0m mol)、 イミダゾ一ル 1.58g(23.2mmol)を塩化メチレン lOOmlc中、 室温下、 1時間 30 分撹拌した。 反応液を水にあけ、へキサン一酢酸ェチル混合液で抽出した。 抽出液 を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（75g、 15%酢酸ェチルーへキサン）で精製し、表記化合物 4.71g(6 7«を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.30 (2H， d, J=9Hz), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 4.88-4.93 (1H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 3.80 (3H， s), 1.87- 1.97 (2H, m), 0.93 (9H， s)， 0.09 (6H, s)。 3- (t-butyldimethylsilyloxy) -tri (4-methoxyphenyl) -propane-1-ol tri (4-methoxyphenyl) -propane-1,3-diol (Bioorg. Chem. Lett. 8 4.0 g (21.9 imol) 3.16 g (21.0 mmol) of t-butyldimethylsilyl chloride and 1.58 g (23.2 mmol) of imidazole in methylene chloride lOOmlc at room temperature for 1 hour 30 minutes Stirred. The reaction solution was poured into water, and extracted with a mixture of hexane monoethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (75 g, 15% ethyl acetate-hexane) to obtain 4.71 g (67%) of the title compound as an oily substance. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMS0-d 6 ) δ ppm: 7.30 (2H, d, J = 9Hz), 6.90 (2H, d, J = 9Hz), 4.88-4.93 (1H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 3.80 (3H, s), 1.87 -1.97 (2H, m), 0.93 (9H, s), 0.09 (6H, s).
参考例 43 Reference Example 43
4-[(3-t-プチルジメチルシリルォキシ）-卜（4-メトキシフエニル） -プロボキシ]ベ ンゾニトリル 参考例 42で製造した 3- ( t -プチルジメチルシリルォキシ） - 1 - (4 -メトキシフエ二 ル） -プロパン-卜オール 260mg(0.90mmol)をテトラヒドロフラン—DMF(4:1， 2.5m 1)に溶解し氷冷下、 水素化ナトリウム 39mg (0.90mmol)を加えた。 1時間撹拌後、同 温 で 4-フルォロベンゾニトリル 493 · 1(1.5誦 ol)加え、さらに 80°Cで 2時間撹拌し た。 反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出し、 7K飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 濃縮して油状物質 450mgを得た。 精製せずに次の反応に用いた。 4-[(3-t-butyldimethylsilyloxy) -tri (4-methoxyphenyl) -propoxy] benzonitrile 3- (t-butyldimethylsilyloxy) produced in Reference Example 42-1-(4 -Methoxyphene 260 mg (0.90 mmol) of -propane-toluol was dissolved in tetrahydrofuran-DMF (4: 1, 2.5 ml), and 39 mg (0.90 mmol) of sodium hydride was added under ice-cooling. After stirring for 1 hour, 4-fluorobenzonitrile 493.1 (1.5 liters) was added at the same temperature, and the mixture was further stirred at 80 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and washed with 7K saturated saline. After drying, the mixture was concentrated to obtain 450 mg of an oily substance. Used for the next reaction without purification.
参考例 44 Reference example 44
4 - [ (3-ヒドロキシ） -卜（4-メトキシフエ二ル） -プロボキシ]ベンゾニトリル 参考例 43で製造した 4- [(3-t-プチルジメチルシリルォキシ）-1- (4-メトキシフエ ニル) -プロボキシ]ベンゾニトリルを含む混合物 45 Omgをテトラヒドロフラン 10ml に溶解し、 1M-テトラプチルアンモニゥムフルオリド溶液 2mlを加えた。 1時間撹拌 後,反応液を水に空けた。酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20g、 45%酢酸ェチルーへキ サン）で精製し、 表記化合物 150mg(59^ 2工程）を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.47 (2H, d， J=9Hz)， 7.26 (2H, d, J=9Hz), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 6.87 (2H， d, J=9Hz), 5.37-5.42 (1H, m), 3.82-3.88 (1H， m), 3.80 (3H, s) , 3.71-3.78 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.02-2.08 (1H, m)0 4-[(3-hydroxy) -tri (4-methoxyphenyl) -propoxy] benzonitrile 4-[(3-t-butyldimethylsilyloxy) -1- (4-methoxyphenyl) prepared in Reference Example 43 45) Omg of a mixture containing)-[propoxy] benzonitrile was dissolved in 10ml of tetrahydrofuran, and 2ml of a 1M-tetrabutylammonium fluoride solution was added. After stirring for 1 hour, the reaction solution was poured into water. The mixture was extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. After drying, the mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (20 g, 45% ethyl acetate-hexane) to give the title compound (150 mg, 59 ^ 2 steps) as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.47 (2H, d, J = 9Hz), 7.26 (2H, d, J = 9Hz), 6.90 (2H, d, J = 9Hz), 6.87 ( 2H, d, J = 9Hz), 5.37-5.42 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m ), 2.02-2.08 (1H, m) 0
参考例 45 メタンスルホン酸 3- (4-シァノフエノキシ） -3- (4-メトキシフエ二ル）プロピル 参考例 44で製造した 4- [ (3-ヒドロキシ） -卜 (4-メトキシフエ二ル)-プロボキシ] ベンゾニトリル 150mg (0.53mmol)を塩化メチレン 3mlに溶解し、 ピリジン 64 · 1(0. 79mmol), メタンスルホニルクロリド 61.1 (0.7 mol)を氷冷下加えた。 同温 で 1 時間撹拌し、 反応液を 1規定塩酸水溶液にあけた。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和 炭酸水をナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。 乾燥後、 濃縮し、 200mg の油状物質を得た。 精製せずに次の反応に用いた。 REFERENCE EXAMPLE 45 3- (4-Cyanophenyl) methanesulfonate-3- [4-methoxyphenyl) propyl 4-[(3-hydroxy) -tri (4-methoxyphenyl) -propoxy] produced in Reference Example 44 Benzonitrile (150 mg, 0.53 mmol) was dissolved in methylene chloride (3 ml), and pyridine 64.1 (0.79 mmol) and methanesulfonyl chloride 61.1 (0.7 mol) were added under ice cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and the reaction solution was poured into a 1N aqueous hydrochloric acid solution. Extract with ethyl acetate, water, saturated The carbonated water was washed successively with a sodium aqueous solution and a saturated saline solution. After drying, the mixture was concentrated to obtain 200 mg of an oily substance. Used for the next reaction without purification.
参考例 46 t-ブチル -[3-(4-メトキシフエ二ル) -3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ）プロボ キシ]ジメチルシラン 参考例 43と同様にして 3- (t -プチルジメチルシリルォキシ） -1- (4-メトキシフエ ニル） -プロパン-卜オール 386mg(1.30imnol)、 4-トリフルォロメチルフルォロベン ゼン 507. l(4.0mmol)を用いて油状物質 514mgをえた。精製せずに次の反応に用いた, Reference Example 46 t-butyl- [3- (4-methoxyphenyl) -3- (4-trifluoromethylphenoxy) propoxy] dimethylsilane 3- (t-butyldimethyl) Using 386 mg (1.30 imnol) of silyloxy) -1- (4-methoxyphenyl) -propane-toluol and 507.l (4.0 mmol) of 4-trifluoromethylfluorobenzene, 514 mg of an oily substance was obtained. Used for the next reaction without purification
参考例 47 Reference Example 47
3 -（4-メトキシフエ二ル）- 3-(4-トリフルォロメチルフエノキシ） -プロパン-卜ォ一 ル 参考例 44と同様に、 参考例 46で製造した t-ブチル -[3- (4-メトキシフエ二ル) -3- (4 -トリフルォロメチルフエノキシ）プロボキシ]ジメチルシランを用いて、 表記化 合物 231mg(55%， 2工程）を油状物質と得た。 核磁気共鳴スペクトル（400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 7.43 (2H, d, J=9Hz), 7.27 (2H, d, J=9Hz)， 6.91 (2H, d, J=9Hz), 6.87 (2H, d, J=9Hz), 5.36-5.41 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 3.78 (3H, s)， 3.75-3.80 (1H, m), 2.24-2.30 (1H, m); 2.02-2.11 (1H, m)0 3- (4-Methoxyphenyl) -3- (4-trifluoromethylphenoxy) -propane-tol In the same manner as in Reference Example 44, the t-butyl produced in Reference Example 46-[3- Using (4-methoxyphenyl) -3- (4-trifluoromethylphenoxy) propoxy] dimethylsilane, 231 mg (55%, 2 steps) of the title compound was obtained as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, DMS0-d 6) δ ppm: 7.43 (2H, d, J = 9Hz), 7.27 (2H, d, J = 9Hz), 6.91 (2H, d, J = 9Hz), 6.87 ( 2H, d, J = 9Hz), 5.36-5.41 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.75-3.80 (1H, m), 2.24-2.30 (1H, m ) ; 2.02-2.11 (1H, m) 0
参考例 48 メタンスルホン酸 3- (4-トリフルォロメチルフエノキシ）- 3_(4-メトキシフエ二 ル）プロピル 参考例 45と同様に、参考例 47で製造した 3- (4-メトキシフエニル） -3- (4-トリフリレ ォロメチルフエノキシ） -プロパン-卜オールを用いて、 油状物質 290mgを得た。精製 せずに次の反応に用いた。 Reference Example 48 Methanesulfonic acid 3- (4-trifluoromethylphenoxy) -3_ (4-methoxyphenyl) Propyl) In the same manner as in Reference Example 45, an oily substance was obtained using the 3- (4-methoxyphenyl) -3- (4-trifluoromethylphenoxy) -propane-toluol prepared in Reference Example 47. 290 mg were obtained. Used for the next reaction without purification.
参考例 49 Reference 49
2  Two
3- ブチルジメチルシラ二口キシ） - 3卜 9（3-トリフルォロメチルフエニル） -プロ パン- 1-オン 参考例 14で製造した卜（3-トリフルォロメチルフエニル) -プロパン -1 , 3-ジォー ル 4.00g(18.2匪 ol)を塩ィヒメチレン 80mlに溶解し、 氷冷撹拌下、 t一ブチルジメチ ルクロロシラン 2.74g(18.2画 ol)、イミダゾール 1.48g(21.8mmol)を加え、氷冷下に て 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 相を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1 0/1)により精製して TBSエーテル体 4.44gを油状物質として得た。 得られた化合物 2.00g(5.98臓 ol)を塩化メチレン 12mlに溶解し、 氷冷攪拌下、 テ トラプロピルアンモニゥム パールテネート 105mg(0.299iMiol)、 4-メチルモルホ リン N-オキサイド 1.05g(8.97mol)、 モレキュラーシ一ブス 4A3gを一気に加え、 氷冷下にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液をセライト濾過後、 濾物を塩化メ チレンにて洗浄し、溶液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 10/1)により精製して目的化合物 1. 76g (収率 88.4%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) 6 ppm ： 8.20 (s, 1H)， 8.13 (d, 1H， J = 8.06), 7.79 (d, 1H J = 7.33 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.70 Hz), 4.05 (t, 2H， J = 6.59 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.59 Hz), 0.82 (s， 9H), 0.02 (s， 6H) 赤外吸収スペクトル リ max cm'1 (KBr) ： 2956, 2930, 2858, 1732， 1689, 1613, 1330, 1256, 1172, 1136, 1098, 836 マススぺクトル (FAB) m/z 333 (( M + H ) フリー体）。 3-Butyldimethylsila2xoxy) -3 Tri 9 (3-trifluoromethylphenyl) -propan-1-one tri (3-trifluoromethylphenyl) -propane prepared in Reference Example 14 4.00 g (18.2 bandol) of 1,3-diol was dissolved in 80 ml of dichloromethane, and 2.74 g (18.2 mmol) of t-butyldimethylchlorosilane and 1.48 g (21.8 mmol) of imidazole were added under ice-cooling and stirring, and ice was added. The mixture was stirred for 1 hour under cooling. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain 4.44 g of a TBS ether compound as an oil. Dissolve 2.00 g (5.98 gol) of the obtained compound in 12 ml of methylene chloride, and add 105 mg (0.299 iMiol) of tetrapropylammonium pearl thenate, 1.05 g (8.97 mol) of 4-methylmorpholine N-oxide under ice-cooling and stirring. Then, molecular sieves 4A3g were added all at once, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite, and the residue was washed with methylene chloride, and the solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 10/1) to give 1.76 g (yield: 88.4%) of the desired compound as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) 6 ppm : 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.06), 7.79 (d, 1H J = 7.33 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.70 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.59 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.59 Hz), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H) Infrared absorption spectrum max cm ' 1 (KBr): 2956, 2930, 2858, 1732, 1689, 1613, 1330, 1256, 1172, 1136, 1098, 836 Mass spectrum (FAB) m / z 333 ((M + H) Free body).
参考例 50 Reference example 50
(3i)-l-(/er /-プチルジメチルシラニ口キシ） -3- (4-クロ口フエノキシ） -3- (3-トリ フルォロメチルフエニル） -プロパン (3i) -l-(/ er / -butyldimethylsilani xy) -3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propane
(+)— B—クロロジイソピノカンフェイルポラン 3.93g(l 2.2mmol)の THF溶液 10mlに、 - 78 攪拌下、参考例 49で製造した 3-(/£" /-ブチルジメチルシラ二口キシ） -卜（3 -トリフルォロメチルフエニル） -プロパン-卜オン 3.70g(5.49mmol)を加え、— 20°C にて 16時間放置した。 反応終了後、 氷冷攪拌下、 ジエタノールァミン 2.57ml (26.8 mmol)を加え 1時間攪拌後、 反応液をエーテルで希釈して濾過後、 ろ液を減圧留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン/へキ サン = 5/1からへキサン/酢酸ェチル =5/1)により粗精製して還元体 2.88gを油状 物質として得た。 製造した還元体 2.88g(8.61誦 ol)をトルエン 30mlに溶解し、 室温撹拌下、 4-クロ 口フエノール 1.22g(9.47mmol)、 トリフエニルホスフィン 2.48g(9.47mol)、 ジェチ ルァゾジカルポキシレート 4.12ml (9.47mol)を加え、 その後室温にて 12時間撹拌し た。 反応終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =7/1)により精製して目的化合物 2.47g (収率 64.4¾)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ 卯 m ： 7.58 (s, 1H)， 7.50 (d， 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d， 1H, J ： 7.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.36 (dd， 1H, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H)， 2.22-2.12 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (s， 3H), -0.02 (s, 3H) 赤外吸収スペクトル リ max cm—1 (KBr) ： 2955, 2930, 2858, 1490， 1330, 1237, 1169, 1132, 1094 マススぺクトル（FAB) m/z 445 (( M + H ) フリ一体）。 To a solution of 3.93 g (l 2.2 mmol) of 3.93 g (l 2.2 mmol) of (+) — B-chlorodiisopinocampheylporane in 10 ml of THF, was stirred under −78 conditions with 2-port of 3-(/ £ ″ /-butyldimethylsila prepared in Reference Example 49. 3.70 g (5.49 mmol) of -x-)-(3-trifluoromethylphenyl) -propan-to-one were added, and the mixture was allowed to stand at -20 ° C for 16 hours. After adding 2.57 ml (26.8 mmol) of amine and stirring for 1 hour, the reaction solution was diluted with ether, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: toluene / hexane). = 5/1) and crudely purified by hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 2.88 g of the reduced product as an oily substance 2.88 g (8.61 reference ol) of the prepared reduced product was dissolved in 30 ml of toluene, and the solution was cooled to room temperature. Under stirring, 4-chloro phenol 1.22 g (9.47 mmol), triphenylphosphine 2.48 g (9.47 mol), ethyl razodicarpo After addition of 4.12 ml (9.47 mol) of silate, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and after completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure .. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 7). / 1) the objective compound was purified by 2.47 g (yield: 64.4¾) as an oily substance nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ Rabbit m:. 7.58 (s, 1H ), 7.50 (d, 1H , J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J: 7.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 3.87-3.78 ( m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.02 (s , 3H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 2955, 2930, 2858, 1490, 1330, 1237, 1169, 1132, 1094 Mass spectrum (FAB) m / z 445 ((M + H) free integrated).
参考例 51 メタンスルホン酸（3 - 3- (4-クロロフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエ二 ル) -プロピル 参考例 50で製造した卜（ /er /-ブチルジメチルシラ二口キシ） -3- (4-クロロフエノキ シ） -3-(3-トリフルォロメチルフエニル） -プロパン 2.47g(5.55mmol)をエーテル 25m 1に溶解し、 室温攪拌下、 4規定塩酸水溶液 10mlを加え,室温にて 3時間攪拌した。 反 応終了後、 4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下留去した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル =3/2)により精 製して、 脱 TBS体 1.81gを得た。 得られた化合物 1.18g(5.47讓 ol)を塩化メチレン 18 mlに溶解し、 氷冷攪拌下、 メタンスルホニルクロリド 0.51ml (6.57腿 ol)、 トリェチ ルァミン 1.2ml(8.2imnol)を加え、その後、氷冷下にて 2時間撹拌した。反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =3/1)により精製して目的化合物 1.8 2g (収率 81. ）を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.68-7.45 (m, 4H), 7.16 (d， 2H, J = 9.2 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.32 (dd， 1H, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.40-34.31 (m, 1H)， 2.97 (s, 3H), 2.39-2.21 (m,Reference Example 51 Methanesulfonic acid (3-3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl Disperse 2.47 g (5.55 mmol) of -3- (4-chlorophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propane in 25 ml of ether and stir at room temperature with 4N aqueous hydrochloric acid. After the reaction was completed, the mixture was neutralized with a 4N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/2) to obtain 1.81 g of a TBS-free product 1.18 g of the obtained compound (5.47%) ol) was dissolved in 18 ml of methylene chloride, and 0.51 ml of methanesulfonyl chloride (6.5 After addition of 1.2 ml (8.2 imnol) of triethylamine and stirring for 2 hours under ice cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 1.82 g of the desired compound ( . yield 81.) as an oily substance nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.68-7.45 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.40-34.31 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.39- 2.21 (m,
2H) 赤外吸収スペクトル レ max cm—1 (KBr) ： 1490, 1330, 1235, 1176, 1134 ?42 マススペクトル（FAB) m/z 408 (M \ フリー体）。 2H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 1490, 1330, 1235, 1176, 1134 ? 42 Mass spectrum (FAB) m / z 408 (M \ free).
参考例 52 Reference Example 52
(3 -卜（tert-ブチル -ジメチル-シラニ口キシ） -3- (4-シァノフエノキシ）-3-(3 -ト リフルォロメチルフエニル） -プロパン (3-tri (tert-butyl-dimethyl-silanioxy) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propane
(+)_B—クロロジイソピノカンフェイルポラン 4.25g(13.2匪 ol)の THF溶液 11mlに、 一 78 攪拌下、参考例 49で製造した 3- (/ -ブチルジメチルシラ二口キシ） -卜（3 -トリフルォロメチルフエニル） -プロパン-卜オン 4.00g(12.0mmol)を加え、— 20°C にて 16時間放置した。 反応終了後、 氷冷攪拌下、 ジエタノールァミン 2.31ml (24.1 mmol)を加え 1時間攪拌後、 反応液をエーテルで希釈して濾過後、 ろ液を減圧留去 し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：トルェン /へキ サン = 5/1からへキサン/酢酸ェチル =5/1)により粗精製して還元体 3.46gを油状 物質として得た。 還元体 3.46g(10.4mnK)l)をトルエン 17mlに溶解し、 室温撹拌下、 4-シァノフエノ —ル 1.48g(12.4腿 ol)、 トリフエニルホスフィン 3.26g(12.4mol)、 ジェチルァゾジ カルボキシレート 5.45ml (12.4mol)を加え、 その後室温にて 12時間撹拌した。 反応 終了後、 反応液を減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =7/1)により精製して目的化合物 4.06g (収率 89. 9 )を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ ppm ： 7.61-7.45 (m, 6H), 6.92 (d， 1H, J = 8.8 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 3.89-3.81 On, 1H), 3. 67-3.61 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 0.90 (s, 9H)， 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H) 赤外吸収スペクトル レ max cm— 1 (KBr) ： 2955, 2930, 2227, 1605, 1506, 1330, 1253, 1191， 1133 マススぺクトル（FAB) m/z 436 (( M + H )+、 フリー体）。 (+) _ B-Chlorodiisopinocampheylporan 4.25 g (13.2 marl ol) in 11 ml of a THF solution was stirred under agitation for 1-78 minutes with the 3-(/-butyldimethylsiladioxy) -triol prepared in Reference Example 49. 4.00 g (12.0 mmol) of (3-trifluoromethylphenyl) -propanthone was added, and the mixture was allowed to stand at -20 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, 2.31 ml (24.1 mmol) of diethanolamine was added under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was diluted with ether, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude product was roughly purified by column chromatography (elution solvent: toluene / hexane = 5/1 to hexane / ethyl acetate = 5/1) to give a reduced form (3.46 g) as an oil. Dissolve 3.46 g (10.4 mnK) l) in 17 ml of toluene and stir at room temperature under stirring at room temperature to give 1.48 g (12.4 mol) of 4-cyanophenol, 3.26 g (12.4 mol) of triphenylphosphine, 5.45 ml of getylazodi carboxylate ( 12.4 mol), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 7/1) to obtain 4.06 g (yield: 89.9) of the desired compound as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ ppm : 7.61-7.45 (m, 6H), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 3.89 -3.81 On, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H) Infrared absorption spectrum max cm— 1 (KBr): 2955, 2930, 2227, 1605, 1506, 1330, 1253, 1191, 1133 Mass spectrum (FAB) m / z 436 ((M + H) +, free form).
参考例 53 メタンスルホン酸 （3i) -3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエ ニル) -プロピル 参考例 52で製造した 1- (tert-プチル-ジメチルシラニ口キシ） -3-(4-シァノフ エノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） -プロパン 4.06g(9.32mmol)をェ一 テル 40mlに溶解し、 室温攪拌下、 4規定塩酸水溶液 20mlを加え，室温にて 3時間攪拌 した。反応終了後、 4規定水酸化ナトリゥム水溶液で中和し酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/1)によ り精製して、 脱 TBS体 2.85gを得た。 得られた化合物 2.68gを塩化メチレン 30mlに溶 解し、 氷冷攪拌下、 メタンスルホニルクロリド 0.97ml(12.5mmol)、 トリェチルアミ ン 2.1ml(15.0mmol)を加え、 その後、 氷冷下にて 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/1)により精製して表記化合物 2.66g (収 率 79.1%)を油状物質として得た。 核磁気共鳴スペクトル （400MHz、 CDC13) δ pm ： 7.62-7.45 (m, 6H), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.95-3.86 (m, 1H), 3. 78-3.71 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H) 赤外吸収スペクトル vmax cm"1 (KBr) ： 2228, 1732, 1605, 1506， 1330, 1254, 1171, 1133, 1073, 1048, 835 マススペクトル (FAB) m/z 322 (M \ フリー体）。 試験例 1 マウス T細胞クローン D10.G4.1細胞に対する IL- 10産生誘導作用 Reference Example 53 Methanesulfonic acid (3i) -3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propyl 1- (tert-butyl-dimethylsilanoxy) -produced in Reference Example 52 4.06 g (9.32 mmol) of 3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) -propane was dissolved in 40 ml of a solvent, and 20 ml of a 4N hydrochloric acid aqueous solution was added under stirring at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with a 4N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 2.85 g of a TBS-free product. Dissolve 2.68 g of the obtained compound in 30 ml of methylene chloride, add 0.97 ml (12.5 mmol) of methanesulfonyl chloride and 2.1 ml (15.0 mmol) of triethylamine under ice-cooling and stirring, and then cool under ice-cooling for 2 hours. Stirred. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 1/1) to give the title compound (2.66 g, yield 79.1%) as an oil. Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDC1 3) δ pm : 7.62-7.45 (m, 6H), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.95 -3.86 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H) Infrared absorption spectrum vmax cm " 1 (KBr): 2228, 1732, 1605, 1506, 1330, 1254, 1171, 1133, 1073, 1048, 835 Mass spectrum (FAB) m / z 322 (M \ free). Test Example 1 Induction of IL-10 production on mouse T cell clone D10.G4.1 cells
(1) IL-10の産生測定 マウス Τ細胞クローン D10.G4.1細胞を、 10 %牛胎児血清及び 5 iMの 2—メルカ プトエタノールを含む RPMI1640培地（Life Technologies 社製） にて、 25000 個 /0. 2m 1ずつ 96穴平底プレート （Corning社製） 内に分注した。 このとき に、 所定の濃度の化合物を添加した。 IL-10産生誘導作用の陽性コントロールとし て、 抗マウス CD3e抗体 （BD Biosciences 社製） を最終濃度 0.4 g/mlとなるように 96穴平底プレートに吸着させ、 同様に D10.G4.1細胞を 25000個 /0. 2ml ずつ分注した。 24時間培養した後、 IL- 10が培養上清中に産生された。 培養上清 中の IL-10は、 ELISA KIT (Genzyme Techne社製） により測定した。 (1) Measurement of IL-10 production Mouse Τ cell clone D10.G4.1 cells were cultured in RPMI1640 medium (manufactured by Life Technologies) containing 10% fetal bovine serum and 5 iM 2-mercaptoethanol in 25,000 cells. /0.2m1 was dispensed into a 96-well flat bottom plate (Corning). At this time, a predetermined concentration of the compound was added. As a positive control for induction of IL-10 production, an anti-mouse CD3e antibody (manufactured by BD Biosciences) was adsorbed to a 96-well flat bottom plate at a final concentration of 0.4 g / ml, and D10.G4.1 cells were similarly treated. 25,000 pieces / 0.2 ml was dispensed. After culturing for 24 hours, IL-10 was produced in the culture supernatant. IL-10 in the culture supernatant was measured by ELISA KIT (Genzyme Techne).
(2) IL- 10の産生誘導作用の評価 各化合物の IL-10産生誘導作用については、 IL- 10の産生量に対して各化合物濃度 を片対数プロットしたグラフから、 陽性コントロールの 30%の量の IL- 10の産生 を誘導する化合物の濃度を ED3()として同様に算出した。 結果を下記表 4に示す。 (2) Evaluation of IL-10 production-inducing effect Regarding the IL-10 production-inducing effect of each compound, the concentration of each compound was plotted semi-logarithmically against the amount of IL-10 produced. The concentration of the compound that induces the production of an amount of IL-10 was similarly calculated as ED3 () . The results are shown in Table 4 below.
【表 4】 [Table 4]
化合物 ED,0( g/ml) Compound ED, 0 (g / ml)
実施例 2 0. 02 実施例 2 0. 054 実施例 52 0. 030 実施例 53 0. 033 Example 2 0.02 Example 2 0.05 Example 52 0.030 Example 53 53 0.033
上記結果より、 本発明の化合物は優れた IL-10産生誘導作用を有することが明ら かである。 From the above results, it is clear that the compound of the present invention has an excellent IL-10 production inducing action.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
一般式 （I ) General formula (I)
R，R,
Figure imgf000247_0001
一般式 （I I )
Figure imgf000247_0001
General formula (II)
Figure imgf000247_0002
又は一般式 （I I I )
Figure imgf000247_0002
Or the general formula (III)
Figure imgf000247_0003
Figure imgf000247_0003
[式中、 R 1及び R2は、 同一又は異なって、 置換基群 aから選択される任意の基で独立に 1乃至 3個置換されたフエ二ル基を示し、 [Wherein, R 1 and R 2 are the same or different and each independently represent a phenyl group substituted with 1 to 3 arbitrary groups selected from a substituent group a;
R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又 は、 R3と R4が一緒になつてエチレン基を示し、 R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 and R 4 together represent an ethylene group;
R5は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子を有す る低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭 素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する低級アルキル基、置換基群 bから選択され る基で 1乃至 3個置換され、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは 窒素原子を有する低級アルキル基又は式一 C〇_ R7 (式中、 R7は、 置換基群 bか ら選択される基を示す。 ） を有する基を示し、 R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfinyl lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl lower alkyl group, a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms in the carbon chain, and 1 to 3 carbon atoms in the carbon chain. Selected from lower alkyl groups having three sulfur atoms, lower alkyl groups having one to three nitrogen atoms in the carbon chain, and substituent group b. 1 to 3 lower alkyl groups having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms or nitrogen atoms in the carbon chain or a lower alkyl group of the formula C 一 _R 7 (wherein R 7 is a substituent Represents a group selected from group b.) Represents a group having
R6は、 低級アルキル基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基 を示し、 mは、 0乃至 2の整数を示し、 nは、 1乃至 6の整数を示し、 置換基群 aは、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 八ロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基及びシァノ基からなる群を示し、 置換基群 bは、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個置換されたァリ一ル基及び置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個 置換されたへテロァリール基からなる群を示し、 但し、 一般式 （I ) を有し、 R3及び R4が同時に水素原子を示す場合、 R5は、 水 素原子、低級アルキル基及び炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基以 外の基を示す。 ] R 6 represents a lower alkyl group or a lower alkyl group having one oxygen atom in a carbon chain, m represents an integer of 0 to 2, n represents an integer of 1 to 6, a substituent group a represents a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, an octogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, and a cyano group; Is an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group a, and a heteroaryl substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group a. A group consisting of a group represented by the general formula (I), and when R 3 and R 4 simultaneously represent a hydrogen atom, R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group and one Less than lower alkyl group having oxygen atom It shows a group of. ]
を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 そのエステル又はその他の誘導体。 Or a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof.
2 . 請求項 1において、 2. In Claim 1,
一般式 （I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 そのエステル又はその 他の誘導体。  A compound having the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof or another derivative thereof.
3 . 請求項 1において、 3. In claim 1,
一般式 （I I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩、 そのエステル又はそ の他の誘導体。 A compound having the general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof.
4. 請求項 1又は 3において、 4. In claim 1 or 3,
mが、 0である化合物又はその薬理上許容される塩。  A compound wherein m is 0 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
5 . 請求項 1又は 3において、 mが、 1又は 2の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。 5. The compound according to claim 1 or 3, wherein m is an integer of 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6 . 請求項 1乃至 5から選択されるいずれか一項において、 R3及び R4が、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。 6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 3 and R 4 are a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7 . 請求項 1乃至 5から選択されるいずれか一項において、 7. In any one of claims 1 to 5,
R3及び R4が、 一緒になつてエチレン基である化合物又はその薬理上許容される A compound wherein R 3 and R 4 together are an ethylene group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof
8 . 請求項 1乃至 5から選択されるいずれか一項において、 R3及び R4が、 同一又は異なって、 低級アルキル基である化合物又はその薬理上 許容される塩。 8. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 3 and R 4 are the same or different and are a lower alkyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
9 . 請求項 1乃至 5から選択されるいずれか一項において、 9. In any one of claims 1 to 5,
R3及び R4が、 同一又は異なって、 C ,一 C2アルキル基である化合物又はその薬 理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 are the same or different and are a C 1, C 2 alkyl group.
0 . 請求項 1乃至 5から選択されるいずれか一項において、 R3及び R4が、 同一又は異なって、 メチル基である化合物又はその薬理上許容さ れる塩。 0. In any one of claims 1 to 5, A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 are the same or different and are each a methyl group.
1 1 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 R5が、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。 11. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R 5 is a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
1 2 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 R5が、 低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 12. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R 5 is a lower alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 3. In any one of claims 1 to 10,
R5が、 C ,一 C4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a C 1, 1 C 4 alkyl group.
4. 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 4. In any one of claims 1 to 10,
R5が、 メチル又はェチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a methyl or ethyl group.
1 5 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 15. In any one of claims 1 to 10,
R5が、 炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する低級アルキル基である化合物又はそ の薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a lower alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain.
6 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 6. In any one selected from claims 1 to 10,
R5が、炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C , _ C 4アルキル基である化合物又は その薬理上許容される塩。 A compound wherein R 5 is a C, _ C 4 alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain, or Its pharmacologically acceptable salts.
1 7 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 17. In any one of claims 1 to 10,
R5が、炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C2— C3アルキル基である化合物又は その薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a C 2 -C 3 alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain.
1 8 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 18. In any one of claims 1 to 10,
R5が、 メトキシメチル基又は 2—メトキシェチル基である化合物又はその薬理 上許容される塩。 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a methoxymethyl group or a 2-methoxyethyl group.
1 9 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 1 9. In any one of claims 1 to 10,
R5が、 低級アルキルスルフィニル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル 低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is a lower alkylsulfinyl lower alkyl group or a lower alkylsulfonyl lower alkyl group.
2 0 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 20. In any one of claims 1 to 10,
R5が、 C ,— ^アルキルスルフィニル C ,— C2アルキル基又は — C2アルキルス ルホニル〇，一 C,アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 is C, — ^ alkylsulfinyl C, —C 2 alkyl group or —C 2 alkylsulfonyl}, 1C, alkyl group.
2 1 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 R5が、 メチルスルフィニルメチル基又はメチルスルホニルメチル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。 21. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein R 5 is a methylsulfinylmethyl group or a methylsulfonylmethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2 2 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 22. In any one selected from claims 1 to 10,
R 5が、 炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する低級アルキル基、 炭素鎖 中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素 原子を有する低級アルキル基又は置換基群 bから選択される基で 1乃至 3個置換 され、炭素鎖中に 1乃至 3個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級 アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 R 5 represents a lower alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, and 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain. A compound having 1 to 3 lower alkyl groups or a lower alkyl group having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms, or nitrogen atoms in the carbon chain, which is substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group b, or a pharmacology thereof. Above acceptable salts.
2 3 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 23. In any one selected from claims 1 to 10,
R 5が、 炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する低級アルキル基、 炭素鎖 中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に 1乃至 3個の 窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 R 5 represents a lower alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain, a lower alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, or 1 to 3 nitrogen atoms in the carbon chain. A compound having a lower alkyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2 4 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 が、 炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する C ,一 C 4アルキル基、 炭素 鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に 1乃至 3個 の窒素原子を有する C ,一 C 4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 2 4. In any one selected from claims 1 to 1 0, but 1 to 3 C, one C 4 alkyl group, in the carbon chain having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a lower alkyl group having a sulfur atom or a C 1 -C 4 alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms in a carbon chain.
2 5 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 25. In any one of claims 1 to 10,
R 5が、炭素鎖中に 2若しくは 3個の酸素原子を有する C 2— C 3アルキル基又は炭 素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する C ,一 C 4アルキル基又は炭素鎖中に 1乃至 3個の窒素原子を有する C 2— C 3アルキル基である化合物又はその薬理上許容され る ί &。 R 5 is a C 2 —C 3 alkyl group having 2 or 3 oxygen atoms in the carbon chain or a C, 1 C 4 alkyl group having 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain, or A compound which is a C 2 -C 3 alkyl group having 1 to 3 nitrogen atoms or a pharmacologically acceptable ί &.
2 6 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 が、炭素鎖中に 1乃至 3個の硫黄原子を有する C2— C3アルキル基である化合 物又はその薬理上許容される塩。 . 2 6 In any one selected from claims 1 to 1 0, but, C 2 having from 1 to 3 sulfur atoms in the carbon chain - C 3 alkyl group compound or a pharmacologically acceptable Salt.
2 7 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 27. In any one of claims 1 to 10,
R5が、 メチルチオメチル基又は 2—メチルチオェチル基である化合物又はその A compound wherein R 5 is a methylthiomethyl group or a 2-methylthioethyl group, or a compound thereof;
2  Two
薬理上許容される塩。 5 2 Pharmacologically acceptable salt. 5 2
2 8 . 請求項 1乃至 1 0から選択されるいずれか一項において、 R5が、 式— C O— R7 (式中、 R7は、 置換基群 bから選択される基を示す。 ） を 有する基である化合物又はその薬理上許容される塩。 28. In any one of claims 1 to 10, wherein R 5 is a group of the formula —CO—R 7 , wherein R 7 is a group selected from substituent group b. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
2 9 . 請求項 2 8において、 2 9. In claim 28,
R7が、 ァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群 aから選択される基で 1乃 至 3個置換されたァリール基である化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 is an aryl group, a heteroaryl group, or an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group a.
3 0 . 請求項 2 8において、 30. In claim 28,
R7が、 フエニル基、 フリル基、 チェニル基又は置換基群 aから選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a phenyl group, a furyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from substituent group a.
3 1 . 請求項 2 8において、 R7が、 フエニル基、 フリル基、 チェニル基又は 1乃至 3個置換されたフエニル 基（該置換基は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群 から選択される基である。 ） である化合物又はその薬理上許容される塩。 3 1. In the claims 2 8, R 7 is phenyl group, a furyl group, a thienyl group, or 1 to 3 substituted phenyl Or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the substituent is a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
3 2 . 請求項 2 8において、 3 2. In claim 28,
R7が、 フエニル基又は 1乃至 3個置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原 子、 塩素原子、 （： アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択され る基である。 ） である化合物又はその薬理上許容される塩。 R 7 is a phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 substituents (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, or a group selected from the group consisting of an alkyl group and a lower alkoxy group). A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
3 3 . 請求項 2 8において、 3 3. In claim 28,
R7が、 低級アルコキシ基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化合物又は その薬理上許容される塩。 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 7 is a phenyl group substituted by 1 to 3 lower alkoxy groups.
3 4 . 請求項 1において、 一般式 （I I I ) を有する化合物、 その薬理上許容さ れる塩、 そのエステル又はその他の誘導体。 34. The compound according to claim 1, wherein the compound has the general formula (III), a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof.
3 5 . 請求項 3 4において、 3 5. In claim 34,
R6が、 C ,一 C4アルキル基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C ,— C4アル キル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 R 6 is, C, C having one oxygen atom in a C 4 alkyl group or a carbon chain, - C 4 compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is Al kill group.
3 6 . 請求項 3 4において、 36. In claim 34,
R6が、 C ,— C 2アルキル基又は炭素鎖中に 1個の酸素原子を有する C2— C3アル キル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 6 is a C 2 —C 2 alkyl group or a C 2 —C 3 alkyl group having one oxygen atom in the carbon chain.
3 7 . 請求項 3 4において、 3 7. In claim 34,
R6が、 メチル基、 ェチル基、 メトキシメチル基又は 2—メトキシェチル基であ る化合物又はその薬理上許容される塩。 A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 6 is a methyl group, an ethyl group, a methoxymethyl group or a 2-methoxyethyl group.
3 8 . 請求項 1乃至 3 7から選択されるいずれか一項において、 38. In any one selected from claims 1 to 37,
2 5 4  2 5 4
R 1及び R2が、 同一又は異なって、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低 級アルキル基、 C ,— ^アルコキシ基、 - アルキルチォ基、 ニトロ基及びシ ァノ基からなる群から選択される基で 1乃至 3個置換されたフエニル基である化 合物又はその薬理上許容される塩。 R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a C,-^ alkoxy group, an -alkylthio group, a nitro group and a cyano group Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a phenyl group substituted by 1 to 3 groups.
3 9 . 請求項 1乃至 3 7から選択されるいずれか一項において、 39. In any one selected from claims 1 to 37,
R1及び R2が、 同一又は異なって、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低 級アルキル基、二ト口基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1乃至 3個置 換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 Phenyl wherein R 1 and R 2 are the same or different and each is 1 to 3 phenyl substituted by a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a nitro group and a cyano group; Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4 0 . 請求項 1乃至 3 7から選択されるいずれか一項において、 40. In any one of claims 1 to 37,
R 1及び R2が、 同一又は異なって、 ハロゲン原子、 C ,一 C 2アルキル基、 ハロゲ ノ — アルキル基、 ニトロ基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1乃 至 3個置換されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 R 1 and R 2 are the same or different and each is substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, a halogeno-alkyl group, a nitro group and a cyano group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4 1 . 請求項 1乃至 3 7から選択されるいずれか一項において、 R 1及び R2が、 同一又は異なって、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 トリフルォ ロメチル基、二ト口基及びシァノ基からなる群から選択される基で 1乃至 3個置換 されたフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 41. The method according to any one of claims 1 to 37, wherein R 1 and R 2 are the same or different and are each a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoro group. A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a phenyl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of a methyl group, a nitro group and a cyano group.
4 2 . 請求項 1乃至 3 7から選択されるいずれか一項において、 42. In any one of claims 1 to 37,
R1及び R2が、 同一又は異なって、 2—フルオロフェニル、 3 —フルオロフェニ ル、 4—フルオロフェニル、 3—クロ口フエニル、 4—クロ口フエニル、 3—メチ ルフエ二ル、 3—トリフルォロメチルフ 2エニル、 3 _ニトロフエニル、 3， 4—ジ R 1 and R 2 are the same or different and are 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-methylphenyl, 3-trifluoro 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 3,4-di
5 5  5 5
メチルフエニル、 2， 3—ジフルオロフェニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル、 2 , 5—ジフルオロフェニル、 3， 4—ジフルオロフェニル、 3 , 5—ジフルオロフェ ニル、 3 , 5—ジトリフルォロメチルフエニル、 3—シァノフエニル又は 4ーシァ ノフエニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 Methylphenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,5-ditrifluoromethylphenyl, A compound having a 3-cyanophenyl or 4-cyanophenyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4 3 . 請求項 1乃至 3 7から選択されるいずれか一項において、 4 3. In any one of claims 1 to 37,
R1及び R2が、 同一又は異なって、 3 _フルオロフェニル、 4一フルオロフェニ ル、 3 —トリフルォロメチルフエニル、 4—トリフルォロメチルフエニル、 3—シ ァノフエニル又は 4一シァノフエニル基である化合物又はその薬理上許容される 塩。 R 1 and R 2 are the same or different and each is a 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 3-cyanophenyl or 4-cyanophenyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4 4. 請求項 1乃至 4 3から選択されるいずれか一項において、 nが、 2である化合物又はその薬理上許容される塩。 4 4. The compound according to any one of claims 1 to 43, wherein n is 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4 5 . 請求項 1乃至 4 3から選択されるいずれか一項において、 nが、 3である化合物又はその薬理上許容される塩。 45. The compound according to any one of claims 1 to 43, wherein n is 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
46. 請求項 1において、 46. In claim 1,
8 - {2- [ビス-（4-フルォ口フェニ^)レ）メトキシ]ェチル } -3-メチルチオメチル -1 -才 キサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン- 2-オン、 8-{3- [ビス- (4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル }- 3-メチルチオメチル- 1- ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 8-{2- [bis- (4-fluorophenyl) ^ methoxy) ethyl} -3-methylthiomethyl-1 -year-old oxa-3,8-diazaspi [4,5] decane-2-one, 8- {3- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one,
8 - {2- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]ェチル卜スピロ [(8-ァザビシク口 [3. 2.1]オクタン)- 3,5' -(3-メチルチオメチル)-ォキサゾリジン]- 2'-オン、 8-{2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyltrispiro [(8-azabisic-mouth [3.2.1] octane)-3,5 '-(3-methylthiomethyl) -oxazolidine] -2'- On,
8- {3- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]プロピル卜スピロ [(8-ァザビシク口 8- {3- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] propyltrispiro [(8-azabisik
[3, 2.1]オクタン） -3, 5' -(3-メチルチオメチル)-ォキサゾリジン] -2'-オン、 [3,2.1] octane) -3,5 '-(3-methylthiomethyl) -oxazolidine] -2'-one,
8- {2- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルスル フィニルメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylsulfinylmethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one,
8-{2-[ビス- (3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルチオ メチル -卜ォキサ- 3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 8- {3- [ビス-（3-トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピル }-3-メチルチ オメチル-卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 8- {2- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one, 8- { 3- [bis- (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-toxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one,
8-{3-[(3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピ ル}-3-メチルチオメチル -1-ォキサ - 3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2 -On,
8-{2-[(4-シァノフエニル）（4' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]ェチル } -3-メチルチオメチル -卜ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- {2-[(4-Cyanophenyl) (4'-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl} -3-methylthiomethyl-toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one ,
8- [3- (4-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル]-卜ォキサ -3, 8 -ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- [3- (4-fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフエニル） プロピル] -卜ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン -2-オン、 8- [3- (3-trifluoromethylphenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) Propyl] -toloxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- [3- (3-トリフルォロメチルフエノキシ） - 3- (3-トリフルォロメチルフエニル） プロピル] -3-メチルチオメチル -1-ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 8- [3- (3-trifluoromethylphenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -3-methylthiomethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5 ] Decane-2-one,
8_ {2- [ビス（3-トリフルォロメチルフェニル）メトキシ]ェチル } -スピロ [ (8-ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン）- 3, 5 ' -ォキサゾリジン] -2' -オン、 8_ {2- [Bis (3-trifluoromethylphenyl) methoxy] ethyl] -spiro [(8-azabicyclo [3.2.1] octane) -3,5'-oxazolidine] -2'-one ,
8- [3- (3-シァノフエノキシ） -3- (3-フルォ口フエニル）プロピル] -卜ォキサ -3, 8 - ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン、 2 5 7 8- [3- (3-cyanophenoxy) -3- (3-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one, 2 5 7
8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (4-フルォ口フエニル）プロピル] -卜ォキサ -3， 8 - ジァザスピロ [4， 5]デカン- 2-オン、 8- [3- (3-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル）プ口ピル] -卜 ォキサ -3, 8-ジァザスピ口 [4, 5]デカン -2-オン、  8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one, 8- [3- (3- Cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) pupyl pill] -toxa-3,8-diazaspis [4,5] decane-2-one,
8- [3- (4-シァノフエノキシ） -3- (3-トリフルォロメチルフェニル）プロピル] -1- ォキサ -3, 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン、 8- [3- (4-cyanophenoxy) -3- (3-trifluoromethylphenyl) propyl] -1-oxa-3,8-dazaspiro [4,5] decane-2-one,
8- [3- (2-フルオロフエノキシ） -3- (4-フルオロフェニル）プロピル] -卜ォキサ - 3， 8-ジァザスピロ [4, 5]デカン- 2-オン及び 8- [3- (2-Fluorophenoxy) -3- (4-fluorophenyl) propyl] -toxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2-one and
8- {3- [ (3-シァノフエニル） (3' -トリフルォロメチルフエニル）メトキシ]プロピ ル} - 3-ェチル -1-ォキサ -3， 8-ジァザスピロ [4， 5]デカン -2-オン からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。 4 7 . 請求項 1乃至 4 6から選択されるいずれか一項に記載された化合物、その 薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する 医薬組成物。 8- {3-[(3-Cyanophenyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methoxy] propyl} -3-Ethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro [4,5] decane-2- A compound selected from the group consisting of ON, or a pharmacologically acceptable salt thereof. 47. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of claims 1 to 46, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative thereof.
4 8 . 医薬組成物が選択的に T h 1細胞の免疫活性を抑制するための組成物であ る請求項 4 7記載の医薬組成物。 48. The pharmaceutical composition according to claim 47, wherein the pharmaceutical composition is a composition for selectively suppressing the immune activity of Th1 cells.
4 9 . 医薬組成物が I L _ 4の産生を促進するための組成物である請求項 4 7記 載の医薬組成物。 5 0 . 医薬組成物が I L— 1 0の産生を促進するための組成物である請求項 4 7記載の医薬組成物。 49. The pharmaceutical composition according to claim 47, wherein the pharmaceutical composition is a composition for promoting the production of IL_4. 50. The pharmaceutical composition according to claim 47, wherein the pharmaceutical composition is a composition for promoting the production of IL-10.
5 1 . 医薬組成物が慢性炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患又は炎症性腸疾 患の予防又は治療のための組成物である請求項 4 7記載の医薬組成物。 51. The pharmaceutical composition according to claim 47, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating a chronic inflammatory disease, an organ-specific autoimmune disease, or an inflammatory bowel disease.
5 2 . 医薬組成物が慢性関節リゥマチ、糖尿病、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、 クローン病、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減少症、 血小板減少症、 アレルギー性脳炎、 脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジソン病、 上皮 小体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 ダルテン不耐性腸症、 グッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡又は 乾癬の予防又は治療のための組成物である請求項 4 7記載の医薬組成物。 5 2. The pharmaceutical composition is used for rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, hepatic disorder, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, Allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, after streptococcal infection 47. A composition for preventing or treating nephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigus, or psoriasis. The pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims.
5 3 . 医薬組成物が慢性関節リゥマチ又は臓器特異的自己免疫疾患の予防又は 治療のための組成物である請求項 4 7記載の医薬組成物。 53. The pharmaceutical composition according to claim 47, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease.
.5 4 . 医薬組成物が潰瘍性大腸炎、 クローン病又は肝炎の予防又は治療のため の組成物である請求項 4 7記載の医薬組成物。 5 5 . 医薬組成物を製造するための、 請求項 1乃至 4 6から選択されるいずれ か一項に記載の化合物、 その薬理上許容される塩、 そのエステル又はその他の誘 導体の使用。 .54. The pharmaceutical composition according to claim 47, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis. 55. Use of the compound according to any one of claims 1 to 46, a pharmacologically acceptable salt thereof, an ester thereof, or another derivative for producing a pharmaceutical composition.
5 6 . 医薬組成物が選択的に T h 1細胞の免疫活性を抑制するための組成物で ある請求項 5 5に記載の使用。 5 6. The pharmaceutical composition is a composition for selectively suppressing the immune activity of Th1 cells. Use according to claim 55.
5 7 . 医薬組成物が慢性炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患又は炎症性腸疾 患の予防又は治療のための組成物である請求項 5 5に記載の使用。 57. The use according to claim 55, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating chronic inflammatory disease, organ-specific autoimmune disease or inflammatory bowel disease.
5 8 . 医薬組成物が慢性関節リゥマチ、糖尿病、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、 クローン病、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減少症、 血小板減少症、 アレルギー性脳炎、 脱髄疾患、 橋本'甲状腺炎、 アジソン病、 上皮 小体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 ダルテン不耐性腸症、 グッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ熱、 ウィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡又は 乾癬の予防又は治療のための組成物である請求項 5 5に記載の使用。 5 8. The pharmaceutical composition is used for rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, hepatic disorder, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia, Allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, hypoparathyroidism, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, Dalten intolerable enteropathy, Goodpasteur syndrome, streptococcal infection A composition for preventing or treating postnephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, viral cardiomyopathy, uveitis, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigus, or psoriasis. Use as described in 5.
5 9 . 医薬組成物が慢性関節リゥマチ又は臓器特異的自己免疫疾患の予防又は 治療のための組成物である請求項 5 5に記載の使用。 59. The use according to claim 55, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease.
6 0 . 医薬組成物が潰瘍性大腸炎、 クローン病又は肝炎の予防又は治療のため の組成物である請求項 5 5に記載の使用。 6 1 . 請求項 1乃至 4 6から選択されるいずれか一項に記載の化合物、 その薬 理上許容される塩、 そのエステル又はその他の誘導体の薬理的な有効量を温血動 物に投与する疾病の予防又は治療方法。 60. The use according to claim 55, wherein the pharmaceutical composition is a composition for preventing or treating ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis. 61. Administer a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 46, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester or other derivative thereof to a warm blooded animal. For preventing or treating diseases.
6 2 . 疾病が慢性炎症性疾患、 臓器特異的自己免疫疾患又は炎症性腸疾患であ る請求項 6 1に記載の方法。 62. The method according to claim 61, wherein the disease is a chronic inflammatory disease, an organ-specific autoimmune disease or an inflammatory bowel disease.
6 3 . 疾病が慢性関節リウマチ、 糖尿病、 多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 クロ ーン病、 糸球体腎炎、 肝炎、 肝障害、 自己免疫性溶血性貧血、 白血球減少症、 血 小板減少症、 アレルギー性脳炎、 脱髄疾患、 橋本甲状腺炎、 アジソン病、 上皮小 体機能低下症、 悪性貧血、 限局性回腸炎、 萎縮性胃炎、 グルテン不耐性腸症、 グ ッドパスツール症候群、 連鎖状球菌感染後腎炎、 重症筋無力症、 リウマチ熱、 ゥ ィルス性心筋症、 ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 尋常性天疱瘡、 水疱性天疱瘡又は乾 癬である請求項 6 1に記載の方法。 6 3. Disease is rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, glomerulonephritis, hepatitis, liver injury, autoimmune hemolytic anemia, leukopenia, thrombocytopenia Disease, allergic encephalitis, demyelinating disease, Hashimoto's thyroiditis, Addison's disease, small epithelium Hypoplasia, pernicious anemia, localized ileitis, atrophic gastritis, gluten intolerant enteropathy, Good Pasteur syndrome, streptococcal post-nephritis, myasthenia gravis, rheumatic fever, pilus cardiomyopathy, uveos The method according to claim 61, wherein the disease is inflammation, sympathetic ophthalmitis, pemphigus vulgaris, bullous pemphigus, or psoriasis.
6 4. 疾病が慢性関節リゥマチ又は臓器特異的自己免疫疾患である請求項 6 1 に記載の方法。 6 4. The method according to claim 61, wherein the disease is rheumatoid arthritis or an organ-specific autoimmune disease.
2 Two
6  6
6 5 . 疾病が潰瘍性大腸炎、 クローン病 o又は肝炎である請求項 6 1に記載の方 法。  65. The method according to claim 61, wherein the disease is ulcerative colitis, Crohn's disease or hepatitis.
6 6 . 温血動物がヒトである請求項 6 1乃至 6 5から選択されるいずれか一項 に記載の方法。 66. The method according to any one of claims 61 to 65, wherein the warm-blooded animal is a human.
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