WO2004067504A1 - ２位置換ビタミンｄ誘導体 - Google Patents

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Hiroaki Takayama
Atsushi Kittaka
Toshie Fujishima
Nozomi Saito
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel vitamin D derivatives, and more particularly, to novel 2-substituted-19-norvitamin D derivatives and 2-substituted vitamin D derivatives.
  • Active vitamin D 3 (l, 25-dihydroxy itamin D 3 ) is known to have many physiological activities, including calcium metabolism regulation, tumor cell growth suppression, differentiation induction, and immunomodulation. I have. However, active vitamin D 3 is liable to cause hypercalcemia due to long-term and continuous administration, so that it has been difficult to use it as an antitumor agent, an antirheumatic agent or the like. Therefore, the synthesis of a number of vitamin D derivatives has been studied for the purpose of separating these actions.
  • an object of the present invention is to synthesize and provide a novel 2-substituted -19-norubimin D derivative or a 2-substituted vitamin D derivative. Another object of the present invention is to evaluate the biological activity of the synthesized 2-substituted-19-norvitamin D derivative or 2-substituted vitamin D derivative.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a 19-norvitamin D derivative having a functional group of tricarbon or more at the 2-position and a vitamin D derivative having a spiro ring at the 2-position Having learned that the intended purpose was achieved, the present invention was completed.
  • R 2 represents a linear or branched C i-alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group
  • a linear or may be substituted by a hydroxyl group or branched C 3 _ 5 alkyl group or a straight-chain may be substituted with a hydroxyl group or branched C represents 3 _ 5 alkenyl group
  • 'R 2 is a linear optionally substituted with a hydroxyl group or branched C 3 _. Represents an alkyl group.
  • 1 ⁇ is substituted by a hydroxyl group may linear or branched also C 3 _ 4 alkyl group linear substituted or with or hydroxyl branched C 3 _ 4 alkenyl It represents a group, R 2 represents a straight chain may be substituted with a hydroxyl group or branched C 5. 8 alkyl group.
  • R 3 and R 4 together a connexion to form optionally substituted C 3 _ 6 spirocyclic ⁇ alkyl group
  • R 5 represents a linear or branched alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group
  • R 3 and R 4 together a connexion, a C 3 _ 5 spirocyclic alkyl groups of the non-replacement form, R 5 may be substituted by a hydroxyl group It represents a linear or branched C 5 _ 8 alkyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (1) or (2).
  • Such a pharmaceutical composition preferably contains a pharmaceutically acceptable carrier or diluent together with the compound represented by the general formula (1) or (2).
  • vitamin D derivative refers to 9,10-seco-5,7,10 9)-
  • 19-nor-1,2,5-dihydroxyvitamin D derivative refers to a compound having a 9,10-seco-5,7,10 (19) -cholestatriene structure and a 10 (19) -exomethylene A compound from which a group has been removed is meant.
  • a hydroxyl group branched c 3 - 8 alkyl refers to carbon unsubstituted or hydroxyl is substitution It means a linear or branched alkyl group of the number 3 to 8.
  • the number of carbon atoms is preferably from 3 to 5, more preferably from 3 to 4.
  • Examples of the unsubstituted linear or branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms include n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, and t.
  • straight-chain or branched-chain alkyl group having 3 to 8 carbon atoms substituted with a hydroxyl group refers to any hydrogen atom of the above-described unsubstituted straight-chain or branched-chain alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • a hydroxyl group for example, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, a hydroxypentyl group, a hydroxyhexyl group, a hydroxyheptyl group, a hydroxyoctyl group and the like.
  • a hydroxyl group but it may also be substituted with a straight-chain or branched C 3 _ 8 alkenyl group
  • the number of carbon atoms which is substituted by unsubstituted or hydroxyl It means 3 to 8 linear or branched alkenyl groups having at least one double bond.
  • the number of carbon atoms is preferably from 3 to 5, more preferably from 3 to 4.
  • Examples of the unsubstituted linear or branched alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms include an aryl group, an n-butenyl group, a sec-butenyl group, a pentenyl group, a heptenyl group and an octenyl group.
  • the straight-chain or branched alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms substituted with a hydroxyl group is any of the unsubstituted straight-chain or branched alkynyl groups having 3 to 8 carbon atoms described above.
  • the hydrogen atom is substituted with a hydroxyl group, and examples thereof include a hydroxyaryl group, a hydroxybutenyl group, a hydroxypentenyl group, a hydroxyheptenyl group, and a hydroxyoctenyl group.
  • a hydroxyaryl group examples thereof include a hydroxyaryl group, a hydroxybutenyl group, a hydroxypentenyl group, a hydroxyheptenyl group, and a hydroxyoctenyl group.
  • n-propyl, n-butyl linear pentyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, aryl, n-butenyl, pentenyl, hydroxyaryl And n-propyl, n-butyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, aryl, n-butenyl and hydroxyaryl groups.
  • a hydroxybutenyl group examples thereof include
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with a hydroxyl group. Means Preferably it has 3 to 10 carbon atoms, more preferably 5 to 8 carbon atoms, and even more preferably 7 carbon atoms.
  • Examples of the unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, Examples thereof include an i-butyl group, a t-butyl group, a linear and branched pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decanyl group.
  • straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms substituted by a hydroxyl group means any hydrogen atom of the above-mentioned unsubstituted straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • hydroxyl group for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxybutyl group, hydroxypropyl group, hydroxypentyl group, hydroxyhexyl group, hydroxyheptyl group, hydroxyoctyl group, hydroxy Nonyl group, hydroxydecanyl group, 4-hydroxy-4-methylpentyl group, 1,4-dihydroxy-4-methylpentyl group, 4-ethyl-4-hydroxyhexyl group, 6-hydroxy-6-methyl-2 -Heptyl group, 7-hydroxy-7-methyl-2-octyl group, 5,6-dihydroxy-6-methyl-2-heptyl group and the like.
  • R 2 is a 4-hydroxy-4-methylpentyl group.
  • the configuration at the 2-position in the general formula (1) of the present invention may be an R configuration or an S configuration.
  • R 3 and R 4 of the "optionally substituted C 3 - 6 scan pyromellitic cyclic alkyl group" in the definitions refers to unsubstituted or substituted spirocyclic alkyl group 3-6 carbon atoms Means The number of carbon atoms is preferably from 3 to 5, more preferably from 3 to 4.
  • substituted spirocyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms refers to an unsubstituted spirocyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms in which at least one hydrogen atom is substituted,
  • the group include a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group, and a hydroxyalkyl group.
  • R 5 ' may be substituted by a hydroxyl group may linear or branched ⁇ 2 alkyl group "and, of has been C1-12 unsubstituted or substituted with a hydroxyl group linear or branched It means an alkyl group. Preferably it has 3 to 10 carbon atoms, more preferably 5 to 8 carbon atoms, and even more preferably 7 carbon atoms.
  • Examples of the unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, Examples thereof include an i-butyl group, a t-butyl group, a linear and branched pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decanyl group.
  • straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms substituted by a hydroxyl group means any hydrogen atom of the above-mentioned unsubstituted straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
  • hydroxyl group for example, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxybutyl group, hydroxypropyl group, hydroxypentyl group, hydroxyhexyl group, hydroxyheptyl group, hydroxyoctyl group, hydroxy Nonyl group, hydroxydecanyl group, 4-hydroxy-4-methylpentyl group, 1,4-dihydroxy-4-methylpentyl group, 4-ethyl-4-hydroxyhexyl group, 6-hydroxy-6-methyl- 2-heptyl group, 7-hydroxy-7-methyl-2-octyl group, 5,6-dihydroxy-6-methyl-2-heptyl group and the like.
  • R 5 is a 4-hydroxy-4-methylpentyl group.
  • the 1, 2, and 3 configuration may be R configuration or S configuration, respectively.
  • the compound represented by the general formula (1) or (2) of the present invention can also be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition (for example, a calcium metabolism regulator or the like).
  • a pharmaceutical composition for example, a calcium metabolism regulator or the like.
  • the compound of the present invention is preferably formulated into an appropriate dosage form together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, disintegrant, lubricant, binder, flavor, coloring agent and the like, and used in such a form.
  • dosage forms include tablets, granules, fine granules, capsules, powders, injections, solutions, suspensions, emulsions, transdermal absorbers, suppositories, and the like.
  • the administration route of the compound of the present invention is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration (intravenous administration, intramuscular administration, intraperitoneal administration, transdermal administration, etc.).
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the target disease, patient condition, body weight, constitution, age, sex, administration route, dosage form, and the like. Range of 0.000 l g-0.lg per day, preferably 0.0 1 ⁇ g, the upper limit of the dose is lOO g- 100 per adult per day
  • the dose can be selected within the range of 0,000 g, preferably within the range of 200 g-1000 g, and can be administered in 1 to 3 times a day.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is a novel compound, and its synthesis method is not limited. For example, it can be synthesized as shown in the following schemes 1 to 3.
  • the A ring precursor of the compound of the general formula (1) can be synthesized by a method as shown in Scheme 1.
  • (-)-Quinic acid is used as a starting material in order to obtain final compounds having the desired stereochemical configuration at the 1- and 3-positions, respectively.
  • the hydroxyl group at the starting material is esterified, and both hydroxyl groups at the 3- and 5-positions of quinic acid are protected with bulky silyl-type protecting groups (tert-butyldimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.).
  • the 4-position hydroxyl group is imidazolylthiocarbonylated (or even if it is phenoxythiocarbonylated).
  • a C 4 carbon radical is generated by a tin radical (heating AIBN-aryl tributyltin), and an aryl group is introduced at the 4-position by a radial coupling with the aryl tin.
  • the resulting compound is subjected to a high-end portation to convert the 4-position to a hydroxypropyl group.
  • resulting 1-position of the functional groups in the compounds and diol was reduced with N a BH 4 (or not good even L i A 1 H 4), then oxidatively cleaved with sodium periodate
  • the aryl group at the 4-position may be hydrogenated to be converted to a propyl group.
  • the CD ring precursor of the compound of the general formula (1) can be synthesized from a 25-hydroxygrandmanketone compound by a method as shown in Scheme 2. That is, the hydroxyl group at the 25-position of the 25-hydroxygrandmanketone is methoxymethylated (or may be trimethylsilylated), and the 8-position is ethoxylated with ethylethyl phosphonoacetate.
  • the obtained ester was reduced by DI BAL-H, and the obtained aryl alcohol was dehydrated and condensed with 2-mercaptobenzothiazole by Mitsunobu reaction, and then subjected to an oxidation reaction using Mo catalyst-hydrogen peroxide water.
  • a CD ring precursor is obtained.
  • the 25-hydroxygrandmanketone compound can be synthesized by ozonolysis of a known vitamin D derivative having a desired CD ring (Sandina, FJ, Mourino, S., Castedo, L., J. Org. Chem., 1986, 51, 1264-1269 .: Kiegiel, J., Wovkulic, PM, Uskokovic, M.R.Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6057-6060 .: Fernadez, B., Pe rez , J. A. Grana, J. R., Castefo, L., Mourino, A., J. Org.
  • the desired compound of the present invention can be obtained by coupling the synthesized A-ring precursor and CD-ring precursor with a Ju1ia-type coupling by the method shown in Scheme 3.
  • the hydroxyl group at position 25 of the CD ring precursor is replaced with an acyl group, a substituted silyl group, or a substituted alkyl group. It is preferable to protect with a suitable protecting group such as a triethylsilyl group and a methoxymethyl group.
  • the CD ring precursor is treated with a strong base (such as butyl lithium) and reacted with the A ring precursor.
  • the obtained protected product is subjected to a deprotection operation, and purified by a conventional method such as reverse phase HPLC or thin layer chromatography to obtain the desired compound. Alternatively, the protected product may be subjected to deprotection after purification, and then further purified.
  • the compound represented by the general formula (2) of the present invention is a novel compound and its synthesis method is not limited at all. For example, it can be synthesized as shown in the following scheme 4 or schemes 5 and 6. it can.
  • Starting materials include commercially available 1,1-bis (hydroxymethyl) cyclopropane (Aldrich, etc.) ⁇ Jetyl 1,1-cycloalkanecarboxylate, for example, getyl 1,1-cyclobutanecarboxylate (4-membered ring, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Medicine) Ethyl 1,1-cyclopentanecarboxylate (5-membered ring), getyl 1,1-cyclohexanecarboxylate (6-membered ring, Wako Pure Chemical Industries) and the like can be used.
  • One of the hydroxyl groups of 1,1-bis (hydroxymethyl) cycloalkane is protected to form a protected P-methoxybenzyl ether, which is then subjected to TPAP oxidation to form an aldehyde.
  • This aldehyde is reacted with vinylmagnesium bromide to produce an aryl alcohol derivative.
  • the protecting group on the primary hydroxyl group is deprotected to give an alcohol.
  • This alcohol is subjected to TPAP oxidation or the like to form an aldehyde, which is then reacted with arenylmagnesium bromide to form a desired eneine form, and its secondary hydroxyl group is silylated to form an A ring part precursor.
  • a compound having a vitamin D skeleton having a cycloalkane at the 2-position can be obtained by reacting the obtained A-ring part precursor with a CD-ring promoter in a suitable solvent using palladium. .
  • the obtained compound is subjected to a deprotection operation, and is separated and purified by a conventional method such as reverse phase HPLC or thin layer chromatography to obtain a target vitamin D derivative.
  • the compound of the CD ring portion of the vitamin D derivative a known compound such as (E) -de-A, B-8- (bromomethylene) cholestan-25-ol can be used.
  • the desired A CD ring compound may be obtained.
  • it can be synthesized from a known vitamin D derivative having a side chain corresponding to a desired CD ring compound.
  • TBSC1 tert-butyresimetizoresilizolechloride
  • DIBAL-H diisobutyl aluminum hydride
  • L1HMDS lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • TPAP Tetrapropylammonium Pearl Tenate
  • TBSOTf tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone
  • Nuclear magnetic resonance spectra were measured using J EOL AL-400 or J E ⁇ L EC P-600.
  • EIMS and HREIMS were measured by the £ 1 method using JEOL JMS-SX 1028.
  • Infrared absorption was measured with JASCO FT-IR 8000.
  • UV Ultraviolet absorption
  • Silica gel column chromatography used Merck silica gel 60 (Merck sili ca gel 60 70-230 mesh). For preparative thin-layer chromatography, Merck silica gel 5744 was used.
  • Example 12 (1R, 2E, 6R, 7R) _7-[(R) -6-methoxymethoxy-6-methylheptane-2-yl] -6-methyl-2- [2- (benzothiazole- 2-sulfonyl) ethylidene] bicyclo [4.3.0] nonane ((1R, 2E, 6R, 7) -7- [(R) -6-Me t hoxyme t hoxy-6-me t hy 1 hep tan-2_yl] -6-metlr ⁇ -2 [2_ (benzothiazole_2-sulfoiiyl) ethylideiie] bicyclo [4.3 .OJ bandage ane, compound 15)
  • compound Tbl was synthesized from compound Sbl.
  • Compound P 3 (1.38 g, 3.41 thigh ol) was dissolve in a mixture of a and CH 2 Cl 2 a9 mL) and water (2 mL). The resulting solution was treated with DDQ (1.29 g, 1.5 eq) at 0 ° C. with stirring. After stirring at 0 ° C. for 40 minutes, the reaction mixture was diluted with ether and filtered through celite. The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • compound Tb3 was synthesized from compound Sb3.
  • CDCI3) ⁇ 12.1, 18.9, 20.9, 20.9, 21.5, 22.5, 23.8, 26.1, 27.7, 29.2, 29.3, 29.4, 30.3, 32.3, 36.1, 36.4, 40.5, 40.6,
  • vitamin D derivative of the present invention The ability of the vitamin D derivative of the present invention to bind to human thymus VDR was tested.
  • the vitamin D derivatives of the present invention include the compounds 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, Ja synthesized in Examples 13, 14, 15, 24, 34, 44, 54 described above. , Jb, Jc, Jd, Ual, Ubl, Ucl, Udl, Ua2, Ub2, Uc2, Ud2, Ua3, Ub3, Uc3, Ud3.
  • ⁇ ishi thymus VDR is Yamasa Shoyu Co., Ltd.
  • the ethanol solution 50111 of the vitamin D derivative or 1-, 25-dihydroxyvitamin D 3 of the present invention and the receptor solution 5001 are placed in a test tube, and after precipitating at room temperature for 1 hour, [ 3 H] 50/1 of 1,25-dihydroxyvitamin D 3 solution was added to a final concentration of 0.1 InM, and the mixture was incubated at 4 ° C. Dextran-coated carcoa 1 was added to the reaction solution, mixed, left to stand at 4 for 30 minutes, and centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to bind [ 3 H] to the receptor. ] 1 a, 25 Hydroxyvitamin D 3 and free [ 3 H] la, 25 dihydroxyvitamin D 3 were separated. The supernatant (500 1) was mixed with ACS-II (9.5 ml) (Amersham, Eng 1 and), and the radioactivity was measured.
  • y concentration at which 1 a, 25-dihydroxyvitamin D 3 inhibits the binding of [ 3 H] 1,25-dihydroxyvitamin D 3 to VDR by 50%
  • the compound represented by the general formula (1) or (2) of the present invention is a novel compound. It is expected to be useful as a drug such as a calcium metabolism regulator.

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Description

明細書
2位置換ビタミン D誘導体
技術分野
本発明は、 新規なビタミン D誘導体、 より詳細には、 新規な 2位置換- 1 9- ノルビタミン D誘導体および 2位置換ビタミン D誘導体に関する。
背景技術
活性型ビタミン D 3 (l , 25-dihydroxy itamin D3) は、 カルシウム代謝 調節作用の他、 腫瘍細胞の増殖抑制作用や分化誘導作用、 免疫調節作用など多く の生理活性を有することが知られている。 しかしながら、 活性型ビタミン D3は 、 長期かつ連続的な投与により、 高カルシウム血症を起こしやすいため、 抗腫瘍 剤、 抗リウマチ剤等として使用することは難しかった。 したがって、 これらの作 用の分離を目的として数多くのビタミン D誘導体の合成が研究されている。
10 , 19-ェキソメチレンを活性型ビ夕ミン D 3の構造から取り去つた 1 α , 25- ジヒドロキシ -19-ノ レビタミン D3 (1 ,25-di ydroxy-19-norvitamin D3) は、 細胞分化誘導能を保持しつつカルシウム作用 （bone calcification activity)の低い化合物である。 しかし、 1 ，25-ジヒドロキシ -19-ノルビ タミン03の VDR結合活性は活性型ビタミン D3の約 30 と低いため、 さらに VD R結合活性が高い化合物の開発が望まれていた。
本発明者らによるこれまでの研究により、 活性型ビタミン D3の A環部分に 2 ひ -メチル基を導入すると、 ビタミン D受容体 （VDR) 結合能が上昇すること が半 (I明してレ る Konno, K. et al. J. Med. C em. 2000, 43, 4247； Suhara , Y. et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 6760； Kittaka, A. e t al. Org. Lett. 2000, 2, 2619.) 。 また、 現在までに、 2位に種々の 置換基を含むビタミン D誘導体や 19-ノルビタミン D誘導体が合成されている (Sicinski R. R. , Perlman K. L . , DeLuca H. F . , J. Med. Chem. , 1994, 37, 3730-3738. ； Sicinski R. R. , Prahl J. M. , Smith C. M. , DeLuca H. F. , J. Med. Chem . , 1998, 41, 4662-4674. ； Sicin ski R. R. , Rotkiewicz P. , Kolinskx A. , Sicinska W. , Prahl J.
M. , Smith C. . , DeLuca H. F. , J. Med。 Chem. , 2002, 45, 336 6-3380； 吉田彰宏ら、 日本薬学会第 121年会要旨集 3、 p.17、 29[PB]II- 014、 2001年；岩崎由紀子ら、 日本薬学会第 122年会要旨集 2、 p.180、 28 [P]I-183、 2002年；吉田彰宏ら、 日本薬学会第 122 年会要旨集 2、 p.180 、 28[P]I-184、 2002年；清水正人ら、 日本ビタミン学会第 54回大会、 要旨 、 ビタミン、 2002,76,155-156、 025、 2002 年；清水正人ら、 第 28回反 応と合成の進歩シンポジウム講演要旨集、 2002 年 （東京） 、 pp 234-235； 藤島利江ら、 日本薬学会第 122年会要旨集 2、 p.381, 28 [P] 1-186 (千葉 ； 2002年;） 。
しかしながら、 2位に三炭素以上の官能基を有する 19-ノルビタミン D誘導 体や 2位にスピロ環を有するビタミン D誘導体の合成については報告はなく、 その生理活性も検討されていない。
発明の開示
すなわち、 本発明は、 新規な 2位置換- 19-ノルビ夕ミン D誘導体や 2位置換 ビタミン D誘導体を合成し、 提供することを目的とするものである。 本発明は また、 合成した 2位置換- 19-ノルビタミン D誘導体や 2位置換ビタミン D誘導 体の生物活性を評価することを目的とするものである。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 2位に三炭 素以上の官能基を有する 19-ノルビタミン D誘導体や 2位にスピロ環を有する ビタミン D誘導体により、 所期の目的が達成されることを知得し、 本発明を完成 するに至った。
即ち、 本発明によれば、 一般式 (1) ：
Figure imgf000005_0001
は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の C 3 8アルキ ル基または水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の C 3_8アルケ 二ル基を表し；
R2は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の C i- アルキ ル基を表す）
で表される化合物が提供される。
一般式 ( 1 ) において、 好ましくは、 は、 水酸基で置換されていてもよい 直鎖もしくは分岐鎖状の C 3_5アルキル基または水酸基で置換されていてもよい 直鎖もしくは分岐鎖状の C 3_5アルケニル基を表し、' R2は、 水酸基で置換され ていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の C 3 _ 。アルキル基を表す。
さらに好ましくは、 1^は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐 鎖状の C 3_4アルキル基または水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐 鎖状の C 3_4アルケニル基を表し、 R2は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖 もしくは分岐鎖状の C 5.8アルキル基を表す。
いっそう好ましくは、 は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分 岐鎖状の C 3アルキル基または水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐 鎖状の C 3アルケニル基を表し、 R2は 4 -ヒドロキシ - 4 -メチルペンチル基を表 す。
本発明の別の側面によれば、 一般式 ( 2 ) ：
Figure imgf000006_0001
式 (2)
(式中、
R3および R4は、 一緒になつて、 置換されていてもよい C3_6スピロ環状ァ ルキル基を形成し；
R 5は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の アルキ ル基を表す）
で表される化合物が提供される。
好ましくは、 一般式 (2) において、 R3および R4は、 一緒になつて、 非置 換の C3_5スピロ環状アルキル基を形成し、 R5は、 水酸基で置換されていても よい直鎖もしくは分岐鎖状の C 5 _ 8アルキル基を表す。
本発明のさらに別の側面によれば、 上記一般式 (1) または （2) で表され る化合物を含む医薬組成物が提供される。 こうした医薬組成物は、 一般式 （1 ) または （2) で表される化合物とともに、 薬学的に許容可能な担体あるいは 希釈剤を含むことが好ましい。 発明を実施するための好適な形態
なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願 2003-242
25号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。
以下に、 本発明の一般式 (1) で表される化合物の実施態様および実施方法に ついてより詳細に説明する。
本発明において、 「ビタミン D誘導体」 とは、 9,10-セコ-5,7,10 9)-コ
4 レスタトリエン構造を有する化合物を指す。 本発明において、 「19-ノル- 1,2 5-ジヒドロキシビタミン D誘導体」 とは、 9,10-セコ- 5, 7, 10(19)-コレス タトリエン構造を有する化合物から 10(19)-ェキソメチレン基が除去された 化合物を意味する。
本発明の一般式 (1) の の定義において、 「水酸基で置換されていてもよ い直鎖もしくは分岐鎖状の c3—8アルキル基」 とは、 非置換もしくは水酸基で置 換された炭素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。 炭素数 は 3〜5であることが好ましく、 3〜4であることが更に好ましい。 非置換の炭 素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基としては、 例えば、 n-プロピ ル基、 i -プロピル基、 n-ブチル基、 s -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブチル 基、 並びに直鎖及び分岐鎖状のペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル 基等が挙げられる。 また、 水酸基で置換された炭素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐 鎖状のアルキル基とは、 上述の非置換の炭素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐鎖状の アルキル基の任意の水素原子が水酸基で置換されているものであり、 例えば、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒドロキシペンチル基、 ヒドロキシ へキシル基、 ヒドロキシヘプチル基、 ヒドロキシォクチル基等が挙げられる。 本発明の一般式 (1) の の定義において、 「水酸基で置換されていてもよ い直鎖もしくは分岐鎖状の C3_8アルケニル基」 とは、 非置換もしくは水酸基で 置換された炭素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を意味し、 少 なくとも 1つの二重結合を有する。 炭素数は 3〜 5であることが好ましく、 3 〜 4であることが更に好ましい。 非置換の炭素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐鎖状 のアルケニル基としては、 例えば、 ァリル基、 n-ブテニル基、 sec-ブテニル 基、 ペンテニル基、 ヘプテニル基、 ォクテニル基などが挙げられる。 また、 水酸 基で置換された炭素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基とは、 上述 の非置換の炭素数 3〜 8の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基の任意の水素原 子が水酸基で置換されているものであり、 例えば、 ヒドロキシァリル基、 ヒドロ キシブテニル基、 ヒドロキシペンテニル基、 ヒドロキシヘプテニル基、 ヒドロキ シォクテニル基等が挙げられる。 特に、 としては、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 直鎖状のペンチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒドロキシペンチル基、 ァリル基、 n-ブテニル基、 ペンテニル基、 ヒドロキシァリル基、 ヒドロキシブテニル基、 ヒドロキシペンテニル基等が挙げられ、 更に特には、 n-プロピル基、 n-プチ ル基、 ヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ァリル基、 n-ブテニル基 、 ヒドロキシァリル基、 ヒドロキシブテニル基等が挙げられる。
R2の定義における 「水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の アルキル基」 とは、 非置換もしくは水酸基で置換された炭素数 1〜12 の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。 炭素数 3〜10であることが 好ましく、 5〜8であることがいっそう好ましく、 7であることがよりいつそう 好ましい。 非置換の炭素数 1〜12の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基として は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n-プチ ル基、 s -ブチル基、 i -ブチル基、 t-ブチル基、 並びに直鎖及び分岐鎖状の ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デカニル基等 が挙げられる。 また、 水酸基で置換された炭素数 1〜12の直鎖もしくは分岐 鎖状のアルキル基とは、 上述の非置換の炭素数 1〜12の直鎖もしくは分岐鎖状 のアルキル基の任意の水素原子が水酸基で置換されているものであり、 例えば 、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒドロキ シプロピル基、 ヒドロキシペンチル基、 ヒドロキシへキシル基、 ヒドロキシへ プチル基、 ヒドロキシォクチル基、 ヒドロキシノニル基、 ヒドロキシデカニル 基、 4-ヒドロキシ -4-メチルペンチル基、 1, 4-ジヒドロキシ- 4-メチル ペンチル基、 4-ェチル -4-ヒドロキシへキシル基、 6-ヒドロキシ- 6-メチ ルー 2-ヘプチル基、 7-ヒドロキシ -7-メチル -2-ォクチル基、 5, 6-ジヒ ドロキシ -6-メチル -2-ヘプチル基等が挙げられる。 好ましくは、 R2は 4-ヒ ドロキシ -4-メチルペンチル基である。
本発明の一般式 （1) における 2位の立体配置は、 R配置であっても S配置 であってもよい。
本発明の一般式 （1) の化合物のうち具体的化合物としては、 下記が挙げら れる (
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
一般式 (2) の R3および R4の定義における 「置換されていてもよい C3-6ス ピロ環状アルキル基」 とは、 非置換もしくは置換された炭素数 3〜 6のスピロ 環状アルキル基を意味する。 炭素数は 3〜 5であることが好ましく、 さらには 3 〜 4であることが好ましい。 非置換の炭素数 3〜 6のスピロ環状アルキル基と しては、 例えば、 スピロシクロプロピル基、 スピロシクロブチル基、 スピロシ クロペンチル基、 スピロシクロへキシル基等が挙げられる。 また、 置換された 炭素数 3〜 6のスピロ環状アルキル基とは、 上記の非置換の炭素数 3〜 6のス ピロ環状アルキル基の 1以上の水素原子が置換されているものであり、 置換基 としては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基等が挙げられる。
R5の定義における 「水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の ^ 2アルキル基」 とは、 非置換もしくは水酸基で置換された炭素数 1〜12 の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味する。 炭素数 3〜10であることが 好ましく、 5〜8であることがいっそう好ましく、 7であることがよりいつそう 好ましい。 非置換の炭素数 1〜12の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基として は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n-プチ ル基、 s -ブチル基、 i -ブチル基、 t-ブチル基、 並びに直鎖及び分岐鎖状の ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デカニル基等 が挙げられる。 また、 水酸基で置換された炭素数 1〜12の直鎖もしくは分岐 鎖状のアルキル基とは、 上述の非置換の炭素数 1〜12の直鎖もしくは分岐鎖状 のアルキル基の任意の水素原子が水酸基で置換されているものであり、 例えば 、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒドロキ シプロピル基、 ヒドロキシペンチル基、 ヒドロキシへキシル基、 ヒドロキシへ プチル基、 ヒドロキシォクチル基、 ヒドロキシノニル基、 ヒドロキシデカニル 基、 4-ヒドロキシ -4-メチルペンチル基、 1, 4-ジヒドロキシ -4-メチル ペンチル基、 4-ェチル -4-ヒドロキシへキシル基、 6 -ヒドロキシ- 6 -メチ ル -2-ヘプチル基、 7 -ヒドロキシ - 7 -メチル - 2 -ォクチル基、 5, 6 -ジヒ ドロキシ -6-メチル -2-ヘプチル基等が挙げられる。 好ましくは、 R5は 4-ヒ ドロキシ -4-メチルペンチル基である。
本発明の一般式 (2) における 1、 2、 3位の立体配置は、 それぞれ、 R配 置であっても S配置であってもよい。
本発明の一般式 (2) の化合物のうち具体的化合物としては、 下記が挙げら れる。
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
本発明の一般式 (1) または （2) で表される化合物は、 医薬組成物 （例えば カルシウム代謝調節剤等） の有効成分として使用することもできる。
本発明の化合物は、 製薬上許容しうる担体、 賦型剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合 剤、 香料、 着色剤等とともに、 適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、 そのような剤型としては、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤 、 溶液剤、 懸濁剤、 乳剤、 経皮吸収剤、 坐剤等が挙げられる。
本発明の化合物の投与経路は特に限定されず、 経口投与でも非経口投与 （静 脈内投与、 筋肉内投与、 腹腔内投与、 経皮投与など） でもよい。
本発明の化合物の投与量は、 対象疾患、 患者の状態、 体重、 体質、 年齢、 性 別、 また投与経路、 剤型等により適宜選択することができるが、 一般に投与量 の下限として、 成人 1日当たり 0. 00 l g-0. l gの範囲、 好ましくは 0. 0 1 β g前後で、 投与量の上限としては成人 1日当たり l O O g- 1 00
0 0 gの範囲、 好ましくは 2 00 g- 1 0 0 0 gの範囲内で選択でき、 1 日 1 - 3回に分けて投与することができる。
本発明の一般式 (1) で表される化合物は新規化合物であり、 その合成法は何 ら限定されないが、 例えば、 下記のスキーム 1〜3に示すようにして合成するこ とができる。
一般式 (1) の化合物の A環前駆体は、 スキーム 1に示すような方法で、 合 成することができる。
1位と 3位とにそれぞれ所望の立体化学配置を有する最終化合物を得るため に、 出発原料として （-） -キナ酸を用いる。 まず、 出発原料の力ルポキシル基 をエステル化し、 キナ酸 3位と 5位の両水酸基を嵩高いシリル系保護基 （ter t-プチルジメチルシリル基、 トリェチルシリル基など） で保護する。 このとき 、 4位には、 3位と 5位の保護された水酸基の立体障害により、 保護基がつけ られないので、 4位水酸基をイミダゾリルチオカルポニル化する （またはフエ ノキシチォカルボニル化してもよい) 。 次いで錫ラジカル （A I BN-ァリル トリブチル錫を加熱) により、 C 4炭素ラジカルを発生させ、 ァリル錫とのラ ジカルカップリングにより、 4位にァリル基を導入する。 得られた化合物をハ イド口ポレーシヨンに付し、 4位をヒドロキシプロピル基に変換する。 あるい は、 得られた化合物の 1位の官能基を N a BH4 (あるいは L i A 1 H4でもよ い） で還元してジオールとし、 次いで、 過ヨウ素酸ナトリウムで酸化的に開裂 させてケトン基としてもよく、 さらに、 その後 4位のァリル基を水素化してプ 口ピル基に変換してもよい。 Scheme 1
Figure imgf000013_0001
一般式 （1) の化合物の CD環前駆体は、 スキーム 2に示すような方法で 2 5-ヒドロキシグランドマンケトン体から合成することができる。 すなわち、 2 5-ヒドロキシグランドマンケトン体の 25 位水酸基をメトキシメチル化し (あ るいはトリメチルシリル化してもよい) 、 8位をジェチルホスホノ酢酸エステル によりエトキシェチリデン化する。 得られたエステルを D I BAL-Hにより還 元し、 得られたァリルアルコ一ルを光延反応により 2 -メルカプトべンゾチアゾ —ルと脱水縮合後、 Mo触媒-過酸化水素水を用いる酸ィ匕反応によりスルホンと し、 CD環前駆体を得る。
Figure imgf000014_0001
なお、 25-ヒドロキシグランドマンケトン体は、 所望の CD環を有する文献公 知のビタミン D誘導体をオゾン分解することで合成することができる （Sandi na, F. J. , Mourino , S . , Castedo, L. , J. Org. Chem . , 1986 , 51 , 1264-1269. ： Kiegiel, J. , Wovkulic , P. M. , Uskokovic , M. R Tetrahedron Lett . , 1991 , 32, 6057-6060. ： Fernadez, B. , Pe rez , J . A. Gran a, J . R. , Castef o , L . , Mourino , A. , J. Org. C hem. , 1992, 57, 3173-3178. ： Fujishima, T. , Konno , K. , Nakaga wa, K. , Kurobe , M. , Okano , . , Takayama , H. , Bioogr . Med. Ch em. , 2000, 8, 123-134.)
合成した A環前駆体と CD環前駆体とを、 スキーム 3に示す方法で J u 1 i a 型カツプリングさせることによって、 所望の本願の化合物を得ることができる Scheme 3
Figure imgf000015_0001
ropyl 一般に、 25位のヒドロキシ基を保護することなくカップリング反応を行うと 、 収率が低下するため、 C D環前駆体の 25位のヒドロキシ基を、 ァシル基、 置 換シリル基、 置換アルキル基などの適当な保護基 （例えば、 トリェチルシリル基 、 メトキシメチル基等） で保護しておくことが好ましい。 C D環前駆体を強塩基 (プチルリチウム等) で処理し、 A環前駆体と反応させる。 得られた保護体を脱 保護操作に付し、 逆相 H P L Cあるいは薄層クロマトグラフィーなどの常法によ り精製することによって、 目的とする化合物を得る。 あるいは、 保護体を精製後 に脱保護に付してから更に精製してもよい。
本発明の一般式 （2 ) で表される化合物は新規化合物であり、 その合成法は何 ら限定されないが、 例えば、 下記のスキーム 4あるいはスキーム 5、 6に示すよ うにして合成することができる。
出発原料としては、 市販の 1 , 1 -ビス （ヒドロキシメチル） シクロプロパン （ Aldrichなど) ゃジェチル 1， 1—シクロアルカンカルボキシレート、 例え ばジェチル 1 , 1—シクロブタンカルボキシレート （4員環、 和光純薬） 、 ジ ェチル 1， 1 —シクロペンタンカルポキシレート （5員環） 、 ジェチル 1 , 1ーシクロへキサンカルポキシレート （6員環、 和光純薬） 等を用いることがで きる。 1 , 1 -ビス （ヒドロキシメチル） シクロアルカンの一方の水酸基を保護し て、 P-メトキシベンジルェ一テル保護体とし、 TPAP酸化に付してアルデヒドと する。 このアルデヒドをビニルマグネシウムブロミドと反応させて、 ァリルアル コール誘導体とし、 その 2級水酸基をシリル化後、 1級水酸基上の保護基を脱保 護してアルコールとする。 このアルコールを TPAP酸化等に付してアルデヒドと した後、 ァレニルマグネシウムプロミドと反応させて所望のェンィン体とし、 そ の 2級水酸基をシリル化して A環部前駆体とする。
得られた A環部前駆体と CD環プロモォレフインとを、 好適な溶媒中でパラジ ゥムを使用して反応させることにより、 2位にシクロアルカンをもつビタミン D 骨格を有する化合物を得ることができる。 得られた化合物を脱保護操作に付し、 逆相 HPLCあるいは薄層クロマトグラフィーなどの常法により分離精製すること によって、 目的とするビタミン D誘導体を得る。
Scheme 4
HC T OH 1) NaH PMBO ^ "OH TPAP/ NMO PMBOノ
2) PMBCI 4AMS
A DMF CH2CI2
Figure imgf000017_0001
2,6-lutidine
toluene CH2CI2
DDQ
Figure imgf000017_0002
4AMS
CH2CI2
MgBr
Figure imgf000017_0003
2,6-lutidine
ether CH2CI2
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
ここで， ビタミン D誘導体の CD環部分の化合物としては、 （E)-de-A,B-8- (プロモメチレン）コレスタン- 25-オール等の公知の化合物を使用することがで きる。 あるいは、 公知の CD環化合物から出発して、 側鎖を適宜修飾して所望の CD環化合物を得てもよい。 あるいは、 所望の CD環化合物に対応する側鎖を有 する公知のビタミン D誘導体から、 合成することもできる。 実施例
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらの実 施例によって限定されることはない。
以下の実施例においては、 下記の略語を用いた。
MeOH：メタノ一ノレ
TsOH： P -トルエンスルホン酸
Et3N： トリェチルァミン
DMF：ジメチルホルムアミド
TBSC1： tert -ブチレジメチゾレシリゾレクロリド
AcOEt：酢酸ェチル
AIBN： 2 , 2 ' -ァゾビスイソブチロニトリル
EtOH：エタノーレ
Pd-C：炭素担持パラジウム
Figure imgf000019_0001
MOMC1：メトキシメチルク口リド
DIEA：ジィソプロピルェチルアミン
DIBAL-H：ジィソブチルアルミニウムハイドライド
PPh3： トリフエニルホスフィン
L1HMDS： リチウムビス （トリメチルシリル） アミド
CSA：カンファースルホン酸
PMBC1： P-メトキシベンジルクロリド
4A MS：モレキュラーシーブ 4A
NMO： N-メチルモルホリン N-ォキシド
TPAP：テトラプロピルアンモニゥムパールテネィト
TBSOTf ： tert-プチルジメチルシリル トリフルォロメタンスルホネート DDQ 2, 3-ジクロロ- 5, 6-ジシァノ- p-ベンゾキノン
TBAF：テトラプチルアンモニゥムフルオリド
なお、 試薬、 溶媒類は、 特に断りのない限り、 購入後そのまま使用した。
核磁気共鳴スペクトルは、 J EOL AL-400あるいは J E〇L EC P-600を使用して測定した。
EIMS及び HREIMSは、 JEOL JMS-SX 102八を使用して£ 1法 で測定した。
赤外線吸収 （IR) は JASCO FT-IR 8000にて測定した。
紫外線吸収 （UV) は Shimadzu UV-1600にて測定した。
旋光度 (Optical rotations) は JASCO DIP-370にて測定した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーはメルクシリカゲル 60 (Merck sili ca gel 60 70-230 mesh)を使用した。 分取用薄層クロマトグラフィ一はメ ルクシリカゲル 5744を使用した。
リサイクル逆相 H PLCは、 YMC-p a c k ODS c o l umn (2 0 x 150 mm) 、 ウォーターズ 510 HP L Cポンプを使用し、 流速 9. 9m L/分で行った。 検出にはウォーターズ 484 t unab l e ab s o r b a n c e de t e c t o rを使用した。
(実施例 1 ) メチル （1R,3R,4S,5R)- 3,5-ビス [(tert-ブチルジメチル シリル） ォキシ ]-1,4-ジヒドロキシシクロへキサンカルポキシレ一卜 (Methy 1 (lR,3R,4S,5R)-3, 5 -Bis [ ( tert-butyldimethylsilyl ) oxy] -1,4-di hydroxycyclohexanecarboxylate 化合物 4 )
(-）-キナ酸 （1.92 g 10 ol) を MeOH (30 mL) に溶解させ、 TsOH'H 20 (57 mg 0.3 mmol) を加え、 室温で 1日間攪拌した。 反応溶液に Et3N ( 2 mL) を加え反応を停止させ、 溶媒を減圧下で留去し、 粗生成物を得た。 得ら れた粗生成物を脱水 DMF (10 mL) に溶解させ、 Et3N (5.6 mL 40 mmol) と TBSC1 (3.77 g 25 mmol)とを順に加え、 室温で 1日攪拌した。 反応溶液 を飽和 NH4C1水溶液の中へ注ぎ、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 NH4C1水溶 液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水 Na2S04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン/ AcOEt = 6 : 1) により精製 し、 化合物 4を 3.91 g (収率 90%) 得た。
Figure imgf000021_0001
[a]2 D 2 -32.2 (σ 1.00, CHC13)
XH R (400 MHz, CDC13) δ 0.07 (s, 3H) , 0.08 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.13 (s, 3H) , 0.87 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) , 1.89 (dd, J = 10.0, 13.2 Hz, 1H) , 1.98 (ddd, J = 2.3, 4.5, 14.3 Hz, 1H) , 2.06 (dd, J = 2.6, 14.3 Hz, 1H) , 2.15 (ddd, J = 2.3, 4.5, 13.2 Hz, 1H) , 2.33 (br. s, 1H) 3.40 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H) , 3.73 (s, 1H), 4.08 (ddd, J = 4.5, 8.2, 10.0 Hz, 1H) , 4.34 (dt, J = 4.5, 2.6 Hz, 1H) , 4.48 (br. s, 1H) .
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ -5.2, -4.9, -4.7, -4.4, 17.9, 18,0, 25.6, 25.7, 37.7, 42.4, 52.5, 68.5, 71.3, 75.8, 76.0, 173.9. IR (neat) 3465, 2955, 2932, 2896, 2859, 2359, 2342, 1742, 1472, 1256, 1098, 1055, 1017, 938, 903, 880, 837, 779, 671 cm-1.
(実施例 2) メチル ( 1R , 3R , 4S , 5R ) - 3 , 5 -ビス [ ( tert -ブチルジメチル シリル) ォキシ ] - 1 -ヒドロキシ - 4 - [( 1 -イミダゾリルカルポチオイル) ォキシ
]シクロへキサンカルポキシレ一卜 (Methyl (lR,3R,4S,5R)-3,5-Bis[ (t ert-butyldimethylsilyl) oxy 1 - 1 -hydroxy- 4 - [ ( 1-imidazolylcarbo thioyl ) oxy ] cyclohexanecarboxylat e、 ィ匕合物 5 )
ジオールである化合物 4 (2.34 g、 5.38 mmol) を脱水 THF (18 mL) に 溶解させ、 チォカルポニル -1,1'-ジイミダゾ一ル （1.25 g、 7.01 mmol) を加え攪拌し、 80 °Cにて 11 時間加熱還流した。 室温に戻した後、 溶媒を減圧 下留去し、 シリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一 (へキサン: AcOEt = 2 : 1
) により精製し、 化合物 5を 2.595 g (収率 88%) 得た。
Figure imgf000021_0002
[ ]2 D 2 -41.5 (c 1.00, CHC13)
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.11 (s, 3H) , 0.01 (s, 3H) , 0.07 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) , 0.77 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 2.00 (dd, J = 9.8, 13.5 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 3.0, 4.3, 14.7 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 2.2, 14.7 Hz, 1H) , 2.32 (ddd, J = 3.0, 4.7, 13.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H) , 4.43 (br. s, 1H) , 4.57 (dt, J = 4.7, 9.8 Hz, 1H) , 4.64-4.66 (m, 1H) , 5.51 (dd, J = 2.6, 4.7 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) .
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ -5.6, -4.8, -4.6, -4.0, 17.8, 17.9, 25.5, 25.6, 25.7, 37.9, 43.7, 52.8, 65.2, 68.8, 75.5, 86.5, 117.7, 130.8, 137.0, 173.1, 183.6.
IR (neat) 3135, 2955, 2932, 2889, 2859, 1744, 1472, 1389, 1335, 1287, 1250, 1233, 1105, 1061, 999, 947, 903, 862, 837,
Figure imgf000022_0001
487.1754, found 487.1751.
(実施例 3 ) メチル （1R,3R,4RS,5R)_4_ァリル-3,5 -ビス [(tert-プチ ルジメチルシリル) ォキシ ]-1-ヒドロキシシクロへキサンカルボキシレ一卜 (
Methyl ( 1R, 3R, 4RS, 5R) -4 -Allyl -3,5-bis[ ( tert-butyldimethylsil yl ) oxy ] - 1 - ydroxycyclohexanecarboxylate> 化-口'物 6 )
化合物 5 (1.53 g、 2.82 mmol) を脱水ベンゼン（4 mL) に溶解させ、 トリ ブチル錫 （1.9 mL、 8.46 mmol) を加え、 加熱還流した。 そこへ脱水ベンゼン
(10 mL) に溶解した AIBN (462 mg、 2.81 mmol) を 3時間かけて滴下し た。 さらに 3 時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン/ AcOEt = 10 ： 1) により精製し、 化合物 6を
775 mg (収率 60る） 得た。
Figure imgf000022_0002
XH NMR (400 MHz, CDC13) major isomer: δ 0.06 (s, 3H) , 0.08 (s, 3H), 0.10 (s, 3H) , 0.88 (s, 9H) , 1.7-1.8 (m, 3H) , 1.9- 2.0 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 1.8, 9.8 Hz, 1H) , 2.59 (dm, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 4.2-4.3 (m, 1H) , 4.4-4.5 (m, 1H) , 4.79 (s, 1H), 5.0-5.1 (m, 2H) , 5.7-5.8 (m, 1H) . minor isomer: 3.76 (s, 3H) .
IR (neat) 3484, 2955, 2930, 2859, 1740, 1642, 1464, 1389, 1362, 1256, 1103, 876, 837, 777, 669 cm"1.
EIMS = 361 (M+-tBu) .
HREIMS calcd for Ci9H3705Si2 (M+ - ^u) 401.2180, found 401.2186.
(実施例 4 ) ( 1R , 3R , 4RS , SR ) - 4 -ァリル-3, 5 -ビス [ ( tert -ブチルジメ チルシリル) ォキシ ]-1-ヒドロキシメチル-シクロへキサン- 1-オール ((1R,
3R , 4RS , 5R ) - 4 -Allyl-3 , 5 -bis [ ( tert -butyldimethylsilyl ) oxy ] - 1 - hy dr oxyme t y 1 -cyclohexan-l-ol 化合物 7 )
エステルである化合物 6 (1.52 g、 3.31 mmol) を EtOH (30 mL) に溶解 させ、 0 °C にて NaBH4 (375 mg、 9.93 匪 ol)を加え、 室温で 4時間攪拌し た。 反応溶液を飽和 NH4C1水溶液に注ぎ、 CH2C12で抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/ AcOEt = 5 : 1) により精製し、 化合物 7 を 1.29 g (収率 91 ） 得た。
Figure imgf000023_0001
1H MR (600 MHz, CDC13) δ 0.06 (s, 3H) , 0.07 (s, 3H) , 0.09 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.90 (s, 3H) , 1.5-1.8 (m, 4H) , 1.9- 2.2 (m, 3H), 2.55 (dm, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.31 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.1-4.2 (m, 1H) , 4.46 (dt, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 4.58 (br. s, 1H) , 5.0-5.1 (m, 2H), 5.7-5.8 (m, 1H) .
IR (neat) 3486, 3079, 2932, 2859, 1640, 1470, 1391, 1362, 1226, 1111, 1051, 911, 874, 833, 802, 777, 667 cm"1. '
EIMS = 430 (M+) .
HREIMS calcd for C22H4604Si2 (M+) 430.2935, found 430.2939.
(実施例 5) ( 3R , 5R ) - 4 -ァリル- 3 , 5 -ビス [ ( t ert -ブチルジメチルシリ ル） ォキシ]シクロへキサノン ( ( 3R , 5R ) - 4 -Allyl-3 , 5 -bis [ ( tert -butyl dime t y 1 s i ly 1 ) oxy ] cyclohexanone¾ 化 tT物 8 )
ジオールである化合物 7 (41 mg、 95 mol) を MeOH (2 mL) と H20 (1 m L) との混液に溶解させ、 0 °Cにて NaI04 (31 mg、 0.14 画 ol) を加え、 室 温にて 30分間攪拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加え、 AcOEtで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ AcOEt = 9 : 1) により精製 し、 化合物 8を 34 ma (収率 90%) 得た。
Figure imgf000024_0001
[a]2 D 4 -33.6 (c 1.23, CHC13)
1H MR (400 MHz, CDC13) δ 0.05 (s, 12H) , 0.86 (s, 9H) , 0.88 (s, 9H) , 1.7-1.9 (m, 1H) , 2.2-2.3 (m, 1H) , 2.3-2.4 (m, 2H) , 2.43 (dd, J = 3.6, 14.4 Hz, 1H) , 2.49 (ddd, J = 1.5, 5.7, 14.4 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 1.5, 4.8, 14.4 Hz, 1H) 4.0- 4.1 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H) , 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.09 (br. d, J = 17.7 Hz, 1H) , 5.81 (ddt, J = 10.5, 17.7, 6.9 Hz, 1H) .
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ - 4.7, -4.3, - 4.0, 18.1, 25.9 29.8, 30.9, 48.8, 49.2, 67.9, 69.6, 116.4, 136.9, 212.0.
IR (neat) 2955, 2932, 2896, 2859, 2361, 1725, 1641, 1472, 1389, 1362, 1333, 1256, 1161, 1094, 980, 938, 889, 837, 777 cm-1 ·
EIMS = 398 (M+) .
HREIMS calcd for C2iH4203Si2 (M+) 398.2673, found 398.2675.
(実施例 6 ) (3R,5R)-3,5-ビス [(tert-ブチルジメチルシリル） ォキシ ] -4-プロピレシク口へキサノン （（3R, 5R) -3,5-Bis [( tert -butyldime thy lsilvl ) oxy ] - 4-propylcyclohexanone、 化n物 9)
ァリル体である化合物 8 (527 mg 1.32 ol) を脱水 MeOH (15 mL) に 溶解させ、 Pd-C (50 mg) を加えた。 H2気流下とした後、 室温で 15 時間攪 拌した。 反応溶液を濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン： AcOEt = 5 : 1) により精製し、 化合物 9を 524 mg (収率 99%) 得た。
Figure imgf000024_0002
[a]2 D 4 -29.5 (c 1.08, CHC13)
¾ 應 R (400 MHz, CDCI3) δ 0.036 (s, 3H) , 0.045 (s, 3H) , 0.050 (s, 6H), 0.85 (s, 9H) , 0.88 (s, 9H) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (m, 1H) , 1.40-1.54 (m, 3H) , 1.71 (ddt, J = 5.1, 8.0, 2.6 Hz, 1H) , 2.31 (dd, J = 8.0, 14.3 Hz, 1H) , 2.43 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 4.7, 14.3 Hz, 1H) , 4.02 (dt, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H) , 4.31 (dt , J = 2.8, 5.1 Hz, 1H) .
13C NMR (100 MHz, CDC13 ) δ -4.9, -4.8, -4.7, -4.3, -4.2, 14.5, 18.1, 20.8, 25.8, 25.9, 28.7, 48.5, 48.8, 49.3, 68.2, 70.3, 207.7.
IR (neat) 2957, 2932, 2896, 2859, 1725, 1464, 1362, 1335, 1256, 1171, 1088, 1005, 953, 920, 884, 835, 777, 666 cm-1. EI S = 400 (M+) .
HREIMS calcd for C21H4403Si2 (M+) 400.2829, found 400.2822.
(実施例 7) ( 3R , 5R ) - 3 , 5 -ビス [ ( tert -プチルジメチルシリル) ォキシ ]-4 -（3， -ヒドロキシプロピル）シク口へキサノン ((3R,5R)-3,5-Bis[ (ter t-butyldimethylsilyl)oxy] -4- ( 3 ' -hydroxypropyl ) cyclohexanone 、 化合物 10)
ァリル体である化合物 6 (50 mg、 0.11 mmol) を脱水 THF (1 mL) に溶解 させ、 0 °Cにて BH3'THF (0.27 mL、 0.27 mmol) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応溶液を再度 0 °Cに冷却し、 3 N NaOH (1 mL) と 30る H202 (2 m L)と を加え、 さらに室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和 Na2S03水溶液を 加え反応を停止させ、 AcOEt で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 粗生成物を得た。
得られた粗生成物を EtOH (1 mL) に溶解し、 0 °Cにて NaBH4 (13 mg、 34 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を飽和 H4C1水溶液に注ぎ 、 Et20で抽出した。 有機層を飽和 NH4C1水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 粗生成物を得た。
得られた粗生成物を MeOH (2 mL) と H20 (1 mL)と の混液に溶解させ、 0 °Cにて NaI04 (70 mg、 327 mmol) を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 反応 溶液に飽和食塩水を加え、 AcOEt で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シ フィー （へキサン/ AcOEt = 2 : 1) により精製し、 化合物 10を 31 mg (収 率 68 ） 得た。
Figure imgf000026_0001
U NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.051 (s, 3H) , 0.056 (s, 6H) , 0.063 (s, 3H) , 0.86 (s, 9H) , 0.88 (s, 9H) , 1.52-1.75 (m, 5H), 2.33 (dd, J = 7.9, 14.4 Hz, 1H) , 2.46 (m, 2H) , 2.64 (dd, J = 4.6, 14.4 Hz, 1H) , 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.04 (dt, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 2.9, 5.9 Hz, 1H) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ -4.8, -4.7, -4.3, -4.2, 18.1, 18.2, 22.7, 25.8, 25.9, 30.9, 48.7, 48.8, 49.2, 63.1, 68.3, 70.3, 207.5.
IR (neat) 3426, 2955, 2930, 2894, 2859, 1719, 1472, 1362, 1256, 1096, 1061, 835, 775 cm"1.
Figure imgf000026_0002
359.2074, found 359.2078.
(実施例 8 ) ( 3R, 5R) - 3 , 5 -ビス [ ( tert-プチルジメチルシリル) ォキシ ]-4-[3 ( tert-ブチルジメチルシリルォキシ )プロピル ]シク口へキサノン ( (3R,5R)-3, 5 -Bis [ ( tert -butyldimethylsilyl ) oxy ] - 4 - [ 3 ' - ( tert-b utyldimethyls ilyloxy) propyl ] cyclohexanone 化合物 11)
アルコール体である化合物 10 (204 mg、 0.49 iranol) を脱水 CH2C12 (5 mL) に溶解させ、 0 °Cにて、 Et3N (0.1 mL、 0.72 mmol)と BSC1 (88 mg 、 0.58 mmol) t DMAP (6 mg、 50 mol)とをカロえ、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を飽和 H4C1水溶液の中へ注ぎ、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和 N H4C1水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/ AcOEt = 10 ： 1) により精製し、 化合物 11を 259 mg (定量的に） 得た。
Figure imgf000026_0003
[a]2 D 7 -29.47 (c 1.38, CHC13) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.043 (s, 3H) , 0.047 (s, 6H) 0.052 (s, 9H) , 0.851 (s, 9H) , 0.877 (s, 9H) , 0.896 (s, 9H) 1.52-1.70 (m, 5H) , 2.32 (dd, J = 7.9, 14.6 Hz, 1H) , 2.44 (m, 2H) , 2.63 (dd, J = 4.6, 14.6 Hz, 1H) , 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (dt, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H) , 4.32 (dt, J = 2.4, 4.8 Hz, 1H) .
13C NMR (100 MHz, CDC13 ) δ - 5.11, -5.08, -4.78, -4.64, -4.26,
-4.20, 18.11, 18.13, 18.52, 23.10, 25.84, 25.93, 26.12,
31.16, 48.82, 48.87, 49.35, 63.52, 68.30, 70.31, 207.7.
IR (neat) 2955, 2930, 2894, 2859, 1725, 1472, 1256, 1098,
909, 835, 775 cm"1.
EIMS = 530 (M+) .
HREIMS calcd for C27H5804Si3 (M+) 530.3643, found 530.3649.
(実施例 9) (lR,6R,7R)-7-[(R)-6-メトキシメトキシ -6-メチルヘプ夕 ン- 2 -ィリレ]一 6-メチレービシクロ [4.3.0]ノナン- 2-オン ((lR,6R,7R)-7-[ ( R) - 6 - Met hoxyme t hoxy- 6 -methylhe tan-2 -yl ] -6 -methyl- bicyclo [ 4 .3.0]nonan-2-one 化合物 12 )
25-ヒドロキシグランドマンケトン体 （946 mg 3.376 ol) を CH2C12 ( 30 mL) 【こ溶解させ、 0 °C こて MOMC1 (1.087 g 13.504 mmol) t DIEA
(3.0 mL 16.9 mmol)とを加え、 室温で 1日間攪拌した。 反応溶液を飽和 H4C1水溶液の中に注ぎ、 AcOEt で抽出した。 有機層を飽和 H4C1水溶液と飽 和食塩水とで洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ AcOEt = 4 ： 1)により精製し、 化 合物 12を 1.10 g (定量的に）得た。
Figure imgf000027_0001
[a] D +4.90 (σ 1.00, CHC13 )
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.64 (s, 3H), 0.96 (d, J = 5.6 H z, 3H), 1.07 (m, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.31-1.62 (m, 10H) , 1.71- 1.75 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 2H) , 2.00 (m, 1H) , 2.12 (br. d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.21-2.27 (m, 2H) , 2.45 (dd, J = 7.4, 11.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.70 (s, 2H) .
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 12.7, 18.9, 19.2, 20.6, 24.2, 2 6.4, 26.5, 27.6, 35.6, 36.4, 39.1, 41.1, 42.3, 50.0, 55.1, 56 .8, 62.0, 76.3, 91.0, 211.7.
EIMS = 324 (M+) .
HREIMS calcd for C20H36O3 (M+) 324.2655, found 324.2659.
(実施例 10) ェチル [(lR,2E,6R,7R)-7-[(R)-6-メトキシメトキシ- 6一メチルヘプタン- 2_ィル ]_6_メチル -ビシクロ [4.3.0] ノナン- 2-ィリデン
]ァセテ一卜 （Ethyl [ (lR,2E,6R,7R)-7-[ (R)-6-Methoxymethoxy-6-me t ylheptan-2 -yl ] - 6 -methyl- bicyclo [4.3.0] nonan-2 -ylidene ] ace tate、 化合物 13 )
NaH (675 mg 20.256 mmol) を THF (20 mL) に溶解させ、 0 V, にて ジェチルホスホノ酢酸エステル （3.7 mL 23.6 mmol) を加えて、 室温で 1 日間攪拌した。 THF (10 mL) に溶解させた化合物 12 (1.10 g 3.38 ol
) を加えてさらに 1日間攪拌した。 反応溶液を飽和 H4C1水溶液の中に注ぎ、 AcOEt抽出した。 有機層を飽和 H4C1水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水 M gS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/ AcOEt = 8 : 1) により精製し、 化合物 13を 1.31 g (収率 98 %) 得た。
Figure imgf000028_0001
U MR (400 MHz, CDC13) major δ 0.57 (s, 3H) , 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (m, 1H) , 1.21 (s, 6H) , 1.276 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.31 (m, 7H) , 1.48-1.55 (m, 3H) , 1.60- 1.75 (m, 4H), 1.87-1.89 (m, 1H) , 2.01 (br. d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 3.84 (br. d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.14 (dq, J = 1.8, 7.2 Hz, 2H) , 4.70 (s, 2H), 5.45 (s, 1H) . minor δ 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.26 (s, 6H), 1.269 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 5.65 (s, 1H) .
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 12.3, 14.5, 18.9, 20.7, 22.3, 24.0, 26.4, 26.5, 27.6, 29.7, 29.8, 36.1, 36.4, 40.2, 42.4, 47.2, 55.1, 56.8, 56.9, 59.5, 76.3, 91.0, 111.9, 163.1, 166.7.
IR (neat) 2944, 2870, 2774, 2124, 2060, 1958, 1717, 1647, 1466, 1381, 1368, 1308, 1271, 1254, 1146, 1096, 1042, 918, 866, 754 cm一1.
EIMS = 394 (M+) .
HREIMS calcd for C24H4204 (M+) 394.3083, found 394.3091.
(実施例 11) 2-[(lR,2E,6R,7R)-7-[(R)-6-メトキシメトキシ -6-メ チルヘプタン- 2-ィル] -6-メチルビシクロ [4.3.0] ノナン- 2-ィリデン]エタ ノ一レ （2 - [ ( 1R , 2E , 6R , 7R ) - 7 - [ ( R ) - 6 - ethoxymethoxy- 6 -methylhept an-2-yl] - 6 -methylbicyclo [ 4.3.0 ]nonan - 2- ylidene]ethanol、 化合 物 14)
エステルである化合物 13 (751 mg、 1.90 mmol) をトルエン (14 mL) に溶解させ、 -78 °C にて DIBAL-H (4.6 mL、 4.78 mmol) を加え、 1 時 間攪拌した。 反応溶液に Na2S04 * 10H2O と飽和 Na2S04水溶液とを順に加え反 応を停止させ、 セライトを用いてろ過した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン/ AcOEt = 5 : 1) により精製し、 化合物 14を 666 mg (収率 99 ） 得た。
Figure imgf000029_0001
, CDC13) major δ 0.55 (s, 3H) , 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (m, 1H) , 1.22 (s, 6H) , 1.25-1.30 (m, 3H) , 1.32-1.41 (m, 4H) , 1.44-1.56 (m, 5H) , 1.65-1.68 (m, 3H) , 1.8 4-2.05 (m, 3H), 2.63 (dd, J = 4.2, 12.2 Hz, 1H) , 3.37 (s, 3H) ,
4.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.71 (s, 2H) , 5.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H) . minor δ 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 5.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H 13C MR (100 MHz, CDC13) δ 12.0, 18.9, 20.7, 22.3, 23.6, 2 6.4, 26.5, 27.7, 28.8, 36.2, 36.5, 40.5, 42.3, 45.4, 55.1, 55
7, 56.7, 58.7, 76.4, 90.9, 119. 143.5
(実施例 12) (1R，2E，6R,7R)_7- [(R)- 6-メトキシメトキシ -6-メチルヘプ タン- 2-ィル ] -6-メチル -2- [2- (ベンゾチアゾール -2-スルフォニル）ェチリデン] ビシクロ [4.3.0]ノナン ((1R, 2E, 6R, 7 ) -7- [ (R) -6-Me t hoxyme t hoxy-6-me t hy 1 hep tan-2_yl]-6-metlr^-2 [2_(benzothiazole_2-sulfoiiyl)ethylideiie」bicyclo[4.3 .OJ匪 ane、 化合物 15)
2 -メルカプ卜ベンゾチアゾ一ル (451 mg、 2.70 画 1) を脱水 CH2C12 (5 inL) に溶解させ、 0 °C にて、 PPh3 (707 mg、 2.70腿 ol) と、 脱水 CH2C12 (5 mL) に溶解させた化合物 14 (633 mg、 1.80腿 ol) と、 ジイソプロピルァゾジカル ポキシレート （0.52 mL、 1.80 匪 ol)と を順に加え、 1時間攪拌した。 溶媒を減 圧下留去し、 EtOH (10 mL) に再度溶解し、 0 °C にて (ΝΗ4)6Μο7024·4Η20 (444 mg 、 0.36 匪 ol)と 30% 02水溶液 （1 mL)と を順に加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を飽和 Na2S03水溶液の中に注ぎ、 AcOEtで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水 MgS04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/ Et20 = 3 : 1) により精製し化合物 15を 849 m g (収率 89%) 得た。
Figure imgf000030_0001
NMR (400 MHz, CDC13) major δ 0.26 (s, 3H) , 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.00 (m, 1H) , 1.20 (s, 6H) , 1.22-1.53 (m, 14H), 1.81-1.91 (m, 3H) , 2.55 (br. d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.36 (s, 3H), 4.21 (dd, J = 6.8, 14.0 Hz, 1H) , 4.43 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 5.02 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . minor δ 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.21 (s, 6H) , 3.37 (s, 3H) , 4.71 (S, 2H) .
13C 丽 R (100 MHz, CDC13) δ 11.7, 18.9, 20.6, 22.2, 23.2, 26.4, 26.5, 27.6, 29.1, 36.0, 36.4, 40.0, 42.3, 45.8, 53.9, 55.1, 56.0, 56.4, 76.3, 90.9, 104.0, 122.0, 125.2, 127.4, 127.7, 136.8, 151.9, 152.6, 165.7.
IR (neat) 2948, 2874, 2363, 1657, 1599, 1567, 1472, 1424, 1381, 1327, 1240, 1148, 1090, 1040, 916, 853, 762, 731, 689, 639 cm"1.
EIMS = 533 (M+) .
HREIMS calcd for C29H4304NS2 (M+) 533.2634, found
533.2637.
(実施例 13) (aRS, 1R, 3R, 7E) - 2-ァリル- 9， 10 -セコ -19-ノルコレス夕- 5, 7 - ジェン -1， 3， 25-トリオール ( (aRS, 1R， 3R, 7E)-2-Al lyl-9, 10-seco-19-norcholes ta-5, 7-diene-l,3, 25-trioK 化合物 1)
スルホン誘導体である化合物 15 (65 mg、 122 mol) を脱水 THF (1 mL) に 溶解させ、 -78 °Cにて LiHMDS (120 U 120 imol) を加え、 1時間攪拌した。 化 合物 8 (34 mg、 85 /mol)を脱水 THF (1 mL) に溶解し、 反応溶液に加え、 2時間 攪拌した。 反応溶液を飽和 NH4C1水溶液の中へ注ぎ、 Et20で抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水 Na2S04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/ AcOEt = 30 ： 1) により精製し、 表題化 合物の保護体を含む粗生成物を 10 mg (収率 16%) 得た。
得られた粗生成物 （9 mg, 13 mol)を脱水 MeOH (2 mL) に溶解させ、 0 °Cにて (+) -CSA (10 mg、 (23 mol) を加え、 室温で 19時間攙拌した。 反応溶液に AcOEt を加え、 飽和 NaHC03水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水 Na2S04で乾燥した。 溶 媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ AcOEt = 3 ： 2) により精製し、 化合物 1 aと化合物 1 bとの混合物 4 mg (収率 72%) を得 た。
ィ匕合物 1 aと化合物 1 bとの混合物を逆相 HPLC (YMC-Pack ODS column, 20 X 150 mm, 9.9 mL / min, CH3CN I H20 = 85 ： 15)により分離精製した。
(35,111,311,7£)-2-ァリル-9,10-セコ-19-ノルコレスタ-5,7-ジェン-1, 3,25-トリオ一ル (化合物 1 b、 2/3-ァリル） .131, CHC13)
CDC13) δ 0.55 (s, 3H, 6.6 Hz, 3H, 21-H3) , 1 6H, 26-H3 and 27-H3) ,
Figure imgf000032_0001
.37-1.57 (m, 11H) , 1. 66-1.70 (m, 2H) , 1.88-1.92 (m, 2H) , 1.99-2.02 (m, 2H) , 2.28 ( ddd, J = 7.4, 7.7, 14.6 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 2.34 (ddd, J = 1. 4, 3.4, 14.0 Hz, 1H, 4β- H), 2.40 (br. d, J = 14.0 Hz, 1Η,4α-Η) , 2.53 (ddd, J = 6.7, 7.4, 14.6 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 2.80 (dd, J = 4.2, 12.9 Hz, 1H, 9β-Η) , 3.11 (ddd, J = 1.4, 4.7, 12.8 Hz , 1H, 10β-Η) , 3.62 (ddd, J = 4.7, 10.3, 10.3 Hz, 1H, 1β-Η) , 4. 02 (ddd, J = 3.4, 6.3, 6.9 Hz, 1H, 3α-Η) , 5.07 (d, J = 10.2 Hz , 1H, -CH2CH=CH2) , 5.16 (d, J = 17.0 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 5.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 7-H) , 5.93 (dddd, J = 7.3, 7.3, 10.2, 17. 0 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 6.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 6-H) .
13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 12.0, 18.8, 20.8, 22.3, 23.5, 27.7, 29.0, 29.2, 29.4, 33.2, 36.1, 36.4, 37.7, 40.4, 44.0, 44.4, 45.8, 49.2, 56.3, 56.5, 68.8, 71.0, 71.1, 115.3, 116.5, 123.5, 131.1, 137.6, 143.1.
IR (neat) 3420, 2928, 2868, 1640 cm-1.
EIMS = 444 ( +) .
HREIMS calcd for C29H4803 (M+) 444.3603, found 444.3609. (311,11¾,311,7£)-2-ァリ レ-9,10-セ3-19-ノリレ3レス夕- 5 , 7-ジェン - 1 ,
3,25-トリオール (化合物 1 a、 2α-ァリル） 0.162, CHC13)
z, CDC13) δ 0.53 (s, J = 6.3 Hz, 3H, 21- 1.22 (s, 6H, 26-H3
Figure imgf000033_0001
and 27-H3) , 1.24-1.32 (m, 6H) , 1.36-1.58 (m, 10H), 1.67 (m, 2H) , 1.86-1.93 (m, 2H) , 1.99-2.01 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H) , 2.30 (ddd, J = 6.0, 7.0, 14.2 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 2.50 (ddd, J = 7.0, 8.4, 14.2 Hz, 1H, - CH2CH=CH2) , 2.61 (dd, J = 4.7, 12.9 Hz, 1H, 4α-Η) , 2.80 (dd, J = 4.4, 12.9 Hz, 1H, 9β-Η) , 2.86 (dd, J = 4.1, 13.8 Hz, 1H, 10a-H) , 3.70 (ddd, J = 4.7, 9.6, 9.6 Hz, 1H, 3a-H) , 4.08 (ddd, J = 4.1, 7.1, 7.1 Hz, 1H, 1β-Η) , 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 5.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H, -CH2CH=CH2) , 5.81 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 7 - H), 5.92 (dddd, J = 6.9, 6.9, 10.2, 17.0 Hz, 1H, - CH2CH=CH2), 6.34 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 6-H) .
13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 12.0, 18.8, 20.8, 22.2, 23.4, 27.6, 28.9, 29.1, 29.3, 32.8, 35.5, 36.1, 36.4, 40.4, 44.4, 45.2, 45.8, 48.9, 56.3, 56.5, 68.7, 71.0, 71.2, 115.2, 116.5, 124.1, 131.2.
IR (neat) 3353, 2936, 1644 cm"1.
EIMS = 444 ( +) ·
HREIMS calcd. for C29H4803 (M+) 444.3603, found 444.3597. (実施例 14) 1«，11，31,78)-2-プロピル-9，10-セコ_19-ノルコレスタ-5， 7 -ジェン- 1, 3, 25-トリオール ((aRS, 1R, 3R, 7E)-2-Propyl-9, 10- seco- 19- norchol est a- 5, 7-diene-l, 3, 25-trioK 化合物 2)
スルホン誘導体である化合物 1 5 (74 mg、 139 mol) を脱水 THF (1 mL) に溶 解させ、 -78 °Cにて LiHMDS 130 zL (UO mo\) を加え、 1時間攪拌した。 化合物 9 (43 mg、 107 11101)を脱水111?(1 mL)に溶解してから、 反応溶液に加え、 6時間 攪拌した。 反応溶液を飽和 NH4C1水溶液の中へ注ぎ、 Et20で抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水 Na2S04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲル カラムクロマ卜グラフィー (へキサン/ AcOEt = 40 ： 1) により精製し、 表題化 合物の保護体を含む粗生成物を 51 mg (収率 66%) を得た。
得られた粗生成物 （46 mg, 64 zmol)を脱水 MeOH (2 mL) に溶解させ、 0 °Cに て（+)- CSA 45 mg (194 zmol) を加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応溶液に AcOEt を加え、 飽和 NaHC03水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水 Na2S04で乾燥した。 溶 媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/ AcOEt = 3 ： 2) により精製し、 化合物 2 aと化合物 2 bとの混合物 22 mg (収率 77%) を 得た。
化合物 2 aと化合物 2 bとの混合物を逆相の HPLC (YMC-Pack ODS column, 20 X 150 mm, 9.9 mL / min， CH3CN / H20 = 90 ： 10) により分離精製した。
(aR， 1R, 3R, 7E) - 2-プロピル- 9， 10-セコ -19-ノルコレス夕- 5， 7 -ジェン- 1, 3， 25- トリオール （化合物 2 b、 2 β -プロピル体)
.323, CHC13)
CDC13) δ 0.55 (s, 3H, 6.6 Hz, 3H, 21 - H3) , 3H, -CH2CH2CH
Figure imgf000034_0001
， 1.07
(m, 1H) , 1.219 (s, 6H, 26-H3 and 27- H3) , 1.24-1.33 (m, 5H) , 1.37-1.53 (m, 11H) , 1.66-1.67 (m, 3H) , 1.88-1.91 (m, 2H) , 1.99-2.02 (m, 2H) , 2.35 (ddd, J = 1.2, 3.8, 12.9 Hz, 1H, 4β-Η) , 2.40 (br. d, J = 13.9 Hz, 1H, 4a- H) , 2.80 (dd, J = 4.7, 12.6 Hz, 1H, 9β-Η) , 3.10 (ddd, J = 1.2, 4.4, 12.7 Hz, 1H, 10β-Η) , 5.34 (dt, J = 4.4, 9.8 Hz, 1H, 1β-Η) , 4.05 (br. s, 1H, 3a-H) , 5.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 7-H), 6.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 6-H) .
13C MR (150 MHz, CDC13) δ 12.0, 14.4, 18.8, 20.2, 20.8, 22.3, 23.5, 27.7, 29.0, 29.2, 29.4, 29.6, 36.1, 36.4, 37.8, 40.5, 44.1, 44.4, 45.8, 49.1, 56.3, 56.5, 68.0, 71.1, 71.2, 115.3, 123.4, 131.3, 143.0.
IR (neat) 3382, 2942, 2872, 1613 cm一1.
EIMS = 446 (M+) .
HREIMS calcd for C29H50O3 (M+) 446.3760, found 446.3757 (aS, IR, 3R, 7E)_2-プロピル- 9， 10-セコ -19-ノルコレス夕- 5, 7 -ジェン -1, 3, 25- トリオール （化合物 2 a、 2 α -プロピル体）
0.362, CHC13)
, CDC13) δ 0.53 (s, 3H, = 6.6 Hz, 3H, 21-H3) , Hz, 3H, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3) ,
Figure imgf000035_0001
(s, 6H, 26-H3 and 27 - H3) , 1.24-1.32 (m, 5H) , 1.36-1.40 (m, 4H) , 1.45-1.56 (m, 7H) , 1.60-1.68 (m, 4H) , 1.89 (m, 1H) , 1.99-2.01 (m, 2H) , 2.12- 2.17 (m, 2H) , 2.60 (dd, J = 4.5, 12.5 Hz, 1H, 4α-Η) , 2.80 (dd, J = 4.7, 12.6 Hz, 1H, 9β-Η) , 2.84 (dd, J = 4.7, 14.0 Hz, 1H, 10a-H) , 3.64 (dt, J = 4.5, 9.2 Hz, 1H, 3a-H) , 4.09 (br. s, 1H, 1β-Η) , 5.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 7-H) , 6.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 6-H) . 13C 應 R (150 MHz, CDCI3) δ 12.0, 14.4, 18.8, 20.4, 20.8, 22.2, 23.5, 27.6, 28.9, 29.2, 29.3, 29.4, 35.5, 36.1, 36.4, 40.5, 44.4, 45.2, 45.8, 48.9, 56.3, 56.5, 68.3, 71.1, 71.6, 115.2, 124.0, 131.3, 143.2.
IR (neat) 3384, 2955, 2872, 1613 cm"1.
EIMS = 446 (M+) .
HREIMS calcd for C29H50O3 (M+) 446.3760, found 446.3763
(実施例 15) (aRS，lR,3R，7E)_2- (3-ヒドロキシプロピル)- 9, 10-セコ- 19 - ノルコレス夕- 5, 7-ジェン - 1, 3, 25-トリオール ((aRS, 1R, 3R, 7E)-2-(3-Hydroxypr opyl)-9, 10-seco-19-norcholesta-5, 7- diene- 1,3， 25-trioK 化合物 3)
スルホン誘導体である化合物 1 5 (109 mg、 203 mol) を脱水 THF (1 mL) に 溶解させ、 -78 °Cにて LiHMDS (200 ΐ, 200 /imol) を加え、 1時間攪拌した。 化合物 1 1 (56 mg、 105 xmol)を脱水 THF (1 mL) に溶解させ、 反応溶液に加え 、 6時間攪拌した。 反応溶液を飽和 M4C1水溶液の中へ注ぎ、 Et20で抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 Na2S04で乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/ AcOEt = 10 ： 1) により精製し、 表題化合物の保護体を含む粗生成物 9.6 mg (収率 11%) を得た。
得られた粗生成物 （9.6 mg、 ll mol) を脱水 MeOH (1 mL) に溶解させ、 .0 °C にて（+)-CSA (10 mg、 43 xmol) を加え、 室温で 23時間攪拌した。 反応溶液に Ac OEtを加え、 飽和 NaHC03水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 無水 Na2S( T乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ AcOEt I MeOH = 5 ： 15 ： 2) により精製し、 化合物 3 aと化合物 3 bとの混合物 4.6 m g (収率 88%) を得た。
化合物 3 aと化合物 3 bとの混合物を逆相 HPLC (YMC-Pack ODS column, 20 X 150 mm, 9.9 mL / min, CH3CN I H20 = 80 ： 20) により分離精製した。
(aR, 1R, 3R, 7E)-2- (3 -ヒドロキシプロピル） -9, 10-セコ- 19-ノルコレス夕- 5， 7- ジェン -1， 3， 25-卜リオ一ル (化合物 3 b、 2 - i3ヒドロキシプロピル体) tR = 10.1 rain.
[ひ]2。1 +6.81 (c 0.162, CHC13)
XH MR (600 MHz, CDC13) δ 0.55 (s, 3H, I8-H3) , 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 21- H3) , 1.07 (m, 1H) , 1.22 (s, 6H, 26-H3 and 27-
Figure imgf000037_0001
H3), 1.24-1.33 (m, 5H) , 1.37-1.48 (m, 5H) , 1.53-1.60 (m, 6H) , 1.66-1.68 (m, 2H) , 1.79-1.82 (m, 2H) , 1.88-1.92 (m, 2H) , 1.99-2.02 (m, 2H) , 2.36 (ddd, J = 1.5, 3.6, 13.7 Hz, 1H, 4β-Η) , 2.41 (br. d, J = 13.7 Hz, 1H, 4a- H), 2.80 (dd, J = 4.7, 12.9 Hz, 1H, 9β-Η) , 3.10 (dd, J =
I.5, 4.8, 12.9 Hz, 1H, 10β-Η) , 3.56 (ddd, J = 4.8, 10.2, 10.2 Hz, 1H, 1β-Η) , 3.69-3.71 (m, 2H, -CH2CH2CH2OH) , 4.05 (m, 1H, 3a-H) , 5.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 7-H) , 6.26 (d, J =
II.3 Hz, 1H, 6-H) .
13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 12.0, 18.8, 20.8, 22.3, 23.5,
23.8, 27.7, 29.0, 29.2, 29.4, 29.9, 36.1, 36.4, 37.9, 40.4, 44.1, 44.4, 45.8, 49.0, 56.3, 56.5, 63.0, 68.3, 71.1, 71.2, 115.2, 123.5, 131.0, 143.2.
IR (neat) 3360, 2924, 2855, 1653 cm一1.
EIMS = 462 (M+) .
HREIMS calcd for C29H50O4 ( +) 462.3709, found 462.3723.
(aS, IR, 3R, 7E)-2-(3-hドロキシプロピル)- 9, 10 セコ- 19-ノルコレス夕- 5， 7 - ジェン -1,3， 25-卜リオール (化合物 3 a、 2 -ひヒドロキシプロピル体)
0.185, CHC13)
, CDC13) δ 0.53 (s, 3H, 18- = 6.6 Hz, 3H, 21-H3) , 1.07 (s, 6H, 26-H3 and 27-H3) ,
Figure imgf000037_0002
1.24-1.33 (m, 5H) , 1.36-1.42 (m, 4H) , 1.44-1.56 (m, 5H) , 1.59-1.61 (m, 3H) , 1.66-1.70 (m, 2H) , 1.77-1.78 (m, 2H) , 1.89 (m, 1H) , 2.00-2.02 (m, 2H) , 2.13-2.18 (m, 2H) , 2.60 (dd, J = 4.7, 12.7 Hz, 1H, 4ot-H) , 2.80 (dd, J = 4.7, 12.6 Hz, 1H, 9β-Η) , 2.86 (dd, J = 4.3, 13.9 Hz, 1H, 10a-H) , 3.66 (ddd, J = 4.7, 9.6, 9.6 Hz, 1H, 3 -H) , 3.70-3.72 (m, 2H, - CH2CH2CH2OH) , 4.10 (ddd, J = 4.3, 7.1, 7.1 Hz, 1H, 1β-Η) , 5.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 7-H) , 6.38 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 6-H) .
13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 12.4, 18.8, 20.8, 22.2, 23.5, 27.7, 28.9, 29.2, 29.4, 30.2, 35.6, 36.1, 36.4(2C) , 40.5, 44.4, 45.3, 45.8, 48.8, 56.3, 56.5, 63.0, 68.6, 71.1, 71.7, 115.2, 124.1, 131.1, 143.3.
IR (neat) 3362, 2924, 2855, 1635 cm"1.
EIMS = 462 (M+) .
HREIMS calcd for C29H50O4 (M+) 462.3709, found 462.3712.
(実施例 16) 3_[(4 -メトキシベンジル）ォキシ ]-2， 2-ェ夕ノプロパン - 1 - オール (3-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2, 2-ethanopropan-l-oK 化合物 B)
NaH (392 mg, ミネラル油中 60%， 9.79 匪 ol)の DMF (10 mL)中の懸濁液を撹 拌しつつ、 ジオール体である化合物 A (1，卜ビス (ヒドロキシメチル) シクロ プロパン） （1.00 g, 9.79 mmol)の DMF (10 mL)中溶液を、 0°Cで加えた。 反 応混合物を 0 °Cで 1 0分間撹拌し、 次いで室温で 40分間撹拌した。 反応混合 物に、 PMBCl(1.4 mL， 1.05 eq)を 0°Cで加えた。 反応混合物を、 0°Cで 30分間撹 拌し、 次いで室温で 8時間撹拌した。 反応混合物に 0°Cで水を加えた後、 全体を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し 、 ろ過し、 溶媒を減圧下で除いた。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 3)により精製し、 化合物 B (1.88 g )を無色の油状物として得た （収率 86%) 。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.47 (2 H, m), 0.54 (2 H, m)， 2.49 (1 H, br.s), 3.42 (2 H， s), 3.54 (2 H, s)， 3.81 (3 H, s), 4.47 (2 H， s), 6.88 (2 H,d,J = 8.8 Hz), 7.25 (2 H, d,J = 8.8 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 8.9 (t), 22.5 (s), 55.3 (q), 69.3 (t), 72.8 (t), 76.4 (t), 113.9 (d), 129.3 (d), 130.1 (s), 159.3 (s); MS 222 [M]+， 203 [M- ¾0]+; HRMS calcd. for [Ci3His03] 222.1256, found 222.1251.
(実施例 17) 3-[(4-メトキシベンジル）ォキシ ]-2, 2-ェタノプロパナ ーレ (3-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2,2-ethanopropanal、 ィ匕合物 C) 化合物 B (1.88 g, 8.46 mmol)と、 粉末状 4 A MS (188 mg)と、 NMO (2.97 g, 3 eq)との CH2C12 (20 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 アルゴン雰囲気下で 0
°Cで、 TPAP(289 mg, 0.82 mmol, 0 097 eq)で処理した。 反応混合物 を 0°Cで 1
5分間撹拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル n-へキサン
= 1: 5)で精製して、 アルデヒドである化合物 C (1.47 g) を無色の油状物とし て得た （収率 79%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した。
(実施例 18) 5- [(4-メトキシベンジル）ォキシ ]_4， 4 -ェタノベント-卜ェ ン— 3 -オール （5 -〔（4-Methoxybenzyl)oxy] - 4, 4一 ethanopent— l_en_3_ol、 化合物 D)
化合物 C (1.47 g, 6.67 腿 ol)の乾燥トルエン（15 mL) 中の溶液を撹拌しつ つ、 アルゴン雰囲気下で _78°Cで、 ビニルマグネシウムブロミド（THF中 0.97 M，
7.6 mL, 1.1 eq)を滴下した。 反応混合物を 35分間撹拌し、 飽和 M4C1 水溶液 を加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗成生 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル: n-へキサン = 1: 9) で精製し、 化合物 D (1.59 g) を無色の油状物として得た （収率 96%) 。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.37 (1 H, ddd， J = 9.3， 6.0, 4.9 Hz), 0.51 (1 H， dt, J = 9.1, 4.9 Hz), 0.58 (1 H, ddd, J = 9.1， 5.8, 4.7 Hz), 0.72 (1 H， dddd, J = 9.1, 6.0， 4.9, 1.4 Hz), 3.03 (1 H, d， J = 9.6 Hz), 3.41 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 3.69 (1 H， br.t, J = 6.0 Hz), 3.76 (1 H, dd, J = 9.6， 1.4 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.43 (2 H, s), 5.17 (1 H, dt, J = 10.4, 1.7 Hz), 5.33 (1 H， dt, J = 17.0, 1.7 Hz), 5.89 (1 H, ddd， J = 17.0, 10.4, 4.9 Hz), 6.88 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2 H, d， J = 8.8 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 7.2 (t)， 10.4 (り， 24.4 (s), 55.3 (q), 72.9 (t), 75.6 (t), 78.2 (d), 113.8 (d)， 115.2 (t), 129.4 (d)， 129.8 (s)， 138.5 (d)， 159.3 (s); FTIR (neat) 3441， 3076, 3005, 2937, 2862， 1736， 1713, 1612, 1512, 1464, 1365， 1302, 1246， 1174, 1074, 1033， 933, 925, 823 cm—1; MS 248 [M]+, 230 [M-H20]+; HRMS calcd. for [C15H20O3] 248.1412， found 248.1409. (実施例 1 9 ) 3- [ ( t er t -プチルジメチルシリル）ォキシ] -5- [ (4-メトキシ ベンジル）才キシ] -4, 4 -エタノペント -1 -ェン (3- [ (tert-Butyldimethys i lyl) ox y] - 5 - L (4-methoxybenzyl) oxy] -4, 4-ethanopent-l-ene, 化合物 E )
化合物 D (1. 00 g， 4. 03 IMO I)と 2， 6-ルチジン（0. 75 mL， 2 eq)との 乾燥 C H2C12 (10 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下で、 TBS0Tf (1. 4 mL, 1. 2 eq)を加えた。 得られた混合物を 15分間撹拌し、 酢酸ェチルで希釈し 、 水、 次いで食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過 し、 溶媒を除去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル： n-へキサン = 1 : 11) により精製し、 化合物 E a . 40 g)を無色の 油状物として得た （収率 96%) 。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.00 (3 H, s)， 0.04 (3 H, s), 0.29 (1 H, m), 0.43 (1 H, m), 0.51 (1 H， dt, J = 9.3, 4.1 Hz), 0.64 (1 H， dt, J = 9.1, 4.4 Hz), 0.88 (9 H, s), 3.14 (1 H， d, J = 10.2 Hz), 3.53 (1 H， d， J = 10.2 Hz), 3.80 (3 H, s)， 4.12 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 4.37 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 5.05 (1 H， d, J = 10.7 Hz), 5.12 (1 H, d, J = 17.3 Hz), 5.80 (1 H, ddd, J = 17.0, 10.2, 6.9 Hz), 6.87 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.5 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCI3) δ -4.8 (q), -4.3 (q), 6.92 (t)， 6.94 (t), 18.2 (s), 24.9 (s), 25.6 (q), 55.3 (q), 72.3 (t), 73.5 (t), 74.6 (d), 113.7 (d), 114.7 (t), 129.2 (d), 130.8 (s), 139.8 (d), 159.0 (s); FTIR (neat) 3078, 3003, 2955， 2895, 2856, 1614, 1514, 1464， 1361, 1302， 1250, 1174, 1082, 1037, 922, 837, 775 cm—1; MS 362 [M]+, 305 [M-*Bu]+; HRMS calcd. for [C2iH3403Si] 362.2257, found 362.2267.
(実施例 20) 3-[(ter t-プチルジメチルシリル）ォキシ ] -2， 2-ェタノペン ト -4-ェン- 1-オール (3-[(3-[(tert-Butyldimethysilyl)oxy]-2, 2-ethanopent- 4 - en- l-o 1、 化合物 F)
化合物 E (1.40 g, 3.86 腿 ol)を CH2C12(19 mL)と水（2 mL)との混合物に溶解 した。 得られた溶液を撹拌しつつ、 0°Cで、 DDQ (1.31 g, 1.5 eq)で処理した 。 25分間室温で撹拌後、 反応混合物をエーテル （150 mL)で希釈した。 有機層 を飽和 NaHC03溶液と食塩水とで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸 ェチル： n -へキサン = 1: 9) で精製し、 化合物 F (644 mg) を無色の油状物 として得た （収率 69%) 。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.04 (3 H, s), 0.08 (3 Η, s), 0.39 (1 Η, dt, J = 9.1, 4.6 Hz), 0.46 (1 H, dt, J = 9.1, 4.6 Hz), 0.56 (1 H, dt, J = 9.1， 4.6 Hz), 0.69 (1 H， dt, J = 9.1, 4.6 Hz), 0.92 (9 H, s), 2.93 (1 H， dd， J = 8.2, 1.7 Hz), 3.01 (1 H， dd， J = 11.2, 8.2 Hz), 3.64 (1 H,d,J = 5.5 Hz), 4.00 (1 H, d,J= 11.2 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 5.27 (1 H， d， J = 17.0 Hz), 5.97 (1 H， ddd, J = 17.0, 10.5, 5.5 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ - 4.6 (q), -3.0 (q), 7.9 (t), 10.8 (t), 18.1 (s), 25.8 (q), 26.5 (s), 67.6 (t), 80.5 (d), 115.1 (t), 138.7 (d); FTIR (neat) 3422， 3078， 2957, 2932, 2885, 2858, 1471, 1417， 1390， 1361, 1253， 1115, 1033, 924 cm"1; MS 242 [M]+; HRMS calcd. for [C13H2602Si] 242.1702, found 242.1691.
(実施例 21) 3-[ 61"卜ブチルジメチルシリル）ォキシ]-2,2-ェ夕ノぺン ト- 4 -ェナ一ル (3-[(tert_Butyldimethysi lyl) oxy]_2, 2-ethanopent-4-enaK 化合物 G)
化合物 F (648 mg, 2.67 讓 ol)と粉末状 4 A MS (100 mg)と NMO (795 mg, 2 .5 eq)との CH2C12 (20 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°C アルゴン雰囲気下で 、 TPAP (94 mg, 0. 1 eq) で処理した。 反応混合物を 0°Cで 10分間撹拌し、 室温 で 40分間撹拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： n-へキ サン = 1 : 9) で精製して、 アルデヒドである化合物 G (530 mg) を無色の油状 物として得た （収率 83%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した
1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.04 (3 H, s), 0.06 (3 H, s), 0.89 (9 H, s)， 1.02 (1 H, m), 1.09 (2 H, m), 1.16 (1 H, m), 4.53 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 5.13 (1 H, d, J = 10.6 Hz), 5.29 (1 H， d， J = 17.3 Hz), 5.88 (1 H, ddd, J = 17.3, 10.6, 5.5 Hz), 9.17 (1 H, s); 13C NMR (150 MHz, CDCI3) δ -4.9 (q), -2.9 (q)， 11.8 (t), 12.1 (t), 18.2 (s), 25.8 (q), 36.9 (s), 70.6 (d), 115.0 (t), 138.8 (d), 201.7 (d); FTIR (neat) 2957, 2932， 2887, 2858, 2733, 1713, 1471, 1402, 1361, 1255, 1134, 1080, 1032, 929, 904, 837, 777 cm'1; MS 183 [M-'Bu]+; HRMS calcd. for [C9H1502Si] 183.0841, found 183.0841.
(実施例 2 2 ) 6- [ (t er t-プチルジメチルシリル）ォキシ] -5, 5-エタノォク 卜一 7—ェン一 1ーィン一 4ーォーレ (6_ [ (t er t— Butyl d imethys i lyl) oxy]— 5, 5-e thanooc t-7-en- 1 -yn-4-ο 1、 化合物 H)
化合物 G (1 . 20 g， 5. 01 匪 o l)の乾燥エーテル（30 mL)中溶液を撹拌しつつ 、 -78ででアルゴン雰囲気下で、 プロパギルマグネシウムブロミド（エーテル中 2M, 7. 6 mL, 3 eq)を加えた。 反応混合物を 50分間撹拌し、 飽和 NH4C1水溶液を 加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル: n -へキサン = 1 : 9) で精製し、 化合物 H (979 mg) を無色の油状物として得た （収率 70%) 。
低極性異性体： 1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.04 (3 H， s), 0.08 (3 H, s), 0.44 (1 H, quint, J = 5.2 Hz), 0.50 (1 H, quint, J = 5.2 Hz), 0.68 (1 H， quint, J = 5.2 Hz), 0.75 (1 H, quint, J = 5.2 Hz), 0.91 (9 H, s)， 2.01 (1 H, t, J = 2.5 Hz), 2.18 (1 H， ddd, J = 16.5, 5.8, 2.5 Hz), 2.27 (1 H， ddd, J = 16.5, 7.7, 2.5 Hz), 3.70 (1 H, br.s), 3.72 (1 H, d，J = 5.5 Hz), 4.00 (1 H, br.t, J = 6.6 Hz), 5.19 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 5.26 (1 H, d， J = 17.3 Hz), 5.89 (1 H, ddd, J = 17.3, 10.5， 5.5 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ -4.9 (q), -4.3 (q), 8.0 (t), 8.2 (t), 18.0 (s)， 23.3 (t), 25.8 (q)， 28.0 (s), 69.8 (s), 71.6 (d), 80.9 (d)， 81.6 (d), 116.1 (t), 138.0 (d); FTIR (neat) 3414， 3017, 2934, 2860, 1699, 1651, 1522, 1471, 1419， 1361, 1255, 1116, 1045, 922, 837, 775 cm—1; MS 223 [M-'Bu]+, 223 [M-4Bu-H20]+; HRMS calcd. for [C12H1902Si] 223.1154， found 223.1150.
高極性異性体： ¾ NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.02 (3 H， s), 0.07 (3 H， s), 0.51 (2 H， m), 0.70 (2 H, m), 0.92 (9 H, s), 2.01 (1 H, t, 7 = 2.5 Hz), 2.45 (1 H, ddd, J = 16.8, 8.3, 2.5 Hz), 2.58 (1 H, ddd, J = 16.8, 5.3, 2.5 Hz), 3.02 (1 H, d， J = 5.8 Hz), 3.60 (1 H, dt, J = 8.5, 5.3 Hz), 3.72 (1 H, d, / = 5.8 Hz), 5.15 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 5.26 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.99 (1 H， ddd, J = 17.3, 10.5, 5.5 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ -4.8 (q), -4.5 (q), 7.1 (t), 10.4 (t), 18.1 (s), 25.8 (q)， 26.0 (t)， 27.9 (s), 70.0 (s), 73.5 (d), 79.5 (d), 82.1 (d), 115.1 (t), 139.4 (d); FTIR (neat) 3460， 3312, 3013, 2955, 2932, 2893, 2858， 2120, 1645, 1471, 1419， 1361, 1253, 1126, 1032, 924, 839, 777 cm—1; MS 223 [M-4Bu]+, 223 [Μ-'Βιι-Η20]+; HRMS calcd. for [C12H1902Si] 223.1154, found 223.1150.
(実施例 2 3 ) 3 , 5 -Bis [ ( tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ] - 4 , 4 - エタノォク卜- 1 -ェン - 7 -イン (3 , 5-Bis [ ( tert -butyldimethysilyl ) oxy ] - 4 , 4 -ethanooct— l -en- 7 -yne、 ィ匕合物丄 )
ィ匕合物 ( 72 mg , 0 . 26 mmol ) t 2 , 6 - レチジン（48 L , 2 eq)との 乾燥 CH2C12 ( 3 mL ) 中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下で、 TBSOTf ( 75 L , 1 . 2 eq ) を加えた。 得られた混合物を 10 分間撹拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、 ろ過し、 溶媒を除去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル： n-へキサン = 1 : 10 ) で精製し、 化合物 1 ( 89 mg ) を無色の油状物として得た （収率 86る） 。
低極性異性体： 1H NMR (600 MHz, CDC13) δ -0.01 (3 H, s), 0.03 (3 Η， s)， 0.05 (3 Η, s), 0.08 (3 Η， s)， 0.44 (1 Η, m), 0.49 (1 Η, m), 0.54 (1 Η， m), 0.57 (1 Η, m), 0.88 (9 Η, s), 0.89 (9 Η, s), 1.92 (1 Η, t, J = 2.5 Hz), 2.48 (1 H, ddd, J = 17.1, 7.2, 2.5 Hz), 2.55 (1 H， ddd, J = 17.1, 4.4， 2.5 Hz), 3.58 (1 H, dd, J = 7.2, 4.4 Hz), 3.91 (1 H, d， J = 7.2 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 5.12 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 5.92 (1 H， ddd, J = 17.1, 10.2, 7.2 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ -4.7 (q), -4.5 (q), -4.31 (q), -4.29 (q), 7.1 (t), 7.4 (t), 18.2 (s), 25.86 (q), 25.88 (q), 27.0 (t), 29.5 (s), 69.4 (s), 73.4 (d), 76.0 (d), 83.4 (d), 114.6 (t), 141.1 (d); FTIR (neat) 3314, 3076, 3011, 2957, 2932， 2887, 2858， 2121, 1643, 1471, 1419， 1388, 1361, 1253, 1072, 1005, 937, 837, 775 cm-1; MS 394 [M]+; HRMS calcd. for [C22¾202Si2] 394.2724, found 394.2721.
高極性異性体： 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ -0.01 (3 H， s), 0.04 (3 H, s), 0.06 (3 H, s), 0.09 (3 H, s), 0.41 (2 H, m), 0.54 (1 H, m), 0.61 (1 H， m), 0.89 (9 H， s), 0.90 (9 H, s), 1.90 (1 H, t,J = 2.5 Hz), 2.41 (1 H， ddd, J = 16.8， 7.4, 2.5 Hz), 2.65 (1 H, ddd, J = 16.8, 3.6, 2.5 Hz), 3.78 (1 H， dd, J = 7.4， 3.8 Hz), 4.00 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 5.09 (1 H, d， J = 10.4 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 5.80 (1 H, ddd, J = 17.1， 10.4, 5.5 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCI3) δ -4.7 (q), -4.33 (q)， -4.30 (q), -4.2 (q), 6.7 (t), 7.4 (t), 18.16 (s), 18.18 (s), 25.90 (q), 25.94 (q), 26.9 (t), 29.3 (s)， 69.3 (s), 71.6 (d), 75.9 (d), 83.4 (d), 114.8 (t), 139.4 (d); FTIR (neat) 3314, 3080, 3011, 2955, 2930, 2893, 2858, 2121, 1471, 1388, 1361, 1253, 1093, 1032, 1005, 937, 837, 775 cm"1; MS 394 [M]+; HRMS calcd. for [C22 202Si2] 394.2724, found 394.2729.
(実施例 24) (5Z,7E) -2, 2-ェタノ- 9, 10-セコ -5, 7, 10(19)-コレス タ 卜リエン -1,3, 25-卜 Uオール （（5Z,7E) -2,2-Ethano - 9,10-seco - 5,7,10(19) -cholestatriene-1 , 3 , 25-triol> 化合物 J )
化合物 I (55 mg, 140 mol)と（E ) -de-A,B-8- (ブロモメチレン）コレ スタン- 25-オール （化合物 K) (10 mg, 28 mol)とトリエチルァミン (0.5 mL)とのトルエン（2 mL)中の混合物に、 室温でアルゴン雰囲気下で、 (Ph3P)4Pd (16 mg, 14 mol) を加えた後、 室温で 10 分間撹拌した。 カロ 熱下で 70 分間還流後、 反応混合物をェ一テルで希釈し、 全体をシリカゲルパ ッド （メルクシリカゲル 60) でろ過し、 次いで溶媒を留去した。 得られた粗 混合物をシリカゲル分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン
= 1: 3)で精製し、 表題化合物の保護体を含む粗生成物 （7.8 mg)を得た。 得られた粗生成物（7.8 mg) の THF (3 mL)中溶液を撹拌しつつ、 0ででァルゴ ン雰囲気下で、 TBAF (THF中 1. 0 M, 90 il l, 90 i mo l)を加えた。 反応混合物 を室温で 20時間撹拌し、 食塩水を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合物を シリカゲル分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1 : 2) で精製し、 化合物 J (5. 9 mg， 2工程から 48%) を白色固体として得た。 この白 色固体を逆相リサイクル HPLC (YMC-Pack ODS co lumn, 20 150 mm, 9. 9 mL / min, ァセトニトリル： 水 = 85 : 15) により更に分離精製し、 生物学的活性 評価を行った。 得られた精製化合物を、 分析用逆相 HPLC (L i chros orb RP-18 c o l umn, 4 x 250 腿， 1 . 0 mL/ min, ァセトニトリル： 水 = 75 : 25)に付し、 化合物 J a-d をそれぞれ単一の均一ピークとして得た。
10a: tR = 10.441 min; UV (EtOH) max 266 nm, λ 228 nm; 1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.48-0.58 (2 H, m), 0.55 (3 H, s), 0.62 (2 H， m), 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22 (6 H, s), 2.36 (1 H, dd, J = 12.9, 7.7 Hz), 2.66 (1 H， dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 2.84 (1 H, dd, J = 12.9, 4.4 Hz), 3.86 (1 H, dt, J = 7.2, 4.4 Hz), 3.93 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 5.01 (1 H， s)， 5.23 (1 H, s), 6.05 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 11.0 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 5.9， 6.0， 12.0, 18.8, 20.8, 22.3, 23.6， 27.6， 29.1, 29.22, 29.25, 29.36， 36.1, 36.4, 40.5, 44.4， 45.5， 45,9， 56.4， 56.5. 70.6, 71.1， 76.3， 112.5, 117.1, 124.9, 133.2, 143.1, 146.6; MS 442 [M]+, 424 [M-H20]+, 406 [M-2H20]+; HRMS calcd. for [じ29¾603] 442.3447， found 442.3459.
10b: tR = 10.805 min; UV (EtOH) max 267 nm, 228 nm; 1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.46 (1 H, m), 0.55 (3 H， s), 0.58 (2 H, m), 0.60 (1 H, m), 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (6 H, s)， 2.37 (1 H, dd, J = 13.2, 6.3 Hz), 2.66 (1 H, dd, J = 13.2, 3.0 Hz), 2.84 (1 H, dd, J = 12.6, 4.1 Hz), 3.73 (1 H, m), 4.07 (1 H， d, J = 5.0 Hz), 5.01 (1 H, s), 5.24 (1 H, s), 6.06 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 6.41 (1 H, d, J = 11.3 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 5.7, 6.2, 12.0, 18.8， 20.8, 22.3, 23.6, 29.1， 29.19, 29.22, 29.37, 36.1, 36.4, 40.5, 44.2, 44.4, 45.9, 56.4, 56.5, 71.1, 71.8, 111.7, 117.1, 124.9, 133.3, 144.4， 147.0; MS 442 [M]+, 424 [M-H20]+, 406 [M-2H20]+; HRMS calcd. for [C29H4603] 442.3447, found 442.3448. 10c: tR = 14.133 min; UV (EtOH) max 268 nm, 227 nm; 1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.45 (2 H, m), 0.56 (3 H, s)， 0.80 (2 H, m)， 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (6 H, s), 2.47 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 2.57 (1 H, dd, J = 13.8, 2.8 Hz), 2.69 (1 H, d, J = 13.7 Hz),
2.86 (1 H， dd, J = 12.7, 4.4 Hz), 3.02 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.16 (1 H， m), 3.38 (1 H, d, J = 3.6 Hz), 5.03 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 5.19 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 6.12 (1 H, d, J = 11.3 Hz),
6.54 (1 H, d, J = 11.0 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 10.0, 10.6, 11.9， 18.8， 20.8, 22.4, 23.7, 27.63, 27.67, 29.1， 29.25, 29.36， 36.1， 36.4， 40.5， 44.2, 44.4， 46.0, 56.4, 56.5, 71.1， 76.2, 82.7, 114.7， 116.9, 126.6, 130.8, 143.3, 145.9; MS 442 [M]+， 424 [M-H20]+, 406 [M-2¾0]+， 388 [M-3H20]+; HRMS calcd. for [C29H4603] 442.3447, found 442.3441. lOd: tR = 16.448 min; UV (EtOH) max 267 nm, 227 nm; 1H NMR (600 MHz, CDCI3) δ 0.45 (2 H， m), 0.54 (3 H, s), 0.80 (2 H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.22 (6 H, s), 2.42 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 2.57 (1 H, dd, J = 14.0, 2.8 Hz), 2.69 (1 H, d, 7 = 13.7 Hz),
2.87 (1 H， dd, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.08 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.18 (1 H, m)， 3.38 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 5.00 (1 H, d, / = 1.9 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 6.07 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 6.55 (1 H， J = 11.0 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 9.9, 12.1, 14.7, 18.8， 20.8, 22.2, 23.4, 27.7, 29.1， 29.19, 29.38, 36.1, 36.4， 40.6, 44.2， 44.4, 45.9, 55.4, 56.5, 71.1， 76.4， 82.7, 114.2, 114.6, 117.1, 126.7, 130.5， 148.0; MS 442岡 +, 424 [M-H20]+, 406 [M- 2H20]+, 388 [M-3H20]+; HRMS calcd. for [じ29 603] 442.3447, found 442.3445. (実施例 2 5 ) 1 , 1 -ビス (ヒドロキシメチル) シクロブタン （1，1- Bis Oiyd r oxyme t hy 1 ) cy c 1 obu t ane ^ ィ匕合物 L I )
LiAlH4 (3. 79 g, 97. 5 mmol)の THF (50 mL)中の懸濁液に、 ジェチル 1 , 1 ーシクロブタンカルポキシレート （13. 0 g， 64. 9 mmo l)の THF (50 mL)中溶液 を、 0°Cで滴下した。 滴下後， 反応混合物を 0 °Cで 3 0分間撹拌した。 0°Cに て反応混合物に水を（4 mL) , 次いで， 2 N HC1水溶液を（20 mL)加えた。 反応混 合物を酢酸ェチル（100 mL)で希釈し， セライト濾過後， 水層を酢酸ェチルで抽 出した. 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒 を減圧下で除いた。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル： n-へキサン = 1 : 1)により精製し、 化合物 L 1 (7. 40 g)を無色の油 状物として得た （収率 98%) 。
¾ NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.80 (4 H, t, / = 7.4 Hz), 1.94 (2 H, q, / = 7 .4 Hz) , 2.30 (2 H， br.s), 3.75 (4 H, s)； 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 15.4 (t), 25.7 (t), 43.2 (s), 70.0 (t) ; MS 116 [M] + ; HRMS calcd. for [C6H1202] 116.0837, found 116.0840.
(実施例 26) 3-[(4-メトキシベンジル）ォキシ ]- 2， 2-プロパノプロパン- 1ーォ——レ (3—[(4—Methoxybenzyl)oxy」一2， 2-propanopropan-l-ol> ィ匕合物 M 1 )
NaH (1.38 g, ミネラル油中 60%, 34.4腿01)の1)¾^ (20 mL)中の懸濁液を撹 拌しつつ、 ジオール体である化合物 L 1 (1，卜ビス (ヒドロキシメチル) シク ロブタン） （4.00 g, 34.4匪 ol)の DMF (40 mL)中溶液を、 0°Cで加えた。 反 応混合物を 0 °Cで 10分間撹拌し、 次いで室温で 20分間撹拌した。 反応混合 物に、 PMBC1(5.6 mL, 1.2 eq)を 0°Cで加えた。 反応混合物を室温で 130分間撹 拌した。 反応混合物に 0°Cで水を加えた後、 全体をエーテルで抽出した。 有機 層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を減圧下で除 いた。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n- へキサン = 1: 3)により精製し、 化合物 Ml (1.88 g)を無色の油状物として得 た （収率 86 ) 。
¾腿 (600 MHz, CDC13) δ 1.75-1.95 (6 H, m), 2.57 (1 H, br.s), 3.53 (2 H, s)， 3.67 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.46 (2 H, s)， 6.88 (2 H, d, / = 8. 8 Hz), 7.25 (2 H, d， / = 8.8 Hz)； 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 15.7 (t), 26 .3 (i), 42.5 (s), 55.3 (q), 69.8 (t), 73.2 (t), 77.6 (t), 129.2 (d)， 130 .1 (s), 159.3 (s)； MS 236 [M] + ; HRMS calcd. for [C14H2003] 236.1413, found 236.1412.
(実施例 27) 3- [(4-メトキシベンジル）ォキシ] - 2， 2 -プロパノプロパナ ーレ （3—[(4—Methoxybenzyl)oxy]—2,2_propanopropanal、 ィ匕合物 N1)
化合物 Ml (1.09 g, 4.61 mmol)と、 粉末状 4 A MS (250 mg)と、 丽 0 (1. 24 g, 10.6匪 ol)との CH2C12 (20 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 アルゴン雰囲 気下で 0°Cで、 TPAPa40 mg， 0.40匪 ol)で処理した。 反応混合物 を室温で 20 分間撹拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル n-へキサン =
1: 9)で精製して、 アルデヒドである化合物 N 1 (644 mg) を無色の油状物と して得た （収率 65%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した。
¾ NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.85-2.00 (6 H, m), 2.37-2.40 (2 Η, m)， 3.69 ( 2 Η, s)， 3.83 (3 Η, s), 4.48 (2 Η, s)， 6.90 (2 Η, d， / = 8.2 Hz), 7.25 ( 2 H, d, / = 8.5 Hz), 9.67 (1 H, s)； 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 15.7 (t), 24.4 (t)， 27.2 (t)， 52.4 (s), 55.3 (q), 72.1 (t)， 73.0 (t)， 113.8 (d), 1 29.2 (d), 130.1 (s), 159.3 (s), 203.1 (d)； FTIR (neat) 2945, 2856, 2716,
1722, 1612, 1585, 1514, 1462, 1359, 1302, 1248, 1174, 1089, 1033, 817 c m一1; MS 234 [M] + ; HRMS calcd. for [C14H1803] 234.1256, found 234.1253.
(実施例 28) 5- [(4-メトキシベンジル）ォキシ ]-4, 4-プロパノベント- 1- ェンー 3—ォーレ (5_[(4_Methoxybenzyl)oxy]_4, 4_propanopent_l—en_3_ol、 ィ匕合 物 01)
化合物 N1 (622 mg, 2.65 匪 ol)の乾燥トルエン（6 mL) 中の溶液を撹拌し つつ、 アルゴン雰囲気下で- 78°Cで、 ビエルマグネシウムブロミド（THF中 1.0 M ， 2.9 mL, 1.1 eq)を滴下した。 反応混合物を 55分間撹拌し、 飽和 NH4C1 水溶 液を加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗成 生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 9 ) で精製し、 化合物 Ol (592 mg) を無色の油状物として得た （収率 85%) 。 ¾ NMR (600 MHz, CDC13) δ 1.55-1.60 (1 H, m), 1.85-1.95 (4 Η, m), 2.10-2 .15 (1 Η， m), 3.32 (1 Η, d, 7- 7.4 Hz), 3.53 (1 H, dd, / = 9.1, 1.1 Hz) ， 3.60 (1 H， dd, J = 9.1, 1.1 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.15 (1 H, br. t, J = 6 .3 Hz), 4.43 (2 H, s)， 5.18 (1 H， dt, / = 10.7, 1.4 Hz), 5.32 (1 H, dt, J = 17.0, 1.6 Hz), 5.88 (1 H, ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz), 6.88 (2 H, d ， / = 8.5 Hz), 7.24 (2 H, d, / = 8.5 Hz)； 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 15.2 (t)， 25.7 (t), 27.3 (t), 44.4 (s), 55.3 (q), 73.3 (t), 75.9 (0, 79.2 ( d), 113.8 (d)， 115.6 (t), 129.3 (d)， 129.8 (s), 137.3 (d)， 159.3 (s)； FT IR (neat) 3489, 3072, 2978, 2943, 2858, 2060, 1884, 1720, 1697, 1684, 16 12, 1514, 1464, 1359, 1302, 1248, 1174, 1035, 993, 924, 821 cm"1; MS 262 [M] + ; HRMS calcd. for [C16H2203] 262.1569, found 262.1563.
(実施例 29) 3- [ (t er t-プチルジメチルシリル）ォキシ] -5- [ (4-メトキシ ベンジル）ォキシ ]- 4， 4-プロパノベント- 1-ェン (3 - [(tert- Butyldimethysilyl) oxy]- 5_[(4-methoxybenzyl)oxy」-4, 4_propa卿 ent -ト ene、 化合物
化合物〇 1 (582 mg, 2.22腿 ol)と 2， 6-ルチジン（0.6 mL, 2 eq)との 乾燥 C¾C12(6 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下で、 TBS0Tf(0.8 mL, 1.2 eq)を加えた。 得られた混合物を 15分間撹拌し、 酢酸ェチルで希釈し 、 水、 次いで食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過 し、 溶媒を除去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 10) により精製し、 化合物 P 1 (735 mg)を無色 の油状物として得た （収率 88%) 。
1H NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.01 (3 H, s), 0.05 (3 H, s) , 0.89 (1 H, m) , 1.55-1.60 (1 H, m) , 1.70-1.85 (3 H, m) , 1.97-2.07 (2 H , m) , 3.34 (1 H, d, J = 9.1 Hz) , 3.46 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 3. 81 (3 H, s), 4.12 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 4.40 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 11.8 Hz), 5.07 (1 H, dq, J = 10.4, 1.1 Hz) , 5.14 (1 H, dq, J = 17.3, 1.1 Hz) , 5.78 (1 H, ddd, J = 17. 3, 10.4, 7.1 Hz), 6.88 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2 H, d, J = 8.8 Hz)； 13C NMR (150 MHz, CDC13 ) δ -3.9 (q) , -2.9 (q) , 15.2 ( t), 18.2 (s), 24.5 (t) , 24.8 (t), 25.9 (q) , 46.4 (s) , 55.3 (q ), 72.9 (t), 73.9 (t) , 76.4 (d), 113.7 (d) , 115.6 (t) , 129.0 (d) , 131.0 (s), 138.4 (d) , 158.9 (s) ; FTIR (neat) 3080, 2955, 3934, 2887, 2856, 1614, 1514, 1462, 1359, 1302, 1250, 1172, 1078, 1039, 924, 837, 775 cm"1; MS 319 [M-^u]*; HRMS calcd. fo r [C18H2703Si] 319.1730, found 319.1731.
(実施例 30) 3- [(tert-プチルジメチルシリル）ォキシ ]-2， 2-プロパノぺ ント -4-ェン- 1 -オール (3-[(3-[(tert-Butyldimethysilyl)oxy]-2,2-propanope nt-4-en-l-oU 化合物 Q1)
化合物？ 1 (735 mg, 1.95 腿 ol)を CH2C12(10 mL)と水（1 mL)との混合物に溶 解した。 得られた溶液を撹拌しつつ、 0°Cで、 DDQ (664 mg, 1.5 eq)で処理し た。 20分間 0°Cで撹拌後、 反応混合物を酢酸ェチル （80 mL)で希釈した。 有機 層を飽和 NaHC03溶液と食塩水とで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し 、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル： n-へキサン = 1: 11) で精製し、 化合物 Q 1 (444 mg) を無色の油 状物として得た （収率 89%) 。
XE MR (600 MHz, CDC13) δ 0.05 (3 Η, s) , 0.11 (3 Η, s) , 0.90 (9 Η, s) , 1.43-1.48 (1 Η, m) , 1.72-1.77 (1 Η, m) , 1.81-1.87 (1 Η , m) , 1.89-1.96 (2 Η, m) , 2.07-2.13 (1 Η, m) , 3.12 (1 Η, dd, J = 8.6, 2.0 Hz) , 3.59 (1 Η, ddd, J = 11.0, 8.6, 1.0 Hz) , 3.83 (1 H, ddd, J = 11.0, 1.8, 1.2 Hz) , 4.25 (1 H, dd, J = 6.4, 1.0 Hz) , 5.18 (1 H, dt, J = 10.5, 1.5 Hz) , 5.24 (1 H, dt, J = 17. 3, 1.6 Hz) , 5.85 (1 H, ddd, J = 17.1, 10.6, 6.5 Hz) ; 13C NMR (1 50 MHz, CDC13) - 5.1, -4.2, 15.1, 18.0, 25.9, 27.5, 45.4, 67.2 , 82.4, 116.3, 136.8; FTIR (neat) 3447, 3079, 2955, 2932, 285 9, 1643, 1471, 1253, 1074, 1028, 924, 837, 777 cm"1; MS 199 [M - ^u]"*"; HRMS calcd. for [C10H19O2Si] 199.1154, found. 199.1162 .
(実施例 31) 3-[(tert-プチルジメチルシリル）ォキシ ]_2,2_プロパノぺ ント- 4 -ェナール (3_[(tert - ButyldimethysiIyl)oxy]- 2， 2-propanopent-4-enal 、 化合物 R 1)
化合物 Q l (238 mg, 0.93腿 ol)と粉末状 4 A MS (50 mg)と醒 0 (273 mg, 2.5 eQ)との CH2C12 (7 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°C アルゴン雰囲気下で
、 TPAP (33 ig, 0.1 eq) で処理した。 反応混合物を室温 2時間 15分間撹拌し
、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 9) で精製して、 アルデヒドである化合物 R 1 (201 mg) を無色の油状物として得 た （収率 85%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した。
λΗ MR (600 MHz, CDC13) δ 0.04 (3 Η, s) , 0.08 (3 Η, s) , 0.89 (9 Η, s) , 1.82 (2 Η, m) , 1.95 (1 Η, m) , 2.03 (1 Η, m) , 2.20 (2 Η , m) , 4.33 (1 Η, d, J = 6.9 Hz) , 5.18 (1 Η, dt , J = 10.3, 1.4 Hz) , 5.25 (1 Η, dt, J = 17.3, 1.4 Hz) , 5.80 (1 H, ddd, J = 17. 3, 10.3, 6.9 Hz) , 9.72 (1 H, s) ; 13C NMR (150 MHz, CDC13) -5.0 (q) , -4.1 (q) , 14.9 (t) , 18.1 (s) , 23.2 (t) , 24.7 (t) , 25.7 ( q) , 56.5 (s) , 76.9 (d) , 116.8 (t) , 136.7 (d) , 203.7 (d)； FTIR (neat) 2955, 2932, 2895, 2858, 2712, 1720, 1471, 1255, 1080, 1026, 989, 929, 837, 777 cm"1; MS 239 [M-Me]+ HRMS calcd. fo r [Ci3H2302Si] 239.1479, found 239.1468.
(実施例 32) (4^, 6^)-6-[(tert-ブチルジメチルシリリレ）ォキシ] - 5， 5- プロパノォク卜 - 7-ェン- 1-イン- 4 -オール ((4AS1, - 6 - [(tert- Butyldimethys ilyl)oxy]-5, 5-propanooct-7-en- 1 -yn-4-οΚ 化合物 S a 1 ) と , 6 - [( tert-ブチルジメチルシリル）ォキシ ]_5, 5-プロパノォクト -7-ェン -1-イン - 4- オール ( iRS, 6 — 6- [(tert- ButyldimethysilyDoxy]- 5， 5-propanooct-7-en- l-yn-4-οΚ 化合物 Sbl)
化合物 R l (201 mg, 0.79 匪 ol)の乾燥ェ一テル（4 mL)中溶液を撹拌しつつ 、 - 78ででアルゴン雰囲気下で、 プロパギルマグネシウムプロミド（エーテル中 2M, 1.2 mL, 3 eq)を加えた。 反応混合物を 20分間撹拌し、 飽和 NH4C1水溶液を 加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2C12: n-へキサン = 1: 2) で精製 し、 化合物 Sal (78 mg, the less polar isomer) と化合物 Sb 1 (144 mg, th e more polar isomer)を無色の油状物として得た （収率 96%) 。
化合物 Sal： XH NMR (600 MHz, CDC13) δ.0.04 (3 Η, s), 0.10 (3 Η, s), 0.91 (9 Η, s), 1.76-1.94 (4 Η, m) , 2.00-2.10 (2 Η, m) , 2. 03 (1 Η, t, J = 2.8 Hz), 2.37 (1 Η, ddd, J = 16.8, 9.6, 2.8 Hz ), 2.60 (1 H, dt, J = 16.8, 2.8 Hz) , 2.65 (1 H, d, J = 4.7 Hz) , 3.79 (1 H, ddd, J = 8.0, 4.4, 3.3 Hz) , 4.26 (1 H, dt, J = 6. 9, 1.4 Hz), 5.17 (1 H, dt , J = 10.4, 1.4 Hz), 5.24 (1 H, dt , J = 17.3, 1.4 Hz), 5.90 (1 H, dt , J = 17.3, 10.4, 6.9 Hz); 13C N MR (150 MHz, CDCI3) δ -5.0 (q) , -3.9 (q) , 14.8 (t), 18.1 (s) , 23.6 (t) , 24.3 (t) , 24.4 (t) , 25.9 (q) , 49.0 (s) , 70.0 (s) , 7 3.2 (d) , 79.1 (d) , 82.6 (d) , 116.3 (t) , 137.6 (d)； FTIR (neat ) 3412, 3312, 2955, 2891, 2858, 2130, 1471, 1421, 1361, 1253, 1074, 1043, 925, 835, 775 cm"1; MS 237 [M-^u]"", 219 [M-^u-Hz 0] + ; HRMS calcd. for [C13H2102Si] 237.1310, found 237.1326.
化合物 Sbl : ^ NMR (600 MHz, CDC13) δ.0.07 (3 H, s), 0.12 (3 H , s), 0.89 (9 H, s), 1.74-1.90 (5 H, m) , 2.04 (1 H, t, J = 2.8 Hz) , 2.12-2.17 (1 H, m) , 2.51 (1 H, ddd, J = 16.5, 8.3, 2.8 H z) , 2.55 (1 H, dddd, J = 16.5, 4.4, 2.8, 0.8 Hz) , 3.98 (1 H, d dd, J = 8.3, 4.4, 1.9 Hz), 4.11 (1 H, s), 4.31 (1 H, d, J = 6. 6 Hz) , 5.24 (1 H, dt , J = 10.7, 1.7 Hz) , 5.27 (1 H, dt, J = 17 .3, 1.1 Hz) , 5.92 (1 H, dt , J = 17.3, 10.7, 6.6 Hz ) ; 13C NMR (1 50 MHz, CDCI3) δ -5.1 (q) , - 4.0 (q) , 14.8 (t), 18.0 (s) , 22.8 (t) , 24.5 (t) , 25.4 (t) , 25.8 (q) , 47.4 (s), 69.4 (s) , 72.9 ( d), 82.5 (d) , 82.6 (d) , 117.4 (t) , 136.0 (d)； FTIR (neat) 347 8, 3314, 2955, 2932, 2885, 2858, 2121, 1471, 1419, 1361, 1255 , 1043, 1005, 925, 837, 777 cm"1; MS 237 [M-^u]4, 219 〖Μ- τα-Η 20] + ; HRMS calcd. for [C13H2102Si] 237.1310, found 237.1307.
(実施例 33) (3?& 5 )-3, 5 - Bis[(tert-ブチルジメチルシリル）ォキシ ]_4,4 -プロパノォクト- 1-ェン- 7-イン ((3^, 5^)-3, 5-Bis [(tert-butyldiiet hysilyOoxy] -4, 4-propanooc t-l-en-7-yne 化合物 Ta 1 ) 化合物 Sal (95 mg, 0.32 mmol)と 2， 6-ルチジン（60 fil, 2 eq)との 乾燥 CH2C12 (6 mL) 中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下で、 TBSOTf ( 110 ill, 1.2 eq) を加えた。 得られた混合物を 2時間撹拌し、 酢酸ェチルで希 釈し、 水と食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を除去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル： n-へキサン = 1: 10) で精製し、 化合物 Tal (124 mg) を無色の油 状物として得た （収率 95%) 。
XH MR (600 MHz, CDC13) δ.0.03 (3 H, s), 0.07 (3 Η, s) , 0.08 (3 Η, s), 0.15 (3 Η, S) , 0.90 (9 Η, S) , 0.94 (9 Η, s), 1.64-1.87 (4 Η, m) , 1.92 (1 Η, t, J = 2.8 Hz), 2.03 (1 Η, dt, J = 11.8,
9.4 Hz) , 2.08 (1 H, dt, J = 11.6, 8.5 Hz) , 2.30 (1 H, ddd, J = 17.3, 6.3, 2.7 Hz) , 2.53 (1 H, ddd, J = 17.3, 4.1, 2.7 Hz) , 3
.84 (1 H, dd, J = 6.3, 4.1 Hz) , 4.25 (1 H, d, J = 7.2 Hz) , 5.1
4 (1 H, ddd, J = 10.4, 1.9, 1.1 Hz) , 5.21 (1 H, ddd, J = 17.0, 1.9, 1.1 Hz) , 5.94 (1 H, ddd, J = 17.0, 10.4, 6.9 Hz); 13C NMR (150 MHz, CDCI3) δ -4.6 (q) , -3.7 (q) , -3.6 (q) , 14.9 (t) , 18
.2 (s) , 18.3 (s) , 23.2 (t) , 23.6 (t) , 25.9 (q) , 26.0 (q) , 50.
7 (s) , 69.7 (s), 73.2 (d) , 76.4 (d) , 83.6 (d) , 115.8 (t) , 138
.4 (d)； FTIR (neat) 3314, 2955, 2932, 2889, 2858, 2121, 1471, 1361, 1255, 1061, 924, 837, 775 cm"1; MS 408 [M] + , 393 [M-Me] +
, 369 [M-tBur,' HRMS calcd. for [C23H4402Si2] 408.2880, found. 40
8.2872.
(3W，5A5)- 3,5- Bis[(tert-ブチルジメチルシリル）ォキシ ]- 4， 4-プロパノ ォクト- 1-ェン- 7-イン ( (3^,5^) -3, 5-Bis[(tert-butyldimethysilyl)oxy]-4 ， -pr opanooc t-l-en-7-yne> 化合物 1 )
同様に， 化合物 Tblは化合物 Sblより合成した。
¾ MR (600 MHz, CDC13) δ.0.03 (3 H, s) , 0.08 (6 H, s) , 0.15 ( 3 H, s), 0.915 (9 H, s), 0.918 (9 H, s), 1.68-1.91 (4 H, m) , 1 .94 (1 H, t, J = 2.8 Hz), 2.00-2.10 (2 H, m) , 2.32 (1 H, ddd. J = 17.6, 6,3, 2.8 Hz), 2.44 (1 H, ddd, J = 17.6, 3.9, 2.8 Hz) , 2.79 (1 H, dd, J = 6.3, 3.9 Hz), 4.16 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 5.06 (1 H, ddd, J = 10.2, 1.9, 0.8 Hz) , 5.12 (1 H, ddd, J = 17 .3, 1.9, 1.1 Hz) , 5.88 (1 H, ddd, J = 17.3, 10.2, 8.0 Hz )； 13C 匪 R (150 MHz, CDC13) δ -4.9 (q) , -4.6 (q) , -3.9 (q) , -3.8 (q) , 15.0 (t) , 18.2 (s) , 18.3 (s) , 24.0 (t) , 24.7 (t) , 25.7 (t) , 2 5.9 (q) , 26.0 (q) , 51.0 (s), 69.7 (s), 75.8 (d) , 77.8 (d) , 83 .7 (d) , 115.6 (t) , 138.9 (d)； FTIR (neat) 3314, 2955, 2932, 2 889, 2858, 2121, 1471, 1361, 1255, 1064, 925, 835, 775 cm"1; M S 408 [M] + , 393 [M-Me] + , 369 [M-^u]""; HRMS calcd. for [C23H4402 Si2] 408.2880, found 408.2880.
(実施例 34) (5Z, 7E)-(1& 3 - 2， 2-プロパノ -9， 10-セコ- 5, 7, 10(19) -コ レスタトリエン- 1， 3， 25-トリオール ((5Z, m-(lS, ZR)-2, 2-Propano-9, 10- sec 0-5, 7, 10(19)-cholestatriene-l, 3, 25-trioU 化合物 Ual) と（5Z， 7E)-(li?， 3 S)-2, 2 -プロパノ- 9, 10-セコ- 5, 7, 10(19) -コレス夕トリエン- 1, 3, 25-トリオ一 ル ((5Z, 7E) -（ 3 - 2， 2-Propano-9, 10-seco - 5， 7, 10 (19)-cholestatriene-l, 3, 25-trioK 化合物 Ub 1 )
化合物 Tal (30 mg, 73 mol)と（E)- de-A,B- 8- (ブロモメチレン）コレス夕 ン -25-オール （化合物 K) (29 mg, 81 niol)とトリエチルァミン（1.5 mL) t のトルエン（4.5 mL)中の混合物に、 室温でアルゴン雰囲気下で、 （Ph3P)4Pd (43 mg, 37 ii ol) を加えた後、 室温で 10分間撹拌した。 加熱下で 45分間還流後 、 反応混合物をエーテルで希釈し、 全体をシリカゲルパッド (メルクシリカゲ ル 60) でろ過し、 次いで溶媒を留去した。 得られた粗混合物をシリカゲル分 取用薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 3)で精製し、 表 題化合物の保護体を含む粗生成物 （24 mg)を得た。
得られた粗生成物（24 mg) の THF (3 mL)中溶液を撹拌しつつ、 0°Cでァルゴ ン雰囲気下で、 TBAF (THF中 1.0 M， 350 βΐ, 350 mol)を加えた。 反応混合 物を室温で 20時間撹拌し、 食塩水を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合物 をシリカゲル分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 2: 3 ) で精製し、 化合物 Ual，Ubl (12 mg， 2工程から 36 ) を白色固体として得 た。 この白色固体を逆相リサイクル HPLC (YMC-Pack ODS column, 20 x 150 m m, 9.9 mL / min, ァセトニトリル： 水 = 90: 10) により更に分離精製し、 生 物学的活性評価を行った。
化合物 Ual： Ή NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.55 (3 H, s), 0.94 (3Η, d, / = 6 .6 Hz), 1.22 (6 H, s), 1.99 (2 H, m), 2.17 (2 H, m), 2.39 (1 H, dd, / =
14.3, 3.0 Hz), 2.40 (1 H, s)， 2.54 (1 H, d, / = 14.0 Hz), 2.84 (1 H, dd, / = 12.9, 4.9 Hz) , 2.96 (1 H, d, / = 7.4 Hz) , 3.49 (1 H, s)， 3.97 (1 H, m), 4.23 (1 H, d, / = 3.6 Hz), 5.06 (1 H, d， / = 2.2 Hz), 5.29 (1 H, d, / = 1.9 Hz), 6.08 (1 H, d, / = 11.3 Hz), 6.46 (1 H, d, / = 11.3 Hz)； 13 C NMR (150 MHz, CDC13) δ 11,9， 14.5, 18.5, 20.8, 22.4, 23.7, 26.7, 27.6, 28.1, 29.1, 29.2, 29.3, 36.1, 36.4, 40.4, 40.6, 44.4, 45.9, 46.1, 56.3, 56.5, 71.1， 75.9， 81.9， 115.8， 116.9, 125.9, 131.1, 143.0, 144.8; MS 45 6 [M]+, 438 [M - H20]+， 420 [M-2H20]+, 410 [M— H20— C2H4] +, 402 [M-3H20]+, 392 [ M-2H20-C2H4] + ; HRMS calcd. for [C30H48O3] 456.3604, found 456.3605.
化合物 Ubl： ¾ NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.53 (3 H, s)， 0.93 (3H, d， / = 6 .6 Hz), 1.21 (6 H, s), 1.99 (2 H, m), 2.17 (2 H, m), 2.35 (1 H, d， / = 4 .7 Hz) , 2.38 (1 H, dd, / = 14.0, 3.6 Hz)， 2.53 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 2. 84 (1 H, dd, い 13.6, 4.1 Hz), 3.02 (1 H, d, / = 7.4 Hz), 3.49 (1 H, d, 2.8 Hz), 3.94 (1 H, m)， 4.21 (1 H, d, / = 4.4 Hz) , 5.01 (1 H, d， J = 2.2 Hz), 5.27 (1 H, d, / = 1.9 Hz), 6.02 (1 H， d， / = 11.3 Hz), 6.45 ( 1 H, d, J = 11.0 Hz)； 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 12.1, 14.6, 18.8, 20.8, 22.2, 23.4, 26.5, 27.7, 28.0, 29.0, 29.2, 29.4, 36.1， 36.4, 40.5, 40.6,
44.4, 45.9, 46.2, 56.3, 56.5, 71.1, 75.9, 81.8， 115.6, 116.9, 125.9, 130 .9, 142.9, 144.7; MS 456 [M]+, 438 [M-¾0]+, 420 [M-2H20]+, 410 [M-¾0- C2 ]+, 402 [ -3H20]+, 392 [M-2¾0-C2H4] + ; HRMS calcd. for [C30H4803] 456.3604, f ound 456.3590.
(5Z, W-(\R, 3 - 2， 2 -プロパノ- 9, 10-セコ _5， 7, 10(19) -コレス夕トリエ ン- 1， 3, 25-トリオール ((5Z, 7E)- ( 3 - 2， 2-Propano-9, 10-seco-5, 7, 10(19 )-cholestatriene-l,3,25-trioK 化合物 Ucl) と（5Z， 7E)-(1& 3 - 2， 2 -プロ パノ -9， 10-セコ— 5,7, 10 (19) -コレス夕トリェン— 1,3, 25-トリオール ((5Z,7E)- (IS, 3 - 2， 2— Propano - 9， 10- seco- 5, 7， 10 (19)-cholestatr iene-1, 3， 25-trioK 化合物 Udl)
同様に， 化合物 Uc 1， Ud 1は化合物 Tb 1より合成した。
化合物 Ucl: lR NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.53 (3 H, s), 0.93 (3H, ά, U = 6.3 Hz), 1.21 (6 H, s), 2.19 (1 H, d, / = 13.5, 7.7 Hz), 2.49 (1 H, dd, / = 13.8, 3.6 Hz), 2.81 (1 H, dd, / = 12.7, 4.4 Hz), 3.49 (1 H, s), 4.00 (1 H, m), 4.20 (1 H, d, / = 3.3 Hz), 5.03 (1 H， d， / = 0.6 Hz), 5.34 (1 H, d, / = 1.4 Hz), 6.01 (1 H, d, / = 11.3 Hz), 6.35 (1 H, d, / = 11.3 H z)； 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 11.9, 14.5, 18.8, 20.8, 22.3, 23.6, 23.7, 24.4, 27.6, 29.1, 29.2, 29.4, 36.1, 36.4, 40.46, 40.49, 44.4, 45.9, 49.0 , 56.3, 56.5, 71.1, 72.6, 76.3, 113.1, 116.9, 124.4, 133.2, 142.9, 145.4 ； MS 456 [M]+, 438 [M-H20]+, 420 [M-2H20]+, 410 [M - 0- C2H4] +, 402 [M-3H20] + , 392 [M- 2H20- C2H4] + ; HRMS calcd. for [C30H4803] 456.3604, found 456.3602. 化合物 Udl: lH NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.53 (3 H， s), 0.93 (3H, d， / = 6. 3 Hz), 1.21 (6 H, s)， 2.19 (1 H， d, / = 13.5, 7.7 Hz), 2.49 (1 H, dd, J = 13.8, 3.6 Hz), 2.81 (1 H， dd, / - 12.7, 4.4 Hz), 3.49 (1 H, s)， 4.00 ( 1 H, m), 4.20 (1 H, d, / = 3.3 Hz) , 5.03 (1 H, d, / - 0.6 Hz)， 5.34 (1 H , d, / - 1.4 Hz), 6.01 (1 H， d， / = 11.3 Hz), 6.35 (1 H, d, / = 11.3 Hz) ； 13C NMR (150 MHz, CDC13) δ 11.9, 14.5, 18.8， 20.8, 22.3, 23.6, 23.9, 27 .6, 29.0, 29.2, 29.4, 36.1, 36.4, 40.5, 40.6, 44.4, 45.9, 48.9， 56.3, 56 .5, 71.1, 72.0, 113.8， 116.9, 124.4, 133.1, 143.0, 145.1; MS 456 [M]+, 4 38 [M-H20]+, 420 [M-2H20]+, 410 [M - 0 - C2H4] +， 402 [ -3H20]+, 392 [M - 2H20 - C2H 4]+; HRMS calcd. for [C30H4803] 456.3604, found 456.3602.
(実施例 35) 1，卜ビス （ヒドロキシメチル） シクロペンタン （l,l_Bis(h ydroxymethyl)cyclopentane、 化合物 2)
LiAlH4 (2.21 g, 2.5 eq)の THF (40 mL)中の懸濁液に、 ジェチル 1, 1— シクロペンタンカルポキシレート（5.00 g， 23.3 匪 ol)の THF (40 mL)中溶液 を、 0°Cで滴下した。 滴下後， 反応混合物を 0 °Cで 2時間 30分， 室温にて 2 時間撹拌した。 0°Cにて反応混合物に水を， 次いで， 2 N HC1水溶液を加えた。 反応混合物をセライト濾過後， 水層をエーテルで抽出した. 有機層を食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を減圧下で除いた。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 3: 1)により精製し、 化合物 2 (2.55 g)を無色結晶として得た （収率 84%) 。 酢 酸ェチル -n-へキサンで再結晶し針状結晶を得た.
Mp 94.0 - 94.5 。C (recryst. from ethyl acetate - /7-hexane)； ¾ NMR (600 MHz, CDC13) 51. 1-1. 5 (4 H, m), 1.59-1.63 (4 H, m), 2.65 (2 H, br.s), 3.59 (2 H, s), 3.59 (2 H, s)； l3C NMR (150 MHz, CDC13) δ 25.2, 31.8, 48.4 , 70.6; IR (neat) 3304, 2948, 2865, 1456, 1105, 1036 cm—1; MS m/z 112 (M - H20) + ; HRMS calcd for C7H120 112.0888, found 112.0895; Anal, calcd for C7H1402: C, 64.58; H, 10.84; found: C, 64.71; H, 10.98.
(実施例 36) 3- [(4 -メトキシベンジリレ）ォキシ ] -2， 2-ブタノプロパン- 1 - オール (3-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2, 2-butanopropan-l-oK 化合物 M2)
NaH (307 mg， ミネラル油中 60%， 7.68 匪01)の1)¾^ (10 mL)中の懸濁液を撹 拌しつつ、 ジオール体である化合物 L 2 (1,卜ビス (ヒドロキシメチル) シク 口ペンタン） （1.00 g, 7.68 mmol)の DMF (10 mL)中溶液を、 0°Cで加えた。 反応混合物を 0 °Cで 1 0分間撹拌し、 次いで室温で 50分間撹拌した。 反応混 合物に、 PMBCK1.12 mL, 1.1 eq)を 0 で加えた。 反応混合物を 0 °Cで 30分 間撹拌し、 室温で 75分間撹拌した。 反応混合物に 0°Cで水を加えた後、 全体を 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し 、 ろ過し、 溶媒を減圧下で除いた。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 4)により精製し、 化合物 M2 (1.45 g)を無色の油状物として得た （収率 75%) 。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.34-1.41 (2 H, m), 1.46-1.60 (6 Η, m), 2.83 (1 Η, t, / = 5.9 Hz), 3.39 (2 H, s), 3.51 (2 H, d, / = 5.9 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.45 (2 H, s)， 6.81 (2 H, d, / = 8.5 Hz), 7.24 (2 H, d， / = 8.3 Hz) ； 13C NMR (100 MHz, CDC13) 625.2, 32.3, 47.8, 55.3, 70.5, 73.2, 78.3, 11 3.8, 129.1, 130.1, 159.1; IR (neat) 3422, 2950, 2865, 1613, 1512, 1458, 1302, 1245, 1175, 1090, 1036, 820 cm—1; MS m/z 250 (M) + ; HRMS calcd for C 15H2203250.1569, found 250.1568.
(実施例 37) 3 - [(4-メトキシベンジル）ォキシ ]-2， 2-ブタノプロバナー ル (3-[(4-Methoxybenzyl)oxy]-2, 2-butanopropanaK 化合物 N2)
化合物 M 2 (400 mg, 1.60 mmol)と、 粉末状 4 A MS (36 mg)と、 NMO (562 rag, 2.9 eq.)との CH2C12 (4 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 アルゴン雰囲気下 、 0°Cにて TPAP(55 mg, 0.1 eq.)で処理した。 反応混合物を 0°Cで 45分間撹拌し 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル n -へキサン = 1: 6)で精 製して、 アルデヒドである化合物 N 2 (275 mg) を無色の油状物として得た （ 収率 69%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.47-1.64 (6 H, m), 1.90-1.97 (2 Η, m), 3.50 (2 Η, s), 3.81 (3 Η, s), 4.44 (2 Η, s)， 6.87 (2 Η, d, / = 8.5 Hz), 7.22 (2 H, d, /= 8.5 Hz), 9.59 (1 H, s)； 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 25.6, 30.4, 55.3, 58.6, 73.0, 73.1, 113.7, 129.0， 130.1, 159.1, 204.2; IR (neat) 29 51, 2867, 2359, 2342, 2330, 1727, 1613, 1514, 1248, 1092, 1036, 818 cm—1 ； MS m/z 248 ( ) + ; HRMS calcd for C15H20O3 248.1413, found 248.1410.
(実施例 38) 5- [(4-メトキシベンジル）ォキシ ]- 4，4-ブ夕ノベント- 1-ェ ン- 3—オール （5—[(4-Methoxybenzyl)oxy]_4，4—butanopent—l—en—3-ol、 化合物 〇2)
化合物 N2 (3.20 g, 12.8龍 ol)の乾燥トルエン（35 mL) 中の溶液を撹拌し つつ、 アルゴン雰囲気下で- 78°Cで、 ピエルマグネシウムプロミド（THF中 1.0 M ， 14 mL, 1.1 eq)を滴下した。 反応混合物を 65分間撹拌し、 飽和 M4C1 水溶液 を加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗成生 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 12 ) で精製し、 化合物 02 (3.20 g) を無色の油状物として得た （収率 90%) 。
¾ N R (400 MHz, CDC13) δ 1.20-1. 6 (1 H, m), 1.46-1.66 (6 Η, m), 1.71-1. 77 (1 Η, m) , 3.25 (1 Η, d, / = 8.8 Hz) , 3.47 (1 Η， d, / = 8.8 Hz)， 3.60 (1 H, br. d， / = 3.5 Hz) , 3.81 (3 H, s), 3.94 (1 H, t, / = 6.3 Hz)， 4.41 (2 H, s)， 5.17 (1 H, dt, J = 10.5, 1.7 Hz), 5.31 (1 H, dt, J = 17.1, 1.7 Hz), 5.91 (1 H, ddd, /= 16.7, 10.7, 6.0 Hz), 6.88 (2 H, d, / = 8.5 Hz) ， 7.23 (2 H, d， / = 8.3 Hz)； 13C NMR (100 MHz, CDC13) 625.4, 25.5, 31.7, 33.2, 50.1, 55.3, 73.3, 76.5, 80.0, 113.8, 115.8, 129.2, 130.0, 138.3, 159.2; IR (neat) 3501, 2951, 2869, 1613, 1514, 1456, 1248, 1175, 1084, 1 034, 995, 924, 820 cm—1; MS m/z 276 (M)+， 258 (M - 。） + ; HRMS calcd for C 17H2403276.1725, found 276.1726.
(実施例 39) 3 - [(tert-プチルジメチルシリル）ォキシ ]_5-[(4-メトキシ ベンジル）ォキシ ]-4， 4-ブ夕ノペント- 1-ェン (3- [ (ter ί-Butyldimethys i lyl) ox y] -5- [ (4-me thoxybenzy 1) oxy] -4, 4-bu t anopent-l-ene ィ匕合物 P 2 )
化合物 02 (192 mg, 0.70腿 ol)と 2， 6-ルチジン（0.13 mL, 2 eq)との 乾 燥 CH2C12(2 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下で、 TBS0Tf(0 .24 mL, 1.2 eq)を加えた。 得られた混合物を 30分間撹拌し、 酢酸ェチルで希 釈し、 水、 次いで食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を除去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 25) により精製し、 化合物 P 2 (241 mg)を 無色の油状物として得た （収率 89%) 。
1H N R (400 MHz, CDC13) δ -0.01 (3 H, s) , 0.03 (3 Η, s) , 0.88 (9 Η, s) , 1.23-1.67 (8 Η, m) , 3.18 (1 Η, d, J = 8.8 Hz) , 3.27 (1 Η, d, J = 8.8 Hz) , 3.81 (3 H, s) , 4.17 (1 H, d, J = 7.6 Hz) , 4.35 (1 H, d, J = 11.7 Hz) , 4.43 (1 H, d, J = 11.7 Hz) , 5.07 (1 H, d, J = 10.3 Hz) , 5.12 (1 H, d, J = 17.3 Hz) , 5.79 (1 H, ddd, J = 17.6, 10.1, 7.5 Hz) , 6.87 (2 H, d, J = 8.5 Hz) r 7.25 (2 H, d, J = 9.5 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ -4.9, -3.7, 18.1, 26.0, 26.2, 26.2, 31.1, 31.2, 51.3, 55.3, 72.8, 74.9, 113.6, 115.8, 128.9, 131.0, 139。4, 158.8; IR (neat) 2955, 2857, 1615, 1514, 1462, 1250, 1080, 1040, 835, 775 cm"1; MS m/z 390 (M) + , 333 ( - ^u)*; HR S calcd for C23H3803Si 390.2591, found 390.2605.
(実施例 40) 3- [(tert-プチルジメチルシリル）ォキシ ]-2, 2-ブタノペン ト- 4-ェン -1-オール （3- [(3- [(tert- Butyldimethysilyl)oxy]- 2， 2-butanopent- 4-en-l-oU 化合物 Q2)
化合物 P 2 (3.70 g, 9.48 mmol)を CH2C12 (50 mL)と水（5 mL)との混合物に溶 解した。 得られた溶液を撹拌しつつ、 0°Cで、 DDQ (3.22 g, 1.5 eq)で処理し た。 35分間室温で撹拌後、 反応混合物をエーテル （400 mL)で希釈した。 有機 層を飽和 NaHC03溶液と食塩水とで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し 、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル： n-へキサン = 1: 10) で精製し、 化合物 Q2 (2.50 g) を無色の油 状物として得た （収率 97%) 。
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.03 (3 Η, s) , 0.09 (3 Η, S) , 0.90 (9 Η, s) , 1.06-1.13 (1 Η, m) , 1.30-1.37 (1 Η, m) , 1.49-1.66 (5 Η, m) , 1.88-1.94 (1 Η, m) , 3.25-3.36 (2 Η, m) , 3.72 (1 Η, d, J = 10.5 Hz) , 4.01 (1 H, d, J = 6.8 Hz) , 5.19 (1 H, d, J = 10.3 Hz) , 5.22 (1 H, d, J = 17.1 Hz) , 5.93 (1 H, ddd, J = 17.3, 10.4, 7.0 Hz) ; 13C R (100 MHz, CDC13) δ -5.0, -3.9, 18.1, 25.0, 25.0, 25.9, 32.0, 33.1, 51.2, 67.6, 83.0, 116.5, 138.2; IR (neat) 3449, 2955, 2859, 1472, 1254, 1057, 837, 775 cm"1; MS m/z 213 (M - ^u)"1"; HRMS calcd for CuH2102Si 213.1311, found 213.1313.
(実施例 41 ) 3-[(ter卜ブチルジメチルシリル）ォキシ ] -2， 2-ブタノペン トー 4ーェナ——レ (3— [(tert—Butyldimethysi lyl) oxy]-2, 2-butanopent-4-enaK 化合物 R2)
化合物 Q2 (2.17 g, 8.03 mmol)と粉末状 4 A MS (1.60 g)と醒 0 (1.84 g, 1.9 eq)との CH2C12 (30 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°C アルゴン雰囲気下 で、 TPAP (291 mg, 0.1 eq) で処理した。 反応混合物を 0°Cで 15分間撹拌し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 9) で精 製して、 アルデヒドである化合物 R 2 (1.99 g) を無色の油状物として得た （ 収率 92%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.01 (3 H, s) , 0.06 (3 H, s) , 0.87 (9 H, s) , 1.44-1.63 (6 H, m) , 1.88-1.96 (2 H, m) , 4.22 (1 H, d, J = 7.3 Hz) , 5.16 (1 H, ddd, J = 10.3, 1.6, 1.0 Hz) , 5.20 (1 H, ddd, J = 17.3, 1.6, 1.1 Hz) , 5.79 (1 H, ddd, J = 17.3, 10.3, 7.3 Hz) , 9.66 (1 H, s) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ -5.0, -3.8, 18.2, 25.5, 25.8, 28.7, 30.5, 63.0, 78.2, 117.0, 137.6, 205.0; IR (neat) 2957, 2859, 1725, 1472, 1256, 1080, 839, 777 cm"1; MS m/z 211 ( - τα) + '· HRMS calcd for CnHi902Si 211.1154, found 211.1132.
(実施例 42) ( ^, 6 - 6- [ ( t e r t -プチルジメチルシリル）ォキシ ] -5， 5- ブタノォクト -7-ェン- 1-イン- 4-オール ((4^5 6-[(tert- Butyldimethysil yl)oxy]-5, 5-butanooct-7-en- 1 -yn-4-οΚ 化合物 Sa2) t (iRS, 6 6-[(ter t -ブチルジメチルシリル）ォキシ] -5, 5-ブ夕ノォクト- 7 -ェン -1-ィン- 4-オール ( (US, -6 - [(tert-Butyldimethys ilyl) oxy] -5, 5-butanooc t-7-en- 1 -yn-4- ol、 化合物 Sb2)
化合物 R 2 (949 mg, 3.53 龍 ol)の乾燥ェ一テル（20 mL)中溶液を撹拌しつ つ、 -78 でアルゴン棼囲気下で、 プロパギルマグネシウムブロミド（エーテル 中 2M， 5.3 mL, 3 eq)を加えた。 反応混合物を 10分間撹拌し、 飽和 NH4C1水溶液 を加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2C12: n-へキサン = 1: 2) で精 製し、 化合物 Sa2, Sb 2 (936 mg)を無色の油状物として得た （収率 86%) 。 ィ匕合物 Sa2 : ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.02 (3 H, s), 0.07 (3 H, s) , 0.90 (9 H, s), 1.47-1.66 (8 H, m) , 2.03 (1 H, t, J = 2.7 Hz) , 2.31 (1 H, ddd, J = 16.6, 10.0, 2.7 Hz) , 2.54 (1 H, dt, J = 16.8, 2.7 Hz) , 2.71 (1 H, br.d, J = 3.7 Hz), 3.79 (1 H, dt, J = 9.9, 3.4 Hz) , 4.07 (1 H, d, J = 7.5 Hz) , 5.17 (1 H, d, J = 10.1 Hz) , 5.19 (1 H, d, J = 17.4 Hz) , 5.85 (1 H, ddd, J = 17. 4, 10.1, 7.5 Hz)； 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ -4.8, -3.6, 18.2, 24.0, 26.0, 26.4, 26.7, 30.1, 30.9, 54.1, 69.9, 74.8, 80.1, 1 16.9, 138.6; IR (neat) 2955, 2859, 2116, 1460, 1254, 1074, 83 7, 775 cm"1; MS m/z 308 (M) + , 290 (M-H20) + , 251 (M - ^u)*; HRMS calcd for C18H3202Si 308.2172, found 308.2180.
化合物 Sb 2： ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.04 (3 H, s) , 0.10 (3
H, s), 0.90 (9 H, s), 1.34-1.78 (8 H, m) , 2.03 (1 H, t, J = 2.6 Hz), 2.31 (2 H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 3.98 (1 H, d, J =
7.3 Hz), 4.02 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 4.42 (1 H, s) , 5.24 (1 H, d, J = 16.6 Hz) , 5.24 (1 H, d, J = 11.0 Hz) , 5.92-6.01
(1 H, m)； 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ-5.1, -3-8, 23,0, 25.9,
26.3, 26.4, 29.6, 32.3, 53.2, 69.2, 74.6, 82.7, 82.8, 117.8, 137.0; IR (neat) 2955, 2859, 2118, 1460, 1254, 1057, 926, 837, 777 cm"1; MS m/z 308 (M) + , 290 (M-H20) + , 251 (M - + ;
HRMS calcd for Ci8H3202Si 308.2172, found 308.2169. (実施例 43) (3 , 5Λ?)- 3,5-Bis[(tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ]-4，4-ブ夕ノォク卜- 1-ェン -7-イン ((3^, 5^)-3, 5-Bis [(tert-butyldimethy silyl) oxy」-4， 4-bu t anooc t-1 -en-7-yne, ィ匕合物 Ta 2 )
化合物 Sa2 (530 mg, 1.72 腿 ol)と 2, 6-ルチジン（0.32 mL, 2 eq)との 乾 燥 CH2C12 (10 iL) 中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下で、 TBS0T f (0.59 mL, 1.2 eq) を加えた。 得られた混合物を 40分間撹拌したのち、 2,6- ルチジン（0.08 mL, 0.5 eq)と TBSOTf (0.25 mL, 0.5 eq)を追加した. 得られ た混合物を 10分間撹拌し、 酢酸ェチルで希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を除去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 100) で精製し、 化合物 Ta2 (723 mg) を無色の油状物として得た （収率 100%) 。 λΚ 腿 R (400 MHz, CDC13) δ 0.00 (3 H, s) , 0.05 (3 H, s) , 0.09 (3 H, s) , 0.17 (3 H, s) , 0.89 (9 H, s) , 0.91 (9 H, s) , 1.46-1.65 (8 H, m) , 1.96 (1 H, t, J = 2.7 Hz) , 2.28 (1 H, ddd, J = 17.5, 6.0, 2.6 Hz) , 2.65 (1 H, dt, J = 17.5, 3.1 Hz) , 3.89 (1 H, dd, J = 5.9, 3.7 Hz) , 4.13 (1 H, d, J = 7.3 Hz) , 5.13 (1 H, d, J = 9.3 Hz) , 5.16 (1 H, d, J = 17.1 Hz) , 5.83 (1 H, ddd, J = 17.5, 10.3, 7.2 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ -4.7, -4.5, -3.5, -3.4, 18.3, 18.4, 24.4, 26.0, 26.2, 26.7, 26.8, 29.0, 31.8, 56.0, 70.0, 75.7, 78.1, 84.1, 116.3, 138.9; IR (neat) 3316, 2955, 2932, 2859, 2120, 1638, 1472, 1360, 1254, 1074, 835, 775 cm-1; MS m/z 422 (M) + , 365 (M - ^u)*; HRMS calcd. for C24H4602Si2 422.3036, found 422.3036. (MS, ^RS) -3, 5-Bis [(tert-ブチルジメチルシリル）才キシ] -4， 4-ブタノォ クト- 1_ェン- 7-イン ((3^,5^)-3, 5-Bis [(tert-butyldimethysilyl)oxy]-4, 4-butanooct-l- en_7- yne、 化合物 Tb 2 )
同様に， 化合物 Tb2は化合物 Sb2より合成した。
MR (400 MHz, CDC13) δ 0.00 (3 H, s), 0.04 (3 Η, s) , 0.08 (3 Η, S) , 0.15 (3 Η, S) , 0.89 (9 Η, s) , 0.90 (9 Η, s) , 1.35-1.42 (1 Η, m) , 1.49-1.64 (6 Η, m) , 1.69-1.76 (1 Η, m) , 1.98 (1 Η, t, J = 2.7 Ηζ) , 2.33 (1 Η, ddd, J = 17.7, 6.2, 2.7 Hz), 2.63 ( 1 Η, dt, J = 17.6, 3.3 Hz) , 3.78 (1 H, dd, J = 6.2, 3.8 Hz) , 4 .05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 11.0 Hz) , 5.08 (1 H, d, J = 16.6 Hz) , 5.93 (1 H, ddd, J = 16.8, 10.7, 8.4 Hz) ; 13 C NMR (100 MHz, CDC13) δ -4.7, -4.5, -3.6, -3.5, 18.3, 18.4, 2 5.1, 26.0, 26.2, 26.4, 26.4, 31.6, 32.3, 56.1, 69.9, 77.5, 79 .3, 84.3, 115.7, 139.9; IR (neat) 3314, 2957, 2932, 2959, 212 0, 1638, 1472, 1360, 1254, 1067, 835, 775 cm"1; MS m/z 422 (M) + , 365 (M一 ^u)*; HRMS calcd for C24H4602Si2 422.3036, found 42 2.3025.
(実施例 44) (5Z, 7E)-(1& U)-2, 2 -ブタノ- 9， 10-セコ- 5， 7, 10 (19) -コレ ス夕トリェン- 1， 3， 25 -トリオール ((5Z, m-(lS, 2>R)-2, 2-Buiano-9, 10-seco-5 ， 7, 10(19) - cholestatriene-1, 3, 25-trioK 化合物 Ua2) と (5Z, 7E)- ( 3^)- 2, 2-ブタノ- 9， 10-セコ -5， 7, 10(19)-コレス夕トリエン- 1， 3, 25-トリオール ((5 Z, 7E) -（ 3 - 2， 2-Butano- 9, 10-seco-5, 7， 10 (19)-cholestatriene-l, 3, 25-tr ioK 化合物 Ub2)
化合物 Ta2 (128 mg， 302 mol)と化合物 K (90 mg， 252 /mol)とトリェチ ルァミン（2 mL)とのトルエン（8 mL)中の混合物に、 室温でアルゴン雰囲気下で 、 (Ph3P)4Pd (144 mg, 126 ^mol) を加えた後、 室温で 10分間撹拌した。 加熱 下で 50分間還流後、 反応混合物をエーテルで希釈し、 全体をシリカゲルパッド (メルクシリカゲル 60) でろ過し、 次いで溶媒を留去した。 得られた粗混合 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1： 10) で精製し、 表題化合物の保護体を含む粗生成物 03 mg)を得た。
得られた粗生成物 03 mg) の THF (6 mL)中溶液を撹拌しつつ、 0°Cでァルゴ ン雰囲気下で、 TBAF (THF中 1.0 M, 0.76 mL, 0.76 mmol)を加えた。 さらに TBA F (THF中 1.0 M, 1.02 mL, 1.02 mmol)を加え， 反応混合物を室温で 23時間撹拌 し、 食塩水を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 7) で精製し、 化合物 Ua2， Ub 2 (60 mg, 2工程から 50%) を白色固体として得た。 この白色固体を逆相リ サイクルお (YMC-Pack ODS column, 20 150 mm, 9.9 mL / min, ァセト 二トリル： 水 = 95: 5) により更に分離精製し、 生物学的活性評価を行った。 化合物 Ua2 : [α] " = -90.6 (c = 0.28, CHC13)； UV (EtOH) 268 nm, 228 nm; ¾ NM (400 MHz, CDC13) δ 0.55 (3 H, s) ,
0.94 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.02-2.02 (27 H, m) , 1.21 (6 H, s), 2.44 (1 H, d, J = 4.4 Hz) , 2.44 (1 H, dd, J = 14.4, 3.2 Hz) , 2.65 (1 H, d, J = 14.4 Hz) , 2.84 (1 H, dd, J = 12.1, 3.8 Hz) , 3.11 (1 H, d, J = 7.8 Hz) , 3.62-3.65 (1 H, m) , 3.87 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.23 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.10 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.47 (1 H, dd, J = 11.4, 1.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 612.0, 18.9, 20.9, 22.4, 23-8, 25.3, 25.6, 27.7, 29-2, 29.3, 29.4, 32.6, 34.6, 36.1, 36.4, 40.5, 42.3, 44.4, 46.0, 51.6, 56.4, 56.5, 71.1, 76.5, 81.8, 115.4, 116.8, 126.0, 131.1, 142.9, 145.7; IR (neat) 3368, 2948, 2870, 2361, 2332, 1699, 1509, 1040, 756 cm"1; MS m/z 470 (M) + , 452 (M - H20) + ; HRMS calcd for C31H50O3 470.3760, found 470.3745.
化合物 Ub2 : [a] 7 = +100.7 (c = 0.52, CHCI3)； UV (EtOH) 268 nm, λπ,1η 228 nm; NMR (600 MHz, CDC13) δ 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.02-2.01 (27 H, ra) , 1.21 (6 H, s), 2.36 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 2.44 (1 H, dd, J = 14.3, 3.6 Hz), 2.64 (1 H, d, J = 14.3), 2.85 (1 H, dd, J = 13.2, 3.3 Hz), 3.17 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.63 (1 H, br . s ) , 3.87 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 5.01 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 5.21 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.04 (1 H, d, J = 11.3 Hz) , 6.47 (1 H, d, J =
11.3 Hz) ; 13C MR (150 MHz, CDC13) δ 12.1, 18.8, 20.8, 22.2, 23.4, 25.3, 25.6, 27.7, 29.0, 29.2, 29.4, 32.3, 34.5, 36.1, 36.4, 40.5, 42.3, 44.4, 45.9, 51.6, 56.3, 56.5, 71.1, 76.4, 81.8, 115.3, 117.0, 126.1, 131.0, 142.9, 145.8; IR (neat) 3320, 2940, 2865, 2363, 1642, 1470, 1036, 905 cm"1; MS m/z 470 (M) + , 452 (M - H20) + ; HRMS calcd for C31H50O3 470.3760, found 470.3764.
(5Z, 7E)-(1 37?) -2, 2 -ブタノ- 9， 10-セコ -5, 7, 10(19) -コレス夕トリエン- 1 ， 3, 25-トリオール ((5Z, 7E)— (1 3 - 2， 2-Butano-9, 10-seco-5, 7, 10(19)-chol estatriene-1,3, 25-trioK 化合物 Uc2) と (5Z, 7E)-(15, 36)-2, 2-ブタノ- 9， 1 0-セコ- 5, 7, 10(19) -コレス夕トリエン -1， 3, 25-トリオ一ル ((5Z, 7E)-( , SS)- 2, -Butano-9, 10-seco-5, 7, 10(19)-cholestatriene-l, 3, 25-trioK 化合物 Ud 2)
同様に， 化合物 Uc2,Ud 2はィ匕合物 Tb2より合成した。
ィ匕合物 Uc2: [α]" = +2.5 (σ = 0.67, CHC13)； UV (EtOH)
Figure imgf000066_0001
268 nm, λπ,1η 229 nm; XH NMR (400 MHz, CDC13) δθ.53 (3 H, s) , 0.93 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.04-2.02 (27 H, m) , 1.21 (6 H, s) , 2.27 (1 H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz) , 2.58 (1 H, dd, J = 13.4, 3.2 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 11.7, 3.7 Hz), 3.84 (1 H, br . s ) , 4.06 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 5.02 (1 H, s) , 5.29 (1 H, s), 6.02 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 11.0 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 12.1, 18.9, 20.9, 22.3, 23.7, 26.6, 27.0, 27.7, 29.1, 29.3, 29.4, 31.2, 31.3, 36.1, 36.4, 40.5, 42.0, 44.4, 45。9, 53.6, 56.4, 56.6, 71.1, 73.3, 77.6, 112.9, 116.9, 124.6, 133.1, 142.9, 146.3; IR ( neat ) 3422, 2946, 2869, 2338, 1651, 1441, 1377, 1067, 911, 733 cm"1; MS m/z 470 (M) + , 452 (M - H20) + ; HR S calcd for C31H50O3 470.3760, found 470.3760.
化合物 Ud2: [a]2 D 8 = +24.4 (c = 0.89, CHC13)； UV (EtOH) 268 nm. in 229 nm; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δθ.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.03-2.01 (27 H, m) , 1.21 (6 H, s),
2.27 (1 H, dd, J = 13.6, 8.2 Hz) , 2.56 (1 H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz) , 2.81 (1 H, dd, J = 11.6, 3.5 Hz) , 3.88 (1 H, dd, J
= 7.8, 3.9 Hz) , 4.02 (1 H, s) , 5.02 (1 H, d, J = 2.0 Hz) ,
5.28 (1 H, s) , 6.02 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.37 (1 H, d, J = 11.2 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 12.1, 18.9, 20.9, 22.4, 23.6, 26.6, 26.9, 27.7, 29.1, 29.3, 29.4, 30.6, 31.6, 36.1, 36.4, 40.5, 42.2, 44.4, 45.9, 53.5, 56.4, 56.5, 71.1, 72.8, 78.2, 113.6, 116.9, 124.6, 133.0, 142.9, 146.0; IR (neat) 3422, 2946, 2870, 2359, 1651, 1472, 1377, 1051, 911, 731 cm" x MS m/z 470 (M) + , 452 (M - H20) + ; HRMS calcd for C3iH50O3 470.3760, found 470.3768.
(実施例 45) 1,トビス (ヒドロキシメチル) シクロへキサン （1,1- Bis 0ι ydroxymethyOcyclo exane, 化合物 L 3)
LiAlH4 (416 mg, 2.5 eq)の THF (10 mL)中の懸濁液に、 ジェチル 1， 1一 シクロへキサンカルポキシレート（1.00 g, 4.38 mmol)の THF (10 mL)中溶液 を、 0°Cで滴下した。 滴下後， 反応混合物を 0 t:で 4時間撹拌した。 0°Cにて 反応混合物に水を， 次いで， 2 N HC1水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を減圧下 で除いた。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 1〜酢酸ェチル：メタノール = 95: 5)により精製し、 化合 物 L 3 (549 mg)を無色結晶として得 （収率 87%) 、 酢酸ェチル -n-へキサンで 再結晶し針状結晶を得た.
Mp 98.5 - 99.5 °し (recryst . from ethyl acetate - n - exane )； 1H R (400 MHz, CDC13) δ 1.33-1.36 (4 H, m) , 1.42 - 1.46 (6 H, m) , 2.42 (2 H, s) , 3.61 (4 H, s) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.4, 26.5, 29.6, 38.3, 70.3; IR (neat) 3378, 2932, 2863, 1468, 1449, 1399, 1020 cm"1； MS m/z 144 ( ) + ; HRMS calcd for C8H1602 144.1150, found 144.1149; Anal, calcd for C8H1602： C, 66.63; H, 11.18; found: C, 66.57; H, 11.14.
(実施例 46) 3 - [(4-メトキシベンジル）ォキシ ]- 2,2-ペンタノプロパン - 1一才——レ (3— [(4_Methoxybenzyl)oxy」一2, -pent anopropan-1-ο 1 ^ ィ匕合物 M 3)
NaH (286 mg, ミネラル油中 60%, 7.14 ranol)の DMF (5 mL)中の懸濁液を撹拌 しつつ、 ジォ一ル体である化合物 L 3 (1,1-ビス (ヒドロキシメチル) シクロ へキサン） （515 mg, 3.57 腿 ol)の DMF (5 mL)中溶液を、 0°Cで加えた。 反応 混合物を 0 °Cで 1 0分間撹拌し、 次いで室温で 45分間撹拌した。 反応混合物 に、 PMBC 642 μΐ, 1.3 eq)を 0°Cで加えた。 反応混合物を 0 °Cで 2時間撹拌し た。 反応混合物に 0°Cで水を加えた後、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を減圧下で除い た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へ キサン = 1: 5)により精製し、 化合物 M 3 (666 mg)を無色の油状物として得た (収率 71%) 。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.27-1.46 (10 Η, m) , 3.38 (2 Η, s), 3.55 (2 Η, s), 4.44 (2 Η, s), 6.88 (2 Η, d, J = 8.5 Hz) , 7.23 (2 Η, d, J = 8.3 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 521.5, 26.5, 30.2, 38.2, 55.3, 70.0, 73.2, 78.3, 113.8, 129.0, 130.1, 159.1; IR (neat) 3461, 2930, 2859, 1613, 1512, 1453, 1453, 1248, 1089, 1034, 826 cm"1; MS m/z 264 (M) + ; HRMS calcd for C16H2403 264.1726, found 264.1722.
(実施例 47) 3 - [(4 -メトキシベンジル）ォキシ] -2， 2-ペンタノプロパナ ーレ (3_[(4—Methoxybenzyl)oxy]— 2, 2— pentanopropanal、 ィ匕合物 N 3)
化合物 M 3 (635 mg, 2.40 mmol)と、 粉末状 4 A MS (250 mg)と、 NMO (72 5 mg, 2.5 eq)との CH2C12 (6 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 アルゴン雰囲気下 、 0°Cにて TPAP(87 mg, 0.1 eq)で処理した。 反応混合物を 0°Cで 35分間撹拌し 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル n-へキサン = 1: 6)で精 製して、 アルデヒドである化合物 N 3 (571 mg) を無色の油状物として得た （ 収率 91%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した。
η 丽 R (400 MHz, CDC13) δ 1.24-1.53 (8 H, m) , 1.89-1.95 (2 H, m) , 3.40 (2 H, s), 3.80 (3 H, s) , 4.39 (2 H, s), 6.85-6.89 (2 H, m) , 7.18-7.22 (2 H, m) , 9.57 (1 H, s) 13C MR (100 MHz, CDCI3) δ 22.2, 25.8, 28.5, 50.6, 55.3, 73.0, 74.2, 113.7, 128.9, 130.0, 159.0, 206.4; IR ( neat ) 2932, 2857, 1723, 1613, 1512, 1455, 1360, 1248, 1090 cm-1; MS m/z 262 (M) + ; HRMS calcd for C16H2203 262.1569, found 262.1567.
(実施例 48 ) 5- [(4 -メトキシベンジル）ォキシ ]-4， 4-ペンタノペント- 1- ェン一3—ォ——レ (5—[(4—Methoxybenzyl)oxy]—4，4_pentanopent—l—en—3—ol、 ィ匕合 物〇3)
化合物 N 3 (719 mg, 2.74 匪 ol)の乾燥トルエン（8 mL) 中の溶液を撹拌し つつ、 アルゴン雰囲気下で- 78°Cで、 ビニルマグネシウムブロミド（THF中 1.0 M , 3.0 mL, 1.1 eq)を滴下した。 反応混合物を 50分間撹拌し、 飽和 M4C1 水溶 液を加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗成 生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル: n-へキサン = 1： 9) で精製し、 化合物〇3 (555 mg) を無色の油状物として得た （収率 70%) XH 匪 R (400 MHz, CDCI3) δ 1.16-1.71 (10 H, m) , 3.37 (1 H, d, J = 90 Hz), 3.48 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 3.61 (1 H, d, J = 8.3 Hz) , 3.81 (3 H, s), 3.98 (1 H, br.t, J = 7.2 Hz), 4.39 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 4.43 (1 H, d, J = 11.5 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 10.5Hz), 5.26 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 5.92 (1 H, ddd, J = 17.0, 10.4, 6.5 Hz) , 6.88 (2 H, d, J = 8.3 Hz) , 7.23 (1 H, d, J = 8.5 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 21.3, 21.5, 26.2, 30.0, 30.7, 40.2, 55.2, 73.3, 74.7, 79.3, 113.7, 115.9, 129.1, 129.7, 137.7, 159.1; IR (neat) 3476, 2934, 2863, 1651, 1613, 1512, 1248 cm"1; MS m/z 290 (M) + ; HRMS calcd for Ci8H2603 290.1882 , found 290.1882.
(実施例 49) 3- [ ( t er t-プチルジメチルシリル）ォキシ] -5- [ (4-メトキシ ベンジル）ォキシ ]- 4,4-ペンタノベント- 1 -ェン (3-[(tert-Butyldimethysilyl) oxy] - 5 [(4 - methoxybenzyl)oxy」-4， 4 - penta卿 ent - 1 - ene、 化合物？ 3)
化合物 03 (1.16 g, 4.01 匪 ol)と 2,6-ルチジン（0.93 mL, 2.5 eq)との 乾燥 CH2C12(10 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下で、 TBS0T f(1.73 mL, 1.5 eq)を加えた。 得られた混合物を 30分間撹拌し、 酢酸ェチルで 希釈し、 水、 次いで食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し 、 ろ過し、 溶媒を除去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 50) により精製し、 化合物 P 3 (1.62 g) を無色の油状物として得た （収率 100%) 。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ -0.02 (3 H, s), 0.02 (3 H, s) , 0.88 (9 H, s), 1.15-1.58 (10 H, m) , 3.34 (1 H, d, J = 9.0 Hz) , 3.43 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 3.81 (3 H, s), 4.06 (1 H, br.d, J = 7.8 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 5.06 (1 H, dd, J = 9.6, 1.2 Hz) , 5.07 (1 H, dd, J = 17.6, 1.0 Hz) , 5.84 (1 H, ddd, J = 17.6, 9.9, 7,1 Hz), 6.86-6.89 (2 H, m) , 7.24-7.26 (2 H, m)； 13C MR (100 MHz,
CDC13) δ -4.9, -3.7, 18.3, 21.8, 26.0, 26.4, 28.3, 28.4, 41.8, 55.3, 70.5, 72.8, 77.9, 113.6, 115.6, 128.8, 131.2, 139.0, 158.8; IR (neat) 2934, 2859, 1613, 1514, 1464, 1250, 1078 cm"1； MS m/z 404 ( ) + ; HRMS calcd for C24H40O3Si 404.2747, found 404.2736.
(実施例 50) 3- [ (ter t-プチルジメチルシリル）ォキシ] -2， 2 -ペンタノべ ント- 4-ェン-卜オール （3- [(3- [(tert-Butyldimethysilyl)oxy]- 2, 2-pentanope nt-4-en-l-oK 化合物 Q3)
化合物 P 3 (1.38 g, 3.41 腿 ol)を CH2Cl2a9 mL)と水（2 mL)との混合物に溶 解した。 得られた溶液を撹拌しつつ、 0°Cで、 DDQ (1.29 g, 1.5 eq)で処理し た。 40分間 0°Cで撹拌後、 反応混合物をエーテルで希釈し， セライト濾過した 。 有機層を飽和 NaHC03溶液と食塩水とで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル： n -へキサン = 1: 50〜 1: 20) で精製し、 化合物 Q3 (911 mg) を無色の油状物として得た （収率 94%) 。
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.03 (3 Η, s), 0.09 (3 Η, s) , 0.90 (9 Η, s), 1.03-1.92 (10 Η, m) , 3.46-3.55 (2 Η, m) , 3.68 (1 Η, d, J = 10.7 Hz) , 4.01 (1 Η, d, J = 7.6 Hz), 5.18 (1 H, dd, J = 17.5, 0.7 Hz) , 5.21 (1 H, dd, J = 10.5, 1.0 Hz) , 5.92 (1 H, ddd, J = 17.4, 10.3, 7.3 Hz)； 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ - 5.0, -4.0, 18.1, 21.4, 21.5, 25.9, 26.3, 30.4, 30.5, 40.5, 66.0, 83.2, 117.0, 137.4; IR (neat) 3436, 2930, 2859, 1462, 1254, 1047, 837 cm—1; MS m/z 227 (M - ιι) + ; HRMS calcd for C12H2302Si 227.1468, found 227.1462.
(実施例 5 1) 3 - [(ter t -プチルジメチルシリル）ォキシ ]-2, 2-ペンタノべ ン卜 _4ーェナーレ (3—[(tert_Butyldimethysilyl)oxy]_2, 2-pentanopent-4-enal 、 化合物 R3)
化合物 Q3 (129 mg, 0.45 mmol)と粉末状 4 A MS (65 mg)と丽 0 (110 mg, 2.0 eq)との CH2C12 (3 mL)中の混合物を撹拌しつつ、 0°C アルゴン雰囲気下で 、 TPAP (291 mg, 0.1 eq) で処理した。 反応混合物を 0°Cで 55分間撹拌し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 9) で精製 して、 アルデヒドである化合物 R 3 mg) を無色の油状物として得た （収 率 96%) 。 この無色の油状物をそのまま次の工程に使用した。
¾ 匪 R (400 MHz, CDC13) δ -0.02 (3 H, s) , 0.03 (3 H, s) , 0.87 (9 H, s) , 1.11-1.36 (6 H, m) , 1.56 - 1.65 (2 H, m) , 1.95-1.96 (1 H, m) , 2.07-2.11 (1 H, m) , 3.97 (1 H, d, J = 7.8 Hz) , 5.12 (1 H, ddd, J = 17.2, 1.6, 1.0 Hz) , 5.17 (1 H, ddd, J = 10.4, 1.6, 0.8 Hz) , 5.74 (1 H, ddd, J = 17.6, 9.9, 7.2 Hz) , 9.62 (1 H, s) ; 13C 匪 R (100 MHz, CDC13) δ -5.0, -3.9, 18.2, 22.5, 22.8, 25.8, 27.5, 28.9, 54.0, 80.1, 117.3, 137.1; IR (neat) 2934, 2857, 1725, 1455, 1254, 1065 cm"1; MS m/z 282 (M) + ; HRMS calcd for Ci6H30O2Si 282.2015, found 282.2013.
(実施例 52) (ARS, 6^)-6-[(ter t -プチルジメチルシリル）ォキシ ] -5, 5- ペンタノォクト -7 -ェン-卜イン- 4 -ォ一ル （（4 ， 6- [(tert - Butyldimethys i lyl) oxy] -5, 5 - pent anooct-7-en- 1 - yn - 4- 01、 化合物 S a 3 ) と（4 & -6- [ ( tert-ブチルジメチルシリル）ォキシ ]-5， 5-ペンタノォク卜 -7- ン- 1 -ィン- 4 - オール ( (4^, 6—[(tert— Butyldimethysilyl)oxy] - 5, 5-pentanooct-7-en- l-yn-4-οΚ 化合物 Sb3)
化合物 R 3 (888 mg, 3· 14 mmol)の乾燥エーテル（20 mL)中溶液を撹拌しつ つ、 - 78°Cでアルゴン雰囲気下、 プロパギルマグネシウムプロミド（エーテル中 2 M, 4.7 mL, 3 eq)を加えた。 反応混合物を 25分間撹拌し、 飽和 NH4C1水溶液 を加えて反応を停止させ、 次いで酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CH2C12: n-へキサン = 2: 3) で精 製し、 化合物 Sa3， Sb3 (982 mg)を無色の油状物として得た （収率 97%) 。 化合物 Sa3 : λΚ MR (400 MHz, CDC13) δθ.04 (3 H, s), 0.08 (3 H, s), 0.90 (9 H, s) , 1.24-1.69 (10 H, m) , 2.02 (1 H, t, J = 2.7 Hz) , 2.45 (1 H, ddd, J = 16.7, 10.1, 2.4 Hz), 2.62 (1 H, dt, J = 16.8, 2.6 Hz), 3.35 (1 H, d, J = 6.1 Hz) , 3.81 (1 H, ddd, J = 10.1, 6-1, 2.6 Hz) , 4.30 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 5.15 (1 H, dd, J = 17.3, 0.5 Hz), 5.17 (1 H, dd, J = 9.8, 0.7 Hz) , 5.93 (1 H, ddd, J = 17.7, 10.0, 7.3 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ -5.0, -3.7, 18.2, 21.4, 21.5, 23.9, 25.9, 26.0, 29.9, 30.3, 43.1, 69.3, 75.1, 79.4, 83.5, 116.7, 138.5; IR (neat) 3457, 2928, 2118, 1462, 1254, 1067, 837 cm" 1; MS m/z 322 (M) + ; HR S calcd for C19H3402Si 322.2328, found 322.2325.
化合物 Sb3 : ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.07 (3 H, s), 0.10 (3 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.18-1.31 (4 H, m) , 1.35-1.68 (5 H, m) , 1.93-1.98 (1 H, m) , 2.03 (1 H, t, J = 2.7 Hz), 2.36 (1 H, ddd, J = 16.6, 8.8, 2.7 Hz) , 2.42 (1 H, dt, J = 16.6, 2.7 Hz) , 3.94 (1 H, ddd, J = 8.7, 3.8, 1.6 Hz), 4.57 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.64 (1 H, s), 5.20 (1 H, d, J = 17.3 Hz) , 5.26 (1 H, dd, J = 10.4, 1.3 Hz), 5.99 (1 H, ddd, J = 17.8,
9.8, 8.0 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ - 5.1, -3.6, 18.1, 20.8, 21.1, 22.0, 25.3, 25.8, 26.3, 29.5, 42.6, 69.2, 74.6, 78.0, 83.1, 117.8, 137.0; IR ( neat ) 3486, 2932, 2859, 2118, 1458, 1254, 1053, 837 cm"1; MS m/z 322 (M) + ; HRMS calcd for Ci9H3402Si 322.2328, found 322.2345.
(実施例 5 3) (37W， 5 «57?) - 3， 5-B i s [ ( t e r t -プチルジメチルシリル）ォキシ ]-4, 4 -ペンタノォクト- 1-ェン _7 -ィン S, 557?) - 3， 5-Bis [(tert-butyldiraet hysilyl) oxy] - 4, 4-penta讓 ct -ト en_7_yne、 化合物 T a 3 )
化合物 S a 3 (277 mg, 8.59 mmol) t 2,6-ルチジン（0.2 mL, 2.5 eq)との 乾燥 C¾C12 (5 mL) 中の混合物を撹拌しつつ、 0°Cでアルゴン雰囲気下、 TBSOTf (0.37 mL, 1.5 eq) を加えた。 得られた混合物を 45分間撹拌し、 酢酸ェチル で希釈し、 水と食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過 し、 溶媒を除去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 100) で精製し、 化合物 Ta 3 (351 mg) を無色 の油状物として得た （収率 94%) 。
λΕ WAR (400 MHz, CDC13) δ 0.02 (3 H, s) , 0.06 (3 H, s) , 0.07 (3 H, s) , 0.17 (3 H, s) , 0.89 (9 H, s) , 0.92 (9 H, s) , 1.23-1.70 (10 H, m) , 1.95 (1 H, t, J = 2.7 Hz) , 2.29 (1 H, ddd, J = 17.6, 6.6, 2.4 Hz) , 3.04 (1 H, dt, J = 17.6, 2.9 Hz) , 3.79 (1 H, dd, J = 6.5, 2.8 Hz) , 4.39 (1 H, d, J = 8.3 Hz) , 5.07 (1 H, dd, J = 17.1, 1.7 Hz) , 5.13 (1 H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz) , 5.83 (1 H, ddd, J = 17.1, 9.8, 7.8 Hz) ; 13C R (100 MHz, CDC13) δ -4.8, -4.5, -3.4, - 3.1, 18.3, 18.5, 21.5, 21.9, 23.9, 25.2, 26.0, 26.3, 29.1, 45.2, 69.5, 74.4, 75.5, 85.0, 116.2, 138.8; IR (neat) 2932, 2859, 2120, 1472, 1254, 1067, 938, 835 cm"1; MS m/z 436 (M) + ; HRMS calcd for C25H48O2S 2 436.3193, found 436.3191.
(3 , 3，5- Bis[(tert-ブチルジメチルシリル）ォキシ ]- 4， 4-ペンタノ ォクト- 1-ェン -7-イン ((3^, 5^)-3, 5-Bis [(tert-butyldimethysilyl)oxy]-4 , -pentanooct-l-en-7-yne 化合物 Tb3)
同様に， 化合物 Tb3は化合物 Sb3より合成した。
NMR (400 MHz, CDC13) δθ.00 (3 Η, s) , 0.03 (3 Η, s) , 0.07 (3 Η, s) , 0.12 (3 Η, s) , 0.88 (9 Η, s) , 0.90 (9 Η, s) . 1.37-1.63 (10 H, m) , 1.95 (1 H, t, J = 2.7 Hz), 2.35 (1 H, ddd, J = 17.8, 7.1, 2.6 Hz), 2.99 (1 H, dt , J = 17.7, 3.1 Hz), 3.87 (1 H, dd, J = 7.1, 3.2 Hz), 4.08 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.96 (1 H, dd, J = 16.6, 2.0 Hz), 4.97 (1 H, dd, J = 10.7, 2.0 Hz) , 6.02-6.11 (1 H, m)； 13C 匪 R (100 MHz, CDC13) δ -5.0, -4.4, -3.6, -3.6, 18.3, 18.5, 21.7, 21.8, 24.6, 26.0, 26.2, 26.3, 31.0, 31.6, 44.7, 69.3, 77.7, 79.7, 85.5, 114.0, 140.7; IR (neat) 2930, 2859, 2120, 1472, 1254, 1082, 939, 837 cm"1; MS m/z 436 (M) + ; HRMS calcd for C25H4802Si2 436.3193, found 436.3187.
(実施例 54) (5Z,7E)- (1 ,3 ?)-2,2-ペンタノ- 9， 10 -セコ- 5， 7， 10 (19) -コ レス夕トリェン- 1， 3, 25-トリオール ((5Z, 1E)-(\S, 3 )- 2, 2 - Pentano- 9， 10- sec o-5, 7, 10(19)-cholestatriene-l, 3, 25-trioU 化合物 Ua 3) と (5Z, 7E) -（ 3 - 2， 2-ペンタノ - 9, 10-セコ- 5， 7, 10(19)-コレス夕トリエン- 1, 3, 25-トリォー ル ((5Z, 7E)- ( 3 , 2-Pentano-9, 10 - seco - 5, 7, 10 (19)-cholestatr iene-1, 3,25-trioK 化合物 Ub3)
化合物 Ta3 (128 mg, 293 /mol)と化合物 K (71 mg， 199 mol)とトリェチ ルァミン（2 mL)とのトルエン（8 mL)中の混合物に、 室温でアルゴン雰囲気下で 、 (Ph3P)4Pd (199 mg, 100 ^mol) を加えた後、 室温で 10分間撹拌した。 加熱 下で 90分間還流後、 反応混合物をエーテルで希釈し、 全体をシリカゲルパッド (メルクシリカゲル 6 0) でろ過し、 次いで溶媒を留去した。 得られた粗混合 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン = 1: 9) で精製し、 表題化合物の保護体を含む粗生成物 （92 mg, 65 %)を得た。
得られた粗生成物 （87 mg) の THF (1.3 mL)中溶液を撹拌しつつ、 0°Cでアル ゴン雰囲気下で、 TBAF (THF中 1.0 M, 0.77 mL, 0.77 讓 ol)を加えた。 さらに T BAF (THF中 1.0 M, 2.19 mL, 2.19 匪 ol)を加え， 反応混合物を室温で 27時間撹 拌し、 食塩水を加え、 全体を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸、 ムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒を留去した。 得られた粗混合物をシリカゲルカラム 分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エヂル： n-へキサン = 1: 3)で精製し、 化 合物 Ua3，Ub 3 (33 mg, 56 ¾) を白色固体として得た。 この白色固体を逆相 リサイクル HPLC (YMC-Pack ODS column, 20 x 150 mm, 9.9 mL / min,ァセト 二トリル： 水 = 98: 2)により更に分離精製し、 生物学的活性評価を行った。 化合物 Ua3 : [a]2 D° = -57.5 (σ = 0.52, CHC13)； NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.56 (3 H, s), 0.94 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 1.05-2.02 (28 H, m) , 2.34 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 2.38 (1 H, dd, J =
14.8, 2.6 Hz) , 2.75 (1 H, d, J = 14.4 Hz), 2.85 (1 H, dd, J = 12.0, 3.9 Hz), 3.09 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 3.79 (1 H, br.d.
J = 6.6 Hz), 4.13 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 5.06 (1 H, d, J = 2.2 Hz) , 5.23 (1 H, d, J = 2.2 Hz) , 6.11 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.48 (1 H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz) ; 13C NMR (100 MHz,
CDCI3) δ 12.1, 18.9, 20.9, 20.9, 21.5, 22.5, 23.8, 26.1, 27.7, 29.2, 29.3, 29.4, 30.3, 32.3, 36.1, 36.4, 40.5, 40.6,
40.9, 44.4, 46.0, 56.4， 56.5, 71.1, 77.2, 115.7, 116.8, 126.2, 131.2, 142.9, 145.2； IR (neat) 3349, 2942, 2865, 1453, 1377, 1213, 1040, 909, 756 cm"1; MS m/z 484 (M) + , 466 (M - H20) + ; HR S calcd for C32H5203 484.3916, found 484.3903. 化合物 Ut>3 : [a]" = +116.5 (c = 1.00, CHCI3)； ΧιΆ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.53 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.03-2.01 (28 H, m) , 1.21 (6 H, s) , 2.34 (1 H, d, J = 4.6 Hz) , 2.38 (1 H, dd, J = 14.8, 2.6 Hz) , 2.74 (1 H, br.d, J = 14.4 Hz) , 2.84 (1 H, dd, J = 12.1, 3.1 Hz), 3.22 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 3.79 (1 H, br.s, J = 6.3 Hz) , 4.12 (1 H, br.d, J = 3.2 Hz) , 5.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.04 (1 H, d, J = 11.2Hz) , 6.48 (1 H, dd, J = 11.2, 1.7 Hz)； 13C
NMR (100 MHz, CDC13) δ 12.1, 18.9, 20.9, 20.9, 21.4, 22.3, 23.5, 26.1, 27.7, 29.1, 29.2, 29.4, 30.3, 32.3, 36.1, 36.5, 40.6, 40.6, 40.9, 44.4, 45.9, 56.3, 56.5, 71.1, 75.1, 80.8, 115.6, 116.9, 126.2, 142.8, 145.2; IR (neat) 3364, 2924, 2867, 2326, 1699, 1451, 1038, 899 cm"1; MS m/z 484 (M) + , 466 (M - H20) + ; HRMS calcd for C32H5203 484.3916, found 484.3905.
(5Z,7E)-(l ?, 37?)-2, 2-ペンタノ— 9， 10-セコ _5， 7, 10 (19) -コレスタトリエ ン -1， 3， 25-トリオール ((5Z, 7E)-( 3 - 2， 2 - Pentano - 9， 10-seco-5, 7, 10(19 )-cholestatriene-l, 3, 25-trioK 化合物 Uc3) と（5Z, 7E)-(1 ， 3 — 2, 2-ペン タノ- 9， 10-セコ- 5， 7, 10(19)-コレス夕トリェン -1, 3， 25-トリオール ((5Z, 7E) - (IS, 3i)-2, 2 - Pentano- 9, 10-seco-5, 7， 10(19)-cholestatriene-l, 3, 25-trioK 化合物 Ud3)
同様に， 化合物 Uc3,Ud 3は化合物 Tb3より合成した。
化合物 Uc3: [a] 2 D 2 = +9.7 (σ = 0.36, CHC13 )； ¾ MR (400 MHz, CDC13) δ 0.54 (3 H, s), 0.93 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 1.02-2.02 (28 H, m) , 1.21 (6 H, s), 2.35 (1 H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 2.57 (1 H, dd, J = 13.9, 3.7 Hz), 2.83 (1 H, br.d, J = 12.7 Hz), 3.72 (1 H, dt, J = 12.7, 6.1 Hz), 4.05 (1 H, dd, J = 10.4, 6.7 Hz), 4.29 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.03 (1 H, s), 5.29 (1 H, s), 6.03 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 11.2Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 12.1, 18.9, 20.9, 21.1, 21.2, 22.3, 23.6, 26.2, 26.8, 27.3, 27.7, 29.1, 29.3, 29.4, 36.1, 36.4, 40.2, 40.5, 43.1, 44.4, 45.9, 56.4, 56.5, 70.5, 71.1, 75.2, 113.3, 116.9, 124.6, 132.8, 143.0, 145.4; IR (neat) 3405, 2944, 2870, 2359, 1611, 1451, 1373, 1047, 857 cm"1; MS m/z 484 (M) + , 466 (M - H20) + ; HRMS calcd. for C32H5203 484.3916, found 484.3905.
ィ匕合物 Ud3: [a] " = -6.5 (c = 0.46, CHC13)； ¾ NMR (600 MHz, CDCI3) δ 0.55 (3 H, s) , 0.94 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.05-2.01 (28 H, ra) , 2.37 (1 H, dd, J = 13.6, 8.7 Hz), 2.53 (1 H, dd, J = 13.1, 4.3 Hz) , 2.82 (1 H, dd, J = 12.0, 3.7 Hz) , 4.00 (1 H, dt, J = 8.5, 4.4 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 4.7 Hz), 5.04 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 5.29 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 6.03 (1 H, d, J = 11.3 Hz), 6.39 (1 H, d, J = 11.3 Hz) ; 13C R (150 MHz, CDC13) δ 12.1, 18.8, 20.8, 21.0, 21.1, 22.3, 23.6, 27.5, 27.6, 29.1, 29.2, 29.4, 36.1, 36.4, 40.2, 40.5, 42.9, 44.4, 45.9, 56.3, 56.5, 70.9, 71.1, 75.1, 114.0, 116.9, 124.7, 132.8, 143.0, 145.3; IR (neat) 3447, 2938, 2865, 2355, 1539, 1455, 1375, 1215, 1046 cm"1; MS m/z 484 (M) + , 466 (M - H20) + ; HRMS calcd for C32H5203 484.3916, found 484.3918.
(試験例） ゥシ胸腺ビタミン D受容体 （VDR) への結合実験
本発明のビタミン D誘導体の、 ゥシ胸腺 VDRに対する結合能を試験した。 本発明のビタミン D誘導体としては、 上記の実施例 13、 14、 15、 24、 34、 44、 54で合成された化合物 1 a、 1 b、 2 a、 2b、 3 a、 3 b、 J a、 J b、 J c、 J d、 Ua l、 Ub l、 Uc l、 Ud l、 Ua2、 Ub2、 U c 2、 Ud2、 Ua 3、 Ub 3、 Uc 3、 Ud 3を使用した。
ゥシ胸腺 VDRはャマサ醤油株式会社 （Yama s a B i o c heme a 1
、 日本千葉県跳子） より購入し （lot.113931、 lot.114431) 、 1アンプル (約 25mg) を 0. 05Mリン酸 0. 5 Mカリウムバッファ一 （p H 7. 4) 75mlに溶解した。
本発明のビタミン D誘導体または 1ひ， 25-ジヒドロキシビタミン D3のェ タノ一ル溶液 50111と受容体溶液 500 1とを試験管に入れ、 室温で 1時間 プレインキュペートした後、 [3H] 1 , 25-ジヒドロキシビタミン D 3溶液 50 / 1を最終濃度0. InMとなるように加え、 4 °Cでー晚インキュベートし た。 反応液にデキストラン被覆チャコ一ル （d e X t r an c o a t e d c a r c o a 1) を加えて混合した後、 4 で 30分間放置し、 3000 r pm で 10分間遠心分離することによって、 受容体に結合した [3H] 1 a, 25ジ ヒドロキシビタミン D3と遊離した [3H] 1 a, 25ジヒドロキシビタミン D3 とを分離した。 上清 （500 1) を ACS- I I (9. 5ml) (Ame r s h am, En g 1 and) と混合し、 放射活性を測定した。
1 a, 25-ジヒドロキシビタミン D3の VDRへの結合性を 100としたと きの、 本発明のビタミン D誘導体の VDRへの相対的結合性を以下の計算式に従 つて算出した。
X= (y/x) X 100
X：本発明のビタミン D誘導体の VDRへの相対的結合性
y ： 1 a, 25-ジヒドロキシビタミン D3が、 [3H] 1 , 25-ジヒドロ キシビタミン D3と VDRとの結合を 50%阻害する濃度
X：本発明のビタミン D誘導体が、 [3H] 1 , 25-ジヒドロキシビタミ ン03と VDRとの結合を 50%阻害する濃度
結果を下記の表に示す。
(表 1)
Figure imgf000080_0001
産業上の利用の可能性
本発明の一般式 (1) または （2) で表される化合物は、 新規化合物であり. カルシウム代謝調節剤等の医薬としての有用性が期待される。

Claims

請求 の範囲
一般式 (1)
R2
Figure imgf000081_0001
式 （1)
(式中、
R！は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の C 3 _ 8アルキ ル基または水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の c3_8アルケ 二ル基を表し；
R2は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の アルキ ル基を表す）
で表される化合物。
2. 一般式 (1) において、 1^は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もし くは分岐鎖状の C3_5アルキル基または水酸基で置換されていてもよい直鎖もし くは分岐鎖状の C3_5アルケニル基を表し、 R2は、 水酸基で置換されていても よい直鎖もしくは分岐鎖状の C 3 。アルキル基を表す、 請求項 1記載の化合物
3. —般式 （1) において、 1^は、 7K酸基で置換されていてもよい直鎖もし くは分岐鎖状の C3_4アルキル基または水酸基で置換されていてもよい直鎖もし くは分岐鎖状の C3_4アルケニル基を表し、 R2は、 水酸基で置換されていても よい直鎖もしくは分岐鎖状の C 5_sアルキル基を表す、 請求項 1記載の化合物。
4. 一般式 (1) において、 は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もし くは分岐鎖状の C3アルキル基または水酸基で置換されていてもよい直鎖もしく は分岐鎖状の C3アルケニル基を表し、 R2は 4-ヒドロキシ -4-メチルペンチル 基を表す、 請求項 1記載の化合物。
5. 一般式 (2) ：
Figure imgf000082_0001
式 （2)
(式中、
R3および R4は、 一緒になつて、 置換されていてもよい C3_6スピロ環状アル キル基を形成し；
R 5は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状の C i _ i 2アルキ ル基を表す）
で表される化合物。
6. 一般式 (2) において、 3ぉょび1 4は、 一緒になつて、 非置換の C3_5 スピロ環状アルキル基を形成し、 R5は、 水酸基で置換されていてもよい直鎖も しくは分岐鎖状の C 5_8アルキル基を表す、 請求項 5記載の化合物。
7. 請求項 1乃至 6記載の化合物を、 薬学的に許容可能な担体あるいは希釈 剤とともに含む医薬組成物。
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